EA031746B1 - СТИМУЛЯТОРЫ sGC - Google Patents

СТИМУЛЯТОРЫ sGC Download PDF

Info

Publication number
EA031746B1
EA031746B1 EA201591743A EA201591743A EA031746B1 EA 031746 B1 EA031746 B1 EA 031746B1 EA 201591743 A EA201591743 A EA 201591743A EA 201591743 A EA201591743 A EA 201591743A EA 031746 B1 EA031746 B1 EA 031746B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
sgc
solution
stirred
Prior art date
Application number
EA201591743A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591743A1 (ru
EA201591743A8 (ru
Inventor
Такаси Накаи
Джоел Мур
Николас Роберт Перл
Раджеш Р. Ийенгар
Ара Мермериан
Г-Йоон Джами Им
Томас Вай-Хо Ли
Коллин Хадсон
Глен Роберт Ренни
Лэй Джиля
Пол Аллен Ренхауэ
Тимоти Клод Барден
Сян Й. Юй
Джеймс Эдвард Шеппек
Картик Айер
Дзоон Дзунг
Джордж Тодд Милн
Кимберли Кафадар Лонг
Марк Г. Карри
Original Assignee
Айронвуд Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Айронвуд Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201591743A1 publication Critical patent/EA201591743A1/ru
Publication of EA201591743A8 publication Critical patent/EA201591743A8/ru
Publication of EA031746B1 publication Critical patent/EA031746B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулыили его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтическая композиция в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащая упомянутое выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей, также является объектом настоящего изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению формулы
031746 Bl
или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтическая композиция в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащая упомянутое выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей, также является объектом настоящего изобретения.
Область техники
Настоящее изобретение относится к стимуляторам растворимой гуанилатциклазы (sGC), фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению по отдельности или в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, в которых желательным может быть повышение концентрации оксид азота (NO) или повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP).
Уровень техники
Растворимая гуанилатциклаза (sGC) представляет собой основной рецептор для оксида азота (NO) in vivo. sGC может быть активирована посредством NO-зависимых и NO-независимых механизмов. В ответ на такую активацию sGC преобразует GTP во вторичный мессенджер, циклический GMP (cGMP). Повышенный уровень cGMP, в свою очередь, модулирует активность последующих эффекторов, включая протеинкиназы, фосфодиэстеразы (PDE) и ионные каналы.
В организме NO синтезируется из аргинина и кислорода различными ферментными синтазами оксида азота (NOS) и последовательным восстановлением неорганического нитрата. Идентифицированы три различные изоформы NOS: индуцируемая NOS (iNOS или NOS II), обнаруженная в активированных клетках макрофагов; конститутивная нейрональная NOS (nNOS или NOS I), которая участвует в нейротрансмисии и долговременной потенциации; и конститутивная эндотелиальная NOS (eNOS или NOS III), которая регулирует релаксацию гладких мышц и кровяное давление.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что снижение биодоступности и/или чувствительность к эндогенно продуцируемому NO способствует развитию сердечно-сосудистых, эндотелиальных, почечных и печеночных заболеваний, а также эректильной дисфункции и других половых расстройств (например, женского полового расстройства или вагинальной атрофии). В частности, сигнальный путь NO изменяется при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая, например, системную и легочную гипертензию, сердечную недостаточность, стенокардию, инсульт, тромбоз и другие тромбоэмболические заболевания, заболевания периферических артерий, фиброз печени, легких или почек и атеросклероз.
Стимуляторы sGC также пригодны при лечении липидных расстройств, таких как, например, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ситостеролемия, жировая болезнь печени и гепатит.
Легочная гипертензия (РН) представляет собой заболевание, характеризующееся постоянным повышением кровяного давления в легочной сосудистой системе (легочной артерии, легочной вене и легочных капиллярах), что приводит к гипертрофии правого желудочка, приводящей, в конечном итоге, к недостаточности правого желудочка и смерти. При РН биологическая активность NO и других вазодилататоров, таких как простациклин, уменьшается, в то время как выработка эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелин, увеличивается, что приводит к чрезмерному сужению сосудов легких. Стимуляторы sGC использовали для лечения РН, поскольку они способствуют релаксации гладкой мышцы, что приводит к вазодилатации.
Лечение NO-независимыми стимуляторами sGC способствует также релаксации гладкой мышцы в пещеристом теле здоровых кроликов, крыс и людей, вызывая пенильную эрекцию, что указывает на то, что стимуляторы sGC пригодны для лечения эректильной дисфункции.
NO-независимые, гем-зависимые стимуляторы sGC, такие как те, которые описаны в настоящем документе, имеют несколько важных отличительных характеристик, включая принципиальную зависимость от наличия уменьшенного простетического фрагмента гема, необходимого для их активности, сильную синергетическую ферментативную активацию в комбинации с NO и стимуляцию синтеза cGMP путем прямого стимулирования sGC, независимо от NO. Бензилиндазольное соединение YC-1 стало первым идентифицированным стимулятором sGC. С тех мор были разработаны дополнительные стимуляторы sGC с улучшенной эффективностью и специфичностью в отношении sGC. Было показано, что указанные соединения вызывают антиагрегационный, антипролиферативный и сосудорасширяющий эффект.
Поскольку соединения, которые стимулируют sGC NO-независимым образом, обеспечивают значительные преимущества по сравнению с другими существующими альтернативными терапиями, существует необходимость в разработке новых стимуляторов sGC. Они потенциально пригодны при профилактике, сдерживании развития и лечении расстройств, таких как легочная гипертензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, воспаление, тромбоз, фиброз почек и почечная недостаточность, цирроз печени, фиброз легких, эректильная дисфункция, расстройство женского сексуального возбуждения и вагинальная атрофия, а также других сердечно-сосудистых расстройств; они также потенциально пригодны для предупреждения, сдерживания развития и лечения липидных расстройств.
- 1 031746
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащей соединение
или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей.
Подробное описание изобретения
Далее сделана подробная ссылка на некоторые варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых иллюстрированы сопровождающими структурами формул. Несмотря на то что настоящее изобретение описано в отношении нумерованных вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения указанными вариантами реализации. Вместо этого настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в границы объема настоящего изобретения, определенные формулой изобретения. Настоящее изобретение не ограничено способами и материалами, описанными в настоящем документе, а могут включать любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Если один или более из включенных литературных источников, патентов или аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, применение терминов, описанные технологии или т.п., то следует руководствоваться настоящим патентом.
Способы получения соединений
Соединение может быть получено в соответствии со схемами и примерами, изображенными и описанными ниже. Ниже описаны общие методики синтеза соединения по настоящему изобретению. Схемы синтеза представлены в качестве примеров и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Общий способ А.
Ста&л? Ϊ
LiHMDS
ТГФ? пикуля
-Vе' о
Стадия 1.
Получение дион-енолята: К раствору кетона А в ТГФ, охлажденному до -78°C, через шприц по каплям добавляли LiHMDS (например, 0,9 экв., 1,0 М в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до 0°C, затем добавили диэтилоксалат (1,2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции (как правило, реакция протекает за 45 мин) полученный дион-енолят В использовали в этом виде на стадии 2, т.е. на стадии циклизации, без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Получение пиразола. Дион-енолят В разбавили этанолом, а затем добавили HCl (например, 3 экв.,
- 2 031746
1,25 М раствор в этаноле) и арилгидразин-гидрат (например, 1,15 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре до завершения циклизации (например, определенного при помощи анализа ЖХ/МС, обычно 30 мин). После завершения реакции реакционную смесь осторожно обработали твердым бикарбонатом натрия (например, 4 экв.) и разбавили дихлорметаном и водой. Слои разделили, а водный слой дополнительно разбавили водой, а затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали под вакуумом. Затем очистили полученный пиразол С хроматографией на SiO2, используя подходящий градиент EtOAc в гексанах.
Стадия 3.
Получение амидина. К суспензии NH4Cl (например, 5 экв.) в толуоле, охлажденной до 0°C, через шприц по каплям добавили AlMe3 (например, 5 экв., 2,0 М раствор в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до прекращения выделения пузырьков. К реакционной смеси 1 частью добавили пиразол С, нагрели до 110°C и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции реакционную смесь охладили, обработали избытком метанола и энергично перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Густую суспензию отфильтровали, а полученный твердый осадок на фильтре промыли метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а полученное твердое вещество повторно суспендировали в смеси растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором карбоната натрия и перемешивали в течение 10 мин, затем разделили слои. Водный слой экстрагировали смесью растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1 (3х), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором. Затем органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Полученный амидин D использовали в этом виде на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Получение пиримидона: амидин D суспендировали в этаноле и энергично перемешивали при 23°C до полного растворения. Затем реакционную смесь обработали 3-этокси-2-фтор-3-оксопроп-1-ен-1олатом натрия (например, 3 экв.) и присоединили к колбе обратный холодильник. Реакционную смесь поместили на предварительно нагретую масляную баню при температуре 90°C и перемешивали до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС (время реакции обычно составляло 1 час). Содержимое охладили до 23°C и подкислили реакционную смесь при помощи HCl (например, 3 экв., 1,25 М раствор в EtOH). Смесь перемешивали в течение 30 мин и удалили большую часть растворителя под вакуумом. Содержимое повторно суспендировали в смеси эфира и воды (1:1) и перемешивали полученную суспензию в течение 20 мин. Суспензию отфильтровали под вакуумом, а твердый остаток на фильтре промыли дополнительным количеством воды и эфира и высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный пиримидон Е использовали в этом виде на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Общий способ В.
Раствор аминонуклеофила (3 экв.), триэтиламина (10 экв.) и промежуточного соединения 1 (1 экв.) перемешивали в смеси диоксана и воды (соотношение 2:1) при 90°C до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС. Раствор разбавили 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и дихлорметаном. Затем слои разделили и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. В результате очистки получили желаемый продукт.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению.
Выражение фармацевтически приемлемая соль, используемое в настоящем документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения формулы I-324. Фармацевтически приемлемые соли применяют в медицине. Фармацевтически приемлемая соль может иметь включение другой молекулы, такой как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь в своей структуре более одного заряженного атома. В тех случаях, в которых в состав фармацевтически приемлемой
- 3 031746 соли входит несколько заряженных атомов, могут существовать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Фармацевтически приемлемые соли, включают соли, полученные из указанных соединений и неорганических кислот, органических кислот или оснований. В некоторых вариантах реализации соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений. В других вариантах реализации соли могут быть получены из свободной формы соединения на отдельной стадии синтеза.
Если соединение
является кислотным или содержит достаточно кислотный биоизостер, то подходящие фармацевтически приемлемые соли относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Конкретные варианты реализации изобретения включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, К^-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Если соединение
является основным или содержит достаточно основной биоизостер, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоноую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Конкретные варианты реализации включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную и винную кислоты. Другие примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, гидроцитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, птолуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли.
Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более подробно описано в публикации Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, включенной в настоящий документ посредством ссылки в полном объема.
Помимо соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в композициях для лечения или предупреждения расстройств, указанных в настоящем документе.
- 4 031746
Фармацевтические композиции и способы введения.
Соединения, описанные в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены в фармацевтические композиции или препараты.
Типичный препарат получают смешиванием соединения
или его фармацевтически приемлемой соли с носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. Подходящие носители, разбавители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, воски, растворимые в воде и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество зависит от способа введения и цели, с которой получают препарат соединения
Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области как безопасные (GRAS-считаются безопасными) для введения млекопитающему. В общем, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с ней. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д., и их смеси. Препараты могут также содержать другие типы вспомогательных веществ, например, один или более буферов, стабилизирующих агентов, антиадгезивов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, связующих веществ, суспендирующих агентов, разрыхлителей, наполнителей, сорбентов, покрытий (например, энтеросолюбильных или с медленным высвобождением), консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для обеспечения приятного внешнего вида лекарства (т.е. соединения
или его фармацевтической композиции) или облегчения производства фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Препараты могут быть получены посредством обычных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение
- 5 031746
его фармацевтически приемлемую соль или стабилизированную форму соединения, например, в виде комплекса с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанных выше. Соединение, имеющее требуемую степень чистоты, необязательно смешивают с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, вспомогательными веществами или стабилизаторами в форме лиофилизированного препарата, измельченного порошка или водного раствора. Препарат может быть получен посредством смешивания при температуре окружающей среды, при подходящем рН и желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями. рН препарата зависит, главным образом, от конкретного применения и концентрации соединения, но может варьироваться от около 3 до около 8. Если агент, описанный в настоящем документе, представляет собой дисперсию аморфного вещества, полученную посредством смешивания с растворителем, то добавки могут быть добавлены непосредственно в раствор для распылительной сушки при получении смеси, например, добавку растворяют или суспендируют в растворе с получением суспензии, которая затем может быть высушена распылением. Альтернативно, добавки могут быть добавлены после процесса распылительной сушки для облегчения формования готовой лекарственной формы.
Соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, как правило, составляют в виде фармацевтических лекарственных форм для обеспечения простоты контролирования дозы лекарства и соблюдения пациентом предписанного режима. Фармацевтические композиции соединений
или их фармацевтически приемлемых солей могут быть получены для разных способов и типов введения. Для одного соединения могут существовать различные лекарственные формы, поскольку для различных медицинских показаний могут быть необходимы различные способы введения.
Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, варьируется в зависимости от субъекта, проходящего лечение, и конкретного способа введения. Например, композиция с высвобождением по времени, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьироваться от около 5 до около 95% от общей массы композиции, (мас.:мас.). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения легко измеримых доз для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для обеспечения возможности получения постоянного объема инфузии со скоростью около 30 мл/ч. В качестве общей нормы, начальное фармацевтически эффективное количество вводимого ингибитора находится в диапазоне около 0,01-100 мг/кг на дозу, а именно от около 0,1 до
- 6 031746 мг/кг массы тела пациента в сутки, при этом обычный начальный диапазон используемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Терапевтически или фармацевтически эффективное количество соединения, подлежащего введению, зависит от указанных обстоятельств и представляет собой минимальное количество, необходимое для облегчения, исцеления или лечения заболевания или расстройства, или одного или более его симптомов.
Фармацевтические композиции
составляют, дозируют и вводят таким образом, т.е. в таких количествах, концентрациях, схемах, курсах, носителях и способах введения, которые согласуются с надлежащей медицинской практикой. Факторы, подлежащие рассмотрению в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам, например возраст, массу и реакцию конкретного пациента.
Термин профилактически эффективное количество относится к количеству, эффективному для предотвращения или существенного уменьшения возможности возникновения заболевания или расстройства, или снижения тяжести заболевания или расстройства до его приобретения, или снижения тяжести одного или более его симптомов до развития симптомов. Грубо говоря, профилактические меры делят на первичную профилактику (для предупреждения развития заболевания) и вторичную профилактику (посредством которой пациента с уже развившимся заболеванием защищают от усугубления этого процесса).
Приемлемые разбавители, носители, вспомогательные вещества и стабилизаторы представляют собой те, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и мкрезол); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; комплексообразующие агенты, такие как ЭДТК; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белка); и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или путем межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилатные) микрокапсулы, соответственно; в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие способы описаны в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 изд., University of the Sciences in Philadelphia, ред., 2005 (здесь и далее Remington).
Фармацевтическая композиция для применения может быть упакована в различных формах в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для продажи содержит контейнер, имеющий расположенный в нем фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры, и т.п. Контейнер может также иметь устройство для контроля первого вскрытия. Кроме того, контейнер имеет этикетку, расположенную на нем, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
- 7 031746
Примеры
Все ссылки, приведенные в примерах, включены в настоящий документ посредством ссылки. При использовании в настоящем документе все сокращения, символы и обозначения соответствуют используемым в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ред., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2-е изд., Вашингтон, округ Колубмия: American Chemical Society, 1997, в полном объеме включенную в настоящий документ посредством ссылки.
Пример 1. Синтез пиримидона Е.
Общий способ А.
а
Стадия 1.
Получение дион-енолята. К раствору кетона А в ТГФ, охлажденному до -78°C, через шприц по каплям добавляли LiHMDS (например, 0,9 экв., 1,0 М в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до 0°C, затем добавили диэтилоксалат (1,2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции (как правило, реакция протекает за 45 мин) полученный дион-енолят В использовали в этом виде на стадии 2, т.е. на стадии циклизации, без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Получение пиразола. Дион-енолят В разбавили этанолом, а затем добавили HCl (например, 3 экв., 1,25 М раствор в этаноле) и арилгидразин-гидрат (например, 1,15 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре до завершения циклизации (например, определенного при помощи анализа ЖХ/МС, обычно 30 мин). После завершения реакции реакционную смесь осторожно обработали твердым бикарбонатом натрия (например, 4 экв.) и разбавили дихлорметаном и водой. Слои разделили, а водный слой дополнительно разбавили водой, а затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Затем очистили полученный пиразол С хроматографией на SiO2, используя подходящий градиент EtOAc в гексанах.
Стадия 3.
Получение амидина. К суспензии NH4Cl (например, 5 экв.) в толуоле, охлажденной до 0°C, через шприц по каплям добавили AlMe3 (например, 5 экв., 2,0 М раствор в толуоле). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре до прекращения выделения пузырьков. К реакционной смеси 1 частью добавили пиразол С, нагрели до 110°C и перемешивали при этой температуре до завершения реакции (например, определенного при помощи анализа ТСХ или ЖХ/МС). После завершения реакции реакционную смесь охладили, обработали избытком метанола и энергично перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Густую суспензию отфильтровали, а полученный твердый осадок на фильтре промыли метанолом. Фильтрат концентрировали in vacuo, а полученное твердое вещество повторно суспендировали в смеси растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором карбоната натрия и перемешивали в течение 10 мин, затем разделили слои. Водный слой экстрагировали смесью растворителей этилацетат:изопропиловый спирт = 5:1 (3х), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором. Затем органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и удалили растворитель in vacuo. Полученный амидин D использовали в этом виде на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Получение пиримидона. Амидин D суспендировали в этаноле и энергично перемешивали при 23°C до полного растворения. Затем реакционную смесь обработали 3-этокси-2-фтор-3-оксопроп-1-ен-1олатом натрия (например, 3 экв.) и присоединили к колбе обратный холодильник. Реакционную смесь поместили на предварительно нагретую масляную баню при температуре 90°C и перемешивали до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС (время реакции обычно составляло 1 час). Содержимое охладили до 23°C и подкислили реакционную смесь при помощи HCl (например, 3 экв., 1,25 М раствор в EtOH). Смесь перемешивали в течение 30 мин и удалили большую часть растворителя in vacuo. Содержимое повторно суспендировали в смеси эфира и воды (1:1) и перемешивали полученную суспензию в течение 20 мин. Суспензию отфильтровали под вакуумом, а твердый остаток на фильтре промыли дополнительным количеством воды и эфира и высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный пиримидон Е использовали в этом виде на следующих стадиях без дополни
- 8 031746 тельной очистки.
Общий способ В.
Раствор аминонуклеофила (3 экв.), триэтиламина (10 экв.) и промежуточного соединения 1 (1 экв.) перемешивали в смеси диоксана и воды (соотношение 2:1) при 90°C до полного расходования исходного материала, наблюдаемого по ЖХ/МС. Раствор разбавили 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и дихлорметаном. Затем слои разделили и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель in vacuo. В результате очистки получили желаемый продукт.
Соединение I-324
F
1-324 получили по общему способу В, за исключением того, что в качестве аминного реагента использовали 2-(аминометил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропин-2-ол, содержимое нагревали до 100°C в течение 20 ч и водный слой обработали хлоридом натрия, затем экстрагировали дихлорметаном при выделении продукта. Неочищенный материал очистили хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% этилацетата в гексане, с получением желаемого соединения, соединения I-324 (5 мг, выход 9%) в виде белого твердого вещества.
1И-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,48 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,05-6,99 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 5,94 (с, 2H), 5,59 (ш с, 1H), 4,12 (д, 2H).
Измерение биологической активности при помощи анализа sGC-HEK-cGMP, новый протокол с обнаружением ЖХ/МС.
Для оценки активности исследуемых соединений использовали эмбриональные клетки почек человека (HEK293), эндогенно экспрессирующие растворимую гуанилатциклазу (sGC). Соединения, стимулирующие фермент sGC, должны вызывать увеличение внутриклеточной концентрации cGMP. Клетки HEK293 высевали в модифицированную по Дульбекко среду Игла с добавлением фетальной бычьей сыворотки (конечная концентрация 10%) и пенициллина (10 Е/мл)/стрептомицина (100 мкг/мл) в объеме 50 мкл при плотности 1,5 х104 клеток/лунку в 384-луночном плоскодонном планшете с поли-D-лизиновым покрытием. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°C в увлажненной камере с 5% CO2. Среду аспирировали и промывали клетки 1х буферным солевым раствором Хенкса (50 мкл). Затем клетки инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 50 мкл 0,5 мМ раствора 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX). Затем в аналитическую смесь добавляли растворы исследуемых соединений и диэтилентриамина NONO-ата (DETA-NONO-ата) (x мкМ концентрация для раствора исследуемого соединения и 10 мкМ концентрация для раствора DETA-NONO-ата; где х представляет собой одну из следующих концентраций: 30000; 7500; 1875; 468,75; 117,19; 29,29; 7,32; 1,83; 0,46; 0,114; 0,029 нм) и инкубировали полученную смесь при 37°C в течение 20 мин. После 20-минутной инкубации аналитическую смесь аспирировали и добавляли к клеткам 10% уксусную кислоту, содержащую 150 нг/мл + 3-cGMP (внутренний стандарт для ЖХМС) (50 мкл). Планшет инкубировали при 4°C в течение 30 мин в растворе уксусной кислоты для остановки реакции и лизиса клеток. Затем планшеты центрифугировали при 1000g в течение 3 мин при 4°C и переносили надосадочную жидкость в чистый реакционный планшет для анализа ВЭЖХ.
Для каждого образца определяли концентрации cGMP, используя представленные ниже условия ВЭЖХ (табл. 1), и рассчитывали стандартную кривую. Стандартную кривую получили в 10% уксусной кислоте с 150 нг/мл + 3cGMP (изотопно-меченная cGMP с массой на 3 единицы больше, чем cGMP дикого типа) со следующими конечными концентрациями cGMP в нг/мл: 1, 5, 10, 50, 100, 250, 500, 1000, 2000.
- 9 031746
Условия ЖХ/МС. Пример 2 Таблица 1
МС: Thermo Vantage
Режим ионизации: ИЭР+
Тип сканирования: MRM
Соединение: Переход Время измерения в точке (мс) Энергия столкновений (В) Объектив Время удерживани я (мин.)
cGMP 346>152 100 32 75 0,6
(+3) cGMP IS 349>155 100 32 75 0,6
ВЭЖХ: Waters Acquity UPLC
Колонка: Thermo Hypersil Gold 2,1 x 50 мм, размер частиц 1,9 микрон
Скорость потока: 750 мкл/мин.
Температура колонки: Комнатная температура
Температура автоматического пробоотборника: 6 °C
Объем вводимой пробы: 20 мкл
Подвижные фазы: Градиент: А = 100% воды + 0,1% муравьиной кислоты В = 100% ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты
Время (мин.) % А % В
0 100 0
0,2 100 0
0,3 50 50
0,7 50 50
0,8 100 0
Данные нормализовали к верхнему контролю, используя следующее уравнение: 100х(образец нижний контроль)/(верхний контроль - нижний контроль), где нижний контроль представляет собой среднее для 16 образцов, обработанных 1% ДМСО, а верхний контроль представляет собой среднее для 16 образцов, обработанных 30 мкМ I-329. Данные подогнали, используя четырехпараметрическую подгонку (зависимость ответа от ^(агониста), переменный угол наклона), при помощи программного обеспечения GraphPad Prism v.5. Для всех соединений n=2. Абсолютную ЕС50 интерполировали подгонкой кривой и определяли как концентрацию, при которой данное соединение вызывает 50% ответа верхнего контроля. Соединения, не вызвавшие минимальный ответ 50%, записали как >30 мкМ. Для соединений, проверенных дважды или с n более 2, представленный результат является геометрическим средним из нескольких полученных результатов. В табл. 2 представлены результаты, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению в указанном анализе.
Таблица 2
Активность в цельной клетке в анализе HEK с ЖХ/МС обнаружением (обновленные условия анализа, пример 2)
Соединение Абсолютная ЕС50 (нМ) сгруппированные данные (~)
1-324 В
(~) Кодовое обозначение для значений активности фермента sGC, выраженных как абсолютная ЕС50, которую определяют как концентрацию, при которой данное соединение вызывает 50% от верхнего контрольного ответа (I-329). Соединения, не вызвавшие минимальный ответ 50%, записали как >30 мкМ. ЕС50абс. < 100 нМ = А; 101 нМ < ЕС50абс. < 1000 нМ = В; 1001 нМ < ЕС50абс. = С.
Пример 3A. Измерение биологической активности в анализе колец грудной аорты.
Кольца грудной аорты вырезали из усыпленных (изофлураном) самцов крыс Спрага-Доули массой 275-299 г. Ткани сразу перенесли в ледяной раствор Кребса-Хенселейта, который аэрировали смесью
- 10 031746
95% О2 и 5% СО2 в течение 30 мин. После удаления соединительной ткани аортальные сегменты разрезали на 4 кольца (каждый ~2 мм) и суспендировали на 2 Г-образных крючках, один из крючков закреплен в нижней части инкубатора тканевых культур (Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus), а другой соединен с силовым преобразователем (F30 Force Transducer, Harvard Apparatus). Инкубаторы тканевых культур, содержащие раствор Кребса-Хенселейта (10 мл), нагревали до 37°C и аэрировали смесью 95% О2 и 5% СО2. Кольца довели до первоначального натяжения 0,3-0,5 г и постепенно повышали напряжение до напряжении покоя 1,0 г в течение 60 мин. Кольца промывали раствором Кребса-Хенселейта (нагретым до 37°C и аэрированным смесью 95% О2 и 5% СО2) с интервалами 15 мин до получения устойчивого исходного значения. Кольца считали стабильными после сохранения напряжения покоя 1,0 г (в течение приблизительно 10 мин) без необходимости регулировки. Затем кольца сжали при помощи 100 нг/мл фенилэфрина, добавив 100 мкл 10 мкг/мл исходного раствора фенилэфрина. Затем ткани, достигшие устойчивого сокращения, обработали кумулятивным, дозозависимым образом исследуемыми соединениями, полученными в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях ткани промывали три раза в течение 5 мин раствором Кребса-Хенселейта (нагретым до 37°C и аэрированным смесью 95% О2 и 5% СО2), оставляли стабилизироваться до исходного значения, а затем использовали для описания других исследуемых соединений или эффекта ДМСО. Все данные получены с помощью программного обеспечения HSE-ACAD, предоставленного компанией Harvard Apparatus. Эффекты процентной релаксации рассчитали в программе Microsoft Excel, используя записанное значение натяжения с обработкой 100 нг/мл фенилэфрина как 0% ингибирование, а обработку 100 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина как 100% ингибирование. Значения ЕС50 рассчитали по кривым концентрации-ответа, построенным при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.
Пример 3B. Измерение биологической активности в анализе колец грудной аорты, альтернативный способ.
В качестве альтернативного анализа колец грудной аорты использовали способ Примера 3, за исключением того, что процентную релаксацию рассчитывали в Microsoft Excel, используя записанное значение натяжения с обработкой 100 нг/мл фенилэфрина как 0% ингибирование, а после промывания ткани буфером исходное натяжение покоя ткани использовали как 100% ингибирование.
Пример 4. Изменение кровяного давления у крыс Спрага-Доули.
Самцов крыс (с массой тела 250-350 г, приобретенных у компании Harlan Laboratories) анестезировали кетамином/ксилазином и гепаринизировали через катетер, наполненный солевым раствором, имплантированный в правую бедренную артерию. Катетер выводили между лопатками, закрывали и оставляли животное восстанавливаться в течение по меньшей мере 7 дней после операции перед испытанием каких-либо соединений. Перед испытанием животные принимали обычную пищу со свободным доступом к питьевой воде, с 12-часовым циклом освещения-темноты.
В день эксперимента под ингалируемой изофлурановой анестезией с катетеров сняли колпачок и подключили к кабелю-тросу (Instech Labs) и датчику давления (Harvard Apparatus). Затем измеряли и анализировали кровяное давление и частоту сердцебиения с помощью специальной системы сбора данных (PowerLab, ADInstruments). Частоту дискретизации данных установили на 1 цикл в секунду. После подключения каждую крысу оставили восстанавливаться после анестезии и установили исходные значения кровяного давления и частоты сердцебиений у находящихся в создании и свободно передвигающихся животных. После определения исходных параметров перорально вводили либо носитель (0,5% метилцеллюлозы или 100% ПЭГ400), либо исследуемое соединение (РО, 10 мг/кг) и наблюдали их влияние на кровяное давление и частоту сердцебиений в течение 24 ч.
Данные представлены в виде почасовых средних, а изменение кровяного давления рассчитано вычитанием индивидуального исходного значения на почасовой основе.
Номер соединения Среднее артериальное давление крыс, пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК®
1-324 С
@ Кодовое обозначение для пикового изменения среднего артериального давления крыс от исходного значения при 10 МПК:
А = -10 < пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК < 0.
В = -20 < пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК < -10.
С = пиковое изменение от исходного значения при 10 МПК < -20.
- 11 031746

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    1-324 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция в качестве стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество инертных наполнителей.
EA201591743A 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC EA031746B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361790637P 2013-03-15 2013-03-15
US201361914915P 2013-12-11 2013-12-11
PCT/US2014/028370 WO2014144100A2 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Sgc stimulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201591743A1 EA201591743A1 (ru) 2016-02-29
EA201591743A8 EA201591743A8 (ru) 2017-12-29
EA031746B1 true EA031746B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=50513493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890641A EA033168B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC
EA201591743A EA031746B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890641A EA033168B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 СТИМУЛЯТОРЫ sGC

Country Status (24)

Country Link
US (8) US9481689B2 (ru)
EP (3) EP3998260B1 (ru)
JP (5) JP2016517432A (ru)
KR (3) KR102362835B1 (ru)
CN (5) CN110016020B (ru)
AU (4) AU2014227862C1 (ru)
BR (1) BR112015023349A2 (ru)
CA (1) CA2907111C (ru)
CY (1) CY1122919T1 (ru)
DK (2) DK3660013T3 (ru)
EA (2) EA033168B1 (ru)
ES (3) ES2774295T3 (ru)
HK (2) HK1213541A1 (ru)
HR (2) HRP20220376T1 (ru)
HU (2) HUE059178T2 (ru)
IL (4) IL285564B2 (ru)
LT (2) LT3660013T (ru)
ME (1) ME03664B (ru)
MX (2) MX361208B (ru)
PL (2) PL2970243T3 (ru)
PT (2) PT3660013T (ru)
RS (2) RS59981B1 (ru)
SI (2) SI2970243T1 (ru)
WO (1) WO2014144100A2 (ru)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7147660B2 (en) 2001-12-20 2006-12-12 Boston Scientific Santa Rosa Corp. Advanced endovascular graft
JP6010545B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-19 トゥエルヴ， インコーポレイテッド 僧帽弁の修復および置換のためのシステム
CA2840084C (en) 2011-06-21 2019-11-05 Foundry Newco Xii, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
WO2013059743A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Foundry Newco Xii, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
US9655722B2 (en) 2011-10-19 2017-05-23 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
CN107028685B (zh) 2011-10-19 2019-11-15 托尔福公司 人工心脏瓣膜装置、人工二尖瓣和相关系统及方法
US9763780B2 (en) 2011-10-19 2017-09-19 Twelve, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
CN104066731B (zh) * 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR102362835B1 (ko) * 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
EP2999435B1 (en) 2013-05-20 2022-12-21 Twelve, Inc. Implantable heart valve devices, mitral valve repair devices and associated systems
CA2933250A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CA2961531A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US20170298055A1 (en) * 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
SG10201913603QA (en) 2014-10-06 2020-02-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
CN111658234B (zh) 2015-08-21 2023-03-10 托尔福公司 可植入心脏瓣膜装置、二尖瓣修复装置以及相关系统和方法
CN116637076A (zh) * 2015-11-30 2023-08-25 赛克里翁治疗有限公司 包含sGC刺激剂的固体分散体
KR20180094965A (ko) 2015-12-14 2018-08-24 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
JP7086608B2 (ja) 2016-01-12 2022-06-20 日本ケミファ株式会社 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
JP7098214B2 (ja) * 2016-02-01 2022-07-11 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のためのｓＧＣ刺激物質の使用
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
CN105753783B (zh) * 2016-04-08 2017-12-15 李文淏 一种合成塞来昔布的方法
CN109069272A (zh) 2016-04-29 2018-12-21 美敦力瓦斯科尔勒公司 具有带系绳的锚定件的假体心脏瓣膜设备以及相关联的系统和方法
MX2019000138A (es) 2016-07-07 2019-06-10 Ironwood Pharmaceuticals Inc Procesos novedosos para preparacion de estimuladores de guanilato ciclasa soluble.
MX2019000103A (es) * 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Profarmacos de fosforo de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US10889577B2 (en) * 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
SG11201900096QA (en) * 2016-07-07 2019-02-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
IL292968A (en) * 2016-09-02 2022-07-01 Cyclerion Therapeutics Inc scg motors in converging cycles
EA038096B1 (ru) * 2016-09-23 2021-07-06 Сайклерион Терапьютикс, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА (NASH)
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
CA3042713A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10702378B2 (en) 2017-04-18 2020-07-07 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve device and associated systems and methods
US10433961B2 (en) 2017-04-18 2019-10-08 Twelve, Inc. Delivery systems with tethers for prosthetic heart valve devices and associated methods
US10792151B2 (en) 2017-05-11 2020-10-06 Twelve, Inc. Delivery systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
US10709591B2 (en) 2017-06-06 2020-07-14 Twelve, Inc. Crimping device and method for loading stents and prosthetic heart valves
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US10729541B2 (en) 2017-07-06 2020-08-04 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
US10786352B2 (en) 2017-07-06 2020-09-29 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
US11389449B2 (en) 2017-09-14 2022-07-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of metabolic syndrome with an sGC stimulator
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
JP7245834B2 (ja) 2017-12-08 2023-03-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CA3086207A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
IL314714A (en) 2018-01-10 2024-10-01 Cyclerion Therapeutics Inc PROCESSES AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF SOLUBLE GIONLIGHT CYCLAS FANS
WO2019161534A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Novel processes and intermediates for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
CN108129387B (zh) * 2018-01-31 2020-05-22 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
JP7542518B2 (ja) 2018-07-11 2024-08-30 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
SG11202103662VA (en) * 2018-12-05 2021-06-29 Urovant Sciences Gmbh Vibegron for the treatment of overactive bladder symptoms
AU2019396622A1 (en) * 2018-12-13 2021-07-08 Nxt Biomedical, Llc Blood oxygenation treatment methods and devices
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
BR102019016950A2 (pt) * 2019-08-15 2021-02-23 Inst De Pesquisa Ensino Ciencia E Tecnologia Aplicada Inst Galzu forma de dosagem intrauretral de medicamento; e dispositivo
CA3170507A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
US20230083417A1 (en) 2020-02-26 2023-03-16 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
CN111440315B (zh) * 2020-04-28 2021-07-02 中国科学院长春应用化学研究所 一种自修复热塑性聚脲弹性体及其制备方法
CN112142716B (zh) * 2020-10-29 2021-08-31 山东新时代药业有限公司 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用
CN112569179B (zh) * 2020-12-25 2022-12-27 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种可注射水凝胶体系及其制备方法
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法
CN117582909B (zh) * 2024-01-19 2024-04-02 天津凯莱英医药科技发展有限公司 一种连续生产5-单硝酸异山梨酯的系统和方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012003405A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2013101830A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2014047111A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
DE3660408D1 (en) 1985-02-27 1988-08-25 Oerlikon Buehrle Ag Apparatus for measuring the vibrations of a spiral bevel gear transmission in a gear-testing machine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5721365A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5155137A (en) 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
CA2119572C (en) 1991-09-24 2005-07-05 Larry Kay Keefer Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
DE69131206T2 (de) 1991-12-05 2000-01-05 Wallac Oy, Turku Lumineszierende lanthanidenchelate
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
EP0722320B1 (en) 1993-10-08 2000-07-19 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of nitric oxide-releasing compounds as medicaments for hypoxic cell radiation sensitization
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
MX9710256A (es) 1995-06-21 1998-03-31 Shionogi & Co Derivados de amino biciclicos y antagonistas pgd2 que contienen los mismos.
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
ATE295360T1 (de) 1996-12-12 2005-05-15 Shionogi & Co Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten
ES2181039T3 (es) 1996-12-13 2003-02-16 Shionogi & Co Derivados de benzotiofenocarboxamida y antagonistas de pgd2 que los comprenden.
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
BR9911914B1 (pt) 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
CA2354472C (en) 1998-12-17 2009-02-24 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
EP1274457B1 (en) 2000-04-12 2005-11-30 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
US6511911B1 (en) 2001-04-03 2003-01-28 Advanced Micro Devices, Inc. Metal gate stack with etch stop layer
CA2459515A1 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
WO2003022813A1 (fr) 2001-09-07 2003-03-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives indole, methode de fabrication et medicaments renfermant lesdits derives en tant que principe actif
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DE10244810A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
AU2003277285B2 (en) 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
CN100439371C (zh) * 2003-04-29 2008-12-03 辉瑞大药厂 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶
EP1479679A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005011634A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
US20100144864A1 (en) 2007-04-05 2010-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
JP5298129B2 (ja) 2007-09-06 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
CA2711134A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
MX2010012228A (es) * 2008-05-10 2010-12-07 Bayer Schering Pharma Ag Estimuladores de sgc, activadores de sgc y combinaciones de los mismos para el tratamiento de la deficiencia auditiva.
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
AU2010218224B2 (en) 2009-02-26 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP2549875B1 (en) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011135894A1 (ja) 2010-04-27 2011-11-03 日本電気株式会社 情報処理端末およびその制御方法
MX2012013774A (es) 2010-05-27 2012-12-17 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa soluble.
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
JP5976778B2 (ja) * 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
ES2638144T3 (es) 2011-12-21 2017-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Bencilpirazoles sustituidos
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR102362835B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012003405A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2013101830A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2014047111A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021204292B2 (en) 2023-01-05
KR20150129002A (ko) 2015-11-18
ES2966517T3 (es) 2024-04-22
HUE048543T2 (hu) 2020-07-28
EP3660013A1 (en) 2020-06-03
PL3660013T3 (pl) 2022-05-02
AU2014227862B2 (en) 2019-02-28
EP3998260C0 (en) 2023-11-01
CY1122919T1 (el) 2021-10-29
IL285564B2 (en) 2024-06-01
CN108912111B (zh) 2021-09-14
CN108912111A (zh) 2018-11-30
HRP20200276T1 (hr) 2020-05-29
PT3660013T (pt) 2022-04-12
EA201890641A3 (ru) 2018-11-30
EA201890641A2 (ru) 2018-07-31
MX2021008281A (es) 2022-06-14
AU2019203606B2 (en) 2021-03-25
WO2014144100A2 (en) 2014-09-18
AU2014227862C1 (en) 2019-05-30
JP6709000B2 (ja) 2020-06-10
US20200316065A1 (en) 2020-10-08
DK3660013T3 (da) 2022-03-28
HRP20220376T1 (hr) 2022-07-22
HK1213541A1 (zh) 2016-07-08
LT3660013T (lt) 2022-04-11
US9481689B2 (en) 2016-11-01
JP6267385B2 (ja) 2018-01-24
SI2970243T1 (sl) 2020-04-30
JP2017160225A (ja) 2017-09-14
AU2019203606B9 (en) 2021-04-01
BR112015023349A2 (pt) 2017-07-18
US20160375022A1 (en) 2016-12-29
KR102362835B1 (ko) 2022-02-14
AU2019203606A1 (en) 2019-06-13
CA2907111A1 (en) 2014-09-18
ME03664B (me) 2020-10-20
IL270646B (en) 2021-01-31
HK1221723A1 (zh) 2017-06-09
KR102502937B1 (ko) 2023-02-23
US20160031903A1 (en) 2016-02-04
IL241641B (en) 2019-11-28
EP3998260A1 (en) 2022-05-18
AU2023202058A1 (en) 2023-05-04
AU2021204292A1 (en) 2021-07-22
US10639308B2 (en) 2020-05-05
PL2970243T3 (pl) 2020-06-01
LT2970243T (lt) 2020-03-10
JP2020143092A (ja) 2020-09-10
US20230106002A1 (en) 2023-04-06
EA201591743A1 (ru) 2016-02-29
CN109369635B (zh) 2023-06-30
EP2970243B1 (en) 2019-11-27
US11207323B2 (en) 2021-12-28
EP3660013B1 (en) 2022-01-19
AU2014227862A1 (en) 2015-11-12
EA033168B1 (ru) 2019-09-30
KR20220025191A (ko) 2022-03-03
RS59981B1 (sr) 2020-03-31
EP3998260B1 (en) 2023-11-01
JP2017178946A (ja) 2017-10-05
JP2019034952A (ja) 2019-03-07
MX361208B (es) 2018-11-30
US20170137439A1 (en) 2017-05-18
EP2970243A2 (en) 2016-01-20
WO2014144100A3 (en) 2014-11-06
IL285564A (en) 2021-09-30
US9586937B2 (en) 2017-03-07
US20190167679A1 (en) 2019-06-06
US10517874B2 (en) 2019-12-31
JP6267384B2 (ja) 2018-01-24
US20160347738A1 (en) 2016-12-01
RS63108B1 (sr) 2022-04-29
DK2970243T3 (da) 2020-03-02
IL279695A (en) 2021-01-31
MX2015012473A (es) 2016-04-19
ES2911276T3 (es) 2022-05-18
US10183021B2 (en) 2019-01-22
CN110016020A (zh) 2019-07-16
EA201591743A8 (ru) 2017-12-29
SI3660013T1 (sl) 2022-05-31
KR20210020181A (ko) 2021-02-23
HUE059178T2 (hu) 2022-10-28
CN109384778B (zh) 2022-12-13
CN109369635A (zh) 2019-02-22
IL285564B1 (en) 2024-02-01
US20170136019A1 (en) 2017-05-18
CN109384778A (zh) 2019-02-26
CN105408328B (zh) 2018-11-16
ES2774295T3 (es) 2020-07-20
KR102218771B1 (ko) 2021-02-19
IL279695B (en) 2021-08-31
JP2016517432A (ja) 2016-06-16
JP7072602B2 (ja) 2022-05-20
AU2023202058A2 (en) 2023-05-25
CN110016020B (zh) 2022-07-26
PT2970243T (pt) 2020-03-05
CN105408328A (zh) 2016-03-16
CA2907111C (en) 2023-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031746B1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ sGC
ES2572803T3 (es) Estimuladores de GCs
US11578052B2 (en) PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN107223125B (zh) sGC刺激剂
JP6324956B2 (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
TW201936596A (zh) Ｔｌｒ７／８拮抗劑及其用途
BR112012033341A2 (pt) estimulantes de sgc
CN106117194A (zh) 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类
US20080293777A1 (en) Weight Loss Treatment
CZ302269B6 (cs) Farmaceutický prostredek pro lécbu artropatií
JP7368516B2 (ja) ｓＧＣ刺激剤のリンプロドラッグ
JP2019524710A (ja) Ｓｇｃ刺激剤の固体形態
US9856266B2 (en) IRE-1alpha inhibitors
JP2016513129A (ja) ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用
CN114375193B (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
KR20190141725A (ko) 새로운 비시클릭 피라졸 유도체
BR112021000358A2 (pt) Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
EP2968308A1 (en) Methods of treating b2-bradykinin receptor mediated angioedema
JPWO2008120653A1 (ja) インドールジオン誘導体
JP2021515015A (ja) Ｓｇｃ刺激因子の結晶形態
US20240207265A1 (en) TREATMENT OF CNS DISEASES WITH sGC STIMULATORS
JP2017514901A (ja) ６−クロロ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
EP3259256B1 (en) Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
JP2016527228A (ja) 新規抗マラリア薬

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment