EA031746B1 - СТИМУЛЯТОРЫ sGC - Google Patents

СТИМУЛЯТОРЫ sGC Download PDF

Info

Publication number
EA031746B1
EA031746B1 EA201591743A EA201591743A EA031746B1 EA 031746 B1 EA031746 B1 EA 031746B1 EA 201591743 A EA201591743 A EA 201591743A EA 201591743 A EA201591743 A EA 201591743A EA 031746 B1 EA031746 B1 EA 031746B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
sgc
solution
stirred
Prior art date
Application number
EA201591743A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591743A8 (ru
EA201591743A1 (ru
Inventor
Такаси Накаи
Джоел Мур
Николас Роберт Перл
Раджеш Р. Ийенгар
Ара Мермериан
Г-Йоон Джами Им
Томас Вай-Хо Ли
Коллин Хадсон
Глен Роберт Ренни
Лэй Джиля
Пол Аллен Ренхауэ
Тимоти Клод Барден
Сян Й. Юй
Джеймс Эдвард Шеппек
Картик Айер
Дзоон Дзунг
Джордж Тодд Милн
Кимберли Кафадар Лонг
Марк Г. Карри
Original Assignee
Айронвуд Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Айронвуд Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201591743A1 publication Critical patent/EA201591743A1/ru
Publication of EA201591743A8 publication Critical patent/EA201591743A8/ru
Publication of EA031746B1 publication Critical patent/EA031746B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулыили его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтическая композиция в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащая упомянутое выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей, также является объектом настоящего изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению формулы
031746 Bl
или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтическая композиция в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащая упомянутое выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей, также является объектом настоящего изобретения.
Область техники
Настоящее изобретение относится к стимуляторам растворимой гуанилатциклазы (sGC), фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению по отдельности или в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, в которых желательным может быть повышение концентрации оксид азота (NO) или повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP).
Уровень техники
Растворимая гуанилатциклаза (sGC) представляет собой основной рецептор для оксида азота (NO) in vivo. sGC может быть активирована посредством NO-зависимых и NO-независимых механизмов. В ответ на такую активацию sGC преобразует GTP во вторичный мессенджер, циклический GMP (cGMP). Повышенный уровень cGMP, в свою очередь, модулирует активность последующих эффекторов, включая протеинкиназы, фосфодиэстеразы (PDE) и ионные каналы.
В организме NO синтезируется из аргинина и кислорода различными ферментными синтазами оксида азота (NOS) и последовательным восстановлением неорганического нитрата. Идентифицированы три различные изоформы NOS: индуцируемая NOS (iNOS или NOS II), обнаруженная в активированных клетках макрофагов; конститутивная нейрональная NOS (nNOS или NOS I), которая участвует в нейротрансмисии и долговременной потенциации; и конститутивная эндотелиальная NOS (eNOS или NOS III), которая регулирует релаксацию гладких мышц и кровяное давление.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что снижение биодоступности и/или чувствительность к эндогенно продуцируемому NO способствует развитию сердечно-сосудистых, эндотелиальных, почечных и печеночных заболеваний, а также эректильной дисфункции и других половых расстройств (например, женского полового расстройства или вагинальной атрофии). В частности, сигнальный путь NO изменяется при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая, например, системную и легочную гипертензию, сердечную недостаточность, стенокардию, инсульт, тромбоз и другие тромбоэмболические заболевания, заболевания периферических артерий, фиброз печени, легких или почек и атеросклероз.
Стимуляторы sGC также пригодны при лечении липидных расстройств, таких как, например, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ситостеролемия, жировая болезнь печени и гепатит.
Легочная гипертензия (РН) представляет собой заболевание, характеризующееся постоянным повышением кровяного давления в легочной сосудистой системе (легочной артерии, легочной вене и легочных капиллярах), что приводит к гипертрофии правого желудочка, приводящей, в конечном итоге, к недостаточности правого желудочка и смерти. При РН биологическая активность NO и других вазодилататоров, таких как простациклин, уменьшается, в то время как выработка эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелин, увеличивается, что приводит к чрезмерному сужению сосудов легких. Стимуляторы sGC использовали для лечения РН, поскольку они способствуют релаксации гладкой мышцы, что приводит к вазодилатации.
Лечение NO-независимыми стимуляторами sGC способствует также релаксации гладкой мышцы в пещеристом теле здоровых кроликов, крыс и людей, вызывая пенильную эрекцию, что указывает на то, что стимуляторы sGC пригодны для лечения эректильной дисфункции.
NO-независимые, гем-зависимые стимуляторы sGC, такие как те, которые описаны в настоящем документе, имеют несколько важных отличительных характеристик, включая принципиальную зависимость от наличия уменьшенного простетического фрагмента гема, необходимого для их активности, сильную синергетическую ферментативную активацию в комбинации с NO и стимуляцию синтеза cGMP путем прямого стимулирования sGC, независимо от NO. Бензилиндазольное соединение YC-1 стало первым идентифицированным стимулятором sGC. С тех мор были разработаны дополнительные стимуляторы sGC с улучшенной эффективностью и специфичностью в отношении sGC. Было показано, что указанные соединения вызывают антиагрегационный, антипролиферативный и сосудорасширяющий эффект.
Поскольку соединения, которые стимулируют sGC NO-независимым образом, обеспечивают значительные преимущества по сравнению с другими существующими альтернативными терапиями, существует необходимость в разработке новых стимуляторов sGC. Они потенциально пригодны при профилактике, сдерживании развития и лечении расстройств, таких как легочная гипертензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, фиброз почек и почечная недостаточность, цирроз печени, фиброз легких, эректильная дисфункция, расстройство женского сексуального возбуждения и вагинальная атрофия, а также других сердечно-сосудистых расстройств; они также потенциально пригодны для предупреждения, сдерживания развития и лечения липидных расстройств.
- 1 031746
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащей соединение
или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей.
Подробное описание изобретения
Далее сделана подробная ссылка на некоторые варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых иллюстрированы сопровождающими структурами формул. Несмотря на то что настоящее изобретение описано в отношении нумерованных вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения указанными вариантами реализации. Вместо этого настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в границы объема настоящего изобретения, определенные формулой изобретения. Настоящее изобретение не ограничено способами и материалами, описанными в настоящем документе, а могут включать любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Если один или более из включенных литературных источников, патентов или аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, применение терминов, описанные технологии или т.п., то следует руководствоваться настоящим патентом.
Способы получения соединений
Соединение может быть получено в соответствии со схемами и примерами, изображенными и описанными ниже. Ниже описаны общие методики синтеза соединения по настоящему изобретению. Схемы синтеза представлены в качестве примеров и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Общий способ А.
Ста&л? Ϊ
LiHMDS
ТГФ? пикуля
-Vе' о
Стадия 1.
Получение дион-енолята: К раствору кетона А в ТГФ, охлажденному до -78°C, через шприц по каплям добавляли LiHMDS (например, 0,9 экв., 1,0 М в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до 0°C, затем добавили диэтилоксалат (1,2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции (как правило, реакция протекает за 45 мин) полученный дион-енолят В использовали в этом виде на стадии 2, т.е. на стадии циклизации, без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Получение пиразола. Дион-енолят В разбавили этанолом, а затем добавили HCl (например, 3 экв.,
- 2 031746
1,25 М раствор в этаноле) и арилгидразин-гидрат (например, 1,15 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре до завершения циклизации (например, определенного при помощи анализа ЖХ/МС, обычно 30 мин). После завершения реакции реакционную смесь осторожно обработали твердым бикарбонатом натрия (например, 4 экв.) и разбавили дихлорметаном и водой. Слои разделили, а водный слой дополнительно разбавили водой, а затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали под вакуумом. Затем очистили полученный пиразол С хроматографией на SiO2, используя подходящий градиент EtOAc в гексанах.
Стадия 3.
Получение амидина. К суспензии NH4Cl (например, 5 экв.) в толуоле, охлажденной до 0°C, через шприц по каплям добавили AlMe3 (например, 5 экв., 2,0 М раствор в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до прекращения выделения пузырьков. К реакционной смеси 1 частью добавили пиразол С, нагрели до 110°C и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции реакционную смесь охладили, обработали избытком метанола и энергично перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Густую суспензию отфильтровали, а полученный твердый осадок на фильтре промыли метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а полученное твердое вещество повторно суспендировали в смеси растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором карбоната натрия и перемешивали в течение 10 мин, затем разделили слои. Водный слой экстрагировали смесью растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1 (3х), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором. Затем органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Полученный амидин D использовали в этом виде на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Получение пиримидона: амидин D суспендировали в этаноле и энергично перемешивали при 23°C до полного растворения. Затем реакционную смесь обработали 3-этокси-2-фтор-3-оксопроп-1-ен-1олатом натрия (например, 3 экв.) и присоединили к колбе обратный холодильник. Реакционную смесь поместили на предварительно нагретую масляную баню при температуре 90°C и перемешивали до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС (время реакции обычно составляло 1 час). Содержимое охладили до 23°C и подкислили реакционную смесь при помощи HCl (например, 3 экв., 1,25 М раствор в EtOH). Смесь перемешивали в течение 30 мин и удалили большую часть растворителя под вакуумом. Содержимое повторно суспендировали в смеси эфира и воды (1:1) и перемешивали полученную суспензию в течение 20 мин. Суспензию отфильтровали под вакуумом, а твердый остаток на фильтре промыли дополнительным количеством воды и эфира и высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный пиримидон Е использовали в этом виде на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Общий способ В.
Раствор аминонуклеофила (3 экв.), триэтиламина (10 экв.) и промежуточного соединения 1 (1 экв.) перемешивали в смеси диоксана и воды (соотношение 2:1) при 90°C до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС. Раствор разбавили 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и дихлорметаном. Затем слои разделили и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. В результате очистки получили желаемый продукт.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению.
Выражение фармацевтически приемлемая соль, используемое в настоящем документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения формулы I-324. Фармацевтически приемлемые соли применяют в медицине. Фармацевтически приемлемая соль может иметь включение другой молекулы, такой как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь в своей структуре более одного заряженного атома. В тех случаях, в которых в состав фармацевтически приемлемой
- 3 031746 соли входит несколько заряженных атомов, могут существовать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Фармацевтически приемлемые соли, включают соли, полученные из указанных соединений и неорганических кислот, органических кислот или оснований. В некоторых вариантах реализации соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений. В других вариантах реализации соли могут быть получены из свободной формы соединения на отдельной стадии синтеза.
Если соединение
является кислотным или содержит достаточно кислотный биоизостер, то подходящие фармацевтически приемлемые соли относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Конкретные варианты реализации изобретения включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, К^-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Если соединение
является основным или содержит достаточно основной биоизостер, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоноую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Конкретные варианты реализации включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную и винную кислоты. Другие примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, гидроцитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, птолуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли.
Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более подробно описано в публикации Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, включенной в настоящий документ посредством ссылки в полном объема.
Помимо соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в композициях для лечения или предупреждения расстройств, указанных в настоящем документе.
- 4 031746
Фармацевтические композиции и способы введения.
Соединения, описанные в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены в фармацевтические композиции или препараты.
Типичный препарат получают смешиванием соединения
или его фармацевтически приемлемой соли с носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. Подходящие носители, разбавители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, воски, растворимые в воде и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество зависит от способа введения и цели, с которой получают препарат соединения
Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области как безопасные (GRAS-считаются безопасными) для введения млекопитающему. В общем, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с ней. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д., и их смеси. Препараты могут также содержать другие типы вспомогательных веществ, например, один или более буферов, стабилизирующих агентов, антиадгезивов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, связующих веществ, суспендирующих агентов, разрыхлителей, наполнителей, сорбентов, покрытий (например, энтеросолюбильных или с медленным высвобождением), консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для обеспечения приятного внешнего вида лекарства (т.е. соединения
или его фармацевтической композиции) или облегчения производства фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Препараты могут быть получены посредством обычных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение
- 5 031746
его фармацевтически приемлемую соль или стабилизированную форму соединения, например, в виде комплекса с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанных выше. Соединение, имеющее требуемую степень чистоты, необязательно смешивают с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, вспомогательными веществами или стабилизаторами в форме лиофилизированного препарата, измельченного порошка или водного раствора. Препарат может быть получен посредством смешивания при температуре окружающей среды, при подходящем рН и желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями. рН препарата зависит, главным образом, от конкретного применения и концентрации соединения, но может варьироваться от около 3 до около 8. Если агент, описанный в настоящем документе, представляет собой дисперсию аморфного вещества, полученную посредством смешивания с растворителем, то добавки могут быть добавлены непосредственно в раствор для распылительной сушки при получении смеси, например, добавку растворяют или суспендируют в растворе с получением суспензии, которая затем может быть высушена распылением. Альтернативно, добавки могут быть добавлены после процесса распылительной сушки для облегчения формования готовой лекарственной формы.
Соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, как правило, составляют в виде фармацевтических лекарственных форм для обеспечения простоты контролирования дозы лекарства и соблюдения пациентом предписанного режима. Фармацевтические композиции соединений
или их фармацевтически приемлемых солей могут быть получены для разных способов и типов введения. Для одного соединения могут существовать различные лекарственные формы, поскольку для различных медицинских показаний могут быть необходимы различные способы введения.
Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, варьируется в зависимости от субъекта, проходящего лечение, и конкретного способа введения. Например, композиция с высвобождением по времени, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьироваться от около 5 до около 95% от общей массы композиции, (мас.:мас.). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения легко измеримых доз для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для обеспечения возможности получения постоянного объема инфузии со скоростью около 30 мл/ч. В качестве общей нормы, начальное фармацевтически эффективное количество вводимого ингибитора находится в диапазоне около 0,01-100 мг/кг на дозу, а именно от около 0,1 до
- 6 031746 мг/кг массы тела пациента в сутки, при этом обычный начальный диапазон используемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Терапевтически или фармацевтически эффективное количество соединения, подлежащего введению, зависит от указанных обстоятельств и представляет собой минимальное количество, необходимое для облегчения, исцеления или лечения заболевания или расстройства, или одного или более его симптомов.
Фармацевтические композиции
составляют, дозируют и вводят таким образом, т.е. в таких количествах, концентрациях, схемах, курсах, носителях и способах введения, которые согласуются с надлежащей медицинской практикой. Факторы, подлежащие рассмотрению в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам, например возраст, массу и реакцию конкретного пациента.
Термин профилактически эффективное количество относится к количеству, эффективному для предотвращения или существенного уменьшения возможности возникновения заболевания или расстройства, или снижения тяжести заболевания или расстройства до его приобретения, или снижения тяжести одного или более его симптомов до развития симптомов. Грубо говоря, профилактические меры делят на первичную профилактику (для предупреждения развития заболевания) и вторичную профилактику (посредством которой пациента с уже развившимся заболеванием защищают от усугубления этого процесса).
Приемлемые разбавители, носители, вспомогательные вещества и стабилизаторы представляют собой те, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и мкрезол); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; комплексообразующие агенты, такие как ЭДТК; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белка); и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или путем межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилатные) микрокапсулы, соответственно; в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие способы описаны в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 изд., University of the Sciences in Philadelphia, ред., 2005 (здесь и далее Remington).
Фармацевтическая композиция для применения может быть упакована в различных формах в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для продажи содержит контейнер, имеющий расположенный в нем фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры, и т.п. Контейнер может также иметь устройство для контроля первого вскрытия. Кроме того, контейнер имеет этикетку, расположенную на нем, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
- 7 031746
Примеры
Все ссылки, приведенные в примерах, включены в настоящий документ посредством ссылки. При использовании в настоящем документе все сокращения, символы и обозначения соответствуют используемым в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ред., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2-е изд., Вашингтон, округ Колубмия: American Chemical Society, 1997, в полном объеме включенную в настоящий документ посредством ссылки.
Пример 1. Синтез пиримидона Е.
Общий способ А.
а
Стадия 1.
Получение дион-енолята. К раствору кетона А в ТГФ, охлажденному до -78°C, через шприц по каплям добавляли LiHMDS (например, 0,9 экв., 1,0 М в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до 0°C, затем добавили диэтилоксалат (1,2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции (как правило, реакция протекает за 45 мин) полученный дион-енолят В использовали в этом виде на стадии 2, т.е. на стадии циклизации, без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Получение пиразола. Дион-енолят В разбавили этанолом, а затем добавили HCl (например, 3 экв., 1,25 М раствор в этаноле) и арилгидразин-гидрат (например, 1,15 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре до завершения циклизации (например, определенного при помощи анализа ЖХ/МС, обычно 30 мин). После завершения реакции реакционную смесь осторожно обработали твердым бикарбонатом натрия (например, 4 экв.) и разбавили дихлорметаном и водой. Слои разделили, а водный слой дополнительно разбавили водой, а затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Затем очистили полученный пиразол С хроматографией на SiO2, используя подходящий градиент EtOAc в гексанах.
Стадия 3.
Получение амидина. К суспензии NH4Cl (например, 5 экв.) в толуоле, охлажденной до 0°C, через шприц по каплям добавили AlMe3 (например, 5 экв., 2,0 М раствор в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до прекращения выделения пузырьков. К реакционной смеси 1 частью добавили пиразол С, нагрели до 110°C и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции реакционную смесь охладили, обработали избытком метанола и энергично перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Густую суспензию отфильтровали, а полученный твердый осадок на фильтре промыли метанолом. Фильтрат концентрировали in vacuo, а полученное твердое вещество повторно суспендировали в смеси растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором карбоната натрия и перемешивали в течение 10 мин, затем разделили слои. Водный слой экстрагировали смесью растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1 (3х), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором. Затем органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и удалили растворитель in vacuo. Полученный амидин D использовали в этом виде на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Получение пиримидона. Амидин D суспендировали в этаноле и энергично перемешивали при 23°C до полного растворения. Затем реакционную смесь обработали 3-этокси-2-фтор-3-оксопроп-1-ен-1олатом натрия (например, 3 экв.) и присоединили к колбе обратный холодильник. Реакционную смесь поместили на предварительно нагретую масляную баню при температуре 90°C и перемешивали до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС (время реакции обычно составляло 1 час). Содержимое охладили до 23°C и подкислили реакционную смесь при помощи HCl (например, 3 экв., 1,25 М раствор в EtOH). Смесь перемешивали в течение 30 мин и удалили большую часть растворителя in vacuo. Содержимое повторно суспендировали в смеси эфира и воды (1:1) и перемешивали полученную суспензию в течение 20 мин. Суспензию отфильтровали под вакуумом, а твердый остаток на фильтре промыли дополнительным количеством воды и эфира и высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный пиримидон Е использовали в этом виде на следующих стадиях без дополни
- 8 031746 тельной очистки.
Общий способ В.
Раствор аминонуклеофила (3 экв.), триэтиламина (10 экв.) и промежуточного соединения 1 (1 экв.) перемешивали в смеси диоксана и воды (соотношение 2:1) при 90°C до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС. Раствор разбавили 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и дихлорметаном. Затем слои разделили и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель in vacuo. В результате очистки получили желаемый продукт.
Соединение I-324
F
1-324 получили по общему способу В, за исключением того, что в качестве аминного реагента использовали 2-(аминометил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропин-2-ол, содержимое нагревали до 100°C в течение 20 ч и водный слой обработали хлоридом натрия, затем экстрагировали дихлорметаном при выделении продукта. Неочищенный материал очистили хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% этилацетата в гексане, с получением желаемого соединения, соединения I-324 (5 мг, выход 9%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,48 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,05-6,99 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 5,94 (с, 2H), 5,59 (ш с, 1H), 4,12 (д, 2H).
Измерение биологической активности при помощи анализа sGC-HEK-cGMP, новый протокол с обнаружением ЖХ/МС.
Для оценки активности исследуемых соединений использовали эмбриональные клетки почек человека (HEK293), эндогенно экспрессирующие растворимую гуанилатциклазу (sGC). Соединения, стимулирующие фермент sGC, должны вызывать увеличение внутриклеточной концентрации cGMP. Клетки HEK293 высевали в модифицированную по Дульбекко среду Игла с добавлением фетальной бычьей сыворотки (конечная концентрация 10%) и пенициллина (10 Е/мл)/стрептомицина (100 мкг/мл) в объеме 50 мкл при плотности 1,5 х104 клеток/лунку в 384-луночном плоскодонном планшете с поли-D-лизиновым покрытием. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°C в увлажненной камере с 5% CO2. Среду аспирировали и промывали клетки 1х буферным солевым раствором Хенкса (50 мкл). Затем клетки инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 50 мкл 0,5 мМ раствора 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX). Затем в аналитическую смесь добавляли растворы исследуемых соединений и диэтилентриамина NONO-ата (DETA-NONO-ата) (x мкМ концентрация для раствора исследуемого соединения и 10 мкМ концентрация для раствора DETA-NONO-ата; где х представляет собой одну из следующих концентраций: 30000; 7500; 1875; 468,75; 117,19; 29,29; 7,32; 1,83; 0,46; 0,114; 0,029 нм) и инкубировали полученную смесь при 37°C в течение 20 мин. После 20-минутной инкубации аналитическую смесь аспирировали и добавляли к клеткам 10% уксусную кислоту, содержащую 150 нг/мл + 3-cGMP (внутренний стандарт для ЖХМС) (50 мкл). Планшет инкубировали при 4°C в течение 30 мин в растворе уксусной кислоты для остановки реакции и лизиса клеток. Затем планшеты центрифугировали при 1000g в течение 3 мин при 4°C и переносили надосадочную жидкость в чистый реакционный планшет для анализа ВЭЖХ.
Для каждого образца определяли концентрации cGMP, используя представленные ниже условия ВЭЖХ (табл. 1), и рассчитывали стандартную кривую. Стандартную кривую получили в 10% уксусной кислоте с 150 нг/мл + 3cGMP (изотопно-меченная cGMP с массой на 3 единицы больше, чем cGMP дикого типа) со следующими конечными концентрациями cGMP в нг/мл: 1, 5, 10, 50, 100, 250, 500, 1000, 2000.
- 9 031746
Условия ЖХ/МС. Пример 2 Таблица 1
МС: Thermo Vantage
Режим ионизации: ИЭР+
Тип сканирования: MRM
Соединение: Переход Время измерения в точке (мс) Энергия столкновений (В) Объектив Время удерживани я (мин.)
cGMP 346>152 100 32 75 0,6
(+3) cGMP IS 349>155 100 32 75 0,6
ВЭЖХ: Waters Acquity UPLC
Колонка: Thermo Hypersil Gold 2,1 x 50 мм, размер частиц 1,9 микрон
Скорость потока: 750 мкл/мин.
Температура колонки: Комнатная температура
Температура автоматического пробоотборника: 6 °C
Объем вводимой пробы: 20 мкл
Подвижные фазы: Градиент: А = 100% воды + 0,1% муравьиной кислоты В = 100% ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты
Время (мин.) % А % В
0 100 0
0,2 100 0
0,3 50 50
0,7 50 50
0,8 100 0
Данные нормализовали к верхнему контролю, используя следующее уравнение: 100х(образец нижний контроль)/(верхний контроль - нижний контроль), где нижний контроль представляет собой среднее для 16 образцов, обработанных 1% ДМСО, а верхний контроль представляет собой среднее для 16 образцов, обработанных 30 мкМ I-329. Данные подогнали, используя четырехпараметрическую подгонку (зависимость ответа от ^(агониста), переменный угол наклона), при помощи программного обеспечения GraphPad Prism v.5. Для всех соединений n=2. Абсолютную ЕС50 интерполировали подгонкой кривой и определяли как концентрацию, при которой данное соединение вызывает 50% ответа верхнего контроля. Соединения, не вызвавшие минимальный ответ 50%, записали как >30 мкМ. Для соединений, проверенных дважды или с n более 2, представленный результат является геометрическим средним из нескольких полученных результатов. В табл. 2 представлены результаты, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению в указанном анализе.
Таблица 2
Активность в цельной клетке в анализе HEK с ЖХ/МС обнаружением (обновленные условия анализа, пример 2)
Соединение Абсолютная ЕС50 (нМ) сгруппированные данные (~)
1-324 В
(~) Кодовое обозначение для значений активности фермента sGC, выраженных как абсолютная ЕС50, которую определяют как концентрацию, при которой данное соединение вызывает 50% от верхнего контрольного ответа (I-329). Соединения, не вызвавшие минимальный ответ 50%, записали как >30 мкМ. ЕС50абс. < 100 нМ = А; 101 нМ < ЕС50абс. < 1000 нМ = В; 1001 нМ < ЕС50абс. = С.
Пример 3A. Измерение биологической активности в анализе колец грудной аорты.
Кольца грудной аорты вырезали из усыпленных (изофлураном) самцов крыс Спрага-Доули массой 275-299 г. Ткани сразу перенесли в ледяной раствор Кребса-Хенселейта, который аэрировали смесью
- 10 031746
95% О2 и 5% СО2 в течение 30 мин. После удаления соединительной ткани аортальные сегменты разрезали на 4 кольца (каждый ~2 мм) и суспендировали на 2 Г-образных крючках, один из крючков закреплен в нижней части инкубатора тканевых культур (Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus), а другой соединен с силовым преобразователем (F30 Force Transducer, Harvard Apparatus). Инкубаторы тканевых культур, содержащие раствор Кребса-Хенселейта (10 мл), нагревали до 37°C и аэрировали смесью 95% О2 и 5% СО2. Кольца довели до первоначального натяжения 0,3-0,5 г и постепенно повышали напряжение до напряжении покоя 1,0 г в течение 60 мин. Кольца промывали раствором Кребса-Хенселейта (нагретым до 37°C и аэрированным смесью 95% О2 и 5% СО2) с интервалами 15 мин до получения устойчивого исходного значения. Кольца считали стабильными после сохранения напряжения покоя 1,0 г (в течение приблизительно 10 мин) без необходимости регулировки. Затем кольца сжали при помощи 100 нг/мл фенилэфрина, добавив 100 мкл 10 мкг/мл исходного раствора фенилэфрина. Затем ткани, достигшие устойчивого сокращения, обработали кумулятивным, дозозависимым образом исследуемыми соединениями, полученными в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях ткани промывали три раза в течение 5 мин раствором Кребса-Хенселейта (нагретым до 37°C и аэрированным смесью 95% О2 и 5% СО2), оставляли стабилизироваться до исходного значения, а затем использовали для описания других исследуемых соединений или эффекта ДМСО. Все данные получены с помощью программного обеспечения HSE-ACAD, предоставленного компанией Harvard Apparatus. Эффекты процентной релаксации рассчитали в программе Microsoft Excel, используя записанное значение натяжения с обработкой 100 нг/мл фенилэфрина как 0% ингибирование, а обработку 100 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина как 100% ингибирование. Значения ЕС50 рассчитали по кривым концентрации-ответа, построенным при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.
Пример 3B. Измерение биологической активности в анализе колец грудной аорты, альтернативный способ.
В качестве альтернативного анализа колец грудной аорты использовали способ Примера 3, за исключением того, что процентную релаксацию рассчитывали в Microsoft Excel, используя записанное значение натяжения с обработкой 100 нг/мл фенилэфрина как 0% ингибирование, а после промывания ткани буфером исходное натяжение покоя ткани использовали как 100% ингибирование.
Пример 4. Изменение кровяного давления у крыс Спрага-Доули.
Самцов крыс (с массой тела 250-350 г, приобретенных у компании Harlan Laboratories) анестезировали кетамином/ксилазином и гепаринизировали через катетер, наполненный солевым раствором, имплантированный в правую бедренную артерию. Катетер выводили между лопатками, закрывали и оставляли животное восстанавливаться в течение по меньшей мере 7 дней после операции перед испытанием каких-либо соединений. Перед испытанием животные принимали обычную пищу со свободным доступом к питьевой воде, с 12-часовым циклом освещения-темноты.
В день эксперимента под ингалируемой изофлурановой анестезией с катетеров сняли колпачок и подключили к кабелю-тросу (Instech Labs) и датчику давления (Harvard Apparatus). Затем измеряли и анализировали кровяное давление и частоту сердцебиения с помощью специальной системы сбора данных (PowerLab, ADInstruments). Частоту дискретизации данных установили на 1 цикл в секунду. После подключения каждую крысу оставили восстанавливаться после анестезии и установили исходные значения кровяного давления и частоты сердцебиений у находящихся в создании и свободно передвигающихся животных. После определения исходных параметров перорально вводили либо носитель (0,5% метилцеллюлозы или 100% ПЭГ400), либо исследуемое соединение (РО, 10 мг/кг) и наблюдали их влияние на кровяное давление и частоту сердцебиений в течение 24 ч.
Данные представлены в виде почасовых средних, а изменение кровяного давления рассчитано вычитанием индивидуального исходного значения на почасовой основе.
Номер соединения Среднее артериальное давление крыс, пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК®
1-324 С
@ Кодовое обозначение для пикового изменения среднего артериального давления крыс от исходного значения при 10 МПК:
А = -10 < пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК < 0.
В = -20 < пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК < -10.
С = пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК < -20.
- 11 031746

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    1-324 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей.
EA201591743A 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC EA031746B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361790637P 2013-03-15 2013-03-15
US201361914915P 2013-12-11 2013-12-11
PCT/US2014/028370 WO2014144100A2 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Sgc stimulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201591743A1 EA201591743A1 (ru) 2016-02-29
EA201591743A8 EA201591743A8 (ru) 2017-12-29
EA031746B1 true EA031746B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=50513493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591743A EA031746B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC
EA201890641A EA033168B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890641A EA033168B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC

Country Status (24)

Country Link
US (8) US9481689B2 (ru)
EP (3) EP3660013B1 (ru)
JP (5) JP2016517432A (ru)
KR (3) KR102502937B1 (ru)
CN (5) CN109384778B (ru)
AU (4) AU2014227862C1 (ru)
BR (1) BR112015023349A2 (ru)
CA (1) CA2907111C (ru)
CY (1) CY1122919T1 (ru)
DK (2) DK3660013T3 (ru)
EA (2) EA031746B1 (ru)
ES (3) ES2911276T3 (ru)
HK (2) HK1213541A1 (ru)
HR (2) HRP20220376T1 (ru)
HU (2) HUE059178T2 (ru)
IL (4) IL285564B2 (ru)
LT (2) LT2970243T (ru)
ME (1) ME03664B (ru)
MX (2) MX361208B (ru)
PL (2) PL2970243T3 (ru)
PT (2) PT2970243T (ru)
RS (2) RS63108B1 (ru)
SI (2) SI3660013T1 (ru)
WO (1) WO2014144100A2 (ru)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053288A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Trivascular, Inc. Advanced endovascular graft
JP6010545B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-19 トゥエルヴ， インコーポレイテッド 僧帽弁の修復および置換のためのシステム
WO2012177942A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Hanson Gifford, Iii Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
US9655722B2 (en) 2011-10-19 2017-05-23 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US9763780B2 (en) 2011-10-19 2017-09-19 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
CN107028685B (zh) 2011-10-19 2019-11-15 托尔福公司 人工心脏瓣膜装置、人工二尖瓣和相关系统及方法
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
AU2012325809B2 (en) 2011-10-19 2016-01-21 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
EP2797915B1 (en) * 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
LT2970243T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimuliatoriai
US10111747B2 (en) 2013-05-20 2018-10-30 Twelve, Inc. Implantable heart valve devices, mitral valve repair devices and associated systems and methods
EP3092231B1 (en) * 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2016044445A2 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
KR20170055531A (ko) * 2014-09-17 2017-05-19 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에스지씨 자극제
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US10844064B2 (en) * 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
KR102336926B1 (ko) 2014-10-06 2021-12-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
CN107920895B (zh) 2015-08-21 2020-06-26 托尔福公司 可植入心脏瓣膜装置、二尖瓣修复装置以及相关系统和方法
AU2016364976B2 (en) * 2015-11-30 2022-08-25 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid dispersions comprising a sGC stimulator
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
US11420944B2 (en) 2016-01-12 2022-08-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Voltage-dependent t-type calcium channel blocker
KR20180104123A (ko) * 2016-02-01 2018-09-19 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105753783B (zh) * 2016-04-08 2017-12-15 李文淏 一种合成塞来昔布的方法
WO2017189276A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Medtronic Vascular Inc. Prosthetic heart valve devices with tethered anchors and associated systems and methods
MX2019000105A (es) 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Procesos novedosos para preparar estimuladores de guanilato ciclasa soluble.
WO2018009596A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
JP7054395B2 (ja) * 2016-07-07 2022-04-13 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の新規な調製方法
IL263996B2 (en) * 2016-07-07 2024-03-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc Solid configurations of the SGC promoter
JP7050759B2 (ja) * 2016-09-02 2022-04-08 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド 縮合二環式ｓｇｃ刺激剤
EA038096B1 (ru) * 2016-09-23 2021-07-06 Сайклерион Терапьютикс, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА (NASH)
PL3519401T3 (pl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa, kompozycje farmaceutyczne, sposoby leczenia i proces wytwarzania modulatora
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
JP7101688B2 (ja) 2016-10-11 2022-07-15 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｓＧＣ刺激薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬とを含む組み合わせ
EP3538520A2 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
US10433961B2 (en) 2017-04-18 2019-10-08 Twelve, Inc. Delivery systems with tethers for prosthetic heart valve devices and associated methods
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10702378B2 (en) 2017-04-18 2020-07-07 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve device and associated systems and methods
US10792151B2 (en) 2017-05-11 2020-10-06 Twelve, Inc. Delivery systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
US10709591B2 (en) 2017-06-06 2020-07-14 Twelve, Inc. Crimping device and method for loading stents and prosthetic heart valves
WO2018227049A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US10786352B2 (en) 2017-07-06 2020-09-29 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
US10729541B2 (en) 2017-07-06 2020-08-04 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
US11517564B2 (en) 2017-07-17 2022-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3071278A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
US11389449B2 (en) 2017-09-14 2022-07-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of metabolic syndrome with an sGC stimulator
IL273831B1 (en) 2017-10-19 2024-06-01 Vertex Pharma Crystal forms and preparations of CFTR modulators
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CA3086207A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
WO2019161534A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Novel processes and intermediates for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
JOP20200165A1 (ar) * 2018-01-10 2022-10-30 Cyclerion Therapeutics Inc عمليات ووسائط جديدة لتحضير محفزات إنزيم حلقي جوانيلات قابلة للذوبان
CN108129387B (zh) * 2018-01-31 2020-05-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3098475A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
KR20210031931A (ko) 2018-07-11 2021-03-23 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
CA3115190A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Urovant Sciences Gmbh Vibegron for the treatment of overactive bladder symptoms
US11096692B2 (en) * 2018-12-13 2021-08-24 Nxt Biomedical, Llc Blood oxygenation treatment methods and devices
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
BR102019016950A2 (pt) * 2019-08-15 2021-02-23 Inst De Pesquisa Ensino Ciencia E Tecnologia Aplicada Inst Galzu forma de dosagem intrauretral de medicamento; e dispositivo
US20230087609A1 (en) 2020-02-21 2023-03-23 Universiteit Maastricht USE OF A SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE (sGC) STIMULATOR OR OF A COMBINATION OF A sGC STIMULATOR AND AN sGC ACTIVATOR FOR CONDITIONS WHEREIN THE HEME GROUP OF sGC IS OXIDIZED OR WHEREIN sGC IS DEFICIENT IN HEME
CA3170508A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
CN111440315B (zh) * 2020-04-28 2021-07-02 中国科学院长春应用化学研究所 一种自修复热塑性聚脲弹性体及其制备方法
CN112142716B (zh) * 2020-10-29 2021-08-31 山东新时代药业有限公司 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112569179B (zh) * 2020-12-25 2022-12-27 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种可注射水凝胶体系及其制备方法
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法
CN117582909B (zh) * 2024-01-19 2024-04-02 天津凯莱英医药科技发展有限公司 一种连续生产5-单硝酸异山梨酯的系统和方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012003405A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2013101830A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2014047111A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
EP0192963B1 (de) 1985-02-27 1988-07-20 Werkzeugmaschinenfabrik Oerlikon-Bührle AG Schwingungsmesseinrichtung für ein Spiralkegelradgetriebe auf einer Zahnradprüfmaschine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5721365A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5155137A (en) 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
JP3190340B2 (ja) 1991-09-24 2001-07-23 アメリカ合衆国 酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体
DE69131206T2 (de) 1991-12-05 2000-01-05 Wallac Oy Lumineszierende lanthanidenchelate
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE69425331D1 (de) 1993-10-08 2000-08-24 Us Health Verwendung von stickstoffoxid freisetzenden verbindungen als arzneimittel zur strahlungssensibilisation fur hypoxische zellen
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
ES2270438T3 (es) 1995-06-21 2007-04-01 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Derivados amino biciclicos y agonista de pgd2 que contienen los mismos.
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
ATE295360T1 (de) 1996-12-12 2005-05-15 Shionogi & Co Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten
CZ297324B6 (cs) 1996-12-13 2006-11-15 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
IL143691A0 (en) 1998-12-17 2002-04-21 Alza Corp Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
WO2003022814A1 (fr) 2001-09-07 2003-03-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'indole
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
AU2001250206A1 (en) 2000-04-12 2001-10-30 Merck Frosst Canada Ltd Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
AR035431A1 (es) 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
US6511911B1 (en) 2001-04-03 2003-01-28 Advanced Micro Devices, Inc. Metal gate stack with etch stop layer
US7153852B2 (en) 2001-09-07 2006-12-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compounds, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
WO2003097598A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DE10244810A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
KR20050055747A (ko) 2002-10-04 2005-06-13 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료용의 ｐｇｄ2 수용체 길항제
ES2401079T3 (es) 2002-12-20 2013-04-16 Amgen Inc. Moduladores del asma y de la inflamación alérgica
CN100439371C (zh) * 2003-04-29 2008-12-03 辉瑞大药厂 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶
EP1479679A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA06001506A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
US20100144864A1 (en) 2007-04-05 2010-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
AU2008296974B2 (en) 2007-09-06 2013-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2244575B1 (en) 2008-01-24 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
KR20110013388A (ko) * 2008-05-10 2011-02-09 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 청력 장애 치료용 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제 및 그의 조합물
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
BRPI1008793A2 (pt) 2009-02-26 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN102859483B (zh) 2010-04-27 2016-10-19 日本电气株式会社 信息处理终端及其控制方法
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US8895583B2 (en) 2010-10-28 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US9061030B2 (en) * 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
US9284298B2 (en) * 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP6141866B2 (ja) * 2011-12-21 2017-06-07 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ベンジルピラゾール類
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
LT2970243T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimuliatoriai
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012003405A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2013101830A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2014047111A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Also Published As

Publication number Publication date
PL3660013T3 (pl) 2022-05-02
US11207323B2 (en) 2021-12-28
CN110016020B (zh) 2022-07-26
IL270646B (en) 2021-01-31
MX2021008281A (es) 2022-06-14
IL285564A (en) 2021-09-30
EP3998260C0 (en) 2023-11-01
CN109384778A (zh) 2019-02-26
PL2970243T3 (pl) 2020-06-01
EP2970243B1 (en) 2019-11-27
EP2970243A2 (en) 2016-01-20
JP6267385B2 (ja) 2018-01-24
BR112015023349A2 (pt) 2017-07-18
US20160031903A1 (en) 2016-02-04
US9481689B2 (en) 2016-11-01
CN109369635B (zh) 2023-06-30
HUE059178T2 (hu) 2022-10-28
JP2017160225A (ja) 2017-09-14
US10517874B2 (en) 2019-12-31
EA201591743A8 (ru) 2017-12-29
EP3660013A1 (en) 2020-06-03
CN110016020A (zh) 2019-07-16
KR102362835B1 (ko) 2022-02-14
EP3660013B1 (en) 2022-01-19
WO2014144100A3 (en) 2014-11-06
ES2966517T3 (es) 2024-04-22
CN105408328A (zh) 2016-03-16
ME03664B (me) 2020-10-20
AU2014227862B2 (en) 2019-02-28
IL285564B1 (en) 2024-02-01
US20170136019A1 (en) 2017-05-18
IL241641B (en) 2019-11-28
AU2019203606A1 (en) 2019-06-13
US10639308B2 (en) 2020-05-05
US9586937B2 (en) 2017-03-07
US20160375022A1 (en) 2016-12-29
CA2907111C (en) 2023-10-24
CN108912111B (zh) 2021-09-14
US20200316065A1 (en) 2020-10-08
CA2907111A1 (en) 2014-09-18
JP2020143092A (ja) 2020-09-10
US20160347738A1 (en) 2016-12-01
HRP20200276T1 (hr) 2020-05-29
CY1122919T1 (el) 2021-10-29
AU2014227862A1 (en) 2015-11-12
JP6709000B2 (ja) 2020-06-10
LT3660013T (lt) 2022-04-11
JP2017178946A (ja) 2017-10-05
JP2019034952A (ja) 2019-03-07
CN109384778B (zh) 2022-12-13
DK2970243T3 (da) 2020-03-02
PT3660013T (pt) 2022-04-12
KR20210020181A (ko) 2021-02-23
US20230106002A1 (en) 2023-04-06
HK1221723A1 (zh) 2017-06-09
HK1213541A1 (zh) 2016-07-08
SI3660013T1 (sl) 2022-05-31
JP2016517432A (ja) 2016-06-16
IL285564B2 (en) 2024-06-01
MX2015012473A (es) 2016-04-19
CN109369635A (zh) 2019-02-22
AU2021204292A1 (en) 2021-07-22
RS63108B1 (sr) 2022-04-29
WO2014144100A2 (en) 2014-09-18
EA033168B1 (ru) 2019-09-30
RS59981B1 (sr) 2020-03-31
CN105408328B (zh) 2018-11-16
MX361208B (es) 2018-11-30
AU2023202058A2 (en) 2023-05-25
EA201890641A3 (ru) 2018-11-30
US20170137439A1 (en) 2017-05-18
AU2019203606B2 (en) 2021-03-25
DK3660013T3 (da) 2022-03-28
AU2023202058A1 (en) 2023-05-04
HUE048543T2 (hu) 2020-07-28
JP6267384B2 (ja) 2018-01-24
EA201591743A1 (ru) 2016-02-29
EA201890641A2 (ru) 2018-07-31
EP3998260A1 (en) 2022-05-18
ES2774295T3 (es) 2020-07-20
US20190167679A1 (en) 2019-06-06
PT2970243T (pt) 2020-03-05
CN108912111A (zh) 2018-11-30
AU2014227862C1 (en) 2019-05-30
EP3998260B1 (en) 2023-11-01
KR102502937B1 (ko) 2023-02-23
SI2970243T1 (sl) 2020-04-30
KR20150129002A (ko) 2015-11-18
JP7072602B2 (ja) 2022-05-20
AU2021204292B2 (en) 2023-01-05
AU2019203606B9 (en) 2021-04-01
IL279695A (en) 2021-01-31
KR20220025191A (ko) 2022-03-03
LT2970243T (lt) 2020-03-10
ES2911276T3 (es) 2022-05-18
IL279695B (en) 2021-08-31
HRP20220376T1 (hr) 2022-07-22
US10183021B2 (en) 2019-01-22
KR102218771B1 (ko) 2021-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031746B1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ sGC
ES2572803T3 (es) Estimuladores de GCs
US11578052B2 (en) PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP6324956B2 (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
CN107223125B (zh) sGC刺激剂
TW201936596A (zh) Ｔｌｒ７／８拮抗劑及其用途
BR112012033341A2 (pt) estimulantes de sgc
CN106117194A (zh) 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类
US20080293777A1 (en) Weight Loss Treatment
CZ302269B6 (cs) Farmaceutický prostredek pro lécbu artropatií
JP7368516B2 (ja) ｓＧＣ刺激剤のリンプロドラッグ
JP2019524710A (ja) Ｓｇｃ刺激剤の固体形態
US9856266B2 (en) IRE-1alpha inhibitors
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
CN114375193B (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
KR20190141725A (ko) 새로운 비시클릭 피라졸 유도체
EP2968308A1 (en) Methods of treating b2-bradykinin receptor mediated angioedema
BR112021000358A2 (pt) Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
JPWO2008120653A1 (ja) インドールジオン誘導体
JP2021515015A (ja) Ｓｇｃ刺激因子の結晶形態
US20240207265A1 (en) TREATMENT OF CNS DISEASES WITH sGC STIMULATORS
US20090264479A1 (en) Papain Family Cysteine Protease Inhibitors for the Treatment of Parasitic Diseases
WO2021032218A1 (zh) 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
JP2017514901A (ja) ６−クロロ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
EP3259256B1 (en) Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment