KR102362835B1 - ｓＧＣ 자극인자 - Google Patents

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조엘 무어
니콜라스 로버트 펄
라제쉬 알. 이헹가
아라 머메리안
지-윤 제이미 임
토마스 와이-호 이
콜린 허드슨
글렌 로버트 레니
제임스 지아
폴 앨런 렌하우에
티모시 클로드 바덴
시앙 와이 유
제임스 에드워드 쉡펙
제임스 에드워드 šv펙
카틱 이어
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조지 토드 밀른
킴벌리 카파다르 롱
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Abstract

sGC의 자극인자, 특히 NO-독립적인, 힘(heme)-의존적 자극인자로서 유용한 식 I' 및 I의 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물은 본원에서 개시된 다양한 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 또한 유용하다.
Figure 112021018875859-pat00262
Figure 112021018875859-pat00263

식 I' 식 I

Description

ｓＧＣ 자극인자 {sGC STIMULATORS}
본 개시내용은, 다양한 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한, 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 병용된, 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 자극인자, 이를 포함하는 약제학적 제형 및 이의 용도에 관한 것으로서, 여기서 산화질소(NO) 농도의 증가 또는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 농도의 증가가 바람직할 수 있다.
가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 생체내에서 산화질소(NO)에 대한 일차 수용체이다. sGC는 NO-의존적 및 NO-비의존적 기전 모두를 통해 활성화될 수 있다. 이 활성화에 대한 반응으로, sGC는 GTP를 2차 메신저 사이클릭 GMP(cGMP)로 전환시킨다. cGMP 수준의 증가는 결국 단백질 키나제인 포스포디에스테라제(PDE)를 포함하는 하류 효과기 및 이온 채널의 활성을 조절한다.
체내에서, NO는 다양한 산화질소 합성효소(NOS) 효소에 의해 그리고 무기 니트레이트의 순차적인 감소에 의해 아르기닌 및 산소로부터 합성된다. NOS의 3개의 뚜렷이 다른 아형(isoform)이 확인되어 왔다: 활성화된 대식세포에서 발견되는 유도성 NOS(iNOS 또는 NOS II); 신경전달 및 장기간 강화작용에 관여하는 항시적 뉴런의 NOS(nNOS 또는 NOS I); 및 평활근 이완 및 혈압을 조절하는 항시적 내피 NOS(eNOS 또는 NOS III).
실험적 및 임상 증거는 내인성으로 생산된 NO에 대한 감소된 생체이용률 및/또는 반응성이 심혈관, 내피, 신장 및 간질환 뿐만 아니라 발기 부전 및 다른 성적 장애(예를 들면 여성 성적 장애 또는 질 위축증)의 발달에 기여한다는 것을 보여준다. 특히, NO 신호전달 경로는, 예를 들면, 전신 및 폐 고혈압, 심부전, 협심증, 뇌졸중, 혈전증 및 다른 혈전색전성 질환, 말초 동맥 질환, 간, 폐 또는 신장의 섬유증 및 죽상동맥경화증을 포함하는, 심혈관 질환에서 변경된다.
sGC 자극인자는 또한 예컨대, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증(sitosterolemia), 지방간 질환, 및 간염과 같은 지질 관련 장애의 치료에 유용하다.
폐 고혈압(PH)은 폐 맥관구조(폐 동맥, 폐 정맥 및 폐 모세혈관)에서 혈압의 지속적인 상승을 특징으로 하는 질환이며, 우 심장 비대를 초래하여, 결국 우심부전 및 사망을 야기한다. PH에서, NO 및 다른 혈관확장제, 예컨대 프로스타사이클린의 생물활성은 감소되는 반면, 엔도텔린과 같은 내인성 혈관수축신경의 생산은 증가되어, 과도한 폐 혈관수축을 초래한다. sGC 자극인자는 평활근 완화를 촉진하여 혈관확장을 야기하기 때문에 PH를 치료하는데 사용되어 왔다.
NO-비의존적 sGC 자극인자를 이용한 치료는 또한 건강한 토끼, 랫트 및 인간의 해면체에서 평활근 이완을 촉진하여 음경 발기를 야기하였는데, 이는 sGC 자극인자가 발기 부전을 치료하는데 유용하다는 것을 보여준다.
본원에 개시된 것과 같은, NO-비의존적인, 헴(heme)-의존적인, sGC 자극인자는 이들의 활성에 대한 감소된 보철 헴 모이어티의 존재에 대한 결정적인 의존성, NO와 조합될 때 강한 상승적인 효소 활성화 및 NO에 비의존적인 sGC의 직접적인 자극에 의한 cGMP의 합성의 자극을 포함하는, 몇 가지 중요한 구별되는 특성을 갖는다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 확인된 최초의 sGC 자극인자였다. 그 이후로 sGC에 대해 개선된 효능 및 특이성을 갖는 추가의 sGC 자극인자가 개발되어 왔다. 이들 화합물은 항-집합적, 항-증식성 및 혈관확장 효과를 보이는 것으로 나타났다.
비-비의존적 방식으로 sGC를 자극하는 화합물이 다른 현재의 대안적인 요법에 비해 상당한 이점을 제공하므로, sGC의 신규한 자극인자를 개발할 필요가 있다. 이들은 폐 고혈압, 동맥 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증, 혈전증, 신장 섬유증 및 부전, 간경변증, 폐 섬유증, 발기 부전, 여성 성적 흥분 장애 및 질 위축증와 같은 장애 및 다른 심혈관 장애의 예방, 관리 및 치료에 잠재적으로 유용하고, 이들은 지질 관련된 장애의 예방, 관리 및 치료에 잠재적으로 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 식 I'에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다,
Figure 112021018875859-pat00001
식 I'
여기서 X1은 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
X2 은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고;
W는
i) 부재, 탄소 원자 보유 2 개의 J 그룹에 직접적으로 연결된 JB에 대해, 각각의 J 은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, n은 1이고 JB는 C1-7 알킬 사슬이고, 이 사슬은 최대 9 개 경우의 불소에 의해 임의로 치환되고; 여기서, 임의로, 상기 C1-7 알킬 사슬의 하나의 -CH2- 단위는 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있다.
ii) N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B; 여기서 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B에 대해; 각각의 J는 수소이고; n은 0 내지 3에서 선택된 정수이고; 그리고 각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 그룹은 최대 3 개의 경우의 R3로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C1-6 지방족인 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 최대 3 개의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
o는 1 내지 3로부터 선택된 정수이고;
각각의 JD는 JA, 할로겐, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 지환족 고리, 6 내지 10-원 아릴 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10-원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5d로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 JD는 수소가 아니고;
JA은 수소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 여기서 Ra 및 Rb는, 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 4-8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 최대 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로사이클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 6 개 경우의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 그룹 중 하나일 때, 상기 C1-6 지방족 사슬을 형성하는 1 또는 2 개의 -CH2- 단위는 -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고; 단, X1이 CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF 중 하나일 때; X2는 C이고; 그리고 적어도 하나의 JD는 -N(RD)2이고 상기 고리 D의 2 개의 질소 원자의 오르토 위치의 피리미딘 고리 D 탄소 중의 하나에 부착되고, 하나의 경우의 RD는 피리딘 또는 피리미딘이 아니고;
각각의 Rd는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5b에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 Rd가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 그룹 중 하나일 때, 상기 C1-6 지방족 사슬을 형성하는 1 또는 2 개의 -CH2- 단위는, -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5c에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2일 때, 2 개의 RD 그룹은, 질소 원자 부착된 to 2 개의 RD 그룹에 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는, 2 개의 RD 그룹이 부착된 질소 원자에 추가하여, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD일 때, RD 그룹은, RD 그룹에 부착된 탄소 원자와 함께, Rd 그룹에 부착된 질소와 함께, 및 Rd 그룹과 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는, Rd 그룹이 부착된 질소 원자에 추가하여, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD일 때, RD 그룹은, RD 그룹에 부착된 산소 원자와 함께, -N(Rd)C(O)ORD 그룹의 -C(O)- 부분의 탄소 원자와 함께, Rd 그룹에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 그룹과 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2일 때, 질소 원자에 부착된 RD 그룹 중의 하나는, 상기 질소 원자와 함께, 그리고 Rd 그룹에 부착된 N 원자 및 상기 Rd 그룹과 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD일 때, RD 그룹은, RD 그룹에 부착된 황 원자와 함께, Rd 그룹에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 그룹과 함께 결합되어 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6 , -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬부, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5는, 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a 및 각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a , -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬부, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RD 또는 Rd 각각의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5a 또는 2 개의 경우의 R5b는, 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b , -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹, 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R6b 모이어티의 C1-6 알킬부, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 그리고 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
Rf의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5c는, 그것이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아랄킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6모이어티의 C1-6 알킬부, C7-12 아랄킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5d는, 이들이 부착된 JD의 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 R6은, R5 또는 R5d 각각의 상기 질소 원자와 함께, 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 R6a는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 R6b는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
2 개의 근접 고리 D 원자에 부착된 2 개의 JD 그룹은, 상기 2 개의 근접 고리 D 원자와 함께 취해져서, 고리 D에 융합된 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 상기 5-원 고리 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 옥소 또는 -(Y)-R9 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 Y는 부재하거나 최대 6 개 경우의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 사슬 형태의 연결이고; 그리고 여기서 Y가 상기 C1-6 알킬 사슬일 때, 이러한 알킬 사슬의 최대 3 개의 메틸렌 단위는, -O-, -C(O) - 또는 -N((Y)-R90)-로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서
i) Y가 부재할 때, 각각의 R90는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 R11 중 최대 3 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
ii) Y가 존재할 때, 각각의 R90는 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 R11 중 최대 3 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 R11 중 최대 3 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10는 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R13, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R13 모이어티의 C1-6 알킬부, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 R11a 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R13는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 R11b 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 3 개 경우의 R12에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 3 개 경우의 R12에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, 옥소, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 3 개 경우의 R12에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
RC는
i) 고리 C이거나; 또는
ii) 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-RN, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)N(R7)SO2R7, -SO2N(R7)COOR7, -SO2N(R7)C(O)R7 또는 -N(R7)SO2R7로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-RN의 각각의 C1-6 알킬부는 플루오로 중 최대 6 개 경우 및 -CN, -OR8, 옥소, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, -SO2N(R8)COOR8, -SO2N(R8)C(O)R8, -N(R8)SO2R8 중 최대 2 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R7는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 페닐, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고
각각의 RN는 페닐 고리, 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 C3-6 지환족 고리, 또는 모노사이클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 상기 모노사이클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 그리고 여기서 상기 페닐, 상기 모노사이클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 모노사이클릭 C3-6 지환족 고리, 또는 상기 모노사이클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 최대 3 개 경우의 JM로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 JM는 -CN, C1-6 지방족, -ORM, -SRM, -N(RM)2, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는, R7c 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RM는 수소, C1-6 지방족, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서
고리 C는 페닐 고리, 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 바이사이클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 3 내지 10-원 지환족 고리, 또는 모노사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 바이사이클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 또는 상기 모노사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 그리고 여기서 상기 페닐, 모노사이클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 바이사이클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 3 내지 10-원 지환족 고리, 또는 모노사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 하기 중 최대 p 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고: JC'; 여기서 p는 0 또는 1 내지 3에서 선택된 정수이다.
각각의 JC'는 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 지방족, -ORH, -SRH, -N(RH)2, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는, R7d 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 또는
대안적으로, 2 개의 근접 고리 C 원자에 부착된 2 개의 JC' 그룹은, 상기 2 개의 근접 고리 C 원자와 함께 취해져서, 고리 C에 융합된 신규 고리인 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 RH는 수소, C1-6 지방족, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 대안적으로, -N(RH)2의 동일한 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 RH는, -N(RH)2의 상기 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
각각의 R7c는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, -OR8b, -SR8b, -N(R8b)2, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R7d는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, -OR8c, -SR8c, -N(R8c)2, 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8b는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8c는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
단, 본 화합물은 아래에서 묘사된 화합물이 아니다:
Figure 112021018875859-pat00002
및
Figure 112021018875859-pat00003
여기서 JD는 에틸렌 또는 -N(Me)2이고; JA는 수소 또는 메틸이고; 그리고 JB는 플루오로 또는 C1-2 알콕시이다.
본 발명은 또한, 식 I에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Figure 112021018875859-pat00004
식 I
여기서:
X는 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 함유하거나, 또는 고리 B는 티오펜이고;
n은 0 또는 1 내지 3에서 선택된 정수이고;
각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 그룹은 최대 3 개 경우의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C1-6 지방족인 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 최대 3 개 경우의 할로겐으로 임의로 치환되고;
JA은 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고;
JD는 부재이거나 할로겐, -CN, -CF3, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는, 질소 원자 외에, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 치환되거나; 또는
대안적으로, R1 및 R2 각각은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-RY로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 그룹, 5 또는 6-원 헤테로아릴 및 상기 C1-6 알킬-RY의 C1-6 알킬부는 최대 5 개 경우의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 및 R2는 동시에 결코 수소는 아니고; 그리고 단, X가 CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF 중 하나일 때, R1 및 R2 중 하나는 피리딘 또는 피리미딘이 아니거나; 또는
대안적으로, JD 및 R1 또는 R2 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택되고 옥소 또는 -(Y)-R9 중 최대 3 개 경우로 임의로 치환된 최대 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
여기서 Y는 부재하거나 최대 6 개 경우의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 사슬 형태의 연결이고;
각각의 R9는 수소, 플루오로, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 최대 3 개 경우의 R11로 임의로 치환되고;
각각의 R11는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12 , -N(R12)C(O)R12 , -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 및 -N=OR12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 플루오로, -OH, -O(C1-4 알킬), 페닐 및 -O(C1-4 플루오로알킬) 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고
여기서 각각의 R10는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
여기서 각각의 R12는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RY은 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 최대 5 개 경우의 R5c로 임의로 치환되고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b , -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹, 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 그리고 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
RY의 동일 또는 상이한 고리 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5c는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR"(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R"은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a , -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나가 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 최대 5 개 경우의 R5a로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴일 때, 상기 R1 또는 R2의 동일 또는 상이한 고리에 부착된 R5a의 경우 중 2 개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)CO(C1-4 알킬), -NR'(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 할로겐 중 최대 2 개 경우에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R'은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6 , -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
질소 원자에 부착된 R1 및 R2가 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 최대 5 개 경우의 R5로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 때, R5의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 상기 고리의 경우 중 2 개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
고리 C는 N, O 또는 S로부터 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 모노사이클릭 5-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고;
각각의 JC는 할로겐 또는 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
본 발명은 또한, 식 I 또는 식 I'에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제형 또는 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 그것을 필요로 하는 대상체에서 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 단독으로 또는 병용하여 요법, 치료적으로 효과적인 양의 식 I 또는 식 I'의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기이다: 말초, 폐, 간, 신장, 심장 또는 뇌 혈관/내피 장애 또는 병태, 비뇨생식기-부인과 또는 성적 장애 또는 병태, 혈전색전성 질환, 섬유증 장애, 폐 또는 호흡기 장애, 신장 또는 간 장애, 안구 장애, 청각 장애, CNS 장애, 순환 장애, 국소 또는 피부 장애, 대사성 장애, 죽상동맥경화증, sGC 자극으로부터 또는 NO 또는 cGMP의 농도의 증가로부터 유익한 상처 치유 또는 지질 관련된 장애.
발명의 상세한 설명
본 발명의 어떤 구현예를 상세히 언급할 것이고, 그것의 예들은 수반되는 구조 및 식에서 실증된다. 열거된 구현예와 함께 기재될 것이지만, 본 발명을 구현예들로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 오히려, 본 발명은 청구항들에 의해 벙의되는 바와 같이 본 발명의 범위 내에서 포함될 모든 대안, 변형 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 본원에서 기재된 방법 및 물질로 한정되지 않지만 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 편입된 문헌 참조, 특허들 또는 유사한 물질 중 하나 이상이 정의된 용어들, 용어 사용, 기재된 기술 등을 비제한적으로 포함하는 본원으로부터 상이하거나 본원을 반박하는 경우에, 본원이 우선한다.
정의 및 일반적인 용어
본 개시내용의 목적에 대해, 화학 원소는 하기에 따라 확인된다: Periodic Table of the Elements, CAS 버젼, 및 the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 하기에 기재되어 있다: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001 (이들은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있음).
본원에 기재된 바와 같이, 식 I의 화합물은 아래에서 일반적으로 실증되거나 본 발명의 특정한 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 예시된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된다"와 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"이란, 명시된 치환체의 라디칼을 갖는 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼의 재배치를 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조 중 1 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 1 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는, 달리 구체화되지 않으면 각 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 당해분야의 숙련가에게 분명한 바와 같이, 그룹 예컨대 -H, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2 또는 -OCF3는 치환가능 그룹이 아니다.
어구 "최대"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 다음의 수와 같거나 그 미만인 제로 또는 임의의 정수를 의미한다. 예를 들면, "최대 3"는 0, 1, 2, 또는 3 중 임의의 하나를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 명시된 수 범위의 원자는 본원의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1-4 개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3 또는 4 개의 원자를 가질 수 있는. 임의의 변수가 임의의 위치에서 1 회 초과로 생길 때, 각 경우에 대한 그것의 정의는 모든 다른 경우로부터 독립적이다.
본 개시내용에 의해 구상된 치환체 및 조합의 선택은 안정한 또는 화학적으로 실현가능하게 화합물을 형성하는 유일한 것이다. 그와 같은 선택 및 조합은 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이고 과도한 실험과정 없이 결정될 수 있다. 용어 "안정한"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 그것의 생산, 검출, 및, 일부 구현예에서, 그것의 회수, 정제, 및 본원에서 개시된 목적 중 하나 이상에 대한 사용을 허용하는 조건이 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 구현예에서, 안정한 화합물은, 25 ℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적으로 반응 조건의 존재에서, 적어도 1 주 동안 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다. 화학적으로 실현가능하게 화합물은 보강된 개시내용, 필요하면, 당해기술의 관련된 지식을 기반으로 당해분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
화합물, 예컨대 본원에서 개시된 식 I의 화합물 또는 다른 화합물은, 그것의 유리 형태 (예를 들면 비결정성 형태, 또는 결정성 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 어떤 조건 하에서, 화합물은 또한 공-형태를 형성할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 공-형태(co-form)는 용어 다중-성분 결정성 형태와 동의어이다. 공-형태의 성분 중 하나가 양성자를 다른 성분으로 명확히 이동시킬 때, 수득한 공-형태는 "염"으로 칭한다. 염의 형성은, 혼합물을 형성하는 파트너 사이의 pKa에서의 차이 정도에 의해 결정된다. 본 개시내용의 목적에 대해, 화합물은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이 명백하지 언급되지 않을 지라도 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
이성질체 중 단 하나가 구체적으로 그려지거나 명명되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 또한, 구조의 모든 입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 아트로포이성질체 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 입체배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 입체배치, 및 시스 및 트랜스 형태적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 라세미체, 및 본 발명의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 형태적)의 혼합물 은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않으면, 본 개시내용의 모든 타우토머 형태의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 예로서, 아래와 같이 그려진 치환체:
Figure 112021018875859-pat00005
(여기서 R은 수소일 수 있다)는, 아래와 같이 그려진 화합물 둘 모두를 포함한다:
Figure 112021018875859-pat00006
본 개시내용은 또한, 본원에서 인용된 것과 동일한 동위원소로-표지된 화합물을 포함하고, 하나 이상의 원자가 천연에서 보통 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실은 제외한다 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물, 및 그것의 용도의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 펀입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I, 각각을 포함한다. 본 발명의 어떤 동위원소로-표지된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 준비 및 검출가능성의 용이성에 대해 유용하다. 게다가, 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)에 의한 치환으로 더 큰 대사 안정성으로부터 어떤 치료적 이점 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건)을 얻을 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 발광 동위원소 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유를 시험하기 위해 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 대해 유용하다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 동위원소로 표지된 시약를 비-동위원소로 표지된 시약 대신에 사용하여 아래의 본원의 도식 및/또는 실시예에서 개시된 것들과 비슷한 절차에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 완전히 포화되거나 불포화의 하나 이상의 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지된) 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬을 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 지방족 그룹은 1-20 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 그룹은 1-10 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1-8 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 함유하고 또 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1-3 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은, 비제한적으로, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 지방족 그룹의 구체적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, sec-부틸, tert-부틸, 부테닐, 프로파르길, 아세틸렌 등. 완전히 명확하기 하기 위해서, 용어 "지방족 사슬"은 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 알킬 그룹은 1-20 개의 탄소 원자 (예를 들면, 1-20 개의 탄소 원자, 1-10 개의 탄소 원자, 1-8 탄소 원자, 1-6 개의 탄소 원자, 1-4 개의 탄소 원자 또는 1-3 개의 탄소 원자)를 함유한다. 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다, 여기서 상기 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 방향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 방향을 갖는 라디칼을 포함한다. 달리 구체화되지 않으면, 알케닐 그룹은 2-20 개의 탄소 원자 (예를 들면, 2-20 개의 탄소 원자, 2-10 개의 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-6 개의 탄소 원자, 2-4 개의 탄소 원자 또는 2-3 개의 탄소 원자)를 함유한다. 그 예는, 비제한적으로, 비닐, 알릴 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 불포화, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 알키닐 그룹은 2-20 개의 탄소 원자 (예를 들면, 2-20 개의 탄소 원자, 2-10 개의 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-6 개의 탄소 원자, 2-4 개의 탄소 원자 또는 2-3 개의 탄소 원자)를 함유한다. 그 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐, 등을 포함한다.
용어 "카보사이클릭"은 단지 탄소 및 수소 원자에 의해 형성된 고리계를 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 본 개시내용을 통해, 카보사이클은 "비-방향족 카보사이클" 또는 "지환족"과 동의어로서 사용된다. 일부 예에서 용어는 어구 "방향족 카보사이클"에서 사용될 수 있고, 이 경우에 아래에서 정의된 바와 같이"아릴 그룹"을 의미한다.
용어 "지환족" (또는 "비-방향족 카보사이클", "비-방향족 카보사이클릴", "비-방향족 카보사이클릭")은 완전히 포화되거나, 방향족은 아니고, 상기 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 불포화의 하나 이상의 단위를 함유하는 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 지환족 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 융합된, 스피로 또는 브릿징될 수 있다. 일 구현예에서, 용어 "지환족"은 모노사이클릭 C3-C12 탄화수소 또는 바이사이클릭 C7-C12 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예에서, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계 중 임의의 개별적인 고리는 3-7 개의 멤버를 갖는다. 적합한 지환족 그룹은, 비제한적으로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐을 포함한다. 지방족 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보르닐, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 등을 포함한다.
용어 "지환족"은, 또한 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 상기 비-방향족 카보사이클릭 고리는, 라디칼 또는 부착점이 비-방향족 카보사이클릭 고리 상에 있는 한 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 또는 이들의 조합에 "융합"될 수 있다.
"사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 완전히 포화되고 상기 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 고리계를 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 융합된, 스피로 또는 브릿징된일 수 있다. 일 구현예에서, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 C3-C12 포화된 탄화수소 또는 바이사이클릭 C7-C12 포화된 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예에서, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계 ?O 임의의 개별적인 고리눈 3-7 멤버. 적합한 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보르닐, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 등을 포함한다.
"헤테로사이클" (또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭)는, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 고리 멤버가 완전히 포화되거나 방향족은 아니고, 상기 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖지만 불포화의 하나 이상의 단위인 독립적으로 선택된 헤테로원자인 고리계를 의미한다. 달리 구체화되지 않으면, 이러한 개시내용을 통해, 헤테로사이클은"비-방향족 헤테로사이클"와 동의어로서 사용된다. 일부 예에서 용어는 어구 "방향족 헤테로사이클"에서 사용될 수 있고, 그리고 이 경우에 아래에서 정의된 바와 같이 "헤테로아릴 그룹"을 의미한다. 용어 헤테로사이클은 또한, 융합된, 스피로 또는 브릿징된 헤테로사이클릭 고리계를 포함한다. 달리 구체화되지 않으면, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 3-18 개의 고리 멤버를 가지며, 여기서 하나 이상의 고리 멤버는 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자, 및 상기 계 중 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 멤버를 함유한다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클은 3-7 개의 고리 멤버 (2-6 개의 탄소 원자 및 1-4 개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 또는 7-10 개의 고리 멤버 (4-9 개의 탄소 원자 및 1-6 개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클일 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리계의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아다만타닐, 2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클"은, 또한 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는, 라디칼 또는 부착점이 헤테로사이클릭 고리 상에 있는 한 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와, 또는 이들의 조합과 융합된다.
헤테로사이클릭 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기 모노사이클: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리노, 3-모폴리노, 4-모폴리노, 2-티오모폴리노, 3-티오모폴리노, 4-티오모폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온.
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴", "아릴 고리" 또는 "아릴 그룹"에서와 같이)은 카보사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 상기 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고 상기 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 달리 구체화되지 않으면, 아릴 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고 6-18 고리 멤버를 함유할 수 있다. 용어는 또한, 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 상기 아릴 고리는, 라디칼 또는 부착점이 아릴 고리 내에 있는 한 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 조합과 융합된다. 아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트랄린, 플루오레닐, 및 안트라세닐.
용어 "아랄킬"은 알킬렌 그룹으로 치환된 아릴 고리를 갖는 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 알킬렌 그룹의 개방 말단은, 아랄킬 라디칼이 식 I의 또 하나의 부분에 결합되도록 한다. 알킬렌 그룹은 2가, 직쇄 또는 분지된, 포화된 탄화수소 그룹이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C7-12 아랄킬"은 아랄킬 라디칼을 의미하고, 여기서 조합된 아릴 고리 및 알킬렌 그룹 중 탄소 원자의 총수는 7 내지 12이다."아랄킬"의 예는, 비제한적으로, C1-6 알킬렌 그룹에 의해 치환된 페닐 고리, 예를 들면, 벤질 및 페닐에틸, 및 C1-2 알킬렌 그룹에 의해 치환된 나프틸 그룹을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" (또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 그룹" 또는 "방향족 헤테로사이클")은, "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이, 상기 계 중 적어도 하나의 고리가 방향족이고 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리계를 의미하고, 여기서 상기 계 중 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 멤버를 함유하고 상기 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는다. 달리 구체화되지 않으면, 헤테로아릴 고리계는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고 총 5 내지 14 개의 고리 멤버를 갖는다. 일 구현예에서, 헤테로아릴계 중 모든 고리는 방향족이다. 라디칼 또는 부착점이 헤테로아릴 고리 내에 있는 한, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 조합과 융합된 헤테로아릴 라디칼이 이러한 정의에 또한 포함횐다. 바이사이클릭 6, 5 헤테로방향족계는, 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 제2 5 원 고리에 융합된6 원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 6-원 고리 상에 있다.
헤테로아릴 고리는, 비제한적으로 하기 모노사이클을 포함한다: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 하기 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조피라노닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐).
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로"(또는 "사이클릭", 또는 "사이클릭 모이어티")는 지환족, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 모노-, 바이- 및 트리-사이클릭 고리계을 포함하고, 이들 각각은 이전에 정의되었다.
"융합된" 바이사이클릭 고리계는 2개의 인접 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다.
"브릿지된" 바이사이클릭 고리계는 3 또는 4개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "브릿지"는 하나의 분자의 2개의 상이한 부분을 연결하는 원자 또는 원자의 사슬을 지칭한다. 브릿지를 통해 연결된 2개의 원자들(일반적이지만 항상 그렇지는 않은, 2개의 3차 탄소 원자)은 "브릿지헤드(bridgehead)"로 지칭된다. 브릿지 외에, 2개의 브릿지헤드는 적어도 2개의 개별적인 원자 또는 원자의 사슬에 의해 연결된다. 브릿지된 바이사이클릭 고리계의 예는, 비제한적으로, 아다만타닐, 노르보나닐, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. "스피로" 바이사이클릭 고리계는 2개의 고리 사이에 단지 하나의 고리 원자(보통 사급 탄소 원자)를 공유한다.
용어 "고리 원자"는 방향족 고리, 지환족 고리, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리의 고리의 일부인 C, N, O 또는 S와 같은 원자를 지칭한다. "치환가능 고리 원자"는 적어도 하나의 수소 원자에 결합된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 상기 수소는 적합한 치환체 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "치환가능한 고리 원자"는 2개의 고리가 융합될 때 공유된 고리 질소 또는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 또한, "치환가능한 고리 원자"는 상기 구조가 이들이 수소 이외의 하나 이상의 모이어티에 이미 부착되고 수소가 치환에 이용될 수 없다는 것을 묘사할 때 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 인, 또는 실리콘의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 사원화된 형태, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리의 치환가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH(피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)을 포함하는, 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘 중 하나 이상을 지칭한다.
일부 구현예에서, 변수의 2개의 독립적인 존재가 각각의 변수가 결합된 원자들과 합쳐져 5-8-원, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리 또는 3-8-원 지환족 고리를 형성할 수 있다. 치환체의 2개의 독립적인 존재가 각각의 변수가 결합된 원자(들)과 합쳐질 때 형성되는 예시적인 고리는, 비제한적으로 a) 동일한 원자에 결합되고 상기 원자와 합쳐져 고리를 형성하는 치환체의 2개의 독립적인 존재, 여기서 상기 치환체의 두 존재는 이들이 결합된 원자와 합쳐져 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 그룹은 단일 부착점에 의해 분자의 나머지에 부착됨; 및 b) 상이한 원자에 결합되고 상기 원자 모두와 합쳐져 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아릴 고리를 형성하는 치환체의 2개의 독립적인 존재, 여기서 형성된 상기 고리는 상기 분자의 나머지와의 2개의 부착점을 가짐. 예를 들면, 여기서 페닐 그룹은 식 D1에서와 같이 -ORo의 2개의 존재로 치환됨:
Figure 112021018875859-pat00007
-ORo의 이들 2개의 존재는 이들이 결합된 탄소 원자와 합쳐져 식 D2에서와 같은 고리를 함유하는 융합된 6-원 산소를 형성한다:
Figure 112021018875859-pat00008
치환체의 2개의 독립적인 존재가 각각의 치환체가 결합된 원자(들)과 합쳐질 때 다양한 다른 고리들이 형성될 수 있다는 것과, 상기에 상세히 설명된 예는 제한하고자 하는 것이 아니라는 것이 인식될 것이다.
일부 구현예에서, 알킬 또는 지방족 사슬은 또 하나의 원자 또는 그룹으로 임의로 중단될 수 있다. 이는 상기 알킬 또는 지방족 사슬의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 중단은 사슬 내에서 및/또는 사슬의 어느 하나 말단에서 모두에서; 즉 상기 분자의 나머지에 대한 부착점(들)에서 및/또는 말단에서 모두 일어날 수 있다. 2개의 임의의 치환은 또한 그것이 화학적으로 안정한 화합물을 야기하는 한, 사슬 내에 서로 인접할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 치환 또는 중단이 사슬의 말단에서 일어나면, 상기 치환 원자는 말단 상의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3가 -O-로 임의로 중단되면, 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 또 하나의 예에서, 2가 링커 -CH2CH2CH2-가 -O-로 임의로 중단되면, 수득한 화합물은 -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, 또는 -CH2CH2O-일 수 있다. 임의의 치환은 또한 사슬 내의 모든 탄소 원자를 완전히 치환할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 -N(R')-, -C(O)-, 및 -N(R')-에 의해 임의로 치환되어 -N(R')C(O)N(R')-(우레아)를 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "인접"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 그룹 상의 치환체의 배치를 지칭하며, 여기서 상기 치환체는 인접한 탄소 원자에 부착된다.
일반적으로, 용어 "같은자리(geminal)"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 그룹 상의 치환체의 배치를 지칭하며, 여기서 상기 치환체는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
용어들 "말단의" 및 "내부의"는 치환체 내의 그룹의 위치를 지칭한다. 하나의 그룹이 화학 구조의 나머지에 더 결합되지 않은 치환체의 말단에 존재할 때 상기 그룹은 말단이다. 카복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬은 말단에 사용된 카복시 그룹의 예이다. 하나의 그룹이 화학 구조의 나머지에 결합된 치환체의 말단에 있는 치환체의 중간에 존재할 때 상기 그룹은 내부이다. 알킬카복시(예를 들면, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-O(CO)-) 및 알킬카복시아릴(예를 들면, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에 사용된 카복시 그룹의 예이다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환체로부터 다중-고리계 내의 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합(아래에 나타난 바와 같음)은 다중 고리계 내의 임의의 고리에서 임의의 치환가능 위치에 있는 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 식 D3은 식 D4에 나타난 위치 중 어느 것에서 가능한 치환을 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00009
이것은 또한 임의의 고리계에 융합된 다중 고리계에 적용된다(점선으로 표시될 것임). 예를 들면, 식 D5에서, X는 고리 A 및 고리 B 모두에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112021018875859-pat00010
그러나, 다중 고리계 내의 2개의 고리 각각이 각 고리의 중심으로부터 그려진 상이한 치환체를 가지면, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환체는 단지 그것이 부착된 고리 상의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 식 D6에서, Y는 고리 A만에 대한 임의의 치환체이고, X는 고리 B만에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112021018875859-pat00011
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 산소("알콕시" 즉, -O-알킬) 또는 황("알킬티오" 즉, -S-알킬) 원자를 통해, 분자에, 또는 또 하나의 사슬 또는 고리에 부착된, 앞에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
용어들 Cn-m "알콕시알킬", Cn-m "알콕시알케닐", Cn-m "알콕시지방족", 및 Cn-m "알콕시알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환된, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미하고, 여기서, 경우에 따라, 조합된, 알킬 및 알콕시 그룹, 알케닐 및 알콕시 그룹, 지방족 및 알콕시 그룹 또는 알콕시 및 알콕시 그룹의 탄소의 조합된 총 수는 n과 m 값 사이이다. 예를 들면, C4-6 알콕시알킬은 알킬 및 알콕시 부분 사이에서 나뉜 총 4-6개의 탄소를 가지며; 예를 들면 그것은 -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3일 수 있다.
이전의 단락에 기재된 상기 모이어티들이 임의로 치환될 때, 이들은 산소 또는 황의 하나의 측면 상의 하나 또는 두 부분들에서 치환될 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 C4 알콕시알킬은, 예를 들면, -CH2CH2OCH2(Me)CH3 또는 -CH2(OH)O CH2CH2CH3일 수 있고; C5 알콕시알케닐은, 예를 들면, -CH=CHO CH2CH2CH3 또는 -CH=CHCH2OCH2CH3일 수 있다.
용어들 아릴옥시, 아릴티오, 벤질옥시 또는 벤질티오는 산소("아릴옥시", 벤질옥시 예를 들면, -O-Ph, -OCH2Ph) 또는 황("아릴티오" 예를 들면, -S-Ph, -S-CH2Ph) 원자를 통해, 분자에, 또는 또 하나의 사슬 또는 고리에 부착된 아릴 또는 벤질 그룹을 지칭한다. 또한, 용어들 "아릴옥시알킬", "벤질옥시알킬" "아릴옥시알케닐" 및 "아릴옥시지방족"은 경우에 따라 하나 이상의 아릴옥시 또는 벤질옥시 그룹으로 치환된, 경우에 따라 알킬, 알케닐 또는 지방족을 의미한다. 이 경우에, 각각의 아릴, 아릴옥시, 알킬, 알케닐 또는 지방족에 대한 원자의 수는 별도로 명시될 것이다. 따라서, 5-6-원 아릴옥시(C1-4알킬)는 C1-4 알킬 사슬의 산소 원자를 통해 부착되고, 이는 결국 C1-4 알킬 사슬의 말단 탄소를 통해 상기 분자의 나머지에 부착된, 5-6원 아릴 고리이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어들 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족", 및 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들면 C1-3 할로알킬은 -CFHCH2CHF2일 수 있고 C1-2 할로알콕시는 -OC(Br)HCHF2일 수 있다. 이 용어는 퍼플루오르화된 알킬 그룹, 예컨대 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN 또는 -C≡N을 지칭한다.
용어들 "시아노알킬", "시아노알케닐", "시아노지방족", 및 "시아노알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 시아노 그룹으로 치환된, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들면 C1-3 시아노알킬은 -C(CN)2CH2CH3일 수 있고 C1-2 시아노알케닐은 =CHC(CN)H2일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노" 그룹은 -NH2를 지칭한다.
용어들 "아미노알킬", "아미노알케닐", "아미노지방족", 및 "아미노알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 아미노 그룹으로 치환된, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들면 C1-3 아미노알킬은 -CH(NH2)CH2CH2NH2일 수 있고 C1-2 아미노알콕시는 -OCH2CH2NH2일 수 있다
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어들 "하이드록시알킬", "하이드록시알케닐", "하이드록시지방족", 및 "하이드록시알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들면 C1-3 하이드록시알킬은 -CH2(CH2OH)CH3일 수 있고 C4 하이드록시알콕시는 -OCH2C(CH3)(OH)CH3일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 하나의 그룹과 관련하여 사용되는, "카보닐"은 -C(O)- 또는 -C(O)H를 지칭한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐"은 -C(O)O(알킬)과 같은 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭하고, 여기서 옥소는 항상은 아니지만, 보통, 탄소 원자에 부착된다(예를 들면, 그것은 또한 황 원자에 부착될 수 있다). 지방족 사슬은 카보닐 그룹에 의해 임의로 중단될 수 있거나 옥소 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 두 표현은 동일한 것: 예를 들면 -CH2-C(O)-CH3을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수지 화학(예를 들면 고체 수지 또는 가용성 수지 또는 비드를 이용하는)의 문맥에서, 용어 "링커"는 화합물을 고형 지지체 또는 가용성 지지체에 부착시키는 이작용성 화학적 모이어티를 지칭한다.
모든 다른 상황에서, 본원에서 사용된 바와 같은 "링커"는, 2개의 자유 원자가가 상이한 원자(예를 들면 탄소 또는 헤테로원자) 상에 있거나 또는 동일한 원자 상에 있지만 2개의 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는, 2가 그룹을 지칭한다. 예를 들면, 메틸렌 그룹은 2개의 상이한 그룹, 각각의 자유 원자가 중 하나에 의해 치환될 수 있는 C1 알킬 링커(-CH2-)일 수 있다(예를 들면 Ph-CH2-Ph에서와 같음, 여기서 메틸렌은 2개의 페닐 고리 사이에 링커로서 작용함). 에틸렌은 C2 알킬 링커(-CH2CH2-)일 수 있고, 여기서 상기 2개의 자유 원자가는 상이한 원자 상에 있다. 아미드 그룹은, 예를 들면, 사슬의 내부 위치에 있을 때(예를 들면 -CONH-) 링커로서 작용할 수 있다. 링커는 지방족 사슬을 어떤 기능성 그룹에 의해 차단하는 것 또는 상기 사슬 상의 메틸렌 단위를 상기 기능성 그룹에 의해 치환하는 것의 결과일 수 있다. 예를 들면 링커는 최대 2개의 메틸렌 단위가 -C(O)- 또는 -NH-(-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 또는 - CH2-NH-C(O)-CH2-에서와 같음)에 의해 치환된 C1-6 지방족 사슬일 수 있다. 동일한 -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 및 - CH2-NH-C(O)-CH2- 그룹을 정의하는 대안적인 방법은 최대 2개의 -C(O) - 또는 -NH- 모이어티에 의해 임의로 중단된 C3 알킬 사슬과 같다. 사이클릭 그룹은 또한 링커를 형성할 수 있고: 예를 들면 1,6-사이클로헥산디일은
Figure 112021018875859-pat00012
에서와 같은, 2개의 R 그룹 사이의 링커일 수 있다. 링커는 추가로 임의의 부분 또는 위치에서 임의로 치환될 수 있다
유형 R-CH= 또는 R2C=의 2가 그룹(여기서 두 자유 원자가는 동일한 원자 내에 있고, 동일한 치환체에 부착됨)이 또한 가능하다. 이 경우에, 이들은 그것의 IUPAC 허용된 명칭에 의해 지칭될 것이다. 예를 들면 알킬리덴(예컨대, 예를 들면, 메틸리덴(=CH2) 또는 에틸리덴(=CH-CH3))은 이 개시내용에서 링커의 정의에 의해 포함되지 않을 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "보호 그룹"은, 다작용성 화합물에서 하나 이상의 원하는 반응성 부위를 일시적으로 차단하기 위해 사용된 제제를 지칭한다. 어떤 구현예에서, 보호 그룹은 하기 특성 중 하나 이상 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 좋은 수율로 선택적으로 반응하여 하나 이상의 다른 반응성 부위에서 발생하는 반응에 안정한 보호된 기질을 생성함; 및 b) 재생된 작용성 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 좋은 수율로 선택적으로 제거될 수 있음. 예시적인 보호 그룹은 문헌[Greene, T. W. 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 설명되어 있으며, 그것의 전체 내용은 본원에 참고로 편입되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "질소 보호 그룹"은, 다작용성 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 제제를 지칭한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 예시된 특성을 가지며, 어떤 예시적인 질소 보호 그룹은 문헌[Chapter 7 in Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 설명되어 있고, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환가능한 모이어티" 또는 "이탈 그룹"은 본원에서 정의된 바와 같은 지방족 또는 방향족 그룹과 연관되고 친핵체에 의한 친핵성 공격에 의해 치환되기 쉬운 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미드 커플링제" 또는 "아미드 커플링 시약"은 카복시 모이어티의 하이드록실 모이어티와 반응함으로써 그것을 친핵성 공격에 민감하게 만드는 화합물을 의미한다. 예시적인 아미드 커플링제는 DIC(디이소프로필카보디이미드), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), DCC(디사이클로헥실카보디이미드), BOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), pyBOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그것의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 모두에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다.
화합물 구현예
제1 측면에서 본 발명은 식 I'에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112021018875859-pat00013
식 I'
여기서 각각의 X1은 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
X2은 N 또는 C로부터 선택되고;
W는:
i) 부재, 탄소 원자 보유 2 개의 J 그룹에 직접적으로 연결된 JB에 대해, 각각의 J 은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, n은 1이고 JB는 C1-7 알킬 사슬이고, 이 사슬은 최대 9 개 경우의 불소에 의해 임의로 치환되고; 여기서, 임의로, 상기 C1-7 알킬 사슬의 하나의 -CH2- 단위는 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있다.
ii) N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B; 여기서 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B에 대해; 각각의 J는 수소이고; n은 0 내지 3에서 선택된 정수이고; 그리고 각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 그룹은 최대 3 개의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C1-6 지방족인 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 최대 3 개의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
o는 1 내지 3로부터 선택된 정수이고;
각각의 JD는 JA, 할로겐, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 지환족 고리, 6 내지 10-원 아릴 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10-원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5d로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JA은 수소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 여기서 Ra 및 Rb는, 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 4-8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 최대 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로사이클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 6 개 경우의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분의, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 그룹 중 하나일 때, 상기 C1-6 지방족 사슬을 형성하는 1 또는 2 개의 -CH2- 단위는 -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Rd는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5b에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 Rd가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 그룹 중 하나일 때, 상기 C1-6 지방족 사슬을 형성하는 1 또는 2 개의 -CH2- 단위는, -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5c에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2일 때, 2 개의 RD 그룹은, 2 개의 RD 그룹에 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는, 2 개의 RD 그룹이 부착된 질소 원자에 추가하여, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD일 때, RD 그룹은, RD 그룹에 부착된 탄소 원자와 함께, Rd 그룹에 부착된 질소와 함께, 및 Rd 그룹과 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는, Rd 그룹이 부착된 질소 원자에 추가하여, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD일 때, RD 그룹은, RD 그룹에 부착된 산소 원자와 함께, -N(Rd)C(O)ORD 그룹의 -C(O)- 부분의 탄소 원자와 함께, Rd 그룹에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 그룹과 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2일 때, 질소 원자에 부착된 RD 그룹 중의 하나는, 상기 질소 원자와 함께, 그리고 Rd 그룹에 부착된 N 원자 및 상기 Rd 그룹과 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD일 때, RD 그룹은, RD 그룹에 부착된 황 원자와 함께, Rd 그룹에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 그룹과 함께 결합되어 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6 , -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬부, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5는, 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a 및 각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a , -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬부, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RD 또는 Rd 각각의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5a 또는 2 개의 경우의 R5b는, 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b , -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹, 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R6b 모이어티의 C1-6 알킬부, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 그리고 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
Rf의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5c는, 그것이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아랄킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6모이어티의 C1-6 알킬부, C7-12 아랄킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5d는, 이들이 부착된 JD의 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 R6은, R5 또는 R5d 각각의 상기 질소 원자와 함께, 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 R6a는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 R6b는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
2 개의 근접 고리 D 원자에 부착된 2 개의 JD 그룹은, 상기 2 개의 근접 고리 D 원자와 함께 취해져서, 고리 D에 융합된 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 상기 5-원 고리 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 옥소 또는 -(Y)-R9 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 Y는 부재하거나 최대 6 개 경우의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 사슬 형태의 연결이고; 그리고 여기서 Y가 상기 C1-6 알킬 사슬일 때, 이러한 알킬 사슬의 최대 3 개의 메틸렌 단위는, -O-, -C(O) - 또는 -N((Y)-R90)-로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서
i) Y가 부재할 때, 각각의 R90는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 3 개 경우의 R11로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
ii) Y가 존재할 때, 각각의 R90는 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 3 개 경우의 R11로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 3 개 경우의 R11로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10는 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R13, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R13 모이어티의 C1-6 알킬부, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 R11a 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R13는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 R11b 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 3 개 경우의 R12에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 3 개 경우의 R12에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, 옥소, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 3 개 경우의 R12에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
RC는
i) 고리 C이거나; 또는
ii) 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-RN, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)N(R7)SO2R7, -SO2N(R7)COOR7, -SO2N(R7)C(O)R7, 또는 -N(R7)SO2R7 또는 -(C=O)NHOR7로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-RN의 각각의 C1-6 알킬부는 플루오로 중 최대 6 개 경우 및 -CN, -OR8, 옥소, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, -SO2N(R8)COOR8, -SO2N(R8)C(O)R8, -N(R8)SO2R8 중 최대 2 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R7는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 페닐, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RN는 페닐 고리, 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 C3-6 지환족 고리, 또는 모노사이클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 상기 모노사이클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 그리고 여기서 상기 페닐, 상기 모노사이클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 모노사이클릭 C3-6 지환족 고리, 또는 상기 모노사이클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클 은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 최대 3 개 경우의 JM로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 JM는 -CN, C1-6 지방족, -ORM, -SRM, -N(RM)2, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는, R7c 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RM는 수소, C1-6 지방족, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서
고리 C는 페닐 고리, 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 바이사이클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 3 내지 10-원 지환족 고리, 또는 모노사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 바이사이클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 또는 상기 모노사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노사이클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 그리고 여기서 상기 페닐, 모노사이클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 바이사이클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 3 내지 10-원 지환족 고리, 또는 모노사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 JC' 중 최대 p 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 p는 0 또는 1 내지 3에서 선택된 정수이고;
각각의 JC'는 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 지방족, -ORH, -SRH, -N(RH)2, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는, R7d 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 2 개의 근접 고리 C 원자에 부착된 2 개의 JC' 그룹은, 상기 2 개의 근접 고리 C 원자와 함께 취해져서, 고리 C에 융합된 신규 고리인 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 RH는 수소, C1-6 지방족, C3-8 지환족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 대안적으로, -N(RH)2의 동일한 질소 원자에 연결된 2 개의 경우의 RH는, -N(RH)2의 상기 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
각각의 R7c는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, -OR8b, -SR8b, -N(R8b)2, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R7d는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, -OR8c, -SR8c, -N(R8c)2, 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8b는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8c는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
단, 본 화합물은 아래에서 묘사된 화합물이 아니다:
Figure 112021018875859-pat00014
및
Figure 112021018875859-pat00015
여기서 JD는 에틸렌 또는 -N(Me)2이고; JA는 수소 또는 메틸 및 JB는 플루오로 또는 C1-2 알콕시이다.
식 I'의 화합물의 일부 구현예에서, W는 부재한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 여기서 W는 부재하고, 본 화합물은 식 II'a로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00016
식 II'a
여기서 Q는 C1-7 알킬 그룹을 나타내고, 이 그룹은 최대 9 개 경우의 불소로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서 Q는 최대 5 개 경우의 불소로 치환된다.
W가 부재하는 식 I' 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 III'a로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00017
식 III'a
여기서,
Q'는 C1-5 알킬 사슬, 최대 6 개 경우의 불소에 의해 임의로 치환된다. 이들 구현예들 중 일부에서, X2는 N이고, 그리고 상기 모이어티 -N(R1)(R2)는 부재한다. 다른 구현예에서, X2는 C, 및 모이어티 -N(R1)(R2)는 존재한다. 이들 구현예들 중 일부에서:
R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리는, R1 및 R2가 부착된 질소 원자에 추가하여, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 최대 5 개 경우의 R5e에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R5e는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6, C3-8 사이클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6, -SR6, -OCOR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, 벤질, 페닐 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 고리 및 각각의 상기 벤질 그룹은, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중 최대 3 개 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-4 알킬)-R6 모이어티의 각각의 C1-4 알킬부, 및 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리는 최대 3 개 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서
각각의 R6는 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2 및 R1 및 R2가 부착된 질소에 의해 형성된 상기 고리의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 R5e의 경우 중 2 개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이다.
이들 구현예들 중 일부에서, 대안적으로, R1 및 R2 각각은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C1-6 알킬-RY로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C1-6 알킬-RY 모이어티의 C1-6 알킬부, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 그룹, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 및 C1-6 알킬-RY는 최대 5 개 경우의 R5f로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RY은 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 최대 5 개 경우의 R5g로 임의로 치환되고;
각각의 R5f는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6a, C7-12 아랄킬, C3-8 사이클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6a, -SR6a, -OCOR6a, -COR6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -N(R6a)SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)COR6a, 페닐 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 그룹은 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고 여기서 각각의 상기 C7-12 아랄킬, C1-6 알킬, 각각의 상기 -(C1-4 알킬)-R6a의 C1-4 알킬부 및 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5g는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6b, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6b, -SR6b, -OCOR6b, -COR6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)COR6b, 페닐 또는 옥소 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질 그룹은 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 (C1-4 알킬)-R6b 모이어티의 C1-4 알킬부 및 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹은 최대 3 개의 경우의 할로겐으로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 대안적으로, RY의 동일 또는 상이한 고리 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5g는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR"(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고 R"은 수소 또는 C1-2 알킬이다.
구현예들에서 R1 또는 R2 중 하나가 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 최대 5 개 경우의 R5f로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴일 때, 상기 R1 또는 R2의 동일 또는 상이한 고리 원자에 부착된 R5f의 경우 중 2 개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)O(C1-4 알킬), -NR'(CO)O(C1-4 알킬) 또는 할로겐 중 최대 2 개 경우에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R'은 수소 또는 C1-2 알킬이다.
일부 구현예에서, 2 개의 근접 고리 D 원자에 부착된 2 개의 JD 그룹은, 상기 2 개의 근접 고리 D 원자와 함께 취해져서, 고리 D에 융합된 5 내지 6-원 헤테로사이클 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 임의로 형성할 수 있고; 여기서 상기 5 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5-원 고리 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 5 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 옥소 또는 -(Y)-R9 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고, 그리고 RY는 상기와 같이 정의된다.
제1 측면의 일부 구현예에서, 2 개의 경우의 X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이다. 다른 구현예에서, 단 하나의 경우의 X1 및 X2는 N이고 다른 하나는 C이다. 또 다른 구현예에서, X2는 고리 D 상의 C이고 JD 로 임의로 치환된다.
식 I'의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 IV'a 로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00018
식 IV'a
JA은 수소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 이들 구현예들 중 일부에서, Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는, 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 최대 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로사이클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 6 개 경우의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; JD은 수소 또는 불소로부터 선택되고; 그리고 R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
식 I'의 화합물의 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 II'b 로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00019
식 II'b
이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 페닐이다. 다른 구현예에서, 고리 B는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유한다.
식 II'b의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 D 상의 X2는 JD에 의해 임의로 치환된 탄소이다. 다른 구현예에서, 고리 D 상의 X2는 질소이다.
식 II'b의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 JD는 JA, 할로겐, C1-6 지방족, -N(RD)2, -N(Rd)CORD, -N(Rd)COORD, -ORD, -N(Rd)SO2RD, 또는 임의로 치환된 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, o는 2이고 그리고 각각의 JD는 할로겐 원자 또는 -N(RD)2, -N(Rd)CORD, -OH, -N(Rd)COORD 또는 -N(Rd)SO2RD로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, o는 2이고 그리고 하나의 경우의 JD는 플루오로 또는 클로로이고 그리고 다른 경우의 JD는 -OH이다. 식 II'b의 추가 구현예에서, o는 2이고 그리고 하나의 경우의 JD는 -NH2이고 다른 하나는 -N(RD)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 적어도 하나의 경우의 RD는 수소가 아니거나, 또는 -NHCORD, -N(Rd)COORD 또는 -N(Rd)SO2RD이다. 또 다른 구현예에서, o는 2이고 그리고 하나의 경우의 JD는 -N(RD)2 또는 -NHCORD로부터 독립적으로 선택되고 그리고 다른 경우의 JD은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, o는 1이고 그리고 JD는 아미노이다.
식 I' 또는 식 II'b의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 III'b 또는 III'c 중 하나로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00020
식 III'b 식 III'c.
식 I' 또는 식 II'b의 화합물의 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 IV'b 또는 식 IV'c 로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00021
식 IV'b 식 IV'c.
식 IV'b 또는 식 IV'c의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 질소이고 상기 모이어티 -NR1R2는 부재한다. 다른 구현예에서, X2는 탄소이고 상기 모이어티 -NR1R2는 존재한다.
W가 고리 B인 상기 묘사된 식 중 임의의 하나의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 V'b 로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00022
식 V'b
여기서, JA은 수소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 이들 구현예들 중 일부에서, Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로, 다른 구현예에서, Ra 및 Rb는, 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 최대 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로사이클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 최대 6 개 경우의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고 JD는 부재하거나 불소이다.
식 I' 또는 식 II'b의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 페닐이다. 식 I' 또는 식 II'b의 화합물의 다른 구현예에서, 고리 B는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고 각각의 JB는 할로겐, C1-6 지방족 또는 -ORB로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 JB는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, JB는 플루오로이다. 추가 구현예에서, JB는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, n은 1이다. n이 1인 이들 구현예들 중 일부에서, JB은 할로겐으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, JB는 플루오로 또는 클로로이다. 또 다른 구현예에서, JB는 플루오로이다.
식 I' 또는 식 II'b의 다른 구현예에서, 적어도 하나의 JB는 고리 B와 고리 A 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치이다. 적어도 하나의 JB가 고리 B와 고리 A 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치인 이들 구현예들 중 일부에서, 오르토 위치에 있는 적어도 하나의 JB는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 JB는 플루오로이다. 또 다른 구현예에서, n은 1이고 고리 B와 고리 A 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치에 있는 적어도 하나의 JB는 플루오로이다.
식 I' 또는 식 II'b의 화합물의 다른 구현예에서, 고리 B는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 피리딜 고리이다. 다른 구현예에서, 고리 B는 피리미디닐 고리이다.
식 I', 또는 식 II'a, 또는 식 II'b, 또는 식 III'b 또는 식 III'c의 화합물의 일부 구현예에서, o는 1, 2, 및 3로부터 선택된 정수이다. o가 1, 2, 및 3으로부터 선택된 이들 구현예들 중 일부에서, 각각의 JD는 할로겐, C1-6 지방족, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -ORD 또는 임의로 치환된 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택된다.
식 I' 또는 식 II'a, 또는 식 II'b, 또는 식 III'b 또는 식 III'c의 화합물의 다른 구현예에서, o는 1 또는 2이고, 그리고 각각의 JD는 할로겐 원자 또는 -N(RD)2, -N(Rd)CORD, -OH, -N(Rd)COORD, 또는 -N(Rd)SO2RD로부터 독립적으로 선택된다. o가 1 또는 2인 이들 구현예들 중 일부에서, 각각의 Rd는 수소 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서 o가 1 또는 2일 때, 적어도 하나의 경우의 JD는 플루오로, 클로로, 옥소, 하이드록실 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
식 I' 또는 식 II'a의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 식 Va 또는 VI'a 중 하나로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00023
식 V'a 식 VI'a;
여기서 고리 E는 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고; 그리고 여기서 각각의 JE는 옥소이거나 -(Y)-R9로부터 독립적으로 선택된다.
식 I' 또는 식 II'b의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 VI'b 또는 식 VII'b 중 하나로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00024
식 VI'b 식 VII'b
여기서 고리 E는 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고; 그리고 여기서 각각의 JE는 옥소이거나 -(Y)-R9로부터 독립적으로 선택된다.
식 V'a, 식 VI'a, 식 VI'b 또는 식 VII'b의 화합물의 일부 구현예에서, JA은 할로겐, -NH2, -OH, 또는 수소로부터 선택된다.
식 V'a, 식 VI'a, 식 VI'b 또는 식 VII'b의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 E는 하나의 질소 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리이고 적어도 하나의 경우의 JE는 옥소이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 하나의 JE는 옥소이고 2 개의 다른 경우의 JE는 -(Y)-R9로부터 독립적으로 선택된다.
식 V'a, 식 VI'a, 식 VI'b 또는 식 VII'b의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 -(Y)-R9는 C1-6 알킬; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고 C1-6 알킬 또는 할로겐 중 하나의 경우에 의해 임의로 치환된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리; 및 -C(O)NH-R10로부터 독립적으로 선택된다. 이들 구현예들 중 일부에서, R10는 C3-6 사이클로알킬 고리이다.
식 I' 또는 식 II'a의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식VII'a로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00025
식 VII'a.
이들 구현예에서, 고리 E는 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고; 그리고 각각의 JE는 옥소이거나 -(Y)-R9로부터 독립적으로 선택된다.
식 I' 또는 식 II'b의 일부 화합물에서, 본 화합물은 식 VIII'b로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00026
식 VIII'b
여기서 고리 E는 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고; 그리고 각각의 JE는 옥소이거나 -(Y)-R9로부터 독립적으로 선택된다.
식VII'a 및 식 VIII'b의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 경우의 JE는 옥소이고 2 개의 다른 경우의 JE는 C1-6 알킬; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고 C1-6 알킬 또는 할로겐 중 하나의 경우에 의해 임의로 치환된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리; 및 -(CO)NH-R10로부터 독립적으로 선택된다. 이들 구현예들 중 일부에서, R10는 C3-6 사이클로알킬 고리이다.
식 I' 또는 식 VII'a의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 VIII'a 또는 식 VIII'd로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00027
식 VIII'a 식 VIII'd.
완전히 명확하게 하기 위해서, 둘 모두의 -(Y)-R9 치환체는 이용가능한 고리 탄소 중 임의의 것에 부착될 수 있지만, 동일한 탄소에 부착된다.
식 I' 또는 식 VIII'b의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 XIX'b 또는 식 XIX'd로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00028
식 XIX'b 식 XIX'd.
상기에서와 같이, 둘 모두의 -(Y)-R9 치환체는 이용가능한 고리 탄소 중 임의의 것에 부착될 수 있지만, 동일한 탄소에 부착된다.
식 I'의 일부 화합물에서, 본 화합물은 식 XIX'a 또는 X'a 중 하나로 나타낸다,
Figure 112021018875859-pat00029
식 XIX'a 식 X'a.
이들 구현예에서, 각각의 JA는 -NH2 또는 수소로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 JD는 부재하거나, R1 및 R2 둘 모두가 수소가 아닐 때 할로겐이다. 다른 구현예에서, R1 및 R2 둘 모두는 동시에 수소이고, 그리고 각각의 JD는 -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2 또는 -N(Rd)SO2RD로부터 독립적으로 선택된다.
식 I'의 일부 화합물에서, 본 화합물은 식 X'b 또는 XI'b 중 하나로 나타낸다:
Figure 112021018875859-pat00030
X'b, XI'b
이들 구현예에서, 각각의 JA는 -NH2 또는 수소로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 JD는 부재하거나 R1 및 R2 둘 모두가 수소가 아닐 때 할로겐이다. 다른 구현예에서, R1 및 R2 둘 모두는 동시에 수소이고, 그리고 각각의 JD는 -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2 또는 -N(Rd)SO2RD로부터 독립적으로 선택된다.
식 I', 식 XIX'a 식 X'a, 식 X'b, 또는 식 XI'b의 화합물의 일부 구현예에서, JD은 -NH2, -OH, 및 수소로부터 선택된다.
일부 구현예에서, RC는 고리가 아니다. 이들 구현예들 중 일부에서, RC는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-RN, -COOR7, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, -SO2N(R7)2, 또는 -N(R7)SO2R7이다. 일부 구현예에서 RC가 C1-6 알킬 또는 -(C1-6 알킬)-RN일 때, C1-6 알킬 또는 -(C1-6 알킬)-RN 모이어티의 (C1-6 알킬) 부분은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 최대 2 개 경우의 R7c로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, RC는 -CN, C1-6 알킬, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2N(R7)2이다. 일부 구현예에서 RC가 C1-6 알킬 또는 -(C1-6 알킬)-RN일 때, C1-6 알킬 또는 -(C1-6 알킬)-RN 모이어티의 (C1-6 알킬) 부분은 최대 6 개 경우의 플루오로 및/또는 최대 2 개 경우의 R7c로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, RC는 -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7 또는 -SO2N(R7)2이다.
일부 구현예에서, RC는 고리이다.
본 발명은 추가로, 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다,
Figure 112021018875859-pat00031
식 I
여기서:
X는 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 함유하거나, 또는 고리 B는 티오펜이고;
n은 0 또는 1 내지 3에서 선택된 정수이고;
각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 그룹은 최대 3 개 경우의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 C1-6 지방족인 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 최대 3 개 경우의 할로겐으로 임의로 치환되고;
JA은 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고;
JD는 부재이거나 할로겐, -CN, -CF3, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는, 질소 원자 외에, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 5 개 경우의 R5에 의해 임의로 치환되거나; 또는
대안적으로, R1 및 R2 각각은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-RY로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 그룹, 5 또는 6-원 헤테로아릴 및 상기 C1-6 알킬-RY의 C1-6 알킬부는 최대 5 개 경우의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 및 R2는 동시에 결코 수소는 아니거나; 또는
대안적으로, JD 및 R1 또는 R2 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택되고 옥소 또는 -(Y)-R9 중 최대 3 개 경우로 임의로 치환된 최대 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
여기서 Y는 부재하거나 최대 6 개 경우의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 사슬 형태의 연결이고;
각각의 R9는 수소, 플루오로, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-6 원 헤테로아로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 최대 3 개 경우의 R11로 임의로 치환되고;
각각의 R11는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12 , -N(R12)C(O)R12 , -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 및 -N=OR12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 플루오로, -OH, -O(C1-4 알킬), 페닐 및 -O(C1-4 플루오로알킬) 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R10는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
여기서 각각의 R12는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
RY은 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 최대 5 개 경우의 R5c로 임의로 치환되고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b , -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹, 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 그리고 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
RY의 동일 또는 상이한 고리 원자에 부착된 2 개의 경우의 R5c는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR"(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R"은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a , -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나가 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 최대 5 개 경우의 R5a로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴일 때, 상기 R1 또는 R2의 동일 또는 상이한 고리에 부착된 R5a의 경우 중 2 개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)CO(C1-4 알킬), -NR'(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 할로겐 중 최대 2 개 경우에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R'은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6 , -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 그룹 또는 바이사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 융합된 또는 브릿징된 관계로 고리 하나 및 고리 2 개를 함유하고, 상기 고리 하나는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질, 및 상기 고리 2 개는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 바이사이클릭 그룹은 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 6 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
질소 원자에 부착된 R1 및 R2가 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 또는 최대 5 개 경우의 R5로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 때, R5의 동일 또는 상이한 원자에 부착된 상기 고리의 경우 중 2 개는, 임의로 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것으로 바이사이클릭계가 생기고, 여기서 상기 바이사이클릭계 중 2 개의 고리는 스피로, 융합된 또는 브릿징된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
고리 C는 N, O 또는 S로부터 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 모노사이클릭 5-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고;
각각의 JC는 할로겐 또는 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐 중 최대 3 개 경우에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 고리 C는 부재하고, p는 1이고, 그리고 JC은 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR7, -SR7, -COR7, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)N(R7)SO2R7, -SO2N(R7)COOR7, -SO2N(R7)C(O)R7, -N(R7)SO2R7, -(C=O)NHOR7 또는 옥소 그룹으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은로 임의로 및 독립적으로 치환되고 플루오로 중 최대 6 개 경우 및 -CN, -OR8, 옥소, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, -SO2N(R8)COOR8, -SO2N(R8)C(O)R8, -N(R8)SO2R8 중 최대 2 개 경우;
여기서 각각의 R7는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 페닐, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 그리고
여기서, 각각의 R8는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 그리고 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소 중 최대 3 개의 경우로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, 그리고 각각의 JB는 할로겐, C1-4 알킬 또는 -ORB로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 JB는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 JB는 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 각각의 JB는 C1-4 알킬이다. 이들 구현예들 중 일부에서, JB는 에틸 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, JB는 메틸이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, n은 1이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, n은 1이고 각각의 JB는 할로겐, C1-4 알킬 또는 -ORB로부터 독립적으로 선택된다. 이들 구현예들 중 일부에서, JB는 할로겐이다. 일부 구현예에서, JB는 클로로 또는 플루오로이다. 다른 구현예에서, JB는 플루오로이다. 대안적으로, 다른 구현예에서, JB는 C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, JB는 메틸 또는 에틸이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 JB는 고리 B와 고리 보유 X1의 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 적어도 하나의 JB는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 적어도 하나의 JB는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 적어도 하나의 JB는 플루오로이다. 다른 구현예에서, n은 1이고 고리 B와 고리 보유 X1 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치인 JB 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, 그리고 각각의 JB는 할로겐, C1-4 알킬 또는 -ORB로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 적어도 하나의 JB는 고리 B와 고리 보유 X1의 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 할로겐은 클로로, 바람직하게는, 플루오로일 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 JB는 할로겐이다. 대안적으로, 적어도 하나의 JB는 C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, 고리 B와 고리 보유 X1 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치인 JB 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, n은 2이고 각각의 JB는 할로겐 원자이다. 일부 구현예에서, 각각의 JB는 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 하나의 JB는 플루오로이고 다른 JB는 클로로이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 JB는 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 고리 B는 페닐이다. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 1 또는 2. 이들 구현예들 중 일부에서, JB는 고리 B와 고리 보유 X1 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토 위치이고, 그리고 JB는 할로겐, 예를 들면 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 고리 B는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 티오펜 고리이다. 다른 구현예에서, 고리 B는 피리딜 고리이다. 또 다른 구현예에서, 고리 B는 피리미디닐 고리이다. 또 다른 구현예에서, 고리 B는 티오펜 고리이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, JD는 클로로, 플루오로이거나, 부재한다. 일부 구현예에서, JD는 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, JA는 수소이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 고리 C는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5-원 헤테로아릴 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 C는 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 고리 C는 비치환되고, 또 다른 구현예에서 고리 C는 비치환 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, X1 은 N이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 C는 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 다른 구현예에서, 고리 C는 비치환되고, 추가 구현예에서, 고리 C는 비치환 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 일부 이들 구현예에서, 고리 B는 페닐이다. 이들 구현예들 중 일부에서, JB는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다. 다른 구현예에서, 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치인 JB가 있다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, n은 1이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 여기서 n은 1이고, JB는 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치에 있다. 이들 구현예들 중 일부에서, JD는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, X1은 N이고 p는 0이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 C는 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 페닐이다. 이들 구현예들 중 일부에서, JB는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다. 다른 구현예에서, 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치인 JB가 있다. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 1이다. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 1이고, JB는 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치에 있고, 그리고 JD는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, X1은 N이고 고리 C는 이속사졸릴 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 페닐이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 여기서 고리 B는 페닐, JB는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다. 고리 B가 페닐인 다른 구현예에서, n은 1이다. 또 다른 구현예에서, 여기서 고리 B는 페닐이고 n은 1이고, JB는 할로겐, 바람직하게는, 플루오로이다. 고리 B가 페닐인 또 다른 구현예에서, 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치인 JB가 있다. 고리 B가 페닐인 또 다른 구현예에서, JB는 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치에 있고, 그리고 JB는 바람직하게는 할로겐, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, JD는 할로겐이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, JD는 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, X1는 치환체를 갖는 C이다 (예를 들면, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF가 생김). 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 C는 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 C는 비치환되고, 또 다른 구현예에서, 고리 C는 비치환 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 페닐이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, JB는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치인 JB가 있다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, n은 1이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 여기서 n은 1이고, JB는 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치에 있다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, JD는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, X1는 치환체를 갖는 C (예를 들면, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF가 생김)이고, 그리고 p는 0이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 C는 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 페닐이다. 이들 구현예들 중 일부에서, JB는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다. 다른 구현예에서, 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치인 JB가 있다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, n은 1이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 여기서 n은 1이고, JB는 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치에 있다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, JD는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, X1는 치환체를 갖는 C (예를 들면, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF가 생김) 및 고리 C는 이속사졸릴 그룹이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 고리 B는 페닐이다. 이들 구현예들 중 일부에서 여기서 고리 B는 페닐, JB는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 또는 바람직하게는, 플루오로이다. 고리 B가 페닐인 다른 구현예에서, n은 1이다. 고리 B가 페닐인 또 다른 구현예에서 n은 1이고, JB는 할로겐, 바람직하게는, 플루오로이다. 고리 B가 페닐인 또 다른 구현예에서, 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치인 JB가 있다. 고리 B가 페닐인 또 다른 구현예에서, JB는 고리 보유 X1과 고리 B 사이의 메틸렌 브릿지에 대해 오르토 위치에 있고, 그리고 JB는 바람직하게는 할로겐, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로이다. 이들 구현예들 중 일부에서, JD는 할로겐이다. 일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, JD는 플루오로이다.
본 발명은 또한, 식 IIa 또는 IIb로 묘사된 구조를 갖는 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00032
식 IIa 식 IIb;
여기서 각각의 JB는 할로겐이고; 그리고 고리 C는 비치환 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다.
본 발명은 또한, 식 IIIa 내지 IIId로 묘사된 구조를 갖는 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00033
식 IIIa-IIId,
여기서 각각의 JB는 할로겐이고; 그리고 고리 C는 비치환 옥사졸 또는 이속사졸 고리이다.
본 발명은 또한, 식 IVa 및 식 IVb로 묘사된 구조를 갖는 식 IIIa 및 IIIb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00034
식 IVa 식 IVb,
여기서 각각의 JB는 할로겐이고;
그리고 고리 F는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리; 여기서 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, 그리고 최대 3 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
식 IVa 또는 식 IVb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 고리 F는 하기에 의해 치환되고:
(i) 3 개 경우의 R5; 여기서 상기 경우 중 적어도 2 개는 동일함, 또는
(ii) 0, 1 또는 2 개 경우의 R5; 여기서, 고리 F가 2 개 경우의 R5에 의해 치환될 때, 이때 각 경우의 R5는 독립적으로 선택됨;
여기서 각각의 R5은 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록실, C1-6 (하이드록시)알킬, 옥소, -CN, -O(C1-6 알킬)-COORZ, -NH(C1-6 알킬)-COORZ, -(C1-6 알킬)-COORZ, -COORZ, -CORZ, -CON(RZ)2, -NHCOORZ, -NHCON(RZ)2, -CONHSO2RZ, -NHCORZ, -NH(C1-6 알킬)-CON(RZ)2, -N(R Z)2, -SO2RZ, -SO2N(RZ)2, -SO2NHCORZ, -SO2NHCOORZ, 페닐, 벤질, 또는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐, 벤질 또는 5-6 원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 또는 2 개 경우의 RZa에 의해 임의로 치환되고;
여기서 각각의 RZ는 수소, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기서 각각의 RZa는 수소, 할로겐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, 옥소 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된다.
식 IVa 또는 식 IVb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 경우의 R5는 -COOH 모이어티이거나, 적어도 하나의 경우의 R5는 -COOH 모이어티에 의해 치환된다.
본 발명은 또한, 식 Va 또는 식 Vb로 묘사된 구조를 갖는 식 IVa 또는 식 IVb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00035
식 Va 식 Vb,
여기서 F는 피리미딘에 부착된 질소를 포함하는 고리이고, 그리고 여기서 고리 F는 1 또는 2 개 경우의 R5에 의해 임의로 및 독립적으로 추가로 치환된다.
본 발명은 또한, 식 VIa 또는 식 VIb로 묘사된 구조를 갖는 식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00036
식 VIa 식 VIb,
여기서 각각의 JB는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
및 고리 G는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리; 여기서 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, 그리고 최대 3 개 경우의 R5a에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 각각의 R5a은 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록실, C1-6 (하이드록시)알킬, 옥소, -CN, -O(C1-6 알킬)-COORZb, -NH(C1-6 알킬)-COORZb, -(C1-6 알킬)-COORZb, -COORZb, -CORZb, -CON(RZb)2, -NHCOORZb, -NHCON(RZb)2, -CONHSO2RZb, -NHCORZb, -NH(C1-6 알킬)-CON(RZb)2, -N(R Zb)2, -SO2RZb, -SO2N(RZb)2, -SO2NHCORZb, -SO2NHCOORZb, 페닐, 벤질, 또는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐, 벤질 또는 5-6 원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 1 또는 2 개 경우의 RZc에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각각의 RZb는 수소, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 각각의 RZc는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 옥소 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된다.
일부의 이들 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 적어도 하나의 경우의 R5a는 -COOH 모이어티이거나, 적어도 하나의 경우의 R5a는 -COOH 모이어티를 포함한다.
본 발명은 또한, 식 VIIa 또는 식 VIIb로 묘사된 구조를 갖는 식 VIa 또는 식 VIb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00037
식 VIIa 식 VIIb
여기서 고리 G는 1 또는 2 개 경우의 R5a에 의해 임의로 및 독립적으로 추가로 치환된다.
본 발명은 또한, 식 VIIIa 또는 식 VIIIb로 묘사된 구조를 갖는 식 IIIa 또는 식 IIIc의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00038
식 VIIIa 식 VIIIb
여기서 JB는 할로겐이고; R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고; L은 최대 3 개 경우의 R5a에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬 그룹이고; 및 고리 RY는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리; 여기서 상기 4 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 3 개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고, 최대 3 개 경우의 R5b에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
본 발명은 또한, 식 IXa 또는 IXb 또는 식 Xa 또는 Xb 중 하나로 묘사된 구조를 갖는식 VIIIa 또는 식 VIIIb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00039
식 IXa 식 IXb
Figure 112021018875859-pat00040
식 Xa 식 Xb
여기서 in 식 IXa 또는 식 IXb, 상기 링커 L은 최대 2 개의 경우의 R5a에 의해 임의로 및 독립적으로 추가로 치환되고; 그리고 in 식 Xa 또는 식 Xb, 고리 RY는 최대 2 개의 경우의 R5b에 의해 임의로 및 독립적으로 추가로 치환된다.
본 발명은 또한, 식 XIa 또는 식 XIb로 묘사된 구조를 갖는 식 IIIa 또는 식 IIIb의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 구현예에 관한 것이다:
Figure 112021018875859-pat00041
식 XIa 식 XIb
여기서 JB는 할로겐이고; R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고; 그리고 R2는 최대 3 개 경우의 R5a에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬 그룹이다.
일부 구현예에서, 식 I화합물은 표 1A, 표 1B, 표 1C 및 표 1D에서 열거된 것들이다.
표 1A
Figure 112021018875859-pat00042
Figure 112021018875859-pat00043
Figure 112021018875859-pat00044
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Figure 112021018875859-pat00076
표 1B
Figure 112021018875859-pat00077
Figure 112021018875859-pat00078
Figure 112021018875859-pat00079
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Figure 112021018875859-pat00081
표 1C
Figure 112021018875859-pat00082
Figure 112021018875859-pat00083
Figure 112021018875859-pat00084
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표 1D
Figure 112021018875859-pat00101
Figure 112021018875859-pat00102
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화합물을 제조하는 방법
식 I 내지 XI의 화합물들은 하기 묘사되고 기재된 도식 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 개시 물질 및 다양한 중간체는 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 제조되거나 공지된 합성 방법을 이용하여 제조된, 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다. 본 발명의 또 하나의 측면은 본원에서 개시된 바와 같은 식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 화합물을 위한 일반적인 합성 절차가 하기에 기재되어 있다. 합성 도식은 예로서 제시되며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
일반적인 절차 A
Figure 112021018875859-pat00126
단계 1:
디온 에놀레이트 형성: -78 ℃로 냉각된 THF 중의 케톤 A의 용액에, LiHMDS(예를 들면, 0.9 당량, 톨루엔 중의 1.0 M)를 주사기를 통해 적가하였다. 상기 반응을 0 ℃로 가온시킨 다음, 디에틸 옥살레이트(1.2 당량)로 채웠다. 이때, 상기 반응을 실온으로 가온하고, 완료된 것으로 판단될 때까지(예를 들면, TLC 또는 LC/MS 분석 중 하나를 이용하여) 상기 온도에서 교반하였다. 반응이 완료되면(반응 시간은 전형적으로 45분이었음), 생성물 디온 에놀레이트 B를 임의의 추가 정제 없이, 단계 2, 즉, 고리화 단계에서 "있는 그대로" 사용하였다 .
단계 2:
피라졸 형성: 디온 에놀레이트 B를 에탄올로 희석하고 HCl(예를 들면, 3 당량, 에탄올 중의 1.25 M 용액) 및 아릴하이드라진 수화물(예를 들면, 1.15 당량)로 연속하여 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 가열된 내지 70 ℃로 가열하고 고리화가 완료된 것으로 간주될 때까지(예를 들면, LC/MS 분석에 의해, 전형적으로 30 분) 이 온도에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 고체 나트륨 바이카보네이트(예를 들면, 4 당량)로 조심스레 처리하고 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 물로 더 희석한 다음 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그리고 나서, 수득한 피라졸 C를 헥산 중의 EtOAc의 적절한 구배를 이용하여 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3:
아미딘 형성: 0 ℃로 냉각한 톨루엔 중의 NH4Cl(예를 들면, 5 당량)의 현탁액에 AlMe3(예를 들면, 5 당량, 톨루엔 중의 2.0M 용액)를 주사기로 적가하였다. 상기 반응을 실온으로 가온하고, 기포발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 이 온도에서 교반하였다. 피라졸 C를 반응 혼합물에 1 부분으로 부가하고, 110 ℃로 가열하고, 완료된 것으로 판단될 때까지(예를 들면, TLC 또는 LC/MS 분석 중 하나를 이용하여) 이 온도에서 교반하였다. 완료되면, 반응을 냉각하고, 과잉의 메탄올로 처리하고, 실온에서 격렬하게 1시간 동안 교반하였다. 두꺼운 슬러리를 여과하고, 수득한 고체 케이크를 메탄올로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 수득한 고형물을 에틸 아세테이트 : 이소프로필 알코올 = 5:1 용매 혼합물에 재현탁시켰다. 상기 반응을 포화된 나트륨 카보네이트 용액으로 더 처리하고, 10분 동안 더 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 : 이소프로필 알코올 = 5:1 용매 혼합물(3x)로 추출하고, 모아진 유기물을 염수로 세정하였다. 유기물을 MgSO4로 더 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성물 아미딘 D를 차후의 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
단계 4:
피리미돈 형성: 아미딘 D를 에탄올에 현탁시키고, 23 ℃에서 격렬하게 교반하여 완전한 용매화를 시도하였다. 상기 반응을 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(예를 들면, 3 당량)로 더 처리하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하였다. 상기 반응을 90 ℃에서 유지된 미리-가열된 오일 배쓰에 넣고 LC/MS 상에서 개시 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지(반응 시간은 전형적으로 1시간이었음) 교반하였다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 반응 혼합물을 HCl(예를 들면, 3 당량, EtOH 중의 1.25M 용액)로 산성화하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 대다수의 용매를 진공에서 제거하였다. 내용물을 에테르 및 물(1:1 혼합물)에 재현탁시키고, 수득한 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 여과하고, 고체 케이크를 추가의 물 및 에테르로 세정하고 고진공 하에서 밤새 건조하였다. 수득한 피리미돈 E를 추가 정제없이 차후의 단계에서 그대로 사용하였다.
일반적인 절차 B
Figure 112021018875859-pat00127
중간체 1
아미노 친핵체(3 당량), 트리에틸아민(10 당량), 및 중간체 1(1 당량)의 용액을 LC/MS에 의해 개시 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까기 90 ℃에서 디옥산 및 물(2:1 비율)에서 교반하였다. 상기 용액을 수성 1N 염산 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 그리고 나서, 층들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 모으고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 정제는 원하는 생성물을 야기하였다.
일반적인 절차 C
Figure 112021018875859-pat00128
중간체 2
중간체 2(이 중간체는 이전에 공개된 특허 출원 WO2012/3405 A1에 기재되어 있음; 1 당량) 및 카복실산(1.1 당량)의 혼합물을 트리에틸아민(4 당량)으로 처리한 다음 프로필포스폰 무수물(T3P, 1.4 당량)의 에틸 아세테이트 용액 중의 50%로 처리하였다. 반응을 24시간 동안 80 ℃로 가열한 후 반응을 물 및 1N 염산 용액으로 희석하였다. 내용물을 디클로로메탄, 다음으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층들을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 정제는 원하는 생성물을 야기하였다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 I 또는 식 I'의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기염을 지칭한다. 식 I 또는 식 I'의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 의학에서 사용된다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염은, 식 I 또는 식 I'의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 또 다른 분자의 포함을 포함할 수 있다. 상기 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용가능한 염은 그의 구조 내의 하나를 초과하는 전하를 띠는 원자를 가질 수 있다. 다수의 전하를 띠는 원자들이 약제학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띠는 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산, 유기산 또는 염기를 이용하여 상기 화합물로부터 유래되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조될 수 있다. 다른 구현예에서 염은 별개의 합성 단계에서 유리 형태의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 I 또는 식 I'의 화합물이 산성이거나 또는 충분히 산성인 생물학적 동족체를 함유할 때, 적합한 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특정한 구현예는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 일차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N.sup.1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
식 I 또는 식 I'의 화합물이 염기성이거나 충분히 염기성인 생물학적 동족체를 함유할 때, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 그와 같은 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특정한 구현예는 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산을 포함한다. 다른 예시적인 염은, 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모네이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염을 포함한다.
상기 기재된 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 전형적인 약제학적으로 허용가능한 염의 제조는 그 전체가 참조로써 본원에 편입된 문헌[Berg 등, ., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 보다 완전하게 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물 외에도, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본원에 확인된 장애를 치료하거나 예방하는 조성물에서 이용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 방법.
본원에서 개시된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적 조성물 또는 "제형"으로서 제형화될 수 있다.
전형적인 제형은 식 I 또는 식 I'의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물, 등과 같은 물질들을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 식 I 및 식 I'의 화합물이 제형화되는 수단 및 목적에 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하는데 안전한(GRAS-Generally Regarded as Safe) 것으로서 당해분야의 숙련가에 의해 인식된 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매 및 물에서 수용성이거나 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG400, PEG300), 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 제형은 또한 약물(즉, 식 I 및 식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품격있는 제시를 제공하거나 의약품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해 하나 이상의 버퍼, 안정제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅물(예를 들면 장용성 또는 서방) 보존제, 항산화제, 불투명제, 활제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제 및 다른 공지된 첨가물과 같은 다른 유형의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 성분(즉, 식 I 및 식 I'의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물의 안정된 형태, 예컨대 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착물)을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해한다. 원하는 정도의 순도를 갖는 화합물을 동결건조된 제형, 밀링된 분말, 또는 수용액의 형태로, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와 임의로 혼합한다. 제형화는 주위 온도에서 적절한 pH에서, 그리고 원하는 정도의 순도에서, 생리적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 수행된다. 제형의 pH는 화합물의 특정 용도 및 농도에 주로 좌우되지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 본원에 기재된 제제가 용매 공정에 의해 형성된 고체 무정형 분산일 때, 첨가물은 혼합물을 형성할 때 분무-건조 용액에 직접 부가될 수 있고, 예컨대 첨가물은 첨가물은 슬러리처럼 용액에 용해되거나 현탁된 다음 분무 건조될 수 있다. 대안적으로, 첨가물은 최종 제형화된 생성물의 형성을 돕기 위해 분무-건조 공정 이후에 첨가될 수 있다.
식 I 및 식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 전형적으로 쉽게 제어될 수 있는 약물의 복용량을 제공하고 환자가 규정된 요법을 수용하게 하기 위해 약제학적 투여 형태로 제형화된다. 식 I 및 식 I'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 제형은, 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 상이한 의학적 상태가 상이한 투여 경로를 정당하게 만들기 때문에, 동일한 화합물에 대해 다양한 투여 형태가 존재할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 경시적 방출 제형은 총 조성물(중량: 중량)의 약 5 내지 약 95%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입을 위한 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 용액의 밀리리터 당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일반적인 제의로서, 투여된 억제제의 초기의 약제학적으로 효과적인 양은 용량 당 약 0.01-100 mg/kg, 즉 1일당 약 0.1 내지 20 mg/kg의 환자 체중 범위일 것이고, 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료적으로 효과적인 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 약효 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 투여될 화합물의 치료적으로 또는 약제학적으로 효과적인 양은 상기 고려사항들에 의해 좌우될 것이고, 이는 질환 또는 장애 또는 그의 증상 중 하나 이상을 개선하거나, 치유하거나 치료하는데 필요한 최소량이다.
식 I 및 식 I'의 약제학적 조성물은 좋은 의료 행위와 일치하는 방식, 즉, 양, 농도, 계획, 코스, 비히클, 및 투여 경로로 제형화되고, 복용되고, 투여될 것이다. 이 문맥에서 고려할 인자들은 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정, 및 의사에게 공지된 다른 인자들, 예컨대 개별환자의 연령, 체중, 및 반응을 포함한다.
용어 "예방적으로 효과적인 양"은 질환 또는 장애를 얻을 기회를 예방하거나 실질적으로 줄이는데 효과적인 양이거나 또는 그것을 얻기 전에 질환의 중증도 또는 장애를 감소시키거나 또는 증상이 발달하기 전에 하나 이상의 그의 증상의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양을 지칭한다. 개략적으로, 예방적 조치는 일차 예방(질환의 발달을 예방) 및 2차 예방(질환이 이미 발달되었고 환자는 이 과정의 악화로부터 보호됨)으로 나뉜다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제, 및 안정제는 이용된 복용량 및 농도에서 수령체에게 비독성인 것이며, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산과 같은 버퍼; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코오스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레트랄로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들면 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM, 플루로닉스TM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 상기 활성 약제학적 성분은 또한, 예를 들면, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해, 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐 내에; 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로유화액, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로유화액 내에 포획될 수 있다. 그와 같은 기술은 문헌[Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005(이후 "Remington" 문헌)]에 개시되어 있다.
"제어된 약물 전달 시스템"은 약물 및 치료될 상태에 맞게 정확하게 제어된 방식으로 체내에 약물을 공급한다. 일차 목표는 원하는 지속시간 동안 작용 부위에 치료 약물 농도를 달성하는 것이다. 용어 "제어 방출"은 투여 형태로부터 약물의 방출을 변형하는 다양한 방법을 지칭하기 위해 종종 사용된다. 이 용어는 "연장 방출", "지연 방출", "변형 방출" 또는 "지속 방출"로 불리는 조제물을 포함한다. 일반적으로, 당업자는 침식가능 및 비-침식가능 매트릭스, 삼투 제어 장치, 다양한 저장기 디바이스, 장용 코팅 및 다중미립자 제어 장치를 포함하는 다양한 폴리머 담체 및 제어 방출 시스템의 사용을 통해 본원에 기재된 제제의 제어 방출을 제공할 수 있다.
"지속 방출 제제"는 제어 방출의 가장 흔한 응용이다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 상기 화합물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글라이콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
"즉시 방출 제제"가 또한 제조될 수 있다. 이들 제형의 목적은 약물을 혈류 내로 그리고 가능한 한 빠르게 작용 부위로 가져가는 것이다. 예를 들면, 빠른 용해를 위해, 대부분의 정제는 과립으로의 빠른 붕해 및 이후 미세 입자로의 탈응집을 겪도록 설계된다. 이는 용해 매질에 노출된 더 큰 표면적을 제공하여, 더 빠른 용해 속도를 야기한다.
본원에 기재된 제제는 침식가능 또는 비-침식가능 폴리머 매트릭스 제어 방출 디바이스 내로 편입될 수 있다. 침식가능 매트릭스는 순수한 물에 침식가능하거나 팽윤가능하거나 용해가능하다는 의미에서 그리고 침식 또는 용해를 야기하기 위해 폴리머 매트릭스를 충분히 이온화하는 산 또는 염기의 존재를 필요로 하는 점에수성-침식가능 또는 수팽윤가능 또는 수성-가용성이라는 것을 의미한다. 사용 수성 환경과 접촉될 때, 침식가능 폴리머 매트릭스는 물을 흡수하고 본원에 기재된 제제를 포획하는 수성-팽윤된 겔 또는 매트릭스를 형성한다. 수성-팽윤된 매트릭스는 사용 환경에서 서서히 침식하거나, 팽윤하거나, 붕해하거나, 또는 용해하며, 그렇게 함으로써 본원에서 기재된 화합물의 사용 환경으로의 방출을 제어한다. 이 물-팽윤된 매트릭스의 하나의 성분은 수팽윤가능, 침식가능, 또는 가용성 폴리머이며, 이는 일반적으로 오스모폴리머, 하이드로겔 또는 수팽윤성 폴리머로서 기재될 수 있다. 그와 같은 폴리머는 선형, 분지된, 또는 가교결합일 수 있다. 폴리머는 호모폴리머 또는 공중합체일 수 있다. 어떤 구현예에서, 이들은 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 옥사이드 모노머로부터 유래된 합성 폴리머일 수 있다. 다른 구현예에서, 이들은 천연 발생 폴리머, 예컨대 다당류(예를 들면 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 아가 검, 아라비아검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸쓰검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검 및 스크렐로글루칸), 전분(예를 들면 덱스트린 및 말토덱스트린), 친수성 콜로이드(예를 들면 펙틴), 포스파타이드(예를 들면 레시틴), 알기네이트(예를 들면 암모늄 알기네이트, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트), 젤라틴, 콜라겐, 및 셀룰로오스 물질의 유도체일 수 있다. 셀룰로오스 물질은 다당류 반복 단위 상의 하이드록실 그룹의 적어도 일부와 화합물과의 반응에 의해 변형되어 에스테르-연결된 또는 에테르-연결된 치환체를 형성한 셀룰로오스 폴리머이다.
예를 들면, 셀룰로오스 에틸 셀룰로오스는 다당류 반복 단위에 부착된 에테르 연결된 에틸 치환체를 가지는 반면, 셀룰로오스 셀룰로오스 아세테이트는 에스테르 연결된 아세테이트 치환체를 갖는다. 어떤 구현예에서, 침식가능 매트릭스를 위한 셀룰로오스 물질은 수성-가용성 셀룰로오스 물질을 포함하고 수성-침식가능 셀룰로오스 물질은, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스(EHEC)를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 셀룰로오스 물질은 다양한 등급의 저 점도(50,000 달톤 이하의 MW, 예를 들면, Dow Methocel™ 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY) 및 고 점도(50,000 달톤을 초과하는 MW, 예를 들면, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K100M 및 Methocel™ K 시리즈) HPMC를 포함한다. HPMC의 상업적으로 이용가능한 다른 유형은 Shin Etsu Metolose 90SH 시리즈를 포함한다.
침식가능 매트릭스 물질로서 유용한 다른 물질은, 비제한적으로, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(유드라짓®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 및(트리메틸아미노에틸) 메타크릴레이트 클로라이드의 호모폴리머 및 공중합체를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 제제는 비-침식가능 매트릭스 디바이스에 의해 투여되거나 이들 내로 편입될 수 있다. 상기 디바이스에서, 본원에 기재된 제제는 불활성 매트릭스 내에 분포된다. 상기 제제는 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 불활성 매트릭스에 적합한 물질의 예는 불용성 플라스틱(예컨대, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌), 친수성 폴리머(예를 들면 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 가교결합 폴리비닐피롤리돈(로도 공지됨 크로스포비돈)), 및 지방 화합물(예를 들면 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 및 트리글리세라이드)을 포함한다. 그와 같은 디바이스는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition(2000)]에 기재되어 있다.
전술한 바와 같이, 본원에 기재된 제제는 또한 삼투 제어 디바이스 내로 편입될 수 있다. 그와 같은 디바이스는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제제를 함유하는 코어 및 상기 코어의 일부 또는 모두의 압출에 의해 사용 환경으로 약물 방출을 야기하기 위해 사용 수성 환경으로부터 상기 코어 내로의 물의 유입을 제어하는 코어를 감싸는 물 투과성, 비-용해성 및 비-침식성 코팅을 포함한다. 어떤 구현예에서, 코팅은 폴리머성, 수성-투과성이며, 적어도 하나의 전달 포트를 갖는다. 삼투 디바이스의 코어는 임의로 상기 반-투과막을 통해 주위 환경으로부터 물을 흡수하는 작용을 하는 삼투 물질을 포함한다. 이 디바이스의 코어 내에 함유된 삼투 물질은 수성-팽윤성 친수성 폴리머일 수 있거나 또는 그것은 삼투제(osmagent)로도 공지된 오스모겐(osmogen)일 수 있다. 압력은 디바이스 내에서 생성되며, 이는 오리피스(정수압 헤드의 빌드-업을 예방하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기)를 통해 디바이스 밖으로 제제(들)을 밀어낸다. 삼투 제어 디바이스의 비 제한적인 예는 미국 특허 출원 제09/495,061호에 개시되어 있다.
코어 내에 존재하는 수팽윤성 친수성 폴리머의 양은 약 5 내지 약 80 wt%(예를 들면, 10 내지 50 wt%를 포함함)의 범위일 수 있다. 코어 물질의 비 제한적인 예는 친수성 비닐 및 아크릴 폴리머, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 가교결합 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), 소수성 모노머와의 PVA/PVP 공중합체 및 PVA/PVP 공중합체 예컨대 메틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 등, 거대 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로오스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로오스(CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 나트륨 전분 글리콜라트를 포함한다. 다른 물질은 부가에 의해 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 폴리머의 상호침투 네트워크를 포함하는 하이드로겔을 포함하고, 이들의 성분은 상기 언급된 것과 같은 친수성 및 소수성 모노머를 포함할 수 있다. 수팽윤성 친수성 폴리머는 비제한적으로 PEO, PEG, PVP, 나트륨 크로스카르멜로오스, HPMC, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 폴리아크릴산 및 가교결합 버전 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
코어는 또한 오스모겐(또는 삼투제)를 포함할 수 있다. 코어 내에 존재하는 오스모겐의 양은 약 2 내지 약 70 wt%(예를 들면, 10 내지 50 wt%를 포함함)의 범위일 수 있다. 전형적인 계열의 적합한 오스모겐은 물을 흡수하여 주변 코팅의 배리어를 통해 삼투압 구배를 가져올 수 있는 수용성 유기산, 염 및 당류이다. 전형적인 유용한 오스모겐은 비제한적으로 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 염화칼슘, 염화나트륨, 리튬 클로라이드, 칼륨 설페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 설파이트, 리튬 설페이트, 칼륨 클로라이드, 나트륨 설페이트, 만니톨, 자일리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 푸룩토오스, 락토오스, 시트르산, 석신산, 타르타르산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 어떤 구현예에서, 오스모겐은 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 자일리톨, 염화나트륨(이들의 조합을 포함함)이다.
약물 전달의 속도는 코팅의 투과도 및 두께, 약물-함유 층의 삼투압, 하이드로겔 층의 친수성의 정도, 및 디바이스의 표면적과 같은 인자에 의해 조절된다. 당해분야의 숙련가는 코팅의 두께를 증가시키는 것이 방출 속도를 감소시키는 반면, 하기 중 어느 것이 방출 속도를 증가시킬 것임을 인식할 것이다: 코팅의 투과도를 증가시키는 것; 하이드로겔 층의 친수성을 증가시키는 것; 약물-함유 층의 삼투압을 증가시키는 것; 또는 디바이스의 표면적을 증가시키는 것.
어떤 구현예에서, 상기 삼투 디바이스의 작동 동안 압출하는 유체에서 본원에 기재된 제제의 입자의 비말동반이 바람직하다. 입자가 잘 비말동반된 경우, 제제 약물 형태는 입자가 정제 코어에 정착할 기회를 갖기 전에 유체 내에 분산된다. 이를 달성하는 한 가지 방법은 압축된 코어를 그의 미립자 성분으로 파괴하는 작용을 하는 붕해제를 첨가하는 것이다. 표준 붕해제의 비제한적인 예는 나트륨 전분 글라이콜레이트(예를 들면, Explotab™ CLV), 미세결정성 셀룰로오스(예를 들면, Avicel™), 미세결정성 규화된 셀룰로오스(예를 들면, ProSoIv™) 및 크로스카르멜로오스 나트륨(예를 들면, Ac-Di-Sol™), 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 붕해제를 포함한다. 특정한 제형에 따라, 일부 붕해제는 다른 것보다 더 잘 작동한다. 몇 가지 붕해제는 물로 팽윤하면서 겔을 형성하여 디바이스로부터의 약물 전달을 방해하는 경향이 있다. 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 물이 코어로 들어감에 따라 코어 내에 약물 입자의 더 빠른 분산을 제공한다. 어떤 구현예에서, 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 수지, 예를 들면, 이온교환 수지이다. 일 구현예에서, 수지는 앰버라이트™ IRP 88(Rohm and Haas, Philadelphia, PA로부터 이용가능함)이다. 사용될 때, 붕해제는 코어 제제 중 약 1-25% 범위의 양으로 존재한다.
삼투 디바이스의 또 하나의 예는 삼투 캡슐이다. 캡슐 쉘 또는 캡슐 쉘의 일부는 반투과성일 수 있다. 상기 캡슐은 본원에 기재된 제제, 물을 흡수하여 삼투 퍼텐셜을 제공하는 부형제, 및/또는 수팽윤성 폴리머, 또는 임의로 가용화 부형제로 이루어진 분말 또는 액체에 의해 채워될 수 있다. 캡슐 코어는 또한 상기 기재된 이중층, 3층 또는 동심성 기하학적 구조와 유사한 이중층 또는 다중층 제제를 갖도록 만들어질 수 있다.
본 발명에서 유용한 삼투 디바이스의 또 다른 계열은, 예를 들면, EP378404호에 기재된 바와 같은, 코팅된 팽윤성 정제를 포함한다. 코팅된 팽윤성 정제는 본원에 기재된 제제 및 팽윤 물질, 바람직하게는 구멍, 또는 기공을 함유하는 막으로 코팅된, 친수성 폴리머를 포함하는 정제 코어를 포함하며, 상기 구멍 또는 기공을 통해 상기 수성 사용 환경에서, 친수성 폴리머는 압출되고 상기 제제를 전달할 수 있다. 대안적으로, 상기 막은 폴리머성 또는 저분자량 수용성 포로시겐(porosigen)을 함유할 수 있다. 포로시겐은 수성 사용 환경에서 용해되어, 친수성 폴리머 및 제제가 압출될 수 있는 기공을 제공한다. 포로시겐의 예는 수용성 폴리머, 예컨대 HPMC, PEG, 및 저분자량 화합물, 예컨대 글리세롤, 수크로오스, 글루코오스, 및 염화나트륨이다. 또한, 기공은 레이저 또는 다른 기계적 수단을 이용하여 코팅 내에 구멍을 뚫음으로써 코팅 내에 형성될 수 있다. 이러한 계열의 삼투 디바이스에서, 정제 코어 상에 증착된 막이 다공성이거나 수용성 포로시겐을 함유하거나 또는 물 진입 및 약물 방출을 위한 거시적 구멍을 가지면, 막 물질은 물 투과성 또는 불투과성인 폴리머를 포함하는 임의의 필름-형성 폴리머를 포함할 수 있다. 이러한 계열의 지속 방출 디바이스의 구현예는 또한 예를 들면, EP378404호에 기재된 바와 같은 다중층일 수 있다.
본원에 기재된 제제가 예를 들면 WO05/011634호에 기재된 바와 같은 지질 비히클 제형과 같은 액체 또는 오일일 때, 삼투 제어 방출 디바이스는 복합 벽을 이용하여 형성되고 상기 액체 제형을 포함하는 소프트-겔 또는 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있고, 여기서 상기 벽은 캡슐의 외표면 위로 형성된 배리어 층, 상기 배리어 층 위에 형성된 확장가능한 층, 및 상기 확장가능한 층 위에 형성된 반투과성 층을 포함한다. 전달 포트는 액체 제형을 수성 사용 환경과 연결한다. 그와 같은 디바이스는, 예를 들면, US6419952 호, US6342249 호, US5324280 호, US4672850 호, US4627850 호, US4203440 호, 및 US3995631호에 기재되어 있다.
상기에 추가 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 제제는, 일반적으로 약 10μm 내지 약 2mm 크기 범위(예를 들면, 약 100μm 내지 1mm 직경을 포함함)인, 미세미립자의 형태로 제공될 수 있다. 그와 같은 다중미립자는, 예를 들면, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 또는 수성-가용성 폴리머, 예컨대 HPMCAS, HPMC 또는 전분으로부터 형성된 캡슐 내에 포장될 수 있거나; 액체 중의 현탁액 또는 슬러리로서 복용될 수 있거나; 또는 이들은 압축 또는 본 기술분야에 공지된 다른 공정에 의해 정제, 타원형 당의정, 또는 환제로 형성될 수 있다. 그와 같은 다중미립자는 임의의 공지된 공정, 예컨대 습식- 및 건식-과립화 공정, 압출/구형화, 롤러-압축, 용융-콘질링(melt-congealing), 또는 분무-코팅 씨드 코어에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 습식- 및 건조- 과립화 공정, 본원에 기재된 제제 및 임의의 부형제는 과립화되어 원하는 크기의 다중미립자를 형성할 수 있다.
제제는 마이크로유화액 내로 편입될 수 있고, 이는 일반적으로 계면활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화된, 오일 및 물과 같은 2개의 불혼화성 액체의 열역학적으로 안정한, 등방성의 맑은 분산액이다(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volume 9). 마이크로유화액의 제조를 위해, 계면활성제(유화제), 공-계면활성제(보조 유화제), 오일상 및 수성상이 필요하다. 적합한 계면활성제는 유화액의 제조에 유용한 임의의 계면활성제, 예를 들면, 크림의 제조에 전형적으로 사용되는 유화제를 포함한다. 공-계면활성제(또는 "공-유화제")는 폴리글리세롤 유도체, 글리세롤 유도체 및 지방 알코올의 그룹으로부터 일반적으로 선택된다. 바람직한 유화제/공-유화제 조합은 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴리에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트; 및 카프릴 및 카프르 트리글리세라이드 및 올레오일 매크로골글리세라이드로 이루어지는 그룹으로부터 반드시는 아니지만 일반적으로 선택된다. 수성상은 물 뿐만 아니라, 전형적으로, 버퍼, 글루코오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 더 낮은 분자량 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 300 및 PEG 400), 및/또는 글리세롤, 등을 포함하는 반면, 오일상은 일반적으로, 예를 들면, 지방산 에스테르, 변형된 식물성 오일, 실리콘 오일, 모노- 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물, PEG의 모노- 및 디-에스테르(예를 들면, 올레오일 매크로골 글리세라이드), 등을 포함할 것이다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로-허용가능한 나노입자, 나노구형체, 및 나노캡슐 제형 내로 편입될 수 있다(Delie and Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). 나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재현가능한 방식으로 화합물을 포획할 수 있다. 세포내 폴리머 오버로드로 인한 부작용을 피하기 위해, 초미세 입자(0.1 μm 근처의 크기)가 생체내에서 분해될 수 있는 폴리머(예를 들면 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자)를 이용하여 설계될 수 있다. 그와 같은 입자는 선행기술에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 디바이스는 본 발명의 또 하나의 구현예이다. 상기 화합물은 또한 비드와 같은 이식가능한 의료 디바이스 상에 코팅되거나, 또는 폴리머 또는 다른 분자와 공-제형화되어, "약물 데포"를 제공하고, 따라서 약물의 수용액의 투여보다 더 긴 기간 동안 약물이 방출될 수 있게 할 수 있다. 적합한 코팅물 및 코팅된 이식가능 디바이스의 일반적인 제조는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 코팅물은 전형적으로 생체적합성 폴리머 물질, 예컨대 하이드로겔 폴리머, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 코팅물은 조성물에서 제어 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합 중 적합한 탑코트에 의해 임의로 더 덮힐 수 있다.
제형은 본원에 상세하게 설명된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제학의 분야에서 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington 문헌에서 발견된다. 그와 같은 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분에 해당하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 이들 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요하면, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 제형과 관련된 용어들 "투여한다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물을 치료를 필요로 하는 동물의 시스템 내로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 제공될 때, "투여" 및 그것의 변형은 각각은 화합물 및 다른 활성제의 동시 및/또는 순차적인 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 조성물은, 치료될 질환의 중증도 및 유형에 따라 전신으로 또는 국소로, 예를 들어: 경구로(예를 들면 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 설하 정제 등을 이용하여), 흡입으로(예를 들면 에어로졸, 가스, 흡입기, 분무기 등을 이용하여), 귀로(예를 들면 귀물약을 이용하여), 국소로(예를 들면 크림, 겔, 도찰제, 로션, 연고, 페이스트, 경피 패치, 등을 이용하여), 안과적으로(예를 들면 안약, 안과 겔, 안과 연고를 이용하여), 직장으로(예를 들면 관장제 또는 좌약을 이용하여), 코로, 구강으로, 질로(예를 들면 질 세척, 자궁내 디바이스, 질 좌약, 질 고리 또는 정제 등), 이식된 저장기 등, 또는 비경구로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는, 비제한적으로, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은, 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함한다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 익스텐더, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 사급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 정제는 코팅되지 않거나 불쾌한 맛을 가리거나 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하기 위해 미세캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질은 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다. 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필-셀룰로오스가 이용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 식 I 및 식 I'의 화합물의 제형은 정제, 알약, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 별개의 단위로서 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 화합물의 제형은 약제학적 조성물의 제조를 위한 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유롭게 흐르는 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
활성 화합물은 또한 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태 내에 있을 수 있다.
경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁화제와 조합된다. 원한다면, 소정의 감미제 및/또는 풍미제가 첨가될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는, 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한 진통제, 보존제, 풍미 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 멸균된 주사가능 형태(예를 들면 비경구 투여용)는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하는 본 기술분야에서 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유가 용매 또는 분산매로서 통상 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그것의 글리세라이드 유도체는, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트화된 형태로 올리브 오일 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로-허용가능한 오일이므로, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 유화액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는, Tweens, Spans 및 다른 유화제 또는 생체이용률 인핸서와 같은 다른 통상적으로 사용된 계면활성제가 또한 주사가능 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
오일성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 식 I 및 식 I'의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에 제시된 것과 같은 감미제, 및 풍미제가 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 부가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 부가에 의해 보존될 수 있다.
식 I 및 식 I'의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파타이드(예를 들면, 레시틴), 지방산(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)과의 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 장쇄 지방족 알코올(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)과의 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨 무수물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유래된 부분 에스테르와의 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써, 멸균될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 상기 화합물의 흡수율은 결국, 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있는, 그의 용해 속도에 좌우된다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머, 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 화합물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정한 폴리머의 특성에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능 제형은 또한 화합물을 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로유화액에 포획함으로써 제조된다.
주사가능 용액 또는 마이크로유화액은 국소 볼러스 주사에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하기 위한 방식으로 용액 또는 마이크로유화액을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속적인 정맥내 전달 디바이스가 이용될 수 있다. 그러한 디바이스의 예는 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약이며, 이는 본원에 기재된 화합물을 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 무-자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이들은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다. 질 투여에 적합한 다른 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 귀, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 영역 또는 기관에 대해 쉽게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분은 필요한 경우 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 멸균 조건하에 혼합된다. 안과 제형, 귀약, 및 안약은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로서 또한 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 그와 같은 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 인핸서가 또한 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공함으로써 또는 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참고)에서 또는 적합한 관장 제형에서 일어날 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과 사용을 위해, 약제학적 조성물은, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 또는 없이, 등장성, pH 조정된 멸균된 염수에서의 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 등장성, pH 조정된 멸균된 염수에서의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 사용을 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면, 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은, 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 오일성, 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재 중 하나와 함께 이용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재를 이용하여 크림으로 제형화될 수 있다. 원한다면, 크림 기재의 수성상은 다가 알코올, 즉 2 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받은 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 진피 침투 향상제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다.
식 I 및 식 I'의 화합물을 이용하여 제조된 유화액의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 문구가 단지 유화제(달리 emulgent로서 공지됨)를 포함할 수 있음에도 불구하고, 그것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 모두와의 혼합물을 포함한다. 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 유화제는 오일 및 지방 모두를 포함한다. 함께, 안정제(들)를 갖거나 안정제(들)가 없는 유화제(들)은 이른바 유화 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일성 분산상을 형성하는 이른바 유화 연고 기재를 구성한다. 식 I 및 식 I'의 화합물의 제형에 사용하는데 적합한 Emulgents 및 유화 안정제는 TweenTM-60, SpanTM-80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 코 에어로졸에 의해 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제형의 분야에 공지된 기술에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 프로모터, 플루오로탄소, 및/또는 다른 종래의 가용화 또는 분산제를 이용하는, 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 폐내 또는 코 투여에 적합한 제형은 예를 들면 0.1 내지 500 마이크론의 범위의 입자 크기를 가지며(0.5, 1, 30, 35 마이크론, 등과 같은 증분 마이크론으로 0.1 내지 500 마이크론 사이의 범위의 입자를 포함함), 이는 폐포낭에 도달하기 위해 콧구멍을 통한 빠른 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입으로 투여된다.
사용하기 위한 약제학적 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태로 약제학적 제형이 그 안에 증착된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 병(플라스틱 및 유리), 샤세트, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더, 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에의 무분별한 접근을 막기 위해 쉽게 조작할 수 없는 집합체를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기술하는 라벨이 그 위에 증착되어 있다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 포장될 수 있고, 사용하기 바로 전 주사를 위해, 멸균된 액체 담체, 예를 들면 물의 부가만을 필요로 하는 동결건조된(냉동건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 활성 성분의 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량을 함유하는 것, 또는 이의 적절한 분획이다.
또 하나의 측면에서, 식 I 및 식 I'의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 수의적 담체를 포함하는 수의적 조성물 내에 제형화될 수 있다. 수의적 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이며 수의학 분야에서 불활성이거나 허용가능한 식 I 및 식 I'이며 활성 성분과 양립가능한 고체, 액체 또는 가스성 물질일 수 있다. 이들 수의적 조성물은 비경구로, 경구로 또는 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
치료 방법
제3 측면에서, 본 발명은 어떤 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 sGC 자극인자, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것을 포함하는 약제학적 조성물을 단독으로 또는 병용하여 사용함으로써 어떤 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
본 개시내용은 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극인자, 그것의 약제학적 제형, 및 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 병용된 그것의 용도에 관한 것이며, 여기서 NO 농도의 증가 또는 cGMP 농도의 증가가 바람직할 수 있다. 치료될 수 있는 질환은 비제한적으로 폐 고혈압, 동맥 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증, 혈전증, 신장 섬유증 및 신부전, 간경변증, 발기 부전, 여성 성적 장애, 당뇨병과 관련된 장애, 안구 장애 및 다른 관련된 심혈관 장애를 포함한다.
증가된 cGMP 농도는 혈관확장, 혈소판 응집 및 부착의 억제, 항-고혈압 효과, 항-리모델링 효과, 항-세포자멸적 효과, 항-염증 효과 및 뉴런의 신호 전송 효과를 유도한다. 따라서, sGC 자극인자는 비제한적으로 말초, 폐, 간(hepatic), 간(liver), 심장 또는 뇌혈관/내피 장애 또는 병태, 비뇨생식기-부인과 또는 성적 장애 또는 병태, 혈전색전성 질환, 허혈성 질환, 섬유증 장애, 국소 또는 피부 장애, 폐 또는 호흡기 장애, 신장 또는 간 장애, 대사성 장애, 죽상동맥경화증, 또는 지질 관련된 장애를 포함하는 광범위한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은, 산화적 스트레스 또는 니트로소화 스트레스의 상태와 연관된 것과 같은 NO의 바람직하지 않게 감소된 생체이용률 및/또는 NO에 대한 바람직하지 않게 감소된 민감성을 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극인자이다.
본 개시내용 전체에 걸쳐서, 용어들 "고혈압", "동맥 고혈압" 또는 "고혈압 (HBP)"은 상호교환가능하게 사용되고 동맥 중 혈압 (BP)이 정상보다 더 높은 매우 공통되는 고도로 예방가능한 만성 병태를 나타낸다. 적절하게 조절되지 않으면, 몇 개의 심각한 심혈관 및 신장 병태에 대한 유의미한 위험 인자를 나타낸다. 고혈압은 "필수적인 고혈압" 또는 "특발성 고혈압"이라 불리는 일차 질환일 수 있거나 다른 질환에 의해 야기될 수 있으며, 이 경우에 "2차 고혈압"으로 분류된다. 본태성 고혈압은 모든 경우의 90-95%를 차지한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저항성 고혈압"은 상이한 항고혈압 약물 클래스에 속하는 3가지의 혈압강하제의 동시 사용에도 불구하고 여전히 목표 혈압 (동반이환 당뇨병 또는 신장 질환을 갖는 환자에 대해 130/80 mmHg 미만의 보다 낮은 목표가 권고되더라도 보통 140/90 mmHg 미만임)을 초과하는 고혈압을 나타낸다. 혈압을 조절하는데 4개 이상의 약물을 필요로 하는 사람도 또한 저항성 고혈압을 갖는 것으로 여겨진다. 당뇨병에서 고혈압은 매우 공통의 동반이환 병태이며, 비만, 인종 및 연령에 따라 당뇨병 환자 중 ∼20-60%가 고혈압에 걸린다. 이러한 유형의 고혈압은 본원에서 "당뇨병성 고혈압"으로 지칭된다. 2형 당뇨병에서, 고혈압은 흔히 중심부 비만 및 이상지질혈증을 또한 포함하는 인슐린 내성의 대사성 증후군 중 일부로 존재한다. 1형 당뇨병에서, 고혈압은 당뇨병성 신병증의 개시를 나타낼 수 있다.
"폐 고혈압 (PH)"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 폐 맥관구조 (폐 동맥, 폐 정맥 및 폐 모세혈관)에서 혈압의 지속된 상승을 특징으로 하는 질환이며, 이것은 우심실 비대를 초래하고, 결국 우심부전 및 사망을 야기한다. PH의 공통의 증상은 숨가쁨, 현기증 및 실신을 포함하고, 이들 모두는 격심환 활동에 의해 악화된다. 치료를 하지 않으면, 진단 후 중간 기대 수명은 2.8 년이다. PH는 많은 상이한 형태들로 존재하며, 이것은 그것의 병인에 따라서 분류된다. 카테고리는 폐 동맥 고혈압 (PAH), 좌심장병을 동반한 pH, 폐 질환 및/또는 저산소혈증과 연관된 PH, 만성적 혈전성 및/또는 색전성 질환에 기인한 PH 및 여러 종류의 PH를 포함한다. PAH는 일반적인 집단에서는 드물지만, 유병률은 어떤 공통의 병태 예컨대 HIV 감염, 경피증 및 겸상 적혈구 질환과 관련하여 증가한다. 다른 형태의 PH는 일반적으로 PAH보다 더 흔하며, 예를 들면, PH의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과의 연관성이 특히 주목된다. 폐 고혈압에 대한 현재 치료는 질환의 단계 및 기전에 의존한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "심부전"은, 손상된 심장 기능 및 순환 울혈이 정의된 특징인 복합 임상 증후군을 초래하는 좌심실 (LV) 심근 리모델링의 진행성 장애이며, 신체 조직에 혈액 및 영양소의 불충분한 전달을 초래한다. 상기 병태는 심장이 손상되거나 혹사되거나 체순환으로부터 심장으로 돌아가는 모든 혈액을 펌프할 수 없을 때 일어난다. 더 적은 혈액이 펌프되면, 심장으로 돌아오는 혈액이 정체되고 유체가 신체의 다른 부분에 축적된다. 심부전은 또한 나트륨 및 물을 처리하는 신장의 능력을 손상시켜 유체 체류를 더욱 복잡하게 한다. 심부전은 진행성 순환 부전에 기여하는, 자율신경 기능이상, 신경호르몬 활성화 및 사이토카인의 과잉생산을 특징으로 한다. 심부전의 증상은 하기를 포함한다: 운동 또는 휴식 동안 호흡곤란 (숨가쁨) 및 갑작스러운 헐떡임으로 인해 밤중에 깸, 폐 부종의 두 가지 징후; 전신 피로 또는 약화, 발, 발목 및 다리의 부종, 급속한 체중 증가, 점액 또는 혈액 생성을 포함하는 만성적 기침. 임상 제시(clinical presentation)에 따라, 심부전은 드노보, 일시적 또는 만성으로 분류된다. 급성 심부전, 즉 긴급한 치료를 필요로 하는 증상의 급속한 또는 점진적인 개시는 드노보를 발달시킬 수 있거나 만성 심부전의 결과로서 대상부전이 된다. 당뇨병은 심부전에 걸린 환자에게 공통의 동반이환이고 더 좋지 못한 결과와 연관될 뿐만 아니라 치료 효능을 잠재적으로 손상시킨다. 다른 중요한 동반이환는 전신 고혈압, 만성적 기류 폐색, 수면 무호흡, 인지 기능이상, 빈혈, 만성적 신장 질환 및 관절염을 포함한다. 만성적 좌심부전은 자주 폐 고혈압의 발달과 연관된다. 어떤 동반이환의 빈도는 성별에 따라 가변적이며: 여성 중에서, 고혈압 및 갑상선 질환이 더 흔하며, 반면 남성은 더욱 통상적으로 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 말초혈관 질환, 관상동맥 질환 및 신장 기능부전으로 고통받는다. 우울증은 심부전의 빈번한 동반이환이며 두 병태는 서로 악화시킬 수 있거나 흔히 악화시킨다. 악액질은 오랫동안 심부전의 심각한 및 빈번한 합병증으로 인식되었고, 모든 심부전 환자 중 최대 15%가 걸렸고 좋지 못한 예후와 연관된다. 심장 악액질은 비부종성, 6개월의 기간에 걸쳐 체중의 적어도 6%가 비자발적으로 감소되는 것으로 정의된다.
용어 "수면 무호흡"은 가장 공통적인 수면-이상(disordered) 숨쉬기 장애를 나타낸다. 수면 무호흡은 상부 기도의 폐색을 수반하거나 수반하지 않을 수 있는, 기류의 간헐적, 주기적 감소 또는 총 중단을 특징으로 하는 병태이다. 3가지 유형의 수면 무호흡이 있다: 폐쇄성 수면 무호흡증, 가장 공통 형태, 중추 수면 무호흡 및 혼합된 수면 무호흡.
"중추 수면 무호흡 (CSA)"은 기도의 물리적 봉쇄라기 보다는 숨쉬라는 뇌의 정상 신호의 기능장애에 의해 야기된다. 호흡기 활동의 결핍은 혈중 이산화탄소의 증가를 야기하고, 이것은 환자를 깨울 수 있다. CSA는 일반적인 집단에서는 드물지만, 수축 심부전에 걸린 환자에게는 비교적 공통적으로 발생한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대사성 증후군", "인슐린 내성 증후군" 또는 "증후군 X"는 대사성 병태 (복부 비만, 상승된 공복 혈당, "이상지질혈증" (즉, 상승된 지질 수준) 및 상승된 혈압 (HBP))의 그룹 또는 클러스터링을 나타내며, 이것은 단독으로 일어나는 횟수보다 더 자주 함께 일어나며, 함께 2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발달을 촉진시킨다. 대사성 증후군은 증가된 트리글리세라이드, 줄어든 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤 (HDL-콜레스테롤) 및 일부 경우에서 중간 정도로 상승된 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-콜레스테롤) 수준의 특정 지질 프로파일, 뿐만 아니라 상기 성분 위험 인자의 압박 때문에 "죽상경화성 질환"의 가속화된 진행을 특징으로 한다. 몇 개의 유형의 이상지질혈증이 있다: "고콜레스테롤혈증"은 상승된 콜레스테롤 수준을 나타낸다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 염색체 19의 결함 (19p13.1-13.3)에 기인한 특이적 고콜레스테롤혈증 형태이다. "초고글리세라이드혈증"은 상승된 글리세라이드 수준을 나타낸다 (예를 들면, "초고트리글리세라이드혈증"은 상승된 트리글리세라이드 수준을 수반한다). "고지질단백혈증"은 상승된 지질단백질 (달리 구체화되지 않으면 보통 LDL)의 수준을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 통상적으로 "말초 동맥 질환 (PAD)" 또는 "말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)"로도 지칭되는 용어 "말초혈관 질환 (PVD)"은 관상동맥, 대동맥활 맥관구조, 또는 뇌 내에서가 아닌 거대 동맥의 폐색을 나타낸다. PVD는 죽상동맥경화증, 협착증을 야기하는 염증성 과정, 색전증, 또는 혈전 형성으로부터 초래될 수 있다. PVD는 급성 또는 만성적 "허혈 (혈액 공급 결핍)"를 유발한다. 종종 PVD는 하지에서 발견되는 죽상경화성 봉쇄를 나타내는데 사용되는 용어이다. PVD는 또한, 동맥의 에피소드 협착 (예를 들면, "레이노 현상"), 또는 그것의 확장 (홍색사지통증), 즉 혈관 경련으로부터 초래되는 미세혈관 질환으로 분류되는 질환의 서브셋을 포함한다.
용어 "혈전증"은 순환계를 거쳐 혈액의 유동을 막는, 혈관 내부에 혈병 ("혈전")의 형성을 나타낸다. 혈관이 손상된 경우, 신체는 혈소판(platelet) (혈소판(thrombocyte)) 및 섬유소를 사용하여 혈액 손실을 방지하는 혈병을 형성한다. 대안적으로, 심지어 혈관이 손상되지 않은 경우에도, 적절한 조건이 그 자체에 제공된다면 체내에 혈병을 형성할 수 있다. 응고가 너무 심각하고 혈병이 자유롭게 부서진다면, 이동하는 혈병은 그때 "색전증"으로 공지된다. 용어 "혈전색전증"은 혈전증 및 그것의 주요 합병증인, "색전증"의 조합을 나타낸다. 혈전이 동맥 내강 표면적의 75%를 초과하여 차지하는 경우, 조직으로 공급되는 혈류는, 줄어든 산소 (저산소증) 및 락트산과 같은 대사성 생성물의 축적 ("통풍")에 기인하는 증상을 유발하기에 충분히 감소된다. 90% 초과의 폐색은 무산소증, 산소의 완전한 결핍 및 세포사 모드인, 경색을 초래할 수 있다.
"색전증" (복수의 색전증)은 신체의 원위 부위에서 봉쇄 (혈관 폐색)를 야기하는 동맥 베드의 좁은 모세관 내에 색전 (그것의 기원에서 먼 부위에서 동맥 모세혈관 층을 막을 수 있는 분리된 혈관내 매스)의 로징(lodging) 사건이다. 이것은 기원 부위를 차단하는 혈전과 혼동되지 않아야 한다.
"뇌졸중" 또는 뇌혈관 사건 (CVA)은 뇌로의 혈액 공급의 방해로 인한 뇌 기능(들)의 급속한 손실이다. 이것은 봉쇄 (혈전증, 동맥 색전증), 또는 출혈 (혈액의 누출)에 의해 야기된 "허혈" (혈류의 결핍)에 기인할 수 있다. 그 결과, 뇌에서 영향을 받은 부위는 기능을 할 수 없고, 이것은 신체의 한쪽에서 하나 이상의 팔 다리를 움직일 수 없거나, 말을 이해하거나 만들어낼 수 없거나, 한쪽 시야를 볼 수 없는 현상을 초래할 수 있다. 뇌졸중의 위험 인자는 노령, 고혈압, 이전의 뇌졸중 또는 일시적 허혈 발작 (TIA), 당뇨병, 고 콜레스테롤, 담배 흡연 및 심방세동을 포함한다. 고혈압은 뇌졸중의 가장 중요한 조절가능한 위험 인자이다. "허혈성 뇌졸중"은 가끔 혈전용해 ("혈전용해제(clot buster)"로도 공지됨)에 의해 병원에서 치료되고, 일부 출혈성 뇌졸중은 신경외과 수술의 도움을 받는다. 재발의 예방은 항혈소판 약물 예컨대 아스피린 및 디파이리다몰의 투여, 고혈압의 조절 및 감소, 스타틴의 사용을 수반할 수 있다. 선택된 환자는 경동맥 내막절제술 및 항응고제의 사용에 의해 도움을 받을 수 있다.
"허혈"은 조직으로의 혈액 공급을 제한하여 세포성 대사 (조직의 생존을 유지)에 필요한 산소 및 글루코오스의 부족을 야기한다. 허혈은 일반적으로 혈관 문제에 의해 야기되고, 그 결과 조직의 손상 또는 기능이상을 야기한다. 허혈은 또한 때때로 울혈 (예컨대 혈관수축, 혈전증 또는 색전증)로부터 초래되는 신체의 주어진 부위에서의 국소 빈혈을 의미한다.
미국 정신의학회의 정신 장애의 진단 및 통계적 지침서, 제4판 (DSM-IV)에 따라서, 용어 "성적 기능이상"은 "성적 욕구, 및 성적 반응 사이클과 연관된 정신생리적 변화에서의 장애를 특징으로 하는" 일련의 병태를 포함하며; 이러한 유형의 문제는 흔하지만, 성적 기능이상은 상기 문제가 환자에게 고통을 유발할 때 존재하는 것으로만 여겨진다. 성적 기능이상은 기원이 물리적 또는 심리적일 수 있다. 성적 기능이상은 일반적으로 사실상 호르몬에 영향을 받은 일차 병태로 존재할 수 있지만, 가장 흔하게는 다른 질병 또는 상기 병태를 위한 약물 요법에 부차적이다. 모든 유형의 성적 기능이상은 일생의, 획득된, 상황에 따른 또는 일반화된 성적 기능이상 (또는 이들의 조합)으로 추가로 분류될 수 있다.
DSM-IV-TR은 5가지 주요 카테고리의 "여성 성적 기능이상"으로 구체화된다: 성적 욕구/흥미 장애; "성적 흥분 장애 (성기, 주관적 및 이들의 조합을 포함)"; 오르가즘 장애; 성교통증 및 질경련; 및 지속적 성적 흥분 장애.
"여성 성적 흥분 장애 (FSAD)"는 개인 고통을 유발하는, 충분한 성적 흥분 수준에 도달하나 이를 유지하는데 지속적 또는 재발성 불능으로 정의된다. FSAD는 흥분의 주관적 감정의 결핍 (즉, 주관적 성적 흥분 장애) 및 체세포 반응 예컨대 윤활 및 팽윤의 결핍 (즉, 성기/물리적 성적 흥분 장애) 둘 모두를 포함한다. FSAD는 기원이 엄격히 심리적일 수 있지만, 그것은 일반적으로 의료 또는 생리적 인자에 의해 야기되거나 악화된다. 에스트로겐 저하증이 FSAD와 연관된 가장 공통된 생리적 병태이며, 이것은 비뇨생식기 위축증 및 질 윤활의 감소를 야기한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "발기 부전 (ED)"은 성행위 동안 음경의 발기를 발달시키거나 유지할 수 없음을 특징으로 하는 남성 성적 기능이상이다. 음경 발기는 음경 내에 스펀지-유사 바디에 들어오고 유지되는 혈액의 유압 효과이다. 상기 과정은 종종, 신호가 뇌로부터 음경의 신경으로 전송될 때, 성적 흥분의 결과로 개시된다. 발기 부전은 발기되기 어려울 때를 지칭한다. 가장 중요한 유기적 원인은 심혈관 질환 및 당뇨병, 신경학적 문제 (예를 들면, 전립선절제 수술로부터의 외상), 호르몬 부족 (생식샘기능저하증) 및 약물 부작용이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "기관지수축"은 주변 평활근의 조임에 의한 폐 기도의 수축을 정의하는데 사용되며, 그 결과 기침, 쌕쌕거림 및 숨가쁨을 야기한다. 상기 병태는 수많은 원인을 가지며, 가장 공통적인 원인은 천식이다. 운동 및 알러지는 달리 무증상인 개인에게도 증상을 일으킬 수 있다. 다른 병태 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)도 기관지수축과 함께 나타날 수 있다.
본 발명의 sGC 자극인자를 투여하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애의 구체적인 질환은 비제한적으로 하기를 포함한다: 고혈압 (예를 들면, 당뇨병성 고혈압, 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 내성 고혈압, 말초 동맥 질환, 등), 심부전 (예를 들면, 좌심실 심장확장 기능이상 (LVDD) 및 좌심실 수축 기능이상 (LVSD), 심부전과 연관된 수면 무호흡), 동맥경화 질환 (예를 들면, 죽상동맥경화증), 혈전색전성 장애 (예를 들면, 만성적 혈전색전성 폐 고혈압, 혈전증, 뇌졸중, 색전증, 폐 색전증), 알츠하이머병, 신장 질환 (예를 들면, 신장 섬유증, 허혈성 신장 질환,신부전, 신장 기능부전, 만성적 신장 질환), 간질환 (예를 들면, 간 섬유증 또는 경변증), 호흡기 질환 (예를 들면, 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환), 성적 장애 (예를 들면, 발기 부전, 남성 및 여성 성적 기능이상, 질 위축증), 겸형 세포 빈혈, 신경 염증성 질환 또는 장애 및 대사성 장애 (예를 들면, 지질 관련된 장애).
sGC의 자극인자로서 식 I 및 식 I'의 화합물 뿐만 아니라 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, sGC 자극으로부터 유익할 수 있는 질환, 병태 및 장애의 하기 유형의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
(1) 말초, 폐, 간, 신장, 심장 또는 뇌 혈관/내피 장애/병태 또는 다르게 순환된 관련된 질환:
● 고혈압 및 줄어든 관상동맥 혈류와 관련된 장애 예컨대 심장 및 신장 합병증으로부터 생긴 증가된 급성 및 만성적 관상동맥 혈압, 동맥 고혈압 및 혈관 장애 (예를 들면 심장병, 뇌졸중, 뇌 허혈, 신부전); 내성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 울혈성 심장기능상실; 심장확장 또는 수축 기능이상; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대증; 심부전/심장신장 증후군; 관문 고혈압; 내피 기능이상 또는 부상;
● 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 일시적 허혈 발작 (TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정한 또는 불안정한 협심증; 관상동맥 경련, 변형 협심증, 프린즈메탈 협심증; 혈전용해 요법 후 재협착증의 예방; 혈전형성 장애;
● 알츠하이머병; 파킨슨병; 치매; 혈관 인지 손상; 뇌 혈관경련; 외상성 뇌 부상;
● 말초 동맥 질환, 말초 폐쇄성 동맥 질환; 말초혈관 질환; 긴장항진; 레이노 증후군 증후군 또는 현상, 치명적 사지 허혈, 혈관염; 말초 색전증; 간헐적 파행; 혈관-폐쇄성 위기; 뒤센느 및 베커 근육 이영양증; 미세순환 이상; 혈관 누출 또는 투과도의 조절;
● 쇼크; 패혈증; 심장성 쇼크; 백혈구 활성화의 제어; 혈소판 응집의 억제 또는 조절;
● 폐/호흡기 병태 예컨대 폐 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 및 연관된 폐 혈관 리모델링 (예를 들면 국재화된 혈전증 및 오른쪽 심장 비대); 폐 긴장항진; 일차 폐 고혈압, 2차 폐 고혈압, 가족성 폐 고혈압, 산발적 폐 고혈압, 전-모세혈관 폐 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐 동맥병증, 얼기형성 폐 동맥병증; 낭포성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡기 곤란 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식;
● 하기와 연관되거나 그것과 관련된 폐 고혈압: 좌심실 기능이상, 저산소혈증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질환, 수축성 심막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 변칙적인 폐 정맥 배출, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면-무질서한 숨쉬기, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 높은 고도에 대한 만성적 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸형 세포 질환, 다른 응고 장애, 만성적 혈전색전증, 폐 색전증 (종양, 기생충 또는 외래 물질이 원인임), 결합 조직 질환, 낭창, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 폐공기증, 만성적 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증; 조직구증 X, 림프관종증 및 압축된 폐 혈관 (예컨대 선병증, 종양 또는 섬유성 종격염이 원인임);
● 아테롬성동맥경화 질환 또는 병태 예컨대 죽상동맥경화증 (예를 들면, 내피 부상, 혈소판 및 단핵구 부착 및 응집, 평활근 증식 및 이동과 연관됨); 재협착증 (예를 들면 혈전용해 요법, 피부를 통한 경혈관 혈관성형술 (PTAs), 피부를 통한 경혈관 관상동맥 혈관성형술 (PTCAs) 및 바이패스 후에 발달됨); 염증;
● 대사성 증후군과 연관된 심혈관 질환 (예를 들면, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 고혈압); 지질 관련된 장애 예컨대 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 및 간염; 자간전증; 다낭성 신장 질환 진행; 피하 지방; 비만;
● 만성적 간 질환, 간 섬유증, 간 성상세포 활성화, 간 섬유질 콜라겐 및 총 콜라겐 축적과 연관된 간병변증; 괴사-염증성의 및/또는 면역학적 기원의 간 질환; 및비뇨생식기 계 장애, 예컨대 만성적 신장 질환 또는 기능부전으로부터 생긴 신장 섬유증 및 신부전 (예를 들면 축적/ 침착 및 조직 부상, 진행성 경화증, 사구체신염이 원인임); 전립선 비대 전신 경화증; 심장 간질성 섬유증; 심장 리모델링 및 섬유증; 심장 비대증;
(2) 허혈, 재관류 손상; 장기 이식, 폐 이식, 폐 이식, 심장 이식과 연관된 허혈/재관류; 외상 환자에서 혈액 보존적 혈액 치환체;
(3) 병태의 성적, 부인과 및 비뇨기 장애: 발기 부전; 발기불능; 미성숙한 사정; 여성 성적 기능이상 (예를 들면, 여성 성적 흥분 기능이상, 성적 흥분 감퇴 장애), 질 위축증, 성교통증, 위축성 질염; 양성 전립선 비대증 (BPH) 또는 비대 또는 확장, 방광 유출구 폐색; 방광 통증 증후군 (BPS), 간질성 방광염 (IC), 과민성 방광, 신경성 방광 및 실금; 당뇨병성 신병증;
(4) 안구 질환 또는 장애: 녹내장, 망막증, 당뇨 망막병증, 눈꺼풀염, 안구 건조 증후군, 쇼그렌 증후군;
(5) 청각 질환 또는 장애: 청각 손상, 부분적인 또는 전체적인 난청; 부분적인 또는 전체적인 난청; 이명; 소음-유도된 난청;
(6) 국소 또는 피부 장애 또는 병태: 진피 섬유증, 경피증, 피부 섬유증;
(7) 상처 치유: 예를 들면 당뇨병; 미세혈관 관류 개선 (예를 들면, 부상, 수술주기 주의에서 염증성 반응의 제거 후), 항문열창, 당뇨병성 궤양; 및
(8) 다른 질환 또는 병태: 암 전이, 골다공증, 위마비; 기능적 소화불량; 당뇨병성 합병증, 내피 기능이상과 연관된 질환, 및 줄어든 산화질소 생산과 연관된 신경 장애.
본 발명의 다른 구현예에서, 식 I 및 식 I'의 화합물 뿐만 아니라 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 sGC 자극으로부터 유익한 질환, 병태 및 장애의 하기 유형의 예방 및/또는 치료에서 유용하다:
고혈압, 내성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 폐 고혈압 (PH), 폐 동맥 고혈압, COPD와 연관된 PH, 만성적 기류 폐색, 천식 또는 폐 섬유증, 혈전증, 색전증, 혈전색전성 장애, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 오른쪽 심장 비대, 심부전, 심장확장 기능이상, 수축 기능이상, 심부전과 연관된 수면 무호흡, 간경변증, 신장 섬유증, 만성적 신장 질환 또는 기능부전으로부터 생긴 신부전, 대사성 장애, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 간염, 발기 부전, 여성 성적 기능이상, 여성 성적 흥분 기능이상 및 질 위축증.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 상기 묘사된 식, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 중 임의의 것의 화합물을, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 상기에서 열거된 질환 중의 하나로부터 선택된다.
다른 구현예에서 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 순환과 다르게 관련된 말초, 폐, 간, 신장, 심장 또는 뇌 혈관/내피 장애 또는 병태, 또는 질환: 증가된 급성 및 만성적 관상동맥 혈압, 동맥 고혈압 및 심장 및 신장 합병증, 심장병, 뇌졸중, 뇌 허혈, 신부전이 원인인 혈관 장애; 내성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 울혈성 심장기능상실; 심장확장 또는 수축 기능이상; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대증; 심부전/심장신장 증후군; 관문 고혈압; 내피 기능이상 또는 부상; 심근경색증; 뇌졸중 또는 일시적 허혈 발작 (TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정한 또는 불안정한 협심증; 관상동맥 경련, 변형 협심증, 프린즈메탈 협심증; 혈전용해 요법의 결과로서 재협착증 및 혈전형성 장애.
또 다른 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 순환과 다르게 관련된 말초혈관/내피 장애 또는 병태 또는 질환: 말초 동맥 질환, 말초 폐쇄성 동맥 질환; 말초혈관 질환; 긴장항진; 레이노 증후군 증후군 또는 현상; 치명적 사지 허혈; 혈관염; 말초 색전증; 간헐적 파행; 혈관-폐쇄성 위기; 뒤센느 및 베커 근육 이영양증; 미세순환 이상; 및 혈관 누출 또는 투과도 사안.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 순환과 다르게 관련된 폐 장애 또는 병태 또는 질환이다: 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 및 연관된 폐 혈관 리모델링; 국재화된 혈전증; 오른쪽 심장 비대; 폐 긴장항진; 일차 폐 고혈압, 2차 폐 고혈압, 가족성 폐 고혈압, 산발적 폐 고혈압, 전-모세혈관 폐 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐 동맥병증, 얼기형성 폐 동맥병증; 낭포성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡기 곤란 증후군; 폐 섬유증 및 폐 이식. 이들 구현예들 중 일부에서, 폐 고혈압은 하기와 연관되거나 그것과 관련된 폐 고혈압이다: 좌심실 기능이상, 저산소혈증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질환, 수축성 심막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 변칙적인 폐 정맥 배출, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면-무질서한 숨쉬기, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 높은 고도에 대한 만성적 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸형 세포 질환, 응고 장애, 만성적 혈전색전증; 종양, 기생충 또는 외래 물질로 인한 폐 색전증; 결합 조직 질환, 낭창, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 폐공기증, 만성적 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증; 조직구증 X; 선병증, 종양 또는 섬유성 종격염으로 인한 림프관종증 및 압축된 폐 혈관.
또 다른 구현예에서, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 순환과 다르게 관련된 혈관 또는 내피 장애 또는 병태 또는 질환이다: 아테롬성동맥경화 질환; 죽상동맥경화증, 내피 부상과 연관된 죽상동맥경화증, 혈소판 및 단핵구 부착 및 응집과 연관된 죽상동맥경화증, 평활근 증식 및 이동과 연관된 죽상동맥경화증; 재협착증, 혈전용해 요법 후에 발달된 재협착증; 피부를 통한 경혈관 혈관성형술 후에 발달된 재협착증; 피부를 통한 경혈관 관상동맥 혈관성형술 및 바이패스 후에 발달된 재발협착증; 염증; 대사성 증후군, 비만, 이상지질혈증, 당뇨병 또는 고혈압과 연관된 심혈관 질환; 지질 관련된 장애, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 및 간염; 자간전증; 다낭성 신장 질환 진행; 및 피하 지방.
또 다른 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 간경변증, 만성적 간 질환, 간 섬유증, 간 성상세포 활성화, 간 섬유질 콜라겐 및 총 콜라겐 축적과 연관된 간경변증; 및 괴사-염증성의 또는 면역학적 기원의 간 질환.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 비뇨생식기계 장애; 신장 섬유증; 만성적 신장 질환 또는 기능부전으로부터 생긴 신부전; 축적 또는 침착 및 조직 부상, 진행성 경화증 또는 사구체신염으로 인한 신부전; 및 전립선 비대.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 전신 경화증이다.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 심장 장애이다: 심장 간질성 섬유증; 심장 리모델링 및 섬유증 및 심장 비대증.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 CNS 장애 또는 병태이다: 알츠하이머병; 파킨슨병; 치매; 혈관 인지 손상; 뇌 혈관경련; 및 외상성 뇌 부상.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 허혈, 재관류 손상; 장기 이식, 폐 이식, 폐 이식 또는 심장 이식과 연관된 허혈/재관류; 외상 환자에서 보존적 혈액 치환체.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 병태의 성적, 부인과 또는 비뇨기 장애이다: 발기 부전; 발기불능; 미성숙한 사정; 여성 성적 기능이상; 여성 성적 흥분 기능이상; 성적 흥분 감퇴 장애; 질 위축증, 성교통증, 위축성 질염; 양성 전립선 비대증 (BPH) 또는 비대 또는 확장; 방광 유출구 폐색; 방광 통증 증후군 (BPS); 간질성 방광염 (IC); 과민성 방광, 신경성 방광 및 실금; 당뇨병성 신병증.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 질 위축증, 성교통증 및 위축성 질염.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된다: 양성 전립선 비대증 (BPH) 또는 비대 또는 확장; 방광 유출구 폐색; 방광 통증 증후군 (BPS); 간질성 방광염 (IC); 과민성 방광, 신경성 방광 및 실금.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 성적, 병태이다: 발기 부전; 발기불능; 미성숙한 사정; 여성 성적 기능이상; 여성 성적 흥분 기능이상 및 성적 흥분 감퇴 장애.
추가 구현예에서, 질환 또는 장애는 당뇨병성 신병증이다.
추가 구현예에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 뒤센느 및 베커 근육 이영양증이다.
추가 구현예에서, 질환은 하기로부터 선택된 안구 질환 또는 장애이다: 녹내장, 망막증, 당뇨 망막병증, 눈꺼풀염, 안구 건조 증후군 및 쇼그렌 증후군.
추가 구현예에서, 질환은 하기로부터 선택된 청각 질환 또는 장애이다: 청각 손상, 부분적인 또는 전체적인 난청; 부분적인 또는 전체적인 난청; 이명; 및 소음-유도된 난청.
추가 구현예에서, 질환은 하기로부터 선택된 국소 또는 피부 장애 또는 병태이다: 진피 섬유증, 경피증 및 피부 섬유증.
추가 구현예에서, 치료는 상처 치유; 당뇨병 중 상처 치유; 미세혈관 관류의 개선; 부상 다음의 미세혈관 관류 사안의 개선; 항문열창의 치료; 및 당뇨병성 궤양의 치료를 수반한다.
추가 구현예에서, 질환 또는 병태는 하기로부터 선택된다: 암 전이; 골다공증; 위마비; 기능적 소화불량; 당뇨병성 합병증; 내피 기능이상과 연관된 질환 및 줄어든 산화질소 생산과 연관된 신경 장애.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이식된 디바이스, 예컨대 스텐트의 형태로 전달될 수 있다. 스텐트는 질환-유도된, 국재화된 유량 수축을 방지하거나 상쇄하기 위해 체내 천연 통로/도관 내에 삽입되는 메시 '튜브'이다. 상기 용어는 또한 수술을 위한 접근이 가능하도록 이러한 천연 도관이 일시적으로 개방되게 유지하는데 사용되는 튜브를 나타낼 수 있다.
약물-용출 스텐트 (DES)는 세포 증식, 보통 평활근 세포 증식을 차단하는 약물을 서서히 방출시키는, 좁아진, 병든 말초 또는 관상 동맥 내에 배치된 말초 또는 관상동맥 스텐트 (스캐폴드)이다. 이것은, 혈병 (혈전)과 함께, 달리 재협착증이라고 불리는 과정인, 스텐트 삽입된 동맥을 차단할 수 있는 섬유증을 방지한다. 상기 스텐트는 보통 혈관성형술 절차 동안 중재 심장병전문의 또는 중재 방사선전문의에 의해 말초 또는 관상 동맥 내에 배치된다. 세포 증식을 차단하는데 DES에 통상적으로 사용되는 약물은 파클리탁셀 또는 라파마이신 유사체를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 sGC 자극인자는 상기 sGC 자극인자로 코팅된 약물-용출 스텐트에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 sGC 자극인자로 코팅된 약물-용출 스텐트는 피부를 통한 관상동맥 중재 동안 스텐트 재협착증 및 혈전증의 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 sGC 자극인자로 코팅된 약물-용출 스텐트는 평활 세포 증식을 방지할 뿐만 아니라 스텐트가 삽입되는 동맥의 내피 조직의 혈관재형성 및 재생을 도울 수 있다.
관상동맥 폐쇄성 질환에 의한 난치성 협심증의 치료를 위한 피부를 통한 관상동맥 중재에 대한 대안은 관상동맥 바이패스 이식술 (CABG)로 명명되는 절차이다. CABG는 이식 죽상동맥경화증의 급속한 발달에 의해 추가로 악화되는 진행 중인 과정의 일시적인 완화만을 제공한다. 복재 정맥 이식은 CABG 수술에서 가장 통상적으로 사용되는 도관이다. 정맥 CABG의 장기간 임상 성공은 3가지 주요 이유로 방해된다: 가속화된 이식 죽상동맥경화증, 불완전한 내피화 및 혈전증.
일부 구현예에서, 본 발명의 sGC 자극인자는 CABG 동안 복재 이식 실패의 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 내피화 과정을 도울 수 있고 혈전증을 예방하는 것을 도울 수 있다. 이러한 증상에서, sGC 자극인자는 겔 형태로 국소로 전달된다.
용어들, "질환", "장애" 및 "병태"는 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 의료 또는 병리적 병태를 나타내는 것으로 본원에 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어들 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예를 들면, 조류 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 구체적으로 비영장류 (예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니아 피그, 랫트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들면, 원숭이, 침팬지 및 인간)를 포함하는 "포유동물", 및 더 구체적으로 인간을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 비-인간 동물 예컨대 농장 동물 (예를 들면, 말, 소, 돼지 또는 양), 또는 애완동물 (예를 들면, 개, 고양이, 기니아 피그 또는 토끼)이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한, 치료적으로 효과적인 양의 식 I 및 식 I'의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 질환, 병태 및 장애 중 하나의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환, 병태 및 장애 중 하나를 치료하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 이들 질환, 병태 및 장애 중 하나의 치료를 필요로 하는 대상체에게 이들 질환, 병태 및 장애 중 하나의 치료에 있어서 식 I 및 식 I'의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로, 식 I 및 식 I'의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용함을 포함하는 이들 질환, 병태 및 장애 중 하나를 치료하는데 유용한 약제의 제조 또는 생산 방법을 제공한다.
용어 "생물학적 샘플"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 시험관내 또는 생체외 샘플을 나타내고, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그것의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 그것의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 림프 유체, 안구 유체, 유리체망막, 또는 다른 체액 또는 그것의 추출물을 포함한다.
장애 또는 질환에 관하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환의 원인 및/또는 영향을 경감시키거나 무효화하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은, 하나 이상의 요법 (예를 들면, 하나 이상의 치료제 예컨대 본 발명의 화합물 또는 조성물)의 투여로부터 초래된, sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 병태의 진행, 중증도 및/또는 지속시간의 감소 또는 개선, 또는 상기 병태의 하나 이상의 증상 (바람직하게는, 하나 이상의 식별할 수 있는 증상)의 개선 (즉, 상기 병태의 "치유" 없이 "관리함")을 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어들 "치료한다"; "치료" 및 "치료하는"은 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 병태의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선을 나타낸다. 다른 구현예에서 용어들 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"는 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 병태의 진행을 물리적으로, 예를 들면, 식별할 수 있는 증상의 안정화에 의해, 또는 생리적으로, 예를 들면, 물리적 파라미터의 안정화에 의해, 또는 둘 다에 의해 억제하는 것을 나타낸다.
용어 "예방하는"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 출현을 미리 피하거나 미연에 방지하도록 약제를 투여함을 나타낸다. 의료 분야의 숙련가는 용어 "예방하다"가 절대적인 용어가 아님을 인식한다. 의료 분야에서는, 병태, 또는 병태의 증상의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키는 약물의 예방적 투여를 나타내는 것으로 이해되며, 이것이 본 개시내용에 의도된 의미이다. 당해 분야의 표준 텍스트인, 의사 처방 참고서 (Physician's Desk Reference)에서는 용어 "예방하다"를 수백번 사용한다. 본원에 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환에 관하여 용어들 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애 자체가 완전히 발현되기 전에 질환 또는 장애의 원인, 영향, 증상 또는 진행을 피하는 것을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 sGC, cGMP 및/또는 NO 관련된 질환, 장애 또는 증상을 발달시킬 소인 (예를 들면 유전적 소인)을 갖는 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방적 또는 "선제적" 조치이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 환자, 구체적으로 인간을 sGC, cGMP 또는 NO 관련된 질환, 장애 또는 증상의 발달 위험에 처하게 만드는 질환, 장애 또는 병태로 고통받는 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방적 또는 "선제적" 조치이다.
본원에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 sGC, cGMP 및/또는 NO에 의해 매개, 조절 또는 좌우되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 병용 요법에서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 또한, 비제한적으로, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 햄스터, 게르빌, 기니아 피그, 토끼, 말, 돼지 및 소를 포함하는 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의적 치료에 유용하다.
다른 구현예에서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 sGC 활성을 자극하는 방법을 제공한다. 생물학적 샘플에서 sGC 자극인자의 사용은 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 비제한적으로, 생물학적 검정 및 생물학적 시료 보관을 포함한다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와의 병용 요법에 사용될 수 있다. 활성제가 별도의 투여 제형으로 존재하는, 1 초과의 활성제에 의한 병용 치료의 경우, 활성제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나의 요소의 투여는 다른 제제의 투여 전, 동시, 또는 이후일 수 있다.
다른 제제와 공-투여되는 경우, 예를 들면, 또 하나의 통증 약물과 공-투여되는 경우, 제 2 제제의 "효과적인 양"은 사용된 약물의 유형에 의존적일 것이다. 승인된 제제에 대한 적합한 복용량이 공지되고, 상기 대상체의 상태, 치료될 병태(들)의 유형 및 사용될 본원에 기재된 화합물의 양에 따라서 숙련가에 의해 조정될 수 있다. 양이 명확히 주지되지 않은 경우에, 효과적인 양은 추정되어야 한다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 약 0.01 내지 약 10,000 mg/kg 체중/1일, 약 0.01 내지 약 5000 mg/kg 체중/1일, 약 0.01 내지 약 3000 mg/kg 체중/1일, 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg 체중/1일, 약 0.01 내지 약 500 mg/kg 체중/1일, 약 0.01 내지 약 300 mg/kg 체중/1일, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/1일의 투여량 범위로 대상체에게 투여될 수 있다.
"병용 요법"이 이용되는 경우, 효과적인 양은 제 1 양의 식 I 및 식 I'의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제 2 양의 추가의 적합한 치료제를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 I 및 식 I'의 화합물 및 추가의 치료제 각각은 효과적인 양으로 (즉, 각각 단독으로 투여되는 경우 치료적으로 효과적일 수 있는 양으로) 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 식 I 및 식 I'의 화합물 및 추가의 치료제 각각은 단독으로 치료 효과를 제공하지 않는 양 (치료이하 용량)으로 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 식 I 및 식 I'의 화합물은 효과적인 양으로 투여될 수 있지만, 추가의 치료제는 치료이하 용량으로 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 식 I 및 식 I'의 화합물은 치료이하 용량으로 투여될 수 있지만, 추가의 치료제, 예를 들면, 적합한 암-치료제는 효과적인 양으로 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "병용하여" 또는 "공-투여"는 1 초과 요법 (예를 들면, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 나타내는 것으로 상호교환적으로 사용될 수 있다. 상기 용어들의 사용은 요법 (예를 들면, 예방제 및/또는 치료제)이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
공-투여는 제 1 및 제 2 양의 화합물의 본질적으로 동시 방식, 예컨대 고정된 비의 제 1 및 제 2 양을 갖는 단일 약제학적 조성물, 예를 들면, 캡슐 또는 정제로, 또는 각각에 대한 다수의, 별개 캡슐 또는 정제로의 투여를 포함한다. 또한, 그와 같은 공투여는 또한 각 화합물을 둘 중 어느 하나의 순서로 순차적 방식으로 사용함을 포함한다. 공-투여가 제 1 양의 식 I 및 식 I'의 화합물 및 제 2 양의 추가의 치료제의 별도 투여를 수반하는 경우, 본 화합물은 원하는 치료 효과를 갖도록 충분히 가까운 시간 간격으로 투여된다. 예를 들면, 원하는 치료 효과를 초래할 수 있는 각 투여 사이의 기간은 수분 내지 수시간의 범위일 수 있고 각 화합물의 특성, 예컨대 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동력학 프로파일을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 식 I 및 식 I'의 화합물 및 제 2 치료제는 서로 약 24 시간 내에, 서로 약 16 시간 내에, 서로 약 8 시간 내에, 서로 약 4 시간 내에, 서로 약 1 시간 내에, 서로 약 30 분 내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
더욱 구체적으로, 제 1 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제 예컨대 본원에 기재된 화합물)은 대상체에게 제 2 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제 예컨대 항암제)의 투여 전 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 투여와 동시에, 또는 투여 후 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물과 함께, 별도로 또는 동일한 약제학적 조성물에서 투여될 수 있는 다른 치료제의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
(1) 내피-유도된 방출 인자 (EDRF);
(2) NO 공여체 예컨대 니트로소티올, 니트라이트, 신드로니민, NONOate, N-니트로소아민, N-하이드록실 니트로아민, 니트로이민, 니트로티로신, 디아제틴 디옥사이드, 옥사트리아졸 5-이민, 옥심, 하이드록실아민, N-하이드록시구아니딘, 하이드록시우레아 또는 푸록산. 이들 유형의 화합물의 일부 예는 하기를 포함한다: 글리세릴 트리니트레이트 (GTN, 니트로글리세린, 니트로글리세린, 및 트리니트로글리세린로도 공지됨), 글리세롤의 니트레이트 에스테르; 나트륨 니트로프루사이드 (SNP), 여기서 산화질소의 분자는 하기에 배위된다: 정사각형 쌍뿔 복합물을 형성하는 철 금속; 3-모폴리노신드로니민 (SIN-1), 모폴린 및 신드로니민의 조합에 의해 형성된 쯔비터이온 화합물; S-니트로소-N-아세틸페니실라민 (SNAP), 니트로소티올 기능성 그룹을 갖는 N-아세틸레이트화된 아미노산 유도체; 디에틸렌트리아민/NO (DETA/NO), 디에틸렌트리아민에 공유 결합된 산화질소의 화합물; 및 NCX 4016, 아세틸 살리실산의 m-니트록시메틸 페닐 에스테르. 이들 클래스의 NO 공여체의 일부의 더 구체적인 예는 하기를 포함한다: 고전적 니트로혈관확장제, 예컨대 유기 니트레이트 및 니트라이트 에스테르, 이것은 니트로글리세린, 아민 니트라이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 5-모노니트레이트, 및 니코란딜를 포함함; 이소소르바이드 (Dilatrate®-SR , Imdur® , Ismo® , Isordil® , Isordil®, Titradose® , Monoket®), FK 409 (NOR-3); FR 144420 (NOR-4); 3-모폴리노신드로니민; 린시도민 클로로수화물 ("SIN-1"); S-니트로소-N-아세틸페니실라민 ("SNAP"); AZD3582 (CINOD 납 화합물), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216, 및 NCX 4040 (NicOx S.A.로부터 모두 이용가능), S-니트로소글루타티온 (GSNO), 나트륨 니트로프루사이드, S-니트로소글루타티온 모노-에틸-에스테르 (GSNO-에스테르),6-(2-하이드록시-1-메틸-니트로소히드라지노)-N-메틸-1-헥산아민 (NOC-9) 또는 디에틸아민 NONOate. 산화질소 공여체는 또한 하기에서 개시되어 있다: 미국 특허 번호 5,155,137, 5,366,997, 5,405,919, 5,650,442, 5,700,830, 5,632,981, 6,290,981, 5,691,423 5,721,365, 5,714,511, 6,511,911, 및 5,814,666, Chrysselis 등 (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (예컨대 NO 공여체 14 및 17), 및 Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005;
(3) cGMP 농도를 향상시키는 다른 물질 예컨대 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 및 페닐 하이드라진 유도체;
(4) 산화질소 합성효소 기질: 예를 들면, n-하이드록시구아니딘 기반 유사체, 예컨대 N[G]-하이드록시-L-아르기닌 (NOHA), 1-(3, 4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-하이드록시구아니딘, 및 PR5 (1-(3, 4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-하이드록시구아니딘); L-아르기닌 유도체 (예컨대 호모-Arg, 호모-NOHA, N-tert-부틸옥시- 및 N-(3-메틸-2-부테닐)옥시-L-아르기닌, canava9, 엡실론 구아니딘-카프로산, 아그마틴, 하이드록실-아그마틴, 및 L-티로실-L-아르기닌); N-알킬-N'-하이드록시구아니딘 (예컨대 N-사이클로프로필-N'-하이드록시구아니딘 및 N-부틸-N'-하이드록시구아니딘), N-아릴-N'-하이드록시구아니딘 (예컨대 N-페닐-N'-하이드록시구아니딘 및 -F, -Cl, -메틸, -OH 치환체, 각각을 보유하는 그것의 파라-치환된 유도체); 구아니딘 유도체 예컨대 3-(트리플루오르메틸) 프로필구아니딘; 및 Cali 등 (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736)에서 검토되고 본원에서 인용된 참조문헌에서 개시된 기타;
(5) eNOS 전사를 향상시키는 화합물: 예를 들면 WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 및 WO 02/064565, 및 상응하는 특허 문서 예컨대 US2003/0008915, US2003/0022935, US2003/0022939 및 US2003/0055093에서 기재된 것들. US20050101599 (예를 들면 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드, 및 4-플루오로-N-(인단-2-일)-벤즈아미드)에서 기재된 것들, 및 Sanofi-Aventis 화합물 AVE3085 및 AVE9488 (CA Registry NO. 916514-70-0; Schaefer 등, Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: 요약 번호 P1487)을 포함하는 다른 eNOS 전사 인핸서;
(6) NO 독립적인 힘(heme)-독립적인 sGC 활성제, 이것을 비제한적으로 하기를 포함함: BAY 58-2667 (참고 특허 공보 DE19943635)
Figure 112021018875859-pat00129
HMR-1766 (아타시구아트 나트륨, 참고 특허 공보 WO2000002851)
Figure 112021018875859-pat00130
S 3448
(2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드 (참고 특허 공보 DE19830430 및 WO2000002851)
Figure 112021018875859-pat00131
; 및
HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) 힘(heme)-의존적 sGC 자극인자, 이것은 비제한적으로 하기를 포함함:
YC-1 (참고 특허 공보 EP667345 및 DE19744026)
Figure 112021018875859-pat00132
리오시구아트 (BAY 63-2521, Adempas, DE19834044에서 기재된 상품)
Figure 112021018875859-pat00133
넬리시구아트 (BAY 60-4552, WO 2003095451에서 기재됨)
Figure 112021018875859-pat00134
베리시구아트 (BAY 1021189, 리오시구아트에 대한 임상 백업),
BAY 41-2272 (DE19834047 및 DE19942809에서 기재됨)
Figure 112021018875859-pat00135
BAY 41-8543 (DE19834044에서 기재됨)
Figure 112021018875859-pat00136
에트리시구아트 (WO 2003086407에서 기재됨)
Figure 112021018875859-pat00137
CFM-1571 (참고 특허 공보 WO2000027394)
Figure 112021018875859-pat00138
A-344905, 그것의 아크릴아미드 유사체 A-350619 및 아미노피리미딘 유사체 A-778935.
Figure 112021018875859-pat00139
공보 중 하나에서 개시된 화합물: US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132)및 Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663에서 개시된 다른 화합물.
(8) cGMP의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대:
PDE5 억제제, 예컨대, 예를 들면, 실데나필 (Viagra®) 및 다른 관련된 제제 예컨대 아바나필, 로데나필, 마이크로데나필, 실데나필 시트레이트 (Revatio®), 타달라필 (Cialis® 또는 Adcirca®), 바르데나필 (Levitra®) 및 우데나필; 알프로스타딜; 및 디파이리다몰;
(9) 칼슘 통로 차단제 예컨대:
디하이드로피리딘 칼슘 통로 차단제: 암로디핀 (Norvasc), 아라니디핀 (Sapresta), 아젤니디핀 (Calblock), 바르니디핀 (HypoCa), 베니디핀 (Coniel), 실니디핀 (Atelec, Cinalong, Siscard), 글레비디핀 (Cleviprex), 딜티아젬, 에포니디핀 (Landel), 펠로디핀 (Plendil), 라시디핀 (Motens, Lacipil), 레르카니디핀 (Zanidip), 마니디핀 (Calslot, Madipine), 니카르디핀 (Cardene, Carden SR), 니페디핀 (Procardia, Adalat), 닐바디핀 (Nivadil), 니모디핀 (Nimotop), 디솔디핀 (Baymycard, Sular, Syscor), 니트렌디핀 (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), 프라니디핀 (Acalas), 이스라디핀 (Lomir);
페닐알킬아민 칼슘 통로 차단제: 베라파밀 (Calan, Isoptin)
Figure 112021018875859-pat00140
갈로파밀 (Procorum, D600);
벤조티아제핀: 딜티아젬 (Cardizem);
Figure 112021018875859-pat00141
비선택적 칼슘 채널 억제제 예컨대: 미베프라딜, 베프리딜 및 플루스피릴렌, 펜딜린;
(10) 엔도텔린 수용체 길항제 (ERAs): 예를 들면 이중 (ETA 및 ETB) 엔도텔린 수용체 길항제 보센탄 (Tracleer®로서 시판됨); 명칭 Thelin® 하에서 시판되는 시탁센탄; 암브리센탄은 U.S에서 Letairis®로서 시판됨; 이중/비선택적 엔도텔린 길항제 Actelion-1, 이것은 2008에 임상시험에 들어감;
(11) 프로스타사이클린 유도체 또는 유사체: 예를 들면 프로스타사이클린 (프로스타글란딘 I2), 에포프로스테놀 (합성 프로스타사이클린, Flolan®로서 시판됨); 트레프로스티닐 (Remodulin®), 일로프로스트 (Ilomedin®), 일로프로스트 (Ventavis® 로서 시판됨); 개발 중인 경구 및 흡입된 형태의 Remodulin®; 베타프로스트, 일본 및 한국에서 이용가능한 경구 프로스타노이드;
(12) 항고지혈증 예컨대: 담즙산 봉쇄제 (예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레스틸란 및 콜레세벨람); 스타틴 예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴;; 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티마이브; 다른 지질 저하제 예컨대 이코사펜트 에틸 에스테르, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 레두콜;; 피브르산 유도체 예컨대 클로파이브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 젬피브로질, 로니피브레이트, 비니피브레이트, 페노피레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노파이브레이트; 니코틴산 유도체 예컨대 아시피목스 및 니아신; 또한 스타틴, 니아신, 창자 콜레스테롤 흡수-억제 보충물 (에제티마이브 및 기타) 및 피브레이트의 조합; 항혈소판 요법 예컨대 클로피도그렐 바이설페이트;
(13) 항응고제, 예컨대 하기 유형:
● 쿠마린 (비타민 K 길항제): US에서 주로 사용된 Warfarin® (쿠마딘) 및 UK; Acenocoumarol® 및 Phenprocoumon®, 다른 국가에서 주로 사용됨; Phenindione®;
● 헤파린 및 유도체 물질 예컨대: 헤파린; 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스;
● 직접적인 트롬빈 억제제 예컨대: 아르가트로반, 레피루딘, 바이발리루딘 및 다비가트란; 크시멜라가트란 (Exanta®), US에서 승인되지 않음;
● 응고물을 용해시키고 동맥을 개방하기 위해 사용된 조직 플라스미노겐 활성제, 예컨대 알테플라제;
(14) 항혈소판 약물: 예를 들면 티에노피리딘 예컨대 로피도그렐 및 티클로피딘; 디파이리다몰; 아스피린;
(15) ACE 억제제, 예를 들면 하기 유형:
● 설프하이드릴-함유 제제 예컨대 카프토프릴 (상표명 Capoten®), 제1 ACE 억제제 및 조페노프릴;
● 디카복실레이트-함유 제제 예컨대 에날라프릴 (Vasotec/Renitec®); 라미프릴 (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin®); 퀴나프릴 (Accupril®), 페린도프릴 (Coversyl/Aceon®); 리시노프릴 (Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril®) 및 벤나제프릴 (Lotensin®);
● 포스포네이트-함유 제제 예컨대: 포시노프릴;
● 천연 발생 ACE 억제제 예컨대: 카소키닌 및 락토키닌, 이것은 밀크 생성물, 특히 배양된 밀크의 섭취 후에 자연적으로 생기는 카세인 및 유장의 파손 생성물임; 생균제 락토바실러스 헬베티쿠스에 의해 생산되거나 카세인으로부터 유도된 락토트리펩타이드 Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro는 또한 ACE-억제 및 항고혈압 기능을 갖는다;
● 다른 ACE 억제제 예컨대 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 테모카프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴,
(16) 보충 산소 요법;
(17) 베타 차단제, 예컨대 하기 유형:
● 비-선택적 제제: Alprenolol®, Bucindolol®, Carteolol®, Carvedilol® (추가의 α-차단 활성을 가짐), Labetalol® (추가의 α-차단 활성을 가짐), Nadolol®, Penbutolol® (고유 교감신경모방 활성을 가짐), 핀돌롤® (고유 교감신경모방 활성을 가짐), 옥스프레노놀, 아세부톨롤, 소탈롤, 메핀돌롤, 셀리프롤롤, 아로티놀롤, 테르타톨롤, 아모설랄롤, 니프라딜롤, Propranolol® 및Timolol®;
● β1-선택적 제제: Acebutolol® (고유 교감신경모방 활성을 가짐), Atenolol®, Betaxolol®, Bisoprolol®, Celiprolol®, 도부타민 하이드로클로라이드, 아이르소글라딘 말레에이트, 카르베딜롤, 탈리놀롤, Esmolol®, Metoprolol® 및 Nebivolol®;
● β2-선택적 제제: Butaxamine® (약한 α-아드레날린 작용제 활성);
(18) 항부정맥제 예컨대 하기 유형:
● 유형 I (나트륨 통로 차단제): 퀴니딘, 리도카인, 페나이토인, 프로파페논
● 유형 III (칼륨 통로 차단제): 아미오다론, 도페틸라이드, 소탈롤
● 유형 V: 아데노신, 디옥신
(19) 이뇨제 예컨대: 티아자이드 이뇨제, 예를 들면, 클로로티아자이드, 클로르탈리돈, 및 하이드로클로로티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 사이클로펜티아자이드, 메티클로티아자이드, 폴리티아자이드, 퀴네타존, 자이파마이드, 메톨라존, 인다파마이드, 시클레타닌; 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세마이드 및 토레사마이드; 칼륨-보전 이뇨제 예컨대 아밀로라이드, 스피로노락톤, 칸레노에이트 칼륨, 에플레레논 및 트리암테렌; 이들 제제들의 조합; 다른 이뇨제 예컨대 아세타졸라미드 및 카르페리타이드
(20a) 직접적인-작용 혈관확장제 예컨대 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 디아족사이드, 나트륨 니트로프루사이드, 카드랄라진; 다른 혈관확장제 예컨대 이소소르바이드 디니트레이트 및 이소소르바이드 5-모노니트레이트;
(20b) 외인성 혈관확장제 예컨대:
● Adenocard®, 아데노신 작용제, 항부정맥제로서 주로 사용됨;
● 알파 차단제 (아드레날린의 맥관수축 효과를 차단함):
알파-1-아드레노셉터 길항제 예컨대 프라조신, 인도라민, 우라피딜, 부나조신, 테라조신, 독사조신
● 심방나트륨 이뇨 펩타이드 (ANP);
● 에탄올;
● 히스타민-유발제, 보체 단백질 C3a, C4a 및 C5a는 비만 세포 및 호염기구 과립구로부터 히스타민 방출을 유발하여 작용함;
● 테트라하이드로칸나비놀 (THC), 작은 혈관확장 효과를 갖는 마리화나에서 주요 활성 화학물질;
● 파파베린, 오피엄 파피 파파베르 솜니페럼에서 발견되는 알칼로이드;b
(21) 기관지확장제: 2 개의 주요 유형의 기관지확장제, β2 작용제 및 항콜린제가 있고, 이하에서 예시된다:
● β2 작용제: Salbutamol® 또는 알부테롤 (공통의 브랜드명: 벤톨린) 및 Terbutaline®는 COPD 증상의 빠른 완화를 위한 단기 작용 β2 작용제이다. 장기 작용 β2 작용제 (LABAs) 예컨대 Salmeterol® 및 Formoterol®;
● 항콜린제: Ipratropium®는 가장 널리 규정된 단기 작용 항콜린성 약물이다. Tiotropium®는 COPD 중 가장 통상적으로 규정된 지속성 항콜린성 약물이다;
● Theophylline®, 기관지확장제 및 포스포디에스테라제 억제제;
(22) 코르티코스테로이드: 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프로니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 플루티카손, 플루니솔라이드 및 하이드로코르티손, 및 코르티코스테로이드 유사체 예컨대 부데소나이드
(23) 식이 보충물 예컨대, 예를 들면: 오메가-3 오일; 폴리드 산, 니아신, 아연, 구리, 한국 홍삼 뿌리, 은행나무, 소나무 나무껍질, 트리벌러스 테레스트리스, 아르기닌, 아베나 사티바, 호니 코우트 잡초, 마카 뿌리, 무이라 푸아마, 톱 야자, 및 스웨디쉬 플라워 폴렌; 비타민 C, 비타민 E, 비타민 K2; 테스토스테론 보충물, 테스토스테론 경피 패치; 조락셀, 날트렉손, 브레멜라노타이드 (예전에 PT-141), 멜라노탄 II, hMaxi-K; Prelox: 천연 발생 성분, L-아르기닌 아스파르테이트 및 피크노제놀의 전매 혼합물/조합물;
(24) PGD2 수용체 길항제, 이것은 비제한적으로 하기를 포함함: PGD2 길항 활성을 갖는 것으로 하기에서 기재된 화합물: 미국 공개 출원 US20020022218, US20010051624, 및 US20030055077, PCT 공개 출원 W09700853, W09825919, WO03066046, WO03066047, WO03101961, WO03101981, WO04007451, WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813, 및 WO04058164, 유럽 특허 출원 EP945450 및 EP944614, 및 하기에서 열거된 것들: Torisu 등 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557, Torisu 등 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891, 및 Torisu 등 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685;
(25) 면역억제제 예컨대 사이클로스포린 (사이클로스포린 A, Sandimmune® Neoral®), 타크롤리무스 (FK-506, Prograf®), 라파마이신 (시롤리무스, Rapamune®) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제, 및 마이코페놀레이트, 예를 들면, 마이코페놀레이트 모페틸 (CellCept®);
(26) 비-스테로이드 항-천식제 예컨대 β2-작용제 (예를 들면, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 살메테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤) 및 β2-작용제-코르티코스테로이드 조합 (예를 들면, 살메테롤-플루티카손 (Advair®), 포르모테롤-부데소니드 (Symbicort®)), 테오필린, 크로몰린, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀, 아트로핀, 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY1005);
(27) 비-스테로이드 항-염증제 (NSAID) 예컨대 프로피온산 유도체 (예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록식산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 파이르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로직산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이소크세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (예를 들면, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카복실산 유도체 (예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (예를 들면, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (예를 들면, 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론 (예를 들면, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
(28) 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제 예컨대 셀레콕십 (셀레브렉스®), 로페콕십 (Vioxx®), 발데콕십, 에토리콕십, 파레콕십 및 루미라콕십;
(오피오이드 진통제 예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신; 및
(29) 항-당뇨제 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체, 설포닐우레아 (예를 들면, 글리부라이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리클라자이드, 글리퀴돈, 글리메피라이드, 메글리나타이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 아세토헥사마이드, 톨라자마이드), 바이구아나이드, 예를 들면, 메트포르민 (글루코파아지®), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 에팔레스타트, 보글리보스, 미글리톨), 티아졸리디논 화합물, 예를 들면, 로시글리타존 (Avandia®), 트로글리타존 (Rezulin®), 시글리타존, 피오글리타존 (Actos®) 및 엔글리타존; 인슐린 증감제 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; 인슐린 분비촉진제 예컨대 레파글리나이드, 나테글리나이드 및 미티글리나이드; 인크레틴 모방체 예컨대 엑사나타이드 및 리라글루타이드; 아밀린 유사체 예컨대 프람린타이드; 글루코오스 저하제 예컨대 크로뮴 피콜리네이트 (바이오틴과 임의로 조합됨); 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 예컨대 시타글립핀, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 및 리나글립틴; 백신은 현재 당뇨병의 치료를 위해 개발중이다; AVE-0277, Alum-GAD, BHT-3021, IBC-VS01; 당뇨병의 치료를 위해 개발 중인 사이토카인 표적화된 요법 예컨대 아나킨라, 카나키누맙, 디아세레인,게보키주맙, LY-2189102, MABP-1, GIT-027; 당뇨병의 치료를 위해 개발 중인 약물:
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(30) HDL 콜레스테롤-증가제 예컨대 아나세트라핍, MK-524A, CER-001, DRL-17822, 달세트라핍, JTT-302, RVX-000222, TA-8995;
(31) 항비만 약물 예컨대 메트암페타민 하이드로클로라이드, 암페프라몬 하이드로클로라이드 (Tenuate®), 펜테르민 (Inomin®), 벤즈페타민 하이드로클로라이드 (Didrex®), 펜디메트라진 타르트레이트 (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), 마진돌 (Sanorex®), 오를리스타트 (Xenical®), 시부트라민 하이드로클로라이드 1수화물 (Meridia®, Reductil®), 리모나반트 (Acomplia®), 암페프라몬, 크로뮴 피콜리네이트, RM-493, TZP-301; 조합 예컨대 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사마이드 SR, 살메테롤, 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트; 로르카세린 하이드로클로라이드, 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 세틸리스타트, 엑세나타이드, KI-0803, 리라글루타이드, 메트포르민 하이드로클로라이드, 시부트라민/메트포르민, 876167, ALS-L-1023, 부프로피온 SR/조니사마이드 SR, CORT-108297, 카나글리플로진, 크로뮴 피콜리네이트, GSK-1521498, LY-377604, 메트렐렙틴, 오비네피타이드, P-57AS3, PSN-821, 살메테롤 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트, 나트륨 텅스테이트, 소마트로핀 (재조합), TM-30339, TTP-435, 테사모렐린, 테소펜신, 벨네페리트, 조니사마이드, BMS-830216, ALB-127158, AP-1030, ATHX-105, AZD-2820, AZD-8329, 벨로라닙 헤미옥살레이트, CP-404, HPP-404, ISIS-FGFR4Rx, 인슐리노트로핀, KD-3010PF, 05212389, PP-1420, PSN-842, 펩타이드 YY3-36, 레스베라트롤, S-234462; S-234462, 소베티롬, TM-38837, 테트라하이드로칸나비바린, ZYO-1, 베타-라파콘;
(32) 안지오텐신 수용체 차단제 예컨대 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사란, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르트란 메독소밀, 아질사르탄 메독소밀;
(33) 레닌 억제제 예컨대 알리스키렌 헤미푸미레이트;
(34) 집중적으로 작용하는 알파-2-아드레노셉터 작용제 예컨대 메틸도파, 클로니딘, 구안파신;
(35) 아드레날린 뉴런 차단제 예컨대 구아네티딘, 구아나드렐;
(36) 이미다졸린 I-1 수용체 작용제 예컨대 리메니딘 디하이드로젼 포스페이트 및 목소니딘 하이드로클로라이드 수화물;
(37) 알도스테론 길항제 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논
(38) 칼륨 채널 활성제 예컨대 피나시딜
(39) 도파민 D1 작용제 예컨대 페놀도팜 메실레이트; 다른 도파민 작용제 예컨대 Ibop아민, 도펙사민 및 도카르파민;
(40) 5-HT2 길항제 예컨대 케탄세린;
(41) 동맥 고혈압의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
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(42) 바소프레신 길항제 예컨대 톨밥탄;
(43) 칼슘 채널 증감제 예컨대 레보시멘단 또는 활성제 예컨대 니코란딜;
(44) PDE-3 억제제 예컨대 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 베스나리논, 피모벤단, 올프리논;
(45) 아데닐레이트 사이클라제 활성제 예컨대 콜포르신 다프로페이트 하이드로클로라이드;
(46) 양성 수축제 예컨대 디옥신 및 메틸디곡이신; 대사성 강심제 예컨대 유비데카레논; 뇌성 나트륨이뇨 펩타이드 예컨대 네시리타이드;
(47) 심부전의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
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(48) 폐 고혈압의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
Figure 112021018875859-pat00150
Figure 112021018875859-pat00151
(49) 여성 성적 기능이상의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
Figure 112021018875859-pat00152
(50) 발기 부전의 치료를 위해 사용된 약물 예컨대 알프로스타딜, 아빕타딜, 펜톨아민 메실레이트, 웨이지, 알프로스타딜;
(51) 남성 성적 기능이상의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
Figure 112021018875859-pat00153
(51) 수면 무호흡의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
Figure 112021018875859-pat00154
(52) 대사성 증후군의 치료를 위한 현재 개발 중인 약물:
Figure 112021018875859-pat00155
(53) 항비만 약물:
Figure 112021018875859-pat00156
(54) 알츠하이머병의 치료를 위해 사용된 약물: 예를 들면, 가벼운 내지 중간 정도의 알츠하이머병를 위해 규정된 콜린에스테라아제 억제제, 이것은 하기를 포함함: Razadyne® (갈란타민), Exelon® (리바스티그민), 및 Aricept® (도네페질), Cognex® (타크린); Namenda® (메만틴), N-메틸 D-아스파르테이트 (NMDA) 길항제, 및 Aricept®, 보통 내지 심각한 알츠하이머병를 치료하기 위해 규정됨; 비타민 E (항산화제).
(55) 항우울제: 트리사이클릭 항우울제 예컨대 아미트립틸린 (Elavil®), 데시프라민 (Norpramin®), 이미프라민 (Tofranil®), 암목사핀 (Asendin®), 노르트립틸린; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's) 예컨대 파록세틴 (Paxil®), 플루옥세틴 (Prozac®), 세르트알린 (Zoloft®), 및 시트랄로프람 (Celexa®); 및 기타 예컨대 독세핀 (Sinequan®) 및 트라조돈 (Desyrel®); SNRIs (예를 들면, 벤라팍신 및 레복세틴); 도파민작용성 항우울제 (예를 들면, 부프로피온 및 아미넵틴).
(56) 신경보호 제제: 예를 들면, 메만틴, L-dopa, 브로모크립틴, 페르골라이드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 항-세포자멸적 약물 (CEP 1347 및 CTCT346), 라자로이드, 바이오에너제틱스, 항글루타민산 제제 및 도파민 수용체를 포함하여 현재 주사 중인 신경보호 제제. 다른 임상적으로 평가된 신경보호 제제는, 예를 들면, 모노아민 옥시다제 B 억제제 셀레길린 및 라사길린, 도파민 작용제, 및 복합 I 미토콘드리아 강화제 조효소 Q10이다.
(57) 항정신병 약물치료: 예를 들면, 지프라시돈 (GeodonTM), 리스페리돈 (RisperdalTM), 및 올란자핀 (ZyprexaTM).
키트
본원에 기재된 화합물 및 약제학적 제형이 키트 내에 함유될 수 있다. 키트는 각각 개별적으로 포장되거나 제형화된, 단일 또는 다중 용량의 2 이상의 제제 또는 조합하여 포장되거나 제형화된 단일 또는 다중 용량의 2 이상의 제제를 포함할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 제제는 제 1 용기에 존재할 수 있고, 키트는 제 2 용기에 하나 이상의 제제를 임의로 포함할 수 있다. 용기 또는 용기들은 패키지 내에 배치되고, 패키지는 투여 또는 복용량 설명서를 임의로 포함할 수 있다. 키트는 추가의 성분 예컨대 주사기 또는 제제를 투여하기 위한 다른 수단 뿐만 아니라 희석제 또는 제형을 위한 다른 수단을 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 하기를 포함할 수 있다: a) 본원에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 b) 용기 또는 패키징. 키트는 본원에 기재된 방법 (예를 들면 본원에 기재된 질환 및 장애 중 하나 이상을 예방하거나 치료하는 방법) 중 하나 이상에서 상기 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 기재하는 설명서를 임의로 포함할 수 있다. 키트는 공동 요법 사용을 위한 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제, 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 약제학적 조성물을 임의로 포함할 수 있다. 키트에 함유된 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 제 2 약제학적 조성물은 동일한 약제학적 조성물에서 임의로 조합될 수 있다.
키트는 약제학적 조성물을 함유하기 위한 용기 또는 패키징을 포함하며, 분할된 용기 예컨대 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷도 또한 포함할 수 있다. 상기 용기는, 예를 들면 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 자(jar), 재밀봉가능한 백 (예를 들면, 상이한 용기 내로의 배치를 위한 정제의 "리필"를 보유하기 위해), 또는 치료 계획에 따라서 팩으로부터 눌러서 밀어내는 개별적인 용량을 갖는 블리스터 팩일 수 있다. 단일 투여 형태로 시판되도록 1 초과의 용기가 단일 패키지 내에 함께 사용될 수 있는 것이 실현가능하다. 예를 들면, 정제는 병 내에 함유될 수 있고, 상기 병은 차례로 박스 내에 함유된다.
키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에서 잘 알려져 있고 약제학적 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 패키징에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 포일로 덮여진 비교적 빳빳한 재료의 시트, 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료로 이루어진다. 패키징 공정 동안, 요홈이 플라스틱 포일에 형성된다. 요홈은 패킹될 개별적인 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖거나 패킹될 다중 정제 및/또는 캡슐을 수용하기 위한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 이에 따라 상기 정제 또는 캡슐을 요홈에 배치하고 비교적 빳빳한 물질의 시트를 요홈이 형성된 방향과 반대인 포일면에 플라스틱 포일에 대해 밀봉한다. 그 결과, 상기 정제 또는 캡슐은, 바라던 대로, 플라스틱 포일 및 시트 사이의 요홈에서 개별적으로 밀봉되거나 총괄적으로 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 요홈 위에서 손으로 압력을 가해 블리스터 팩으로부터 제거되고 이로써 요홈 위치에서 시트에 개구부가 형성되도록 하는 강도이다. 그 다음 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
약물을 섭취할 때에 관하여 의사, 약사 또는 대상체를 위한 정보 및/또는 설명서를 함유하는 서면상 메모리 보조물(written memory aid)을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. "1일 용량"은 정해진 날에 섭취될 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 별개의 조성물을 함유하는 경우, 키트의 하나 이상의 조성물의 1 일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 한편 키트의 또 하나의 또는 그 초과 조성물의 1 일 용량은 몇 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다. 키트는 그것의 의도한 용도에 따라 한번에 하나의 1 일 용량을 분배하도록 설계된 분배기 형태를 채택할 수 있다. 분배기는 추가로 레지멘의 준수를 용이하게 하기 위해 메모리-보조물이 구비될 수 있다. 그와 같은 메모리-보조물의 예는 분배되는 1 일 용량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 그와 같은 메모리-보조물의 또 하나의 예는, 예를 들면, 마지막 1일 용량이 섭취되었던 날짜를 판독하고/하거나 다음 용량이 섭취될 경우 그것을 상기시키는 액정 판독 또는 가청 알림 신호와 커플링된 배터리 작동 마이크로-칩 메모리이다.
이들은 폐 고혈압, 동맥 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증, 혈전증, 신장 섬유증 및 부전, 간경변증, 폐 섬유증, 발기 부전, 여성 성적 흥분 장애 및 질 위축증와 같은 장애 및 다른 심혈관 장애의 예방, 관리 및 치료에 잠재적으로 유용하고, 이들은 지질 관련된 장애의 예방, 관리 및 치료에 잠재적으로 유용하다.
실시예
실시예에서 제공된 모든 참조는 본원에서 참고로 편입되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 모든 약어, 기호 및 규약은 동시대의 과학적 문헌에서 사용된 것과 일치한다. 참고, 예를 들면 Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997 (이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있음).
실시예 1: 표 1A, 표 1B, 표 IC 및 표 ID의 화합물의 합성.
일반적인 절차 A
Figure 112021018875859-pat00157
단계 1:
디온 에놀레이트 형성: -78 ℃로 냉각된 THF 중 케톤 A의 용액에, LiHMDS (예를 들면, 0.9 당량, 톨루엔 중 1.0 M)을 주사기로 적가했다. 반응을 0 ℃로 따뜻해지도록 하고, 그 다음 디에틸 옥살레이트 (1.2 당량)를 충전했다. 이때, 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 (예를 들면, TLC 또는 LC/MS 분석을 사용하여) 완료된 것으로 판단될 때까지 그 온도에서 교반했다. 반응이 완료되면 (반응 시간은 전형적으로 45 분이었다), 생성물 디온 에놀레이트 B를 임의의 추가 정제 없이 단계 2, 즉, 고리화 단계에서 "있는 그대로" 사용했다.
단계 2:
피라졸 형성: 디온 에놀레이트 B를 에탄올로 희석하고 연속하여 HCl (예를 들면, 3 당량, 에탄올 중 1.25 M 용액) 및 아릴하이드라진 수화물 (예를 들면, 1.15 당량)을 충전했다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 고리화가 완료된 것으로 간주될 때까지 상기 온도에서 교반했다 (예를 들면, LC/MS 분석으로, 전형적으로 30 분). 일단 완료되면, 반응 혼합물을 고형 중탄산나트륨 (예를 들면, 4 당량)으로 주의 깊게 처리하고 디클로로메탄 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 물로 추가로 희석한 후 디클로로메탄 (3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 그 다음 수득한 피라졸 C를 헥산 중 EtOAc의 적절한 구배를 사용하는 SiO2 크로마토그래피로 정제했다.
단계 3:
아미딘 형성: 0 ℃로 냉각된, 툴루엔 중 NH4Cl (예를 들면, 5 당량)의 서스펜션에 AlMe3 (예를 들면, 5 당량, 톨루엔 중 2.0M 용액)을 주사기로 적가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고, 기포발생이 더 이상 관측되지 않을 때까지 상기 온도에서 교반했다. 피라졸 C을 반응 혼합물에 한 번에 부가하고, 110 ℃로 가열하고, (예를 들면, TLC 또는 LC/MS 분석을 사용하여)완료된 것으로 판단될 때까지 상기 온도에서 교반했다. 일단 완료되면, 반응을 냉각하고, 과잉의 메탄올로 처리하고, 격렬하게 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 걸쭉한 슬러리를 여과하고, 수득한 고형 케이크를 메탄올로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 수득한 고형물을 에틸 아세테이트 : 이소프로필 알코올 = 5:1 용매 혼합물에서 재현탁시켰다. 반응을 포화된 탄산나트륨 용액으로 추가로 처리하고, 10 분 동안 교반한 후 층들을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 : 이소프로필 알코올 = 5:1 용매 혼합물 (3x)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정했다. 유기물을 MgSO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 생성물 아미딘 D를 차후의 단계에서 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다.
단계 4:
피리미돈 형성: 아미딘 D를 에탄올에서 현탁시키고, 격렬하게 23 ℃에서 교반하여 완전한 용매화가 되도록 했다. 반응을 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (예를 들면, 3 당량)로 추가로 처리하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 구비했다. 반응을 90 ℃에서 유지된 전-가열된 오일 배쓰에 두었고 개시 물질의 소비가 LC/MS에 대해 관측될 때까지 교반했다 (반응 시간은 전형적으로 1 시간이었다). 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 반응 혼합물을 HCl (예를 들면, 3 당량, EtOH 중 1.25M 용액)으로 산성화했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 대다수의 용매를 진공에서 제거했다. 내용물을 에테르 및 물 (1:1 혼합물)에서 재현탁시키고, 수득한 슬러리를 20 분 동안 교반했다. 서스펜션을 진공 여과하고, 고형 케이크를 추가의 물 및 에테르로 헹구고 고진공 하에서 밤새 건조했다. 수득한 피리미돈 E를 차후의 단계에서 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다.
일반적인 절차 B
Figure 112021018875859-pat00158
중간체 1
아미노 친핵체 (3 당량), 트리에틸아민 (10 당량), 및 중간체 1 (1 당량)의 용액을, 개시 물질의 완벽한 소비가 LC/MS에 의해 관측될 때까지 디옥산 및 물 (2:1 비)에서 90 ℃에서 교반했다. 용액을 수성 1N 염산 및 디클로로메탄으로 희석했다. 층들을 그 다음 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 정제로 원하는 생성물을 얻었다.
일반적인 절차 C
Figure 112021018875859-pat00159
중간체 2
N,N-디메틸포름아미드 중 중간체 2 (이러한 중간체는 이전에 공개된 특허 출원 WO2012/3405 A1에서 기재됨; 1 당량) 및 카복실산 (1.1 당량)의 혼합물을 트리에틸아민 (4 당량) 그 다음 프로필포스폰 무수물 (T3P, 1.4 당량)의 에틸 아세테이트 용액 중 50%로 처리했다. 반응을 80 ℃로 24 시간 동안 가열하고, 그 후 반응을 물 및 1N 염산 용액으로 희석했다. 내용물을 디클로로메탄, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정제로 원하는 생성물을 얻었다.
중간체 1의 합성
Figure 112021018875859-pat00160
중간체 1
포스포릴 트리클로라이드 (60.3 mL, 647 mmol, 20 당량) 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4-올 (단계 1에서 1-(이속사졸-3-일)에타논 및 단계 2에서 2-플루오로벤질하이드라진을 사용하는 일반적인 절차 A를 통해 산출됨, 11.5 g, 32.4 mmol, 1 당량)의 서스펜션을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 용액을 23 ℃로 냉각하고, 교반하면서 15 분에 걸쳐 빙수 (800 mL)에 나누어서 부었다. 부가의 완료 후, 내용물을 추가 15 분 동안 교반하고, 디클로로메탄(500 mL)으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 1 (12.5 g, 103 % 수율)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 7.71-7.68 (m, 1 H), 7.37-7.30 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.92 (td, 1 H), 5.95 (s, 2 H).
화합물 I-248
중간체 1 (48 mg, 1 당량), (R)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸) 부탄산, (99 mg, TFA 염, 3 당량), 및 트리에틸아민 (0.177 mL, 10 당량)의 혼합물을 일반적인 절차 B에 따라 디옥산/물 (2:1) 중 용액으로서 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 내용물을 3N HCl으로 처리하고, 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 소량의 염화나트륨으로 처리했다. 수성 층을 그 다음 디클로로메탄(x3)으로 추출하고, 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-248 (20 mg, 93%)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.02 (td, 1 H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 5.98-5.89 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.33 (d, 3 H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.94 (dq, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 1.01 (d, 3 H).
화합물 I-250
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1-((메틸아미노)메틸) 사이클로프로판카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-250 (40 mg, 54%)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.03 (td, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85 (td, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.35 (d, 3 H), 1.30-1.25 (m, 2 H), 1.07-1.03 (m, 2 H).
화합물 I-252
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-에틸-2-((메틸아미노)메틸)부탄산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃에서 20 시간 동안 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-252 (33 mg, 39%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD ) δ 8.80 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.46 (d, 3 H), 1.86-1.77 (m, 2 H), 1.68 (dq, 2 H), 0.91 (t, 6 H).
화합물 I-253
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)부탄산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃에서 20 시간 동안 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-253 (26 mg, 64%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.97-5.88 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.32 (d, 3 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 1.93 (dq, 1 H), 1.08 (d, 3 H), 1.01 (d, 3 H).
화합물 I-260
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-벤질피페리딘-4-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는, 화합물 I-260 (26 mg, 64%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29-7.22 (m, 3 H), 7.22-7.15 (m, 3 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.84-6.79 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.57 (d, 2 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.19 (d, 2 H), 1.68 - 1.61 (m, 2 H).
화합물 I-262
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 에틸 2-메틸피페리딘-2-카복실레이트는 아민 반응물이었고, 내용물을 19 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-262 (1.1 mg, 8%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.03-5.95 (m, 2 H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 3.63 (dt, 1 H), 2.14 (ddd, 1H), 2.01-1.79 (m, 5H), 1.76 (s, 3H).
화합물 I-265
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-페닐피롤리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-265 (29 mg, 45%)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.51-7.44 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.87 (br. s., 1 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H).
화합물 I-267
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3,3-디메틸피페리딘-2-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-267 (15 mg, 17%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.94-6.90 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 3.86 (td, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.81-1.75 (m, 1 H), 1.50 (d, 1 H), 1.22 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H).
화합물 I-269
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-269 (11 mg, 16%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD δ 8.76 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.53 (s, 6 H).
화합물 I-80
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, L-페닐알라닌은 아민 반응물이었고, 내용물을 48 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 90 ℃로 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 조 물질을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-80 (1.3 mg, 4%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3ODMeOD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.51-7.48 (m, 1 H), 7.34- 7.26 (m, 3 H), 7.22 (t, 2 H), 7.17-7.03 (m, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 6.90 (t, 1H), 6.00 (s, 2 H), 5.36-5.29 (m, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 3.24-3.18 (m, 1 H).
화합물 I-81
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, L-트립토판은 아민 반응물이었고, 내용물을 48 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 90 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-81 (7.3 mg, 18%) 갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.86-8.83 (m, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.13-7.04 (m, 4 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.95-6.88 (m, 3 H), 5.96 (s, 2 H), 5.51 (dd, 1 H), 3.74-3.67 (m, 1 H), 3.30-3.25 (m, 1 H).
화합물 I-85
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1-아미노사이클로프로판카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 48 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 90 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5-95% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-85 (7.3 mg, 18%)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 1.84-1.79 (m, 2 H), 1.43-1.38 (m, 2 H).
화합물 I-93
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (3-아미노옥세탄-3-일)메탄올은 아민 반응물이었고, 내용물을 15 분 동안 마이크로웨이브에서 THF/물 (2:1) 중 용액으로서170 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-93 (0.6 mg, 4%)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 3 H), 6.97 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.76 (q, 4 H).
화합물 I-102
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 2-아미노-2-(옥세탄-3-일)아세테이트는 아민 반응물이었고, 내용물을 42 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-102 (0.6 mg, 2%)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.23 (d, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.31 (t, 1 H), 3.83-3.74 (m, 2 H), 3.02 (dtd, 1 H).
화합물 I-109
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 아민 반응물을 사용하지 않았고, DBU를 트리에틸아민 대신에 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5-75 % 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-109 (7 mg, 35 %)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 7.01- 6.97 (m, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 3.79 (t, 2 H), 3.56-3.47 (m, 4 H), 2.56-2.50 (m, 2 H), 1.99 (오중항, 2 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.72 - 1.61 (m, 4 H).
화합물 I-108
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, D-트립토판은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃에서 가열했다. 내용물을 3N HCl 용액으로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 고형물을 H2O 로 세정하고, 그 다음 5-75 % 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-108 (3.5 mg, 16 %)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.13-7.05 (m, 4 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.95-6.89 (m, 3 H), 5.97 (s, 2 H), 5.50 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.28 (d, 1 H).
화합물 I-116
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, D-페닐알라닌은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃로 가열했다. 내용물을 3N HCl 용액으로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 5-75 % 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-116 (25 mg, 61 %)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD, MeOD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.28-7.18 (m, 3 H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.26 (dd, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.19 (dd, 1 H).
화합물 I-117
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, L-페닐글리신은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃로 가열했다. 내용물을 3N HCl 용액으로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 고형물을 5-75 % 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-117 (26 mg, 63 %)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46-7.36 (m, 3 H), 7.27 (q, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H).
화합물 I-118
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, D-페닐글리신은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃로 가열했다. 내용물을 3N HCl 용액으로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 고형물을 5-75 % 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-118 (22 mg, 53 %)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.46-7.37 (m, 3 H), 7.28 (q, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.96-6.91 (m, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 5.99 (s, 2 H).
화합물 I-142
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸 페닐글리신은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (2:1) 중 용액으로서 100 ℃로 가열했다. 내용물을 3N HCl 용액으로 처리하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 고형물을 5-75 % 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물 (15 mg, 52 %)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.45-8.39 (m, 1 H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 7.50-7.44 (m, 5 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 7.00-6.94 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.61-6.55 (m, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.25-3.20 (m, 3 H).
화합물 I-120
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 22 시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-120 (20 mg, 42%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H) 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.25-1.20 (m, 2 H), 1.15-1.10 (m, 2 H).
화합물 I-207
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸-L-알라닌는 아민 반응물이었고, 내용물을 22 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-207(20 mg, 57%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.10 (q, 1 H), 3.33 (d, 3 H), 1.59 (d, 3 H).
화합물 I-217
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-(아미노메틸)-2-에틸부탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 22 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-217 (20 mg, 50%)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 1 H), 8.07-8.03 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.89-6.81 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 1.68 (q, 4 H), 0.98-0.90 (t, 6 H).
화합물 I-224 및 화합물 I-225
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-메틸펜탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 부분입체이성질체, 화합물 I-224 (3.3 mg, 7%, LCMS 상에서 제 1 용출)을 백색 고형물로서 그리고 화합물 I-225 (2 mg, 5%, LCMS 상에서 제 2 용출)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-224에 대한 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.94 (t, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.45-2.38 (m, 1 H), 1.96-1.89 (m, 1 H), 1.25 (d, 3 H).
화합물 I-225에 대한 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.26 (dd, 1 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 1.24 (d, 3 H).
화합물 I-226
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아미노-3-플루오로-3-메틸부탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-226 (11 mg, 42%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.13 (d, 1 H), 1.65-1.58 (m, 3 H), 1.58-1.51 (m, 3 H).
화합물 I-227
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-2-아미노-2-사이클로프로필아세트산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-227 (21 mg, 86%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 1.38-1.28 (m, 1 H), 0.75-0.64 (m, 3 H), 0.53-0.47 (m, 1 H).
화합물 I-239
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-N-메틸-2-아미노-2-사이클로프로필아세트산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-239 (4 mg, 20%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.08 (ddd, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.82 (td, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 3.48 (d, 3 H), 1.53-1.44 (m, 1 H), 0.91-0.83 (m, 1 H), 0.76-0.64 (m, 2 H), 0.44 (dq, 1 H).
화합물 I-240
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-2-아미노-2-사이클로프로필아세트산은 아민 반응물이었고, 내용물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-240 (46 mg, 93%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.07 (ddd, 1 H), 7.01 (td, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.81 (td, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 1.38-1.30 (m, 1 H), 0.74-0.65 (m, 3 H), 0.52-0.47 (m, 1 H).
화합물 I-241
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-N-메틸-2-아미노-2-사이클로프로필아세트산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-241 (20 mg, 93%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.18 (d, 1 H), 3.48 (d, 3 H), 1.53-1.44 (m, 1 H), 0.91-0.82 (m, 1 H), 0.76-0.64 (m, 2 H), 0.48-0.41 (m, 1 H).
화합물 I-90
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-인돌린-2-카복실산은 아민 반응물 (1 당량)이었고, 내용물을 12 시간 동안 THF/물 (1:1) 중 용액으로서 90 ℃에서 가열하고, 그 다음 가열 125 ℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 0.1% 트리플루오로아세트산으로 스파이킹된 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴을 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-90 (3.9 mg, 15% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.10 - 9.21 (d, 1H), 8.61 - 8.75 (m, 1H), 8.47 - 8.57 (d, 1H), 7.49 - 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 6.98 - 7.10 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.39 - 5.53 (m, 1H), 3.64 - 3.74 (dd, 1H), 3.20 - 3.32 (dd, 2H).
화합물 I-91
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-인돌린-2-카복실산은 아민 반응물 (1 당량)이었고, 내용물을 12 시간 동안 THF/물 (1:1) 중 용액으로서 90 ℃로 가열하고, 그 다음 가열 125 ℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 (0.1% TFA 중) 물 중 5-95% 아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 통상적인 절차에 따라 수득된 원하는 화합물, 화합물 I-91 화합물 (1.9 mg, 7%)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ (ppm): 8.68 - 8.75 (d, 1H), 8.35 - 8.49 (m, 2H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 3H), 7.05 - 7.24 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.38 - 5.48 (m, 1H), 3.65 - 3.79 (dd, 1H), 3.31 - 3.44 (dd, 1H).
화합물 I-114
정제를 (0.1% 트리플루오로아세트산으로 스파이킹된) 물 중 5-75% 아세토니트릴을 사용하는 역상 HPLC로 30 분에 걸쳐 달성하여 원하는 화합물 (1.6 mg, 4% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다. 단지 나중에 실시되는 부분입체이성질체 (화합물 I-114)을 이러한 반응 혼합물로부터 정제했다.
1H NMR (500 MHz, 500 MHz, CD3CN) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.04 - 7.19 (m, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.13 - 3.17 (m, 1H), 2.47 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.38 - 1.47 (m, 1H).
화합물 I-107
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (1S,2S,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산은 아민 반응물 (1 당량)이었고, 3 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 14 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 70 ℃로 가열했다. 내용물을 워크업 동안에 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 화합물을 전달했다. 화합물 I-107 (38.3 mg, 100 % 수율)을 밝은-황갈색 고형물로서 수득했다. 이러한 화합물에 대해서는 정제가 필요 없었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.79 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.36-7.46 (br. s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H, 2 shifts 중첩), 5.96 (s, 2 H), 4.18 (dd, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 0.83 - 0.93 (m, 4 H).
화합물 I-129
정제를 디클로로메탄 중 1 내지 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 30 분에 걸쳐 달성하여 화합물 I-129 (21.7 mg, 57% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 - 8.57 (m, 2H, 2 shifts 등시성) 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.24 - 7.40 (m, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 2H), 6.58 - 6.68 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.74 - 3.90 (m, 2H), 1.99 - 2.20 (m, 2H),1.70 - 1.89 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 2H).
화합물 I-124
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-메틸피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)을 아민 반응물 (1.1 당량), 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 80 ℃로 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 1-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 30 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-124를 황백색 고형물로서 얻었다 (36.1 mg, 95% 수율)을 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.16 - 8.28 (d, 1H), 7.35 -7.44 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (s, 1 H), 6.00 (s, 2H), 4.34 - 4.48 (m, 1H), 3.36 - 3.48 (m, 1H), 2.36 - 2.41 (m, 1H), 1.58 - 1.68 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.71 -0.81 (m, 4H).
화합물 I-143
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메틸피롤리딘-3-카복실산은 아민 반응물 (1.05 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 4 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 80 ℃로 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 1-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 30 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-143을 백색 고형물 (18.9 mg, 48% 수율)로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.12 - 8.19 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 1H), 3.84 - 4.00 (m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 2.45 - 2.58 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 1.47 (s, 3H).
화합물 I-152
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4,4-디메틸-피롤리딘-3-카복실산은 아민 반응물 (1.05 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 14 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 90 ℃로 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 1-7% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 30 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-152를 황백색 고형물로서 얻었다 (14.3 mg, 37% 수율)을 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.05 - 8.20 (d, 1H), 7.29 -7.34 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 1H), 6.91 - 7.08 (m, 2H), 6.79 - 6.87 (m, 1H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 5.96 (s, 2H), 4.01 - 4.23 (m, 2H), 3.71 - 3.87 (dd, 1H), 3.53 - 3.65 (dd, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
화합물 I-186
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-페닐피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물 (1.05 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 70 ℃로 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 4-7% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-186을 백색 고형물 (22.3 mg, 51% 수율)로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, 1 H), 7.44 -7.49 (m, 2H, 2 shifts 중첩), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 6.59(m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H).
화합물 I-194
이러한 화합물을 상기에서 기재된 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산은 아민 반응물 (1.05 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 6 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서70 ℃에서 가열하고, 그 다음 가열 90 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 정제를 디클로로메탄 중 4 내지 7% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 40 분에 걸쳐 달성하여 원하는 화합물, 화합물 I-194 ((26.8 mg, 66% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 6.94 - 7.07 (m, 3H), 6.58(d, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.50 - 5.57 (m, 1H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.85 (m, 2H), 3.51 - 3.60 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 2H).
화합물 I-228
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
단계 1: 1-((4-메틸페닐설폰아미도)메틸)사이클로펜탄카복실산
Figure 112021018875859-pat00161
1-(아미노메틸)사이클로펜탄카복실산 (316 mg, 1.0 당량), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (505 mg, 1.2 당량) 및 1M 수성 수산화나트륨 용액 (6.62 mL, 3.0 당량)의 슬러리를 물 (10 mL)에서 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 3M 수성 염산 용액의 부가로 산성화했다. 수득한 백색 침전물을 여과하고 그 다음 물 및 에탄올로 연속하여 세정하여 1-((4-메틸페닐설폰아미도)메틸)사이클로펜탄카복실산 (383 mg, 58% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 12.14 - 12.38 (s, 1H), 7.64 - 7.75 (d, 2H), 7.47 - 7.56 (t, 1H), 7.33 - 7.45 (d, 2H), 2.79 - 2.90 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 2H), 1.47 -1.65 (m, 6H).
단계 2: 1-((N,4-디메틸페닐설폰아미도)메틸)사이클로펜탄카복실산
Figure 112021018875859-pat00162
물 (5 mL) 중 1-((4-메틸페닐설폰아미도)메틸)사이클로펜탄카복실산 (383 mg, 1.0 당량), 아이오도메탄 (0.254 mL, 3.15 당량), 및 1M 수성 수산화나트륨 용액 (5.15 mL, 4.0 당량)의 용액을 1.5 시간 동안 75 ℃로 가열하고, 그 후 LCMS 분석은 반응의 완료를 명시했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 세정하고, 3M 수성 염산 용액의 부가로 산성화하고, 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 1-((N,4-디메틸페닐설폰아미도)메틸)사이클로펜탄카복실산 (343 mg, 86 % 수율)을 황금색 고형물로서 얻었다. 정제는 필요하지 않았다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.59 - 7.73 (d, 2H), 7.30 - 7.41 (d, 2H), 3.24 -3.39 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.06 - 2.22 (m, 2H), 1.69 - 1.88 (m, 6H).
단계 3: 1-((메틸아미노)메틸)사이클로펜탄카복실산 하이드로브로마이드
Figure 112021018875859-pat00163
1-((N,4-디메틸페닐설폰아미도)메틸)사이클로펜탄카복실산 (343 mg, 1.0 당량)의 용액을 브롬화수소 (6.0 mL, 30 당량)의33% 빙초산 용액에서 2 시간 동안 75 ℃에서 가열했다. 그 다음 반응을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)에서 희석하고, 디에틸 에테르(3 x 40 mL)로 세정했다. 수성 층을 농축 건조하고 수득한 고형물을 아세톤에서 재결정화하여 1-((메틸아미노)메틸)사이클로펜탄카복실산 하이드로브로마이드 (127 mg, 48% 수율)을 결정성 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 12.76 - 13.15 (s, 1H), 8.12 - 8.39 (m, 2H), 2.98 - 3.11 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.86 - 2.01 (m, 2H), 1.62 (m, 6H).
단계 4: 화합물 I-228
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1-((메틸아미노)메틸)사이클로펜탄카복실산 (HBr 염으로서)은 아민 반응물 (1.3 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 내용물을 6 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 90 ℃에서 가열했다. 내용물을 워크업 동안에 에틸 아세테이트로 추출했다. 정제를 디클로로메탄 중 2 내지 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 40 분에 걸쳐 달성했다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (13.4 mg, 45% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 3H), 6.55 - 6.58 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.35 (d, 3H), 2.18 - 2.29 (m, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 6H).
화합물 I-238
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00164
단계 1: 4-((4-메틸페닐설폰아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (500 mg, 1.0 당량), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (719 mg, 1.2 당량) 및 1M 수성 수산화나트륨 용액 (9.4 mL, 3.0 당량)의 슬러리를 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 그 후 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 3M 수성 염산 용액의 부가로 산성화했다. 수득한 백색 침전물을 여과하고 그 다음 물 및 에탄올로 연속하여 세정하여 4-((4-메틸페닐설폰아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (840 mg, 85% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 정제는 필요하지 않았다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 12.6 (br. s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.33 - 1.46 (m, 2 H).
단계 2: 4-((N,4-디메틸페닐설폰아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
Figure 112021018875859-pat00165
1M 수성 수산화나트륨 용액 (10.7 mL, 4.0 당량) 및 아이오도메탄 (0.528 mL, 3.15 당량) 중 4-((4-메틸페닐설폰아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (840 mg, 1.0 당량)의 서스펜션을 2 시간 동안 100 ℃로 가열하고 그 후 반응 혼합물을 3M 수성 염산 용액에서 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 4-((N,4-디메틸페닐설폰아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (197 mg, 22% 수율)을 크림색 고형물로서 얻었다. 정제는 필요하지 않았다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 - 7.72 (d, 2H), 7.31 - 7.39 (d, 2H), 3.87 -3.97 (m, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13 -2.23 (m, 2H), 1.62 - 1.74 (m, 2H).
단계 3: 4-((메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 하이드로브로마이드
Figure 112021018875859-pat00166
4-((N,4-디메틸페닐설폰아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (197 mg, 1.0 당량)의 용액을 브롬화수소 (1 mL, 31 당량)의 33% 빙초산 용액에서 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 그 후 LCMS 분석은 개시 물질의 소비를 확인했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 부가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 세정했다. 수층을 농축 건조하고, 수득한 고형물을 아세톤으로부터 재결정화하여 4-((메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 하이드로브로마이드 (54.8 mg, 36% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm): 3.71 - 3.89 (m, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 1.48 - 1.66 (m, 2H).
단계 4: 화합물 I-238
이러한 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-((메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (HBr 염으로서)은 아민 반응물 (1.05 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고, 반응을 디옥산/물 (3:1)에서 90 ℃에서 18 시간 동안 수행했다. 내용물을 워크업 동안 에틸 아세테이트로 추출했다. 정제를 디클로로메탄 중 2 내지 7% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 40 분에 걸쳐 달성하여 상기에서 기재된 절차에 따라 원하는 화합물, 화합물 I-238을 백색 고형물 (31.0 mg, 43% 수율)로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (s, 2 H), 3.83 - 3.95 (m, 4H), 3.47 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (d, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 2H).
화합물 I-244
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-2-(4-메틸페닐설폰아미도)부탄산
Figure 112021018875859-pat00167
2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산 (300 mg, 1.0 당량), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (437 mg, 1.2 당량) 및 1M 수성 수산화나트륨 용액 (5.73 ml, 3.0 당량)의 슬러리를 물 (4 mL)에서 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 3M 수성 염산 용액의 부가로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 4,4,4-트리플루오로-2-(4-메틸페닐설폰아미도)부탄산 (175 mg, 29% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 - 7.80 (d, 2H), 7.28 (d, 2H, 클로로포름과의 등시성), 5.72 - 5.91 (br. s, 1H), 4.16 - 4.29 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 2: 2-(N, 4-디메틸페닐설폰아미도)-4,4,4-트리플루오로부탄산
Figure 112021018875859-pat00168
1M 수성 수산화나트륨 용액 (2.81 mL, 4.0 당량) 중 4,4,4-트리플루오로-2-(4-메틸페닐설폰아미도)부탄산 (175 mg, 1.0 당량) 및 아이오도메탄 (146 μL, 3.15 당량)의 혼합물을 85 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하고 그 후 LCMS 분석은 원하는 생성물 및 원하는 생성물의 메틸 에스테르의 존재를 명시했다. 반응 혼합물을 3M 염산 용액으로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 테트라하이드로푸란 (2 mL)에서 재구성하고, 그 다음 1M 수성 수산화나트륨 용액 (0.5 mL)으로 처리했다. 실온에서 교반 30 분 후, 반응 혼합물을 3M 염산 용액으로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 및 농축하여 2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)-4,4,4-트리플루오로부탄산 (66 mg, 36% 수율)을 검으로 얻었고, 이것은 1H NMR에 의해 약 90% 순도였다. 다음 단계에서 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 - 7.70 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 1H), 2.66 - 2.72 (s, 3H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
단계 3: 4,4,4-트리플루오로-2-(메틸아미노)부탄산 하이드로브로마이드
Figure 112021018875859-pat00169
브롬화수소 (1.0 mL, 91 당량)의33% 빙초산 용액 중 2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)-4,4,4-트리플루오로부탄산 (66 mg, 1.0 당량)의 용액을 2 시간 동안 85 ℃로 가열했다. 개시 물질은 여전히 남아있었다. 60 ℃에서 72 시간 동안 교반되도록 하고, 그 후 탈보호는 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 세정하고, 수층을 농축 건조했다. 이러한 조 물질을 다음 단계에서 임의의 정제 없이 있는 그대로 사용했다.
단계 4: 화합물 I-244
이러한 화합물을 상기에 기재된 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4,4,4-트리플루오로-2-(메틸아미노)부탄산 (HBr 염으로서)은 아민 반응물 (1.2 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸 아민을 사용하고 반응을 디옥산/물 (3:1)에서 90 ℃에서 5일 동안 수행했다. 조 물질을 2-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-244 (24.7 mg, 32% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 6.07 - 7.13 (m, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.03 - 3.19 (m, 3H).
화합물 I-94
화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 1-아미노사이클로부탄카복실레이트는 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 반응을 90 ℃에서 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 14 시간 동안 가열하고, 그 다음 170 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 그 다음 내용물을 물 및 고형 1N HCl로 처리하고 진공에서 건조시켰다. 조 물질을 분취 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-94 (0.30mg, 1.5% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ (ppm): 8.81 (d, 1 H), 8.23 (d, 1H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 5.97 (s, 2H), 2.89 (ddd, 2H), 2.45 - 2.54(m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H).
화합물 I-138
이러한 화합물을 상기와 같이 제조했지만, 단, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 혼합물을 5 시간 동안 140 ℃에서 DMA (용적: 142 μl)에서 가열하여 에스테르를 얻었다. 반응 그 다음 실온에서 (23 ℃) 16 시간 동안 교반되도록 했다. 수산화나트륨 (14.2 mg,)을 반응에 부가하고 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 그 다음 냉각하고, 물을 부가하고, 반응을 1N HCl로 중화하고 에틸 아세테이트(3 회)로 추출했다. 유기물을 조합하고 건조시키고, 역상 분취 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-138 (0.5 mg, 1.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 2H), 6.91 - 7.00 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 2.50 - 2.62 (m,3H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 1.90 (br. s., 3H).
화합물 I-156
중간체 1 (30.8 mg), (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실산 (31.9 mg, 3당량) 및 트리에틸아민 (115 μl, 10 당량)의 혼합물을 16 시간 동안 THF/물의 10 : 1 혼합물에서80 ℃로 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 분취 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-156을 백색 고형물 (6.2 mg, 16% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 6.66 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 4.88 (br. s., 1H), 3.13 - 3.21 (m, 1H), 2.23 (d,1H), 2.15 (br. s., 2H), 1.85 - 2.03 (m, 2H), 1.76 (d, 1H).
화합물 I-154
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 시스-2-아미노사이클로헥산카복실산은 아민 반응물이었고 혼합물을 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 80 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-154 (8.5 mg, 26% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.62 (d, 1H), 8.53 (d,1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.45 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.58 (br. s.,1H), 2.94 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 1.87 (br. s., 2H), 1.81 (d, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 2H), 1.36 - 1.57 (m, 2H).
화합물 I-159
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-(4-하이드록시페닐)-L-알라닌은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-159을 갈색 오일로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm : 8.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.02 - 7.15 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.29 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H).
화합물 I-165
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-(4-하이드록시페닐)-D-알라닌은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 90 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-165 (4.7 mg, 13% 수율)을 갈색 오일로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.82 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.04 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H).
화합물 I-179
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄카복실산은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-179 (1.7 mg, 5% 수율)을 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.83 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), ) 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 1H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 2.21 (td,1H), 1.97 - 2.15 (m, 4H), 1.80 - 1.96 (m, 1H).
화합물 I-188
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-플루오로-4-피페리딘카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열하고 그 다음 23 ℃에서 추가 8 시간 동안 교반했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-188 (7 mg, 18% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.81 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.82 (br. s., 1H), 3.59 - 3.73 (m, 2H), 2.26 - 2.41 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 0.10 (m, 1H).
화합물 I-199
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-2-아미노-4-(메틸머캅토)부티르산은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-199 (4 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.82 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.04 -7.14 (m, 2H), 6.93 - 7.00 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.24 (dd, 1H), 2.59 - 2.79 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3 H).
화합물 I-192
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-(메탄설포닐)피롤리딘은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 1N 염산으로 산성화하고, 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-192 (6.3 mg, 18% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.81 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (ddd,1H), 7.03 - 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 4.41 - 4.54 (m, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 4.06 - 4.27 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.52 - 2.68 (m, 2H).
화합물 I-220
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, β-시아노-L-알라닌은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-220 (2.5 mg, 8% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.79 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 5.34 (dd, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H).
화합물 I-198
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 트랜스-2-아미노사이클로헥산카복실산은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 1N 염산 용액으로 산성화하고, 고형물을 여과하고, 디클로로메탄에서 재현탁시키고, 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-198 (14.5 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.58 (td, 1H), 2.56 (td, 1H), 1.98 - 2.14 (m, 2H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (qd, 1H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.47 (m, 2H).
화합물 I-208
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 질소로 건조 취입하고, 조 혼합물을 메탄올에서 재현탁시키고 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-208 (37 mg, 93% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.74 (d, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.96 (s., 2H), 4.40 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.31 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 1H),1.30 (m, 1H)
화합물 I-233
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 L-사이클로헥실글리신 메틸 에스테르 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 16 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 내용물을 냉각하고, 고형 수산화나트륨으로 처리하고, 23 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 완료 시 반응 혼합물로부터 제거하고 침전물을 여과하여 to furnish 원하는 화합물, 화합물 I-233을 백색 고형물 (26.0 mg, 0.047 mmol, 70.7 % 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (d,1H), 8.12 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.82-5.92 (dd, 2H), 4.17 (br. s., 1H), 3.30 (s., 1H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H), 0.89 - 1.24 (m, 5 H).
화합물 I-243
중간체 1 (25 mg, (S)-메틸 2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트 하이드로클로라이드 (41.7 mg, 3당량) 및 트리에틸아민 (93 μl, 10 당량)의 혼합물을, 90 ℃에서 16 시간 동안 THF/물의 혼합물에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, NaOH (5.35 mg, 2 당량)을 부가하고, 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 제거하고, 수득한 침전물을 여과하여 to furnish (R)-2-사이클로헥실-2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)아세트산을 백색 고형물로서 얻었다 (26.0 mg, 0.047 mmol, 70.7 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.11 (d, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.73 (d,1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.88 (t, 2 H), 1.80 (d, 2 H), 1.70 (d, 1 H), 1.17 - 1.39 (m, 5 H). 표제 화합물을 또한 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 메틸 D-사이클로헥실글리신 메틸 에스테르 (HCl 염으로서)은 아민 반응물 (1 당량)이었고, 그리고 내용물을 90 ℃로 16 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 냉각하고, 고형 수산화나트륨으로 처리하고, 23 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-243 (1 mg, 3% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-242
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
단계 1: 트랜스-2-(4-메틸페닐설폰아미도)사이클로헥산카복실산
Figure 112021018875859-pat00170
트랜스-2-아미노사이클로헥산카복실산 (318 mg, 1.0 당량), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (508 mg, 1.2 당량) 및 1M 수성 수산화나트륨 용액 (6.7 mL, 3.0 당량)의 슬러리를 물 (5 mL)에서 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 3M 수성 염산 용액의 부가로 산성화했다. 수득한 백색 침전물을 여과하고 물 그 다음 에탄올로 연속하여 세정하여 라세미 트랜스-2-(4-메틸페닐설폰아미도)사이클로헥산카복실산을 백색 고형물로서 얻었다 (179.6 mg, 27% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.98 - 5.16 (m, 1H), 3.24 - 3.46 (br. s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 1.58 - 1.78 (m, 2H), 1.42 - 1.58 (m, 1H), 1.08 - 1.35 (m, 3H).
단계 2: 트랜스-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)사이클로헥산카복실산의 합성
Figure 112021018875859-pat00171
물 (5 mL) 중 트랜스-2-(4-메틸페닐설폰아미도)사이클로헥산카복실산 (187 mg, 0.629 mmol), 아이오도메탄 (0.124 mL, 3.0 당량) 및 1M 수성 수산화나트륨 (2.52 mL, 4.0 당량)의 용액을 75 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)로 세정하고, 3M 수성 염산 용액의 부가로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 조 N-메틸 아미노산 생성물을 얻었다. 정제를 디클로로메탄 중 2 내지 5% 메탄올을 용출물로서 실리카겔 크로마토그래피를 40 분에 걸쳐 달성했다. 이것으로 트랜스-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)사이클로헥산카복실산을 백색 폼 (130 mg, 66% 수율)으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.69 - 7.76 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.49 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H), 1.35 - 1.45 (m, 2H), 1.10 - 1.22 (m, 1H).
단계 3: 트랜스-2-(메틸아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로브로마이드
Figure 112021018875859-pat00172
트랜스-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)사이클로헥산카복실산 (130 mg, 1.0 당량)를 함유하는 바이알에 브롬화수소 (1.2 ml, 53 당량)의33% 빙초산 용액을 부가했다. 서스펜션을 85 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하고 그 후 그것을 물에서 희석하고 디에틸 에테르(2 x 30 mL)로 세정하고, 그 다음 농축하여 금색 포말성 잔류물을 얻었다. 아세톤으로부터 상기 물질을 재결정화하여 트랜스-2 (메틸아미노)사이클로헥산카복실산 하이드로브로마이드를 크림-착색된 고형물 (54.4 mg, 55% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm): 3.24 - 3.37 (m, 1H), 2.65 (s, 3 H), 2.47 - 2.60 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 1H), 1.15 - 1.51 (m, 5H).
단계 4: 화합물 I-242
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 트랜스-2(메틸아미노) 사이클로헥산카복실산 (HBr 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 85 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-242 (1 mg, 3% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.09 (d,1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.16 -3.24 (m, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.08 (d,1H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.45 - 1.70 (m, 2H), 1.34 (dt,1H)
화합물 I-31
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아미노-1-모폴리노에타논 (5 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-31 (4.7 mg, 23% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.52 (m, 1H), 8.14-8.25 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.39-4.47 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 7H), 3.56-3.63 (m, 2H).
화합물 I-33
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메틸모폴린은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 80 ℃ 18 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-33 (8 mg, 41% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.1822 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.4752 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).
화합물 I-34
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 피롤리딘-2-카복실레이트는 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-34 (10.6 mg, 57% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.17.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.59 (dm, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.17 (m, 3H).
화합물 I-35
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트는 아민 반응물 (5 당량)이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-35 (30 mg, 68% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.48 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
화합물 I-41
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 피롤리딘-2-카복실레이트는 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-41 (4 mg, 22% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.49 (m, 1H), 8.19-8.26 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 3H), 6.74-6.80 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 3H), 2.16-2.23 (m, 4H).
화합물 I-46
표제 화합물을 디클로로메탄 중 화합물 I-35의 용액을 동등 용적의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조했다. 23 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 내용물을 진공하에서 18 시간 동안 건조하여 원하는 화합물, 화합물 I-46 (29 mg)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.87 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.13-4.33 (m, 5H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H).
화합물 I-48
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 피페리딘-2-카복실레이트는 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-48 (3.7 mg, 18% 수율)을 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.50 (m, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 6.59-6.62 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.46-5.57 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H).
화합물 I-53
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 아제티딘-3-카복실산을 아민 반응물 (5 당량), 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거했다. 생성물을 역상 HPLC로 단리하여 원하는 화합물, 화합물 I-53 (15.4 mg, 88% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81-8.85 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.99-6.05 (m, 2H), 4.65-4.84 (m, 4H), 3.75-3.84 (m, 1H).
화합물 I-54
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메틸피페라진-2-온은 아민 반응물 (5 당량)이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거했다. 생성물을 역상 HPLC로 단리하여 원하는 화합물, 화합물 I-54 (1.4 mg, 8% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34-5.47 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 1.70 (d, 3H).
화합물 I-55
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 아제티딘-2-카복실산 (5 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-55 (1.3 mg, 2% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 6.93 (br. s., 2H), 5.98-6.03 (m, 2H), 5.23-5.36 (m, 1H), 4.42-4.67 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H).
화합물 I-56
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-플루오로피페리딘 (5 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-56 (1.3 mg, 2% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.52-8.56 (m, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.85-5.03 (m, 1H), 4.56-4.81 (m, 2H), 3.71-3.89 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 1.75-2.26 (m, 4H).
화합물 I-57
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3,3-디플루오로피페리딘 (5 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-57 (4.5 mg, 5% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H).
화합물 I-58
화합물 I-48의 용액을 THF에서 용해시키고, 수산화리튬 (3 당량)의 수용액을 부가했다. 용액을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 내용물을 농축하고 잔여 수성 층을 1N 염산 용액으로 산성화하고 이것으로 백색 침전물을 수득했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-58 (29 mg, 100% 수율)을 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.93 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H).
화합물 I-59
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페라진-2-온은 아민 반응물 (5 당량)이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고 내용물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-59 (1.6 mg, 2% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3`) δ 8.51-8.54 (m, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.00-6.03 (m, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H).
화합물 I-60
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 트리에틸아민은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 내용물을 60 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-60 (1.9 mg, 11% 수율)을 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.81 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 5.96-6.01 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 4H), 1.34 (s, 6H).
화합물 I-66
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-3-카복사마이드는 아민 반응물 (5 당량)이었고, 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-66 (7 mg, 36% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.55 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 5.90-5.95 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H).
화합물 I-75
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 아제판-2-카복실레이트를 아민 반응물 (1.5 당량), 탄산칼륨 (4 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 150 ℃로 10 분 동안 마이크로웨이브에서 NMP 중 용액으로서 가열했다. 수득한 혼합물을 여과하여 고형 탄산칼륨을 제거하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 (0.1% TFA를 갖는) 20-70% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-75 (1 mg, 3% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.04 (m, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.53 (m, 2 H).
화합물 I-82
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (1R,3S,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일메탄올 (HCl 염으로서)은 아민 반응물 (3.5 당량)이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 120 ℃로 30 분 동안 마이크로웨이브에서 NMP 중 용액으로서 가열했다. 수득한 혼합물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-82 (10.8 mg, 42% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82-8.86 (m, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.00-6.06 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 2.10-2.40 (m, 4H), 1.78-2.07 (m, 5H).
화합물 I-83
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 모폴린-2-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 휘니그 염기 (3 당량)을 트리에틸아민 대신에 사용하고, 내용물을 120 ℃로 30 분 동안 마이크로웨이브에서 NMP 중 용액으로서 가열했다. 수득한 혼합물을 (0.1% TFA를 갖는) 0-95% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-83 (10.8 mg, 42% 수율)을 맑은 유리로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81-8.85 (m, 1H), 8.35-8.44 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (d, 2H).
화합물 I-87
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-피페리딘-2-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 조 물질을 (0.1% TFA 중) 20-51% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-87 (12 mg, 48% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79-8.83 (m, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.61-4.83 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.69-2.02 (m, 5H), 1.55-1.69 (m, 1H).
화합물 I-84
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-피페리딘-2-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 조 물질을 (0.1% TFA 중) 20-51% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-84 (9.6 mg, 39% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79-8.83 (m, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.65 (br. s., 1H), 4.58-4.80 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 1.67-2.02 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H).
화합물 I-95
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-모폴린-3-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (5 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 조 물질을 (0.1% TFA 중) 20-51% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-95 (19 mg, 76% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.26 - 5.59 (m, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.62 - 3.80 (m, 2 H).
화합물 I-96
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-모폴린-3-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (5 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 조 물질을 (0.1% TFA 중) 20-51% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-96 (8 mg, 31% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.34-8.42 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.37-5.54 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.61-3.81 (s, 2H).
화합물 I-97
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (5 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-97 (3.4 mg, 12% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84-8.89 (m, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.12-6.18 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H).
화합물 I-98
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메틸-5-(피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (5 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 내용물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기 층을 1N 염산 용액, 물, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-98 (5.3 mg, 20% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77-8.83 (m, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.48-6.55 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.60-4.75 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 3H), 1.59-1.73 (m, 1H).
화합물 I-99
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 메틸 모폴린-3-카복실레이트 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (3 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 120 ℃로 2 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 용매를 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-99 (7 mg, 25% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71-8.75 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 5.90-5.95 (m, 2H), 5.20-5.31 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H).
화합물 I-105
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-2-카복사마이드 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 48 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 조 물질을 (0.1% TFA 중) 20-51% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-105 (12 mg, 48% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80-8.87 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.62-2.07 (m, 6H).
화합물 I-106
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (3.5 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 200 ℃로 10 분 동안 마이크로웨이브에서 NMP 중 용액으로서 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과했다. 여과물을 3N 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 여과물을 그 다음 1N 염산 용액으로 pH 1로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-106 (2.3 mg, 9% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81-8.87 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H).
화합물 I-110
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (3 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 DMSO 중 용액으로서 가열했다. 워크업 없이, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-110 (8.2 mg, 26% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.29 (br. s., 4H), 1.50 (s, 9H).
화합물 I-111
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (2.5 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 조 물질을 (0.1% TFA 중) 20-51% 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-111 (13.9 mg, 55% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82-8.86 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 6H), 6.93-7.15 (m, 5H), 6.00-6.06 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.27-4.33 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H).
화합물 I-122
25 ml 플라스크에서 DCM (용적: 2 ml), 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol) 중 화합물 I-110 (0056 g, 0.096 mmol)을 용해시켰다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응은 완료되었다. 용매를 진공에서 제거하여 순수한 생성물, 화합물 I-122 (13.9 mg, 55% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78-8.86 (m, 1H), 8.30-8.38 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 2H), 6.84-6.96 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.36-3.51 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 4H).
화합물 I-126
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 (3 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 DMSO 중 용액으로서 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-126 (11 mg, 38% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82-8.85 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.04 (m, 2H).
화합물 I-127
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 (3 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 DMSO 중 용액으로서 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-127 (5.2 mg, 18% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83-8.87 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 1H).
화합물 I-128
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 (3 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 60 ℃로 18 시간 동안 DMSO 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 120 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-128 (5.7 mg, 20% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.03 (m, 6 H), 6.02 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 4.27 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H).
화합물 I-130
디클로로메탄 중 화합물 I-122 (TFA 염으로서)의 용액을 트리에틸아민 (2 당량) 및 프로피오닐 클로라이드 (1.1 당량)로 25 ℃에서 처리했다. 반응을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 슬러리가 남아 있고, 그래서 내용물을 5 방울의 NMP (내용물은 맑았다), 및 1 추가 당량의 프로피오닐 클로라이드 및 트리에틸아민 둘 모두로 처리했다. 그 다음 내용물을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-130 (5.5 mg, 47% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82-8.86 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 2.21-2.52 (m, 7H), 1.16 (t, 3H).
화합물 I-131
디클로로메탄 중 화합물 I-122 (TFA 염으로서)의 용액을 트리에틸아민 (2 당량) 및 메틸 카보노클로리데이트 (1.1 당량)으로 25 ℃에서 처리했다. 반응을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 슬러리가 남아 있고, 그래서 내용물을 5 방울의 NMP (내용물은 맑았다), 및 1 추가 당량의 메틸 카보노클로리데이트 및 트리에틸아민 둘 모두로 처리했다. 그 다음 내용물을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-131 (3.8 mg, 32% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81-8.86 (m, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.28-2.34 (br.s., 4H).
화합물 I-132
디클로로메탄 중 화합물 I-122 (TFA 염으로서)의 용액을 트리에틸아민 (2 당량) 및 에틸 이소시아네이트 (1.1 당량)으로 25 ℃에서 처리했다. 반응을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 슬러리가 남아 있고, 그래서 내용물을 5 방울의 NMP (내용물은 맑았다), 및 1 추가 당량의 에틸 이소시아네이트 및 트리에틸아민 둘 모두로 처리했다. 그 다음 내용물을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-132 (5.9 mg, 49% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83-8.86 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 1.14 (s, 3H).
화합물 I-153
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-(메틸아미노)벤조산은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 120 ℃로 12 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-153 (5.5 mg, 40% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80-8.85 (m, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
화합물 I-161 및 화합물 I-162
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메틸피페리딘-2-카복실산은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (5 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (5:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-161 (시스, 라세미, 5.1 mg, 20% 수율)을 고형물로서 그리고 화합물 I-162 (트랜스, 라세미, 1.3 mg, 5%)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 화합물 I-161 δ 8.77-8.80 (m, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.24-5.30 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.43 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 화합물 I-162 δ 8.78-8.80 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 6.87-6.96 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.29-5.39 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 1.78-2.03 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
화합물 I-197
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-(피페리딘-4-일옥시)아세트산은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (5 당량)을 트리에틸아민 대신 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-197 (3 mg, 11% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80-8.84 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.00-6.05 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H).
화합물 I-214
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-아미노부탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 14 시간 동안 교반했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-214 (20 mg, 57% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.08 (ddd, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.50 (dd, 2H), 2.30 (dd, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H).
화합물 I-215
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-(메틸아미노)부탄산은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-215 (31 mg, 81% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 1.88 (t, 2H), 3.30 (d, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H).
화합물 I-219
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸-D-발린은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-219 (17 mg, 43% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.96 (d, 3H).
화합물 I-221
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸-D-류신은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-221 (31 mg, 76% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.83 (dd, 2H), 3.12 (d, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
화합물 I-185
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-185 (51 mg, 87% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (q, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.29 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.95-3.75 (m, 2H), 2.64-2.37 (m, 2H).
화합물 I-180
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-180 (24 mg, 58% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H).
화합물 I-178
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아미노-4-(메틸설포닐)부탄산은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-178 (6 mg, 14% 수율)을 고형물로서 전달했다.
H1 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.24 (dd, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H).
화합물 I-72
이러한 화합물을 화합물 I-71 에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라 제조하고, 단, 반응 용매는 THF이었고 워크업을 DCM 및 염수 로 수행했다 (22 mg, 31%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H).
화합물 I-103
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, D-류신은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-103 (18 mg, 46% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.89-5.80 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.67 (d, 3H).
화합물 I-148
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-148 (33 mg, 83% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.43-7.27 (m, 2 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 0.96 (s, 9 H).
화합물 I-151
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-151 (22 mg, 59% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.43-7.27 (m, 2 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 0.96 (s, 9 H).
화합물 I-137
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸-L-류신은 아민 반응물이었다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-137 (14 mg, 36% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 3.44 (d, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
화합물 I-115
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카복실레이트 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 반응을 THF에서 수행했다. 워크업을 디클로로메탄 및 염수에서 수행했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-115 (42 mg, 37% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.48 (q, 2H), 4.30 (t, 2H), 1.44 (t, 3H).
화합물 I-16
중간체 1 (0.030 g, 0.080 mmol)을 THF(2.0 ml)로 희석하고 그 다음 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.031 g, 0.161 mmol)을 충전했다. 반응을 50 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 이때, LC/MS는 생성물 형성을 보여주지 못했고 - 따라서, 이때 TEA (0.056 ml, 0.401 mmol)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열했다. 아침에, 정확한 반응 LC/MS에 의해 검출되었다. 조 반응을 농축하고 DCM 중 0-50% (7:1 ACN/MeOH) 구배를 이용하는 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 물질을 백색 고형물 (32 mg, 72%)로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 4H).
화합물 I-112
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, D-세린은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-112 (4 mg, 15% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.09 (d, 2H).
화합물 I-86
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, D-발린은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-86 (2 mg, 7% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 2.45-2.36 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), 1.10 (d, 3 H).
화합물 I-88
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, L-류신은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-88 (3 mg, 10% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.89-5.80 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.67 (d, 3H).
화합물 I-67
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 글리신은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-67 (8 mg, 33% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.15 (d, 2H).
화합물 I-69
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, L-발린은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-69 (24 mg, 66% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H).
화합물 I-89
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸-L-발린은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-89 (22 mg, 76% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.96 (d, 3H).
화합물 I-79
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 티오모폴린 1,1-디옥사이드는 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 워크업을 디클로로메탄 및 염수에서 수행했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-79 (4 mg, 16% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.36 (dd, 2H), 3.19 (dd, 2H).
화합물 I-68
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, L-세린은 아민 반응물이었고 반응을 THF/물에서 실시했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-68 (12 mg, 48% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.09 (d, 2H).
화합물 I-65
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸아민 (50 당량)은 아민 반응물이었고 반응을 60 ℃로 48 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 디클로로메탄 중 0-30% (7:1 아세토니트릴/메탄올) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-65 (19 mg, 96% 수율)을 고형물로서 얻었다1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
화합물 I-113
이러한 화합물을 THF:MeOH:물의2:1:1 용매 혼합물에서I-115를 LiOH·H2O로 처리하여 제조했다. 일단 탈카복실화가 완료되면, 반응을 1N HCl를 사용하여 산성화하고, 그 다음 디클로로메탄으로 (3 회) 추출했다. 유기 부분을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그 다음 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물, 화합물 I-113을 백색 고형물 (5 mg, 5%)로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 4H).
화합물 I-174
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-아미노프로판산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 14 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 역상 분취-HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-174 (17 mg, 56%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.01 - 7.15 (m, 2 H), 6.95 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.00 (br. s., 2 H), 3.96 (t, 2 H), 2.77 (t, 2H).
화합물 I-169
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-(메틸아미노)프로판산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 4 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-169 (14 mg, 56% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.71 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.42 (d, 3 H), 2.71 (t, 2 H).
화합물 I-170
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-메틸-3-(메틸아미노)프로판산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-170 (13 mg, 51% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.77 (dd, 1 H), 3.34 (d, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H).
화합물 I-171
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 메탄올을 부가하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-171 (15 mg, 57% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.86 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 3.93 - 4.08 (m, 2 H), 2.71 (ddd, 1 H), 2.10 (dq, 1 H), 1.07 - 1.20 (m, 6 H).
화합물 I-173
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-173 (18 mg, 68% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 2.71 (dt, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H), 1.10 (d, 3 H).
화합물 I-181
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-3-아미노-4-메틸펜탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-181 (7 mg, 21% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 4.91 - 4.96 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.08 (dd, 6 H).
화합물 I-182
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-3-아미노-4-메틸펜탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-182 (7 mg, 24% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 - 8.85 (m, 1 H), 8.23 - 8.28 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 6.03 (br. s., 2 H), 2.66 - 2.85 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 6 H).
화합물 I-195 및 화합물 I-196
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-메틸-3-(메틸아미노)펜탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃에서 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 2 화합물, 화합물 I-195 (5 mg, 16% 수율), 및 화합물 I-196 (12 mg, 41% 수율)을 전달했다.
화합물 I-195에 대한 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.75 - 2.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H) 1.00 (d, 3 H).
화합물 I-196에 대한 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.05 -7.14 (m, 2 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H).
화합물 I-202
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: ( R )-메틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸펜타노에이트의 합성
에테르/메탄올 (3:1) 중 화합물 I-181의 교반된 용액에 TMS-디아조메탄 (2 당량)을 서서히 23 ℃에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 중간체, (R)-메틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (58 mg, 56% 수율)을 전달했다.
단계 2: ( R )-메틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸펜타노에이트의 합성
DMF 중 (R)-메틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸펜타노에이트의 0 ℃ 용액에, 수소화나트륨 (1.2 당량) 그 다음 아이오도메탄 (1.1 당량)를 부가했다. 혼합물을 교반하고 23 ℃로 따뜻하게 했다. 반응을 물로 켄칭하고, 층들을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 3: 화합물 I-202의 합성
THF/물/메탄올 (3:1:1) 중 (R)-메틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸펜타노에이트의 교반된 용액에 고형 수산화나트륨 (3 당량)을 부가했다. 내용물을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 화합물 I-202 (0.5 mg, 12% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.32 (dd, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 2.90 (dd, 2 H), 2.75 - 2.82 (m, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H), 1.00 (d, 3 H).
화합물 I-206
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-아미노-2,2-디플루오로프로판산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 18 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 메탄올을 부가하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-206 (20 mg, 22% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.25 - 7.31(m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.35 (t, 2 H).
화합물 I-251
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-3-아미노-4,4-디메틸펜탄산은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 18 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 메탄올을 부가하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-251 (15 mg, 44% 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 2.82 - 2.88 (m, 1 H), 2.72 (dd, 2 H), 1.08 (s, 9 H).
화합물 I-266
5,5-디플루오로피페리딘-2-카복실산 (2.5-3.0 당량), 트리에틸아민 (8.0-10 당량) 및 중간체 1의 용액을, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 일반적인 절차 B에 따라 디옥산/물 (2:1 비)에서 100 ℃에서 교반했다. 용액을 1N HCl에 부었고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (3-8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-266, (29 mg, 2 개의 실험으로부터 조합된 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (app. q, 1H), 7.03 (app. t, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.69 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.37 (br. d, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
화합물 I-263
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
단계 1: tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021018875859-pat00173
디클로로메탄 중 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민 (2.2 당량)의 서스펜션을 디클로로메탄 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.1 당량)의 용액에 피펫으로 서서히 부가했다 (주석: 가스 방출이 관측됨). 반응을 NMR에 의해 명시된 바와 같이 개시 물질의 소비가 완료될 때까지 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 반-포화된 염화암모늄 용액으로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (73%)를 얻었다.
단계 2: 1-( tert -부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure 112021018875859-pat00174
무수 에테르 중 tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트, 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA, 1.0 당량)의 0.5 M 용액을 -78 ℃에서 sec-부틸리튬 (1.2 당량)으로 적가 처리하고 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 이산화탄소 가스를 기포발생을 통해 2 분 동안 도입했다. 반응을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 주위 온도로 따뜻하게 하고 추가 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 그 다음 물로 켄칭하고, 1N HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카복실산 (87%)를 얻었다.
단계 3: 2-카복시-4,4-디플루오로피페리디늄 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112021018875859-pat00175
트리플루오로아세트산 (20 당량) 및 1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카복실산의 용액을, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 디클로로메탄에서 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 2-카복시-4,4-디플루오로피페리디늄 트리플루오로아세테이트 (중간체 WW)을 점착성 옅은 오렌지 고형물 (>99%)로서 얻었고, 이것을 추가 조작 없이 사용했다.
단계 4: 화합물 I-263의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-카복시-4,4-디플루오로피페리디늄 트리플루오로아세테이트 (2.4 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 2-7% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-263 (26 mg, 56% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (app. q, 1H), 7.14 (app. t, 1H), 7.08 (app. t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (app. t, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.70 (br. d, 1H), 4.69 (br. d, 1H), 3.68 (app. t, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.23 (m, 2H).
화합물 I-247
THF/물의 10:1 혼합물 중 중간체-1 (26.0 mg,), (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)펜탄산 (.030 g, 3 당량 및 트리에틸아민 (0.096 ml, 10 당량)의 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 절차 B에 따라 가열했다. 반응을 냉각하고, 용매 제거하고, 수득한 조 분취 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-247을 고형물 (2.4 mg, 7.2% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 3.44 (d, 3 H), 2.03 (s, 1 H), 1.03 (t, 3 H), 0.98 (dd, 2 H), 0.85 - 0.92 (m, 3 H).
화합물 I-255
THF/물의 10:1 혼합물 중 중간체-1 (36.0 mg), 4-이소프로필피페리딘-4-카복실산 (3당량), 및 TEA (10 당량)의 혼합물을, 90 ℃에서 3 시간 동안, 일반적인 절차 B에 따라 가열했다. 반응을 냉각하고, 용매 제거하고, 수득한 조 물질을 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-255을 백색 고형물로서 얻었다 (22 mg49% 수율)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01- 7.05 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.35 (d, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 1.62 (td, 2H), 1.41 (t, 1H), 0.97 (d, 6H)
화합물 I-254
THF/물의 10:1 혼합물 중 중간체-1 (35.0 mg), 4 2-(피페리딘-4-일)벤조산 (3당량), 및 TEA (10당량)의 혼합물을, 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매 제거하고, 혼합물을 1N HCl으로 처리하고 수득한 조 물질을 분취 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-254을 백색 고형물로서 얻었다 (1 mg, 2% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.44(m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.95 - 7.09 (m, 2H), 6.86 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.90 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.21 (t, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H)
화합물 I-256
THF/물의 10:1 혼합물 중 중간체 1 (20.0 mg), 4-(tert-펜틸)피페리딘-4-카복실산 (3당량, TFA 염으로서), 및 TEA (10당량)의 혼합물을, 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고, 유기 용매를 제거하고, 1N HCl 부가하고, 수득한 침전물을 여과하여 원하는 생성물, 화합물 I-256을 백색 고형물 (13.4 mg, 47% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.71 (td, 2H), 1.35- 1.45 (m, 2H), 0.90 - 0.95 (m, 6H), 0.87 (t, 3H)
화합물 I-258
DCM (1.8 ml) 중 (S)-2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸부탄산 (화합물 I-69, .040 g, 0.088 mmol)의 용액에 CDI (0.043 g, 0.264 mmol)을 부가했다. 반응을 45 ℃에서 60 분 동안 가열했다. 이것 다음에, DBU (0.013 ml, 0.088 mmol) 및 사이클로프로판설폰아미드 (0.053 g, 0.440 mmol)을 부가했다. 반응을, 그것이 완료된 것으로 간주될 때까지 추가 40 분 동안 동일한 온도에서 계속했다. 이때, 반응을 1N HCl로 켄칭했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM으로 2 회 추출했다. 유기 부분을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하여 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-258을 백색 고형물 (10.8 mg, 80% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 9.93 (br. s., 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (d,1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.03 - 6.08 (m, 1H), 5.93 - 5.99 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 1.12 - 1.15 (m, 6 H), 1.05 - 1.07 (m, 2 H), 0.88 - 0.90 (m, 2 H).
화합물 I-259
디클로로메탄 중 화합물 I-88의 용액에 CDI (3 당량)을 부가했다. 반응을 45 ℃로 30 분 동안 가열하고, 그 후 DBU (1 당량) 및 메탄설폰아미드 (5 당량)을 부가했다. 반응을 반응이 완료될 때까지 추가 40 분 동안 가열했다. 이때, 반응을 1N 염산 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 디클로로메탄(2x)으로 추출했다. 유기 부분을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-259 (15.8 mg, 44% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (br. s., 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.96- 6.09 (m, 2 H), 5.3 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 3 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 1.05 (d, 3 H), 0.96 - 0.99 (m, 3 H).
화합물 I-261
디클로로메탄 중 화합물 I-103의 용액에 CDI (3 당량)을 부가했다. 반응을 45 ℃로 1.5 시간 동안 가열하고, 그 후 DBU (1 당량) 및 사이클로프로판설폰아미드 (5 당량)을 부가했다. 반응을 반응이 완료될 때까지 추가 40 분 동안 가열했다. 반응을 1N 염산 용액으로 켄칭하고, 층들을 분리하고, 수성 부를 디클로로메탄(2x)으로 추출했다. 유기 부분을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-261 (40 mg, 80% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.20 (br. s., 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 6.91 - 7.09 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 5.92 - 6.09 (m, 2 H), 5.39 (br. s., 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 1.95 (dt, 1H), 1.69 - 1.86 (m, 2 H), 1.04 (d, 2 H), 0.98 (d, 3 H), 0.85 - 0.95 (m, 3 H), 0.74 - 0.83 (m, 1 H).
화합물 I-264
중간체-1 (38.8 mg), 2,2-디메틸티오모폴린 1,1-디옥사이드, (3당량), 및 TEA (10당량)의 혼합물을, THF/물의 10:1 혼합물에서 90 ℃에서 3 시간 동안, 일반적인 절차 B에 따라 가열했다. 반응을 냉각하고, 1N HCl 및 DCM의 1:1 혼합물에 부었고, 유기물을 (3 회) 추출하고 조합하고, 건조시키고, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-264 (40 mg, 77% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (q, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (t,1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.59 (d,1H), 5.97 (s, 2H), 4.41 (br.s., 2H), 4.09 (br.s., 2H), 3.26 (t, 2H), 1.43 (s, 6H).
화합물 I-270
중간체-1 (313 mg), (S)-4-메틸-3-(메틸아미노)펜탄산 (3당량), 및 TEA (10당량)의 혼합물을, THF/물의 10:1 혼합물에서 85 ℃에서 3 시간 동안 절차 B에 따라 가열했다. 반응을 냉각하고, 1N HCl 및 DCM의 1:1 혼합물에 부었고, 유기물 (3 회) 추출하고 조합하고, 건조시키고, 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-270 (56 mg, 14% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 5.86 - 5.94 (m, 2H), 3.19 (d, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 0.93 (d, 3H), 1.08 (d, 3H).
화합물 I-271
중간체 1 (313 mg), (1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 (3당량), 및 TEA (10당량)의 혼합물을, THF/물의 10:1 혼합물에서 85 ℃에서 3 시간 동안, 일반적인 절차 B에 따라 가열했다. 반응을 냉각하고, 1N HCl 및 DCM의 1:1 혼합물에 부었고, 유기물 (3 회) 추출하고 조합하고, 건조시키고, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-271 (22 mg, 33% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm : 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.23 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.97(s, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.40 (br. s., 2H, 1.65 (t, 1H), 0.97 (d, 1H).
화합물 I-268
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
단계 1: 2-카복시-5,5-디메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112021018875859-pat00176
2-카복시-5,5-디메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트를, 화합물 I-263의 제조에서 기재된 바와 같이2-카복시-4,4-디플루오로피페리디늄 트리플루오로아세테이트의 합성에 대한 절차에 따라 백색 고형물로서 제조했고, 예외로, 3,3-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드를 단계 1에서 사용했다.
단계 2: 화합물 I-268의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-카복시-5,5-디메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트는 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 가열했다. 수득한 용액을 물에 부었고 수성 1N 염산 용액으로 pH 3으로 산성화했다. 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하고, HCl 용액 (pH 3) 및 에테르로 세정하여 원하는 화합물, 화합물 I-268 (38 mg, 62% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.0 (br. s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.85 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.38 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.44 (br. d, 1 H), 1.32 (td, 1 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H).
화합물 I-245
메틸 2-(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (3.0 당량), 트리에틸아민 (10 당량) 및 중간체 1의 용액을, 일반적인 절차 B에 따라 디옥산/물 (2:1 비)에서 100 ℃에서, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 교반했다. 용액을 물에 부었고 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산를 갖는 물 중 20-65% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-245 (8.8 mg, 13%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (app. q, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (app. t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.82 (dt, 2H), 3.74 (td, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (br. d, 2H), 2.06 (m, 2H).
화합물 I-155
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-피롤리딘-2-일메탄올은 아민 반응물이었고, 내용물을 40 ℃로 18 분 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 20-60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-155 (11 mg, 44% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.29 (br. s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 1H).
화합물 I-160
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-2-일메탄올은 아민 반응물이었고, 내용물을 55 ℃로 4 일 동안 THF/DMSO (2:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 30-60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-160 (9.6 mg, 70% 수율)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (app. t, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.86 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (br. s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 6H).
화합물 I-183
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 피라졸리딘-1-카복실레이트 (1.1 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 70 ℃로 5 일 동안 THF/DMSO (4:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 물에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-183 (53 mg, 75% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.84 (app. t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.40-3.60 (br. m, 4H), 2.13 (app. 오중항, 2H), 1.45 (s, 9H).
화합물 I-193
트리플루오로아세트산 (20 당량) 및 화합물 I-183의 용액을 디클로로메탄에서 주위 온도에서, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 교반했다. 용액을 포화된 중탄산나트륨 및 디클로로메탄에 주의 깊게 부었다. 층들을 분리하고 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 화합물 I-193 (35 mg, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.82 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.58 (br. s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.19 (app. t, 2H), 2.19 (app. 오중항, 2H).
화합물 I-213
에틸 브로모아세테이트 (1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 당량) 및 화합물 I-193의 용액을 디메틸포름아미드에서 주위 온도에서, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 교반했다. 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 I-213 (20 mg, 59%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.83 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.98 (app. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28 (app. t, 2H), 2.25 (app. 오중항, 2H), 1.28 (t, 3H).
화합물 I-216
수산화나트륨 (물 중 3.0 N, 8.0 당량) 및 화합물 I-213의 용액을 메탄올에서 주위 온도에서, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 1N HCl의 부가로 pH 6-7로 중화했다. 조 생성물을 진공 여과로 수집하고 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-216 (13 mg, 72%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (app. t, 1H), 6.84 (app. t, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.17 (app. 오중항, 2H).
화합물 I-222
2-(피롤리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (2.3 당량), 트리에틸아민 (10 당량) 및 중간체 1의 용액을 디옥산/물 (2:1 비)에서 100 ℃에서 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 절차 B에 따라 교반했다. 용액을 물로 희석하고 1N HCl의 부가로 pH 3으로 중화했다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 화합물 I-222 (63 mg, 94%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.3 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.84 (m, 1H).
화합물 I-184
화합물을 중간체 1로부터 개시하여 일반적인 절차 B로 수득했다. 실리카겔 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 화합물 I-184 (62 mg, 81%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (app. t, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.87 (app. t, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.76 (br. m, 1H), 4.34-3.96 (br. m, 3H), 3.96-3.74 (br. m, 2H), 3.50-3.10 (br. m, 4H), 1.49 (s, 9H).
화합물 I-211 및 화합물 I-212
트리플루오로아세트산 (20 당량) 및 화합물 I-184의 용액을 디클로로메탄에서 주위 온도에서, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지 교반했다. 용액을 포화된 중탄산나트륨에 주의 깊게 부었고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 5-75% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 2 개의 생성물을 얻었다:
화합물 I-211 (17 mg, 28%, TFA 염으로서)을 맑은 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.85 (app. t, 1H), 3.71 (app. d, 1H), 3.52 (app. d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (m, 1H).
화합물 I-212 (19 mg, 32%)을 맑은 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (app. t, 1H), 7.05 (app. t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.91 (app. t, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H*), 4.82 (m, 1H), 4.59-4.32 (m, 1H*), 4.17 (m, 1H*), 3.93-3.58 (m, 4H*), 3.65-3.33 (m, 1H*). 회전이성질체 피크의 세트 (~0.5H 각각)는 *로 표시된 양성자를 선택하기 위해 보여졌다
화합물 I-150
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-6-하이드록시피리미딘-4(3H)-온의 합성 (이러한 화합물의 제조는 공개된 특허 출원, WO2013/101830에서 기재되어 있다).
에탄올 중 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드, 디에틸 2-플루오로말로네이트 (1 당량) 및 DBU (1 당량)의 혼합물을 24 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올 중 0 내지 20% 디클로로메탄)로 정제하여 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-6-하이드록시피리미딘-4(3H)-온 (145 mg, 100 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H), 6.97 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H).
단계 2: 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-
(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸의 합성
5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
6-하이드록시피리미딘-4(3H)-온 (1 당량) 및 POCl3 (40 당량)의 혼합물을 24 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 백색 고형물을 얻었다. 그것을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (61 mg, 38 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 6.76 (t, 1 H) 6.53 (d, 1 H) 5.96 (s, 2 H).
단계 3: 화합물 I-150의 합성
THF 중 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-
(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (1 당량), 모폴린 [THF 중 1M] (1 당량) 및 휘니그 염기 (1 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-150 (32 mg, 47 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.89 - 3.96 (m, 4 H), 3.81 - 3.89 (m, 4 H).
화합물 I-172
이러한 화합물을 2 단계로 제조했다.
단계 1: 3-(3-(4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘-2-일)-1-
(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸의 합성.
메탄올 중 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질) -1H-피라졸-5-일)이속사졸 (1 당량)의 서스펜션에 나트륨 메톡사이드 [메탄올 중 0.5 M] (1 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 HCl (디옥산 중 4.0 M, 1 당량)으로 처리했다. 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3-(3-(4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘-2-일)-1-
(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (42 mg, 85 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H).
단계 2: 화합물 I-172의 합성
THF 중 3-(3-(4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘-2-일)-1-
(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (1 당량), 트리에틸아민 (2 당량) 및 모폴린 (2 당량)의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 메탄올로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-172 (19 mg, 41 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.72 (s, 8 H).
화합물 I-23
포스포릴 트리클로라이드 (75 당량) 중 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4(3H)-온 (이러한 중간체는 공개된 특허 출원, WO2012/3405 A1에서 기재되어 있다)의 서스펜션을 70 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 포스포릴 트리클로라이드를 질소의 스트림 하에서 제거하고 수득한 조 중간체를 테트라하이드로푸란에서 용해시키고. 모폴린 (30 당량)을 부가하고, 용액을 LC/MS에서 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 용액을 포화된 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 포화된 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 그 다음 수득한 고형물을 여과 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-23 (6.5 mg, 69% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.02 (m, 2 H), 6.94 (m, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.85-3.81 (m, 8 H).
화합물 I-24
표제 화합물을 화합물 I-23 에 대해 기재된 절차에 따라 합성했고, 예외로, 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온 (이러한 중간체는 이전의 특허 출원 공보 WO2012/3405 A1에서 기재되어 있다)를 개시 피리미돈으로서 사용했다. 최종 잔류물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 그 다음 수득한 고형물을 여과 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-24 (42 mg, 정량적 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.77 (br s, 8H).
화합물 I-28
표제 화합물을 화합물 I-23 에 대해 기재된 절차에 따라 합성했고, 예외로, 5-클로로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온 (이러한 중간체는에서 기재되어 있다 공개된 특허 출원 WO2012/3405 A1)을 개시 피리미돈으로서 사용했다. 최종 잔류물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 그 다음 수득한 고형물을 여과 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-28 (7.5 mg, 32% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.03-6.98 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 8H).
화합물 I-29
표제 화합물을 화합물 I-23에 대해 기재된 절차에 따라 합성했고, 예외로, 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카보니트릴 (이러한 중간체는에서 기재되어 있다 이전의 특허 출원 공보, WO2012/3405 A1)을 개시 피리미돈으로서 사용했다. 최종 잔류물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 그 다음 수득한 고형물을 여과 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-29 (18 mg, 84% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H).
화합물 I-73
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
단계 1 : 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-
메톡시피리미딘-4(3H)-온의 합성
1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드 (1 당량), 메틸 3-(디메틸아미노)-2-메톡시아크릴레이트 (3.1 당량), 및 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (2 당량)의 용액을 100 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄 및 포화된 염화암모늄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2x)으로 추출했다. 유기물을 포화된 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 조 물질을 정제하여 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-올 (49 mg, 35% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.92-6.85 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H).
단계 2: 화합물 I-73의 합성
표제 화합물을 화합물 I-23에 대해 기재된 절차에 따라 합성했고, 예외로, 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-
메톡시피리미딘-4(3H)-온을 개시 피리미돈으로서 사용했다. 최종 잔류물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 그 다음 수득한 고형물을 여과 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-73 (50 mg, 86% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35-7.29 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75-3.71 (m, 8 H).
화합물 I-77
피페리딘-4-카복실산 (3 당량), 트리에틸아민 (10 당량), 및 중간체 1의 용액을 테트라하이드로푸란 및 물 (1:1 비)에서 100 ℃에서, 개시 물질이 LC/MS에 의해 완벽하게 소비될 때까지, 일반적인 절차 B에 따라 교반했다. 용액을 수성 1N 염산 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 및 5:1 디클로로메탄/이소프로필 알코올로 추출했다. 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 역상 HPLC (0.1% 트리루오로아세트산을 갖는 물 중 5-75% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-77 (11 mg, 44% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).
화합물 I-78
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 1.5 시간 동안 THF/물 (1:1) 중 용액으로서 가열했다. 용액을 1N 염산 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 및 5:1 디클로로메탄/이소프로필 알코올로 추출했다. 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는물 중 5-75% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-78 (7 mg, 28% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.82 -1.73 (m, 1H).
화합물 I-76
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피롤리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 60 ℃로 2.5 시간 동안 THF/물 (1:1) 중 용액으로서 가열했다. 용액을 1N 염산 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 및 5:1 디클로로메탄/이소프로필 알코올로 추출했다. 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% 트리루오로아세트산을 갖는 물 중 5-75% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-76 (11 mg, 45% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.23-4.03 (m, 5H), 2.34 (br s, 2H).
화합물 I-92
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 16 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응의 완료시, 3N 염산 용액을 부가하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 잔류물을 물에서 취하고 고형물을 여과하고 물로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-92 (12 mg, 47% 수율)을 갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)는 >3 개의 부분입체이성질체로서 존재한다. δ 8.80 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 6.00-5.96 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.25 (d, 1H), 1.94-1.57 (m, 6H).
화합물 I-100
수소화나트륨 (1.0 당량) 및 에틸 1H-피롤-2-카복실레이트 (1 당량)을 테트라하이드로푸란에서 용해시키고. 15 분 동안 교반한 후, 0.5 당량의 피롤리딘 음이온을 테트라하이드로푸란 중 중간체 1 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 부가했다. 5 분 후, 추가의 0.5 당량의 음이온을 부가했다. 용액을 실온에서 45 분 동안, 45 ℃ 2 시간 동안, 및 그 다음 65 ℃ 15 시간 동안 교반했다. 추가의 1 당량의 피롤 음이온을 부가하고, 65 ℃에서 1.5 시간 후, 용액을 포화된 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 I-100 (16 mg, 42% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
화합물 I-104
테트라하이드로푸란, 메탄올, 및 물 (3:1:1 비) 중 화합물 I-100 (1 당량)의 용액을 수산화리튬 수화물 (1.5 당량)으로 처리했다. 용액을 실온에서 45 분 동안 및 45 ℃ 3 시간 동안 교반했다. 용액을 에틸 아세테이트, 수성 1N 수산화나트륨, 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 수성 1N 염산으로 pH ~ 1로 산성화했다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-104 (1 mg, 6% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.00 (s, 2H).
화합물 I-119
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 반응을 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 16 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물에서 취했다. 고형물을 여과 제거하고 여과물을 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-119 (20 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.30-7.27 (m, 5H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.58 (br s, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H).
화합물 I-140
이것을 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 및 10:1 비의 테트라하이드로푸란 : 물을 용매로서 이용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 개시 물질의 소비 다음에, 용매를 진공에서 제거하고 수득한 잔류물을 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1%TFA, 20 분 구배)로 정제하여 to provide 화합물 I-140 (9 mg, 22% 수율)을 오렌지색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.90-6.85 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.04 (t, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H).
화합물 I-120
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산은 아민 반응물이었고, 반응을 80 ℃로 2 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 개시 물질의 소비 다음에, 용매를 진공에서 제거하고 수득한 잔류물을 메탄올에서 취하고, 고형물을 여과 제거하고, 여과물을 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1%TFA, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-120 (27 mg, 65% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.45-3.37 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H).
화합물 I-121
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (R)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산은 아민 반응물이었고, 반응을 80 ℃로 2 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 개시 물질의 소비 다음에, 용매를 진공에서 제거하고 수득한 잔류물을 메탄올에서 취하고, 고형물을 여과 제거하고, 여과물을 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1%TFA, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-121 (17 mg, 62% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.45-3.37 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H).
화합물 I-123
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-4-카보니트릴은 아민 반응물이었고, 그리고 반응을 80 ℃로 2 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 개시 물질의 소비 다음에, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 용매를 황산마그네슘 상에서 건조시키고. 여과 및 진공에서 용매를 제거한 후, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-123 (28 mg, 94% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.13 (tt, 1H), 2.08 (ddd, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H).
화합물 I-141
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-아미노아세토니트릴 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 반응을 90 ℃로 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 15 시간 동안 교반한 후, 추가의 2 당량의 2-아미노아세토니트릴 (HCl 염으로서)을 부가하고 용액을 추가 24 시간 동안 교반하고 이 시점에서 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 메탄올을 부가하고, 수득한 원하는 고형 생성물을 여과 제거했다. 메탄올 여과물은 용해된 생성물을 함유했고 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 정제하여 추가의 생성물을 얻었고, 이것을 여과된 고형물과 조합하여 원하는 화합물, 화합물 I-141 (11 mg, 35% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (m, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.55 (d, 2H).
화합물 I-145
N,N-디메틸포름아미드 중 나트륨 아자이드 (1 당량), 염화암모늄 (1 당량), 및 화합물 I-141 (1 당량)의 서스펜션을 80 ℃로 1 시간 동안 및 그 다음 110 ℃ 16 시간 동안 가열했다. 추가의 염화암모늄 및 나트륨 아자이드을 부가하고, 20 시간 후 용액을 메탄올 및 물로 희석했다. 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 5-75% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-145 (6 mg, 43%)을 황색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.10 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.91 (br s, 2H).
화합물 I-139
디클로로메탄 중 2-메틸프로판-2-올 (165 당량)의 0 ℃ 용액에 황이소시아나티드 클로라이드 (150 당량)을 부가했다. 용액을 0 ℃에서 20 분 동안 유지하고, 그 다음 3 당량의 수득한 설포닐 클로라이드를 부가하고 디클로로메탄 중 화합물 I-4 (1 당량) 및 트리에틸아민 (3 당량)의 실온 용액에 부가했다. 용액을 실온에서 30 분 동안 유지하고, 이 시점에서 용액을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 헥산)로 정제하여 gave 화합물 I-139 (8 mg, 정량적 수율)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 9H).
화합물 I-125
디클로로메탄 중 화합물 I-4 (1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량) 그 다음 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)을 부가했다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 그 다음 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 to 화합물 I-125 (8.5 mg, 정량적 수율)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.88 (s, 3H).
화합물 I-146
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, (1H-테트라졸-5-일)메탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 반응을 90 ℃로 3 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 워크업 후, 유기물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-146 (21 mg, 60% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
화합물 I-147
디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (200 당량) 중 화합물 I-139 (1 당량)의 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올에서 취했다. 고형 생성물을 여과 제거했다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 여과물을 정제하고 이전에 여과된 생성물을 조합하여 원하는 화합물, 화합물 I-147 (2.4 mg, 41% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H).
화합물 I-149
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 이소인돌린-1-카복실산은 아민 반응물이었고, 반응을 80 ℃로 1.5 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. LC/MS에 의한 완료 시, 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고 수득한 고형물을 메탄올 및 물 (5:1)에서 취했다. 수득한 고형물을 여과 제거하고 여과물을 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-149 (14.5 mg, 54% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.96-6.75 (m, 2H), 6.03-5.82 (m, 3H), 5.23-5.07 (m, 2H).
화합물 I-158
메탄올 중 화합물 I-139 (1 당량)의 용액에, 황색이 지속될 때까지 (디아조메틸)트리메틸실란 (~15 당량)을 부가했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고 중간체를 얻었고, 이것은 단리되지 않았다. 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (200 당량)을 부가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 질소의 스트림 하에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 화합물 I-158 (2.1 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).
화합물 I-177
디클로로메탄에서 중 화합물 I-147 (1 당량) 및 피리딘 (100 당량)의 0 ℃ 용액에 아세틸 클로라이드 (5 당량)을 부가했다. 5 분 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 그 온도에서 1 시간 동안 유지했다. 추가의 아세틸 클로라이드 (5 당량)을 부가하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 포화된 수성 염화암모늄 및 디클로로메탄에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-177 (7.9 mg, 29% 수율)을 황색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).
화합물 I-175
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 4-(메틸설포닐)피페리딘은 아민 반응물이었고, 반응을 80 ℃로 1.5 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. LC/MS에 의한 완료 시, 용액을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 염화암모늄으로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 추가의 염화암모늄 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-175 (25 mg, 93% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.26 (d, 2H), 1.93 (qd, 2H).
화합물 I-192
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, N-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)메탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 반응을 90 ℃로 1.5 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. LC/MS에 의해 판단된 바와 같이 반응의 완료 다음에, 용액을 1 N 염산 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-192 (30 mg, 83%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.35 (m, 3H).
화합물 I-201
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 에틸 2-((사이클로프로필메틸)아미노)아세테이트는 아민 반응물이었고, 반응을 90 ℃로 16 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-201 (32 mg, 81% 수율)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.63 (d, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 2H).
화합물 I-203
테트라하이드로푸란, 에탄올, 및 물 (비 3:1:1) 중 화합물 I-201 (1 당량)의 용액을 수산화리튬 1수화물 (1.5 당량)으로 처리하고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 용액을 물 및 디클로로메탄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 pH ~1로 산성화했다. 산성화된 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 화합물 I-203 (18.5 mg, 65% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.22-1.15 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
화합물 I-204
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 2-(이소프로필아미노)아세트산은 아민 반응물이었고, 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-204 (8 mg, 33% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.20-6.92 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 1.29 (d, 6H).
화합물 I-205
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 에틸 2-(이소부틸아미노)아세테이트는 아민 반응물이었고, 반응을 90 ℃로 44 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. LC/MS에 의해 판단된 바와 같이 반응의 완료 다음에, 용액을 물 및 디클로로메탄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-205 (19 mg, 57% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.97 (d, 6H).
화합물 I-209
테트라하이드로푸란, 에탄올, 및 물 (비 3:1:1) 중 화합물 I-205 (1 당량)의 용액을 수산화리튬 1수화물 (2 당량)으로 처리하고 LC/MS에 의해 판단된 바와 같이 개시 물질의 완벽한 소비 때까지 실온에서 교반했다. 용액을 물디에틸 에테르로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 pH ~1로 산성화했다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 화합물 I-209 (13 mg, 86% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
화합물 I-257
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
단계 1: ( S )-2-(4-메틸페닐설폰아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산의 합성
Figure 112021018875859-pat00177
물 중 (S)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판산, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.2 당량)의 서스펜션을 수산화나트륨 (1N 용액, 3 당량)으로 처리했다. 반응을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 용액으로 pH 6으로 중화했다. 염화나트륨을 부가하여 용액을 포화시켰고, 이것을 그 다음 디클로로메탄/이소-프로판올 (4:1 v/v)으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 (S)-2-(4-메틸페닐설폰아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산을 황백색 고형물 (35% 수율)로서 얻었다.
단계 2: ( S )-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산의 합성
Figure 112021018875859-pat00178
1N 수성 수산화나트륨 용액 (4.0 당량) 중 (S)-2-(4-메틸페닐설폰아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산 및 메틸 아이오다이드 (3.2 당량)의 서스펜션을 100 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 용액으로 pH 6으로 중화하고 디클로로메탄/이소-프로판올 (4:1 v/v)으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20-50% 아세토니트릴/메탄올 (7:1) 구배)로 정제하여 (S)-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산을 황색 폼 고형물 (39% 수율)로서 얻었다.
단계 3: ( S )-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (HBr 염으로서)의 합성
Figure 112021018875859-pat00179
(S)-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산에 HBr (빙초산 중 33 wt%, 25 당량)을 부가했다. 반응을 85 ℃에서 6 시간 동안 및 그 다음 60 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 추가 양의 HBr 용액 (3.3 당량)을 부가하고 수득한 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에테르로 세정했다. 수성 상을 진공에서 농축하여 조 (S)-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산 디하이드로브로마이드를 걸쭉한 적색 오일 (>99% 수율)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 조작 없이 사용했다.
단계 4: 화합물 I-257의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-2-(메틸아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (HBr 염으로서)은 아민 반응물이었고, 1.1 당량의 중간체 1을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 20-75% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-257 (123 mg, 73% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz,CD3OD) d 8.81 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.13 (app. t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.58 (app. t, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29 (app. q, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.06 (app. t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.65 (br. m, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.67 (dd, 1 H), 3.35 (d, 3 H).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (app. t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (app. t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (app. q, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.06 (app. t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.65 (br. m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.35 (d, 3H).
화합물 I-200
표제 화합물을 8 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00180
단계 1: 에틸 3-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트의 합성
바이알에서 밀봉된 무수 에탄올 중 이속사졸-3-카보하이드라자이드 (1 당량), 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (1 당량) 및 염화암모늄 (10 당량)의 서스펜션을 110 ℃에서 7 일 동안 가열했다. 조 혼합물을 진공에서 농축했다. 물을 부가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10-20% 아세토니트릴/메탄올 (7:1) 구배)로 정제하여 에틸 3-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트를 오렌지 고형물 (24% 수율)로서 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00181
단계 2: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-
3-카복실레이트 및 에틸 1-(2-플루오로벤질)-3-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-
트리아졸-5-카복실레이트의 합성
DMF 중 에틸 3-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 wt%, 1.2 당량)을 부가했다. 10 분 후, 2-플루오로벤질 브로마이드 (1.2 당량)을 부가하고 반응을 2 시간 동안 교반했다. 물을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 통해 정제하여 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 및 에틸 1-(2-플루오로벤질)-3-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트 (63% 수율, 42:58 비)를 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00182
단계 3: 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복실산 및 1-(2-플루오로벤질)-3-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-5-카복실산의 합성
테트라하이드로푸란/메탄올/물 (3:1:1 비) 중 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 및 에틸 1-(2-플루오로벤질)-3-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트의 용액에 수산화리튬 수화물 (1.5 당량)을 부가했다. 1 시간 후, 물 및 1N HCl 용액 (50:8 비)을 부가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 주석: 생성물은 완전히 가용성이 아니었고 진공 여과로 수집했다. 수성 층을 디클로로메탄/이소-프로판올 (4:1 v/v)으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 진공에서 농축하고 에테르로 분쇄하여 추가의 생성물을 얻었다. 조합된 고형물 (88%, 레지오이성질체의 혼합물)을 다음 단계에서 추가 조작 없이 사용했다.
Figure 112021018875859-pat00183
단계 4: 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴의 합성
에틸 아세테이트 중 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산 및 1-(2-플루오로벤질)-3-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산, 2-메틸프로판-2-아민 (2 당량), 및 트리에틸아민 (2 당량)의 서스펜션에 n-프로필포스폰 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50 wt% 용액, 3 당량)을 부가했다. 그 결과로 생긴 황색 용액을 65 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 포스포릴 트리클로라이드 (18 당량)을 부가하고 수득한 혼합물을 70 ℃에서 50 분 동안 교반했다. 반응을 물과 얼음의 혼합물에 주의 깊게 부어서 켄칭하고, 포화된 중탄산나트륨 용액의 부가로 pH 7로 중화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (10-60% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴 (39% 수율)을 얻었다. 주석: 레지오이성질체 중 하나를 탈카복실레이트화하여 3-(1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이속사졸을 형성했다. 구조적 배정은 관측된 nOe's와 일치했다. 이러한 부-반응은 비누화 단계 동안에 일어날 수 있다 (단계 3).
Figure 112021018875859-pat00184
단계 5: 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-
카복시미드아미드의 합성
메탄올 중 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴의 용액을 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25 wt% 용액, 5 당량)으로 처리하고 1 시간 동안 교반했다. 염화암모늄 (10 당량)을 부가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 반-포화된 중탄산나트륨/1N 수산화나트륨 용액 (10:1 비) 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시미드아미드 (>99% 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112021018875859-pat00185
단계 6: 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시미드아미드의 서스펜션을 나트륨 (Z)-3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (3.0 당량)으로 처리하고 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 HCl (에탄올 중 1.25 M 용액)의 부가로 중화했다. 그 결과로 생긴 옅은 황색 서스펜션을 5 분 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분할하고 수성 층을 디클로로메탄으로 역-추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (5-디클로로메탄 중 20% 아세토니트릴/메탄올 (7:1) 구배)로 정제하여 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-피리미딘-4(3H)-온 (61 mg, 74% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.35 (app. q, 1H), 7.23 (app. t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.07 (s, 2H).
Figure 112021018875859-pat00186
단계 7: 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸의 합성
포스포릴 트리클로라이드 (77 당량) 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온의 서스펜션을 65 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음에 주의 깊게 부었고 20 분 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 포화된 중탄산나트륨의 부가로 pH 8로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸를 황백색 고형물로서 얻었다 (>99% 수율)을 얻었다.
단계 8: 화합물 I-200의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중20-50% (아세토니트릴/메탄올=7:1) 구배)로 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 샘플을 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴, 20 분 구배)로 재정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-200 (23 mg, 66%, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.27 (app. q, 1 H), 7.21 (app. t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.09 (d, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 3.07 (d, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.95 (d, 3 H).
화합물 I-249
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-메틸피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-200 에 대해 절차에서 기재된 합성)을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 19 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 물로 희석하고, 수성 1N HCl 로 중화했다. 수득한 고형물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-249 (29 mg, 85% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.08 (s, 2H), 4.41 (br. d, 2H), 3.38 (app. t, 2H), 2.28 (br. d, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
화합물 I-1
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피롤리딘 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-1 (23 mg, 76% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.65 - 3.70 (m, 4 H), 1.92 (d, 4 H).
화합물 I-2
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-2 (25 mg, 80% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.74 - 3.80 (m, 4 H), 1.58 - 1.62 (m, 6 H).
화합물 I-3
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 모폴린 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-3 (24 mg, 76% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.79 (d, 4 H), 3.74 (d, 4 H).
화합물 I-4
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페라진 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-4 (20 mg, 64% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.78 - 3.84 (m, 4 H), 2.90 - 3.00 (m, 3 H).
화합물 I-5
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸피페라진 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-5 (23 mg, 71% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (s, 3 H), 2.20 - 2.30 (m, 4 H).
화합물 I-6
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-모폴리노에탄아민 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-6 (25 mg, 72% 수율)을 검으로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.56 - 3.62 (m, 4 H), 3.48 (t, 4 H), 2.44(m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H).
화합물 I-7
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-7 (24 mg, 76% 수율)을 검으로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.57 (q, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H).
화합물 I-9
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 사이클로헥실아민 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-9 (20 mg, 62% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.03-4.08 (m, 1 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 1.72-1.76 (m, 2 H), 1.63 (d, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 4 H).
화합물 I-8
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 디메틸아민 (7 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-8 (19 mg, 67% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.24 (d, 6 H).
화합물 I-11
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-메틸피롤리딘은 아민 반응물이었고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-11 (16 mg, 51% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.84 (t 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.40-4.48 (m, 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 2 H), 1.93 (d, 1 H), 1.65-1.73 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 H).
화합물 I-10
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-4-올은 아민 반응물이었고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-10 (19 mg, 58% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 - 7.39 (m, 3 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 4.18 (d, 2 H), 3.74-3.79 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 1.81-8.89 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 2 H).
화합물 I-12
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-12 (36 mg, 90% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 - 9.15 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.83 - 5.91 (m, 2 H), 4.25 (d, 1 H), 3.96 (d, 2 H), 2.87 - 2.91 (m, 2 H), 1.87 (d, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 2 H),1.41 (s, 9 H).
화합물 I-13
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-피롤리딘-2-일메탄올은 아민 반응물이었고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 10 분 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 23 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-13 (18 mg, 55% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 3.74 - 3.79 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 2 H), 1.91 (d, 2 H).
화합물 I-17
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메톡시피롤리딘 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-17 (12 mg, 61% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 1 H), 3.70 - 3.87 (m, 3 H), 3.66 (d, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1.96 - 2.15 (m, 2 H).
화합물 I-18
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피페리딘-3-올 (4 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-18 (14 mg, 72% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.97 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.21 (dd, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 2 H), 1.43-1.58 (m, 2 H).
화합물 I-25
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트 (4 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-25 (25 mg, 66% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 3.69 (br. s., 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 (dd, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
화합물 I-26
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 개시 물질의 완벽한 소비가 LC/MS에 대해 관측될 때까지 75 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-26 (24 mg, 67% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.76 - 4.93 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 3.91 (dd, 2 H), 1.39 (s, 9 H).
화합물 I-27
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 개시 물질의 완벽한 소비가 LC/MS에 대해 관측될 때까지 75 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-27 (24 mg, 57% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 1.91 (dd, 1 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
화합물 I-19
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메톡시피페리딘 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열하고, 그 다음 개시 물질의 완벽한 소비가 LC/MS에 대해 관측될 때까지 75 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 수집하고 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-19 (15 mg, 74% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H).
화합물 I-20
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 피롤리딘-3-올 (4 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 수집하고 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-20 (10 mg, 53% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 4.32-4.39 (m, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 3.69-3.77 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 1.96-2.05 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H).
화합물 I-21
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트 (4 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 여과하고, 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-21 (30 mg, 79% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 2 H), 3.84-3.90 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
화합물 I-22
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-메톡시피페리딘 (4 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 ℃로 1 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-22 (15 mg, 74% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.06 - 4.11 (m, 2 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H).
화합물 I-64
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (HCl 염으로서) (5 당량)은 아민 반응물이었고, 10 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용하고, 내용물을 175 ℃로 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 THF/DMF (1:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 5-90% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-64 (4 mg, 20% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 6.97 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 4 H), 2.49 (d, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H).
화합물 I-101
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-(tert 부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 수화물 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 5 시간 동안 THF/물 (9:1) 중 용액으로서 가열했다. 워크업을 디클로로메탄 대신에 에틸 아세테이트로 수행했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-101 (12 mg, 26% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.85 - 5.97 (m, 2 H), 5.17 (br. s., 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H).
화합물 I-163
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 175 ℃로 10 분 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 디에틸 에테르로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하고 수집했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 추가로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-163 (5 mg, 15% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.03 (d, 1 H), 8.82 - 8.89 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 5.12 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.20 (d, 1 H).
화합물 I-189
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4-에틸피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 40 ℃로 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응은 불완전하고, 그래서 추가의 아민 반응물 (3 당량), 트리에틸아민 (4 당량) 및 DMF (THF와 동등한 용적)을 용기에 도입하고, 수득한 혼합물을 85 ℃로 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-189을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 2.32 (d, 2 H), 1.63 - 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 0.91 (t, 3 H).
화합물 I-190
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3-메틸피페리딘-4-카복실산은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 40 ℃로 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응은 불완전하고, 그래서 추가의 아민 반응물 (3 당량), 트리에틸아민 (4 당량) 및 DMF (THF와 동등한 용적)을 용기에 도입하고, 수득한 혼합물을 85 ℃로 18 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-190을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.24 -7.34 (m, 1 H), 7.02 -7.15 (m, 2 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.01 (m, 2 H), 4.76 (d, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 2.45 - 2.54 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H).
화합물 I-235
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: 2-(1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-
플루오로피리미딘-4(3H)-온의 합성
상기 화합물을 1-(이속사졸-3-일)에타논을 단계 1에서 그리고 2,3-디플루오로벤질하이드라진을 단계 2에서 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 제조했다.
단계 2: 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-
피라졸-5-일)이속사졸의 제조
포스포릴 트리클로라이드 (47 당량) 중 2-(1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-
플루오로피리미딘-4(3H)-온의 서스펜션을 65 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음에 주의 깊게 부었고 20 분 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 포화된 중탄산나트륨의 부가로 pH 8로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-
(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸을 밝은 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 조작 없이 사용했다.
단계 3: 화합물 I-235의 합성
(S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산 (3.0 당량), 트리에틸아민 (10 당량) 및 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)
1H-피라졸-5-일)이속사졸의 용액을 디옥산/물 (2:1 비)에서 100 ℃에서 23 시간 동안 교반하고, 일반적인 절차 B에 따라. 용액을 물로 희석하고, 1N HCl의 부가로 pH 3으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10% 아세토니트릴/메탄올 (7:1) 디클로로메탄에서 구배)로 정제하여 화합물 I-235 (38 mg, 61%, 2 단계에 걸쳐)을 황백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (dd 1H), 6.77 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.24 (d, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
화합물 I-236
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-3-일)
피리미딘-4(3H)-온의 합성
상기 화합물을 1-(옥사졸-2-일)에타논을 단계 1에서 그리고 2-플루오로벤질하이드라진을 단계 2에서 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 제조했다.
단계 2: 2-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-
피라졸-5-일)옥사졸의 합성
상기 화합물을, 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-3-일)-
피리미딘-4(3H)-온을 개시 피리미돈으로서 사용하여 화합물 I-235의 합성의 단계 2와 비슷한 과정에 따라 제조했다.
단계 3: 화합물 I-236의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, (S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산은 아민 반응물이었고, 2-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)옥사졸을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 100 ℃로 41 시간 동안 가열했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-20% (아세토니트릴/메탄올=7:1) 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-236 (8.9 mg, 49%, 2 단계에 걸쳐)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (m 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.11 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.23 (d, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
화합물 I-36
디클로로메탄에서 용해된 화합물 I-12의 교반된 용액에 동등 용적의 트리플루오로아세트산을 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 개시 물질의 완전한 소비가 LC/MS를 통해 관측될 때까지 교반했다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-36 (19.5 mg, 75% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.19 (d, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 2 H), 3.03 (br. s, 1H), 2.92 (td, 2 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H).
화합물 I-37
디클로로메탄에서 용해된 화합물 I-25의 교반된 용액에 동등 용적의 트리플루오로아세트산을 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 개시 물질의 완전한 소비가 LC/MS를 통해 관측될 때까지 교반했다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-37 (14 mg, 79% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 (td, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.22 - 4.36 (m, 1 H), 3.25 (ddd, 1 H), 2.93 - 3.08 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H).
화합물 I-38
디클로로메탄에서 용해된 화합물 I-26의 교반된 용액에 동등 용적의 트리플루오로아세트산을 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 개시 물질의 완전한 소비가 LC/MS를 통해 관측될 때까지 교반했다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-38 (11 mg, 55% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 5.96 - 6.03 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H), 4.39 (t, 2 H), 3.99 (dd, 2 H).
화합물 I-39
디클로로메탄에서 용해된 화합물 I-27의 교반된 용액에 동등 용적의 트리플루오로아세트산을 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 개시 물질의 완전한 소비가 LC/MS를 통해 관측될 때까지 교반했다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-39 (12.2 mg, 69% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 2 H).
화합물 I-40
디클로로메탄에서 용해된 화합물 I-21의 교반된 용액에 동등 용적의 트리플루오로아세트산을 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 개시 물질의 완전한 소비가 LC/MS를 통해 관측될 때까지 교반했다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-40 (22 mg, 90% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.73 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 4.13 (dd, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H).
화합물 I-133
디클로로메탄에서 용해된 화합물 I-101의 교반된 용액에 동등 용적의 트리플루오로아세트산을 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 개시 물질의 완전한 소비가 LC/MS를 통해 관측될 때까지 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득한 검을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정했다. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-133 (TFA 염으로서, 100 mg, 83% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.44-5.49 (m, 1 H), 4.59 - 4.64 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.11-3.18 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H).
화합물 I-30
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온 (2 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 2 일 동안 THF 중 용액으로서 40 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 고형물을 1N HCl 용액으로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-30 (57.8 mg, 83% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.36 (d, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.13 (dd, 2 H) 6.99 - 7.04 (m, 2 H) 6.06 (s, 2 H) 4.32 (br. s., 2 H) 4.13 (br. s., 2 H) 3.37 (br. s., 2 H) 2.42 (s, 2 H) 1.95 (t, 4 H).
화합물 I-42
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 40 ℃로 24 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 헹구었다. 내용물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-42 (42 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 6.97 - 7.14 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.81 (t, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 4.52 (s, 4 H) 3.80 - 3.88 (m, 4 H) 1.90 - 2.05 (m, 4 H).
화합물 I-43
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 (2 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 24 시간 동안 THF 중 용액으로서 40 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트에서 용해시키고. 유기 층을 수성 1N HCl로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-42 (6.4 mg, 17% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.11 (t, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 5.98 (s, 2 H) 3.92 (br. s., 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 6 H) 2.00 (t, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 4 H).
화합물 I-32
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 2 일 동안 THF 중 용액으로서 40 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트에서 용해시키고. 유기 층을 1N HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-32 (19 mg, 33% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.83 (s, 1 H) 8.24 (br. s, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 5.99 - 6.05 (m, 2 H) 4.28 - 4.61 (m, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 3.88 (s, 2 H).
화합물 I-47
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 40 ℃로 2 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트에서 용해시키고. 유기 층을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-47 (42.3 mg, 66% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.67 - 8.76 (m, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 6.99 (t, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.79 (t, 1 H) 5.89 - 5.95 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 4 H) 4.05 - 4.10 (m, 2 H) 3.71 - 3.79 (m, 2 H) 1.92 - 1.98 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H).
화합물 I-44
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트 (2 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 2 일 동안 THF 중 용액으로서 40 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-44 (51.6 mg, 67% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 7.11 (t, 1 H) 7.05 (t, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.83 (t, 1 H) 5.97 (s, 2 H) 3.79 - 4.09 (m, 4 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 1.89 (t, 2 H) 1.72 (br. s., 4 H) 1.49 (s, 9 H).
화합물 I-45
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 1 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 2 일 동안 THF 중 용액으로서 40 ℃로 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-45 (48.3 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.10 (t, 1 H) 7.03 (t, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.82 (t, 1 H) 5.96 (s, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.30 - 3.43 (m, 4 H) 1.48 (d, 9 H).
화합물 I-61
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3,3-디플루오로아제티딘 (HCl 염으로서, 1 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용했고, 내용물을 40 ℃로 3 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-61 (37 mg, 71% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 6.81 (t, 1 H) 6.54 - 6.59 (m, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 4 H).
화합물 I-62
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 4,4-디플루오로피페리딘 (HCl 염으로서, 1 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용했고, 내용물을 40 ℃로 3 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-62 (40.4 mg, 71% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.24 - 7.25 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 6.82 (t, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 4 H).
화합물 I-63
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 3,3-디플루오로-피롤리딘 (HCl 염으로서, 1 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용했고, 내용물을 40 ℃로 3 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-63 (41.5 mg, 71% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (d, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 3.98 - 4.18 (m, 4 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H).
화합물 I-166
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-벤질글리신 에틸 에스테르 (1 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 포화된 염화암모늄 용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-166 (33 mg, 47%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.23 (d, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 2 H) 6.83 (t, 1 H) 6.53 (d, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 4.20 - 4.24 (m, 2 H) 4.14 - 4.20 (m, 2 H) 1.21 (t, 3 H).
화합물 I-167
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, 에틸 N-메틸아미노아세테이트 (HCl 염으로서, 1 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 24 시간 동안 THF 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트물로 희석했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-167 (77 mg, 79% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 5.95 - 6.00 (m, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 4.23 (q, 2 H) 3.43 (d, 3 H) 1.25 (t, 3 H).
화합물 I-176
THF (385 μl) 및 MeOH (385 μl) 중 화합물 I-167 (70 mg, 1 당량) 및 수산화나트륨 [1.0 N 수용액] (770 μl, 5 당량)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl (5 당량) 로 켄칭했다. 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 최소량의 에테르로 헹구고 건조하여 화합물 I-176 (52 mg, 79 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 6.86 (t, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 4.41 - 4.45 (m, 2 H) 3.32 (d, 3 H).
화합물 I-168
THF (141 μl) 및 MeOH (141 μl) 중 화합물 I-167 (30 mg, 1 당량) 및 수산화나트륨 [1.0 N 수용액] (57 μl, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 그것을 1N HCl (1 당량)으로 처리했다. 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)에서 희석하고 물 (50 ml)로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 10% 디클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 화합물 I-168 (10 mg, 36 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 5 H) 7.22 - 7.32 (m, 3 H) 6.99 - 7.13 (m, 3 H) 6.84 (d, 2 H) 5.95 (s, 2 H) 5.05 (s, 2 H).
화합물 I-218
DMF (563 μl) 중 화합물 I-176 (48 mg, 1 당량), O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (14 mg, 1.5 당량), EDC (32 mg, 1.5 당량) 및 DMAP (21 mg, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)에서 희석하고 물 (50 ml x 3)로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-218 (26 mg, 51 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.63 - 8.68 (m, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 6.92 (t, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.71 (t, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.30 - 3.34 (m, 3 H).
화합물 I-223
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했지만, 단, N-메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄아민 (HCl 염으로서, 1 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 85 ℃로 24 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 1N HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-223 (16.3 mg, 21% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 6.96 (t, 1 H) 6.84 (t, 1 H) 6.61 (d, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 3.52 (d, 3 H) 2.38 (s, 3 H).
화합물 I-14
2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리미딘-4-올 (1 당량) (이러한 중간체는 이전의 특허에서 기재되었다: WO2012/3405 A1) (25 mg, 1 당량)을 POCl3 (457 μl, 75 당량)으로 처리하고 환류에서 1.5 시간 동안 교반했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (x2)으로 공비증류했다. 잔류물을 THF (0.7 mL)에서 재용해시키고 모폴린 (171 μl, 30 당량)으로 처리했다. 내용물을 40 ℃로 가열하고, 반응을 1.5 시간 동안 교반했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 1:1 혼합물로 이동시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출했다. 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물 I-14 (30 mg, 97%)을 옅은 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 6.66 - 6.70 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 4 H), 3.74 (m, 4 H).
화합물 I-15
메탄올 중 화합물 I-14 (30 mg, 1 당량)의 용액을 탄소상 팔라듐 (7 mg, 10% wt 팔라듐, 0.1 당량)으로 처리하고 수소의 분위기 하에서 두었다. 내용물을 2 시간 동안 23 ℃에서 교반했다. 내용물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 용출했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 조 물질을 0-70% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물 I-15 (11.5 mg, 39%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 6.59-6.53 (m, 1 H), 6.49-6.40 (m, 2 H), 6.11 (dd, 1 H), 5.93-5.82 (m, 2 H), 3.87-3.76 (m, 4 H), 3.72 (d, 4 H).
화합물 I-70
톨루엔 중 화합물 I-37의 용액을 이소시아네이트 (3 당량)으로 처리하고로 처리하고 90 ℃로 20 분 동안 가열했다. 수득한 침전물을 여과하고 톨루엔으로 헹구었다. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-70 (7 mg, 36% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.76 (t, 1 H), 4.17 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 3.69 (dt, 1 H), 3.52 (t, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 3.02 (quin, 2 H), 1.85 (d, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H).
화합물 I-71
톨루엔 중 화합물 I-40의 용액을 이소시아네이트 (3 당량)으로 처리하고 90 ℃로 20 분 동안 가열했다. 수득한 침전물을 여과하고 톨루엔으로 헹구었다. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-71 (3 mg, 16% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.52 - 6.61 (m, 1 H), 6.02 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.06 (d, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
화합물 I-136
디클로로메탄 중 화합물 I-133의 용액을 에틸 이소시아네이트 (1.1 당량)으로 처리하고 트리에틸아민 (2 당량), 및 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에서 재-현탁시키고. 수득한 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 헹구고. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-136 (2.9 mg, 28% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1 H), 8.26 - 8.39 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H) 7.32 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.78-6.88 (m, 1 H), 6.63 (br.s., 1 H), 5.90 (m, 2 H), 4.90 - 5.19 (m, 1 H) 4.43 (d, 1 H), 4.30 (br.s., 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 3 H), 1.01 (t, 3 H).
화합물 I-134
디클로로메탄 중 화합물 I-133의 용액을 프로피오닐 클로라이드 (1.1 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)으로 처리하고, 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에서 재-현탁시키고. 수득한 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 헹구고. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-134 (3.5 mg, 35% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.79 (d, 1 H), 4.24 - 4.45 (m, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.67 (br. s., 1 H), 3.58 (d, 1 H), 2.87 - 3.00 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 0.93 - 1.04 (m, 3 H).
화합물 I-135
디클로로메탄 중 화합물 I-133의 용액을 메틸 클로로포르메이트 (1.1 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)로 처리하고, 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에서 재-현탁시키고. 수득한 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 헹구고. 고형물을 수집된 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-135 (3.5 mg, 37% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.51 (br. s., 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.09 (d, 1 H), 3.79 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H).
화합물 I-49 및 화합물 I-50
디클로로메탄 (1 mL) 중 1-메틸사이클로프로판카복실산 (141 mg, 10 당량)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 9 당량)으로 처리하고, 내용물을 기포발생이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반했다. 수득한 그 다음 용액을 5 분에 걸쳐 디클로로메탄에서 (0.35 mL) 및 피리딘 (0.35 mL) 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-아민 (1 당량, 50 mg 이러한 중간체는 이전의 특허 출원 공보, WO2012/3405 A1에서 기재되어 있다)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 나누어서 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 세정했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3) 및 디클로로메탄 (x1)로 추출했다. 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물 I-49 (18.5 mg, 30%)을 백색 고형물로서, I-50 (16.2 mg, 22%)과 함께 맑은 오일로서 전달했다.
화합물 I-49 H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.98-6.90 (m, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.38-1.32 (m, 2 H), 0.79-0.73 (m, 2 H).
화합물 I-50 H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1 H), 8.47-8.44 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.93-6.87 (m, 1 H), 6.55-6.53 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 1.53-1.48 (m, 4 H), 1.22 (s, 6 H), 0.85-0.79 (m, 4 H).
화합물 I-51 및 화합물 I-52
0 ℃로 냉각된 THF (0.7 mL) 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-아민 (1 당량, 이전의 특허 출원 공보; WO2012/3405 A1에서의 이러한 중간체) (상기 참고) (50 mg, 1 당량)의 용액을 LiHMDS (0.16 mL, 1.1 당량, 1M 용액)로 처리하고 20 분 동안 교반했다. 그 다음 반응을 메틸 클로로포르메이트 (44 μL, 4 당량)으로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 그 다음 23 ℃로 따뜻하게 하고, 1 시간에 걸쳐. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 회) 및 디클로로메탄 (3 회)로 추출했다. 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물 I-51 (5.3 mg, 9%) 황백색 고형물로서, 화합물 I-52 (13.1 mg, 20%)과 함께 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-51 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H).
화합물 I-52 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s., 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.07-6.93 (m, 2 H), 6.84 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H).
화합물 I-144
작은 바이알에서, 화합물 I-58 (0.022 g, 0.047 mmol)을 DCM (용적: 2.0 ml) 로 희석하고 그 다음 CDI (28 mg, 0.173 mmol)를 충전했다. 그 다음 반응 혼합물을 개시 산의 완벽한 소비가 LC/MS에 의해 언급될 때까지45 ℃로 가열했다. 이때, 사이클로프로판설폰아미드 (22.86 mg, 0.189 mmol) 및 DBU (7.11 μl, 0.047 mmol)을 부가하고 반응을 추가 30 분 동안 가열했다. 이때, 반응을 1N HCl로 켄칭하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM로 추가 2 회 추출했다. 유기 부분을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 물질을 0-10% MeOH/DCM 구배를 이용하는 SiO2 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 아실 설폰아미드, 화합물 I-144 (16mg, 54% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.96 (dd, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.30-0.86 (m, 6H).
화합물 I-157
표제 화합물을 화합물 I-144에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조했고, 예외로, 화합물 I-88을 개시 카복실산으로서 사용했다. 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-157 (10 mg, 55% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.96 (dd, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.92-0.78 (m, 2H).
화합물 I-187
표제 화합물을 화합물 I-144 에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조했고, 예외로, 화합물 I-89을 개시 카복실산으로서 사용했다. 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-187 (33 mg, 80% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.19 (d, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H).
화합물 I-272
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-24에 대한 절차에서 기재된 합성)을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 110 ℃로 72 시간 동안 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-272 (4 mg, 8% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.98 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.24 (bs, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.60 (bs, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.24 (bs, 1H), 2.94 (bs, 3H), 2.30 (bs, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
화합물 I-74
중간체 1을THF에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 별도의 바이알에서, 1H-피라졸 (1 당량)을 THF로 희석하고 그 다음 수소화나트륨 (분산 오일 중 60%, 1 당량)를 충전하여 나트륨 염을 산출했다. 내용물을 15 분 동안 교반되도록 했다. 이때, 나트륨 염을 중간체 1의 용액에 나누어서 부가했다. 개시 물질이 LC/MS에서 관측된 바와 같이 소비되면, 반응을 수성 1N HCl로 켄칭하고 혼합물을 디클로로메탄(3 회)으로 추출했다. 유기 부분을 조합된 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 그 다음 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-74 (41 mg, 72% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.93 (s, 2H).
화합물 I-273
이러한 화합물을 2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트산 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 개시 물질의 완벽한 소비 다음에, 용액을 pH ~ 10일 때까지 수성 1N 수산화나트륨으로 희석했다. 디에틸 에테르을 부가하고 층들을 분리했다. 수성 층을 pH ~ 2까지 수성 1N 염산으로 산성화했다. 에틸 아세테이트를 부가하고, 층들을 다시 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)로 정제하여 화합물 I-273 (6 mg, 23%)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.45 (s, 2H).
화합물 I-274
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-((메틸아미노)메틸)벤조산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 2 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안 추출 용매로서 사용했다. 조 화합물 화합물 I-274 (20 mg, 68% 수율)을 백색 고형물로서 단리하고, 이것은 추가 정제가 필요 없었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.48 (d, 3H).
화합물 I-275
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-((메틸아미노)메틸)벤조산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안 추출 용매로서 사용했다. 조 화합물 화합물 I-275 (17 mg, 63% 수율)을 백색 고형물로서 단리하고, 이것은 추가 정제가 필요 없었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (br s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.24 (d, 3H).
화합물 I-276
이러한 화합물을 1H-테트라졸-5-아민 및 디옥산을 용매로서 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 조 잔류물을 디클로로메탄에서 현탁시키고 여과했다. 여과물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 to provide 화합물 I-276 (0.4 mg, 2% 수율)을 백색 필름으로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.97 (s, 2H).
화합물 I-277
이러한 화합물을 3-아미노-3-메틸부탄산을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했고 내용물을68 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 화합물 I-277 (1.3 mg, 5% 수율)을 백색 필름으로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.66 (s, 6H).
화합물 I-278
이러한 화합물을 5-(아미노메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했고 내용물을 90 ℃에서 40 시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 1N 수성 염산 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 진공 하에서 농축했다. 역상 HPLC (물 중 20-50% 아세토니트릴/ 0.1% TFA, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-278 (13 mg, 35% 수율)을 황갈색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.73 (s, 2H).
화합물 I-279
이러한 화합물을 디옥산에 의한 2-((메틸아미노)메틸)벤조산의 트리플루오로아세트산 염을 용매로서사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했고 내용물을 90 ℃에서 2 일 동안 가열했다. 으로 조 반응 혼합물을 정제하여 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴 / 0.1% TFA, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-279 (15 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (br s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.30 (s, 3H).
화합물 I-280
이러한 화합물을 에틸 아세테이트을 갖는 4-(아미노메틸)벤조산을 추출 용매로서 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 으로 조 반응 혼합물을 정제하여 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴 / 0.1% TFA, 20 분 구배)로 정제하여 화합물 I-280 (3.4 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.01 (s, 2H).
화합물 I-281
이러한 화합물을 6-메틸피페리딘-2-카복실산을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)으로 조 반응 혼합물을 정제하여 화합물 I-281 (3.4 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.46 (br s, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
화합물 I-282 및 I-283
이것들을 (1R,4S)-4-메틸피페리딘-2-카복실산 및 (1S,4S)-4-메틸피페리딘-2-카복실산의 혼합물을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 으로 조 반응 혼합물을 정제하여 화합물 I-282 (15 mg, 39% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴 /0.1% TFA)로 혼합된 분획을 재정제하여 화합물 I-283 (4 mg, 10% 수율)을 제공했다.
화합물 I-282: 1H-NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.19 (dt, 1H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.04 (d, 3H).
화합물 I-283: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.38-1.28 (dq, 1H), 1.00 (d, 3H).
화합물 I-237
이러한 화합물을 (R)-N,2-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민 (2 당량)을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴 /0.1% TFA)으로 조 반응 혼합물을 정제하여 화합물 I-237 (4 mg, 23% 수율)을 맑은 오일로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.76 (br s, 1H), 3.35 (d, 3H), 2.86-2.80 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).
화합물 I-284
이러한 화합물을 (R)-2-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 합성했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)으로 조 반응 혼합물을 정제하여 화합물 I-284 (16 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
화합물 I-285
디클로로메탄 중 화합물 I-147 (이전에 기재된, 1 당량) 및 피리딘 (50 당량)의 용액에 0 ℃에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (1.2 당량)을 30 초에 걸쳐 부가했다. 용액을 즉시 실온으로 따뜻하게 하고 추가 2.5 시간 동안 교반했다. 포화된 수성 염화암모늄 및 디클로로메탄으로 희석한 후, 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 gave 화합물 I-285 (11 mg, 34% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 4H).
화합물 I-229
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(피페리딘-3-일)아세트산은 아민 반응물이었고, 6 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용했고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-229 (8.1 mg, 32% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.79 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H).
화합물 I-230 및 화합물 I-231
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(피페리딘-4-일)아세트산 및 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트의 혼합물은 아민 반응물이었고, 6 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용했고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-230 (6.5 mg, 25% 수율)을 고형물로서 얻었고, 그리고 화합물 I-231 (16.2 mg, 61% 수율)을 고형물로서 전달했다.
화합물 I-230에 대한 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.83 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.98 (m, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.04 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H).
화합물 I-231에 대한 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.84 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.28-7.37 (m, 1 H), 7.05-7.17 (m, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.93-5.02 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.358 (d, 2 H), 2.22-2.34 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 2 H), 1.50 (br.s., 2 H).
화합물 I-232
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-4-메톡시부탄산은 아민 반응물이었고, 6 당량의 휘니그 염기를 트리에틸아민 대신에 사용했고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-232 (10 mg, 40% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.11 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H).
화합물 I-234
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(피페리딘-4-일)프로판산은 아민 반응물이었다. 용매를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-234 (13 mg, 49% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 - 8.86 (m, 1 H), 8.25 - 8.31 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.93 - 5.02 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H).
화합물 I-286
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(아미노메틸)페놀은 아민 반응물 (1.1 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 12 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-286 (17.7 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16- 7.24 (m, 3H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 6.79 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.67 (br. s, 1H), 5.28 - 5.30 (m, 1H), 4.72 (d, 2H).
화합물 I-287
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (4-(메틸설포닐)페닐)메탄아민을 아민 반응물 (1 당량), 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 12 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-287 (23.3 mg, 56% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.52 - 5.63 (br. d, 1H), 4.93 - 4.97 (m, 2H), 3.06 (s, 3H).
화합물 I-288
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)페놀은 아민 반응물 (1.1 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 12 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-288 (4.5 mg, 12% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.02 - 7.11 (m, 3H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.80 - 5.85 (m, 1H), 4.75 (d, 2H).
화합물 I-289
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세트산 (HCl 염으로서, 1.15 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 12 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물 (5:1)을 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-289 (37.4 mg, 70% 수율)을 포말성 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.83 - 3.96 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).
화합물 I-290
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-사이클로헥실피페리딘-4-카복실산 (TFA 염으로서, 1.2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 12 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물 (5:1)을 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-290 (44.6 mg, 76% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.58 - 4.65 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 4H), 1.45 - 1.70 (m, 3H), 1.13 - 1.26 (m, 3H), 1.03 - 1.13 (m, 3H).
화합물 I-291
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 메틸 2-페닐피페리딘-2-카복실레이트는 아민 반응물이었고, 4 당량의 중탄산나트륨을 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 110 ℃로 48 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 사용했다. 초회통과 정제를 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 40 분에 걸쳐 정제하여 80% 순도를 갖는 생성물을 얻었다. 추가 정제를 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC를 30 분에 걸쳐 사용하여 달성하여 분석적으로 순수한 원하는 화합물, 화합물 I-291 (2 mg, 3% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 3H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.87 (m, 1H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 1H), 3.36 - 3.51 (m, 1H), 2.47 - 2.56 (m, 1H), 1.70 - 1.99 (m, 5H).
화합물 I-292
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-아미노-2-페닐부탄산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 95 ℃로 12 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-292 (37.9 mg, 50% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 6H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.21 - 5.28 (m, 1H), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.62 - 3.80 (m, 2H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H).
화합물 I-293
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-메톡시피페리딘-4-카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 105 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 12 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-293 (52.7 mg, 56% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.05 - 2.20 (m, 4H).
화합물 I-294
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(피페리딘-4-일)프로판산은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 12 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물 (5:1)을 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-294 (42.8 mg, 68% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.70 - 4.84 (m, 2H), 3.01 - 3.06 (t, 2H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 1.93 - 2.01 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 2H), 1.37 - 1.54 (m, 2H), 1.24 (d, 3H).
화합물 I-295
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-페닐피페리딘-2-카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 110 ℃로 64 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-295 (12.0 mg, 18% 수율)을, 상대적 시스 입체배치를 갖는 라세미 혼합물 (황백색 고형물)로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 5H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 - 5.77 (m, 1H), 2.77 - 2.89 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 1.25 - 1.35 (m, 1H), 0.84 -0.98 (m, 1H).
화합물 I-296
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 110 ℃로 17 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-296 (41.1 mg, 66% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.75- 6.80 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.44 - 4.52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H).
화합물 I-298
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-아미노피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물 (2 당량)이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 THF/DMF/트리에틸아민 (1:1:1) 중 용액으로서 가열했다. 개시 물질의 완벽한 소비 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 트리메틸실릴디아조메탄의 과잉의 2M 용액을 부가하고 아미노 에스테르로의 완벽한 전환 때까지 23 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 내용물을 1N NaOH 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-298 (22 mg, 63% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.63 - 3.65 (m, 3 H), 1.99 - 2.04 (m, 2 H), 1.91 - 1.98 (m2 H), 1.62 (d, 2 H).
화합물 I-299
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-아미노피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)을 아민 반응물 (5 당량), 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (5:1) 중 용액으로서 가열했다. 개시 물질의 완벽한 소비 후, 반응을 냉각하고 여과했다. 수득한 고형물을 수집하고 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-299 (2 mg, 7% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.45 (dt, 2 H), 3.96 - 4.13 (m, 2 H), 2.44 (dt, 2 H), 2.02 (ddd, 2 H).
화합물 I-300
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-하이드록시피페리딘-4-카복실산 (HCl 염으로서)을 아민 반응물 (5 당량), 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 THF/물 (5:1) 중 용액으로서 18 시간 동안 가열했다. 개시 물질의 완벽한 소비 후, 반응을 냉각하고 여과했다. 여과물을 수집하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-300 (22 mg, 81% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.22 - 8.35 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.76 (d, 2 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.94 (d, 2 H).
화합물 I-301
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카복실산을 아민 반응물 (5 당량), 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (5:1) 중 용액으로서 가열했다. 개시 물질의 완벽한 소비 후, 반응을 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-301 (20 mg, 67% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.91 (td, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 5.44 - 5.69 (m, 2 H) 4.76 - 4.87 (m, 3 H).
화합물 I-302
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-2-아미노-3-에톡시프로판산은 아민 반응물 (4 당량)이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 워크업 후, 조 물질을 에틸 아세테이트에서 현탁시키고 침전이 생길 때까지 헥산으로 희석했다. 침전물을 여과하고 수집된 원하는 화합물, 화합물 I-302 (9 mg, 24% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.81 - 5.98 (m, 2 H), 4.59 (br. s., 1 H), 3.83 - 3.90 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 0.92 - 1.08 (m, 3 H).
화합물 I-303
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-3-메톡시프로판산은 아민 반응물 (4 당량)이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 워크업 후, 조 물질을 에틸 아세테이트에서 현탁시키고 침전이 생길 때까지 헥산으로 희석했다. 침전물을 여과하고 수집된 원하는 화합물, 화합물 I-303 (8 mg, 22% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 5.81 - 5.94 (m, 2 H), 4.54 - 4.88 (m, 1 H), 3.72 - 3.87 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
화합물 I-304
표제 화합물을 에 대해 기재된 절차의 단계 3에 따라 제조했고 화합물 I-235, 단, 1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 6 시간 동안 가열했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (1-4% 디클로로메탄 중 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-304 (67 mg, 72% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (app. q, 1H), 7.03 (app. q, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (app. t, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.37 (d, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
화합물 I-305
표제 화합물을 에 대해 기재된 절차의 단계 3에 따라 제조했고 화합물 I-235, 단, (2R,3S)-3-메틸피페리딘-2-카복실산 (아세트산 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 21 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (2-4% 디클로로메탄 중 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-305 (24 mg, 46% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (app. q, 1H), 7.02 (app. q, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.66 (app. t, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.04 (d, 1H), 4.37 (br. d, 1H), 3.70 (app. t, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (br. d, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.52 (app. q, 1H), 1.21 (d, 3H).
화합물 I-306
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-이소프로필피페리딘-4-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 3 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 고형물을 1N HCl 용액으로 처리하고, 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-306 (42 mg, 86% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 1 H), 8.35 (d, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.05-7.01 (m, 3 H), 6.67 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.80 (d, 2 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.23 (t, 1 H), 2.35 (d, 2 H), 1.92-1.80 (m, 1 H), 1.62 (td, 1 H), 1.41 (t, 1 H), 0.97 (d, 6 H).
화합물 I-307
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(메틸아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-307 (74 mg, 53% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.36 (d, 3 H), 2.68 (s, 6 H).
화합물 I-308
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 3 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-308 (32 mg, 17% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.01 (br. s., 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.57-1.49 (m, 1 H), 1.04 (br. s., 1 H).
화합물 I-309
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1R,3S)-3-(Boc-아미노)사이클로펜탄-1-카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 3 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체를 전달했다. 이러한 중간체를 즉시 THF에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각했다. 내용물을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 2 당량) 그 다음 메틸 아이오다이드 (10 당량)으로 처리했다. 반응을 23 ℃로 따뜻하게 하고 3 일에 걸쳐. 내용물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-15% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-309 (0.9 mg, 1% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.75 (d, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.08-2.94 (m, 1 H), 2.42-2.30 (m, 1 H), 2.17-1.84 (m, 5 H).
화합물 I-310
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (2S, 3S)-2-메틸-피페리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 3 일 동안 가열했다. 조 물질을 0-50% (0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴:메탄올 = 9:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-310 (4.9 mg, 2% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.13-7.01 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.38 (br. s., 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.22 (t, 1 H), 2.99-2.87 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.93-1.84 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H).
화합물 I-311
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (2R, 3R)-2-메틸-피페리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-311 (17.2 mg, 12% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (br. s., 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.09 (br. s., 1 H), 4.37 (br. s., 1 H), 3.10 (t, 1 H), 2.74 (br. s., 1 H), 1.84-1.72 (m, 3 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.19 (d, 3 H).
화합물 I-312
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-312 (44 mg, 70% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (br. s., 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.10 (td, 1 H), 6.83-6.79 (m, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.09-3.98 (m, 3 H), 3.81 (br. s., 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.51 (dd, 1 H), 0.97 (t, 1 H).
화합물 I-313
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-3-아미노프로판-1,2-디올은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-313 (39 mg, 85% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.02 (td, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.81 (td, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.88 (quin, 1 H), 3.81-3.74 (m, 1 H), 3.69-3.62 (m, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.58 (s, 1 H).
화합물 I-314
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 시스-4-메틸피롤리딘-3-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-314 (50 mg, 72% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.22-4.13 (m, 2 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.41 (t, 1 H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.58 (d, 1 H), 1.24 (d, 3 H).
화합물 I-315
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 세리놀은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-315 (49 mg, 84% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (t, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.91-6.88 (m, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.54 (quin, 1 H), 3.75-3.82 (m, 4 H).
화합물 I-316
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (R)-3-아미노프로판-1,2-디올 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-316 (36 mg, 78% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.83-6.78 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (quin, 1 H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.58 (d, 2 H).
화합물 I-317
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페놀은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 조 물질을 0-30% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-317 (38 mg, 30% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.74 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.06-7.01 (m, 3 H), 6.88 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H).
화합물 I-318
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 시스-피페리딘-2,4-디일디메탄올은 아민 반응물이었고 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 워크업을 위해 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물에 부었고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-70% (아세토니트릴:메탄올=7:1) /디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-318 (39 mg, 25% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.82 (td, 1 H), 5.99-5.91 (m, 2 H), 4.52-4.45 (m, 1 H), 4.35-4.26 (m, 1 H), 3.86-3.76 (m, 2 H), 3.58-3.42 (m, 3 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 1 H), 1.65-1.55 (m, 1 H), 1.45-1.36 (m, 1 H).
화합물 I-319
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-페닐피페리딘-2-카복실산 (AcOH 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 워크업 동안의 수성 층을 염화나트륨으로 처리했다. 일부의 조 물질을 5-75% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-319 (30 mg, 9% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.34-7.28 (m, 4 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.99-6.88 (m, 3 H), 6.45 (d, 1 H), 5.91-5.82 (m, 2 H), 5.18 (d, 1 H), 4.31 (d, 1 H), 3.59 (td, 1 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 2.49 (qd, 1 H), 2.06-1.99 (m, 1 H), 1.98-1.81 (m, 2 H).
화합물 I-320
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올은 아민 반응물이었고 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 워크업을 위해 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물에 부었고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-320 (81 mg, 84% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85-6.80 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.03-3.94 (m, 2 H), 3.73-3.66 (m, 1 H), 3.58 (d, 2 H), 3.42 (d, 3 H).
화합물 I-321
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (R)-3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올은 아민 반응물이었고 내용물을 100 ℃로 2 일 동안 가열했다. 반응을 워크업을 위해 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물에 부었고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-321 (88 mg, 77% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.82 (td, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 3.58 (d, 2 H), 3.41 (d, 3 H).
화합물 I-322
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)프로판-1,2-디올은 아민 반응물이었고 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 워크업을 위해 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물에 부었고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-322 (39 mg, 62% 수율)을 백색 폼으로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.05-6.97 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 5.99-5.94 (m, 1 H), 5.91-5.86 (m, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 4.02 (br. s., 1 H), 3.93 (br. s., 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.43 (ddd, 1 H), 1.15-1.06 (m, 1 H), 0.65-0.53 (m, 2 H), 0.38-0.32 (m, 1 H), 0.32-0.26 (m, 1 H).
화합물 I-323
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-3-(이소프로필아미노)프로판-1,2-디올은 아민 반응물이었고 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 워크업을 위해 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물에 부었고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-50% (아세토니트릴 : 메탄올 = 7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-323 (12 mg, 20% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 3 H), 6.58 (d, 1 H), 6.00-5.94 (d, 1 H), 5.91-5.85 (d, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.67-4.58 (m, 1 H), 3.82-3.74 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.59-3.49 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H), 1.29 (d, 3 H).
화합물 I-324
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 워크업 동안에 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-10% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-324 (5 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.59 (br. s., 1 H), 4.12 (d, 2 H).
화합물 I-325
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 워크업을 위해 디클로로메탄 및 물의 1:1 혼합물에 부었고, 수성 층을 염화나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-325 (43 mg, 93% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.62 (br. s., 1 H), 3.70 (s, 1 H), 3.63 (d, 2 H), 1.31 (s, 6 H).
화합물 I-326
THF 중 (S)-트리플루오로락트산 (1.5 당량) 및 1,1'-카보디이미다졸 (1.5 당량)의 혼합물을 70 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
피리미딘-4-아민 (WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체) (1 당량)을 반응 혼합물에 부가하고, 내용물을 70 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-326 (3 mg, 4% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br. s., 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.36 (br. s., 1 H), 6.06-5.95 (m, 2 H), 4.69 (d, 1 H).
화합물 I-329 및 화합물 I-330
화합물 I-161을, 10-90% 이소프로판올/헥산 구배를 사용하는 chiracel-ODH 20mm x 250mm 세미-분취 칼럼으로 키랄 분리로 분리했다. 첫 번째로 용출된 피크를 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 I-329을 백색 고형물로서 얻었다. 두 번째로 용출된 피크를 수집하고 진공에서 농축하여 화합물-330을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 I-329에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.89-6.84 (m, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.06-6.00 (m, 1 H), 5.93-5.88 (m, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 3.54-3.43 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.81-1.64 (m, 3 H), 1.17 (d, 3 H).
화합물 I-330에 대한 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.78-8.74 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 3.69 (td, 1 H), 2.16-2.07 (m, 1 H), 1.93-1.86 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 2 H), 1.52 (qd, 1 H), 1.21 (d, 3 H).
화합물 I-331 및 화합물 I-332
DCM 중 화합물 I-329 및 1,1'-카보디이미다졸 (1 당량)의 혼합물을 모든 개시 물질이 소비된 것으로 LC/MS 상에서 관측될 때까지45 ℃로 가열했다. 사이클로프로판설폰아미드 (4 당량) 및 DBU (2 당량)을 반응 혼합물에 부가하고, 내용물을 45 ℃에서 추가 30 분 동안 교반했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 1N HCl 용액으로 켄칭하고, 층들을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄 (x2)로 추출하고, 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-20% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 I-331 (40 mg, 13% 수율)을 백색 고형물로서, 그리고 화합물 I-332 (3 mg, 1% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-331에 대한 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 7.37-7.29 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 5.94-5.84 (m, 2 H), 4.73 (d, 1 H), 4.23 (br. s., 1 H), 3.66-3.54 (m, 1 H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 1.89-1.81 (m, 1 H), 1.68-1.51 (m, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 0.97-0.92 (m, 2 H), 0.89-0.84 (m, 2 H).
화합물 I-332에 대한 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.37-7.28 (m, 1 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 2 H), 6.88-6.79 (m, 1 H), 5.97-5.86 (m, 2 H), 4.70 (d, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 3.83-3.72 (m, 1 H), 2.97-2.87 (m, 1 H), 2.10 (d, 1 H), 1.85 (d, 1 H), 1.74-1.60 (m, 2 H), 1.53-1.39 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H), 1.05-0.93 (m, 3 H), 0.87-0.78 (m, 1 H).
화합물 I-333
3-(3-(4-클로로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-24 에 대한 절차에서 기재된 합성) (1 당량), (2R,3S)-3-메틸피페리딘-2-카복실산 ((1S)-(+)-캄포르설폰산 염으로서, 1 당량), 및 트리에틸아민 (1 당량)의 혼합물을 110 ℃로 48 시간 동안 디옥산/물 (2:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄과 1N HCl 용액의 1:1 혼합물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x2)로 추출하고, 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-20% (아세토니트릴:메탄올 = 7:1) / 디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-333 (10 mg, 4% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br. s., 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.16 (m, 2 H), 7.15-7.06 (m, 1 H), 6.83 (d, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 3.21 (s, 1 H), 1.94 (br. s., 1 H), 1.89-1.80 (m, 1 H), 1.69-1.35 (m, 5 H), 1.13 (d, 3 H).
화합물 I-334
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디온은 아민 반응물이었고 내용물을 110 ℃로 20 시간 동안 가열했다. 조 물질을 0-20% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-334 (185 mg, 72% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 7.10 (td, 1 H), 6.91-6.84 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 4.95 (br. s., 3 H), 3.76-3.72 (m, 6 H).
화합물 I-335
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판아미드는 아민 반응물이었고 내용물을 110 ℃로 20 시간 동안 가열했다. 조 물질을 0-20% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-335 (170 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1 H), 8.56 (br. s., 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 3 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.87-4.80 (m, 1 H), 3.89-3.78 (m, 2 H), 3.06 (qd, 1 H).
화합물 I-336
DMF 중 화합물 I-112 (1 당량)의 용액을 휘니그 염기 (3 당량) 및 HATU (1 당량)으로 연속하여 처리했다. 5 분 동안 교반한 후, 세리놀 (1.5 당량)을 부가하고, 반응을 23 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄과 1N HCl 용액의 1:1 혼합물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x2)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정했다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-20% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/ 디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-336 (22 mg, 26% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1 H), 8.96 (br. s., 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.28-7.18 (m, 2 H), 7.14-7.07 (m, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.94-4.86 (m, 1 H), 3.86-3.78 (m, 2 H), 3.74-3.65 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 1 H), 3.53-3.46 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 3.16-3.04 (m, 1 H).
화합물 I-337
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (5 당량)은 아민 반응물이었고 내용물을 110 ℃로 20 시간 동안 가열했다. 조 물질을 0-20% (아세토니트릴:메탄올=7:1)/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-337 (70 mg, 53% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.82 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H).
화합물 I-339
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
단계 1: 메틸 2-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트의 합성
이러한 중간체를 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다.
워크업으로 원하는 메틸 에스테르, 메틸 2-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-
(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트 (화합물 I-338, 55 mg, 97% 수율)을 오렌지색 오일로서 전달했고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
단계 2: 화합물 I-339의 합성
테트라하이드로푸란, 물, 및 메탄올 (3:1:1 비) 중 메틸 2-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-
3-일)피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트 및 수산화리튬 수화물 (1.5 당량)의 용액을 23 ℃에서 21 시간 동안 교반했다. 추가의 염기 (1.5 당량)을 부가하고, 용액을 24 시간 동안 교반했다. 용액을 물, 1 N 수산화나트륨, 및 디클로로메탄 (10:1:10 비)에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 pH 1로 산성화했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-339 (9 mg, 17% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.79-7.77 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43-7.41 (d, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.20 (m, 2 H), 7.11 (dt, 1 H), 6.85 (dt, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.34 (d, 2 H), 4.07 (t, 2 H), 3.04 (t, 2 H).
화합물 I-341
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: 시스- 1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-
(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-2-카복사마이드 (화합물 I-340)의 합성
테트라하이드로푸란 중 화합물 I-161 및 트리에틸아민 (1 당량)의 용액에 0 ℃에서 에틸 클로로포르메이트 (1.05 당량)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 유지하고, 그 다음 수산화암모늄 (7 당량)을 부가했다. 용액을 즉시 23 ℃로 따뜻하게 하고 추가 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 염화암모늄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 20-100% 헥산 구배)로 정제하여 시스-1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-2-카복사마이드 (화합물 I-340, 270 mg, 54% 수율)을 황색 폼으로서 제공했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.12-6.91 (m, 3 H), 6.59 (d, 1 H), 6.06-5.76 (m, 2 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.32 (ddd, 1 H), 2.64-2.50 (m, 1 H), 2.08-1.79 (m, 2 H), 1.65-1.50 (m, 1 H), 1.49-1.37 (m, 1 H), 1.15 (d, 1 H), 1.05 (d, 3 H).
단계 2: 시스- 1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-2-카보니트릴의 합성
피리딘 중 시스-1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)
-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-2-카복사마이드의 0 ℃ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (2 당량)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 45 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 디클로로메탄 및 포화된 수성 염화암모늄에 즉시 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 10-75% 헥산 구배)로 정제하여 gave 시스-1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-2-카보니트릴 (215 mg, 83% 수율)을 백색 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22-7.11 (m, 1 H), 7.06-6.91 (m, 2 H), 6.82 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3.32 (td, 1 H), 2.48-2.35 (m, 1 H), 2.20-1.84 (m, 2 H), 1.61-1.76 (m, 2 H), 1.17 (d, 3 H).
단계 3: 화합물 I-341의 합성
N,N-디메틸포름아미드 중 시스-1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)
-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피페리딘-2-카보니트릴, 암모니아 하이드로클로라이드 (5 당량), 및 나트륨 아자이드 (5 당량)의 서스펜션을 90 ℃로 60 시간 동안 가열했다. 용액을 에틸 아세테이트 및 수성 1 N 염산 용액으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 고형물을 디클로로메탄에서 현탁시키고 여과하여 부산물로 오염된 생성물을 얻었다. 여과물을 진공에서 농축하고 수득한 고형물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-341 (135 mg, 57% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.04-6.99 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.31 (dt, 1 H), 2.81-2.75 (m, 1 H), 2.54-2.46 (m, 1 H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.60-1.51 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H).
화합물 I-342
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-((메틸아미노)메틸)사이클로부탄카복실산 (TFA 염으로서)은 아민 반응물이었다. 워크업으로 원하는 화합물, 화합물 I-342 (64 mg, 정량적 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 6.96-6.92 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.48 (d, 3 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 2.25-2.16 (m, 2 H), 2.09-1.93 (m, 2 H).
화합물 I-343
포스포릴 클로라이드 (20 당량) 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-일)
피리미딘-4-올 (WO2013/101830 A1에서 이전에 기재된 중간체)의 서스펜션을 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 포스포릴 클로라이드를 질소의 스트림 하에서 제거하고 수득한 잔류물 디옥산 및 물 (2:1 비)에서 용해시키고. f 1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드 (3 당량), 및 트리에틸아민 (10 당량)의 부가 다음에, 용액을 90 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 용액을 디클로로메탄 및 1 N 염산 용액으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-343 (17 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (dt, 1 H), 6.93 (dt, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 1.15-1.12 (m, 2 H), 1.03-1.01 (m, 2 H).
화합물 I-344
디클로로메탄 중 화합물 I-248의 용액을 카보닐디이미다졸 (1.2 당량)을 부가했다. 수득한 혼합물을 40 ℃에서 45 분 동안 교반했다. 용액을 23 ℃로 냉각하고 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (2 당량)을 부가하고, 그 다음 사이클로프로판설폰아미드 (3 당량)을 부가했다. 16 시간 동안 교반한 후, 용액을 디클로로메탄 및 1N 염산 용액에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올)로 초기 정제하여 gave 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 잔류물을 디에틸 에테르에서 취하고, 헥산을 용액이 흐려질 때까지 부가했다. 20 분 동안 교반한 후, 고형물을 여과 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-344 (29 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.32 (d, 3 H), 2.90-2.81 (m, 2 H), 2.03-1.96 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 2 H), 1.03 (dd, 6 H), 0.92-0.90 (m, 2 H).
화합물 I-345
포스포릴 클로라이드 (50 당량) 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(티아졸-4-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (WO2013/101830 A1에서 이전에 기재된 중간체)의 서스펜션을 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 포스포릴 클로라이드를 질소의 스트림 하에서 제거하고, 수득한 잔류물을 디옥산 및 물 (2:1)에서 용해시키고 1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드 (3 당량), 그 다음 트리에틸아민 (10 당량)으로 처리했다. 수득한 용액을 90 ℃로 7.5 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 1N 염산 용액에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배)로 정제하여 화합물 I-345 (2.8 mg, 11% 수율)을 백색 필름으로서 제공했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.34 (d, 3 H), 1.28-1.25 (m, 2 H), 1.08-1.05 (m, 2 H).
화합물 I-346
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다. 워크업 다음에, 조 고형물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-346 (57 mg, 84% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 3.09 (t, 2 H).
화합물 I-347
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 라세미 신-피페리딘-3,4,5-아릴트리올은 아민 반응물이었다. LC/MS에 의한 반응의 완료 시, 용매를 진공에서 제거했다. 메탄올을 부가하고 수득한 서스펜션을 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-347 (20 mg, 11% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.35-7.29 (m, 1 H), 7.24-7.21 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.92 (d, 2 H), 4.80 (d, 1 H), 4.15-4.11 (m, 2 H), 3.83-3.80 (m, 1 H), 3.58-3.53 (m, 2 H), 3.27-3.21 (m, 2 H).
화합물 I-348
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1,3-디아미노프로판-2-올은 아민 반응물이었고, 내용물을 40 ℃로 45 분 동안 가열했다. LC/MS에 의한 반응의 완료 시, 디옥산을 진공에서 제거하고 충분한 메탄올을 부가하여 조 혼합물을 용해시켰다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-348 (58 mg, 80% 수율)을 핑크색 폼으로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.02 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.21-4.15 (m, 1 H), 3.85-3.77 (m, 2 H), 3.22-3.18 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).
화합물 I-349
디클로로메탄 중 화합물 I-340 및 트리에틸아민 (5 당량)의 용액에 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (1 당량)을 적가했다. 45 분 동안 교반한 후, 포화된 수성 중탄산나트륨을 부가하고 반응 혼합물을 23 ℃로 따뜻하게 했다. 디클로로메탄을 부가하고 층들을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 역상 HPLC (물 중 5-50% 아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-349 (6 mg, 25% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 3 H), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 4.10-4.01 (m, 2 H), 3.61-3.56 (m, 1 H), 3.18-3.17 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H).
화합물 I-350
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 라세미 시스-피페리딘-3,4-디올 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다. 조 물질을 역상 HPLC (물 중 5-50% 아세토니트릴/0.1% TFA, 20 분 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-350 (1.7 mg, 3% 수율)을 맑은 필름으로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (m, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 6.97-6.93 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 4.52 (br s, 2 H), 4.38 (dd, 1 H), 3.97-3.90 (m, 2 H), 3.77-3.72 (m, 1 H), 2.02-1.97 (m, 1 H), 1.90-1.86 (m, 1 H).
화합물 I-351
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트는 아민 반응물이었고, 반응을 디옥산 중 용액으로서 수행했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-351 (144 mg, 정량적 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.12-7.01 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.09 (d, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 3.78 (d, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
화합물 I-352
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올은 아민 반응물이었고, 반응을 디옥산 중 용액으로서 수행했다. 1.5 시간 동안 90 ℃에서 교반한 후, 2 추가 당량의 옥세탄을 부가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 수성 1N 염산 용액에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 5:1 디클로로메탄/이소프로필 알코올로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 역상 HPLC (물 중 5-75% 아세토니트릴, 0.1% TFA, 15 분 구배)로 정제하여 화합물 I-352 (25 mg, 53% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 3.78-3.63 (m, 4 H).
화합물 I-353
디클로로메탄 중 화합물 I-351의 용액에 23 ℃에서 트리플루오로아세트산 (30 당량)을 한번에 부가했다. 30 분 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 농축하고 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에서 취했다. 고형물을 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-353 (160 mg, 정량적 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1 H), 8.29-8.25 (m, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 6.93-6.89 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 4.31 (d, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.97 (d, 2 H).
화합물 I-354
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, N-(1-(아미노메틸)사이클로프로필)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-354 (15 mg, 25% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 6.83-6.80 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 1.06-1.04 (m, 2 H), 0.99-0.96 (m, 2 H).
화합물 I-355
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디올은 아민 반응물이었고, 반응을 디옥산 중 용액으로서 수행했다. 에틸 아세테이트 및 1N 염산 용액으로 워크업한 후, 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-355 (17 mg, 36% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 5.96 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H).
화합물 I-356
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (S)-3-아미노피롤리딘-2-온 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다. 조 잔류물을 3:1 디에틸 에테르 및 디클로로메탄에서 현탁시키고. 수득한 고형물을 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-356 (10 mg, 22% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 7.63-7.62 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.98-6.96 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 5.36-5.32 (m, 1 H), 3.56-3.49 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H).
화합물 I-357
표제 화합물을 5 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00187
단계 1: tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트 (1 당량) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.4 당량)의 0 ℃ 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 1.1 당량)을 10 분에 걸쳐 부가했다. 용액을 23 ℃로 즉시 따뜻하게 하고 19 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N 염산 용액 및 디에틸 에테르에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기물을 포화된 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (558 mg, 79% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00188
단계 2: tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (1 당량)에 0 ℃에서 데스-마틴 페리오디난 (2 당량)을 한번에 부가했다. 0 ℃에서 5 분 후, 용액을 23 ℃로 따뜻하게 했다. 2 시간 후, LC/MS는 완벽한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 5:1 포화된 수성 나트륨 디티오나이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (75 mL)에 부었다. 10 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 부가하고 층들을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아제티딘-1-카복실레이트 (263 mg, 92% 수율)을 백색 그리이스성 고형물을 얻었고, 이것은 1H-NMR에 의해 케톤과 수화물의 혼합물이었다.
Figure 112021018875859-pat00189
단계 3: tert-부틸 3-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아제티딘-1-카복실레이트 (1 당량) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.4 당량)의 0 ℃ 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.1 당량)을 테트라하이드로푸란 중 1M 용액으로서 5 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 23 ℃로 즉시 따뜻하게 하고 2.5 일 동안 교반했다. 그 다음 용액을 에틸 아세테이트 및 수성 1N 염산 용액에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출했다. 유기물을 포화된 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (24 mg, 7% 수율)을 오일성 고형물로서 제공했다.
Figure 112021018875859-pat00190
단계 4: 2-(아제티딘-3-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올의 합성
tert-부틸 3-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트를 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (1:2 비)에서 1.5 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 진공에서 농축하여 to provide 2-(아제티딘-3-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 TFA 염으로서 제공했다.
단계 5: 화합물 I-357의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아제티딘-3-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (TFA 염으로서, 1.5 당량)은 아민 반응물이었다. 조 잔류물을 1:1 디클로로메탄 및 디에틸 에테르에서 취하고 고형물을 여과 제거하고 추가의 디에틸 에테르로 세정하여 원하는 화합물, 화합물 I-357 (17 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.15-7.07 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 4.82-4.70 (m, 4 H), 3.79 (quint, 1 H).
화합물 I-359
이러한 화합물을 2 단계로 제조했다
단계 1: 에스테르 I-358의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-아미노메틸사이클로프로판올 (2 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 100 ℃로 96 시간 동안에 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 에틸 아세테이트는 워크업을 위해 사용된 용매였다. 조 물질을 제1 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, 그 다음 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물/아세토니트릴)로 정제했다. 생성물을 함유하는 물/아세토니트릴 분획을 과잉의 10% NaHCO3(aq)으로 처리하고, 5 mL로 농축하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하여 중성 물질을 회수하여 원하는 화합물, 화합물 I-358 (32 mg 28% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.63 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.74 (d, 2 H), 0.86 (m, 2 H), 0.65 (m, 2 H).
단계 2: 화합물 I-359의 합성
화합물 I-358을 테트라하이드로푸란에서 실온에서 용해시키고, 트리에틸아민 (3 당량) 및 에틸 클로로포르메이트 (2 당량)을 계속하여 부가했다. 내용물을 1 시간 동안 실온에서 교반되도록 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x)로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 테트라하이드로푸란에서 재용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (6 당량)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반했다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x)로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-359 (11 mg, 76% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.53 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.60 (d, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 0.53 (m, 4 H).
화합물 I-360
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-(4-아미노펜일)사이클로프로판카복실산 (1 당량)은 아민 반응물이었고, 20 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 에틸 아세테이트는 워크업을 위해 사용된 용매였다. 조 물질을 5-95% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-360 (11 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.89 (d, 1 H), 8.81 (br d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H).
화합물 I-361
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00191
단계 1: tert-부틸 메틸 (2-옥소-2-(페닐설폰아미도)에틸)카바메이트의 합성
디클로로메탄 중 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.2 당량)의 용액에 2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)아세트산 (1 당량)을 부가했다. 혼합물을, 가스 방출이 멈출 때까지 23 ℃에서 교반했다. 이러한 혼합물에 벤젠설폰아미드 (3 당량) 및 DBU (1 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 80% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 tert-부틸 메틸 (2-옥소-2-(페닐설폰아미도)에틸)카바메이트 (1.3 g)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 - 7.95 (m, 2 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 2.82 - 2.88 (m, 3 H), 1.20 (s, 9 H).
Figure 112021018875859-pat00192
단계 2: 2-(메틸아미노)- N -(페닐설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 메틸(2-옥소-2-(페닐설폰아미도)에틸)카바메이트 (1 당량) 및 HCl [1,4-디옥산 중 4.0 M]의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 2-(메틸아미노)-N-(페닐설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드 (3.2 g)을 크림색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 - 8.07 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H).
단계 3: 화합물 I-31의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(메틸아미노)-N-(페닐설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드를 아민 반응물, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 85 ℃로 디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 염화암모늄의 포화된 용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-361 (6.5 mg, 14% 수율, 단계 3 동안)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 3.39 (d, 3 H).
화합물 I-363
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 피페리딘-4-설폰산 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 70 ℃로 디옥산/물 (1:1) 중 용액으로서 2 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안 추출 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-363 (102 mg, 69% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 3.21 (t, 2 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H).
화합물 I-364
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올 (HCl 염으로서, 2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 70 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 2 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안 추출 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 추가로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-364 (46 mg, 72% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.47 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H).
화합물 I-365
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1R,3S,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 (HCl 염으로서, 2 당량)은 아민 반응물이었고, 2.5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열하고, 그 다음 80 ℃ 3 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안 추출 용매로서 사용했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 고형물을 얻었고, 이것을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 추가로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-365 (21 mg, 16% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 1 H), 5.92 - 6.01 (m, 2 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 1.72 - 1.98 (m, 4 H), 1.48 - 1.71 (m, 2 H).
화합물 I-366
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 피페리딘-4-설폰아미드 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 75 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 불용성 고형물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-366 (64 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 3.24 (ddt, 1 H), 3.16 (t, 2 H), 2.13 (d, 2 H), 1.67 (qd, 2 H).
화합물 I-367
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00193
단계 1: 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)- N -메틸에탄설폰아미드의 합성.
THF 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에탄설포닐 클로라이드 (1 당량)의 용액에 메틸아민 [THF 중 2.0 M 용액] (2 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-메틸에탄설폰아미드 (0.98 g)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.92 (m, 4 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.74 (s, 3 H).
Figure 112021018875859-pat00194
단계 2: 2-아미노- N -메틸에탄설폰아미드의 합성.
에탄올 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-메틸에탄설폰아미드 (1 당량)의 서스펜션에 하이드라진 1수화물 (1.5 당량)을 부가했다. 혼합물을 75 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 형성된 백색 침전물을 여과로 제거했다. 여과물을 진공에서 농축하여 2-아미노-N-메틸에탄설폰아미드를 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.20 - 3.24 (m, 2 H), 3.08 - 3.14 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H).
단계 3: 화합물 I-367의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-N-메틸에탄설폰아미드 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 65 ℃로 2 일 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-367 (8.6 mg, 14% 수율)을 크림색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.68 - 2.70 (m, 3 H).
화합물 I-368
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, N-메틸타우린 (나트륨 염으로서, 2 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 65 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 여과로 수집하고 진공하에서 건조하여 원하는 화합물, 화합물 I-368 (31 mg, 33 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.13 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.93 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 3.38 (d, 3 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H).
화합물 I-369
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 시스-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 65 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 조 물질을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-369 (7.0 mg, 10% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 - 9.10 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.08 - 7.24 (m, 6 H), 6.89 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 2.99 (dt, 1 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 1.94 - 2.01 (m, 1 H).
화합물 I-370
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온 (HCl 염으로서, 3.2 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 65 ℃로 디옥산/물 (1:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1H HCl 용액으로 추출했다. 수성 층을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 원하는 화합물, 화합물 I-370 (83 mg, 65% 수율)을 밝은 갈색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (d, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 2 H), 2.52 (t, 2 H).
화합물 I-371
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 시스-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실산 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1H HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 최소량의 메탄올로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-371 (11 mg, 16% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 3 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 6.88 (t, 1 H) 6.22 - 6.29 (m, 1 H) 5.87 - 5.97 (m, 2 H) 3.67 (q, 1 H) 3.52 (dd, 1 H) 3.06 (dd, 1 H).
화합물 I-372
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00195
단계 1: tert-부틸 메틸(2-옥소-2-(페닐설폰아미도)에틸)카바메이트의 합성.
THF 중 2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)티아졸-4-카복실산 (1 당량) 및 메틸 아이오다이드 (10 당량)의 서스펜션에 0 ℃에서 수소화나트륨 [미네랄 오일 상 60 wt% 분산] (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 추가 정제하여 2-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)티아졸-4-카복실산 (217 mg, 82 % 수율)을 적색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 - 8.34 (m, 1 H), 4.76 (d, 2 H), 3.00 (d, 3 H), 1.51 (br. s, 9 H).
Figure 112021018875859-pat00196
단계 2: 에틸 2-((메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성.
2-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)티아졸-4-카복실산 (1 당량) 및 HCl [에탄올 중 1.3 M] (10 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 에틸 2-((메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복실레이트 (HCl 염으로서, 222 mg)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.27 - 4.37 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.28 - 1.35 (m, 3 H).
단계 3: 화합물 I-372의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 에틸 2-((메틸아미노)메틸)티아졸-4-카복실레이트 (HCl 염으로서, 2 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-372 (78 mg, 77 % 수율)을 밝은 황색 검으로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.44 (q, 2 H), 3.42 (d, 3 H), 1.42 (t, 3 H).
화합물 I-373
THF/물/메탄올 (1:1:1) 혼합물 중 화합물 I-372 (1 당량) 및 수산화리튬 (10 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 용액을 pH 1로 산성화했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-373 (38 mg, 67 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.05 (s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.36 (t, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 3 H).
화합물 I-374
티오닐 클로라이드 (50 당량) 중 화합물 I-368 (1 당량)의 서스펜션을 24 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하여 중간체 설포닐 클로라이드 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-에탄설포닐 클로라이드 (169 mg)을 황색 고형물로서 얻었다. 그 다음 이러한 물질을 암모니아 [1,4-디옥산 중 0.05 M 용액] (5 당량)으로 처리하고 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 에틸 아세테이트에서 희석하고 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올 구배)로 정제하고 메탄올:디클로로메탄 혼합물로부터 재결정화하여 원하는 화합물, 화합물 I-374 (13 mg, 8% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 5.89 (s, 2 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.28 (d, 3 H).
화합물 I-375
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00197
단계 1: 2-((( tert -부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산의 합성
THF 중 2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산 (1 당량) 및 아이오도메탄 (10 당량)의 차가운 서스펜션에 0 ℃에서, 수소화나트륨 [미네랄 오일 상 60 wt% 분산] (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃로 따뜻하게 하고 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산 (215 mg, 81 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 4.52 - 4.69 (m, 2 H), 2.93 (d, 3 H), 1.37 - 1.53 (m, 9 H).
Figure 112021018875859-pat00198
단계 2: 2-((메틸아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산, TFA 염의 합성.
DCM 중 2-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산 (1 당량) 및 TFA (10 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 2-((메틸아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산, TFA 염 (237 mg)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62 - 8.64 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 2.86 (s, 3 H).
단계 3: 화합물 I-375의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-((메틸아미노)메틸)옥사졸-4-카복실산 (TFA 염으로서, 4 당량)은 아민 반응물이었고, 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 워크업 후에 수득된 원유를 디에틸 에테르로 처리하고 수득한 침전된 고형물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-375 (68% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 3 H).
화합물 I-376
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00199
단계 1: 1-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 하이드로클로라이드의 합성.
THF 중 2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (1 당량) 및 메틸 아이오다이드 (10 당량)의 서스펜션에 0 ℃에서, 수소화나트륨 [미네랄 오일 상 60 wt% 분산] (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 HCl의 용액 [1,4-디옥산 중 4.0 M 용액]으로 처리했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 수득한 고형물을 디에틸 에테르에서 현탁시키고. 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 1-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 하이드로클로라이드 (80 mg, 38 % 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.34 (br. s., 2 H), 7.91 (s, 1 H), 4.29 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.64 (t, 3 H).
단계 2: 화합물 I-376의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 (HCl 염으로서, 3 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트에서 희석하고, 1N HCl 용액으로 세정했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-376 (26 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.11 (br. s., 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.41 (d, 3 H).
화합물 I-377
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(2-아미노에틸)벤조산은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 0-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-377 (25 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.24 - 5.31 (m, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 3.08 (t, 2 H).
화합물 I-378
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 5-하이드록시-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실레이트 (TFA 염으로서, 1 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 70 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-378 (68 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.17 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.47 - 4.50 (m, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 3.94 (t, 2 H), 2.51 (t, 2 H), 1.33 (t, 3 H).
화합물 I-379
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1SR,2SR,3RS,4RS)-3-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 (HCl 염으로서, 라세미, 3 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 70 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-379 (47 mg, 36 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.79 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.11 (ddd, 1 H), 7.05 (td, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.83 (td, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.83 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.74 (d, 1 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.49 - 1.57 (m, 2 H), 1.41 - 1.49 (m, 1 H).
화합물 I-380
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1S,3R)-3-아미노사이클로헥산카복실산 (98 % ee, 4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-380 (70 mg, 55% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.29 (q, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.46 (t, 1 H), 2.59 (t, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 2.04 (d, 2 H), 1.95 (d, 1 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.35 - 1.51 (m, 2 H).
화합물 I-381
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00200
단계 1: 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)- N -(2,2,2-트리플루오로에틸)
에탄설폰아미드의 합성
디클로로메탄 중 2-[2-(클로로설포닐)에틸]벤조[c]a졸린-1,3-디온 (1 당량), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (3 당량) 및 트리에틸아민 (6 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄설폰아미드 (370 mg, 30% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 4 H), 4.05 - 4.09 (m, 2 H), 3.97 - 4.01 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H).
Figure 112021018875859-pat00201
단계 2: 2-아미노- N -(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄설폰아미드의 합성
에탄올 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄설폰아미드 (1 당량) 및 하이드라진 1수화물 (1 당량)의 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 최소량의 메탄올로 처리했다. 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄설폰아미드 (136 mg)을 함유하는 백색 고형물을 얻었다. 물질을 추가 정제없이 다음 반응에서 사용했다.
단계 3: 화합물 I-381의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄설폰아미드 (1 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트에서 희석하고, 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 70% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-xxx (28 mg, 14% 수율, 단계 2 및 3에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.87 - 3.82 (m, 4 H), 3.45 (t, 2 H).
화합물 I-382
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00202
단계 1: 2-하이드록시- N -2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판아미드의 합성
밀봉된 바이알에서, 메틸 2-메틸글리시데이트 (1 당량) 및 메틸아민 [THF 중 33wt%] (10 당량)의 혼합물을 80 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 2-하이드록시-N-2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판아미드 (1.7 g, 100 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 2.79 - 2.82 (m, 3 H), 2.40 - 2.43 (m, 3 H), 1.31 - 1.33 (m, 3 H).
단계 2: 화합물 I-382의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-하이드록시-N-2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판아미드 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 4 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 수득한 고형물을 최소량의 메탄올 및 디에틸 에테르로 처리하고, 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-382 (67 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 - 9.12 (m, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.87 (q, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (td, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.86 - 5.92 (m, 2 H), 4.12 (d, 1 H), 3.68 (d, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.55 (d, 3 H), 1.27 (s, 3 H).
화합물 I-383
표제 화합물을 5 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00203
단계 1: 벤질 (3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바메이트의 합성
디클로로메탄 중 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)의 차가운 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (1 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 디클로로메탄에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 벤질 (3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바메이트 (1.9 g, 86 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.45 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 3.08 (d, 2 H), 0.89 (s, 6 H).
Figure 112021018875859-pat00204
단계 2: 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2,2-디메틸프로판산의 합성
CCl4, 물, 및 아세토니트릴 (1:1:1 혼합물) 중 벤질 (3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)카바메이트 (1 당량)의 서스펜션에 나트륨 퍼아이오데이트 (3 당량) 및 루테늄 (III) 클로라이드 (0.05 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 이러한 혼합물에, 추가 양의 나트륨 퍼아이오데이트 (3 당량) 및 루테늄(III) 클로라이드 (0.05 당량)을 부가하고, 내용물을 23 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 탄산나트륨의 포화된 용액으로 추출하고, 그 다음 수성 층을 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2,2-디메틸프로판산 (943 mg, 45% 수율)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 - 7.42 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 1.23 - 1.28 (m, 6 H).
Figure 112021018875859-pat00205
단계 3: 3-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판산의 합성
THF 중 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2,2-디메틸프로판산 (1 당량)의 차가운 용액에 수소화나트륨 [미네랄 오일 중 60 wt% 분산] (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이러한 혼합물에, 부가하고 메틸 아이오다이드 (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃로 따뜻하게 하고 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음 상에 붓고 pH 1로 산성화했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 80% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 3-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판산 (686 mg, 69% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.39 (m, 4 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 2.96 (br. s., 3 H), 1.18 - 1.26 (m, 6 H).
Figure 112021018875859-pat00206
단계 4: 2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판산 하이드로클로라이드의 합성
메탄올 중 3-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판산 (1 당량)을 함유하는 용액을 H-큐브 (0.7 ml/min, 촉매: 10% Pd/C, 70 ℃)를 사용하여 수소첨가했다. 수득한 혼합물을 HCl의 용액 [에탄올 중 1.25 M]으로 처리하고 진공 하에서 농축하여 2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판산 하이드로클로라이드 (569 mg, 100% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.09 (s, 2 H), 2.69 - 2.74 (m, 3 H), 1.25 - 1.31 (m, 6 H).
단계 5: 화합물 I-383
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2,2-디메틸-3-(메틸아미노)프로판산 (HCl 염으로서, 4 당량)은 아민 반응물이었고, 8 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 60% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-383 (38 mg, 30% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.51 (br. s., 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 1.13 (s, 6 H).
화합물 I-384
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1RS,2SR,3RS,4SR)-3-아미노-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 (즉 라세미, 4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 수득한 고형물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구고, 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-384 (43 mg, 33% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.40 (br. s., 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 1.53 - 1.68 (m, 4 H).
화합물 I-436
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노에탄설폰아미드를 아민 반응물, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 65 ℃로 24 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 포화된 염화암모늄 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 - 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-436 (26 mg, 42% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.07 - 4.15 (m, 5 H), 3.47 (t, 2 H).
화합물 I-385
DMF 중 아세트산 (10 당량)의 용액에 CDI (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 45 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물 화합물 I-436 및 DBU (10 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-385 (8.2 mg, 25% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.75 - 3.87 (m, 4 H), 1.99 (s, 3 H).
화합물 I-387
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
단계 1: tert-부틸 (1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (화합물 I-21)의 합성
중간체를 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)아제티딘은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 중간체, tert-부틸 (1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (480 mg, 100% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.49 (br. s., 3 H), 4.12 (br. s., 2 H), 1.40 (s, 9 H).
단계 2: 1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (화합물 I-40)의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (1 당량) 및 TFA (10 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 형성된 침전물을 수집하고 진공에서 건조시켰다. 유기 층을 또한 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (116 mg (조합된), 36% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 - 8.83 (m, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 6.89 - 6.95 (m, 2 H) 6.00 (s, 2 H) 4.84 - 4.88 (m, 2 H) 4.55 (d, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H).
단계 3: 화합물 I-387의 합성
THF 중 1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H
-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (1 당량) 및 피리딘 (10 당량)를 함유하는 백색 서스펜션에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (2 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-387 (61 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.10 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 4.27 (dd, 2 H).
화합물 I-388
디클로로메탄 중 1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-
피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민 (화합물 I-387 1 당량 에 대한 절차의 단계 2에서 산출됨) 및 피리딘 (4 당량)의 차가운 서스펜션에 -78 ℃에서 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (2 당량)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음, 그것을 드라이아이스-아세톤 배쓰로부터 제거하고 23 ℃로 따뜻하게 했다. 교반을 23 ℃에서 추가 1 시간 동안 계속했다. 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하고, 단리된 물질을 디에틸 에테르 및 메탄올 혼합물로부터 재결정화하여 원하는 화합물, 화합물 I-388 (90 mg, 19% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.22 (br. s., 2 H).
화합물 I-389
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00207
단계 1: 3-아미노-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 합성
암모니아 [메탄올 중 7M] (20 당량) 및 메틸 2-메틸글리시데이트 (1 당량)의 혼합물을 바이알에서 80 ℃에서 24 시간 동안 밀봉했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 3-아미노-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 (731 mg, 100% 수율)을 맑은 오일로서 얻었고, 이것은 23 ℃에서 정치시 백색 고형물로 변했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 2.60 - 2.66 (m, 1 H) 1.32 - 1.35 (m, 3 H).
단계 2: 화합물 I-389의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올 구배)를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-389 (78 mg, 25% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.23 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 3 H), 7.10 (td, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 1.28 (s, 3 H).
화합물 I-390
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 85 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 3 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층들을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-390 (200 mg, 75% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 3 H), 3.25 (q, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 9 H).
화합물 I-391
화합물 I-390 (1 당량) 및 HCl [1,4-디옥산 중 4.0 M] (50 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-391 (HCl 염으로서, 157 mg, 100% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (s, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 3.74 (br. s., 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 2 H).
화합물 I-392
아세토니트릴 중 화합물 I-391(1 당량), DBU (2.0 당량), 트리에틸아민 (2 당량) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (1.2 당량)를 함유하는 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제했다. 정제된 물질의 재결정화로 원하는 화합물, 화합물 I-392 (123 mg, 19% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.60 (q, 2 H), 3.46 (d, 2 H).
화합물 I-393
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00208
단계 1: 메틸 2-하이드록시-2-메틸-3-(메틸아미노)프로파노에이트의 합성
에탄올 중 메탄아민 [THF 중 2.0 M] (1.3 당량) 및 메틸 2-메틸글리시데이트 (1 당량)의 혼합물을 80 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 메틸 2-하이드록시-2-메틸-3-(메틸아미노)프로파노에이트 (2.26 g)을 맑은 오일로서 얻었다. 혼합물을 다음 단계 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112021018875859-pat00209
단계 2: 2-하이드록시-2-메틸-3-(메틸아미노)프로판아미드의 합성
메틸 2-하이드록시-2-메틸-3-(메틸아미노)프로파노에이트 (1 당량) 및 암모니아 [메탄올 중 7.0 M] (5 당량)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 24 시간 동안 85 ℃로 가열했다. 혼합물을 농축하여 2-하이드록시-2-메틸-3-(메틸아미노)프로판아미드를 농후 오일로서 얻었다. 물질을 추가 정제없이 다음 반응에서 사용했다.
단계 3: 화합물 I-393의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-하이드록시-2-메틸-3-(메틸아미노)프로판아미드 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 85 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 헹구고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-393 (45 mg, 11% 수율, 단계 3에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.11 (d, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 3.26 (d, 3 H), 1.25 (s, 3 H).
화합물 I-394
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
단계 1: tert-부틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H
-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
중간체를 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 tert-부틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (505 mg, 100% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.81 - 4.90 (m, 1 H), 4.21 (br. s., 2 H), 3.92 (dd, 2 H), 1.36 - 1.41 (m, 9 H).
단계 2: N -(아제티딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 3-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)
피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (1 당량) 및 염화수소 [1,4-디옥산 중 4.0 M] (10 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 N-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)
5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (HCl 염으로서, 450 mg, 100% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.13 - 9.16 (m, 1 H), 8.40 - 8.49 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.95 - 5.02 (m, 1 H), 4.26 - 4.35 (m, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 2 H).
단계 3: 화합물 I-394의 합성
디클로로메탄 중 N-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (1 당량), 트리에틸아민 (3 당량) 및 피리딘 (245 μl, 3 당량)의 차가운 혼합물에 -78 ℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (4 당량)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 23 ℃까지 따뜻하게 했다. 그 다음, 혼합물을 1N HCl 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 30% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-394(90 mg, 16% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 6.96 - 7.00 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.74 - 4.83 (m, 1 H), 4.53 (br. s., 2 H).
화합물 I-395
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 3 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-395 (4 mg, 27% 수율)을 크림색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 5 H), 7.10 (td, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.75 (dd, 1 H), 5.27 (d, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H).
화합물 I-396
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (3 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 3 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 최소량의 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-396 (57 mg, 45% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (td, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.30 (d, 2 H).
화합물 I-397
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (3 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-397 (30 mg, 24% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 3.74 - 3.80 (m, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 (d, 2 H).
화합물 I-398
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-4,4-디플루오로부탄산 (3 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 최소량의 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-398 (123 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.09 - 6.37 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 4.04 (s, 1 H).
화합물 I-399
THF 중 화합물 I-398 (1 당량)의 서스펜션 리튬 알루미늄 하이드라이드 [THF 중 1.0 M 용액] (3 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 추가 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물, 그 다음 15% NaOH 용액 그 다음 물로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-399 (23 mg, 12% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.05 - 6.21 (m, 1 H), 5.93 - 5.98 (m, 2 H), 4.71 (dq, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 2.18 - 2.35 (m, 2 H).
화합물 I-400
THF 중 2,2-비스(트리플루오로메틸)-2-하이드록시아세트산 (1.5 당량) 및 CDI (1.5 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 이 혼합물 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (특허 출원 공개 WO2012/3405 A1에서 이전에 기재된 중간체) (1 당량)을 한번에 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 그것을 23 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 80% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-400 (111 mg, 35% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 - 8.82 (m, 1 H), 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 5.95 - 6.00 (m, 2 H).
화합물 I-401
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: ( S )-4-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-
피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산의 합성
중간체를 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, L-글루타메이트 메틸 에스테르 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 80 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 디에틸 에테르 및 물로 헹구고, 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 (S)-4-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5
-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일) 피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (274 mg, 69% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.78 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 6.99 - 7.13 (m, 2 H) 6.84 (t, 1 H) 5.94 - 5.99 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 2.29 - 2.43 (m, 2 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H).
단계 2: 화합물 I-401의 합성
THF 중 (S)-4-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (1 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.5 당량) 및 한 방울의 DMF을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 그것을 30 분 동안 가열 환류했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-401 (81 mg, 33% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.78 (m, 1 H), 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 5.10 (dd, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.59 - 2.80 (m, 3 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H).
화합물 I-403
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판산 (3 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 24 시간 동안 70 ℃로 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 최소량의 메탄올 및 디에틸 에테르로 헹구고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-403 (71 mg, 17% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 6.10 - 6.16 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H).
화합물 I-404
THF 중 화합물 I-403 (1 당량)의 서스펜션에 리튬 알루미늄 하이드라이드 [THF 중 1.0 M 용액] (2 당량)을 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물, 그 다음 15% NaOH 용액 그 다음 물로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 구배)을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-404 (19 mg, 12% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 5.97 (d, 2 H), 5.47 - 5.54 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H).
화합물 I-405
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00210
단계 1: 2-(트리플루오로메틸)옥시란-2-카복사마이드의 합성
아세톤 중 2-(브로모메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판아미드 (1 당량)의 용엑 탄산칼륨 (2 당량)을 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 2-(트리플루오로메틸)옥시란-2-카복사마이드 (1.44 g 76 % 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (dd, 2 H).
Figure 112021018875859-pat00211
단계 2: 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판아미드의 합성
암모니아 [메탄올 중 7M] (10 당량) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란-2-카복사마이드 (1 당량)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 80 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판아미드 (1.3 g, 84% 수율)을 갈색 검으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 2.84 (d, 1 H).
단계 3: 화합물 I-405의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판아미드 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 24 시간 동안 디옥산/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 80% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-405 (262 mg, 40% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 - 9.13 (m, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 5.86 - 5.92 (m, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 2 H).
화합물 I-406
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-메틸피페리딘-3-카복실산 (HCl 염으로서, 1.7 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 19 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고, 수득한 고형물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물, 화합물 I-406 (95 mg, 94% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.26 (app. q, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.81 (app. t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.39 (br d, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.23 (s, 3 H).
화합물 I-407
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노에탄올 (10 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 40 분 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고, 수득한 고형물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물, 화합물 I-407 (57 mg, 58% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.61 (app. t, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.22 (app. t, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.82 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 3.58 (m, 4 H).
화합물 I-408
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노프로판-1-올 (10 당량)은 아민 반응물이고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고, 수득한 고형물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물, 화합물 I-408 (26 mg, 37% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.66 (app. t, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.83 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.54 (t, 1 H), 3.51 (m, 4 H), 1.75 (app. 오중항, 2 H).
화합물 I-409
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00212
단계 1. 1-((( tert -부톡시카보닐)(에틸)아미노)메틸)사이클로프로판카복실산의 합성
THF 중 1-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로프로판카복실산의 용액을 0 ℃에서 아이오도에탄 (10 당량) 그 다음 수소화나트륨 (60% w/w 미네랄 오일, 10 당량, 6 부분으로 부가됨)으로 처리했다. 2 일 후, 반응 혼합물을 물로 주의 깊게 켄칭하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 수성 층을 3N HCl로 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 1-(((tert-부톡시카보닐)(에틸)아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 (92% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112021018875859-pat00213
단계 2. N -((1-카복시사이클로프로필)메틸)에탄아미늄 트리플루오로아세테이트의 합성
디클로로메탄 중 1-(((tert-부톡시카보닐)(에틸)아미노)메틸)사이클로프로판카복실산의 용액을 트리플루오로아세트산 (30 당량)로 처리했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 N-((1-카복시사이클로프로필)메틸)에탄아미늄 트리플루오로아세테이트 (>99% 수율)을 농황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 조작 없이 사용했다.
단계 3: 화합물 I-409의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, N-((1-카복시사이클로프로필)메틸)에탄아미늄 트리플루오로아세테이트 (1.5 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 3 일 동안 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 20-70% 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-409 (86 mg, 51% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 (app. q, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.06 (app. t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.00 (q, 2 H), 1.41 (q, 2 H), 1.37 (t, 3 H), 1.16 (q, 2 H).
화합물 I-410
표제 화합물을 5 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00214
원하는 이성질체
단계 1: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 합성
DMF 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 wt%, 1.2 당량)을 부가했다. 10 분 후, 2-플루오로벤질 브로마이드 (1.2 당량)을 부가하고 반응을 20 시간 동안 교반했다. 물을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 통해 정제하여 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (79% 수율) 및 에틸 1-(2-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (9% 수율)을 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00215
단계 2: 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카복실산의 합성
THF/MeOH/물 (3:1:1 비) 중 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 용액 수산화리튬 수화물 (1.5 당량)을 부가했다. 23 시간 후, 휘발성 유기물을 진공에서 제거하고 그 결과로 생긴 혼합물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화했다. 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 진공 여과로 수집하고 (92% 수율)을 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00216
단계 3: 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카보니트릴의 합성
에틸 아세테이트 중 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산, 2-메틸프로판-2-아민 (3 당량), 및 트리에틸아민 (2 당량)의 서스펜션에 n-프로필포스폰 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50 wt% 용액, 3 당량)을 부가했다. 그 결과로 생긴 황색 용액을 65 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 포스포릴 트리클로라이드 (12 당량)을 부가하고 수득한 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 40 분 동안 교반했다. 반응을 물과 얼음의 혼합물에 주의 깊게 부어서 켄칭하고, 포화된 중탄산나트륨 용액의 부가로 pH 7로 중화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴 (49% 수율)을 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00217
단계 4: 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1 H -피라졸-3-카복시미드아미드의 합성
메탄올 중 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴의 용액을 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중 25 wt% 용액, 5 당량)으로 처리하고 24 시간 동안 교반했다. 염화암모늄 (10 당량)을 부가했다. 26 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 반-포화된 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물은 불완전한 반응으로 인해 개시 물질로 오염되었다. 이러한 물질에 대해 유사한 조건을 재적용하여 1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복시미드아미드 (92% 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 I-410의 합성
1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복시미드아미드의 서스펜션을 나트륨 (Z)-3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (또한 하기를 참조한다: 일반적인 절차 A, 단계 4, 3.0 당량)으로 처리하고 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 HCl (EtOH 중 1.25 M 용액)의 부가로 중화했다. 그 결과로 생긴 황갈색 서스펜션을 진공에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분할하고 수성 층을 디클로로메탄으로 역-추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물 (206 mg, 62% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (br s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 7.38 (app. q, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.18 (app. t, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H).
화합물 I-411
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 4-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘의 합성
중간체를 중간체 1의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 생성하고, 예외로, 화합물 I-410을 개시 피리미돈으로서 사용했다. 황백색 고형물 (210 mg, 96% 수율)을 수득하고, 내용물을 추가 정제없이 사용했다.
단계 2: 화합물 I-411의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었다. 반응 혼합물을 pH 3으로 산성화하고 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물, 화합물 I-411 (48 mg, 93% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.36 (app. q, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 6.99 (app. t, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.22 (d, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.13 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H).
화합물 I-412
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (2R,3S)-3-메틸피페리딘-2-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 20 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 25-80% 아세토니트릴/물 구배)을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-412 (12 mg, 23% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1 H), 7.36 (app. q, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.06 (app. t, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.36 (d, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 3.83 (app. t, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.24 (d, 3 H).
화합물 I-413
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 세리놀 (10 당량)은 아민 반응물이었고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 90 ℃로 40 분 동안 그 다음 100 ℃로 20 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 pH 3으로 산성화하고 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물, 화합물 I-413 (46 mg, 88% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.16 (app. t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.92 (app. t, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 4.71 (t, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 3.12 (s, 3 H).
화합물 I-414
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (2.2 당량)은 아민 반응물이었고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 그 다음 100 ℃로 4 일 동안 가열했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 35-80% 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-414 (35 mg, 58% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.29 (d, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H).
화합물 I-416
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
단계 1: 3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1 H -피라졸-3-일)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온의 합성.
무수 에탄올 중 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1
H-피라졸-3-카복시미드아미드 하이드로클로라이드의 용액을 하이드라진 수화물 (1.5 당량)로 주위 온도에서 처리했다. 45 분 후, 에틸 2-옥소아세테이트 (톨루엔 중 50 wt % 용액, 3.0 당량)을 부가하고 그 결과로 생긴 용액을 50-60 ℃에서 65 시간 동안 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄에서 취하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10-20% 아세토니트릴-메탄올 (7:1))로 정제하여 원하는 화합물 3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 (320 mg, 73% 수율)을 밝은 황갈색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.12-7.04 (m, 3 H), 6.63 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H).
단계 2: 3-(3-(5-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸의 합성
3-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온을 포스포릴 트리클로라이드 (42 당량, 과잉)로 처리했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 65 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 황갈색 서스펜션을 질소의 스트림 하에서 건조 취입하고 톨루엔으로 공비 건조시키고. 클로로-트리아진을 다음 단계에서 추가 조작 없이 사용했다.
단계 3: 화합물 I-416의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 세리놀 (10 당량)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(5-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-
피라졸-5-일)이속사졸을 중간체 1 대신에 사용하고, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 내용물을 100 ℃에서 24 시간 동안 디옥산/DMSO (7.5:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl 용액으로 pH 4로 중화하고 디클로로메탄/이소프로판올 (4:1)으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA를 갖는 10-70% 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-416 (5.2 mg, 9.8% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 6.99 (app. t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 4.62 (app. 오중항, 1 H), 3.84 (m, 4 H).
화합물 I-417
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 글리신아미드 (HCl 염으로서, 3.0 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 22 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 4로 산성화하고, 수득한 고형물을 진공 여과로 수집하여 원하는 화합물, 화합물 I-417 (110 mg, 94% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.83 (app. t, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.31 (app. q, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 6.81 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.01 (d, 2 H).
화합물 I-418
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산 (3 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 3.5 시간 동안 그 다음 120 ℃로 18 시간 동안 디옥산/DMSO (2:1) 중 용액으로서 가열했다. 추가의 2 당량의 중간체 1을 반응에 부가하고, 내용물을 120 ℃에서 추가 4 일 동안 교반했다. 디클로로메탄:이소프로판올 (4:1) 혼합물을 워크업 동안에 용매로서 사용했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄 등용매)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-418 (38 mg, 10% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br. s., 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.32 (q, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.53 (br. s., 1 H), 2.96-2.85 (m, 2 H).
화합물 I-419
디클로로메탄 중 화합물 I-418의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 당량) 그 다음 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.2 당량)으로 처리했다. 15 분 후, 암모니아 (디옥산 중 0.5 N 용액, 2.0 당량)을 부가하고 그 결과로 생긴 밝은 갈색 서스펜션을 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출했다. 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-3% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-419 (20 mg, 57% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (app. t, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 7.06 (br s, 1 H), 6.82 (app. t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.55 (br s, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 2.67 (dd, 1 H).
화합물 I-420
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00218
단계 1: 디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트의 합성.
THF 중 디에틸 2-브로모-2-메틸말로네이트 (1 당량), 말로노니트릴 (1 당량) 및 칼륨 t-부톡사이드 (1 당량)의 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고 상들을 분리했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (10-15% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트 (5.76 g, 32 % 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53 (s, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 4 H), 1.81 (s, 3 H), 1.33 (t, 6 H).
단계 2: 화합물 I-420의 합성
t-BuOH 중 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드 하이드로클로라이드 (1-(이속사졸-3-일)에타논을 단계 1에서 그리고 2-플루오로벤질하이드라진을 단계 2에서 사용하여, 일반적인 절차 A의 단계 3에서 산출됨) (1 당량), 디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트 (1.15 당량) 및 중탄산칼륨 (2 당량)의 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 함께 부가하고 30 분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 최소량의 물 및 디에틸 에테르로 세정하고 밤새 고진공 하에서 건조시켜 화합물 I-420 (385 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 5.88 (s, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 2 H), 1.59 (s, 3 H), 1.11 (t, 3 H).
화합물 I-421
암모니아 (MeOH 중 7.0 M) (200 당량)을 화합물 I-420 (1 당량)에 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 그 다음 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-60% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-421 (24 mg, 63% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H), 9.08 - 9.13 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 6.77 - 7.00 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 1.56 (s, 3 H).
화합물 I-422
사이클로프로필 아민 (150 당량)을 화합물 I-420 (1 당량)에 부가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 30 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 그 다음 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 25-50% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-422 (29 mg, 57% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.29 (br. s., 1 H), 9.11 (d, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 6.65 - 6.89 (m, 3 H), 5.90 (s, 2 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 0.53 - 0.65 (m, 2 H), 0.39 - 0.52 (m, 2 H).
화합물 I-423
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(피페리딘-4-일설포닐)모폴린 (TFA 염으로서, 1.7 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 105 ℃로 12 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트는 워크업을 위해 사용된 용매였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-423 (32.7 mg, 35% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.83 (d, 2 H), 3.76 (m, 4 H), 3.41 (m, 4 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H).
화합물 I-424
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 트랜스-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복실산 (TFA 염으로서, 1.5 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 105 ℃로 3 시간 동안 가열했다. 디클로로메탄:이소프로판올 혼합물 (5:1)을 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 건조 및 여과하고 유기 층을 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-424 (108.3 mg, 89% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 3 H), 6.65 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 2 H), 4.03 - 4.09 (m, 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H).
화합물 I-425
디클로로메탄 중 화합물 I-366 (1 당량)의 서스펜션에 사이클로프로판카복실 산 클로라이드 (1.08 당량) 및 트리에틸아민 (1.1 당량)을 부가했다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응은 LC/MS 분석에 의해 여전히 이중성이고 불완전했다. 추가의 4 당량의 산 클로라이드 및 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔을 부가하고, 그 다음 반응을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 후 반응은 황갈색이고 완전히 균질하였다. 반응을 물에서 희석하고, 1N 염산 용액의 부가로 산성화하고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 백색 고형물을 얻었다. 정제를 1 내지 8% 디클로로메탄 중 메탄올를 사용하는 실리카겔로 38 분에 걸쳐 달성하여 원하는 화합물, 화합물 I-425 (40.4 mg, 71% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.82 (br. s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.79 - 4.84 (m, 2 H), 3.83 - 3.94 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 2 H), 2.01 - 2.06 (m, 1 H), 1.27 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 0.99 - 1.04 (m, 2 H).
화합물 I-426
디클로로메탄 중 화합물 I-366 (1 당량)의 서스펜션에 아세트산 무수물 (1.25 당량) 및 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (1.25 당량)을 부가했다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응은 여전히 이종성이고 LC/MS에 의해 불완전했다. 추가의 4 당량의 아세트산 무수물 및 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔을 부가하고, 그 다음 반응을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 후 반응은 황갈색이고 완전히 균질하였다. 반응을 물에서 희석하고, 1N 염산 용액의 부가로 산성화하고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 백색 고형물을 얻었다. 정제를 달성된 by 디클로로메탄 중 1 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 38 분에 걸쳐 원하는 화합물, 화합물 I-426 (24.7 mg, 44% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.85 (br. s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.80 - 4.90 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H).
화합물 I-427
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 피롤리딘-3-설폰아미드 (1.35 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 105 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응을 물 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 부었고, 그리고 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-427 (46.7 mg, 39% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.05 - 9.13 (m, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.06 - 7.17 (m, 3 H), 6.76 - 6.87 (m, 1 H), 5.87 - 5.93 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 2.29 - 2.42 (m, 2 H).
화합물 I-428
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 디에탄올아민 (1.3 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 12 시간 동안 가열했다. 디클로로메탄:이소프로판올 혼합물 (5:1)을 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-428 (24.7 mg, 26% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.48 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.99 (m, 4 H), 3.89 (m, 4 H), 3.30 (br. s, 2 H).
화합물 I-429
디클로로메탄 중 화합물 I-427 (1 당량)의 용액에 사이클로프로판카복실 산 클로라이드 (6 당량) 그 다음 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (8 당량)을 부가했다. 반응을 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하고 그 후 그것을 냉각하고, 물 및 1M 염산 용액에서 희석하고, 디클로로메탄(2x)으로 추출하고, 농축하고 디클로로메탄 중 1 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 직접적으로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-429 (26.5 mg, 70% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.17 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H).
화합물 I-430
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (2R,3R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 (TFA 염으로서, 1.7 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 냉각 후, 반응을 물 및 메탄올로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-430 (79.3 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.09 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 4.71 (br. s, 1 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 2 H), 3.64 - 3.74 (m, 2 H), 2.04 - 2.09 (m, 2 H).
화합물 I-431
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 디이소프로판올아민 (1 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 24 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-431 (47.1 mg, 42% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.72 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 5.96 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 3.61 - 3.67 (m, 2 H), 1.21 (s, 6 H).
화합물 I-432
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설폰산의 합성
중간체를 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 타우린 (1.3 당량)은 아민 반응물이었고, 2 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 8 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응을 1N HCl 용액으로 희석하고, 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 중간체, 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설폰산 (60.2 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다. 중간체를 추가 정제없이 사용했다.
단계 2: 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설포닐 클로라이드의 합성
디클로로메탄 중 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설폰산 (1 당량) 및 티오닐 클로라이드 (5 당량)의 서스펜션을 실온에서 교반하고, 그 후 2 방울의 DMF을 부가했다. 서스펜션을 60 ℃로 12 시간 동안 가열하고, 그 후 LC/MS는, 설포닐 클로라이드가 형성되었음을 명시했다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 90 mg의 황백색 고형물을 얻었다.
단계 3: 화합물 I-432의 합성
테트라하이드로푸란 중 조 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설포닐 클로라이드의 서스펜션에 하이드록실아민 (10 당량)의50% 수용액을 부가했다. 반응은 즉시 균질화되었고, LC/MS에 의해 완료된 것으로 보여졌다. 반응을 그것 용적의 1/3로 농축하고 3 내지 10% 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 실리카겔 상에서 45 분에 걸쳐 직접적으로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-432 (8.2 mg, 25% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.07 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H).
화합물 I-433
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 피페리딘-3,5-디온 (HCl 염으로서, 1.4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3 내지 20% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-433 (45.6 mg, 44% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.58 (s, 4 H).
화합물 I-434
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-올 (HCl 염으로서, 1.4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응을 물1N HCl 용액으로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-434 (88.5 mg, 82% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H).
화합물 I-435
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 (2.7 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 30 분 동안 가열했다. 냉각 후, 반응을 물 및 메탄올로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-435 (77.3 mg, 87% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.75 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.53 - 4.57 (m, 1 H), 3.81 - 3.94 (m, 3 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 2.10 - 2.25 (m, 2 H).
화합물 I-437
이러한 화합물을 2 단계로 제조했다
단계 1: 케탈 중간체
디옥산 중 조 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설포닐 클로라이드 (화합물 I-432을 제조하는 절차의 단계 2에서 기재된 합성) (1 당량)의 서스펜션에 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민 (2 당량)을 부가했다. 반응을 24 시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 5:1 디클로로메탄/이소프로판올에서 희석하고 1M 염산의 부가로 산성화하고, 5:1 디클로로메탄/이소프로판올 (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 정제를 디클로로메탄 중 7 내지 12% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 45 분에 걸쳐 달성하여 원하는 화합물, 화합물 I-43 (31.0 mg, 42% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 2 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H).
단계 2: 화합물 I-437
디클로로메탄 중 단계 1에서 제조된 중간체 (1 당량)의 용액에 염화수소 (20 당량)의 디옥산 용액 4M에 부가했다. 1 시간 후, 반응을 농축 건조하고, 물에서 희석하고, 5:1 디클로로메탄/이소프로판올 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 정제를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 달성하여 원하는 화합물, 화합물 I-437 (10.3 mg, 38.2 % 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.03 - 4.13 (m, 2 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 H), 3.08 - 3.13 (m, 1 H).
화합물 I-438
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-하이드록시피페리딘-4-카복사마이드 (1.4 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 30 분 동안 가열했다. 에틸 아세테이트를 워크업을 위해 용매로서 사용하고, 정제를, 물에 의한 조 생성물의 아세토니트릴 용액의 분쇄에 의해 생성물의 침전을 달성했다. 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-438 (26.3 mg, 26% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.08 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2H, 2 shifts 등시성), 7.26 (d, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 (br. s, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 1.95 - 2.01 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H).
화합물 I-439
디옥산 중 2-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에탄설포닐 클로라이드 (화합물 I-432 에 대한 절차에 단계 2에서 기재된 합성, 1 당량)의 서스펜션 에탄올아민 (2.2 당량)을 부가했다. 반응을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 5:1 디클로로메탄/이소프로판올에서 희석하고 1M 염산의 부가로 산성화하고, 5:1 디클로로메탄/이소프로판올 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 정제를 디클로로메탄 중 3 내지 8% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 45 분에 걸쳐 달성하여 원하는 화합물, 화합물 I-439 (31.3 mg, 65% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.09 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.80 (t, 1 H), 3.84 (q, 2 H), 3.44 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.03 (q, 2 H).
화합물 I-440
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 1-(벤질옥시)-N-(1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-
-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드의 합성
중간체를 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, N-(아제티딘-3-일)-1-(벤질옥시)사이클로프로판카복사마이드 (TFA 염으로서, 1.2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 원하는 중간체, 1-(벤질옥시)-N-(1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드 (104.3 mg, 86% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
단계 2: 화합물 I-440의 합성
에탄올 중 1-(벤질옥시)-N-(1-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)사이클로프로판카복사마이드의 서스펜션에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 진공처리하여 건조하고 수소 밸룬을 적용했다. 용해도 목적을 위해, 에틸 아세테이트를 또한 부가했다. 24 시간 후, 개시 물질, 생성물 및 다른 부산물의 혼합물이 관측되었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 다음 메탄올 중 1 내지 8% 디클로로메탄 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 60 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-440 (3.8 mg, 5% 수율)을 전달했다. 원하는 생성물을 함유하는 몇 개의 나중의 분획은 폐쇄 부산물로 오염되었고 버려졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.92 (br. s, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 6.83 - 6.88 (m, 2 H), 6.56 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 1 H), 1.33 - 1.37 (m, 2 H), 1.04 - 1.09 (m, 2 H).
화합물 I-441
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (1.3 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로12 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응을 여과하고 디클로로메탄 중 3 내지 10% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 40 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-441 (12.9 mg, 13% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 6.02 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H).
화합물 I-442
N,N-디메틸포름아미드 중 1,2,4-트리아졸린-3-온 (0.5 당량), 탄산칼륨 (1.5 당량), 및 구리 (I) 아이오다이드 (0.05 당량)의 서스펜션에 중간체 1 (1 당량) 그 다음 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)사이클로헥산 (0.1 당량)을 부가했다. 반응을 100 ℃로 24 시간 동안 가열하고, 그 후 반응을 물에서 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5-7% 메탄올)로 2 회의 정제를 시도했고, 3 종의 화합물의 복합물인 하나의 피크로 되었다. 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산으로 스파이킹된 물 중5 내지 75% 아세토니트릴, 20 분에 걸쳐)로 추가 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-442 (0.9 mg, 0.8% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.96 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H).
화합물 I-443
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노-2-하이드록시프로판아미드 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 110 ℃로 6 시간 동안 가열했다. 디클로로메탄:이소프로판올 혼합물 (5:1)을 워크업을 위해 용매로서 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3 내지 10% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 45 분에 걸쳐 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-443 (17.3 mg, 14% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.37 (dd, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H).
화합물 I-444
Figure 112021018875859-pat00219
중간체-2
디클로로메탄 중 중간체-2 (특허 출원 공보 WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체) (1 당량)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄 설포닐 클로라이드 (1.08 당량) 그 다음 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (1.2 당량)을 부가했다. 반응을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반되도록 하고, 그 후 반응 혼합물을 물 및 1N 염산 용액에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 1N 염산 용액 (2x)으로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 진공에서 농축했다. 디클로로메탄 중 등용매 5% 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-444 (28.9 mg, 27 % 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.82 (d, 1 H), 8.24 (br. s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 2 H, 2 중첩 shifts), 6.79 - 6.85 (br. s, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.49 - 4.58 (m, 2 H).
화합물 I-445
무수 테트라하이드로푸란 중 수소화나트륨 (1.2 당량)의 서스펜션에 23 ℃에서 중간체-2 (1 당량)을 부가했다. 반응을 30 분 동안 23 ℃에서 교반되도록 했다. 테트라하이드로푸란에서 용해된 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드 (1 당량)을 반응 혼합물에 부가하고 이것을 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 1N 염산 용액에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 1N 염산 용액 (2x)으로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 진공에서 농축했다. 역상 HPLC를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-445 (17.1 mg, 20 % 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, 1 H), 8.25 (br. s, 1 H), 7.20 -7.29 (m, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 3 H), 6.59 (d, 1 H), 5.80 - 5.99 (m, 2 H), 3.64 (br. s, 2 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H).
화합물 I-446
무수 테트라하이드로푸란 중 수소화나트륨 (1.2 당량)의 서스펜션에 23 ℃에서 중간체-21 당량)을 부가했다. 반응을 30 분 동안 23 ℃에서 교반되도록 했다. 테트라하이드로푸란에서 용해된 2-메톡시에탄설포닐 클로라이드 (1 당량)를 반응 혼합물에 부가하고 이것을 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 1N 염산 용액에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 1N 염산 용액 (2x)으로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 농축했다. 역상 HPLC를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-446 (9.1 mg, 13.5 % 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (d, 1 H), 8.37 (br. s, 1 H), 7.19 -7.27 (m, 2 H), 6.92 - 7.07 (m, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 2 H), 3.78 (br. s, 2 H), 3.28 (s, 3 H).
화합물 I-447
옥살릴 클로라이드 (4 당량)을 0 ℃에서 유지된 DCM 중 트리에틸아민 (4 당량) 및 화합물 I-214 (1 당량)의 용액에 부가했다. 반응을 따뜻하게 하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물의 부가로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-447 (3.7 mg, 69% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 2.57 (t, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 2 H).
화합물 I-448
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 5-(아미노메틸)티오펜-2-카복실산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 9 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 110 ℃로 디옥산/물 (4.5:1) 중 용액으로서 2 일 동안 가열했다. 내용물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 용액으로 희석하고, 수득한 침전물을 여과했다. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-448 (12 mg, 27% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.9 (br. s., 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.92 - 9.08 (m, 1 H), 8.35 (t, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 7.12 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.88 - 4.97 (m, 2 H).
화합물 I-449
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 5-아미노펜탄산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 9 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 110 ℃로 디옥산/물 (4.5:1) 중 용액으로서 2 일 동안 가열했다. 내용물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 용액으로 희석하고, 수득한 침전물을 여과했다. 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-449 (34 mg, 84% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.01 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.32 - 8.62 (m, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.93 (br. s., 2 H), 2.29 (t, 3 H), 1.49 - 1.72 (m, 5 H).
화합물 I-450
메탄올 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-올 (1-(이속사졸-3-일)에타논을 단계 1에서 그리고 2-플루오로벤질하이드라진을 단계 2에서 사용하는 일반적인 절차 A를 통해 생성됨) (1 당량) 및 나트륨 메톡사이드의 서스펜션을 마이크로웨이브 용기에서 130 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응을 1N HCl 용액으로 pH 2로 켄칭하고, 수득한 잔류물을 여과했다. 고형물을 메탄올로 세정하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-450 (1.45 g, 68%)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 1 H), 7.00 - 7.18 (m, 2 H), 6.90 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H)
화합물 I-451
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
단계 1: 1-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-
피라졸-5-일)에타논의 합성
화합물 I-450을, 포스포릴 트리클로라이드 (60 당량)와 함께 충전하고 수득한 혼합물을 45 ℃에서, 반응이 LC/MS에 의해 완료될 것으로 판단될 때까지 교반했다. 그 다음 반응을 얼음 상에 주의 깊게 부었고, 4:1 디클로로메탄/이소프로판올로 추출하고 층들을 분리했다. 유기 부분을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 물질을 다음 단계로 추가 정제없이 이월했다.
단계 2: 화합물 I-451의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판카복실산은 아민 반응물이었고, 1-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에타논을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 100 ℃로 36 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-451 (50 mg, 69% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.53 (br. s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 1.03 (d, 2 H), 0.74 - 0.91 (m, 2 H).
화합물 I-452 및 화합물 I-453
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카복실산은 아민 반응물이었고, 휘니그 염기 (8 당량)을 트리에틸아민 대신에 사용하고, 내용물을 120 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (1:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC, 그 다음 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-452 (14 mg, 15% 수율)을 고형물로서 얻었고 그리고 화합물 I-453 (18.4 mg, 21% 수율)을 고형물로서 얻었다. 트랜스 대 시스를 합성 시에 임의의 방식으로 배정했다; 각각의 부분입체이성질체는 라세미체의 혼합물이었다.
화합물 I-452의 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 5.93 - 5.99 (m, 2 H), 5.59 - 5.76 (m, 1 H), 4.64 - 4.80 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 1 H).
화합물 I-453의 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 - 8.79 (m, 1 H), 8.23 - 8.33 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.52 - 4.60 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.41 -2.49 (m, 1 H), 2.12 (dd, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H).
화합물 I-454
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-카복실산 (5 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC, 그 다음 0-15% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-454 (1.6 mg, 4% 수율)을 고형물로서 전달했다
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 5.94 - 6.00 (m, 2 H), 5.37 - 5.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 1.93 - 2.08 (m, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H).
화합물 I-455
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-에틸피페리딘-2-카복실산 (1 당량)은 아민 반응물이었고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 THF/물 (5:1) 중 용액으로서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-455 (5 mg, 15% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 - 8.86 (m, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 2H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 5.99 - 6.05 (m, 2 H), 5.39 - 5.47 (m, 1 H), 4.55 - 4.68 (m, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 1.75 - 2.06 (m, 5 H), 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.07 - 1.13 (m, 3 H).
화합물 I-362
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에타논 (화합물 I-451의 합성에 대해 단계 1에서 기재됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 36 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 수득한 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고 그 다음 역상 HPLC로 추가 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-362 (7 mg, 14% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
화합물 I-462
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에타논 (화합물 I-451의 합성에 대해 단계 1에서 기재됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 2-아미노프로판-1,3-디올은 아민 반응물이었고, 그리고 내용물을 100 ℃로 36 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 수득한 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고 그 다음 역상 HPLC로 추가 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-462 (10 mg, 26% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.21 (dd, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.72 (t, 2 H), 4.33 (d, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H).
화합물 I-463
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에타논 (I-451의 합성에 대해 단계 1에서 기재됨 화합물)을 중간체 1 대신에 사용하고, (2R,3S)-3-메틸피페리딘-2-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 36 시간 동안 디옥산 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고 그 다음 역상 HPLC로 추가 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-463 (6.5 mg, 15% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.38 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 4.26 - 4.28 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 1.83 (d, 1 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), COOH 양성자 교환된.
화합물 I-519
2-((Tert-부톡시카보닐)아미노)아세트산 (1 당량), HATU (1.1 당량), 및 휘니그 염기 (1.3 당량)을 DMF 중 용액으로서 23 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 중간체 2 (1 당량)을 그 다음 한번에 부가하고, 내용물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 반응을 물의 부가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 혼합물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-519 (60 mg, 53 % 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.03 - 11.19 (m, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 6.89 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.83 (d, 2 H), 1.36 - 1.42 (m, 9 H).
화합물 I-520
디클로로메탄 중 화합물 I-519의 용액에 0 ℃에서 동등 용적의 플루오로아세트산을 부가하고, 내용물을 23 ℃로 12 시간의 기간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 내용물을 진공에서 건조시키고, 수득한 잔류물을 포화된 NaHCO3 용액에서 취하고 이소프로판올/디클로로메탄의 혼합물로 추출했다. 내용물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-520 (37 mg, 79 % 수율)을 갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 (q, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.36 (s, 2 H), NH 양성자는 교환되었다.
화합물 I-535
0 ℃에서 유지된 디클로로메탄 중 화합물 I-520 (1 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액에 아세틸 클로라이드 (1.2 당량)을 부가하고, 수득한 혼합물을 23 ℃로 따뜻하게 하고, 18 시간의 기간에 걸쳐. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물로 분쇄했다. 내용물을 여과하고, 수득한 고형물을 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-535 (6 mg, 53 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.22 (t, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.97 (d, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 3 H).
화합물 I-543
0 ℃에서 유지된 디클로로메탄 중 f 화합물 I-520 (1 당량) 및 트리에틸아민 (6 당량)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (3.3 당량)을 부가하고, 수득한 혼합물을 23 ℃로 3 시간의 기간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 반응을 물의 부가로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 내용물을 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-543 (6.2 mg, 47 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.17 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.99 (d, 2 H), 2.98 (s, 3 H).
화합물 I-584
디클로로메탄 중 화합물 I-520 (1 당량)의 용액에 이소시아네이토트리메틸실란 (1.1 당량)을 부가하고, 수득한 서스펜션을 18 시간 동안 40 ℃로 가열했다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-584 (16 mg, 55 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.25 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 3.90 (d, 2 H).
화합물 I-585
디클로로메탄 중 화합물 I-520 (1 당량)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (1.1 당량)을 부가하고, 수득한 혼합물을 18 시간 동안 40 ℃로 가열했다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서 제거하고 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-585 (19 mg, 59 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.04 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 6.01 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.92 (d, 2 H), 3.58 - 3.71 (m, 1 H), 1.03 (d, 6 H).
화합물 I-586
디클로로메탄 중 화합물 I-520 (1 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액에 디메틸설파모일 클로라이드 (1.5 당량)을 부가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-586 (9 mg, 28 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.12 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.92 (d, 2 H), 2.67 (s, 6 H).
화합물 I-633
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)메탄올은 아민 반응물이었고, 내용물을 100 ℃로 48 시간 동안 THF/디옥산/물 (1:10:1) 중 용액으로서 가열했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피 그 다음 역상 HPLC를 통해 정제하고 원하는 화합물, 화합물 I-633 (6 mg, 36% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.88 - 5.98 (m, 2 H), 5.61 (d, 1 H), 5.20 (t, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 3.64 (dt, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H).
화합물 I-466
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 42 시간 동안 90-100 ℃로 가열했다. 조 물질을 (0.1% TFA를 갖는) 25-80% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 분취 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-466 (35 mg, 60% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.28 (app. q, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.80 (app. t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.44 (q, 2 H).
화합물 I-487
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(메틸설포닐)에탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 17 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 내용물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하고 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-487 (56 mg, 91% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.93 (br. t, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.11 (app. t, 1 H), 6.88 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.87 (dt, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 3.06 (s, 3 H).
화합물 I-502
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1-아미노사이클로프로필)메탄올 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 6.5 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 15% 아세토니트릴-메탄올 (7:1) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-502 (54 mg, 90% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.11 (app. t, 1 H), 6.89 (app. t, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 4.89 (t, 1 H), 3.63 (d, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 0.77 (m, 2 H).
화합물 I-581
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노프로판아미드 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 21 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 내용물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하고 1N HCl 용액으로 pH 4로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-581 (66 mg, 89% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (br. s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.86 (br. s, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.67 (dt, 2 H), 2.45 (t, 2 H).
화합물 I-515
디클로로메탄 중 화합물 I-358의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량) 그 다음 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-
-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.5 당량)으로 처리했다. 1 시간 후, 암모니아 (디옥산 중 0.5N 용액, 3 당량)을 부가하고 밝은 갈색을 띤 오렌지 용액을 21 시간 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 밝은 황갈색 서스펜션을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 10-15% 아세토니트릴-메탄올 (7:1) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-515 (36 mg, 73% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (app. q, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.05 (app. t, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H).
화합물 I-536
디클로로메탄 중 화합물 I-86의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량) 그 다음 HATU (1.5 당량)으로 처리했다. 1 시간 후, 암모니아 (디옥산 중 0.5 N 용액, 3 당량)을 부가하고 반응을 24 시간 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 10-25% 아세토니트릴-메탄올 (7:1) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-536 (33 mg, 81% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (app. q, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.99 (app. t, 1 H), 6.94 (app. t, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.56 (br. s, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 5.50 (br. s, 1 H), 4.57 (app. t, 1H), 2.32 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 1.07 (d, 3 H).
화합물 I-537
디클로로메탄 중 화합물 I-69의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량) 그 다음 HATU (1.5 당량)으로 처리했다. 1 시간 후, 암모니아 (디옥산 중 0.5 N 용액, 3 당량)을 부가하고 반응을 24 시간 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 10-25% 아세토니트릴-메탄올 (7:1) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-537 (27 mg, 65% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.57 (br. s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.16 (m, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.85 (app. t, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.42 (app. t, 1H), 2.20 (m, 1 H), 0.97 (app. t, 6 H).
화합물 I-538
디클로로메탄 중 화합물 I-85의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량) 그 다음 HATU (1.5 당량)으로 처리했다. 1 시간 후, 암모니아 (디옥산 중 0.5 N 용액, 3 당량)을 부가하고 반응을 24 시간 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 10-25% 아세토니트릴-메탄올 (7:1) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-538 (36 mg, 86% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.22 (m, 2 H), 7.40 (br. s, 1 H), 7.36-7.28 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.11 (app. t, 1 H), 6.98 (br. s, 1 H), 6.86 (app. t, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H).
화합물 I-546
디클로로메탄 중 화합물 I-67의 서스펜션을 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (CDI, 3 당량)으로 처리하고 그 결과로 생긴 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 40 분 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각한 후, 메탄설폰아미드 (5 당량) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 1 당량)을 부가하고 반응을 45 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 1N HCl 용액으로 켄칭하고 디클로로메탄/이소프로판올 (4:1)으로 추출했다. 조 고형물을 1N NaOH 용액의 도움으로 물에서 용해시키고 1N HCl의 적가로 pH 3-4로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-546 (39 mg, 80% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.1 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.17 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.79 (app. t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 3.17 (s, 3 H).
화합물 I-566
표제 화합물을 4 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00220
단계 1: 2-((4-메톡시벤질)옥시)아세트산의 합성
무수 THF 중 (4-메톡시페닐)메탄올 (1 당량) 및 2-브로모아세트산 (1.2 당량)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% w/w, 3 당량)을 3 번에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 부가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 헥산으로 세정했다. 수성 상을 1N HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-메톡시벤질)옥시)아세트산 (0.51 g, 71% 수율)을 맑은 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
Figure 112021018875859-pat00221
단계 2: 2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성
디클로로메탄 중 2-((4-메톡시벤질)옥시)아세트산 (1 당량)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 당량) 그 다음 HATU (1.2 당량)으로 처리했다. 30 분 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드 (2 당량)을 부가하고 반응을 17 시간 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (0.28 g, 78% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.89 (br. s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.93 (dq, 2 H), 3.82 (s, 3 H).
단계 3: N-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성
무수 디옥산 중 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-
1H-피라졸-5-일)이속사졸 (1 당량), 2-((4-메톡시벤질)옥시)-
-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (1 당량) 및 탄산세슘 (0.8 당량)의 서스펜션을 100 ℃에서 4 일 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 반-포화된 중탄산나트륨 용액에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (16 mg, 12% 수율)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (app. q, 1 H), 7.07-6.96 (m, 4 H), 6.89 (app. t, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.68 (q, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H).
단계 4: 화합물 I-566의 합성
디클로로메탄에서/물 (10:1) 중 N-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (1 당량)의2상 용액을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ, 1.2 당량)으로 처리하고 20 시간 동안 교반했다. 추가 양의 DDQ (2.4 당량)을 부가하고 반응을 5 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과했다. 조 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 15-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-566 (2.6 mg, 45% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.26 (app. q, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.80 (app. t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H).
화합물 I-457
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-
피라졸-5-카보니트릴의 합성
용매로서 포스포릴 트리클로라이드 (50 당량) 중 3-(5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-
-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카보니트릴 (이 화합물은 아래에서 기재됨: 이전의 특허 출원 공보 WO2013/101830)의 서스펜션을 65 ℃로 2 시간 15 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에서 취입 건조시키고 그 다음 톨루엔으로부터 2회 농축했다. 그 결과로 생긴 불그스름산 갈색 오일/고형물을 진공에서 건조시키고 다음 단계에서 추가 조작 없이 사용했다.
단계 2: 화합물 I-457의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카보니트릴은 클로로피리미딘 반응물이었고 (2R,3S)-3-메틸피페리딘-2-카복실산은 아민 반응물이었고, 내용물을 18 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 내용물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하고, 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 (0.1% TFA를 갖는) 25-80% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-457 (18 mg, 38% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.41 (app. q, 1 H), 7.36 (app. t, 1 H), 7.23-7.13 (m, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 5.17 (d, 1 H), 4.48 (br. d, 1 H), 3.78 (app. t, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 1.22 (d, 3 H).
화합물 I-474를, 표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카보니트릴 (화합물 I-457의 합성에 대해 단계 1에서 생성됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올은 아민 반응물이었고, 내용물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 내용물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하고, 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 (0.1% TFA를 갖는) 25-80% 아세토니트릴/물 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-474 (31 mg, 49% 수율, 3-(5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1--(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카보니트릴으로부터 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 7.49 (app. t, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.12 (app. t, 1 H), 5.65 (br. s, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H). 교환가능한 양성자 중의 하나는 관측되지 않았다.
화합물 I-480
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카보니트릴 (화합물 I-457의 합성에 대해 단계 1에서 생성됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 1-(1-카복시사이클로프로필)-N-메틸메탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 17 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 내용물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하고, 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 15-70% 아세토니트릴/물 구배 (0.1% TFA를 갖는)를 이용하는 분취 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-480 (90 mg, 66% 수율, 3-(5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카보니트릴로부터 2 단계에 걸쳐)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (br. s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44 (app. q, 1 H), 7.36 (app. t, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 1.13 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H).
화합물 I-476
1 N NaOH 용액 (과잉) 중 화합물 I-474의 용액을 65 ℃에서 70 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-476 (13 mg, 77% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.03 (br. t, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.13 (app. t, 1 H), 7.02 (app. t, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.13 (d, 2 H). 교환가능 카복실산 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-481
물 중 화합물 I-480의 서스펜션을 1 N NaOH 용액 (2 당량)으로 처리하고 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜서 원하는 화합물, 화합물 I-481 (7.4 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (br. s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.14 (br. s, 1 H), 7.60 (br. s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.12 (app. t, 1 H), 6.90 (app. t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 1.14 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H).
화합물 I-327
THF 중 1,2-디에톡시사이클로부텐디온 (1.3 당량) 및 수소화나트륨 [미네랄 오일 중 60% 분산] (1 당량)를 함유하는 혼합물 중간체 2 (1 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 빙욕으로부터 제거하고 23 ℃에서 24 시간 동안 교반되도록 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고형물을 얻었다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-327 (90 mg, 43% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.81 (q, 2 H), 1.36 (t, 3 H).
화합물 I-402
MeOH 중 화합물 I-327 (1 당량) 및 HCl [1.0 M 수용액] (1 당량)의 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각 시, 황색 침전물이 형성되었고, 이것을 여과로 수집하고 최소량의 메탄올로 헹구고. 수집된 침전물을 진공하에서 건조하여 원하는 화합물, 화합물 I-402 (50 mg, 76% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 - 9.17 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.90 - 7.04 (m, 1 H), 5.85 - 6.03 (m, 2 H).
화합물 I-456
디클로로메탄 중 트리에틸아민 (1.5 당량)의 차가운 용액에 0 ℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트 (1.5 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물에 중간체 2 (1 당량) 및 tert-부탄올 (1.5 당량)을 부가하고, 내용물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세정했다. 침전물을 여과로 제거했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원유를 얻었고, 이것을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 N-(2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)설파모일카바메이트, 원하는 Boc-보호된 설파마이드 중간체를 전달했다. 이러한 중간체를 메탄올에서 용해시키고 HCl [1,4-디옥산 중 4.0 M 용액] (5 당량)으로 처리하고 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-456 (26 mg, 6% 수율, HCl 염)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.14 (m, 4 H), 6.05 - 6.08 (m, 2 H).
화합물 I-467
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00222
단계 1: 2-(브로모메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산의 합성.
2-(브로모메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판니트릴 (1 당량), 물 (1 당량) 및 농축된 황산 (4 당량)의 혼합물을 110 ℃로 밀봉된 바이알에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 얼음 상에 붓고 디에틸 에테르로 추출했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-(브로모메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산 (1.3 g, 33% 수율)을 맑은 오일로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (d, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H).
Figure 112021018875859-pat00223
단계 2: 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산의 합성.
수산화암모늄 [물 중 28% 용액] (10 당량) 및 2-(브로모메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산 (1 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 고형물을 최소량의 에탄올로 처리했다. 침전물을 여과로 수집하고 진공하에서 건조하여 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산 (412 mg, 43% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.86 - 3.27 (m, 2 H).
단계 3: 화합물 I-467의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산 (4 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 85 ℃로 1,4-디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 염화암모늄의 포화된 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 고형물을 얻었다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-467 (50 mg, 7% 수율, 단계 3 동안)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.28 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.84 (dd, 1 H).
화합물 I-468
THF 중 CDI (6 당량) 및 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판산 (6 당량)의 혼합물을 90 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 이러한 혼합물에, 부가하고 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-모폴리노피리미딘-4-아민 (이러한 중간체는 이전에 공개된 특허 출원 WO2012/3405A1에서 기재됨; 1 당량)을 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-468 (18 mg, 62%)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.88 - 3.92 (m, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, 4 H).
화합물 I-473
THF 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4-아민 (이러한 중간체는 이전에 공개된 특허 출원 WO2012/3405 A1에서 기재되어 있음, 1 당량) 및 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-2-
-((트리메틸실릴)옥시)프로파노일 클로라이드 (3 당량) [Aicher, T.D. 등 J. Med. Chem. 2000, 43, 245, Method J.에서 기재된 절차에 따라 제조됨]의 혼합물에 23 ℃에서, LiHMDS (THF 중 2.0 M, 3 당량)을 아주 서서히 부가했다. 발열 반응은 즉시 흑갈색으로 변했다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 침전물을 여과로 제거했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원유를 얻었다. 오일을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-473 (11 mg, 3% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 6.00 (s, 2 H).
화합물 I-477
THF 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4- 아민 (WO2012/3405 A1에서 기재됨 1 당량) 및 모폴린-4-카보닐 클로라이드 (1.2 당량)의 혼합물에 23 ℃에서, LiHMDS (THF 중 2.0 M, 1.2 당량)을 아주 서서히 부가했다. 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-5% 메탄올/DCM 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-477 (24 mg, 18% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.49 - 8.54 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.72 (q, 4 H), 3.56 - 3.62 (m, 4 H).
화합물 I-482
디클로로메탄 중 트리포스겐 (0.75 당량) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 (1.5 당량)의 차가운 혼합물에 피리딘 (1.5 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 별개의 플라스크에서, 피리딘 중 중간체 2 (1 당량)의 서스펜션을 0 ℃로 냉각했다. 이러한 서스펜션에 트리포스겐 및 브로모프로판올의 혼합물을 주사기로 이동시켰다. 수득한 혼합물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 내용물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-482 (46 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 2 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.99 - 6.03 (m, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H).
화합물 I-492
THF 중 2,2-비스(트리플루오로메틸)-2-하이드록시아세트산 (3 당량) 및 CDI (3 당량)의 용액을 80 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 이 혼합물에 NMP 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (이전의 WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)의 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 200 ℃로 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 가열했다. 내용물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조시켜서 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-492 (25 mg, 8% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H).
화합물 I-493
DMF 중 화합물 I-403 (1 당량), HOBT (3 당량), 트리에틸아민 (3 당량), HATU (3 당량) 및 사이클로프로필아민 (3 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액, 포화된 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 순서대로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-493 (20.4 mg, 27% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.25 - 8.29 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 5.95 - 5.99 (m, 2 H), 5.87 - 5.94 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 0.70 - 0.78 (m, 2 H), 0.47 - 0.54 (m, 2 H).
화합물 I-504
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로필 (2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)카바메이트의 합성.
THF 중 트리포스겐 (0.9 당량) 및 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (2 당량)의 차가운 혼합물 피리딘 (2 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 별개의 플라스크에서, 피리딘 (2 당량) 중 중간체 2 (1 당량)의 서스펜션을 0 ℃로 냉각했다. 이러한 서스펜션에 트리포스겐 및 브로모프로판올의 혼합물을 주사기로 부가하고, 수득한 혼합물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 카바메이트 중간체, 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로필 (2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일) 카바메이트 (77 mg, 4% 수율)을 밝은 갈색 오일로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 - 8.48 (m, 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.28 (quind, 1 H), 3.93 - 4.15 (m, 2 H).
단계 2: 화합물 I-504의 합성
THF 중 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로필 (2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)카바메이트 (1 당량)의 용액에 LiHMDS (THF 중 2.0 M, 1 당량)을 부가했다. 혼합물을 밀봉하고 60 ℃로 2 일 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고 그리고 디에틸 에테르-헥산 혼합물로부터 재결정화하여 원하는 생성물, 화합물 I-504 (7 mg, 11% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.03 - 6.09 (m, 1 H), 5.86 - 5.98 (m, 2 H), 4.73 - 4.80 (m, 2 H).
화합물 I-544
THF 중 화합물 I-419 (1 당량) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2 당량)의 혼합물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 그 다음 순차적으로 물 (x mL/x g의 리튬 알루미늄 하이드라이드), 15% NaOH (aq) (x mL/x g의 리튬 알루미늄 하이드라이드), 및 물 (3x mL/x g의 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 처리했다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 중간체 아민을 황색 고형물로서 얻었다. 중간체를 THF에서 현탁시키고, THF 중 메탄설포닐 클로라이드 (THF 중 1 M, 2 당량) 및 피리딘 (3 당량)의 용액을 부가하고 서스펜션에 주사기로 적가했다. 혼합물을 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-544 (4 mg, 19% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.97 - 7.15 (m, 2 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 1 H), 5.99 - 6.05 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.03 - 3.23 (m, 2 H), 2.68 - 2.83 (s, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H).
화합물 I-575
표제 화합물을 3 단계로 합성했다:
단계 1: (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((5-플루오로-2-
-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올의 합성.
DMF 중 화합물 I-316 (1 당량), 이미다졸 (2 당량) 및 TBDMS-Cl (1 당량)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 중간체, (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-
-((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올 (258 mg, 63 % 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.82 - 6.97 (m, 3 H), 6.76 (t, 1 H), 5.84 - 5.90 (m, 2 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 4 H), 0.79 - 0.84 (m, 9 H), 0.03 (m, 6 H).
단계 2: (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로-
-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온의 합성.
THF 중 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((5-플루오로-
-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올 (1 당량), 2,6-디메틸피리딘 (2 당량) 및 트리포스겐 (0.7 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 내용물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 TBS-보호된 카바메이트 중간체, (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (221 mg, 82 % 수율)을 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.84 - 6.97 (m, 2 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.16 (dd, 1 H), 3.83 (m, 2H), 0.74 - 0.82 (m, 9 H), 0.00 (d, 6 H).
단계 3: 화합물 I-575의 합성
THF 중 (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로-2-
-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (1 당량)의 차가운 용엑에 25 ℃에서, TBAF (THF 중 1M, 1 당량)의 용액을 부가했다. 23 ℃에서 30 분 동안 혼합물을 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원유를 얻었다. 오일을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여. 디클로로메탄-디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하여 gave 원하는 화합물, 화합물 I-575 (10 mg, 4% 수율, 3 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (d, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.06 (dq, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 3.83 (m, 2 H).
화합물 I-490
THF 중 4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄산 (1.5 당량) 및 CDI (1.5 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 이 혼합물 중간체 2 (1 당량)을 한번에 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산 중 에틸 아세테이트의80% 등용매 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-490 (2 mg, 1.2 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.44 -7.50 (m, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.58 - 6.65 (m, 1 H), 5.97 (s, 2H), 2.93 - 2.99 (m, 2 H).
화합물 I-496
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-496 (81 mg, 64% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 - 9.12 (m, 1 H), 8.57 (br. s., 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.92 (d, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
화합물 I-508
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00224
단계 1: tert-부틸 (1-(사이클로프로필아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 합성
THF (10 ml) 중 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (1 당량) 및 사이클로프로판아민 (1 당량)의 용액 PyAOP (1.0 당량) 그 다음 DIPEA(3 당량)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 개시 물질의 원하는 생성물로의 완벽한 전환과 함께, 용매를 진공으로 제거하고 에틸 아세테이트 / 헥산 1:1을 갖는 플래시 크로마토그래피 용출물로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하여 to provide 아미드 중간체를 오일로서 제공했다.
Figure 112021018875859-pat00225
단계 2: 2-아미노-N-사이클로프로필-3-메틸부탄아미드의 합성
아미드 중간체 tert-부틸 (1-(사이클로프로필아미노)-3-메틸-1-
-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1 당량)을 디클로로메탄 및 TFA (3:1 비)에서 용해시키고 4 시간 동안 23 ℃에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 유리 아민 중간체 2-아미노-N-사이클로프로필-3-메틸부탄아미드 (0.25 g 42% 수율)을 반-고형물로서 얻었다.
단계 3: 화합물 I-508의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노-N-사이클로프로필-3-메틸부탄아미드를 아민 중간체, 및 내용물을 110 ℃로 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-508 (15 mg, 22% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 - 8.55 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.70 - 6.75 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 1H), 5.93 - 5.98 (m, 2 H), 4.58 (t, 1 H), 2.75 (tq, 1 H), 2.31 (dq, 1 H), 0.99 - 1.08 (m, 6 H), 0.67 - 0.79 (m, 2 H), 0.44 - 0.55 (m, 2 H).
화합물 I-509
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-((트리플루오로메틸)티오)에탄아민을 아민 반응물, 및 내용물을 110 ℃로 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-509 (81 mg, 60% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 - 8.48 (m, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.57 - 6.60 (m, 1 H), 5.95 - 6.01 (m, 2 H), 3.96 (q, 2 H), 3.27 (t, 2 H).
화합물 I-514
디클로로메탄 중 화합물 I-509 (1 당량)의 교반된 용액에 mCPBA (2 당량)을 부가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-514 (5 mg, 6 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 3.70 (t, 2 H).
화합물 I-529
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-((메틸아미노)메틸)프로판-2-올은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 24 시간 동안 THF/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-529 (2.5 mg, 2% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.23 -7.28 (m, 2 H), 7.03 - 7.25 (m. 2 H), 6.64 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.22 (br. s., 1 H), 3.49 - 3.53 (m, 3 H), 3.02 - 3.08 br. 2 H).
화합물 I-545
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1-(메틸설포닐)사이클로프로필)메탄아민 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 내용물을 110 ℃로 24 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-545 (81 mg, 59% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.04 (d, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.22 (s, 4 H).
화합물 I-567
표제 화합물을 5 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00226
단계 1: 메틸 1-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로프로판카복실레이트의 합성
디에틸 에테르 및 메탄올 (5:1 비) 중 1-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 (1 당량)의 교반된 용액에 (디아조메틸)트리메틸실란 (1 당량)을 25 ℃에서 서서히 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 메틸 에스테르 중간체, 메틸 1-(((tert-부톡시카보닐) 아미노)메틸)사이클로프로판카복실레이트 (0.400 g, 75 % 수율)을 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00227
단계 2: tert-부틸 ((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)카바메이트의 합성
메틸 1-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로프로판카복실레이트 (1 당량)을 THF에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (3 당량)을 용기에 서서히 부가하고, 내용물을 4 시간의 기간에 걸쳐 최대 23 ℃로 따뜻하게 하면서 교반했다. 그 다음 반응 용액을 0 ℃로 재냉각하고, 그 다음 물 (x mL의 물/x g의 LiAlH4 사용됨), 15% 수산화나트륨 용액 (x mL의 물/x g의 LiAlH4 사용됨), 및 물 (3x mL의 물/x g의 LiAlH4 사용됨)을 순차적인 방식으로 반응에 서서히 부가했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 알코올 중간체, tert-부틸 ((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)카바메이트 (0.41 g, 88 % 수율)을 전달했다.
Figure 112021018875859-pat00228
단계 3: tert-부틸 ((1-포르밀사이클로프로필)메틸)카바메이트의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 ((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)카바메이트 (1 당량)의 용액에 25 ℃에서 PCC (1.15 당량)을 한번에 부가했다. 반응을 2 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르을 용기에 부가하고, 이종성 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고 원하는 알데하이드 중간체, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112021018875859-pat00229
단계 4: (1-(1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)메탄아민의 합성
메탄올 중 tert-부틸 ((1-포르밀사이클로프로필)메틸)카바메이트 (1 당량)의 교반된 용액에 수산화암모늄 (10 당량) 그 다음 옥살알데하이드 (1.1 당량)으로 처리했다. 내용물을 23 ℃에서 3 시간 동안 교반되도록 한 후 메탄올을 진공에서 제거했다. 그 다음 잔류물을 TFA 디클로로메탄에서 (1:1 비)로 처리하고 23 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 원하는 이미다졸 중간체, (1-(1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)메탄아민 (0.124 g, 100 % 수율), 이것을 추가 정제없이 다음 반응에서 수행했다.
단계 4: 화합물 I-567의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, (1-(1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)메탄아민을 아민 반응물, 및 내용물을 110 ℃로 24 시간 동안 디옥산/물 (10:1) 중 용액으로서 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-567 (36 mg, 27% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (br. s., 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 6.97 - 7.09 (m, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 4.05 (d, 2 H), 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.32 - 1.39 (m, 2 H).
화합물 I-589
DMF 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-
-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (이전의 특허: WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체) (1 당량), 2-(메틸설포닐)프로판산 (3 당량), 트리에틸아민 (10 당량), 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (4 당량)의 용액을 90 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 반응을 23 ℃로 냉각하고, 그 다음 에틸 아세테이트 및 물의 1:1 혼합물에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출했다. 유기물을 물 (3x)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-589 (10 mg, 28 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.49 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H).
화합물 I-608
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00230
단계 1: tert-부틸 (2-히드라지닐-2-옥소에틸)카바메이트의 합성.
에탄올 중 메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)아세테이트 (1 당량)의 용액에 하이드라진 수화물 (15 당량)을 부가하고, 반응을 밤새 교반되도록 했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조하여 원하는 아실 하이드라진 중간체 tert-부틸 (2-히드라지닐-2-옥소에틸)카바메이트, 중간체 B (0.89 g, 92 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112021018875859-pat00231
단계 2: tert-부틸 (2-옥소-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)히드라지닐)에틸)카바메이트의 합성
아세토니트릴 중 tert-부틸 (2-히드라지닐-2-옥소에틸)카바메이트 (1 당량)의 용액에 DIEA (1.1 당량)을 부가했다. 내용물을 -45 ℃로 냉각하고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (1.1 당량)을 반응에 부가했다. 수득한 혼합물을 23 ℃로 서서히 따뜻하게 하면서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 5-45% 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 중간체, tert-부틸 (2-옥소-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)히드라지닐)에틸)카바메이트 (0.73 g, 54 % 수율)을 전달했다.
Figure 112021018875859-pat00232
단계 3: (5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄아민의 합성
아세토니트릴 중 tert-부틸 (2-옥소-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)히드라지닐)에틸)카바메이트 (1 당량)의 서스펜션에 DIEA (5.8 당량) 및 트리페닐포스핀 (4.1 당량)을 부가하고, 이것을 5 분 동안 교반했다. 퍼클로로에탄 (2.3 당량)을 그 다음 반응에 부가하고, 혼합물을 20 시간 동안 23 ℃에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 5-45% 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-Boc 보호된 옥사디아졸 중간체, tert-부틸 ((5-(트리플루오로메틸)-
-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)카바메이트 (0.24 g, 35 % 수율)을 전달했다. 디클로로메탄 중 이러한 N-Boc 보호된 옥사디아졸 중간체 (1 당량)의 교반된 용액에 TFA (8 당량)을 부가하고, 혼합물을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 유리 아민 옥사디아졸 중간체, (5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄아민 (HCl 염으로서, 0.15 g, 100 % 수율), 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 4: 화합물 I-608의 합성
0 ℃로 냉각된 디옥산 중 (5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄아민 (HCl 염으로서, 2 당량)의 교반된 용액에 탄산세슘 (3 당량)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 중간체 1 (1 당량)을 반응에 부가하고, 수득한 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응을 23 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 진공에서 농축하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-608 (2.5 mg, 5 % 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.17 (ddd, 1H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.70 - 6.74 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H).
화합물 I-622
표제 화합물을 4 단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00233
단계 1: (R)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 화합물 I-608의 합성에 대해 단계 1에서 기재된 절차에 따라 제조하고, 단, (R)-메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트를 개시 물질로서 사용했다 (97% 수율).
Figure 112021018875859-pat00234
단계 2: (R)-tert-부틸 (1-옥소-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)히드라지닐)프로판-2-일)카바메이트의 합성. 이것을 화합물 I-608의 합성에 대해 단계 2에서 기재된 절차에 따라 제조하고, 단, (R)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 개시 물질로서 사용했다 (82% 수율).
Figure 112021018875859-pat00235
단계 3: (R)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민의 합성
이것을 화합물 I-608의 합성에 대해 단계 3에서 기재된 절차에 따라 제조하고, 단, (R)-tert-부틸(1-옥소-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸) 히드라지닐)프로판-2-일)
-카바메이트를 개시 물질로서 사용했다 (37% 수율).
단계 4: 화합물 I-622의 합성
DMF 중 (R)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민, (R)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민 (2 당량) 및 중간체 1 (1 당량)의 교반된 용액에 탄산세슘 (3 당량)을 부가했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 24 시간 동안 교반했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 진공에서 농축하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-622 (5 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 - 8.69 (m, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 -7.21 (m, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 5.87 - 5.91 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 1.74 (d, 3 H).
화합물 I-616
DMF 중 2-(메틸설포닐)아세트아미드 (1 당량)의 교반된 용액에 탄산세슘 (3 당량)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 중간체 1 (1 당량)을 용기에 부가하고, 반응을 90 ℃로 가열하고 24 시간 동안 교반했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 진공에서 농축하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 생성물, 화합물 I-616 (11 mg, 22% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.17 (ddd, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.58 (br. s., 2 H), 3.11 (s, 3 H).
화합물 I-386
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 1H-피라졸-3-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 디클로로메탄 중 3-8% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-386 (20.2 mg, 40% 수율)을 밝은-황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.93 (s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H); 1 N-H 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-164
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (3 당량) 그 다음 트리에틸아민 (3 당량)을 부가했다. 반응을 60 ℃로 20 분 동안 가열하고, 그 후 반응을 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1-3% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-635 (16.4 mg, 32% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br. s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.62 (d, 1 H), 6.04 (s, 2 H).
화합물 I-458
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 3-하이드록시-5-옥소사이클로헥스-3-엔카복실산 (1.3 당량)은 산 반응물이었고, 2.5 당량의 T3P을 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-458 (26.4 mg, 30% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.01-7.08 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 5.97 (s, 2 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 2.56-2.64 (m, 2 H); 1 C-H 양성자는 관측되지 않았다 (용매 피크와의 등시성).
화합물 I-459
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 5-옥소피롤리딘-2-카복실산 (1.2 당량)은 산 반응물이었고, 2.5 당량의 T3P을 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, 그 다음 디클로로메탄 중 7-12% (7:1 메탄올/아세토니트릴) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 제 2 정제를 수행하여 원하는 화합물, 화합물 I-459 (12.6 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 6.87-6.93 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 5.95 (s, 2H), 4.41-4.49 (m, 1 H), 2.52-2.60 (m, 1 H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 1 H).
화합물 I-464
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 5-옥소피롤리딘-3-카복실산 (1.2 당량)은 산 반응물이었고, 2.5 당량의 T3P을 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-464 (31.3 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.86-6.93 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 5.97 (s, 2 H), 3.67-3.76 (m, 1 H), 3.57-3.65 (m, 2 H), 2.60-2.72 (m, 2 H).
화합물 I-461
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 1-(벤질옥시)사이클로프로판카복실산 (1 당량)은 산 반응물이었고, 2.5 당량의 T3P을 사용했다. 조 물질을 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-461 (14.2 mg, 19% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.34-7.41 (m, 4 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 6.84-6.88 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 1.45-1.51 (m, 2 H), 1.32-1.37 (m, 2 H).
화합물 I-469
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 2-(티아졸-2-일)아세트산을 산 반응물. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-8% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제, 그 다음 물 중 10-95% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통한 제2 정제 원하는 화합물, 화합물 I-469 (4.3 mg, 6% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.87-6.96 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 5.99 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H).
화합물 I-465
디클로로메탄 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4-아민 (WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (3 당량) 그 다음 트리에틸아민 (3 당량)을 부가했다. 반응을 60 ℃로 20 분 동안 가열하고, 그 후 반응을 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1-3% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-465 (26.8 mg, 28% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 6.81-6.88 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.02 (s, 2H).
화합물 I-470
디클로로메탄 중 화합물 I-38 (1 당량), 1-하이드록시사이클로프로판카복실산 (1.1 당량), 및 4-디메틸아미노 피리딘 (0.1 당량)의 혼합물에 트리에틸아민 (3 당량) 그 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1.1 당량)을 부가했다. 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 및 1N 염산 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 10-95% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-470 (1.3 mg, 4% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1 H), 6.97-7.07 (m, 3 H), 6.67 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.31 (m, 1 H), 4.91-5.04 (m, 2 H), 4.42-4.75 (m, 2 H), 4.16-4.32 (m, 1 H), 1.28-1.43 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 2 H); 1 개의 교환가능한 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-471 표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 3,3,3-트리플루오로프로판산은 산 반응물이었고, 2.5 당량의 T3P를 사용하고, 반응을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-471 (79.3 mg, 85% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.47 (br. s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.02-7.09 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.81-6.86 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.29 (q, 2 H).
화합물 I-472
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량)의 용액에 메틸설포닐메틸설포닐 클로라이드 (1.08 당량) 그 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (1 당량)을 부가했다. 반응을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물 및 1N 염산 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-8% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-472 (39.6 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 1 H), 8.26 (br. s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.07-7.16 (m, 3 H), 6.84-6.91 (m, 1 H), 6.62-6.67 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H); 1 N-H 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-486
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 4-설파모일부탄산은 산 반응물이었고, 2.5 당량의 T3P을 사용했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-486 (14.7 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.86-6.91 (m, 2 H, 2 shifts 등시성), 5.97 (s, 2 H), 3.19 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.21 (m, 2 H).
화합물 I-496
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량)의 0 ℃ 서스펜션에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액, 0.45 당량)을 부가했다. 반응을 23 ℃로 따뜻하게 하고 그 후 α,α-디메틸-γ-부티로락톤 (1.1 당량)을 부가했다. 반응을 80 ℃로 16 시간 동안 가열하고, 23 ℃로 냉각하고, 그 다음 포화된 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 염산 용액으로 세정했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 아세토니트릴의 5-75% 구배를 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-496 (7.7 mg, 25% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.01-7.07 (m, 1 H), 6.95-6.99 (m, 1 H), 6.85-6.90 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 2.04 (t, 2 H), 1.29 (s, 6 H).
화합물 I-501
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 10-95% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-501 (13.4 mg, 13% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 5.34-5.39 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 2.40-2.46 (m, 1 H).
화합물 I-503
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-503 (71.3 mg, 73% 수율)을 회-백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.84-6.88 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 2.66 (t, 2 H).
화합물 I-506
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 피페리딘-2-온 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세정했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 아세토니트릴의 5-95% 구배를 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-506 (4.9 mg, 5% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.00 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H), 1.98-2.07 (m, 4 H).
화합물 I-512
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 10-95% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-512 (0.6 mg, 1% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.98-7.01 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 2.67 (t, 2 H), 2.14 (t, 2 H), 1.63 (s, 6 H).
화합물 I-526 및 화합물 I-527
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 3-메틸-3-(메틸설포닐)피롤리딘-2-온 및 4-하이드록시-2-메틸-2-(메틸설포닐)-
-부탄아미드 (조합하고, 1 당량)의 분리불가능 혼합물의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 5-95% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-526 (0.5 mg, 2% 수율), 및 화합물 I-527 (1.3 mg, 5% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-526 에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.84-6.89 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.28-4.33 (m, 1 H), 4.18-4.23 (m, 1 H), 3.20-3.25 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H).
화합물 I-527 에 대한 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 5.91 (br. s, 1 H), 4.82-4.86 (m, 1 H), 4.74-4.78 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.86-2.90 (m, 1 H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H).
화합물 I-533
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 피롤리딘-2,5-디온 (1.3 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세정했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 5-95% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-533 (3.8 mg, 5% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.81-6.85 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.02 (s, 4 H).
화합물 I-534
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 5-옥소피롤리딘-2-카복사마이드 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 20 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 5-75% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-534 (0.6 mg, 1% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.99-7.07 (m, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.85 (d, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 4.92-4.96 (m, 1 H), 2.87-2.93 (m, 1 H), 2.58-2.63 (m, 1 H), 2.43-2.55 (m, 2 H).
화합물 I-590
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 5-옥소피롤리딘-3-카복사마이드 (1.3 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 염산 용액으로 세정했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 5-12% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-590 (3.2 mg, 3% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.07-7.11 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.83-6.87 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.26-4.37 (m, 2 H), 3.45-3.49 (m, 1 H), 2.84-2.94 (m, 2 H).
화합물 I-691
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 에틸 3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 75 ℃로 16 시간 동안 가열하고, 그 후 반응을 포화된 염화암모늄 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-7% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-691 (377 mg, 92% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 4.15-4.21 (m, 2 H), 2.75-2.80 (m, 1 H), 2.17-2.23 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.30 (t, 3H).
화합물 I-604
1:1 테트라하이드로푸란/물 중 화합물 I-591 (1 당량)의 서스펜션에 수산화나트륨 (2 당량)의1M 수용액을 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 그것의 용적의 ~50%로 농축하고, 1M 수성 염산 용액의 부가로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-604 (154.6 mg, 95% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.80 (m, 2 H, 2 중첩 shifts), 7.57 (s, 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.09-7.13 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.26-4.31 (m, 1 H), 4.16-4.20 (m, 1 H), 2.75-2.79 (m, 1 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H).
화합물 I-605
디클로로메탄 중 화합물 I-604 (1 당량)의 -78 ℃ 용액에 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2M 용액, 2.5 당량)을 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 최대 0 ℃로 따뜻하게 하고, 그 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄에서 재구성하고, -78 ℃로 냉각했다. 이 용액에 사이클로프로필아민 (5 당량)을 부가하고, 그 후 반응을 최대 실온으로 따뜻하게 했다. 20 분 후, 반응을 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1-8% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-604 (14.5 mg, 23% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.01-7.08 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.06-4.09 (m, 2 H), 3.00-3.06 (m, 1 H), 2.75-2.80 (m, 1 H), 2.14-2.29 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 0.78-0.82 (m, 2 H), 0.51-0.54 (m, 2 H); 1 N-H 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-606
디클로로메탄 중 화합물 I-604 (1 당량)의 -78 ℃ 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.5 당량)의 디클로로메탄 용액 2M을 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 최대 0 ℃로 따뜻하게 하고, 그 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄에서 재구성하고, -78 ℃로 냉각했다. 이 용액에 수산화암모늄 용액 (50 당량)을 부가하고, 그 후 반응을 최대 실온으로 따뜻하게 했다. 20 분 후, 반응을 물에서 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-619 (43.3 mg, 75% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 6.86-6.91 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.07-4.13 (m, 2 H), 2.97-3.03 (m, 1 H), 2.17-2.22 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H); 2 N-H 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-612
DMSO 중 중간체 1 (1 당량) 및 칼륨 ((2-카복실레이토에틸)설포닐)아미드 (1.15 당량)의 서스펜션을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응을 물에서 희석하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 1M 염산 용액의 부가로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 산 중간체를 전달했다. 디클로로메탄 중 이러한 산 중간체의 서스펜션 트리에틸아민 (3 당량), 그 다음 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2M 용액, 2 당량)을 부가했다. 15 분 후, 반응을 진공에서 농축했다. 조 물질을 물 중 5-75% 아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-612 (5.8 mg, 12% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.35 (t, 2 H).
화합물 I-615
1,4-디옥산 중 중간체 1 (1 당량) 및 3-하이드록시피롤리딘-2-온 (1.2 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.5 당량)을 부가했다. 반응을 70 ℃로12 시간 동안 가열하고, 그 후 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-615 (59.7 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 6.89-6.94 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.92-5.96 (m, 1 H), 3.60-3.65 (m, 1 H), 3.47-3.52 (m, 1 H), 2.82-2.86 (m, 1 H), 2.33-2.41 (m, 1 H); 1 O-H 양성자는 관측되지 않았다.
화합물 I-628
피리딘 중 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드 하이드로클로라이드 (1-(이속사졸-3-일)에타논을 단계 1에서 그리고 2-플루오로벤질하이드라진을 단계 2에서 사용하여, 일반적인 절차 A의 단계 3에서 생성됨, 1 당량), 메틸 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카복실레이트 (3 당량), 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (1 당량)의 용액을 80 ℃로 12 시간 동안 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고, 메탄올에서 슬러리화하고, 진공에서 농축하고, 메탄올에서 다시 슬러리화했다. 침전물을 여과하고 건조하여 to provide 원하는 사이클릭 설파이드 중간체 (190 mg, 45% 수율)을 밝은-황갈색 고형물로서 얻었다. 디클로로메탄 중 이러한 설파이드 중간체 (1 당량)의 용액에 퍼아세트산 (2.3 당량)을 부가했다. 30 분 후, 반응을 진공에서 농축하고, 물에서 슬러리화하고, 여과하여 원하는 화합물, 화합물 I-628 (148.8 mg, 73% 수율)을 황백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.2 (br. s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.31-7.34 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.07-7.12 (m, 3 H), 6.64 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H).
화합물 I-632
인 옥시클로라이드 (62 당량) 중 화합물 I-628 (1 당량)의 서스펜션을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 클로로피리미딘 중간체 (155 mg, 100% 수율)을 황갈색 고형물로서 얻었다. 디옥산 중 이러한 중간체 (1 당량)의 서스펜션에 수산화암모늄 용액 (440 당량)을 부가했다. 반응을 23 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 그 다음 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 후 혼합물을 물에서 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-632 (44.5 mg, 60% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 7.09-7.13 (m, 1 H), 6.83-6.87 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H).
화합물 I-497 및 I-524
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량), 트리에틸아민 (3.5 당량), DMAP (0.1 당량), 및 2-클로로-2-옥소에틸아세테이트 (2.2 당량)의 용액을 60 ℃로 26 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-497 (30 mg, 23% 수율)을 백색 고형물로서, 그리고 부산물, 화합물 I-524 (4.5 mg, 4% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-497에 대한 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.37 (m, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
화합물 I-524에 대한 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
화합물 I-499
메탄올 중 화합물 I-497 (1 당량)의 슬러리 물 중 탄산칼륨 (0.5 당량)의 용액을 부가했다. 1 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 물 중 추가의 0.5 당량의 탄산칼륨을 용기에, THF 메탄올의 개시 용적과 동등한 용적)와 함께 부가했다. 반응을 추가 1 시간 동안 23 ℃에서 교반되도록 했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-499 (10.5 mg, 17% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (m, 1 H), 9.11 (m, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.61 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H).
화합물 I-525
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 4-(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-525 (9 mg, 27% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (m, 1 H), 8.91 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H).
화합물 I-528
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-메톡시아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-528 (7 mg, 58% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (m, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 6.05 (m, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H).
화합물 I-532
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 옥사졸-4-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-532 (3.8 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (m, 1 H), 9.09 (m, 2 H), 8.82 (m, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.13 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.94 (m, 2 H).
화합물 I-547
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 3-메톡시프로판산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-547 (4.9 mg, 20% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.61 (t, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.70 (t, 2 H).
화합물 I-548
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 토실알라닌은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-548 (3.1 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-549
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 티아졸-4-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-549 (3.7 mg, 14% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (m, 1 H), 9.31 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.84 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.13 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.94 (m, 2 H).
화합물 I-550
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 1H-피롤-2-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-550 (3.4 mg, 13% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.84 (m, 1 H), 10.84 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.19 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H).
화합물 I-551
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 1-시아노사이클로프로판-1-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-551 (3.3 mg, 13% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 1.74 (m, 4 H).
화합물 I-552
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 티아졸-5-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-552 (2.3 mg, 9% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (m, 1 H), 9.35 (m, 1 H), 9.12 (m, 1 H), 8.96 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.95 (m, 2 H).
화합물 I-553
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-553 (1.9 mg, 7% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-554
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 3-메톡시이속사졸-5-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-554 (4.6 mg, 17% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-555
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 피리미딘-4-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-555 (1.6 mg, 6% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-556
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 옥사졸-5-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-556 (4.4 mg, 17% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-557
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 옥사졸-4-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-557 (4.4 mg, 17% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-558
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 사이클로프로판카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-558 (5.1 mg, 21% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (m, 1 H), 9.11 (m, 1 H), 8.69 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.93 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 0.87 (d, 4 H).
화합물 I-559
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, (S)-2-메톡시-2-페닐아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-559 (6.8 mg, 24% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.36 (m, 4 H), 7.23 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 5.93 (m, 2 H), 5.12 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H).
화합물 I-560
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 푸란-2-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-560 (5.2 mg, 20% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H).
화합물 I-561
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 티오펜-2-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-561 (3.9 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.95 (m, 2 H).
화합물 I-562
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-에톡시아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-562 (5.7 mg, 23% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H).
화합물 I-563
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-(메틸설포닐)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-563 (3 mg, 11% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (m, 1 H), 9.08 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.93 (m, 2 H), 4.46 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H).
화합물 I-564
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-564 (1.2 mg, 4% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (br s, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.77 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.95 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 0.98 (m, 2 H), 0.76 (m, 2 H).
화합물 I-565
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-아세톡시-2-페닐아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-565 (4.1 mg, 14% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (m, 1 H), 9.08 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H), 7.33 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
화합물 I-569
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-569를 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (m, 1 H), 8.69 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 6.01 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.32 (m, 2 H), 0.84 (m, 2 H).
화합물 I-570
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 테트라하이드로푸란-2-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-570을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 5.99 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H).
화합물 I-571
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-571을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.14-7.01 (m, 2 H), 6.96-6.89 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 1.91 (d, 3 H).
화합물 I-572
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-572를 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 5.99 (m, 2 H), 3.63 (d, 3 H).
화합물 I-574
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-574를 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.93 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 1.85 (d, 4 H).
화합물 I-577
The 아세틸-보호된 중간체를 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-아세톡시벤조산을 산 반응물. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 중간체를 전달했다. 그 다음 중간체를 메탄올:물 혼합물 (8:1)에서 용해시키고 수산화리튬 (4.5 당량) 및 소량의 THF (300 μL)으로 처리했다. 반응이 완료된 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 pH가 ~4일 때까지 1N HCl 용액으로 처리했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층들을 물 및 염수로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 화합물, 화합물 I-577 (10 mg, 33% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.81 (m, 1 H), 11.12 (m, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.08 (m, 3 H), 6.90 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H).
화합물 I-579
DMF 중 2-시아노아세트산 (4 당량)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드 (4.1 당량)을 DMF 중 용액으로서 처리했다. 가스 방출이 관측되었고, 내용물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 2 (1 당량)을 반응에 부가하고, 내용물을 18 시간 동안 교반하고 그것을 23 ℃로 따뜻하게 했다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-579 (2.3 mg, 10% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47 (m, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H).
화합물 I-594
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-2-카복실산 1,1-디옥사이드를 산 반응물, 및 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-594 (7.4 mg, 23% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.77 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H).
화합물 I-596
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-596 (17.4 mg, 56% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 7.91 (m, 5 H), 7.65 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 5.93 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H).
화합물 I-597
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, (2-페닐아세틸)글리신은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-597 (4.4 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (m, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.34 (m, 5 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.66 (s, 2 H).
화합물 I-598
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, ((벤질옥시)카보닐)글리신은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I598 (4 mg, 13% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (m, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.37 (m, 6 H), 7.23 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 5.92 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.93 (m, 2 H).
화합물 I-599
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-(1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-599 (11.7 mg, 39% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 5.93 (m, 2 H), 4.55 (m, 4 H).
화합물 I-610
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-610 (11.4 mg, 42% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.93 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.64 (m, 2 H).
화합물 I-601
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, 2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-601 (3.3 mg, 11% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 7.73 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.99 (s, 2 H).
화합물 I-602
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, (2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세틸)글리신은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-602 (1.2 mg, 4% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.91 (s, 2 H), 7.88 (s, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.92 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H).
화합물 I-603
표제 화합물을 라이브러리 포맷으로 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 단, (메톡시카보닐)글리신은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-603 (2.2 mg, 8% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 5.92 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H).
화합물 I-592
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 2-(페닐설포닐)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-592 (1.7 mg, 5% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.92 (m, 2 H), 4.67 (m, 2 H).
화합물 I-594
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 2-((4-클로로페닐)설포닐)아세트산은 산 반응물이었고, 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-594 (5.8 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.87 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.73 (m, 2 H).
화합물 I-498
디클로로메탄 중 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4-아민 (WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량), 트리에틸아민 (6 당량), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.01 당량)의 혼합물 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (3 당량)를 23 ℃에서 부가했다. 내용물을 60 ℃로 가열하고 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 역상 HPLC를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-498 (1.0 mg, 2% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H), 8.84 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 5.92 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 2.13 (s, 3 H).
화합물 I-578
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 테트라하이드로푸란-3-아민은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 100 ℃로 디옥산/물 (4:1) 중 용액으로서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 용매를 진공에서 제거했다. 고형물을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-578 (12 mg, 53% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (m, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.04 (s, 1 H).
화합물 I-613
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 벤젠설폰아미드 (2 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-613 (7 mg, 26% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (m, 1 H), 8.37 (m, 1 H), 8.26 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.11 (m, 2H), 6.94 (m, 2 H), 5.98 (m, 2 H).
화합물 I-614
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 3,4-디메톡시벤젠설폰아미드 (2 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-614 (1.3 mg, 5% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.71 (d, 6 H).
화합물 I-607
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 (4-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (2 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 60 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 및 1N 염산 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-607 (2.8 mg, 6% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 6.94 (d, 6 H), 5.98 (s, 2 H), 5.04 (m, 2 H).
화합물 I-624
DMF 중 4-플루오로벤젠설폰아미드 (4 당량)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (4 당량)을 23 ℃에서 부가했다. 교반 15 분 후, 중간체 1 (1 당량)을 부가하고 반응을 3 일 동안 75 ℃에서 교반했다. 워크업 없이, 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-624 (1.9 mg, 7% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (m, 1 H), 8.51 (m, 1 H), 8.30 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.15 (m, 3 H), 6.95 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H).
화합물 I-625
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 피리딘-3-설폰아미드 (1 당량) 및 탄산칼륨 (0.5 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 150 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-625 (4.4 mg, 33% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (m, 1 H), 9.14 (m, 1 H), 8.69 (m, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 5.95 (m, 2 H).
화합물 I-583
DMF 중 중간체 2 (1 당량)의 용액을 이소시아네이토벤젠 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃에서 가열했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-583 (1.0 mg, 4% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.27 (m, 7 H), 7.09 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.99 (m, 2 H).
화합물 I-491
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량)의 용액을 (4-플루오로페닐)메탄설포닐 클로라이드 (1 당량), 그 다음 DBU (1 당량)을 부가했다. 반응을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하고, 1N 염산 용액 (2x)으로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축했다. 역상 HPLC를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-491 (17.8 mg, 17% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (d, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 7.38 (br. s., 1 H), 7.30 (dd, 2 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.14-6.97 (m, 4 H), 6.92-6.73 (m, 3 H), 6.63 (d, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.54 (br. s., 2 H).
화합물 I-495
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 에탄올-1,1,2,2-d4-아민은 아민 반응물이었고, 그리고 내용물을 90 ℃로 20 시간 동안 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄과 1N HCl 용액의 1:1 혼합물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x2)로 추출하고, 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-495 (120 mg, 74% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.14 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.74 (br. s., 1 H).
화합물 I-505
5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (WO2012/3405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)을 무수 THF 중 NaH (1.2 당량)의 서스펜션에 23 ℃에서 부가했다. 30 분 동안 23 ℃에서 교반한 후, THF 중 프로판-2-설포닐 클로라이드 (1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 부가했다. 내용물을 70 ℃로 가열하고 추가 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축했다. 역상 HPLC를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-505 (2.9 mg, 6% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.59 (br. s., 1 H), 9.13 (d, 1 H), 8.66 (br. s., 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.24 (br. s., 1 H), 1.35 (d, 6 H).
화합물 I-510
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량)의 용액을 DBU (1 당량) 그 다음 메틸 2-(클로로설포닐)아세테이트 (1 당량)을 부가했다. 반응을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하고, 1N 염산 용액 (2x)으로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축했다. 역상 HPLC를 통해 조 물질을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-510 (8.3 mg, 12% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.08-6.99 (m, 4 H), 6.63 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H).
화합물 I-521
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노-2,2-디플루오로프로판-1-올 (1.5 당량, HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 1 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 60 ℃로 20 시간 동안 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄과 1N HCl 용액의 1:1 혼합물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x2)로 추출하고, 유기 부분을 조합하고 염수로 세정했다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-521 (36 mg, 60% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.04-6.97 (m, 3 H), 6.60 (d, 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.12 (td, 2 H), 3.74 (t, 2 H).
화합물 I-539
THF 중 화합물 I-510 (1 당량)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (3 당량)을 23 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 메탄올 (4 당량)을 주사기로 적가하고, 내용물을 1 시간 동안 교반했다. 23 ℃로 냉각한 후, 반응을 진공에서 농축하고, 수득한 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-539 (1.5 mg, 27% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.96 (s, 3 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84-6.82 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.66 (t, 2 H).
화합물 I-610
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 (사이클로프로필설포닐)아미드 (2 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-610 (34 mg, 55% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66.86-6.74 (m, 2 H), 5.91-5.77 (m, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 1.35-1.17 (m, 2 H), 1.6 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.23-7.11 (m, 1 H), 7.02-6.89 (m, 2 H), 08-0.89 (m, 2 H).
화합물 I-611
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 (프로필설포닐)아미드 (2 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-611 (50 mg, 81% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.23-7.13 (m, 1 H), 7.03-6.89 (m, 2 H), 6.87-6.81 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 5.91-5.68 (m, 2 H), 3.63 (t, 2 H), 1.93-1.74 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H).
화합물 I-629
DMSO 중 중간체 1 (1 당량)의 용액을 칼륨 메틸(메틸설포닐)아미드 (1 당량)으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 내용물을 여과하고, 여과물을 직접적으로 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-629 (8 mg, 33% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.94 (td, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.37 (d, 3 H).
화합물 I-475
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, (S)-2-아세톡시-3,3,3-트리플루오로프로판산을 산 반응물 (3 당량), 7 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 T3P을 사용했다. 용액을 50 ℃로 10 분 동안 가열하고, 이 시점에서 용액을 에틸 아세테이트물로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물 및 포화된 수성 염화나트륨로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-475 (98 mg, 정량적 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81(d, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.85-6.82 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.77 (q, 1 H), 2.39 (s, 3 H).
화합물 I-485
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4-아미노피롤리딘-2-온은 아민 반응물이었다. 90 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 물을 부가하여 반응물을 용해시켰다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-15% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-485 (11 mg, 19% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.27 (q, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.83-6.80 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 5.11-5.06 (m, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 2.84 (dd, 1 H), 2.51 (dd, 1 H).
화합물 I-500
2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (WO2012/003405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량) 및 포스포릴 트리클로라이드 (20 당량)의 용액을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 후 포스포릴 트리클로라이드를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 디옥산 및 물 (2:1 비)에서 용해시키고. 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (3 당량) 및 트리에틸아민 (10 당량)을 부가하고 수득한 용액을 7 일 동안 110 ℃로 가열했다. 용액을 수성 1 N 염산 및 디클로로메탄 사이에서 분할했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-100% (7:1 = 아세토니트릴 : 메탄올) 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-500 (16 mg, 21% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.09-7.00 (m, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H).
화합물 I-518
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민 (9 당량)은 아민 반응물이었고, 30 당량의 트리에틸아민을 사용했다. 16 시간 동안 교반한 후, 조 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-518 (10 mg, 21% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.81-6.78 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 5.57 (br s, 1 H), 4.17 (ddd, 1 H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.34 (ddd, 1 H).
화합물 I-540
디클로로메탄 중 화합물 I-403 (1 당량)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (2 당량), 그 다음 HATU (1.5 당량)으로 처리했다. 20 분 동안 교반한 후, 암모니아 (3 당량, 디옥산 중 0.5 M 용액)을 부가했다. 22 시간 후, 추가의 암모니아 (3 당량)을 부가했다. 4 시간 후, 용액을 수성 1N 염산 용액 및 디클로로메탄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-15% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-540 (3 mg, 13% 수율)을 황색 필름으로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.84 (quint, 1 H), 5.74 (br s, 1 H).
화합물 I-568
톨루엔 중 화합물 I-418 (1 당량), 디페닐 포스포르아지데이트 (1.5 당량), 및 트리에틸아민 (1.5 당량)의 용액을 15 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 용액을 23 ℃로 냉각하고 나트륨 메탄올레이트 (3 당량, 메탄올 중 0.5 N 용액)으로 처리했다. 23 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액을 부가하고 수득한 용액을 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-15% (7:1 = 아세토니트릴 : 메탄올) 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-568 (11 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.67-5.58 (m, 1 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (dd, 1 H).
화합물 I-576
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: (S)-1-((2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 합성
중간체를 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, (S)-2-아세톡시프로판산을 산 반응물 (3 당량), 10 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 T3P을 사용했다. 용액을 50 ℃로 16 시간 동안 가열하고, 이 시점에서 용액을 에틸 아세테이트물로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물 및 포화된 수성 염화나트륨로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하여 불순한 중간체를 전달하고, 이것을 추가 조작 없이 다음 단계에서 취했다.
단계 2: 화합물 I-576의 합성
4:1=메탄올:물 중 (S)-1-((2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (1 당량)의 용액 탄산칼륨 (0.5 당량)을 한번에 부가했다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 3N 염산 용액으로 산성화하고 물 및 디클로로메탄으로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-576 (4.5 mg, 29% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (m, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 6.91-6.88 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 4.32 (q, 1 H), 1.45 (d, 3 H).
화합물 I-580
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산을 산 반응물 (3 당량), 10 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 T3P을 사용했다. 용액을 70 ℃로 3 시간 동안 가열하고, 이 시점에서 용액을 에틸 아세테이트물로 희석했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물 및 포화된 수성 염화나트륨로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-100% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-580 (30 mg, 42% 수율)을 황색 폼으로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (br s, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.89-6.86 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 1.81 (s, 6 H).
화합물 I-582
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (이전의 특허: WO2012/003405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)을 중간체 2 대신에 사용하고, 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산을 산 반응물 (3 당량), 10 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 프로필포스폰 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50 wt%)을 사용했다. 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 용액을 에틸 아세테이트물로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 (7:1 아세토니트릴 : 메탄올) 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-582 (29 mg, 41% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 7.10-6.97 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.82 (s, 6 H).
화합물 I-587
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 2-(메틸설포닐)프로판산을 산 반응물 (3 당량), 10 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 T3P을 사용했다. 1 시간 동안 70 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트물로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-587 (45 mg, 64% 수율)을 갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.21-7.16 (m, 1 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.80-6.77 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.14 (q, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.73 (d, 3 H).
화합물 I-609
디메틸설폭사이드 중 칼륨 ((2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐)아미드 (2 당량)의 용액에 중간체 1 (1 당량)을 부가했다. 62 시간 동안 교반 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 1N 염산 용액. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 잔류물을 메탄올에서 취하고 수득한 고형물을 여과하고 추가의 메탄올로 세정했다. 잔류물을 메탄올에서 다시 취하고 수득한 고형물을 여과하고 메탄올로 헹구어서 원하는 화합물, 화합물 I-609 (24 mg, 28 % 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 7.02-6.99 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.74 (br s, 2 H).
화합물 I-627
포스포릴 트리클로라이드 (20 당량) 중 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (WO2012/003405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)의 서스펜션을 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 진공에서 증발 건조시킨 후, 수득한 잔류물 및 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판아미드 (3 당량)을 디옥산:물의 2:1 혼합물에서 용해시키고 트리에틸아민 (10 당량)으로 처리했다. 용액을 110 ℃로 38 시간 동안 가열했다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 1N 염산, 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-65% (7:1=아세토니트릴 : 메탄올) 구배)로 정제하여 오염된 생성물을 제공했다. 조 생성물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 층을 물로 세정했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물, 화합물 I-627 (1 mg, 1% 수율)을 맑은 필름으로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.10-4.02 (m, 2 H).
화합물 I-634
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (HCl 염으로서, 2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용했다. 90 ℃에서 21 시간 동안 교반한 후, 워크업 및 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-634 (33 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 3 H), 6.61 (m, 1 H), 6.04-5.93 (m, 3 H), 5.74 (br s, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 1.44 (s, 3 H).
화합물 I-631
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용했다. 90 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 워크업 및 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-15% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-631 (9 mg, 14% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.85-6.82 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H).
화합물 I-328
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복실산 (2 당량)은 산 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 3 당량의 T3P을 사용했다. 용액을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 물 (2x) 및 포화된 수성 염화나트륨으로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-328 (2 mg, 14% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 1.40 (m, 4 H).
화합물 I-415 표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (이전의 특허: WO2012/003405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)을 중간체 2 대신에 사용하고, 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복실산 (3 당량)은 산 반응물이었고, 7 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 T3P을 사용했다. 90 ℃에서 2 일 동안 가열한 후, 바이알을 23 ℃로 냉각하고 내용물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 내용물을 물 (3x), 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발을 통해 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-415 (42 mg, 30% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H).
화합물 I-460표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (이전의 특허: WO2012/003405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)을 중간체 2 대신에 사용하고, 1-시아노사이클로프로판카복실산 (3 당량)은 산 반응물이었고, 7 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 4 당량의 T3P을 사용했다. 50 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 바이알을 23 ℃로 냉각하고 내용물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 내용물을 물 (3x), 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발을 통해 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-460 (29 mg, 23% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H).
화합물 I-483
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 3-(3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-
피라졸-5-일)이속사졸의 합성
2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
5-니트로피리미딘-4-올 (이전의 특허: WO2012/003405 A1에서 기재된 중간체; 1 당량)을 인 옥시클로라이드 (22 당량)에 부가하고 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 가열했다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 차후에 10 % 중탄산나트륨 용액 (2x), 물 (2x), 및 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 중간체, 3-(3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H--피라졸-5-일)이속사졸을 황갈색 고형물 (1.86 g, 96% 수율)로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.08 (s, 2 H).
단계 2: 화합물 I-483의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 3-(3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸을 중간체 1 대신에 사용하고, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.5 당량)은 아민 반응물이었고, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 30 ℃로 1 시간 동안 디옥산:물 (3:1) 중 용액으로서 가열했다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-483 (77 mg, 73% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.27, (d, 2 H).
화합물 I-484
메탄올 중 화합물 I-483 (1 당량)의 용액을 23 ℃에서 10% 탄소상 팔라듐 (0.2 당량)으로 처리하고, 그 다음 바늘이 부착된, 수소가 충전된 밸룬을 통해 전달된 H2의 부위기 하에서 두었고. 혼합물을 양성 H2 압력 하에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올로 헹구고, 조합된 세정물을 진공에서 농축했다. 수득한 조 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-484 (53 mg, 66% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.39 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.01, (s, 2H).
화합물 I-541
3-(3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-
-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-483 (1 당량), 메틸 카바메이트 (5 당량) 및 탄산세슘 (5 당량)의 합성의 단계 1에서 기재됨)의 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 23 ℃로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (3x) 및 염수로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-541 (35 mg, 19% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (br s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H).
화합물 I-542
메탄올 중 화합물 I-541 (1 당량)의 용액을 23 ℃에서 10% 탄소상 팔라듐 (0.2 당량)으로 처리하고, 그 다음 바늘이 부착된, 수소가 충전된 밸룬을 통해 전달된 H2의 부위기 하에서 두었고. 혼합물을 양성 H2 압력 하에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올로 헹구고, 조합된 세정물을 진공에서 농축했다. 수득한 조 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-542 (26 mg, 87% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.61 (br s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
화합물 I-488
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (2.3 당량)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-235의 합성에 대해 단계 2에서 기재됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 90 ℃로 3 일 동안 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-488 (62 mg, 44% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.58 (br s, 1 H), 4.14 (d, 2 H).
화합물 I-489
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로판산 (1.3 당량)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-235의 합성에 대해 단계 2에서 기재됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 내용물을 90 ℃로 3 일 동안 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고 혼합물을 물로 희석하고, pH를 3N HCl 용액으로 5로 조정했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2x)로 세정하고 진공하에서 건조하여. 일부의 잔류물에서 용해시키고 디클로로메탄/메탄올 (4 mL, 1:1). 여과로 62 mg의 불용성 물질을 얻었다. 가용성 분획에 대해 디클로로메탄/메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 화합물 I-489을 백색 고형물로서 얻었다 (60 mg). 여과로 얻은 불용성 물질의 분석으로 또한 화합물 I-489 (총: 0.122 g, 90% 수율)인 것을 보여주었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.43 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H).
화합물 I-522
디클로로메탄 중 화합물 I-489 (1 당량)의 용액을 휘니그 염기 (3 당량) 및 HATU (1.5 당량)으로 처리했다. 수득한 용액을 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 암모니아 (디옥산 중 0.5 M, 8 당량)의 용액을 반응에 부가했다. 내용물을 밤새 23 ℃에서 교반되도록 했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 (3x) 및 염수로 세정했다. 그 다음 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 디클로로메탄/메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 조 잔류물을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-522 (5 mg, 8% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 5.65 (br s, 1 H), 5.53 (br s, 1 H), 4.12 (d, 2 H).
화합물 I-507
표제 화합물을 4 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00236
단계 1: (3,3,3-트리플루오로프로필)하이드라진 하이드로클로라이드의 합성
3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (1 당량) 및 하이드라진 수화물 (10 당량)을 무수 에탄올에서 용해시키고 80 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 용액을 23 ℃로 냉각하고 진공 하에서 15 ℃에서 농축했다. 걸쭉한 오일을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 그 다음 고형 탄산칼륨을 부가하여 수성 층을 포화시켰다. 상들을 혼합하고 분리하고, 그 다음 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (2x)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 무색 오일을 얻었다. 소량의 중성 하이드라진 생성물을 NMR에 의한 특성 규명을 위해 제거했다. 나머지를 디에틸 에테르에서 취하고 염산 (에탄올 중 2.5 M 용액)으로 처리하고, 수득한 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 중간체 (3,3,3-트리플루오로프로필)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.02 g, 43% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.18 (br s, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H).
Figure 112021018875859-pat00237
단계 2: 에틸 3-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-
-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성
에탄올 및 물 (9:1)의 혼합물 중 (3,3,3-트리플루오로프로필)하이드라진 하이드로클로라이드 (1 당량)의 용액을 23 ℃에서 탄산칼륨 (0.6 당량) 그 다음 에틸 4-(이속사졸-3-일)-2-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 (2 당량, 1-(이속사졸-3-일)에타논을 단계 1에서 사용하여 일반적인 절차 A의 단계 1에서 생성됨)으로 처리했다. 용액을 2 일 동안 23 ℃에서 교반하고, 그 다음 6N 염산 (1.5 당량)을 반응에 적가했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취했다. 유기물을 물 (5x), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 피라졸 에스테르, 에틸 3-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.34 g, 36% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 1.44 (t, 3 H).
Figure 112021018875859-pat00238
단계 3: 5-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-
1H-피라졸-3-카복시미드아미드의 합성
원하는 아미딘 중간체를 일반적인 절차 A의 단계 3에서 기재된 절차에 따라 생성하고, 예외로, 에틸 3-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 개시 에스테르로서 사용하고, 혼합물을 4 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 얼음에서 냉각하고, 그 다음 메탄올 (14 당량) 및 수성 염산 (17 당량)을 부가하고 계속하여 5 분에 걸쳐. 이러한 혼합물을 30 분 동안 80 ℃에서 가열하고, 그 다음 얼음에서 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 로 세정하고 톨루엔 (2x) 및 공기 건조하여 조 아미딘 하이드로클로라이드 염. 이러한 물질을 포화된 수성 탄산나트륨에서 교반하고, 에틸 아세테이트 /이소프로필 알코올 (5:1 혼합물)로 추출했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 중성 아미딘 5-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드를 밝은 황색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.61 (br. s., 3 H), 4.83-4.74 (m, 2 H), 2.81-2.65 (m, 2 H).
단계 4: 화합물 I-507의 합성
표제 생성물을 일반적인 절차 A의 단계 4에 따라 제조했고, 단, 5-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드는 개시 아미딘이었고, 2.5 당량의 나트륨 (Z)-3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트를 사용하고, 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃에서 가열했다. 반응을 23 ℃로 냉각하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄에서 재용해시키고 염산 (에탄올 중 2.5M, 3 당량)으로 처리했다. 수득한 고형물을 여과하고, 디클로로메탄(2x)으로 세정하고, 공기 건조하여 원하는 화합물, 화합물 I-507 (0.43 g, 110% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.96 (t, 2 H), 2.92 (m, 2 H).
화합물 I-511
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-
(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸의 합성
인 옥시클로라이드 (28 당량) 중 화합물 I-507 (1 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃에서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (2x)로 헹구어서 원하는 중간체 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (0.28 g, 69% 수율)을 황갈색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.92 (t, 2 H), 2.81 (m, 2 H).
단계 2: 화합물 I-511의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-아미노아세트아미드 (HCl 염으로서, 2 당량)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (상기에서 기재됨)을 중간체 1 대신에 사용하고, 5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 물로 희석하고 pH를 수성 3N 염산으로~5로 조정했다. 조 생성물을 여과로 수집하고, 그 다음 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-511 (12 mg, 45% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.91 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 2.89 (m, 2 H).
화합물 I-513
디옥산 중 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-511의 합성의 단계 1에서 기재됨) (1 당량) 및 농축된 수성 수산화암모늄 (2.8 당량)을 스크류-캡 바이알에서 밀봉하고 2 시간 동안 95 ℃에서 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 물로 희석하고, 그 다음 여과했다. 필터 케이크를 물 (2x)로 세정하고 공기 건조하여 원하는 화합물, 화합물 I-513 (0.14 g, 76% 수율)을 밝은 황갈색 분말로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.95 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H).
화합물 I-516 및 화합물 I-517
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (2 당량)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-511의 합성의 단계 1에서 기재됨) (1 당량)을 중간체 1 대신에 사용하고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 95 ℃로 3 일 동안 가열했다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 그 다음 물 (2x) 및 염수로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2 개의 생성물, 화합물 I-516 (27 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서, 그리고 화합물 I-517 (9 mg, 16% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
화합물 I-516에 대한 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 4.16 (d, 2 H), 2.93 (m, 2 H).
화합물 I-517에 대한 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.94 (m, 2 H), 3.69 (q, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 1.31 (t, 6 H).
화합물 I-523
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판카복실산 (HCl 염으로서)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-511의 합성의 단계 1에서 기재됨) (1 당량)을 중간체 1 대신에 사용하고, 6.6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 90 ℃로 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 3N 염산 용액으로 pH 4로 주의 깊게 조정했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2x)로 세정하고 공기 건조하여 원하는 화합물, 화합물 I-523 (9 mg, 60% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.35 (d, 3 H), 2.87 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H).
화합물 I-573
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00239
단계 1: 3-(메틸설포닐)프로판산의 합성
빙초산 중 3-(메틸티오)프로판산 (1 당량)의 용액을 얼음에서 냉각하고 수성 과산화수소 (27%, 6 당량)을 내부 온도를 <50 ℃으로 유지하는 속도로 부가했다. 냉각욕을 제거하고 교반을 18 시간 동안 23 ℃에서 계속했다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 페이스트를 얻었다. 페이스트를 디클로로메탄에서 혼합하고 여과했다. 필터 케이크를 추가의 디클로로메탄 (3x)로 세정하고 공기 건조하여 원하는 카복실산, 3-(메틸설포닐)프로판산 (3.0 g, 47% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다. 1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 10.2 (br s, 1 H), 3.38 (t, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.85 (t, 2 H).
표제 화합물을 일반적인 절차 C에 따라 제조했지만, 예외로, 3-(메틸설포닐)프로판산 (2 당량)은 산 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 3 당량의 프로필포스폰 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중50 wt%)을 사용하고, 용액을 70 ℃로 18 시간 동안 가열했다. 내용물을 23 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 그 다음 물 (3x) 및 염수로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-573 (6 mg, 8% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.07 (t, 2 H), 2.88 (s, 3 H).
화합물 I-588
표제 화합물을 6 단계로 합성했다:
Figure 112021018875859-pat00240
단계 1: 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트의 합성
트리에틸아민 (2.2 당량)으로서 얼음에서 냉각된THF 중 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 하이드로클로라이드 (1 당량)의 용액을 5 분에 걸쳐 부가했다. THF 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (2 당량)을 용기에 부가하고 혼합물을 2 일 동안 23 ℃에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 그 다음 물, 10% 수성 중탄산나트륨 용액, 물 (3x), 그 다음 염수로 순차적으로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제하여 원하는 Boc 보호된 아민, 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (1.9 g, 74% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (br d, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 2.74 (dd, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).
Figure 112021018875859-pat00241
단계 2: tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)카바메이트의 합성
리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2M, 2.5 당량) 으로서 얼음에서 냉각된 THF 중 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (1 당량)의 용액을 5 분에 걸쳐 부가했다. 용액을 3 시간 동안 23 ℃에서 교반하고, 그 다음 얼음에서 재냉각하고 물, 15% 수성 NaOH, 및 물로 순차적으로 처리했다. 교반을 15 분 동안 23 ℃에서 계속하고, 그 다음 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (4x)로 헹구고. 조합된 유기 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 알코올 중간체, tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)카바메이트 (0.26 g, 98% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.79 (br d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 2.63 (br s, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
Figure 112021018875859-pat00242
단계 3: 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로부틸 메탄설포네이트의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)카바메이트 (1 당량) 및 트리에틸아민 (2.5 당량)의 용액을 23 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.7 당량)으로서 용기에서 교반했다. 수득한 용액을 2 시간 동안 23 ℃에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (4x) 및 염수로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 메실-보호된 알코올 중간체 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로부틸 메탄설포네이트 (0.29 g, 89% 수율)을 무색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.67 (br d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
Figure 112021018875859-pat00243
단계 4: tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-일)카바메이트의 합성
THF 중 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4,4,4-트리플루오로부틸 메탄설포네이트 (1 당량)의 용액을 23 ℃에서 나트륨 메탄티올레이트 (10 당량)으로 처리하고, 수득한 용액을 6 시간 동안 60 ℃에서 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 얼음에서 냉각하고 m-클로로퍼옥시벤조산 (70% wt/wt, 12.5 당량)을 나누어서 부가했다. 반응을 LC/MS로 검정하여 설폰으로서 완벽한 전환을 확인했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 7:1=10% 수성 바이카보네이트/3N 수성 수산화나트륨 용액 (2x), 10% 수성 중탄산나트륨 용액 (2x), 물 (4x), 그 다음 염수로 순차적으로 세정했다. 내용물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 설폰 중간체, tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-일)카바메이트 (0.18 g, 72% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.75 (br d, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H).
Figure 112021018875859-pat00244
단계 5: 1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-아민의 합성
Tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-일)카바메이트 (1 당량)을 23 ℃에서 디클로로메탄에서 용해시키고, 그 다음 트리플루오로아세트산 (25 당량)으로 처리하고 3 시간 동안 23 ℃에서 교반했다. 반응을 디클로로메탄 및 10% 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 상들을 잘 혼합하고 분리했다. 수성 상을 디클로로메탄 (3x)로 추출하고, 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 탈보호된 아민 중간체, 1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-아민 (18 mg, 54% 수율)을 무색 오일로서 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.23 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.36 (br s, 2 H).
단계 6: 화합물 I-588의 합성
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-아민 (6 당량)은 아민 반응물이었고, 6 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 마이크로웨이브를 통해 215 ℃로 2 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 수득한 혼합물을 직접적으로 정제하여 gave 불순한 생성물을 얻었다. 역상 HPLC를 통해 추가 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-588 (17 mg, 16% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.35(m, 1 H), 5.18, (br s, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H).
화합물 I-626
표제 화합물을 일반적인 절차 B에 따라 제조했고, 단, 1,1,1-트리플루오로-4-(메틸설포닐)부탄-2-아민 (1.3 당량)은 아민 반응물이었고, 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화합물 I-511의 합성의 단계 1에서 기재됨)(1 당량)을 중간체 1 대신에 사용하고, 1.3 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 마이크로웨이브를 통해 215 ℃로 2.5 시간 동안 NMP 중 용액으로서 가열했다. 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 수득한 혼합물을 직접적으로 정제하여 gave 불순한 생성물을 얻었다. 역상 HPLC를 통해 추가 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-626 (1 mg, 1% 수율)을 전달했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 5.27 (br d, 1 H), 4.94 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.87 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H).
화합물 I-617
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: 디에틸 2-(2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일)-2-메틸말로네이트의 합성.
THF 중 3-(3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸--5-일)이속사졸 (화합물 I-483의 합성에 대해 단계 1에서 기재됨, 1.2 당량), 디에틸 2-메틸말로네이트 (1 당량) 및 칼륨 t-부톡사이드 (0.9 당량)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 용액을 포화된 수성 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 상들을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-50 % 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 중간체 디에틸 2-(2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-
-니트로피리미딘-4-일)-2-메틸말로네이트 (94.5 mg, 40% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.97-7.03 (m, 1 H), 5.95-5.97 (m, 2 H), 4.12-4.19 (m, 4 H), 1.94 (s, 3 H), 1.11 (t, 6 H).
단계 2: 디에틸 2-(5-아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-
1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸말로네이트의 합성.
에탄올 및 에틸 아세테이트 (1:1) 중 디에틸 2-(2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-5-니트로피리미딘-4-일)-2-메틸말로네이트 (1 당량) 및 20% 탄소상 팔라듐 (0.5 당량)의 혼합물을 수소 분위기에서 23 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 임의의 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 3: 화합물 I-617의 합성
에탄올 및 THF (2:1) 중 디에틸 2-(5-아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)
-피리미딘-4-일)-2-메틸말로네이트의 용액을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는, 물 중 20-60 % 아세토니트릴 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-617 (12 mg, 20% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.26 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 5.88 - 5.99 (m, 2 H), 4.01 - 4.20 (m, 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H).
화합물 I-618
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
Figure 112021018875859-pat00245
단계 1: 디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트의 합성
THF 중 디에틸 2-브로모-2-메틸말로네이트 (1 당량), 말로노니트릴 (1 당량) 및 칼륨 t-부톡사이드 (1 당량)의 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 상들을 분리했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 헥산 중 10-15 % 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 중간체, 디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트 (5.76 g, 32% 수율)을 무색 오일로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53 (s, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 4 H), 1.81 (s, 3 H), 1.33 (t, 6 H).
단계 2: 화합물 I-618의 합성
t-BuOH 중 5-(이속사졸-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드 (화합물 I-507 (1 당량), 디에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸말로네이트 (1.15 당량) 및 중탄산칼륨 (2 당량)의 합성에 대해 단계 3에서 산출됨)의 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류했다. 그 결과로 생긴 그 다음 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-618 (88.5 mg, 51% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.57 - 6.71 (m, 2 H), 4.85 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.12 (t, 3 H).
화합물 I-619
암모니아 (MeOH 중 7.0 M, 200 당량)을 화합물 I-618 (1 당량)에 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 그 다음 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는, 물 중 20-40% 아세토니트릴 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-619 (4.7 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 6.67 - 6.92 (m, 2 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H).
화합물 I-620
표제 화합물을 3 단계로 제조했다:
단계 1: (E)-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
5-(페닐디아제닐)피리미딘-4,6-디아민의 합성.
t-BuOH 중1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카복시미드아미드 (화합물 I-507 (1 당량), (E)-2-(페닐디아제닐)말로노니트릴 (1.2 당량) 및 중탄산칼륨 (2 당량)의 합성에 대해 단계 3에서 산출됨)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4,5,6-트리아민의 합성.
DMF 중 (E)-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-5-(페닐디아제닐) 피리미딘-4,6-디아민 (1 당량) 및 20% 탄소상 팔라듐 (0.5 당량)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 23 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 DMF 그 다음 소량의 메탄올로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 현탁시키고 한 방울의 메탄올 및 격렬하게 교반했다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공하에서 건조하여 원하는 트리아미노피리미딘 중간체, 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-피리미딘-4,5,6-트리아민 (278 mg, 46% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 농황색 고형물로서 전달했다.
단계 3: 화합물 I-620의 합성
피리딘 중 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)
피리미딘-4,5,6-트리아민 (1 당량)의 용액을 0 ℃에서 메틸 클로로포르메이트 (1 당량)으로 처리했다. 반응 혼합물을 서서히 23 ℃로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 물로 세정했다. 내용물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 농황색 고형물을 얻었다. 조 물질을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는, 물 중 20-40% 아세토니트릴 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-620 (15 mg, 26% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.78 (br. s., 3 H), 3.34 - 3.35 (m, 1 H).
화합물 I-621
THF 중 화합물 I-620 (1 당량) 및 LiHMDS (톨루엔 중 1M, 6 당량)의 용액을 0 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (12 당량)을 반응 용기에 부가하고, 혼합물을 23 ℃로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 상들을 분리했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 조합된 유기 상들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는, 물 중 20-40% 아세토니트릴 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-621 (1.6 mg, 17% 수율)을 황색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.96 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.66 - 3.86 (m, 3 H), 3.13 (d, 3 H).
화합물 I-623
표제 화합물을 2단계로 제조했다:
단계 1: 4-아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-
-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성.
메탄올 중 화합물 I-420 (1 당량), 무수 하이드라진 (325 당량), 및 물 (11.2 당량)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 그 결과로 생긴 용액을 진공에서 농축했다. 과잉의 하이드라진을 메탄올 및 디클로로메탄에 의한 처리로 공비로 제거하여 원하는 아실 하이드라진 중간체, 4-아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보하이드라자이드를 황색 고형물로서 전달했다. 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다.
단계 2: 화합물 I-623의 합성
THF 중 4-아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보하이드라자이드 (1 당량) 및 N-아세틸 이미다졸 (4 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 그 결과로 생긴 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (1% TFA를 갖는, 물 중 20-80% 아세토니트릴 구배)로 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-623 (71 mg, 46% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H).
화합물 I-478
DMF 및 에탄올 (3:2) 중 화합물 I-461 (1 당량)의 교반된 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (10 당량)을 부가하고, 반응 용기를 수소 분위기 하에서 밸룬 및 바늘을 통해 두었다. 내용물을 18 시간 동안 23 ℃에서 교반하고, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-461 (5 mg, 19% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 2 H), 1.09 - 1.14 (m, 2 H).
화합물 I-479
디클로로메탄 중 중간체 2 (1 당량) 및 2-메톡시에탄설포닐 클로라이드 (1 당량)의 교반된 용액에 DBU (1 당량)을 부가했다. 반응을 60 ℃로 24 시간 동안 가열하고, 그 다음 23 ℃로 냉각했다. 내용물을 물에서 희석하고 디클로로메탄 (3x)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 1N HCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-479 (8 mg, 6% 수율)을 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.35(m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 3 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 3.86 (s, 4 H), 3.27 (s, 3 H).
화합물 I-595
디클로로메탄에서/피리딘 (2:1) 중 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-아민 (이 화합물은 아래에서 기재됨: 이전의 특허 출원 WO2012003405 A1)의 용액을 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드 (1.8 당량)으로 처리했다. 3 시간 후, 1N NaOH 용액을 부가하고 반응을 1.5 시간 동안 교반했다. 물을 그 다음 부가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-595 (6.8 mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.27 (app. q, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.04 (app. t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H).
화합물 I-530 및 화합물 I-531
화합물 I-405를, 15:85 에탄올+0.5% 디에틸아민:CO2을 사용하여 chiralcel AD-H 50mm x 250mm 세미-분취 칼럼으로 SFC 키랄 분리에 의해 분리했다. 2 개의 피크의 수집 및 진공에서 농축하여 화합물 I-530 (분석적 HPLC, Chiralcel AD-H 4.6mm x 250 mm, 15:85 에탄올+0.5% 디에틸아민:헥산에 의한 제1 피크 용출)을 밝은 오렌지색 고형물로서 얻었다. 두 번째로 용출된 피크를 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 I-531 (분석적 HPLC, Chiralcel AD-H 4.6mm x 250 mm, 15:85 에탄올+0.5% 디에틸아민:헥산에 의한 제2 피크 용출)을 밝은 오렌지색 고형물로서 얻었다.
화합물 I-530 에 대한 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H).
화합물 I-531에 대한 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H).
화합물 I-630
표제 화합물을 2단계로 합성했다:
단계 1: 메틸 (2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-일)카바메이트의 합성
무수 피리딘 중 2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-아민 (이러한 화합물은 특허 출원 공보 WO2012003405 A1에서 기재되어 있음) (1 당량)의 용액에 0 ℃에서 메틸 클로로포르메이트 (1.2 당량)을 부가했다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 LC/MS로 면밀히 모니터링했다. 추가 부분의 메틸 클로로포르메이트 (3.2 당량)을 0 ℃에서 부가했다. 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 물로 희석했다. 그 결과로 생긴 황갈색 고형물을 여과로 수집하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 2: 화합물 I-630의 합성
DMF 중 메틸 (2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H--피라졸-3-일)피리미딘-5-일)카바메이트 (1 당량)의 서스펜션을 0 ℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% w/w, 1.1 당량)으로 처리하고 주위 온도로 따뜻하게 했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 아이오도메탄 (1.1 당량)을 부가했다. 25 분 후, 조 반응 혼합물을 물에 부었고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 20% 아세토니트릴/메탄올 (7:1) 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물, 화합물 I-630 (12 mg, 21% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 전달했다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (s, 2 H), 8.77 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.28 (app. q, 1 H), 7.09 (app. t, 1 H), 7.04 (app. t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.88 (app. t, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H).
실시예 2A: sGC-HEK-cGMP 검정 (SNP 인큐베이션과 함께 실행된 검정)에 의한 생물학적 활성 측정
가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)를 내인성으로 발현시키는 인간 배아 신장 세포 (HEK293)를 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용했다. sGC 수용체를 자극하는 화합물은 cGMP의 세포내 농도를 증가시킬 것이다. HEK 293 세포는 폴리-D-라이신 코팅된 96 웰 편평 바닥 플레이트에서 1x105 세포/웰의 밀도로 우태 혈청 (10 % 최종) 및 L-글루타민 (2mM 최종)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에 200μL 용적으로 시딩하고 37℃에서 밤새 성장시켰다. 배지를 흡인하고 세포를 1x 행크 완충 염수 염 용액 (200μL)으로 세정했다. 그 다음 세포를 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (IBMX) 용액 200μL와 37℃에서 15 분 동안 인큐베이션했다. 그 다음 시험품 및 나트륨 니트로프루사이드 용액 (시험품 용액의 경우 x μM 농도 그리고 SNP 용액의 경우 10 μM 농도; 여기서 x는 하기 농도 중 하나이다: 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM, 0.0003 μM 또는 0.0001 μM)을 검정 혼합물에 부가하고 (각각 2μL) 수득한 혼합물을 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션했다. 10 분 인큐베이션 후, 검정 혼합물을 흡인하고 0.1M HCl (200μL)을 세포에 부가했다. 플레이트를 0.1M HCl에서 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 세포를 용해시켰다. 그 다음, 플레이트를 실온에서 5 분 동안 1,200g으로 원심분리했다. 상청액을 수집하고 HPLC-MS에 의한 분석을 위해 새로운 편평한 바닥 96 웰 플레이트로 옮겼다. 비히클 대조군은 DMSO (1%) 용액을 사용하여 수행되었다. 공지된 sGC 자극인자인, BAY 41-2272를 양성 대조군으로 사용했다. 샘플을 동등 용적의 1 M 암모늄 아세테이트 (pH 7)로 희석하여 보다 뛰어난 크로마토그래피를 위해 샘플을 중화시켰다. 0.1 M HCl에서 2x cGMP 표준 용액을 제조한 후 동등 용적의 1 M 암모늄 아세테이트를 사용하여 하기 최종 농도, 즉, 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1 nM로 희석했다. 하기 표 2에 나타낸 LC/MS 조건을 사용하여 시험 플레이트에서 각 샘플로부터의 cGMP 농도를 결정하고 cGMP 표준 곡선을 산출했다. GraphPad Prism Software에 의해 산출된 농도-반응 곡선으로부터 EC50 값을 계산했다. 하기 방정식을 사용하여 데이타를 고 대조군으로 정규화했다: 100*(샘플 - 저 대조군)/(고 대조군 - 저 대조군), 여기서 저 대조군은 1% DMSO로 처리된 6개의 샘플의 평균이고, 고 대조군은 10uM BAY 41-2272로 처리된 8-12개의 샘플의 평균이다. 비-선형회귀, 에스자형 용량 반응, 3 파라미터 적합(fit)을 사용하여 데이타를 피팅했다. 샘플은 전형적으로 n=1로 실행되며, 이 샘플은 n=2 (또는 그 이상)로 실행되지 않았고, 여기에서 주어진 결과는 각각의 주어진 화합물에 대해 수득된 다양한 결과들의 산술 평균에 해당한다. 곡선이 안정 수준에 이르지 못하는 경우, 이때 곡선을 100%로 구속시켰다. 30%의 최소 반응을 유도하는데 실패한 화합물은 ND로 보고되었고 EC50 값을 측정하지 않았다. SNP 인큐베이션과 함께 sGC-HEK 검정에 의해 결정된 일부 식 I 및 식 I'의 화합물의 생물학적 활성을 표 3에 요약한다.
표 2 (HPLC LC/MS 실험 조건)
Figure 112021018875859-pat00246
표 3. HEK 검정에서 LC/MS 검출에 의한 전체 세포 활성.
Figure 112021018875859-pat00247
Figure 112021018875859-pat00248
Figure 112021018875859-pat00249
Figure 112021018875859-pat00250
Figure 112021018875859-pat00251
Figure 112021018875859-pat00252
+ 10 μM의 SNP의 존재 하에 % Emax로 표시된, sGC 효소 활성 값에 대한 코드 정의 (여기서 Emax = 100 %는 HEK 검정에서 100 μM SNP의 존재 하에 10 μM의 양성 대조군 BAY 41-2272에 의해 수득된 활성이었다)는 하기와 같다:
A = 0 내지 <10%
B = 10 내지 <20%
C = 20 내지 <40%
D = 40 내지 <60
E = 60 또는 <80%
F = 80 내지 <100%
G = 100 내지 <120%
H = 120 % 이상
-- = 측정되지 않음
+동일한 코드 정의가 구속되지 않은 Emax에 적용되고, 여기서 이 값은 상기와 같이 수득된 100 %의 양성 대조군 값과 비교된, 화합물에 대한 완전 농도-반응 곡선으로부터 수득된 최대 활성 값으로 정의된다. 여기서, 용어 "구속되지 않은"은, sGC 효소 활성 데이타의 분석 동안, 농도-반응 곡선의 상부 부분이 100%로 피팅되지 않았음을 의미한다.
#EC50 값은 하기 2가지 방법에 따라서 완전 농도 반응 곡선으로부터 수득되었다: 구속된 EC50은, 곡선의 상부가 100 %로 피팅될 때 수득된 값을 나타낸다 (여기서 Emax = 100 %는 HEK 검정에서 100 μM SNP의 존재 하에 10 μM의 양성 대조군 BAY 41-2272에 의해 수득된 활성이었다); 여기서 보고된 구속되지 않은 EC50은, 곡선의 상부가 100 %로 피팅되지 않는 경우 완전 농도-반응 곡선으로부터 수득된 값을 나타낸다. 마이크로몰 (μM) 단위의 EC50 코드 정의는 하기와 같다:
0.001 ≤ EC50 < 0.1 = A
0.1 ≤ EC50 < 0.5 = B
0.5 ≤ EC50 < 1.0 = C
1.0 ≤ EC50 < 5.0 = D
5.0 ≤ EC50 < 10.0 = E
EC50 ≥ 10.0 = F
실시예 2B: (HTRF 검출을 사용한) sGC-HEK-cGMP 검정에 의한 생물학적 활성 측정 (검정은 SNP 인큐베이션과 함께 실행됨)
가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)를 내인성으로 발현시키는 인간 배아 신장 세포 (HEK293)를 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용했다. sGC 효소를 자극하는 화합물은 cGMP의 세포내 농도를 증가시켜야 한다. HEK 293 세포는 폴리-D-라이신 코팅된 96 웰 편평 바닥 플레이트에서 1x105 세포/웰의 밀도로 우태 혈청 (10 % 최종) 및 L-글루타민 (2mM 최종)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에 200μL 용적으로 시딩하고 37℃에서 밤새 성장시켰다. 배지를 흡인하고 세포를 1x 행크 완충 염수 염 용액 (200μL)으로 세정했다. 그 다음 세포를 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (IBMX) 용액 200μL와 37℃에서 15 분 동안 인큐베이션했다. 그 다음 시험품 및 나트륨 니트로프루사이드 용액을 검정 혼합물에 부가하고 (각각 2μL) 수득한 혼합물을 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션했다. 10 분 인큐베이션 후, 검정 혼합물을 흡인하고 0.1M HCl (200μL)을 세포에 부가했다. 플레이트를 0.1M HCl에서 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 세포를 용해시켰다. 그 다음, 플레이트를 실온에서 5 분 동안 1,200g으로 원심분리했다. cGMP HTRF 검정 (Cisbio 제품 # 62GM2PEC)을 사용하여 GMP 수준을 측정했다. 각 샘플에 대해, 5uL의 HEK 검정 상청액을 HTRF 키트 검정 희석제로 1:5로 희석하고 검정 플레이트의 웰로 옮기고, HTRF 키트 제조자의 설명서에 따라서 HTRF 검정을 수행했다. 고 저 대조군을 사용하여 샘플 계산을 수행했으며, 여기서 고 대조군은 10 uM Bay 41-2272 + 100 uM SNP의 존재 하에 수행된 HEK 검정으로부터의 상청액이었고 저 대조군은 비히클의 존재 하에 수행된 HEK 검정으로부터의 상청액이었다. HTRF 검정을 사용하여 cGMP 표준 곡선을 작성하기 위하여 0.1 M HCl에서 cGMP 표준 용액을 제조하고 희석했다. HTRF 검정으로부터의 평균 비 데이타를 사용하여, 샘플 데이타를 하기 방정식에 따라서 정규화했다: 100*(샘플 - 저 대조군)/(고 대조군 - 저 대조군). Graphpad (Prism Software)를 사용하여 데이타를 3-파라미터 log 작용제 용량 반응 (상부 (%EMax), 하부, log EC50)에 피팅했다. 이러한 변형된 검정 절차를 사용하여 표 4의 데이타를 수득했다. (시험품 용액의 경우 x μM 농도 그리고 SNP 용액의 경우 10 μM 농도; 여기서 x는 하기 농도 중 하나이다: 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM, 0.0003 μM 및 0.01 nM.)
표 4. HEK 검정에서 HTRF 검출에 의한 전체 세포 활성.
Figure 112021018875859-pat00253
+10 μM의 SNP의 존재 하에 % Emax로 표시된 sGC 효소 활성 값에 대한 코드 정의 (여기서 Emax = 100 %는 HEK 검정에서 100 μM SNP의 존재 하에 10 μM의 양성 대조군 BAY 41-2272에 의해 수득된 활성이었다)는 하기와 같다:
A = 0 내지 <10%
B = 10 내지 <20%
C = 20 내지 <40%
D = 40 내지 <60
E = 60 또는 <80%
F = 80 내지 <100%
G = 100 내지 <120%
H = 120 % 이상
-- = 측정되지 않음
+동일한 코드 정의가 구속되지 않은 Emax에 적용되고, 여기서 이 값은 상기와 같이 수득된 100 %의 양성 대조군 값과 비교된, 화합물에 대한 완전 농도-반응 곡선으로부터 수득된 최대 활성 값으로 정의된다. 여기서, 용어 "구속되지 않은"은, sGC 효소 활성 데이타의 분석 동안, 농도-반응 곡선의 상부 부분이 100%로 피팅되지 않았음을 의미한다.
#EC50 값은 완전 농도 반응으로부터 수득되었다
* 이들 샘플은 희석되지 않았다
0.001 ≤ EC50 < 0.1 = A
0.1 ≤ EC50 < 0.5 = B
0.5 ≤ EC50 < 1.0 = C
1.0 ≤ EC50 < 5.0 = D
5.0 ≤ EC50 < 10.0 = E
EC50 ≥ 10.0 = F
화합물 I-306 내지 I-455를 이 검정에서 시험했고 이들 대다수는 5.0 μM 미만의 EC50 값을 나타내고 적어도 80 %의 Emax 값을 나타냈다.
실시예 2C: LC/MS 검출에 의한 신규 프로토콜인, sGC-HEK-cGMP 검정에 의한 생물학적 활성 측정
가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)를 내인성으로 발현시키는 인간 배아 신장 세포 (HEK293)를 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용했다. sGC 효소를 자극하는 화합물은 cGMP의 세포내 농도를 증가시켜야 한다. HEK 293 세포는 폴리-D-라이신 코팅된 384 웰 편평 바닥 플레이트에서 1.5x104 세포/웰의 밀도로 우태 혈청 (10 % 최종) 및 페니실린 (100U/mL) / 스트렙토마이신 (100μg/mL)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에 50μL 용적으로 시딩했다. 5% CO2와 함께 가습된 챔버에서 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션했다. 배지를 흡인하고 세포를 1x 행크 완충 염수 염 용액 (50μL)으로 세정했다. 그 다음 세포를 50μL의 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (IBMX) 용액과 함께 37℃에서 15 분 동안 인큐베이션했다. 시험품 및 디에틸렌트리아민 노노에이트 (DETA-NONOate) 용액 (시험품 용액의 경우 x μM 농도 그리고 DETA-NONOate 용액의 경우 10 μM 농도; 여기서 x는 하기 농도 중 하나이다);
Figure 112021018875859-pat00254
그 다음, 을 검정 혼합물에 부가하고 수득한 혼합물을 37℃에서 20 분 동안 인큐베이션했다. 20 분 인큐베이션 후, 검정 혼합물을 흡인하고 150ng/mL + 3-cGMP (LCMS에 대한 내부 표준)를 함유하는 10% 아세트산 (50μL)을 세포에 부가했다. 플레이트를 아세트산 용액에서 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시키고 세포를 용해시켰다. 그 다음, 플레이트를 4℃에서 3 분 동안 1,000g로 원심분리하고 상청액을 LCMS 분석을 위한 깨끗한 반응 플레이트로 옮겼다.
하기 LCMS 조건을 사용하여 각 샘플로부터의 cGMP 농도를 측정하고 (표 5) 표준 곡선을 산출했다. 표준 곡선을 하기 최종 농도, 즉, 1, 5, 10, 50, 100, 250, 500, 1000, 2000 ng/mL의 cGMP를 갖는 150ng/mL + 3cGMP (야생형보다 중량 3 유닛 더 높은 동위원소로 표지된 cGMP)에 의해 10% 아세트산에서 제작했다.
표 5: LC/MS 조건, 실시예 2C
Figure 112021018875859-pat00255
데이타를 하기 방정식을 사용하여 고 대조군에 대해 정규화했다: 100*(샘플 - 저 대조군)/(고 대조군- 저 대조군), 여기서 상기 저 대조군은 1% DMSO로 처리된 16개의 샘플의 평균이고, 고 대조군은 30μM의 I-329로 처리된 16개의 샘플의 평균이다. 모든 화합물에 대해 GraphPad Prism Software v.5. n=2를 사용한 4-파라미터 적합 (log(작용제) 대 반응 - 가변 기울기)을 사용하여 데이타를 피팅했다. 곡선 적합으로부터 절대 EC50을 보간하고, 주어진 화합물이 고 대조군 반응의 50%를 유도하는 농도로서 정의한다. 50%의 최소 반응을 유도하는데 실패한 화합물을 >30μM로 보고한다. 반복하여 실행된 화합물 또는 2 초과의 n에 대해, 본원에 주어진 결과는 수득된 몇 개의 결과들의 기하 평균이다. 표 6은 이 검정에서 본 발명의 선택된 화합물에 대해 수득된 결과를 요약한다.
표 6. HEK 검정에서 LC/MS 검출에 의한 전체 세포 활성 (업데이트된 검정 조건, 실시예 2C).
Figure 112021018875859-pat00256
Figure 112021018875859-pat00257
Figure 112021018875859-pat00258
Figure 112021018875859-pat00259
(~) 주어진 화합물이 고 대조군 반응 (I-329)의 50%를 유도하는 농도로서 정의된, 절대 EC50으로 표시된 sGC 효소 활성 값에 대한 코드 정의. 50%의 최소 반응을 유도하는데 실패한 화합물은 >30μM로 보고된다. EC50Abs < 100 nM = A; 101 nM ≤ EC50Abs < 1000 nM = B; 1001 nM ≤ EC50Abs = C.
실시예 3A: 흉부 대동맥 고리 검정에 의한 생물학적 활성 측정
체중 275-299g의 마취된 (이소플루란) 수컷 스프래그-다우리 랫트로부터 흉부 대동맥 고리를 해부한다. 조직을 즉시 빙랭 크렙스-헨셀라이트 용액으로 옮기고, 이것을 95% O2 및 5% CO2로 30 분 동안 통기시켰다. 결합 조직의 제거 후, 대동맥 섹션을 4개의 고리 (각각 ~2 mm)로 절단하고 2 L-형상화된 후크에 매달고, 하나의 후크는 티슈 배쓰 (tissue bath) (Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus)의 바닥에 고정시키고 다른 하나는 힘 변환기 (F30 Force Transducer, Harvard Apparatus)에 연결되었다. 크렙스 헨셀라이트 용액 (10 mL)을 함유하는 배쓰를 37 ℃로 가열하고 95% O2 및 5% CO2로 통기시켰다. 고리에 0.3-0.5 g의 초기 긴장을 제공하고 60 분에 걸쳐 1.0 g의 안정시 긴장(resting tension)으로 서서히 상승시킨다. 안정한 기준선이 수득될 때까지 15 분 간격으로 고리를 크렙스 헨셀라이트 용액 (37℃로 가열되고 95% O2 및 5% CO2로 통기시킴)으로 세정한다. 고리는 조정에 대한 필요성 없이 (대략 10 분 동안) 1.0 g의 안정시 긴장이 유지된 후 안정한 것으로 여겨진다. 그 다음 100 uL의 10μg/mL 페닐에프린 모액을 가하여 고리를 100 ng/mL 페닐에프린으로 수축시킨다. 그 다음 안정한 수축을 달성한 조직을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에서 제조된 시험 화합물에 의해 누적, 용량 의존 방식으로 처리한다. 일부 경우에, 조직을 크렙스 헨셀라이트 용액 (37℃로 가열되고 95% O2 및 5% CO2로 통기시킴)으로 5 분 기간에 걸쳐 3회 세정하고 기준선에서 안정화시킨 후 다른 시험품의 특성규명 또는 DMSO 효과에 대해 사용한다. 모든 데이타를 Harvard Apparatus에 의해 제공된 HSE-ACAD 소프트웨어를 사용하여 수집한다. 0% 억제로서 100ng/mL 페닐에프린 처리 및 100% 억제로서 100 μM 3-이소부틸-1-메틸잔틴에 의한 처리의 기록된 긴장 값을 사용하여 퍼센트 완화 효과를 마이크로소프트 엑셀에서 계산한다. GraphPad Prism Software에 의해 산출된 농도-반응 곡선으로부터 EC50 값을 계산한다.
실시예 3B: 흉부 대동맥 고리 검정에 의한 생물학적 활성 측정, 대안적인 방법
대안적인 흉부 대동맥 고리 검정으로서, 실시예 3의 절차가 사용되지만, 단, 퍼센트 완화 효과는 0% 억제로서 100ng/mL 페닐에프린 처리의 기록된 긴장 값을 사용하여 마이크로소프트 엑셀에서 계산하고, 조직을 버퍼로 세척 후, 조직의 최초 안정시 긴장을 100% 억제로서 사용한다.
실시예 4: 스프래그-다우리 랫트의 혈압 변화
수컷 랫트 (250-350g 체중, Harlan Laboratories에 의해 공급됨)를 케타민/크실라진으로 마취하고 헤파린첨가된 염수 유체 충전된 카테터를 우측 대퇴골 동맥에 이식했다. 카테터를 견갑골 사이에서 외부로 노출시키고, 캡핑하고, 동물을 임의의 화합물 시험 전에 수술 후 적어도 7 일 동안 회복시켰다. 시험 전에 동물을 12 시간 광-암 사이클 하에 정상 다이어트에서 유지시키고, 음료수에 대한 접근은 자유로웠다.
실험날에, 흡인 이소플루란 마취 하에, 카테터의 캡핑을 제거하고 테테르 (Instech Labs) 및 압력 변환기 (Harvard Apparatus)에 연결했다. 차후에 혈압 및 심박수를 획득하고 전용 데이타 획득 시스템 (PowerLab, ADInstruments)으로 분석했다. 데이타 샘플링 속도를 1 사이클/초로 설정했다. 연결되면, 각각의 랫트를 마취로부터 회복시키고 기준선 혈압 및 심박수 수준을 의식있는, 자유롭게 움직이는 이들 동물에서 확립했다. 기준선이 확립되면, 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스 또는 100% PEG400) 또는 시험품을 경구로 투여하고 (PO, 10 mg/kg) 혈압 및 심박수에 대한 효과를 최대 24 시간 동안 모니터링했다.
데이타를 매시간 평균으로 보고하고 혈압 변화를 매시간 기준으로 개별적인 기준선을 제외하여 계산한다.
Figure 112021018875859-pat00260
@10 mpk에서 기준선으로부터 랫트 평균 동맥압 피크 변화에 대한 코드 정의:
A = -10 < 10 mpk에서 기준선으로부터의 피크 변화 < 0
B = -20 ≤ 10 mpk에서 기준선으로부터의 피크 변화 ≤ -10
C = 10 mpk에서 기준선으로부터의 피크 변화 < -20
실시예 5: 동물 모델 설명:
흡입된 sGC 자극인자를 사용한 폐 혈액역학의 램(lamb) 모델
("Inhaled Agonists of Soluble Guanylate Cyclase Induce Selective Pulmonary Vasodilation", Oleg V. et al, American J of Resp and Critical Care Medicine,, Vol 176, 2007, p 1138)
sGC 자극인자를 함유하는 신규 건조-분말 마이크로입자 제형의 흡입이 하기 공개된 절차에 의해 급성 폐 고혈압을 지닌 램에서 선택적 폐 혈관확장을 생성할 것인지를 시험하는 것이 가능하다. 또한, 이 시스템에서 마이크로입자의 sGC 자극인자 및 흡입된 산화질소 (iNO)의 조합된 투여를 평가하는 것이 가능하다. 마지막으로, iNO에 대한 반응 (유도성 산화질소 합성효소)이 손상된 경우 마이크로입자의 sGC 자극인자의 흡입이 폐 혈관확장을 생성할 것인지를 시험하는 것이 가능하다.
프로토콜: 혈관 카테터 및 기관절개술 튜브가 장착된 깨어있는 자발적으로 숨쉬는 램에, U-46619를 정맥내로 주입하여 평균 폐 동맥압을 35 mm Hg로 상승시킨다. BAY 41-2272, BAY 41-8543, 또는 BAY 58-2667 및 부형제 (디팔미토일포스파티딜콜린, 알부민, 락토오스)로 구성된 마이크로입자의 흡입은 평균 동맥압에 어떠한 유의미한 영향 없이 용량 의존적 폐 혈관확장 및 증가된 경폐 cGMP 방출을 야기했다. BAY 41-8543 또는 BAY 58-2667을 함유하는 마이크로입자의 흡입은 전신 동맥 산소공급을 증가시켰다. iNO에 의해 유도된 폐 혈관확장의 규모 및 지속시간은 BAY 41-8543 마이크로입자의 흡입 후 증강되었다. sGC의 보철 헴(heme) 그룹을 산화시키는 1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 정맥내 투여는 iNO의 폐 혈관확장제 효과를 현저하게 감소시켰다. 그에 반해서, BAY 58-2667 마이크로입자를 흡입하여 유도된 폐 혈관확장 및 경폐 cGMP 방출은 ODQ로의 처리 후 크게 증대되었다. 따라서, sGC의 작용제를 함유하는 마이크로입자의 흡입은, 특히 iNO에 대한 반응성이 sGC의 산화에 의해 손상된 경우, 폐 고혈압을 갖는 환자에 대해 효과적인 신규 치료를 제공할 수 있다. 주석: BAY 41-2272, BAY 41-8543은 sGC 자극인자이며 반면에 BAY 58-2667은 sGC 활성제이다.
기관지팽창의 평가를 위한 전기장 자극된 기니아 피그 기관 평활근 시험관내 (생체외) 모델 .
하기 기재된 시스템을 사용하여 sGC 자극인자의 기관지팽창 효과를 평가하는 것이 가능하다. 이 시스템은 몇 개의 sGC 자극인자의 효력, 효능 및 작용 지속시간을 측정할 수 있게 할 뿐만 아니라 잠재적인 부작용 예컨대 혈압, 또는 심박수 변화를 평가할 수 있게 한다.
동물: 기니아 피그, Dunkin Hartley, 수컷, 풀 배리어(Full Barrier)-사육되고 수령시 특정 미생물이 없음이 보증되고 실험날 525-609g임, Harlan UK Ltd. 기니아 피그는 조절된 환경 (기류, 온도 및 습도)에서 Gold Flake 베딩(bedding)을 갖는 견고한 바닥 우리에서 4개의 그룹으로 수용된다. 음식 (FD1, 특수 다이어트 서비스) 및 물은 임의로 제공된다.
EFS에 반응하는 기니아 피그 기관 평활근 수축. 화합물 효력 및 효능 평가:
각 실험일에, CO2 농도의 상승에 노출시켜 기니아 피그를 죽이고 기관을 제거한다. 기관에서 이질적인 조직을 제거하고 근육 반대 라인으로 세로로 절단 개방하고, 개방된 부분을 더 넓히고 스트립 2 -3 연골 고리 폭으로 절단한다. 면 루프를 각 기관 스트립의 한 쪽 말단에 부착하고 긴 면을 다른 말단에 부착한다. 그 다음 Myobath 시스템 (World Precision Instruments Stevenage, UK)에서 기관 스트립을 조직 홀더를 사용하여 2개의 백금 전극 사이에 매단다. 루프를 조직 홀더의 바닥에 있는 후크에 부착시키고 다른 말단을 FORT10 힘 변환기 (World Precision Instruments Stevenage, UK)의 암(arm)에 부착시켜 조직이 2개의 백금 전극 사이에 배치되는 것을 보증한다. 그 다음 전체 어셈블리를, 37 ℃에서 카보겐(Carbogen)으로 버블링된, 변형된 크렙스-헨셀라이트 버퍼를 함유하는 10ml 티슈 베쓰 내로 내린다. 조직의 각 피스에 1 g 긴장을 적용하고 조직을 세정하고 이어서 1 시간 안정화 기간을 갖는다. 조직을 안정화시키면, DS8000 8 채널 디지털 자극기 (World Precision Instruments Stevenage, UK)를 사용하여 매 2 분마다, 개폐된, 단극 펄스에 의해 주파수 80Hz 펄스 폭 0.1 ms의 자극을 전달하도록 전기장 자극을 위한 장치를 설정한다. 각 기관 스트립에 대해 2, 4, 6, 7, 8, 10, 12 V에서 전압 반응 곡선을 작성한 후 하위-최대 전압을 선택하여 나머지 실험 기간 동안 각 조직에 적용한다. 하위-최대 전기장 자극 (EFS)을 사용하여 기니아 피그 기관 평활근 (GPTSM) 수축을 유도한다 (Coleman 등에서 기재된 바와 같이 스파스모겐 물질, 예컨대 메타콜린 또는 히스타민을 사용하여 수축을 유도하는 것이 또한 가능하다*). 3x10-2M에서 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 분취량을 -200 C에서 보관한다. 별개의 분취량을 각 실험에 사용한다. 조직을 크렙스 버퍼로 세정하고 이전에 결정된 하위-최대 전압을 사용하여 1 시간 동안 자극하여 화합물 활성의 평가 전에 안정한 기준선 수축을 확립한다.
그 다음 각 시험 물질에 대한 누적 용량 반응 곡선 (DRC)을 작성하고 평활근 수축의 변화를 측정한다. 각 실험에서 각 시험 물질의 효과를 기준선 수축의 백분율 억제로 표시하고 관련된 비히클 대조군에 대해 정규화한다. 3종의 상이한 동물로부터의 조직을 사용하여 상기 실험을 3회 수행한다. 모든 3회 실험으로부터의 데이타를 풀링하고, DRC 플롯팅하고 시험 물질 효력 및 효능을 측정한다. 이프라트로피움 브로마이드의 효력을 시험 화합물과 함께 평가하고 IC50이 0.86nM (95% Cl, 0.78-0.94)인 것으로 측정되고, 이는 상기 시스템에서 이전에 산출된 데이타와 일치한다.
Novel and Versatile Superfusion System. Its use in the Evaluation of Some Spasmogenic and Spasmolytic Agents Using Guinea pig isolated Tracheal Smooth Muscle", R. A. Coleman 등, J. Pharmacol. Methods, 21, 71-86, 1989.
변경된 CFTR-기능이 인과적으로 연루된 질환에 대한 마우스 모델
이들 질환은 낭포성 섬유증, 췌장 장애, 위장 장애, 간 장애, 낭포성 섬유증-관련된 당뇨병 (CFRO), 안구 건조, 구강 건조증 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
델타 F508CFTR 채널을 발현시키거나 발현시키지 않는 유전자이식 마우스를 사용함으로써, 하기 기재된 문헌 프로토콜을 사용하여 시험 sGC 자극인자의 존재 하에 코의 전위차(nasal potential differnce) 및 타액분비에 대한 차이를 측정하는 것이 가능하다 (참고 WO2011095534).
델타(.6.)50S-CFTR 마우스에서 타액 분비 검정
15명의 남성 및 여성 동종접합, 이종접합.6.50S-CFTR (본래 Erasmus University, Rotterdam으로부터 수득된, 12 세대 초과 동안 FVB 유전적 배경에서 역교배됨; 10-14 주령 및 체중 1S-36g의 모든 성별이 이 검정에 사용되었다. 0.07, 0.14 및 0.42 mg/kg BW 농도의 바르데나필 용액이 멸균된 염수에서 제조되고, 반면에 sGC 자극인자 BAY 41-2272를 50% ddH20, 40% PEG 400 (폴리에틸렌 글리콜 400) 및 10% 에탄올을 함유하는 용매 중의 0.01, 0.03, 0.1 및 0.3 mg/kg BW에 용해시켰다. 상기 물질 또는 적절한 비히클을 타액 분비 검정 60분 전에 복강내 주사 (5 ml/kg BW)를 통해 마우스에 투여했다. 60분 후, 마우스를 25 케타민 및 디아제팜의 조합으로 마취했다. 8 ml 멸균된 염수 중의 1 mL의 5 mg/ml 디아제팜 및 1 mL의 100 mg/ml 케타민을 함유하는 용액을 제조했다. 상기 용액 (10 ml/kg BW)의 복강내 주사에 의해 마취를 유도했다. 마취 후, 마우스를 좌측 뺨 내에 1 mM 아트로핀 (50 1-11)의 피하 주사로 전처리하여 콜린성 수용체의 교차-자극을 피했다. 와트만 여과지의 작은 스트립을 미리 주입된 뺨 내부에 4분 동안 두어서 아트로핀 주사 후 분비된 임의의 타액을 흡수했다. 이 제1 피스의 여과지를 제거하고 제2 미리-칭량된 여과지로 교체했다. 그후에, 100 I-IM 이소프레날린 및 1 mM 아트로핀을 함유하는 용액 50 1-11을 동일한 부위에서 좌측 뺨에 주입하여 아드레날린 기전에 의한 타액 분비를 유도했다. 이소프레날린 주사의 시간을 시간 제로로 채택하고 여과지 스트립을 30 분의 총 수집 기간 동안 매 10 분마다 교체했다. 각각의 여과지 피스를 즉시 놓고 미리-칭량된 바이알에 밀봉했다. 모든 샘플을 수집한 후, 각 바이알을 재측정하고 모든 샘플의 중량을 기록했다. 바이알의 총 중량 + 타액의 수집 전후 측정된 여과지의 차이를 수집 기간 동안 분비된 타액의 순 중량으로 채택했다. 타액 분비 총량을 각 수집에 필요한 분(minute) 수로 나눈 타액의 중량으로서 계산하고 그 다음 마우스의 질량 (g)에 대해 정규화했다. 결과는 위약 처리와 비교된 마우스의 평균 백분율 증가로 표시한다. 일원 변량분석 시험으로 통계 분석하고 이어서 사후 검증 Bonferoni 분석을 진행했다; */**/***는 통계적으로 유의미함을 의미하며 p 값은 <0.05/<0.01/0.001이고 n.s.는 유의미하지 않음을 의미한다.
이들 동물 연구를 수많은 sGC 자극인자, sGC 활성제 및 PDE5 억제제로 수행했다. 그 결과는, 본 발명의 화합물이 낭포성 섬유증, 췌장 장애, 위장 장애, 간 장애, 낭포성 섬유증-관련된 당뇨병 (CFRO), 안구 건조, 구강 건조증 및 쇼그렌 증후군의 치료에 유용하다는 것을 시사한다.
신경근육 장애
횡문근형질 막으로부터 근형질까지의 뉴런의 산화질소 합성효소 (nNOS)의 비정상적인 국재화(mislocalization)는 손상된 운동성 상태 및 이화작용 스트레스와 연관된 넓은 범위의 비퇴행성 신경근육 상태에서 관측된다고 이전에 보여주었다. 다양한 선천적 및 획득된 형태의 신경근육 장애에 걸린 환자의 근육 생검 평가를 위한 하나의 툴은 nNOS의 근섬유초 국재화를 평가하는 것이다. 횡문근형질에서 nNOS의 수준은 이동도 및 기능적 상태와 서로 관련이 있음을 발견하였다.
하기 기재된 문헌 프로토콜에 따라서 비퇴행성 근병증의 동물 모델에서 nNOS 국재화를 측정하는데 비슷한 평가를 사용할 수 있다 (" Loss of sarcolemmal nNOS is common in acquired and inherited neuromuscular disorders"; E.L. Finanger Hedderick 등, Neurology, 2011, 76(11), 960-967).
획득된 근육 위축증의 마우스 모델에서 nNOS의 비정상적인 국재화
손상된 이동도 없이 근육 위축증을 실증하는 2개의 마우스 모델을 기재하였다: 고-용량 코르티코스테로이드 요법 및 단기 기아. 스테로이드로 처리되거나 48 시간 동안 단식된 마우스는 전체 체질량 및 정규화된 습윤 골격 근육량에서 유의미한 감소를 나타냈다. 연령-일치된 대조군 (각 그룹에 대해 n = 5)과 비교된 평균 최소 Feret 섬유 직경의 유의미한 감소에 의해 정의된 바와 같이, 두 모델의 골격 근육 시료의 형태적 분석은 근육 위축증을 실증했다. 디스트로핀, α-사르코글리칸, 및 α-1- 신트로핀에 대한 면역형광 염색은 온전한 DGC 복합체를 암시하는 정상 디스트로핀 국재화를 나타냈다. 그러나, 스테로이드-처리된 및 단식된 마우스 둘 모두는 부재하거나 심각하게 감소된 횡문근형질 nNOS 염색을 보여주었다. NOS 패밀리 단백질 (nNOS, eNOS, iNOS)에 대한 실시간 PCR에 의해 스테로이드-처리된 마우스 (각 그룹에 대해 n = 8)에서 임의의 3개의 전사체의 발현 수준에서의 유의미한 차이가 나타나지 않았다. 게다가, nNOS, iNOS 및 eNOS에 대한 웨스턴 블랏 분석에 의해 단백질 수준에서의 차이가 없었음을 보여주었다.
근육 위축증 및 관련된 질환 상태의 증상에서 sGC 자극인자 (예를 들면 본 발명의 sGC 자극인자)의 효과를 평가하는데 이들 쥣과 동물 모델을 사용할 수 있었다.
단식된 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 nNOS 및 iNOS 전사체 발현의 1-배수 감소를 나타냈다 (대조군의 경우 n = 9, 단식된 마우스의 경우 n = 7). 그러나, nNOS, iNOS, 및 eNOS의 단백질 수준은 대조군 및 단식된 마우스 (각 그룹에 대해 n = 4)간에 차이가 없었음을 나타냈다. 이들 데이타는, nNOS의 비정상 국재화가, 전체 이동도가 보존되더라도 심각한 근육 위축증을 갖는 마우스에세 일어난다는 것을 실증하고, 이는 손상된 이동도 이외에, 다른 유발인자 예컨대 이화작용 스트레스가 nNOS의 횡문근형질 손실과 연관될 수 있다는 생각을 지지한다.
골격 근육 nNOS 국재화는 동면 동안 유지된다 (다람쥐에 의한 연구)
동면하는 미국 줄무늬 밭다람쥐로부터의 골격 근육 시료를 근육 항상성 및 온전성의 유지 맥락에서 nNOS 국재화에 대한 부동 상태 및 이화작용 스트레스의 영향을 평가하는데 사용했다. 이들 동물은 동면 동안 골격 근육 위축증에 대해 보호된 필수적인 동면 포유동물이다. 거의 완벽한 부동 상태 및 칼로리 미섭취로 5 개월 동안 동면함에도 불구하고 nNOS의 횡문근형질 발현은 보존된다. 환자 및 마우스 데이타와 함께 이들 데이타는, 생화학적 대조군의 nNOS 국재화가 복잡하며, 중요하게는, 보존된 횡문근형질 nNOS가 근육 항상성을 유지하는데 유의미할 수 있음을 암시한다.
이들 결과는 또한, 비정상적인 NO 신호전달의 표적화 (예를 들면 sGC 자극인자 예컨대 본원에 기재된 것에 의한)는 폭넓은 그룹의 신경근육 장애를 지닌 환자에 대해 유익한 것으로 입증될 수 있음을 시사한다.
근육 이영양증 (BMD 및 DMD)의 마우스 모델
진행성 골격 근육 소모를 특징으로 하는, 베커 근육 이영양증 (BMD)은 근육 단백질 디스트로핀의 돌연변이에 의해 야기된다. 인간 연구에서, Martin 등 (참고 "Tadalafil Alleviates Muscle Ischemia in Patients with Becker Muscular Dystrophy"; Elizabeth A. Martin 등, Sci. Transl. Med. 4, 162ra155 (2012); "Vascular-targetted therapies for Duchenne muscular dystrophy"; Ennen 등, Skeletal Muscle, 2013, 3:9)은, BMD를 갖는 10 환자 및 7-연령 일치된 건강한 수컷 대조군의 근육에서 반사성 교감신경 혈관수축의 운동-유도된 감쇠를 평가했다. 이것은 운동의 대사성 요구를 충족시키도록 골격 근육의 관류를 최적화하는 보호 기전이다. 반사성 혈관수축을 모사 기립성 스트레스로 유도하고 팔뚝 근육이 휴식하거나 주기적인 핸드그립(rhythmic handgrip)의 형태로 가볍게 운동할 때 측정했다. 우선, 조사자는, 반사성 혈관수축의 운동-유도된 감쇠가 BMD를 갖는 10명의 환자 중 9명에서 결함이 있었음을 보여주었고, 상기 환자에서 공통의 디스트로핀 돌연변이는 근육 횡문근형질에 대한 뉴런의 NO 합성효소 (nNOS)의 표적화를 방해했다. 그 다음, 이중맹검 랜덤화된 위약 대조된 교차 실험에서, 본 저자들은, 특이적 PDE5 억제제인 타달라필 20 mg의 단일 경구 용량에 의해 9 환자 중 8에서 정상 혈류 조절이 회복되었음을 보여주었다.
관련된 질환 뒤센느 근육 이영양증 (DMD)의 디스트로핀-결핍된 mdx 마우스 모델을 사용함으로써 NO 경로에 대한 약물 작용의 효과를 평가하는 것이 가능하다. 이 모델은 또한, 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제가 근육 부상 및 피로를 야기할 수 있는 골격 근육 미세혈관의 혈관경련을 포함하는 퇴행성 표현형 중 몇몇 특징을 완화한다는 것을 보여주었다.
건강한 골격 근육의 운동에 의해, 횡문근형질 nNOS 유도된 NO는 국소 α- 아드레날린 혈관수축을 약화시키고, 그렇게 함으로써 활성 근육의 대사성 요구를 충족시키도록 관류를 최적화한다. 이러한 보호 기전 (기능적 교감신경파괴라고 불림)은 mdx 마우스 (BMD 및 DMD의 모델), nNOS 눌(null) 마우스 및 DMD를 갖는 남성에서 손상되어 기능적 근육 허혈을 유발한다. 반복된 횟수의 기능적 허혈은 디스트로핀 결핍에 의해 이미 약화된 근육 섬유의 사용-의존적 부상을 촉진시킬 수 있었다.
mdx 마우스에서, 퇴행성 표현형의 많은 특징은, nNOS의 유전자이식 발현, 횡문근형질 nNOS를 회복하는 (그리고 그렇게 함으로써 기능적 교감신경파괴를 회복하는) 디스트로핀 미니유전자의 유전자이식 발현, NOS 기질 L-아르기닌의 투여 (24, 25), NO-제공 약물에 의한 치료, 및 약물 타달라필 또는 실데나필에 의한 포스포디에스테라제 5A (PDE5A) 억제를 포함하는, NO 신호전달을 증가시키는 다중 전략에 의해 개선될 수 있다. 혈관 평활근에서 NO의 다운스트림 표적인, 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP)의 반감기를 연장시키는 이들 PDE5A 억제제는 mdx 마우스에서 짧은 횟수의 운동 후 근육 허혈, 뿐만 아니라 부상 및 피로를 완화시키는 것으로 나타냈다. 또한, 이들 약물은 mdx 마우스에서 심장 동력학을 증가시키고 디스트로핀-결핍된 제브라피쉬에서 퇴행성(dystrophic) 골격 근육을 구하고 생존을 연장시키는 것으로 나타났다.
이들 조사결과는, 인간 골격 근육의 운동에서 교감성 혈관수축을 조절하는데 횡문근형질 nNOS의 필수적인 역할을 지지하고, 비정상적인 NO 경로의 표적화 (예를 들면 본 발명의 sGC 자극인자를 사용한)가 인간에서 BMD 및 DMD를 치료하는데 유용한 치료적 접근법일 수 있음을 시시한다.
겸상 적혈구 질환
겸상-세포 질환 (SCD), 또는 겸상-세포 빈혈 (SCA) 또는 겸상혈구증은 비정상, 단단한 겸상 형상으로 추측되는 적혈구를 특징으로 하는 선천성 혈액 장애이다. 겸상세포생성은 세포의 가요성을 감소시키고 다양한 합병증의 위험을 야기한다. 겸상세포생성은 헤모글로빈 유전자의 돌연변이로 발생한다. 하나의 카피의 멸종 유전자를 지닌 개인은 정상 및 비정상 헤모글로빈 둘 모두를 나타낸다. 이것은 상호복성의 예시이다. 1994년 미국에서, 이 병태에 걸린 사람의 평균 기대 수명은 남성에서 42세 그리고 여성에서 48세인 것으로 추정되었지만, 오늘날에는 상기 질환의 더 우수한 관리 덕분에 환자는 70세 이상 생존할 수 있다.
겸상-세포 빈혈은 HbS를 유발하는 돌연변이에 대한 동형접합성이 있는 겸상-세포 질환의 형태이다. 겸상-세포 빈혈은 또한 "HbSS", "SS 질환", "헤모글로빈 S" 또는 이들 명칭의 변경으로 지칭된다. 이종접합 사람, 즉, 단 하나의 겸상 유전자 및 하나의 정상 성인 헤모글로빈 유전자를 갖는 사람에서, 상기 병태는 "HbAS" 또는 "겸상 적혈구 특성"으로 지칭된다. 기타, 드문 형태의 겸상-세포 질환은, 사람이 HbS를 유발하는 단 하나의 돌연변이 카피 및 또 하나의 비정상 헤모글로빈 대립유전자의 하나의 카피를 갖는 화합물 이종접합 상태이다. 이들은 겸상-헤모글로빈 C 질환 (HbSC), 겸상 베타-플러스-지중해빈혈 (HbS/β+) 및 겸상 베타-제로-지중해빈혈 (HbS/β0)을 포함한다.
적혈구 (RBC) 겸상세포생성 및 레올로지 기형이 겸상 적혈구 질환의 병리생리학에 중추적인 역할을 하더라도, 겸상 적혈구 (sRBC), 내피 세포, 혈소판 및 백혈구 사이의 복잡한 상호작용으로부터 초래된 혈관 기능이상도 동등하게 중요한 역할을 한다. 겸상 적혈구 질환에서, 내피 활성화는 겸상 적혈구-매개된 저산소증-재관류 사건과 연관된다 (참고 예를 들면 "Advances in understanding of the pathogenesis of cerebrovascular vasculopathy in sicke cell anemia", P. Connes 등, Br. J. Haematol. 2013, 161, 484-98). 적혈구 겸상세포생성 및 내피로의 부착은 혈류를 손상시켜 혈관-폐색을 개시한다. 염증성 매개체의 차후 급상승 및 내피 활성화는 혈관 손상을 유도하는 사건의 캐스케이드를 유발한다. 이들 혈관-폐쇄성 사건으로부터 간헐적 저산소증-재관류로의 병리생리학적 반응은 세포보호 매개체의 억제와 동시에 사이토카인의 증가된 생산, 전응고제(pro-coagulant) 및 부착 분자의 백혈구 상향조절 및 활성화에 의해 실증된다.
백혈구증가증은 겸상 적혈구 질환의 거의 모든 징후와 관련이 있고, 이는 겸상 맥관병증의 병리생리학에서 염증의 영향력 있는 역할을 강조한다. 심지어 기준선에서도, 겸상 적혈구 질환 환자는 C-반응성 단백질 (CRP), 종양 괴사 인자 (TNF), 인터루킨-1 (IL-1) 및 인터루킨-8 (IL-8)을 포함하는 전-염증 사이토카인의 상승을 나타낸다. 시험관내 연구는, sRBC가 TNF-α 및 IL-1-β의 내피 상향조절을 촉진한다는 것을 보여준다 (8-10). 활성화된 단핵구의 마이크로어레이 연구는 염증, 헴 대사, 세포 주기 조절, 항산화제 반응 및 신생혈관형성에 연루된 차별적인 유전자 발현을 보여준다. 더욱 최근에, 그것은 활성화된 B 세포 (NFκB/p65)의 핵 인자 κ-경쇄-인핸서, Kruppel-유사 인자 2 (KLF2), 및 뇌졸중 위험이 증가된 겸상 적혈구 질환 소아에서 염증 경로를 조절하는 다른 전사 인자의 차별적인 발현을 보여주었다.
유전자이식 마우스 모델 (참고 "Novel Therapies Targetting the Endothelium in sickle cell disaease", C.C Hoppe, Hemoglobin, 35(5-6):530-546 (2011) 및 본원에서 인용된 참조문헌)에서, 산화적 스트레스를 유도하는 겸상세포생성은 내피 활성화 및 과대화된 염증성 및 전부착(pro-adhesive) 반응을 야기하는 미세혈관 조절 기전에 영향을 주었다. 산화적 스트레스는 반응성 산소 종 (ROS)의 형성을 통해 일어난다. NO의 고갈은 헤모글로빈 (Hb) 매개된 스캐빈징(scavenging), ROS에 의한 소비 및 아르기나아제-매개된 기질 고갈을 통해 일어난다. 겸상 적혈구 질환에서는, 보통 순환하는 유리 Hb를 제거하는 스캐빈져 시스템이 포화된다. 유리 Hb는 NO를 고갈시켜 내피 기능이상을 야기한다. 결과적으로, 혈관수축 및 혈관확장의 정상 밸런스는 혈관수축, 내피 활성화, 산화적 스트레스 및 증식성 맥관병증 쪽으로 쏠리게 된다.
NO 항상성의 회복을 겨냥하는 요법은 예비 연구에서 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에게 유망하였다. 이전의 시험관내 연구 및 다른 환자 집단에서의 연구는 내피 부착 분자 발현의 NO-매개된 다운-조절을 보여주었다. 이들 관찰 후, VOE를 갖는 겸상 적혈구 질환 소아에서 흡입된 NO의 사용을 연구하였고 더 낮아진 통증 스코어, 줄어든 진통제 요건 및 더 짧은 입원 기간에 대한 연관된 경향을 발견하였다.
이들 조사결과는 겸상 적혈구 질환에 걸린 성인 환자에서 급성 VOE의 치료를 위해 흡입된 NO를 평가하는 최근 랜덤화된 위약 대조된 시험에서 재현되었고, 이는 흡입된 NO가 통증 스코어를 유의미하게 감소시키고 위약과 비교하여 비경구 모르핀의 줄어든 사용에 대한 경향과 연관되었음을 보여주었다. 급성 VOE에 대해 흡입된 NO로 치료된 성인 겸상 적혈구 질환 환자의 II상 시험이 완료된 결과는 아직 이용가능하지 않았다 (clinicaltrials.gov NCT00023296). 겸상 적혈구 질환에 걸린 소아에서 VOE 치료를 위한 흡입된 NO의 또 하나의 II상 시험이 완료될 것으로 예상된다 (clinicaltrials.gov NCT00094887). 겸상 적혈구 질환에서 ACS에 대해 흡인된 NO의 가능한 치료적 역할은 현재, ACS를 갖는 소아에서 흡입된 NO의 사용을 위약 또는 표준 관리와 비교하는 2개의 별도의 프랑스 II/III상 시험에서 소아 및 성인 둘 모두에 대해 평가중이다 (clinicaltrials.gov NCT01089439 및 NCT00748423).
NO 합성효소 기질인, L-아르기닌의 식이 보충은 NO 생체이용률을 증가시키는 수단으로서 겸상 적혈구 질환에서 광범위하게 연구되었다. 겸상 마우스에서, 고용량의 경구 L-아르기닌은 Gardos 채널 활성, 고밀도 세포 형성 및 용혈을 감소시킬 뿐만 아니라 혈관 반응성을 기능적으로 개선시키는 것으로 나타났다.
NO의 다운스트림 매개체인 PDE5를 억제하여 내인성 NO의 효과를 증폭시키는 것을 겨냥한 제제인, 실데나필은 일차 PHT를 치료하는데 일반적인 집단에서 널리 사용된다. 심각한 PHT를 갖는 겸상 적혈구 질환 환자에서의 예비 연구는 실데나필로의 치료 후 PAP 및 운동 능력의 개선을 보고했다. 도플러-정의된 PHT를 갖는 겸상 적혈구 질환 환자에서 실데나필의 안전성 및 효능을 시험하는 다기관 시험 (실데나필 요법에 의한 폐 고혈압 및 겸상 적혈구 질환의 치료, Walk-PHaSST)은, 치료 그룹에서 VOE 증가율, 두통 및 시각 장애를 포함하는 심각한 부작용의 높은 빈도로 인해 조기에 중지되었다.
니트라이트 및 니아신이 또한 그것의 직접적인 NO 공여체 특성에 대해 조사되었다. 사전 I/II상 임상시험에서, 성인 겸상 적혈구 질환 환자에게 나트륨 니트라이트 주입은 팔뚝 혈류를 증대시켰고, 이것은 NO 공여체 작용 기전과 일치한다. 급성 VOE 동안 부속 요법으로서 투여된 니트라이트 주입이 미세혈관 혈류 및 조직 산소공급을 개선시킬 것인지에 대한 대규모의 I/II상 시험이 현재 조사중이다 (clinicaltrials.gov NCT01033227). 내피-의존적 혈관확장에서 개선에 대한 니아신의 효과도 또한 II상 랜덤화된, 조절된 시험에서 평가중이다 (clinicaltrials.gov NCT 00508989).
상기 결과는, 겸상 적혈구 질환에서 비정상적인 NO 경로의 표적화 (예를 들면 본 발명의 sGC 자극인자를 사용한)가 상기 질환의 치료에 유용한 요법일 수 있음을 시시한다. 이 질환 상태에서 sGC 자극인자 (예를 들면, 본 발명의 sGC 자극인자)의 효과를 평가하는데 사용될 수 있는 겸상 적혈구 빈혈의 쥣과 모델은 문헌 (참고: Blood, 2001, 98(5), 1577-84; J. Clin. Invest. 2004, 114(8), 1136-45; 및 Br. J. Haematol., 2004, 124(3), 391-402)에 기재되어 있다.
방광 기능이상
sGC 활성제 BAY 60-2770이 비만 마우스에서 과민성 방광을 개선하는 것으로 나타났다 (참고 "The Soluble Guanylyl Cyclase Activator BAY 60-2770 ameliorates overactive bladder in obese mice", Luiz O Leiria 등, The Journal of Urology, 2013, doi:10.1016/j.juro.2013.09.020.). 이 공보에 기재된 동물 모델은 과민성 방광에 대한 sGC 자극인자 (예를 들면, 본 발명의 sGC 자극인자)의 효과를 평가하는데 유사하게 사용될 수 있다.
동일한 연구자 그룹은 또한 방광 기능이상의 랫트 모델을 기재하였고 (NO-결핍 랫트, F Z Monica 등, Neurology and Urodynamics, 30, 456-60, 2011), 이 모델에서 BAY-2272 (sGC 활성제)의 보호 효과를 보여주었다. 이 공보에 기재된 동물 모델은 배뇨근 평활근 과활성과 관련된 방광 기능이상에 대한 sGC 자극인자 (예를 들면, 본 발명의 sGC 자극인자)의 효과를 평가하는데 유사하게 사용될 수 있다.
수많은 구현예가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 식에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112021018875859-pat00261
  2. 질환, 건강 상태 또는 장애 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
    제1항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하며,
    상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물:
    (1) 고혈압 및 줄어든 관상동맥 혈류와 관련된 장애; 증가된 급성 및 만성 관상동맥 혈압; 동맥 고혈압; 심장 및 신장 합병증, 심장병, 뇌졸중, 뇌 허혈 또는 신부전으로부터 생긴 혈관 장애; 내성 고혈압; 당뇨병성 고혈압; 울혈성 심장기능상실; 심장확장 또는 수축 기능이상; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대증; 심부전/심장신장 증후군; 관문 고혈압; 우심장 비대;
    ● 심근경색증;
    ● 말초 동맥 질환; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 말초혈관 질환; 긴장항진; 레이노 증후군 또는 현상; 치명적 사지 허혈; 혈관염; 말초 색전증; 간헐적 파행; 뒤센느 근육 이영양증; 베커 근육 이영양증;
    ● 폐/호흡기 병태; 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 및 연관된 폐 혈관 리모델링; 국재화된 혈전증 및 우심 비대; 폐 긴장항진; 일차 폐 고혈압; 2차 폐 고혈압; 가족성 폐 고혈압; 산발적 폐 고혈압, 전-모세혈관 폐 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증; 얼기형성 폐 동맥병증; 낭포성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡기 곤란 증후군; 폐 섬유증; 폐 이식;
    ● 하기와 연관되거나 그것과 관련된 폐 고혈압: 좌심실 기능이상, 저산소혈증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질환, 수축성 심막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 변칙적인 폐 정맥 배출, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면-무질서한 숨쉬기, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸상-세포 질환; 응고 장애; 만성 혈전색전증, 종양, 기생충 또는 외래 물질로 인한 폐 색전증, 낭창, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 폐공기증, 만성 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증; 조직구증 X, 선병증, 종양 또는 섬유성 종격염으로 인한 림프관종증 및 압축된 폐 혈관;
    ● 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 고혈압과 연관된 심혈관 질환; 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 및 간염; 자간전증; 다낭성 신장 질환 진행; 피하 지방 축적;
    ● 간경변증; 만성 간 질환과 연관된 간경변증; 간 섬유증, 간 성상세포 활성화, 간 섬유질 콜라겐; 괴사-염증성의 및/또는 면역학적 기원의 간 질환;
    ● 비뇨생식계 장애; 신장 섬유증; 만성 신장 질환 또는 기능부전이 원인인 신부전; 축적/ 침착 및 조직 부상, 진행성 경화증 및 사구체신염으로 인한 신부전; 전립선 비대;
    ● 심장 간질성 섬유증; 심장 리모델링 및 섬유증; 심장 비대증;
    (2) 허혈, 재관류 손상; 장기 이식, 폐 이식, 폐 이식 또는 심장 이식과 연관된 허혈/재관류.
  3. 치료가 필요한 대상체에서 질환, 건강 상태 또는 장애 치료를 위한 약제로서,
    치료적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
    상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제:
    (1) 고혈압 및 줄어든 관상동맥 혈류와 관련된 장애; 증가된 급성 및 만성 관상동맥 혈압; 동맥 고혈압; 심장 및 신장 합병증, 심장병, 뇌졸중, 뇌 허혈 또는 신부전으로부터 생긴 혈관 장애; 내성 고혈압; 당뇨병성 고혈압; 울혈성 심장기능상실; 심장확장 또는 수축 기능이상; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대증; 심부전/심장신장 증후군; 관문 고혈압; 우심장 비대;
    ● 심근경색증;
    ● 말초 동맥 질환; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 말초혈관 질환; 긴장항진; 레이노 증후군 또는 현상; 치명적 사지 허혈; 혈관염; 말초 색전증; 간헐적 파행; 뒤센느 근육 이영양증; 베커 근육 이영양증;
    ● 폐/호흡기 병태; 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 및 연관된 폐 혈관 리모델링; 국재화된 혈전증 및 우심 비대; 폐 긴장항진; 일차 폐 고혈압; 2차 폐 고혈압; 가족성 폐 고혈압; 산발적 폐 고혈압, 전-모세혈관 폐 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증; 얼기형성 폐 동맥병증; 낭포성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡기 곤란 증후군; 폐 섬유증; 폐 이식;
    ● 하기와 연관되거나 그것과 관련된 폐 고혈압: 좌심실 기능이상, 저산소혈증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질환, 수축성 심막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 변칙적인 폐 정맥 배출, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면-무질서한 숨쉬기, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸상-세포 질환; 응고 장애; 만성 혈전색전증, 종양, 기생충 또는 외래 물질로 인한 폐 색전증, 낭창, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 폐공기증, 만성 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증; 조직구증 X, 선병증, 종양 또는 섬유성 종격염으로 인한 림프관종증 및 압축된 폐 혈관;
    ● 비만, 이상지질혈증, 당뇨병, 고혈압과 연관된 심혈관 질환; 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 및 간염; 자간전증; 다낭성 신장 질환 진행; 피하 지방 축적;
    ● 간경변증; 만성 간 질환과 연관된 간경변증; 간 섬유증, 간 성상세포 활성화, 간 섬유질 콜라겐; 괴사-염증성의 및/또는 면역학적 기원의 간 질환;
    ● 비뇨생식계 장애; 신장 섬유증; 만성 신장 질환 또는 기능부전이 원인인 신부전; 축적/ 침착 및 조직 부상, 진행성 경화증 및 사구체신염으로 인한 신부전; 전립선 비대;
    ● 심장 간질성 섬유증; 심장 리모델링 및 섬유증; 심장 비대증;
    (2) 허혈, 재관류 손상; 장기 이식, 폐 이식, 폐 이식 또는 심장 이식과 연관된 허혈/재관류.
  4. 제3항에 있어서, 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 내성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 신장 섬유증; 축적/침착 및 조직 부상, 진행성 경화증 및 사구체신염으로 인한 신부전; 심부전, 우심장 비대, 심장확장 기능이상, 심장수축 기능이상 및 심부전과 연관된 수면 무호흡 중에서 선택된 것인 약제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택되는 것인 약제: 허혈, 재관류 손상; 장기 이식; 폐 이식; 폐 이식 또는 심장 이식과 연관된 허혈/재관류; 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 내성 고혈압, 또는 당뇨병성 고혈압.
  6. 제4항에 있어서, 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 심부전인 것인 약제.
  7. 제3항에 있어서, 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 폐 동맥 고혈압인 것인 약제.
  8. 제3항에 있어서, 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐질환인 것인 약제.
  9. 제3항에 있어서, 상기 질환, 건강 상태 또는 장애는 폐 섬유증인 것인 약제.
  10. 제3항에 있어서, 상기 겸상-세포 질환 (SCD)이 겸상-세포 빈혈 (SCA)인 것인 약제.
  11. 제3항에 있어서, 상기 겸상-세포 질환 (SCD)이 겸상-세포 질환 관련 폐 고혈압인 것인 약제.
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7147660B2 (en) 2001-12-20 2006-12-12 Boston Scientific Santa Rosa Corp. Advanced endovascular graft
CA3035048C (en) 2010-12-23 2021-05-04 Mark Deem System for mitral valve repair and replacement
EP2723273B1 (en) 2011-06-21 2021-10-27 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices
AU2012325809B2 (en) 2011-10-19 2016-01-21 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
CN103974674B (zh) 2011-10-19 2016-11-09 托尔福公司 人工心脏瓣膜装置、人工二尖瓣和相关系统及方法
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US9655722B2 (en) 2011-10-19 2017-05-23 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US9763780B2 (en) 2011-10-19 2017-09-19 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
WO2013101830A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
RS59981B1 (sr) 2013-03-15 2020-03-31 Cyclerion Therapeutics Inc Sgc stimulatori
CA2910948C (en) 2013-05-20 2020-12-29 Twelve, Inc. Implantable heart valve devices, mitral valve repair devices and associated systems and methods
JP2016540017A (ja) * 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2016044445A2 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
KR20170055531A (ko) * 2014-09-17 2017-05-19 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에스지씨 자극제
AU2015317824A1 (en) * 2014-09-17 2017-03-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Pyrazole derivatives as sGC stimulators
CN107406421A (zh) * 2014-09-17 2017-11-28 铁木医药有限公司 sGC刺激物
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
HRP20201932T4 (hr) 2015-07-23 2024-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatori / aktivatori topive gvanilat-ciklaze u kombinaciji s nep-inhibitorom i/ili angiotenzin aii-antagonistom i njihova uporaba
JP7111610B2 (ja) 2015-08-21 2022-08-02 トゥエルヴ， インコーポレイテッド 埋込可能な心臓弁デバイス、僧帽弁修復デバイス、ならびに関連するシステム及び方法
BR112018011154B1 (pt) * 2015-11-30 2023-09-26 Cyclerion Therapeutics, Inc Dispersões sólidas compreendendo um estimulador de sgc
AU2016371762A1 (en) * 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
EP3404021A4 (en) 2016-01-12 2019-09-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. VOLTAGE-RELATED T-TYPE CALCIUM CHANNEL INHIBITOR
WO2017136309A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH)
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105753783B (zh) * 2016-04-08 2017-12-15 李文淏 一种合成塞来昔布的方法
WO2017189276A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Medtronic Vascular Inc. Prosthetic heart valve devices with tethered anchors and associated systems and methods
KR20230074840A (ko) * 2016-07-07 2023-05-31 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. sGC 자극제의 고체 형태
SG11201900125PA (en) 2016-07-07 2019-02-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
AU2017291827B2 (en) * 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
AU2017291826B2 (en) * 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Phosphorus prodrugs of sGC stimulators
KR20230124760A (ko) 2016-09-02 2023-08-25 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 융합된 비시클릭 sGC 자극제
EA038096B1 (ru) * 2016-09-23 2021-07-06 Сайклерион Терапьютикс, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА (NASH)
RS62670B1 (sr) 2016-09-30 2021-12-31 Vertex Pharma Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
AU2017356887B2 (en) 2016-11-08 2022-06-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
MX2019006637A (es) 2016-12-09 2019-08-21 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica composiciones farmaceuticas metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador.
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10433961B2 (en) 2017-04-18 2019-10-08 Twelve, Inc. Delivery systems with tethers for prosthetic heart valve devices and associated methods
US10702378B2 (en) 2017-04-18 2020-07-07 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve device and associated systems and methods
US10792151B2 (en) 2017-05-11 2020-10-06 Twelve, Inc. Delivery systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
US10709591B2 (en) 2017-06-06 2020-07-14 Twelve, Inc. Crimping device and method for loading stents and prosthetic heart valves
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US10729541B2 (en) 2017-07-06 2020-08-04 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
US10786352B2 (en) 2017-07-06 2020-09-29 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
CA3071278A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
US11389449B2 (en) 2017-09-14 2022-07-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of metabolic syndrome with an sGC stimulator
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CN111712247B (zh) 2017-12-19 2024-02-09 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂
JP7357621B2 (ja) 2018-01-10 2023-10-06 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤を調製するための新規のプロセスおよび中間体
WO2019161534A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Novel processes and intermediates for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
CN108129387B (zh) * 2018-01-31 2020-05-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
BR112021000358A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
KR20210102892A (ko) * 2018-12-05 2021-08-20 유로반트 사이언시즈 게엠베하 과민성 방광 증상의 치료를 위한 비베그론
EP3893755A4 (en) * 2018-12-13 2023-01-25 NXT Biomedical, LLC METHODS AND DEVICES FOR BLOOD OXYGENATION TREATMENT
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
BR102019016950A2 (pt) * 2019-08-15 2021-02-23 Inst De Pesquisa Ensino Ciencia E Tecnologia Aplicada Inst Galzu forma de dosagem intrauretral de medicamento; e dispositivo
US20230087609A1 (en) 2020-02-21 2023-03-23 Universiteit Maastricht USE OF A SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE (sGC) STIMULATOR OR OF A COMBINATION OF A sGC STIMULATOR AND AN sGC ACTIVATOR FOR CONDITIONS WHEREIN THE HEME GROUP OF sGC IS OXIDIZED OR WHEREIN sGC IS DEFICIENT IN HEME
US20230083417A1 (en) 2020-02-26 2023-03-16 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
CN111440315B (zh) * 2020-04-28 2021-07-02 中国科学院长春应用化学研究所 一种自修复热塑性聚脲弹性体及其制备方法
CN112142716B (zh) * 2020-10-29 2021-08-31 山东新时代药业有限公司 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112569179B (zh) * 2020-12-25 2022-12-27 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种可注射水凝胶体系及其制备方法
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法
CN117582909B (zh) * 2024-01-19 2024-04-02 天津凯莱英医药科技发展有限公司 一种连续生产5-单硝酸异山梨酯的系统和方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
DE3660408D1 (en) 1985-02-27 1988-08-25 Oerlikon Buehrle Ag Apparatus for measuring the vibrations of a spiral bevel gear transmission in a gear-testing machine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5366997A (en) 1991-09-24 1994-11-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
US5721365A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5155137A (en) 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
ES2133312T3 (es) 1991-12-05 1999-09-16 Wallac Oy Quelatos de lantanidos luminiscentes.
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
EP0722320B1 (en) 1993-10-08 2000-07-19 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of nitric oxide-releasing compounds as medicaments for hypoxic cell radiation sensitization
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CA2225250C (en) 1995-06-21 2005-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd2 antagonist containing the same
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
ATE295360T1 (de) 1996-12-12 2005-05-15 Shionogi & Co Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten
CZ297324B6 (cs) 1996-12-13 2006-11-15 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
ES2213404T3 (es) 1998-12-17 2004-08-16 Alza Corporation Transformacion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples revestimientos.
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
EP1274457B1 (en) 2000-04-12 2005-11-30 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US6511911B1 (en) 2001-04-03 2003-01-28 Advanced Micro Devices, Inc. Metal gate stack with etch stop layer
JPWO2003022814A1 (ja) 2001-09-07 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物
JP4292402B2 (ja) 2001-09-07 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DE10244810A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
JP2006508077A (ja) 2002-10-04 2006-03-09 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症疾患を治療するためのｐｇｄ２レセプタアンタゴニスト
JP4457017B2 (ja) 2002-12-20 2010-04-28 アムジエン・インコーポレーテツド 喘息及びアレルギー性炎症モジュレーター
UA80871C2 (en) * 2003-04-29 2007-11-12 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
EP1479679A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
RU2006102981A (ru) 2003-08-04 2007-09-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
WO2008124505A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Ironwood Pharmaceuticals,Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
EP2197551B1 (en) * 2007-09-06 2016-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2244575B1 (en) 2008-01-24 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
RU2010150451A (ru) * 2008-05-10 2012-06-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) Стимуляторы ргц и их комбинации для лечения нарушения слуха
AU2009322836B2 (en) 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
BRPI1008793A2 (pt) 2009-02-26 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP2549875B1 (en) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2565763B1 (en) 2010-04-27 2018-04-18 Nec Corporation Information processing terminal and control method thereof
MA34330B1 (fr) 2010-05-27 2013-06-01 Merck Sharp & Dohme Activateurs de guanylate cyclase soluble
US8895583B2 (en) 2010-10-28 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN103402515B (zh) * 2010-11-09 2017-05-17 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
EP2702055A1 (en) * 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
ES2638144T3 (es) 2011-12-21 2017-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Bencilpirazoles sustituidos
WO2013101830A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2014047111A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
RS59981B1 (sr) 2013-03-15 2020-03-31 Cyclerion Therapeutics Inc Sgc stimulatori
JP2016540017A (ja) 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017160225A (ja) 2017-09-14
EA201890641A2 (ru) 2018-07-31
CN105408328A (zh) 2016-03-16
KR20220025191A (ko) 2022-03-03
IL285564B1 (en) 2024-02-01
EA201591743A1 (ru) 2016-02-29
RS59981B1 (sr) 2020-03-31
US20160375022A1 (en) 2016-12-29
PL2970243T3 (pl) 2020-06-01
AU2014227862B2 (en) 2019-02-28
CN108912111A (zh) 2018-11-30
US20160031903A1 (en) 2016-02-04
CN105408328B (zh) 2018-11-16
AU2014227862C1 (en) 2019-05-30
US10517874B2 (en) 2019-12-31
DK3660013T3 (da) 2022-03-28
ES2911276T3 (es) 2022-05-18
LT3660013T (lt) 2022-04-11
ES2774295T3 (es) 2020-07-20
IL279695A (en) 2021-01-31
IL279695B (en) 2021-08-31
PT3660013T (pt) 2022-04-12
US10183021B2 (en) 2019-01-22
KR102502937B1 (ko) 2023-02-23
HK1221723A1 (zh) 2017-06-09
EP3660013A1 (en) 2020-06-03
EA201890641A3 (ru) 2018-11-30
CY1122919T1 (el) 2021-10-29
EP3660013B1 (en) 2022-01-19
IL285564B2 (en) 2024-06-01
AU2019203606B9 (en) 2021-04-01
JP6267384B2 (ja) 2018-01-24
JP6267385B2 (ja) 2018-01-24
US9586937B2 (en) 2017-03-07
AU2019203606A1 (en) 2019-06-13
CA2907111A1 (en) 2014-09-18
MX361208B (es) 2018-11-30
US11207323B2 (en) 2021-12-28
PL3660013T3 (pl) 2022-05-02
CN109384778A (zh) 2019-02-26
PT2970243T (pt) 2020-03-05
SI3660013T1 (sl) 2022-05-31
CN109369635B (zh) 2023-06-30
KR102218771B1 (ko) 2021-02-19
US20200316065A1 (en) 2020-10-08
ME03664B (me) 2020-10-20
DK2970243T3 (da) 2020-03-02
CN109369635A (zh) 2019-02-22
CN110016020A (zh) 2019-07-16
WO2014144100A2 (en) 2014-09-18
HRP20220376T1 (hr) 2022-07-22
US20190167679A1 (en) 2019-06-06
CA2907111C (en) 2023-10-24
CN108912111B (zh) 2021-09-14
US20160347738A1 (en) 2016-12-01
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