本申请是申请号为201480027900.3、申请日为2014年03月14日、享有申请日为2013年03月15日的申请号为US61/790,637的美国在先申请和申请日为2013年12月11日的申请号为US61/914,915的美国在先申请两项优先权的,发明名称为“sGC刺激剂”的中国发明专利申请的分案申请。
实施例1:表1A、表1B、表IC以及表ID的化合物
一般程序A
步骤1:
二酮烯醇化物形成:经由注射器向酮A于THF中的冷却至-78℃的溶液逐滴添加LiHMDS(例如0.9当量,于甲苯中1.0M)。允许反应升温至0℃,然后装入乙二酸二乙酯(1.2当量)。此时,使反应升温至室温并且在所述温度下搅拌,直到判断完成(例如使用TLC或LC/MS分析)。一旦反应完成(反应时间典型地为45分钟),将产物二酮烯醇化物B“原样”用于步骤2,即环化步骤,而不进行任何进一步纯化。
步骤2:
吡唑形成:用乙醇稀释二酮烯醇化物B并且连续装入HCl(例如3当量,于乙醇中的1.25M溶液)和芳基肼水合物(例如1.15当量)。将反应混合物加热至70℃并且在此温度下搅拌,直到认为环化完成(例如通过LC/MS分析,典型地30分钟)。一旦完成,用固体碳酸氢钠(例如4当量)小心处理反应混合物,并且用二氯甲烷和水稀释。分离各层,并且进一步用水稀释水层,随后用二氯甲烷(3×)萃取。用盐水洗涤所合并的有机物,经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩。然后,通过SiO2色谱法使用己烷中的适当EtOAc梯度来纯化所得吡唑C。
步骤3:
脒形成:经由注射器向NH4Cl(例如5当量)于甲苯中的冷却至0℃的悬浮液逐滴添加AlMe3(例如5当量,于甲苯中的2.0M溶液)。允许反应升温至室温并且在此温度下搅拌,直到不再观察到气泡。将1份吡唑C添加至反应混合物,加热至110℃并且在此温度下搅拌,直到判断完成(例如使用TLC或LC/MS分析)。一旦完成,冷却反应、用过量甲醇处理并且在室温下剧烈搅拌1小时。过滤粘稠浆液并且用甲醇洗涤所得固体滤饼。真空浓缩滤液并且将所得固体再悬浮于乙酸乙酯:异丙基醇=5:1溶剂混合物中。用饱和碳酸钠溶液进一步处理反应,并且搅拌10分钟,随后分离各层。用乙酸乙酯:异丙基醇=5:1溶剂混合物(3×)萃取水层,并且用盐水洗涤所合并的有机物。经MgSO4进一步干燥有机物、过滤并且真空去除溶剂。产物脒D在没有进一步纯化情况下原样用于随后的步骤。
步骤4:
嘧啶酮形成:将脒D悬浮于乙醇中,并且在23℃下剧烈搅拌以促进完全溶剂化。将反应进一步用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-醇化钠(例如3当量)处理,并且烧瓶装备有回流冷凝器。将反应放置在维持在90℃下的预热油浴中,并且搅拌,直到在LC/MS上观察到起始材料的完全消耗(反应时间典型地为1h)。将内容物冷却至23℃,并且用HCl(例如3当量,于EtOH中的1.25M溶液)酸化反应混合物。将混合物搅拌30分钟,并且真空去除大部分溶剂。将内容物再悬浮于乙醚和水(1:1混合物)中,并且将所得浆液搅拌20min。将悬浮液真空过滤并且用另外的水和乙醚清洗固体滤饼并在高真空下干燥过夜。所得嘧啶酮E在没有进一步纯化情况下原样用于随后的步骤。
一般程序B
将氨基亲核试剂(3当量)、三乙胺(10当量)以及中间体1(1当量)的溶液在二噁烷和水(2:1比率)中在90℃下搅拌,直到通过LC/MS观察到起始材料完全消耗。用1N盐酸水溶液和二氯甲烷稀释溶液。然后分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。纯化得到所需产物。
一般程序C
用三乙胺(4当量)、之后用50%丙基膦酸酐(T3P,1.4当量)于乙酸乙酯中的溶液处理中间体2(此中间体先前描述于公布的专利申请WO2012/3405 A1中;1当量)和羧酸(1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺中的混合物。将反应加热至80℃持续24h,之后用水和1N盐酸溶液稀释反应。用二氯甲烷、然后用乙酸乙酯萃取内容物。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。纯化得到所需产物。
合成中间体1
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-醇(经由一般程序A使用步骤1的1-(异噁唑-3-基)乙酮和步骤2的2-氟苄基肼,11.5g,32.4mmol,1当量)于三氯氧磷(60.3mL,647mmol,20当量)中的悬浮液在60℃下加热3h。将溶液冷却至23℃,并且在搅拌下经15min的过程逐份倾倒冰水(800mL)上。添加完成后,将内容物再搅拌15min并且用二氯甲烷(500mL)稀释。分离各层,并且用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到呈棕褐色固体状的中间体1(12.5g,103%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),9.04(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.12(t,1H),6.92(td,1H),5.95(s,2H)。
化合物I-248
按照一般程序B,将中间体1(48mg,1当量)、(R)-3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)丁酸、(99mg,TFA盐,3当量)以及三乙胺(0.177mL,10当量)的混合物作为二噁烷/水(2:1)中的溶液加热至100℃持续20h。用3N HCl处理内容物,并且分配在二氯甲烷与水的1:1混合物之间。分离各层,并且用少量氯化钠处理水层。然后,用二氯甲烷萃取水层(×3),并且合并有机部分并用盐水洗涤。经MgSO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-248(20mg,93%)。
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(d,1H),8.09(d,1H),7.38(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(td,1H),6.87-6.83(m,1H),6.83(d,1H),5.98-5.89(m,2H),4.15(dd,1H),3.81(dd,1H),3.33(d,3H),2.72-2.65(m,1H),1.94(dq,1H),1.09(d,3H),1.01(d,3H)。
化合物I-250
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸(作为TFA盐)为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-250(40mg,54%)。
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(d,1H),8.07(d,1H),7.36(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.03(td,1H),6.88(d,1H),6.85(td,1H),5.93(s,2H),4.14(s,2H),3.35(d,3H),1.30-1.25(m,2H),1.07-1.03(m,2H)。
化合物I-252
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-乙基-2-((甲基氨基)甲基)丁酸(作为TFA盐)为胺反应物,内容物在100℃下加热20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-252(33mg,39%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.80(d,1H),8.25(d,1H),7.50(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.04(t,1H),6.94(t,1H),6.91(d,1H),5.97(s,2H),4.20(s,2H),3.46(d,3H),1.86-1.77(m,2H),1.68(dq,2H),0.91(t,6H)。
化合物I-253
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-甲基-2-((甲基氨基)甲基)丁酸(作为TFA盐)为胺反应物,内容物在100℃下加热20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-253(26mg,64%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.08(d,1H),7.37(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.84(t,1H),6.82(d,1H),5.97-5.88(m,2H),4.15(dd,1H),3.79(dd,1H),3.32(d,3H),2.70-2.64(m,1H),1.93(dq,1H),1.08(d,3H),1.01(d,3H)。
化合物I-260
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-苄基哌啶-4-甲酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到呈白色固体状的所需化合物I-260(26mg,64%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.11(d,1H),7.41(s,1H),7.29-7.22(m,3H),7.22-7.15(m,3H),7.11-7.06(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.91(d,1H),6.84-6.79(m,1H),5.96(s,2H),4.57(d,2H),3.29-3.23(m,2H),2.90(s,2H),2.19(d,2H),1.68-1.61(m,2H)。
化合物I-262
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-甲基哌啶-2-甲酸乙酯为胺反应物,内容物加热至100℃持续19h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-262(1.1mg,8%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.82(d,1H),8.33(d,1H),7.47(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.05(t,1H),6.92(t,1H),6.88(d,1H),6.03-5.95(m,2H),4.32-4.24(m,1H),3.63(dt,1H),2.14(ddd,1H),2.01-1.79(m,5H),1.76(s,3H)。
化合物I-265
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-苯基吡咯烷-3-甲酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续24h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-265(29mg,45%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.11(d,1H),7.51-7.44(m,3H),7.40-7.36(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.12-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.92(s,1H),6.81(t,1H),5.96(s,2H),4.03-3.96(m,1H),3.91(d,1H),3.87(br.s.,1H),3.07-3.00(m,1H),2.41-2.32(m,1H)。
化合物I-267
按照一般程序B制备标题化合物,除了3,3-二甲基哌啶-2-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,内容物加热至100℃持续18h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-267(15mg,17%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(d,1H),8.35(d,1H),7.57(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.04(t,1H),6.94-6.90(m,2H),5.99(s,2H),4.99(s,1H),4.62(d,1H),3.86(td,1H),2.07-1.96(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.50(d,1H),1.22(s,3H),1.17(s,3H)。
化合物I-269
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(作为TFA盐)为胺反应物,内容物在100℃下加热18h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。
经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-269(11mg,16%)。
1H-NMR(500MHz,CD3ODδ8.76(d,1H),8.08(d,1H),7.36(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.04(t,1H),6.96(d,1H),6.91(t,1H),5.94(s,2H),2.53(s,6H)。
化合物I-80
按照一般程序B制备标题化合物,除了L-苯基丙氨酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液加热至90℃持续48h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-80(1.3mg,4%)。
1H-NMR(500MHz,CD3ODMeOD)δ8.81(s,1H),8.20(d,1H),7.51-7.48(m,1H),7.34-7.26(m,3H),7.22(t,2H),7.17-7.03(m,3H),6.96(s,1H),6.90(t,1H),6.00(s,2H),5.36-5.29(m,1H),3.48(d,1H),3.24-3.18(m,1H)。
化合物I-81
按照一般程序B制备标题化合物,除了L-色氨酸为胺反应物并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液在90℃下加热48h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化残余物以得到所需化合物,呈棕色固体状的化合物I-81(7.3mg,18%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.86-8.83(m,1H),8.16(d,1H),7.69(d,1H),7.33-7.27(m,1H),7.16(d,1H),7.13-7.04(m,4H),7.01-6.96(m,1H),6.95-6.88(m,3H),5.96(s,2H),5.51(dd,1H),3.74-3.67(m,1H),3.30-3.25(m,1H)。
化合物I-85
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-氨基环丙烷甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液在90℃下加热48h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC利用5-95%乙腈/水梯度纯化残余物以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-85(7.3mg,18%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.83(d,1H),8.38(d,1H),7.47(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.02(s,2H),1.84-1.79(m,2H),1.43-1.38(m,2H)。
化合物I-93
按照一般程序B制备标题化合物,除了(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液在微波中在170℃下加热15min。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化残余物以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-93(0.6mg,4%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.85(d,1H),8.55(s,1H),7.69(s,1H),7.32-7.37(m,1H),7.09-7.17(m,3H),6.97(d,1H),6.01(s,2H),5.00(s,2H),3.76(q,4H)。
化合物I-102
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液在100℃下加热42h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化残余物以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-102(0.6mg,2%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.80(d,1H),8.30(d,1H),7.50(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.92(t,1H),6.89(d,1H),5.99(s,2H),5.23(d,1H),4.65(t,1H),4.31(t,1H),3.83-3.74(m,2H),3.02(dtd,1H)。
化合物I-109
按照一般程序B制备标题化合物,除了不使用胺反应物,使用DBU替代三乙胺,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液在100℃下加热18h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化残余物以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-109(7mg,35%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.84(d,1H),8.26(d,1H),7.67(s,1H),7.25-7.28(m,1H),7.14-7.05(m,2H),7.02(d,1H),7.01-6.97(m,1H),6.03(s,2H),3.79(t,2H),3.56-3.47(m,4H),2.56-2.50(m,2H),1.99(五重峰,2H),1.80-1.73(m,2H),1.72-1.61(m,4H)。
化合物I-108
按照一般程序B制备标题化合物,除了D-色氨酸为胺反应物并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液在100℃下加热18h。用3N HCl溶液处理内容物,真空去除溶剂,并且用H2O洗涤所得固体,然后经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-108(3.5mg,16%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.85(d,1H),8.16(d,1H),7.69(d,1H),7.33-7.27(m,1H),7.17(d,1H),7.13-7.05(m,4H),7.01-6.96(m,1H),6.95-6.89(m,3H),5.97(s,2H),5.50(dd,1H),3.70(dd,1H),3.28(d,1H)。
化合物I-116
按照一般程序B制备标题化合物,除了D-苯基丙氨酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液加热至100℃持续18h。用3N HCl溶液处理内容物,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化所得残余物以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-116(25mg,61%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD,MeOD)δ8.77(s,1H),8.13(d,1H),7.43(s,1H),7.31(d,2H),7.28-7.18(m,3H),7.16-7.11(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.01(t,1H),6.91(s,1H),6.85(t,1H),5.94(s,2H),5.26(dd,1H),3.45(dd,1H),3.19(dd,1H)。
化合物I-117
按照一般程序B制备标题化合物,除了L-苯基甘氨酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液加热至100℃持续18h。用3N HCl溶液处理内容物,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化所得固体以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-117(26mg,63%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.29(d,1H),7.61(d,2H),7.52(s,1H),7.46-7.36(m,3H),7.27(q,1H),7.10-7.05(m,1H),7.03(t,1H),6.95-6.90(m,2H),6.02(s,1H),5.97(s,2H)。
化合物I-118
按照一般程序B制备标题化合物,除了D-苯基甘氨酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液加热至100℃持续18h。用3N HCl溶液处理内容物,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化所得固体以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-118(22mg,53%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.30(d,1H),7.60(d,2H),7.53(s,1H),7.46-7.37(m,3H),7.28(q,1H),7.11-7.06(m,1H),7.04(t,1H),6.96-6.91(m,2H),6.02(s,1H),5.99(s,2H)。
化合物I-142
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基苯基甘氨酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(2:1)中的溶液加热至100℃持续18h。用3N HCl溶液处理内容物,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化所得固体以得到呈固体状的所需化合物(15mg,52%)。
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(d,1H),8.45-8.39(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.50-7.44(m,5H),7.34-7.27(m,1H),7.14-7.04(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.90(d,1H),6.61-6.55(m,1H),6.02(s,2H),3.25-3.20(m,3H)。
化合物I-120
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-(氨基甲基)环丙烷甲酸为胺试剂,内容物在100℃下加热至22h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-120(20mg,42%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.05(d,1H),7.39(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.89(d,1H),6.84(t,1H),5.95(s,2H),3.88(s,2H),1.25-1.20(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。
化合物I-207
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基-L-丙氨酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续22h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-207(20mg,57%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.16(d,1H),7.40(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.87(d,1H),6.82(t,1H),5.94(s,2H),5.10(q,1H),3.33(d,3H),1.59(d,3H)。
化合物I-217
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-2-乙基丁酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续22h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-217(20mg,50%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76-8.72(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.11-7.04(m,1H),7.02(t,1H),6.89-6.81(m,2H),5.94(s,2H),3.91(s,2H),1.68(q,4H),0.98-0.90(t,6H)。
化合物I-224和化合物I-225
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续18h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化粗材料,以得到非对映异构体,呈白色固体状的化合物I-224(3.3mg,7%,首先在LCMS上洗脱)和呈白色固体状的化合物I-225(2mg,5%,其次在LCMS上洗脱)。
化合物I-224的1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.15(d,1H),7.38(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.86(d,1H),6.83(t,1H),5.95(s,2H),4.94(t,1H),2.60(dd,1H),2.45-2.38(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.25(d,3H)。
化合物I-225的1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(d,1H),8.34(d,1H),7.58(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06(t,1H),6.99-6.92(m,2H),6.01(s,2H),5.26(dd,1H),2.53-2.42(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.13(ddd,1H),1.24(d,3H)。
化合物I-226
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-3-氟-3-甲基丁酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-226(11mg,42%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.16(d,1H),7.44(s,1H),7.30-7.22(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02(t,1H),6.90(d,1H),6.81(t,1H),5.95(s,2H),5.13(d,1H),1.65-1.58(m,3H),1.58-1.51(m,3H)。
化合物I-227
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-227(21mg,86%)。
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(d,1H),8.10(d,1H),7.37(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.02(t,1H),6.85(d,1H),6.82(t,1H),5.93(s,2H),3.96(d,1H),1.38-1.28(m,1H),0.75-0.64(m,3H),0.53-0.47(m,1H)。
化合物I-239
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-N-甲基-2-氨基-2-环丙基乙酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-239(4mg,20%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.16(d,1H),7.39(s,1H),7.26(ddd,1H),7.08(ddd,1H),7.04-7.00(m,1H),6.86(d,1H),6.82(td,1H),5.94(s,2H),4.19(d,1H),3.48(d,3H),1.53-1.44(m,1H),0.91-0.83(m,1H),0.76-0.64(m,2H),0.44(dq,1H)。
化合物I-240
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-2-氨基-2-环丙基乙酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续2h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-240(46mg,93%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.10(d,1H),7.36(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.07(ddd,1H),7.01(td,1H),6.84(d,1H),6.81(td,1H),5.93(s,2H),3.96(d,1H),1.38-1.30(m,1H),0.74-0.65(m,3H),0.52-0.47(m,1H)。
化合物I-241
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-N-甲基-2-氨基-2-环丙基乙酸(作为TFA盐)为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-241(20mg,93%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.15(d,1H),7.38(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.04(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.85(d,1H),6.82(t,1H),5.93(s,2H),4.18(d,1H),3.48(d,3H),1.53-1.44(m,1H),0.91-0.82(m,1H),0.76-0.64(m,2H),0.48-0.41(m,1H)。
化合物I-90
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-二氢吲哚-2-甲酸为胺反应物(1当量),并且内容物作为THF/水(1:1)中的溶液在90℃下加热12h,之后在微波中在125℃下加热15min。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。通过反相HPLC使用于掺有0.1%三氟乙酸的水中的5至95%乙腈来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-90(3.9mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10-9.21(d,1H),8.61-8.75(m,1H),8.47-8.57(d,1H),7.49-7.58(s,1H),7.33-7.41(m,1H),7.22-7.33(m,4H),7.10-7.20(m,2H),6.98-7.10(m,1H),5.95(s,2H),5.39-5.53(m,1H),3.64-3.74(dd,1H),3.20-3.32(dd,2H)。
化合物I-91
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-二氢吲哚-2-甲酸为胺反应物(1当量),并且内容物作为THF/水(1:1)中的溶液加热至90℃持续12h,之后在微波中在125℃下加热15min。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。经由反相HPLC使用水中的5-95%乙腈梯度(在0.1%TFA中)纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-91,化合物是按照常见程序获得(1.9mg,7%)。
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ(ppm):8.68-8.75(d,1H),8.35-8.49(m,2H),7.42-7.49(m,1H),7.27-7.41(m,3H),7.05-7.24(m,4H),6.91-6.96(m,1H),5.97(s,2H),5.38-5.48(m,1H),3.65-3.79(dd,1H),3.31-3.44(dd,1H)。
化合物I-114
通过反相HPLC使用水中的5-75%乙腈经30分钟(掺有0.1%三氟乙酸)实现纯化,以得到呈透明油状的所需化合物(1.6mg,4%产率)。仅从此反应混合物纯化后一个跑出的非对映异构体(化合物I-114)。
1H NMR(500MHz,500MHz,CD3CN)δ(ppm):8.85(s,1H),8.33(d,1H),7.40-7.48(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.04-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.03(s,2H),3.13-3.17(m,1H),2.47-2.59(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2.03-2.17(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.65-1.74(m,2H),1.49-1.60(m,2H),1.38-1.47(m,1H)。
化合物I-107
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1S,2S,5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸为胺反应物(1当量),使用3当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至70℃持续14h。在处理过程中用乙酸乙酯萃取内容物,干燥、过滤并且浓缩以得到所需化合物。获得呈淡棕褐色固体状的化合物I-107(38.3mg,100%产率)。此化合物不必纯化。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.79(s,1H),8.23(d,1H),7.36-7.46(br.s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.83-6.90(m,2H,2个位移重叠),5.96(s,2H),4.18(dd,1H),4.02-4.08(m,1H),1.93-2.02(m,1H),0.83-0.93(m,4H)。
化合物I-129
通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至10%甲醇经30分钟实现纯化,以得到呈白色固体状的化合物I-129(21.7mg,57%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45-8.57(m,2H,2个同步位移)7.40-7.48(m,3H),7.24-7.40(m,1H),6.93-7.09(m,2H),6.58-6.68(m,1H),5.90(s,2H),3.74-3.90(m,2H),1.99-2.20(m,2H),1.70-1.89(m,4H),1.55-1.69(m,2H)。
化合物I-124
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-甲基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物(1.1当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续18h。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。经由硅胶色谱法利用1-10%甲醇/二氯甲烷梯度经30分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-124(36.1mg,95%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H),8.16-8.28(d,1H),7.35-7.44(m,1H),7.17-7.26(m,1H),6.95-7.10(m,2H),6.87(m,1H),6.62(s,1H),6.00(s,2H),4.34-4.48(m,1H),3.36-3.48(m,1H),2.36-2.41(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.34(s,3H),0.71-0.81(m,4H)。
化合物I-143
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基吡咯烷-3-甲酸为胺反应物(1.05当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续4h。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。经由硅胶色谱法利用1-10%甲醇/二氯甲烷梯度经30分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-143(18.9mg,48%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),8.12-8.19(d,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),7.14-7.22(m,1H),6.98-7.05(m,1H),6.93-6.98(m,1H),6.80-6.87(m,1H),6.57(d,1H),5.96(s,2H),4.24-4.36(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.59-3.70(m,1H),2.45-2.58(m,1H),1.84-2.00(m,1H),1.47(s,3H)。
化合物I-152
按照一般程序B制备标题化合物,除了4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸为胺反应物(1.05当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续14h。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。经由硅胶色谱法利用1-7%甲醇/二氯甲烷梯度经30分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-152(14.3mg,37%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),8.05-8.20(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.14-7.25(m,1H),6.91-7.08(m,2H),6.79-6.87(m,1H),6.56-6.63(m,1H),5.96(s,2H),4.01-4.23(m,2H),3.71-3.87(dd,1H),3.53-3.65(dd,1H),2.85-2.97(m,1H),1.34(s,3H),1.15(s,3H)。
化合物I-186
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-苯基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物(1.05当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至70℃持续24h。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。经由硅胶色谱法利用4-7%甲醇/二氯甲烷梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-186(22.3mg,51%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),8.19(d,1H),7.44-7.49(m,2H,2个位移重叠),7.36-7.41(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.16-7.22(m,2H),6.99-7.05(m,1H),6.93-6.98(m,1H),6.81-6.86(m,1H),6.59(m,1H),5.97(s,2H),4.50-4.58(m,2H),3.42-3.50(m,2H),2.69-2.75(m,2H),2.07-2.14(m,2H)。
化合物I-194
按照以上所述的一般程序B制备此化合物,除了4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸为胺反应物(1.05当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液在70℃下加热6h,之后在90℃下加热12h。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物,并且通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的4至7%甲醇经40分钟实现纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-194(26.8mg,66%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),8.10(d,1H),7.28(s,1H),7.18-7.24(m,1H),6.94-7.07(m,3H),6.58(d,1H),5.95(s,2H),5.50-5.57(m,1H),3.86-3.94(m,2H),3.79-3.85(m,2H),3.51-3.60(m,2H),2.12-2.20(m,2H),1.53-1.62(m,2H)。
化合物I-228
以4个步骤来制备标题化合物:
步骤1:1-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)环戊烷甲酸
将1-(氨基甲基)环戊烷甲酸(316mg,1.0当量)、对甲苯磺酰氯(505mg,1.2当量)以及1M氢氧化钠水溶液(6.62mL,3.0当量)的浆液在水(10mL)中在90℃下加热1小时,之后将反应混合物冷却至0℃并且通过添加3M盐酸水溶液酸化。过滤所得白色沉淀物,然后用水和乙醇相继洗涤,以得到呈白色固体状的1-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)环戊烷甲酸(383mg,58%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.14-12.38(s,1H),7.64-7.75(d,2H),7.47-7.56(t,1H),7.33-7.45(d,2H),2.79-2.90(d,2H),2.38(s,3H),1.81-1.95(m,2H),1.47-1.65(m,6H)。
步骤2:1-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)环戊烷甲酸
将1-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)环戊烷甲酸(383mg,1.0当量)、碘甲烷(0.254mL,3.15当量)以及1M氢氧化钠水溶液(5.15mL,4.0当量)于水(5mL)中的溶液加热至75℃持续1.5小时,之后LCMS分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(3×30mL)洗涤,通过添加3M盐酸水溶液酸化,用乙醚(3×30mL)萃取,干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到呈金黄色固体状的1-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)环戊烷甲酸(343mg,86%产率)。不必纯化。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.59-7.73(d,2H),7.30-7.41(d,2H),3.24-3.39(s,2H),2.71(s,3H),2.45(s,3H),2.06-2.22(m,2H),1.69-1.88(m,6H)。
步骤3:1-((甲基氨基)甲基)环戊烷甲酸氢溴酸盐
将1-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)环戊烷甲酸(343mg,1.0当量)的溶液在溴化氢的33%冰乙酸溶液(6.0mL,30当量)中在75℃下加热2小时。然后,冷却反应至室温,在水中(10mL)稀释,并且用乙醚(3×40mL)洗涤。将水层浓缩至干燥并且在丙酮中重结晶所得固体以得到呈结晶白色固体状的1-((甲基氨基)甲基)环戊烷甲酸氢溴酸盐(127mg,48%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.76-13.15(s,1H),8.12-8.39(m,2H),2.98-3.11(m,2H),2.55(s,3H),1.86-2.01(m,2H),1.62(m,6H)。
步骤4:化合物I-228
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环戊烷甲酸(作为HBr盐)为胺反应物(1.3当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液在90℃下加热6h。在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物。通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的2至5%甲醇经40分钟实现纯化。获得呈白色固体状的所需化合物(13.4mg,45%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(s,1H),8.08(d,1H),7.29(s,1H),7.15-7.25(m,1H),6.95-7.08(m,3H),6.55-6.58(m,1H),5.95(s,2H),4.02(s,2H),3.35(d,3H),2.18-2.29(m,2H),1.57-1.79(m,6H)。
化合物I-238
以4个步骤来制备标题化合物:
步骤1:4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
将4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(500mg,1.0当量)、对甲苯磺酰氯(719mg,1.2当量)以及1M氢氧化钠水溶液(9.4mL,3.0当量)的浆液在90℃下加热1小时,之后将反应混合物冷却至0℃并且通过添加3M盐酸水溶液来酸化。过滤所得白色沉淀物,然后用水和乙醇相继洗涤,以得到呈白色固体状的4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(840mg,85%产率)。不必纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.6(br.s,1H),7.68(d,2H),7.66(t,1H),7.39(d,2H),3.63-3.72(m,2H),3.27-3.32(m,2H),2.81(d,2H),2.38(s,3H),1.76-1.85(m,2H),1.33-1.46(m,2H)。
步骤2:4-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
将4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(840mg,1.0当量)于1M氢氧化钠水溶液(10.7mL,4.0当量)和碘甲烷(0.528mL,3.15当量)中的悬浮液加热至100℃持续2小时,之后将反应混合物稀释在3M盐酸水溶液中,用二氯甲烷(3×30mL)萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到呈奶油色固体状的4-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(197mg,22%产率)。不必纯化。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63-7.72(d,2H),7.31-7.39(d,2H),3.87-3.97(m,2H),3.50-3.61(m,2H),3.25(s,2H),2.76(s,3H),2.45(s,3H),2.13-2.23(m,2H),1.62-1.74(m,2H)。
步骤3:4-((甲基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸氢溴酸盐
将4-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(197mg,1.0当量)的溶液在溴化氢的33%冰乙酸溶液中(1mL,31当量)在85℃下加热3小时,之后LCMS分析指示起始材料已消耗。将反应混合物冷却至室温后,添加水并且用乙醚(3×30mL)洗涤反应混合物。将水层浓缩至干燥并且自丙酮重结晶所得固体以得到呈白色固体状的4-((甲基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸氢溴酸盐(54.8mg,36%产率)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ(ppm):3.71-3.89(m,2H),3.50-3.64(m,2H),3.17(s,2H),2.66(s,3H),1.96-2.09(m,2H),1.48-1.66(m,2H)。
步骤4:化合物I-238
按照一般程序B制备此化合物,除了4-((甲基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(作为HBr盐)为胺反应物(1.05当量),使用4当量三乙胺,并且在二噁烷/水(3:1)中在90℃下进行反应,持续18小时。按照以上所述的程序,在处理过程中,用乙酸乙酯萃取内容物,并且通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的2至7%甲醇经40分钟实现纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-238(31.0mg,43%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H),8.06(d,1H),7.31(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.22(br.s,1H),7.00-7.09(m,3H),6.59(d,1H),5.96(s,2H),3.83-3.95(m,4H),3.47-3.56(m,2H),3.40(d,3H),2.20-2.26(m,2H),1.51-1.64(m,2H)。
化合物I-244
以4个步骤来制备标题化合物:
步骤1:4,4,4-三氟-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)丁酸
将2-氨基-4,4,4-三氟丁酸(300mg,1.0当量)、对甲苯磺酰氯(437mg,1.2当量)以及1M氢氧化钠水溶液(5.73ml,3.0当量)的浆液在水(4mL)中在90℃下加热1小时,将反应混合物冷却至0℃且通过添加3M盐酸水溶液进行酸化,用二氯甲烷(3×40mL)萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到呈白色固体状的4,4,4-三氟-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)丁酸(175mg,29%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71-7.80(d,2H),7.28(d,2H,与氯仿同步),5.72-5.91(br.s,1H),4.16-4.29(m,1H),2.64-2.76(m,1H),2.52-2.63(m,1H),2.43(s,3H)。
步骤2:2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-4,4,4-三氟丁酸
将4,4,4-三氟-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)丁酸(175mg,1.0当量)和碘甲烷(146μL,3.15当量)于1M氢氧化钠水溶液(2.81mL,4.0当量)中的混合物在85℃下加热2.5小时,之后LCMS分析指示存在所需产物和所需产物的甲基酯。将反应混合物用3M盐酸溶液酸化,用二氯甲烷(3×30mL)萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩成残余物。将此残余物在四氢呋喃(2mL)中复原,然后用1M氢氧化钠水溶液(0.5mL)处理。在室温下搅拌30min后,将反应混合物用3M盐酸溶液酸化,用二氯甲烷(3×30mL)萃取、干燥(硫酸钠)并且浓缩以得到1H NMR指示纯度为约90%的呈胶状的2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-4,4,4-三氟丁酸(66mg,36%产率)。在没有进一步纯化情况下原样用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60-7.70(d,2H),7.19(d,2H),4.90-4.99(m,1H),2.75-2.89(m,1H),2.66-2.72(s,3H),2.30-2.44(m,1H),2.29(s,3H)。
步骤3:4,4,4-三氟-2-(甲基氨基)丁酸氢溴酸盐
将2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-4,4,4-三氟丁酸(66mg,1.0当量)于溴化氢的33%冰乙酸溶液(1.0mL,91当量)中的溶液加热至85℃持续2小时。起始材料仍保留。允许在60℃下搅拌72小时,之后脱保护几乎完成。将反应混合物稀释在水中,用乙醚(3×30mL)洗涤,并且将水层浓缩至干燥。此粗材料在没有任何纯化情况下原样用于下一步骤。
步骤4:化合物I-244
按照以上所述的一般程序B制备此化合物,除了4,4,4-三氟-2-(甲基氨基)丁酸(作为HBr盐)为胺反应物(1.2当量),使用4当量三乙胺并且反应在二噁烷/水(3:1)中在90℃下进行5天。经由硅胶色谱法利用2-10%甲醇/二氯甲烷梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-244(24.7mg,32%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(s,1H),8.21(d,1H),7.41(m,1H),7.24-7.33(m,1H),6.07-7.13(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.90(d,1H),6.82-6.88(m,1H),5.97(s,2H),3.38-3.46(m,2H),3.33-3.36(m,1H),3.03-3.19(m,3H)。
化合物I-94
按照一般程序B制备化合物,除了1-氨基环丁烷甲酸甲酯为胺反应物,使用5当量三乙胺,反应作为THF/水(10:1)中的溶液在90℃下加热14h,之后在170℃下在微波中加热10分钟。然后,用水和固体1N HCl处理内容物,并且真空干燥。经由制备型反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-94(0.30mg,1.5%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm):8.81(d,1H),8.23(d,1H),7.34(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.01-7.13(m,2H),6.86-6.94(m,2H),5.97(s,2H),,2.89(ddd,2H),2.45-2.54(m,2H),2.07-2.14(m,1H),1.95-2.03(m,1H)。
化合物I-138
如以上制备此化合物,除了1-氨基环戊烷甲酸甲酯(作为HCl盐)为胺反应物,混合物在140℃下在DMA(体积:142μl)中加热5小时,以得到酯。然后,允许反应混合物在室温下(23℃)搅拌16h。添加氢氧化钠(14.2mg)并且将反应在40℃下加热1h,然后冷却,添加水,并且用1N HCl中和反应并用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机物并且干燥,经由反相制备型HPLC纯化以得到所需化合物,化合物I-138(0.5mg,1.5%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ(ppm):8.84(s,1H),8.29(d,1H),7.40(s,1H),7.28-7.35(m,1H),7.04-7.16(m,2H),6.91-7.00(m,2H),6.01(s,2H),2.50-2.62(m,3H),2.17-2.26(m,2H),1.90(br.s.,3H)。
化合物I-156
将中间体1(30.8mg)、(1S,2R)-2-氨基环戊烷甲酸(31.9mg,3当量)以及三乙胺(115μl,10当量)的混合物在THF/水的10:1混合物中加热至80℃持续16小时。真空浓缩内容物并且经由制备型反相HPLC纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-156(6.2mg,16%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(s,1H),8.46(br.s.,1H),7.44(br.s.,2H),7.22-7.27(m,1H),7.15(t,1H),7.00-7.09(m,2H),6.66(s,1H),5.94(s,2H),4.88(br.s.,1H),3.13-3.21(m,1H),2.23(d,1H),2.15(br.s.,2H),1.85-2.03(m,2H),1.76(d,1H)。
化合物I-154
按照一般程序B制备标题化合物,除了顺式-2-氨基环己烷甲酸为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热24h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-154(8.5mg,26%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.62(d,1H),8.53(d,1H),7.79(br.s.,1H),7.45(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.00-7.10(m,2H),6.67(s,1H),5.94(s,2H),4.58(br.s.,1H),2.94(d,1H),2.33(d,1H),1.87(br.s.,2H),1.81(d,1H),1.61-1.74(m,2H),1.36-1.57(m,2H)。
化合物I-159
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(4-羟基苯基)-L-丙氨酸为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热18h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈棕色油状的化合物I-159。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.82(d,1H),8.22(d,1H),7.52(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.02-7.15(m,4H),6.97(d,1H),6.92(t,1H),6.64(d,2H),6.00(s,2H),5.29(dd,1H),3.40(dd,1H),3.09(dd,1H)。
化合物I-165
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(4-羟基苯基)-D-丙氨酸为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热90h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈棕色油状的化合物I-165(4.7mg,13%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.82(d,1H),8.24(d,1H),7.53(s,1H),7.26-7.38(m,1H),7.13(d,2H),7.04-7.11(m,2H),6.98(d,1H),6.93(t,1H),6.64(d,2H),6.01(s,2H),5.30(dd,1H),3.41(dd,1H),3.09(dd,1H)。
化合物I-179
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1S,3R)-3-氨基环戊烷甲酸为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热48h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,化合物I-179(1.7mg,5%产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.83(d,1H),8.23(d,1H),7.67(s,1H),7.26-7.35(m,1H),7.12(d,1H),7.05-7.10(m,1H),7.01(d,1H),)6.94-7.00(m,1H),6.03(s,2H),2.96-3.06(m,1H),2.42-2.54(m,1H),2.21(td,1H),1.97-2.15(m,4H),1.80-1.96(m,1H)。
化合物I-188
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氟-4-哌啶甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热8h,之后在23℃下再搅拌8h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-188(7mg,18%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.81(d,1H),8.32(d,1H),7.63(s,1H),7.26-7.33(m,1H),7.03-7.14(m,2H),6.91-6.98(m,2H),6.01(s,2H),4.82(br.s.,1H),3.59-3.73(m,2H),2.26-2.41(m,2H),2.16-2.23(m,2H),0.10(m,1H)。
化合物I-199
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-氨基-4-(甲基巯基)丁酸为胺反应物,并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热16h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-199(4mg,9%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.82(d,1H),8.34(d,1H),7.58(s,1H),7.27-7.34(m,1H),7.04-7.14(m,2H),6.93-7.00(m,2H),6.02(s,2H),5.24(dd,1H),2.59-2.79(m,2H),2.36-2.46(m,1H),2.22-2.31(m,1H),2.12(s,3H)。
化合物I-192
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(甲磺酰基)吡咯烷为胺反应物,并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热48h。用1N盐酸酸化内容物,真空浓缩,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-192(6.3mg,18%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.81(d,1H),8.30(d,1H),7.61(s,1H),7.30(ddd,1H),7.03-7.14(m,2H),6.88-6.98(m,2H),6.01(s,2H),4.41-4.54(m,1H),4.27-4.38(m,1H),4.06-4.27(m,3H),3.11(s,3H),2.52-2.68(m,2H)。
化合物I-220
按照一般程序B制备标题化合物,除了β-氰基-L-丙氨酸为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热18h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-220(2.5mg,8%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm:8.79(d,1H),8.30(d,1H),7.52(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.02-7.13(m,2H),6.86-6.95(m,2H),5.99(s,2H),5.34(dd,1H),3.15-3.25(m,2H)。
化合物I-198
按照一般程序B制备标题化合物,除了反式-2-氨基环己烷甲酸为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热16h。用1N盐酸溶液酸化内容物,并且过滤固体,重新悬浮在二氯甲烷中,并且过滤以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-198(14.5mg,31%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm:8.75(d,1H),8.00(d,1H),7.42(s,1H),7.23-7.29(m,1H),7.05-7.11(m,1H),7.02(t,1H),6.89-6.92(m,1H),6.81(t,1H),5.95(s,2H),4.58(td,1H),2.56(td,1H),1.98-2.14(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.67(qd,1H),1.48-1.61(m,1H),1.28-1.47(m,2H)。
化合物I-208
按照一般程序B制备标题化合物,除了八氢环戊二烯并[c]吡咯-3a-甲酸(4当量)为胺反应物并且混合物作为THF/水(10:1)中的溶液在80℃下加热5h。用氮将内容物吹干,并且将粗混合物再悬浮于甲醇中并过滤以得到所需化合物,化合物I-208(37mg,93%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm:8.74(d,1H),8.06-8.13(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.26(m,1H),7.09(m,1H),7.02(d,1H),6.91(d,1H),6.82(m,1H),5.96(s.,2H),4.40(d,1H),4.06(m,1H),3.79(d,2H),3.06(br.s.,1H),2.31(m,1H),2.11(m,1H),1.90(m,2H),1.64(m,1H),1.30(m,1H)。
化合物I-233
按照一般程序B制备标题化合物,除了甲基L-环己基甘氨酸甲酯(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃,持续16h。将内容物冷却,用固体氢氧化钠处理并且在23℃下搅拌2h。从反应混合物去除有机溶剂,完成后,过滤沉淀物以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-233(26.0mg,0.047mmol,70.7%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm:9.08(d,1H),8.12(d,1H),7.42(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.25(d,1H),7.18-7.24(m,1H),7.09(t,1H),6.93(t,1H),6.77(d,1H),5.82-5.92(dd,2H),4.17(br.s.,1H),3.30(s.,1H),1.79-1.91(m,2H),1.50-1.69(m,3H),0.89-1.24(m,5H)。
化合物I-243
将中间体1(25mg),(S)-2-氨基-2-环己基乙酸甲酯盐酸盐(41.7mg,3当量)以及三乙胺(93μl,10当量)的混合物在THF/水的混合物中在90℃下加热16小时。冷却反应混合物,添加NaOH(5.35mg,2当量)并且将混合物在室温下搅拌2小时。去除有机溶剂,并且过滤所得沉淀物以得到呈白色固体状的(R)-2-环己基-2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酸(26.0mg,0.047mmol,70.7%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm:8.75(d,1H),8.11(d,1H),7.41(s,1H),7.23-7.29(m,1H),7.00-7.11(m,1H),7.02(t,1H),6.88(d,1H),6.83(t,1H),5.95(s,2H),4.73(d,1H),1.97-2.04(m,1H),1.88(t,2H),1.80(d,2H),1.70(d,1H),1.17-1.39(m,5H)。也按照一般程序B来制备标题化合物,除了甲基D-环己基甘氨酸甲酯(作为HCl盐)为胺反应物(1当量),并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续16h。冷却内容物,用固体氢氧化钠处理,并且在23℃下搅拌18h。真空浓缩内容物,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-243(1mg,3%产率)。
化合物I-242
以4个步骤来制备标题化合物:
步骤1:反式-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸
将反式-2-氨基环己烷甲酸(318mg,1.0当量)、对甲苯磺酰氯(508mg,1.2当量)以及1M氢氧化钠水溶液(6.7mL,3.0当量)的浆液在水(5mL)中在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过添加3M盐酸水溶液来酸化。过滤所得白色沉淀物并且用水、然后用乙醇相继洗涤,以得到呈白色固体状的外消旋反式-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸(179.6mg,27%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73(d,2H),7.27(d,2H),4.98-5.16(m,1H),3.24-3.46(br.s,1H),2.39(s,3H),2.23-2.34(m,1H),1.87-2.03(m,2H),1.58-1.78(m,2H),1.42-1.58(m,1H),1.08-1.35(m,3H)。
步骤2:合成反式-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸
将反式-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸(187mg,0.629mmol)、碘甲烷(0.124mL,3.0当量)以及1M氢氧化钠水溶液(2.52mL,4.0当量)在水(5mL)中的溶液在75℃下加热1.5小时,之后将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(2×30mL)洗涤,通过添加3M盐酸水溶液酸化,用二氯甲烷(3×30mL)萃取,干燥(硫酸钠),过滤并且浓缩以得到粗N-甲基氨基酸产物。使用硅胶色谱法用二氯甲烷中的2至5%甲醇作为洗脱剂经40分钟实现纯化。得到呈白色泡沫状的反式-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸(130mg,66%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69-7.76(d,2H),7.28(d,2H),4.03-4.16(m,1H),2.78(s,3H),2.49-2.61(m,1H),2.43(s,3H),2.02-2.13(m,1H),1.73-1.84(m,2H),1.63-1.73(m,1H),1.55-1.63(m,1H),1.35-1.45(m,2H),1.10-1.22(m,1H)。
步骤3:反式-2-(甲基氨基)环己烷甲酸氢溴酸盐
向含有反式-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸(130mg,1.0当量)的小瓶添加溴化氢的33%冰乙酸溶液(1.2ml,53当量)。将悬浮液在85℃下加热2.5小时,之后将其稀释在水中并且用乙醚(2×30mL)洗涤,然后浓缩以得到金色泡沫状残余物。此材料从丙酮重结晶得到呈奶油色固体状的反式-2(甲基氨基)环己烷甲酸氢溴酸盐(54.4mg,55%产率)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ(ppm):3.24-3.37(m,1H),2.65(s,3H),2.47-2.60(m,1H),2.06-2.20(m,2H),1.76-1.84(m,1H),1.15-1.51(m,5H)。
步骤4:化合物I-242
按照一般程序B制备标题化合物,除了反式-2(甲基氨基)环己烷甲酸(作为HBr盐)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至85℃持续18h。冷却内容物,真空浓缩,并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-242(1mg,3%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm:8.75(d,1H),8.09(d,1H),7.38(s,1H),7.23-7.30(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.89(d,1H),6.83(t,1H),5.94(s,2H),3.16-3.24(m,3H),2.79(br.s.,1H),2.08(d,1H),1.86-1.97(m,2H),1.81(d,2H),1.45-1.70(m,2H),1.34(dt,1H)。
化合物I-31
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-1-吗啉代乙酮(5当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺并且内容物作为THF中的溶液加热至80℃持续1h。真空去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0至100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-31(4.7mg,23%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44-8.52(m,1H),8.14-8.25(m,1H),7.19-7.27(m,1H),6.97-7.12(m,2H),6.83-6.91(m,1H),6.61-6.66(m,1H),6.00(s,2H),4.39-4.47(m,2H),3.71-3.82(m,7H),3.56-3.63(m,2H)。
化合物I-33
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基吗啉为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至60℃持续18h,之后加热至80℃持续18h。真空去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-33(8mg,41%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(m,1H),8.22(m,1H),7.31(s,1H),7.1822(m,1H),6.99(s,2H),6.87(m,1H),6.61(d,1H),5.98(s,2H),4.69(m,1H),4.37(m,1H),4.05(m,1H),3.83(m,2H),3.69(m,1H),3.4752(m,1H),1.45(d,3H)。
化合物I-34
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷-2-甲酸甲酯为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至60℃持续18h。真空去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-34(10.6mg,57%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(m,1H),8.20(m,1H),8.17.29(s,1H),7.21(m,1H),7.04(m,1H),6.98(m,1H),6.87(m,1H),6.59(dm,1H),5.98(m,2H),4.76(m,1H),4.05(m,1H),3.94(m,1H),3.73(s,3H),2.35(m,1H),2.17(m,3H)。
化合物I-35
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯为胺反应物(5当量),使用3当量三乙胺并且内容物作为THF中的溶液加热至80℃持续1h。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化内容物,以得到所需化合物,化合物I-35(30mg,68%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44-8.48(m,1H),8.14-8.19(m,1H),7.32(s,1H),7.17-7.24(m,1H),6.95-7.08(m,2H),6.82-6.89(m,1H),6.57-6.63(m,1H),5.99(s,2H),4.72-4.79(m,1H),4.32-4.43(m,1H),4.00-4.07(m,1H),3.86-3.95(m,2H),3.68-3.75(m,1H),2.23-2.33(m,1H),1.96-2.05(m,1H),1.48(s,9H)。
化合物I-41
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷-2-甲酸甲酯为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至60℃持续18h。真空去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-41(4mg,22%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44-8.49(m,1H),8.19-8.26(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.18-7.25(m,1H),6.92-7.10(m,3H),6.74-6.80(m,1H),5.95-6.00(m,2H),4.45-4.51(m,2H),2.42-2.51(m,3H),2.16-2.23(m,4H)。
化合物I-46
通过用等体积的三氟乙酸处理化合物I-35于二氯甲烷中的溶液来制备标题化合物。在23℃下搅拌1h后,在氮气流下去除溶剂,并且真空干燥内容物18h,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-46(29mg)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.83-8.87(m,1H),8.37-8.42(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.94-7.02(m,2H),6.04(s,2H),4.13-4.33(m,5H),2.53-2.64(m,1H),2.27-2.39(m,1H)。
化合物I-48
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-2-甲酸甲酯为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至60℃持续18h。真空去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-48(3.7mg,18%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.50(m,1H),8.37-8.44(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.17-7.23(m,1H),6.97-7.09(m,3H),6.59-6.62(m,1H),5.91(s,2H),5.46-5.57(m,1H),4.54-4.67(m,1H),3.75(s,3H),3.38-3.47(m,1H),2.34-2.45(m,1H),1.78-1.89(m,3H),1.61-1.72(m,1H),1.45-1.55(m,1H)。
化合物I-53
按照一般程序B制备标题化合物,除了氮杂环丁烷-3-甲酸为胺反应物(5当量),使用3当量三乙胺并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。在氮气流下去除溶剂。经由反相HPLC分离产物,以得到所需化合物,化合物I-53(15.4mg,88%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81-8.85(m,1H),8.22-8.27(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.93-6.99(m,2H),5.99-6.05(m,2H),4.65-4.84(m,4H),3.75-3.84(m,1H)。
化合物I-54
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基哌嗪-2-酮为胺反应物(5当量),使用3当量三乙胺并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。在氮气流下去除溶剂。经由反相HPLC分离产物,以得到所需化合物,化合物I-54(1.4mg,8%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53-8.55(m,1H),8.49-8.53(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.02-7.08(m,2H),6.67-6.70(m,1H),5.97(s,2H),5.34-5.47(m,1H),4.89-4.95(m,1H),3.62-3.78(m,2H),3.50-3.60(m,1H),1.70(d,3H).
化合物I-55
按照一般程序B制备标题化合物,除了氮杂环丁烷-2-甲酸(5当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化内容物,以得到所需化合物,化合物I-55(1.3mg,2%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.23-8.29(m,1H),7.40-7.52(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.04-7.16(m,2H),6.93(br.s.,2H),5.98-6.03(m,2H),5.23-5.36(m,1H),4.42-4.67(m,2H),2.92-3.07(m,1H),2.50-2.62(m,1H)。
化合物I-56
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氟哌啶(5当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化内容物,以得到所需化合物,化合物I-56(1.3mg,2%产率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.52-8.56(m,1H),8.45-8.50(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.01-7.11(m,2H),6.68(s,1H),5.95(s,2H),4.85-5.03(m,1H),4.56-4.81(m,2H),3.71-3.89(m,1H),3.47-3.60(m,1H),1.75-2.26(m,4H)。
化合物I-57
按照一般程序B制备标题化合物,除了3,3-二氟哌啶(5当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化内容物,以得到所需化合物,化合物I-57(4.5mg,5%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52-8.55(m,1H),8.47-8.52(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.02-7.10(m,2H),6.65-6.68(m,1H),5.93-5.98(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.00-4.08(m,2H),2.16-2.27(m,2H),1.96-2.05(m,2H)。
化合物I-58
将化合物I-48的溶液溶于THF中,并且添加氢氧化锂水溶液(3当量)。将溶液在25℃下搅拌18h。浓缩内容物并且用1N盐酸溶液酸化剩余水层,得到白色沉淀物。用乙酸乙酯萃取水层,并用水和盐水洗涤。所合并的有机层。经硫酸钠干燥内容物,过滤并且浓缩以得到所需化合物,化合物I-58(29mg,100%产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(m,1H),8.20(m,1H),7.42(m,1H),7.26(m,1H),6.98-7.11(m,2H),6.84(m,2H),5.95(s,2H),5.47(m,1H),4.52(m,1H),3.44(m,1H),2.31-2.40(m,1H),1.93(m,1H),1.81(m,2H),1.68(m,1H),1.54(m,1H)。
化合物I-59
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌嗪-2-酮为胺反应物(5当量),使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化内容物,以得到所需化合物,化合物I-59(1.6mg,2%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3`)δ8.51-8.54(m,1H),8.45-8.49(m,1H),7.69-7.73(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.03-7.09(m,3H),6.69-6.73(m,2H),6.00-6.03(m,2H),4.70-4.73(m,2H),4.26-4.32(m,2H),3.64-3.69(m,2H)。
化合物I-60
按照一般程序B制备标题化合物,除了三乙胺为胺反应物(2当量),并且内容物作为THF中的溶液加热至60℃持续18h。真空去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-60(1.9mg,11%产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77-8.81(m,1H),8.17-8.22(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.01-7.13(m,2H),6.89-6.98(m,2H),5.96-6.01(m,2H),3.81-3.90(m,4H),1.34(s,6H)。
化合物I-66
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-3-甲酰胺为胺反应物(5当量),使用8当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至75℃持续18h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-66(7mg,36%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51-8.55(m,1H),8.25-8.31(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.09-7.16(m,1H),7.00-7.09(m,2H),6.83-6.90(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.17-6.22(m,1H),5.90-5.95(m,2H),4.52-4.60(m,1H),4.30-4.43(m,1H),3.81-3.90(m,1H),3.60-3.69(m,1H),2.69-2.81(m,1H),2.05-2.13(m,2H),1.92-2.00(m,1H),1.69-1.81(m,1H)。
化合物I-75
按照一般程序B制备标题化合物,除了氮杂环庚烷-2-甲酸甲酯为胺反应物(1.5当量),使用碳酸钾(4当量)代替三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液在微波中加热至150℃持续10min。过滤所得混合物以去除固体碳酸钾,并且真空浓缩。经由反相HPLC使用20-70%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-75(1mg,3%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(m,1H),8.33(m,1H),7.48(m,1H),7.31(m,1H),7.10(m,2H),6.91(m,2H),6.01(s,2H),5.04(m,1H),4.18(m,1H),3.73(m,1H),2.58(m,1H),2.04(m,3H),1.92(m,1H),1.79(m,1H),1.53(m,2H)。
化合物I-82
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1R,3S,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲醇(作为HCl盐)为胺反应物(3.5当量),使用5当量三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液在微波中加热至120℃持续30min。经由反相HPLC纯化所得混合物以得到所需化合物,化合物I-82(10.8mg,42%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.82-8.86(m,1H),8.25-8.29(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.92-7.02(m,2H),6.00-6.06(m,2H),3.66-3.72(m,2H),2.10-2.40(m,4H),1.78-2.07(m,5H)。
化合物I-83
按照一般程序B制备标题化合物,除了吗啉-2-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物(2当量),使用Hunig碱(3当量)替代三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液在微波中加热至120℃持续30min。经由反相HPLC使用0-95%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化所得混合物,以得到所需化合物,呈透明玻璃状的化合物I-83(10.8mg,42%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81-8.85(m,1H),8.35-8.44(m,1H),7.64(s,1H),7.26-7.35(m,1H),7.04-7.14(m,2H),6.97(d,2H),6.02(s,2H),4.73(m,1H),4.46(m,2H),4.14-4.20(m,1H),3.97(m,1H),3.89(d,2H)。
化合物I-87
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-哌啶-2-甲酸(4当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续18h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC使用20-51%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-87(12mg,48%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79-8.83(m,1H),8.34-8.39(m,1H),7.60(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.03-7.15(m,2H),6.90-6.98(m,2H),6.02(s,2H),4.61-4.83(m,1H),3.43-3.58(m,1H),2.43-2.51(m,1H),1.69-2.02(m,5H),1.55-1.69(m,1H)。
化合物I-84
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-哌啶-2-甲酸(4当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续18h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC使用20-51%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-84(9.6mg,39%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79-8.83(m,1H),8.31-8.36(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.04-7.15(m,2H),6.89-6.97(m,2H),6.01(s,2H),5.65(br.s.,1H),4.58-4.80(m,1H),3.42-3.57(m,1H),2.41-2.50(m,1H),1.67-2.02(m,4H),1.55-1.66(m,1H)。
化合物I-95
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-吗啉-3-甲酸(4当量)为胺反应物,使用Hunig碱(5当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续18h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC使用20-51%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-95(19mg,76%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(d,1H),8.39(d,1H),7.57(s,1H),7.26-7.34(m,1H),7.02-7.16(m,2H),6.93(d,2H),6.00(s,2H),5.26-5.59(m,1H),4.55(d,2H),4.04(s,1H),3.93(dd,1H),3.62-3.80(m,2H)。
化合物I-96
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-吗啉-3-甲酸(4当量)为胺反应物,使用Hunig碱(5当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续18h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC使用20-51%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-96(8mg,31%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.34-8.42(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.27-7.35(m,1H),7.02-7.15(m,2H),6.94(s,2H),6.01(s,2H),5.37-5.54(m,1H),4.56(d,2H),4.01-4.09(m,1H),3.89-3.96(m,1H),3.61-3.81(s,2H)。
化合物I-97
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(4当量)为胺反应物,使用Hunig碱(5当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续18h。在氮气流下去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-97(3.4mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.84-8.89(m,1H),8.42-8.49(m,1H),7.62-7.69(m,2H),7.30-7.40(m,4H),7.06-7.16(m,2H),6.97(m,2H),6.12-6.18(m,1H),6.05(s,2H),4.48-4.58(m,1H),4.14-4.23(m,2H),3.05-3.15(m,1H)。
化合物I-98
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基-5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑(4当量)为胺反应物,使用Hunig碱(5当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续18h。在氮气流下去除溶剂并且将内容物溶于乙酸乙酯中。用1N盐酸溶液、水以及盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-98(5.3mg,20%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.77-8.83(m,1H),8.37-8.45(m,1H),7.54(s,1H),7.26-7.36(m,1H),7.03-7.17(m,2H),6.93(s,2H),6.48-6.55(m,1H),6.00(s,2H),4.60-4.75(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.49-2.58(m,1H),2.38(s,3H),2.15-2.27(m,1H),1.74-1.94(m,3H),1.59-1.73(m,1H)。
化合物I-99
按照一般程序B制备标题化合物,除了吗啉-3-甲酸甲酯(4当量)为胺反应物,使用Hunig碱(3当量)代替三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至120℃持续2h。在去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-99(7mg,25%产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71-8.75(m,1H),8.21-8.26(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.19-7.29(m,1H),6.97-7.12(m,2H),6.85-6.88(m,1H),6.75-6.82(m,1H),5.90-5.95(m,2H),5.20-5.31(m,1H),4.45(s,1H),3.93-4.01(m,1H),3.82-3.93(m,2H),3.66-3.75(m,2H)。
化合物I-105
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-2-甲酰胺(4当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至60℃持续48h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC使用20-51%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-105(12mg,48%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80-8.87(m,1H),8.35-8.41(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.91-7.02(m,2H),6.03(s,2H),5.53-5.61(m,1H),4.65-4.77(m,1H),3.56-3.69(m,1H),2.37-2.46(m,1H),1.62-2.07(m,6H)。
化合物I-106
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(3.5当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至200℃持续10min。用水稀释反应混合物并且过滤。用3N氢氧化钠溶液将滤液碱化至pH 10并且用二氯甲烷萃取。然后,用1N盐酸溶液将滤液酸化至pH 1并且用二氯甲烷萃取。真空浓缩有机层并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-106(2.3mg,9%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81-8.87(m,1H),8.31-8.35(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.25-7.34(m,1H),7.04-7.15(m,2H),6.89-6.98(m,2H),6.01(s,2H),3.87-3.96(m,2H),3.76-3.87(m,2H),2.36-2.45(m,2H),2.23-2.33(m,2H)。
化合物I-110
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基-1-(叔氧基羰基)哌啶-4-甲酸(3当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为DMSO中的溶液加热至120℃持续18h。不加以处理,经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-110(8.2mg,26%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.31-8.36(m,1H),7.39(s,1H),7.26-7.36(m,1H),7.02-7.14(m,2H),6.91(s,2H),6.00(s,2H),3.75-3.88(m,2H),3.36-3.49(m,2H),2.29(br.s.,4H),1.50(s,9H)。
化合物I-111
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,2,3,4-四氢异喹啉(2.5当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至120℃持续18h。在氮气流下去除溶剂,并且经由反相HPLC使用20-51%乙腈/水(含0.1%TFA)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-111(13.9mg,55%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.82-8.86(m,1H),8.28-8.34(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.24-7.35(m,6H),6.93-7.15(m,5H),6.00-6.06(m,2H),5.24(s,2H),4.27-4.33(m,2H),3.10-3.16(m,2H)。
化合物I-122
在25ml烧瓶中,将化合物I-110(0056g,0.096mmol)溶解在DCM(体积:2ml)和TFA(2mL,26.0mmol)中。在室温下搅拌3h后,反应完成。真空去除溶剂以得到纯产物,呈白色固体状的化合物I-122(13.9mg,55%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78-8.86(m,1H),8.30-8.38(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.01-7.15(m,2H),6.84-6.96(m,2H),5.97(s,2H),3.36-3.51(m,4H),2.50-2.67(m,4H)。
化合物I-126
按照一般程序B制备标题化合物,除了6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(3当量)为胺反应物,不使用三乙胺并且内容物作为DMSO中的溶液加热至120℃持续18h。过滤反应混合物并且经由反相HPLC直接纯化以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-126(11mg,38%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.82-8.85(m,1H),8.33-8.37(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.27-7.34(m,1H),7.10(m,2H),6.86-6.97(m,4H),5.01(s,2H),5.96(m,1H),4.35-4.45(m,1H),4.04-4.15(m,1H),3.84(s,3H),3.04(m,2H)。
化合物I-127
按照一般程序B制备标题化合物,除了6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(3当量)为胺反应物,不使用三乙胺并且内容物作为DMSO中的溶液加热至120℃持续18h。过滤反应混合物并且经由反相HPLC直接纯化以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-127(5.2mg,18%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.83-8.87(m,1H),8.37-8.42(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.71-6.80(m,2H),6.02(s,2H),5.94-5.99(m,1H),4.42-4.51(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.16-3.27(m,2H),2.94-3.02(m,1H)。
化合物I-128
按照一般程序B制备标题化合物,除了5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(3当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为DMSO中的溶液加热至60℃持续18h,之后加热至120℃持续1h。将反应混合物过滤并且经由反相HPLC直接纯化以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-128(5.7mg,20%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.83(m,1H),8.31(m,1H),7.68(m,1H),7.28(m,2H),7.03(m,6H),6.02(s,2H),5.21(s,2H),4.27(m,2H),3.08(m,2H)。
化合物I-130
用三乙胺(2当量)和丙酰氯(1.1当量)在25℃下处理化合物I-122(作为TFA盐)于二氯甲烷中的溶液。将反应在25℃下搅拌18h。保留浆液,因此用5滴NMP(内容物变澄清)和另外1当量丙酰氯以及三乙胺处理内容物。然后,将内容物在25℃下搅拌18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-130(5.5mg,47%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.82-8.86(m,1H),8.33-8.38(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.89-6.99(m,2H),6.00(s,2H),4.04-4.13(m,1H),3.82-3.92(m,1H),3.55-3.64(m,1H),3.44-3.52(m,1H),2.21-2.52(m,7H),1.16(t,3H)。
化合物I-131
用三乙胺(2当量)和氯甲酸甲酯(1.1当量)在25℃下处理化合物I-122(作为TFA盐)于二氯甲烷中的溶液。将反应在25℃下搅拌18h。保留浆液,因此用5滴NMP(内容物变澄清)和另外1当量氯甲酸甲酯以及三乙胺处理内容物。然后,将内容物在25℃下搅拌18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-131(3.8mg,32%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81-8.86(m,1H),8.30-8.37(m,1H),7.39(s,1H),7.26-7.34(m,1H),7.04-7.15(m,2H),6.93(m,2H),6.00(s,2H),3.88(m,2H),3.73(s,3H),3.42-3.52(m,2H),2.28-2.34(br.s.,4H)。
化合物I-132
用三乙胺(2当量)和异氰酸乙酯(1.1当量)在25℃下处理化合物I-122(作为TFA盐)于二氯甲烷中的溶液。将反应在25℃下搅拌18h。保留浆液,因此用5滴NMP(内容物变澄清)和另外1当量异氰酸乙酯以及三乙胺处理内容物。然后,将内容物在25℃下搅拌18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-132(5.9mg,49%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.83-8.86(m,1H),8.32-8.37(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.89-6.99(m,2H),6.00(s,2H),3.74-3.83(m,2H),3.37-3.45(m,2H),3.19-3.26(m,2H),2.30(s,4H),1.14(s,3H)。
化合物I-153
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(甲基氨基)苯甲酸为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至120℃持续12h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-153(5.5mg,40%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80-8.85(m,1H),8.12-8.21(m,2H),7.71-7.78(m,1H),7.53-7.64(m,3H),7.28-7.36(m,1H),7.06-7.17(m,2H),6.91-7.02(m,2H),6.04(s,2H),3.72(s,3H)。
化合物I-161和化合物I-162
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基哌啶-2-甲酸为胺反应物,使用Hunig碱(5当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(5:1)中的溶液加热至120℃持续18h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-161(顺式,外消旋,5.1mg,20%产率)和呈固体状的化合物I-162(反式,外消旋,1.3mg,5%产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)化合物I-161δ8.77-8.80(m,1H),8.30-8.34(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.23-7.32(m,1H),6.99-7.12(m,2H),6.87-6.94(m,2H),5.98(s,2H),5.24-5.30(m,1H),4.50-4.61(m,1H),3.72-3.83(m,1H),2.09-2.21(m,1H),1.91-2.00(m,1H),1.72-1.81(m,2H),1.48-1.62(m,1H),1.22(d,J=7.43Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)化合物I-162δ8.78-8.80(m,1H),8.31-8.35(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.01-7.12(m,2H),6.87-6.96(m,2H),5.99(s,2H),5.29-5.39(m,1H),3.44-3.57(m,1H),2.67-2.75(m,1H),1.78-2.03(m,3H),1.54-1.72(m,2H),1.19(d,3H)。
化合物I-197
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(哌啶-4-基氧基)乙酸为胺反应物,使用Hunig碱(5当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至100℃持续18h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-197(3mg,11%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80-8.84(m,1H),8.24-8.30(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.92-7.01(m,2H),6.00-6.05(m,2H),4.28-4.36(m,2H),4.23(s,2H),3.97-4.05(m,2H),3.82-3.89(m,1H),2.05-2.16(m,2H),1.87-1.95(m,2H)。
化合物I-214
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基丁酸为胺反应物,并且将内容物搅拌14h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-214(20mg,57%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(bs,1H),9.08(d,1H),8.21(d,1H),8.19(bs,1H),7.55(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.08(ddd,1H),6.82(t,1H),5.88(s,2H),3.50(dd,2H),2.30(dd,2H),1.86-1.79(m,2H)。
化合物I-215
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(甲基氨基)丁酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-215(31mg,81%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.35(d,1H),7.67(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.08(t,1H),6.86(t,1H),5.90(s,2H),1.88(t,2H),3.30(d,3H),2.30(t,2H),1.90-1.82(m,2H)。
化合物I-219
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基-D-缬氨酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-219(17mg,43%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.17(d,1H),7.41(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-6.98(m,2H),6.87(d,1H),6.81(t,1H),5.93(s,2H),4.71(d,1H),3.31(s,3H),2.51-2.43(m,1H),1.14(d,3H),0.96(d,3H)。
化合物I-221
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基-D-亮氨酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-221(31mg,76%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(bs,1H),9.07(d,1H),8.29(d,1H),7.44(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.16(d,1H),7.08-7.05(m,1H),6.85(t,1H),5.83(dd,2H),3.12(d,3H),3.05-3.00(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.51-1.47(m,1H),0.89(d,3H),0.85(d,3H)。
化合物I-185
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-185(51mg,87%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,1H),8.29(d,1H),7.53(s,1H),7.29(q,1H),7.24(d,1H),7.21-7.16(m,1H),7.07(t,1H),6.78(t,1H),5.88(s,2H),4.29(d,1H),3.98(d,1H),3.95-3.75(m,2H),2.64-2.37(m,2H)。
化合物I-180
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-4,4,4-三氟丁酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-180(24mg,58%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(bs,1H),9.07(d,1H),8.26(d,1H),8.15-8.12(m,1H),7.39(s,1H),7.28(q,1H),7.18(t,1H),7.15(s,1H),7.07(t,1H),6.83(t,1H),5.84(s,2H),4.95-4.92(m,1H),3.03-2.94(m,2H)。
化合物I-178
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-4-(甲基磺酰基)丁酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-178(6mg,14%产率)。
H1NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,1H),8.29(d,1H),7.57(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.10-7.04(m,1H),7.03(t,1H),6.91(d,1H),6.89(t,1H),5.98(s,2H),5.24(dd,1H),3.38-3.25(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.29(s,3H),2.67-2.58(m,1H),2.47-2.38(m,1H)。
化合物I-72
按照以上针对化合物I-71所述的程序制备此化合物,除了反应溶剂为THF并且用DCM和盐水(22mg,31%)进行处理。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,1H),8.23(d,1H),7.48(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.77-6.73(m,1H),5.86(s,2H),4.33-4.24(m,2H),4.11-4.03(m,2H),3.60-3.55(m,1H),3.14-3.07(m,2H),2.85-2.78(m,2H)。
化合物I-103
按照一般程序B制备标题化合物,除了D-亮氨酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-103(18mg,46%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(bs,1H),9.07(d,1H),8.23(d,1H),8.04(d,1H),7.39(s,1H),7.28(dd,1H),7.20-7.14(m,1H),7.14(d,1H),7.07(t,1H),6.84(t,1H),5.89-5.80(m,2H),4.74-4.64(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.70-1.58(m,2H),0.90(d,3H),0.67(d,3H)。
化合物I-148
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-148(33mg,83%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(br.s,1H),9.09(d,1H),8.27(d,1H),7.43-7.27(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.18(t,1H),7.15(d,1H),7.08(t,1H),6.85(t,1H),5.85(s,2H),4.58(d,1H),0.96(s,9H)。
化合物I-151
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-151(22mg,59%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(br.s,1H),9.09(d,1H),8.27(d,1H),7.43-7.27(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.18(t,1H),7.15(d,1H),7.08(t,1H),6.85(t,1H),5.85(s,2H),4.58(d,1H),0.96(s,9H)。
化合物I-137
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基-L-亮氨酸为胺反应物。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-137(14mg,36%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,1H),8.34(d,1H),7.52(s,1H),7.27(dd,1H),7.10-7.01(m,2H),6.95-6.90(m,2H),5.98(s,2H),5.57-5.47(m,1H),3.44(d,3H),2.03-1.98(m,2H),1.74-1.51(m,1H),1.00(d,3H),0.98(d,3H)。
化合物I-115
按照一般程序B制备标题化合物,除了5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(4当量)为胺反应物,并且在THF中进行反应。在二氯甲烷和盐水中进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-115(42mg,37%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.35(d,1H),7.40(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.84(t,1H),6.65(d,1H),5.98(s,2H),5.35(s,2H),4.59(t,2H),4.48(q,2H),4.30(t,2H),1.44(t,3H)。
化合物I-16
将中间体1(0.030g,0.080mmol)用THF(2.0ml)稀释,然后装入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.031g,0.161mmol)。将反应加热至50℃并且搅拌1小时。此时,LC/MS未示出产物形成,因此此时添加TEA(0.056ml,0.401mmol)并且将所得反应混合物加热至80℃过夜。在晨间,通过LC/MS检测澄清溶液。浓缩粗反应,并且使用SiO2色谱法采用DCM中0-50%(7:1ACN/MeOH)梯度进行纯化,以得到呈白色固体状的所需材料(32mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),8.43(d,1H),7.62(s,1H),7.30(dd,1H),7.23(d,1H),7.19(t,1H),7.07(t,1H),6.81(t,1H),5.89(s,2H),5.24(s,2H),4.33-4.25(m,4H)。
化合物I-112
按照一般程序B制备标题化合物,除了D-丝氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-112(4mg,15%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,1H),8.27(dd,1H),7.51(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.07(t,1H),7.02(t,1H),6.92-6.91(m,1H),6.88(t,1H),5.97(s,2H),5.13(t,1H),4.09(d,2H)。
化合物I-86
按照一般程序B制备标题化合物,除了D-缬氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-86(2mg,7%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,1H),8.32(d,1H),7.57(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.95(s,1H),6.95-6.91(m,1H),6.00(s,2H),4.85(d,1H),2.45-2.36(m,1H),1.11(d,3H),1.10(d,3H)。
化合物I-88
按照一般程序B制备标题化合物,除了L-亮氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-88(3mg,10%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(bs,1H),9.07(d,1H),8.23(d,1H),8.04(d,1H),7.39(s,1H),7.28(dd,1H),7.20-7.14(m,1H),7.14(d,1H),7.07(t,1H),6.84(t,1H),5.89-5.80(m,2H),4.74-4.64(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.70-1.58(m,2H),0.90(d,3H),0.67(d,3H)。
化合物I-67
按照一般程序B制备标题化合物,除了甘氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-67(8mg,33%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(bs,1H),9.07(d,1H),8.25(d,1H),8.14(bs,1H),7.45(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16(d,1H),7.07(t,1H),6.80(t,1H),5.86(s,2H),4.15(d,2H)。
化合物I-69
按照一般程序B制备标题化合物,除了L-缬氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-69(24mg,66%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,1H),8.32(d,1H),7.57(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.95(s,1H),6.95-6.91(m,1H),6.00(s,2H),4.85(d,1H),2.45-2.36(m,1H),1.11(d,3H),1.10(d,3H)。
化合物I-89
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基-L-缬氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-89(22mg,76%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.17(d,1H),7.41(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-6.98(m,2H),6.87(d,1H),6.81(t,1H),5.93(s,2H),4.71(d,1H),3.31(s,3H),2.51-2.43(m,1H),1.14(d,3H),0.96(d,3H)。
化合物I-79
按照一般程序B制备标题化合物,除了硫基吗啉1,1-二氧化物为胺反应物并且反应在THF/水中进行。在二氯甲烷和盐水中进行处理。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-79(4mg,16%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47-8.45(m,1H),8.33(d,1H),7.24(s,1H),7.19(dd,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.84(t,1H),6.57(d,1H),5.94(s,2H),4.36(dd,2H),3.19(dd,2H)。
化合物I-68
按照一般程序B制备标题化合物,除了L-丝氨酸为胺反应物并且反应在THF/水中进行。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-68(12mg,48%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,1H),8.27(dd,1H),7.51(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.07(t,1H),7.02(t,1H),6.92-6.91(m,1H),6.88(t,1H),5.97(s,2H),5.13(t,1H),4.09(d,2H)。
化合物I-65
按照一般程序B制备标题化合物,除了叔丁基胺(50当量)为胺反应物并且反应作为THF中的溶液加热至60℃持续48h。真空浓缩反应,并且经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的0-30%(7:1乙腈/甲醇)梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-65(19mg,96%产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.14(d,1H),7.40(bs,1H),7.21-7.16(m,1H),7.03-6.91(m,3H),6.61(d,1H),5.93(s,2H),1.58(s,9H)。
化合物I-113
通过用THF:MeOH:水的2:1:1溶剂混合物中的LiOH·H2O处理化合物I-115来制备此化合物。一旦脱羧基化完成,使用1N HCl酸化反应并且然后用二氯甲烷萃取(3次)。合并有机部分、干燥(Na2SO4)、过滤并且然后浓缩。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的0-10%MeOH梯度纯化粗材料以得到标题化合物,呈白色固体状的化合物I-113(5mg,5%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),8.50(s,1H),8.41(d,1H),7.61(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.24(d,1H),7.19(t,1H),7.07(t,1H),6.81(t,1H),5.89(s,2H),5.14(s,2H),4.28-4.16(m,4H)。
化合物I-174
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基丙酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液在110℃下加热14h。经由反相制备型HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-174(17mg,56%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),7.55(s,1H),7.29(d,1H),7.01-7.15(m,2H),6.95(br.s.,1H),6.91(d,1H),6.00(br.s.,2H),3.96(t,2H),2.77(t,2H)。
化合物I-169
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(甲基氨基)丙酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续4h。真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-169(14mg,56%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.71(d,1H),8.17(d,1H),7.48(s,1H),7.19(d,1H),6.89-7.05(m,2H),6.84(d,2H),5.90(s,2H),4.05(t,2H),3.42(d,3H),2.71(t,2H)。
化合物I-170
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-甲基-3-(甲基氨基)丙酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续18h。真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-170(13mg,51%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.68(d,1H),8.09(d,1H),7.38(s,1H),7.14-7.21(m,1H),6.90-7.02(m,2H),6.76-6.83(m,2H),5.87(s,2H),4.01(dd,1H),3.77(dd,1H),3.34(d,3H),2.92(m,1H),1.14(d,3H)。
化合物I-171
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续18h。真空浓缩反应,添加甲醇并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-171(15mg,57%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.86(d,1H),8.29(d,1H),7.60(s,1H),7.33(d,1H),7.06-7.17(m,2H),6.99-7.05(m,1H),6.95(d,1H),6.04(s,2H),3.93-4.08(m,2H),2.71(ddd,1H),2.10(dq,1H),1.07-1.20(m,6H).
化合物I-173
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-(氨基甲基)-3-甲基丁酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续18h。真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-173(18mg,68%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.84(d,1H),8.25(d,1H),7.56(s,1H),7.31(d,1H),7.04-7.15(m,2H),6.96-7.01(m,1H),6.93(d,1H),6.01(s,2H),3.91-4.04(m,2H),2.71(dt,1H),2.04-2.14(m,1H),1.14(d,3H),1.10(d,3H)。
化合物I-181
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-3-氨基-4-甲基戊酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至100℃持续18h。真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-181(7mg,21%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.85(d,1H),8.29(d,1H),7.65(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.07-7.16(m,2H),6.98-7.03(m,2H),6.05(s,2H),4.91-4.96(m,1H),2.71-2.86(m,2H),2.05-2.13(m,1H),1.08(dd,6H)。
化合物I-182
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-氨基-4-甲基戊酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至100℃持续18h。真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-182(7mg,24%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79-8.85(m,1H),8.23-8.28(m,1H),7.63(d,1H),7.30(br.s.,1H),7.03-7.15(m,2H),6.94-7.02(m,2H),6.03(br.s.,2H),2.66-2.85(m,2H),2.01-2.13(m,2H),1.00-1.10(m,6H)。
化合物I-195和化合物I-196
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-甲基-3-(甲基氨基)戊酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至100℃持续18h。真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到两种化合物,化合物I-195(5mg,16%产率)和化合物I-196(12mg,41%产率)。
化合物I-195的1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.82(d,1H),8.28(d,1H),7.57(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.93-6.98(m,2H),6.02(s,2H),2.92(m,2H),2.75-2.82(m,3H),2.10-2.19(m,2H),1.13(d,3H)1.00(d,3H)。
化合物I-196的1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(d,1H),8.21(d,1H),7.64(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.05-7.14(m,2H),6.95-7.01(m,2H),6.03(s,2H),3.27(s,3H)。
化合物I-202
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成(R)-3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯
在23℃下,向化合物I-181于乙醚/甲醇(3:1)中的搅拌溶液缓慢添加TMS-重氮甲烷(2当量)。将混合物搅拌30min,并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法纯化粗材料,以得到所需中间体,(R)-3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯(58mg,56%产率)。
步骤2:合成(R)-3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯
向(R)-3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯于DMF中的0℃溶液添加氢化钠(1.2当量),之后添加碘甲烷(1.1当量)。搅拌混合物并且升温至23℃。用水淬灭反应,并且分离各层。用二氯甲烷萃取水层,并且将有机层干燥、过滤并且浓缩。在没有进一步纯化情况下残余物进入下一步骤。
步骤3:合成化合物I-202
向(R)-3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基戊酸甲酯于THF/水/甲醇(3:1:1)中的溶液添加固体氢氧化钠(3当量)。将内容物在23℃下搅拌18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到呈固体状的化合物I-202(0.5mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(d,1H),8.29(d,1H),7.58(s,1H),7.32(dd,2H),7.06-7.15(m,1H),6.93-6.99(m,2H),6.02(s,2H),2.90(dd,2H),2.75-2.82(m,3H),2.14(m,2H),1.13(d,3H),1.00(d,3H)。
化合物I-206
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-2,2-二氟丙酸为胺反应物,并且内容物作为二噁烷/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续18h。真空浓缩反应,添加甲醇并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-206(20mg,22%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.78(d,1H),8.22(d,1H),7.61(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.05(t,1H),6.96(d,1H),6.89(t,1H),6.00(s,2H),4.35(t,2H)。
化合物I-251
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-氨基-4,4-二甲基戊酸为胺反应物,并且内容物作为二噁烷/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续18h。真空浓缩反应,添加甲醇并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,化合物I-251(15mg,44%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(d,1H),8.26(d,1H),7.63(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.06-7.16(m,2H),7.02(d,1H),6.95-7.00(m,1H),6.04(s,2H),2.82-2.88(m,1H),2.72(dd,2H),1.08(s,9H)。
化合物I-266
按照一般程序B,将5,5-二氟哌啶-2-甲酸(2.5-3.0当量)、三乙胺(8.0-10当量)以及中间体1的溶液在二噁烷/水(2:1比率)中在100℃下进行搅拌,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将溶液倾入1N HCl并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(3-8%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-266(29mg,2次实验的组合产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.25(d,1H),7.36(s,1H),7.20(app.q,1H),7.03(app.t,1H),6.96(app.t,1H),6.69(app.t,1H),6.58(d,1H),6.22(d,1H),6.08(d,1H),5.95(m,1H),4.59(m,1H),3.53(dd,1H),2.37(br.d,1H),2.08(m,2H),1.57(m,1H)。
化合物I-263
以4个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
经由移液管将4,4-二氟哌啶盐酸盐和三乙胺(2.2当量)于二氯甲烷中的悬浮液缓慢添加至二碳酸二叔丁酯(1.1当量)于二氯甲烷中的溶液(注意:观察到气体析出)。在环境温度下搅拌反应,直到NMR指示起始材料完全消耗。用二氯甲烷稀释反应混合物并且用半饱和的氯化铵溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层,过滤并且真空浓缩溶剂。通过硅胶色谱法(2%乙酸乙酯/己烷)纯化得到4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(73%)。
步骤2:合成1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸
用仲丁基锂(1.2当量)逐滴处理4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯、四甲基乙二胺(TMEDA,1.0当量)于无水乙醚中在-78℃下的0.5M溶液并且搅拌2小时。然后,经由鼓入2min引入二氧化碳气体。将反应在-78℃下搅拌10min,升温至环境温度并且再搅拌1小时。然后用水淬灭所得混合物,用1N HCl酸化至pH 2,并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(20-50%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸(87%)。
步骤3:合成2-羧基-4,4-二氟哌啶鎓三氟乙酸盐
在环境温度下在二氯甲烷中搅拌三氟乙酸(20当量)和1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。真空浓缩反应混合物,以得到呈粘稠浅橙色固体状的2-羧基-4,4-二氟哌啶鎓三氟乙酸盐(中间体WW)(>99%),其在没有进一步操作情况下使用。
步骤4:合成化合物I-263
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-羧基-4,4-二氟哌啶鎓三氟乙酸盐(2.4当量)为胺反应物,并且内容物加热至100℃。经由硅胶色谱法利用2-7%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-263(26mg,56%产率)。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.88(s,1H),8.30(d,1H),7.50(s,1H),7.31(app.q,1H),7.14(app.t,1H),7.08(app.t,1H),7.01(s,1H),6.90(app.t,1H),5.96(s,2H),5.70(br.d,1H),4.69(br.d,1H),3.68(app.t,1H),2.84(m,1H),2.52(m,1H),2.23(m,2H)。
化合物I-247
按照程序B,将中间体-1(26.0mg)、(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)戊酸(0.030g,3当量)以及三乙胺(0.096ml,10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在85℃下加热16小时。冷却反应,去除溶剂并且经由制备型反相HPLC纯化所得粗材料,以得到所需产物,呈固体状的化合物I-247(2.4mg,7.2%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.80(d,1H),8.32(d,1H),7.51(s,1H),7.26-7.32(m,1H),7.02-7.13(m,2H),6.92-6.95(m,1H),6.91(d,1H),5.99(s,2H),5.49(s,1H),3.44(d,3H),2.03(s,1H),1.03(t,3H),0.98(dd,2H),0.85-0.92(m,3H)。
化合物I-255
按照一般程序B,将中间体-1(36.0mg)、4-异丙基哌啶-4-甲酸(3当量)以及TEA(10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在90℃下加热3h。冷却反应,去除溶剂并且纯化所得粗材料,以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-255(22mg,49%产率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.64(s,1H),7.48(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.05(s,1H),7.01-7.05(m,3H),6.67(d,1H),5.98(s,2H),4.80(d,2H),3.72-3.79(m,1H),3.23(t,2H),2.35(d,3H),1.80-1.92(m,2H),1.62(td,2H),1.41(t,1H),0.97(d,6H)。
化合物I-254
将中间体-1(35.0mg)、4 2-(哌啶-4-基)苯甲酸(3当量)以及TEA(10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在90℃下加热2h。将反应混合物冷却,去除溶剂并且用1N HCl处理混合物,并且经由制备型反相HPLC纯化所得粗材料,以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-254(1mg,2%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.45(d,1H),8.22(d,1H),7.99(dd,1H),7.51-7.56(m,1H),7.39-7.44(m,2H),7.32(t,1H),7.17-7.24(m,1H),6.95-7.09(m,2H),6.86-6.93(m,1H),6.61(s,1H),5.98(s,2H),4.90(br.s.,2H),3.94(br.s.,1H),3.21(t,2H),2.03-2.09(m,2H),1.80-1.90(m,2H)。
化合物I-256
将中间体1(20.0mg)、4-(叔戊基)哌啶-4-甲酸(3当量,作为TFA盐)以及TEA(10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在90℃下加热2h。冷却反应,去除有机溶剂,添加1NHCl,并且过滤所得沉淀物以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-256(13.4mg,47%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.45(d,1H),8.17(d,1H),7.29(s,1H),7.15-7.22(m,1H),6.99-7.07(m,1H),6.96(t,1H),6.85(t,1H),6.58(d,1H),5.97(s,2H),4.69(d,2H),3.04(t,2H),2.25(d,2H),1.71(td,2H),1.35-1.45(m,2H),0.90-0.95(m,6H),0.87(t,3H)。
化合物I-258
向(S)-2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁酸(化合物I-69,0.040g,0.088mmol)于DCM(1.8ml)中的溶液添加CDI(0.043g,0.264mmol)。将反应在45℃下搅拌60分钟。此后,添加DBU(0.013ml,0.088mmol)和环丙烷磺酰胺(0.053g,0.440mmol)。反应在同一温度下再继续40分钟,直到认为完成。此时,用1N HCl淬灭反应。分离各层,并且用DCM萃取水性部分两次。合并有机部分、干燥(Na2SO4)、过滤并且然后浓缩。使用二氧化硅色谱法(0-10%MeOH/DCM梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-258(10.8mg,80%产率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm:9.93(br.s.,1H),8.46(d,1H),8.21(d,1H),7.32(s,1H),7.21-7.25(m,1H),6.99-7.09(m,2H),6.91-6.97(m,1H),6.61(d,1H),6.03-6.08(m,1H),5.93-5.99(m,1H),5.45(d,1H),4.35(t,1H),2.77-2.88(m,1H),2.52-2.62(m,1H),1.12-1.15(m,6H),1.05-1.07(m,2H),0.88-0.90(m,2H)。
化合物I-259
向化合物I-88于二氯甲烷中的溶液添加CDI(3当量)。将反应加热至45℃持续30min,此后添加DBU(1当量)和甲磺酰胺(5当量)。将反应再加热40min,直到反应完成。此时,用1N盐酸溶液淬灭反应。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水性部分(2×)。合并有机部分、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-259(15.8mg,44%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 10.14(br.s.,1H),8.47(d,1H),8.22(d,1H),7.33(s,1H),7.21-7.26(m,1H),6.99-7.08(m,2H),6.91-6.96(m,1H),6.63(d,1H),5.96-6.09(m,2H),5.3(br.s.,1H)4.51-4.60(m,1H),3.06-3.11(m,3H),1.90-2.00(m,1H),1.71-1.87(m,2H),1.05(d,3H),0.96-0.99(m,3H)。
化合物I-261
向化合物I-103于二氯甲烷中的溶液添加CDI(3当量)。将反应加热至45℃持续1.5h,此后添加DBU(1当量)和环丙烷磺酰胺(5当量)。将反应再加热40分钟,直到反应完成。用1N盐酸溶液淬灭反应,分离各层并用二氯甲烷萃取水性部分(2×)。合并有机部分、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。使用硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-261(40mg,80%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:10.20(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.35(s,1H),7.17-7.26(m,1H),6.91-7.09(m,3H),6.64(s,1H),5.92-6.09(m,2H),5.39(br.s.,1H),4.59-4.70(m,1H),2.76-2.89(m,1H),2.50-2.65(m,1H),1.95(dt,1H),1.69-1.86(m,2H),1.04(d,2H),0.98(d,3H),0.85-0.95(m,3H),0.74-0.83(m,1H)。
化合物I-264
按照一般程序B,将中间体-1(38.8mg)、2,2-二甲基硫基吗啉1,1-二氧化物(3当量)以及TEA(10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在90℃下加热3h。冷却反应,倾入1N HCl与DCM的1:1混合物中,萃取有机物(三次)、合并、干燥、通过二氧化硅色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-264(40mg,77%产率)。
1H NMR(500MHz,,CDCl3)δppm 8.48(d,1H),8.31(d,1H),7.26(s,1H),7.22(q,1H),7.02-7.07(m,1H),6.99(t,1H),6.86-6.91(m,1H),6.59(d,1H),5.97(s,2H),4.41(br.s.,2H),4.09(br.s.,2H),3.26(t,2H),1.43(s,6H)。
化合物I-270
按照一般程序B,将中间体-1(313mg)、(S)-4-甲基-3-(甲基氨基)戊酸(3当量)以及TEA(10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在85℃下加热3h。冷却反应,倾入1N HCl与DCM的1:1混合物中,萃取有机物(三次)、合并、干燥、经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-270(56mg,14%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.48-8.53(m,1H),8.31(br.s.,1H),7.39(s,1H),7.20-7.26(m,1H),7.13(t,1H),6.99-7.05(m,2H),6.66(br.s.,1H),5.86-5.94(m,2H),3.19(d,3H),2.85(dd,1H),2.60-2.73(m,1H),1.93-2.05(m,1H),1.26(s,1H),0.93(d,3H),1.08(d,3H)。
化合物I-271
按照一般程序B,将中间体1(313mg)、(1R,5S,6R)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(3当量)以及TEA(10当量)于THF/水的10:1混合物中的混合物在85℃下加热3h。冷却反应,倾入1N HCl与DCM的1:1混合物中,萃取有机物(三次)、合并、干燥、经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-271(22mg,33%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.45(br.s.,1H),7.23(td,1H),7.05(d,1H),7.01(d,2H),6.63(d,1H),5.97(s,2H),4.32(d,2H),3.95(d,2H),2.40(br.s.,2H,1.65(t,1H),0.97(d,1H)。
化合物I-268
以2个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成2-羧基-5,5-二甲基哌啶鎓三氟乙酸盐
如制备化合物I-263中所述,按照用于合成2-羧基-4,4-二氟哌啶鎓三氟乙酸盐的程序制备呈白色固体状的2-羧基-5,5-二甲基哌啶鎓三氟乙酸盐,除了在步骤1中使用3,3-二甲基哌啶盐酸盐。
步骤2:合成化合物I-268
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-羧基-5,5-二甲基哌啶鎓三氟乙酸盐为胺反应物,并且内容物加热至100℃。将所得溶液倾入水中,并且用1N盐酸水溶液酸化至pH 3。通过真空过滤收集所得沉淀物,用HCl溶液(pH 3)和乙醚洗涤以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-268(38mg,62%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(br.s,1H),9.10(d,1H),8.33(d,1H),7.50(s,1H),7.33(app.q,1H),7.22(m,2H),7.10(app.t,1H),6.85(app.t,1H),5.89(s,2H),5.38(m,1H),3.99(m,1H),3.03(m,1H),2.11(m,1H),2.01(m,1H),1.44(br.d,1H),1.32(td,1H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)。
化合物I-245
按照一般程序B,在二噁烷/水(2:1比率)中在100℃下搅拌2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(3.0当量)、三乙胺(10当量)以及中间体1的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将溶液倾入水中并且用1NHCl酸化至pH 3,并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空浓缩。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的20-65%乙腈,20分钟梯度)纯化得到呈白色固体状的化合物I-245(8.8mg,13%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,1H),8.31(d,1H),7.53(s,1H),7.30(app.q,1H),7.09(m,1H),7.05(app.t,1H),7.01(d,1H),6.97(app.t,1H),6.00(s,2H),3.82(dt,2H),3.74(td,2H),3.20(s,2H),2.65(br.d,2H),2.06(m,2H)。
化合物I-155
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-吡咯烷-2-基甲醇为胺反应物,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续18min。用乙酸乙酯稀释反应,并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用20-60%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-155(11mg,44%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.14(d,1H),7.27(s,1H),7.19(m,1H),7.01(app.t,1H),6.97(app.t,1H),6.89(app.t,1H),6.57(d,1H),5.94(s,2H),5.29(br.s,1H),4.52(m,1H),3.88(m,2H),3.78(m,2H),2.13(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.79(m,1H)。
化合物I-160
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-2-基甲醇为胺反应物,并且内容物作为THF/DMSO(2:1)中的溶液加热至55℃持续4天。用乙酸乙酯稀释反应,并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用30-60%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-160(9.6mg,70%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.17(d,1H),7.26(s,1H),7.19(m,1H),7.02(app.t,1H),6.97(app.t,1H),6.86(app.t,1H),6.58(d,1H),5.97(d,1H),5.93(d,1H),4.81(m,1H),4.25(m,1H),4.14(m,1H),3.83(br.s,1H),3.79(m,1H),3.28(m,1H),1.85-1.65(m,6H)。
化合物I-183
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.1当量)为胺反应物并且内容物作为THF/DMSO(4:1)中的溶液加热至70℃持续5天。将反应倾入水中,并且用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机相、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用20%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-183(53mg,75%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.26(d,1H),7.30(s,1H),7.18(m,1H),7.01(app.t,1H),6.95(app.t,1H),6.84(app.t,1H),6.56(d,1H),5.96(s,2H),4.40-3.60(br.m,4H),2.13(app.五重峰,2H),1.45(s,9H)。
化合物I-193
在二氯甲烷中在环境温度下搅拌三氟乙酸(20当量)和化合物I-183的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将溶液小心倾入饱和碳酸氢钠和二氯甲烷中。分离各层,并且经硫酸钠干燥有机层、过滤并且真空去除溶剂以得到呈白色固体状的化合物I-193(35mg,85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.17(d,1H),7.31(s,1H),7.18(m,1H),7.01(app.t,1H),6.95(app.t,1H),6.82(app.t,1H),6.57(d,1H),5.96(s,2H),4.58(br.s,1H),3.87(m,2H),3.19(app.t,2H),2.19(app.五重峰,2H)。
化合物I-213
在二甲基甲酰胺中在环境温度下搅拌溴乙酸乙酯(1.0当量)、N,N-二异丙基乙基胺(1.5当量)以及化合物I-193的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。用水稀释溶液,并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(50%乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈透明油状的化合物I-213(20mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.21(d,1H),7.32(s,1H),7.17(m,1H),7.01(app.t,1H),6.95(app.t,1H),6.83(app.t,1H),6.57(d,1H),5.96(s,2H),4.22(q,2H),3.98(app.t,2H),3.70(s,2H),3.28(app.t,2H),2.25(app.五重峰,2H),1.28(t,3H)。
化合物I-216
在甲醇中在环境温度下搅拌氢氧化钠(水中的3.0N,8.0当量)和化合物I-213的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩、用水稀释并且通过添加1N HCl中和至pH 6-7。通过真空过滤收集粗产物,并且通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-95%乙腈,20分钟梯度)纯化得到呈灰白色固体状的化合物I-216(13mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(d,1H),8.29(d,1H),7.53(s,1H),7.33(m,1H),7.22(m,2H),7.10(app.t,1H),6.84(app.t,1H),5.90(s,2H),3.84(m,2H),3.57(s,2H),3.12(m,2H),2.17(app.五重峰,2H)。
化合物I-222
按照一般程序B,在二噁烷/水(2:1比率)中在100℃下搅拌2-(吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(2.3当量)、三乙胺(10当量)以及中间体1的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将溶液用水稀释并且通过添加1N HCl中和至pH 3。通过过滤收集所得固体,并且真空干燥以得到化合物I-222(63mg,94%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.3(s,1H),9.11(d,1H),8.24(d,1H),7.48(s,1H),7.33(m,1H),7.21(m,1H),7.11(m,2H),6.90(m,1H),5.87(s,2H),4.62(m,1H),3.80(m,1H),3.65(m,1H),2.82(m,1H),2.39(m,1H),2.12-1.90(m,3H),1.84(m,1H)。
化合物I-184
通过一般程序B,以中间体1为起始材料获得化合物。通过硅胶色谱法(20-50%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到呈透明油状的化合物I-184(62mg,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.22(d,1H),7.27(s,1H),7.19(m,1H),7.02(app.t,1H),6.97(app.t,1H),6.87(app.t,1H),6.59(d,1H),5.97(d,1H),5.93(d,1H),4.76(br.m,1H),4.34-3.96(br.m,3H),3.96-3.74(br.m,2H),3.50-3.10(br.m,4H),1.49(s,9H)。
化合物I-211和化合物I-212
在二氯甲烷中在环境温度下搅拌三氟乙酸(20当量)和化合物I-184的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将溶液小心倾入饱和碳酸氢钠并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空去除溶剂。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化得到两种产物:
呈透明油状的化合物I-211(17mg,28%,作为TFA盐)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(m,1H),8.35(m,1H),7.52(s,1H),7.28(m,1H),7.10(m,1H),7.04(m,1H),6.90(m,1H),6.85(m,1H),5.97(s,2H),5.08(m,1H),4.91(m,1H),4.09(m,1H),4.01(m,1H),3.85(app.t,1H),3.71(app.d,1H),3.52(app.d,1H),3.45(m,1H),3.40(m,1H)。
呈透明油状的化合物I-212(19mg,32%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.34(d,1H),7.61(d,1H),7.29(m,1H),7.10(app.t,1H),7.05(app.t,1H),6.94(m,1H),6.91(app.t,1H),6.00(s,2H),5.12-4.98(m,1H*),4.82(m,1H),4.59-4.32(m,1H*),4.17(m,1H*),3.93-3.58(m,4H*),3.65-3.33(m,1H*)。对于用*标记的选择质子可见多组旋转异构体峰(各约0.5H)。
化合物I-150
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(此化合物的制备描述在公布的专利申请WO2013/101830中)。
将1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒、2-氟丙二酸二乙酯(1当量)以及DBU(1当量)于乙醇中的混合物加热至70℃持续24h。真空浓缩混合物以得到油状物。通过柱色谱法(甲醇中的0至20%二氯甲烷)纯化油状物,以得到呈白色固体状的5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(145mg,100%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81(d,1H),7.42(s,1H),7.26-7.36(m,1H)7.05-7.18(m,2H),6.97(t,1H),6.92(d,1H),5.97(s,2H)。
步骤2:合成3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(1当量)与POCl3(40当量)的混合物加热至70℃持续24h。真空浓缩混合物以得到白色固体。将其稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。干燥有机层、过滤并且蒸发以得到呈白色固体状的3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(61mg,38%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.40(s,1H)7.37(s,1H)7.10-7.18(m,1H)6.88-7.00(m,2H)6.76(t,1H)6.53(d,1H)5.96(s,2H)。
步骤3:合成化合物I-150
将3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(1当量)、吗啉[THF中的1M](1当量)以及Hunig碱(1当量)于THF中的混合物在23℃下搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到白色固体。通过柱色谱法(己烷中的0至-100%乙酸乙酯)纯化固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-150(32mg,47%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,1H),7.31-7.34(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.99(t,1H),6.84(t,1H),6.59(d,1H),6.00(s,2H),3.89-3.96(m,4H),3.81-3.89(m,4H)。
化合物I-172
以两个步骤来制备此化合物。
步骤1:合成3-(3-(4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑
向3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(1当量)于甲醇中的悬浮液添加甲醇钠[甲醇中的0.5M](1当量)。将混合物在23℃下搅拌4h。用HCl(二噁烷中的4.0M,1当量)处理混合物。真空浓缩混合物。将所得固体溶解在乙酸乙酯中并且用盐水洗涤。干燥有机层、过滤并且蒸发以得到呈白色固体状的3-(3-(4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(42mg,85%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.67(d,1H),7.45(s,1H),7.16-7.21(m,1H),6.97-7.04(m,1H),6.94(t,1H),6.83(d,1H),6.74(t,1H),5.88(s,2H),4.12(s,3H)。
步骤2:合成化合物I-172
将3-(3-(4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(1当量)、三乙胺(2当量)以及吗啉(2当量)于THF中的混合物在100℃下搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。通过柱色谱法(己烷中的0-100%乙酸乙酯)纯化油状物,以得到淡棕色固体。用甲醇清洗固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-172(19mg,41%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,1H),7.56(s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.09(t,1H),6.72(t,1H),5.92(s,2H),4.01(s,3H),3.72(s,8H)。
化合物I-23
将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(此中间体描述在公布的专利申请WO2012/3405 A1中)于三氯氧磷(75当量)中的悬浮液加热至70℃持续1h。在氮气流下去除三氯氧磷并且将所得粗中间体溶解在四氢呋喃中。添加吗啉(30当量),并且在室温下搅拌溶液直到LC/MS指示反应完全。将溶液倾入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷中。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。将残余物悬浮在乙醚中并且然后滤出所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-23(6.5mg,69%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(m,1H),8.66(s,1H),7.57(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.94(m,1H),6.84(t,1H),5.99(s,2H),3.85-3.81(m,8H)。
化合物I-24
根据针对化合物I-23所述的程序合成标题化合物,除了使用2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4(3H)-酮(此中间体描述于先前的专利申请公布WO2012/3405 A1中)作为起始嘧啶酮。将最终残余物悬浮在乙醚中并且然后滤出所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-24(42mg,定量产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.21(d,1H),7.46(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.10-6.99(m,2H),6.89(m,1H),6.79(t,1H),6.70(d,1H),5.95(s,2H),3.77(br s,8H)。
化合物I-28
根据针对化合物I-23所述的程序合成标题化合物,除了使用5-氯-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4(3H)-酮(此中间体描述于公布的专利申请WO2012/3405 A1中)作为起始嘧啶酮。将最终残余物悬浮在乙醚中并且然后滤出所得固体,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-28(7.5mg,32%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(m,1H),8.38(s,1H),7.30(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.03-6.98(s,1H),6.95(t,1H),6.82(t,1H),6.57(m,1H),5.95(s,2H),3.85-3.81(m,8H)。
化合物I-29
根据针对化合物I-23所述的程序合成标题化合物,除了使用2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈(此中间体描述于先前的专利申请公布WO2012/3405 A1中)作为起始嘧啶酮。将最终残余物悬浮在乙醚中并且然后滤出所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-29(18mg,84%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(m,1H),8.78(s,1H),7.71(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.11(t,1H),6.83(t,1H),5.93(s,2H),4.02-4.00(m,4H),3.76-3.74(m,4H)。
化合物I-73
以2个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4(3H)-酮
将1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(1当量)、3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙烯酸甲酯(3.1当量)以及1,8-二氮杂二环十一-7-烯(2当量)的溶液在100℃下搅拌6h。用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液稀释反应溶液。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层(2×)。将有机物用饱和氯化钠和盐水洗涤,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化粗材料提供呈白色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-醇(49mg,35%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.92-6.85(m,2H),5.96(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2:合成化合物I-73
根据针对化合物I-23所述的程序合成标题化合物,除了使用2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基嘧啶-4(3H)-酮作为起始嘧啶酮。将最终残余物悬浮在乙醚中并且然后滤出所得固体,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-73(50mg,86%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(m,1H),8.11(s,1H),7.51(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.10(t,1H),6.79(t,1H),5.89(s,2H),3.88(s,3H),3.75-3.71(m,8H)。
化合物I-77
按照一般程序B,在四氢呋喃和水(1:1比率)中在100℃下,搅拌哌啶-4-甲酸(3当量)、三乙胺(10当量)以及中间体1的溶液,直到LC/MS指示起始材料完全消耗。将溶液用1N盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层,并且用乙酸乙酯和5:1二氯甲烷/异丙醇萃取水层。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化得到呈白色固体状的化合物I-77(11mg,44%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(m,1H),8.23(d,1H),7.57(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.96(m,1H),6.90(t,1H),5.99(s,2H),4.70(d,2H),3.51-3.45(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.90-1.80(m,2H)。
化合物I-78
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-3-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(1:1)中的溶液在90℃下加热1.5h。用1N盐酸溶液和乙酸乙酯稀释溶液。分离各层,并且用乙酸乙酯和5:1二氯甲烷/异丙醇萃取水层。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-78(7mg,28%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(m,1H),8.28(d,1H),7.60(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.01(s,2H),4.52(d,1H),4.31-4.26(m,1H),4.00(dd,1H),3.93-3.84(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.04-1.88(m,2H),1.82-1.73(m,1H)。
化合物I-76
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷-3-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(1:1)中的溶液在60℃下加热2.5h。用1N盐酸溶液和乙酸乙酯稀释溶液。分离各层,并且用乙酸乙酯和5:1二氯甲烷/异丙醇萃取水层。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-76(11mg,45%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(m,1H),8.29-8.27(m,1H),7.63(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.99-6.96(m,2H),6.03(s,2H),4.23-4.03(m,5H),2.34(br s,2H)。
化合物I-92
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液在90℃下加热16h。反应完成后,添加3N盐酸溶液并且真空去除溶剂。将粗残余物溶于水中,并过滤固体并且用水清洗以得到所需化合物,呈棕色固体状的化合物I-92(12mg,47%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)作为>3种非对映异构体存在δ8.80(m,1H),8.25-8.16(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.97-6.83(m,2H),6.00-5.96(m,2H),4.51-4.36(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.25(d,1H),1.94-1.57(m,6H)。
化合物I-100
将氢化钠(1.0当量)和1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1当量)溶于四氢呋喃中。搅拌15分钟后,在室温下,将0.5当量吡咯烷阴离子添加至中间体1(1.0当量)于四氢呋喃中的溶液。5分钟后,再添加0.5当量阴离子。将溶液在室温下搅拌45分钟,在45℃下搅拌2小时,并且然后在65℃下搅拌15小时。再添加1当量吡咯阴离子,并且在65℃下1.5小时后,用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释溶液。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(己烷中的0-50%乙酸乙酯)纯化得到呈白色固体状的化合物I-100(16mg,42%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(m,1H),8.45(m,1H),7.40(s,1H),7.33-7.32(m,1H),7.22-7.14(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.84(t,1H),6.57(m,1H),6.43-6.41(m,1H),6.00(s,2H),4.23(q,2H),1.25(t,3H)。
化合物I-104
用氢氧化锂水合物(1.5当量)处理化合物I-100(1当量)于四氢呋喃、甲醇以及水(3:1:1比率)中的溶液。将溶液在室温下搅拌45分钟,并且在45℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液和水稀释溶液。分离各层,并且用1N盐酸水溶液将水层酸化至约pH1。将所酸化的水层用乙酸乙酯萃取,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化得到呈白色固体状的化合物I-104(1mg,6%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(m,1H),8.77(m,1H),7.59(s,1H),7.47(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.16-7.03(m,3H),6.94(m,1H),6.87(t,1H),6.48-6.46(m,1H),6.00(s,2H)。
化合物I-119
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物并且反应作为THF/水(10:1)中的溶液加热16h。真空去除溶剂并且将残余物溶于水中。滤出固体,并且通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化滤液以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-119(20mg,48%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(m,1H),8.33(d,1H),7.55(br s,1H),7.30-7.27(m,5H),7.12-7.03(m,2H),6.93(s,1H),6.89(t,1H),5.99(s,2H),5.58(br s,1H),5.21(d,1H),5.10(d,1H),3.42-3.40(m,2H)。
化合物I-140
此化合物根据一般程序B利用1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸和10:1比率的四氢呋喃:水作为溶剂进行合成。起始材料消耗后,真空去除溶剂并且通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化所得残余物,以得到呈橙色固体状的化合物I-140(9mg,22%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(m,1H),8.35(d,1H),7.47(s,1H),7.30-7.19(m,3H),7.16-7.02(m,4H),6.90-6.85(m,2H),5.97(s,2H),5.04(t,1H),2.85-2.81(m,1H),2.75-2.69(m,2H),1.88-1.80(m,1H)。
化合物I-120
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸为胺反应物,并且反应作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续2h。起始材料消耗后,真空去除溶剂并且将所得残余物溶于甲醇中,滤出固体,并且通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化滤液,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-120(27mg,65%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(m,1H),8.34(d,1H),7.67-7.64(m,1H),7.55(s,1H),7.34-7.26(m,4H),7.12-7.03(m,2H),6.91(t,1H),6.87(s,1H),6.02(s,1H),5.98(s,2H),4.45-3.37(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.05(dt,1H)。
化合物I-121
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸为胺反应物,并且反应作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续2h。起始材料消耗后,真空去除溶剂并且将所得残余物溶于甲醇中,滤出固体,并且通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化滤液,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-121(17mg,62%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(m,1H),8.34(d,1H),7.67-7.64(m,1H),7.55(s,1H),7.34-7.26(m,4H),7.12-7.03(m,2H),6.91(t,1H),6.87(s,1H),6.02(s,1H),5.98(s,2H),4.45-3.37(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.05(dt,1H)。
化合物I-123
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-4-甲腈为胺反应物并且反应作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续2h。起始材料消耗之后,用二氯甲烷稀释反应溶液并且经硫酸镁干燥溶剂。过滤并真空去除溶剂之后,通过硅胶色谱法(己烷中的0-70%乙酸乙酯)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-123(28mg,94%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(m,1H),8.16(d,1H),7.42(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02(t,1H),6.90(m,1H),6.80(t,1H),5.95(s,2H),4.24-4.18(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.13(tt,1H),2.08(ddd,2H),1.96-1.87(m,2H)。
化合物I-141
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基乙腈(作为HCl盐)为胺反应物并且反应作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃。搅拌15h后,再添加2当量2-氨基乙腈(作为HCl盐)并且将溶液再搅拌24h,此时用水和乙酸乙酯稀释溶液。分离各层,并且用水洗涤有机层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。添加甲醇,并且滤出所得所需的固体产物。甲醇滤液含有溶解的产物并且将其通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化,以得到额外产物,将其与所过滤的固体合并以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-141(11mg,35%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(m,1H),8.43(t,1H),8.36(d,1H),7.61(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.11(t,1H),6.86(t,1H),5.90(s,2H),4.55(d,2H)。
化合物I-145
将叠氮化钠(1当量)、氯化铵(1当量)以及化合物I-141(1当量)于N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液加热至80℃持续1小时,并且然后加热至110℃持续16小时。添加额外的氯化铵和叠氮化钠,并且20小时后,用甲醇和水稀释溶液。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化得到呈黄色固体状的化合物I-145(6mg,43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(m,1H),8.37(d,1H),7.59(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),3.93-3.91(m,4H),3.28-3.26(m,4H),2.91(br s,2H)。
化合物I-139
向2-甲基丙-2-醇(165当量)于二氯甲烷中的0℃溶液添加氯磺酰异氰酸酯(150当量)。将溶液在0℃下维持20分钟,并且然后将3当量所得磺酰氯添加至化合物I-4(1当量)和三乙胺(3当量)在二氯甲烷中的室温溶液。将溶液在室温下维持30分钟,此时用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释溶液。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯中的己烷)进行纯化得到呈棕褐色固体状的化合物I-139(8mg,定量产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.21(d,1H),7.46(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.02(t,1H),6.91(m,1H),6.80(t,1H),5.96(s,2H),4.02-3.99(m,4H),3.49-3.47(m,2H),1.46-1.43(m,9H)。
化合物I-125
向化合物I-4(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加三乙胺(2当量),之后添加甲磺酰氯(1.5当量)。将溶液在室温下搅拌15分钟,并且然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各层,并且用水洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机物、过滤并且真空去除溶剂以得到呈棕褐色固体状的化合物I-125(8.5mg,定量产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(m,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.07(t,1H),6.78(t,1H),5.87(s,2H),3.90-3.88(m,4H),3.25-3.22(m,4H),2.88(s,3H)。
化合物I-146
按照一般程序B制备标题化合物,(1H-四唑-5-基)甲胺(作为HCl盐)为胺反应物,并且反应作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续3h。处理后,用水洗涤有机物,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-146(21mg,60%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(m,1H),8.34(d,1H),7.45(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.00(s,2H),5.23(s,2H)。
化合物I-147
将化合物I-139(1当量)于二氯甲烷和三氟乙酸(200当量)中的溶液在23℃下搅拌2h,此时真空去除溶剂并且将残余物溶于甲醇中。滤出固体产物。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)对滤液的纯化和与先前过滤的产物的合并得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-147(2.4mg,41%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(m,1H),8.37(d,1H),7.59(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.10(t,1H),6.88(s,2H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),3.91-3.89(m,4H),3.11-3.09(m,4H)。
化合物I-149
按照一般程序B制备标题化合物,异吲哚啉-1-甲酸为胺反应物,并且反应作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续1.5h。LC/MS指示完成后,在氮气流下去除溶剂,并且将所得固体溶于甲醇和水(5:1)中。滤出所得固体,并且通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化滤液以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-149(14.5mg,54%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(br s,1H),8.39(br s,1H),7.51(br s,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.96-6.75(m,2H),6.03-5.82(m,3H),5.23-5.07(m,2H)。
化合物I-158
向化合物I-139(1当量)于甲醇中的溶液添加(重氮甲基)三甲基硅烷(约15当量),直到黄色持续存在。在氮气流下去除溶剂,以得到中间体,其不加以分离。添加二氯甲烷和三氟乙酸(200当量),并且在室温下搅拌2小时后,在氮气流下去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇)纯化得到呈白色固体状的化合物I-158(2.1mg,31%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.19(d,1H),7.44(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.01(t,1H),6.90(m,1H),6.78(t,1H),5.94(s,2H),4.01-3.98(m,4H),2.66(s,3H)。
化合物I-177
向化合物I-147(1当量)和吡啶(100当量)于二氯甲烷中的0℃溶液添加乙酰氯(5当量)。5分钟后,使溶液升温至室温并且在所述温度下维持1小时。添加额外的乙酰氯(5当量),并且在室温下搅拌2.5小时。然后,将溶液倾入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷中。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20分钟梯度)纯化得到呈黄色固体状的化合物I-177(7.9mg,29%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(m,1H),8.36(d,1H),7.67(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.02(s,2H),4.22-4.20(m,4H),3.60-3.58(m,4H),2.03(s,3H)。
化合物I-175
按照一般程序B制备标题化合物,4-(甲基磺酰基)哌啶为胺反应物,并且反应作为THF中的溶液加热至80℃持续1.5h。LC/MS指示完成后,用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释溶液。分离各层,并且用额外的氯化铵溶液洗涤有机层,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-175(25mg,93%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(m,1H),8.21(d,1H),7.26(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.95(t,1H),6.82(t,1H),6.57(m,1H),5.95(s,2H),4.83(d,2H),3.18-3.05(m,3H),3.07(s,3H),2.26(d,2H),1.93(qd,2H)。
化合物I-192
按照一般程序B制备标题化合物,N-甲基-1-(1H-四唑-5-基)甲胺(作为HCl盐)为胺反应物,并且反应作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续1.5h。如通过LC/MS所判断,反应完成后,用1N盐酸溶液和乙酸乙酯稀释溶液。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。用水洗涤有机物,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-192(30mg,83%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(m,1H),8.34(d,1H),7.44(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.10(t,1H),6.84(t,1H),5.88(s,2H),5.21(s,2H),3.35(m,3H)。
化合物I-201
按照一般程序B制备标题化合物,2-((环丙基甲基)氨基)乙酸乙酯为胺反应物,并且反应作为二噁烷中的溶液加热至90℃持续16h。经由硅胶色谱法(己烷中的0-70%乙酸乙酯)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈透明油状的化合物I-201(32mg,81%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(m,1H),8.17(d,1H),7.21(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.01-6.92(m,2H),6.81(t,1H),6.54(m,1H),5.92(s,2H),4.37(s,2H),4.17(q,2H),3.63(d,2H),1.21(t,3H),1.15-1.09(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.31-0.26(m,2H)。
化合物I-203
用氢氧化锂单水合物(1.5当量)处理化合物I-201(1当量)于四氢呋喃、乙醇以及水(比率3:1:1)中的溶液并且在室温下搅拌4小时,此时用水和二氯甲烷稀释溶液。分离各层,并且将水层酸化至约pH 1。用二氯甲烷萃取所酸化的水层,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到呈白色固体状的化合物I-203(18.5mg,65%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.15(d,1H),7.36(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.86-6.82(m,2H),5.94(s,2H),4.47(s,2H),3.96(d,2H),1.22-1.15(m,1H),0.59-0.55(m,2H),0.38-0.34(m,2H)。
化合物I-204
按照一般程序B制备标题化合物,2-(异丙基氨基)乙酸为胺反应物,并且反应作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至100℃持续16h。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-204(8mg,33%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(br s,1H),8.11(br s,1H),7.22(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.20-6.92(m,2H),6.83(br s,1H),6.60(br s,1H),5.91(br s,2H),4.75(br s,1H),4.14(br s,2H),1.29(d,6H)。
化合物I-205
按照一般程序B制备标题化合物,2-(异丁基氨基)乙酸乙酯为胺反应物,并且反应作为二噁烷中的溶液加热至90℃持续44h。如通过LC/MS所判断,反应完成后,用水和二氯甲烷稀释溶液。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(己烷中的0-50%乙酸乙酯)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-205(19mg,57%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(m,1H),8.16(d,1H),7.20-7.14(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.94(t,1H),6.81(t,1H),6.54(m,1H),6.54(m,1H),5.93(s,2H),4.26(s,2H),4.16(q,2H),3.54(d,2H),2.09-2.03(m,1H),1.19(t,3H),0.97(d,6H)。
化合物I-209
用氢氧化锂单水合物(2当量)处理化合物I-205(1当量)于四氢呋喃、乙醇以及水(比率3:1:1)中的溶液并且在室温下搅拌,直到如通过LC/MS所判断,起始材料完全消耗。用水和乙醚稀释溶液。分离各层,并且将水层酸化至约pH 1。用乙酸乙酯萃取所酸化的水层,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到呈白色固体状的化合物I-209(13mg,86%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.15(d,1H),7.36(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.86-6.82(m,2H),5.92(s,2H),4.38(s,2H),3.61(d,2H),2.15-2.08(m,1H),1.00(d,6H)。
化合物I-257
以4个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成(S)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸
用氢氧化钠(1N溶液,3当量)处理(S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸、对甲苯磺酰氯(1.2当量)于水中的悬浮液。将反应在90℃下搅拌18h。将所得混合物冷却至室温并且用1NHCl溶液中和至pH 6。将氯化钠以使溶液饱和,然后用二氯甲烷/异丙醇(4:1 v/v)萃取溶液。经硫酸钠干燥所合并的有机相、过滤并且真空去除溶剂以得到呈灰白色固体状的(S)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(35%产率)。
步骤2:合成(S)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸
将(S)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸和甲基碘(3.2当量)于1N氢氧化钠水溶液(4.0当量)中的悬浮液在100℃下加热6h。将所得混合物冷却至室温、用1NHCl溶液中和至pH 6,并且用二氯甲烷/异丙醇(4:1 v/v)萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的20-50%乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化得到呈黄色泡沫固体状的(S)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(39%产率)。
步骤3:合成(S)-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(作为HBr盐)
向(S)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸添加HBr(冰乙酸中的33wt%,25当量)。将反应在85℃下搅拌6h并且然后在60℃下搅拌3天。添加额外量的HBr溶液(3.3当量)并且将所得混合物在85℃下搅拌6h。冷却反应至室温、用水稀释并且用乙醚洗涤。真空浓缩水相,以得到呈浓稠红色油状物的粗(S)-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸二氢化物(>99%产率),其在没有进一步操作情况下用于下一步骤。
步骤4:合成化合物I-257
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(作为HBr盐)为胺反应物,使用1.1当量中间体1,并且内容物加热至100℃。经由反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的20-75%乙腈,20分钟梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-257(123mg,73%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)d 8.81(d,1H),8.49(d,1H),8.24(d,1H),8.13(app.t,1H),7.88(d,1H),7.58(app.t,1H),7.42(s,1H),7.29(app.q,1H),7.11(m,1H),7.06(app.t,1H),6.90(d,1H),6.89(m,1H),6.01(d,1H),5.97(d,1H),5.65(br.m,1H),3.88(dd,1H),3.67(dd,1H),3.35(d,3H)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,1H),8.49(d,1H),8.24(d,1H),8.13(app.t,1H),7.88(d,1H),7.58(app.t,1H),7.42(s,1H),7.29(app.q,1H),7.11(m,1H),7.06(app.t,1H),6.90(d,1H),6.89(m,1H),6.01(d,1H),5.97(d,1H),5.65(br.m,1H),3.88(dd,1H),3.67(dd,1H),3.35(d,3H)。
化合物I-200
以8个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯
将异噁唑-3-碳酰肼(1当量)、2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(1当量)以及氯化铵(10当量)在密封小瓶中的于无水乙醇中的悬浮液在110℃下加热7天。真空浓缩粗混合物。添加水,并且用乙酸乙酯萃取水层。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(于二氯甲烷中的10-20%乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化得到呈橙色固体状的3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(24%产率)。
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯和1-(2-氟苄基)-3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯
向DMF中的3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯添加氢化钠(矿物油中的60wt%,1.2当量)。10min后,添加2-氟苄基溴(1.2当量)并且将反应搅拌2h。添加水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水和盐水洗涤所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(10-40%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯和1-(2-氟苄基)-3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(63%产率,42:58比率)。
步骤3:合成1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸和1-(2-氟苄基)-3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸
向1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯和1-(2-氟苄基)-3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1比率)中的溶液添加氢氧化锂水合物(1.5当量)。1h后,添加水和1N HCl溶液(50:8比率)并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。注意:产物不是完全可溶的,并且通过真空过滤来收集。用二氯甲烷/异丙醇(4:1 v/v)萃取水层。真空浓缩所合并的有机相并且用乙醚研磨以得到额外的产物。将所合并的固体(88%,区域异构体的混合物)在没有进一步操作情况下用于下一步骤。
步骤4:合成1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈
向1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸和1-(2-氟苄基)-3-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸、2-甲基丙-2-胺(2当量)以及三乙胺(2当量)于乙酸乙酯中的悬浮液添加正丙基膦酸酐(T3P,乙酸乙酯中50wt%溶液,3当量)。将所得黄色溶液在65℃下加热2.5h。真空去除溶剂。添加三氯氧磷(18当量),并且将所得混合物在70℃下搅拌50min。通过小心倾入水和冰的混合物中淬灭反应,通过添加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(10-60%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(39%产率)。注意:将一种区域异构体脱羧基化以形成3-(1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)异噁唑。结构分配与对于nOe所观察相一致。在皂化步骤(步骤3)中可发生此副反应。
步骤5:合成1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒
用甲醇钠(甲醇中的25wt%溶液,5当量)处理1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈于甲醇中的溶液并且搅拌1h。添加氯化铵(10当量)。18h后,真空浓缩反应混合物,并且分配在半饱和的碳酸氢钠/1N氢氧化钠溶液(10:1比率)与乙酸乙酯之间。经硫酸钠干燥有机相、过滤并且真空去除溶剂以得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(>99%产率),其在没有进一步纯化情况下使用。
步骤6:合成5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
用(Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(3.0当量)处理1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒的悬浮液,并且在90℃下加热1h。冷却至环境温度后,通过添加HCl(于乙醇中的1.25M溶液)中和反应混合物。将所得浅黄色悬浮液搅拌5min并且然后真空浓缩。将残余物分配在二氯甲烷与水之间并且用二氯甲烷反萃取水层。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的5-20%乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化得到呈浅黄色固体状的5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-嘧啶-4(3H)-酮(61mg,74%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(d,1H),8.09(d,1H),7.35(app.q,1H),7.23(app.t,1H),7.17(d,1H),7.15(m,2H),6.07(s,2H)。
步骤7:合成3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4(3H)-酮于三氯氧磷(77当量)中的悬浮液加热至65℃持续2h。将反应混合物小心倾入冰中并且搅拌20min。通过添加饱和碳酸氢钠将所得混合物碱化至pH 8并且用二氯甲烷萃取。将所合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、并且真空去除溶剂以得到呈灰白色固体状的3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑(>99%产率)。
步骤8:合成化合物I-200
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑替代中间体1,并且内容物加热至100℃。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的20-50%(乙腈/甲醇=7:1)梯度)纯化粗材料得到不纯产物。再通过反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-95%乙腈,20分钟梯度)纯化样品,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-200(23mg,66%,经两个步骤)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,1H),8.34(d,1H),7.27(app.q,1H),7.21(app.t,1H),7.15(d,1H),7.06(m,2H),6.09(d,1H),6.02(d,1H),4.27(d,1H),3.07(d,3H),2.55(m,1H),1.10(d,3H),0.95(d,3H)。
化合物I-249
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-甲基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)异噁唑(合成描述在针对化合物I-200的程序中)替代中间体1,并且内容物加热至100℃持续19h。冷却反应并且用水稀释,并且用1N HCl水溶液中和。经由真空过滤收集所得固体,用水洗涤,并且真空干燥以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-249(29mg,85%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,1H),8.22(d,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),7.07-7.00(m,3H),6.08(s,2H),4.41(br.d,2H),3.38(app.t,2H),2.28(br.d,2H),1.59(m,2H),1.31(s,3H)。
化合物I-1
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷酮(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-1(23mg,76%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,1H),8.20(d,1H),7.52(s,1H),7.30-7.40(m,1H),7.18-7.28(m,2H),7.10(t,1H),6.82(t,1H),5.89(s,2H),3.65-3.70(m,4H),1.92(d,4H)。
化合物I-2
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-2(25mg,80%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(s,1H),8.26(d,1H),7.54(s,1H),7.32(s,2H),7.20-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),3.74-3.80(m,4H),1.58-1.62(m,6H)。
化合物I-3
按照一般程序B制备标题化合物,除了吗啉(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-3(24mg,76%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),8.33(d,1H),7.57(s,1H),7.32(d,2H),7.20-7.27(m,2H),7.10(t,2H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),3.79(d,4H),3.74(d,4H)。
化合物I-4
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌嗪(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-4(20mg,64%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(s,1H),8.33(d,1H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),3.78-3.84(m,4H),2.90-3.00(m,3H)。
化合物I-5
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基哌嗪(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-5(23mg,71%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(s,1H),8.31(d,1H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),7.18-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.80(s,1H),5.90(s,2H),3.74-3.81(m,4H),3.25-3.35(s,3H),2.20-2.30(m,4H)。
化合物I-6
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-吗啉代乙胺(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈胶状的化合物I-6(25mg,72%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.17(d,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.28-7.38(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.10(t,1H),6.86(t,1H),5.88(s,2H),3.56-3.62(m,4H),3.48(t,4H),2.44(m,2H),2.29-2.40(m,2H)。
化合物I-7
按照一般程序B制备标题化合物,除了N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈胶状的化合物I-7(24mg,76%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.17(d,1H),7.54(s,1H),7.48(s,1H),7.29-7.38(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.11(t,1H),6.88(t,1H),5.89(s,2H),3.57(q,2H),2.43-2.49(m,2H),2.19(s,6H)。
化合物I-9
按照一般程序B制备标题化合物,除了环己基胺(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-9(20mg,62%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.14(d,1H),7.51(d,1H),7.45(s,1H),7.33(d,1H),7.18-7.28(m,2H),7.10(t,1H),6.85(t,1H),5.88(s,2H),4.03-4.08(m,1H),1.89-1.92(m,2H),1.72-1.76(m,2H),1.63(d,2H),1.32-1.43(m,4H)。
化合物I-8
按照一般程序B制备标题化合物,除了二甲基胺(7当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-8(19mg,67%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(s,1H),8.18(d,1H),7.52(s,1H),7.39-7.45(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.82-6.88(m,1H),5.90(s,2H),3.24(d,6H)。
化合物I-11
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-甲基吡咯烷为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-11(16mg,51%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.21(d,1H),7.49(s,1H),7.29-7.38(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.84(t 1H),5.92(s,2H),4.40-4.48(m,1H),3.75-3.90(m,1H),3.56-3.69(m,1H),2.00-2.07(m,2H),1.93(d,1H),1.65-1.73(m,1H),1.23(d,3H)。
化合物I-10
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-4-醇为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-10(19mg,58%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,1H),8.27(d,1H),7.54(s,1H),7.21-7.39(m,3H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),4.78-4.84(m,1H),4.18(d,2H),3.74-3.79(m,1H),3.37-3.47(m,2H),1.81-8.89(m,2H),1.40-1.54(m,2H)。
化合物I-12
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-12(36mg,90%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04-9.15(m,1H),8.18(d,1H),7.53-7.65(m,1H),7.47(s,1H),7.30-7.39(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.07-7.16(m,1H),6.85(t,1H),5.83-5.91(m,2H),4.25(d,1H),3.96(d,2H),2.87-2.91(m,2H),1.87(d,2H),1.44-1.51(m,2H),1.41(s,9H)。
化合物I-13
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-吡咯烷-2-基甲醇为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续10min,然后在23℃下加热18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-13(18mg,55%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.21(d,1H),7.49(s,1H),7.28-7.37(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.10(t,1H),6.83(t,1H),5.85-5.93(m,2H),4.86(t,1H),4.32-4.39(m,1H),3.74-3.79(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.44-3.50(m,1H),1.98-2.04(m,2H),1.91(d,2H)。
化合物I-17
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲氧基吡咯烷(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-17(12mg,61%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.23(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.40(m,1H),7.18-7.28(m,2H),7.10(t,1H),6.82(t,1H),5.90(s,2H),4.03-4.12(m,1H),3.70-3.87(m,3H),3.66(d,1H),3.28(s,3H),1.96-2.15(m,2H)。
化合物I-18
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-3-醇(4当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-18(14mg,72%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.25(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.39(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),4.97(d,1H),4.18(d,1H),3.56-3.68(m,1H),3.37-3.48(m,2H),3.21(dd,1H),1.73-1.96(m,2H),1.43-1.58(m,2H)。
化合物I-25
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(4当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-25(25mg,66%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.75(d,1H),8.16(d,1H),7.58(s,1H),7.23-7.38(m,1H),7.08-7.17(m,1H),7.05(t,1H),6.95(s,1H),6.84(t,1H),6.78(d,1H),5.98(s,2H),4.40(d,1H),4.13-4.24(m,1H),3.69(br.s.,1H),3.56(d,1H),3.35-3.42(m,1H),2.00-2.09(m,1H),1.91(dd,1H),1.59-1.72(m,2H),1.45(s,9H)。
化合物I-26
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h,之后加热至75℃,直到在LC/MS上观察到起始材料完全消耗。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-26(24mg,67%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.31(d,1H),8.25(d,1H),7.48-7.57(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.15-7.28(m,2H),7.11(t,1H),6.85(t,1H),5.89(s,2H),4.76-4.93(m,1H),4.15-4.25(m,2H),3.91(dd,2H),1.39(s,9H)。
化合物I-27
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h,之后加热至75℃,直到在LC/MS上观察到起始材料完全消耗。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-27(24mg,57%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.78(d,1H),8.15(d,1H),7.58(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.08-7.17(m,1H),7.05(t,1H),6.95(s,1H),6.84(t,1H),6.78(d,1H),5.98(s,2H),4.40(d,1H),4.18(d,1H),3.69(m,1H),3.56(d,1H),3.39(d,1H),1.99-2.08(m,1H),1.91(dd,1H),1.57-1.76(m,2H),1.45(s,9H)。
化合物I-19
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲氧基哌啶(4当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h,之后加热至75℃,直到在LC/MS上观察到起始材料完全消耗。冷却反应并过滤,并且用乙酸乙酯洗涤固体。收集滤液,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-19(15mg,74%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,1H),8.23(d,1H),7.49(s,1H),7.25-7.35(m,1H),7.13-7.24(m,2H),7.07(t,1H),6.78-6.87(m,1H),5.86(s,2H),3.91(d,1H),3.62-3.81(m,3H),3.34(dd,1H),3.23(s,3H),1.83-1.94(m,1H),1.72-1.81(m,1H),1.56-1.65(m,1H),1.44-1.54(m,1H)。
化合物I-20
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷-3-醇(4当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h。冷却反应并过滤,并且用乙酸乙酯洗涤固体。收集滤液,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-20(10mg,53%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,1H),8.21(d,1H),7.52(s,1H),7.29-7.37(m,1H),7.18-7.28(m,2H),7.10(t,1H),6.82(t,1H),5.90(s,2H),5.04(d,1H),4.32-4.39(m,1H),3.81(d,1H),3.69-3.77(m,1H),3.60-3.68(m,1H),1.96-2.05(m,1H),1.88-1.95(m,1H)。
化合物I-21
按照一般程序B制备标题化合物,除了氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h。将反应物冷却并过滤,并且收集固体且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-21(30mg,79%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),8.25(m,1H),7.62-7.66(m,2H),7.51(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.15-7.27(m,2H),7.07-7.14(m,1H),6.79-6.84(m,1H),5.90(s,2H),4.35-4.44(m,2H),4.01-4.12(m,2H),3.84-3.90(m,1H),1.39(s,9H)。
化合物I-22
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-甲氧基哌啶(4当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续1h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-22(15mg,74%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(d,1H),8.25(d,1H),7.51(s,1H),7.26-7.31(m,1H),7.14-7.25(m,2H),7.07(t,1H),6.74-6.82(m,1H),5.87(s,2H),4.06-4.11(m,2H),3.42-3.50(m,2H),3.25(s,3H),1.89-1.95(m,2H),1.46-1.51(m,3H)。
化合物I-64
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(作为HCl盐)(5当量)为胺反应物,使用10当量Hunig碱替代三乙胺,并且内容物作为THF/DMF(1:1)中的溶液在微波中加热至175℃持续1h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用5-90%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-64(4mg,20%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.74(s,1H),8.05(d,1H),7.19-7.33(m,2H),6.97-7.12(m,2H),6.79-6.93(m,2H),5.92(s,2H),3.67-3.81(m,4H),2.49(d,2H),1.77-1.91(m,2H),1.63(s,3H)。
化合物I-101
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸水合物(4当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(9:1)中的溶液加热至90℃持续5h。代替二氯甲烷,用乙酸乙酯进行处理。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-101(12mg,26%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.39(d,1H),7.54(s,1H),7.28-7.39(m,1H),7.15-7.25(m,2H),7.11(t,1H),6.85(t,1H),5.85-5.97(m,2H),5.17(br.s.,1H),4.45(d,1H),4.33(br.s.,1H),3.91-4.02(m,1H),3.33-3.39(m,2H),3.05-3.17(m,1H),1.41(s,9H)。
化合物I-163
按照一般程序B制备标题化合物,除了4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸(4当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺并且内容物作为NMP中的溶液加热至175℃持续10min。用乙醚稀释内容物,并且过滤所得沉淀并收集。经由反相HPLC进一步纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-163(5mg,15%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 9.03(d,1H),8.82-8.89(m,1H),8.58(s,1H),7.58(s,1H),7.28-7.37(m,1H),7.11-7.18(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.94(s,1H),6.83-6.92(m,1H),6.01(s,2H),5.12(d,1H),5.00(d,1H),4.55-4.64(m,1H),3.43(dd,1H),3.20(d,1H)。
化合物I-189
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-乙基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续18h。反应不完全,因此将额外的胺反应物(3当量)、三乙胺(4当量)以及DMF(与THF等体积)引入容器中,并且将所得混合物加热至85℃持续18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-189。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.79(d,1H),8.20(d,1H),7.54(s,1H),7.21-7.35(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.05(t,1H),6.95(d,1H),6.89(t,1H),5.99(s,2H),4.65(d,2H),3.33-3.43(m,2H),2.32(d,2H),1.63-1.68(m,2H),1.55-1.63(m,2H),0.91(t,3H)。
化合物I-190
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基哌啶-4-甲酸为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续18h。反应不完全,因此将额外的胺反应物(3当量)、三乙胺(4当量)以及DMF(与THF等体积)引入容器中,并且将所得混合物加热至85℃持续18h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释,并用水和盐水洗涤。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-190。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.79(d,1H),8.22-8.29(m,1H),7.59(s,1H),7.24-7.34(m,1H),7.02-7.15(m,2H),6.96-7.00(m,1H),6.93(t,1H),6.01(m,2H),4.76(d,1H),4.58(d,1H),3.70(dd,1H),3.52-3.58(m,1H),2.87-2.94(m,1H),2.45-2.54(m,1H),2.00-2.11(m,1H),1.90-1.99(m,1H),1.02(d,3H)。
化合物I-235
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成2-(1-(2,3-二氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序A,在步骤1中使用1-(异噁唑-3-基)乙酮并且在步骤2中使用2,3-二氟苄基肼来制备以上化合物。
步骤2:制备3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑
将2-(1-(2,3-二氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4(3H)-酮于三氯氧磷(47当量)中的悬浮液在65℃下加热2小时。将反应混合物小心倾入冰中并且搅拌20min。通过添加饱和碳酸氢钠将所得混合物碱化至pH 8并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空去除溶剂,以得到呈淡黄色固体状的3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑,其在不进一步操作情况下用于下一步骤。
步骤3:合成化合物I-235
按照一般程序B,将(S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(3.0当量)、三乙胺(10当量)以及3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑在二噁烷/水(2:1比率)中的溶液在100℃下搅拌23h。用水稀释溶液,通过添加1N HCl中和至pH 3并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化得到呈灰白色固体状的化合物I-235(38mg,61%,经2个步骤)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.22(d,1H),7.23(s,1H),7.04(dd,1H),6.92(dd 1H),6.77(app.t,1H),6.58(d,1H),5.99(d,1H),5.94(d,1H),4.27(d,1H),3.24(d,3H),2.52(m,1H),1.11(d,3H),0.94(d,3H)。
化合物I-236
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序A在步骤1中使用1-(噁唑-2-基)乙酮并且在步骤2中使用2-氟苄基肼来制备以上化合物。
步骤2:合成2-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)噁唑
按照与合成化合物I-235的步骤2类似的过程,使用5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4(3H)-酮作为起始嘧啶酮制备以上化合物。
步骤3:合成化合物I-236
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸为胺反应物,使用2-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)噁唑替代中间体1,并且内容物加热至100℃持续41h。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-20%(乙腈/甲醇=7:1)梯度)纯化粗材料,得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-236(8.9mg,49%,经两个步骤)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),7.24(s,1H),7.21(m 1H),7.07-6.95(m,3H),6.11(d,1H),6.04(d,1H),4.27(d,1H),3.23(d,3H),2.52(m,1H),1.11(d,3H),0.94(d,3H)。
化合物I-36
在23℃下,向化合物I-12溶于二氯甲烷中的搅拌溶液添加等体积的三氟乙酸。搅拌内容物直到经由LC/MS观察到起始材料完全消耗。用二氯甲烷稀释反应并且用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离各层,并且用饱和碳酸氢钠溶液、水以及盐水洗涤有机层。将有机层进一步经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-36(19.5mg,75%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.15(d,1H),7.27-7.30(m,1H),7.13-7.23(m,1H),7.00-7.09(m,1H),6.91-7.00(m,1H),6.81-6.90(m,1H),6.54-6.62(m,1H),5.95(s,2H),5.19(d,1H),4.26-4.40(m,1H),3.23-3.35(m,2H),3.03(br.s,1H),2.92(td,2H),2.10-2.20(m,2H),1.59-1.77(m,2H)。
化合物I-37
在23℃下,向化合物I-25溶于二氯甲烷中的搅拌溶液添加等体积的三氟乙酸。搅拌内容物直到经由LC/MS观察到起始材料完全消耗。用二氯甲烷稀释反应并且用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离各层,并且用饱和碳酸氢钠溶液、水以及盐水洗涤有机层。将有机层进一步经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-37(14mg,79%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.16(d,1H),7.30(s,1H),7.14-7.23(m,1H),7.00-7.07(m,1H),6.96(td,1H),6.78-6.89(m,1H),6.60(d,1H),5.96(s,2H),4.39-4.51(m,1H),4.22-4.36(m,1H),3.25(ddd,1H),2.93-3.08(m,2H),1.99-2.11(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.59-1.72(m,1H),1.37-1.50(m,1H)。
化合物I-38
在23℃下,向化合物I-26溶于二氯甲烷中的搅拌溶液添加等体积的三氟乙酸。搅拌内容物直到经由LC/MS观察到起始材料完全消耗。用二氯甲烷稀释反应并且用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离各层,并且用饱和碳酸氢钠溶液、水以及盐水洗涤有机层。将有机层进一步经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-38(11mg,55%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.16-8.22(m,1H),7.30(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.00-7.09(m,1H),6.91-6.98(m,1H),6.85(d,1H),6.56-6.68(m,1H),5.96-6.03(m,1H),5.95(s,2H),4.94-5.01(m,1H),4.39(t,2H),3.99(dd,2H)。
化合物I-39
在23℃下,向化合物I-27溶于二氯甲烷中的搅拌溶液添加等体积的三氟乙酸。搅拌内容物直到经由LC/MS观察到起始材料完全消耗。用二氯甲烷稀释反应并且用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离各层,并且用饱和碳酸氢钠溶液、水以及盐水洗涤有机层。将有机层进一步经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-39(12.2mg,69%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.13(d,1H),7.35(s,1H),7.14-7.24(m,1H),6.99-7.08(m,1H),6.92-6.99(m,1H),6.79-6.89(m,1H),6.64(d,1H),5.97(s,2H),5.55(br.s.,1H),4.34-4.49(m,1H),3.29(dd,1H),2.88-3.01(m,1H),2.79-2.87(m,1H),2.75(dd,1H),1.90-2.02(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.58-1.76(m,2H)。
化合物I-40
在23℃下,向化合物I-21溶于二氯甲烷中的搅拌溶液添加等体积的三氟乙酸。搅拌内容物直到经由LC/MS观察到起始材料完全消耗。用二氯甲烷稀释反应并且用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离各层,并且用饱和碳酸氢钠溶液、水以及盐水洗涤有机层。将有机层进一步经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-40(22mg,90%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.73(d,1H),8.06(d,1H),7.37(s,1H),7.19-7.30(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.00(t,1H),6.86(d,1H),6.77(t,1H),5.93(s,2H),4.58(t,2H),4.13(dd,2H),3.98-4.09(m,1H)。
化合物I-133
在23℃下,向化合物I-101溶于二氯甲烷中的搅拌溶液添加等体积的三氟乙酸。搅拌内容物直到经由LC/MS观察到起始材料完全消耗。真空浓缩混合物,并且用乙醚研磨所得胶状物,过滤,并且用用乙醚洗涤固体。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-133(作为TFA盐,100mg,83%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,1H),7.58(s,1H),7.29-7.40(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.11(t,1H),6.83(t,1H),5.89(s,2H),5.44-5.49(m,1H),4.59-4.64(m,1H),3.79(d,1H),3.41-3.46(m,1H),3.11-3.18(m,1H),3.01-3.12(m,1H)。
化合物I-30
按照一般程序B制备标题化合物,除了2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(2当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续2天。冷却反应,真空去除溶剂并且用1N HCl溶液清洗所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-30(57.8mg,83%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.86(s,1H)8.36(d,1H)7.71(s,1H)7.31-7.37(m,1H)7.13(dd,2H)6.99-7.04(m,2H)6.06(s,2H)4.32(br.s.,2H)4.13(br.s.,2H)3.37(br.s.,2H)2.42(s,2H)1.95(t,4H)。
化合物I-42
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷乙二酸盐(2当量)为胺反应物,使用8当量三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至40℃持续24h。冷却反应,用乙酸乙酯稀释,并且用水清洗混合物。将内容物干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-80%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-42(42mg,52%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.75(s,1H)8.13(d,1H)7.41(s,1H)7.20-7.32(m,1H)6.97-7.14(m,2H)6.90(s,1H)6.81(t,1H)5.95(s,2H)4.52(s,4H)3.80-3.88(m,4H)1.90-2.05(m,4H)。
化合物I-43
按照一般程序B制备标题化合物,除了8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(2当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续24h。冷却反应并且浓缩以得到固体,将其溶于乙酸乙酯中。用1N HCl水溶液洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-42(6.4mg,17%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.77(s,1H)8.09(d,1H)7.44(s,1H)7.25-7.33(m,1H)7.11(t,1H)7.05(s,1H)6.93(s,1H)6.82(s,1H)5.98(s,2H)3.92(br.s.,2H)3.71-3.84(m,6H)2.00(t,2H)1.64-1.75(m,4H)。
化合物I-32
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至40℃持续2h。冷却反应并且浓缩以得到固体,将其溶于乙酸乙酯中。用1N HCl溶液洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-32(19mg,33%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.83(s,1H)8.24(br.s,1H)7.57(br.s.,1H)7.29-7.33(m,1H)7.03-7.16(m,2H)6.91-7.01(m,2H)5.99-6.05(m,2H)4.28-4.61(m,4H)3.99(s,2H)3.88(s,2H)。
化合物I-47
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷乙二酸盐(2当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至40℃持续2h。冷却反应并且浓缩以得到固体,将其溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-47(42.3mg,66%产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.67-8.76(m,1H)8.12(d,1H)7.40(s,1H)7.19-7.28(m,1H)7.02-7.10(m,1H)6.99(t,1H)6.88(d,1H)6.79(t,1H)5.89-5.95(m,2H)4.38-4.49(m,4H)4.05-4.10(m,2H)3.71-3.79(m,2H)1.92-1.98(m,2H)1.58-1.68(m,2H)。
化合物I-44
按照一般程序B制备标题化合物,除了2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(2当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续2天。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-44(51.6mg,67%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.77(s,1H)8.15(d,1H)7.43(s,1H)7.23-7.33(m,1H)7.11(t,1H)7.05(t,1H)6.92(s,1H)6.83(t,1H)5.97(s,2H)3.79-4.09(m,4H)3.43-3.52(m,2H)3.30(s,2H)1.89(t,2H)1.72(br.s.,4H)1.49(s,9H)。
化合物I-45
按照一般程序B制备标题化合物,除了2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2当量)为胺反应物,使用1当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至40℃持续2天。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-45(48.3mg,64%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.75(s,1H)8.04-8.13(m,1H)7.40(s,1H)7.24-7.32(m,1H)7.10(t,1H)7.03(t,1H)6.89(s,1H)6.82(t,1H)5.96(s,2H)3.85-3.98(m,2H)3.69-3.82(m,2H)3.49(br.s.,2H)3.30-3.43(m,4H)1.48(d,9H)。
化合物I-61
按照一般程序B制备标题化合物,除了3,3-二氟氮杂环丁烷(作为HCl盐,1当量)为胺反应物,使用2当量Hunig碱代替三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至40℃持续3h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-61(37mg,71%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.44(d,1H)8.22(d,1H)7.30(s,1H)7.14-7.21(m,1H)6.91-7.04(m,2H)6.81(t,1H)6.54-6.59(m,1H)5.95(s,2H)4.60-4.71(m,4H)。
化合物I-62
按照一般程序B制备标题化合物,除了4,4-二氟哌啶(作为HCl盐,1当量)为胺反应物,使用2当量Hunig碱代替三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至40℃持续3h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-62(40.4mg,71%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.43(d,1H)8.22(d,1H)7.24-7.25(m,1H)7.12-7.21(m,1H)6.91-7.04(m,2H)6.82(t,1H)6.56(d,1H)5.94(s,2H)3.94-4.02(m,4H)2.04-2.17(m,4H)。
化合物I-63
按照一般程序B制备标题化合物,除了3,3-二氟-吡咯烷(作为HCl盐,1当量)为胺反应物,使用2当量Hunig碱代替三乙胺,并且内容物作为NMP中的溶液加热至40℃持续3h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-63(41.5mg,71%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.43(d,1H)8.19(d,1H)7.29(s,1H)7.11-7.22(m,1H)6.90-7.04(m,2H)6.78-6.87(m,1H)6.56(d,1H)5.94(s,2H)3.98-4.18(m,4H)2.40-2.54(m,2H)。
化合物I-166
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-苄基甘氨酸乙酯(1当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至80℃持续24h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵溶液洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-166(33mg,47%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.42(d,1H)8.23(d,1H)7.28-7.39(m,5H)7.23(d,1H)7.12-7.21(m,1H)6.91-7.05(m,2H)6.83(t,1H)6.53(d,1H)5.94(s,2H)5.00(s,2H)4.20-4.24(m,2H)4.14-4.20(m,2H)1.21(t,3H)。
化合物I-167
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基氨基乙酸乙酯(作为HCl盐,1当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为THF中的溶液加热至90℃持续24h。冷却反应并且用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并且将有机层干燥、过滤并真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-167(77mg,79%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.46(d,1H)8.22(d,1H)7.28(d,1H)7.15-7.25(m,1H)6.95-7.06(m,2H)6.81-6.89(m,1H)6.58(d,1H)5.95-6.00(m,2H)4.35(s,2H)4.23(q,2H)3.43(d,3H)1.25(t,3H)。
化合物I-176
将化合物I-167(70mg,1当量)与氢氧化钠[1.0N水溶液](770μl,5当量)于THF(385μl)和MeOH(385μl)中的混合物在rt下搅拌24h。用1N HCl(5当量)淬灭混合物。通过过滤收集所形成的白色沉淀物,用最少量的乙醚清洗,并且干燥以得到呈白色固体状的化合物I-176(52mg,79%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H)8.34(d,1H)7.54(s,1H)7.30-7.37(m,1H)7.19-7.25(m,2H)7.11(t,1H)6.86(t,1H)5.90(s,2H)4.41-4.45(m,2H)3.32(d,3H)。
化合物I-168
将化合物I-167(30mg,1当量)与氢氧化钠[1.0N水溶液](57μl,1当量)于THF(141μl)和MeOH(141μl)中的混合物在rt下搅拌24h。将其用1N HCl(1当量)处理。将混合物稀释在二氯甲烷(100ml)中并且用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。通过柱色谱法(二氯甲烷中的0至10%甲醇)纯化油状物,以得到呈白色固体状的化合物I-168(10mg,36%产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.74(d,1H)8.20(d,1H)7.33-7.43(m,5H)7.22-7.32(m,3H)6.99-7.13(m,3H)6.84(d,2H)5.95(s,2H)5.05(s,2H)。
化合物I-218
将化合物I-176(48mg,1当量)、O-甲基羟基胺盐酸盐(14mg,1.5当量)、EDC(32mg,1.5当量)以及DMAP(21mg,1.5当量)于DMF(563μl)中的混合物在rt下搅拌2h。将混合物稀释在乙酸乙酯(100ml)中并且用水(50ml×3)洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。通过柱色谱法纯化油状物,以得到呈白色固体状的化合物I-218(26mg,51%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.63-8.68(m,1H)8.08(d,1H)7.30(s,1H)7.13-7.20(m,1H)6.96-7.02(m,1H)6.92(t,1H)6.77(s,1H)6.71(t,1H)5.85(s,2H)4.17(s,2H)3.55(s,3H)3.30-3.34(m,3H)。
化合物I-223
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲胺(作为HCl盐,1当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至85℃持续24h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用1N HCl溶液洗涤有机层、干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-223(16.3mg,21%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.46(d,1H)8.25(d,1H)7.15-7.22(m,2H)6.96(t,1H)6.84(t,1H)6.61(d,1H)5.95(s,2H)5.03(s,2H)3.52(d,3H)2.38(s,3H)。
化合物I-14
将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-醇(1当量)(此中间体在先前的专利WO2012/3405 A1中)(25mg,1当量)用POCl3(457μl,75当量)处理并且在回流下清洗1.5h。真空浓缩内容物且使残余物与甲苯共沸(×2)。将残余物再溶于THF(0.7mL)中并且用吗啉(171μl,30当量)处理。将内容物加热至40℃,并且将反应搅拌1.5h。将残余物转移至乙酸乙酯与水的1:1混合物。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层(×3)。合并有机部分,并且用盐水洗涤。将混合物经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到呈浅黄色固体状的所需化合物I-14(30mg,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.36(d,1H),8.09-8.16(m,1H),7.69(dd,1H),7.41(d,1H),7.20(t,1H),6.66-6.70(m,1H),6.45(d,1H),6.06(s,2H),3.79-3.86(m,4H),3.74(m,4H)。
化合物I-15
用钯/炭(7mg,10%wt钯,0.1当量)处理化合物I-14(30mg,1当量)于甲醇中的溶液,并且置于氢气氛围下。将内容物在23℃下搅拌2h。经硅藻土过滤内容物,并且用甲醇洗脱。真空浓缩内容物,并且经由硅胶色谱法利用0-70%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到呈白色固体状的所需化合物I-15(11.5mg,39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.36(d,1H),7.35(d,1H),6.80(t,1H),6.59-6.53(m,1H),6.49-6.40(m,2H),6.11(dd,1H),5.93-5.82(m,2H),3.87-3.76(m,4H),3.72(d,4H)。
化合物I-70
用异氰酸乙酯(3当量)处理化合物I-37于甲苯中的溶液,并且加热至90℃持续20min。将所得沉淀物过滤并且用甲苯清洗。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-70(7mg,36%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),8.27(d,1H),7.77(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.14-7.27(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.83(t,1H),5.94(d,1H),5.91(s,2H),5.76(t,1H),4.17(d,1H),3.94(d,1H),3.69(dt,1H),3.52(t,1H),3.22(dd,1H),3.02(五重峰,2H),1.85(d,1H),1.71-1.81(m,1H),1.43-1.62(m,2H),0.97(t,3H)。
化合物I-71
用异氰酸乙酯(3当量)处理化合物I-40于甲苯中的溶液,并且加热至90℃持续20min。将所得沉淀物过滤并且用甲苯清洗。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-71(3mg,16%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.25(d,1H),7.49-7.55(m,1H)7.29-7.37(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),6.52-6.61(m,1H),6.02(t,1H),5.90(s,2H),4.51-4.59(m,1H),4.47(m,2H),4.06(d,2H),2.94-3.07(m,2H),0.99(t,3H)。
化合物I-136
用异氰酸乙酯(1.1当量)和三乙胺(2当量)处理化合物I-133于二氯甲烷中的溶液,并且在23℃下搅拌1h。真空去除溶剂并且将残余物再悬浮于乙醚中。过滤所得沉淀物并且用乙醚清洗。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-136(2.9mg,28%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.26-8.39(m,1H),7.52(s,1H)7.32(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.78-6.88(m,1H),6.63(br.s.,1H),5.90(m,2H),4.90-5.19(m,1H)4.43(d,1H),4.30(br.s.,1H),3.91(d,1H),3.48(d,1H),3.22(d,1H),2.99-3.05(m,3H),1.01(t,3H)。
化合物I-134
用丙酰氯(1.1当量)和三乙胺(2当量)处理化合物I-133于二氯甲烷中的溶液,并且在23℃下搅拌1h。真空去除溶剂并且将残余物再悬浮于乙醚中。过滤所得沉淀物并且用乙醚清洗。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-134(3.5mg,35%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.40(d,1H),7.49-7.64(m,1H),7.28-7.39(m,1H),7.15-7.26(m,2H),7.11(t,1H),6.84(br.s.,1H),5.89(s,2H),4.79(d,1H),4.24-4.45(m,2H),3.91(d,1H),3.67(br.s.,1H),3.58(d,1H),2.87-3.00(m,1H),2.31-2.40(m,2H),0.93-1.04(m,3H)。
化合物I-135
用氯甲酸甲酯(1.1当量)和三乙胺(2当量)处理化合物I-133于二氯甲烷中的溶液,并且在23℃下搅拌1h。真空去除溶剂并且将残余物再悬浮于乙醚中。过滤所得沉淀物并且用乙醚清洗。收集固体、经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-135(3.5mg,37%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.41(d,1H),7.58(s,1H),7.26-7.35(m,1H),7.12(t,1H),7.07(t,1H),6.88-6.97(m,2H),6.01(s,2H),5.51(br.s.,1H),4.68(d,1H),4.58(br.s.,1H),4.09(d,1H),3.79-3.95(m,1H),3.76(s,3H),3.52-3.62(m,1H),3.35-3.45(m,1H)。
化合物I-49和化合物I-50
用乙二酰氯(0.11mL,9当量)处理1-甲基环丙烷甲酸(141mg,10当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液,并且搅拌内容物直到不再观察到鼓泡。然后,经5分钟将所得溶液逐份添加至5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺(1当量,50mg,此中间体描述于先前的专利申请公布WO2012/3405 A1中)于二氯甲烷(0.35mL)和吡啶(0.35mL)中的冷却(0℃)溶液中。将混合物加热至60℃并且搅拌24h。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和氯化铵水溶液洗涤。分离各层,并且用乙酸乙酯(×3)和二氯甲烷(×1)萃取水层。合并有机部分,并且用盐水洗涤。经MgSO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-60%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到呈白色固体状的所需化合物I-49(18.5mg,30%)与呈透明油状的I-50(16.2mg,22%)。
化合物I-49 H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),8.43(d,1H),8.01(s,1H),7.38(s,1H),7.22-7.13(m,1H),7.00(t,1H),6.98-6.90(m,1H),6.78(t,1H),6.57(d,1H),5.99(s,2H),1.48(s,3H),1.38-1.32(m,2H),0.79-0.73(m,2H)。
化合物I-50 H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.47-8.44(m,1H),7.28(s,1H),7.22-7.15(m,1H),7.02(d,1H),6.97(t,1H),6.93-6.87(m,1H),6.55-6.53(m,1H),5.95(s,2H),1.53-1.48(m,4H),1.22(s,6H),0.85-0.79(m,4H)。
化合物I-51和化合物I-52
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺(1当量,此中间体在先前的专利申请公布WO2012/3405 A1中)(参见以上)(50mg,1当量)于THF(0.7mL)中的溶液冷却至0℃并用LiHMDS(0.16mL,1.1当量,1M溶液)处理且搅拌20分钟。然后,用氯甲酸甲酯(44μL,4当量)处理反应。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟,然后经1h升温至23℃。用乙酸乙酯稀释反应并且用饱和氯化铵水溶液淬灭。分离各层,并且用乙酸乙酯(两次)和二氯甲烷(三次)萃取水层。合并有机部分,并且用盐水洗涤。经MgSO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到呈灰白色固体状的所需化合物I-51(5.3mg,9%)与呈白色固体状的化合物I-52(13.1mg,20%)。
化合物I-51 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.41(s,1H),7.38(s,1H),7.19(m,1H),7.02(t,1H),6.95(m,1H),6.81(m,1H),6.61(s,1H),6.00(s,2H),3.87(s,3H)。
化合物I-52 1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s.,1H),8.47(s,1H),7.40(s,1H),7.21(m,1H),7.07-6.93(m,2H),6.84(m,1H),6.59(s,1H),6.02(s,2H),3.83(s,6H)。
化合物I-144
在小瓶中,将化合物I-58(0.022g,0.047mmol)用DCM(体积:2.0ml)稀释,然后装入CDI(28mg,0.173mmol)。然后,将反应混合物加热至45℃,直到通过LC/MS注意到起始酸完全消耗。此时,添加环丙烷磺酰胺(22.86mg,0.189mmol)和DBU(7.11μl,0.047mmol)并且将反应再加热30分钟。此时,用1N HCl淬灭反应,然后用DCM稀释。分离各层,并且用DCM额外萃取水性部分两次。合并有机部分、干燥(Na2SO4)、过滤并且然后浓缩。使用SiO2色谱法采用0-10%MeOH/DCM梯度纯化粗材料,以得到所需酰基磺酰胺,即化合物I-144(16mg,54%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.62(bs,1H),8.43(d,1H),8.23(d,1H),7.45(s,1H),7.19(dd,1H),7.03-6.95(m,2H),6.85(t,1H),6.69(s,1H),5.96(dd,2H),4.20-4.12(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.86-1.70(m,4H),1.30-0.86(m,6H)。
化合物I-157
使用与针对化合物I-144所述相同的程序制备标题化合物,除了使用化合物I-88作为起始羧酸。经由硅胶色谱法纯化得到所需化合物,呈固体状的化合物I-157(10mg,55%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.18(d,1H),7.55(s,1H),7.25(dd,1H),7.07(t,1H),7.00(t,1H),6.92(d,1H),6.81(t,1H),5.96(dd,2H),4.66-4.62(m,1H),2.88-2.83(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.31-1.27(m,2H),1.16-1.10(m,1H),1.04(d,3H),0.97(d,3H),0.92-0.78(m,2H)。
化合物I-187
使用与针对化合物I-144所述相同的程序制备标题化合物,除了使用化合物I-89作为起始羧酸。经由硅胶色谱法纯化得到所需化合物,呈固体状的化合物I-187(33mg,80%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),9.09(d,1H),8.33(d,1H),7.55(s,1H),7.29(dd,1H),7.18(t,1H),7.12(d,1H),7.07(t,1H),6.84(t,1H),5.87(s,2H),4.50(d,1H),3.19(d,3H),2.95-2.87(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.05(d,3H),1.02-0.94(m,2H),0.89(d,3H),0.87-0.83(m,2H)。
化合物I-272
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸为胺反应物,使用3-(3-(4-氯嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(合成描述于针对化合物I-24的程序中)替代中间体1,并且内容物加热至110℃持续72h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-272(4mg,8%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(bs,1H),9.07(s,1H),8.24(bs,2H),7.48(bs,1H),7.30(dd,1H),7.19(t,1H),7.07(t,1H),6.84(bs,1H),6.60(bs,1H),5.86(s,2H),5.24(bs,1H),2.94(bs,3H),2.30(bs,1H),1.02(d,3H),0.77(d,3H)。
化合物I-74
将中间体1溶于THF中并且冷却至0℃。在单独的小瓶中,用THF稀释1H-吡唑(1当量),然后装入氢化钠(分散油中60%,1当量),以生成钠盐。允许内容物搅拌15min。此时,将钠盐逐份添加至中间体1的溶液。如在LC/MS上所观察,起始材料消耗后,用1N HCl水溶液淬灭反应并且用二氯甲烷萃取混合物(三次)。合并有机部分、干燥、过滤并且浓缩。然后,使用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-74(41mg,72%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(t,1H),9.03(dd,1H),8.80-8.79(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.81(d,1H),7.34-7.28(m,1H),7.24(t,1H),7.23-7.18(m,1H),7.09(t,1H),6.88(t,1H),6.72-6.70(m,1H),5.93(s,2H)。
化合物I-273
根据一般程序B,使用2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸盐酸盐合成此化合物。起始材料完全消耗后,用1N氢氧化钠水溶液稀释溶液直到pH约10。添加乙醚并且分离各层。用1N盐酸水溶液酸化水层直到pH约2。添加乙酸乙酯并且再次分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取,并且经硫酸镁干燥所合并的有机物、过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-15%甲醇)纯化得到呈白色固体状的化合物I-273(6mg,23%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(m,1H),8.27(d,1H),7.40(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.87-6.86(m,1H),6.80(t,1H),5.94(s,2H),4.61-4.55(m,2H),4.45(s,2H)。
化合物I-274
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-((甲基氨基)甲基)苯甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至90℃持续2h。处理过程中,乙酸乙酯用作萃取溶剂。分离呈白色固体状的粗化合物化合物I-274(20mg,68%产率),其不要求额外纯化。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(m,1H),8.29(d,1H),8.08(s,1H),7.97(d,1H),7.65-7.63(m,1H),7.54(s,1H),7.48(t,1H),7.30-7.24(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.94-6.88(m,2H),5.99(s,2H),5.16(s,2H),3.48(d,3H)。
化合物I-275
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-((甲基氨基)甲基)苯甲酸(作为HCl盐)为胺反应物。处理过程中,乙酸乙酯用作萃取溶剂。分离呈白色固体状的粗化合物化合物I-275(17mg,63%产率),其不要求额外纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(br s,1H),9.05(m,1H),8.25(d,1H),7.87(d,2H),7.48(s,1H),7.44(d,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.19(m,2H),7.07(t,1H),6.83(t,1H),5.86(s,2H),4.95(s,2H),3.24(d,3H)。
化合物I-276
根据一般程序B,使用1H-四唑-5-胺和二噁烷作为溶剂合成此化合物。将粗残余物悬浮于二氯甲烷中并且过滤。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化滤液,以得到呈白色膜状的化合物I-276(0.4mg,2%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(m,1H),8.42(d,1H),7.48(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.89-6.83(m,2H),5.97(s,2H)。
化合物I-277
根据一般程序B使用3-氨基-3-甲基丁酸合成此化合物,并且将内容物加热至80℃持续68h。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化得到呈白色膜状的化合物I-277(1.3mg,5%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.02(d,1H),7.34(d,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.89-6.83(m,2H),5.93(s,2H),3.03(s,2H),1.66(s,6H)。
化合物I-278
根据一般程序B使用5-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮合成此化合物,并且将内容物在90℃下搅拌40h。用1N盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释粗反应混合物。分离各层,并且真空浓缩水层。通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的20-50%乙腈,20min梯度)纯化得到呈棕褐色固体状的化合物I-278(13mg,35%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.28(d,1H),7.73-7.64(m,3H),7.32-7.26(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.54(d,1H),6.01(s,2H),4.73(s,2H)。
化合物I-279
根据一般程序B使用2-((甲基氨基)甲基)苯甲酸的三氟乙酸盐,并且二噁烷作为溶剂来合成此化合物,并且将内容物在90℃下加热2天。通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈,20min梯度)纯化粗反应混合物,得到呈白色固体状的化合物I-279(15mg,37%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(br s,1H),9.10(m,1H),8.25(d,1H),7.94(d,1H),7.56-7.52(m,1H),7.44(s,1H),7.41-7.29(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.89(s,2H),5.24(s,2H),3.30(s,3H)。
化合物I-280
根据一般程序B使用4-(氨基甲基)苯甲酸并且乙酸乙酯作为萃取溶剂来合成此化合物。通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈,20min梯度)纯化粗反应混合物得到呈白色固体状的化合物I-280(3.4mg,9%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,2H),7.58(d,2H),7.53(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.01(s,2H),5.01(s,2H)。
化合物I-281
根据一般程序B使用6-甲基哌啶-2-甲酸合成此化合物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化粗反应混合物得到呈白色固体状的化合物I-181(3.4mg,9%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.15(d,1H),7.40(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02(td,1H),6.88(d,1H),6.82-6.78(m,1H),5.95(s,2H),5.46(br s,1H),2.46-2.43(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.63-1.60(m,2H),1.35(d,3H)。
化合物I-282和I-283
根据一般程序B使用(1R,4S)-4-甲基哌啶-2-甲酸与(1S,4S)-4-甲基哌啶-2-甲酸的混合物合成这些化合物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化粗反应混合物得到呈白色固体状的化合物I-282(15mg,39%产率)。通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈)再次纯化所混合部分得到化合物I-283(4mg,10%产率)。
化合物I-282:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,1H),8.22(d,1H),7.41(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.08-7.04(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.84(m,1H),6.81-6.78(m,1H),5.93(s,2H),4.44(dd,1H),4.04-3.98(m,1H),3.65-3.60(m,1H),2.19(dt,1H),1.93-1.70(m,3H),1.46-1.38(m,1H),1.04(d,3H)。
化合物I-283:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,1H),8.28(d,1H),7.52(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.10-7.00(m,2H),6.92(d,1H),6.88-6.85(m,1H),5.97(s,2H),5.68(brs,1H),4.74(br s,1H),3.41(br s,1H),2.44-2.39(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.38-1.28(dq,1H),1.00(d,3H)。
化合物I-237
根据一般程序B使用(R)-N,2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙-1-胺(2当量)合成此化合物。通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈)纯化粗反应混合物得到呈透明油状的化合物I-237(4mg,23%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(m,1H),8.31(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.09-7.01(m,3H),6.96(m,1H),6.05(d,1H),5.98(d,1H),5.76(br s,1H),3.35(d,3H),2.86-2.80(m,1H),1.07(d,3H),0.90(d,3H)。
化合物I-284
根据一般程序B使用(R)-2-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙-1-胺合成此化合物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇)纯化粗反应混合物得到呈白色固体状的化合物I-284(16mg,37%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(m,1H),8.12(d,1H),7.27-7.21(m,2H),7.06-7.03(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.88(d,1H),6.82-6.78(m,1H),5.96(d,1H),5.91(d,1H),5.50(d,1H),2.61-2.52(m,1H),1.14(d,3H),0.93(d,3H)。
化合物I-285
向化合物I-147(先前进行描述,1当量)和吡啶(50当量)于二氯甲烷中在0℃下的溶液经30秒添加环丙烷羰基氯(1.2当量)。使溶液立即升温至室温并且再搅拌2.5小时。用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释后,分离各层并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇)纯化得到呈白色固体状的化合物I-285(11mg,34%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(m,1H),8.18(d,1H),7.43(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.04(m,1H),7.00(t,1H),6.90(m,1H),6.77(t,1H),5.95(s,2H),3.98-3.95(m,4H),3.46-3.44(m,4H),1.65-1.59(m,1H),0.92-0.84(m,4H)。
化合物I-229
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(哌啶-3-基)乙酸为胺反应物,使用6当量Hunig碱代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至120℃持续18h。在氮气流下去除溶剂并且经由反相HPLC纯化所得粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-229(8.1mg,32%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.84(m,1H),8.28(m,1H),7.73(m,1H),7.32(m,1H),7.12(m,2H),6.98(m,2H),6.04(s,2H),4.96(m,1H),4.67(m,1H),3.54(m,1H),3.27(m,1H),2.42(m,2H),2.25(m,1H),2.00(m,2H),1.79(m,1H),1.54(m,1H)。
化合物I-230和化合物I-231
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(哌啶-4-基)乙酸与2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯的混合物为胺反应物,使用6当量Hunig碱代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至120℃持续18h。在氮气流下去除溶剂并且经由反相HPLC纯化所得粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-230(6.5mg,25%产率)和呈固体状的化合物I-231(16.2mg,61%产率)。
化合物I-230的1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.83(m,1H),8.26(m,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.10(m,2H),6.97(m,2H),6.03(s,2H),4.98(m,2H),3.40(m,1H),2.35(m,2H),2.25(m,1H),2.04(m,2H),1.50(m,2H)。
化合物I-231的1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.84(m,1H),8.30(m,1H),7.66(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.05-7.17(m,2H),7.00(d,2H),6.04(s,2H),4.93-5.02(m,2H),3.70(s,3H),3.35-3.45(m,2H),2.358(d,2H),2.22-2.34(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.50(br.s.,2H)。
化合物I-232
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-4-甲氧基丁酸为胺反应物,使用6当量Hunig碱代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至120℃持续18h。在氮气流下去除溶剂并且经由反相HPLC纯化所得粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-232(10mg,40%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(m,1H),8.32(m,1H),7.55(s,1H),7.29(m,1H),7.08(m,2H),6.96(m,2H),6.01(s,2H),5.11(m,1H),3.61(m,2H),3.35(s,3H),2.43(m,1H),2.21(m,1H)。
化合物I-234
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(哌啶-4-基)丙酸为胺反应物。在氮气流下去除溶剂并且经由反相HPLC纯化所得粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-234(13mg,49%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81-8.86(m,1H),8.25-8.31(m,1H),7.61-7.67(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.05-7.16(m,2H),6.95-7.02(m,2H),6.04(s,2H),4.93-5.02(m,2H),3.37(s,2H),2.36-2.45(m,2H),1.96-2.06(m,2H),1.76-1.88(m,1H),1.61-1.70(m,2H),1.35-1.48(m,2H)。
化合物I-286
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(氨基甲基)苯酚为胺反应物(1.1当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续12h。经由硅胶色谱法利用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度经40min来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-286(17.7mg,48%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,1H),8.16(d,1H),7.34(s,1H),7.16-7.24(m,3H),6.99-7.04(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.85-6.90(m,1H),6.79-6.83(m,2H),6.58(d,1H),5.97(s,2H),5.67(br.s,1H),5.28-5.30(m,1H),4.72(d,2H)。
化合物I-287
按照一般程序B制备标题化合物,除了(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺为胺反应物(1当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续12h。经由硅胶色谱法利用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度经40min来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-287(23.3mg,56%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,1H),8.22(m,1H),7.90-7.96(m,2H),7.64-7.68(m,2H),7.20-7.25(m,2H),6.98-7.08(m,2H),6.88-6.93(m,1H),6.57(d,1H),5.98(s,2H),5.52-5.63(br.d,1H),4.93-4.97(m,2H),3.06(s,3H)。
化合物I-288
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)苯酚为胺反应物(1.1当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续12h。经由硅胶色谱法利用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度经40min来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-288(4.5mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.52(s,1H),8.49(d,1H),8.15(d,1H),7.42(s,1H),7.21-7.27(m,3H),7.02-7.11(m,3H),6.89-6.95(m,2H),6.64(d,1H),6.03(s,2H),5.80-5.85(m,1H),4.75(d,2H)。
化合物I-289
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸(作为HCl盐,1.15当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续12h。二氯甲烷/异丙醇混合物(5:1)用作萃取溶剂。经由硅胶色谱法利用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度经40min来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色泡沫固体状的化合物I-289(37.4mg,70%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),8.12(d,1H),7.30(s,1H),7.16-7.22(m,1H),7.00-7.06(m,1H),6.94-6.98(m,1H),6.82-6.88(m,1H),6.59(d,1H),5.97(s,2H),3.83-3.96(m,2H),3.59(s,2H),2.42-2.49(m,2H),1.76-1.86(m,4H),1.15(s,3H)。
化合物I-290
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-环己基哌啶-4-甲酸(作为TFA盐,1.2当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续12h。二氯甲烷/异丙醇混合物(5:1)用作萃取溶剂。经由硅胶色谱法利用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度经40min来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-290(44.6mg,76%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H),8.17(d,1H),7.31(s,1H),7.16-7.24(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.95-7.00(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.60(d,1H),5.99(s,2H),4.58-4.65(m,2H),3.07-3.18(m,2H),2.24-2.32(m,2H),1.77-1.86(m,4H),1.45-1.70(m,3H),1.13-1.26(m,3H),1.03-1.13(m,3H)。
化合物I-291
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-苯基哌啶-2-甲酸甲酯为胺反应物,使用4当量碳酸氢钠代替三乙胺,并且内容物加热至110℃持续48h。使用乙酸乙酯作为萃取溶剂。通过硅胶色谱法使用于二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟实现第一遍纯化,以得到纯度为80%的产物。通过反相HPLC使用水中的5至95%乙腈梯度经30分钟实现进一步纯化,以得到分析纯的所需化合物,呈白色固体状的化合物I-291(2mg,3%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(s,1H),8.35(br.s,1H),7.24-7.27(m,2H),7.09-7.18(m,3H),7.02-7.09(m,1H),6.90-7.00(m,2H),6.79-6.87(m,1H),6.67-6.74(m,1H),6.44-6.51(m,1H),5.86(d,1H),5.74(d,1H),3.72-3.85(m,1H),3.36-3.51(m,1H),2.47-2.56(m,1H),1.70-1.99(m,5H)。
化合物I-292
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基-2-苯基丁酸(作为HCl盐)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至95℃持续12h。使用乙酸乙酯作为萃取溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-292(37.9mg,50%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,1H),8.13(d,1H),7.29-7.36(m,6H),7.15-7.23(m,1H),6.99-7.04(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6.60(d,1H),6.01(d,1H),5.94(d,1H),5.21-5.28(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.62-3.80(m,2H),2.51-2.61(m,1H),2.11-2.19(m,1H)。
化合物I-293
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-甲氧基哌啶-4-甲酸(作为TFA盐)为胺反应物(2当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至105℃持续12h。使用乙酸乙酯作为萃取溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-293(52.7mg,56%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H),8.22(d,1H),7.31(s,1H),7.16-7.25(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.95-7.01(m,1H),6.84-6.89(m,1H),6.60(d,1H),5.98(s,2H),4.33-4.41(m,2H),3.53-3.62(m,2H),3.41(s,3H),2.05-2.20(m,4H)。
化合物I-294
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(哌啶-4-基)丙酸为胺反应物(2当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续12h。二氯甲烷/异丙醇混合物(5:1)用作萃取溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-294(42.8mg,68%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H),8.20(d,1H),7.31(s,1H),7.17-7.23(m,1H),7.00-7.07(m,1H),6.94-7.02(m,1H),6.81-6.89(m,1H),6.60(d,1H),5.98(s,2H),4.70-4.84(m,2H),3.01-3.06(t,2H),2.39-2.44(m,1H),1.93-2.01(m,1H),1.82-1.93(m,2H),1.37-1.54(m,2H),1.24(d,3H)。
化合物I-295
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-苯基哌啶-2-甲酸(作为TFA盐)为胺反应物(2当量),使用4当量三乙胺,并且内容物加热至110℃持续64h。使用乙酸乙酯作为萃取溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,化合物I-295(12.0mg,18%产率),其作为具有相对顺式构型的外消旋混合物(灰白色固体)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.76(s,1H),8.21(d,1H),7.45(s,1H),7.25-7.36(m,5H),7.19-7.25(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.91(d,1H),6.80-6.86(m,1H),5.97(s,2H),5.62-5.77(m,1H),2.77-2.89(m,1H),2.55-2.62(m,1H),2.03-2.12(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.83-1.96(m,1H),1.25-1.35(m,1H),0.84-0.98(m,1H)。
化合物I-296
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(作为TFA盐)为胺反应物(2当量),使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至110℃持续17h。乙酸乙酯用作萃取溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-296(41.1mg,66%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.43(s,1H),8.12(d,1H),7.34(d,2H),7.28(s,1H),7.12-7.16(m,1H),6.94-7.02(m,1H),6.88-6.93(m,1H),6.86(d,2H),6.75-6.80(m,1H),6.56(d,1H),5.94(s,2H),4.44-4.52(m,2H),3.78(s,3H),3.36-3.41(m,2H),2.63-2.72(m,2H),1.96-2.08(m,2H)。
化合物I-298
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物(2当量),内容物作为THF/DMF/三乙胺(1:1:1)中的溶液加热至100℃持续18h。起始材料完全消耗后,冷却反应至0℃并且添加过量的2M三甲基硅烷基重氮甲烷溶液,并且在23℃下搅拌3天,直到完全转化成氨基酯。用1N NaOH溶液稀释内容物,并且用二氯甲烷萃取。干燥有机层、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法使用己烷中的20至100%乙酸乙酯梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-298(22mg,63%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,1H),8.28(d,1H),7.54(s,1H),7.29-7.39(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.83(t,1H),5.90(s,2H),4.02-4.09(m,2H),3.66-3.74(m,2H),3.63-3.65(m,3H),1.99-2.04(m,2H),1.91-1.98(m2H),1.62(d,2H)。
化合物I-299
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物(5当量),使用8当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(5:1)中的溶液加热至90℃持续18h。起始材料完全消耗后,冷却并过滤反应。收集所得固体并且经由反相HPLC纯化以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-299(2mg,7%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.80(d,1H),8.31(d,1H),7.54(s,1H),7.23-7.35(m,1H),7.08-7.15(m,1H),7.05(t,1H),6.92(d,1H),6.81-6.90(m,1H),5.99(s,2H),4.45(dt,2H),3.96-4.13(m,2H),2.44(dt,2H),2.02(ddd,2H)。
化合物I-300
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-羟基哌啶-4-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物(5当量),使用8当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(5:1)中的溶液加热至90℃持续18h。起始材料完全消耗后,冷却并过滤反应。收集所过滤物并真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-300(22mg,81%产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.83(d,1H),8.22-8.35(m,1H),7.58-7.70(m,1H),7.25-7.37(m,1H),7.04-7.18(m,2H),6.90-7.02(m,2H),6.03(s,2H),4.76(d,2H),3.69-3.82(m,2H),2.16-2.33(m,2H),1.94(d,2H)。
化合物I-301
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸为胺反应物(5当量),使用8当量三乙胺,并且内容物作为THF/水(5:1)中的溶液加热至90℃持续18h。起始材料完全消耗后,真空浓缩反应。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-301(20mg,67%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(d,1H),8.34(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.24-7.34(m,1H),7.10(dd,1H),7.01-7.07(m,1H),6.91(td,2H),5.98(s,2H),5.44-5.69(m,2H)4.76-4.87(m,3H)。
化合物I-302
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-氨基-3-乙氧基丙酸为胺反应物(4当量),使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至100℃持续18h。处理后,将粗材料悬浮于乙酸乙酯中并且用己烷稀释,直到发生沉淀。过滤沉淀物并且收集以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-302(9mg,24%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H),8.20(d,1H),7.47(s,1H),7.27-7.40(m,2H),7.17-7.26(m,2H),7.10(t,1H),6.84(t,1H),5.81-5.98(m,2H),4.59(br.s.,1H),3.83-3.90(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.45-3.54(m,1H),3.37-3.44(m,1H),0.92-1.08(m,3H)。
化合物I-303
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-3-甲氧基丙酸为胺反应物(4当量),使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至100℃持续18h。处理后,将粗材料悬浮于乙酸乙酯中并且用己烷稀释,直到发生沉淀。过滤沉淀物并且收集以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-303(8mg,22%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H)8.22(d,1H),7.47(s,1H),7.28-7.39(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.85(t,1H),6.63(br.s.,1H),5.81-5.94(m,2H),4.54-4.88(m,1H),3.72-3.87(m,2H),3.57(s,2H),3.25(s,3H)。
化合物I-304
按照针对化合物I-235所述程序的步骤3来制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸(作为TFA盐)为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续6h。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的1-4%甲醇梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-304(67mg,72%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,1H),8.10(d,1H),7.39(s,1H),7.16(app.q,1H),7.03(app.q,1H),6.92(d,1H),6.68(app.t,1H),5.98(s,2H),4.15(s,2H),3.37(d,3H),1.28(m,2H),1.07(m,2H)。
化合物I-305
按照针对化合物I-235所述程序的步骤3来制备标题化合物,除了(2R,3S)-3-甲基哌啶-2-甲酸(作为乙酸盐)为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续21h。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的2-4%甲醇梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-305(24mg,46%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,1H),8.21(d,1H),7.47(s,1H),7.15(app.q,1H),7.02(app.q,1H),6.89(d,1H),6.66(app.t,1H),5.98(s,2H),5.04(d,1H),4.37(br.d,1H),3.70(app.t,1H),2.10(m,1H),1.90(br.d,1H),1.80-1.69(m,2H),1.52(app.q,1H),1.21(d,3H)。
化合物I-306
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-异丙基哌啶-4-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续3h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。用1N HCl溶液处理固体,并且过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-306(42mg,86%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.64(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.05-7.01(m,3H),6.67(d,1H),5.98(s,2H),4.80(d,2H),3.79-3.72(m,1H),3.23(t,1H),2.35(d,2H),1.92-1.80(m,1H),1.62(td,1H),1.41(t,1H),0.97(d,6H)。
化合物I-307
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(甲基氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续18h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-307(74mg,53%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),8.45(d,1H),7.49(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.67(d,1H),5.93(s,2H),3.36(d,3H),2.68(s,6H)。
化合物I-308
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续3h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-308(32mg,17%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.21(d,1H),7.27(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.04(t,1H),6.98(t,1H),6.87(t,1H),6.59(d,1H),5.98(s,2H),4.62(br.s.,1H),3.01(br.s.,1H),2.20-2.11(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.04(br.s.,1H)。
化合物I-309
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1R,3S)-3-(Boc-氨基)环戊烷-1-甲酸(作为TFA盐)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续3h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到中间体。立即将此中间体溶解于THF中并且冷却至0℃。用氢化钠(矿物油中的60%,2当量),之后用甲基碘(10当量)处理内容物。允许反应经3天升温至23℃。将内容物倾倒在水上并且用乙酸乙酯萃取(3×)。合并有机部分,并且用盐水洗涤。经MgSO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-15%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-309(0.9mg,1%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.13(d,1H),7.32(s,1H),7.23-7.15(m,1H),7.03(t,1H),6.97(t,1H),6.86(t,1H),6.60(s,1H),5.97(s,2H),4.75(d,1H),3.74(s,3H),3.08-2.94(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.17-1.84(m,5H)。
化合物I-310
按照一般程序B制备标题化合物,除了(2S,3S)-2-甲基-哌啶-3-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续3天。经由硅胶色谱法利用0-50%(乙腈:甲醇=9:1,含0.1%TFA)/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-310(4.9mg,2%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.22(d,1H),7.31(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.13-7.01(m,1H),6.98(t,1H),6.87(t,1H),6.59(d,1H),5.97(s,2H),5.38(br.s.,1H),4.42(d,1H),3.22(t,1H),2.99-2.87(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.32(d,3H)。
化合物I-311
按照一般程序B制备标题化合物,除了(2R,3R)-2-甲基-哌啶-3-甲酸为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至90℃持续18h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-311(17.2mg,12%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(br.s.,1H),9.09(d,1H),8.31(d,1H),7.50(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.10(t,1H),6.84(t,1H),5.89(s,2H),5.09(br.s.,1H),4.37(br.s.,1H),3.10(t,1H),2.74(br.s.,1H),1.84-1.72(m,3H),1.50(br.s.,1H),1.19(d,3H)。
化合物I-312
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,内容物加热至100℃持续18h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-312(44mg,70%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(br.s.,1H),9.08(d,1H),8.26(d,1H),7.53(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.26(d,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10(td,1H),6.83-6.79(m,1H),5.91(s,2H),4.09-3.98(m,3H),3.81(br.s.,1H),2.22-2.17(m,1H),1.51(dd,1H),0.97(t,1H)。
化合物I-313
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-313(39mg,85%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.07(d,1H),7.42(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.02(td,1H),6.88(d,1H),6.81(td,1H),5.95(s,2H),3.88(五重峰,1H),3.81-3.74(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.59(s,1H),3.58(s,1H)。
化合物I-314
按照一般程序B制备标题化合物,除了顺式-4-甲基吡咯烷-3-甲酸为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-314(50mg,72%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.09(d,1H),7.41(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02(t,1H),6.91(d,1H),6.81(t,1H),5.95(s,2H),4.22-4.13(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.41(t,1H),2.84-2.77(m,1H),2.58(d,1H),1.24(d,3H)。
化合物I-315
按照一般程序B制备标题化合物,除了丝氨醇为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-315(49mg,84%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(t,1H),8.08(dd,1H),7.46(d,1H),7.30-7.23(m,1H),7.09(dd,1H),7.03(t,1H),6.91-6.88(m,1H),6.80(t,1H),5.96(s,2H),4.54(五重峰,1H),3.75-3.82(m,4H)。
化合物I-316
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(2当量)为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-316(36mg,78%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.73(d,1H),8.06(d,1H),7.41(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.10-7.04(m,1H),7.01(t,1H),6.86(d,1H),6.83-6.78(m,1H),5.94(s,2H),3.88(五重峰,1H),3.80-3.74(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.58(d,2H)。
化合物I-317
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯酚为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由硅胶色谱法利用0-30%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-317(38mg,30%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.77-8.74(m,1H),8.08(d,1H),7.37(s,1H),7.26(dd,1H),7.11-7.06(m,1H),7.06-7.01(m,3H),6.88(d,1H),6.84(t,1H),5.96(s,2H),4.69(s,2H)。
化合物I-318
按照一般程序B制备标题化合物,除了顺式-哌啶-2,4-二基二甲醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续20h。将反应倾入二氯甲烷与水的1:1混合物中用于处理,并且用氯化钠处理水层,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-70%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-318(39mg,25%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.12(d,1H),7.40(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.90(d,1H),6.82(td,1H),5.99-5.91(m,2H),4.52-4.45(m,1H),4.35-4.26(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.58-3.42(m,3H),2.09-1.99(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.45-1.36(m,1H)。
化合物I-319
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-苯基哌啶-2-甲酸(作为AcOH盐)为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理。经由反相HPLC利用5-75%乙腈/水梯度纯化一部分粗材料以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-319(30mg,9%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),8.27(d,1H),7.34-7.28(m,4H),7.26-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.15(ddd,1H),6.99-6.88(m,3H),6.45(d,1H),5.91-5.82(m,2H),5.18(d,1H),4.31(d,1H),3.59(td,1H),3.26-3.17(m,1H),2.49(qd,1H),2.06-1.99(m,1H),1.98-1.81(m,2H)。
化合物I-320
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-(甲基氨基)丙烷-1,2-二醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续20h。将反应倾入二氯甲烷与水的1:1混合物中用于处理,并且用氯化钠处理水层,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-320(81mg,84%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.10(d,1H),7.42(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02(t,1H),6.88(d,1H),6.85-6.80(m,1H),5.95(s,2H),4.03-3.94(m,2H),3.73-3.66(m,1H),3.58(d,2H),3.42(d,3H)。
化合物I-321
按照一般程序B制备标题化合物,除了(R)-3-(甲基氨基)丙烷-1,2-二醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续2天。将反应倾入二氯甲烷与水的1:1混合物中用于处理,并且用氯化钠处理水层,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-321(88mg,77%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.09(d,1H),7.41(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.87(d,1H),6.82(td,1H),5.94(s,2H),4.02-3.93(m,2H),3.72-3.66(m,1H),3.58(d,2H),3.41(d,3H)。
化合物I-322
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-((环丙基甲基)氨基)丙烷-1,2-二醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续20h。将反应倾入二氯甲烷与水的1:1混合物中用于处理,并且用氯化钠处理水层,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色泡沫状的化合物I-322(39mg,62%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.12(d,1H),7.29(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.05-6.97(m,3H),6.57(d,1H),5.99-5.94(m,1H),5.91-5.86(m,1H),4.14(dd,1H),4.02(br.s.,1H),3.93(br.s.,1H),3.86(br.s.,1H),3.68-3.57(m,4H),3.43(ddd,1H),1.15-1.06(m,1H),0.65-0.53(m,2H),0.38-0.32(m,1H),0.32-0.26(m,1H)。
化合物I-323
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-(异丙基氨基)丙烷-1,2-二醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续20h。将反应倾入二氯甲烷与水的1:1混合物中用于处理,并且用氯化钠处理水层,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-50%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-323(12mg,20%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.13(d,1H),7.30(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.06-6.98(m,3H),6.58(d,1H),6.00-5.94(d,1H),5.91-5.85(d,1H),4.95(br.s.,1H),4.67-4.58(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.59-3.49(m,2H),1.32(d,3H),1.29(d,3H)。
化合物I-324
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇为胺反应物,内容物加热至100℃持续20h,并且处理过程中水层用氯化钠进行处理,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-10%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-324(5mg,9%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),8.36(s,1H),8.26(d,1H),7.25-7.20(m,2H),7.14(t,1H),7.05-6.99(m,2H),6.59(d,1H),5.94(s,2H),5.59(br.s.,1H),4.12(d,2H)。
化合物I-325
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-氨基-2-甲基丙-2-醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续20h。将反应倾入二氯甲烷与水的1:1混合物中用于处理,并且用氯化钠处理水层,之后用二氯甲烷萃取。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-325(43mg,93%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),8.14(d,1H),7.27(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.95(t,1H),6.84(t,1H),6.59(d,1H),5.95(s,2H),5.62(br.s.,1H),3.70(s,1H),3.63(d,2H),1.31(s,6H)。
化合物I-326
将(S)-三氟乳酸(1.5当量)与1,1’-羰基二咪唑(1.5当量)于THF中的混合物加热至70℃持续2h。将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺(描述于WO2012/3405 A1中的中间体)(1当量)添加至反应混合物,并且将内容物在70℃下搅拌3天。将内容物冷却至23℃,用乙酸乙酯稀释并且用1N HCl溶液洗涤。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-326(3mg,4%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(br.s.,1H),8.76(d,1H),8.49(d,1H),8.16(d,1H),7.47(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.11-7.03(m,1H),7.00(t,1H),6.83(t,1H),6.63(d,1H),6.36(br.s.,1H),6.06-5.95(m,2H),4.69(d,1H)。
化合物I-329和化合物I-330
通过用chiracel-ODH 20mm×250mm半制备型柱使用10-90%异丙醇/己烷梯度手性分离来拆分化合物I-161。收集第一个洗脱的峰并且真空浓缩得到呈白色固体状的化合物329。收集第二个洗脱的峰并且真空浓缩得到呈白色固体状的化合物330。
化合物I-329的1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),8.16(d,1H),7.21(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.48(d,1H),6.06-6.00(m,1H),5.93-5.88(m,1H),4.76(d,1H),4.15(d,1H),3.54-3.43(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.81-1.64(m,3H),1.17(d,3H)。
化合物I-330的1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.78-8.74(d,1H),8.21(d,1H),7.45(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.86(d,1H),6.83(t,1H),5.95(s,2H),5.04(d,1H),4.37(d,1H),3.69(td,1H),2.16-2.07(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.52(qd,1H),1.21(d,3H)。
化合物I-331和化合物I-332
将化合物I-329与1,1’-羰基二咪唑(1当量)于DCM中的混合加热至45℃,直到如在LC/MS上所观察所有起始材料均消耗。将环丙烷磺酰胺(4当量)和DBU(2当量)添加至反应混合物,并且将内容物在45℃下再搅拌30min。将内容物冷却至23℃,用1N HCl溶液淬灭,并分离各层。用二氯甲烷萃取水层(×2),并且合并有机部分并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-20%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度纯化粗材料以得到呈白色固体状的化合物I-331(40mg,13%产率)和呈白色固体状的化合物I-332(3mg,1%产率)。
化合物I-331的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),9.14(d,1H),8.38(d,1H),7.25-7.18(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.55(s,1H),7.12-7.06(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.94-5.84(m,2H),4.73(d,1H),4.23(br.s.,1H),3.66-3.54(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.38(d,1H),1.89-1.81(m,1H),1.68-1.51(m,3H),1.15(d,3H),0.97-0.92(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。
化合物I-332的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),9.14(d,1H),8.41(d,1H),7.65(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.26-7.17(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.88-6.79(m,1H),5.97-5.86(m,2H),4.70(d,1H),4.13(d,1H),3.83-3.72(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.10(d,1H),1.85(d,1H),1.74-1.60(m,2H),1.53-1.39(m,1H),1.16(d,3H),1.05-0.93(m,3H),0.87-0.78(m,1H)。
化合物I-333
将3-(3-(4-氯嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(合成描述在针对化合物I-24的程序中)(1当量)、(2R,3S)-3-甲基哌啶-2-甲酸(作为(1S)-(+)-樟脑磺酸盐,1当量)以及三乙胺(1当量)的混合物作为二噁烷/水(2:1)中的溶液加热至110℃持续48h。将内容物冷却至23℃,并且分配在二氯甲烷与1N HCl溶液的1:1混合物之间。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层(×2),并且合并有机部分并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-20%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-333(10mg,4%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(br.s.,1H),9.10(d,1H),8.30(d,1H),7.55(br.s.,1H),7.38-7.29(m,1H),7.27-7.16(m,2H),7.15-7.06(m,1H),6.83(d,2H),5.90(s,2H),3.21(s,1H),1.94(br.s.,1H),1.89-1.80(m,1H),1.69-1.35(m,5H),1.13(d,3H)。
化合物I-334
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇为胺反应物,并且内容物加热至110℃持续20h。经由硅胶色谱法利用0-20%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-334(185mg,72%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.24(d,1H),7.46(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.10(td,1H),6.91-6.84(m,1H),6.36(s,1H),5.86(s,2H),4.95(br.s.,3H),3.76-3.72(m,6H)。
化合物I-335
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺为胺反应物并且内容物加热至110℃持续20h。经由硅胶色谱法利用0-20%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-335(170mg,37%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H),8.56(br.s.,1H),8.41(d,1H),7.70(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.29-7.19(m,3H),7.14-7.08(m,1H),6.86(t,1H),5.94(s,2H),4.87-4.80(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.06(qd,1H)。
化合物I-336
相继用Hunig碱(3当量)和HATU(1当量)处理化合物I-112(1当量)于DMF中的溶液。搅拌5分钟后,添加丝氨醇(1.5当量),并且将反应在23℃下搅拌20h。将混合物分配在二氯甲烷与1N HCl溶液的1:1混合物之间。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层(×2)。用盐水洗涤所合并的有机部分。经Na2SO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-20%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-336(22mg,26%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H),8.96(br.s.,1H),8.45(d,1H),8.17(d,1H),7.85(s,1H),7.38-7.29(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.86(t,1H),5.96(s,2H),4.94-4.86(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.53-3.46(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.16-3.04(m,1H)。
化合物I-337
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇(5当量)为胺反应物并且内容物加热至110℃持续20h。经由硅胶色谱法利用0-20%(乙腈:甲醇=7:1)/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-337(70mg,53%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.10(d,1H),7.38(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.08(dd,1H),7.05-7.00(m,1H),6.88-6.82(m,2H),5.95(s,2H),4.40-4.30(m,1H),3.99(dd,1H),3.70(dd,1H)。
化合物I-339
以2个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成2-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯
按照一般程序B制备此中间体,除了1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(作为HCl盐)为胺反应物。
处理得到呈橙色油状的所需甲酯:2-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(化合物I-338,55mg,97%产率),其不经进一步纯化而继续。
步骤2:合成化合物I-339
将2-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯和氢氧化锂水合物(1.5当量)于四氢呋喃、水以及甲醇(3:1:1比率)中的溶液在23℃下搅拌21h。添加另外的碱(1.5当量),并且将溶液搅拌24h。将溶液倾入水、1N氢氧化钠以及二氯甲烷(10:1:10比率)中。分离各层,并且将水层酸化至pH 1。用二氯甲烷萃取水层,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-339(9mg,17%产率,经2个步骤)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),9.12(d,1H),8.32(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.48(s,1H),7.43-7.41(d,1H),7.34-7.30(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.11(dt,1H),6.85(dt,1H),5.89(s,2H),5.34(d,2H),4.07(t,2H),3.04(t,2H)。
化合物I-341
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成顺式-1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-2-甲酰胺(化合物I-340)
向化合物I-161和三乙胺(1当量)在0℃下于四氢呋喃中的溶液经5分钟逐滴添加氯甲酸乙酯(1.05当量)。将反应混合物在0℃下维持45min,并且然后添加氢氧化铵(7当量)。使溶液立即升温至23℃并且再搅拌15小时。用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(乙酸乙酯中20-100%己烷梯度)纯化得到呈黄色泡沫状的顺式-1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-2-甲酰胺(化合物I-340,270mg,54%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.46(d,1H),8.17(d,1H),7.23(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.12-6.91(m,3H),6.59(d,1H),6.06-5.76(m,2H),5.34(br.s.,1H),4.76(d,1H),4.18(d,1H),3.32(ddd,1H),2.64-2.50(m,1H),2.08-1.79(m,2H),1.65-1.50(m,1H),1.49-1.37(m,1H),1.15(d,1H),1.05(d,3H)。
步骤2:合成顺式-1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-2-甲腈
经5分钟向顺式-1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-2-甲酰胺于吡啶中的0℃溶液逐滴添加三氟乙酸酐(2当量)。在0℃下搅拌45min后,使溶液升温至室温并且然后立即倾入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液中。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(乙酸乙酯中的10-75%己烷梯度)纯化得到呈白色泡沫状的顺式-1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-2-甲腈(215mg,83%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.44(d,1H),8.31(d,1H),7.30(s,1H),7.22-7.11(m,1H),7.06-6.91(m,2H),6.82(t,1H),6.59(d,1H),5.95(s,2H),5.40(s,1H),4.35(d,1H),3.32(td,1H),2.48-2.35(m,1H),2.20-1.84(m,2H),1.61-1.76(m,2H),1.17(d,3H)。
步骤3:合成化合物I-341
将顺式-1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-2-甲腈、氯化铵(5当量)以及叠氮化钠(5当量)于N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液加热至90℃持续60小时。用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液稀释溶液。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤有机物,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。将粗固体悬浮于二氯甲烷中并过滤,以得到受副产物污染的产物。真空浓缩滤液并且将所得固体悬浮于乙醚中并过滤,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-341(135mg,57%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,1H),8.15(d,1H),7.29(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.63(d,1H),6.09(d,1H),6.00(d,1H),5.18(d,1H),3.98(dd,1H),3.31(dt,1H),2.81-2.75(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.11(d,3H)。
化合物I-342
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环丁烷甲酸(作为TFA盐)为胺反应物。处理得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-342(64mg,定量产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,1H),8.29(d,1H),7.56(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.11-7.02(m,2H),6.96-6.92(m,2H),5.98(s,2H),4.37(s,2H),3.48(d,3H),2.51-2.44(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.09-1.93(m,2H)。
化合物I-343
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(先前描述于WO2013/101830 A1中的中间体)于磷酰氯(20当量)中的悬浮液加热至60℃持续2h。在氮气流下去除磷酰氯并且将所得残余物溶于二噁烷和水(2:1比率)中。添加1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸盐酸盐(3当量)和三乙胺(10当量)后,然后将溶液加热至90℃持续4h。用二氯甲烷和1N盐酸溶液稀释溶液。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-343(17mg,52%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.23(d,1H),7.98(d,1H),7.92(d,1H),7.35(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.10(dt,1H),6.93(dt,1H),6.02(s,2H),4.00(s,2H),3.24(d,3H),1.15-1.12(m,2H),1.03-1.01(m,2H)。
化合物I-344
向化合物I-248于二氯甲烷中的溶液添加羰基二咪唑(1.2当量)。将所得混合物在40℃下搅拌45min。将溶液冷却至23℃并且添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(2当量),之后添加环丙烷磺酰胺(3当量)。搅拌16h后,将溶液倾入二氯甲烷和1N盐酸溶液中。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。首先经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的甲醇)纯化得到不纯的产物。将不纯的残余物溶于乙醚中,并且添加己烷直到溶液变浑浊。搅拌20min后,滤出固体以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-344(29mg,48%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.09(d,1H),7.23-7.17(m,2H),7.03-6.97(m,3H),6.51(d,1H),5.95(s,2H),3.96(dd,1H),3.69-3.63(m,1H),3.32(d,3H),2.90-2.81(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.18-1.14(m,2H),1.03(dd,6H),0.92-0.90(m,2H)。
化合物I-345
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(先前描述于WO2013/101830 A1中的中间体)于磷酰氯(50当量)中的悬浮液加热至60℃持续2h。在氮气流下去除磷酰氯,并且将所得残余物溶于二噁烷和水(2:1)中,并且用1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸盐酸盐(3当量)、接着用三乙胺(10当量)进行处理。将所得溶液加热至90℃持续7.5天。将反应混合物倾入二氯甲烷和1N盐酸溶液中。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度)纯化得到呈白色膜状的化合物I-345(2.8mg,11%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(d,1H),8.07(d,1H),7.89(d,1H),7.24-7.19(m,2H),7.04-6.96(m,2H),6.81(t,1H),5.94(s,2H),4.13(s,2H),3.34(d,3H),1.28-1.25(m,2H),1.08-1.05(m,2H)。
化合物I-346
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(作为HCl盐)为胺反应物。处理后,将粗固体悬浮于乙醚中并过滤,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-346(57mg,84%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,1H),8.41(d,1H),7.63(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.98-6.95(m,2H),6.03(s,2H),5.19(s,2H),4.42(t,2H),3.09(t,2H)。
化合物I-347
按照一般程序B制备标题化合物,除了外消旋顺位-哌啶-3,4,5-三醇为胺反应物。LC/MS示出反应完成后,真空去除溶剂。添加甲醇并且过滤所得悬浮液以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-347(20mg,11%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),8.28(d,1H),7.52(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.09(t,1H),6.80(t,1H),5.90(s,2H),4.92(d,2H),4.80(d,1H),4.15-4.11(m,2H),3.83-3.80(m,1H),3.58-3.53(m,2H),3.27-3.21(m,2H)。
化合物I-348
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,3-二氨基丙-2-醇为胺反应物,并且将内容物加热至40℃持续45min。LC/MS示出反应完成后,真空去除二噁烷,并且添加充足的甲醇来溶解粗混合物。经由反相HPLC(于含0.1%三氟乙酸的水中的5-75%乙腈,20min梯度)纯化得到所需化合物,呈粉色泡沫状的化合物I-348(58mg,80%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,1H),8.27(d,1H),7.62(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.02(d,1H),5.97(d,1H),4.21-4.15(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.22-3.18(dd,1H),2.96(dd,1H)。
化合物I-349
向化合物I-340和三乙胺(5当量)于二氯甲烷中在0℃下的溶液逐滴添加甲磺酰氯(1当量)。搅拌45min后,添加饱和碳酸氢钠水溶液,并且使反应混合物升温至23℃。添加二氯甲烷并且分离各层。将水层用二氯甲烷萃取,并且经硫酸镁干燥有机物、过滤并且真空去除溶剂。经由反相HPLC(于含0.1%TFA的水的中5-50%乙腈)纯化得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-349(6mg,25%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,1H),8.24(d,1H),7.70(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.92-6.88(m,1H),6.04(s,2H),4.10-4.01(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.18-3.17(m,2H),2.95(s,3H)。
化合物I-350
按照一般程序B制备标题化合物,除了外消旋顺式-哌啶-3,4-二醇(作为HCl盐)为胺反应物。经由反相HPLC(于含0.1%TFA的水的中5-50%乙腈,20分钟梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈透明膜状的化合物I-350(1.7mg,3%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(m,1H),8.28(d,1H),7.64(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.97-6.93(m,2H),6.01(s,2H),4.52(br s,2H),4.38(dd,1H),3.97-3.90(m,2H),3.77-3.72(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.90-1.86(m,1H)。
化合物I-351
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯为胺反应物,并且反应作为二噁烷中的溶液来操作。处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-351(144mg,定量产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.11(d,1H),7.44(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.92(d,1H),6.81(t,1H),5.97(s,2H),4.09(d,2H),3.93(br s,2H),3.78(d,2H),1.40(s,9H)。
化合物I-352
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇为胺反应物,并且反应作为二噁烷中的溶液来操作。在90℃下搅拌1.5h后,添加额外2当量的氧杂环丁烷,并且将反应混合物在90℃下搅拌3h。然后,将反应溶液倾入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液中。分离各层,并且用5:1二氯甲烷/异丙醇萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。通过反相HPLC(于含0.1%TFA的水中的5-75%乙腈,15min梯度)纯化得到呈白色固体状的化合物I-352(25mg,53%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,1H),8.29(d,1H),7.65(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.02(s,2H),4.05(d,1H),3.98(d,1H),3.78-3.63(m,4H)。
化合物I-353
在23℃下,向化合物I-351于二氯甲烷中的溶液添加单一份三氟乙酸(30当量)。搅拌30min后,真空浓缩溶液并且将所得残余物溶于乙醚中。过滤固体,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-353(160mg,定量产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(m,1H),8.29-8.25(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.14-7.04(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.00(s,2H),4.31(d,2H),4.05(m,2H),3.97(d,2H)。
化合物I-354
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-(1-(氨基甲基)环丙基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(作为HCl盐)为胺反应物。经由硅胶色谱法(己烷中的0-50%乙酸乙酯梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-354(15mg,25%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.08(d,1H),7.50(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.83-6.80(m,2H),5.96(s,2H),3.85(s,2H),1.06-1.04(m,2H),0.99-0.96(m,2H)。
化合物I-355
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇为胺反应物,并且反应作为二噁烷中的溶液来操作。用乙酸乙酯和1N盐酸溶液处理后,经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-355(17mg,36%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.15(d,1H),7.39(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.88-6.85(m,2H),5.96(d,1H),5.93(d,1H),4.02(d,1H),3.90(d,1H),3.75(d,1H),3.62(d,1H)。
化合物I-356
按照一般程序B制备标题化合物,除了(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(作为HCl盐)为胺反应物。将粗残余物悬浮于3:1乙醚和二氯甲烷中。过滤所得固体,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-356(10mg,22%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),8.34(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.98-6.96(m,2H),6.03(s,2H),5.36-5.32(m,1H),3.56-3.49(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.38-2.30(m,1H)。
化合物I-357
以5个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
经10min的过程,向3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)和三甲基(三氟甲基)硅烷(1.4当量)于四氢呋喃中的0℃溶液添加四丁基氟化铵(四氢呋喃中的1M溶液,1.1当量)。使溶液立即升温至23℃并且搅拌19h。将反应混合物倾入1N盐酸溶液和乙醚中。分离各层,并且用乙醚萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机物,经硫酸镁干燥,过滤并且真空去除溶剂以得到呈浅黄色固体状的3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(558mg,79%产率)。
步骤2:合成3-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下,向于二氯甲烷中的3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)添加单一份Dess-Martin高碘烷(2当量)。在0℃下5分钟后,使溶液升温至23℃。两小时后,LC/MS示出完全转化。将反应混合物倾入5:1饱和连二亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)中。搅拌10分钟后,添加二氯甲烷并且分离各层。用二氯甲烷萃取水层,经硫酸镁干燥有机物、过滤并且真空去除溶剂,以得到呈白色油脂固体状的3-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(263mg,92%产率),通过1H-NMR示出其为酮与水合物的混合物。
步骤3:合成3-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
经5min的过程,向3-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)和三甲基(三氟甲基)硅烷(1.4当量)于四氢呋喃中的0℃溶液逐滴添加作为四氢呋喃中的1M溶液的四丁基氟化铵(1.1当量)。使溶液立即升温至23℃并且搅拌2.5天。然后,将溶液倾入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液中。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层(2×)。将有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(己烷中的0-60%乙酸乙酯梯度)纯化得到呈油性固体状的3-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,7%产率)。
步骤4:合成2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将3-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在三氟乙酸和二氯甲烷(1:2比率)中搅拌1.5h。然后,真空浓缩溶液,以得到作为TFA盐的2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。
步骤5:合成化合物I-357
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(作为TFA盐,1.5当量)为胺反应物。将粗残余物溶于1:1二氯甲烷和乙醚中,并且滤出固体,并用额外的乙醚洗涤,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-357(17mg,64%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,1H),8.27(d,1H),7.62(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.15-7.07(m,2H),7.00-6.96(m,2H),6.05(s,2H),4.82-4.70(m,4H),3.79(五重峰,1H)。
化合物I-359
以两个步骤来制备此化合物
步骤1:合成酯I-358
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-氨基甲基环丙醇(2当量)为胺反应物,不使用三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至100℃持续96h。乙酸乙酯是用于处理的溶剂。首先经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,然后通过反相HPLC(含0.1%三氟乙酸的水/乙腈)进行纯化。用过量10%NaHCO3(水溶液)处理含有产物的水/乙腈级分,浓缩至5mL,然后用乙酸乙酯萃取,以回收中性材料,从而得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-358(32mg,28%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.11(m,1H),7.24(s,1H),7.15(m,1H),6.99(m,1H),6.94(m,1H),6.85(m,1H),6.56(d,1H),5.93(s,2H),5.63(m,1H),4.77(m,1H),3.74(d,2H),0.86(m,2H),0.65(m,2H)。
步骤2:合成化合物I-359
在室温下将化合物I-358溶于四氢呋喃中,并且相继添加三乙胺(3当量)和氯甲酸乙酯(2当量)。允许内容物在室温下搅拌1h。用乙酸乙酯稀释混合物,用水洗涤(3×),然后经硫酸钠干燥,过滤并且真空浓缩。将所得残余物在溶解于四氢呋喃中,用硼氢化钠(6当量)处理并且搅拌1h。将此混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤(3×),然后经硫酸钠干燥,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用10-80%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-359(11mg,76%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),8.11(d,1H),7.28(s,1H),7.16(m,1H),7.00(m,1H),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.54(d,1H),5.93(s,2H),5.53(m,1H),4.61(m,1H),3.60(d,2H),3.35(d,2H),0.53(m,4H)。
化合物I-360
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸(1当量)为胺反应物,使用20当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至100℃持续18h。乙酸乙酯是用于处理的溶剂。经由硅胶色谱法利用5-95%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-360(11mg,9%产率)。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.89(d,1H),8.81(br d,1H),8.30(d,1H),8.03(d,2H),7.48(s,1H),7.39(d,2H),7.30(m,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),7.07(d,1H),7.05(m,1H),5.98(s,2H),1.53(m,2H),1.18(m,2H)。
化合物I-361
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成(2-氧代-2-(苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基甲酯
向1,1′-羰基二咪唑(1.2当量)于二氯甲烷中的溶液添加2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(1当量)。在23℃下搅拌混合物,直到停止析出气体。向此混合物添加苯磺酰胺(3当量)和DBU(1当量)。将混合物在23℃下搅拌1h。用二氯甲烷稀释混合物并且用水洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到白色固体。经由硅胶色谱法(己烷中的0至80%乙酸乙酯梯度)纯化得到呈白色固体状的(2-氧代-2-(苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基甲酯(1.3g)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.91-7.95(m,2H),7.59-7.65(m,3H),3.86(s,2H),2.82-2.88(m,3H),1.20(s,9H)。
步骤2:合成2-(甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺盐酸盐
将甲基(2-氧代-2-(苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)和HCl[1,4-二噁烷中的4.0M]的混合物在23℃下搅拌24h。浓缩混合物以得到呈奶油色固体状的2-(甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺盐酸盐(3.2g)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.04-8.07(m,2H),7.57-7.64(m,3H),3.88(s,2H),2.67(s,3H)。
步骤3:合成化合物I-31
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(甲基氨基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺盐酸盐为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至85℃持续24h。将混合物冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵溶液洗涤有机层,干燥、过滤并且蒸发以得到固体。通过硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化固体,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-361(6.5mg,14%产率,对于步骤3来说)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79(d,1H),8.12(d,1H),7.91-7.96(m,2H),7.43-7.49(m,1H),7.25-7.37(m,4H),7.03-7.14(m,2H),6.95(d,1H),6.85-6.91(m,1H),5.97(s,2H),4.30(s,2H),3.39(d,3H)。
化合物I-363
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-4-磺酸(2当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(1:1)中的溶液加热至70℃,持续2h。在处理过程中,乙酸乙酯用作萃取溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-363(102mg,69%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(d,1H),8.41(d,1H),7.72(s,1H),7.28-7.39(m,2H),7.18-7.27(m,1H),7.11(t,1H),6.85(t,1H),5.95(s,2H),4.65(d,2H),3.21(t,2H),2.61-2.72(m,1H),2.02-2.12(m,2H),1.52-1.70(m,2H)。
化合物I-364
按照一般程序B制备标题化合物,除了4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇(作为HCl盐,2当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至70℃,持续2h。在处理过程中,乙酸乙酯用作萃取溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到固体,将其用乙醚和二氯甲烷进一步清洗,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-364(46mg,72%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.47(s,1H),9.10(d,1H),8.40(d,1H),7.62(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.27(d,1H),7.20-7.25(m,1H),7.11(t,1H),6.84(t,1H),5.91(s,2H),4.90(s,2H),3.98(t,2H),2.51-2.55(m,2H)。
化合物I-365
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1R,3S,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(作为HCl盐,2当量)为胺反应物,使用2.5当量三乙胺,并且内容物加热至60℃持续24h,接着加热至80℃持续3h。在处理过程中,乙酸乙酯用作萃取溶剂。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到固体,将其用乙醚和二氯甲烷进一步清洗,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-365(21mg,16%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.78(d,1H),8.07-8.20(m,1H),7.23-7.35(m,2H),7.08-7.15(m,1H),7.04(t,1H),6.94(br.s.,1H),6.79-6.87(m,1H),5.92-6.01(m,2H),4.28-4.38(m,1H),2.85-2.97(m,1H),2.23(d,1H),1.72-1.98(m,4H),1.48-1.71(m,2H)。
化合物I-366
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-4-磺酰胺(2当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至75℃持续2h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1N HCl溶液洗涤。经由收集不溶性固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-366(64mg,48%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.35(d,1H),7.60(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.11(t,1H),6.79-6.85(m,3H),5.91(s,2H),4.66(d,2H),3.24(ddt,1H),3.16(t,2H),2.13(d,2H),1.67(qd,2H)。
化合物I-367
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-甲基乙磺酰胺
向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙磺酰氯(1当量)于THF中的溶液添加甲基胺[THF中的2.0M溶液](2当量)。将混合物在23℃下搅拌1h。浓缩混合物以得到呈白色固体状的2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-甲基乙磺酰胺(0.98g)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.79-7.92(m,4H),4.06-4.13(m,2H),3.42(t,2H),2.74(s,3H)。
步骤2:合成2-氨基-N-甲基乙磺酰胺
向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-甲基乙磺酰胺(1当量)于乙醇中的悬浮液添加肼单水合物(1.5当量)。将混合物加热至75℃持续2h。通过过滤去除所形成的白色沉淀物。真空浓缩滤液以得到呈白色固体状的2-氨基-N-甲基乙磺酰胺。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 3.20-3.24(m,2H),3.08-3.14(m,2H),2.71(s,3H)。
步骤3:合成化合物I-367
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-N-甲基乙磺酰胺(2当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物加热至65℃持续2天。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体。经由硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化固体,以得到所需化合物,呈奶油色固体状的化合物I-367(8.6mg,14%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(d,1H),8.10(d,1H),7.49(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.90(m,1H),6.81(t,1H),5.96(s,2H),4.01(t,2H),3.42(t,2H),2.68-2.70(m,3H)。
化合物I-368
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-甲基牛磺酸(作为钠盐,2当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至65℃持续24h。使用乙酸乙酯作为处理溶剂。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体。通过过滤收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-368(31mg,33%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(d,1H),8.40(d,1H),7.93(br.s.,1H),7.31-7.38(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.17(s,1H),7.12(t,1H),6.88(t,1H),5.96(s,2H),3.94-4.02(m,2H),3.38(d,3H),2.84-2.92(m,2H)。
化合物I-369
按照一般程序B制备标题化合物,除了顺式-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸(2当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至65℃持续24h。使用乙酸乙酯作为处理溶剂。经由硅胶色谱法利用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-369(7.0mg,10%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07-9.10(m,1H),8.22(d,1H),7.70(d,1H),7.57(s,1H),7.30-7.41(m,2H),7.08-7.24(m,6H),6.89(t,1H),5.91(s,2H),2.99(dt,1H),2.74-2.91(m,2H),2.28-2.37(m,1H),1.94-2.01(m,1H)。
化合物I-370
按照一般程序B制备标题化合物,除了4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(作为HCl盐,3.2当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(1:1)中的溶液加热至65℃持续24h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1N HCl溶液萃取。用饱和碳酸氢钠溶液碱化水层,并且用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层干燥、过滤并且蒸发以得到所需化合物,呈淡棕色固体状的化合物I-370(83mg,65%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.38(d,1H),8.08-8.21(m,1H),7.22(s,1H),7.07-7.13(m,1H),6.91(t,1H),6.85(t,1H),6.73-6.78(m,1H),6.52(d,1H),5.85(s,2H),4.69(s,2H),3.83-3.91(m,2H),2.52(t,2H)。
化合物I-371
按照一般程序B制备标题化合物,除了顺式-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(2当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃持续24h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1NHCl溶液洗涤。干燥有机层、过滤并且真空浓缩。用最少量的甲醇清洗所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-371(11mg,16%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H)8.25(d,1H)7.63(s,1H)7.29-7.39(m,3H)7.20-7.28(m,3H)7.09-7.19(m,2H)6.88(t,1H)6.22-6.29(m,1H)5.87-5.97(m,2H)3.67(q,1H)3.52(dd,1H)3.06(dd,1H)。
化合物I-372
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成甲基(2-氧代-2-(苯基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-甲酸(1当量)和甲基碘(10当量)于THF中在0℃下的悬浮液添加氢化钠[矿物油中60wt%分散液](10当量)。将混合物在23℃下搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1NHCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物,将其经由硅胶色谱法(0至50%乙酸乙酯/己烷梯度)进一步纯化以得到呈红色固体状的2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-4-甲酸(217mg,82%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.26-8.34(m,1H),4.76(d,2H),3.00(d,3H),1.51(br.s,9H)。
步骤2:合成2-((甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯盐酸盐
将2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-4-甲酸(1当量)和HCl溶液[乙醇中1.3M](10当量)的混合物在23℃下搅拌24h。浓缩混合物以得到呈黄色固体状的2-((甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(作为HCl盐,222mg)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.46(s,1H),4.63(s,2H),4.27-4.37(m,2H),2.80(s,3H),1.28-1.35(m,3H)。
步骤3:合成化合物I-372
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-((甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(作为HCl盐,2当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至80℃持续24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体,将其经由硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化,以得到所需化合物,呈淡黄色胶体状的化合物I-372(78mg,77%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.45(d,1H),8.26(d,1H),8.12(s,1H),7.28(s,1H),7.17-7.23(m,1H),6.94-7.06(m,2H),6.86-6.92(m,1H),6.58(d,1H),5.97(s,2H),5.22(s,2H),4.44(q,2H),3.42(d,3H),1.42(t,3H)。
化合物I-373
将化合物I-372(1当量)和氢氧化锂(10当量)于THF/水/甲醇(1:1:1)混合物中的混合物在23℃下搅拌24h。真空浓缩混合物。将所得溶液酸化至pH 1。通过过滤收集所形成的沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-373(38mg,67%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.05(s,1H),9.09(d,1H),8.36(t,2H),7.57(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.11(t,1H),6.89(t,1H),5.89(s,2H),5.17(s,2H),3.32-3.39(m,3H)。
化合物I-374
将化合物I-368(1当量)于亚硫酰氯(50当量)中的悬浮液加热至回流,持续24h。将混合物冷却并且真空浓缩,以得到中间体磺酰氯,即呈黄色固体状的2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-乙磺酰氯(169mg)。然后用氨[1,4-二噁烷中的0.05M溶液](5当量)处理此材料,并且允许混合物在23℃下搅拌24h。将反应稀释在乙酸乙酯中并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0至30%甲醇梯度)纯化油状物并且自甲醇:二氯甲烷混合物重结晶,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-374(13mg,8%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H)8.28(d,1H)7.58(s,1H)7.33(d,1H)7.19-7.25(m,1H)7.14(d,1H)7.08-7.13(m,2H)5.89(s,2H)4.00-4.06(m,2H)3.36-3.41(m,2H)3.28(d,3H)。
化合物I-375
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)噁唑-4-甲酸
向2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噁唑-4-甲酸(1当量)和碘甲烷(10当量)于THF中在0℃下的冷悬浮液添加氢化钠[矿物油中的60wt%分散液](10当量)。允许混合物升温至23℃并且搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。通过柱色谱法(己烷梯度中的0至100%乙酸乙酯)纯化油状物,以得到呈黄色油状的2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)噁唑-4-甲酸(215mg,81%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(s,1H),4.52-4.69(m,2H),2.93(d,3H),1.37-1.53(m,9H)。
步骤2:合成2-((甲基氨基)甲基)噁唑-4-甲酸TFA盐
将2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)噁唑-4-甲酸(1当量)和TFA(10当量)于DCM中的混合物在23℃下搅拌1h。浓缩混合物以得到呈透明油状的2-((甲基氨基)甲基)噁唑-4-甲酸TFA盐(237mg)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.62-8.64(m,1H),4.49(s,2H),2.86(s,3H)。
步骤3:合成化合物I-375
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-((甲基氨基)甲基)噁唑-4-甲酸(作为TFA盐,4当量)为胺反应物,使用8当量三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将处理后获得的粗油状物用乙醚处理,并且通过过滤收集所得沉淀固体并真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-375(68%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.73(s,1H),8.36(d,1H),7.50(s,1H),7.28-7.36(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.10(t,1H),6.85(t,1H),5.88(s,2H),5.07(s,2H),3.35-3.40(m,3H)。
化合物I-376
以2个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸盐酸盐
向2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1当量)和甲基碘(10当量)于THF中在0℃下的悬浮液添加氢化钠[矿物油中60wt%分散液](10当量)。将混合物在23℃下搅拌24h。用HCl溶液[1,4-二噁中4.0M溶液]处理混合物。将混合物真空浓缩并且将所得固体悬浮于乙醚中。通过过滤收集沉淀物并且真空干燥,以得到呈黄色固体状的1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸盐酸盐(80mg,38%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(br.s.,2H),7.91(s,1H),4.29(t,2H),3.71(s,3H),2.64(t,3H)。
步骤2:合成化合物I-376
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(作为HCl盐,3当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至80℃持续24h。将混合物冷却至23℃,稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。通过过滤收集所形成的沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-376(26mg,37%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.39(d,1H),8.11(br.s.,1H),7.56(s,1H),7.28-7.39(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.07-7.14(m,1H),6.82(t,1H),5.91(s,2H),5.08(s,2H),3.85(s,3H),3.41(d,3H)。
化合物I-377
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(2-氨基乙基)苯甲酸为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。经由硅胶色谱法利用0-80%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-377(25mg,31%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.44(d,1H),8.17(d,1H),8.04(s,1H),7.98(d,1H),7.50(d,1H),7.40-7.45(m,1H),7.37(s,1H),7.14-7.21(m,1H),7.00(t,1H),6.92-6.97(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.64(d,1H),5.99(s,2H),5.24-5.31(m,1H),3.90-3.97(m,2H),3.08(t,2H)。
化合物I-378
按照一般程序B制备标题化合物,除了5-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸酯(作为TFA盐,1当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至70℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。经由硅胶色谱法利用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-378(68mg,15%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 12.17(s,1H),8.46(d,1H),8.23(d,1H),7.31(s,1H),7.16-7.22(m,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),6.84(t,1H),6.62(d,1H),5.98(s,2H),4.47-4.50(m,2H),4.26(q,2H),3.94(t,2H),2.51(t,2H),1.33(t,3H)。
化合物I-379
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1SR,2SR,3RS,4RS)-3-氨基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(作为HCl盐,外消旋物,3当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至70℃持续24h。将反应混合物冷却、用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。干燥有机层、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-80%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-379(47mg,36%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76-8.79(m,1H),8.07(d,1H),7.42(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.11(ddd,1H),7.05(td,1H),6.92(d,1H),6.83(td,1H),5.97(s,2H),4.58-4.66(m,1H),3.13(ddd,1H),2.83(br.s.,1H),2.67(br.s.,1H),1.74(d,1H),1.65-1.71(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.49-1.57(m,2H),1.41-1.49(m,1H)。
化合物I-380
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1S,3R)-3-氨基环己烷甲酸(98%ee,4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-380(70mg,55%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81(d,1H),8.18(d,1H),7.59(s,1H),7.29(q,1H),7.07-7.14(m,1H),7.05(t,1H),6.98(d,1H),6.92(t,1H),6.00(s,2H),4.46(t,1H),2.59(t,1H),2.31(d,1H),2.04(d,2H),1.95(d,1H),1.51-1.65(m,2H),1.35-1.51(m,2H)。
化合物I-381
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺
将2-[2-(氯磺酰基)乙基]苯并[c]唑啉-1,3-二酮(1当量)、2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(3当量)和三乙胺(6当量)于二氯甲烷中的混合物在23℃下搅拌24h。将混合物稀释在二氯甲烷中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥,过滤并且蒸发以得到白色固体。经由硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯)纯化固体,以得到呈白色固体状的2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺(370mg,30%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84-7.92(m,4H),4.05-4.09(m,2H),3.97-4.01(m,2H),3.32(s,2H)。
步骤2:合成2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺
将2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺(1当量)和肼单水合物(1当量)于乙醇中的混合物在80℃下搅拌24h。将混合物冷却至23℃并且真空浓缩。用最少量的甲醇处理所得残余物。通过过滤收集沉淀物并且真空干燥,以得到含有2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺(136mg)的白色固体。材料在没有进一步纯化情况下用于下一反应。
步骤3:合成化合物I-381
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺(1当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃持续24h。将混合物冷却,稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至70%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-xxx(28mg,14%产率,经步骤2和3)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.25(d,2H),7.55(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.15(d,1H),7.10(t,1H),6.82(t,1H),5.89(s,2H),3.87-3.82(m,4H),3.45(t,2H)。
化合物I-382
以2个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成2-羟基-N-2-二甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺
在密封小瓶中,将2-甲基缩水甘油酸甲酯(1当量)与甲基胺[THF中的33wt%](10当量)的混合物加热至80℃持续24h。真空浓缩混合物以得到呈透明油状的2-羟基-N-2-二甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺(1.7g,100%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.67-3.76(m,1H),3.22-3.29(m,1H),2.79-2.82(m,3H),2.40-2.43(m,3H),1.31-1.33(m,3H)。
步骤2:合成化合物I-382
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-羟基-N-2-二甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续4h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。用最少量的甲醇和乙醚处理所得固体,通过过滤收集,并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-382(67mg,52%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09-9.12(m,1H),8.23(d,1H),7.87(q,1H),7.54(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.18-7.26(m,1H),7.11(td,1H),6.88(t,1H),5.86-5.92(m,2H),4.12(d,1H),3.68(d,1H),3.22(s,3H),2.55(d,3H),1.27(s,3H)。
化合物I-383
以5个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸苄基酯
向3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(1当量)和三乙胺(1当量)在二氯甲烷中的冷混合物添加氯甲酸苄基酯(1当量)。将混合物在23℃下搅拌30min,然后稀释在二氯甲烷中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到呈白色固体状的(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸苄基酯(1.9g,86%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.34-7.45(m,5H),5.14(s,2H),3.25(d,2H),3.08(d,2H),0.89(s,6H)。
步骤2:合成3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酸
向(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸苄基酯(1当量)于CCl4、水以及乙腈(1:1:1混合物)中的悬浮液添加高碘酸钠(3当量)和氯化钌(III)(0.05当量)。将混合物在23℃下搅拌24h。向此混合物添加额外量的高碘酸钠(3当量)和氯化钌(III)(0.05当量),并且将内容物在23℃下搅拌3天。用水稀释混合物,并且用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钠溶液萃取有机层,然后将水层酸化至pH 1并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到呈红色油状的3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(943mg,45%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.42(m,5H),5.12(s,2H),3.35(d,2H),1.23-1.28(m,6H)。
步骤3:合成3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙酸
向3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(1当量)于THF中的冷溶液添加氢化钠[矿物油中60wt%分散液](10当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。向此混合物添加甲基碘(10当量)。允许混合物升温至23℃并且搅拌24h。将混合物倾于冰上并酸化至pH 1。用乙醚萃取混合物,并且将有机层干燥、过滤并蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至80%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到呈透明油状的3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(686mg,69%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.39(m,4H),7.32-7.35(m,1H),5.13(s,2H),3.53-3.60(m,2H),2.96(br.s.,3H),1.18-1.26(m,6H)。
步骤4:合成2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙酸盐酸盐
使用氢化H-cube(0.7ml/min,催化剂:10%Pd/C,70℃)在甲醇中含有3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(1当量)的溶液。用HCl溶液[乙醇中1.25M]处理所得混合物,并且真空浓缩以得到呈透明油状的2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙酸盐酸盐(569mg,100%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 3.09(s,2H),2.69-2.74(m,3H),1.25-1.31(m,6H)。
步骤5:合成化合物I-383
按照一般程序B制备标题化合物,除了2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙酸(作为HCl盐,4当量)为胺反应物,使用8当量三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。经由硅胶色谱法(己烷中的0至60%乙酸乙酯梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-383(38mg,30%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.51(br.s.,1H),9.10(d,1H),8.25(d,1H),7.49(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.11(td,1H),6.92(t,1H),5.88(s,2H),3.96(s,2H),3.33(s,3H),1.13(s,6H)。
化合物I-384
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1RS,2SR,3RS,4SR)-3-氨基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(即,外消旋物,4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。用甲醇和乙醚清洗所得固体,通过过滤收集,并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-384(43mg,33%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.40(br.s.,1H),9.10(d,1H),8.23(d,1H),7.54(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.09-7.13(m,1H),6.94(d,1H),6.83-6.87(m,1H),5.89(s,2H),4.86(t,1H),4.72(d,1H),4.47(d,1H),3.10(d,1H),1.53-1.68(m,4H)。
化合物I-436
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基乙磺酰胺为胺反应物,使用3当量三乙胺并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至65℃持续24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用饱和氯化铵溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体。经由硅胶色谱法(己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度)纯化固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-436(26mg,42%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.77(d,1H),8.12(d,1H),7.50(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.03-7.14(m,2H),6.90(d,1H),6.82-6.88(m,1H),5.98(s,2H),4.07-4.15(m,5H),3.47(t,2H)。
化合物I-385
向乙酸(10当量)于DMF中的溶液添加CDI(10当量)。将混合物在45℃下搅拌30min。向此混合物添加化合物I-436和DBU(10当量)。将混合物在23℃下搅拌3h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0至10%甲醇梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-385(8.2mg,25%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.24(d,1H),7.55(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.11(t,1H),6.86(t,1H),5.90(s,2H),3.75-3.87(m,4H),1.99(s,3H)。
化合物I-387
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成(1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-21)
按照一般程序B制备中间体,除了3-(叔丁氧基羰基氨基)氮杂环丁烷为胺反应物,使用3当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需中间体,呈白色固体状的(1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg,100%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.28(d,1H),7.65(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.08-7.12(m,1H),6.81(t,1H),5.91(s,2H),4.49(br.s.,3H),4.12(br.s.,2H),1.40(s,9H)。
步骤2:合成1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物I-40)
将(1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)与TFA(10当量)于二氯甲烷中的混合物在23℃下搅拌24h。真空浓缩混合物。用饱和碳酸氢钠溶液处理所得油状物,并且用乙酸乙酯萃取。收集所形成的沉淀物并真空干燥。还将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到呈白色固体状的1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(116mg(合并),36%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81-8.83(m,1H)8.32(d,1H)7.52-7.55(m,1H)7.27-7.34(m,1H)7.02-7.14(m,2H)6.89-6.95(m,2H)6.00(s,2H)4.84-4.88(m,2H)4.55(d,2H)4.35-4.42(m,1H)。
步骤3:合成化合物I-387
向在THF中含有1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(1当量)和吡啶(10当量)的白色悬浮液添加三氟甲磺酸酐(2当量)。将混合物在23℃下搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至80%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-387(61mg,48%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.10(d,1H),9.08(d,1H),8.30(d,1H),7.52(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.16-7.27(m,2H),7.10(t,1H),6.81(t,1H),5.90(s,2H),4.71-4.83(m,1H),4.52-4.63(m,2H),4.27(dd,2H)。
化合物I-388
向1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(在针对化合物I-387的程序的步骤2中生成,1当量)和吡啶(4当量)于二氯甲烷中在-78℃下的冷悬浮液添加三氟甲烷磺酸酐(2当量)。将混合物在-78℃下搅拌2h。然后,将其从干冰-丙酮浴去除,并且升温至23℃。再继续在23℃下搅拌1h。用甲醇淬灭混合物并且真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化油状物并且自乙醚和甲醇混合物重结晶所分离的材料,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-388(90mg,19%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.35(br.s.,1H),7.57(br.s.,1H),7.31-7.37(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.11(t,1H),6.82(t,1H),5.92(s,2H),4.67(br.s.,2H),4.61(br.s.,1H),4.22(br.s.,2H)。
化合物I-389
以2个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成3-氨基-2-羟基-2-甲基丙酰胺
在密封小瓶中在80℃下将氨[甲醇中的7M](20当量)与2-甲基缩水甘油酸甲酯(1当量)的混合物搅拌24h。真空浓缩混合物以得到呈透明油状的3-氨基-2-羟基-2-甲基丙酰胺(731mg,100%产率),其在23℃下静置时转变成白色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.90-2.96(m,1H)2.60-2.66(m,1H)1.32-1.35(m,3H)。
步骤2:合成化合物I-389
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-2-羟基-2-甲基丙酰胺(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃持续24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0至5%甲醇梯度)纯化固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-389(78mg,25%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(d,1H),7.50(s,1H),7.30-7.35(m,2H),7.27(t,1H),7.25-7.29(m,1H),7.20-7.24(m,3H),7.10(td,1H),6.86(t,1H),5.94(s,1H),5.89(s,2H),3.75(dd,1H),3.59(dd,1H),1.28(s,3H)。
化合物I-390
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至85℃,持续3h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-390(200mg,75%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.30(d,1H),7.71(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.11(t,1H),6.98(t,1H),6.86(t,1H),5.92(s,2H),3.50-3.59(m,3H),3.25(q,2H),1.31-1.37(m,9H)。
化合物I-391
将化合物I-390(1当量)和HCl[1,4-二噁烷中的4.0M](50当量)的混合物在23℃下搅拌24h。真空浓缩混合物以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-391(作为HCl盐,157mg,100%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.31(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.26-7.38(m,2H),7.21-7.26(m,1H),7.11(t,1H),6.83(t,1H),5.91(s,2H),3.74(br.s.,2H),3.07-3.15(m,2H)。
化合物I-392将于乙腈中含有化合物I-391(1当量)、DBU(2.0当量)、三乙胺(2当量)以及N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(1.2当量)的混合物在23℃下搅拌24h。真空浓缩混合物。将所得残余物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化油状物。重结晶所纯化材料,得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-392(123mg,19%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(s,1H),9.11(d,1H),8.22(d,1H),7.87(t,1H),7.51(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.08-7.13(m,2H),6.83-6.87(m,1H),5.89(s,2H),3.60(q,2H),3.46(d,2H)。
化合物I-393
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酸甲酯
将甲胺[THF中的2.0M](1.3当量)与2-甲基缩水甘油酸甲酯(1当量)于乙醇中的混合物加热至80℃持续24h。浓缩混合物以得到呈透明油状的2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酸甲酯(2.26g)。混合物在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。
步骤2:合成2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺
将2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酸甲酯(1当量)与氨[甲醇中的7.0M](5当量)的混合物在密封小瓶中加热至85℃持续24h。浓缩混合物以得到呈粘稠油状的2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺。材料在没有进一步纯化情况下用于下一反应。
步骤3:合成化合物I-393
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至85℃持续24h。将混合物冷却至23℃并且通过过滤收集所形成的白色沉淀物,用乙醚清洗并且真空干燥,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-393(45mg,11%产率,经步骤3)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.21(d,1H),7.52(s,1H),7.27-7.36(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.10(t,1H),6.88(t,1H),5.88(s,2H),4.11(d,1H),3.72(d,1H),3.26(d,3H),1.25(s,3H)。
化合物I-394
以3个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照一般程序B制备中间体,除了3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到呈白色固体状的3-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(505mg,100%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.45(br.s.,1H),8.36(d,1H),8.27(d,1H),7.53-7.57(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.19-7.28(m,1H),7.11(t,1H),6.83-6.91(m,1H),5.90(s,2H),4.81-4.90(m,1H),4.21(br.s.,2H),3.92(dd,2H),1.36-1.41(m,9H)。
步骤2:合成N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺盐酸盐
将3-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)与氯化氢[1,4-二噁烷中的4.0M](10当量)的混合物在23℃下搅拌4h。真空浓缩混合物以得到呈白色固体状的N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-2-(1-(2-氟苄基)5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(作为HCl盐,450mg,100%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.13-9.16(m,1H),8.40-8.49(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.28(dd,1H),7.21-7.25(m,1H),7.12(td,1H),6.89(t,1H),5.93(s,2H),4.95-5.02(m,1H),4.26-4.35(m,3H),4.17-4.25(m,2H)。
步骤3:合成化合物I-394
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(1当量)、三乙胺(3当量)以及吡啶(245μl,3当量)于二氯甲烷中在-78℃下的冷混合物添加三氟甲磺酸酐(4当量)。将混合物在-78℃下搅拌2h,之后使其升温达至23℃。然后,用1NHCl溶液处理混合物并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至30%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-394(90mg,16%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(d,1H),8.32(d,1H),7.62(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.05-7.13(m,2H),6.96-7.00(m,2H),6.03(s,2H),4.98(br.s.,2H),4.74-4.83(m,1H),4.53(br.s.,2H)。
化合物I-395
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1R,2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续3h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。经由硅胶色谱法利用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈奶油色固体状的化合物I-395(4mg,27%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,1H),8.28(d,1H),7.55(s,1H),7.30-7.37(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.13-7.25(m,5H),7.10(td,1H),6.80-6.87(m,1H),5.89(s,2H),5.75(dd,1H),5.27(d,1H),4.60(d,1H),3.15(dd,1H),2.93(dd,1H)。
化合物I-396
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(3当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续3h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到固体,将其用最少量的甲醇和乙醚清洗,并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-396(57mg,45%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.37(d,1H),7.57(s,2H),7.30-7.36(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.10(td,1H),6.82(t,1H),5.91(s,2H),4.52(d,2H),4.30(d,2H)。
化合物I-397
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(3当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-397(30mg,24%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(d,1H),8.20(d,1H),7.57(s,1H),7.24-7.32(m,1H),7.02-7.13(m,2H),6.87-6.97(m,2H),5.99(s,2H),3.74-3.80(m,6H),1.76-1.85(m,2H),1.59(d,2H)。
化合物I-398
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-4,4-二氟丁酸(3当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。在处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到固体,将其用最少量的甲醇和乙醚清洗,并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-398(123mg,52%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.29(d,1H),8.12(d,1H),7.42(s,1H),7.32(d,1H),7.18-7.24(m,1H),7.16(d,1H),7.10(t,1H),6.85(t,1H),6.09-6.37(m,2H),5.87(s,2H),4.85(d,1H),4.04(s,1H)。
化合物I-399
向化合物I-398(1当量)于THF中的悬浮液添加氢化铝锂[THF中的1.0M溶液](3当量)。将混合物在23℃下再搅拌24h。用水、接着15%NaOH溶液、接着水淬灭混合物。用乙酸乙酯稀释混合物并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-399(23mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.75(d,1H),8.08(d,1H),7.43(s,1H),7.23-7.30(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.89(m,1H),6.81(t,1H),6.05-6.21(m,1H),5.93-5.98(m,2H),4.71(dq,1H),3.63-3.75(m,2H),2.18-2.35(m,2H)。
化合物I-400
将2,2-二(三氟甲基)-2-羟基乙酸(1.5当量)与CDI(1.5当量)于THF中的混合物加热至回流,持续2h。向此混合物添加一份2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(先前描述于专利申请公布WO2012/3405 A1中的中间体)(1当量)。将混合物加热至回流持续3h。然后,将其冷却至23℃、稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至80%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-400(111mg,35%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79-8.82(m,1H),8.75-8.77(m,1H),8.07-8.10(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.22-7.31(m,1H),6.99-7.12(m,2H),6.86-6.93(m,2H),5.95-6.00(m,2H)。
化合物I-401
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成(S)-4-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸
按照一般程序B制备中间体,除了L-谷氨酸甲酯(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至80℃,持续24h。真空浓缩混合物。用乙醚和水清洗所得固体,并且通过过滤收集并且真空干燥,以得到呈黄色固体状的(S)-4-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(274mg,69%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76-8.78(m,1H)8.15(d,1H)7.37(s,1H)7.23-7.31(m,2H)6.99-7.13(m,2H)6.84(t,1H)5.94-5.99(m,2H)3.73(s,1H)3.34(s,3H)2.29-2.43(m,2H)2.12-2.24(m,2H)。
步骤2:合成化合物I-401
向(S)-4-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(1当量)于THF中的悬浮液添加乙二酰氯(1.5当量)和一滴DMF。将混合物在23℃下搅拌30min。然后,将其加热至回流持续30min。将混合物冷却至23℃,用乙酸乙酯稀释并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法(己烷中的0至50%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-401(81mg,33%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76-8.78(m,1H),8.71-8.74(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.81-6.90(m,2H),5.94(s,2H),5.10(dd,1H),3.75(s,3H),2.59-2.80(m,3H),2.23-2.33(m,1H)。
化合物I-403
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-3,3,3-三氟丙酸(3当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至70℃持续24h。处理过程中,乙酸乙酯用作溶剂。将有机层干燥、过滤并且真空浓缩以得到固体,将其用最少量的甲醇和乙醚清洗,并且真空干燥以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-403(71mg,17%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(d,1H),8.27(d,1H),7.48-7.51(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.00-7.06(m,1H),6.92(d,1H),6.80(t,1H),6.10-6.16(m,1H),5.98(s,2H)。
化合物I-404
向化合物I-403(1当量)于THF中的悬浮液添加氢化铝锂[THF中的1.0M溶液](2当量)。将混合物在23℃下搅拌1h。用水、接着15%NaOH溶液、接着用水淬灭混合物。用乙酸乙酯稀释混合物并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体。经由硅胶色谱法(己烷中的0至50%乙酸乙酯梯度)纯化固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-404(19mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.75-8.77(m,1H),8.21(d,1H),7.46-7.48(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.03(t,1H),6.89-6.94(m,1H),6.79(t,1H),5.97(d,2H),5.47-5.54(m,1H),3.87-4.01(m,2H)。
化合物I-405
以3个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成2-(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺
向2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(1当量)于丙酮中的溶液添加碳酸钾(2当量)。将混合物加热至回流持续2h。真空浓缩混合物。用水稀释所得残余物,并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到呈黄色胶状的2-(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(1.44g,76%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 3.17(dd,2H)。
步骤2:合成2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺
在密封小瓶中在80℃下,将氨[甲醇中的7M](10当量)与2-(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(1当量)的混合物搅拌24h。真空浓缩混合物以得到呈棕色胶状的2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(1.3g,84%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.01-3.11(m,1H),2.84(d,1H)。
步骤3:合成化合物I-405
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到固体。经由硅胶色谱法(己烷中的0至80%乙酸乙酯梯度)纯化固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-405(262mg,40%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08-9.13(m,1H),8.33(d,1H),7.49-7.55(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.10(t,1H),6.98(t,1H),5.86-5.92(m,2H),3.92-4.04(m,2H)。
化合物I-406
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-甲基哌啶-3-甲酸(作为HCl盐,1.7当量)为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续19h。用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH 3,并且通过真空过滤收集所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-406(95mg,94%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.10(d,1H),7.40(s,1H),7.26(app.q,1H),7.09(dd,1H),7.03(app.t,1H),6.91(d,1H),6.81(app.t,1H),5.95(s,2H),4.58(d,1H),4.39(brd,1H),3.43(m,1H),3.41(d,1H),2.24(m,1H),1.77(m,2H),1.61(m,1H),1.23(s,3H)。
化合物I-407
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基乙醇(10当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物加热至100℃持续40min。用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH 3,并且通过真空过滤收集所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-407(57mg,58%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),8.17(d,1H),7.61(app.t,1H),7.50(s,1H),7.33(app.q,1H),7.24(d,1H),7.22(app.t,1H),7.10(app.t,1H),6.82(app.t,1H),5.89(s,2H),4.78(t,1H),3.58(m,4H)。
化合物I-408
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基丙-1-醇(10当量)为胺反应物,不使用三乙胺,并且内容物加热至100℃持续2h。用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH 3,并且通过真空过滤收集所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-408(26mg,37%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),8.16(d,1H),7.66(app.t,1H),7.49(s,1H),7.32(app.q,1H),7.23(d,1H),7.21(m,1H),7.10(app.t,1H),6.83(app.t,1H),5.89(s,2H),4.54(t,1H),3.51(m,4H),1.75(app.五重峰,2H)。
化合物I-409
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1.合成1-(((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)环丙烷甲酸
用碘乙烷(10当量)、接着用氢化钠(矿物油中的60%w/w,10当量,按6份添加)处理1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸于THF中在0℃下的溶液。2天后,用水小心淬灭反应混合物,并且用乙酸乙酯洗涤。用3N HCl将水层酸化至pH 3,并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相、过滤并且真空去除溶剂以得到呈浅黄色油状的1-(((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)环丙烷甲酸(92%产率),其在没有进一步纯化情况下使用。
步骤2.合成N-((1-羧基环丙基)甲基)乙铵三氟乙酸盐
用三氟乙酸(30当量)处理1-(((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)环丙烷甲酸于二氯甲烷中的溶液。2h后,真空浓缩反应混合物以得到呈暗黄色油状的N-((1-羧基环丙基)甲基)乙铵三氟乙酸盐(>99%产率),其在没有进一步操作情况下使用。
步骤3:合成化合物I-409
按照一般程序B制备标题化合物,除了N-((1-羧基环丙基)甲基)乙铵三氟乙酸盐(1.5当量)为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续3天。经由反相HPLC(20-70%乙腈/含0.1%TFA的水梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-409(86mg,51%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.82(d,1H),8.28(d,1H),7.52(s,1H),7.30(app.q,1H),7.10(m,1H),7.06(app.t,1H),6.97(d,1H),6.96(m,1H),6.00(s,2H),4.30(s,2H),4.00(q,2H),1.41(q,2H),1.37(t,3H),1.16(q,2H)。
化合物I-410
以5个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向于DMF中的3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯添加氢化钠(矿物油中的60wt%,1.2当量)。10min后,添加2-氟苄基溴(1.2当量)并且将反应搅拌20h。添加水并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水和盐水洗涤所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(10-40%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(79%产率)和1-(2-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(9%产率)。
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
向1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯于THF/MeOH/水(3:1:1比率)中的溶液添加氢氧化锂水合物(1.5当量)。23h后,真空去除挥发性有机物,并且用1N HCl将所得混合物酸化至pH 3。通过真空过滤收集1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(92%产率)。
步骤3:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
向1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸,2-甲基丙-2-胺(3当量)和三乙胺(2当量)于乙酸乙酯中的悬浮液添加正丙基膦酸酐(T3P,乙酸乙酯中的50wt%溶液,3当量)。将所得黄色溶液在65℃下加热2.5h。真空去除溶剂。添加三氯氧磷(12当量),并且将所得混合物在70℃下搅拌1小时40min。通过小心倾入水和冰的混合物中淬灭反应,通过添加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(10%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(49%产率)。
步骤4:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲脒
用甲醇钠(MeOH中的25wt%溶液,5当量)处理1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈于甲醇中的溶液并且搅拌24h。添加氯化铵(10当量)。26小时后,真空浓缩反应混合物并且分配在半饱和的碳酸氢钠与乙酸乙酯之间。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。由于不完全反应,粗产物受起始材料污染。使此材料再经受类似条件,以得到1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲脒(92%产率)。
步骤5:合成化合物I-410
用(Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(也参见一般程序A,步骤4,3.0当量)处理1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲脒的悬浮液,并且在90℃下加热1小时。冷却至环境温度后,通过添加HCl(EtOH中1.25M溶液)中和反应混合物。真空浓缩所得棕褐色悬浮液。将残余物分配在二氯甲烷与水之间并且用二氯甲烷反萃取水层。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。用二氯甲烷产率研磨得到呈白色固体状的标题化合物(206mg,62%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.9(br s,1H),8.07(br s,1H),7.38(app.q,1H),7.25(m,1H),7.18(app.t,1H),7.11(m,1H),6.72(s,1H),5.44(s,2H),2.30(s,3H)。
化合物I-411
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成4-氯-5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶
使用针对中间体1合成所述的程序生成所述中间体,除了使用化合物I-410作为起始嘧啶酮。获得灰白色固体(210mg,96%产率),并且内容物在没有进一步纯化情况下使用。
步骤2:合成化合物I-411
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸(作为HCl盐)为胺反应物。将反应混合物酸化至pH 3并且通过真空过滤收集所得沉淀物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-411(48mg,93%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.3(s,1H),8.16(d,1H),7.36(app.q,1H),7.25(m,1H),7.17(app.t,1H),6.99(app.t,1H),6.61(s,1H),5.38(s,2H),3.97(s,2H),3.22(d,3H),2.29(s,3H),1.13(m,2H),1.01(m,2H)。
化合物I-412
按照一般程序B制备标题化合物,除了(2R,3S)-3-甲基哌啶-2-甲酸为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续20h。经由反相HPLC(25-80%乙腈/含0.1%TFA的水梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-412(12mg,23%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.33(d,1H),7.36(app.q,1H),7.15(m,2H),7.06(app.t,1H),6.89(s,1H),5.52(s,2H),5.36(d,1H),4.58(br s,1H),3.83(app.t,1H),2.36(s,3H),1.99(m,1H),1.96(m,1H),1.79(m,2H),1.58(m,1H),1.24(d,3H)。
化合物I-413
按照一般程序B制备标题化合物,除了丝氨醇(10当量)为胺反应物并且不使用三乙胺,并且内容物加热至90℃持续40min,之后加热至100℃持续20min。将反应混合物酸化至pH 3,并且通过真空过滤收集所得沉淀物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-413(46mg,88%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.35(app.q,1H),7.24(m,1H),7.16(app.t,1H),7.03(d,1H),6.92(app.t,1H),6.64(s,1H),5.40(s,2H),4.71(t,2H),4.24(m,1H),3.56(m,4H),3.12(s,3H)。
化合物I-414
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.2当量)为胺反应物,使用5当量三乙胺,并且内容物加热至90℃持续18h,之后加热至100℃持续4天。经由反相HPLC(35-80%乙腈/含0.1%TFA的水梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-414(35mg,58%产率)。
1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.29(d,1H),7.35(app.q,1H),7.13(m,3H),6.79(s,1H),5.50(s,2H),4.29(s,2H),2.36(s,3H)。
化合物I-416
以3个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成3-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
用肼水合物(1.5当量)在环境温度下处理1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐于无水乙醇中的溶液。45min后,添加2-氧代乙酸乙酯(甲苯中的50wt%溶液,3.0当量)并且将所得溶液在50-60℃下加热65h。然后,真空浓缩反应混合物,溶于二氯甲烷中,过滤并且真空浓缩以得到橙色油状物。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的10-20%乙腈-甲醇(7:1))纯化得到所需化合物,呈淡棕褐色固体状的3-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(320mg,73%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,1H),7.84(br s,1H),7.44(s,1H),7.31(m,1H),7.12-7.04(m,3H),6.63(d,1H),5.95(s,2H)。
步骤2:合成3-(3-(5-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑
用三氯氧磷(42当量,过量)处理3-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮。将所得混合物在65℃下加热4h。将所得棕褐色悬浮液在氮气流下吹干并且与甲苯共沸干燥。氯-三嗪在没有进一步操作情况下用于下一步骤。
步骤3:合成化合物I-416
按照一般程序B制备标题化合物,除了丝氨醇(10当量)为胺反应物,使用3-(3-(5-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑替代中间体1,不使用三乙胺,并且内容物作为二噁烷/DMSO(7.5:1)中的溶液在100℃下加热24h。用水稀释反应混合物,用1N HCl溶液中和至pH 4并且用二氯甲烷/异丙醇(4:1)萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由反相HPLC(10-70%乙腈/含0.1%TFA的水梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-416(5.2mg,9.8%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.84(d,1H),8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.32(app.q,1H),7.11(m,1H),7.08(app.t,1H),6.99(app.t,1H),6.96(d,1H),6.06(s,2H),4.62(app.五重峰,1H),3.84(m,4H)。
化合物I-417
按照一般程序B制备标题化合物,除了甘氨酰胺(作为HCl盐,3.0当量)为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续22h。用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH 4,并且通过真空过滤收集所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-417(110mg,94%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),8.22(d,1H),7.83(app.t,1H),7.51(br s,1H),7.48(s,1H),7.31(app.q,1H),7.21(m,1H),7.18(d,1H),7.12-7.08(m,2H),6.81(app.t,1H),5.89(s,2H),4.01(d,2H)。
化合物I-418
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-4,4,4-三氟丁酸(3当量)为胺反应物,并且内容物作为二噁烷/DMSO(2:1)中的溶液加热至100℃持续3.5h,然后加热至120℃持续18h。添加另外2当量的中间体1至反应,并且将内容物在120℃下再搅拌4天。二氯甲烷:异丙醇(4:1)混合物在处理过程中用作溶剂。经由硅胶色谱法(5%甲醇/二氯甲烷等度)来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-418(38mg,10%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.65(br.s.,1H),9.09(d,1H),8.35(d,1H),8.29(d,1H),7.51(s,1H),7.32(q,1H),7.26(d,1H),7.24-7.19(m,1H),7.10(t,1H),6.83(t,1H),5.91(s,2H),5.53(br.s.,1H),2.96-2.85(m,2H)。
化合物I-419
用N,N-二异丙基乙基胺(2.0当量)、之后用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU,1.2当量)处理化合物I-418于二氯甲烷中的溶液。15min后,添加氨(二噁烷中的0.5N溶液,2.0当量)并且将所得淡棕色悬浮液搅拌1.5h。用水稀释反应混合物并且用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)萃取。经硫酸镁干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(0-3%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-419(20mg,57%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.34(d,1H),8.24(d,1H),7.51(m,2H),7.32(app.q,1H),7.25(d,1H),7.22(app.t,1H),7.10(app.t,1H),7.06(br s,1H),6.82(app.t,1H),5.91(s,2H),5.55(br s,1H),2.77(dd,1H),2.67(dd,1H)。
化合物I-420
以2个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯
将2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(1当量)、丙二腈(1当量)以及叔丁醇钾(1当量)于THF中的混合物加热至回流持续15h。用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释混合物并且分离各相。用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤所合并的有机相,经无水硫酸钠干燥,过滤并且浓缩,以得到油状物。通过硅胶色谱法(己烷中的10-15%乙酸乙酯梯度)纯化油状物,以得到呈无色油状的2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(5.76g,32%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.53(s,1H),4.27-4.39(m,4H),1.81(s,3H),1.33(t,6H)。
步骤2:合成化合物I-420
将1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(通过在步骤1中使用1-(异噁唑-3-基)乙酮并且在步骤2中使用2-氟苄基肼,在一般程序A的步骤3中生成)(1当量)、2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.15当量)以及碳酸氢钾(2当量)于t-BuOH的混合物加热至回流持续5h。冷却后,对反应混合物添加水并且搅拌30min。过滤沉淀物,用最少量的水和乙醚洗涤,并且在高真空下干燥过夜,以得到呈白色固体状的化合物I-420(385mg,52%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.30(s,1H),9.10(d,1H),7.38(s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.08-7.14(m,1H),6.81-6.90(m,1H),6.65(br.s.,2H),5.88(s,2H),4.04-4.16(m,2H),1.59(s,3H),1.11(t,3H)。
化合物I-421
将氨(MeOH中的7.0M)(200当量)添加至化合物I-420(1当量)。将反应混合物在50℃下加热16h。然后,真空浓缩所得溶液,并且经由反相HPLC(含1%TFA的水中5-60%乙腈)纯化残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-421(24mg,63%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.35(br.s.,1H),9.08-9.13(m,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.28-7.38(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.06-7.14(m,1H),6.77-7.00(m,3H),5.91(s,2H),1.56(s,3H)。
化合物I-422
将环丙基胺(150当量)添加至化合物I-420(1当量)。并且将反应混合物在50℃下加热30h。然后,然后,真空浓缩所得溶液,并且经由反相HPLC(含1%TFA的水中的25-50%乙腈)纯化残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-422(29mg,57%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.29(br.s.,1H),9.11(d,1H),7.59-7.66(m,1H),7.42(s,1H),7.29-7.37(m,1H),7.16-7.28(m,2H),7.06-7.15(m,1H),6.65-6.89(m,3H),5.90(s,2H),2.59-2.69(m,1H),1.54(s,3H),0.53-0.65(m,2H),0.39-0.52(m,2H)。
化合物I-423
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(哌啶-4-基磺酰基)吗啉(作为TFA盐,1.7当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至105℃持续12h。乙酸乙酯为用于处理的溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至5%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-423(32.7mg,35%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(d,1H),8.25(d,1H),7.30(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.03-7.08(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.60(d,1H),5.98(s,2H),4.83(d,2H),3.76(m,4H),3.41(m,4H),3.23-3.29(m,1H),3.06-3.11(m,2H),2.20-2.26(m,2H),1.91-2.03(m,2H)。
化合物I-424
按照一般程序B制备标题化合物,除了反式-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸(作为TFA盐,1.5当量)为胺反应物。使用4当量三乙胺,并且内容物加热至105℃持续3h。二氯甲烷:异丙醇混合物(5:1)用作处理溶剂。真空浓缩所干燥并过滤的有机层得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-424(108.3mg,89%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(d,1H),8.18(d,1H),7.40(s,1H),7.19-7.25(m,1H),6.98-7.07(m,3H),6.65(d,1H),5.94(s,2H),4.26(m,1H),4.11-4.18(m,2H),4.03-4.09(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.39-3.54(m,1H)。
化合物I-425
向化合物I-366(1当量)于二氯甲烷中的悬浮液添加环丙烷甲酰氯(1.08当量)和三乙胺(1.1当量)。在室温下搅拌24h后,反应仍为非均相的并且LC/MS分析指示不完全。添加额外4当量酰氯和1,8-二氮杂二环十一-7-烯,并且然后将反应加热至60℃持续1h,此后反应为棕褐色并且完全均质。将反应稀释在水中,通过添加1N盐酸溶液酸化,用二氯甲烷(3x)萃取,干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到白色固体。通过硅胶使用二氯甲烷中的1至8%甲醇经38分钟实现纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-425(40.4mg,71%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,1H),8.23(d,1H),7.82(br.s,1H),7.29(s,1H),7.17-7.23(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.95-6.99(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.60(d,1H),5.96(s,2H),4.79-4.84(m,2H),3.83-3.94(m,1H),3.08-3.15(m,2H),2.23-2.29(m,2H),2.01-2.06(m,1H),1.27(m,2H),1.19(m,2H),0.99-1.04(m,2H)。
化合物I-426
向化合物I-366(1当量)于二氯甲烷中的悬浮液添加乙酸酐(1.25当量)和1,8-二氮杂二环十一-7-烯(1.25当量)。在室温下搅拌24h后,反应仍为非均相的并且LC/MS指示不完全。添加额外4当量乙酸酐和1,8-二氮杂二环十一-7-烯,并且然后将反应加热至60℃持续1h,此后反应为棕褐色并且完全均质。将反应稀释在水中,通过添加1N盐酸溶液酸化,用二氯甲烷(3x)萃取,干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到白色固体。通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至8%甲醇梯度经38分钟实现纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-426(24.7mg,44%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,1H),8.23(d,1H),7.85(br.s,1H),7.29(s,1H),7.18-7.25(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.96-7.02(m,1H),6.84-6.89(m,1H),6.61(d,1H),6.00(s,2H),4.80-4.90(m,2H),3.85-3.95(m,1H),3.08-3.17(m,2H),2.23-2.31(m,2H),2.17(s,3H),1.97-2.08(m,2H)。
化合物I-427
按照一般程序B制备标题化合物,除了吡咯烷-3-磺酰胺(1.35当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至105℃持续2h。冷却后,将反应倾入水与乙酸乙酯的1:1混合物中,并且将所得沉淀物过滤并且真空干燥,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-427(46.7mg,39%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.05-9.13(m,1H),8.24-8.31(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.06-7.17(m,3H),6.76-6.87(m,1H),5.87-5.93(m,2H),4.00-4.09(m,2H),3.84-3.97(m,2H),3.75-3.84(m,1H),2.29-2.42(m,2H)。
化合物I-428
按照一般程序B制备标题化合物,除了二乙醇胺(1.3当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续12h。使用二氯甲烷:异丙醇混合物(5:1)作为处理溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至8%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-428(24.7mg,26%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.48(d,1H),8.17(d,1H),7.24(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.87-6.92(m,1H),6.58(d,1H),5.95(s,2H),3.99(m,4H),3.89(m,4H),3.30(br.s,2H)。
化合物I-429
向化合物I-427(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加环丙烷甲酰氯(6当量),之后添加1,8-二氮杂二环十一-7-烯(8当量)。将反应在100℃下加热1h,此后将其冷却、稀释在水和1M盐酸溶液中,用二氯甲烷萃取(2×),浓缩并且直接经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至8%甲醇梯度经40分钟纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-429(26.5mg,70%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,1H),8.18(d,1H),7.31(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.60(d,1H),5.97(s,2H),4.40-4.47(m,2H),4.04-4.15(m,2H),3.90-3.97(m,1H),2.65-2.73(m,1H),2.45-2.53(m,1H),1.30(m,1H),1.17(m,2H),0.99(m,2H)。
化合物I-430
按照一般程序B制备标题化合物,除了(2R,3R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇(作为TFA盐,1.7当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续2h。冷却后,将反应用水和甲醇稀释,并且过滤所得沉淀物,用水洗涤并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-430(79.3mg,64%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(d,1H),8.24(d,1H),7.51(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.08-7.13(m,1H),6.82-6.87(m,1H),5.90(d,1H),5.85(d,1H),5.23(d,1H),4.71(br.s,1H),4.35-4.42(m,1H),4.15-4.20(m,1H),3.77-3.87(m,2H),3.64-3.74(m,2H),2.04-2.09(m,2H)。
化合物I-431
按照一般程序B制备标题化合物,除了二异丙醇胺(1当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续24h。乙酸乙酯用作处理溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的1至8%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-431(47.1mg,42%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.72(d,1H),8.11(d,1H),7.35(s,1H),7.23-7.28(m,1H),7.05-7.11(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.83-6.88(m,2H,2个同步位移),5.96(d,1H),5.92(d,1H),4.10-4.21(m,2H),3.90-3.97(m,2H),3.61-3.67(m,2H),1.21(s,6H)。
化合物I-432
以3个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酸
按照一般程序B制备中间体,除了牛磺酸(1.3当量)为胺反应物,使用2当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续8h。冷却后,将反应用1N HCl溶液稀释、过滤、用水洗涤并且真空干燥以得到呈白色固体状的所需中间体2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酸(60.2mg,64%产率)。中间体在没有进一步纯化情况下使用。
步骤2:合成2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酰氯
在室温下搅拌2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酸(1当量)和亚硫酰氯(5当量)于二氯甲烷中的悬浮液,之后添加2滴DMF。将悬浮液加热至60℃持续12h,之后LC/MS指示形成磺酰氯。将反应混合物浓缩至干燥,以得到90mg灰白色固体。
步骤3:合成化合物I-432
向粗2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酰氯于四氢呋喃中的悬浮液添加50%羟基胺水溶液(10当量)。反应立即变得均质,并且LC/MS示出反应完成。将反应浓缩至其体积的三分之一,并且直接在硅胶上使用二氯甲烷中的3至10%甲醇经45分钟进行纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-432(8.2mg,25%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.76(d,1H),8.13(d,1H),7.60(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.89(d,1H),6.83-6.88(m,1H),6.00(s,2H),4.07(t,2H),3.62(t,2H)。
化合物I-433
按照一般程序B制备标题化合物,除了哌啶-3,5-二酮(作为HCl盐,1.4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续1h。乙酸乙酯用作处理溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的3至20%甲醇梯度经40分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-433(45.6mg,44%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.77(s,1H),8.30(d,1H),7.50(s,1H),7.26-7.32(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.94(d,1H),6.83-6.88(m,1H),5.98(s,2H),4.58(s,4H)。
化合物I-434
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(作为HCl盐,1.4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续1h。冷却后,将反应用水和1N HCl溶液稀释,并且过滤所得沉淀物,用水洗涤并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-434(88.5mg,82%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.77(d,1H),8.15(d,1H),7.43(s,1H),7.23-7.30(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.91(d,1H),6.79-6.84(m,1H),5.96(s,2H),4.49-4.57(m,2H),3.49-3.57(m,2H),3.40(s,2H),1.65-1.71(m,2H),1.77-1.84(m,2H)。
化合物I-435
按照一般程序B制备标题化合物,除了(3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇(2.7当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续30min。冷却后,将反应用水和甲醇稀释,并且过滤所得沉淀物,用水洗涤并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-435(77.3mg,87%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.75(d,1H),8.12(d,1H),7.40(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.06-7.10(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.90(d,1H),6.80-6.85(m,1H),5.95(s,2H),4.63-4.68(m,1H),4.53-4.57(m,1H),3.81-3.94(m,3H),3.73-3.80(m,1H),2.10-2.25(m,2H)。
化合物I-437
以两个步骤来制备此化合物。
步骤1:缩酮中间体
向粗2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酰氯(合成描述在用于制备化合物I-432的程序的步骤2中,1当量)于二噁烷中的悬浮液添加(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(2当量)。将反应搅拌24h,之后将反应混合物稀释在5:1二氯甲烷/异丙醇中,并且通过添加1M盐酸酸化,用5:1二氯甲烷/异丙醇(3×30mL)萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到残余物。通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的7至12%甲醇梯度经45分钟实现纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-43(31.0mg,42%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.78(d,1H),8.13(d,1H),7.52(s,1H),7.26-7.32(m,1H),7.10-7.15(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.91(d,1H),6.80-6.85(m,1H),6.00(s,2H),4.16-4.20(m,1H),4.03-4.12(m,2H),3.98-4.02(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.45-3.52(m,2H),3.22(d,2H),1.34(s,3H),1.27(s,3H)。
步骤2:化合物I-437
向步骤1制备的中间体(1当量)在二氯甲烷中的溶液添加氯化氢于二噁烷中的4M溶液(20当量)。1h后,将反应浓缩至干燥,在水中稀释,用5:1二氯甲烷/异丙醇萃取(3×),干燥(硫酸钠),过滤并且浓缩以得到残余物。经由硅胶色谱法实现纯化,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-437(10.3mg,38.2%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.77(d,1H),8.12(d,1H),7.53(s,1H),7.26-7.32(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.03-7.08(m,1H),6.93(d,1H),6.81-6.86(m,1H),6.00(s,2H),4.03-4.13(m,2H),3.70-3.75(m,1H),3.47-3.54(m,3H),3.24-3.29(m,2H),3.08-3.13(m,1H)。
化合物I-438
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-羟基哌啶-4-甲酰胺(1.4当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续30min。乙酸乙酯用作处理溶剂,并且通过用水研磨粗产物的乙腈溶液来沉淀产物,从而实现纯化。过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-438(26.3mg,26%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.08(d,1H),8.29(d,1H),7.55(s,1H),7.30-7.35(m,2H,2个同步位移),7.26(d,2H),7.19-7.25(m,1H),7.16(br.s,1H),7.08-7.13(m,1H),6.79-6.84(m,1H),5.90(s,2H),4.39(m,2H),3.34-3.39(m,2H),1.95-2.01(m,2H),1.58(m,2H)。
化合物I-439
向2-((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙磺酰氯(合成描述在针对化合物I-432的程序的步骤2中,1当量)于二噁烷中的悬浮液添加乙醇胺(2.2当量)。将反应在室温下搅拌24h,之后将反应混合物稀释在5:1二氯甲烷/异丙醇中,并且通过添加1M盐酸酸化,用5:1二氯甲烷/异丙醇(3×)萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩以得到残余物。通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的3至8%甲醇梯度经45分钟实现纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-439(31.3mg,65%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(d,1H),8.24(d,1H),7.78-7.83(m,1H),7.54(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.17(d,1H),7.08-7.13(m,1H),6.81-6.86(m,1H),5.90(s,2H),4.80(t,1H),3.84(q,2H),3.44(q,2H),3.39(t,2H),3.03(q,2H)。
化合物I-440
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成1-(苄基氧基)-N-(1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5--(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺
按照一般程序B制备中间体,除了N-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(苄基氧基)环丙烷甲酰胺(作为TFA盐,1.2当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续2h。冷却后,将反应混合物用水稀释,并且过滤所得沉淀物、用水洗涤并且真空干燥以得到所需中间体,呈白色固体状的1-(苄基氧基)-N-(1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺(104.3mg,86%产率)。
步骤2:合成化合物I-440
向1-(苄基氧基)-N-(1-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺于乙醇中的悬浮液添加10%钯/炭(0.1当量),将反应混合物抽空至干燥并且施加氢气囊。出于溶解度目的,添加乙酸乙酯。24h后,观察到起始材料、产物以及副产物的混合物。将反应混合物经由硅藻土过滤,然后经由硅胶色谱法使用甲醇中的1至8%二氯甲烷梯度经60分钟纯化,以得到所需化合物,化合物I-440(3.8mg,5%产率)。数个含有所需产物的稍后级分受接近跑出的副产物污染,并且丢弃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(d,1H),8.09(d,1H),7.92(br.s,1H),7.20-7.25(m,1H),6.93-7.03(m,2H,2个同步位移),6.83-6.88(m,2H),6.56(d,1H),5.94(s,2H),4.81-4.91(m,1H),4.55-4.63(m,1H),4.05-4.12(m,2H),2.31-2.36(m,1H),1.33-1.37(m,2H),1.04-1.09(m,2H)。
化合物I-441
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.3当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至100℃持续12h。冷却后,过滤反应并且经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的3至10%甲醇梯度经40分钟纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-441(12.9mg,13%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.78(d,1H),8.17(m,1H),7.42(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.07-7.12(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.88-6.93(m,2H,2个同步位移),6.02(s,2H),4.61(s,2H)。
化合物I-442
向1,2,4-三唑啉-3-酮(0.5当量)、碳酸钾(1.5当量)以及碘化铜(I)(0.05当量)于N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液添加中间体1(1当量),之后添加反式-1,2-二(甲基氨基)环己烷(0.1当量)。将反应加热至100℃持续24h,之后将反应稀释在水中并且用乙酸乙酯萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的5-7%甲醇)尝试进行两次纯化,得到为三种化合物的复合物的一个峰。通过反相HPLC(经20分钟,补充有0.1%三氟乙酸的水中的5至75%乙腈)进一步纯化得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-442(0.9mg,0.8%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.96(s,1H),8.81(d,1H),8.12(s,1H),7.66(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.89-6.94(m,1H),5.98(s,2H)。
化合物I-443
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-2-羟基丙酰胺(2当量)为胺反应物,使用4当量三乙胺,并且内容物加热至110℃持续6h。使用二氯甲烷:异丙醇混合物(5:1)作为处理溶剂。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的3至10%甲醇梯度经45分钟来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-443(17.3mg,14%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.78(d,1H),8.11(d,1H),7.52(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.03-7.08(m,1H),6.95(d,1H),6.83-6.88(m,1H),5.99(s,2H),4.37(dd,1H),4.05(dd,1H),3.81(dd,1H)。
化合物I-444
向中间体-2(专利申请公布WO2012/3405 A1中描述的中间体)(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加2,2,2-三氟乙磺酰氯(1.08当量),之后添加1,8-二氮杂二环十一-7-烯(1.2当量)。允许反应在23℃下搅拌16h,之后将反应混合物稀释在水和1N盐酸溶液中,用乙酸乙酯萃取(3×),用1N盐酸溶液(2×)洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法使用二氯甲烷中的等度5%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-444(28.9mg,27%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):8.82(d,1H),8.24(br.s,1H),7.57(s,1H),7.26-7.32(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.03-7.08(m,1H),6.93-6.99(m,2H,2个重叠位移),6.79-6.85(br.s,1H),6.01(s,2H),4.49-4.58(m,2H)。
化合物I-445
向氢化钠(1.2当量)于无水四氢呋喃中在23℃下的悬浮液添加中间体-2(1当量)。允许反应在23℃下搅拌30min。将溶解于四氢呋喃中的3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(1当量)添加至反应混合物,将其搅拌18h。将反应混合物稀释在水和1N盐酸溶液中,用乙酸乙酯萃取(3×),用1N盐酸溶液洗涤(2×)、干燥(硫酸钠)、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料,得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-445(17.1mg,20%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(d,1H),8.25(br.s,1H),7.20-7.29(m,2H),6.98-7.08(m,3H),6.59(d,1H),5.80-5.99(m,2H),3.64(br.s,2H),2.69-2.88(m,2H)。
化合物I-446
向氢化钠(1.2当量)于无水四氢呋喃中在23℃下的悬浮液添加中间体-21当量)。允许反应在23℃下搅拌30min。将溶解于四氢呋喃中的2-甲氧基乙磺酰氯(1当量)添加至反应混合物,将其搅拌18h。将反应混合物稀释在水和1N盐酸溶液中,用乙酸乙酯萃取(3×),用1N盐酸溶液洗涤(2×)、干燥(硫酸钠)、过滤并且浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料,得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-446(9.1mg,13.5%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(d,1H),8.37(br.s,1H),7.19-7.27(m,2H),6.92-7.07(m,3H),6.61(d,1H),5.94(s,2H),3.85-3.92(m,2H),3.78(br.s,2H),3.28(s,3H)。
化合物I-447
将乙二酰氯(4当量)添加至三乙胺(4当量)和化合物I-214(1当量)于DCM中的维持在0℃下的溶液。使反应升温并且在室温下搅拌2h。然后,通过添加水淬灭反应,用二氯甲烷萃取,并且真空浓缩有机萃取物,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-447(3.7mg,69%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H),8.90(d,1H),7.65(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.27(d,1H),7.19-7.26(m,1H),7.11(t,1H),6.87(t,1H),5.93(s,2H),4.00-4.07(m,2H),2.57(t,2H),2.13-2.21(m,2H)。
化合物I-448
按照一般程序B制备标题化合物,除了5-(氨基甲基)噻吩-2-甲酸(4当量)为胺反应物,使用9当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(4.5:1)中的溶液加热至110℃持续2天。用乙酸乙酯和1N HCl溶液稀释内容物,并且过滤所得沉淀物。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-448(12mg,27%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.9(br.s.,1H),9.11(d,1H),8.92-9.08(m,1H),8.35(t,1H),7.61-7.67(m,1H),7.56(d,1H),7.30-7.38(m,1H),7.19-7.26(m,3H),7.12(t,1H),6.92(t,1H),5.92(s,2H),4.88-4.97(m,2H)。
化合物I-449
按照一般程序B制备标题化合物,除了5-氨基戊酸(4当量)为胺反应物,使用9当量三乙胺并且内容物作为二噁烷/水(4.5:1)中的溶液加热至110℃持续2天。用乙酸乙酯和1NHCl溶液稀释内容物,并且过滤所得沉淀物。收集固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-449(34mg,84%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.01(s,1H),9.12(s,1H),8.32-8.62(m,1H),8.27(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.29-7.40(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.11(t,1H),6.88(t,1H),5.93(br.s.,2H),2.29(t,3H),1.49-1.72(m,5H)。
化合物I-450
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-醇(经由一般程序A在步骤1中使用1-(异噁唑-3-基)乙酮并且在步骤2中使用2-氟苄基肼产生)(1当量)和甲醇钠于甲醇(0.5M溶液,4当量)中的悬浮液在微波容器中在130℃下加热4h。用1NHCl溶液淬灭反应至pH 2,并且过滤所得残余物。用甲醇洗涤固体并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-450(1.45g,68%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.04(d,1H),7.71(s,1H),7.23-7.36(m,1H),7.00-7.18(m,2H),6.90(t,1H),5.94(s,2H),2.56(s,3H)。
化合物I-451
以2个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成1-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙酮
对化合物I-450装入三氯氧磷(60当量),并且将所得混合物在45℃下搅拌,直到LC/MS判断反应完成。然后,将反应小心倾于冰上,用4:1二氯甲烷/异丙醇萃取并且分离各层。合并有机部分,经硫酸钠干燥,过滤并且真空浓缩。材料在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。
步骤2:合成化合物I-451
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸为胺反应物,使用1-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙酮代替中间体1,并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至100℃持续36h。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-451(50mg,69%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.53(br.s,1H),8.19(d,1H),7.65(s,1H),7.33(d,1H),7.17-7.26(m,1H),7.11(t,1H),6.86(t,1H),5.81(s,2H),4.00(s,2H),3.24(d,3H),2.57(s,3H),1.03(d,2H),0.74-0.91(m,2H)。
化合物I-452和化合物I-453
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸为胺反应物,使用Hunig碱(8当量)代替三乙胺,并且内容物作为THF/水(1:1)中的溶液加热至120℃持续18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC、然后用硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-452(14mg,15%产率)和呈固体状的化合物I-453(18.4mg,21%产率)。在合成时以任意方式进行反式对顺式的分配;各非对映异构体为外消旋物的混合物。
化合物I-452的1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.72-8.79(m,1H),8.20-8.25(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.22-7.32(m,1H),6.99-7.14(m,2H),6.87-6.92(m,1H),6.76-6.84(m,1H),5.93-5.99(m,2H),5.59-5.76(m,1H),4.64-4.80(m,1H),3.38-3.46(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.40-2.54(m,1H),2.00-2.08(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.64-1.75(m,1H)。
化合物I-453的1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.73-8.79(m,1H),8.23-8.33(m,1H),7.43(s,1H),7.24-7.31(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.00-7.06(m,1H),6.82-6.88(m,2H),5.96(s,2H),4.52-4.60(m,1H),4.05-4.14(m,1H),3.75-3.85(m,1H),2.64-2.78(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.12(dd,2H),1.77-1.87(m,1H)。
化合物I-454
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸(5当量)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(3:1)中的溶液加热至90℃持续18h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC、然后用硅胶色谱法利用0-15%甲醇/二氯甲烷梯度纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-454(1.6mg,4%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76-8.80(m,1H),8.28-8.33(m,1H),7.49(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.02-7.13(m,2H),6.84-6.90(m,2H),5.94-6.00(m,2H),5.37-5.41(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.80-3.89(m,1H),2.89-3.00(m,1H),1.93-2.08(m,3H),1.77-1.90(m,1H)。
化合物I-455
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-乙基哌啶-2-甲酸(1当量)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(5:1)中的溶液加热至90℃持续18h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化所得残余物以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-455(5mg,15%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81-8.86(m,1H),8.33-8.40(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.27-7.35(m,1H),7.03-7.16(m,2H),6.91-7.00(m,2H),5.99-6.05(m,2H),5.39-5.47(m,1H),4.55-4.68(m,1H),3.78-3.89(m,1H),1.75-2.06(m,5H),1.46-1.60(m,2H),1.07-1.13(m,3H)。
化合物I-362
按照一般程序B制备标题化合物,除了使用1-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(描述于针对化合物I-451合成的步骤1中)代替中间体1,2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇为胺反应物并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至100℃持续36h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化所得粗材料,接着通过反相HPLC进一步纯化,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-362(7mg,14%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H),8.36(d,1H),8.07(br.s.,1H),7.58-7.69(m,1H),7.33(q,1H),7.16-7.26(m,1H),7.10(t,1H),6.92-7.02(m,1H),5.81(s,2H),4.12(d,2H),2.56(s,3H)。
化合物I-462
按照一般程序B制备标题化合物,除了使用1-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(描述于针对化合物I-451合成的步骤1中)代替中间体1,2-氨基丙烷-1,3-二醇为胺反应物,并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至100℃持续36h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化所得粗材料,接着通过反相HPLC进一步纯化,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-462(10mg,26%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.18(d,1H),7.65(d,1H),7.33(q,1H),7.21(dd,2H),7.10(t,1H),6.79(t,1H),5.82(s,2H),4.72(t,2H),4.33(d,1H),3.52-3.64(m,4H),2.57(s,3H)。
化合物I-463
按照一般程序B制备标题化合物,除了使用1-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)乙酮(描述于针对化合物I-451合成的步骤1中)代替中间体1,(2R,3S)-3-甲基哌啶-2-甲酸为胺反应物,并且内容物作为二噁烷中的溶液加热至100℃持续36h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度来纯化粗材料,接着通过反相HPLC进一步纯化,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-463(6.5mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(d,1H),7.69(s,1H),7.33(q,1H),7.17-7.27(m,1H),7.11(t,1H),6.77-6.89(m,1H),5.82(s,2H),4.85(d,1H),4.26-4.28(m,1H),3.48-3.57(m,1H),2.56(s,3H),1.98-2.12(m,1H),1.83(d,1H),1.58-1.71(m,2H),1.34-1.47(m,1H),1.11(d,3H),COOH质子交换。
化合物I-519
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(1当量)、HATU(1.1当量)以及Hunig碱(1.3当量)作为DMF中的溶液在23℃下搅拌2h。然后添加单一份中间体2(1当量),并且将内容物在微波中在100℃下加热30min。通过添加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。有机萃取物。将混合物干燥、过滤、真空浓缩并且经由硅胶色谱法纯化,以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-519(60mg,53%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03-11.19(m,1H),9.11(d,1H),8.73(d,1H),7.93-8.04(m,1H),7.65(s,1H),7.33(q,1H),7.20-7.29(m,2H),7.06-7.16(m,2H),6.89(t,1H),5.92(s,2H),3.83(d,2H),1.36-1.42(m,9H)。
化合物I-520
向化合物I-519于二氯甲烷中在0℃下的溶液添加等体积的三氟乙酸,并且允许内容物经12h的时间段升温至23℃。真空干燥内容物,并且将所得残余物溶于饱和NaHCO3溶液中,并用异丙醇/二氯甲烷的混合物萃取。将内容物干燥、过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈棕色固体状的化合物I-520(37mg,79%产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.74(d,1H),8.04(d,1H),7.68(s,1H),7.34(q,1H),7.29(d,1H),7.18-7.26(m,1H),7.11(t,1H),6.88(t,1H),5.93(s,2H),3.36(s,2H),NH质子交换。
化合物I-535
向化合物I-520(1当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷中维持在0℃下的溶液添加乙酰氯(1.2当量),并且使所得混合物经18h的时间段升温至23℃。真空去除溶剂,并且用乙酸乙酯/己烷混合物研磨所得残余物。滤过内容物,并且真空干燥所得固体,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-535(6mg,53%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(s,1H),9.11(d,1H),8.73(d,1H),8.22(t,1H),7.98(d,1H),7.66(s,1H),7.30-7.39(m,1H),7.27(d,1H),7.20-7.26(m,1H),7.12(td,1H),6.89(t,1H),5.93(s,2H),3.97(d,2H),1.83-1.93(m,3H)。
化合物I-543
向化合物I-520(1当量)和三乙胺(6当量)于二氯甲烷中维持在0℃下的溶液添加甲磺酰氯(3.3当量),并且使所得混合物经3h的时间段升温至23℃。通过添加水淬灭反应,并且用二氯甲烷萃取混合物。将内容物干燥、真空浓缩并且经由硅胶色谱法纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-543(6.2mg,47%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.17(s,1H),9.11(d,1H),8.76(d,1H),8.00(d,1H),7.66(s,1H),7.54(t,1H),7.30-7.39(m,1H),7.27(d,1H),7.21-7.26(m,1H),7.12(t,1H),6.89(t,1H),5.93(s,2H),3.99(d,2H),2.98(s,3H)。
化合物I-584
向化合物I-520(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加异氰酸根合三甲基硅烷(1.1当量),并且将所得悬浮液加热至40℃持续18h。反应完成后,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-584(16mg,55%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.02(s,1H),9.10(d,1H),8.73(d,1H),7.99(d,1H),7.59-7.68(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.12(t,1H),6.89(t,1H),6.25(t,1H),5.93(s,2H),5.72(s,2H),3.90(d,2H)。
化合物I-585
向化合物I-520(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加异氰酸异丙酯(1.1当量),并且将所得混合物加热至40℃持续18h。反应完成后,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-585(19mg,59%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(s,1H),9.10(d,1H),8.72(d,1H),7.98(d,1H),7.64(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.12(td,1H),6.85-6.95(m,1H),6.09(d,1H),6.01(t,1H),5.92(s,2H),3.92(d,2H),3.58-3.71(m,1H),1.03(d,6H)。
化合物I-586
向化合物I-520(1当量)和三乙胺(2当量)于二氯甲烷中的溶液添加二甲基氨磺酰氯(1.5当量),并且将混合物加热至40℃持续18h。反应完成后,真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-586(9mg,28%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.12(s,1H),9.10(d,1H),8.75(d,1H),8.00(d,1H),7.64(s,1H),7.58(t,1H),7.30-7.38(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.12(td,1H),6.90(t,1H),5.92(s,2H),3.92(d,2H),2.67(s,6H)。
化合物I-633
按照一般程序B制备标题化合物,除了(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)甲醇为胺反应物,并且内容物作为THF/二噁烷/水(1:10:1)中的溶液加热至100℃持续48h。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度、接着通过反相HPLC来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-633(6mg,36%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H),8.46(d,1H),7.67(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.28(d,1H),7.19-7.25(m,1H),7.11(t,1H),6.85(t,1H),5.88-5.98(m,2H),5.61(d,1H),5.20(t,1H),5.13(br.s.,1H),4.82(d,1H),4.38-4.51(m,2H),3.64(dt,1H),3.50-3.59(m,1H)。
化合物I-466
按照一般程序B制备标题化合物,除了2,2,2-三氟乙胺(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物加热至90-100℃持续42h。经由制备型HPLC利用25-80%乙腈/水梯度(含0.1%TFA)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-466(35mg,60%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(d,1H),8.20(d,1H),7.46(s,1H),7.28(app.q,1H),7.10(m,1H),7.03(app.t,1H),6.92(d,1H),6.80(app.t,1H),5.97(s,2H),4.44(q,2H)。
化合物I-487
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(甲基磺酰基)乙胺(作为HCl盐)为胺反应物并且内容物加热至100℃持续17h。将内容物冷却至环境温度,用水稀释并且用1N HCl溶液酸化至pH 3。过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-487(56mg,91%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.24(d,1H),7.93(br.t,1H),7.54(s,1H),7.33(app.q,1H),7.22(m,1H),7.18(d,1H),7.11(app.t,1H),6.88(app.t,1H),5.89(s,2H),3.87(dt,2H),3.46(t,2H),3.06(s,3H)。
化合物I-502
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1-氨基环丙基)甲醇(作为HCl盐)为胺反应物并且内容物加热至100℃持续6.5h。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的15%乙腈-甲醇(7:1)梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-502(54mg,90%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.18(d,1H),8.00(s,1H),7.41(s,1H),7.33(app.q,1H),7.24-7.20(m,1H),7.22(d,1H),7.11(app.t,1H),6.89(app.t,1H),5.86(s,2H),4.89(t,1H),3.63(d,2H),0.85(m,2H),0.77(m,2H)。
化合物I-581
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基丙酰胺(作为HCl盐)为胺反应物并且内容物加热至100℃持续21h。将内容物冷却至环境温度,用水稀释并且用1N HCl溶液酸化至pH 4。过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-581(66mg,89%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,1H),8.17(d,1H),7.65(t,1H),7.50(s,1H),7.34(br.s,1H),7.32(app.q,1H),7.24-7.18(m,1H),7.21(d,1H),7.10(app.t,1H),6.86(br.s,1H),6.84(m,1H),5.90(s,2H),3.67(dt,2H),2.45(t,2H)。
化合物I-515
用N,N-二异丙基乙基胺(2当量),接着用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)--N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU,1.5当量)处理化合物I-358于二氯甲烷中的溶液。1h后,添加氨(二噁烷中的0.5N溶液,3当量)并且将淡棕橙色搅拌21h。用水稀释所得淡棕褐色悬浮液并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的10-15%乙腈:甲醇=7:1梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-515(36mg,73%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(s,1H),8.10(d,1H),7.42(s,1H),7.28(app.q,1H),7.10(m,1H),7.05(app.t,1H),6.90(s,1H),6.89(m,1H),5.96(s,2H),3.88(s,2H),1.20(m,2H),1.02(m,2H)。
化合物I-536
用N,N-二异丙基乙基胺(2当量),接着用HATU(1.5当量)处理化合物I-86于二氯甲烷中的溶液。1h后,添加氨(二噁烷中的0.5N溶液,3当量)并且将反应搅拌24h。用水稀释所得混合物并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的10-25%乙腈:甲醇=7:1梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-536(33mg,81%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,1H),8.15(d,1H),7.28(s,1H),7.22(app.q,1H),7.03(app.t,1H),6.99(app.t,1H),6.94(app.t,1H),6.61(d,1H),6.56(br.s,1H),5.99(d,1H),5.89(d,1H),5.60(d,1H),5.50(br.s,1H),4.57(app.t,1H),2.32(m,1H),1.09(d,3H),1.07(d,3H)。
化合物I-537
用N,N-二异丙基乙基胺(2当量),接着用HATU(1.5当量)处理化合物I-69于二氯甲烷中的溶液。1h后,添加氨(二噁烷中的0.5N溶液,3当量)并且将反应搅拌24h。用水稀释所得混合物并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的10-25%乙腈:甲醇=7:1梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-537(27mg,65%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H),8.23(d,1H),7.57(br.s,1H),7.53(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.16(d,1H),7.10(app.t,1H),6.85(app.t,1H),5.87(s,2H),4.42(app.t,1H),2.20(m,1H),0.97(app.t,6H)。
化合物I-538
用N,N-二异丙基乙基胺(2当量),接着用HATU(1.5当量)处理化合物I-85于二氯甲烷中的溶液。1h后,添加氨(二噁烷中的0.5N溶液,3当量)并且将反应搅拌24h。用水稀释所得混合物并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的10-25%乙腈:甲醇=7:1梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-538(36mg,86%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H),8.22(m,2H),7.40(br.s,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23(m,1H),7.15(s,1H),7.11(app.t,1H),6.98(br.s,1H),6.86(app.t,1H),5.86(s,2H),1.42(m,2H),1.02(m,2H)。
化合物I-546
用二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI,3当量)处理化合物I-67于二氯甲烷中的悬浮液,并且将所得混合物在45℃下加热1h 40min。冷却至环境温度后,添加甲磺酰胺(5当量)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU,1当量)并且将反应在45℃下加热1h。将所得混合物冷却至环境温度,用1N HCl溶液淬灭,并且用二氯甲烷/异丙醇(4:1)萃取。借助于1N NaOH溶液,将粗固体溶解于水中,并且通过逐滴添加1N HCl酸化至pH 3-4。过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-546(39mg,80%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.1(s,1H),9.11(d,1H),8.27(d,1H),8.17(br.s,1H),7.52(s,1H),7.32(app.q,1H),7.22(m,1H),7.12(d,1H),7.10(m,1H),6.79(app.t,1H),5.88(s,2H),4.12(d,2H),3.17(s,3H)。
化合物I-566
以4个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙酸
向(4-甲氧基苯基)甲醇(1当量)和2-溴乙酸(1.2当量)于无水THF中在0℃下的溶液添加3份氢化钠(矿物油中的60%w/w,3当量)。将混合物在70℃下搅拌4h。冷却至环境温度后,添加水并且用己烷洗涤所得混合物。用1NHCl将水相酸化至pH 2,并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机层,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法用己烷中的50%乙酸乙酯纯化得到呈透明固体状的2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙酸(0.51g,71%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.29(m,2H),6.90(m,2H),4.59(s,2H),4.10(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤2:合成2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
用N,N-二异丙基乙基胺(1.5当量)、接着用HATU(1.2当量)处理2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙酸(1当量)于二氯甲烷中的溶液。30min后,添加N,N-二异丙基乙基胺(2当量)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(2当量)并且将反应搅拌17h。用水稀释所得混合物并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用10-20%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到呈白色固体状的2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(0.28g,78%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.26(d,2H),6.91(d,2H),6.89(br.s,1H),4.52(s,2H),4.02(s,2H),3.93(dq,2H),3.82(s,3H)。
步骤3:合成N-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
将3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(1当量)、2-((4-甲氧基苄基)氧基)--N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(1当量)以及碳酸铯(0.8当量)于无水二噁烷中的悬浮液在100℃下加热4天。将所得混合物倾入半饱和的碳酸氢钠溶液中并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用10-20%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到呈透明油状的N-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(16mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.65(d,1H),8.49(d,1H),7.32(s,1H),7.22(app.q,1H),7.07-6.96(m,4H),6.89(app.t,1H),6.73(d,2H),6.60(d,1H),6.01(s,2H),4.68(q,2H),4.33(s,2H),4.31(s,2H),3.71(s,3H)。
步骤4:合成化合物I-566
用2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ,1.2当量)处理N-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(1当量)于二氯甲烷/水(10:1)中的两相溶液并且搅拌20h。添加额外量的DDQ(2.4当量)并且将反应搅拌5天。用二氯甲烷稀释反应混合物并且过滤。经硫酸钠干燥粗溶液,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用15-50%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-566(2.6mg,45%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.78(d,1H),8.55(d,1H),7.44(s,1H),7.26(app.q,1H),7.09(m,1H),7.03(app.t,1H),6.87(d,1H),6.80(app.t,1H),5.97(s,2H),5.16(s,2H),3.94(q,2H)。
化合物I-457
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈
将3-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)--1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈(此化合物描述于先前的专利申请公布WO2013/101830中)于三氯氧磷(50当量)(作为溶剂)中的悬浮液加热至65℃持续2h 15min。将反应混合物在氮气流下吹干并且然后自甲苯浓缩两次。真空干燥所得红棕色油状物/固体并且在没有进一步操作情况下用于下一步。
步骤2:合成化合物I-457
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈为氯嘧啶反应物并且(2R,3S)-3-甲基哌啶-2-甲酸为胺反应物,且将内容物加热至100℃持续18h。将内容物冷却至环境温度,用水稀释,用1N HCl溶液酸化至pH 3,并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由反相HPLC利用25-80%乙腈/水梯度(含0.1%TFA)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-457(18mg,38%产率,经2个步骤)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.32(d,1H),7.65(s,1H),7.41(app.q,1H),7.36(app.t,1H),7.23-7.13(m,2H),5.71(s,2H),5.17(d,1H),4.48(br.d,1H),3.78(app.t,1H),2.13(m,1H),1.94(m,1H),1.78(m,2H),1.54(m,1H),1.22(d,3H)。
化合物I-474按照一般程序B制备标题化合物,除了使用3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈(在针对化合物I-457合成的步骤1中生成)代替中间体1,2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续16h。将内容物冷却至环境温度,用水稀释,用1N HCl溶液酸化至pH 3,并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由反相HPLC利用25-80%乙腈/水梯度(含0.1%TFA)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-474(31mg,49%产率,由3-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1--(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈经2个步骤)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,1H),7.49(app.t,1H),7.38(s,1H),7.35(app.q,1H),7.17(app.t,1H),7.12(app.t,1H),5.65(br.s,1H),5.60(s,2H),4.12(d,2H)。未观察到可交换质子中的一个。
化合物I-480
按照一般程序B制备标题化合物,除了使用3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈(在针对化合物I-457合成的步骤1中生成)替代中间体1,并且1-(1-羧基环丙基)-N-甲基甲胺(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物加热至100℃持续17h。将内容物冷却至环境温度,用水稀释,用1N HCl溶液酸化至pH 3,并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由制备型HPLC利用15-70%乙腈/水梯度(含0.1%TFA)来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-480(90mg,66%产率,由3-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲腈经2个步骤)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.3(br.s,1H),8.24(d,1H),7.66(s,1H),7.44(app.q,1H),7.36(app.t,1H),7.30-7.22(m,2H),5.65(s,2H),3.99(s,2H),3.24(d,3H),1.13(m,2H),1.01(m,2H)。
化合物I-476
将化合物I-474于1N NaOH溶液(过量)中的溶液在65℃下加热70min。将反应混合物冷却至环境温度,并且用1N HCl溶液酸化至pH 3。过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-476(13mg,77%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H),8.34(d,1H),8.03(br.t,1H),7.35(app.q,1H),7.32(s,1H),7.22(m,1H),7.13(app.t,1H),7.02(app.t,1H),5.87(s,2H),4.13(d,2H)。未观察到可交换羧酸质子。
化合物I-481
用1N NaOH溶液(2当量)处理化合物I-480于水中的悬浮液,并且在环境温度下搅拌18h。用1N HCl溶液将反应混合物酸化至pH 3。过滤所得沉淀物并且真空干燥以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-481(7.4mg,64%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.3(br.s,1H),8.22(d,1H),8.14(br.s,1H),7.60(br.s,1H),7.53(s,1H),7.33(app.q,1H),7.21(m,1H),7.12(app.t,1H),6.90(app.t,1H),5.90(s,2H),3.99(s,2H),3.24(d,3H),1.14(m,2H),1.02(m,2H)。
化合物I-327
向于THF中含有1,2-二乙氧基环丁烯二酮(1.3当量)和氢化钠[矿油物中60%分散液](1当量)的混合物添加中间体2(1当量)。将混合物在0℃下搅拌1h,然后从冰浴去除并且允许其在23℃下搅拌24h。用乙酸乙酯稀释混合物并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以得到固体。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-327(90mg,43%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(d,1H),8.69(d,1H),7.67(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.29(d,1H),7.24(d,1H),7.20(d,1H),7.09-7.15(m,1H),6.86-6.92(m,1H),5.92(s,2H),4.81(q,2H),1.36(t,3H)。
化合物I-402
将化合物I-327(1当量)和HCl[1.0M水溶液](1当量)于MeOH中的混合物加热至65℃持续2h。将混合物冷却至23℃后,形成黄色沉淀物,将其经由过滤收集并且用最少量的甲醇清洗。真空干燥所收集的沉淀物以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-402(50mg,76%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08-9.17(m,1H),8.64(d,1H),7.73(s,1H),7.30-7.42(m,1H),7.28(s,1H),7.17-7.26(m,2H),7.12(t,1H),6.90-7.04(m,1H),5.85-6.03(m,2H)。
化合物I-456
向三乙胺(1.5当量)于二氯甲烷中在0℃下的冷溶液添加氯磺酰基异氰酸酯(1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。向此混合物添加中间体2(1当量)和叔丁醇(1.5当量),并且将内容物在23℃下搅拌24h。用乙酸乙酯稀释混合物并且用水洗涤。通过过滤去除沉淀物。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到粗油状物,将其经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化,以得到N-(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯,所需Boc保护的磺酰胺中间体。将此中间体溶于甲醇中并且用HCl[1,4-二噁烷中的4.0M溶液](5当量)处理,且在23℃下搅拌24h。真空浓缩混合物以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-456(26mg,6%产率,HCl盐)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.85(d,1H),8.54(d,1H),7.88(s,1H),7.26-7.34(m,2H),7.00-7.14(m,4H),6.05-6.08(m,2H)。
化合物I-467
以3个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸
将2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙腈(1当量)、水(1当量)以及浓硫酸(4当量)的混合物在密封小瓶中加热至110℃持续1h。将混合物倾于冰上并且用乙醚萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到呈透明油状的2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(1.3g,33%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.89(d,1H),3.63-3.69(m,1H)。
步骤2:合成2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸
将氢氧化铵[28%水溶液](10当量)和2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(1当量)的混合物在23℃下搅拌24h。真空浓缩混合物。用最少量的乙醇处理所得固体。通过过滤收集沉淀物并且真空干燥以得到呈白色固体状的2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(412mg,43%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.86-3.27(m,2H)。
步骤3:合成化合物I-467
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(4当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为1,4-二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至85℃持续24h。将混合物冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵溶液洗涤有机层,经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到粗固体。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-467(50mg,7%产率,对于步骤3来说)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(d,1H),7.59(t,1H),7.46(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.16-7.24(m,2H),7.10(t,1H),6.91(t,1H),5.88(s,2H),4.24(dd,1H),3.84(dd,1H)。
化合物I-468
将CDI(6当量)和3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸(6当量)于THF中的混合物加热至90℃持续1h。向此混合物添加2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-吗啉代嘧啶-4-胺(此中间体描述在先前公布的专利申请WO2012/3405A1中,1当量)。将混合物在90℃下搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-468(18mg,62%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(d,1H),8.64(s,1H),7.60-7.63(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.00-7.06(m,1H),6.98(t,1H),6.92(d,1H),6.74-6.83(m,1H),5.93(s,2H),3.88-3.92(m,4H),3.04-3.09(m,4H)。
化合物I-473
向5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-胺(此中间体描述于先前公布的专利申请WO2012/3405 A1中,1当量)和3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-2--((三甲基硅烷基)氧基)丙酰氯(3当量)[根据Aicher,T.D.等J.Med.Chem.2000,43,245,Method J.中所述的程序制备]在THF中在23℃下的混合物极缓慢地添加LiHMDS(于THF中2.0M,3当量)。放热反应立即变成暗棕色。将混合物在23℃下搅拌1h,然后稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。通过过滤去除沉淀物。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-30%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-473(11mg,3%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(d,1H),8.80(s,1H),7.60(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.06(t,1H),6.94(d,1H),6.90(t,1H),6.00(s,2H)。
化合物I-477
向5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-胺(描述于WO2012/3405 A1中,1当量)和吗啉-4-羰基氯(1.2当量)于THF中在23℃下的混合物极缓慢地添加LiHMDS(THF中的2.0M,1.2当量)。将混合物在23℃下搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-5%甲醇/DCM梯度纯化油状物,以得到所需产物,呈淡黄色固体状的化合物I-477(24mg,18%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.49-8.54(m,1H),7.47(s,1H),7.33-7.42(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.12-7.22(m,1H),6.99-7.11(m,2H),6.87(d,1H),5.95(s,2H),3.72(q,4H),3.56-3.62(m,4H)。
化合物I-482
向三光气(0.75当量)和3-溴-1,1,1-三氟-丙-2-醇(1.5当量)于二氯甲烷中的冷混合物添加吡啶(1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。在单独的烧瓶中,将中间体2(1当量)于吡啶中的悬浮液冷却至0℃。经由注射器向此悬浮液转移三光气和溴丙醇的混合物。将混合物加热至60℃持续24h。将内容物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-482(46mg,9%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.79(d,1H),8.50(d,1H),8.11-8.14(m,1H),7.43(s,1H),7.19-7.27(m,1H),6.96-7.10(m,2H),6.87-6.93(m,1H),6.62(d,1H),5.99-6.03(m,2H),4.99-5.07(m,1H),4.57-4.65(m,1H),4.49-4.56(m,1H)。
化合物I-492
将2,2-二(三氟甲基)-2-羟基乙酸(3当量)和CDI(3当量)于THF中的溶液加热至80℃持续1h。向此混合物添加5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(描述于先前的WO2012/3405 A1中的中间体;1当量)于NMP中的溶液。将所得混合物在微波中加热至200℃持续1h。将内容物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且真空干燥以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需产物,呈黄色固体状的化合物I-492(25mg,8%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.48(d,1H),7.37(s,1H),7.18-7.25(m,2H),7.00-7.06(m,1H),6.98(t,1H),6.85(t,1H),6.59(d,1H),5.99(s,2H)。
化合物I-493
将化合物I-403(1当量)、HOBT(3当量)、三乙胺(3当量)、HATU(3当量)以及环丙基胺(3当量)于DMF中的混合物在23℃下搅拌24h。用乙酸乙酯稀释混合物并且用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-493(20.4mg,27%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76-8.80(m,1H),8.25-8.29(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.07-7.14(m,1H),7.03(t,1H),6.87-6.90(m,1H),6.77(t,1H),5.95-5.99(m,2H),5.87-5.94(m,1H),2.70-2.77(m,1H),0.70-0.78(m,2H),0.47-0.54(m,2H)。
化合物I-504
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸2-溴-3,3,3-三氟丙基酯
向三光气(0.9当量)和2-溴-3,3,3-三氟丙-1-醇(2当量)于THF中的冷混合物添加吡啶(2当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。在单独的烧瓶中,将中间体2(1当量)于吡啶(2当量)中的悬浮液冷却至0℃。经由注射器向此悬浮液添加三光气和溴丙醇的混合物,并且将所得混合物加热至60℃持续24h。真空浓缩内容物并且用乙酸乙酯稀释残余物,且用1NHCl溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且真空浓缩以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需氨基甲酸酯中间体,呈淡棕色油状的(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸2-溴-3,3,3-三氟丙基酯(77mg,4%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.46-8.48(m,1H),8.07(br.s.,1H),7.86(d,1H),7.44-7.47(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.00-7.07(m,1H),6.93-7.00(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.57-6.62(m,1H),6.02(s,2H),4.28(quind,1H),3.93-4.15(m,2H)。
步骤2:合成化合物I-504
向(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸2-溴-3,3,3-三氟丙基酯(1当量)于THF中的溶液添加LiHMDS(于THF中2.0M,1当量)。将混合物密封并加热至60℃持续2天。用乙酸乙酯稀释混合物并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,并且自乙醚-己烷混合物重结晶,以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-504(7mg,11%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.84(s,1H),7.99(d,1H),7.70(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.12(t,1H),6.91(t,1H),6.03-6.09(m,1H),5.86-5.98(m,2H),4.73-4.80(m,2H)。
化合物I-544
将化合物I-419(1当量)和氢化铝锂(2当量)于THF中的混合物加热至60℃持续24h。将混合物冷却至23℃,然后用水(x mL/x g氢化铝锂)、15%NaOH(aq)(x mL/x g氢化铝锂)以及水(3x mL/x g氢化铝锂)顺序处理。通过过滤去除沉淀物,并且真空浓缩滤液以得到呈黄色固体状的中间体胺。将中间体悬浮在THF中,并且经由注射器将甲磺酰氯(THF中的1M,2当量)和吡啶(3当量)于THF中的溶液逐滴添加至悬浮液。将混合物在23℃下搅拌3h,然后稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层经干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需产物,呈黄色固体状的化合物I-544(4mg,19%产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.71-8.78(m,1H),8.22(d,1H),7.51(s,1H),7.22-7.32(m,1H),6.97-7.15(m,2H),6.89-6.96(m,1H),6.69-6.83(m,1H),5.99-6.05(m,2H),5.56(s,1H),3.03-3.23(m,2H),2.68-2.83(s,3H),1.95-2.08(m,2H)。
化合物I-575
以3个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成(R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((5-氟-2--(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇
将化合物I-316(1当量)、咪唑(2当量)以及TBDMS-Cl(1当量)于DMF中的混合物在rt下搅拌24h。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层经干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需中间体,即(R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3--((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇(258mg,63%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,1H),8.04-8.07(m,1H),7.23(br.s.,1H),7.06-7.13(m,1H),6.82-6.97(m,3H),6.76(t,1H),5.84-5.90(m,2H),3.80-3.89(m,1H),3.47-3.66(m,4H),0.79-0.84(m,9H),0.03(m,6H)。
步骤2:合成(R)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟--2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮。
将(R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((5-氟--2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇(1当量)、2,6-二甲基吡啶(2当量)以及三光气(0.7当量)于THF中的混合物在23℃下搅拌30min。然后,将混合物加热至60℃持续24h。将内容物稀释在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物,以得到所需TBS-保护的氨基甲酸中间体,即(R)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮(221mg,82%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.54(d,1H),8.36(d,1H),7.24(s,1H),7.05-7.13(m,1H),6.84-6.97(m,2H),6.72-6.81(m,1H),6.47(d,1H),5.87(s,2H),4.65-4.74(m,1H),4.24-4.32(m,1H),4.16(dd,1H),3.83(m,2H),0.74-0.82(m,9H),0.00(d,6H)。
步骤3:合成化合物I-575
向(R)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟-2--(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮(1当量)于THF中在25℃下的冷溶液添加TBAF溶液(THF中的1M,1当量)。将混合物在23℃下搅拌30min后,用水淬灭混合物并且用乙酸乙酯稀释。将有机层经干燥、过滤并且蒸发以得到粗油状物。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化油状物。通过从二氯甲烷-乙醚混合物重结晶进一步纯化,得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-575(10mg,4%产率,经3个步骤)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(d,1H),8.02(t,1H),7.53(s,1H),7.30-7.39(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.11(td,1H),6.85-6.91(m,1H),5.88(s,2H),5.06(dq,1H),4.61(t,1H),4.45(dd,1H),3.83(m,2H)。
化合物I-490
将4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酸(1.5当量)和CDI(1.5当量)于THF中的混合物加热至回流,持续2h。向此混合物添加一份中间体2(1当量)。将混合物稀释在乙酸乙酯中并且用1N HCl溶液洗涤。将有机层干燥、过滤并且蒸发以得到油状物。经由硅胶色谱法利用己烷中的80%等度乙酸乙酯梯度纯化油状物,以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-490(2mg,1.2%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.80(d,1H),8.51(s,1H),8.05(d,1H),7.44-7.50(m,1H),7.19-7.32(m,2H),6.95-7.08(m,2H),6.87(d,1H),6.58-6.65(m,1H),5.97(s,2H),2.93-2.99(m,2H)。
化合物I-496
按照一般程序B制备标题化合物,除了(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续24h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。经由反相HPLC纯化所得残余物以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-496(81mg,64%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09-9.12(m,1H),8.57(br.s.,1H),8.32(d,1H),7.48(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.16(d,1H),7.11(t,1H),6.84(t,1H),5.88(s,2H),4.92(d,2H),2.45(s,3H)。
化合物I-508
以3个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成(1-(环丙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1eq)和环丙胺(1eq)于THF(10ml)中的溶液添加PyAOP(1.0eq),之后添加DIPEA(3eq)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。起始材料完全转化成所需产物后,通过真空去除溶剂并且通过快速色谱法用乙酸乙酯/己烷1:1洗脱来进行纯化。收集含有所需产物的级分并且浓缩以得到呈油状的酰胺中间体。
步骤2:合成2-氨基-N-环丙基-3-甲基丁酰胺
将酰胺中间体(1-(环丙基氨基)-3-甲基-1--氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)溶于二氯甲烷和TFA(3:1比率)中并且在23℃下搅拌4h。真空去除溶剂,以得到呈半固体状的游离胺中间体2-氨基-N-环丙基-3-甲基丁酰胺(0.25g,42%产率)。
步骤3:合成化合物I-508
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基-N-环丙基-3-甲基丁酰胺为胺中间体,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续24h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。经由反相HPLC纯化所得残余物以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-508(15mg,22%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.51-8.55(m,1H),8.15(d,1H),7.40-7.45(m,1H),7.23-7.28(m,1H),6.99-7.12(m,2H),6.70-6.75(m,1H),6.62-6.69(m,1H),6.65(br.s.,1H),5.93-5.98(m,2H),4.58(t,1H),2.75(tq,1H),2.31(dq,1H),0.99-1.08(m,6H),0.67-0.79(m,2H),0.44-0.55(m,2H)。
化合物I-509
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-((三氟甲基)硫基)乙胺为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续24h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。利用己烷中的5-50%乙酸乙酯梯度纯化所得残余物,以得到所需产物,呈灰白色固体状的化合物I-509(81mg,60%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.45-8.48(m,1H),8.20(d,1H),7.30(s,2H),7.16-7.23(m,1H),7.00-7.06(m,1H),6.97(t,1H),6.86(t,1H),6.57-6.60(m,1H),5.95-6.01(m,2H),3.96(q,2H),3.27(t,2H)。
化合物I-514
向化合物I-509(1当量)于二氯甲烷中的搅拌溶液添加mCPBA(2当量),并且将混合物搅拌12h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-514(5mg,6%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.41(d,1H),8.17(d,1H),7.28-7.32(m,1H),7.10-7.17(m,1H),6.89-6.99(m,2H),6.80-6.86(m,1H),6.53(d,1H),5.99(d,1H),5.90(s,2H),4.20(q,2H),3.70(t,2H)。
化合物I-529
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,1,1,3,3,3-六氟-2-((甲基氨基)甲基)丙-2-醇为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续24h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。经由反相HPLC纯化所得残余物以得到所需产物,呈灰白色固体状的化合物I-529(2.5mg,2%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.53(d,1H),8.36(d,1H),7.42(br.s.,1H),7.23-7.28(m,2H),7.03-7.25(m.2H),6.64(s,1H),5.95(s,2H),4.22(br.s.,1H),3.49-3.53(m,3H),3.02-3.08br.2H)。
化合物I-545
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲胺(作为HCl盐)为胺反应物,并且内容物作为THF/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续24h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。经由反相HPLC纯化所得残余物以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-545(81mg,59%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(d,1H),8.30(d,1H),8.19(br.s.,1H),7.55-7.61(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.13(t,1H),6.96(t,1H),5.89(s,2H),4.04(d,2H),3.09(s,3H),1.22(s,4H)。
化合物I-567
以5个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸甲酯
在25℃下,向1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸(1当量)于乙醚和甲醇(5:1比率)中的搅拌溶液缓慢添加(重氮甲基)三甲基硅烷(1当量)。将混合物搅拌过夜并且真空去除溶剂,以得到所需甲基酯中间体,即1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(0.400g,75%产率)。
步骤2:合成((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(1当量)溶解于THF中,并且冷却至0℃。将氢化铝锂(3当量)缓慢添加至容器,并且搅拌内容物,同时允许经4h的时间段升温至23℃。然后,将反应溶液再次冷却至0℃,然后将水(x mL水/x g所用LiAlH4)、15%氢氧化钠溶液(x mL水/x g所用LiAlH4)以及水(3x mL水/x g所用LiAlH4)以顺序方式缓慢添加至反应。通过硅藻土过滤反应并且真空浓缩滤液。经由硅胶色谱法纯化残余物,以得到所需醇中间体,即((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.41g,88%产率)。
步骤3:合成((1-甲酰基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)于二氯甲烷中在25℃下的溶液添加单一份PCC(1.15当量)。将反应搅拌2h。将乙醚添加至容器,并且通过硅胶过滤非均相混合物,以得到所需醛中间体,其在没有进一步纯化情况下使用。
步骤4:合成(1-(1H-咪唑-2-基)环丙基)甲胺
用氢氧化铵(10当量)、之后用乙二醛(1.1当量)处理((1-甲酰基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)于甲醇中的搅拌溶液。允许内容物在23℃下搅拌3h,之后真空去除甲醇。然后,用TFA/二氯甲烷(1:1比率)处理残余物并且在23℃下搅拌5h。用盐水稀释混合物并且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机物并且真空浓缩以得到所需咪唑中间体,即(1-(1H-咪唑-2-基)环丙基)甲胺(0.124g,100%产率),其在没有进一步纯化情况下进行至下一反应。
步骤4:合成化合物I-567
按照一般程序B制备标题化合物,除了(1-(1H-咪唑-2-基)环丙基)甲胺为胺反应物,并且内容物作为二噁烷/水(10:1)中的溶液加热至110℃持续24h。将内容物冷却至23℃,并且真空去除有机溶剂。经由反相HPLC纯化残余物以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-567(36mg,27%产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.16(br.s.,1H),8.53(d,1H),7.98-8.05(m,1H),7.51(s,1H),7.22-7.31(m,2H),6.97-7.09(m,2H),6.90(s,2H),6.81(d,2H),5.92(s,2H),4.05(d,2H),1.40-1.47(m,2H),1.32-1.39(m,2H)。
化合物I-589
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H--吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(描述于先前的专利WO2012/3405 A1中的中间体)(1当量)、2-(甲基磺酰基)丙酸(3当量)、三乙胺(10当量)以及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(4当量)于DMF中的溶液加热至90℃,持续4h。冷却反应至23℃,然后倾入乙酸乙酯与水的1:1混合物中。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层(2×)。用水洗涤有机物(3×),经硫酸镁干燥、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化所得残余物以得到所需产物,呈白色固体状的化合物I-589(10mg,28%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.49(s,1H),9.11(d,1H),8.92(d,1H),7.61(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.27(d,1H),7.19-7.25(m,1H),7.12(td,1H),6.92-6.97(m,1H),5.92(s,2H),4.40(d,1H),3.07(s,3H),1.58(d,3H)。
化合物I-608
以4个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯(1当量)于乙醇中的溶液添加肼水合物(15当量),并且允许反应搅拌过夜。真空去除溶剂并且用己烷研磨残余物、过滤并且在高真空下干燥以得到所需酰基肼中间体,即呈白色固体状的(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯,中间体B(0.89g,92%产率)。
步骤2:合成(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)于乙腈中的溶液添加DIEA(1.1当量)。将内容物冷却至-45℃并且将2,2,2-三氟乙酸酐(1.1当量)添加至反应。搅拌所得混合物,同时缓慢升温至23℃。真空去除溶剂并且将残余物分配在水与乙酸乙酯之间。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相,经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用己烷中的5-45%乙酸乙酯梯度纯化残余物,以得到所需中间体,即(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g,54%产率)。
步骤3:合成(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺
向(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)于乙腈中的悬浮液添加DIEA(5.8当量)和三苯基膦(4.1当量),将其搅拌5min。然后将全氯乙烷(2.3当量)添加至反应,并且将混合物在23℃下搅拌20h。真空去除溶剂并且将残余物分配在水与乙酸乙酯之间。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相,经Na2SO4干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用己烷中的5-45%乙酸乙酯梯度纯化残余物,以得到N-Boc保护的噁二唑中间体,即((5-(三氟甲基)--1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g,35%产率)。向此N-Boc保护的噁二唑中间体(1当量)于二氯甲烷中的搅拌溶液添加TFA(8当量),并将混合物在23℃下搅拌4h。真空去除溶剂,以得到所需游离胺噁二唑中间体,即(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(作为HCl盐,0.15g,100%产率),其在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。
步骤4:合成化合物I-608
向(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺(作为HCl盐,2当量)于二噁烷中的冷却至0℃的搅拌溶液添加碳酸铯(3当量)并且将混合物搅拌1h。将中间体1(1当量)添加至反应,并且将所得混合物在90℃下搅拌24h。冷却反应至23℃并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机物,真空浓缩,并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-608(2.5mg,5%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.67(d,1H),8.15(d,1H),7.31(s,1H),7.17(ddd,1H),6.96-7.01(m,1H),6.90-6.95(m,1H),6.76(d,1H),6.70-6.74(m,1H),5.85(s,2H),5.09(s,2H)。
化合物I-622
以4个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成(R)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对化合物I-608合成的步骤1中所述的程序制备标题化合物,除了使用(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯作为起始材料(97%产率)。
步骤2:合成(R)-(1-氧代-1-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯根据针对化合物I-608合成的步骤2中所述的程序制备此化合物,除了使用(R)-(1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(82%产率)。
步骤3:合成(R)-1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙胺
根据针对化合物I-608合成的步骤3中所述的程序制备此化合物,除了使用(R)-(1-氧代-1-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)丁-2-基)-氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(37%产率)。
步骤4:合成化合物I-622
向(R)-1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙胺、(R)-1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙胺(2当量)以及中间体1(1当量)于DMF中的搅拌溶液添加碳酸铯(3当量)。将混合物加热至90℃并且搅拌24h。将内容物冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤混合物,真空浓缩,并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-622(5mg,9%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.66-8.69(m,1H),8.14(d,1H),7.27(s,1H),7.15-7.21(m,1H),6.99(dd,1H),6.93(t,1H),6.76(d,1H),6.72(t,1H),5.87-5.91(m,1H),5.85(s,2H),1.74(d,3H)。
化合物I-616
在0℃下,向2-(甲基磺酰基)乙酰胺(1当量)于DMF中的搅拌溶液添加碳酸铯(3当量),并且将混合物搅拌1h。将中间体1(1当量)添加至容器,并且将反应加热至90℃并搅拌24h。将内容物冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤混合物,真空浓缩,并且经由反相HPLC纯化所得残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-616(11mg,22%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.67(d,1H),8.59(d,1H),7.45(s,1H),7.17(ddd,1H),6.91-7.02(m,2H),6.77-6.82(m,2H),5.87(s,2H),4.58(br.s.,2H),3.11(s,3H)。
化合物I-386
按照一般程序C制备标题化合物,除了1H-吡唑-3-甲酸为酸反应物,并且经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-8%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈淡棕褐色固体状的化合物I-386(20.2mg,40%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.93(s,1H),8.77(d,1H),8.50(s,1H),8.33(d,1H),7.51(s,1H),7.44(d,1H),7.19-7.25(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.96-7.02(m,1H),6.94(d,1H),6.83-6.87(m,1H),6.65(s,1H),6.02(s,2H);未观察到1个N-H质子。
化合物I-164
向中间体2(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加三氟乙酸酐(3当量),之后添加三乙胺(3当量)。将反应加热至60℃持续20min,之后真空浓缩反应。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的1-3%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-635(16.4mg,32%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(br.s,1H),8.86(d,1H),8.49(d,1H),8.10(d,1H),7.49(s,1H),7.20-7.26(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.98-7.02(m,1H),6.82-6.87(m,1H),6.62(d,1H),6.04(s,2H)。
化合物I-458
按照一般程序C制备标题化合物,除了3-羟基-5-氧代环己-3-烯甲酸(1.3当量)为酸反应物,并且使用2.5当量T3P。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-10%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-458(26.4mg,30%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.79(m,1H),8.68(d,1H),8.13(d,1H),7.53(s,1H),7.24-7.33(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.86-6.92(m,2H,2个同步位移),5.97(s,2H),2.66-2.75(m,2H),2.56-2.64(m,2H);未观察到1个C-H质子(与溶剂峰同步)。
化合物I-459
按照一般程序C制备标题化合物,除了5-氧代吡咯烷-2-甲酸(1.2当量)为酸反应物,并且使用2.5当量T3P。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-10%甲醇梯度纯化粗材料,之后经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的7-12%(7:1甲醇/乙腈)梯度进行二次纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-459(12.6mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.70(d,1H),8.13(d,1H),7.52(s,1H),7.26-7.32(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.87-6.93(m,2H,2个同步位移),5.95(s,2H),4.41-4.49(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.32-2.40(m,1H),2.20-2.30(m,1H)。
化合物I-464
按照一般程序C制备标题化合物,除了5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1.2当量)为酸反应物,并且使用2.5当量T3P。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-10%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-464(31.3mg,31%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.69(d,1H),8.13(d,1H),7.51(s,1H),7.26-7.31(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.86-6.93(m,2H,2个同步位移),5.97(s,2H),3.67-3.76(m,1H),3.57-3.65(m,2H),2.60-2.72(m,2H)。
化合物I-461
按照一般程序C制备标题化合物,除了1-(苄基氧基)环丙烷甲酸(1当量)为酸反应物并且使用2.5当量T3P。经由硅胶色谱法利用己烷中的30-50%乙酸乙酯梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-461(14.2mg,19%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.73(d,1H),8.48(d,1H),8.08(d,1H),7.42(s,1H),7.34-7.41(m,4H),7.29-7.32(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.97-7.01(m,1H),6.84-6.88(m,1H),6.61(d,1H),6.03(s,2H),4.68(s,2H),1.45-1.51(m,2H),1.32-1.37(m,2H)。
化合物I-469
按照一般程序C制备标题化合物,除了2-(噻唑-2-基)乙酸为酸反应物。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-8%甲醇梯度纯化粗材料,之后经由反相HPLC利用水中的10-95%乙腈梯度进行二次纯化,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-469(4.3mg,6%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.69(d,1H),8.20(d,1H),7.81(d,1H),7.61(d,1H),7.57(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.87-6.96(m,2H,2个同步位移),5.99(s,2H),3.30(s,2H)。
化合物I-465
向5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-胺(描述于WO2012/3405 A1中的中间体;1当量)于二氯甲烷中的溶液添加三氟乙酸酐(3当量),之后添加三乙胺(3当量)。将反应加热至60℃持续20min,之后真空浓缩反应。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的1-3%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-465(26.8mg,28%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.56(br.s,1H),8.40(s,1H),7.44(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.96-7.02(m,1H),6.81-6.88(m,1H),6.62(d,1H),6.02(s,2H)。
化合物I-470
向化合物I-38(1当量)、1-羟基环丙烷甲酸(1.1当量)以及4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)于二氯甲烷中的混合物添加三乙胺(3当量),之后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.1当量)。将反应在室温下搅拌12h,之后用水和1N盐酸溶液稀释反应且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的10-95%乙腈梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-470(1.3mg,4%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),8.26(s,1H),7.33(s,1H),7.19-7.26(m,1H),6.97-7.07(m,3H),6.67(m,1H),5.93(s,2H),5.31(m,1H),4.91-5.04(m,2H),4.42-4.75(m,2H),4.16-4.32(m,1H),1.28-1.43(m,2H),0.79-0.92(m,2H);1个可交换质子未观察到。
化合物I-471按照一般程序C制备标题化合物,除了3,3,3-三氟丙酸为酸反应物,使用2.5当量T3P,并且反应在23℃下搅拌24h。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-10%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-471(79.3mg,85%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,1H),8.48(d,1H),8.47(br.s,1H),8.09(d,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.81-6.86(m,1H),6.61(d,1H),6.03(s,1H),3.29(q,2H)。
化合物I-472
向中间体2(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加甲基磺酰基甲基磺酰氯(1.08当量),之后添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1当量)。将反应加热至60℃持续1h,之后用水和1N盐酸溶液稀释反应且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-8%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-472(39.6mg,37%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,1H),8.26(br.s,1H),7.36(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.07-7.16(m,3H),6.84-6.91(m,1H),6.62-6.67(m,1H),5.95(s,2H),4.60(s,2H),3.17(s,3H);未观察到1个N-H质子。
化合物I-486
按照一般程序C制备标题化合物,除了4-氨磺酰基丁酸为酸反应物,并且使用2.5当量T3P。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-10%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-486(14.7mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.66(d,1H),8.12(d,1H),7.52(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.86-6.91(m,2H,2个同步位移),5.97(s,2H),3.19(t,2H),2.71(t,2H),2.21(m,2H)。
化合物I-496
向中间体2(1当量)于二氯甲烷中的0℃悬浮液添加三甲基铝(甲苯中的2M溶液,0.45当量)。使反应室温至23℃,之后添加α,α-二甲基-γ-丁内酯(1.1当量)。将反应加热至80℃持续16h,冷却至23℃,然后用饱和氯化铵溶液稀释,用乙酸乙酯萃取并且用1N盐酸溶液洗涤。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的5-75%乙腈梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-496(7.7mg,25%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,1H),8.47(d,1H),8.34(d,1H),7.41(s,1H),7.17-7.24(m,1H),7.01-7.07(m,1H),6.95-6.99(m,1H),6.85-6.90(m,1H),6.60(d,1H),6.00(s,2H),4.15(t,2H),2.04(t,2H),1.29(s,6H)。
化合物I-501
向中间体1(1当量)与5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应,用二氯甲烷萃取并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的10-95%乙腈梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-501(13.4mg,13%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.49(d,1H),7.38(s,1H),7.21-7.26(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.98-7.02(m,1H),6.86-6.92(m,1H),6.61(d,1H),6.01(s,2H),5.34-5.39(m,1H),2.88-2.99(m,1H),2.58-2.70(m,2H),2.40-2.46(m,1H)。
化合物I-503
向中间体1(1当量)和异噻唑烷1,1-二氧化物(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-10%甲醇梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-503(71.3mg,73%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),8.47(d,1H),7.36(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.84-6.88(m,1H),6.61(m,1H),5.99(s,2H),4.27(t,2H),3.44(t,2H),2.66(t,2H)。
化合物I-506
向中间体1(1当量)和哌啶-2-酮(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应,用二氯甲烷萃取并且用1N氢氧化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的5-95%乙腈梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-506(4.9mg,5%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.48(d,1H),7.38(s,1H),7.19-7.23(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.97-7.01(m,1H),6.85-6.88(m,1H),6.60(d,1H),6.00(s,2H),4.00(t,2H),2.65(t,2H),1.98-2.07(m,4H)。
化合物I-512
向中间体1(1当量)和5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应,用二氯甲烷萃取并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的10-95%乙腈梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-512(0.6mg,1%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(d,1H),8.49(d,1H),7.28(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.98-7.01(m,1H),6.89-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.97(s,2H),2.67(t,2H),2.14(t,2H),1.63(s,6H)。
化合物I-526和化合物I-527
向中间体1(1当量)和3-甲基-3-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-酮与4-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)--丁酰胺(合并,1当量)的不可分离混合物于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的5-95%乙腈梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-526(0.5mg,2%产率)和化合物I-527(1.3mg,5%产率)。
化合物I-526的1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.73(d,1H),8.49(d,1H),7.37(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.84-6.89(m,1H),6.61(d,1H),6.01(s,2H),4.28-4.33(m,1H),4.18-4.23(m,1H),3.20-3.25(m,1H),3.12(s,3H),2.29-2.35(m,1H),2.87(s,3H)。
化合物I-527的1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),8.44(d,1H),7.38(s,1H),7.20-7.26(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.95-7.03(m,1H),6.65(d,1H),6.00(d,1H),5.98(d,1H),5.91(br.s,1H),4.82-4.86(m,1H),4.74-4.78(m,1H),3.03(s,3H),2.86-2.90(m,1H),2.48-2.52(m,1H),1.76(s,3H)。
化合物I-533
向中间体1(1当量)和吡咯烷-2,5-二酮(1.3当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应,用乙酸乙酯萃取并且用1N氢氧化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的5-95%乙腈梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-533(3.8mg,5%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(d,1H),8.47(d,1H),7.42(s,1H),7.20-7.24(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.81-6.85(m,1H),6.59(d,1H),6.02(s,2H),3.02(s,4H)。
化合物I-534
向中间体1(1当量)与5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续24h,之后用水稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC利用水中的5-75%乙腈梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-534(0.6mg,1%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,1H),8.50(d,1H),7.31(s,1H),6.99-7.07(m,3H),6.61(d,1H),6.01(d,1H),5.85(d,2H),5.29(s,2H),4.92-4.96(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.43-2.55(m,2H)。
化合物I-590
向中间体1(1当量)与5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1.3当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至100℃持续16h,之后用水稀释反应,用乙酸乙酯萃取并且用1N盐酸溶液洗涤。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的5-12%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-590(3.2mg,3%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(d,1H),8.74(d,1H),7.53(s,1H),7.25-7.29(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.91(d,1H),6.83-6.87(m,1H),5.97(s,2H),4.26-4.37(m,2H),3.45-3.49(m,1H),2.84-2.94(m,2H)。
化合物I-691
向中间体1(1当量)与3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量).将反应加热至75℃持续16h,之后用饱和氯化铵溶液稀释反应且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的3-7%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-691(377mg,92%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.48(d,1H),7.37(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.60(d,1H),6.00(s,2H),4.26(q,2H),4.15-4.21(m,2H),2.75-2.80(m,1H),2.17-2.23(m,1H),1.59(s,3H),1.30(t,3H)。
化合物I-604
向化合物I-591(1当量)于1:1四氢呋喃/水中的悬浮液添加氢氧化钠的1M水溶液(2当量)。将反应在室温下搅拌2h,之后将反应浓缩至其体积的约50%,通过添加1M盐酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-604(154.6mg,95%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77-8.80(m,2H,2个重叠位移),7.57(s,1H),7.28-7.32(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.94(d,1H),6.86-6.90(m,1H),6.00(s,2H),4.26-4.31(m,1H),4.16-4.20(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.27-2.31(m,1H),1.54(s,3H)。
化合物I-605
向化合物I-604(1当量)于二氯甲烷中的-78℃溶液添加乙二酰氯(二氯甲烷中的2M溶液,2.5当量)。将反应在-78℃下搅拌30min,然后升温至0℃并且在所述温度下搅拌1h。然后,真空浓缩反应,在二氯甲烷中复原并且冷却至-78℃。向此溶液添加环丙基胺(5当量),之后允许反应升温至室温。20min后,真空浓缩反应。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的1-8%甲醇梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-604(14.5mg,23%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H),8.49(d,1H),7.36(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.97-7.01(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.60(d,1H),6.00(s,2H),4.06-4.09(m,2H),3.00-3.06(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.14-2.29(m,1H),1.58(s,3H),0.78-0.82(m,2H),0.51-0.54(m,2H);未观察到1个N-H质子。
化合物I-606
向化合物I-604(1当量)于二氯甲烷中的-78℃溶液添加2M乙二酰氯的二氯甲烷溶液(2.5当量)。将反应在-78℃下搅拌30min,然后升温至0℃并且在所述温度下搅拌1h。然后,真空浓缩反应,在二氯甲烷中复原并且冷却至-78℃。向此溶液添加氢氧化铵溶液(50当量),之后允许反应升温至室温。20分钟后,将反应稀释在水中并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-619(43.3mg,75%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,1H),8.49(d,1H),7.37(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.97-7.01(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6.60(d,1H),6.00(s,2H),4.07-4.13(m,2H),2.97-3.03(m,1H),2.17-2.22(m,1H),1.65(s,3H);未观察到2个N-H质子。
化合物I-612
将中间体1(1当量)和((2-羧酸根合乙基)磺酰基)酰胺钾(1.15当量)于DMSO中的悬浮液在室温下搅拌72h。将反应稀释在水中,用二氯甲烷洗涤,通过添加1M盐酸溶液酸化,并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩以得到酸中间体。向此酸中间体于二氯甲烷中的悬浮液添加三乙胺(3当量),之后添加乙二酰氯(二氯甲烷中的2M溶液,2当量)。15min后,真空浓缩反应。经由反相HPLC利用水中的5-75%乙腈梯度纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-612(5.8mg,12%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(d,1H),8.47(d,1H),7.43(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.63(d,1H),6.02(s,2H),3.89(t,2H),3.35(t,2H)。
化合物I-615
向中间体1(1当量)和3-羟基吡咯烷-2-酮(1.2当量)于1,4-二噁烷中的混合物添加碳酸铯(1.5当量)。将反应加热至70℃持续12h,之后用水稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-615(59.7mg,48%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),8.46(d,1H),7.32(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.98-7.02(m,1H),6.89-6.94(m,1H),6.60(d,1H),5.97(s,2H),5.92-5.96(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.47-3.52(m,1H),2.82-2.86(m,1H),2.33-2.41(m,1H);未观察到1个O-H质子。
化合物I-628
将1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(通过在步骤1中使用1-(异噁唑-3-基)乙酮并且在步骤2中使用2-氟苄基肼在一般程序A的步骤3中产生,1当量)、4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯(3当量)以及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1当量)于吡啶中的溶液加热至80℃持续12h。真空浓缩反应,在甲醇中制浆,真空浓缩并且再次在甲醇中制浆。将沉淀物过滤并且干燥,以得到呈淡棕褐色固体状的所需环状硫化物中间体(190mg,45%产率)。向此硫化物中间体(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加过乙酸(2.3当量)。30min后,真空浓缩反应,在水中制浆并且过滤以得到所需化合物,呈灰白色固体状的化合物I-628(148.8mg,73%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ10.2(br.s,1H),8.56(s,1H),7.31-7.34(m,1H),7.30(s,1H),7.07-7.12(m,3H),6.64(m,1H),5.93(s,2H),4.36(s,2H),4.35(s,2H)。
化合物I-632
将化合物I-628(1当量)于氯氧化磷(62当量)中的悬浮液加热至90℃持续2h,之后真空浓缩反应混合物,以得到呈棕褐色固体状的所需氯嘧啶中间体(155mg,100%产率)。向此中间体(1当量)于二噁烷中的悬浮液添加氢氧化铵溶液(440当量)。将反应在23℃下搅拌15h,之后加热至60℃持续1h,之后将混合物稀释在水中并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩以得到所需化合物,呈棕褐色固体状的化合物I-632(44.5mg,60%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),7.51(s,1H),7.31-7.35(m,1H),7.27(d,1H),7.21-7.24(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.83-6.87(m,1H),5.90(s,2H),4.49(s,2H),4.31(s,2H)。
化合物I-497和I-524
将中间体2(1当量)、三乙胺(3.5当量)、DMAP(0.1当量)以及2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(2.2当量)于二氯甲烷中的溶液加热至60℃持续26h。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-497(30mg,23%产率)和副产物,呈白色固体状的化合物I-524(4.5mg,4%产率)。
化合物I-497的1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.37(m,1H),9.11(d,1H),8.75(d,1H),7.94(m,1H),7.66(s,1H),7.35(m,1H),7.27(d,2H),7.11(m,1H),6.89(m,1H),5.93(s,2H),4.77(s,2H),2.12(s,3H)。
化合物I-524的1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.13(m,1H),9.09(m,1H),8.72(m,1H),8.00(m,1H),7.65(s,1H),7.35(m,1H),7.26(s,2H),7.12(m,1H),6.88(m,1H),5.93(s,2H),2.15(s,3H)。
化合物I-499
向化合物I-497(1当量)于甲醇中的浆液添加碳酸钾(0.5当量)于水中的溶液。在23℃下搅拌1h后,向容器添加于水中的额外0.5当量的碳酸钾以及THF(与甲醇的起始体积等体积)。允许反应在23℃下再搅拌1h。真空去除溶剂,并且经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度纯化所得粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-499(10.5mg,17%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.43(m,1H),9.11(m,1H),8.75(m,1H),8.01(m,1H),7.68(s,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),5.93(s,2H),5.61(m,1H),4.11(m,2H)。
化合物I-525
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了4-(苄基氧基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-525(9mg,27%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(m,1H),8.91(m,1H),8.56(s,1H),8.36(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,5H),7.26(m,1H),7.07(s,3H),6.65(s,1H),6.02(s,2H),4.51(s,2H),3.96(m,2H),3.87(m,2H),2.28(m,2H),1.99(m,2H)。
化合物I-528
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-甲氧基乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-528(7mg,58%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(m,1H),8.75(m,1H),8.47(m,1H),8.18(m,1H),7.50(m,1H),7.21(m,1H),7.05(m,1H),6.97(m,1H),6.83(m,1H),6.61(m,1H),6.05(m,2H),4.08(m,2H),3.52(s,3H)。
化合物I-532
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了噁唑-4-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-532(3.8mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.39(m,1H),9.09(m,2H),8.82(m,1H),8.65(m,1H),8.11(m,1H),7.73(m,1H),7.29(m,3H),7.13(m,1H),6.88(m,1H),5.94(m,2H)。
化合物I-547
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了3-甲氧基丙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-547(4.9mg,20%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.09(m,1H),9.09(m,1H),8.72(m,1H),8.02(m,1H),7.64(s,1H),7.34(m,1H),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),5.92(s,2H),3.61(t,2H),3.23(s,3H),2.70(t,2H)。
化合物I-548
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了甲苯磺酰基丙氨酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-548(3.1mg,9%产率)。
化合物I-549
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了噻唑-4-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-549(3.7mg,14%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.20(m,1H),9.31(m,1H),9.09(m,1H),8.84(m,1H),8.72(m,1H),8.14(m,1H),7.73(m,1H),7.29(m,3H),7.13(m,1H),6.89(m,1H),5.94(m,2H)。
化合物I-550
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了1H-吡咯-2-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-550(3.4mg,13%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(m,1H),10.84(m,1H),9.09(m,1H),8.73(m,1H),8.16(m,1H),7.68(s,1H),7.36(m,2H),7.24(m,2H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),6.88(m,1H),6.19(m,1H),5.94(s,2H)。
化合物I-551
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了1-氰基环丙烷-1-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-551(3.3mg,13%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.02(m,1H),9.09(m,1H),8.74(m,1H),7.88(m,1H),7.67(s,1H),7.33(m,1H),7.27(m,1H),7.23(m,1H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),5.94(s,2H),1.74(m,4H)。
化合物I-552
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了噻唑-5-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-552(2.3mg,9%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(m,1H),9.35(m,1H),9.12(m,1H),8.96(m,1H),8.79(m,1H),8.08(m,1H),7.70(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),5.95(m,2H)。
化合物I-553
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-553(1.9mg,7%产率)。
化合物I-554
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了3-甲氧基异噁唑-5-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-554(4.6mg,17%产率)。
化合物I-555
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了嘧啶-4-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-555(1.6mg,6%产率)。
化合物I-556
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了噁唑-5-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-556(4.4mg,17%产率)。
化合物I-557
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了噁唑-4-甲酸为酸反应物,并且通过反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-557(4.4mg,17%产率)。
化合物I-558
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了环丙烷甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-558(5.1mg,21%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.42(m,1H),9.11(m,1H),8.69(m,1H),8.01(m,1H),7.66(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),5.93(m,2H),2.12(m,1H),0.87(d,4H)。
化合物I-559
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-559(6.8mg,24%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(m,1H),9.09(m,1H),8.72(m,1H),7.96(m,1H),7.67(m,1H),7.51(m,2H),7.36(m,4H),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.87(m,1H),5.93(m,2H),5.12(m,1H),3.34(s,3H)。
化合物I-560
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了呋喃-2-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-560(5.2mg,20%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.10(m,1H),9.09(m,1H),8.75(m,1H),8.10(m,1H),8.00(m,1H),7.78(m,1H),7.69(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),6.73(m,1H),5.94(s,2H)。
化合物I-561
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了噻吩-2-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-561(3.9mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.39(m,1H),9.10(m,1H),8.78(m,1H),8.36(m,1H),8.10(m,1H),7.95(m,1H),7.70(s,1H),7.34(m,1H),7.25(m,3H),7.12(m,1H),6.88(m,1H),5.95(m,2H)。
化合物I-562
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-乙氧基乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-562(5.7mg,23%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(m,1H),9.10(m,1H),8.73(m,1H),8.00(m,1H),7.66(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),7.11(m,1H),6.89(m,1H),5.93(s,2H),4.17(s,2H),3.55(m,2H),1.17(m,3H)。
化合物I-563
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-(甲基磺酰基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-563(3mg,11%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.53(m,1H),9.08(m,1H),8.78(m,1H),7.99(m,1H),7.66(m,1H),7.34(m,1H),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.91(m,1H),5.93(m,2H),4.46(m,2H),3.17(s,3H)。
化合物I-564
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-564(1.2mg,4%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(br s,1H),9.10(m,1H),8.77(m,1H),8.07(m,1H),7.72(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),7.23(m,1H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),6.61(m,1H),5.95(m,2H),1.96(m,1H),0.98(m,2H),0.76(m,2H)。
化合物I-565
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-乙酰氧基-2-苯基乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-565(4.1mg,14%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(m,1H),9.08(m,1H),8.72(m,1H),7.92(m,1H),7.65(m,1H),7.59(m,2H),7.41(m,3H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),7.11(m,1H),6.88(m,1H),6.17(s,1H),5.92(s,2H),2.15(s,3H)。
化合物I-569
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了1-甲基环丙烷-1-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-569。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81(m,1H),8.69(m,1H),8.18(m,1H),7.59(m,1H),7.31(m,1H),7.10(m,2H),6.93(m,2H),6.01(m,2H),1.52(s,3H),1.32(m,2H),0.84(m,2H)。
化合物I-570
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了四氢呋喃-2-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-570。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79(m,1H),8.72(m,1H),8.17(m,1H),7.55(m,1H),7.29(m,1H),7.09(m,2H),6.92(m,2H),5.99(m,2H),4.53(m,1H),4.13(m,1H),3.98(m,1H),2.39(m,1H),2.14(m,1H),2.01(m,2H)。
化合物I-571
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-571。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79(d,1H),8.69(d,1H),8.09(d,1H),7.54(s,1H),7.43(d,1H),7.32-7.25(m,1H),7.14-7.01(m,2H),6.96-6.89(m,1H),6.88(d,1H),5.98(s,2H),4.70(s,2H),1.91(d,3H)。
化合物I-572
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-572。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.79(m,2H),8.19(m,1H),7.64(m,2H),7.57(m,1H),7.48(m,3H),7.30(m,1H),7.08(m,2H),6.92(m,2H),5.99(m,2H),3.63(d,3H)。
化合物I-574
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了四氢-2H-吡喃-4-甲酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-574。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.81(d,1H),8.66(s,1H),8.20(d,1H),7.54(s,1H),7.30(m,1H),7.09(m,2H),6.93(m,1H),6.88(d,1H),5.98(s,2H),4.02(m,2H),3.52(m,2H),2.80(m,1H),1.85(d,4H)。
化合物I-577
按照一般程序C以库形式制备乙酰基保护的中间体,除了2-乙酰氧基苯甲酸为酸反应物。经由反相HPLC纯化粗材料,以得到所需中间体。然后,将中间体溶于甲醇:水混合物(8:1)中并且用氢氧化锂(4.5当量)和少量THF(300μL)处理。反应完成后,真空去除挥发物,并且用1N HCl溶液处理残余物,直到pH为约4。用乙酸乙酯萃取混合物,并用水和盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥内容物,过滤并且浓缩以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-577(10mg,33%产率,经2个步骤)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.81(m,1H),11.12(m,1H),9.10(d,1H),8.79(m,1H),8.20(m,1H),8.00(m,1H),7.66(s,1H),7.51(m,1H),7.34(m,1H),7.28(d,1H),7.23(m,1H),7.08(m,3H),6.90(m,1H),5.96(s,2H)。
化合物I-579
将2-氰基乙酸(4当量)于DMF中的溶液冷却至0℃,并且作为DMF中的溶液用乙二酰氯(4.1当量)处理。观察到气体析出,并且将内容物在0℃下搅拌30min。将中间体2(1当量)添加至反应,并且将内容物搅拌18h,同时允许其升温至23℃。真空去除溶剂,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-579(2.3mg,10%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.47(m,1H),9.10(d,1H),8.78(m,1H),7.94(m,1H),7.65(s,1H),7.34(d,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.91(t,1H),5.92(s,2H),4.05(s,2H)。
化合物I-594
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-甲酸1,1-二氧化物为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-594(7.4mg,23%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(m,1H),9.09(m,1H),8.77(m,1H),7.93(m,1H),7.79(m,1H),7.68(s,2H),7.57(m,2H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),5.94(s,2H),4.11(m,1H),3.30(m,1H),1.89(s,3H)。
化合物I-596
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-596(17.4mg,56%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(m,1H),9.09(m,1H),8.74(m,1H),7.91(m,5H),7.65(m,1H),7.35(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.92(m,1H),5.93(m,2H),4.58(s,2H)。
化合物I-597
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了(2-苯基乙酰基)甘氨酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-597(4.4mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(m,1H),8.68(m,1H),8.24(m,1H),7.58(s,1H),7.34(m,5H),7.26(m,1H),7.10(m,2H),6.97(m,1H),6.90(m,1H),6.01(s,2H),4.17(s,2H),3.66(s,2H)。
化合物I-598
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了((苄基氧基)羰基)甘氨酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I598(4mg,13%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.15(m,1H),9.10(d,1H),8.73(m,1H),7.98(m,1H),7.65(s,1H),7.57(m,1H),7.37(m,6H),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),5.92(m,2H),5.05(s,2H),3.93(m,2H)。
化合物I-599
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-599(11.7mg,39%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.42(m,1H),9.10(m,1H),8.74(m,1H),7.95(m,1H),7.72(m,1H),7.66(m,1H),7.63(m,2H),7.52(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.13(m,1H),6.92(m,1H),5.93(m,2H),4.55(m,4H)。
化合物I-610
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-610(11.4mg,42%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.33(m,1H),9.10(m,1H),8.75(m,1H),7.96(m,1H),7.64(m,1H),7.35(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.91(m,1H),5.93(m,2H),4.33(m,2H),4.15(s,2H),3.64(m,2H)。
化合物I-601
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-601(3.3mg,11%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.69(m,1H),9.10(m,1H),8.75(m,1H),8.37(s,1H),8.15(m,1H),7.90(m,2H),7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.56(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.13(m,1H),6.93(m,1H),5.94(s,2H),4.99(s,2H)。
化合物I-602
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基)甘氨酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-602(1.2mg,4%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(m,1H),9.09(m,1H),8.74(m,1H),8.62(m,1H),7.98(m,1H),7.91(s,2H),7.88(s,2H),7.64(s,1H),7.33(m,1H),7.24(d,1H),7.20(m,1H),7.11(m,1H),6.89(m,1H),5.92(m,2H),4.29(s,2H),4.05(m,2H)。
化合物I-603
按照一般程序C以库形式制备标题化合物,除了(甲氧基羰基)甘氨酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-603(2.2mg,8%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.13(m,1H),9.09(m,1H),8.73(m,1H),7.97(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,1H),7.34(m,1H),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),5.92(m,2H),3.90(m,2H),3.56(s,3H)。
化合物I-592
按照一般程序C制备标题化合物,除了2-(苯基磺酰基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-592(1.7mg,5%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.44(m,1H),9.10(m,1H),8.75(m,1H),7.92(m,1H),7.91(m,1H),7.89(m,1H),7.88(m,1H),7.76(m,1H),7.65(m,2H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.22(m,1H),7.12(m,1H),6.91(m,1H),5.92(m,2H),4.67(m,2H)。
化合物I-594
按照一般程序C制备标题化合物,除了2-((4-氯苯基)磺酰基)乙酸为酸反应物,并且经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-594(5.8mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.48(s,1H),9.10(d,1H),8.76(d,1H),7.92(m,2H),7.87(m,1H),7.76(m,2H),7.65(s,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.12(m,1H),6.91(m,1H),5.93(s,2H),4.73(m,2H)。
化合物I-498
在23℃下,向5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-胺(WO2012/3405 A1中所述的中间体;1当量)、三乙胺(6当量)以及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.01当量)于二氯甲烷中的混合物添加乙酸2-氯-2-氧代乙酯(3当量)。将内容物加热至60℃并且搅拌18h。真空去除溶剂并且经由反相HPLC纯化粗材料得到所需化合物,呈固体状的化合物I-498(1.0mg,2%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.21(m,1H),9.09(m,1H),8.84(m,1H),7.61(m,1H),7.34(m,1H),7.27(m,1H),7.22(m,1H),7.12(m,1H),6.94(m,1H),5.92(m,2H),4.91(s,2H),2.13(s,3H)。
化合物I-578
按照一般程序B制备标题化合物,除了四氢呋喃-3-胺为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且内容物作为二噁烷/水(4:1)中的溶液加热至100℃持续24h。将混合物冷却至23℃并且真空去除溶剂。经由反相HPLC纯化固体以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-578(12mg,53%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(m,1H),8.58(m,1H),8.31(m,1H),7.61(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),7.11(m,1H),6.89(m,1H),5.93(s,2H),4.76(m,1H),4.04(m,1H),3.89(m,1H),3.77(m,1H),3.64(m,1H),2.27(m,1H),2.04(s,1H)。
化合物I-613
用苯磺酰胺钾(2当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得反应混合物在100℃下搅拌8h。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液以得到呈固体状的所需化合物,化合物I-613(7mg,26%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.82(m,1H),8.37(m,1H),8.26(m,2H),7.58(m,1H),7.47(m,2H),7.31(m,2H),7.11(m,2H),6.94(m,2H),5.98(m,2H)。
化合物I-614
用3,4-二甲氧基苯磺酰胺钾(2当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得反应混合物在100℃下搅拌8h。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液以得到呈固体状的所需化合物,化合物I-614(1.3mg,5%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(m,1H),8.56(m,1H),7.90(m,1H),7.60(m,1H),7.38(m,2H),7.27(d,2H),7.12(m,1H),6.92(m,2H),5.94(s,2H),3.71(d,6H)。
化合物I-607
用(4-氟苯基)甲磺酰胺钾(2当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得反应混合物在60℃下搅拌0.5h,之后用水和1N盐酸溶液稀释反应,并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-607(2.8mg,6%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79(m,1H),8.45(m,1H),7.52(m,1H),7.40(m,2H),7.26(m,1H),6.94(d,6H),5.98(s,2H),5.04(m,2H)。
化合物I-624
在23℃下,向4-氟苯磺酰胺(4当量)于DMF中的溶液添加二(三甲基硅烷基)酰胺(4当量)。搅拌15分钟后,添加中间体1(1当量)并且将反应在75℃下搅拌3天。在没有处理情况下,通过反相HPLC纯化产物,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-624(1.9mg,7%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(m,1H),8.51(m,1H),8.30(m,2H),7.40(m,2H),7.27(m,2H),7.15(m,3H),6.95(m,1H),5.99(s,2H)。
化合物I-625
用吡啶-3-磺酰胺钾(1当量)和碳酸钾(0.5当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得混合物在微波中在150℃下加热10min。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-625(4.4mg,33%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(m,1H),9.14(m,1H),8.69(m,1H),8.59(m,1H),8.40(m,1H),7.42(m,1H),7.34(m,2H),7.24(m,2H),7.13(m,1H),6.96(m,1H),5.95(m,2H)。
化合物I-583
用异氰酸根合苯(2当量)和三乙胺(2当量)处理中间体2(1当量)于DMF中的溶液。将所得反应混合物在100℃下加热18h。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液以得到呈固体状的所需化合物,化合物I-583(1.0mg,4%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.20(m,1H),9.10(m,1H),8.62(m,1H),7.71(m,1H),7.63(m,2H),7.27(m,7H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),6.88(m,1H),5.99(m,2H)。
化合物I-491
向中间体2(1当量)于二氯甲烷中的溶液添加(4-氟苯基)甲磺酰氯(1当量),之后添加DBU(1当量)。将反应在90℃下搅拌18h。用水稀释反应混合物,用二氯甲烷萃取(3×),用1N盐酸溶液洗涤(2×),干燥(硫酸钠),过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料,得到所需化合物,呈固体状的化合物I-491(17.8mg,17%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(d,1H),8.28(br.s.,1H),7.38(br.s.,1H),7.30(dd,2H),7.25(br.s.,1H),7.14-6.97(m,4H),6.92-6.73(m,3H),6.63(d,1H),5.91(s,2H),4.54(br.s.,2H)。
化合物I-495
按照一般程序B制备标题化合物,除了乙醇-1,1,2,2-d4-胺为胺反应物并且内容物加热至90℃持续20h。将内容物冷却至23℃,并且分配在二氯甲烷与1N HCl溶液的1:1混合物之间。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层(×2),并且合并有机部分并用盐水洗涤。经硫酸镁干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-495(120mg,74%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,1H),8.17(d,1H),7.61(s,1H),7.51(s,1H),7.33(d,1H),7.14-7.28(m,2H),7.10(t,1H),6.82(s,1H),5.90(s,2H),4.74(br.s.,1H)。
化合物I-505
将5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(描述在WO2012/3405 A1中的中间体;1当量)添加至NaH(1.2当量)于无水THF中在23℃下的悬浮液。在23℃下搅拌30min后,将丙-2-磺酰氯(1当量)于THF中的溶液添加至反应混合物。将内容物加热至70℃并且再搅拌18h。用水稀释反应混合物,用二氯甲烷萃取(3×)、干燥(硫酸钠)、过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料,得到所需化合物,呈固体状的化合物I-505(2.9mg,6%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 11.59(br.s.,1H),9.13(d,1H),8.66(br.s.,1H),7.45(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.26(d,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13(t,1H),7.08-7.02(m,1H),5.89(s,2H),4.24(br.s.,1H),1.35(d,6H)。
化合物I-510
向中间体2(1当量)于二氯甲烷中的悬浮液添加DBU(1当量),之后添加2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(1当量)。将反应在90℃下搅拌18h。用水稀释反应混合物,用二氯甲烷萃取(3×),用1N盐酸溶液洗涤(2×),干燥(硫酸钠),过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料,得到所需化合物,呈固体状的化合物I-510(8.3mg,12%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(d,1H),8.37(d,1H),7.40(s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.08-6.99(m,4H),6.63(d,1H),5.93(s,2H),4.31(s,2H),3.71(s,3H)。
化合物I-521
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-2,2-二氟丙-1-醇(1.5当量,作为HCl盐)为胺反应物,使用1当量三乙胺,并且内容物加热至60℃持续20h。将内容物冷却至23℃,并且分配在二氯甲烷与1N HCl溶液的1:1之间。分离各层并且用二氯甲烷萃取水层(×2),并且合并有机部分并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥混合物、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-521(36mg,60%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.48(d,1H),8.32(d,1H),7.42(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.04-6.97(m,3H),6.60(d,1H),6.05(br.s.,1H),5.93(s,2H),4.12(td,2H),3.74(t,2H)。
化合物I-539
在23℃下,向化合物I-510(1当量)于THF中的溶液添加硼氢化钠(3当量)。将反应混合物加热至75℃,经由注射器逐滴添加甲醇(4当量),并且将内容物搅拌1h。冷却至23℃后,真空浓缩反应并且经由反相HPLC纯化所得粗材料,得到所需化合物,呈固体状的化合物I-539(1.5mg,27%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.69(d,1H),8.35(d,1H),7.47(s,1H),7.19(d,1H),6.96(s,3H),6.89(d,1H),6.84-6.82(m,1H),5.89(s,2H),3.92(t,2H),3.66(t,2H)。
化合物I-610
用(环丙基磺酰基)酰胺钾(2当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得反应混合物在23℃下搅拌16h。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液以得到呈固体状的所需化合物,化合物I-610(34mg,55%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.66(d,1H),8.35(d,1H),7.37(s,1H),7.23-7.11(m,1H),7.02-6.89(m,2H),6.86-6.74(m,2H),5.91-5.77(m,2H),3.36-3.26(m,1H),1.35-1.17(m,2H),1.08-0.89(m,2H)。
化合物I-611
用(丙基磺酰基)酰胺钾(2当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得反应混合物在23℃下搅拌16h。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液以得到呈固体状的所需化合物,化合物I-611(50mg,81%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.67(d,1H),8.36(d,1H),7.33(s,1H),7.23-7.13(m,1H),7.03-6.89(m,2H),6.87-6.81(m,1H),6.79(d,1H),5.91-5.68(m,2H),3.63(t,2H),1.93-1.74(m,2H),0.97(t,3H)。
化合物I-629
用甲基(甲基磺酰基)酰胺钾(1当量)处理中间体1(1当量)于DMSO中的溶液。将所得反应混合物在23℃下搅拌16h。过滤内容物并且经由反相HPLC直接纯化滤液以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-629(8mg,33%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H),8.93(d,1H),7.62(s,1H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12(td,1H),6.94(td,1H),5.92(s,2H),3.49(s,3H),3.37(d,3H)。
化合物I-475
按照一般程序C制备标题化合物,除了(S)-2-乙酰氧基-3,3,3-三氟丙酸为酸反应物(3当量),使用7当量三乙胺,并且使用4当量T3P。将溶液加热至50℃持续10分钟,此时用乙酸乙酯和水稀释溶液。分离各层,并且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-475(98mg,定量产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.81(d,1H),8.78(s,1H),8.50(d,1H),8.15(d,1H),7.51(s,1H),7.25-7.22(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.00(t,1H),6.85-6.82(m,1H),6.63(d,1H),6.06(s,2H),5.77(q,1H),2.39(s,3H)。
化合物I-485
按照一般程序B制备标题化合物,除了4-氨基吡咯烷-2-酮为胺反应物。在90℃下搅拌16h后,添加额外的水来溶解反应物。5h后,将反应混合物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-15%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-485(11mg,19%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(s,1H),8.11(d,1H),7.46(s,1H),7.27(q,1H),7.11-7.07(m,1H),7.03(t,1H),6.93(s,1H),6.83-6.80(m,1H),5.96(s,2H),5.11-5.06(m,1H),3.90(dd,1H),3.40(dd,1H),2.84(dd,1H),2.51(dd,1H)。
化合物I-500
将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(描述于WO2012/003405 A1中的中间体;1当量)和三氯氧磷(20当量)的溶液加热至60℃持续1h,之后真空去除三氯氧磷。将所得残余物溶于二噁烷和水(2:1比率)中。添加2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3当量)和三乙胺(10当量),并且将所得溶液加热至110℃持续7天。将溶液分配在1N盐酸水溶液与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-100%(7:1=乙腈:甲醇)梯度)纯化,得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-500(16mg,21%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.77(s,1H),8.20(d,1H),7.37(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.85(s,1H),6.61(d,1H),5.95(s,2H),4.08(s,2H)。
化合物I-518
按照一般程序B制备标题化合物,除了3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺(9当量)为胺反应物,并且使用30当量三乙胺。搅拌16h后,将粗反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-518(10mg,21%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.39(d,1H),8.11(d,1H),7.19(s,1H),7.14-7.10(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.89(t,1H),6.81-6.78(m,1H),6.52(d,1H),5.90(s,2H),5.57(brs,1H),4.17(ddd,1H),3.51-3.44(m,1H),3.34(ddd,1H)。
化合物I-540
用二异丙基乙基胺(2当量),之后用HATU(1.5当量)处理化合物I-403(1当量)于二氯甲烷中的溶液。搅拌20min后,添加氨(3当量,二噁烷中的0.5M溶液)。22h后,添加额外的氨(3当量)。4小时后,用1N盐酸水溶液和二氯甲烷稀释溶液。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-15%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈黄色膜状的化合物I-540(3mg,13%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,1H),8.27(d,1H),7.30(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.91(m,1H),6.80(br s,1H),6.59(d,1H),6.10(d,1H),5.97(d,1H),5.92(d,1H),5.84(quint,1H),5.74(br s,1H)。
化合物I-568
将化合物I-418(1当量)、叠氮磷酸二苯酯(1.5当量)以及三乙胺(1.5当量)于甲苯中的溶液加热至50℃持续15h。将溶液冷却至23℃并且用甲醇钠(3当量,甲醇中的0.5N溶液)处理。在23℃下搅拌1h后,添加饱和碳酸氢钠水溶液并且再将所得溶液搅拌1h。用水和二氯甲烷稀释反应,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂以得到粗产物。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-15%(7:1=乙腈:甲醇)梯度)纯化,得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-568(11mg,52%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.76(d,1H),8.21(d,1H),7.49(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.03(t,1H),6.94(d,1H),6.80(t,1H),5.97(s,2H),5.67-5.58(m,1H),3.73(dd,1H),3.51(s,3H),3.42(dd,1H)。
化合物I-576
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成(S)-乙酸1-((2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基酯
按照一般程序C制备中间体,除了(S)-2-乙酰氧基丙酸为酸反应物(3当量),使用10当量三乙胺并且使用4当量T3P。将溶液加热至50℃持续16h,此时用乙酸乙酯和水稀释溶液。分离各层,并且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化,得到不纯的中间体,其在没有进一步操作情况下进入下一步骤。
步骤2:合成化合物I-576
向(S)-乙酸1-((2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基酯(1当量)于4:1=甲醇:水中的溶液添加单一份碳酸钾(0.5当量)。搅拌10min后,用3N盐酸溶液酸化反应液并且用水和二氯甲烷稀释。分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇)纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-576(4.5mg,29%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.77(m,1H),8.71(d,1H),8.14(d,1H),7.54(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.91-6.88(m,2H),5.98(s,2H),4.32(q,1H),1.45(d,3H)。
化合物I-580
按照一般程序C制备标题化合物,除了2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸为酸反应物(3当量),使用10当量三乙胺,并且使用4当量T3P。将溶液加热至70℃持续3h,此时用乙酸乙酯和水稀释溶液。分离各层,并且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度)纯化,得到所需化合物,呈黄色泡沫状的化合物I-580(30mg,42%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.13(br s,1H),8.78(d,1H),8.48(d,1H),8.06(d,1H),7.46(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.06-7.02(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.63(d,1H),6.03(s,2H),3.00(s,3H),1.81(s,6H)。
化合物I-582
按照一般程序C制备标题化合物,除了使用5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(描述于先前的专利WO2012/003405 A1中的中间体;1当量)代替中间体2,2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸为酸反应物(3当量),使用10当量三乙胺,并且使用4当量丙基膦酸酐(T3P,乙酸乙酯中的50wt%)。将混合物在90℃下加热4小时后,用乙酸乙酯和水稀释溶液。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤有机物,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的(7:1乙腈:甲醇)梯度)纯化,得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-582(29mg,41%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.10(br s,1H),8.67(d,1H),8.48(d,1H),7.42(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.06-7.02(m,1H),7.10-6.97(t,1H),6.86(t,1H),6.63(d,1H),6.02(s,2H),3.02(s,3H),1.82(s,6H)。
化合物I-587
按照一般程序C制备标题化合物,除了2-(甲基磺酰基)丙酸为酸反应物(3当量),使用10当量三乙胺,并且使用4当量T3P。在70℃下搅拌1h后,用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤有机物,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度)纯化,以得到所需化合物,呈棕色固体状的化合物I-587(45mg,64%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.45(br s,1H),8.72(d,1H),8.48(d,1H),8.01(d,1H),7.34(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.92(t,1H),6.80-6.77(m,1H),6.65(d,1H),6.00(s,2H),4.14(q,1H),3.02(s,3H),1.73(d,3H)。
化合物I-609
向((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)酰胺钾(2当量)于二甲基亚砜中的溶液添加中间体1(1当量)。搅拌62h后,用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液稀释溶液。分离各层,并且用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤有机物,经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。将粗残余物溶于甲醇中,并且过滤所得固体并用额外的甲醇洗涤。将残余物再次溶于甲醇中,并且过滤所得固体并用甲醇清洗,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-609(24mg,28%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H),8.44(br s,1H),7.51(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.12(t,1H),7.02-6.99(m,1H),5.92(s,2H),4.74(br s,2H)。
化合物I-627
将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(WO2012/003405 A1中所述的中间体;1当量)于三氯氧磷(20当量)中的悬浮液加热至60℃持续2h。真空蒸发至干燥后,将所得残余物和2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(3当量)溶于二噁烷:水的2:1混合物中并且用三乙胺(10当量)处理。将溶液加热至110℃持续38h。用二氯甲烷和1N盐酸稀释溶液,分离各层,并且用二氯甲烷萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥、过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-65%(7:1=乙腈:甲醇)梯度)纯化得到受污染的产物。将粗产物分配在水与二氯甲烷之间。分离各层,并且用水洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机层,过滤并且真空去除溶剂,以得到所需化合物,呈透明膜状的化合物I-627(1mg,1%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.17(d,1H),7.42(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.11-7.04(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.89(s,1H),6.59(d,1H),5.97(s,2H),4.10-4.02(m,2H)。
化合物I-634
按照一般程序B制备标题化合物,除了3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(作为HCl盐,2当量)为胺反应物并且使用4当量三乙胺。在90℃下搅拌21h后,处理和经由硅胶色谱法(己烷中的0-70%乙酸乙酯梯度)纯化得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-634(33mg,48%产率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.48(m,1H),8.22(d,1H),7.27(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.05-6.95(m,3H),6.61(m,1H),6.04-5.93(m,3H),5.74(br s,1H),4.00(dd,1H),3.81(dd,1H),1.44(s,3H)。
化合物I-631
按照一般程序B制备标题化合物,除了4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮二盐酸盐(2当量)为胺反应物,并且使用4当量三乙胺。在90℃下搅拌1.5h后,处理和经由硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-15%甲醇梯度)纯化得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-631(9mg,14%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79(d,1H),8.22(d,1H),7.50(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.05(t,1H),6.94(m,1H),6.85-6.82(m,1H),5.98(s,2H),4.76(s,2H),4.17(t,2H),2.85(t,2H)。
化合物I-328
按照一般程序C制备标题化合物,除了1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(2当量)为酸反应物,使用3当量三乙胺并且使用3当量T3P。将溶液在23℃下搅拌18h,此时用水稀释溶液并且用乙酸乙酯萃取。用水(2×)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。经硫酸钠干燥有机物,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法(己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物,得到所需化合物,化合物I-328(2mg,14%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.73(d,1H),8.57(br s,1H),8.45(d,1H),8.02(d,1H),7.45(s,1H),7.19(m,1H),7.02(m,1H),6.96(m,1H),6.83(m,1H),6.60(d,1H),6.01(s,2H),1.40(m,4H)。
化合物I-415按照一般程序C制备标题化合物,除了使用5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(描述于先前的专利WO2012/003405 A1中的中间体;1当量)代替中间体2,1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(3当量)为酸反应物,使用7当量三乙胺并且使用4当量T3P。在90℃下加热2天后,将小瓶冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释内容物。将内容物用水(3×)、盐水洗涤,然后经硫酸钠干燥、过滤并且经由旋转蒸发浓缩。经由硅胶色谱法(己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物,得到呈白色固体状的所需化合物,化合物I-415(42mg,30%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.67(s,1H),8.49(s,1H),8.31(br s,1H),7.43(s,1H),7.23(m,1H),7.06(m,1H),6.99(m,1H),6.84(m,1H),6.63(s,1H),6.04(s,2H),1.64(m,2H),1.45(m,2H)。
化合物I-460按照一般程序C制备标题化合物,除了使用5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(描述于先前的专利WO2012/003405 A1中;1当量)代替中间体2,1-氰基环丙烷甲酸(3当量)为酸反应物,使用7当量三乙胺并且使用4当量T3P。在50℃下加热18h后,将小瓶冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释内容物。将内容物用水(3×)、盐水洗涤,然后经硫酸钠干燥、过滤并且经由旋转蒸发浓缩。经由硅胶色谱法(己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物,得到呈白色固体状的所需化合物,化合物I-460(29mg,23%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.61(s,1H),8.50(br s,1H),8.41(s,1H),7.34(s,1H),7.14(m,1H),6.97(m,1H),6.91(m,1H),6.77(m,1H),6.54(s,1H),5.95(s,2H),1.80(m,2H),1.67(m,2H)。
化合物I-483
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成3-(3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑
将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-醇(描述于先前的专利WO2012/003405 A1中的中间体;1当量)添加至氧氯化磷(22当量)并且将混合物在90℃下加热4h。真空浓缩内容物,并且将残余物溶于乙酸乙酯中,并用10%碳酸氢钠溶液(2×)、水(2×)和盐水顺序洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩,以得到所需中间体,即呈棕褐色固体状的3-(3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H--吡唑-5-基)异噁唑(1.86g,96%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.35(s,1H),8.53(d,1H),7.59(s,1H),7.25(m,1H),7.07(m,1H),7.02(m,1H),6.91(m,1H),6.65(d,1H),6.08(s,2H)。
步骤2:合成化合物I-483
按照一般程序B制备标题化合物,除了使用3-(3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑代替中间体1,2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.5当量)为胺反应物,使用3当量三乙胺并且内容物作为二噁烷:水(3:1)中的溶液加热至30℃持续1h。冷却反应并且用乙酸乙酯稀释。用水(2×)和盐水洗涤有机层,然后经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-483(77mg,73%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.36(s,1H),8.59(m,1H),8.55(d,1H),7.64(br s,1H),7.42(s,1H),7.28(m,1H),7.08(m,1H),7.06(m,1H),6.64(d,1H),5.98(s,2H),4.27,(d,2H)。
化合物I-484
用10%钯/炭(0.2当量)处理化合物I-483(1当量)于甲醇中在23℃下的溶液,然后置于H2氛围下,所述氛围经由附接至针的填充氢的气囊得到。将混合物在正H2压力下搅拌1h,并且经由硅藻土过滤。用甲醇清洗滤饼,并且真空浓缩所合并的洗涤液。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯纯化所得粗残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-484(53mg,66%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(s,1H),7.92(br s,1H),7.19(m,1H),7.13(m,2H),7.98(m,1H),6.92(m,2H),6.52(s,1H),5.85(s,2H),4.01,(s,2H)。
化合物I-541
将3-(3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H--吡唑-5-基)异噁唑(如化合物I-483合成的步骤1中所述)(1当量)、氨基甲酸甲酯(5当量)以及碳酸铯(5当量)的混合物在90℃下加热18h。冷却至23℃后,用乙酸乙酯稀释混合物并且用水(3×)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥内容物,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用乙酸乙酯/己烷纯化所得粗残余物,以得到所需化合物,呈淡黄色固体状的化合物I-541(35mg,19%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.09(br s,1H),9.51(s,1H),8.50(d,1H),7.60(s,1H),7.24(m,1H),7.06(m,1H),7.02(m,1H),6.87(m,1H),6.67(d,1H),6.07(s,2H),3.95(s,3H)。
化合物I-542
用10%钯/炭(0.2当量)处理化合物I-541(1当量)于甲醇中在23℃下的溶液,然后置于H2氛围下,所述氛围经由附接至针的填充氢的气囊得到。将混合物在正H2压力下搅拌1h,并且经由硅藻土过滤。用甲醇清洗滤饼,并且真空浓缩所合并的洗涤液。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯梯度纯化所得粗残余物,以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-542(26mg,87%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.43(d,1H),8.27(s,1H),7.52(s,1H),7.32(s,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.99(m,1H),6.77(m,1H),6.57(d,1H),5.99(s,2H),4.61(br s,2H),3.81(s,3H)。
化合物I-488
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.3当量)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(描述于针对化合物I-235合成的步骤2中)代替中间体1,并且内容物加热至90℃持续3天。将内容物冷却至23℃并用乙酸乙酯稀释混合物。用水(2×)和盐水洗涤有机层,然后经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法(己烷中的乙酸乙酯梯度)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-488(62mg,44%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.25(s,1H),7.09(m,1H),6.98(m,1H),6.96(m,1H),6.64(s,1H),5.99(s,2H),5.58(br s,1H),4.14(d,2H)。
化合物I-489
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(1.3当量)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(描述于针对化合物I-235合成的步骤2中)代替中间体1,并且内容物加热至90℃持续3天。将内容物冷却至23℃并用水稀释混合物,并且用3N HCl溶液将pH调整至5。过滤混合物并且用水(2×)洗涤滤饼,并且真空干燥。将一部分残余物溶于二氯甲烷/甲醇(4mL,1:1)中。过滤留下62mg不溶性材料。利用二氯甲烷/甲醇梯度使不溶性级分经受硅胶色谱法,以得到呈白色固体状的化合物I-489(60mg)。对过滤留下的不溶性材料的分析示出为化合物I-489(总计0.122g,90%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.77(d,1H),8.16(d,1H),7.51(s,1H),7.15(m,1H),7.01(m,1H),6.94(d,1H),6.71(m,1H),6.00(s,2H),4.43(d,1H),4.12(d,1H)。
化合物I-522
用Hunig碱(3当量)和HATU(1.5当量)处理化合物I-489(1当量)于二氯甲烷中的溶液。将所得溶液搅拌2h,然后将氨(二噁烷中的0.5M,8当量)溶液添加至反应。允许内容物在23℃下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物并且用水(3×)和盐水洗涤。然后,经硫酸钠干燥溶液、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷/甲醇梯度纯化粗残余物,得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-522(5mg,8%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.18(s,1H),7.13(s,1H),7.01(m,1H),6.90(m,2H),6.56(s,1H),5.90(s,2H),5.65(br s,1H),5.53(brs,1H),4.12(d,2H)。
化合物I-507
以4个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成(3,3,3-三氟丙基)肼盐酸盐
将3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1当量)和肼水合物(10当量)溶解于无水乙醇中并且在80℃下加热18h。将溶液冷却至23℃并且在15℃下真空浓缩。用水和二氯甲烷稀释粘稠油状物,然后添加固体碳酸钾以使水层饱和。混合并且分离诸相,然后用额外的二氯甲烷萃取水相(2×)。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空浓缩以得到无色油状物。取出一小部分中性肼产物,用于通过NMR表征。将剩余部分溶于乙醚中并且用盐酸(乙醇中的2.5M溶液)处理,并且真空浓缩所得混合物,以得到所需中间体,即呈白色固体状的(3,3,3-三氟丙基)肼盐酸盐(2.02g,43%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.18(br s,4H),3.02(m,2H),2.36(m,2H)。
步骤2:合成3-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)--1H-吡唑-5-甲酸乙酯
用碳酸钾(0.6当量),之后用4-(异噁唑-3-基)-2-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(2当量,在一般程序A的步骤1中通过在步骤1中使用1-(异噁唑-3-基)乙酮生成)(3,3,3-三氟丙基)肼盐酸盐(1当量)于乙醇与水(9:1)的混合物中的在23℃下的溶液。将溶液在23℃下搅拌2天,然后将6N盐酸(1.5当量)逐滴添加至反应。真空去除溶剂,并且将残余物溶于乙酸乙酯中。用水(5×)、盐水洗涤有机物,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的乙酸乙酯梯度纯化粗残余物,以得到所需吡唑酯,即呈淡黄色固体状的3-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.34g,36%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(d,1H),7.15(s,1H),6.63(d,1H),4.95(m,2H),4.46(q,2H),2.85(m,2H),1.44(t,3H)。
步骤3:合成5-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲脒
根据一般程序A的步骤3中所述的程序生成所需脒中间体,除了使用3-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯作为起始酯,并且混合物在110℃下加热4h。在冰中冷却反应混合物,然后经5min连续添加甲醇(14当量)和盐酸水溶液(17当量)。将此混合物在80℃下加热30min,然后在冰中冷却并且过滤。用甲苯洗涤滤饼(2×)并且风干以得到脒盐酸盐。将此材料在饱和碳酸钠水溶液中搅拌,并且用乙酸乙酯/异丙基醇(5:1混合物)萃取。用水和盐水洗涤有机相,经硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩,以得到所需中性脒,即呈淡黄色固体状的5-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲脒。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.45(d,1H),6.99(s,1H),6.55(d,1H),5.61(br.s.,3H),4.83-4.74(m,2H),2.81-2.65(m,2H)。
步骤4:合成化合物I-507
按照一般程序A的步骤4制备标题产物,除了5-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲脒为起始脒,使用2.5当量(Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠,并且将混合物在90℃下加热2h。冷却反应至23℃并且真空去除溶剂。再次将残余物溶于二氯甲烷中并且用盐酸(乙醇中的2.5M,3当量)处理。将所得固体过滤、用二氯甲烷(2×)洗涤,并且风干以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-507(0.43g,110%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.84(d,1H),8.03(d,1H),7.40(s,1H),6.95(d,1H),4.96(t,2H),2.92(m,2H)。
化合物I-511
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑
将化合物I-507(1当量)于氯氧化磷(28当量)中的混合物在90℃下加热2h下加热。真空去除溶剂并用二氯甲烷清洗残余物(2×),以得到所需中间体,即呈棕褐色固体状的3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(0.28g,69%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59(s,1H),8.47(d,1H),7.30(s,1H),6.60(d,1H),4.92(t,2H),2.81(m,2H)。
步骤2:合成化合物I-511
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-氨基乙酰胺(作为HCl盐,2当量)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(以上所述)代替中间体1,使用5当量三乙胺,并且内容物加热至90℃持续2h。将混合物冷却至23℃,用水稀释并且用3N盐酸水溶液使pH为约5。通过过滤收集粗产物,然后经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的甲醇梯度进行纯化,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-511(12mg,45%产率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.81(s,1H),8.13(d,1H),7.34(s,1H),6.93(s,1H),4.91(m,2H),4.21(s,2H),2.89(m,2H)。
化合物I-513
在螺旋盖小瓶中密封于二噁烷中的3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(描述于化合物I-511合成的步骤1中)(1当量)和浓氢氧化铵水溶液(2.8当量),并且在95℃下加热2h。将混合物冷却至23℃,用水稀释,然后过滤。用水(2×)洗涤滤饼并且风干以得到所需化合物,呈淡棕褐色粉末状的化合物I-513(0.14g,76%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.51(d,1H),8.21(d,1H),7.26(s,1H),6.63(d,1H),5.26(s,2H),4.95(m,2H),2.85(m,2H)。
化合物I-516和化合物I-517
按照一般程序B制备标题化合物,除了2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2当量)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(描述于化合物I-511合成的步骤1中)(1当量)代替中间体1,使用6当量三乙胺,并且内容物加热至95℃持续3天。将混合物冷却至23℃并且用乙酸乙酯稀释,然后用水(2×)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥内容物,过滤并且真空浓缩以得到粗产物。经由硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯梯度纯化残余物,以得到两种产物,呈白色固体状的化合物I-516(27mg,37%产率)和呈白色固体状的化合物I-517(9mg,16%产率)。
化合物I-516的1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.56(s,1H),8.40(s,1H),8.31(d,1H),7.21(s,1H),6.67(s,1H),5.60(m,1H),4.95(m,2H),4.16(d,2H),2.93(m,2H)。
化合物I-517的1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.54(s,1H),8.15(d,1H),7.17(s,1H),6.68(s,1H),4.94(m,2H),3.69(q,4H),2.89(m,2H),1.31(t,6H)。
化合物I-523
按照一般程序B制备标题化合物,除了1-((甲基氨基)甲基)环丙烷甲酸(作为HCl盐)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(描述于化合物I-511合成的步骤1中)(1当量)代替中间体1,使用6.6当量三乙胺,并且内容物加热至90℃持续18h。用水稀释反应混合物并且用3N盐酸水溶液使其为pH 4。过滤混合物并且用水(2×)洗涤滤饼,并风干以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-523(9mg,60%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.51(d,1H),8.16(d,1H),7.16(s,1H),6.64(s,1H),4.92(m,2H),4.10(s,2H),3.35(d,3H),2.87(m,2H),1.44(m,2H),1.13(m,2H)。
化合物I-573
以2个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成得到3-(甲基磺酰基)丙酸
在以一定速率添加过氧化氢水溶液(27%,6当量)时,将3-(甲基硫基)丙酸(1当量)于冰乙酸中的溶液在冰中冷却以使内部温度保持为<50℃。去除冷却浴,并且继续在23℃下搅拌18h。真空去除溶剂,以留下白色糊状物。将糊状物与二氯甲烷混合并且过滤。用额外的二氯甲烷洗涤滤饼(3×),并且风干以得到所需羧酸,即呈白色固体状的3-(甲基磺酰基)丙酸(3.0g,47%产率)。1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm 10.2(br s,1H),3.38(t,2H),3.00(s,3H),2.85(t,2H)。
按照一般程序C制备标题化合物,除了3-(甲基磺酰基)丙酸(2当量)为酸反应物,使用6当量三乙胺,并且使用3当量丙基膦酸酐(T3P,乙酸乙酯中50wt%),并将溶液加热至70℃持续18h。将内容物冷却至23℃,用乙酸乙酯稀释,然后用水(3×)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥内容物,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯梯度纯化残余物,得到呈白色固体状的所需化合物,化合物I-573(6mg,8%产率)。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm 8.77(d,1H),8.58(d,1H),7.92(d,1H),7.40(s,1H),7.20(m,1H),7.03(m,1H),6.98(m,1H),6.94(d,1H),6.83(m,1H),5.88(s,2H),3.38(t,2H),3.07(t,2H),2.88(s,3H)。
化合物I-588
以6个步骤来合成标题化合物。
步骤1:合成3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯
在经5min添加三乙胺(2.2当量)时,在冰中冷却3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯盐酸盐(1当量)于THF中的溶液。将于THF中的二碳酸二叔丁基酯(2当量)添加至容器,并且将混合物在23℃下搅拌2天。真空去除溶剂,并且将残余物溶于乙酸乙酯中,然后用水、10%碳酸氢钠水溶液、水(3×)、然后盐水顺序洗涤。经硫酸钠干燥内容物,过滤并且真空浓缩。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯梯度纯化残余物,得到所需Boc保护的胺,即呈白色固体状的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(1.9g,74%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.25(br d,1H),4.68(m,1H),4.16(q,2H),2.74(dd,1H),2.57(dd,1H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)。
步骤2:合成(1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在经5min添加氢化铝锂(THF中的2M,2.5当量)时,在冰中再冷却3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(1当量)于THF中的溶液。将溶液在23℃下搅拌3h,然后再次在冰中冷却,并且用水、15%NaOH水溶液以及水顺序处理。继续在23℃下搅拌15min,然后通过硅藻土过滤混合物,并且用乙酸乙酯清洗滤饼(4×)。经硫酸钠干燥所合并的有机滤液,过滤并且真空浓缩,以得到所需醇中间体,即呈白色固体状的(1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g,98%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.79(br d,1H),4.44(m,1H),3.76(m,1H),3.68(m,1H),2.63(br s,1H),2.08(m,1H),1.55(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤3:合成甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁基酯
在将甲磺酰氯(1.7当量)添加至容器时,在23℃下搅拌(1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)和三乙胺(2.5当量)于二氯甲烷中的溶液。将所得溶液在23℃下搅拌2h,然后用乙酸乙酯稀释,并且用水(4×)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥内容物、过滤并且真空浓缩以得到所需甲磺酰基保护的醇中间体,即呈无色固体状的甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁基酯(0.29g,89%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.67(br d,1H),4.45(m,1H),4.31(m,2H),3.05(s,3H),2.28(m,1H),1.84(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤4:合成(1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
用甲硫醇钠(10当量)处理甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,4,4-三氟丁基酯(1当量)于THF中在23℃下的溶液,并且将所得溶液在60℃下加热6h。然后,在添加多份间氯过氧苯甲酸(70%wt/wt,12.5当量)时,在冰中冷却反应混合物。通过LC/MS测定反应,以确认完全转化成砜。用乙酸乙酯稀释混合物并且用7:1=10%碳酸氢盐水溶液/3N氢氧化钠水溶液(2×)、10%碳酸氢钠水溶液(2×)、水(4×)、然后盐水顺序洗涤。经硫酸钠干燥内容物、过滤并且真空浓缩以得到残余物。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯梯度纯化粗产物,以得到所需砜中间体,即呈白色固体状的(1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g,72%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.75(br d,1H),4.36(m,1H),3.16(m,2H),2.99(s,3H),2.37(m,1H),2.07(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤5:合成1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-胺
在23℃下,将(1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)溶于二氯甲烷中,然后用三氟乙酸(25当量)处理,并且在23℃下搅拌3h。用二氯甲烷和10%碳酸氢钠水溶液稀释反应,并且充分混合诸相并分离。用二氯甲烷萃取水相(3×)并且经硫酸钠干燥所合并的有机相、过滤并且真空浓缩,以得到所需脱保护的胺中间体,即呈无色油状的1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-胺(18mg,54%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.25(m,2H),3.15(m,1H),2.89(s,3H),2.23(m,1H),1.80(m,1H),1.36(br s,2H)。
步骤6:合成化合物I-588
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-胺(6当量)为胺反应物,使用6当量三乙胺,并且将内容物作为NMP中的溶液经由微波加热至215℃持续2h。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯梯度直接纯化所得混合物,得到不纯的产物。经由反相HPLC进一步纯化,得到所需化合物,化合物I-588(17mg,16%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.40(d,1H),8.23(d,1H),7.29(s,1H),7.13(m,1H),6.97(m,1H),6.91(m,1H),6.81(m,1H),6.56(d,1H),5.93(d,1H),5.88(d,1H),5.35(m,1H),5.18,(brs,1H),3.19(m,1H),3.11(m,1H),2.86(s,3H),2.53(m,1H),2.21(m,1H)。
化合物I-626
按照一般程序B制备标题化合物,除了1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-胺(1.3当量)为胺反应物,使用3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(描述于化合物I-511合成的步骤1中)(1当量)代替中间体1,使用1.3当量三乙胺,并且将内容物作为NMP中的溶液经由微波加热至215℃持续2.5h。经由硅胶色谱法利用己烷中的乙酸乙酯梯度直接纯化所得混合物,得到不纯的产物。经由反相HPLC进一步纯化,得到所需化合物,化合物I-626(1mg,1%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.53(d,1H),8.32(d,1H),7.30(s,1H),6.71(d,1H),5.44(m,1H),5.27(br d,1H),4.94(m,2H),3.21(m,2H),2.95(s,3H),2.87(m,2H),2.61(m,1H),2.28(m,1H)。
化合物I-617
以3个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成2-(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基丙二酸二乙酯
将3-(3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑--5-基)异噁唑(描述于针对步骤1化合物I-483合成的步骤1中,1.2当量)、2-甲基丙二酸二乙酯(1当量)以及叔丁醇钾(0.9当量)于THF中的混合物在室温下搅拌15min。用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释溶液。分离各相,并且用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤所合并的有机相,经无水硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。经由硅胶色谱法(己烷中的10-50%乙酸乙酯梯度)纯化粗材料,以得到所需中间体,即呈黄色固体状的2-(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5--硝基嘧啶-4-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(94.5mg,40%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(s,1H),9.14(d,1H),7.69(s,1H),7.36(s,1H),7.30(d,1H),7.19-7.25(m,1H),7.12(t,1H),6.97-7.03(m,1H),5.95-5.97(m,2H),4.12-4.19(m,4H),1.94(s,3H),1.11(t,6H)。
步骤2:合成2-(5-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙二酸二乙酯
将2-(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1当量)和20%钯/炭(0.5当量)于乙醇和乙酸乙酯(1:1)中的混合物在氢气氛围中在23℃下搅拌18h。然后,经由硅藻土过滤反应混合物,并且用乙酸乙酯洗涤残余物。真空浓缩滤液,并且残余物在没有任何进一步纯化或表征情况下进入下一步骤。
步骤3:合成化合物I-617
将2-(5-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基)-2-甲基丙二酸二乙酯于乙醇和THF(2:1)中的溶液在85℃下加热16h。真空浓缩所得溶液,并且经由反相HPLC(水中的20-60%乙腈梯度,含1%TFA)纯化残余物,以得到所需化合物,呈浅黄色固体状的化合物I-617(12mg,20%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.26(s,1H),9.07(d,1H),8.44(s,1H),7.57(s,1H),7.30(d,2H),7.17-7.25(m,1H),7.06-7.13(m,1H),6.80-6.88(m,1H),5.88-5.99(m,2H),4.01-4.20(m,2H),1.60(s,3H),1.05(s,3H)。
化合物I-618
以2个步骤来制备标题化合物。
步骤1:合成2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯
将2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(1当量)、丙二腈(1当量)以及叔丁醇钾(1当量)于THF中的混合物加热至回流持续15h。用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释混合物并且分离各相。用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤所合并的有机相,经无水硫酸钠干燥、过滤并且真空浓缩以得到油状物。经由硅胶色谱法利用己烷中的10-15%乙酸乙酯梯度纯化油状物,以得到所需中间体,即呈无色油状的2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(5.76g,32%产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.53(s,1H),4.27-4.39(m,4H),1.81(s,3H),1.33(t,6H)。
步骤2:合成化合物I-618
将5-(异噁唑-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲脒(在针对化合物I-507合成的步骤3中生成,1当量)、2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.15当量)以及碳酸氢钾(2当量)于t-BuOH中的混合物加热至回流持续5h。然后,真空浓缩所得溶液,并且经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的0-5%甲醇梯度纯化残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-618(88.5mg,51%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.31(s,1H),9.14(d,1H),7.34(s,1H),7.24(d,1H),6.57-6.71(m,2H),4.85(t,2H),4.11(t,2H),2.85-2.98(m,2H),1.61(s,3H),1.12(t,3H)。
化合物I-619
将氨(MeOH中的7.0M,200当量)添加至化合物I-618(1当量)。将反应混合物在50℃下加热16h。然后,真空浓缩所得溶液,并且经由反相HPLC(水中的20-40%乙腈梯度,含1%TFA)纯化残余物,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-619(4.7mg,31%产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.30(s,1H),9.14(d,1H),7.42-7.50(m,1H),7.36(s,1H),7.25(d,1H),7.17-7.22(m,1H),6.67-6.92(m,2H),4.83-4.89(m,2H),2.86-2.99(m,2H),1.56(s,3H)。
化合物I-620
以3个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成(E)-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(苯基二氮烯基)嘧啶-4,6-二胺
将1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(在针对化合物I-507合成的步骤3中生成)(1当量)、(E)-2-(苯基二氮烯基)丙二腈(1.2当量)以及碳酸氢钾(2当量)于t-BuOH中的混合物加热至回流持续18h。冷却后,真空浓缩反应混合物,并且在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。
步骤2:合成2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4,5,6-三胺
将(E)-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--5-(苯基二氮烯基)嘧啶-4,6-二胺(1当量)和20%钯/炭(0.5当量)于DMF中的混合物在氢气氛围下在23℃下搅拌18h。然后,通过硅藻土过滤反应混合物,并且用DMF、之后用一小部分甲醇洗涤残余物。真空浓缩滤液,并且将残余物悬浮在乙酸乙酯和一滴甲醇中,并剧烈搅拌。过滤沉淀物,用乙酸乙酯洗涤,并且真空干燥,以得到所需三氨基嘧啶中间体,即呈暗黄色固体状的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--嘧啶-4,5,6-三胺(278mg,46%产率,经2个步骤)。
步骤3:合成化合物I-620
用氯甲酸甲酯(1当量)处理2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(1当量)于吡啶中在0℃下的溶液。使反应混合物缓慢升温至23℃并且搅拌18h。真空去除挥发物,并且将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。经无水硫酸钠干燥内容物,过滤并且浓缩以得到暗黄色固体。经由反相HPLC(水中的20-40%乙腈梯度,含1%TFA)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈浅黄色固体状的化合物I-620(15mg,26%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.82(d,1H),7.51(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.04-7.15(m,2H),6.92-6.99(m,1H),6.89(d,1H),6.00(s,2H),3.78(br.s.,3H),3.34-3.35(m,1H)。
化合物I-621
将化合物I-620(1当量)和LiHMDS(甲苯中1M,6当量)于THF中在0℃下的溶液搅拌20min。将碘甲烷(12当量)添加至反应容器,并且使混合物升温至23℃并搅拌1h。用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液稀释混合物,并且分离各相。用二氯甲烷萃取水相。经无水硫酸镁干燥所合并的有机层,过滤并且浓缩。经由反相HPLC(水中的20-40%乙腈梯度,含1%TFA)纯化粗材料,以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-621(1.6mg,17%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.83(d,1H),7.53(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.96(t,1H),6.90(d,1H),6.00(s,2H),3.66-3.86(m,3H),3.13(d,3H)。
化合物I-623
以2个步骤来制备标题化合物:
步骤1:合成4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)--5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
将化合物I-420(1当量)、无水肼(325当量)以及水(11.2当量)于甲醇中的混合物在50℃下加热2h。真空浓缩所得溶液。通过用甲醇和二氯甲烷处理共沸去除肼,以得到所需酰基肼中间体,即呈黄色固体状的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼。材料在没有进一步纯化情况下原样用于下一反应。
步骤2:合成化合物I-623
将4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1当量)和N-乙酰基咪唑(4当量)于THF中的混合物在23℃下搅拌16h。真空浓缩所得溶液,并且经由反相HPLC(水中的20-80%乙腈梯度,含1%TFA)纯化残余物,以得到所需化合物,呈黄色固体状的化合物I-623(71mg,46%产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(d,1H),7.52(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.87-6.92(m,2H),5.98(s,2H),2.66(s,1H),2.00(s,3H),1.82(s,3H)。
化合物I-478
向化合物I-461(1当量)于DMF和乙醇(3:2)中的搅拌溶液添加10%钯/炭(10当量),并且经由气囊和针将反应容器置于氢气氛围下。将内容物在23℃下搅拌18h,并且过滤混合物并真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-461(5mg,19%产率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.69(s,1H),9.11(d,1H),8.78(d,1H),8.00(d,1H),7.72(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.29(d,1H),7.21-7.26(m,1H),7.12(t,1H),6.86-6.94(m,2H),5.95(s,2H),1.22-1.28(m,2H),1.09-1.14(m,2H)。
化合物I-479
向中间体2(1当量)和2-甲氧基乙磺酰氯(1当量)于二氯甲烷中的搅拌溶液添加DBU(1当量)。将反应加热至60℃持续24h,然后冷却至23℃。将内容物稀释在水中并且用二氯甲烷(3×)萃取。用1N HCl溶液洗涤所合并的有机层,经硫酸钠干燥过滤并且真空浓缩。经由反相HPLC纯化粗材料以得到所需化合物,呈固体状的化合物I-479(8mg,6%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.82(d,1H),8.50(d,1H),7.60(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.05-7.15(m,3H),6.94-6.98(m,2H),6.02(s,2H),3.86(s,4H),3.27(s,3H)。
化合物I-595
用3,3,3-三氟丙-1-磺酰氯(1.8当量)处理2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-胺(此化合物描述于先前的专利申请WO2012003405 A1中)于二氯甲烷/吡啶(2:1)中的溶液。3h后,添加1N NaOH溶液并且将反应搅拌1.5h。然后,添加水并且用1N HCl溶液将所得混合物酸化至pH 3,并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-595(6.8mg,15%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.77(d,1H),8.74(s,2H),7.52(s,1H),7.27(app.q,1H),7.09(m,1H),7.04(app.t,1H),6.90(d,1H),6.87(m,1H),5.97(s,2H),3.49(m,2H),2.77(m,2H)。
化合物I-530和化合物I-531
通过SFC手性分离用chiralcel AD-H 50mm×250mm半制备型柱使用15:85乙醇+0.5%二乙基胺:CO2拆分化合物I-405。收集两个峰并且真空浓缩得到呈淡橙色固体状的化合物I-530(通过分析型HPLC、Chiralcel AD-H 4.6mm×250mm、15:85乙醇+0.5%二乙基胺:己烷洗脱第一个峰)。收集第二个洗脱的峰并且真空浓缩得到呈淡橙色固体状的化合物I-531(通过分析型HPLC、Chiralcel AD-H 4.6mm×250mm、15:85乙醇+0.5%二乙基胺:己烷洗脱第二个峰)。
化合物I-530的1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H),8.32(d,1H),7.93(t,1H),7.90(s,1H),7.78(br s,1H),7.69(brs,1H),7.51(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.19(m,2H),7.10(t,1H),7.00-6.97(m,1H),5.90(s,2H),4.02-3.94(m,2H)。
化合物I-531的1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H),8.33(d,1H),7.93(t,1H),7.90(s,1H),7.78(br s,1H),7.69(br s,1H),7.52(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.19(m,2H),7.10(t,1H),7.00-6.97(m,1H),5.90(s,2H),4.02-3.94(m,2H)。
化合物I-630
以2个步骤来合成标题化合物:
步骤1:合成(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
向2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-胺(此化合物描述在专利申请公布WO2012003405 A1中)(1当量)于无水吡啶中在0℃下的溶液添加氯甲酸甲酯(1.2当量)。搅拌10min后,使反应混合物升温至环境温度,并且通过LC/MS密切监控。在0℃下添加另外多份氯甲酸甲酯(3.2当量)。在环境温度下搅拌20h后,用水稀释粗混合物。通过过滤收集所得棕褐色固体,并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2:合成化合物I-630
用氢化钠(矿物油中的60%w/w,1.1当量)处理(2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H--吡唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(1当量)于DMF中在0℃下的悬浮液,并且使其升温至环境温度。30min后,将反应混合物冷却至0℃并且添加碘甲烷(1.1当量)。25min后,将粗反应混合物倾入水中,并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机相,过滤并且真空去除溶剂。经由硅胶色谱法利用二氯甲烷中的20%乙腈:甲醇(7:1)梯度来纯化粗材料,以得到所需化合物,呈白色固体状的化合物I-630(12mg,21%产率,经两个步骤)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.88(s,2H),8.77(d,1H),7.55(s,1H),7.28(app.q,1H),7.09(app.t,1H),7.04(app.t,1H),6.91(d,1H),6.88(app.t,1H),5.99(s,2H),3.79(s,3H),3.40(s,3H)。