HU228111B1 - Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them Download PDF

Info

Publication number
HU228111B1
HU228111B1 HU0104905A HUP0104905A HU228111B1 HU 228111 B1 HU228111 B1 HU 228111B1 HU 0104905 A HU0104905 A HU 0104905A HU P0104905 A HUP0104905 A HU P0104905A HU 228111 B1 HU228111 B1 HU 228111B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
group
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
HU0104905A
Other languages
English (en)
Inventor
Ursula Schindler
Karl Schoenafinger
Hartmut Strobel
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19830430A external-priority patent/DE19830430A1/de
Priority claimed from DE19903126A external-priority patent/DE19903126A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HUP0104905A2 publication Critical patent/HUP0104905A2/hu
Publication of HUP0104905A3 publication Critical patent/HUP0104905A3/hu
Publication of HU228111B1 publication Critical patent/HU228111B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

KENNEL SZUBSZTITUALT SZÜLFONÍLAMINOKÁRBONSAV-NARÍLAMGK, ELJÁRÁS A VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉS A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS ALKALMAZÁSOK
A találmány (I) általános képletö vegyületekre vonatkozik, a képletben A\ A2, R\ R2, Rá X és n jelentését a későbbiekben· adjuk meg, A vegyöletek értékes gyógyszerészeti hatóanyagok különféle betegségek kezelésére és megelőzésére A betegségek közül példaként a szív-érrendszeri betegségeket például a magas vérnyomást, angina pectonst, szívelégtelenséget:, trombózist és ateroszklerózist említjük. Az. (1) általános képletö vegyületek képesek arra, hogy a testben a gyűrűs guanozln monofoszfát (cGMP) termelést modulálják, és általában alkalmasak olyan betegségek gyógyítására és megelőzésére, amelyek a. megbomlott cGMP egyensúllyal kapcsolatosak. A találmány magában foglalja az {1} általános képletö vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat, valamint a veqyületek/Hkefma^áeéH a fent említett megbetegedések kezelésében és megetőzésébení továbbá a vegyöletek alkalmazását Ilyen célra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására és az (I) általános képietű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitményeket Is.
A cGMP fontos intraceltoláris messenger, amely sok különböző hatást Időz elő a cGMP-függő protein krnázok., fosztod lészierázok és- ioncsatornák modulálásával. Ezek közül példaként megemlítjük a simaizmok relaxálását, a trombocita. aktiválás gátlását és a simaizom sejtek burjánzásának és a leukocíta adhéziósak a gátlását. A cGN1P-t a részecske alakú és oldható guaniláí-ölkíázok termelik számos extraoelluláns és íntracellulárls
Ingerlésre adott válaszként. A részecske alakú guanílát-ciklázok esetében a stímutálást lényegében peptid messengerek végzik, például az. atnálls nátríurstíkus peptid vagy az agyi nátríureiíkus peptid. Az oldható guaniláfcíklázekat (sGC), amelyek citoszol beterodimer ham proteinek, ezzel szemben lényegében egy enzimes úton képződő kis molekulaíömegü faktor oso93548-9449 KT/me ·*·* * port szabályozza, A legfontosabb stimuláló szer a nítrogén-monoxid (NO) vagy egy ezzel közeli rokonságban lévő anyag. Egyéb tényezők, például a szén-monoxíó vagy a hídroxilcsoport szerepe még eléggé tisztázatlan. A nítrogén-manoxídnsk a bemhez történő kapcsolódását, amelynek során pentakoordinált hem-nitrozíl komplex képződik, ágy tekintik, mint a nitrogénmonoxiddal történő aktiválás, aktivációs mechanizmusát. A hisztidin ezzel kapcsolatos leadása, amely az alapállapotban vashoz kapcsolódik, az enzimet aktív konformációjává alakítja.
Az aktív oldható guanilát-ciklázok egy a és egy β alegységből állnak. Ismert néhány alegység altípus, amely egymástól a szekvenciában, a szövet-specifikus eloszlásban és a különböző fejlődési stádiumokban való expresszálásban különbözik. Az és altípus foként az agyban és a tüdőben expresszáf, míg a β24 elsősorban a májban és a vesében találhatjuk. Kimutatták, hogy az -a2 altípus jelen van a humán magzati agyban. Az ásnak és p3-nak jelölt alegységeket humán agyból izolálták, ezek az 0.1 és β, homológjai. A közelmúltban ismertettek egy así alegységet, amely a katalitikus területen tartalmaz Inszertet. Valamennyi alegységnek számos homológja van a katalitikus dómén tartományban. Az enzimek valószínűleg egy bemet tartalmaznak heterodlmerenként, amely a Pi-Cys-78-on keresztül és/vagy β^-ΗΙο-ΙΟδ-οη keresztül kapcsolódik, és része a szabályozó központnak.
Patologikus körülmények között a guaníiát-cikiáz-aktíváió faktorok képződése csökkenhet vagy ezek bomlása következhet be a megnövekedett szabad gyök előfordulás miatt. Az sGC emiatt bekövetkező csökkent aktiválása a megfelelő cGIMP-vel közvetített sejtreakció gyengülése útján például vérnyomás növekedést, véríemezke aktiválódást vagy megnövekedett sejtburjánzást és sejtadhézíöt eredményezhet. Következésképpen entíotélláiis díszfunkció, ateroszklefozís, magas vérnyomás, stabil vagy instabil angina peetohs, trombózis, szívizom infarktus, síroké vagy merevedési müködészavarok keletkezhetnek. Az sGC farmakológial síimulálása lehetőséget kínál a cGMP termelés normalizálására, és ezért lehetővé teszi az említett rendellenességek kezelését és/vagy megelőzését.
Az sGC farmakológial stílmuláíására ezideig csaknem kizárólag olyan vegyületeket alkalmaztak, amelyek hatása egy intermedier NO felszaXX <β χ ♦ *
X * X ♦
X X X * * <χχ xx X ΧΧΧ hadulásra alapul, például szerves nitrátokat alkalmaztak.. Az ilyen kezelés hátránya, hogy tolerancia alakul ki, és a hatás így csökken, ezért magasabb dózist kell alkalmazni
Vesely számos publikációban leírt különféle sGC síimutátofokat, amelyek nem az NO felszabadulás utján fejtik ki hatásukat. Ezek a vegyültek azonban, amelyek legtöbbször hormonok, növényi hormonok, vitaminok vagy természetes vegyületek, például gyíkmérgek, általában csak gyenge hatást fejtenek ki a cGMP képződésre sejt lizáfumban [lásd D. L. Vesely, Eur. J, din, levest- 15, 258 (1985); D, L Vesely, Biochem. Bíophys. Rés. Comm. 88, 1244 (1979)],. ígnarro és munkatársai hem~mentes guanilát cikláz stimuíáíását Ismertetik pfotöporfinn ΙΧ-cel [lásd Adv, Pharmacol 28, (1994)1, Peftibone és munkatársai [lásd Eur, J. Pharmacol, 116, 367 (1985)] difenlljodőníum-hexafluorfoszfát vérnyomáscsökkentő hatását írták le, és a hatást az sGC stimuláíásnak tulajdonították. Yu és munkatársai szerint [lásd Brit. 1, Pharmacol. 114, 1567 (1995)] az izokkvinfigenin, amely izolált patkány aortára relaxáió hatást fejt ki, ugyancsak aktiválja az sGC-t, Ke és munkatársai [lásd Blood 84 4228 {1994)), Yu és munkatársai [lásd Biochem. J, 368, 787 (1995)] és Wu és munkatársai [lásd Brit, J. Pharmacol. 118, 1973 (1995)) kimutatták, hogy az 1-henzí!~3~(5-hidröximetil2~furií)-índazol stimulálja az sGC-t, és igazolták ennek burjánzásgátló és tromhöeitagátió hatását. Az EP-A-908 458 és a DE-A-19744027 számú dokumentumban sGC-stimuláló hatással rendelkező pirazolokat és kondenzált pirazolokat ismertetnek.
A szakirodalomból számos 2-szulfonllamínobenzoesav-IM-ahlamid
Ismert, amelynek M-aril-csoportja tio-szubsztituenst tartalmaz. Ezeket a vegyüíeteket, amelyekben az N-arikcsoport általában további szuhsztituensként könnyen oxidálható csoportokat, például két egymással pára-helyzetű hídroxílcsoportot tartalmaz, és ezért ezek hldrokinon-származéknak is tekinthetők, fényképészeti anyagok előállításához segédanyagként használják [lásd például Chemical Abstracst 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224 és 128, 257907). Ha a szerkezeti elemeket külön tekintjük, akkor az N-ahlcsoport az ismert vegyüíeíekben az (I) általános képletben az Ρ1~δ(Ο)η-Α! általános képletű csoportnak telel meg, ahol A' jelentése 1,4-fenlíéncsoport, amely a 2-es és 5-ös helyzetben hldroxilcsoportokat (vagy oxi szubsztitoensekef) tartalmaz, és π értéke 0, A 878 528 számú angol szabadalmi közlemény (Chemical Abstracts 56, 15432e) olyan 3,5-diklör-2-meflls2Ulfonilaminobenzoesav-N-(5-klör-2-(4»którfenilma:fk8pto)-fertii>amidot ismertet, amely gyapjú molyok elleni védelmére használható, A GB-A-878 528 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek olyan (I) általános képletü vegyeseteknek telelnek meg, ahol az A1 gyűrű, amely a C(~X)-NH és az MH-SOsR2 csoportot hordozó szénatomot tartalmazza, az R'* csoporttal együtt olyan benzolgyüröt alkot, amely 1 -4 balogénatomot tartalmaz a Mérés brómatom közül, Frt jelentése 1-4 szénatomos aiklicsoport, X jelentése oxigénatom, és az FT-S/OVA' általános képletö csoport jelentése fenílmerkaptofenil-csoport (feniifiofenii-csoprot), amely halogématommal és/vagy trifluormetll-csoporttal szubsztltuáíva van, és amely ezen kívül metli- vagy 14 szénatomos aikoxiesopmttal Is sznbsztltuálva lehet, és a balogénatomok és fdíkmrmetí lesöpörtök összes száma nagyobb., mint kettő. Ezen Ismert 2szulfontiaminöbenzoesav-N-ahíamldok farmakológiái hatását még nem írták le.
Arra a meglepő felismerésre jotottonk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erős guanilát-olkláz aktiváló hatások van, és ezért alkalmasak az alacsony cGMF szinttel kapcsolatos rendellenességek gyógyítására és megelőzésére.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletö vegyületek, ahol
A* jelentése ténlíéncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen azonos vagy különböző szubsztifoensekkel helyettesítve lehet, a szobsztltoens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, CF3, -0-(1-4 szénatomos atkíl)- vagy -CN csoport, ez A2 gyúrd, amely tartalmazza azt a két szénatomot, amely a C(~X)-NH- és az MH-SÖaR* csoportot hordozza, jelentése benzolgyörü, plrldlngyúrö, tloféngyürö vagy pírazolgyurú;
RJ jelentése 1-7 szénatomos aiklicsoport vagy fenlíesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböze csoporttal szuhsztitoáíva van a következők közül; halogénatom, 1-4 szénatomos alkll, fenik CF3, NOj, -O-Í1-4 szénatomos alkih, 1-2 szénatomos alküéndloxk NR?, -NR-€O-(1-4 szénatomos alkll), -CN, ~CO-NHS,
R3
-OH és ~CQ-O-(1-4 szénatomos alkil),. vagy ha az R'-SiOV általános képletó csoportban n értéke 2, akkor R' NR3RÖ általános képletű csoportot is jelenthet;
jelentése árucsoport jelentése egy vagy több azonos vagy különböző csoport a kővetkezők közül; hidrogén-, halogénatom, CF3, -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -ON vagy (1-4 szénatomos a)kH)~csoport;
R° és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben árucsoporttal szubsztituált, vagy
2-9 szénatomos elkenik 3-9 szénatomos cikloalkil- vagy (1-4 szénatomos a1kil)-O-( 1 -3 szénatomos alkill-csoport; vagy R® és R° a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7-tagú telített vagy részlegesen telítetten heterodklöst alkothat, amely az R5 és-R® csoporthoz kapcsolódó nitrogénatomon kívül egy vagy több további, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott heteroatomot is tartalmazhat, és amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen azonos vagy különböző csoportokkal szubszírtuólva lehet, a szubsztltuens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, hidroxs-(1~3 szénatomos alkil}-, aril-, karbamnoik hidroxll- és oxoesoport, és amelyhez benzoígyürű lehet kondenzálva;
aril jelentése fenik naffil- vagy heteroahícsoport, amelyek egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szubsztltuálva lehetnek, ahol a szubsztltuens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenik, €F3, -NO2,-0-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-2 szénatomos alkiléndioxi-), NH2, -NH-C0-(1-4 szénatomos alkil)-, -ON, -CO-NH2, -CO-OH vagy -CO-O-í l-4 szénatomos alkilj-csoport;
heteroahi jelentése 5- vagy δ-tagú monociklusos aromás heterociklusos csoportból képzett csoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott azonos vagy különböző heteroatomot tartalmaz;
X jelentése oxigénatom valamennyid sztereoizomer alakban és azok valamennyi arányú keveréke formájában, és fiziológiailag alkalmazható sóik;
ahol csak legfeljebb két nitrocsoport lehet jelen az (I) általános képletű veΦ X *·* »φ φ gyületben.
Amikor az (1) általános képletben valamely csoport vagy szubsztituens többször is előfordulhat, például R3, R3, árit alkil vagy az n szám. esetében, ezek egymástól függetlenül jelenthetik a megadott csoportokat, és lehetnek azonosak vagy különbözőek.
Az aíkllosoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Ez akkor is érvényes, amikor ezek más csoport részét alkotják, például alkoxl-, alkoxikaröonil- vagy aminocsoporto-kban, vagy amikor szubsztituáíva vannak. Az alkiJcsöportok közül példaképpen a kővetkezőket említjük; metii-, etil-, propii-, butik pentll-, hexll-,. heptil-, okéi-, nonil-, decit-, undecil·, dodecik indecik tetradecih pentadecik bexadeeík heptadecil·, ökíadeclícsoport, ezen csoportok n-izomerei, izopropik ízobutik ízopenfii-, szék-butik tere-butik neopentlk 3,3-dímetílbutil-csoport,
Az alkenilcsoportokra, vagyis olyan legalább két szénatomot tartalmazó telítetlen aiklimaradékokra, amelyek egy vagy több kettős kötést tan talmaznak, példák a vlnlicsoport, az 1-propenil-csoport, a 2-propenil-csoport (aíliicsoport), a 2~bütenll-csoport a 2-πΐ8ΐΗ~2-ρί'ορβηίί~οδορο0: és a 3-metil-2•buter-li-csoport.
A cikloaíkil-osoportökra, vagyis amelyekben az alkiloseporton belüli belső gyűrüzárássai gyűrűs rendszer keletkezik és amelyek legalább három szénatomot tartalmaznak, példák a cíkiopropil-, oikíobutik ciklopentíí-, ciklohexik Ciktoheptíi- és clklooktílcsöport, amelyek egy vagy több azonos vagy különböző 1-4 szénatomos aikücsoporttal, előnyösen metllcsoporttai szubsztituáíva lehetnek. Az Ilyen szubsztltuált clkloaikllcsoportok közül a 4meiileíklohexlk 4~teíc-butllcik1obexíl~ és a 2,3-dimetilciklopeníií-esoportot említjük.
Az arailkllcsoportokra, vagyis az olyan alkilcsoportokra, amelyek egy vagy több, például egy, kettő, három vagy négy, azonos vagy különböző árucsoporttal vannak szubsztituáíva, példák az ahl-( 1-4 szénatomos alkil)csoportok, például a benzllcsoport, a fenetítesopori vagy az Indanllcsoport. A szubsztltuált alkilcso portokban, például az ariíaikík hidroxialkik például (1-3 szénatomos alkílj-hidroxil- vagy aíkoxlalkil-, például (1-3 szénatomos alkll)041-4 szénatomos alkil)-csoportokban a szubsztituens bármely kívánt helyzetben lehet
Ha másként nem jelöljük, a tenilcsoportok és a heterociklusos csoportok,. például a heteroaril cső portok lehetnek szubsztituáiatlanok, vagy tartalmazhatnak egy vagy több, például egy,, kettő, három vagy négy, azonosvagy különböző szubsztituenst, amelyek bármely kívánt helyzetben lehetnek. Ha másként nem jelöljük, ezekben a csoportokban például azok a szubsztituensek lehetnek jelen, amelyeket szubsztituensként az árucsoportnál megadtunk. Az árucsoportban jelenlevő előnyős szubsztituensek közül az alábbiakat említjük; halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenik, CF3, NO?. -0/1-4 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos alkiléndioxi-, NH2, -NH-CO/1-4 szénatomos alkil)-, ~CN, -CO-NH2, -CO-OH, -00-0-(1-4 szénatomos alkli)-, beterocikííl-, CHO, -00-(1-4 szénatomos alkílj-csoport, Ha az (I) általános képletű vegyuletben szubsztituensként oitrocsoportok vannak jelen, akkor a molekulában legfeljebb két nitrocsoport tehet. Ha például az árucsoportokban, például a fénllcsoportokban és/vagy a heterociklusos csoportokban szubsztituensként fenilcsoportok vannak jelen, akkor ezekben a szubsztíiuensekben a benzoigyürű maga is lehet szubsziítuálattan vagy egy vagy több, például egy, kettő, három vagy négy, azonos vagy különböző csoporttal helyettesítve. Ezek közül a helyettesítők közül példaként megemlítjük az 1-4 szénatomos alkiiesoportöt, a halogénatomot, 1 -4 szénatomos alkoxi-, triOuormetli-, ciano-, hiőroxlkarbonii-, (1-4 szénatomos alkoxnkarbonil-, amínokarbonil-, nltro-, amino- és (1-4 szénatomos aiklQ-karboniíamlno-csoportof.
A monoszubsztstuált fénllcsoportokban a szubsztituens lehet 2~es helyzetű, 3-as helyzetű; vagy 4-es helyzetű, a dlszubsztituáit feniícsoportokban a szubsztituensek lehetnek a 2,3-, 2,4-, 2,5-, .2,6-, 3,4- vagy
3,5-helyzetben, A triszubsztstuált fénllcsoportokban a szubsztituensek lehetnek a 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- vagy 3,4,5-heiyzeíben. A toillcsoport (vagyis metlifenll-csoport) lehet 2-toiil-, 3-folíl·- vagy 4~tolilcsoport. A naflíicsopört lehet 1-naftll- vagy 2-naftilcsoport. A monoszubszfituáit 1 -naitlicseportokban a szubsztituens lehet a 2-es helyzetben, 3-as helyzetben, 4-es helyzetben, 5-ös helyzetben, δ-os helyzetben, 7-es helyzetben vagy 3-as helyzetben, a mono szuhsztituált 2-naftíl-csoportokban pedig az
1-es helyzetben, 3-as helyzetben, 4-es helyzetben, 5-ös helyzetben, 6-os helyzetben·, 7-es helyzetben vagy 8-as helyzetben.
A fenti magyarázatok, továbbá az egyértékö csoportokhoz tűzött alábbi magyarázatok megfeialően alkalmazandók a fenilén kétértékű csoportra Is, A szabad vegyértékek, amelyeken keresztül a kétértékű csoportok a szomszédos csoportokhoz kapcsolódnak, bármely gyűrüszénatomon jelen lehetnek, Feniléncsoport esetében ez lehet 1,2-helyzetben (orto-fsniíén),
1.3- heíyzethan (metafenilén) vagy 1,4-helyzetben (para-fénüén).
Az A2 gyűrű jelentésében a heteroanlcsoportok és a beíeroaníéncsoportok, heterocikHI-osoportok és a beterocikkisok, továbbá azok a gyűrűk, amelyek két nttrogénatomhoz kapcsolódó csoportból a nitrogénátomma! együtt keletkeznek, előnyösen olyan heterociklusos csoportok, amelyek egy vagy két, azonos vagy különböző heteroatomot tartalmaznak. Ha másként nem jelöljük, a heterociklusos csoportok lehetnek monociklusosak vagy bicikiusosak,. A gyűrűk előnyösen 5-tagű gyűrűk, 8-tagű gyűrök vagy 7-tagű gyűrűk, A monociklusos és bicikiusos heterociklusos rendszerek közük amelyekből az (!) általános képletű vegyüleffoen előforduló csoportok származnak, példaként az alábbiakat említjük: pírról-, furán-, tiofén-, Imidazol-, pirazok, 1,3~dloxol-, 1,3-oxazol (azaz oxazol), 1,2-oxazol (azaz Izoxazol),
1.3- tiazol (azaz tiazol), 1,2-tíázoi (azaz. ízotlazoi), piridin, piridazin, pinmldin, pírazín, pírén, tiopirán, 1,4-dioxín, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2tlazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazln, azepin, 1,2-dlazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepsn, 1,3~oxazepln, 1,3-íiazepín, Indok feenzotiofén, benzofurán, benzohazol, benzimiőazol, klnoiln, izokínotln, kinnolln, kinazoíin, kinoxalin, ftalázln, tienotiofének, 1,8-naftiridln és egyéb naftindinek, valamennyi lehet telített (perhldro alak)· vagy részlegesen telítetlen (dihidro vagy tetrehldro alak) vagy teljesen telítetlen alakban, amennyiben a megfelelő formák ismertek és stabilak. A megfelelő beterociklusok tehát magukban foglalják például a telített plrrolidin-, plperidln-, piperazin- morfoiin- és tiomortoiín heterociklusos vegyületeket Is, A heterociklusos csoportok telítettségi fokát az egyes definícióknál jelöljük. A telítetlen heterociklusos rendszerek tartalmazhatnak például egy, kettő vagy három kettőskötést a gyűrűrendszeren belül. Az 5tagú és 8-tagű gyűrűk aromásak is lehetnek.
Az említett heteroeikiusokhot származó csoportok bármely szénatomon keresztül kapcsolódhatnak. A nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok, amelyek hidrogénatomot, vagy szubsztituenst tartalmazhatnak a gyűrű * 9 9 ,♦· * « t * -« * ««« ΦΧ * «** nitrogénatomon, ilyenek például a pírról, imidazol, pirrolidin, mortolln, plperazln és hasonlók, a gyűrő nitrogénatomján keresztül is kapcsolódhatnak, különösen, ha a kérdéses heterociklusos csoport szénatomhoz kapcsolódik, Például a tloenilcsoport lehet 2-tlenll- vagy 3~ti-e-níicsoport, a furilcs-oport lehet 2-funlcs.oport vagy 3-íudlesoport, a pirid lesöpört lehet 2pindlicso-po-rt, 3-pindilcsoport vagy 4-pirtdilcsoport:, a plpendtoilesoporf lehet
1- piperldin-ilcsoport (ez a piperídinocsopod}, vagy 2-pipehdinílcsoport, 3plperidinilósopo-rt vagy 4-plperidinltesoport., a <tio>norfolinilcsoport lehet 2<tlo)morfo!lnilcsoport, 3~(llö)morfoíinilcsoport vagy 4-{tio)m.orfolinilcsoport (ez. utóbbi a tiomorfoOnocsoportk A szénatomon keresztül kapcsolódó 1,3tiszaiból vagy imidazoíból származó csoport kapcsolódhat a 2-es helyzetben, 4-es helyzetben vagy 5-ös helyzetben.
Ha másként nem jelöljük, a heterociklusos csoport lehet szubszlituálatlan, vagy tartalmazhat egy vagy több, például egy, kettő-, három vagy négy, azonos- vagy különböző szubszBuen-st, A heterociklusos csoportokban a szubsztltuens bármely kívánt helyzetben lehet, például
2- ííenllcsoportban vagy 2-furlicsoportban lehet 3-as helyzetű .és/vagy 4-es. h-etyzetü és/vagy 5-ös helyzetű.,. 3-trenilcsoportban vagy 3-íunicsapodban lehet 2-es helyzetű és/vagy 4-es- helyzetű és/vagy 5-ös helyzetű,
2-pindilcsoportban lehet 3-as helyzetű és/vagy 4-es helyzetű és/vagy 5-ös helyzetű és/vagy 6-os helyzetű, 3-pindücsoportban lehet 2-es helyzetű helyzetű és/vagy 4-heiyzetü és/vagy 5-helyzetö és/vagy 6-heiyzetö, 4-plrldHcsoportban lehet 2-es helyzetű és/vagy 3-as helyzetű és/vagy 5-ös helyzetű és/vagy 6~os helyzetű. Ha másként nem jelöljük, ezek a szubsziltuensek például lehetnek heterociklusos csoportokban szubsztstuensek, ezeket az aríicsoport definíciójánál adtuk meg, és telített vagy résztelesen telítetlen heterociklusos csoportok esetében további szubsztltuenskénf az oxocsoport és a iioxocsoport Is jelen lehet. A heterociklusos csoporton lévő szubsztítuensek a karbociklusos gyűrűn lévő szubszhtuensekhez hasonlóan gyűrűt is alkothatnak, például egy gyűrürendszerhez további gyűrök kondenzálhatnak (vagy aneííálhatnak), így például lehetnek ciklopenta-kondenzált, ciklohexa-kondenzált vagy öenzo-kondenzált gyűrűk. A heterociklusos csoport gyűrű nitrogénatomján a megfelelő szufoszltfuensek közűi példaként megemlítjük a .szubsztituálatlan 1-5 szénatomos alkilcsoportokat és az a dl10
Χϊ csoportjai azubsztituáit alkilcsoportokaf, az árucsoportokat,. az adicsoportokat, például a -CO-(1-5 szénatomos. aikii)~csoportot és a SzuífonlR csoportoksi, például az -SOs/l-S szénatomos aikiO-csoportokat. A megfelelő nitrogén heterociklusos csoportok lehetnek továbbá N-oxidok vagy kvatemer sók is, amelyek egy fiziológiailag elfogadható savból származó ellenlont tartalmaznak. A pírtdlcsoportok például píhdin-N-oxidként is jelen: lehetnek,
A halogénatom: jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, előnyös a fluor- és a klórafom.
A találmány oltalmi körének korlátozása nélkül az (la), (le), (lf), (lg) és (1h> általános képletben néhány olyan találmány szerinti vegyületcsopcrtot mutatunk be, ahol az (I) általános képletben A4 jelentését illusztráljuk. Az (la),, (le), (lf), (tg) és (lh) általános képletben Ah R\ R2, R3, X és n jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben.
Az (la) általános képletben abban a benzolgyürűben, amely a C(~X)-WH- és az -IMHSCAFrt általános képletü csoportokat tartalmazza, R3 négy helyzetben tehet jelen. Az (la) általános képletü vegyületek tehát négy R3 csoportot tartalmazhatnak, amely R3 fenti definíciója szerint lehet egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy jelenthet hidrogéntől eltérő csoportot, tehát az (la) általános képletben a felrajzolt benzoigyörö lehet szubsztituálatian, vagy tartalmazhat egy, kettő, három vagy négy, azonos vagy különböző szLíbsztituenst a következők közül; halogénatom, C.F3s OH, -0-(1-4 szénafomos alkil)- -CN és 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ez a magyarázat érvényes az (le) - (lh) általános képletü vegyietekre is.
A találmány az (1) általános képletü vegyületek valamennyi szlereeizomer alakját magában foglalja. Az (!) általános képletben jelenlévő aszimmetria centrumok egymástól függetlenül lehetnek S konflguráciőjüak vagy R konfigoráoiójúak, A találmány magában foglalja az összes lehetséges enanfiomert és diasztereomert, valamint két vagy több sztereoizomer keverékét, például enaniiomerek és/vagy diaszíereomerek keverékeit minden arányban. Tehát: az enantiomerek a találmány tárgyát alkotják enantiomertiszta alakban mind jobbraforgafo, mind bairaforgató anflpódként, valamint racemát formában és a két enantiomer tetszőleges arányú keveréke formájában is. A cisz/traosz izoméba esetében a találmány magában fog11 lalja a cisz alakot és a transz alakot, valamint a két alak valamennyi arányú keverékét. Az egyes sztereoizomerek előállítását kívánt esetben elvégezhetjük a keverék elválasztásával szokásos eljárásokkal, példáéi kromatográfiás eljárássá! vagy kristályosítással, vagy sztereokémiailag egységes kiindulási vegyületeket alkalmazva a szintézishez, vagy sztereoszeíektiv szintézis útján. Adott esetben a származék képzést elvégezhetjük a sztereoizomerek elválasztása előtt is. A sztereoizomerek keverékének elválasztását elvégezhetjük az (!) általános képletű vegyület 'előállításának stádiumában vagy a szintézis során valamely Intermedier előállításának stádiumában. A találmány magában foglalja továbbá az (!) általános képletű vegyüíetek valamennyi tautomer alakját is.
Amennyiben az (Ti általános képlet egy vagy több savas vagy lúgos csoportot tartalmaz, a találmány vonatkozik a megfelelő fiziológiailag vagy toxlkológiaiíag alkalmazható sókra, különösen a gyógyszerészetileg alkalmazható sókra Is. Azok az (1) általános képletű vegyüíetek tehát, amelyek savas csoportokat tartalmaznak, előfordulhatnak alkálifémsók, atkáliföldfémsók vagy ammóniumsok formájában. Ezek a sók szintén a találmány körébe tartoznak. Az Ilyen sók közül példaként megemlítjük a nátrium-sókat, kálium-sókat, kácium-sőkai, magnézium-sókat, továbbá az ammóniával vagy szerves aminokkal, például etilamínnal, etanolaminnal, trietanolaminna! vagy amtnosawal alkotott sókat. Azok ez (I) általános képletű vegyüíetek, amelyek egy vagy több bázisos csoportot, például protonálható csoportot tartalmaznak, előfordulhatnak, és a találmány szerint felhasználhatok szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sóik formájában is. Ezek közül példaként a következő savak sóit említjük: sósav, hldrogén-bromid, foszforsav, kénsav, salétromsav, metánszuifonsav, para-toluolszulfonsav, naftaiin-diszulfonsavak, oxálsav, ecetsav; borkősav, tejsav, szalícilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pívallnsav, dletlí-ecetsav, maíonsav, borostyánkősav, pimelinsav, íumársav, maíelnsav, almasav, szuifaminsav, fenilpropfonsav, giükonsav, aszkorbinsav, izoníkotfosav, citromsav, adipinsav. Amennyiben az (Q általános képletű vegyüíetek egyidejűleg tartalmaznak savas és lúgos csoportokat a molekulában, akkor a találmány az említett sókon kívül magában foglalja a belső sókat vagy feetainokat ükerlonok). Az (1) általános képletú vegyöletekbői a sókat szakember által ismert szokósós eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a vegyületet szerves vagy szervetlen savval vagy bázissal reagáifatjuk oldószerben vagy diszpergálószerben, vagy más sókból anioncserével vagy kationcserével állítjuk elő ezeket, A találmány az (I) általános képletű vegyüiet minden olyan egyéb sólát Is magában foglalja, amely fiziológiailag ugyan nem vagy csak kis mértekben alkalmazható, és közvetlenül nem használható gyógyszerként, azonban például intermedierként használható kémiai reakciókhoz vagy fiziológiailag elfogadható sók előállítására használható.
A találmány magában foglalja az (!) általános képletű vegyüíetek valamennyi szolvátját is, például hidrátját: vagy alkohol ad'duktját, továbbá az (!) általános képletű vegyüíetek származékait, például észteréit, amldjalt, elővegyületelt Iprodrug) és aktív metabolitjait Is.
Az A !~et jelentő feniléncsoport lehet szubsztituáíatlan vagy a fentiek szerint szufesztituált. Amikor az A’ csoport szubszfltuáif, vagyis egy vagy több további szubsztltuenst Is tartalmaz az R'~S(O)n általános képletű csoporton kívül, akkor előnyösen egy vagy két azonos vagy különböző fentebb felsorolt szubsztituenssel van helyettesítve, A! jelentésében a íeniiéncsoporí előnyösen szubsztltuálatlan, vagyis az R1-S(O)0 vagy a C(=X)-NH általános képletű csoporton kívül négy hidrogénatomot tartalmaz. Az R1-S(O}n általános képletű csoport előnyösen olyan szénatomhoz kapcsolódik A1-et jelentő íeniléncsoportban, amely nem közvetlenül szomszédos azzal a szénatommal, amely a C(~X)-NH általános képletű csoportot hordozza, vagyis az RÓS(O);1 általános képletű csoport különösen előnyösen méta- vagy parahelyzetö, legelőnyösebben para-heiyzetű, ahhoz a szénatomhoz képest, amely a C(~X)-NH általános képletű csoportot hordozza.
Az A*' gyűrű, amely azt a két szénatomot tartalmazza, amely az R2SO2-NH és a C(=X)-NH- általános képletű csoportokat hordozza., előnyösen benzol- vagy tinién gyűrű, legelőnyösebben benzoígyürü, ahol valamennyi említett gyűrű lehet szubsztkuálaflan, vagy egy vagy több hidrogénatomtól eltérő R·5 csoporttal szobsztituálva.
R1 előnyös jelentése NRW általános képletű csoport vagy fenlícsoport, különösen előnyösen NR^R0 általános képletű csoport, ahol az említett csoportok lehetnek szubszfituálatlanok vagy a fentiek szerint szubszfltuálva, ahol amint fent már említettük R‘ jelentése lehet HR':FÓ általános képletű csoport,, amennyiben az Ffáltalános képletü csoportban n értéke 2.
R2 jelentése arilcsoport, vagyis fenll- vagy egy monociklusos 5- vagy ő-tagű aromás heterociklusos· csoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz. Példaként a következőket említjük: feni?-, tlenil-, pirazolil-, imldazolii-, izQxazotü-, tiazoill-, plrldil-csopörtok, különösen fenll- vagy 2-tlenil-csoport, ahol az említett csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a fentiek szerint szubszötuáltak.. Az Rz jelentésében az arilcsoport előnyösen szubsztituálva van. Amennyiben az arilcsoport R2 jelentésében szubsztituálva van, akkor előnyösen: egy, kettő vagy három, különösen előnyösen egy vagy két, azonos vagy különböző csoporttal van szubsztituálva. Az R2 jelentésében az arilcsoport szuhsztituenseí előnyösen, a következők lehetnek, halogénatom, trifluor-meíil·, -O-CFs, NO2·, -CN, 1-4 szénatomos alkll- és -0-(1-4 szénatomos aikih-csoport, még előnyösebben fluor-, klór-, brőmatom, CF3, -O-CF3, NOs, -CM, CHs és -OCH3 csoport. Az R~ jelentésében a szubsztítuált arilcsoport különösen előnyösen klórral van szubsztituálva, például egy vagy két, legelőnyösebben egy klóratommal.
Az A4 jelentésében a gyűrűk lehetnek szubsztituáladanok vagy a fentiek szerint szubsztituálíak, Amikor ezek szubsztituáltatlanok, akkor olyan RJ csoportokat hordoznak; amelyek jelentése hidrogénatom. Amennyiben ezek szubszötuáltak, akkor egy vagy több olyan RJ csoportot hordoznak, amelynek jelentése hidrogénatomtól eltérő. Azok a szubsztituálható helyzetek, amelyek nem tartalmaznak hidrogénatomtól eltérően három csoportot, hidrogénatomot tartalmaznak. Amennyiben az A2 gyűrű egy vagy több hidrogénatomtól eltérő R4 csoportot tartalmaz, akkor előnyösen ez egy vagy két Ilyen R2 csoportot tartalmaz, különösen előnyösen egy ilyen R3 csoportot tartalmaz. A hidrogénatomtól eltérő R;J csoportok előnyösen az A2 gyűrű olyan helyzetében vannak, amelyek nem közvetlenül szomszédosak a C(=X}NH és az R^-SOa-NH általános képletü csoportokkal. Amennyiben A2 benzolgyűrűt jelent, akkor a hidrogénatomtól eltérő FV csoportok előnyösen 1-3 szénstomos aíkilcsoportot halogénatomot, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy trífiuormetil-csoportot jelentenek, különösen előnyösen mefil- vagy metoxicsoportot vagy klóratomot. Amennyiben Αώ benzclgyürű, különösen előnyős, ha a gyűrű egy klóratomot vagy két metoxicsoportot tartalmaz ♦ · « * * « « « szubsztrtuenskéni, vagyis ha egy R3 csoport'van Jelen, amely kióratom, vagy két R3 csoport van jelen, metoxicsoport, és a benzolgyűrü többi helyzetében hidrogénatom található. Amennyiben A“ jelentése benzolgyűrü,. akkor a hidrogénatomtól eltérő R'5 csoportok előnyösen a 4~helyzetben és/vagy az 5helyzetben vannak (az 1-helyzetű: C(X)-NR általános képlete csoporthoz és a 2-heSyzetö FV'-SOrNH általános képlete csoporthoz képest).
Az R° és R* vonatkozásában előnyös, ha R3 és R* az e csoportokat hordozd nitrogénatommal együtt 5~tagú, 6-tagű vagy ?-tagú heterociklusos csoportot alkot, amely az R5-ot és R®~öt hordozó nitrogénatomon kívül egy további, a nitrogén-, oxigén-és kénatom közül választott heteroatomot is tartalmazhat, és amely egy vagy több, például egy, kettő, három vagy négy, azonos vagy különböző csoporttal -szubsztituálva lehet, ahol a szubsztiteens jelentése 1-3 szénatomos alkíi-, hidroxí-<1-3 szénatomos aikii)-, 5-tagú vagy
6-tagú ahk, karbamolk, Ndroxlk vagy oxocsoport, előnyösen 1-3 .szénatomos alkilcsoport, például metíiosoporí. A heterociklusos csoport, amely az Rs és R” csoportból az e csoportokat hordozó nitrogénatommal együtt képződik, előnyösen telített.
Különösen előnyös, ha. az R5 és R* csoportból az ezeket a csoportokat hordozó nirrogénatommal együtt képződött heterociklusos csoport az alábbi heterociklusos vegyüiethöl származik: morfolin, tíomortolin, 1,1-dioxotiomorfolln, l-oxo-tíomorfoiin, díalkilmorfoünok, Így diméttlmórföíindk, 2,6dimetitmorfoíln, císz-2,6-dímetiimortoíin, 3,5-dimetiímorfolín, císz~3,5~dímefilmorfolin, 1 ~(plhmidin-2~ii)~plperazin, pipendin~4~karboxamid, 1 -(2-hidroxietii)-piperazin, í~metiipiperazin, 1-etilpiperazin, 1-arüpiperazínok, etíl-piperazírs1-karboxilát, pípersdin, 2-metslpiperidín, 2,6-dímetHpiperídin, císz-2,6~díme~ flip ipedd in, 3,6-dlmetlipí perfd í n, cisz-3,5-d ímetílpiperid i n, 4-hidrpxi piperíd in,
4-oxopiperídín vagy egy ketálja, Így 'lA-dioxa-S-aza-spíro^.Sjdekán, tetrahídropirfdín, tetrahidropirimidln, 1-metílhomopiperazín, tiozolidin, pirroiin, pirrolldín, 3-hidroxipírrolidin, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin vagy 2,3~dihidro-1Hízoíndol, ahol ezek a gyűrűk a gyűrő nitrogénatomján keresztül vagy piperazinszármazékök esetében a szubsztituálatlan gyűrű nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak. Különösen előnyösen a heterociklusos csoport, amely R“’-böl és Rfe-ból az e csoportokat hordozó nitrogénatommal együtt képződik, az alábbi heterociklusos vegyietekből származik: morfolin, tiomorfolin, 1.,1-dioxo-ticmortoiín, 1-oxo~t!örnorfö!in, 2,8-dimetitmorfolin, cisz-2,6~dimettimorfoitn, 3,5-dimetllmorfolin, cisz-3,5-dimetiimonoiin, 1 -(plnmidtn1-il}-píperazin, pipendin-é-karboxarnid, 1,2,3,4~tetrahidrQizQklnolin vagy 2,3dihídro-IH-izoindol, még előnyösebben az alábbiakból: morföiín, 2,6óimeliimod'olin vagy ci'sz-2,;8-dimefiImorform, legelőnyösebben morfolinbói vagy cisz-2,6-dimeűtmorföfin:ból, ahol ezek a gyűrűk a gyűrű nitrogénatomján kérésziül, illetve piperazinszármazék esetében a szubsztituálatian gyűrő nltmgénatomcn keresztül kapcsolódnak.
Ha másként nem jelöljük, az árucsoporton, vagyis a fenti- vagy 5tagú vagy 8-tagú betemanlosoporton az előnyös szubsztituensek a következők: haiogénatom, trifiuormetil- 1-3 szénatomos alkil-, ciano-, nitro- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, különösen előnyös szubszíituensek a trifluormefllcsoport, klöratom, metil- és metoxicsoport
A heteroaril monociklusos 5-íagú vagy 6-tagú aromás hetemcikíusos csoport, különösen előnyösen az alábbi heteroaromás vegyüietekből származó csoport: tiofén, pirazol, tiazoli, oxazol, tzoxazol, pináin, pirimidin és pindazin.
Az n szám értéke az Rs~S(O)h általános képletű csoportban előnyösen 2.
Az (!) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél a bennük lévő csoportok közül egy vagy több előnyős jelentésű, továbbá az előnyös szubsztltuens definíciók valamennyi kombinációja a találmány körébe tartozik. Az (!) általános képletű vegyületek előnyös vegyületeire Is érvényes, hogy valamennyi sztereoizomer alak és azok tetszőleges arányú keveréke, továbbá valamennyi fiziológiailag alkalmazható só is a találmány körébe tartozik. Előnyösek továbbá például az (la), (le), (ff), (lg) és (lb) általános képletű vegyüietcsopertok, ahol egy vagy több csoport előnyös jelentésű, valamint ezek sztereoizomer alakjai és azok tetszőleges arányú keverékei, továbbá fiziológiailag alkalmazható sóik.
Különösen előnyös vegyüietesoporiot alkotnak például az olyan (!) általános képletű vegyületek, ahol
A* jelentése feniiéncsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szubsztituálva van. ahol a szubszíituens jelentése haiogénatom, 1-4 szén,atomos alkil-, trifiuormeti!-.
» φ« «««« φ ΦΦ Φ 9 φ Φ
X » φ «
X > * * *
Φ*β *Φ Φ « *
-0-(1-4 szénatomos alkíB- vagy cianocsoport; az A2 gyűrű, amely azt a két szénatomot tartalmazza, amely az R2-SÖ2~NH és a C(~X)-NH- általános képletü csoportot hordozza, benzolgyürű;
R1 jelentése NRáRc általános képletü csoport:
R2 jelentése arücsoport;
IV jelentése egy vagy több azonos vagy különböző csoport a következők körűi: hidrogén- vagy halogénatom, CFs, -0-(1-4 szénatomos afkil>, CH és 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R5 és Rfe jelentése az R’-öt és Rs-ot hordozó nitrogénatommal együtt 5-tagü vagy 6-tagű telített heterociklusos csoport, amely az R’-öt és R°-oí hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy a nitrogén, oxigén- és kénatom közül választott további gyűrű heteroatomot is, és amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal sxubszfituáíva van, ahol a szufosztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-(1~3 szénatomos alkil)-, arií-, karbamoií-, hidroxil- vagy oxocsoport;
aril jelentése fenílcsoport vagy 5-tagú vagy 6-tagű heteroarilcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott gyűrű heteroatomot tartalmaz, ahol valamennyi csoport szubszíiíuálva lehet egy vagy több azonos vagy különböző következők közöl választott szubszfituenssel: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, CFg, NOz, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, -NH-C0-(1-4 szénatomos alkil)és -CN csoport;
n értéke 2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi sztereoizomer alakban és azok valamennyi arányú keveréke formájában, és fiziológiailag alkalmazható sóik.
Különösen előnyös vegyületosoportot alkotnak például azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Á! jelentése szuhsztituálatlan kétértékű íeniléncsopört; az A2 gyűrű, amely az R2-SO2-NH, valamint a Ο(=Χ)·-ΝΗ« általános képletü csoportot hordozó két szénatomot tartalmazza, benzolgyürű;
R; jelentése NR5RÜ általános képletü csoport;
R2 jelentése arücsoport;
Ο'·’ η
jelentése egy vagy több azonos vagy különböző csoport a kővetkezők közöl: hidrogén- vagy halogénatom, -O-(1-4 szénatomos alkii)- vagy
1-4 szénatomos, aíkiicsoport;
Rö és R° jelentése az R1 és R° csoportot hordozó nitrogén-atommal együtt telített 6-tagű heterociklusos csoport, amely az R® és Rb csoportot hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy további, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott gyűrő heteroatomot, és amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző, az 1-3 szénatomos alkii-, aol-, oxo- és Ica rhamoí lesöpört közül választott szubsztitoenssel helyettesítve van:
art! jelentése fenilcsopört vagy 5-tagú vagy 6-tagú heteroariicsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott gyűrő heteroatomot tartalmaz, és amely csoportok valamennyien szubsztitualva lehetnek egy vagy több azonos vagy különböző, a halogénatom, 1-4 szénatomos alkii-, trlfiaormetll- és 1-4 szénatomos alkoxlcsoport közül választott csoporttal;
n értéke 2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi sztereoizomer alakban és azok valamennyi arányú keveréke formájában, és fiziológiailag alkalmazható sóik.
Különösen előnyös vegyületcsoportof alkotnak például azok az (I) általános képletű vagyüíetek, ahol
A* jelentése szufcsztítuálattan kétértékű 1,4-fenilén-csoport;
az A2 gyűrű, amely az R^-SCu-NH és a C(~X)~NH- általános képletű csoportot tartalmazó két szénatomot tartalmazza, az RJ csoportokkal együtt benzolgyürű, amely egy vagy két, a klóratom és a metoxícsoport közül választott szubsztltuenst tartalmaz;
R: jelentése NR5RÖ általános képletű csoport;
Rz jelentése fenik vagy tienilcsoport, amelyek egy vagy két klóratommal szubszatuálva vannak;
R5 és Rc' jelentése az Rö és R'J csoportot hordozó nitrogénatommal együtt tel ítéli δ-tagú heterociklusos csoport, amely az R5 és R° csoportot: hordozó nitrogénatomon kivül tartalmazhat egy további, az oxigén- és kénatom közül választott heteroatomot, és amely szobsztlteáiattan « ««
X * » * χ *« *
X * * « ♦« « ο vagy egy vagy két metilcsoporttal szubsztltuáiva van: n értéke 2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi sztereolzomer alakban és azok valamennyi arányú keveréke formájában; és fiziológiailag alkalmazható sóik.
A találmány az (I) általános képietü vegyülitek előállítására szolgáló eljárásokat Is magában foglalja. Ezeket a következőkben ismertetjük. Az 1. reakclóvázlaton bemutatott eljárással a találmány szerinti vegyületekei például úgy állítjuk elő, hogy egy {11} általános képietü amlnokarbonsavat egy R“-So2-Cj általános képietü szutfonil-klonddal vagy szaifonsav-anhídnddel reagáltatunk bázis jelenlétében oldószerben, például vízben, píridinbsn vagy valamely éterben. A bázisok közül megfelelnek a szervetlen bázisok, például a nátrium-karbonát, vagy a szerves bázisok, például a piridln vagy a tneliiamin. A kapott (111) általános képietü szulfonífaminokarbonsavat ezután például klőrozószerreL például foszfor-peniakiorlddai, foszfor-oxikíonddal vagy fionil-kíoriddai Inért oldószerben reagáltatva aktiválhatjuk, majd a kapott (IV) általános képietü sav-klondot anlaminnal reagáltatjuk. A (Hl) általános képietü vegyületekben a karboxlfcsoportot másként is aktiválhatjuk, például valamely, a szakember számára a pepíidkémiából jól ismert amid kötést kialakító eljárással, például úgy, hogy a vegyületet vegyes anhidrtddé vagy aktivált észterré alakítjuk, vagy karbodilmidet, például dieiklohexilkarbodimidet alkalmazunk.
Az aktivált szuífoníiamino-karbonsav és az arilamín reakcióját előnyösen ínért oldószerben, például pirtdlnben, tetrahidrofuránban vagy toluoíban végezzük inért segédbázis, például tercier-amin vagy piridln nélkül, vagy ilyen vegyület jelenlétében. Amennyiben az arilamlnban. amelyet az aktivált karbonsavval reagáltatunk, már benne van a kívánt R'-S(O),5 általános képietü szubsztiteens, akkor a reakcióval közvetlenül az (Π általános képietü végterméket állítjuk elő. Az olyan (!) általános képietü vegyületekei, ahol az n értéke az R'~3(OA általános képietü csoportban 2, ügy is előállíthatjuk, hogy egy aktivált karbonsavat egy R!-S-ArNH2 általános képietü merkapiocsoperttal szubsztituáit arilaminnal reagáltatjuk, majd a merkaptoosoportot az (V) általános képietü vegyöiethen ismert körülmények között, például peroxiddöl, például hldrogén-poroxlddal, vagy valamely persavval, például 3-klórperbenzoesawal vagy monoperoxittáisevvel oxidáljuk oldószerben, például mertilén-klorlöban vagy acetonban. Úgy Is eljárhatunk, hogy az aktivált karbonsavat először egy A'-NHj általános képletű arilamlnnal reagáltatjuk. A kapott (VI) általános képletű reakciötermáket ismert körülmények között klérszulíonáljuk, és ezután a klórszulfonll-csoportot ismert körülmények között alakítjuk FV-SO? általános képletű csoporttá. Ezt a reakciót végezhetjük megfelelő amlnokkal önmagában, vagy oldószerben N-metllpirrolidonban, dimeWormamlrtban, toluolban vagy valamely éterben, adott esetben segédbázis jelenlétében. Hasonló mádon az aktivált karbonsavat reagáltaihaíjnk egy F-SO^A’-HH^ általános képletű fiuorszulfonilanlaminnal is, majd a kapott (Vli) általános képletű fluorszuifonil intermedier vegyületet ismert körülmények között alakíthatjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy az aktivált szulfonliamlnokarbonsavat, például az 1. reakciővázleton látható (IV) általános képletű sav-klondot egy HaN-A^-SH általános képletű, a kénatomon szubsztituálatlan merkapfoahlaminnal reagáltatjuk. A kapott (Vili) általános képletű reakcioterméket ezután nukleofil szuhsztltúeiós reakcióval alkllezheíjűk vagy ahlezhetjük a kénatomon alkil-halogenid vagy ahl-halogenid vagy egyéb reakcióképes vegyület segítségévei Ismert körülmények között, és kívánt esetben a kénatomon oxidálhatjuk a szuifon előállítása céljából Az oxidációt ugyanúgy végezhetjük, mint amit fentebb az (V) általános képletű vegyűleteknél Ismertettünk (lásd 2. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk például, hogy először egy megfelelően szubsztituált (IX) általános képletű nílrokarbonsavat aktiválunk például ügy, hogy a vegyületet a megfelelő (X) általános képletű ssv-kíorídbá alakítjuk, vagy más eljárással, majd ezután a vegyületet egy R1-S(0.VA,:-NH.2 általános képletű szubsztituált anlemlnnai reagáltatjuk a fentiekben ismertetett eljárással analóg módon. Ezt a reakciót a 3. reakcióvázlaton szemléltetjük, Anlaminként itt is alkalmazhatunk egy F-SOl2-A?:-NH2 általános képletű íluorszulíoniiarHammt, majd a kapott (XI) általános képletű N-(fluorszuifonilarii}~karboxamidban a fluorszulíbniícsoportot Ismert körülmények között, például egy HNR°R° általános képletű aminnal reagáitatve alakíthatjuk a találmány szerinti R*-SO2 általános képle20
ΦΦ tü csoporttá.
Mielőtt a kapott' (XII) általános képletü nitro intermedierben a nitrocso-portot aminocsoportté redukálnánk, kihasználhatjuk a nítrocsoportnak az A“ gyűrűre gyakorolt aktiváló hatását, ás egy megfelelő R4 csoportot, például halogén-atomot. különféle R4 csoportokkal helyettesíthetünk nukleofií reakcióban, például aminnai. A nitrocsoport aminocsoportté történő redukcióját elvégezhetjük például katalitikus bídrogénezéssel nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy előnyösen Raney-nlkkel jelenlétében oldószerben, például etanolban, jogesetben vagy etano-los sósav-oldatban, vagy végezhetjük a redukciót fémmel, cinkkel, ónnal vagy vassal sav jelenlétében, is, A redukciót elvégezhetjük még például őo(il)--kionddat vagy nátnum-ditionittei, előnyösen metanol, tetrahidrofurán és víz oldószer keverék jelenlétében. Az aminocsoport szulfonliezését a (Xlil) általános képletü redukciós termékben aktivált szuífonsav-származékkaí végezhetjük a fentebb már ismertetet reakciókkal analóg módon, például szulfonsav-kíonddal píndlnben, így jutunk végül az (i) általános képletü vegyülethez.
Valamennyi, az (I) általános képletü vegy-ületek előállítására szolgáló reakció önmagában szakember számára jól ismert, és Ismert körülmények közölt végezhető, a szakirodalomból ismert eljárások szerint vagy azokkal analóg módon, iésd például Houhen-Weyí, Methoden dér Organíscben Chemle (Méíhods of örganle Chemistry), Thíeme-Verlag, Stuttgart,: vagy Örganle Reactíons, John Wlley & Sons, New York. Az egyes esetekben adott körülményektől függően az (!) általános képletü vegyuletek előállítása során a nemkívánatos mellékreakclök elkerülése érdekében szükséges vagy előnyös lehet bizonyos reakciőképes csoportok átmeneti védelme védőcsoportok bevitelével, majd ezeknek a. védöcsopertoknak az eltávolítása a szintézis egy későbbi stádiumában. Szükséges vagy előnyös lehet továbbá reakciőképes csoportok bevitele prekurzor csoport formában, amelyeket egy későbbi reakció-lépésben alakítunk a kívánt reakciőképes csoporttá. Az ilyen szintézis stratégiák, védöcsoportok és prekurzor csoportok adott esetben történő megválasztása szakember számára rutin feladat. Kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületeket szokásos tisztítási eljárásokkal, például átkrtstályosííássai vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk. Az (1) általános képletü vegyületek előállításához felhasznál kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg módon előállíthatok.
A találmány szerinti 0) általános képletö vegyületek a cGMP koncentrációt növelik az oldható guaniíát-cíkláz (sGC) aktiválása révén, és ezért hasznos szerek olyan rendellenességek kezelésénél és megelőzésénél, amelyek alacsony vagy csökkent cGMP koncentrációval kapcsolatosak,, vagy amelyeket ez okoz, vagy amelyek gyógyításánál vagy megelőzésénél kívánatos a meglévő cGMP koncentráció növelése. Az sGC aktiválását az (I) általános képietű vegyüíetekkel például a későbbiekben ismertetett aktivitás kísérlettel vizsgálhatjuk..
Azon rendellenességek és patologikus állapotok közül, amelyek alacsony cGMP koncentrációval kapcsolatosak, vagy amelyeknél a cGMP koncentráció növelése kívánatos, vagy amelyek gyógyításánál és megelőzésénél (I) általános képietű vegyületeket tehet alkalmazni, példaképpen a következőket említjük; szív-érrendszeri betegségek, például endotélium diszfunkció, dlasztolés díszfunkeiö, ateroszkierózís, magas vérnyomás, stabil és instabil angina pectoris, trombózisok, resztenózisok, szívinfarktus, síroké, sziveiégíetenség vagy tüdő magas vérnyomás, vagy például merevedési müködészavarok, hörgő asztma, krónikus veseeíégtelenség és cukorbetegség. Az (I) általános képietű vegyületeket alkalmazhatjuk ezen kívül májcirrőzls gyógyítására és korlátozott memóriaképességek vagy tanulási képességek javítására is.
Az (1) általános képletö vegyületeket és fiziológiailag alkalmazható sóikat adagolhatjuk állatoknak, előnyösen emlősöknek, különösen előnyösen embereknek gyógyszerként önmagukban, egy másik (I) általános képietű vegyüieitel keverve vagy gyógyszerészeti készítmény formájában. A találmány tehát vonatkozik az (1). általános képietű vegyületekre és fiziológiailag alkalmazható sóikra gyógyszerként történő alkalmazásra, alkalmazásukra oldható guaniiáf-cikláz aktiválására:, megzavart cGMP egyensúly normalizálására, és különösen a fent említett szindrómák gyógyításánál és megelőzésénél történő alkalmazásukra, valamint alkalmazásukra a fenti célokra alkalmas gyógyszerek előállítására. A találmány tárgya továbbá gyógyszerészeti készítmények (vagy gyógyszerészeti preparátumok), amelyek hatóanyagként hatékony dózisban legalább egy (!) általános képietű vegyületet és/vagy annak nsolőgíaiíag. alkalmazható sóját, valamint szokásos gyógyszerészeti vivőanyagot, például egy vagy több gyógyszerészeiileg alkalmazható vivöanyagot és/vagy adalékot tartalmaznak,
A találmány szerinti gyógyszereket adagolhatjuk orálisan, például pirula,. tabletta, lakkozott tabletta, cukorbevonatú tabletta, granulátum, kemény vagy lágy zselatlnkapszula, vizes, alkoholos vagy olajos oldat, szirup, emulzió vagy szuszpenzió tormájában, vagy rékíáiisan, például kúp formájában. Az adagolást végezhetjük parenterálisan Is, például szubkulán, intramuszkuláris vagy intravénás úton injekció vagy infúzió céljára alkalmas oldat formájában. Az egyéb megfelelő adagolási formák közül még példaként megemlítjük a perkután vagy helyi adagolást, például kenőcs, tinktúra, spray vagy transzdermáiís gyógyászati rendszer formájában, továbbá az inhaláciovaí végzett adagolást, orr-spray vagy aeroszol keverék formájában, továbbá a míkrökapszulákat ímplantátumokat vagy pálcikákat. Az előnyös adagolási forma függ a kezelendő betegségtől és annak súlyossági fokától
Az (1) általános képletű hatóanyag és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója mennyisége egy gyógyszerészeti készítményben általában 0,2 és 500 mg közötti, előnyösen 1 és 200 mg közötti dózisonként, de függ az adott gyógyszerészeti készítmény típusától, és ennél magasabb is lehet. A gyógyszerészeti készítmények általában 0,5 - 90 tomeg% (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazzák. A gyógyszerészeti készítményeket önmagában Ismert módon állíthatjuk elő. Ebből a célból egy vagy több (h általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját egy vagy több szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti v'ivöanyaggal és/vagy adalékkal (vagy segédanyaggal) és kívánt esetben egyéb gyógyhatású vagy megelőző hatású gyógyszerészetíleg alkalmazható hatóanyagokkal kombinálva megfelelő adagolási formájúvá alakítjuk, amelyet: azután gyógyszerként alkalmazunk a humán- vagy állatgyógyászatban.
Pirulák, tabletták, cnkorhevonatú tabletták és keményzselatin kapszulák előállításához alkalmazhatunk például íaktózf, keményítőt, például kuködcakeményíiőt vagy keményítő-származékokat, talkumot,, sztearinsavat vagy sóját és hasonlókat A lágy zselatinkapszulákhoz és kúpokhoz vivőanyagként alkalmazhatunk például zsírokat, viaszokat, félszliárd és foiyé23 kony poilolokat, természetes vagy keményített olajokat és hasonlókat. Oldatok előállításához, például injekciós oldatok vagy emulziók vagy szirupok előállításához vívóanyagként alkalmazhatunk például vizet, fiziológiás náthüm-klond-oldatot, alkoholt, például elanott, glicerint, pokoli, szacharózt, invert cukrot, glukózt, mannitot, növényi olajokat és hasonlókat Úgy Is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletö vegyöletei és fiziológiailag alkalmazható· sóját liofilizáljuk, majd a kopott llofilizátumot alkalmazzuk például Injekció vagy infúzió céljára szolgáló készítmény előállításához. A mlkrokapszulák, ímplantátumok vagy pálcikák előállításához vivőanyagként például gllkolsav és tejsav kopolímereket használhatunk,
A hatóanyagon és vivőanyagon kívül a gyógyszerészeti készítmények tartalmazhatnak szokásos adalékokat is, például töltőanyagokat, szétesést elősegítő szereket, kötőanyagokat, kenőanyagokat, nedvesitöszerekel, stabitizátoroksi emuigeálószereket, diszpergálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, slíatanyagokat,. izesltőanyagokat, sűrltőszerekel, hígítószereket, pufferanyagokat, oldószereket, oldódást elősegítő szereket, késleltető hatást elősegítő szereket, az ozmözísnyomás beállításához való sókat, bevönőanyagokat és antioxídánsokat is.
Az adagolandó fi) általános képleté hatóanyag vagy fiziológiailag alkalmazható sója dózisa függ az egyedi esettől, és szokásos módon az ál. A egyedi körülményekhez adaptálandó a maximális hatás elérése cél dózis tehát függ a kezelendő rendellenesség fajtájától és súlyosságától, a kezelendő ember vagy állat nemétől, életkorától, testtömegétől és egyéni reakciókészségétől, az alkalmazott vegyület hatékonyságától és a hatásának időtartamától továbbá attól, hogy a terápia akut, krónikus vagy megelőző célú, továbbá, hogy az (I) általános képletö vegyületen kívül adagolunk-e egyéb hatóanyagot is. Általában a kívánt hatás elérésére naponta körülbelül
0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg, különösen előnyösen 0,3-5 mg/kg testtömeg az alkalmas dózis körülbelül 75 kg festtömegü felnőtt esetében. Az adagolandó napi dózist adagolhatjuk egyszerre, vagy különösen amikor nagyobb mennyiséget adagolunk, több, például kettő, három vagy négy kisebb dózisra elosztva. Bizonyos esetekben az egyéni reakdókészség függvényében az adott napi dózistól felfelé vagy lefelé el lehet térni.
Az 10 általános képletö vegyületek aktiválják az oldható guaniiát24 cikiázt, foként azáltal, hogy az enzim nem megkötő részéhez kapcsolódnak. Ezen tulajdonságuk révén a vegyületeket a humán- és állatgyógyászaiban gyógyszerészeti hatóanyagként történő alkalmazáson kívül felhasználhatjuk a tudományos kísérletekben olyan biokémiai vizsgálatoknál, ahol a guanilátclklázra Ilyen hatást kelt gyakorolni, továbbá felhasználhatjuk a vegyületeket diagnosztikai célból is, például ín vltro diagnózisnál, amikor sejtmintákat vagy szövetmintákat vizsgálunk. Az (I) az így kapott vegyületeket ezen kivül - amint már említettük - intermedierként is felhasználhatjuk egyéb gyógyszerészetüeg aktív vegyületek előállításához.
A találmányt a kővetkezőkben példákkal illusztráljuk, bemutatjuk az (1). általános képletű vegyületek és az előállításukhoz szükséges intermedierek előállítását. A példák azonban nem korlátozhatják a találmány oltalmi körét.
1. példa
2-(4~Klór-fenilszuifonilamíno)-4;5-dlmetoxi-benzoesav
33,71 g (0,32 mól) nátrium-karbonátot feloldunk 250 mi vízben, és az oldatot 60 °€-ra melegítjük. Az oldathoz hozzáadunk 25,00 g (0,13 mól)
2-amino-4,5-dlmetoxl-benzoesavat. és a kapott oldathoz 15 perc alatt több részletben hozzáadunk 29,55 g (0,14 mól) 4-klór-benzoíszulfonil-kíoridof. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban leszűrjük, a maradékot 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, az oldatot leszűrjük, és a terméket 1 N sósav hozzáadásával kicsapatjuk. 25,90 g 2-(4-klórfeni1szuíídnilamíno)-4,5-dlmetoxl-benzoesavat kapunk, kitermelés; 55 %, op.: 212-214 °C,
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket Is;
5-KIÖr-2-(4~kiŐr-fenílszulfonllamlnQ)-benzoesay; op.: 210 °C.
3. példa
5-Klör-2-í3,4-diklör-fenilszuÍfoníiámlnQ)~benzoesav
6. példa
2~(4-Klör~fenílszulfonilamtno)~5-metíl~benzoesav; op.: 201 °C,
7, példa «♦· ♦·*.*♦
3-(4-Kiór-fenilszuifeniamirK>)-tiofén-2-kartX3nsav;. op.: 180 U'C.
8. példa
3-(4-Klór~fenllszuifonliamíno)-pírazol-4-karbonsav; olaj.
9. példa
2-(4-Klór-fenilszulfoniiamino)~pirídín-3-karbonsav; op,; (bomlik) >360 °C
10. példa
2- (4-ΚΙ0Γ4ΘηίΙδ2υΙ1:οπΙΐ3ίΤίΙηο)-4>5-όίΠΊ6ΐοχΙ-0βηζοίΙ~ΚΙοή0
25,90 g (0,07 mól) 2-(4-któr-fenilszulfonllamíno)“4,5“dímetoxibenzoesavat összekeverünk 75 ml toíuoííaí, hozzáadunk 17,30 g (0,0-8 mól) foszfoppentakforidot, és az elegyet 40-45 C:C-on 2,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyot ezután vákuumban térfogatának felére besűrítjük, a csapadék formában kiváló terméket vákuumban leszűrjük, és kevés íoiuoiíal mossuk.. 25,30 g 2-(4-klő r-fenll szu lfon I la mi no )-4,S-d irnetoxi-henzoi l-klo ridol kapunk, kitermelés; 93 Op.; 175-177 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
11. példa
5~K}őr-2-(4-k}ór-fenilszu}fonil3mino}-benzoil-klorid; op.; 127 °C.
12. példa
5-ΚΙ0Γ-2-(3,4-ό^|0Γ·ίθηίΐ5ζυΙίοηΙΐ3ηΐ:ίπο)-0οηζοΙ}-Κ}θΓΐ0; op.: 117 °'C.
14. példa
2~(4~Klör-fenilszulfönÍlamir!0)~5-meti}-benzoil-klodd; op.: 114 CíC.
15. példa
3-(4-Klór-fenliszulfonHamir!0)-tíofén-2-karbonsav~klorid; op.; 122 °C.
16. példa
3- (4-Klór-fenllszulfonilamino)-plrazol“4~karbonsav~klond; op.: 260 °C (bomlik).
17. példa
2-(4~KlGr-fenl}szulfon(la:mino)-pir!din~3-karbonsav-klorid
18. példa
4- ((2-(4-kl.őr-feniiszuifonilámtno>-4< .5-dimetoxi-bénzoíl)-amino)-benzoisz.uifo> níl-íluond
10,00 g (25,6 mmol) 2:-(4-kför-renitszuifenilamíno)-4,5-dimetoxi~ benzoii-klondol: elegyítünk 300 mi toluollal, hozzáadunk 4,49 g (25,6 mmol)
4-amlnobenzoiszuifonil-fíuondüt,. és az elegyet visszafoíyaló hűtő alatt 4
4C ** * * ♦ ♦ $ ΦΦ Μ *
X « φ Φ » χ» * *** órán keresztül melegítjük. A reakciőelegyet. ezután lehűtjük, a képződött szilárd csapadékot, vákuumban leszűrjük és· toluollal mossuk. 11,71 g cim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 87 %, op,:. 218-219 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket Is.
19. példa
4-((5-Klór~2“(4-kiór-fenilszulfonilaminoj”benzoil)“amino)-benzoiszuifoil· fluorid: op.: 242 *C.
28. példa
N-(4-A.minoszulfönil;-fenil}-5-klór-2-(4-klőr-feniiszuifQnflámíno)-benzamÍd:op.: 280 :;C.
21. példa
5“Klór-2-(4~kiór-fenilszulfonilamino)-N~((4-(4-oltro-fenii}-merkapto)~tenH)benzamíd.; op.: 255 ®C.
22. példa
5-Klór2-(4-kSór-fenllszulíoniiamino)-N-{4(feűllmerkapto}-fenlt}-benzamld: op.: 169 °C.
23. példa
5“Klőr-2“(4-klor-fenilszu1fonilam!no)-N-(4-(metllmerkapto)fen4)-benzamld; op.: 220 °C.
28.
4-('(5-Klőr-2“{3,4-d:iklőr-fenílszüífö:nllamlno)-foenzoil)-amlno)-benzGlszu!fo:n.ilfluorid; op.: 232 °C.
28. példa
4~((2-(4-Kíór~fenllszulfonllamlno}-5-metil-benzoll)~amino)~benzolszuifdnii~ fluorid; op.: 224 °C.
29. példa
4-((3-(4-Klór-feniíszuifohílamino)-tíofén'-2-kaíboní:l)-amíno'}-benzolszulfoníl· fluorid; op.: 255 ;!C.
30. példa
5~Kiór-2-(4-klór-fenflszulfonifemlno)-:N-(4-merkapto-fenil)-benzamid;· op.: 202 °C,
31. példa
4-((3-(4~Klör-ferillszulfontlamlnö)-pirazol-4-l fluorid: op.: 251 VC.
bon ίΠ-ami no t-benzo i szulfoa 1127
X» »Χ X φ * * « »·* ♦ t> « φ X X *
32. példa '3-((5-Klór~2:-(4-kióí-fenfeulfönyamino>-ben20íl)“amíno)-benzolszulfon'il· fluorid: ορ.: 224 Í3C.
33. példa
4- (2-( 4-Klér-fenilszuifdnlbrnlno)~plrldin-3-karbonll)”arair!o}-benzolszulfonllfluorid; op.·. 263-265 *0,
35. példa
5- Klór-2~(4~kiór~fenllszulfonilamlno)~N-(2-mefllmerkaptö-fenii)-benzamld
38. példa
5-Klór-2-(4-klór-fenilszulfonllarniao)-N-(3-metilmerkapto~fenil)-benzamld
36. példa
5-KIÓF2-(4-klör-fenllszulfdnilamloo)~N-(4-(4-rsltro-fenliszulfonil}-fenll)benzamid
39. példa
5~Klór-2-(4-klbr'-fenliszufonilamlno)-N-(5-efilszulfonil~2-hldroxl-fenll)benzaniíd
40. példa
N-(3-Butllszulfamoll-feníl)-5~klőr~2-(4-klónfenlíszpl1bnílamlno)-benzamld
41. példa
5~Klőr-2-(4-klór~fenllszulfonílamino)-N-(2-nltro~5-propllmarkapto-fénll}heozamíd
44. példa
5”Klőr-2-(4~klór-f8nllszulfQrsilamlno)-N-{2“fenllmerkapto-fenll)-benzamld
N-(5-Butiiszulfamoll-2~metOXÍ-feníl)-6-klór-2~(4-klór-fenllszulfonÍlamlno}~ benzamid
48. példa
5-ΚΙόΓ~2-(4-Ι$Ιότ-ίβηΙ!δζυΙίοη1}3πκ1^>ί-Μ·(2-Ι<Ι0Γ-4--Γηβί:ίΊδΖΐίΙίοηίΙ-ίβηΙί)-όβηζ3ίηΐ<Ι
51. példa
5-Klór-2-{4-klőF'-feniteuifonilamino)-N-(2'SzulfamoO-fénO}-benzamid
52, példa
5-Klór~2-(4-klór-fenilszuifon!lamino)-N-(2-?'netllrnerkapio-5-irifluormetll-fenil}” benzamid
53. példa
-Klór-2-<4-klár-feniszuifonHammo}-N-(.3~m-etí:íszuifonfl-feníh~benzamid
53. példa
5-Klór-2-(3,4~dlkíór-feniiszuifónSamíno )~ N-( 4-etH merka pío- fe n i i )-benzam id;
op,; 171 °C.
59. példa
2~(4~Klór-fenilszufoniiamíno)-4,5-dimetoxl-N-(4~(tiomorfolin~4-szülfonil}feníi)-benzamid
508 mg (0,95 mmol) 4”((2-(4-kÍóf-fenilszülfoniiamim)-4,5-dimetoxl· benzo4Q-amino)-bdbzolszdfonMu!ondot feloldunk 1 mi tiomorfollnban, és az oldatot 30 percig 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy 50 ml jég és 1 N sósav elegyére öntjük, a csapadékot vákuumban leszögük, vákuum-szárító kamrában foszfor-pentoxld felett megszárítjuk, majd hexán/etíl-acetát elegyéből áíkrlstályosltjuk. 378 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 65 %, op,: 241 ÖC.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is; 60, példa
2-(4-K1ór~feniiszulfenilamino)-N-(4-(cisz~2,8-dimefil-morfolin-4-szulfonil)~ feníi)-pindín-3-karbQxaíd; op,; 258-258 °C.
l944.i4~Karbamoll-plperldin~1-szuifonl1)-fenii)-(4-klör-fenllszulfonlíamino)píridln-S-karboxamid; op,; 273-278 °C,
62. példa
N-(4-Klór-fenllszulfonfemlnokN-(4~(plperldln-1-szulíoníl}-fenll)-plrldln-3karboxamld; op.; 180-183 °C.
53. példa
5-Klőr~244-klór-fenilszulfonllaminű)-N'-(4-(tlomortolln-4-szulfonil}-fenil)~ benzamid; op.; 248 °C.
54. példa
5-Klőr-2-(4-klör-fenllszuifonllamlno}-N--{4-(4”metll-plperazlnbenzamíd: op.: 219 °C.
-szuííonlO-fenii}85. példa
5-Klőn2-(4~klör-fenilszoifenilamino)-H-(4~(2,8~dimefr feni!)-benzamid; op.; 259 c‘C.
norfollnulfonlh29 οο.
5-Klór-2-{4-kiór48niíszulfon!iamlw)“N~{4-<dsz-2>ö-dimeb!-rnoffolín-4· szdfonU)-fen3i)~benzarofd; op.; 251 °C.
67. példa
5-'Klör-2-(4-ktör-feni1szu!foníiamino)“N’(4-(4-hldmxl-plpendin-1-szulfoni!>fenil)-benzamtd; op.: 255 ÖC,
SS. példa
5-Klőr-2-(4-klór-fenHszu1fonnárofno)-N.-(4-{1{.4-d1oxa-8-aza-spiro{4.'5]d6kán»8· szolfonn)-fenii)-banzamid; op.: 256 °C.
($9. példa
5”Klór-2“(3,4-tílklór-fenÍlszulfonílamlno>-N-(4-<morfolin-4-szulfoníl)-feníl>· benzamíd: op.; 253 °C.
75. példa
S-Klór-S/S^-diklór-fonilszulfonferninoj-N/é-ítíomorfoiín-é-szulfonüHenH)bonzaimd; op.; 222 °C,
71, példa
5-Klőr“2-(3,4-díkiór-fenílszulfonhamlno)~N-(4-(4-n'!etB-piperazln~1-szulfonil)·fenlh-benzamid; op.; 246 °Ο.
72. példa
2~(4-Kiőr“fenHszolfonilamlno)~4>5-dimeíoxí-N~(4-(morfolio~4~szülfonH)~fenii)benzamld; op.; 172 5C.
54<lór-2-{4-k!őr-fenilszulfo:nHamíno)-N(4-{442-bídroxMil)-pjperazin-1szulton?l)-fenst)-benzarold; op.: 277 °C.
75. példa
5-Klöf-2~(4-kló:FÍeniÍszuifonílam:íno)-N-(4-diedlszulfámoii“l:enil)-benzamld; op.: 225 °C.
76. példa
5-'Klór-2-(4-klór~fenfeziilfonilaml:no)-N44-(piperídip~1-szulfonli)~fenil)bonzamld; op.: 240 °C.
77. példa
5~Klőr-2-(4-klőr4enBszulfooilamino)~N-í4-{2-meíox4etl;szuífamoii)-fenil)~ benzamid: op.; 269 l5C.
> φ » ·♦♦♦» * ♦ Φ Φ X ♦ ♦
X Φ Φ V » φ φ φ * « 4> X * φ φ * *
2d4-KlóHenllszulfoolÍaí'ninoÍ-5-met5l-N“(4~(morfolsn“4-szolíoriní-feníl)benzamld; ορ,:; 203 aC,
79, példa
3-(4-K!ór~fen0s2ajlfomlamino}'N-(4-(morfólin-4~szulfonH)-fení!Hofén-2~ karboxamid: op.: 220 C.
80. példa
3-(4-Klór-fenilszulfonilamiooéH“(4~(moríoiln-4~szuifenü)-fenH)~1H-plrazol-4karboxamid; olaj.
81. példa
5-Klór-2“(4-klöpfen4szuÍfonílamlno)~Né3-{morfoiín~4-szulfc!nni-fenH)· benzamld; op.: 238 °C,
82. példa
5-Kldr~2-(4--kiöf“fenilszuh,:onll3mino)~N-(3~(tiomortohn~4-szuifoníl)~fenil)benzamid; op,; 202 °C.
5-Klör-2~(4-klór-fenHszulfonllamino>-M(3”(4-metíl-plperazln-1-szu!fonii)-fen4)benzaod-hidmklonö; op,; 245 ÜC.
84. példa
3-(4-Klör-fenilszulfonllamino)-'N(4~(tiomo{íölin-4-szuifonll)-feniO-tíoíén'2karboxamíd:; op,; 229 °C,
85. példa
5-Klór-2-(4-klör-fenilsza1föRÍlamino)-N~{4-(morfohn-4-szalfonil)~fenii)benzamíd; op.; 228 °C.
86. példa
2-(4-Κ10Γ^0η1ΐ8ζυΙίοη1ΐ3^ΐηο)~5-{η6ίΙ1“Ν“(4-(1;ΙθίΏθΓίοΙ1π-4~«ζυ1ΐ0ηΙί)-ίβπ4)benzamid; op,; 234 Í3C.
87, példa
2~(4-Wő-r-fenilszufon0.a.mif»)-4!5-dimeloxí-N-{4-('4-rn@ífl-pi:per3zin-1.~ szu1fon!l)-feníl)~benzamld; op.; 172¾.
88. példa
2--(4~Xlőr“fenllszolíoniiamioo)~N-(4~(cisZ“2s8“dimetli-moríoiln-4-szofonH)fen 11)-4,p-dsmetoxi-beozamid: op.; 2.08 ¾.
89. példa
2-(4-Klór-fenllsa}lfo'nMamino)-N-í(4-(4-hldroxi-pipen<ilni-Í>szu1fonii>feniI)-4(5dimetoxl-benzamid; op.: 244 °C,
99. példa
2-{4-Ktör-fenllszulfonHaminoHt5-df:metoxí“N-(4-(pipertdin-3~szuifonH}~feníl)Penzamld; opz 258 ÖC.
91. példa
2-{4-Klór~feniiszulfonlbrn!no}-4,5->dimei:oxÍ~N~(4-(tlazolÍdín-3~szuiforal)-feniOfoeozamld; op.: 261 ;;'C.
92. példa
2-(4-Κ10Γ-ί©η1ΐ3ζυΙίοη1ΐ3^ΐηο>Ν“(4~(2,5-4ίό14Γθ-1Η-ρϊΓΓθΙ-1’5ζυ1ίοηί1Η©η11)4,5-dlmetoxPbenzamld; opz. 262 °C.
93. példa
2>(4~Któr-fen0sz.ulfooilaroto>N-{4-(1>2,3f6-te:trahídm~piridln-1-szuifonH}feriii)-4;5-dimetox!~benzamid; opz 252 °G.
94. példa
2-(4-K1őr-íen:iiszuifon!:iamínoH,S-dlmetoxl-N4'4-{2-meti-p}penid{n-1szulfonil)-fepil)-benzamlö; op.: 22? °C.
95. példa
2-/4-ΚΙ0Γ-ίβπ1Ιδζυ1ίΌηίΐΒί·η1ηο)-4,5··61η·:0ίοχί~Ν-(4'’(ρΙρβΓ3Ζΐη”1~5Ζθ1ίοπ1Ι)-ί0ηίΙ)benzamtd; op.: 243 ŰC.
97, példa
2~(4-Κ10Γ4θη1ΐ8ζυ4οηΙΐ3σ!!ηο)~4!5-0ίΓηθίοχ1~Ν-(4-(4-Γηβ1Ι1-ρίρΘη91η-1szulfoniiúfeniihbenzaniid; op.; 267 %,
98. példa
2''(4·'ΚΙ0Γ-ί©ηϋδζυίίοη43ΓηΙηο)-4.5-01?η6ίοχ1-Ν-(4-(4-ΐηθ1ί1~ perbldroft l4]diazep!n-1-szuiforííl)-fenil)-benzamid; op.: 274 ÖC.
példa
2-(4-Klór-fenilszulfooilamlno)”H-(4-(4-etll-plperazin-1-szolfonil)-fenih-4;5~ dimeíöxébenzarnid; op,: 191 °C.
191. példa
2-(4-Ktö.r-fenHszulfoRilamtnohN-(4-( 1,4,5,6-tefranldro-plrlmidÍn-l -szuífonií}fenll)'4,5-dlmetoxi-benzamid; op.: >237 '3C (bomlik).
♦ W* Φ * φ ♦ * * * «*» « « ♦ ♦♦*
102. példa
2-(4~Klór-fenilezu'lfonliamino>4^-dlmetoxi“N-(4-<(4-('pinmidin-2nl)-plperazin·’
1- szutfönü)~fenü>bénzamíd; op.; >194 °C (bomlik).
103. példa
2- (4~Klór-fenílszu1fonilamlno)-N-(4-(4(4~klór-fenlt)-piperazin~1-sziílfonll)fenliH^-dimetoxébenzamíd; op.: >243 °C (bomlik).
104. példa
2-(4-Klőr~fenltszulfdnltamino)4M~(4-(indan-1Aiszulfamoilí-fentl)-4,S~dimetoxibenzamid; op.: 151 ÖC.
105. példa
2~(4-Klőr-fenilszulfonllamlno>N-'(4-((2-(1H-indol-3~H)-etÍl)-metil~szulfamo)l)feníiM,5“dimetozi”benzamld; op.: 132 °C.
105. példa
1~(4~((2~(4“Klör~fenilszulfonllamlno)-4,5-dímetoxí-'benzoii)-amlno)fenltszulfonil)-plpebdln-4~karboxamld; op.: 252 GC,
2-(4~ΚΙόΓ-ίβηΙΙδζυΙίοηΙΙθΓηΙοο>Ν~(4~οΙΙ50ρΓορΙ)δζυΙί3?τ!θί1-ίοοΙΙ>4:5-άΙηΊθΙοχΙhenzamld; op.: 222 'C.
108. példa
2-(4-Klór~fanitezuifooilamlno)-N-(4-(3-hídroxl-pirroHdln-1~szoÍ!onil)-feníl)-4!5dirnetoxl-benzarnid; op.; .272 ÖC.
109. példa
N-(4-(AitiWklohexil-szulfamollHsrtil)-2-(4«kíér“feniiszuífonöamine)~4,5-dl· metoxi-benzamld: op.: 182
110. példa
1-(4-((2’(4~Klór’fenllszulfönllamino)-4>5~dlmetoxl~benzoil>amino)-féni szulfonit)-pirrolldin-2-karböosav; op.: 240 °C (zsugorodik).
111. példa
S-Klór-G-nltro-benzolt-klorld
100,00 g (0,50 mól) 5klőr-2-nitrobenzoesavat összekeverünk 72,20 g (0,61 mól) íionlt-kloriddal, és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató bütö alatt forraljuk. A tlonil-klorid felesleget vákuumban lepároijuk. 106,50 g nyers 5-kiór-2-nitro-íbenzo0-ktondot kapunk olaj formájában, kitermelés: körülbelül 98 %.
* *.,
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet is;
112. példa
5- Metlí-2- n itro-benzoíMdorid; o laj 113. példa
4-(5-Klőr-2-n;ítro-benzoltamifx>)-benzolszu.lfonil-huorid
88,00 g (0,39 mól) 5-kiór-2~n'itro~benzo:h-kloridot feloldunk 300 ml lobéiban, cseppenként hozzáadjuk 80,00 g (0,35 mól) 4-am.inobenzoiszulfonll-fluorid oldatát, és az. elegyet 4 órán keresztül' vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban térfogatának felére besűrítjük, lehűtjük, és a képződött szilárd csapadékot vákuumban, leszűrjük. 121,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés; 88 %. Op,: 182-184 °€,
Analóg módon átlttlük elő a következő vegyületeket Is:
114. példa
4- C5-Metik2-mtn3-benaoilamino)-benzolszulfonil-fluorid; op,: 179 °C.
115. példa
5~Kló r-N-(4-etllmerka pto-fen il)-2-n ítro-benza mid
118, példa
5- Klő r-N~(4-( moifoÍin-4· szuííonlíj-íenil)- 2-nitro-benzamid
128,00 g (0,33 mól) 4-(5-klőr-2-nitro-benzoilámino)-benzolszuifoníl~ fluorid, 29,10 g (0,33 mól) morfölin és 33,85 g (0,33 mól) tríetllamln 1200 ml toluollal készített elegyet 2 napig 80 ö€~on keverjük, A képződött szilárd csapadékot vákuumban leszűrjük, és aceton/n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. 102,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés; 71 %, op,: 243245 ŰC.
Analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket Is:
117. példa
5-Klór-2-nitro-N-(4-(t?omoríóön~4~szulfoníl>f@nil)-benzamid; op.: 120 <;C.
118. példa
8Met?l~N44-(mo:rfolín~4-szolfonil)-feniÜ-2-nitro-benzamld; op..: 249 °G,
119. példa
N~(4-(ldoffelín~4-szulfoníü-feríil}-54morfoÍln~4-i?)-2-nitro-benzamid
20,00 g (0,45 mól) 4-(5-klór-2-nitrO“benzoílamino}-benzaiszü?fonilfbohd 48,5 g (0,557 mól) moriollnnal készített eiegyéi 1 órán keresztül vísz-szafolyató· hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jég és só34
ΦΦ Φ * »:« ΦΦ « * * *
Φ * Φ *
Φ Φ * β *
ΦΦΦ Φ» * **Φ· sav ©legyére öntjük, majd vákuumban leszűrjük, 26,.0 g cím szerinti vegyöletet kapunk, kitermelés: 98 %, op.; 252 °C.
120. példa
2-Amino-5-klór-N-(4-(morfo0n-4-szuifonll)-fenil)-benzamid
11,10 g (26,1 mmol) 6-kíór-H-(4-(mörfoHn-4-s2u1fonll)-fen?l)-2-nitröbenzamídot feloldunk 440 ml 1:1 térfogatarányü tetrabldroíurán/meíanol eíegyöen, és cseppsnként hozzáadjuk 27,23 g (156,4 mmólj nátrlum-dítionit 330 ml vízzel készített oldatát A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves oldószereket rotációs desztilláló készülékben lepároljuk, és a csapadékot vákuumban leszűrjük. A kapott terméket szilíkagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metílénkioríd/meianoí 9:1 térfogatarányú elegyet használjuk. 5,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 55 %, op.: 229-231 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket Is:
121. példa
2~Amíno~5-kíór-l4-(4-{tíomorfolin-4-szuífonil)-fenil)-benzamid; op.: 177 ÖC.
122. példa
2~Amino-H-(4-(mortoíin-4-szulfonil}-fenil)-(5-morfoíin-4~ll}-benzamíd; op.: 228 °C.
123. példa
2-Amino-5-klór-N-(4-etteuffoniMenil>benzami'd,. op.: 159-161 °C.
124. példa
5-Klór-2-(5-kJór-1,3“dimetit-1H-pirazol-4-szuifonif-amíno)-N-<4-(tio.morfolin-4szulfonll)-fenií)-benzamld
250 mg (0,68 mmol} 2-amino-5-klór-N-(4-(t.íomorfoiin-4-szulfonil)téníij-benzamidot feloldunk lö mi vízmentes piódinben, majd 0 öC-on csapgénként hozzáadjuk 195 mg (0,86 mmól) 5~klőr~1.3-dímetíl-1H-plrazol~4-szulfonil-klorid 5 ml plndínnal készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd jégre öntjük, a képződött szilárd csapadékot vákuumban leszűrjük, majd szilíkagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metllén-kloddfmetanol 98:2 téríogatarányú elegyet használjuk. 25ö mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés; 69 %·, op.: 215-216 ŰC.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket ís:
V * χκ e * φ ν
Φ βτ *
125. példa
5- Klór-Μ~{ 4-( mo rfol in-4~szo t?ο η IIΗe π Ιί)· benzamid, ορ.:214°€.
•(4~metíl~fenliszulfonilamin£
126, példa °C.
5-Klór~2~(3,4-dimetoxí-feoils2y|foRllamino)-N-(4-(rnorfoiin-4~szolfonll)-renil)~ benzamid; op.:
123. példa
2-((4~Acetíbmino-feRÍI}~szolfoollaíTíino)-5-klór-N-(4-(mortoiío-4~szoifonil)feniiVfeanzamid; op,; 198 °C.
129. példa
5-ΚΙύΓ-2-<δ4ι^Γ-ίίοΜ·η-2-^ίΙί0ηΙΐ3ίηΐηο·>-Ν-(4-(ηι·θΓίοΗη-4-δζυΙ?οηΜΚ^^ benzamid; op.; 112 °€,
130. példa
5-Ktör~2-(5ktör-1í3~dtn,ietÍI-ptazol~4>szij'ifonH-amino>-N-(4-(morto0n.-4szulfonlO~feriíl)~iberizamid; op.: 161 °C,
131. példa
6“Klór“2-((1-metíWmidazoí-4-tSZülfonll>amina)-H-<4~(morfoiin-4-szüiíonil)íerúíVbenzamid; op,; 141 °C,
132. példa
5-K!ör-N-(4~(rnorfblm~4-szy:lfonil)-feRÍI}~2-(pirldin-3-szolfcínllamíoo)-benzamid; op,: 222 £ÍC.
135. példa
2-((2-Acetamldo-4>meíiHíazol-5~szulfona>-afn!no)-5-klór-N-(4~(rnorfolío~4-szolfonil)-fenil)-benzamld; op.: 25? °C.
138. példa
5-Klór-H“(4-(niórfo0n~4~szptfonilHénll)“2“(Uofén-2-szuJfonílaminö)“benzamíd; op.: 216 °C.
137. példa
5~Klór-N-{4-(morfoiin~4-szulfönil)4enil)-2-(4-tnfluorrnebi-fenllszoifbnilarnlno)bonzamld; oo,; 264 °C.
2-(4-8rőm-fenfezufeniíamlno)-5-Möf-N-<4-<morfolín-4-szu:|fonHHönil)benzamid; op.: 232 °C.
XX í
x*«
X *
X X ♦ X «X
X X X
X
9X X
139. példa
2-(3:5-bisz~Tdfluörmetll-feni :ulfonllamino)~5”klór-N-(4”(morfolln-4-szulfonil)~ fenil>feenzamid; op.: 209 °C.
140. példa
S-Klór-Né 4-(morfoii n-4-szulfonll >fen II )~2· benzamid; op.: 239 °C.
{4-ni?ro-femlszuÍfonHaminG)~
141, példa
5-Klór-2“(4-ciano~feniíszulfanllamsno)-N~(4”(morfohn-4-szulfGníl)fenih~ benzamid; op.: 238 c'C.
5~Klór-2~(44zopropH-íenils2aifonilamíno)-N”(44rnoriélin-4'-szulfonli)-fenli)benzamid; op.: 105 ;;C.
145. példa .5-Któr-2“(4,5-dlbróm~tjofén:-2-szuÍfanilamíno)-N-(4-(nioFfo:iln-4-szulfonji)fenií)-benzam-id; op,: 232 °C,
5-Któr-2“(4-fiu!Of-fenílszM<GnfeFnino>H“(4-(mo.rfoíln-4-szuH:ooH)-feníi)benzamid; op.: 245 °C,
148. oélda
5-Klór~2~(3-klór-4-matoxl-feniíSzuífonilaodno)-N-(4-(morfoÍÍa“4-azulfoníl)·’ fenilpöenzamíd; op.: 274 °C,
150. példa
5~Klór-N-(4-(morfdlln~4-szulfönil>fenil>2~{2:4)64rimetil-fönüszulfonilamino)benzamid; op.: 240 °C.
151. példa
5'KlóeN-(4-(morfolín-4-szulfon4)~fenil)'-2-(3“nítro~fenllszulfonilamino)~ benzamid; op.: 220 GC.
152, példa o~Klór-2“(4“matoxi-fanilszulfonllamlno)~N-(4-(morfoíin-4-szolfonH)-fenll>' benzamid: op.; 269 °C.
153. példa
5-KiÖr”2~mettezuifonHamlno-N~!4-(modolín-4-szolfonü)-fenil)-benzamid; op.,: 248 ŰC, * * « φ* « * « φ X « « Φ
157. példa
5-Klór-N44-(mortolin-4-szulfGnll)-fe.n1l>'2-(3-trífluon,netll-CenHsz«lfonHam5np)benzamld; op.: 212 c'C,
153. példa
2-(4-Brőm-2,5>diklór4{ofén-3-szy!fonilammo)-5-kíór~N-(4-(morfolin-4szolfonil}~fenií)~bonzamld; op.: 287 °C.
159, példa
5-Klár-N-(4~(morfo!!n-4-szu!fonll)-fenl1)-2-(2~lnf!oooTsetn-fen!!szoifonllaniino)benzamld: op.: 234 WC.
I SO. példa
5-Klór-2-<3-k1ór-fenílszolfonMamlm>}-N-(4-(morfolin-4-szofonil)-fenll)benzamld; op.: 296 SC.
161. példa
2~(4“8FÓm-2-metox!-fen!iszuifoniiam!no)-5-k!ór-N-{4-(modo!!n-4-szulfonH)fen!1)-benzamld; op,; 260 °C.
5-Klór~2-(216-dik!ór-fénl!Sznlfoni!amlno>N(4-(morfo!ln»4-szulfoníO-fenll)benzamld; op,: 244 °C,
163, példa
5-Klóf~2~(2-ciano-fenllszu!fnni!amlno)~N-(4-(morfolin-4“Szu!fonl!)-fonli)benzamld; op.; 200 °€,
164. példa
2-(4-Butoxl~fénllszu!fonil3m!no)-5-klór-N-(4-(morfölln-4~szu!fo.nll)-feni!)~ benzamld; op.: 225 °C.
168. példa
5-X lő f-2- (3-fl uor-f eni Iszulf onl la m Ina)-N-í 4~( morfo h n-4~szulfon II )-f en 11 }~ benzamld; op,: 204 °C,
163. példa
- Klór- N-( 4~e tliszulíonll-íe ni! )~2 -(4-metl 1~r e nllszulfo n Ha m 1 no )-be nzamld; op,: 188-1Ö2 ;!C.
169. példa
S-Klör^AS-klŐF-tlotén-g-szulfonliaminöl-N-lá-etlisznlfonil-feniO-benzamíd:
op,: 195-197 GC.
.»·»· * * * ♦ φ *4 * * * *
170. példa
5-Kiőr-2-(4-klór-3~nmO~fenílszü:ifooitemIno>'N^(4-etíls2ülfon!Me'nii)-benzam!d,> op.: 196-198 ~C.
171, példa
5- Klór-2-(4-klGr-fen.!lszulfom!ammo)-N-(4-etftezuifonil-fem!>-benzamid; op.; 130-185 °C,
172, példa
6- Klór-2-(3,S-dímet!ÍázoxazoM~szutfonHamino)-N-(4-etilszuifon!MenO)benzamíd: op.: >249 °C (bomlik).
175. példa
2-(4-Klór-fenilszulfonllamlnop4í5-dímetoxl-N-(4-(1,l-dloxo-tiomorfolln-4szulfonil>fenii)-benzamid
2(4-Klór-fenllszultonllamlno)-4i5~dlmetöXÍ-N-(4-(1-oxo-tíomorfolln-4~ szulfonil)-fenil)-benzamld
500 mg (0,82 mmol) 2-(4-klór-feniíszülfonilamíno)-4!5-d1metO'Xi-N-(4(tiomorfolin-4-szulíonil)~fenll)-benzamíd 50 ml acetonnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük. Hozzáadjuk 371 mg (1.23 mmól) 57 %-os m-klőrperbenzoesav 20 ml acetonnal készített oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakclóelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot vákuumban leszűrjük. A két termék keverékét kromatográfiás eljárással szílikagélen választjuk szét, etuensként metilén-klorld/metenol 97:3 íéfídgatarányú elegyet használjuk.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket Is:
177. példa
5-Klór-2-(4-klór-fenilszulfonílamlno)-H-{4~(1,1-dloxo-'tiomorfolín~4-szulfonll)fenll)-benzamid; op,: 182 ÖC.
178. példa
5-KlőP2-(4~klór-fenilszulfonll3mino)~IM-(4-(1-oxo-tiomerfolin-4-szulfonll)~fenil)benzamíd; op.: 233°C.
179. példa
5~Klör-2-(3,4-diklór-íenilszulfonllamlno)~N-(4-etü-szu:lfonll~fenll)--benzam;d; op.: 240 °C.
♦ * * *
180. példa
6-Ktör-N-(4~8tH:szuifoníl-<émí)~2~ni:tra-ben2amid
5-Klőr-2~(4-kiőr-fentiszuífonflamino>-N>-{4-izo.pro.píimerkapto-fonil:)-benzamid 1,00 g <2,21 mól) 5-klór-2-{4-klőr~fenilszuifonílamino>-N-<4merkaptofenih-benzamidot feloldunk 25 ml dtmetll-fonnamidban, és hozzáadunk 0,25 g <2,21 mmöl) kálíum-terc-butilátot. Az eiegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,27 g (2,21 mmól) Izopropll-bromidot, és az eLegyet 8 órán keresztül 60 °C~ on melegítjük. A reakcióéi vízre öntjük és eöl-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd bepároljuk, a maradékot szílíkagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/eíií-aeetát 3:1 térfogatarányú éiegyét használjuk. 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 39 %, op.: 168-169 °C.
190. példa
5-Klör~2-(5-kiőr-tíofén-2-szulfonilamino)-N~(4~(morfolín-4-szulfoníl)-fenil)benzamid-nátbumso
0,48 g finoman porított nátrium-hidroxid és 7 g 5-klór-2~(5-klórtiofén-2-szulfonilamino)-N-(4-(mortölín-4-szulfönií)-feníl)~benzamid 250 ml etanofial készített eleyyét rövid melegítéssel oldattá alakítjuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 50 ml vizet és ismét vákuumban szárazra pároljuk. Az eljárást kétszer megismételjük, A kapott terméket vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Op.: 343 °C (bomlik).
A fenti vegy ti letekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyöleíeket is:
4,5-Dimetoxí-2-(5-kíör-tíofén-2-szuitonllamínQ)-N-(4-(N-metií-M~(píridÍn-3-ilmetÜ)-amínoszuífonH)-fenií)-fcenzamld-hldrokíohd: op.: 214 3C.
5-Klór-2-<44dór4eniiszulfoniíaminn)-N~<4-{morfolín-4-szulfonií>3“metií-fénÍf)benzamld; op.: 192 <!C.
193, példa
5-Klór-2-(4-klóí-fenllszull:onilamino)~N-(4-(clsz-2!6-dlmetll-morfolin-4~ szuifonli)~3-meííl-fenil)-benzamld; op.: 254 °C.
X «
194. példa
S-Kiór^/é-klór-tenUs^lfonMamTOyH/é/S^-dimeW-pi.pendin-l-szulfonil^SmetíHenhi-benzamld; op.; 242 °C.
195. példa
5-Klór-2-(4-klér~tenilszolfonilaniino)-N444plpendin-1-szulfonil)-3-metli-fanil)'· benzamld; op.;189°C.
196. példa
415-ΟΙπΊθΐ0ΧΪ~2-(3!δ-0Ιηιβ1ΙΙ·4ζο:<8ΖθΙ~4-δΖϋΙτοηΗ3Γηίηο)-Ν-(4~(Ν-ηΊ©6Ι-Ν~ (ρ'ίίΙάίη^-ίΙ-ϊηβίΙ^-δπίΙποδζυΙΙόη'ίΟ-ίΘηΜΙ-^βηζΗΓηΙζί'; op.; 213 °C,
197. példa
4,5-Dímetoxi-243,5“dmetll-Í2oxazoM-szulfonílammo)~N44-(N-(plndín-3~ilmet4)-ammoszuifonll)~fen8l)-benzamsd; op.; 216 °C.
SS. példa
5-Klór-2-(2!4-dimetlltiazol-5-szulfonila?Binö)“N-(44morfohn-4-szulfonil)-fen9) benzamid; op.; 190 °C.
199. példa
4i5~Dimefox9244-kléFfe:nlíézulfdnllamino)~N-(4-(3!5-dlmetH-pjparidln~1szulfoníl)-feníl)-banzamid; op.? 249 °C (bomlik).
200. példa
2-(4-ΚΙ0Γ-1οη!ΐδζυίοηΙΙοιηίηο)-Ν~(4-(Ν-5’ηθΐ!9Ν~(ρΐΓ^1π-3-Ι9Γηθ1ϋ)amlnoszulfonil>fenil)-benzamíd? gyanta.
201. példa
3,4-öimetoxi-2-(4~klőr-fenilsziiifQnilamino)-H-(44M-mefl9N4piridln-3-il~mebl)aminoszulfoni|)dénil)-benzamld; op.; 241 °C.
202. példa
5-Sróm-2-(5-klóHiofén-2-szulfonilamino)-N-(44morfolio-4-szulfonii)~3~metilíenSIj-benzamlá; op.; 249 ÖC.
203. példa
5-Brón7-245~klőr'4iofén~2-s2uifonilsmíno9N-(4-(clsz-2,0-dimetil-morfohn~4szulfoaH)-feni:l)-banzam!d; op.: 244 5C.
204. példa
5--Brdm-245“kló;r~tiofén~2-szulfonHamino)-N'-(4-(tloniorroiln~4-szu;íonii)-fénli)~ benzamid; op.: 197 :'C.
205. példa
4!5-Pimeíoxi-2^-5~klór-tÍofén-2-szuífoRílamino)-N'-(4-(1,2<3(4-tetrahidro'~ izokinolln-2-szulfonií)-fen:íi)~benzam?d; op,; 213 °C.
208. példa
4,5-Oimeto-xi-2:-(5-klóHí'0-fén-2-szu:}fGnilamino)-N”(4-(tlomGrfoiín~4-szulfonf:l)~ fenií/benzamid: op.: 232 aC.
207. példa
4,5~Dimetoxé2-(5ddóMjoíén-2SzulfoniÍamíno)-N-'(4-(cisz~2,8-dimedl pipondm-l-szulloniiéfenill-benzamid; op.: 213 °C.
208. példa
S-Klór-2-(3,.5-dimetlWzoxa2oM-szulfonllamíno)-N-.(4-(1,2,3(4-tetrahldroizokinoiin~2“szulfonil>fenll)-benz3mid; op.: 280 °C.
209. példa
5-Kldr-2”(3,5-dím6tsl-izQxazol-4~szüfenilamlno)-N-(4-(N-metll-N-(pbidln~3-i1metil)-amínoszulfdnii)-fenl1)-benzamid: op.: 65 °C (zsugorodik).
.210. példa
8-Metil-2-(4~klóf~fenllszültdnilamlno)-N44»(perhidroazepin-1-szulfoníl)~fenll)~ benzamid; op.: 151 °C,
211. példa
8-Klór2-{4~klór-feriliszulfoailamino)-N~(4-(pirroiidln--1~szulfonii)'-fenH)~ benzamid; op.: 217 °C.
213. példa
5-Κ10ρ244~ΚΙόρΙοηΙΐ5ΖθΙίοη!ΐ3ΓηΙηο)-Ν~(4-(Ν~ο1ΙΙ~Ν-(ρΙπ8ΙΠ”4-Η-ίηβίΙΙ)aminoszülfonll)-fenH}~banzamid; gyanta
214. példa
2~(4~Ktör”fenfezulfonilamlnű)~N~{4-'yopiorfoiin-4~szulfon!l)-feníl}'--benzamíd; op.: 299 °C.
215. példa
4~Mefib2-(4-klór-fenilszulfonitarn!Oo)--N~(4-(N-metH-N42-(plndln-2'-il)-etil> ammoszuifonll}4onii)-benzamld; op.: 193 °C.
218. példa
4?5“ΟίΐΙϋθΡ'2”(4-Ι<ΙθΓ-ίίβηίΐ5Ζοίΐοη4ο.ΓηΙηο)~Ν-(4~(4-3ίη1ηοΚ3ΓΡοη1Ρρίρβίΐ0Ιη~1szulfonii)4enÍi)-benzamld; op.: 227 aC.
217. példa
4,5-Dífíuof>2-(4-klór-fen.iÍszuífonilamino>N-{4-(4(2-h!droxíeti1)-pÍperazin-1szuifGOilMeniQ-benzamid;. gyanta
218. példa
5-Klór-4-metoxl-2“(5-klór-fiofén~2-szulfonÍlaminohN-(4-(morfolln-4~szulföniÍ)fenih-benzamid; olaj
219. példa
5~ΚΙ0Γ-4-σ)β1οχί-2”(5·-Ι<Ι0Μίοτόπ~2-8ζΐίΙίοηίΐ3ηιΙπο)-Ν-(4~(οΐ3Ζ~2)8-^ΓηβΐΠmorfQlln-1-szuhonil)-fensl)-benzamid; op.: 89 °C.
221. példa
4,5-Dimetoxi-2-(4-klór-fenÍlszulfonlla?nlno)-N-{4~(císz-2,8“ dtmatilmortoiin-4-szoifoníl>fenii)-benzam!d-nátriumsó: op.: 330 °C {bomlik).
222. példa
S-Klő^-CS/S-dímetil-izoxazoi-A-szulfoniíanilnoÁN^-jcisz^.ó-dlmetlIrrsorfolin~4-szulfoníl)-tenli>benzamldj op.: 230 °C.
223. példa
5-ΚΙόΓ-2~(3,5άΐΓη©0Μζ0ΧοζρΙ»4-3ζυΙίοηίΐ3ηΊΐηο)~Ν-(4-(3:5-ύΙϊΤΐβ8Ιρίρ©ΓΐόΙη-1~ szulíooiij-fensíj-benzamid; op,; 81 °C,
224. példa
5-Kiőr-2-{3(5-d'imatiHzoxazol-4-.szulíoniÍam}no )~N-(4-(morfoÍin-4~szulfonil)fenil)-feenzamíd; op,: 288 °C.
225. példa
5-Kiór-2-{5-klór~tiofén-2-szufenllamfno>N-{44enfíszuifon.íl)~ferói)-benzamid:. op,: 227 cC,
228. példa
4-Kló-r-2-(44tlőr-fenils2XJlfon!tamlno)-N~(4-cts2-2,8-dímeíH-moifeiín~4szulfonil)-fenli)-benzanild: op.: 103 °C.
Farmakológia! vizsgálatok
1) Oldható guanllát-cikláz aktiválása
Az oldható gaanilát-cikiáz (sGC), amely a guanozln-tnfoszfát (GTP) gyűrűs guanozin-monöfoszfáttá (cGMP) és pkofoszfáttá történő átalakítását katalizálja, a találmány szerinti vegyüietekkeí történő aktiválását mennyiségileg az Amersham-féle enzim immunoassay (€IA) segítségévei haté*3 χ V * * *
«. h < Φ* * #** rozzuk meg. Ebből a óéiból a vizsgálandó anyagokat előzetesen sGC-vel ínkubáijük mikrotlier lemezeken, majd ezután meghatározzuk a képződött cGMP mennyiségét.
Az alkalmazott sGC~t szarvasmarha tüdőből izoláljuk (lásd Methods In Enzymoiögy, 195, 377). A vizsgálandó oldatok (1.00 μΙ lyukanként) 50 mmél tnetanolamint (TEA), pufiért (pH 7,5) 3 mmőí Mg-Cb-t, 3 mmöl redukált glufatlont )GSH), 0,1 mmól) GTP-t, 1 mmol 3-izobutii-1~metilxantínt (ISMX), megfelelően hígított enzim-oldatot és a vizsgálandó anyagot, illetve az összehasonlító kísérletekben az oldószert tartalmazzák, A vizsgálandó anyagot dlmetil-szulfoxídban (DMSG) oldjuk, és az oldatot DMSO/víz eleggyel hígítjuk úgy, hogy a vizsgálandó anyag c végső koncentrációja a vizsgáit oldatban a táblázatban megadott érték legyen, A vizsgálandó oldatban a DMSO koncentráció 5 térfogat0/». A reakciót az sGC hozzáadásával indítjuk be. A reakcióelegyet 37 °G~on 15-20 percig ínkuháfuk, majd a reakciót jeges hűtéssel és leállító reagens (50 mmól EDTA, pH 8,0) hozzáadásával állítjuk le. 50 μί-es alikvot mintákat veszünk, ezeket alkalmazzuk a cGMP tartalom meghatározására az Amersham-féie cGMP-EIA kithez tartozó acetilezo előírás alkalmazásával. A minták abszorpcióját 45Q nm-nél mérjük (referencia hullámhossz 620 nm) mlkroflter lemez leolvasó készülékben. A cGMP koncentrációt kalibráló görbe alkalmazásával határozzuk meg, görbét azonos körülmények között vesszük fel. Az sGC-nek a vizsgálandó anyaggal történő aktiválását úgy adjuk meg, hogy az az alap enzim aktivitás n-szeres stimuiálása, ahol az alap enzim aktivitást az összehasonlító kísérletekben állapítjuk meg (ahol a vizsgált anyag helyett oldószert alkalmazunk). Az n-szeres sfimulálást az alábbi képlettel számítjuk:
n-szeres stimuíálás = [cGMPjvsz^^ís^gg/jcGMPjössssrasonKö
Az alábbi eredményeket kapjuk:
λ peídaszam c koncentráció [pmólj n~szeres stír
érinti vegyület
50 14,7
59 50 34,8
83 50 33,9
84 50 23,9
85 50 24,8
ön 50 33
67 EA
K? í w’-V
88 50 12,1
89 50 28,3
70 50 25,1
71 50 13,4
! 50 27
73 50 18,5
**> í~ /0 50 5,1
78 50 10,8
77 50 5,9
79 50 18,4
84 50 23,7
88 50 32,9
87 50 12,5
88 50 24,4
89 50 11,6
124 50 31,2
129 50 8,6
130 50 35,3
132 50 9,9
.φ s*> v> löo 50 24,2
í O'*7 •4 .£>
! i 1 'aQ *4, Ό
145 Ov 50 21,9 3
< φ φ*
A táblázat folytatása
A péidaszám c kor rcentráoló [úrnői] n-szerr ás sfimuíáíás
szerinti vegyűlet
146 50 10,2
143 50 15,5
150 50 15,3
151 50 19,9
157 50 4,6
175 50 21,1
176 50 13,9
191 10 27,5
102 10 26,7
ma ! V \í 10 31,1
194 5 20,0
195 10 16,2
196 10 21,9
206 50 19,3
203 10 23,1
209 10 28,5
222 io 29,5
223 10 27,1
225 OU 10 f,O 13,4
226 25
2) Patkány aorta relaxác Ehhez a vizsgálathoz lója normális vérnyomású hín i Wistar-Kyoto
patkányokat egy nyakra irányított ütéssel leölünk. A hasüreget és a mellkast
közepes szegycsont felvágássai felnyitjuk. Ezután eltávol ltjuk a leszálló
aortát, megszabadítjuk a kötőszövettől, és 8 egyenként k □rülbelül 4 mm
hosszúságú: gyűrűre osztjuk, úgy kis csipesz véget bevezeti uk a 8 gyűrűből
4-nek a belsejébe, Az enöotéliumot eltávolítjuk úgy, hogy a gyűrűt óvatosan
átgördülök a oslptetö csúcsán. Ezután mind a 8 aorta gyű női (amelyből 4
endotéfíumos és 4 endctékum nélküli) szerves· fürdőben szuszpendáljuk « φ » * (Schuter-Organfead, Hugó Sachs Elektronik) állandó 37 °C~os. hőmérsékleten abból a célból, hogy az összehúzó tónust izomeirtásan meghatározzuk, 30 percig a gyűrűket 1 g nyugalmi feszültséggel kalibráljuk széndioxidos (95 % O2; 5 % CCh) Krebs-Henseleit oldatban (összetétele: Na+ 144,0 mmól; K 5,9 mmól; Cf 126,9 mmol; Ca''4' 1,6 mmól; M{/+ 1,2 mmól: H2PO4 1,2 mmól; SOI' 1,2 mmol; HCO3' 25,0 mmól; D-glükóz 11,1 mmol), amelynek pH-Ja 7,4, Ezen kívül 1 pmól/l indometacint adagolunk a Krebs-Henselek oldathoz a proszíaglandin bioszintézis gátlása céljából. A gyűrűket ezután íenílefrin hozzáadásával (az oldatban a koncentrációja· 1 ttmól) előzetesen összehúzzuk, majd acetilkoHn hozzáadásával (koncentrációja az oldatban: 1 pmól) vizsgáljuk az endötélíum-függö relaxácíót vagy az endotéllum működésének elvesztését. 30 perces mosási periódus után a gyűrűket ismét előzetesen összehúzaíjuk 1 pmói ténílefhn hozzáadásával, és az (I) általános képletü vizsgálandó anyagból alkalmazott kumulatív dózisok adagolásával meghatározzuk a vizsgálandó anyag reluxáid hatását. Az adatokat standard módszerekkel értékeljük. Azt az ÍC50
koncentrációt adjuk meg, amely %-os relaxácío). nél az ősszehi. izödást 50 %-ban gát
Az a ábbi eredményeket kapjuk:
Példaszám ÍC5O
$ fi i tí vegyület
59 endotéllum nélí <üü gyűrű 0,27 pmóí
59 gyűrű endotelic mmal 0,52 urnol
88 endotéllum nél? túli gyűrű 0,29 pmól
88 gyűrű endotéiic mmal 0,67 pmől
129 endotéüum néll mii gyűrű 0,31 pmól
129 gyűrű endotéki mmal 0,46 pmói
3) Η; smodinamikus hatás > sertésben
Harc m sertést (Germán landraee) elaltatunk, (ketamin 20 mg
metomiöát 8 mg/kg kp., xilazin 2,5 mg/kg i.m. és pentobarbuái 25 mg/kg i.v. egyszerre plusz percenként 9,16 mg/kg). A légcsőbe csövet vezetünk, és az «« állatoknak levegővel mesterséges légzést adunk. Oxigént adagolunk, hogy a vér gáz paramétereit a normál tartományban tartsuk. A jobboldali A, Femoraüsba katétert vezetünk abból a célból, hogy egy Statham 23öb típusú nyomás transzduktorral regisztráljuk a vérnyomást IBP; SP(s) ~ szisztoiés vérnyomás, BP(d) ~ diasztolés vérnyomás]. A bal kamra nyomást (LVP), a jobboldali kamra vég-diasztolés nyomást (LVEDP), az összehúzódó képességet (dP/dt) és a szívverés sebességét (HR) Miller PC 350 típusú katéterrel „csúcs manométer’ határozzuk meg, amelyet a jobboldali kamrába vezetünk be. 30 percig stabilizáljuk a hemodinarnikus paramétereket, majd a megadott dózisban adagoljuk a vizsgálandó anyagot az elkészített duodénumba katéter segítségévei, A mért adatokat standard módszerekkel értékeljük. Megadjuk a kiindulási értékek átlagát és a standard eltéréseket (M ± SEM), valamint az egyedi paraméterek legnagyobb változásait (a maximális hatásokat).
A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze;
38. példa szerinti vegyület (dózis 10 mg/kg cd.)
Paraméter j Kiindulási értéke Maximális eltér és i A hatás idő-
i i tartama (pere)
8P(s) Hgmm) j 123 ±28 -23 ± 6 | >180
BP(d) Hgmm) j 83± 24 -20 + 8 | >130
LVEDP (Hgmm) i 4 ± 0,8 -1,3 ±0,3 I >180
dP/dW í (Hgmm/seo) 5 1800 ±289 -633 ± 33 ) >180
HR (verés/pere) i 98 ± 2 ~8 ± 2 | >180

Claims (16)

1. (!) általános képletű vegyüíetek, ahol jelentése feniléncsoport, amely tehet szubszíltuálatlan vagy egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szuhsziltoálf, ahol a szubsziiiuens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkíl- trtfluormetil-, -0-(1-4 szénatomos alkíl)- vagy clanccsoport;
A2 gyűrű, amely az R2-SörNH és a C(~X)~NH~ általános képletű csoportot hordozó két szénatomot tartalmazza, benzoígyürü, pirtdingyürü. tloféngyürü vagy pírazoigyörü;
jelentése 1-7 szénatomos alkllcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szubsztltuálva van a kővetkezők közük halogénatom, 1-4 szénatomos alkíl-, fenll-, CFs, N.Ö2, -0-(1-4 szénatomos alkíl), 1-2. szénatomos aikilándioxi, NH3, -NH-CO-(1-4 szénatomos alkíl), -CN, -CO-MFh -CO-OH és -00-0-(1-4 szénatomos alkíl); vagy amikor az R:-S(ö},·, általános képletű csoportban n értéke 2, akkor lehet NRbR° általános képletű csoport Is; jelentése árucsoport;
jelentése egy vagy több azonos vagy különböző csoport az alábbiak közül; hidrogén- vagy halogénatom, CF3, -0-(1-4 szénatomos alkíl)-, CN és 1-4 szénatomos alkílesoport;
és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkiicsoport, amely adott esetben árucsoporttal szübsztlfuált, vagy 2-9 szénaromos alkenll-, .3-9 szénatomos clkloalkil vagy (1-4 szénatomos alkil}~ö~(1-3 szénatomos alkíl)-csoport; vagy az R3 és R® csoportot hordozó nitrogénatommal együtt 5-fagú ~ 7-tagú telített vagy részlegesen telítetlen heterociklusos csoportot alkot, amely az R5 és R* csoportot hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat a nitrogén-, oxigén- és kénatom közöl választott egy további gyűrű heteroatomot Is, és amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szubszfltuálva van, ahol a szubsztítuens jelentése 1-3 szénatomos alkíl-, hidroxwl-3 szánatomos alkíl)-, ahl-, karöamoii-, hídroxil- vagy oxocsoport és amelyhez benzoígyürü lehet kondenzálva;
jelentése fenll- vagy heteroarlicsoport, amelyek adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szubsztiluáfva vannak, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkll-, feni!-, GF3, HOZ, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-2 szénatomos atkiléndioxi-, NH2, -NH-CO~(1-4 szénatomos alkil)-, -CN, -CO-NH2, -CG-0H és -CÖ041-4 szénatomos stkiij-esoport;
heteroaril jelentése monocikiusos δ-tagü vagy S-tagü aromás heterociklusos vegyületböl származó csoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott egyforma vagy különböző gyűrű heteroatomot tartalmaz;
n értéke 0 vagy 2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi szíereolzomer alakban és azok valamennyi arányú keverékében, továbbá fiziológiailag alkalmazható sóik, ahol csak legfeljebb két nltrocsoport lehet jelen az (ü általános képletö vegyöfetben.
2, Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol A1 jelentése feniléncsoport amely adott esetben egy vagy több azonos ózó csoporttal szobszfítuálva van, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormefíl-, -0-(1-4 szénatomos alkil)- vagy oianocsoport;
az Az gyűrű, amely azt a két szénatomot tartalmazza, amely az R^-SOa-NH és a C(~.XHMH- általános képietű csoportot hordozza, benzolgyürű; jelentése NRaR6 általános képietű csoport;
jelentése árucsoport;
jelentése egy vagy több azonos vagy különböző csoport a következők körök hidrogén- vagy halogénatom, CF3, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, -CN és 1 -4 szénatomos alkllcsoport;
R* és Ra jelentése az R^-őt és Rö-et hordozó nitrogénatommat együtt δ-tagú vagy δ-tagú telített heterociklusos csoport, amely az Rö-öt és Rs~ot hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy a nitrogén, oxigén- és kénatom közül választott további gyűrő heteroatomot is, és amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal szübsztituálva van, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos nidroxi-(1»3 szénatomos alkil)-, aril-, karbamoil-, hidroxíl- vagy xocsoport;
X <
anl jelentése fenitesoport vagy 5-tagú vagy 6-tagú heteroarilcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző,, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott gyűrű heteroatomot tartalmaz, ahol valamennyi csoport szobsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy különböző következők közül választott szubsztituenssei: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, CF3, IMQ2, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, -NH~CÖ-(1~4 szénatomos alkil)és -CN csoport;
n értéke 2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi sztereoizomer alakban és azok valamennyi arányú keveréke formájában, ás fiziolőgiaiiao alkalmazható sóik.
3. Az 1. és/vagy 2. Igénypont szerinti vegyületek, ahol A' jelentése szuhsztituálatlan kétértékű fenilénesoport; az Á* gyűrű, amely az R'-SörNH, valamint a C(~X)-NH- általános képletü csoportot hordozó két szénatomot tartalmazza, benzolgyürű;
R' jelentése NR3R0 általános képletü csoport;
R~ jelentése arilcsoport:
R's jelentése egy vagy több azonos vagy különböző csoport a következők közül; hidrogén- vagy halogénatom, -0-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R° és R° jelentése az R° és Rb csoportot hordozó nifrogénatommai együtt ielitett 6-tagű heterociklusos csoport, amely az R0 és R6 csoportot hordozó nitrogénatomcn kívül tartalmazhat egy további, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott gyűrő heteroatomot, és amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző, az 1-3 szénatomos alkil-, aril-, oxo- és karbamöllcsopört közül választott szubsztiíuenssei helyettesítve van;
aril jelentése fenilcsoport vagy 5-tagú vagy ő-tagú heteroarilcsoport, amely egy vagy két azonos vágy különböző, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott gyűrű heteroatomot tartalmaz, és amely csoportok valamennyien szubsztitoáiva lehetnek egy vagy több azonos vagy különböző, a haioaénatom, 1-4 szénatomos alkil-, thíluormetll- és 1-4 szénatomos aikoxicsoport közül választott csoporttal; értéke 2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi sztereeizomer alakban és azok valamennyi, arányé keveréke formájában., és fiziológiailag alkalmazható sóik.
4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti vegyítetek., ahol A1 jelentése szubsztituálatian kétértékű 1,4-fen:iién-csoport; az Az gyűrű, amely az R2-SO2~HH és a. C(=X)-NH- általános képietö cso portot hordozó két szénatomot tartalmazza,, az R3 cső portokkal együtt benzöígyűrü, amely egy vagy két, a klóratom és a metoxicsoport közűi választott szufesztituenst tartalmaz:
R: jelentése NRSR° általános képietö csoport;
R; jelentése· fenik vagy tieniicsoport, amelyek egy vagy két klóratommai;
szubsztituáíva vannak;
R3 és R° jelentése az Rb és R® csoportot hordozó .nitrogénatommal együtt telített δ-tagú heterociklusos csoport, amely az R& és R8 csoportot hordozó nltrogónatomon kívül tartalmazhat egy további, az oxigén- és kénatom közül választott heteroatomot, és amely szubsztituálatian vagy egy vagy két metllcsoporttai szubsztituáíva van;
n értéke .2;
X jelentése oxigénatom;
valamennyi sztereoizomer alakban és azok valamennyi arányú keveréke formájában, és fiziológiailag alkalmazható sóik.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (l) általános képletű vegyüíetek közül, a 2-(4-kiór-fenilszulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4tiomortölin-4-szuifonlh-fenili-benzamid és fiziológiailag elfogadható sói.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (Q általános képietö vegyüíetek közül, a 2-(4~klór-fenilszulfonilaminoí~N-(4-clsz-2,6-dimetllmorfolin-4-szulfonll}-fenil>4!5-dlmetoxi-benzamld és fiziológiailag elfogadható sói.
7. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyüíetek közül, az 5-kÍÖr~2-(5-kiőr-tiofén-2-szuifoniiamlno)-N-(4-morfolln-4~ szulfonllAfenühbenzamid és fiziológiailag elfogadható sói.
8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyüíetek közül, az 5-klön2-(3,5-dimotil-izoxazol-4-szuifonliamino)-N~(4(cisz(-2;8-dimetil-monolin-4~szulfonih~feni!)-benzamld és fiziológiailag eííooadható sói.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület sói közül a nátriumsó.
10. Az 1-4.,. 6. és 9, Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül a a 2-(4-klór~fenilszuifonilamino)-N-(4~cisz~2,6-dimetll~morfolln~4szuifonil)-fenll)-4,5-dlmetoxl-benzamsd nátnumsója.
11. Az 1-4., 7, ás 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül az 5-klőr-2~(5-kíór-fiofén-2~szulfonílamíno)-H-(4-morfoiin-4-szulfonil)fenib-benzamídi nátnumsója,
12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti ö) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jeiiemezve, hogy egy (H) általános képletű gyűrűs aminokarbonsavat (III) általános képletű szulíonilaminokarbonsawá alakítunk, majd a (Hl) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyü letté alakítjuk az 5. reakcióvázlat szerint, vagy egy (IX) általános képletű gyűrűs nitrokarbonsavat (XII) általános képletű nítrokarboxamidtíá alakítunk, majd a (XII) általános képletű vegyületet a nitroosoport amlnoosoporttá történd redukciójával és az aminocsoport szulfonilezésével (!) általános képletű vegyületté alakítjuk a 8, reakcióvázlat szerint, ahol az (I), (fi), (III), (IX) és (XII) általános képletben A1, A2, R5, R2 R2 és X, valamint n jelentése az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, vagy a csoportok és reakciőképes csoportok védett formában vagy prekurzor csoport formában is jelen lehetnek.
13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóik gyógyszerként történő alkalmazásra.
14. Gyógyszerészeti készítmények, amelyek egy vagy több az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóikat és valamely gyógyszerészetíleg alkalmazható vivóanyagot tartalmaznak,
15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóik oldható guanilát-cikiáz aktivátoraként történd alkalmazásra.
18, Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű ► * *
99 * vegyületek és/vagy fiziológiailag aikaimazható sóik szív-érrendszeri betegségek, endotélbm diszfünkdá, díasztólés díszfunkció, ateroszklerózís, magas vérnyomás, .angina paciens, trombózis, resztenözis, szívinfarktus, siroke, szívelégtelenség, tüdő magas vérnyomás, merevedési működészavarok, hörgő asztma, krónikus veseelégtelenség, cukorbetegség vagy máj-círrózis kezelésében vagy megelőzésében vagy korlátozott memóriaképességek vagy tanulási képességek javításánál történő alkalmazásra.
HU0104905A 1998-07-08 1999-06-25 Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them HU228111B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19830430A DE19830430A1 (de) 1998-07-08 1998-07-08 Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19903126A DE19903126A1 (de) 1999-01-27 1999-01-27 Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PCT/EP1999/004426 WO2000002851A1 (en) 1998-07-08 1999-06-25 Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104905A2 HUP0104905A2 (en) 2002-06-29
HUP0104905A3 HUP0104905A3 (en) 2005-04-28
HU228111B1 true HU228111B1 (en) 2012-11-28

Family

ID=26047263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104905A HU228111B1 (en) 1998-07-08 1999-06-25 Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6335334B1 (hu)
EP (2) EP1095016B1 (hu)
JP (2) JP3786579B2 (hu)
KR (1) KR100720844B1 (hu)
CN (1) CN1332943C (hu)
AR (1) AR035306A1 (hu)
AT (1) ATE309206T1 (hu)
AU (1) AU761983B2 (hu)
BR (1) BR9911914B1 (hu)
CA (1) CA2336807C (hu)
CL (1) CL2004000031A1 (hu)
CZ (1) CZ302691B6 (hu)
DE (1) DE69928260T2 (hu)
DK (1) DK1095016T3 (hu)
ES (1) ES2251200T3 (hu)
HK (1) HK1038346A1 (hu)
HU (1) HU228111B1 (hu)
ID (1) ID26773A (hu)
MY (1) MY134696A (hu)
NO (1) NO327755B1 (hu)
PL (1) PL199236B1 (hu)
TR (1) TR200100147T2 (hu)
TW (1) TWI234558B (hu)
WO (1) WO2000002851A1 (hu)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
HU228111B1 (en) 1998-07-08 2012-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
DE19944226A1 (de) 1999-09-15 2001-03-29 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Nachweis von oxidierten Formen der löslichen Guanylatzyklase und Verfahren zum Screening nach Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase mit oxidiertem Hämeisen
ES2311479T3 (es) * 1999-11-26 2009-02-16 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Antagonistas de npy-y5.
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB2365426A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Pantherix Ltd Bactericidal benzamide derivatives
US6716879B2 (en) 2000-08-30 2004-04-06 Compass Pharmaceuticals, Llc Methods for anti-tumor therapy
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
WO2002028353A2 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
US7166639B2 (en) * 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
MXPA04004837A (es) * 2001-11-22 2004-08-02 Biovitrum Ab Inhibidores de 11-??-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
ES2346961T3 (es) 2001-11-22 2010-10-22 Biovitrum Ab Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US20030130279A1 (en) * 2001-11-22 2003-07-10 Guido Kurz Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP2005531608A (ja) * 2002-06-06 2005-10-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7491718B2 (en) * 2002-10-08 2009-02-17 Abbott Laboratories Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040157836A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040068012A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7288538B2 (en) * 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
WO2004073634A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0318094D0 (en) * 2003-08-01 2003-09-03 Pfizer Ltd Novel combination
JP4870562B2 (ja) * 2003-09-12 2012-02-08 メルク セローノ ソシエテ アノニム 糖尿病の治療のためのスルホンアミド誘導体
GB0325291D0 (en) * 2003-10-29 2003-12-03 Pfizer Ltd Novel combination
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
NZ552284A (en) 2004-05-24 2010-01-29 Amgen Inc Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1802572B1 (de) * 2004-09-24 2009-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
DE102004047272A1 (de) * 2004-09-24 2006-04-06 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE102005000666B3 (de) * 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
RU2008105481A (ru) * 2005-07-18 2009-08-27 Байер ХельсКер АГ (DE) Новое применение активаторов и стимуляторов растворимой гуанилатциклазыдля профилактики или лечения почечных расстройств
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US8541592B2 (en) 2005-11-22 2013-09-24 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20070225284A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Bernd Buchmann Inhibitors of soluble adenylate cyclase
EP2139907B1 (en) * 2007-02-14 2013-08-14 Basf Se Electroluminescent metal complex
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
BRPI0815057B8 (pt) 2007-08-03 2021-05-25 Romark Laboratories Lc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
ES2360929T3 (es) * 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
MX2010003071A (es) * 2007-10-05 2010-04-01 Sanofi Aventis Deutschland Uso de n-fenilamidas de acido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor.
CA2720343A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
WO2010022388A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novomer, Inc. Catalysts and methods for polymer synthesis
SG172841A1 (en) * 2009-01-17 2011-08-29 Bayer Schering Pharma Ag Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
AP3074A (en) 2009-05-12 2014-12-31 Romark Lab Lc Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
JP5932640B2 (ja) 2009-06-26 2016-06-08 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． インフルエンザを治療するための化合物および方法
HUE028008T2 (hu) * 2010-02-05 2016-11-28 Adverio Pharma Gmbh sGC stimulátorok vagy sGC aktivátorok önmagukban és PDE5 inhibitorokkal való kombinációban cisztás fibrózis kezelésére
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2955143C (en) * 2010-05-26 2020-02-11 Claudia Hirth-Dietrich The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc).
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DK2588465T3 (en) 2010-06-30 2017-05-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc SGC stimulators
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
EP3112363A1 (en) 2011-12-27 2017-01-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension
KR101475056B1 (ko) 2012-06-29 2014-12-22 동국대학교 산학협력단 설폰아미드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 ｃ형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
WO2014100733A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
MX361208B (es) 2013-03-15 2018-11-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EA032028B1 (ru) 2013-12-11 2019-03-29 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
EP2990403A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
CA2961489A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Glen Robert RENNIE Sgc stimulators
CA2959757A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EA201792346A1 (ru) 2015-05-06 2018-05-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ, sGC АКТИВАТОРОВ, ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИЯХ С PDE5 ИНГИБИТОРАМИ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЛЬЦЕВИДНЫХ ЯЗВ (DU), СОПУТСТВУЮЩИХ СИСТЕМНОМУ СКЛЕРОЗУ (SSc)
SI3325013T2 (sl) 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
CN105111119B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111118B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 L‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
CN105085346B (zh) * 2015-08-14 2017-03-29 天津小新医药科技有限公司 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085345B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105152996B (zh) * 2015-08-14 2017-04-12 天津小新医药科技有限公司 一类l‑薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
MA45588A (fr) 2016-07-07 2019-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formes solides d'un stimulateur de la gcs
EP3481837B1 (en) 2016-07-07 2023-12-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
CR20220309A (es) 2016-09-02 2022-09-16 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sgc
JP7237823B2 (ja) 2016-10-11 2023-03-13 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｓｇｃアクチベーターとミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとを含む組合せ
SG10202104865UA (en) 2016-11-08 2021-06-29 Cyclerion Therapeutics Inc Treatment of cns diseases with sgc stimulators
MA46755A (fr) 2016-11-08 2021-06-02 Cyclerion Therapeutics Inc Stimulateurs de sgc
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
JP7337067B2 (ja) 2017-12-19 2023-09-01 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬
PE20210124A1 (es) 2018-03-07 2021-01-19 Cyclerion Therapeutics Inc FORMAS CRISTALINAS DE UN ESTIMULANTE DE LA GUANILIL CICLASA SOLUBLE (sGC)
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
US20210177846A1 (en) 2018-07-11 2021-06-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
US20230128032A1 (en) 2020-03-31 2023-04-27 Curtails Llc Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death
BR112023021851A2 (pt) 2021-04-20 2024-02-06 Tisento Therapeutics Inc Estimulantes de sgc
EP4326268A1 (en) 2021-04-20 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB876526A (en) 1957-12-24 1961-09-06 Geigy Ag J R Process for the production of new aminobenzoic acid derivatives and their use in pest control
US3737316A (en) * 1971-08-31 1973-06-05 Eastman Kodak Co Two-equivalent sulfonamido couplers
FR2201083A1 (en) * 1972-09-28 1974-04-26 Ferlux 6-Phenyl pyrimidine-4-carboxylic acids - analgesics, vasodilators, cardiac stimulants and respiratory analeptics
JPH01206338A (ja) 1988-02-15 1989-08-18 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH04285955A (ja) 1991-03-14 1992-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2673061B2 (ja) 1991-07-23 1997-11-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US6048897A (en) * 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
JPH0756293A (ja) 1993-08-18 1995-03-03 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US6176874B1 (en) 1993-10-18 2001-01-23 Masschusetts Institute Of Technology Vascularized tissue regeneration matrices formed by solid free form fabrication techniques
DE69628740T2 (de) * 1995-04-04 2004-05-13 Encysive Pharmaceuticals Inc., Bellaire Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- und biphenylsulfonamide und derivate zur modulation der endothelin-aktivität
JPH0943786A (ja) 1995-07-28 1997-02-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IT1285454B1 (it) 1996-01-25 1998-06-08 Mario Ciucani Macchina perfezionata per la cucitura di articoli vari, in particolare articoli di pelle e similari
DE19705133A1 (de) 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
NZ336898A (en) 1997-04-28 2001-10-26 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19749453A1 (de) 1997-11-10 1999-05-12 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
HU228111B1 (en) 1998-07-08 2012-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
DE19834629A1 (de) * 1998-07-31 1998-12-03 Novartis Ag Herbizides Mittel
JP2002523451A (ja) * 1998-09-01 2002-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カリウムチャネル抑制剤および方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1038346A1 (en) 2002-03-15
EP1614678A2 (en) 2006-01-11
KR100720844B1 (ko) 2007-05-25
MY134696A (en) 2007-12-31
CN1332943C (zh) 2007-08-22
US20020061887A1 (en) 2002-05-23
AR035306A1 (es) 2004-05-12
CA2336807A1 (en) 2000-01-20
TR200100147T2 (tr) 2001-05-21
CA2336807C (en) 2010-04-13
EP1095016A1 (en) 2001-05-02
BR9911914B1 (pt) 2010-10-19
DE69928260T2 (de) 2006-07-20
NO20010013D0 (no) 2001-01-02
US20080096936A1 (en) 2008-04-24
US20040186145A1 (en) 2004-09-23
AU4616099A (en) 2000-02-01
US6335334B1 (en) 2002-01-01
PL199236B1 (pl) 2008-08-29
ID26773A (id) 2001-02-08
JP2006143737A (ja) 2006-06-08
DE69928260D1 (de) 2005-12-15
BR9911914A (pt) 2001-03-27
JP4422670B2 (ja) 2010-02-24
CZ200151A3 (en) 2001-05-16
CL2004000031A1 (es) 2005-04-22
EP1614678A3 (en) 2006-03-22
EP1614678B1 (en) 2014-01-01
HUP0104905A2 (en) 2002-06-29
ES2251200T3 (es) 2006-04-16
DK1095016T3 (da) 2006-03-13
PL345539A1 (en) 2001-12-17
TWI234558B (en) 2005-06-21
CN1308606A (zh) 2001-08-15
ATE309206T1 (de) 2005-11-15
US8106213B2 (en) 2012-01-31
KR20010083091A (ko) 2001-08-31
US20120108573A1 (en) 2012-05-03
JP2002520309A (ja) 2002-07-09
US6881735B2 (en) 2005-04-19
CZ302691B6 (cs) 2011-09-07
US7326789B2 (en) 2008-02-05
JP3786579B2 (ja) 2006-06-14
NO20010013L (no) 2001-03-01
HUP0104905A3 (en) 2005-04-28
AU761983B2 (en) 2003-06-12
US8541410B2 (en) 2013-09-24
EP1095016B1 (en) 2005-11-09
WO2000002851A1 (en) 2000-01-20
NO327755B1 (no) 2009-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228111B1 (en) Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
RU2234497C2 (ru) Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения
US7300950B2 (en) Pyrazole derivatives, their preparation and their use in pharmaceuticals
JP4422335B2 (ja) グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸ｎ−アリールアミド
JP4700194B2 (ja) 置換４−アミノ−２−アリールテトラヒドロキナゾリン、その製造、その使用およびそれを含む医薬組成物
JP2002520387A (ja) ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
MXPA00012966A (es) N-arilamidas de acido sulfonilaminocarboxilico con sustitucion de azufre, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las contienen
DE19903126A1 (de) Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees