CZ302691B6 - N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi - Google Patents

N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi Download PDF

Info

Publication number
CZ302691B6
CZ302691B6 CZ20010051A CZ200151A CZ302691B6 CZ 302691 B6 CZ302691 B6 CZ 302691B6 CZ 20010051 A CZ20010051 A CZ 20010051A CZ 200151 A CZ200151 A CZ 200151A CZ 302691 B6 CZ302691 B6 CZ 302691B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
formula
chloro
Prior art date
Application number
CZ20010051A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200151A3 (en
Inventor
Schindler@Ursula
Schönafinger@Karl
Strobel@Hartmut
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19830430A external-priority patent/DE19830430A1/de
Priority claimed from DE19903126A external-priority patent/DE19903126A1/de
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ200151A3 publication Critical patent/CZ200151A3/cs
Publication of CZ302691B6 publication Critical patent/CZ302691B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Slouceniny obecného vzorce I, ve kterém A.sup.1.n., A.sup.2.n., R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a X mají významy uvedené v popise, kteréžto deriváty jsou cennými farmaceuticky úcinnými látkami pro terapii a profylaxi nemocí, napríklad kardiovaskulárních nemocí, jakými jsou vysoký krevní tlak, angina pektoris, srdecní nedostatecnost, trombóza nebo ateroskleróza. Uvedené slouceniny obecného vzorce I mají schopnost modulace telu vlastní produkce cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) a hodí se obecne pro terapii a profylaxi chorobných stavu, které jsou spojeny s poruchami rovnováhy s uvedeným cGMP. Vynález se dále týká zpusobu prípravy sloucenin obecného vzorce I, jejich použití pro terapii a profylaxi uvedených chorobných stavu a prípravy léciv pro tento úcel, jakož i farmaceutických prípravku, které obsahují uvedené slouceniny obecného vzorce I jako úcinnou látku.

Description

N-Arylamídová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující, tato sloučenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
?(O)n
ve kterém A1, A2, R1, R2, R3 a X mají níže uvedené významy, které jsou cennými farmaceuticky účinnými látkami pro terapii a profylaxi nemocí, například kardiovaskulárních nemocí, jakými jsou vysoký krevní tlak, angína pektoris, srdeční nedostatečnost, trombóza nebo ateroskleróza. Uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost modulace tělu vlastní produkce cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) a jsou obecně vhodné pro terapii a profylaxi chorobných stavů, které jsou spojeny s poruchami rovnováhy s uvedeným cGMP. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití pro terapii a profylaxi uvedených chorobných stavů a přípravy léčiv pro tento účel, jakož i farmaceutických přípravků, které obsahují uvedené sloučeniny obecného vzorce I jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Cyklický guanosinmonofosfát (cGMP) je důležitou nitrobuněčnou signální látkou, která prostřednictvím modulace proteinkináz, fosfodiesteráz, a iontových kanálů závislé na cGMP spouští množinu různých mechanismů. Příklady toho jsou relaxace hladkých svalů, inhibice aktivace trombocytů a inhibice proliferace buněk hladkých svalů a adheze leukocytů. cGMP je produkován partikulárními a rozpustnými guanylátcyklázami v odezvě na řadu extracelulárních a intracelulámích stimulů. V případě partikulárních guanylátcykláz probíhá uvedená stimulace v podstatě prostřednictvím peptidových signálních látek, jakými jsou atriální natriuretický peptid nebo cerebrální natriuretický peptid. Uvedené rozpustné guanylátcyklázy (sGC), u kterých se jedná o cytosolické heterodimemí hem-proteiny, jsou naopak regulovány v podstatě skupinou nízkomolekulámích, enzymaticky produkovaných faktorů. Nejdůležitějším stimulem je oxid dusnatý (NO) nebo některá z blízce příbuzných látek. Význam dalších faktorů, mezi které patří například oxid uhelnatý nebo hydroxylový radikál, není ještě důkladně objasněn. Jako aktivační mechanismus aktivace prostřednictvím NO je diskutována vazba NO na hem za vzniku pentakoordinačního hem-nitrosylkomplexu. S tím spojené uvolnění histidinu vázaného v basálním stavu na železo převádí uvedený enzym do aktivované konformace.
Aktivní rozpustné guanylátcyklázy se skládají z alfa- a beta-podjednotky. Od těchto podjednotek byly popsány četné podtypy, které se vzájemně liší co do příslušné sekvence, tkáňové specifické distribuce a exprese v různých vývojových stádiích. Podtypy alfai a betai jsou exprimovány hlavně v mozku a plicích, zatímco podtyp beta? se nachází především v játrech a ledvinách. Podtyp alfa? byl prokázán v lidském fetálním mozku. Podjednotky označené jako alfa.} a beta? byly izolovány z lidského mozku a představují homology k alfa] a betai. Novější práce poukazují na podjednotku alfa?,, která obsahuje insert v katalytické oblasti. Domněle tyto enzymy obsahují hem pro heterodimer, který je vázán přes beta|-Cys-78 a/nebo betaf-l Iis-105 a představuje část regulačního centra.
Za patologických podmínek může být tvorba guanylátcyklázu-aktivujících faktorů redukována nebo může docházet k jejich odbourávání zvýšeným výskytem volných radikálů. Z toho vyplývající snížená aktivace sGC vede přes zeslabení cGMP-zprostředkované buněčné odezvy například ke zvýšení krevního tlaku, k aktivaci krevních destiček nebo ke zvýšené proliferaci a adhezi buněk. V důsledku toho dochází ke vzniku endoteliální dysfunkce, ateroskleroze, vysokému krevnímu tlaku, stabilní nebo nestabilní angíně pektoris, trombózám, infarktu myokardu, mrtvičným stavům nebo k erektilní dysfunkci. Farmakologická stimulace uvedených guanylátcykláz (sGC) poskytuje možnost normalizace produkce cyklického guanosinfosfátu (cGMP) a umožňuje tak léčení popřípadě prevenci uvedených chorob.
K farmakologické stimulaci sGC byly až dosud téměř výlučně používány sloučeniny, jejichž účinek spočívá na intermediárním uvolňování NO, například organické nitráty. Nevýhoda tohoto léčebného postupu spočívá ve vytvoření tolerance vůči takové medikaci a v zeslabení účinku této medikace, což ve svém důsledku vede k nutnosti zvýšeného dávkování.
Různé stimulátory sGC nepůsobící přes mechanismus uvolňování NO byly popsány Veselým v četných studiích. Sloučeniny, u kterých se většinou jedná o hormony, růstové hormony, vitaminy nebo například přírodní látky, jako hadí jedy, však vykazují většinou jen nízkou účinnost, pokud jde o tvorbu cGMP v buněčných lyzátech (D. 1,. Veselý. Fur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258. D. L. Veselý, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Stimulace hem- prosté guanylátcyklázy protoporfyrinem IX byla prokázána Inarroem a kol. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone a kol. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) popisují pro difenyljodoniumhexafluorfosfát účinek snižující krevní tlak, přičemž autoři dávají tento účinek do souvislosti se stimulací sGC. Isoliquiritiginin, který vykazuje relaxační účinek na izolovanou krysí aortu, aktivuje podle Yu a kol. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) také sGS. Ko a kol. (Blood 84 (1994) 4226), Yu a kol. (Biochem. J. 306 (1995) 787) a Teng a kol. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) prokázali sGC-stimulující účinnost 1 ben zy 1-3-( 5hyd roxy methy l-2-furyl)indazolu a demonstrovali rovněž anti proliferační účinek a inhibiční účinek na trombocyty. Pyrazoly a kondenzované pyrazoly, které vykazují sGC-stimulační účinky jsou popsány v EP-A-908 456 a DE A -19 744 027. V
V literatuře se uvádí řada N-arylamidú 2-sulfonylaminobenzoové kyseliny, jejíž N-arylová skupina nese thíosubstituent. Tyto sloučeniny, ve kterých N-arylová skupina obvykle nese jako další substituenty skupiny, které se snadno oxidují, jako například 2 hydroxylové skupiny, které jsou vzájemně v para poloze a které jsou v tomto případě považovány za deriváty hydrochinonu, jsou pomocnými látkami při přípravě fotografických materiálů (viz, například Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224 nebo 126, 257007). Pokud jsou uvažovány jednotlivé strukturní prvky, potom N-arylová skupina v těchto sloučeninách odpovídá skupině R-SÍOjn-A1 v obecném vzorci I v případě, že A1 znamená 1,4-fenylenový zbytek, který v poloze 2 a 5 nese hydroxyskupiny (nebo oxy substituenty) a číslo n je 0. Britský patent č. 876 526 (Chemical Abstracts 56, 15432e) popisuje N-(5-chlor-2-(4-chlorfenylmerkapto)fenyl)amid 3,5-díchlor-2methylsulfonylaminobenzoové kyseliny, které se mohou použít k ochraně vlny proti molů. Sloučeniny zahrnutí v GB-A-876 526 odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, pokud současně kruh A1, který obsahuje atomy uhlíku, které nesou skupiny C( X) NH- a NH-SO2R2, společně se zbytky RJ, je benzenový kruh, který nese jeden až čtyři atomy halogenu ze skupiny chloru a bromu, R2 je (Ci-C4)-alkyl, X je kyslík a skupina R'-S(O)n-A“ je fenylmerkaptofenylový zbytek (= fenylthiofenyl-), který je substituován atomem halogenu a/nebo trifluormethylem a který může být také substituován methylem nebo (Ci-C4)-alkoxy a kde celkový počet atomů halogenu a trifluormethylových skupin je větší než dvě. Farmakologické účinky těchto N-arylamidů 2-sulfonylaminobenzoové kyseliny se neuvádějí.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu způsobují silnou aktivaci guanylátcyklázy a v důsledku toho jsou vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, které souvisejí s nízkou hladinou cGMP.
Předmětem vynálezu je Narvi amidová sloučenina obecného vzorce I
R1
I
ve kterém
I5 A1 znamená fenylenový zbytek nebo dvouvalenční zbytek thiazolu, přičemž tyto zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více identickými nebo odlišnými substituenty ze souboru zahrnujícího halogen, (C|-C4)-alkyl, CF3, -O-(C|-C4)-alkyl a-CN:
kruh A2, který obsahuje dva uhlíkové atomy, které nesou skupiny R2-SO2-NH a C(~X)-NH-AI20 S(O)n-R', znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, thiofenový kruh nebo pyrazolový kruh;
R1 znamená (Ct-C7)-alkyl nebo znamená fenyl, přičemž fenyl je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více identickými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, (C]-C4)-alkyl a NO2, nebo v případě, že n ve skupině R’-S(O)n- znamená
2, potom Rl rovněž znamená NR5R6;
R2 znamená aryl;
R3 znamená jeden nebo více identických nebo odlišných zbytků ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, CF3, —O—(C|—C4)—alkyl, —CN a (Ci—C4)~alkyl;
R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamenají vodík; nebo (C]-C9)-alkyl, kterýje nesubstituován nebo substituován ary lem; nebo (Cr-C9)-alkenyl; nebo (C3-C9}-cykloalkyl; nebo (C|-C4)-alkylO-(C|-C3)-alkyl-; nebo R5 a Ró společně satomem dusíku, kterýje nese, tvoří 5ělenný až
7členný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, který kromě atomu dusíku nesoucí skupiny R5 a R6 může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího N, O a S, a který může být substituován jedním nebo více identickými nebo odlišnými zbytky ze souboru zahrnujícího (Cr-C\)-alky!, hydroxy-CC^^j-alkyl, aryl, karbamoyl, hydroxy a oxo a ke kterému může být nakondenzován benzenový kruh;
-3CZ 302691 Β6 aryl znamená fenyl nebo heteroaryI, který může být substituován jedním nebo více identickými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, (C|-C4)-alkyl, fenyl, CFt, NCb, -O-(C,~C4)-alkyl, (C,-C,)alkylendioxy, NH2, -NH-CCL(Cl-C4)-alkyl, -CN, -CO-NH2, -CO-OH a -CO-CHCi^tbalkyl;
heteroaryl znamená zbytek monocyklické 5členného nebo Óčlenného aromatického heterocyklu, který obsahuje jeden nebo dva identické nebo odlišné kruhové heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího N, O a S;
n znamená 0 nebo 2;
X znamená kyslík;
přičemž ve sloučenině obecného vzorce í mohou být přítomné pouze nejvýše dvě nitroskupiny, ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech a její fyziologicky přijatelné soli.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rl znamená NR5R6, když n ve skupině Rl-S(O)n- znamená 2, a a R& znamenají nezávisle jeden na druhém vodík alkylovou skupinu s I až 9 atomy uhlíku nebo alkyl-O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhém alkylu nebo společně s atomem dusíku nesoucím R5 a R6 tvoří 5členný až 7-členný heterocykl, který vedle atomu dusíku nesoucího skupiny R5 a R6 může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z N, O a S a který může být substituován jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalky lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aryl mající význam uvedený v nároku 1, karbamoylovou skupinu, hydroxyskupinu aoxoskupinu, přičemž ve sloučenině obecného vzorce I mohou být přítomné pouze nejvýše dvě nitroskupiny, ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech a její fyziologicky přijatelné soli.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
A1 znamená feny lenovou skupinu, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CF2, -O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CN;
kruh A2 který zahrnuje dva atomy uhlíku, které nesou skupiny R2-SO2-NH a C(=X>-NH-A'-S(O)i,-R‘, je benzenový kruh;
R1 znamená NR5R6;
R2 znamená aryl;
R3 znamená jednu nebo více stejných nebo různých skupin vybraných ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, CFi, -O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
[T a RĎ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří Sčlenný nebo óčlenný nasycený heterocykl, který vedle atomu dusíku, který nese skupiny R5 a Ró může obsahovat jeden další heteroatom v kruhu, vybraný ze souboru, který zahrnuje N, O a S a který může být substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylalkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxyskupinu a oxoskupinu;
-4CZ 302691 Bó aryl je fenyl nebo 5- nebo óčlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané zN, OaS, které mohou být substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CF,. NO2, O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-CO-alkyl skupinu s I až 4 atomy uhlíku v alkylu a -CN;
n znamená 2; a
X znamená kyslík;
přičemž ve sloučenině obecného vzorce I mohou být přítomné pouze nejvýše dvě nitroskupiny, ve všech jejích stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky přijatelných solích.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
A1 znamená nesubstituovanou dvojmocnou fěnylenovou skupinu;
kruh A2 který zahrnuje dva atomy uhlíku, které nesou skupiny R2-SO2-NH a C(=X)-NH-AI-S(O)r-R', je benzenový kruh;
R1 znamená NR5R6;
R2 znamená aryl;
R5 znamená jednu nebo více stejných nebo různých skupin vybraných ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku;
R5 a R6 společně s atomem dusíku, nesoucím R5 a R6 tvoří nasycený óčlenný heterocykl, který vedle atomu dusíku, který nese skupiny R5 a R6 může obsahovat další heteroatom v kruhu, vybraný ze souboru, který zahrnuje N, O a S a který může být substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu, oxoskupinu a karbamoylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo 5- nebo óčlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané z N, O a S, které mohou být substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CF3 a O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
n znamená 2;
X znamená kyslík;
ve všech jejích stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky přijatelných solích.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
A1 znamená nesubstituovanou dvojmocnou 1,4-feny lenovou skupinu;
kruh A2 který zahrnuje dva atomy uhlíku, které nesou skupiny R2-SOr-NH a C(=X)-NH-AlS(O)n-R', společně se skupinou R3 je benzenový kruh, který nese jeden nebo dva substituenty vybrané z chloru a methoxyskupiny;
-5CZ 302691 B6
R1 znamená NR5R6;
R2 znamená fenylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou substituovány jedním nebo dvěma 5 atomy chloru;
R5 a R6 společně s atomem dusíku nesoucím R5 a R6 tvoří nasycený óčlenný heterocykl, který vedle atomu dusíku, který nese skupiny R5 a R6, může obsahovat další heteroatom v kruhu, vybraný ze souboru, který zahrnuje O a S a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný io jedním nebo dvěma methylovými skupinami;
n znamená 2;
X znamená kyslík;
ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky přijatelných solích.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, kterou je 2-(4-ch1orfenylsulfony|2o amino)—4,5-dimethoxy-N-(4-thiomorfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzamid.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, kterou je 2-(4—chtorfenylsulfonylamino)-N—(4-(cis-2,6-dimethyhnorfolin—4-sulfonyl)fenyl)—4,5-dimethoxybenzamid.
Výhodná je N- arylamidová sloučenina obecného vzorce I, kterou je 5-chlor-2-(5-chlorthÍofen2-sulfonylamÍno)-N-(4-(rnorfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamid.
Výhodná je N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I, kterou je 5-chlor~2-(3,5~dimethylisoxazol—4—sulfony lamí no)-N—(4-cis-2,6~d imethyl morfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamÍd.
Výhodně je výše uvedená N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I ve formě sodné soli.
Výhodně je sodnou solí výše uvedené N-arylamidové sloučeniny, sodná sůl 5-chlor-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(4—(morfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamidu.
Výhodně je sodnou solí výše uvedené N-arylamidové sloučeniny, sodná sůl 4,5-dimethoxy-2(4-chlorfenyl sulfony lam i no)-N-(4-(cis-2,6-dirnethylmorfolÍn-4-sulfonyl)fenyl)benzamidu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definované N—arylamidové sloučeniny 40 obecného vzorce I, při kterém se aminokarboxylová kyselina obecného vzorce 11
(Π), ve kterém R'1 a A2 mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sulfony lačním činidlem, kterým je například R2SO2CI, ve kterém R2 má výše uvedený význam, za vzniku sulfonyíaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce III
-6CZ 302691 B6
(ΙΠ), ve kterém A2, R2 a R3 mají výše uvedené významy, která se aktivuje, například konverzí na její chlorid, a takto aktivovaná su I fony lam i nokar boxy lová kyselina se uvede v reakci s aminem vzorce H2N—A'-S(O)n-R!, ve kterém A1 a R1 mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
R1
S(O)„
A1
ve kterém A1, A2, R1, R2, R3 a X mají výše uvedené významy, nebo se nitrokarboxylová kyselina obecného vzorce IX
(IX), ve kterém A2 a R3 mají výše uvedené významy, aktivuje, například konverzí na její chlorid, a takto aktivovaná kyselina se uvede v reakci s aminem vzorce H2N-A'S(O)n-Rl, ve kterém A1 a R1 mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
-7CZ 302691 B6
ve kterém A1, A\ R1, R2, R1 a X mají výše uvedené významy, a tato sloučenina se uvede v reakci se sulfony lačním činidlem, kterým je například RiSOiCI, ve kterém R2 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I |(O)n
A1 l
ve kterém A1, A2, R1, R2, R a X mají výše uvedené významy, přičemž zbytky nebo funkční skupiny mohou být také přítomné v chráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin.
Předmětem vynálezu je rovněž N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyzioloio gicky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek zahrnující jednu nebo více N-arylamidových sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je rovněž N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako aktivátor rozpustné guanylátcyklázy.
Předmětem vynálezu je rovněž N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I a/nebo její ťyziolo20 gicky přijatelné soli pro použití k terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, endotheliální dysfunkce, diastolické dysfunkce, aterosklerózy, vysokého krevního tlaku, angíny pektoris, trombózy, restenózy, infarktu myokardu, mrtvice, srdeční nedostatečnosti, pulmonální hypertonie, erektilní dysfunkce, průduškového astmatu, chronické ledvinové nedostatečnosti, diabetů, cirhózy jater nebo pro zlepšení schopnosti učení nebo výkonu paměti.
-8CZ 302691 B6
Předmětem vynálezu je rovněž N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako aktivátor rozpustné guanylátcyklázy.
Předmětem vynálezu je rovněž N-arylamidová sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziolo5 gicky přijatelné soli pro použití k terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, enďotheliální dysfunkce, diastolické dysfunkce, aterosklerózy, vysokého krevního tlaku, angíny pektoris, trombózy, restenózy, infarktu myokardu, mrtvice, srdeční nedostatečnosti, pulmonální hypertonie, erektilní dysfunkce, průduškového astmatu, chronické ledvinové nedostatečnosti, diabetů, cirhózy jater nebo pro zlepšení schopnosti učení nebo výkonu paměti.
H)
Jestliže se skupiny nebo substituenty mohou ve sloučenině obecného vzorce I vyskytovat několikrát, jako například R3, R4, R5, aryl, heterocyklyl, alkyl, atd. nebo čísla n a m, potom všechny mohou mít nezávisle definované významy a v každém případě mohou být stejné nebo navzájem různé.
Alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí také v případě, kdy jsou částí jiných skupin, například v alkoxyskupinách, aIkoxykarbonylových skupinách nebo aminoskupinách nebo když jsou substituované. Příklady alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentvlová skupina, hexylová skupina heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, isomery těchto skupin, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, sek-butylová skupina, terc.butylová skupina, neopentylová skupina, 3,3-d i methyl butylová skupina. Pod pojmem alky25 lová skupina je zde třeba také rozumět nenasycené alkylové skupiny, tj. alkylové skupiny, které obsahují jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb, jako jsou například alkenylové skupiny a alkinylové skupiny. Nenasycená alkylová skupina ovšem obsahuje alespoň dva atomy uhlíku. Specifické alkylové skupiny, jejichž počet atomů uhlíku se může měnit od 1 do udaného horního limitu také zahrnují nenasycené alkylové skupiny jejichž počet atomů uhlíku se může měnit od 2 do udaného horního limitu. Příklady takových skupin jsou vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (allylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-methyl~2-propenyIová skupina, 2-methyl-2-butenyIová skupina, ethinylová skupina, 2—propinylová skupina (propargylová skupina), 2-butinylová skupina nebo 3-butinylová skupina.
Jestliže se skupiny nebo substituenty mohou ve sloučenině obecného vzorce I vyskytovat několikrát, jako například R3, R4, R5, aryl, heterocyklyl, alkyl, atd. nebo čísla n a m, potom všechny mohou mít nezávisle definované významy a v každém případě mohou být stejné nebo navzájem různé.
Alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí také v případě, kdy jsou částí jiných skupin, například v alkoxyskupinách, alkoxy karbony lových skupinách nebo aminoskupinách nebo kdyžjsou substituované. Příklady alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, isomery těchto skupin, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, neopentylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina. Pod pojmem alkylová skupina je zde třeba také rozumět nenasycené alkylové skupiny, tj. alkylové skupiny, které obsahují jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb, jako jsou například alkenylové skupiny a alkinylové skupiny. Nenasycená alkylová skupina ovšem obsahuje alespoň dva atomy uhlíku. Specifické alkylové skupiny, jejichž počet atomů uhlíku se může měnit od 1 do udaného horního limitu také zahrnují nenasycené alkylové skupiny jejichž počet atomů uhlíku se může měnit od
2 do udaného horního limitu. Příklady takových skupin jsou vinylová skupina, 1-propenylová
-0CZ 302691 B6 skupina, 2-propenylová skupina (allylová skupina), 2-butenylová skupina, 2 methyl- 2 propenylová skupina, 2-methy 1-2-buteny lová skupina, eth iny lová skupina, 2-propinylová skupina (propargylová skupina), 2-but iny lová skupina nebo 3-butinylová skupina.
Výraz alkylová skupina také zahrnuje alkylové skupiny, které vytvoří vnitřní cyklizací cyklický systém, tj. výraz alkylová skupina také zahrnuje nasycené a částečně nenasycené cykloalkylová skupiny a cykloalkyl-alkylové skupiny (alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou). Monocykloalkylová skupina obsahuje alespoň tři atomy uhlíku. Specifické alkylové skupiny, jejichž počet atomů uhlíku se může měnit od l do udaného horního limitu také zahrnují io monocyklické alkylové skupiny jejichž, počet atomů uhlíku se může měnit od 3 do udaného horního limitu a příslušné cykloalkyl-alkylové skupiny. Příklady takových cykloalkytových skupin jsou cyklopropylová skupina, eyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami, jako je zejména methylová skupina. Příklady takových substituovaných cykloalky lových skupin jsou 4-methy (cyklohexylová skupina, 4-terc.butylcyklohexylová skupina nebo 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Dále, pokud není uvedeno jinak, výraz alkylová skupina také zahrnuje nesubstituované alkylové skupiny a rovněž alkylové skupiny, které jsou substituovány jednou nebo více, například jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi stejnými nebo různými arylovými skupinami. Výraz alkylová skupina zde také zahrnuje aryalkylové skupiny, jako je například aryl-alkylová skupina s I až 4 atomy uhlíku v alkylu, například benzylová skupina, fenylethylová skupina nebo indanylová skupina. V substituovaných alkylových skupinách, jako je arylalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, jako -alkykOH skupina, s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina, jako je -alkyl-O-alkyl skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu se substituenty mohou nacházet v kterékoliv žádané poloze.
Nasycený nebo částečně nenasycený 3členný až 7členný karbocykl reprezentující kruh A2 může být odvozen od monocyklických mateřských systémů, jako je cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan nebo cykloheptan. Jestliže je karbocykl nenasycený, potom může obsahovat například jednu dvojnou vazbu, nebo v případě 5členného kruhu, óčlenného kruhu nebo 7členného kruhu také dvě dvojné vazby, které mohou být izolované nebo konjugované. Dvojné vazby mohou být přítomné v kterékoliv poloze vzhledem ke skupinám C(=X)-NH- aNH-SO2-R, tj. dvojné vazby mohou být také přítomné mezí dvěma kruhovými atomy uhlíku, které nesou tyto dvě skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, fenylové skupiny, naftylové skupiny a heterocyklické skupiny, například heteroarylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více, například jeden, dva, tri nebo čtyři stejné nebo různé substituenty které se mohou nacházet v kterékoliv žádané poloze. Pokud není uvedeno jinak, v těchto skupinách mohou být přítomné napří40 klad ty substituenty, které jsou indikovány jako substituenty arylové skupiny. Výhodná skupina substituentů, která může být přítomná v arylové skupině je vybrána ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl, tolyl, CF3, NO3, OH, O-alkyl skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -O-alkyl-O-alkyl skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl sku45 pinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -N(alkyl)3 skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylu, -NHCHO, -NH-CO-alkyl skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, -CN, -CO-NH2, -CO-NH-alkyl skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-N(alkyl)2 skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkylu, CO-OH, -COO-alkyl skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklyl, CHO, -CO-alkyl skupinu s I až 5 atomy uhlíku v alkylu, -S(O)n-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(O)n50 fenyl skupinu a -S(O)n-tolyl skupinu. Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce I přítomné nitroskupiny, pak mohou být přítomné v molekule maximálně dvě nitroskupiny. Pokud jsou přítomné fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzylové skupiny nebo benzyloxyskupiny jako substituenty například v ary lových skupinách jako jsou fenylové skupiny a/nebo heterocyklické skupiny, potom v těchto substituentech může být benzenový kruh také nesubstituován nebo je substituován jednou nebo vícekrát, například jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi stejnými nebo
- 10CZ 302691 B6 různými skupinami, jako jsou například skupiny vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifl uormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbony lovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbony lovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkylkarbonylaminovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části.
V monosubstituovaných feny lových skupinách mohou být substituenty ve 2-poloze, 3-poloze nebo 4-poloze, v disubstituovaných fenylových skupinách mohou být substituenty ve 2,3poloze, 2,4—poloze, 2,5-poloze, 2,6-poloze, 3,4-poloze nebo 3,5-poloze. V tri substituovaných fenylových skupinách mohou být substituenty ve 2,3,4—poloze, 2,3,5-poloze, 2,3,6-poloze, 2,4,5-poloze, 2,4,6-poloze nebo 3,4,5-poloze. Tolyl (= methylfenyl) může být 2-tolyl, 3-tolyl nebo 4-tolyl. Naftyl může být 1-naftyl nebo 2-naftyl. V monosubstituovaných 1-naftylových skupinách může být substituent ve 2-poloze, 3-poloze, 4-poloze, 5-poloze, 6-poloze, 7-poloze nebo 8-poloze, v monosubstituovaných 2-naftylových skupinách v 1-poloze, 3-poloze, 4— poloze, 5-poloze, 6-poloze, 7-poloze nebo 8-poloze.
Shora uvedené vvsvětlení. steině tak nás ledu Í ící vv svět lení. vztahující se k iednnmncnvm - - r skupinám se příslušně aplikuje u dvojmocných fenylenových, naftylenových a heteroarylenových skupin. Volné vazby, přes které jsou dvojmocné skupiny vázány k sousedním skupinám se mohou nacházet na kterémkoliv atomu uhlíku kruhu. V případě fenylové skupiny mohou být v
1.2- poloze (o-fenylen), 1,3-poloze (m-fenylen) nebo 1,4-poloze (p-fenylen). V případě naftylenové skupiny mohou být volné vazby v 1,2-poloze (- 1,2-naftylen nebo 1,2-naftalindiyI) nebo 1,3-poloze, 1,4-poloze, 1,5-poloze, 1,6-poloze, l,7-poloze, 1,8-poloze, 1,8-poloze, 2,3poloze, 2,6-poloze nebo 2,7-poloze. V případě 5č len ných aromatických kruhů obsahujících jeden heteroatom, jako je například thiofen nebo furan, dvě volné vazby mohou být v 2,3—poloze,
2.4- poloze, 2,5-poloze nebo 3,4-poloze. Dvojmocné skupiny odvozené od pyridinu mohou být
2.3- , 2,4— 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-pyridindiylové skupiny. V případě nesymetrických dvojmocných skupin, předkládaný vynález zahrnuje všechny možné polohové izomery, tj. v případě
2.3- pyridindiylové skupiny, například zahrnuje sloučeninu, kde se jedna sousední skupina nachází ve 2-poloze a další sousední skupina se nachází v 3-poloze a rovněž sloučeninu, kde se jedna sousední skupina nachází v 3-poloze a další sousední skupina se nachází v 2-poloze.
Heteroarylové skupiny, heteroary lenové skupiny, heterocykly lové skupiny, heterocykly představující kruh A2 a kruhy, které jsou tvořeny dvěma skupinami vázanými k atomu dusíku společně s tímto atomem dusíku, jsou výhodně odvozeny od heterocyklů obsahujících jeden, dva, tři nebo čtyři shodné nebo různé heteroatomy kruhu, výhodněji heterocykly, které obsahují jeden, dva nebo tři, zejména jeden nebo dva, stejné nebo různé heteroatomy. Pokud není uvedeno jinak, heterocykly mohou být monocyklické nebo polycyklické, například monocyklické, bicyklické nebo tricyklické. Výhodně jsou monocyklické nebo bicyklické. Kruhy jsou výhodně 5členné kruhy, óčlenné kruhy nebo 7ělenné kruhy. Příklady monocyklických a bicykl ických heterocyklických systémů, od kterých mohou být skupiny nacházející se ve sloučeninách obecného vzorce I odvozeny, zahrnují pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
1.3- dioxol, 1,3-oxazol (=oxazol), 1,2-oxazol (=isoxazol), 1,3-thiazol (= thiazol), 1,2-thiazol (= isothiazol), tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyran, thiopyran, 1,4-dioxan,
1.2- oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin,
1.2.4- triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4,5-tetrazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin
1.3- oxazepin, 1,3-thiazepin, indol, benzothiofen, benzofuran, benzothiazol, benzimidazo!, chinolin, isochinolin, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, thienothiofeny, 1,8-naftyridin a ostatní naftyridiny, pteridin nebo fenothiazin, přičemž všechny mohou být v nasycené formě (perhydro forma) nebo částečně nenasycené formě (například dihydro forma nebo tetrahydro forma) nebo v maximálně nenasycené formě, pokud jsou příslušné formy známé a stabilní. Tak heterocykly, které jsou vhodné také zahrnují například nasycený pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin a thiomorfolin. Stupeň nasycení heterocyklických skupin je uveden u jednotlivých
- 11 CZ 302691 B6 deΠničí. Nenasycené heterocykly mohou v kruhovém systému obsahovat například jednu, dvě nebo tří dvojné vazby. 5člcnné kruhy a óělenné kruhy mohou být zejména aromatické.
Skupiny odvozené od těchto heterocyklů mohou být vázány přes kterýkoliv vhodný atom uhlíku. Dusíkaté heterocykly, které mohou nést atom vodíku nebo substituent na kruhovém atomu dusíku, například pyrrol, imidazol, pyrrolidin, morfolin, piperazin atd., mohou být také vázány přes kruhový atom dusíku, zejména pokud je příslušná heterocyklická skupina vázána k atomu uhlíku. Například thienylová skupina může být přítomná jako 2-thienylová skupina nebo 3-thienylová skupina, furylová skupina jako 2-furylová skupina nebo 3-furylová skupina, pyridylová skupina jako 2-pyridylová skupina, 3-pvridvlová skupina nebo 4-pyridylová skupina, piperidinylová skupina jako 1-piperidylová skupina (piperidinová skupina), 2-piperidinylová skupina, 3-piperidylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, (thio)morťolinová skupina jako 2(thio)morfolinová skupina, 3-(thio)morfolinová skupina nebo 4-(thio)morfolinová skupina (- thiomorfolínová skupina). Skupina odvozená od 1,3-thiazolu nebo imidazolu, která je vázána přes atom uhlíku může být vázána přes 2-polohu, 4—polohu nebo 5-polohu.
Pokud není uvedeno jinak, heterocyklická skupina může být nesubstituována nebo může nést jeden nebo více, například jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé substituenty. Substituenty mohou být v heterocyklech přítomné v kterékoliv žádané poloze, například v 2-thienylové skupině nebo 2-furylové skupině v 3-poloze a/nebo ve 4-poloze a/nebo v 5-poloze, v 3-thíenylové skupině nebo v 3—furylové skupině v 2-poloze a/nebo ve 4-poloze a/nebo v 5-poloze, ve 2-pyridylové skupině v 3-poloze, a/nebo ve 4-poloze a/nebo v 5-poloze a/nebo v 6-poloze, v 3-pyridyiové skupině ve 2-poloze a/nebo 4-poloze a/nebo 5-poloze a/nebo v 6-poloze, v 4-pyridylové skupině ve 2—poloze a/nebo 4-poloze a/nebo 5-poloze a/nebo v 6-poloze. Pokud není uvedeno jinak, například tyto substituenty mohou být přítomné jako substituenty v heterocyklíckých skupinách, které jsou uvedeny v definici arylové skupiny a v případě nasycených a částečně nenasycených heterocyklů mohou být také přítomné také další substituenty jako oxo a thíoxoskupiny, Substituenty na heterocyklickém kruhu a rovněž substituenty na karbocyklickém kruhu mohou tvořit také kruh, tj. ke kruhovému systému mohou být kondenzovány (nebo anellovány) další kruhy, takže mohou být přítomné také například cyklopenta-kondenzované kruhy, cyklohexa-kondenzované kruhy nebo benzo-kondenzované kruhy. Vhodné substituenty na substituovatelném kruhovém atomu dusíku heterocyklů jsou zejména například alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a aryl-substituované alkylové skupiny, acylové skupiny, jako -CO-alkyl skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo sulfonylové skupiny, jako -SO2-alkyl skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku. Vhodné dusíkaté heterocykly mohou být přítomné jako N-oxidy nebo jako kvartémí soli obsahující protííon, kterýje odvozen od fyziologicky přijatelné kyseliny. Pyridyl o vé zbytky mohou být přítomné například jako pyridin-N-oxidy.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor nebo chlor.
Aniž bychom omezovali předkládaný vynález, ve vzorcích la, lb, Ic, Id, le, lf, Ig a Ih, jsou uvedeny příklady skupin sloučenin podle vynálezu, ve kterých A2 ve vzorci 1 má specifické označení. A1, R1, R2, R\ X a n ve vzorcích la, lb, Ic, Id, Ie, Ie, If, Ig a lh mají význam definovaný ve vzorci I a číslo k ve vzorci lb jc I, 2, 3, 4 nebo 5, zejména 3 nebo 4.
- 12 CZ 302691 B6
R ?(°)n
A1 (Ia),
X^NH
// R'
- 13 CZ 302691 B6
R1
I
Na benzenovém kruhu, znázorněném ve vzorci la, který nese skupiny C(=X)-NH- a -NHSO2R2 se nacházejí čtyři polohy, které mohou nést skupinu R3. Sloučeniny vzorce la mohou tak nést čtyři skupiny R3, které podle definice R3 mohou být navzájem nezávisle vodík nebo mohou mít význam odlišný od vodíku, tj. ve sloučeninách vzorce la benzenový kruh zobrazený ve vzorci la může být nesubstituován nebo může nést jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, CF3, OH, -O-alkyí skupinu s I až 7 atomy uhlíku, Oalkvl-O-alkyl skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a I až 7 atomy uhlíku ve druhém alkylu, -O-aryl skupinu, alkylendioxyskupinu s I až 2 atomy uhlíku, NOi, -CN,
NR7R\ -CO-NR7Rr, -CO-OH, -C()-O alkyl skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylu, heterocyklyl, -S(O)„-alkyl skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která muže být substituována jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky R4. Tato vysvětlení se aplikují u sloučenin vzorce lb až lh.
- 14CZ 302691 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom dusíku, který je jednoduchou vazbou vázán ke kruhovému atomu uhlíku ve skupině A1, kde kruhový atom uhlíku přímo sousedí s atomem uhlíku v A1 nesoucí skupinu -NH-C(=X)-, takže skupina -NH-C( -X)- tvoří společně s atomy uhlíku v A1, které ji nesou, anetovaný imidazolový kruh, jsou představovány obecným vzorcem li
R1
IO
A2, R1, R2, R} an ve vzorci li mají význam definovaný pro vzorec I. Kruh A3, který vzniká ze skupiny A1 tvorbou vazby k atomu dusíku představující X a kde kruh zahrnuje dva atomy uhlíku zobrazené ve vzorci li nesoucí atomy dusíku anelovaného imidazolového kruhu je benzenový kruh, naftalenový kruh nebo heteroaromatický kruh, kde se pro tyto kruhy aplikují vysvětlivky týkající se A' shora.
Předkládaný vynález zahrnuje všechny stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I. V případě, že tyto sloučeniny obsahují jedno nebo několik asymetrických center, potom mohou tato asymetrická centra nezávisle jedno na druhém vykazovat konfiguraci S nebo konfiguraci R.
Do rozsahu vynálezu patří všechny enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomemích forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomerů, ve všech možných poměrech. Předmětem vynálezu jsou rovněž enantiomery v enantiomerně čisté formě, a to jak levotočivé, tak i pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve směsi obou enantiomerů ve všech poměrech. Při existenci izomerie cis/trans spadají do rozsahu vynálezu jak forma cis, tak také forma trans a také směsi těchto forem. Příprava jednotlivých stereoizomerů může být v případě potřeby provedena rozdělením směsi obvyklými postupy, například chromatografií nebo krystalizací, použitím stereochemicky jednotných výchozích látek při syntéze nebo stereoselektivní syntézou. Před rozdělením stereoizomerů se případně provede derivatizace. Rozdělení směsi stereoizomerů může být provedeno v úrovni sloučenin obecného vzorce I nebo v průběhu synté25 zy. Předkládaný vynález také zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I. V
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu nebo několik kyselých nebo bazických skupin, potom spadají do rozsahu vynálezu i odpovídající fyziologicky nebo toxikologie ky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Takto mohou sloučeniny obecného vzorce
I, které obsahují jednu nebo několik kyselých skupin, existovat například ve formě solí alkalických kovů, solí kovů alkalických zemin nebo amonných solí. Příklady takových solí jsou sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jakými jsou například ethylamin, ethanolamin, triethanolamin nebo aminokyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo několik bazických, to znamená protonizovaných skupin, se mohou vyskytovat ve formě jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami a v této formě mohou být použity v rámci vynálezu, a to například jako soli kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluen sulfonovou, kyselinami naftalendisulfonovými, kyselinou šťavelovou, kyselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou mléčnou.
- 15 CZ 302691 B6 kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mravenčí, kyselinou propionovou, kyselinou pívalovou, kyselinou diethyloetovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou pimelovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou sulfaminovou, kyselinou fenylpropionovou, kyselinou glukonovou, kyselinou askorbovou, kyselinou isonikotinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou adipovou atd. V případě, že sloučeniny obecného vzorce obsahují současně kyselou i bazickou skupinu v molekule, potom do rozsahu vynálezu patří vedle již uvedených forem solí také vnitřní soli, tak zvané betainy. Uvedené soli mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 1 obvyklými postupy, například reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním Činidle, nebo také aniontoio vou nebo kationtovou výměnou z jiných solí. Vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které se vzhledem k jejich malé fyziologické snášenlivosti přímo nehodí pro použití v léčivech, ale které přichází v úvahu například jako meziprodukty pro chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky přijatelných solí.
i? Vynález také zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, prekurzory a metabolity, které mohou působit jako sloučeniny obecného vzorce 1.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, které jsou
2o popsány dále a kterými se sloučeniny podle vynálezu získají. Podle schématu 1 se mohou sloučeniny podle vynálezu získat například nejprve reakcí aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce II se sulfonylchloridem obecného vzorce R2SO3CI nebo anhydridem kyseliny sulfonové v přítomnosti báze v rozpouštědle, jako je voda, pyridin nebo ether. Vhodné báze jsou anorganické báze jako uhličitan sodný nebo organické báze, jako například pyridin nebo triethylamin. Sulfonyl25 aminokarboxylová kyselina obecného vzorce III, která se získá se může aktivovat, například reakcí s chloračním činidlem jako je chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný nebo thionylchlorid v inertním rozpouštědle za získání chloridu kyseliny obecného vzorce IV, který reaguje s arylaminem. Aktivace skupiny karboxylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce III se může také provést jiným způsobem, například jednou z metod pro tvorbu amidových vazeb v
3o peptidové chemii, které jsou dobře známé odborníkům, například konverzí na směsný anhydrid nebo aktivovaný ester nebo použitím dicyklohexylkarbodíimidu, jako je dicyklohexylkarbodíimid.
Reakce aktivované sulfonylamínokarboxylové kyseliny s arylaminem se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je například pyridin, tetrahydrofuran nebo toluen, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti inertní pomocné báze, jako je například terciární amin nebo pyridin. Jestliže aiylamin, který se použije pri reakci s aktivovanou karboxylovou kyselinou již obsahuje žádaný substituent R,-S(O)11, potom reakce poskytuje přímo finální sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých může být číslo n ve skupině R'-S(O)n 1 nebo 2 se také to mohou získat reakcí aktivované karboxylové kyseliny s merkapto substituovaným arylaminem obecného vzorce R,-S-Ai-NH2 a oxidací merkaptoskupiny ve sloučenině obecného vzorce V za standardních podmínek, například s peroxidem, jako je peroxid vodíku nebo perkyselina, jako je 3-chlorperbenzoová kyselina nebo monoperoxyftalová kyselina v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo aceton. Aktivovaná karboxylová kyselina může také nejprve reagovat s ary lam iny obecného vzorce A-NH2. Vzniklý reakční produkt obecného vzorce VI může být potom chlorsulfonován za standardních podmínek a chlorsulfonová skupina může být konvertována za standardních podmínek na skupinu R-SO2, například reakcí s vhodnými aminy v substanci nebo v rozpouštědle jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid, toluen nebo ether, případně v přítomnosti pomocné báze. Podobným způsobem mohou reagovat aktivované karboxylové kyseliny s fluorsulfonylarylaminy obecného vzorce F-SO2 A1-NH2 a fluorsulfonylové meziprodukty obecného vzorce VII takto získané se mohou konvertovat za standardních podmínek na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
- 16 CZ 302691 B6
Schéma 1
S(O)n
A1
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se také mohou získat reakcí aktivovaných 5 sulfonylaminokarboxylových kyselin, například chloridů kyseliny obecného vzorce IV uvedené ve schématu 1, s merkaptoarylaminem obecného vzorce H2N-A!-SH, který je nesubstituován na atomu síry. V nukleofilní substituci může být takto získaný reakční produkt obecného vzorce VII dále alkylován nebo arylován na atomu síry s alkylhalogenidem nebo arylhalogenidem nebo jinou reaktivní sloučeninou při standardních reakčních podmínkách a, je-li to žádoucí, provede se io oxidace na atomu síry za získání sulfoxidu nebo sulfonu jak je uvedeno shora s ohledem na sloučeniny obecného vzorce V (viz schéma 2).
- 17 QL 302691 B6
Schéma 2
R1
IV
SH
S(O)„
A’
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat například nejprve aktivací vhodně substituo5 váné nitrokarboxylové kyseliny obecného vzorce IX, například její konverzí na příslušný chlorid obecného vzorce X nebo jiným postupem, a poté reakcí s vhodným ary lam i nem obecného vzorce
RI-S(O)2-AI-NH2 analogicky k postupu popsaném shora (viz. schéma 3). Jako arylaminy mohou být také použity fluorsulfonylarylaminy obecného vzorce F-SCb-A-NH? a v takto získaných N“-(fluorsulfonylaryl)karboxamidech obecného vzorce XI se fluorsulfonylová skupina může ío převést za standardních podmínek na skupinu R-SO^ podle vynálezu například s aminem obecného vzorce HNR5R6.
- 18 CZ 302691 B6
Schéma 3
? ΐ'
S(O)„ S(O),
Dříve než se provede redukce nitroskupiny u meziproduktu obecného vzorce XII na amino5 skupinu, může být provedena aktivace nitroskupiny na kruhu A2 a vhodný zbytek R3, například atom hatogenu může být nahrazen jiným zbytkem R3, reakcí s nukleofitem, například aminem.
Redukce nitroskupiny na aminovou skupinu může být například provedena katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, nebo výhodně v přítomnosti Raney niklu v rozpouštědle, jako je ethanol, ledová kyselina octová nebo ethanolový roztok chloroio vodíku nebo může být provedena redukcí se základním kovem, jako je zinek, cín nebo železo
- 19CZ 302691 B6 v přítomnosti kyseliny. Redukce se také může provést například s chloridem cínatým nebo reakcí s dith ion iěitanem sodným, výhodné ve směsi methanolu, tetrahydrofuranu nebo vody jako rozpouštědla. Sulfonylace aminoskupiny v redukčním produktu obecného vzorce XIII s aktivovaným derivátem kyseliny sulfonové se může provést analogicky k reakcím popsaným shora, napří5 klad s chloridem kyseliny sulfonové v pyridinu a konečně se získá sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je atom dusíku, který je jednoduchou vazbou vázán ke kruhovému atomu uhlíku ve skupině A1, kde kruhový atom uhlíku je v sousedství k atomu uhlíku v A1 nesoucí skupinu -NH-C(=X)-, tj. benzimidazolové deriváty obecného vzorce li io mohou být například získány reakcí aktivovaného derivátu sulfonylaminokarboxylové kyseliny získané jak je popsáno shora podle schématu 1, například chloridu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV (nebo také analogicky jak je uvedeno ve schématu 3, derivátu nitrokarboxylové kyseliny), s 1,2-diaminoarenem v přítomnosti dehydrataěního činidla, jako je například thionylchlorid nebo chlorid fosforečný (viz. schéma 4). Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouš15 tedle, například v uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen. 1,2-Diaminoaren také může jít obsahovat finální skupinu R-S(O)n nebo její prekurzor, například skupinu R-S. Následující stupně, například reakce na atomu síry se mohou provést jak bylo popsáno shora. Právě tak se mohou použít nesubstituované 1,2-diaminoareny a vzniklé produkty obecného vzorce XIV se mohou ehlorsulfonovat, například kyselinou chlorsulfonovou a takto získané sulfonylchloridy se mohou převést na finální sloučeniny obsahující skupinu R^SO?, například reakcí s vhodným aminem.
Schéma 4
Všechny reakce pro přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou samy o sobě známé odborníkům a mohou se provést za standardních podmínek podle postupů popsaných v literatuře, například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thíeme-Verlag, Stuttgart, nebo Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. V závislosti na okolnostech jednotlivých případů, může být výhodné, aby nedocházelo k vedlejším reakcím při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, dočasně blokovat funkční skupiny zavedením chrání-20CZ 302691 B6 cích skupin a chránit je v pozdějším stupni syntézy, nebo zavést funkční skupiny do formy prekurzorových skupin, které jsou v pozdějším reakčním stupni konvertovány na žádané funkční skupiny. Takové syntetické postupy a chránící skupiny a prekurzorové skupiny, které jsou v jednotlivých případech vhodné jsou odborníkům známé. Je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se mohou čistit obvyklými postupy používanými k čištění, například rekrystalizací nebo chromatografií. Výchozí sloučeniny pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů analogických v literatuře.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 způsobují mechanismem aktivace rozpustné guanylátcyklázy (sGC) zvýšení koncentrace cGMP a jsou proto cennými činidly pro léčení a profylaxi onemocnění, které souvisí s nízkou nebo sníženou hladinou cGMP nebo které jsou takovou nízkou hladinou cGMP způsobeny anebo k jejichž léčení nebo profylaxi je zapotřebí zvýšení stávající hladiny cGMP. Aktivace cGC sloučeninami obecného vzorce I může být například studována a prokázána níže uvedeným aktivitním testem.
Nemocemi a patologickými stavy, které souvisejí s nízkou hladinou cGMP nebo u kterých je žádoucí zvýšení hladiny cGMP a kjejichž terapii a profylaxi mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I použity, jsou například kardiovaskulární choroby, jako endotheliální dysfunkce, diastolická dysfunkce, ateroskleróza. vysoký krevní tlak. stabilní a nestabilní angína pektoris, trombózy, restenózy, infarkt myokardu, mrtvice, srdeční nedostatečnost, pulmonální hypertonie, nebo například erektilní dysfunkce, průduškové astma, chronická ledvinová nedostatečnost a diabetes. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kromě toho použity při terapii cyrhosy jater, jakož i vzhledem kjejich částečnému synergickému účinku s retrogradní messenger-substancí NO pro zlepšení omezené schopnosti učení nebo výkonu paměti.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity jako léčivo u zvířat, výhodně u savců a zejména u člověka a to buď samostatně nebo ve vzájemných směsích a/nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předmětem vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo, jejich použití pro aktivaci rozpustnosti guanylátcyklázy, k normalizaci narušeného režimu cGMP a zejména jejich použití pro terapii a profylaxi výše uvedených chorobných stavů, jakož i jejich použití pro přípravu léčiv určených k léčení uvedených chorobných stavů. Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči s přísadami. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také ty sloučeniny obecného vzorce I, které byly samy o sobě již známé a které jsou vyloučeny vzdáním se nároku ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I, které jsou samy o sobě předmětem předkládaného vynálezu a jejich fyziologicky přijatelná sůl, jako aktivátory rozpustné guanylátcyklázy. Všechny údaje uvedené shora a dále týkající se farmakologických účinků a použití sloučenin obecného vzorce 1 se také aplikují na sloučeninu obecného vzorce I, kde současně kruh A2, který obsahuje atomy uhlíku, které nesou skupiny C(=X)-NH- a NH-SCT-R2 je benzenový kruh, který je substituován v polohách 3 a 5 chlorem, R2 je methylová skupina, X je kyslík a R’-S(O)n-A'-je 5-chlor-2-(4chlormerkapto)fenylový zbytek a její fyziologicky přijatelné soli. Tak jsou předmětem předkládaného vynálezu uvedená sloučenina a její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako farmaceutika, farmaceutické prostředky, které zahrnují jako aktivní složku účinnou dávku uvedené sloučeniny a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a obvyklý farmaceuticky přijatelný nosič, a použití uvedené sloučeniny a/nebo její fyziologicky přijatelné soli k terapii nebo profylaxi shora uvedených syndromů a rovněž jejich použití k přípravě léčiv pro tyto účely.
Uvedená léčiva mohou být podávána perorálně, například ve formě pilulek, tablet, vrstvených tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, vodných, alkoholických nebo olejových roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků. Podání může být rovněž provedeno parenterálně, například subkutánně, íntramuskulárně nebo intravenózně ve formě injekčních roztoků nebo infúzních roztoků. Dalšími v úvahu přicházejícími aplikačními formami jsou například perkutánní nebo topické podání, například ve formě mastí,
-21 CZ 302691 Β6 tinktur, sprejů nebo transdermálních terapeutických systémů, nebo inhalační podání ve formě nosních sprejů nebo aerosolových směsí, nebo na příklad podání ve formě mikrokapslí, implantátů nebo tamponů. Volba vhodné aplikační formy závisí například na nemoci, která má být léčena, a na intenzitě jejího průběhu.
Množství aktivní sloučeniny obecného vzorce 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli ve farmaceutických prostředcích je obvykle od 0,2 do 500 mg, výhodně od 1 do 2 mg na dávku, ale v závislosti na typu farmaceutického prostředku může být i vyšší. Uvedené farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,5 až 90 hmotnostních procent sloučeniny obecného vzorce 1 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Výroba těchto přípravků může být provedena o sobě známým způsobem. Za tím účelem se jedna nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli převedou do vhodné aplikační nebo dávkové formy společně s jedním nebo několika pevnými nebo kapalnými nosiči nebo/a pomocnými látkami a je-li to žádoucí, v kombinaci s ostatními farmaceuticky aktivními sloučeninami s terapeutickým nebo proťylaktickým účinkem. Takové aplikační nebo dávkovači mohou být potom použity jako léčiva v humánní medicíně nebo ve veterinární medicíně.
Pro výrobu například pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí mohou být použity laktóza, škroby, například kukuřičný škrob, nebo deriváty škrobu, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. Nosiči pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosiče pro výrobu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů se hodí například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, alkoholy, jako ethanol, glycerin, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, manit, rostlinné oleje atd. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli mohou být také lyofílizovány a získané lyofilizáty mohou být například použity pro přípravu injekčních nebo inťuzních přípravků. Jako nosiče pro mikrokapsle, implantáty a tampónové tyčinky se hodí například směsné polymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické přípravky mohou obsahovat vedle účinných látek a nosičů také obvyklé přísady, například plniva, desintegrační činidla, pojivá, maziva, smáčedla, stabilizační přísady, emulgační prostředky, dispergační prostředky, konzervační prostředky, sladidla, barviva. chuťové přísady, aromatizační přísady, zhutňovadla, ředidla, pufry, dále rozpouštědla nebo solubitizační činidla nebo prostředky pro dosažení depotního účinku, soli pro změnu osmotického tlaku, povlakové látky nebo antioxidační činidla.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí je závislé na každém konkrétném příkladu a je třeba ho vždy přizpůsobit daným konkrétním podmínkám. Toto dávkování je takto závislé na druhu a intenzitě průběhu léčené choroby, jakož i na pohlaví pacienta, věku, hmotnosti a individuální odezvě léčeného člověka nebo zvířete, na intenzitě nebo době účinku použitých sloučenin nebo také na tom, zda je uvedené léčivo použito pro akutní nebo chronickou terapii anebo profylaxi, nebo dále na tom, zda vedle sloučenin podle vynálezu jsou podávány ještě další účinné léky. Obvykle se k dosažení účinných výsledků podává denní dávka asi 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 5 mg/kg (vždy mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta) a to v případě dospělého jedince majícího hmotnost asi 75 kg. Denní dávka může být podána v jediném podání anebo - a to zejména při podávání větších množství účinné látky - ve více, například dvou, třech nebo čtyř, dílčích dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce 1 aktivují rozpustné guanylátcyklázy. Na základě této schopnosti mohou být tyto sloučeniny použity kromě k léčení v rámci humánní a veterinární medicíny také jako vědecké výzkumné nástroje anebo jako pomocné látky pro biochemické zkoumání, v rámci každého je žádoucí ovlivnit guanylátcyklázy, jakož i pro diagnostické účely, například při diagnostice in vitro buněčných nebo tkáňových vzorků. Jak již bylo uvedeno výše, mohou sloučeniny obecného vzorce 1 ajejich soli sloužit také jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky účinných látek.
-22 CZ 302691 B6
Vynález bude dále blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
1) 2-<4-Chlorfenylsulfonylamino)-4,5-'dimethc>xybenzoová kyselina
33,71 g (0,32 mol) uhličitanu draselného se rozpustí v 250 ml vody a zahřívá se na 60 °C. Do roztoku se přidá 25,Og (0,13 mol) 2-am ino-4,5-dimethoxy benzoové kyseliny a k tomuto roztoku se po částech během 15 minut přidá 29,55 g (0,14 mol) 4-chIorbenzensulfonylchloridu. Po ochlazení se směs filtruje odsátím, zbytek se převede do 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, roztok se filtruje a produkt se vysráží přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Získá se 25,90 g (55 %) 2-(4—chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxybenzoové kyseliny, teploty tání (t.t) 212 až 214 °C.
Analnoirkv qe získaií:
2. ) 5-Chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzoová kyselina; t.t. 210 °C
3. ) 5-ChIor-2-(3,4-dichlorfenylsulfonylamino)benzoová kyselina
5. ) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-cyklopentankarboxylová kyselina; t.t.: 147 °C
6. ) 2-(4~Chlorfenylsulfonylamino)-5-methylbenzoová kyselina; t.t.: 201 °C
7. ) 3-(4—Chlorfeny Isu I fony lam Íno)-thiofen-2-karboxy lová kyselina; t.t. 180 °C
8. ) 3-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-pyrazoM-karboxylová kyselina; olej
9. ) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-pyridin-3-karboxylová kyselina; t.t.: rozklad > 360 °C
10.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxybenzoylchlorid
25,90g (0,07 mol) 2-(4-ch lorfeny Isu Ifony lam ino)-4,5-d imethoxy benzoové kyseliny se smíchá se 75 ml toluenu, přidá se 17,30 g (0,08 mol) chloridu fosforečného a směs se míchá při teplotě 40 až 45 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu na polovinu svého objemu a produkt, který se vysráží se filtruje odsátím a promyje se malým množstvím toluenu. Tak se získá 25,30 g (93 %) 2-(4-chlorfenylsulfonylamino)^l,5-dimethoxybenzoylchloridu mající teplotu tání 175 až 177 °C.
-23 CZ 302691 B6
Analogickým způsobem se získají:
11. ) 5-Chlor-2-(4-ehlorfenylsulfonylamino)benzoylchlorid; t.t.: 127 °C
12. ) 5-Chlor-2-(3,4“diehlorfenylsulfonylamino)benzoylchlorid; t.t.: 117 °C
13. ) Chlorid 2-(4-chlorfenylsulfonylamÍno)cyklopentankarboxylové kyseliny; t.t.: 107 °C
14. ) 2-(4-ChlortěnylsLilfcnylamino}~5-iTietliylbenzoylchlorÍd; t.t.: 114 °C
15. ) Chlorid 3-(4-chlorťenylsulfonylamino)thiofen—2-karboxylové kyseliny; t.t.: 122 °C
16. ) Chlorid 3 -<4-chlorfenylsulfonylainino)pyrazol 4 karboxylové kyseliny; t.t.: 260 °C (rozklad)
I 7.) Chlorid 2-{4-chlorfeny lsulfony lamino)pyridin-3-karboxy lové kyseliny
18.) 4-((2-(Chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxybenzoyl)amino)benzensulfonylfhiorid
10,00 g (25,6 mmol) 2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxybenzoylchloridu se smíchá s 300 ml toluenu, přidá se 4,49 g (25,6 mmol) 4-aminobenzensul fony (fluoridu a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se vysrážená pevná látka odfiltruje odsátím a promyje se toluenem. Získá se 11,71 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 216až2l9°C.
Analogickým způsobem se získají:
19.) 4-( (5 Chlor-2-(4 chlorfeny lsulfony lam i no)benzoyl)amino)benzensulfonyl fluorid; t.t.: 242 °C
20. ) N-(4—AmÍnosulfonylfenyl)-5-chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzamíd; t.t.: 260 °C
21. ) 5-Ch lor -2(4-chlorfeny Isul fony lam i no)-N-((4-(4-n itro fenyl )merkapto)fenyl)benzamid; t.t. 255 °C
22. ) 5-Chior-2-(4-chlorfeny lsulfony lam i no)-N-(4-( feny lmerkapto)fenyl)benzamid; t.t.: 169 °C
23. ) 5-Ch lor-2-<4-chlorfenyl sulfony lam i noý-N-( 4—methy lmerkaptofenyl)benzamid; t.t.: 220 °C
24. ) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny lsulfony lam ino)-N-(2-methylbenzothiazol-5-yl)benzamÍd; t.t.: 251 °C
-24 CZ 302691 B6
25.) 5-C hlor--2-( 4—chlorfeny Isulfony lam ino)-N-( 4-( 3-di ethy lam i no-2-hydroxy propylmerkapto)fenyl)benzamid; t.t.: 102 °C
26.) 4-{(5—Chlor-2—(3,4—dichlorfeny Isulfony lam ino)benzoyl)amino)benzensulfonyl fluorid; t.t.: 232 °C
27.) 4-(2-{4-Chlorfeny Isulfony lam ino)cyklopentankarbony lam i no )ben zen sulfonyl fluorid; t.t.: 211 °C
28.) 4—((2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-5-methylbenzoyl)amino)benzensutfonylfluorid;
t.t.: 224 °C
29.) 4-((3-í4-Chlorfenylsulfonylamino)thiofen—2-karbonyl)amino)benzensulfony[fluorid; 20 t.t.: 255 °C
30.) 5-Chlor-2 44-chlorfeny Isulfony lam i no)-N-(4-inerkaptoťenyl)benzamid; t.t.: 202 °C
31.) 4-((3-(4-Chlorfenylsulfonylamino)pyrazol—4-karbonyl)amino)benzensulfonvlfluorid; t.t.: 251 °C
32.) 3 {(5-Chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzoyl)amino)benzensulfonylfluorid;
t.t.: 224 °C
33.) 4-(2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)pyridin-3-karbonyl)amino)benzensulfonylfluorÍd; 35 t.t.: 263 až 265 °C
34.) 5-Chlor-2—(4—chlorfeny Isulfony lam ino)-N—(4—methy l-5-(thiomorfolin—4-siilf'onyl)thiazol-2-yl)benzamid; t.t.: 265 až 267 °C
35.) 5-Chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-N-(2-methylmerkaptofenyl)benzamid
36.) 5-C hlor-2· (4-chlorfeny Isulfony lam ino)-N-(3-methylmerkaptofenyl)benzamid
37.) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny Isulfony lamin o>-N-(4-( 5-methy li soxazo 1-3-visu lfamoyl)fenyl) benzamid
38.) 5-Chlor-2-(4~chlorfeny Isulfony lamino)-N-(4-(4-nitrofeny Isulfony l)fenyl)benzamid
3 9.) 5-Chlor-2-{4—chlorfenyIsulfonylamino)-N-{5-ethyIsulfonyl-2-hydroxyfenyl)benzamíd
-25CZ 302691 B6
40. ) N-(3-Butylsulfamoylfenyl)-5-ehlor-2-(4-chlorťenylsultbnylamino)benzamid
41. ) 5 ^Chlor-2--(4-ehlorfeny Isul tony lamino)--N-(2n itroópropvlmerkapto fenyl )benzamid
42. ) 5 Chlor -2 (4 chloríeny(sulfonylamino)-N-(4-thiokyanátfenyl)benzamid
43. ) N(4-Acetylsulíamoylfenyl)-5-chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)bcnzamid
44. ) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny!sulfonylamiiio)-N-(2-fenylmerkaptofenyl)benzamid
45. ) 5-Chlor-2-(4-chlortenylsulfonylamino)-N-(2-chlor-5-(2-kyanethylsuÍtamoyl)fenyl)benzamid
46. ) N-( 5-B li ty 1 su I fámy o I—2-methoxy fenyl )-5-chlor-2—(4-ch lor fenyl sulfony lamí no)benzamíd
47. ) N-(4-BenzoyIsulfamoylíenyl) 5 <hior 2 (4 chloríenylsulfonylamino)benzamid
48. ) 5-Chlor—2-(4-chlorfeny 1 sul fony lamí no)-N-(2—chlor-4-methy lsti 1 fony 1 fenyl )benzamid
49. ) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny Isul fony lamí no)-N-( 4—(hexadekyl sulfony l)ťenyl)benzamid
50. ) 5-Chlor—2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-N-(4—(butylaminokarbonylamínosulfonyl)fenyl)benzamid
51. ) 5-Chtor-2-(4-chlorfenyl sul fony lam ino)-N-(2-sulfamoyl feny l)benzamid
52. ) 5-C4ilor-2-(4-chlorfenylsulfonylamÍno)-N-(2-methytmerkapto-5-trifluorrnethylfenyl)benzamid
53. ) 5-Chlor-2-(4-chlorfenylsiilfcnylamino)-N-(3-methylsulfonylfenyl)benzamid
54. ) 5-Chlor- 2-(4-chlorfenvlsul fonv lamino)-N--(3-(2-hydroxyethylsuÍfonyl)fenyl)benzamid
55. ) (4--(5- Chlor-2--(4 ehlorťenylsulfonylaniino)benzoylamino)íenvlmerkapto)octová kyselina
56. ) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny isul tony lam i no)-N-{4-(3,4-d i methy lisoxazol-5-ylsulfamoyl)fenyl) benzamid
-26CZ 302691 B6
57). 5-Chlor-2-(4-ch lorfenv Isulfony lamino)-N-(4-(thiazol-2-ylsulfamoyl)ťenyl)benzamid
58.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlorfenylsulťonylamino)-N-(4-ethylmerkaptoťenyl)benzamid; 5 t.t.: 171 °C
59.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorfolin—4-sulfony])fenyl)benzamid io
500 mg (0,95 mmol) 4-((2-(4-chlorfenyIsulfonylamino)~4,5-dimethoxybenzoyl)amino)benzensulfony lfluoridu se rozpustí v 1 ml thiomorfolinu a zahřívá se na 90 °C po dobu 30 minut. Potom se směs vlije do 50 ml směsi led/1 N kyselina chlorovodíková, sraženina se odfiltruje odsátím suší se ve vakuové sušárně nad oxychloridem fosforečným a rekrystalizuje se ze směsi hexan/15 ethylacetát. Získá se 378 mg (65 %) sloučeniny uvedené v názvu mající bod tání 241 °C.
60.) 2-(4-Chlorfeny Isulfony lam ino)-N-(4-(cis-2,6-dimethy lmorfolin-4-su Ifony l)fenyl)pyrÍdin-3-karboxamid; t.t.: 256 až 258 °C
61.) N-(4-(4-Karbamoylpiperidin-l-sulfbnylťenyl)-2-(4—chlorfenylsulfonylamino)pyridin-3karboxamid; t.t. 273 až 276 °C
62.) 2-(4-C h I orfeny 1 su I fony 1 am i no)-N-(4-(p i perid i n-l-su Ifony l)fenyl)~pyridin-3-karbox amid; t.t. 180 až 183 °C
63.) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny Isulfony lam ino)-N-(4—(thiomorfolin—4—su Ifony l)fenyl)benzamid:
t.t.: 246 °C
64.) 5 -C h 1 or-2 -(4-e h 1 orfeny I su Ifony 1 am ino )-N-(4-(4-m ethy 1 p i perazi η-1 -su 1 fony 1 )fe ny 1 )35 benzamid; t.t.: 219 °C
65.) 5-Chlor-2-(4-chlorfeny Isulfony lam tno)-N—(4-(2,6-dimethy lmorfolin-4-sulfonyl)fenylbenzamid; t.t. 259 °C
66.) 5-43hlor-2-(4-chlorfenyIsulfonylamino)-N-(4~(cis-2,6-dimethylmorfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t. 251 °C
67.) 5-Chlor--2--(4-chlorfenvIsulfonylamino)-N-(4—(4-hydroxypiperidin-I-suIfonyl)fény))benzamid; t.t. 255 °C
68.) 5-Chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 256 °C
69.) 5^Chlor-2-(3,4-dichlorfenylsulfony!amino)-N-(4-(morfolin^4-sulfonyl)fenyl)benzamid; 55 t.t.: 253 °C
-27CZ 302691 B6
70.) 5--Chlor-2--(3,4--d ie h lorfenylsu lfony lam i no)-N-(4-(thiomorťolin 4 -sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 222°C
71.) 5-C li l o r-2-( 3,4-d ic h 1 o r fen y 1 s u I fo ny I a m i n o )-N—(4-(4-m ethy I p i peraz i η-1 -s u 1 fo ny l) fe n y 1)benzam id; t.t. 246 °C
72.) 2-(4-(Chlorfenylsu lfony lam ino) 4,5-dimethoxy-N-(4-(inorfolin 4 sulfonyl)fenyi)benzamid; t.t. 172 °C
73.) 5-C hlor-2-(4-chl orfenyl sulfony lam i no)-N-( 4-(4-( 2-hydroxyethyl )piperazin-l -sul fony 1)fcnyl)benzamid; t.t. 277 °C
74.) 2-(4-Chlorfeny Isulfony lam i no)-N-(4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl)cyklopentankarboxamÍd; t.t.: 180°C
75.) 5-Chlor—2-(4-eh lorfenylsu lfony lamí no)-N-(4—(diethyl sulťamoy I fenyl )benzamid; t.t.; 226 °C
76.) 5 Chlor-2-(4-ehlorfenyisulfonylamino)-N-(4-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl)benzauiid; t.t.: 240 °C
77.) 5-Chlor—2-(4-ch lorfenylsu lfony lam ino)-N-(4-(2-methoxyethyl sulťamoy l)feny I )benzamid; t.t.: 209 °C
78.) 2-(4-Chlorfenylsulfonvlamino)—5 methyl-N-(4--(morfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzain id; t.t.: 203 °C
79.) 3-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(morfolin—4-su lfony l)fenyl)thiofen-2-karboxamid; t.t.: 220 °C
80.) 3-(4-Ch lorfenylsu lfony lam i no)-N-(4-morfolin-4-su lfony l)feny I)—1 H-pyrazol—4-karboxamid; olej
81.) 5-Chlor-2-(4-chlorfenyl sulfony lam i no)-N-(3-(morfolin-4-sul fony l)fenyl)benzamid; t.t.: 238 °C
82.) 5-Chlor-2-(4-chlorfenyIsulfonylamino)-N-(3-(thiomorfolin-4 sulfonyl)fenyl)benzamÍd; t.t.: 202 °C
83.) Hydrochlorid 5-ch!or-2-(4-chlorfenyIsulfonylamíno)-N-(3-(4—methylpiperazin-1sulfonyi)fenyl)benzamídu; t.t.: 245 °C
-28CZ 302691 B6
84.) 3-(4—ChlorťenyIsulfonylamino)-N-(4-(thiomorfolin-4—sulfonyl)fenyl)thiofen-2-karboxamid; t.t.: 229 °C
85.) 5—Chlor-2—(4—chlorfenyIsulfonylamino)-N-(4-(morfolin—4-sulfony l)feny l)benzam Íd; t.t.: 228 °C io 86.) 2-<4”Chlorfenylsulfonylamino)-5-methyl-N-(4-( thiomorfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 234 °C
87.) 244-Chlorfenylsulfonylamino)—4,5—dimethoxv-N—(4—(4-methylpiperazin— 1-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t: 172 °C
88.) 2-(4-Chlorfeny Isulfony lam i no)-N-(4-(cis-2,6-dtmethylmorfolin-4—sulfonyl)feny 1)-4,5dímethoxybenzamid; t.t.: 208 °C
89.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)feny 1)-4,5-dimethoxybenzamid; t.t.: 244 °C
90.) 2-(4-Ch lorfeny Isulfony lamí no)-4,5-d i methoxy-N-(4—(piperidin-3-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 258 °C .w 91.) 2-(4-Ch lorfeny Isulfony lam i no)-4,5-di methoxy-N-(4-(th iazol idin-3-sulfonyl )fenyl)benzamid; t.t. 261 °C
92.) 2-(4-ChIorfeny Isulfony lam i no)-N-(4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-I-sulfonyI)fenyl)-4,5-di35 methoxybenzamid; t.t. 262 °C
93.) 2-(4-ChIorfeny Isulfony lam ino)-N~(4~( 1,2,3,6~tetrahydropyridin-l-sulfonyl)fenyl)-4,5-d imethoxybenzamid; t.t. 252 °C
94.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(2-methylpiperidin-l-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t. 227 °C
95.) 2-(4-Ch lorfeny Isulfony lamino)—4,5-d i methoxy-N-(4-( piperazi n-1-sul fonyl)fenyl )benzamid; t.t. 243 °C
96.) Ethylester 4~(4-(2-(4-chlorfenyIsulfonylamino)-4,5-dimethoxybenzoylamino)fenylsulfonyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny; t.t.: 245 °C
97.) 2-(4-Ch lorfeny Isulfony lam ino)-4,5-d imethoxy-N-(4-(4-methyl piperidin-1 -sul fonyl)55 fenyl)benzamid; t.t.: 267 °C
-29CZ 302691 Β6
98.) 2-(4-Chlorfeny Isul fony lam ino)-4,5-d i methoxy-N--(4-< 4-methy I perhydro[ 1,4 ]d iazepin-1 sul fony l)fenyl)benzamid; t.t.: 274 °C
99.) 2 (4Chloríeny Isul fony lam ino)-N44-(4-ethy[piperazin-l-sul íonv l)íenyl) 4,5d i methoxybenzamid; t.t.: 191 °C
100.) 2-t4 (4ilort'enyIsulfonylamino)—N-(4-((2—dimethylamínoethyl)eth\lsnlfamoyI)feny 1-4,5dimethoxybenzamid; t.t.: rozklad > 119 °C
101.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-sulfonyl)fenyl)~ 4,5-dimethoxybenzamid; t.t.: rozklad > 237 °C
102.) 2-<4“Chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(4—(pyrimidin-2-yl)piperazin-lsulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: rozklad > 194 °C
103.) 2-(4—Chlorfenylsulťonylamino)-N (4 {4 (4 chlorfenyl)piperazin-l-sulfonyl)fenyl)-4,5dimethoxybenzamid; t.t.: rozklad > 243 °C
104.) 2-( 4-Chlorfenyl sulfony lam ino)-N-{ 44 indan-l-y Isul famoyl)fenyl)-4,5-dimethoxy benzamid; t.t.: 161 °C
105.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-N44-((2-(l H-indol-3-yl)ethyl)methyl)sulfamoyl)fenyl)-4,5—dimethoxybenzamid; t.t.: 182 °C
106.) 1-(44(2-( 4-Chlorfenylsulfonylamino)—4,5—dimethoxybenzoyl)amino)fenylsulfony i)piperidin^l-karboxamid; t.t.: 252 °C
107.) 244-Chlorfenylsuifonylamino)-N44-cyklopropylsulfamoylfenyl)-4,5-dimethoxybenzamid; t.t.: 222 °C
108.) 244-Chlorfenylsulfonylamino)-N-(443-hydroxypyrrolidin-1-sulfonyl)fenyl)-4,5—dimethoxybenzamid; t.t.: 272 °C
109.) N444Ally Icyklohexy Isul famoyl)feny l>-244-chlorfenylsulfony lam ino)-4,5-dimethoxybenzamid; t.t.: 182 °C
110.) 1444(24442hlorfenylsulfony lamino)--4,5-dimethoxybenzoyl)amino)fenylsulfonyl)pyrrolidin—2—karboxylová kyselina; t.t.: 240 °C (slinování)
-30 CZ 302691 B6
111.) 5-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid
100,00g (0,50 mol) 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny se smísí se 72,20 g (0,61 mol) thionylchloridu a směs se zahřívá pri zpětném toku 2 hodiny. Přebytek thionyichloridu se odstraní ve vakuu. Získá se 106,50 g (cca 98 %) surového 5-chlor-2-nitrobenzoylchloridu jako olej. Analogicky se získá:
io 112.) 5- Methy 1-2-nitrobenzoy Ich lorid; olej
113). 4-(5—Chlor-2-nitrobenzoylamino)benzensulfonylfluorid i? 86,00 g (0,39 mol) 5-chlor-2-nitrobenzoylchloridu se rozpustí v 300 ml toluenu, po kapkách se přidá roztok 62,00 g (0,35 mol) 4-aminobenzensulfonylfluoridu a směs se zahřívá pri zpětném toku 4 hodiny. Potom se směs ochladí, koncentruje se ve vakuu na polovinu původního objemu, ochladí se a vysrážená pevná látka se odfiltruje odsátím. Získá se 121,60 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 182 až 184 °C.
Analogicky se získá:
114.) 4--(5- Methy l-2-n í trobenzoy lam i no)benzen sul fony 1 fluorid; t.t.: 179 °C
115.) 5-Chlor-N-(4-ethylmerkaptofenyl)-2-nitrobenzamid
116.) 5-Chlor-N-(4-morfolin^4-suIfonyl)fenyl)-2-nitrobenzamid
120,00 g (0,33 mol) 4-(5-chlor-2-nitrobenzoylamino)benzensulfonylfluoridu, 29,10 g (0,33 mol) morfolinu a 33,85 g (0,33 mol) triethylaminu se míchá ve 1200 ml toluenu pri teplotě 60 °C po dobu 2 dnů. Vysrážená pevná látka se odfiltruje odsátím a rekrystalizuje se ze směsi aceton/n—hexan. Získá se 102,10 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 243 až 245 °C.
Analogicky se získají:
117.) 5-ChIor-2-nitro-N-(4-thÍomorfoIin-4-sulfonyl)fenyI)benzamid; t.t.: 120 °C
118.) 5-Methyl-N-(4-morfolin-4-sulfonyl)fenyl)-2-nitrobenzamid; t.t.: 249 °C
119.) N-(4—(Morfo li n-4-sul fony l)feny 1)-5-( morfo lín—4-yl )-2-n i trobenzamid
20,00 g (0,56 mol) 4-(5-chlor-2-nitrobenzoylamino)benzensulfonylfluoridu v 48,5 g 50 (0,557 mol) morfolinu se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Poté se směs ochladí, vlije se do směsi led/kyselina chlorovodíková a filtruje se odsátím. Získá se 26,0 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 252 °C.
120.) 2-Amino-5-ehlor-N-(4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzainid
1,10 g (26,1 mmol) 5-chlor-N-(4-( morfol in-4-suHbnyl)fenyl)-2-nitrobenzamidu se rozpustí v 440 ml směsi tetrahydroíuran/methanol (1:1) a po kapkách se přidá roztok 27,23 g (156,4 mmol) dithioničitanu sodného v 330 ml vody. Směs se míchá I hodinu při teplotě místnosti, organická rozpouštědla se odstraní v rotační odpařovačce a vy srážený produkt se filtruje odsátím a čistí se chromatografií na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (9:1). Získá se 5,68 g (55%) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 229 až 231 °C.
Analogicky se získají:
121.) 2-Amino-5-chlor-N-(4-(thiomorfolin-4-siilfbnyl)fenyl)benzamid; t.t.: 177 °C
122.) 2-Amino-N-(4-(morfolin-4“Suifonyl)fenyl)-(5-morťolin-4-yl)benzamid; t.t.: 228 °C
123.) 2-Aniino-5 chlor \- (4-ethylsultonylfenyl)benzamid; t.t.: 159 až 161 °C
124.) 5-('hlor-2-<5-chlor-l ,3-d imethyl--1 Hpyrazol-4--sulfonyiamino)-N-(4-(thiomorfolin^4— sul fony l)fenyl)benzamid
250 mg (0,60 mmol) 2-amino-5-chlor-N-(4 (thiomorfolin- 4 sulíbnyl)tenyl)benzainidu se rozpustí v 10 ml suchého pyridinu a po kapkách se při 0 °C přidá 195 mg (0,85 mmol) 5-chlorl,3-dimethyl-lH-pyrazol“4-sulfonylchloridu v 5 ml pyridinu. Po 2 hodinách se směs vlije do ledu, vysrážená pevná látka se odfiltruje odsátím a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (98:2). Tak se získá 250 mg (69 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 215 až 216 °C.
Analogicky se získají
125.) 5-Chlor-N-(4—(morfol in-4-sulfony l)fen v 1)-2-( 4-methylfeny Isu Ifony lammo)benzamid; t.t.: 214 °C
126.) 5-Chlor-2-(3,4-di methoxy feny Isu Ifony lam i no)-N-(4-( morfol i n-4-sul fony 1) feny l)benzamid; t.t.: 245 °C
127.) 5-Ch!or-N-(4—morfolin 4 sullbnyl)fenyl)-2-(4-trifluormethoxyfenylsulfonylamino)benzamid; t.t.: 195 °C
128.) 2-í(4-Acetyiammofenyl)su Ifony lamino)—5 -chlor-N—(4-(morfolin4 sulíbnyl)fenyl)benzamid; t.t.: 198 °C
129.) 5-Chlor-2-(5-chlorthiofen-2-suIfonylamino)-N-(4-(morfolirwt-sulfonyl)feny 1)benzamid; t.t.: 112 °C
-32 CZ 302691 B6
130.) 5-Chlor-2-(5-chlor-l, 3-dimethy Ipyrazo 1-4-sulfony lam ino)-N-(4-( morfolin^— sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 161 °C
131.) 5-C'hlor-2-(( 1- methylimidazol—f-sulionyf)amino)-N-(4 -(morfolin-4—sulfonyI)fenyl)benzamid; t.t.: 141 °C
132.) 5-Chlor-N-(4-(morfoIin-4-sulfonyl)fenyl)-2-(pyridin-3-sulfonylamino)benzamid; t.t: 222 °C
133.) 2-( 4—Benzoy loxy feny 1 su 1 fony 1 am in o)-5-ch I or-N-(4—(morfo I i n—4-su 1 fony I )feny 1 )ben zamid; t.t.: 245 °C
134.) 5-Chlor-2--{ethylsulfonylarnino)-N--{4—(morfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 274 až 276 °C
135.) 2-((2-Acetamido-4—methylthiazol-5-sulfonyl)amino)-5-chlor-N-(4-(morfolin--4sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 257 °C
136.) 5-Chlor-N-(4-(morfolin^4—sulfonyl)fenyl)—2-(thiofen-2-sulfonylamino)benzamid; t.t: 216 °C
137.) 5-Chlor-N—(4—morfolin—4-sulfonyl)fenyl)-2-(4—trifluormethyIfenylsulfonylamino)benzamid; t.t.: 264 °C
138.) 2-(4—Bromfeny Isulfony lam ino)-5-chlor—N-{4-(morfoIin—4—sulfony l)fenyl)benzamid; t.t.: 232 °C
139.) 2-(3,5-Bts-trifIuormethylfenylsulfonyIamino)-5—chlor-N-(4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 209 °C
140.) 5-Chlor-N-(4—(morfoIin-4-sulfonyl)fenyl}-2-(4-nitrofenylsulfonylamino)benzamid; t.t.: 239 °C
141.) 5-Chlor-2-(4—kyan feny Isulfony lamino)-» -(4—(morfolin—4-sul fony l)fenyl)benzamid; t.t.: 238 °C
142.) 5-Ch lor-2-(4-methy Isulfony lfeny Isulfony lam i no)-N-(4—(morfolin—4--sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.181 °C
143.) 5-Chlor-2-(4-isopropylfeny!sulfonylainino)—N-(4—(morfolin—4-sul fony l)fenyl)benzarnid; t.t: 105 °C
- jj CZ 302691 B6
144.) 5 C’hlor-N-(4—(inorťolin-4- sulfony l)fenvl)—2- {(2 fenyletlienyl)sulfoiiy!aniino)benzamid; t.t.: 278 °C
145.) 5 Chlor-2-<4,5 -dibromthiofen 2 sulfonylamino)-N-(4'4mortblin 4-sulfonyl)fenyI)benzamid; t.t.: 232 °C
146.) 5-C h lor-2-( 4—fluorfenyl sulfony lamino)-N-(4-(morfol i n—4-sul fony l)fenyl)benzamid; t.t.: 245 °C
147.) 5-C h lor-N-(4-(morfo lín- 4-sul fony l)fenyl)-2-<5-fenylsul fony ith iofen-2-sul fony lamino)benzamid: t.t.: 103 °C
148.) 5-C hlor-2-(3—chlor—4—methoxy feny tsul fony lamino)-N-(4-(morfo ti n—4-su liony i )fenyl)benzamid; t.t.: 274 °C
149.) 5-Chlor-N-(4-(morťo!in^4-sulťonyl)ťenyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid; t.t.: 262 °C
150.) 5 ChlorN-(4 (morfo li n-4-sul fony l)feny 1)-2-(2,4,6-trimethy Ifenyl sulfony lam ino)bcnzamid; t.t.: 240 °C
151.) 5-Chlor-N-(4-(morfolin-4-sulfony])fenyl)-2-(3-nitrofenyIsulfonylamino)benzarnid; t.t.: 220 °C
152.) 5-Chlor-2-{4—methoxyfenylsulfonylamino)-N-(4-{morfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 269 °C
153.) 5—Chlor-2-methylsLilfonvlamino-N-(4—(rnorfolin—4—sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.:248 °C
154.) 5-Chlor-N-(4-(rnorfolin--4-sulfonyl)fenyl)-2-fenyImethylsulfonylaminobenzamid; t.t.: 106°C
155.) 5-Chlor-N-(4—(morfo li n-4-sulfonyl)feny 1)-2-(2,2,2-trifluorethyl sul fony lam i no)benzamid; t.t.: 208 °C
156.) 2-(Butyl-suIfonylamjno)-5“chlor-N-(4-(morfolÍn-4-sulfony|)fenyl)benzamíd; t.t.: 102 °C
157.) 5-Chlor--N-(4{morfolin—4-sulfonyl)fenyÍ)-2-(3-trifluormethylfenyIsulfonylamino)benzamid; t.t.: 212 °C
-34CZ 302691 B6
158.) 2-(4-Brom-2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylamino)-5-chlor-N-(4-<morfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 267 °C
9.) 5-C h 1 or-N-(4~( morfo 1 i n-4-sul fony 1) feny I)—2—(2—t r i fl uormethy Ifeny 1 su 1 fony lam i n o) be n zamid; t.t.: 234 °C to 160.) 5Chlor-2-( 3—chlorfeny Isulfony lamino)-N-(4-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; tt: 206 °C
161.) 2-(4-Brom-2-methoxyfenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-(morfolÍn-4~suifonyl)fenyl)t5 benzamid; t.t.: 260 °C
162.) 5-Chlor-2-(2,6-dichlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(morfolin_4-sulfonyI)fenyl)benzamid; tt.: 244 °C
163.) 5 -Chlor-2-(2-kvanfenyIsulfonylamino)-N-<4-(morfolin-4-sulfonyl)ťenyl)benzamid: t.t.: 200 °C
164.) 2—(4—Butoxyfenylsulfonylamino)-5-chlor-N-(4-<morfolÍn-4-sulfonyi)fenyl)benzamíd; tt: 225 °C
165.) 5-Chlor 2 <7,7 dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1 Jheptan-l sulfonytamino>-N-(4-(morťolin4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 120 °C
166.) 5-C h!or-2-(3~fl uorfeny Isulfony lam i no)-N-(4_(morfolin-4-sul fony l)fenyl)benzamid; 35 tt:204°C
167.) 2-(4—Chlorfeny Isulfony lamino)-N-( 4—(morfolin^!- sulfony 1) feny 1)-5-( morfo li n—4-y líben zamid: t.t.: 264 °C
168.) 5~jChlor-N-(4-ethylsulfonylfenyl)-2-(4_methylfenylsulfonylamino)benzamid; tt.: 188 až 192 °C
169.) 5-Chlor-2-(5-ch lorth iofen-2-sulfony lamino)-N-<4-ethy Isulfony Ifeny l)benzamid; t.t.: 195 až 197°C
170.) 5-Ch lor-2-(4-chlor-3-nitrofenylsulfony lam ino)-N-(4-ethy Isulfony Ifeny l)benzamid;
t.t: 196 až 198 °C
171.) 5-Ch lor-2-(4-chlorfeny Isulfony lam ino)-N-(4-ethy Isulfony Ifeny I )benzamid; t.t,: 180 až 55 185 °C
-35 CZ 302691 B6
172.) 5 Chlor-2 (3.5 diiTielhylisoxazoM sultonylaniino) N (4 ethyIsullbnyItenvl)benzamid;
t.L: rozklad > 249 °C
173.) 5-Ch lor-2 -ethyl sul fony lam i no-N-(4-ethy I sul fony 1 feny l)benzamid; t.t.: 103 °C
174.) 4-C hlor-N-(2-( 1 H-benzi mi dazo 1-2-y l)-4-ch lorfeny l)benzensulfonamid io 1,00 g (2,7 mmol) 5-chlor-2-(4-chlorfenyÍsulfonylamino)benzoylchloridu a 296 mg (2,7 mmol) o fenylendiamínu ve 150 ml toluenu se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Malé množství pevné látky se odfiltruje odsátím a filtrát se odpaří. Zbytek se přenese do 50 ml toluenu, přidá se 600 mg thionylchloridu a směs se opět zahřívá při zpětném toku 10 hodin. Poté se směs ochladí a vysrážená pevná látka se odfiltruje odsátím. Získá se 280 mg (25 %) sloučeniny mající teplotu tání 225 až 228 °C.
175.) 2-(4-Odorfenylsulfonylainino)-4,5 dirnetho\y-N-(4-( I . I-dioxoth iomorťol in—4sulfonyl)fenyl)benzamid a
176. ) 2-( 4-Ch lorfeny Isul fony lam i nof-4,5-d i methoxy-N-(4-( l-oxothiomorfolin—4-sulfonyl)2? fenyl)benzamid
500 mg (0,82 mmol) 2-(4-ch lorfeny Isul fony lam ino)-4,5-d i met hoxy-N-(4-th iomo rťo li našiti tony l)benzam idu v 50 ml acetonu se ochladí na 0 °C. Přidá se roztok 371 mg (1,23 mmol) 57% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 20 ml acetonu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do směsi vody a ledu a sraženina se odfiltruje odsátím. Dva produkty, získané jako směs se oddělí chromatografií na silikagelu směsí methy lenchlorid/methanol (97:3). Analogicky se získají:
177. ) 5-Chlor-2-(4-ehlorfenylsulfonylamino)-N-(4-( 1, l-d ioxoth iomorťol i n—4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 182 °C
178.) 5 -Chlor-2-(4-chlorťenylsulťonylamino) N (4 (l -oxothi(.)morfolin—4-sulfonyl)fěnyl)benzamid; t.t.: 233 °C
179.) 5-Chlor-2-(3,4-dichlorfenylsulfonylamino)-N-{4-ethylsulfonylfenyl)benzamid; 45 t.t: 240 °C
180. ) 5-Chlor-N-(4-ethylsulfbnylfenyl)-2-nitrobenzamid
181. ) 4-Chlor-N-{4—chlor-2-(6-( morfo lin—4-suIťony 1} Ί H- benzimidazol-2-yl)ťenyl)benzem sulfonamid
200 mg (0,5 mmol) 4-chlor-N-(2-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-chlorfenyl)benzensulfonylamidu 55 se přidá při teplotě 0 °C k 1 ml kyseliny chlorsulfonové a směs se zahřívá na 60 °C po dobu
- 36CZ 302691 B6 minut. Potom se směs vlije do směsi voda/led a pevná látka se odfiltruje odsátím, suší a přidá se při 0°C k 1 ml morfolinu. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát (1:1). Získá se 20 mg (7%) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 225 až 228 °C.
'H-NMR (D6-DMSO): δ (ppm) = 2,9 (m, 4 H, morfolin-H), 3,6 (m, 4 H, morfolin-H), 7,5 (dd, 4 H, fenylen-H), 7,4 - 8,2 (m, 6 H, benzo-H, fenyl-H) io
182.) 5-Chlor-N-( 4—(morfolin—4—sulfonyl)fenyl)-2-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethylsulfonylamino)benzamid
Sloučenina se připraví za použití 1-chlorethylsulfonylchloridu. 2-(2-(4-chlor-2-(4—(morfolin15 4—sulfonyl)fenylkarbamoyl)fenylsulfamoyl)ethyl)pyridiniumchlorid, který se izoluje jako meziprodukt reaguje s pyrrolidinem a získá se sloučenina uvedená v názvu.
'H-NMR (D6-DMSO): δ (ppm) = 1,8 (m, 4 H, pyrrolidin-H), 2,65 (m, 4 H, pyrrolidin-H), 3,0 (m 4 H. morfolin—H). 3.1 (t 7 H. ethylen—H). 3.35 (t. 2H. ethylen—H) 3 75 (m 4 H. morfolin—
H), 7,50 (dd, 1 Η, H-4), 7,7 (d, 1 Η, H-3), 7,75 (dd, ί Η, H 6), 7,85 („dd“, 4 H, fenylen-H).
183.) 5-Chlor-2-(4—chlorfenylsulfonylamino)-N-(4—isopropylmerkaptofenyl)benzamid
1,00 g (2,21 mmol) 5-chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-N-(4—merkaptofenyl)benzamidu se rozpustí v 25 ml dimethylformamidu a přidá se 0,25 g (2,21 mmol) terč.butylátu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se přidá 0,27 g (2,21 mmol) isopropylbromidu a směs se zahřívá na 60 °C po dobu 8 hodin. Směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát (3:1). Získá se 420 mg (39 %) sloučeniny uvedené v názvu mající teplotu tání 168 až 169 °C.
Analogicky se získají:
184.) 5-Chlor-2-(4-chlorfenyl sulfony lam i no)-N—(4-kyanmethylmerkaptofenyl)benzamid; t.t.: 104 °C
185.) Ethylester (4-((5-chlor-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzoyl)amino)fenylmerkapto)octové kyseliny; t.t.: 133 °C
186.) 5-ChIor-2-(4-chlorfenyl sulfony lam ino)-N-(4-(2-(morfol i n-4-yl)ethy lmerkapto)fenyl )45 benzamid; t.t.: 95 °C
187.) 5-Chlor-2-(4-ch1orfenylsulfonylamino)-N-(4-(2-(2-methoxyethoxy)ethylmerkapto)fenyl)benzamid; olej
188.) 5-Chlor-2-(4~chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(prop-2~inyI)merkaptofenyl)benzamid; t.t.: 185 °C
-37CZ 302691 Β6
189.) 5—Chlor--2--(4--chlorfenylsulfony lamino)--N-(4-is0propylnnerkaptofenyl)benzamid; t.t.: I69°C
190.) Sodná sul 5-chlor-2-(5 chlorthioíen 2 -sulfonylamino)-N—(4—(morfolin—4—sulfonyl)fenyl)benzaminu
Směs 0,48 g jemně práškového hydroxidu sodného a 7 g 5-chlor-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(4“(morfolin”4-sulťonyl)fenyl)benzamidu v 250 ml ethanolu se rozpustí krátkým zahříváním. Směs se odpaří ve vakuu, přidá se 50 ml vody a opět se odpaří ve vakuu do sucha. Tento postup se opakuje dvakrát. Vzniklý produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Teplota tání 343 °C (rozklad).
Analogicky se získají:
191.) Hydrochlorid 4,5-dímethoxy-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(4-('N-methyl-N(pyrÍd-3-ylmethyl)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 214 °C
192.) 5-Chlor-2-(4-chlorfenylsulíonylarnino) N (4- (mortblin—4-SLi1tonvl)-3-methvlfenyI)benzamid; t.t.: 192 °C
193.) 5-Chlor-2-(4-chlorfeiiylsLilfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethylmorfolin-4-sulfonyl)-3methylfenyl)benzamid; t.t.: 254 °C
194.) 5 Chlor-2 <4 chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(3,5-dimethylpiperidin-l-siilfonyl)-3methylfenyl)benzamid; t.t.: 242 °C
195.) 5-Chlor-(4-chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(piperidin-l-sulfonyl)-3-methylfenyl)benzamid; t.t.: 189 °C
196.) 4,5 Dimetho\y--2 <3.5-dimethylisoxazol—l-sulíonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-{pyrid3-ylmethyl)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 213 °C
197.) 4,5-Dimethoxy-2-(3,5-dimethylÍsoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-(N-(pyrid-3-ylmethyl)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 216 °C
198.) 5-Chlor-2-(2,4_dimethy Ith Íazol-5-su Ifony lami no)-N-(4-(morfol i n-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 190 °C
199.) 4,5-DÍmethoxy-2-(4-chlorfenylsulfonylamino}-N-(4-(3,5-dimethylpiperidin-lsulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 249 °C (rozklad)
200.) 2-(4-Chlorfenylsulfonylamino)-N-(4-(N-methyl-N-(pyrÍd-3-ylmethyl)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; pryskyřice
-38CZ 302691 B6
201.) 3,4-Dimethoxy- 2 -(4-chlorfenylsulfonylamino)-N-(4—(N-methyl-N—(pyrid-3-ylmethy 1) aminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 241 °C
202.) 5-Brom-2-(5—chlorthiofen-2-suIfonylamino)-N-(4-(morfolin—4-sulfonyl)-3-methylfenyl)benzamid; t.t.: 249 °C
203.) 5-Brom—2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(4-(cis~2,6-dimethylmorfolin-4sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 244 °C
204.) 5-Brom-2-(5chiorthiofen-2-sulfonylamino)—N—(4—(thiornorfoIin-4-sulfony l)fenyl)ben amid; t.t.: 197 °C
205.) 4,5-Dimethoxy-2--(5-<h!orthiofen-2-sulťonylamino)-N—(4—(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-sulfonvi)fenvl)benzamid; t.t: 213 °C
206.) 4,5-Dimethoxy-2-(5-chlorthioťen-2-sulfonylarnino)-N-(4 <thiomorfolin-4-sutfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 232 °C
207.) 4,5-Dimethoxy-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)~N-(4-(cis-2,6-dimethylpiperidin~ l-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 213 °C
208.) 5-€hIor-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylamino)-N-(4-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2—sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 260 °C
209.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethylisoxazol—4-sulfonylamino)-N-(4-fN-methyl~N-(pyrid-3 -yl)methyl)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 65 °C (slinování)
210.) 6-Methyl-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-N~(4—(perhydroazepin—l-sulfony l)fenyl)benzamid; t.t.: 151 °C
211.) 6-Chtor-2-(4-chlorfenyl sulfony lam ino)-N-(4-(pyrrolidin-l-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 217 °C
212.) 6-Chlor-2-(4—chlorfenyl sulfony lamí no)-N~(4—(4-hydroxy buty lam ino)sulfonyl)fenyl)benzamid; pryskyřice
213.) 5—Chlor-2-( 4—chlorfenylsulfonylamÍno)-N-(4-(N-ethyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; pryskyřice
214.) 2-(4—Chlorfeny lsulfonylamino)-N-(4-thiomorfoHn-4-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 209 °C
-39CZ 302691 B6
215.) 3-Methy l-2-(4-ch lorfeny lsulfony larn ino)-N-( 4-( N-methyl-N—(2-( pyrid--2- yl)cthy 1)aminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 193 °C
216.) 4,5-Di fluor-2-(4—ch lorfeny Isul fony lami no)-N-(4-(4-am i n o karbony I piperidin-1sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 227 °C
217.) 4,5-Difluor-2-(4-ch lorfeny lsulfony lami no)-N-(4-(4-(2-hydroxy ethy l)piperazin-lsulfonyl)fenyl)benzamid; pryskyřice
218.) 5-Chlor-4-methoxy-2-(5-chlorthiofen-2-sulfony lamino)-N-(4-(morfolin-4-sulfony I)fenyl)benzamid; olej
219.) 5-Chlor-4-methoxy-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(4-(cis-2,6-dimethylinorfolin-l-sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 89 °C
220.) 5-Chlor—l-niethoxy-2—(5-ch!orthiofen-2-sulfonylamino)—N—(4—(N-pyrid-3-yl)-Nmethylaminosulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 135 °C
221.) Sodná sůl 4,5-dimethoxy-2-(4-chlorfenylsulfcnylaniino)-N-(4-(cis-2,6-dimethylmorfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamidu; t.t.: 330 °C (rozklad)
222.) 5-Chlor-2-(3,5-dÍmethylisoxazol—4-sulfonylamino)-N-(4-{cis-2,6-dimethylmorfolin—4sulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 230 °C
223.) 5-Chlor-2-(3,5-dimethylisoxazol—4-su!fonylamino)-N-(4-(3,5-dimethylpiperidin-lsulfonyl)fenyl)benzamid; t.t.: 61 °C
224.) 5-Chlor-2-(3,5-di methy lisoxazol-4-sulfony lami no)-N-(4-(morťolin^-sulfonyl)fenyt)benzamid; t.t.: 286 °C
225.) 5-Ch lor-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(4- feny lsulfony l)fenyl)benzamid; tt.: 227 °C
226.) 4-C hlor-2-(4-ch lorfeny lsulfony lam ino)-N-(4-(cis-2,6-dimethylmorfolin-4-sulfonyI)fcnyl)benzamid; t.t.: 103 °C Farmakologická studie I) Aktivace rozpustné guanylátcyklázy
Aktivace rozpustné guanylátcyklázy (sGC), která kata lyžuje konverzi gu ano sintr i fosfátu (GTP) na cyklický guanosinmonofosfát (cGMP) a pyrofosfát, sloučeninami podle vynálezu byla kvantifikována pomocí enzymoimunologického stanovení (EIA) firmy Amersham. Za tím účelem byly
-40CZ 302691 B6 testované látky nejdříve inkubovány na mikroplotnách s sGC a potom bylo stanoveno množství vzniklého cGMP.
Použitá rozpustná guanylátcykláza byla izolována z hovězích plic (viz Methods in Enzymology, 5 sv. 195, str. 377). Testové roztoky obsahovaly (100 μΐ na jamku) 50 mM triethanolamin (TEA-pufru (pH 7,5), 3 mM MgCl2, 3 mM redukovaného glutathionu (GSH), 0,1 mM GTP, mM 3-isobutyí-l-methylxanthinu (1BMX), vhodně zředěný enzymový roztok, jakož i testovanou látku, popřípadě při kontrolních pokusech pouze rozpouštědlo. Testované látky byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a roztok byl zředěn směsí DMSO a vody do té míry, že finální o koncentrace testované látky v testovém roztoku měla hodnoty uvedené v tabulce. Koncentrace
DMSO v testovém roztoku činila 5 % (obj./obj.). Reakce byla odstartována přidáním sGC.
Reakční směs byla inkubována pri teplotě 37 °C po dobu 15 až 20 minut, načež byla ukončena chlazením na ledu a přidáním ukončovacího činidla (50 mM EDTA, pH 8,0). Z reakční směsi byl odebrán alikvot o objemu 50 μΜ a tento alikvot byl použit pro stanovení obsahu cGMP za použi5 tí acetylačního protokolu soupravy Amersham-cGMP—EIA. Absorpce vzorků byla měřena při
450 nm (referenční vlnová délka 620 nm) ve čtecím zařízení mikroploten. Koncentrace cGMP byla stanovena pomocí kalibrační křivky, která byla získána za stejných podmínek, při jakých je prováděno toto stanovení. Aktivace sGC testovanou látkou je vyjádřena jako n-násobná stimulace hasální enzymové aktivity, která byla stanovena za kontrolních podmínek (rozpouštědlo o namísto testované látky), přičemž uvedená n-násobná stimulace byla vypočtena podle následujícího vzorce:
n-násobek stimulace = [cGMP]tcstovane látky / [cGMP]kontrola.
-41 CZ 302691 B6
Získaly se následující výsledky:
Sloučenina příkladu č. koncentrace c [μΜ] n-násobek stimulace
23 50 14,7
59 50 34,8
63 50 33,9
64 50 23,9
65 50 24,6
63 50 33
- 67 50 29,6
63 50 12,1
69 50 28,3
70 50 25,1
71 50 13,4
72 50 27
73 50 16,5
75 50 5,1
76 50 10,6
77 50 5,9
79 50 15,4
84 50 23,7
86 50 32,9
87 50 12,5
88 50 24,4
89 50 11,6
124 50 31,2
-42 CZ 302691 B6
129 50 8,6
130 50 35,3
132 50 9,9
134 50 7,2
136 50 24,2
137 50 4,6
139 50 21,9
145 50 8
146 50 10,2
148 50 15,5
150 50 15,3
151 50 19,9
155 50 y p * 1 “
156 50 7,8
157 50 4,6
175 50 | 21,1
176 50 13,9
191 10 27,5
192 10 26,7
193 10 31,1
194 5 20,0
195 10 16,2
196 10 21,9
206 50 19,3
208 10 23,1
209 10 28,5
222 10 29,5
223 10 27,1
224 50 27,8
225 ío 13,4
226 25 3,3
2) Relaxace krycí aorty
Pro tento test byly ranou do vazu usmrceny normotenzivní krysí samečkové Wístar-Kyoto. Potom byla usmrceným pokusným zvířatům střední stemotomií otevřena břišní dutina a hrudní koš. Byla jim vyňata sestupná aorta, která byla zbavena vazivové tkáně a rozdělena na 8 kroužků o délce asi 4 mm. Do dutiny 4 z 8 kroužků byla zavedena špička pinzety. Opatrným krouživým pohybem kroužků aorty okolo špičky pinzety byl odstraněn endotel. Všech 8 aortových kroužků
-43CZ 302691 B6 (4 s endolelem a 4 bez endotelu) bylo potom zavěšeno do orgánové lázně (orgánová lázeň Schulcr, Hugo Sachs Elektronik) s konstantní teplotou 37 °C za účelem isometrieké měření kontrakěního tonusu. Kroužky byly kalibrovány po dobu 30 minut při klidovém napětí Ig v karbonovaném (95 % ()?, 5 % CO2) Krebs-Henseleitově roztoku (složení: Na’ 144,0 mM, K
5.9 mM, Cl 126,9 mM, Ca2’ 1,6 mM, Mg2' 1,2 mM, H2PO4 1,2 mM, SO4 2 1,2 mM,
11CO2 25 mM, D-glukóza I 1,1 mM) majícím pH 7,4. Kromě toho bylo k uvedenému Krebs-Henseleitovu roztoku přidán 1 pmol/l indomethacinu za účelem inhibice prostaglandinové bíosyntézy. Potom byly aortové kroužky předběžně kontrahovány přidáním fenylefedrinu (koncentrace v roztoku: I μΜ) a potom byla stanovena na endotelu závislá relaxace, popřípadě io tunkční ztráta endotelu přidáním acetylcholinu (koncentrace v roztoku: ΙμΜ). Po 30 minutové promývací periodě byly aortové kroužky znovu předběžně kontrahovány přidáním fenylefedrinu (1 μΜ), načež byl stanoven relaxační účinek sloučenin obecného vzorce I jejich přidáním v kumulativních dávkách. Vyhodnocení získaných výsledků bylo provedeno standardním postupem. Dále jsou uvedeny koncentrace 1CW, kterými byla z 50 % inhibována uvedená kontrakce (50 % relaxace).
Získaly se následující výsledky:
Sloučenina příkladu č. IC50
59 kruh bez endotelu 0,27 μΜ
59 kruh s endotelem 0,52 μΜ
88 kruh bez endotelu 0,29 μΜ
88 kruh s endotelem 0,67 μΜ
129 kruh bez endotelu 0,31 μΜ
129 kruh s endotelem 0,46 μΜ
zo Hemodynamický účinek u prasat
Tři prasata (německého původu) se anestetizovali (ketamin 20 mg/kg i.m., methomidát 8 mg/kg
i.p., xylazin 2,5 mg/kg i.m. a pentobarbital 25 mg/kg i.v. jako bolus plus 0,16 mg/kg za minutu). Zavedla se trachea a zvířatům bylo poskytnuto umělé dýchání vzduchem. Přidal se kyslík, aby se parametry krevního plynu udržovaly v normálním rozsahu. Ke sledování krevního tlaku (BP; (BP(s) = systolický krevní tlak; BP(d) = diastolický krevní tlak) tlakovým převodníkem Statham 23Db se zavedl do pravé femorální aorty katétr. Levý ventrikulární tlak (LVP), levý ventrikulární konečný diastolický tlak (LVEDP), kontraktilita (dP/dt) a srdeční puls (HR) byly určeny zařízením Millar PC 350 katétrovým „tip manometrem”, který byl zaveden do pravé
5o komory. Po stabilizaci hemodynamických parametrů v rámci periody v délce 30 minut se podaly katétrem testované sloučeniny ve stanovených dávkách do obnaženého dvanáctníku. Vyhodnocení výsledků se provedlo standardními postupy. Dále jsou uvedeny prostředky a Standardní odchylky výchozích hodnot a maximální změny jednotlivých parametrů (= maximální účinky).
-44CZ 302691 B6
Získaly se následující výsledky:
Sloučenina příkladu 88 (dávka 10 mg/kg i.d.)
Parametr výchozí objem maximální změna doba trvání působení (min)
BP (s) (mm Hg) 123 ±26 -23 + 6 >180
BP (d) (mm Hg) 83 ± 24 -20 + 8 >180
LVEDP (mm Hg) 4 ±0,6 -1,310,3 > 180
dP/dtmax (mm Hg za sekundu) 1800+289 -633 + 33 >180
HR (tepy za minutu) 98 ±2 -8 + 2 >180
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I
R1
I ve kterém
15 A1 znamená fenylenový zbytek nebo dvouvalenční zbytek thiazolu, přičemž tyto zbytky jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více identickými nebo odlišnými substítuenty ze souboru zahrnujícího halogen, (C)-C4)-alkyl, CF3, -O-(C|-C4)-alkyl a-CN;
kruh A2, který obsahuje dva uhlíkové atomy, které nesou skupiny R2-SO2-NH a C^Xj-NH-A120 S(O)n-R‘, znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, thiofenový kruh nebo pyrazolový kruh;
R1 znamená (C|-C7)-alkyl nebo znamená fenyl, přičemž fenyl je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více identickými nebo odlišnými substítuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, (Cj-Cj)—alkyl a NO2, nebo v případě, že n ve skupině R-S(O)n- znamená 2,
25 potom R1 rovněž znamená NR5R6;
R2 znamená aryl;
-45 CZ 302691 Β6
R’ znamená jeden nebo více identických nebo odlišných zbytků ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, -O-<C1-C4>-alkyI, -CN a (C|-C4>-alkyl;
Rs a Ríl nezávisle jeden na druhém znamenají vodík; nebo (C1-Cq)—alkyl, který je nesubstituován nebo substituován ary lem; nebo (Q-Cq)—alkenyl; nebo (Cv-C.;)—cykloalkyl; nebo (Ci-C^j—alkylO-(C|-C}}-a!kyl-; nebo R? a R(> společně s atomem dusíku, který je nese, tvoří 5členný až 7členný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, který kromě atomu dusíku nesoucí skupiny R5 a Rf’ může obsahovat další kruhový heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího N, O a S, a který může být substituován jedním nebo více identickými nebo odlišnými zbytky ze souboru zahrnujícího (Ci-Cij-alkyl, hydroxy-fCi-Cij-alkyl, aryl, karbamoyl, hydroxy a oxo a ke kterému může být nakondenzován benzenový kruh;
aryl znamená fenyl nebo heteroaryl, který může být substituován jedním nebo více identickými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, (C(-C4)-alkyl, fenyl, CF3, NO2, -O-(C|C4)-alkyl, (C,-C2)alkylendioxy, NH2, -NH-CO-fCr-ČLhalkyL -CN, -CO-NH2, COOH a-CO -O-CCi-C.ty alkyl;
hetcroaryl znamená zbytek monocyklické 5členného nebo óclenného aromatického heterocyklu, který obsahuje jeden nebo dva identické nebo odlišné kruhové heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího N, O a S;
n znamená 0 nebo 2;
X znamená kyslík;
přičemž ve sloučenině obecného vzorce I mohou být přítomné pouze nejvýše dvě nitroskupiny, ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech a její fyziologicky přijatelné soli.
2. N-Arylamidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená NR5R6, když n ve skupině RS(O), - znamená 2, a R5 a R6 znamenají nezávisle jeden na druhém vodík alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo alkyl-O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 3 atomy uhlíku ve druhém alkylu nebo společně s atomem dusíku nesoucím R5 a RŘ tvoří 5členný až 7členný heterocykl, který vedle atomu dusíku nesoucího skupiny R5 a RĎ může obsahovat jeden další heteoatom vybraný zN, O a S a který může být substituován jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aryl mající význam uvedený v nároku 1, karbamoylovou skupinu, hydroxyskupinu a oxoskupinu, přičemž ve sloučenině obecného vzorce I mohou být přítomné pouze nejvýše dvě nitroskupiny, ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech a její fyziologicky přijatelné soli.
3. N-Arylamidová sloučenina podle nároků 1 a 2 obecného vzorce 1, ve kterém
A1 znamená fenylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CF2, -O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -CN;
kruh A2 který zahrnuje dva atomy uhlíku, které nesou skupiny R2-SO2-NH a C(-X>-NU-Ai-S(O)n-R1, je benzenový kruh;
R1 znamená NR5R6;
-46CZ 302691 B6
R2 znamená aryl;
R3 znamená jednu nebo více stejných nebo různých skupin vybraných ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, CF3, -O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rs a R6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří Sčlenný nebo óčlenný nasycený heterocykl, který vedle atomu dusíku, který nese skupiny R5 a R6 může obsahovat jeden další heteroatom v kruhu, vybraný ze souboru, který zahrnuje N, O a S a který může být substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl alky lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxyskupinu aoxoskupinu;
aryl je fenyl nebo 5- nebo óčlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané zN, O a S, které mohou být substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CF3, NO?, O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-CO-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a -CN;
n znamená 2; a
X znamená kyslík;
přičemž ve sloučenině obecného vzorce I mohou být přítomné pouze nejvýše dvě nitroskupiny, ve všech jejích stereo izomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky přijatelných solích.
4. N-Arylamidová sloučenina podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
A1 znamená nesubstituovanou dvojmocnou fenylenovou skupinu;
kruh A2 který zahrnuje dva atomy uhlíku, které nesou skupiny R2-SOr-NH a C(-X)-NH-A'-S(O)n-R1, je benzenový kruh;
R1 znamená NR5R6;
R2 znamená aryl;
R3 znamená jednu nebo více stejných nebo různých skupin vybraných ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 a R6 společně s atomem dusíku, nesoucím R5 a Ró tvoří nasycený óčlenný heterocykl, který vedle atomu dusíku, který nese skupiny R5 a R6 může obsahovat další heteroatom v kruhu, vybraný ze souboru, který zahrnuje N, O a S a který může být substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu, oxoskupinu a karbamoylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo 5- nebo óčlenný heteroaryl obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé kruhové heteroatomy vybrané z N, O a S, které mohou být substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CF-, a O-alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-47CZ 30269ί B6 n znamená 2;
X znamená kyslík;
ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky přijatelných solích.
5. N-Arylamidová sloučenina podle nároků 1 až 4 obecného vzorce 1, ve kterém
A1 znamená nesubstituovanou dvojmocnou 1,4-fenylenovou skupinu;
kruh A2 který zahrnuje dva atomy uhlíku, které nesou skupiny R2-SOr-NH a C^Xý-NH-A-S(O)„-R', společně se skupinou R3 je benzenový kruh, který nese jeden nebo dva substituenty vybrané z chloru a methoxyskupiny;
R1 znamená NR5R6;
R2 znamená fenylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou substituovány jedním nebo dvěma atomy chloru;
Rs a R6 společně s atomem dusíku nesoucím R3 a R6 tvoří nasycený óčlenný heterocykl, který vedle atomu dusíku, který nese skupiny R5 a R6, může obsahovat další heteroatom v kruhu, vybraný ze souboru, který zahrnuje O a S a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním nebo dvěma methylovými skupinami;
n znamená 2;
X znamená kyslík;
ve všech jejích stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech ajejich fyziologicky přijatelných solích.
6. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, kterou je 2-(4-chlorfenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-thiomorfolin^-sulfonyl)fenyl)benzamid.
7. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, kterou je 2—(4-chlorfeny Isu! fony lamí no}-N-(4-(cÍ s-2,6—dimethy lmorfolin-4-su Ifony l)fenyl)4,5-d i methoxy benzamid.
8. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, kterou je 5 chlor--2 (5- ctilorthiofen-2-sulfonylamino>-N-(4—(morfolin—4-sulfonyl)fenyl)benzamid.
9. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, kterou je 5-chlor 2(3,5d i methy li so\azol-4-sul fony lamino )-N-(4-c i s-2,6-d imethyl morfolin4-sulfonyl)fenyl)-benzamid.
10. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 ve formě sodné soli. 11
11. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kterou je sodná sůl 5-chlor-2-(5-chlorthiofen-2-sulfony]amino)-N-(4-(morfolin-4-su]fonyl)fenyl)benzamidu.
-48 CZ 302691 B6
12. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 10, kterou je sodná sůl 4,5-dimethoxy-2—(4-chlorfeny Isulfony lam ino)-N-(4-(cis-2,6-dimethy! morfol in—4-su lfonv l)fenvl)benzamidu.
5
13. Způsob přípravy N-arylamidové sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nárocích
1 až 12, vyznačený tím, že se aminokarboxylová kyselina obecného vzorce II ve kterém R3 a A2 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci se sulfonylačním činidlem, kterým je například R2SO2C1, ve kterém R2 má význam uvedený v nároku l, za vzniku sulfonyl1/1 ·, m i n/~,L· orř-ίΛΛ L-vc^linv ΙΠ (ΙΠ), ve kterém A2, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 1, která se aktivuje, například konverzí na její chlorid, a takto aktivovaná sulfonylaminokarboxylová kyselina se uvede v reakcí s aminem vzorce H2N-A1-S(O)n-R1, ve kterém A1 a R1 mají významy uvedené v nároku 1, za vzniku
15 sloučeniny obecného vzorce I
R1
S(O),
A1 ve kterém A1, A2, R1, R2, R3 a X mají významy uvedené v nároku 1, nebo se
-49CZ 302691 B6 nitrokarboxylová kyselina obecného vzorce IX (IX), ve kterém A2 a R? mají významy uvedené v nároku 1, aktivuje, například konverzí na její chlorid, a takto aktivovaná kyselina se uvede v reakci s aminem vzorce F^N-A^SfCOn-R1, ve kterém A1
5 a R1 mají významy uvedené v nároku l, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII ve kterém A1, A2, Rl, R2, R5 a X mají významy uvedené v nároku 1, a tato sloučenina se uvede v reakci se sulfonylačním činidlem, kterým je například R2SO2CI, ve kterém R2 má význam uvedený v nároku I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I n
A1
I ve kterém A1. A2, R1, R2, R1 a X mají významy uvedené v nároku l, přičemž zbytky nebo funkční skupiny mohou být také přítomné v chráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin.
14. N-A ryl amidová sloučenina obecného vzorce I podle nároků I až 12 a/nebo její fyziologicky 15 přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
-50CZ 302691 B6
15. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že zahrnuje jednu nebo více N-arylamidových sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 a/nebo jejich fyziologicky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
16. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 12 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako aktivátor rozpustné guanylátcyklázy.
17. N-Arylamidová sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 a/nebo její fyziologicky ío přijatelné soli pro použití k terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, endothelíální dysfunkce, diastolické dysfunkce, aterosklerózy, vysokého krevního tlaku, angíny pektoris, trombózy, restenózy, infarktu myokardu, mrtvice, srdeční nedostatečnosti, pulmonální hypertonie, erektilní dysfunkce, průduškového astmatu, chronické ledvinové nedostatečnosti, diabetů, cirhózy jater nebo pro zlepšení schopnosti učení nebo výkonu paměti.
CZ20010051A 1998-07-08 1999-06-25 N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi CZ302691B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19830430A DE19830430A1 (de) 1998-07-08 1998-07-08 Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19903126A DE19903126A1 (de) 1999-01-27 1999-01-27 Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200151A3 CZ200151A3 (en) 2001-05-16
CZ302691B6 true CZ302691B6 (cs) 2011-09-07

Family

ID=26047263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010051A CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 1999-06-25 N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6335334B1 (cs)
EP (2) EP1095016B1 (cs)
JP (2) JP3786579B2 (cs)
KR (1) KR100720844B1 (cs)
CN (1) CN1332943C (cs)
AR (1) AR035306A1 (cs)
AT (1) ATE309206T1 (cs)
AU (1) AU761983B2 (cs)
BR (1) BR9911914B1 (cs)
CA (1) CA2336807C (cs)
CL (1) CL2004000031A1 (cs)
CZ (1) CZ302691B6 (cs)
DE (1) DE69928260T2 (cs)
DK (1) DK1095016T3 (cs)
ES (1) ES2251200T3 (cs)
HK (1) HK1038346A1 (cs)
HU (1) HU228111B1 (cs)
ID (1) ID26773A (cs)
MY (1) MY134696A (cs)
NO (1) NO327755B1 (cs)
PL (1) PL199236B1 (cs)
TR (1) TR200100147T2 (cs)
TW (1) TWI234558B (cs)
WO (1) WO2000002851A1 (cs)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
DE19944226A1 (de) 1999-09-15 2001-03-29 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Nachweis von oxidierten Formen der löslichen Guanylatzyklase und Verfahren zum Screening nach Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase mit oxidiertem Hämeisen
KR100733752B1 (ko) * 1999-11-26 2007-06-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 Ｎｐｙｙ５ 길항제
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB2365426A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Pantherix Ltd Bactericidal benzamide derivatives
WO2002017897A2 (en) 2000-08-30 2002-03-07 Primecyte, Inc. Methods for treating tumors using sulfonyl compounds
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
AU2002213048A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-15 Smith Kline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
CN1633428A (zh) * 2001-11-22 2005-06-29 比奥维特罗姆股份公司 11－β－羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EA200400709A1 (ru) * 2001-11-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
EP1532133A4 (en) * 2002-06-06 2006-11-15 Smithkline Beecham Corp NF-: B INHIBITORS
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US20040157836A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US7491718B2 (en) * 2002-10-08 2009-02-17 Abbott Laboratories Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040068012A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7288538B2 (en) * 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
EP1610753A4 (en) * 2003-02-20 2007-07-04 Encysive Pharmaceuticals Inc UROTENSIN-II RECEPTOR ANTAGONISTS OF PHENYLENEDIAMINE AND ANTAGONISTS OF CCR-9
GB0318094D0 (en) * 2003-08-01 2003-09-03 Pfizer Ltd Novel combination
EP1663193B1 (en) * 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
GB0325291D0 (en) * 2003-10-29 2003-12-03 Pfizer Ltd Novel combination
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
NZ552284A (en) 2004-05-24 2010-01-29 Amgen Inc Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
DE102004047272A1 (de) * 2004-09-24 2006-04-06 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
EA200700555A1 (ru) * 2004-09-24 2007-10-26 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Производные индола в качестве ингибиторов растворимой аденилатциклазы
DE102005000666B3 (de) * 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
US20100016305A1 (en) * 2005-07-18 2010-01-21 Bayer Healthcare Ag novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
AU2006316867A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20070225284A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Bernd Buchmann Inhibitors of soluble adenylate cyclase
US9284278B2 (en) * 2007-02-14 2016-03-15 Basf Se Electroluminescent metal complex
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
BRPI0815057B8 (pt) 2007-08-03 2021-05-25 Romark Laboratories Lc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
ATE505454T1 (de) * 2007-09-20 2011-04-15 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3- carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
BRPI0817483A2 (pt) 2007-10-05 2016-07-26 Sanofi Aventis Deutschland uso de n-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico substituídas por sulfonila no tratamento da dor
CA2720343A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
CN102164987B (zh) * 2008-08-22 2015-07-08 诺沃梅尔公司 用于合成聚合物的催化剂和方法
MX2011007515A (es) * 2009-01-17 2011-08-12 Bayer Schering Pharma Ag Estimuladores de la sgc o activadores de la sgc en combinacion con inhibidores de la pde5 para el tratamiento de la disfuncion erectil.
PE20121118A1 (es) 2009-05-12 2012-09-05 Romark Lab Lc Compuestos de haloalquil heteroaril benzamida
EP2445349B1 (en) 2009-06-26 2022-02-09 Romark Laboratories, L.C. Compounds and methods for treating influenza
RS54336B1 (en) * 2010-02-05 2016-02-29 Adverio Pharma Gmbh SGC STIMULATORS OR SGC ACTIVATORS, ONLY FOR YOURSELF AND COMBINED WITH PDE5 INHIBITORS FOR CYST FIBROSIS TREATMENT
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
ES2549979T3 (es) 2010-05-26 2015-11-03 Adverio Pharma Gmbh El uso de estimuladores de la sGC, activadores de la sGC, solos y en combinaciones con inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de esclerosis sistémica (EcS)
EP2585055A1 (de) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
JP5860459B2 (ja) 2010-06-30 2016-02-16 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激薬
CN103402515B (zh) 2010-11-09 2017-05-17 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
WO2013101830A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2 - benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
KR101475056B1 (ko) 2012-06-29 2014-12-22 동국대학교 산학협력단 설폰아미드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 ｃ형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
ES2882258T3 (es) * 2012-12-21 2021-12-01 Mayo Found Medical Education & Res Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada
RS59981B1 (sr) 2013-03-15 2020-03-31 Cyclerion Therapeutics Inc Sgc stimulatori
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
JP2016540017A (ja) 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
EP2990403A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
CN107406421A (zh) 2014-09-17 2017-11-28 铁木医药有限公司 sGC刺激物
AU2015317824A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Pyrazole derivatives as sGC stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
TN2017000465A1 (en) 2015-05-06 2019-04-12 Bayer Pharma AG The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
HRP20201932T4 (hr) 2015-07-23 2024-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatori / aktivatori topive gvanilat-ciklaze u kombinaciji s nep-inhibitorom i/ili angiotenzin aii-antagonistom i njihova uporaba
CN105111118B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
CN105111119B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085345B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105152996B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085346B (zh) * 2015-08-14 2017-03-29 天津小新医药科技有限公司 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
KR20230074840A (ko) 2016-07-07 2023-05-31 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. sGC 자극제의 고체 형태
AU2017291826B2 (en) 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Phosphorus prodrugs of sGC stimulators
KR20230124760A (ko) 2016-09-02 2023-08-25 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 융합된 비시클릭 sGC 자극제
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
AU2017356887B2 (en) 2016-11-08 2022-06-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
EP3538096B1 (en) 2016-11-08 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CN111712247B (zh) 2017-12-19 2024-02-09 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂
MX2023004858A (es) 2018-03-07 2023-11-24 Cyclerion Therapeutics Inc Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc).
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
BR112021000358A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
US20230128032A1 (en) 2020-03-31 2023-04-27 Curtails Llc Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death
US20240207265A1 (en) 2021-04-20 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. TREATMENT OF CNS DISEASES WITH sGC STIMULATORS
WO2022225903A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
US20240342187A1 (en) 2021-06-14 2024-10-17 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB876526A (en) * 1957-12-24 1961-09-06 Geigy Ag J R Process for the production of new aminobenzoic acid derivatives and their use in pest control
WO1996031492A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3737316A (en) * 1971-08-31 1973-06-05 Eastman Kodak Co Two-equivalent sulfonamido couplers
FR2201083A1 (en) * 1972-09-28 1974-04-26 Ferlux 6-Phenyl pyrimidine-4-carboxylic acids - analgesics, vasodilators, cardiac stimulants and respiratory analeptics
JPH01206338A (ja) 1988-02-15 1989-08-18 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH04285955A (ja) 1991-03-14 1992-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2673061B2 (ja) 1991-07-23 1997-11-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US6048897A (en) * 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
JPH0756293A (ja) 1993-08-18 1995-03-03 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US6176874B1 (en) 1993-10-18 2001-01-23 Masschusetts Institute Of Technology Vascularized tissue regeneration matrices formed by solid free form fabrication techniques
JPH0943786A (ja) 1995-07-28 1997-02-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IT1285454B1 (it) 1996-01-25 1998-06-08 Mario Ciucani Macchina perfezionata per la cucitura di articoli vari, in particolare articoli di pelle e similari
DE19705133A1 (de) 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6432994B1 (en) * 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19749453A1 (de) 1997-11-10 1999-05-12 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE19834629A1 (de) * 1998-07-31 1998-12-03 Novartis Ag Herbizides Mittel
CA2341678C (en) * 1998-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB876526A (en) * 1957-12-24 1961-09-06 Geigy Ag J R Process for the production of new aminobenzoic acid derivatives and their use in pest control
WO1996031492A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010013L (no) 2001-03-01
AU4616099A (en) 2000-02-01
CA2336807C (en) 2010-04-13
US8106213B2 (en) 2012-01-31
CL2004000031A1 (es) 2005-04-22
US6335334B1 (en) 2002-01-01
AR035306A1 (es) 2004-05-12
DE69928260T2 (de) 2006-07-20
ID26773A (id) 2001-02-08
EP1614678A2 (en) 2006-01-11
PL199236B1 (pl) 2008-08-29
US20040186145A1 (en) 2004-09-23
US20080096936A1 (en) 2008-04-24
NO327755B1 (no) 2009-09-14
US7326789B2 (en) 2008-02-05
KR20010083091A (ko) 2001-08-31
BR9911914A (pt) 2001-03-27
DK1095016T3 (da) 2006-03-13
US20120108573A1 (en) 2012-05-03
US20020061887A1 (en) 2002-05-23
EP1095016A1 (en) 2001-05-02
TWI234558B (en) 2005-06-21
HU228111B1 (en) 2012-11-28
HUP0104905A2 (en) 2002-06-29
EP1614678A3 (en) 2006-03-22
CA2336807A1 (en) 2000-01-20
EP1095016B1 (en) 2005-11-09
WO2000002851A1 (en) 2000-01-20
CZ200151A3 (en) 2001-05-16
KR100720844B1 (ko) 2007-05-25
MY134696A (en) 2007-12-31
NO20010013D0 (no) 2001-01-02
PL345539A1 (en) 2001-12-17
JP3786579B2 (ja) 2006-06-14
CN1308606A (zh) 2001-08-15
US6881735B2 (en) 2005-04-19
HUP0104905A3 (en) 2005-04-28
CN1332943C (zh) 2007-08-22
BR9911914B1 (pt) 2010-10-19
JP4422670B2 (ja) 2010-02-24
TR200100147T2 (tr) 2001-05-21
DE69928260D1 (de) 2005-12-15
HK1038346A1 (en) 2002-03-15
ATE309206T1 (de) 2005-11-15
JP2006143737A (ja) 2006-06-08
EP1614678B1 (en) 2014-01-01
US8541410B2 (en) 2013-09-24
JP2002520309A (ja) 2002-07-09
ES2251200T3 (es) 2006-04-16
AU761983B2 (en) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302691B6 (cs) N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
RU2234497C2 (ru) Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2249542C (en) Pyrazole derivatives, their preparation and their use in pharmaceuticals
JP4422335B2 (ja) グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸ｎ−アリールアミド
JP4700194B2 (ja) 置換４−アミノ−２−アリールテトラヒドロキナゾリン、その製造、その使用およびそれを含む医薬組成物
MXPA00012966A (es) N-arilamidas de acido sulfonilaminocarboxilico con sustitucion de azufre, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las contienen
RU2184110C2 (ru) Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
DE19903126A1 (de) Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
MXPA01001411A (en) Substituted 4-amino-2-aryl-pyrimidines, their production and use and pharmaceutical preparations containing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170625