ES2527948T3 - Uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en la que A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4); R1 es Het; R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo; dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4)-O-; heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre; Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

Description

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DESCRIPCIÓN

Uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor

La presente invención se refiere al uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo de fórmula I,

imagen2R6O OO R5

AS N R1

H R4 I

NH R3

imagen3 S R2O O

en la que A y R1 a R6 tienen los significados indicados a continuación, para tratar el dolor y para fabricar un medicamento para el tratamiento del dolor, en donde el dolor a tratar es dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

El dolor, como define la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el daño tisular real o potencial, o se describe en términos de dicho daño. El dolor puede ser dolor agudo o dolor crónico. En particular, en el caso del dolor agudo, el dolor tiene una función protectora para el cuerpo y es incluso vital para la supervivencia en cuanto que incita al organismo a evitar la exposición adicional o reexposición a los estímulos que causaron el dolor, por ejemplo un impacto térmico o mecánico, o a buscar una cura para una disfunción, y así evita una lesión mayor y daño tisular. Sin embargo, a parte de este aspecto beneficioso, el dolor en general pone tensión en el cuerpo y puede ser intolerable, y con frecuencia es necesario aliviarlo mediante un tratamiento para el dolor adecuado además de tratar la causa del dolor si esto último es posible. Existe en particular la necesidad de tratamiento del dolor en el caso del dolor crónico, por ejemplo en el caso del dolor neuropático que es producido por una lesión o disfunción en el sistema nervioso, dolor inflamatorio o dolor asociado con cáncer, en cuyo caso la causa del dolor a menudo no se conoce o no se puede tratar de forma satisfactoria.

Se usan productos farmacéuticos pertenecientes a un gran número de grupos de sustancias diferentes para tratar el dolor agudo o crónico, que tienen diferentes modos de acción y perfiles de propiedades y actúan en el sistema nervioso central o interfieren con diferentes partes del sistema nociceptivo. Como ejemplos se pueden mencionar opiáceos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa y anticonvulsivos, y los compuestos específicos morfina, metamizol, carbamazepina, rofecoxib, ibuprofeno y ácido acetilsalicílico. Además de su actividad analgésica, presentan en parte otras actividades farmacológicas tales como por ejemplo acción antiflogística o antipirética, que proporcionan un beneficio adicional. Pero, a pesar de la disponibilidad de un gran número de analgésicos, el tratamiento del dolor todavía no se ha solucionado satisfactoriamente, y hay una necesidad constante de otros analgésicos potentes que sean tolerados bien y presenten un perfil de propiedades favorable y se puedan usar en el tratamiento de diferentes tipos de dolor, tales como dolor neuropático o dolor inflamatorio, por ejemplo.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula I alivian el dolor y se pueden usar como analgésicos en el tratamiento del dolor. Los compuestos de fórmula I se han descrito en el documento WO 00/02851 y US 6335334, por ejemplo, como activadores de la guanilato ciclasa soluble que se puede usar en particular en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertensión, angina de pecho o insuficiencia cardiaca. No se ha descrito una actividad analgésica de los compuestos de fórmula I. En el documento US 2003/0064992 se describen algunos derivados de N-arilamida del ácido (tio)antranílico, que inhiben la actividad de tirosina quinasa del receptor de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y la angiogénesis, y su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, retinopatía, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades tales como enfermedades inflamatorias o dolor. En el documento US 2003/0064992 no se dan datos que apoyen una actividad analgésica, y no se sugieren ni prevén las características estructurales específicas de los compuestos de la presente invención ni su actividad analgésica en el documento US 2003/0064992.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I,

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imagen5 R6O O imagen6 O R5

imagen7AS

imagen8R1N

H IR4

imagen9 NH R3 S

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imagen11 imagen12 imagen13R2

O O

donde A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4); R1 es Het; R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo; dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4)-O-; heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre; Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno

o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

También son objeto de la invención un compuesto de fórmula I como se ha definido antes, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para usar en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio

o dolor neuropático. También se describe en esta memoria una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido antes en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Si los grupos o sustituyentes pueden aparecer varias veces en los compuestos de fórmula I, tales como, por ejemplo, sustituyentes alquilo, todos ellos, independientemente entre sí, pueden tener los significados indicados y en cada caso pueden ser iguales o diferentes.

Los grupos alquilo pueden ser lineales, es decir de cadena lineal, o ramificados. Esto también se aplica cuando son parte de otro grupo, por ejemplo grupo alquil-O- (grupo alcoxi). Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Ejemplos de grupos alquil-O- son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

Grupos fenilo, heteroarilo y fenileno pueden no estar sustituidos o llevar uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, o uno

o dos dependiendo de la definición respectiva, de los sustituyentes indicados que pueden ser iguales o diferentes y pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En restos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6 o posición 3,4,5. El grupo fenileno divalente que representa el grupo A, que es 1,4-fenileno (para-fenileno) puede estar no sustituido o sustituido como se indica. Ejemplos de grupos fenilo que pueden aparecer en los compuestos de fórmula I y representan R2, por ejemplo, son fenilo no sustituido, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo (m-tolilo), 4-metil-fenilo (ptolilo), 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2-cloro-3-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-5-fluoro-fenilo, 2cloro-6-fluoro-fenilo, 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-5-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro3-fluoro-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil

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fenilo y 3,5-dimetil-fenilo.

Un grupo heteroarilo que representa el grupo R2 es un resto de un heterociclo aromático de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre o dos heteroátomos en el anillo uno de 5 los cuales es un átomo de nitrógeno y el otro de los cuales se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos en el anillo pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. Ejemplos de grupos heteroarilo son pirrolilo (1Hpirrolilo), furanilo, tiofenilo (tienilo), imidazolilo (1H-imidazolilo), pirazolilo (1H-pirazolilo), oxazolilo (1,3-oxazolilo), isoxazolilo (1,2-oxazolilo), tiazolilo (1,3-tiazolilo), isotiazolilo (1,2-tiazolilo), todos los cuales pueden estar sustituidos como se indica. Un grupo heteroarilo que representa el grupo R2 está unido preferiblemente al átomo de azufre en el grupo 10 R2-S(O)2- por un átomo de carbono, cuyo átomo de carbono puede estar presente en cualquier posición. Por ejemplo, un grupo furilo puede ser furan-2-ilo (2-furilo) o furan-3-ilo (3-furilo), un grupo tiofenilo (tienilo) puede ser tiofen-2-ilo (2tienilo) o tiofen-3-ilo (3-tienilo), un grupo imidazolilo puede ser imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo, un grupo tiazolilo puede ser tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo, un grupo isoxazolilo puede ser isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo o isoxazol-5-ilo. Los sustituyentes en grupos heteroarilo sustituidos pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. 15 Por ejemplo, en un grupo furan-2-ilo y grupo tiofen-2-ilo los sustituyentes pueden estar presentes en la posición 3 y/o posición 4 y/o posición 5, en un grupo furan-3-ilo y grupo tiofen-3-ilo en la posición 2 y/o posición 4 y/o posición 5, en un grupo imidazol-2-ilo en la posición 1 y/o posición 4 y/o posición 5, en un grupo imidazol-4-ilo en la posición 1 y/o posición 2 y/o posición 5, en un grupo imidazol-5-ilo en la posición 1 y/o posición 2 y/o posición 4, en un grupo tiazol-2ilo en la posición 4 y/o posición 5, en un grupo tiazol-4-ilo en la posición 2 y/o posición 5, en un grupo tiazol-5-ilo en la 20 posición 2 y/o posición 4, en un grupo isoxazol-3-ilo en la posición 4 y/o posición 5, en un grupo isoxazol-4-ilo en la posición 3 y/o posición 5, en un grupo isoxazol-5-ilo en la posición 3 y/o posición 4. En el caso de que un grupo heteroarilo comprenda un átomo de nitrógeno en el anillo que lleva un átomo de hidrógeno o un sustituyente, tal como en el caso de un grupo pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, en una realización de la invención, el sustituyente en dicho átomo de nitrógeno del anillo se elige de alquilo (C1-C4) y CF3, en particular de alquilo (C1-C4), y los sustituyentes en los átomos

25 de carbono del anillo son como se indican. Ejemplos de grupos heteroarilo que pueden aparecer en los compuestos de fórmula I y representan R2, son tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2cloro-tiofen-3-ilo, 4-cloro-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 3,4-dicloro-tiofen-2-ilo, 3,5-dicloro-tiofen-2-ilo, 4,5-dicloro-tiofen2-ilo, 2,4-dicloro-tiofen-3-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 4,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo.

30 R1 que representa Het está unido al átomo de azufre en el grupo -A-S(O)2- por un átomo de nitrógeno del anillo. El heteroátomo adicional en el anillo que puede estar presente en el grupo Het además del átomo de nitrógeno del anillo por el cual está unido el Het, puede estar en cualquier posición. En una realización de la invención, el heteroátomo adicional del anillo está presente en una posición que no es adyacente al átomo de nitrógeno del anillo por el cual está

35 unido el grupo Het, es decir, el heteroátomo adicional del anillo está separado del átomo de nitrógeno del anillo al que está unido el Het por al menos un átomo de carbono del anillo, por ejemplo, por dos átomos de carbono del anillo. En el grupo Het pueden estar presentes uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco, sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, por ejemplo sustituyentes metilo, en cualesquiera posiciones, independientemente entre sí en todos los átomos de carbono del anillo y/o en un átomo de nitrógeno adicional del anillo. Si hay presente un átomo de azufre

40 como el heteroátomo adicional del anillo, puede llevar uno o dos grupos oxo (=O), es decir, puede estar presente en forma de un grupo sulfóxido -S(O)- o un grupo sulfona -S(O)2-. Ejemplos del grupo Het son pirrolidin-1-ilo (pirrolidino), pirazolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo (1,3-oxazolidin-3-ilo), tiazolidin-3-ilo (1,3-tiazolidin-3-ilo), piperidin-1-ilo (piperidino), perhidropirimidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, perhidro-1,3-oxazin-3-ilo, morfolin-4-ilo (morfolino), perhidro-1,3tiazin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo (tiomorfolino), perhidroazepin-1-ilo, perhidro-1,4-diazepin-1-ilo (homopiperazin-1-ilo) y

45 perhidro-1,4-oxazepin-4-ilo, todos los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes alquilo en uno

o más átomos de carbono del anillo y/o en el átomo de nitrógeno del anillo por el cual el grupo no está unido al grupo -A-S(O)2-, y/o el cual puede llevar en el átomo de azufre del anillo uno o dos grupos oxo, y por lo tanto también puede encontrarse en los compuestos de fórmula I en forma de un grupo tal como 2-metil-piperidin-1-ilo, 3-metil-piperidin-1-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, cis-2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, 3,5-dimetil-piperidin-1-ilo, cis-3,5-dimetil

50 piperidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, cis-2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 3,5dimetil-morfolin-4-ilo, cis-3,5-dimetil-morfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo o 4-metil-perhidro1,4-diazepin-1-ilo, por ejemplo.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo, más preferentemente flúor o cloro.

55 La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de fórmula I, pueden todos, independientemente entre sí, tener la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros posibles, y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación. Por lo

60 tanto, los enantiómeros son objetivo de la invención en forma de enantiómero puro, tanto como antípodas levógiros como dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. En el caso de una isomería cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, como así también mezclas de estas formas en todas las proporciones. La preparación de los estereoisómeros individuales puede llevarse a cabo, si se desea, mediante la separación de una mezcla de isómeros mediante métodos habituales, por ejemplo mediante

65 cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de partida estereoquímicamente uniformes para la síntesis, o mediante síntesis estereoselectiva. Opcionalmente, puede llevarse a cabo una derivatización antes de una separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de fórmula I o en la etapa de un intermedio durante la síntesis. La invención también incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.

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Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también incluye las sales

fisiológica o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular las sales farmacéuticamente utilizables. Por lo

tanto, los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y se

pueden utilizar de acuerdo con la invención como sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo o sales de 10 amonio, por ejemplo. Ejemplos de dichas sales son sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio

o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o

aminoácidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden

estar protonados, pueden estar presentes y pueden usarse de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de

adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo como sales con cloruro de hidrógeno, bromuro de 15 hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos

naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido

fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido

fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido

isonicotínico, ácido cítrico o ácido adípico. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y 20 básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, las sales internas o

betaínas (iones híbridos). Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I por métodos

habituales conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por combinación con una base o ácido orgánico o

inorgánico en un disolvente, o por intercambio de aniones o intercambio de cationes de otras sales. La presente

invención incluye además todos los solvatos fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I, por ejemplo 25 hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados, profármacos y metabolitos activos de los compuestos de

fórmula I.

Si el grupo A está sustituido, es decir, lleva uno o más sustituyentes adicionales además del grupo R1-S(O)2- y el grupo

carboxamida representados en la fórmula I, está preferiblemente sustituido con un sustituyente. Preferiblemente, los 30 sustituyentes en el grupo A que representa fenileno se eligen de flúor, cloro y alquilo (C1-C4), en particular

preferiblemente de flúor, cloro y metilo. En una realización de la invención los sustituyentes en el grupo A que

representa fenileno se eligen de alquilo (C1-C4), y en particular son sustituyentes metilo. En una realización de la

invención un grupo A que representa fenileno no está sustituido, es decir, además del grupo R1-S(O)2- y el grupo

carboxamida representados en la fórmula I lleva cuatro átomos de hidrógeno. En una realización de la invención A es 35 1,4-fenileno no sustituido.

R2 es fenilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos sustituidos con uno, dos o tres, preferiblemente uno o dos

sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes sobre R2 se eligen preferiblemente de halógeno, alquilo (C1-C4), en

especial preferiblemente de flúor, cloro y alquilo (C1-C4), más en especial preferiblemente de cloro y alquilo (C1-C4), por 40 ejemplo de cloro y metilo. En una realización de la invención, R2 es fenilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos

sustituidos con uno o dos átomos de halógeno iguales o diferentes, preferiblemente átomos de flúor y/o cloro. En otra

realización de la invención, R2 es fenilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos sustituidos con uno o dos átomos

de cloro. En una realización de la invención, R2 es fenilo que puede estar sustituido de cualquiera de las formas

mencionadas y preferiblemente está sustituido de cualquiera de las formas mencionadas. En otra realización de la 45 invención, R2 es heteroarilo que puede estar sustituido de cualquiera de las formas mencionadas y preferiblemente está

sustituido de cualquiera de las formas mencionadas.

R3, R4, R5 y R6 que representan halógeno preferiblemente es flúor o cloro, más preferiblemente cloro. R3, R4, R5 y R6

que representan alquilo (C1-C4) preferiblemente es metilo, y R3, R4, R5 y R6 que representan alquil(C1-C4)-O50 preferiblemente es metoxi. Dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6,

que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener cualquiera de los significados indicados incluyendo hidrógeno. En

una realización de la invención, al menos uno de los grupos R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno y los otros de los grupos

R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, pueden tener cualquiera de los significados indicados incluyendo

hidrógeno, es decir, en esta realización el anillo de benceno que lleva R3, R4, R5 y R6 que se representa en la fórmula I, 55 está sustituido con al menos un sustituyente. En una realización de la invención, uno o dos de los grupos R3, R4, R5 y

R6, por ejemplo uno de los grupos R3, R4, R5 y R6, no son hidrógeno y así se seleccionan independientemente entre sí

de halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O- o de los grupos comprendidos por cualquiera de las definiciones

preferidas de R3, R4, R5 y R6 que son diferentes de hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

Si uno o dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 no son hidrógeno, estos grupos pueden ser sólo el grupo R3, o sólo el grupo 60 R4, o sólo el grupo R5, o sólo el grupo R6, o los grupos R3 y R4, o los grupos R3 y R5, o los grupos R3 y R6, o los grupos

R4 y R5, o los grupos R4 y R6, o los grupos R5 y R6, siendo entonces los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6 hidrógeno.

Si uno o dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 no son hidrógeno, estos grupos preferiblemente son sólo el grupo R4, o sólo

el grupo R5, o sólo el grupo R6, o los grupos R4 y R5, o los grupos R4 y R6, o los grupos R5 y R6, más preferiblemente

sólo grupo R4, o sólo el grupo R5, o sólo el grupo R6, o los grupos R4 y R5, o los grupos R5 y R6, en particular 65 preferiblemente sólo el grupo R4, o sólo el grupo R5, o los grupos R4 y R5, más en particular preferiblemente sólo el

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grupo R5 o los grupos R4 y R5, siendo entonces hidrógeno los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6. En una realización de la invención, R5 es diferente de hidrógeno y se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-, preferiblemente de halógeno y alquil(C1-C4)-O-, en particular preferiblemente de halógeno, R4 se elige de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-, preferiblemente de hidrógeno, halógeno y alquil(C1-C4)-O-, en particular preferiblemente de 5 hidrógeno y alquil(C1-C4)-O-, y R3 y R6 son hidrógeno, en los que el R4 y/o R5 que representa halógeno preferiblemente es flúor o cloro, más preferiblemente cloro, el R4 y/o R5 que representa alquilo (C1-C4) preferiblemente es metilo, y el R4 y/o R5 que representa alquil(C1-C4)-O- preferiblemente es metoxi. En otra realización de la invención, uno o dos de los grupos R4 y R5 se eligen independientemente entre sí de hidrógeno, cloro y metoxi y los otros de los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, en los que al menos uno de los grupos R3, R4, R5 y R6 es diferente de hidrógeno. En otra

10 realización de la invención, R5 es cloro y R3, R4 y R6 son hidrógeno. En otra realización de la invención, R4 y R5 son metoxi y R3 y R6 son hidrógeno.

En una realización de la invención, el grupo heteroarilo es el grupo tiofenilo (tienilo) o un resto de un heterociclo aromático de 5 miembros que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo y un heteroátomo adicional en el anillo 15 elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, todos los cuales pueden estar sustituidos como se ha indicado con respecto al grupo R2. En otra realización de la invención, el grupo heteroarilo se elige de tiofenilo (tienilo), pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo, preferiblemente de tiofenilo (tienilo), oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo, más preferiblemente de tiofenilo (tienilo), isoxazolilo y tiazolilo, en particular preferiblemente de tiofenilo (tienilo) e isoxazolilo, los cuales pueden estar todos sustituidos como se ha indicado con respecto al grupo R2. En una realización de la invención, R2 es 20 tiofenilo (tienilo) que puede estar sustituido como se ha indicado con respecto al grupo R2, por ejemplo con cloro y/o metilo, en particular con cloro, y puede ser tiofen-2-ilo (2-tienilo) o tiofen-3-ilo (3-tienilo), en particular tiofen-2-ilo. En otra realización de la invención, R2 es isoxazolilo que puede estar sustituido como se ha indicado con respecto al grupo R2, por ejemplo con cloro y/o metilo, en particular con metilo, y puede ser isoxazol-3-ilo o isoxazol-4-ilo o isoxazol-5-ilo, en particular isoxazol-4-ilo. En otra realización de la invención, R2 es tiazolilo que puede estar sustituido como se ha

25 indicado con respecto al grupo R2, por ejemplo con cloro y/o metilo, en particular con metilo, y puede ser tiazol-2-ilo o tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo, en particular tiazol-5-ilo.

Preferiblemente, Het es un resto de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros como se ha especificado, más preferiblemente un resto de un heterociclo de 6 miembros como se ha especificado. El heteroátomo adicional en el 30 anillo que puede estar presente en Het, se elige preferiblemente de oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y más preferiblemente es oxígeno. En una realización de la invención, el grupo Het contiene un heteroátomo adicional en el anillo que se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre, y preferiblemente se elige de oxígeno y azufre, y más preferiblemente es oxígeno, además del átomo de nitrógeno por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo. En otra realización de la invención, 35 el grupo Het no contiene un heteroátomo adicional en el anillo además del átomo de nitrógeno por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-. El número de sustituyentes alquilo que pueden estar presentes en el grupo Het, es preferiblemente uno, dos, tres o cuatro, más preferiblemente uno, dos o tres, por ejemplo uno o dos. Los sustituyentes alquilo que están presentes en Het, son preferiblemente grupos metilo. En una realización de la invención, el grupo Het no está sustituido con sustituyentes alquilo. En otra realización de la invención, el grupo Het está sustituido con 40 sustituyentes alquilo de cualquiera de las formas mencionada. En una realización de la invención, Het se elige de pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y perhidroazepin-1-ilo, preferiblemente de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo, más preferiblemente de piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo, en particular preferiblemente de morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo, todos los cuales pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con sustituyentes alquilo de cualquiera 45 de las formas mencionadas, y así también pueden encontrarse en los compuestos de fórmula I en forma de un grupo tal como 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, cis-2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, 3,5-dimetil-piperidin-1-ilo, cis-3,5-dimetil-piperidin-1-ilo, 4metil-piperazin-1-ilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, cis-2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 3,5-dimetil-morfolin-4-ilo, cis-3,5-dimetilmorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo ó 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, por ejemplo. En otra realización de la invención, Het es morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con alquilo de cualquiera de las formas mencionadas. En esta última 50 realización, Het preferiblemente es morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con dos sustituyentes alquilo (C1-C4), es decir, Het se elige de morfolin-4-ilo y di-(alquil(C1-C4))-morfolin-4-ilo, y más preferiblemente es morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con dos sustituyentes metilo, es decir Het se elige de morfolin-4-ilo y dimetil-morfolin-4-ilo, y en particular preferiblemente se elige de morfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo y 3,5-dimetil-morfolin-4-ilo, y más en particular preferiblemente de morfolin-4-ilo y 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, en los que el 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo y 3,5-dimetil-morfolin

55 4-ilo pueden estar presentes en cualquier forma estereoisómera o una mezcla de formas estereoisómeros en cualquier proporción y preferiblemente están presentes en forma de cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo y cis-3,5-dimetil-morfolin-4-ilo. En otra realización de la invención, Het es cis-2,6-dimetil-morfolin-4-ilo. En otra realización de la invención, Het es morfolin4-ilo no sustituido.

60 En compuestos preferidos según la presente invención, o las realizaciones preferidas de la presente invención, uno cualquiera o más elementos estructurales tales como los grupos y sustituyentes en los compuestos de fórmula I se definen como en cualquiera de las definiciones preferidas de los elementos o en cualquier realización específica y/o pueden tener uno o más de los significados específicos que se mencionan como ejemplos de los elementos, en los que todas las combinaciones de una o más definiciones y/o realizaciones preferidas y/o significados específicos son un

65 objetivo de la presente invención. También con respecto a todos los compuestos preferidos de la fórmula I, todas las formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente aceptables, son un objetivo de la presente invención. Por ejemplo, en una realización de la invención el compuesto usado es un compuesto de fórmula I, en la que A es 1,4-fenileno no sustituido;

imagen17

5 R1 es Het; R2 es fenilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4); R3 y R6 son hidrógeno, R4 se elige de hidrógeno, halógeno y alquil (C1-C4)-O-, y R5 se elige de halógeno y alquil (C1C4)-O-;

10 heteroarilo se elige de tiofenilo y un resto de un heterociclo aromático de 5 miembros que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo y un heteroátomo adicional en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; Het es un resto de un heterociclo saturado monocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y el cual puede contener un heteroátomo adicional en el anillo elegido de oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y el cual puede estar

15 sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes; en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, en el que en esta realización el heteroarilo se elige preferiblemente de tiofenilo e isoxazolilo.

20 En otra realización de la invención el compuesto usado es un compuesto de fórmula I, en la que A es 1,4-fenileno no sustituido; R1 es Het; R2 es heteroarilo que puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

25 R3, R4 y R6 son hidrógeno y R5 es cloro; heteroarilo se elige de tiofenilo e isoxazolilo; Het es morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con dos sustituyente metilo; en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

30

En otra realización de la invención el compuesto de fórmula I usado se elige de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-4,5-dimetoxi-benzamida, 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, y

35 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida,

o una de sus sales fisiológicamente aceptable, y preferiblemente se elige de 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida y 5cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, o una de sus sales fisiológicamente aceptable. En otra realización de la invención el compuesto de fórmula I usado es la 5-cloro-2-(5

40 cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

En otra realización de la invención, se usa un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, en el que la sal fisiológicamente aceptable es una sal de sodio. En otra realización de la invención, se usa un compuesto que

45 se elige de sal de sodio de la 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, sal de sodio de la 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, y sal de sodio de la 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)benzamida,

50 y se elige preferiblemente de la sal de sodio de la 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)fenil)-benzamida y la sal de sodio de la 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)benzamida. En otra realización de la invención, el compuesto usado es la sal de sodio de la 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida.

55

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en los documentos WO 00/02851 y US 6335334, y como se resume como ejemplo a continuación. En un procedimiento, primero se hace reaccionar un ácido antranílico de fórmula II con un cloruro de sulfonilo de fórmula R2-S(O)2-Cl o un anhídrido de ácido sulfónico en presencia de una base en un disolvente tal como agua, piridina o un éter, por ejemplo, para dar un compuesto de fórmula III. Las bases 60 adecuadas son bases inorgánicas como carbonato sódico o bases orgánicas como, por ejemplo, piridina o trietilamina. En los compuestos de partida y productos intermedios de fórmulas II y III, así como en los compuestos de fórmulas IV, V y VI y los otros compuestos de partida y productos intermedios en la síntesis, los grupos A y R1 a R6 se definen como en los compuestos de fórmula I. El ácido sulfonilaminobenzoico de fórmula III se puede activar, por ejemplo, por reacción con un agente de cloración tal como pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo en un 65 disolvente inerte, para dar cloruro de ácido de fórmula IV que posteriormente se hace reaccionar con una anilina

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imagen19

opcionalmente sustituida.

imagen20 R6O imagen21 R6O

R5

R5

OH

OH

imagen22

R4

R4

NH III

NH2

R3 R3

imagen23S

imagen24 imagen25R2

O

O

II

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R6

O

imagen27H

R5

VI

R4

O

La activación del grupo ácido carboxílico en los compuestos de fórmula III también puede llevarse a cabo en un modo diferente, por ejemplo mediante uno de los numerosos métodos para la formación de enlaces amida en la química de 5 péptidos, conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, por conversión en un anhídrido mixto o un éster activado

o usando una carbodiimida del tipo diciclohexilcarbodiimida. La reacción del ácido sulfonilaminobenzoico activado con una anilina opcionalmente sustituida se lleva a cabo favorablemente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, piridina, tetrahidrofurano o tolueno en ausencia o presencia de una base auxiliar inerte tal como, por ejemplo, una amina terciaria o piridina. La anilina opcionalmente sustituida que se usa en la reacción con el ácido activado, también puede

10 contener el grupo R1-S(O)2- y puede ser un compuesto de fórmula R1-S(O)2-A-NH2, y entonces la reacción proporciona directamente el compuesto final de fórmula I. El ácido activado también se puede hacer reaccionar primero con una anilina opcionalmente sustituida de fórmula H-A-NH2. El producto de reacción resultante de fórmula VI después se puede clorosulfonar en condiciones estándar y el grupo clorosulfonilo introducido posteriormente convertir en

imagen28

5

10

15

20

25

E08836080

14-01-2015

condiciones estándar en el grupo R1-S(O)2-, por ejemplo, por reacción con una amina de fórmula Het-H sola o en un disolvente como N-metilpirrolidona, dimetilformamida, tolueno o un éter, opcionalmente en presencia de una base auxiliar. De una forma similar, el ácido activado se puede hacer reaccionar con una fluorosulfonilanilina opcionalmente sustituida de fórmula F-S(O)2-A-NH2 y el fluorosulfonilo intermedio obtenido de fórmula V se puede convertir en condiciones estándar en el compuesto de fórmula I por reacción con una amina de fórmula Het-H.

Compuestos de fórmula I también se pueden obtener activando primero un ácido nitrobenzoico de fórmula VII, por ejemplo, convirtiéndolo en el respectivo cloruro de ácido de fórmula VIII o por otro procedimiento como se ha mencionado antes, y después haciéndolo reaccionar con una anilina de fórmula R1-S(O)2-A-NH2 de forma análoga a los procedimientos descritos antes, para dar un compuesto de fórmula X. En los compuestos de partida y productos intermedios de fórmulas VII, VIII y X, así como en los compuestos de fórmulas IX y XI y los otros compuestos de partida y productos intermedios en la síntesis, los grupos A y R1 a R6 se definen como en los compuestos de fórmula I. En este procedimiento, como la anilina también se puede usar una fluorosulfonilanilina opcionalmente sustituida de fórmula FS(O)2-A-NH2 y en el fluorosulfonilo intermedio de fórmula IX obtenido, el grupo fluorosulfonilo se puede convertir en condiciones estándar en el grupo R1-S(O)2- por reacción con una amina de fórmula Het-H.

R6 O

R6 O R5 imagen29

imagen30R5 OH Cl

R4

NO2 R4 VIII

NO2 R3

R3

VII imagen31R6O Oimagen32O

imagen33

R6O O imagen34 imagen35 O R5

AS imagen36R5

imagen37ASNimagen38 imagen39F

imagen40R1NH

H R4

NO2 R4

NO2 R3

R3 XIX

imagen41

imagen42 R6O OO imagen43 imagen44 imagen45 R6O O imagen46 O R5 AS R5

imagen47 imagen48AS

R1N

imagen49R1NH

imagen50 H R4

NH R4

NH2 R3

imagen51 imagen52 imagen53R3S R2

O O XI I

La reducción del grupo nitro en los productos nitro intermedios obtenidos de fórmula X para dar un grupo amino, puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal noble o níquel Raney en un disolvente como etanol, ácido acético glacial o una solución etanólica de cloruro de hidrógeno, o se puede llevar a cabo por reducción con un metal tal como cinc, estaño o hierro en presencia de un ácido. La reducción también se puede llevar a cabo, por ejemplo con cloruro de estaño (II) o por reacción con ditionito de sodio, favorablemente en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua como disolvente. La sulfonilación del grupo amino en el producto de reducción de la fórmula XI con un derivado de ácido sulfónico activado se puede llevar a cabo análogamente a las reacciones anteriormente descritas, por ejemplo con un cloruro de ácido sulfónico de fórmula R2-S(O)2-Cl en piridina, y finalmente da el compuesto de la fórmula I.

imagen54

Todas las reacciones para la síntesis de los compuestos de fórmula I son muy conocidas por sí mismas para los expertos en la técnica, y pueden llevarse a cabo en condiciones convencionales según, o de modo análogo a los procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos

5 de química orgánica), Thieme-Verlag, Stuttgart, u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. Dependiendo de las circunstancias de cada caso individual, para evitar las reacciones secundarias durante la síntesis de un compuesto de fórmula I, puede ser necesario o ventajoso bloquear de modo temporal los grupos funcionales introduciendo grupos protectores, y desprotegerlos en una etapa posterior de la síntesis, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores, que en una etapa de reacción posterior se convierten en los grupos funcionales deseados. Estas estrategias de síntesis, grupos protectores y grupos precursores que son adecuadas en cada caso individual son conocidas por los expertos en la técnica. Si se desea, los compuestos de fórmula I pueden purificarse mediante procedimientos de purificación habituales, por ejemplo mediante recristalización o cromatografía. Los compuestos de partida para la preparación de los compuestos de fórmula I están disponibles en el comercio, o pueden prepararse según, o de forma análoga a los procedimientos de la bibliografía.

15 Como se describe en los documentos WO 00/02851 y US 6335334 y puede demostrarse en ensayos conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, los ensayos descritos por U. Schindler et al., Mol. Pharmacol. 69 (2006), 12601268, y en los ensayos descritos en los documentos WO 00/02851 y US 6335334, los compuestos de fórmula I activan la hemoproteína, enzima guanilato ciclasa soluble (guanilil-ciclasa soluble, sGC). No actúan por liberación de NO (óxido nítrico) y activan también la sGC que es insensible al NO y en el que el hemo-hierro está presente en forma redox férrica.

La idoneidad de los compuestos de fórmula I para tratar el dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio y dolor neuropático se puede demostrar en diferentes modelos que son conocidos para el experto en

25 la técnica, por ejemplo en los modelos de ratones descritos a continuación. Debido a la pronunciada actividad analgésica que se ha encontrado sorprendentemente, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden usar en animales, en particular mamíferos incluyendo seres humanos, como medicamentos por sí mismos, en mezclas entre sí, por ejemplo como una mezcla de dos compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables, o junto con otros compuestos farmacológicamente activos, en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se usan para este propósito en forma de composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una o más sustancias vehículo farmacéuticamente aceptables, o vehículos y/o aditivos o sustancias auxiliares.

35 El tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático mediante los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables incluye el tratamiento del dolor agudo así como el tratamiento del dolor crónico. El tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático, como se entiende en la presente memoria, comprende tanto la terapia del dolor existente con el objetivo de aliviar o quitar el dolor, y la profilaxis o prevención del dolor en seres humanos o animales que son susceptibles a la aparición de dolor debido a cualquier enfermedad existente o procedimiento médico doloroso, por ejemplo, y necesitan dicha profilaxis o prevención, con el objetivo de prevenir o suprimir la aparición del dolor o una atenuación en el caso de que aparezca. Ejemplos de dolor crónico son dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, incluyendo dolor asociado con la osteoartritis y dolor asociado con artritis reumatoide, dolor inflamatorio

45 incluyendo dolor asociado con inflamación intestinal y dolor asociado con inflamación del músculo cardiaco, y dolor neuropático incluyendo neuralgia después de herpes zoster, dolor neuropático causado por disfunciones metabólicas tales como diabetes mellitus, dolor neuropático asociado con polineuropatía diabética, dolor neuropático después de una intervención quirúrgica y dolor neuropático inducido por quimioterapia. En una realización descrita en esta memoria, se utiliza un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento del dolor agudo. En otra realización descrita en esta memoria, se utiliza un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento del dolor crónico, incluyendo cualquiera de los ejemplos antes mencionados, por ejemplo el tratamiento del dolor inflamatorio o dolor neuropático, incluyendo cualquiera de los ejemplos antes mencionados. En otra realización descrita en esta memoria, se utiliza un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptable para el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad articular, incluyendo cualquiera de los ejemplos

55 antes mencionados, tales como el tratamiento dolor asociado con osteoartritis o dolor asociado con artritis reumatoide. En otra realización descrita en esta memoria, se utiliza un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptable para el tratamiento del dolor inflamatorio, incluyendo cualquiera de los ejemplos antes mencionados, tales como el tratamiento dolor asociado con inflamación intestinal o dolor asociado con inflamación del músculo cardiaco. En otra realización descrita en esta memoria, se utiliza un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento del dolor neuropático incluyendo cualquiera de los ejemplos mencionados, tales como el tratamiento de neuralgia después de herpes zoster, dolor neuropático causado por disfunciones metabólicas tales como diabetes mellitus, dolor neuropático asociado con polineuropatía diabética, dolor neuropático después de intervención quirúrgica o dolor neuropático inducido por quimioterapia.

65 Los medicamentos y las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la invención y que comprenden un

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compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables, se pueden administrar por vía enteral, por ejemplo oral o rectal, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos de película, comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, microcápsulas, supositorios, soluciones, tales como soluciones acuosas, alcohólicas o de aceite, jugos, gotas, jarabes, suspensiones o emulsiones. Los 5 medicamentos y las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intratecal o intraarticular, en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, por ejemplo. Otros ejemplos de formas de administración adecuadas son la administración percutánea, transdérmica y tópica, por ejemplo en forma de pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizadores, polvos, espumas, aerosoles o soluciones, administración en forma de implantes y administración por inhalación. Las

10 composiciones farmacéuticas también pueden presentar una liberación prolongada del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la invención se pueden producir usando métodos convencionales para producir composiciones farmacéuticas que son conocidos para un experto en la técnica. Para ello, se mezclan uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables con una o más sustancias 15 vehículo galénicas sólidas o líquidas y/o aditivos, y si se va a producir un producto de combinación, uno o más de otros principios farmacológicamente activos, y se lleva a una forma adecuada para la administración y dosificación, que después se puede usar como un medicamento en medicina humana o medicina veterinaria. Las composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz del compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables, que normalmente suma de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de la 20 composición farmacéutica. La cantidad del compuesto activo de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en la unidad de dosificación de la composición farmacéutica normalmente es de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, pero también puede ser mayor dependiendo de la naturaleza de la composición farmacéutica. Un objetivo adicional de la invención es un procedimiento para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor, que comprende llevar un

25 compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptable y una o más sustancias vehículo farmacéuticamente aceptables y aditivos, y opcionalmente uno o más compuestos farmacológicamente activos distintos, en una forma para la administración y dosificación.

Como sustancias vehículo para producir una composición farmacéutica, se pueden usar sustancias orgánicas o

30 inorgánicas que son adecuadas para el uso pretendido, por ejemplo, para la administración oral o parenteral, y no reaccionan con los compuestos activos de una forma indeseable, por ejemplo agua, solución salina, aceites vegetales, alcoholes tales como etanol, isopropanol, alcoholes bencílicos, 1,2-propanodiol, glicerol, polietilenglicoles, triacetato de glicerilo, gelatina, carbohidratos y derivados tales como lactosa, manitol o almidón, talco, lanolina, vaselina o carbonato de magnesio. También se pueden usar mezclas de dos o más sustancias vehículo, por ejemplo mezclas de dos o más

35 disolventes, tales como mezclas de uno o más disolventes orgánicos con agua. Los aditivos o sustancias auxiliares, que pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas incluyen agentes estabilizantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, espesantes, sales, por ejemplo para influir en la presión osmótica, agentes deslizantes, conservantes, colorantes, agentes de sabor, sustancias aromatizantes y sustancias tampón, tales como ácido esteárico, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, cloruro sódico, sílice y derivados de celulosa, por ejemplo. Las

40 composiciones farmacéuticas también pueden comprender uno o más principios activos. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar y usar los liofilizados resultantes para producir composiciones para inyección y composiciones para infusión, por ejemplo. A partir de los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables, también se pueden preparar preparaciones liposomales y usar para la administración tópica, por ejemplo.

45 La dosificación de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables en el uso de acuerdo con la invención depende del caso específico, y como es habitual debe ser adaptada individualmente por el médico con el fin de lograr un efecto óptimo. Por ejemplo, depende del sexo, edad, peso y sensibilidad individual del ser humano o animal que se va a tratar, de la fuerza y duración de la acción del compuesto usado, de si se trata un caso agudo o crónico, de

50 si se lleva a cabo terapia o profilaxis, de si el tratamiento se realiza a lo largo de un periodo de tiempo relativamente largo, o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de fórmula I. En general, un intervalo de dosis para tratar el dolor en seres humanos de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, es decir mg por kg de peso corporal diarios, es adecuado para lograr el efecto

55 pretendido en el caso de la administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg. La dosis diaria se puede administrar como una sola dosis o subdividida en varias dosis individuales, por ejemplo una, dos, tres o cuatro dosis individuales. Los compuestos de la fórmula y/o sus sales fisiológicamente aceptables también se puede administrar como un bolo o de forma continua, por ejemplo mediante infusión o infusión continua. Dependiendo del caso específico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosis mencionadas.

60

Ejemplo de compuestos y productos intermedios

1) Ácido 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoico Se disolvieron 33,71 g (0,32 mol) de carbonato de sodio en 250 ml de agua y se calentaron a 60ºC. Se introdujeron

65 25,00 g (0,13 mol) de ácido 2-amino-4,5-dimetoxi-benzoico en la solución, y a esta solución se le añadieron en porciones 29,55 g (0,14 mol) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo a lo largo de 15 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró con succión, el residuo se recogió en solución de hidrógeno-carbonato sódico al 1%, se filtró la solución y el producto se hizo precipitar por adición de ácido clorhídrico 1 N. Se obtuvieron 25,90 g (55%) de ácido 2-(4clorofenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoico de punto de fusión (p.f.) 212-214ºC.

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5

Análogamente, se obtuvieron:

2) Ácido 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoico; p.f.: 210°C

10 3) Ácido 5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzoico

4) Ácido 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-metil-benzoico; p.f.: 201°C

5) Cloruro de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilo

15 Se mezclaron 25,90 g (0,07 mol) de ácido 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoico con 75 ml de tolueno, se añadieron 17,30 g (0,08 mol) de pentacloruro de fósforo y la mezcla se agitó a 40-45ºC durante 2,5 h. Después, la mezcla se concentró a vacío hasta la mitad de su volumen, y el producto que precipitó se filtró con succión y se lavó con una cantidad pequeña de tolueno. Se obtuvieron 25,30 g (93%) de cloruro de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5dimetoxi-benzoilo que tiene un punto de fusión de 175-177ºC.

20

Análogamente, se obtuvieron: 6) Cloruro de 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilo; p.f.: 127°C

25 7) Cloruro de 5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzoilo; p.f.: 117°C 8) Cloruro de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-metil-benzoilo; p.f.: 114°C 9) Fluoruro de 4-((2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoil)-amino)-bencenosulfonilo

30 Se mezclaron 10,00 g (25,6 mmol) de cloruro de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilo con 300 ml de tolueno, se añadieron 4,49 g (25,6 mmol) de fluoruro de 4-aminobencenosulfonilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, el sólido precipitado se filtró con succión y se lavó con tolueno. Se obtuvieron 11,71 g (87%) del compuesto del título que tiene un punto de fusión de 216-219ºC.

35 Análogamente, se obtuvieron: 10) Fluoruro de 4-((5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoil)-amino)-bencenosulfonilo; p.f.: 242°C 11) Fluoruro de 4-((5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzoil)-amino)-bencenosulfonilo; p.f.: 232°C

40

12) Fluoruro de 4-((2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-metil-benzoil)-amino)-bencenosulfonilo; p.f.: 224°C

13) Fluoruro de 3-((5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoil)-amino)-bencenosulfonilo; p.f.: 224°C

45 14) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida Se disolvieron 500 mg (0,95 mmol) de fluoruro de 4-((2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoil)-amino)bencenosulfonilo en 1 ml de tiomorfolina y se calentaron hasta 90ºC durante 30 min. Para el tratamiento, la mezcla se vertió en 50 ml de hielo/ácido clorhídrico 1 N, el precipitado se filtró con succión, se secó en una cámara de secado al vacío sobre pentóxido de fósforo y se recristalizó en hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 378 g (65%) del compuesto

50 del título que tiene un punto de fusión de 241ºC.

Análogamente, se obtuvieron:

15) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 246°C

55

16) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 219°C 17) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 259°C

60 18) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 251°C 19) 5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 253°C 20) 5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 222°C

65 12

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21) 5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 246°C 22) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 172°C

5 24) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 240°C 26) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-metil-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 203°C 27) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 238°C

10

28) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 202°C

29) Hidrocloruro de 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 245°C

15

30) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 228°C 31) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-metil-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 234°C

20 32) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 172°C 33) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-4,5-dimetoxi-benzamida; p.f.: 208°C 34) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiazolidin-3-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 261°C

25

37) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(2-metil-piperidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 227°C 38) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 243°C 30 39) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(4-metil-piperidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 267°C 40) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(4-metil-perhidro-[1,4]diazepin-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 274°C 35 41) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-fenil)-4,5-dimetoxi-benzamida; p.f.: 191°C 47) Cloruro de 5-cloro-2-nitro-benzoilo Se mezclaron 100,00 g (0,50 mol) de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico con 72,20 g (0,61 mol) de cloruro de tionilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El exceso de cloruro de tionilo se separó a vacío. Se obtuvieron 106,50 g

40 (aproximadamente 98%) de cloruro de 5-cloro-2-nitrobenzoilo bruto en forma de un aceite. Análogamente se obtuvieron: 48) Cloruro de 5-metil-2-nitro-benzoilo; aceite

45

49) Fluoruro de 4-(5-cloro-2-nitro-benzoilamino)-bencenosulfonilo Se disolvieron 86,00 g (0,39 mol) de cloruro de 5-cloro-2-nitro-benzoilo en 300 ml de tolueno, se añadió gota a gota una solución de 62,00 g (0,35 mol) de fluoruro de 4-aminobencenosulfonilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Posteriormente se enfrió, se concentró a vacío hasta la mitad de su volumen, se enfrió y el sólido precipitado se filtró

50 con succión. Se obtuvieron 121,60 g (86 %) del compuesto del título que tiene un punto de fusión de 182-184°C.

Análogamente se obtuvieron:

50) Fluoruro de 4-(5-metil-2-nitro-benzoilamino)-bencenosulfonilo; p.f.: 179°C

55

51) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-nitro-benzamida Se agitaron 120,00 g (0,33 mol) de fluoruro de 4-(5-cloro-2-nitro-benzoilamino)-bencenosulfonilo, 29,10 g (0,33 mol) de morfolina y 33,85 g (0,33 mol) de trietilamina en 1200 ml de tolueno a 60ºC durante 2 días. El sólido precipitado se filtró con succión y se recristalizó a partir de acetona/n-hexano. Se obtuvieron 102,10 g (71 %) del compuesto del título que

60 tiene un punto de fusión de 243-245°C.

Análogamente, se obtuvieron:

52) 5-cloro-2-nitro-N-(4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 120ºC.

65 13

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14-01-2015

53) 5-metil-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-nitro-benzamida; p.f.: 249°C

54) 2-amino-5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida Se disolvieron 11,10 g (26,1 mmol) de 5-cloro-N-(4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil)-2-nitrobenzamida en 440 ml de

5 tetrahidrofurano/metanol (1:1) y se añadió gota a gota una solución de 27,23 g (156,4 mmol) de ditionito de sodio en 330 ml de agua. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los disolventes orgánicos se separaron en un rotavapor y el producto precipitado se filtró con succión y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (9:1). Se obtuvieron 5,68 g (55%) del compuesto del título que tiene un punto de fusión de 229231ºC.

10

Análogamente se obtuvieron:

55) 2-amino-5-cloro-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 177°C

15 56) 5-cloro-2-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil-amino)-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida Se disolvieron 250 mg (0,60 mmol) de 2-amino-5-cloro-N-(4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil)-benzamida en 10 ml de piridina seca, y se añadió gota a gota una solución de 195 mg (0,85 mmol) de cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4sulfonilo en 5 ml de piridina a 0ºC. Después de 2 h, la mezcla se vertió en hielo, el sólido precipitado se filtró con succión y se purificó por cromatografía sobre sílice con cloruro de metileno/metanol (98:2). Se obtuvieron 250 g (69%) del

20 compuesto del título que tiene un punto de fusión de 215-216 ºC.

Análogamente, se obtuvieron:

57) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-(4-metil-fenilsulfonilamino)-benzamida; p.f.: 214°C

25

61) 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 112°C 62) 5-cloro-2-(5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-sulfonil-amino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 161°C

30 63) 5-cloro-2-((1-metil-imidazol-4-sulfonil)-amino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 141°C 66) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-(tiofeno-2-sulfonilamino)-benzamida; p.f.: 216°C 67) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-benzamida; p.f.: 264°C

35

68) 2-(4-bromo-fenilsulfonilamino)-5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 232°C 69) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 209°C

40 73) 5-cloro-2-(4-isopropilo-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 105°C 74) 5-cloro-2-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 232°C 75) 5-cloro-2-(4-fluoro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 245°C

45

77) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-fenilsulfonilamino)-benzamida; p.f.: 240°C 80) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-benzamida; p.f.: 212°C

50 81) 2-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonilamino)-5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 267°C 82) 5-cloro-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenilsulfonilamino)-benzamida; p.f.: 234°C 83) 5-cloro-2-(3-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 206°C

55

85) 5-cloro-2-(2,6-dicloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 244°C

88) 5-cloro-2-(3-fluoro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 204°C

60 90) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida y

91) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(1-oxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida Se enfriaron a 0ºC 500 mg (0,82 mmol) de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil)65 benzamida en 50 ml de acetona. Se añadió una solución de 371 mg (1,23 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico al 57%

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5 Análogamente, se obtuvieron: 92) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 182°C 93) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(1-oxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 233°C

10

94) Sal de sodio de la 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida Una mezcla de 0,48 g de hidróxido de sodio en polvo fino y 7 g de 5-cloro-2-(5-cloro-tiofen-2-sulfonilamino)-N-(4(morfolin-4-sulfonil)-fenil)-benzamida en 250 ml de etanol se llevó a disolución mediante calentamiento breve. Después la mezcla se evaporó a vacío, se añadieron 50 ml de agua y se evaporó nuevamente a vacío hasta sequedad. Este

15 procedimiento se repitió dos veces. El producto resultante se secó a vacío a 50ºC. P.f.: 343°C (Desc.)

En un modo análogo a los compuestos anteriormente mencionados, se obtuvieron los siguientes compuestos ilustrativos:

20 96) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-3-metil-fenil)-benzamida; p.f.: 192°C

97) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-3-metil-fenil)-benzamida; p.f.: 254°C

98) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(3,5-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-3-metil-fenil)-benzamida; p.f.: 242°C

25

99) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(piperidina-1-sulfonil)-3-metil-fenil)-benzamida; p.f.: 189°C 102) 5-cloro-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 190°C

30 103) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(3,5-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 249°C (Desc.) 106) 5-bromo-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-3-metil-fenil)-benzamida; p.f.: 249°C

35 107) 5-bromo-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 244°C 108) 5-bromo-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 197°C 110) 2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 232°C

40

111) 2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(cis-2,6-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 213°C

114) 6-metil-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(perhidroazepin-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 151°C

45

115) 6-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 217°C 117) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 209°C 50 119) 5-cloro-4-metoxi-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; aceite 120) 5-cloro-4-metoxi-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 89°C

55 122) Sal de sodio de la 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)benzamida; p.f.: 330°C (Desc.) 123) 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.:

230°C

60

124) 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(3,5-dimetilpiperidina-1-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 61°C 125) 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 286°C 65 126) 4-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 103°C

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128) Sal de sodio de la 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)benzamida; p.f.: 249°C

5 129) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-6-metil-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 189°C

131) 6-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 186°C

132) 6-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 192°C

134) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-metoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida; p.f.: 239°C

Ejemplos farmacéuticos

15 A) Suspensión para administración oral

Se preparó una suspensión de vehículo (denominado a continuación vehículo MC/T80) por adición de 5 g de metilcelulosa y 5 ml de Tween® 80 a 1 litro de agua doblemente destilada y agitación de la mezcla durante una noche. Para preparar una suspensión acuosa que comprende 3 mg/ml de sal de sodio de la 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, se añadieron 15 mg del compuesto del ejemplo 94 a 5 ml de vehículo MC/T80 y la mezcla se agitó durante 15 min.

De forma análoga, por adición de 5 mg, 1,5 mg y 0,5 mg del compuesto del ejemplo 94 a 5 ml de vehículo MC/T80 para cada uno, se prepararon suspensiones para la administración oral que comprenden 1 mg/ml, 0,3 mg/ml y 0,1

25 mg/ml, respectivamente, de sal de sodio de la 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)fenil)-benzamida.

Ensayos farmacológicos

Ensayo 1) Efecto antihiperalgésico en el modelo de carragenano de hiperalgesia inflamatoria por calor en ratones después de administración oral En este modelo in vivo, el efecto antihiperalgésico se determinó en ratones en los que se había inducido una hiperalgesia térmica de las patas traseras por inyección de carragenanos, midiendo la latencia de retirada de la pata (LRP), es decir, el tiempo hasta que el ratón retira su pata trasera del foco de calor del suelo. Estos experimentos y

35 todos los demás experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con la ley y normativa de protección de animales para el uso de animales experimentales.

Se usaron tres grupos de ensayo y un grupo de control de animales, que consistía cada uno en tres ratones macho C57B6. 1 h antes de la inyección de carragenano, se administró el compuesto de ensayo o vehículo a los animales por vía oral por alimentación con sonda. En los grupos de ensayo, los ratones recibieron 100 µl/10 g de peso corporal de una suspensión del compuesto de ensayo en vehículo MC/T80 que comprendía 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml o 1 mg/ml (preparado como se ha descrito en el ejemplo farmacéutico A) para conseguir una dosificación de 1 mg/kg de peso corporal, 3 mg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal, respectivamente. En el grupo de control, los ratones recibieron de forma análoga 100 µl/10 g de peso corporal de vehículo MC/T80. Para inducir el dolor inflamatorio en la

45 pata trasera, después se inyectó en todos los grupos carragenano (Sigma, Deisenhofen, Alemania) con una concentración de 2% en 10 µl de solución salina, en la superficie de la planta de la pata de ambas patas traseras de los ratones con una ligera anestesia general de isoflurano. 1 h antes de la inyección de carragenano, es decir inmediatamente antes de la administración del compuesto de ensayo o vehículo, y 1 h, 2 h, 4 h y 6 h después de la inyección de carragenano, se determinó la hiperalgesia térmica.

La hiperalgesia térmica se determinó midiendo la latencia de retirada de la pata (LRP) mediante el ensayo de la planta de la pata automático, descrito primero para ratas por K. Hargreaves et al., Pain 32 (1988), 77-88, y usado en una versión adaptada adecuada para ratones descrita por H. Gühring et al., J. Neurosci. 20 (2000), 6714-6720. Para restringir el movimiento del animal, se usaron jaulas de ensayo de 10,5 x 13,0 x 4,5 cm. En lugar de un suelo de vidrio,

55 se usó un suelo de rejilla metálica. La LRP (en segundos) se determinó tras la exposición de la pata a un estímulo térmico definido usando un aparato disponible en el comercio (Plantar Test, Ugo Basile Biological Research Apparatus, Comerio, Italia) equipado con una minicámara para asegurar la colocación adecuada del calor por infrarrojo debajo de la pata trasera de interés. El investigador inició el cronómetro que medía la duración de la luz infrarroja reflejada por la pata trasera, y lo paró cuando el animal sacudió la pata afectada. Se fijó un valor límite de 16 segundos para prevenir el daño tisular. Para cada pata trasera y cada punto de tiempo, se determinó la media de tres a cuatro mediciones de LRP.

La Tabla 1 contiene los valores de LRP en el ensayo 1 con el compuesto del ejemplo 94. Los valores de LRP (en segundos) dados son la media ± ETM (error típico de la media) de los valores de LRP obtenidos para cada pata trasera 65 de cada animal (N (número de patas) = 6) del grupo de dosificación indicado, en los puntos de tiempo de 1 h, 2 h, 4 h y

imagen60

6 h después de inyección de carragenano, así como los valores base de LRP (VB) determinados 1 h antes de la administración del compuesto de ensayo o vehículo e inyección de carragenano.

Tabla 1. Valores medios de LRP ± ETM (en segundos) obtenidos en el ensayo 1 con el compuesto del ejemplo 94

Dosificación (mg/kg de peso corporal)

N VB Tiempo 1 h 2 h 4 h 6 h

0 (referencia)

6 10,93 ±0,37 3,10 ±0,33 2,88 ±0,40 3,00 ±0,25 2,92 ±0,51

1

6 11,08 ±0,40 4,08 ±0,62 3,80 ±0,28 3,98 ±0,79 3,86 ±0,48

3

6 10,69 ±0,27 8,42 ±0,53 10,16 ±0,33 10,84 ±0,63 3,74 ±0,47

10

6 10,97 ±0,40 12,46 ±0,91 11,24 ±0,77 11,11 ±0,54 3,40 ±0,46

5

En la figura 1, se representa el transcurso del tiempo de los valores medios de LRP en el ensayo 1 con el compuesto del ejemplo 94 (eje Y: latencia de retirada de la pata (LRP) en segundos; eje X: tiempo en horas después de inyección de carragenano; VB: determinación del valor base antes de inyección de carragenano; ♦——♦: 0 mg/kg de peso corporal (control); ●——●: 1 mg/kg de peso corporal; ■——■: 3 mg/kg de peso corporal; ▲——▲: 10 mg/kg de peso

10 corporal).

Para el análisis estadístico, los valores de LRP se usaron de dos formas, primero con un ensayo ANOVA de dos factores basado en los valores de LRP, y segundo con un ensayo ANOVA de un factor basado en los valores del área bajo la curva (AUC) para el periodo de tiempo de 6 h después de inyección de carragenano. Se llevó a cabo un ensayo 15 ANOVA de dos factores de mediciones repetidas (factor tratamiento y mediciones repetidas de factor tiempo) para las mediciones de LRP. En el caso en que la interacción (tratamiento x tiempo) era estadísticamente significativa, se llevó a cabo un análisis complementario de Winer para investigar el efecto del tratamiento para cada punto de tiempo. Se usó una prueba de Dunnett para estudiar las potenciales diferencias entre el grupo de control y los grupos de ensayo. Se observaron efectos antihiperalgésicos estadísticamente significativos con una dosificación de 3 mg/kg de peso corporal

20 y una dosificación de 10 mg/kg de peso corporal del compuesto del ejemplo 94 de 1 h a 4 h después de la inyección de carragenano.

Como medición cuantitativa de la eficacia de un compuesto de ensayo a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, se determinó el área bajo la curva (AUC) de los valores de LRP durante un periodo de tiempo de 1 h a 6 h después de

25 inyección de carragenano (AUC1h-6h) para cada pata (N = 6) para los grupos de ensayo y se comparó con el valor de AUC1h-6h de los valores de LRP del grupo de control (N = 6). Para el análisis estadístico, se aplicó un análisis ANOVA de 1 factor en los valores individuales de AUC1h-6h seguido de un análisis de Dunnett para la comparación de los grupos de ensayo con el grupo de control. La tabla 2 contiene la media ± ETM de los valores individuales de AUC1h-6h de los valores de LRP obtenidos en el ensayo 1 con el compuesto del ejemplo 94.

30 Tabla 2. Media de los valores individuales de AUC1h-6h de los valores de LRP obtenidos en el ensayo 1 con el compuesto del ejemplo 94, y los resultados estadísticos

Dosificación (mg/kg de peso corporal)

N AUC1h-6h de LRP (media ± ETM) Evaluación estadística frente al control (1)

0 (Control)

6 14,80 ± 1,22 --

1

6 19,57 ± 2,19 ns

3

6 44,87 ± 1,21 ***

10

6 48,70 ± 2,06 ***

(1) ns: no significativo; ***: significativo, p < 0,0001 (ANOVA y Dunnett)

35 Los resultados mostrados en las Tablas 1 y 2 y la Figura 1, demuestran que los compuestos de la invención reducen sustancialmente o incluso revierten completamente la hiperalgesia térmica durante al menos cuatro horas después de una sola administración oral, y tienen un efecto antihiperalgésico pronunciado y por lo tanto analgésico.

imagen61

Ensayo 2) Efecto antialodinia en el modelo de lesión selectiva del nervio (LSN) de dolor neuropático en ratones después de administración oral

5 En este modelo de ratón in vivo de dolor neuropático crónico, se determinó el efecto en la alodinia táctil, una sensación dolorosa después de un estímulo mecánico normalmente no doloroso, que se había inducido en una pata trasera por lesión quirúrgica del nervio ciático, midiendo el umbral de retirada de la pata (URP), es decir, la fuerza ejercida (expresada en gramos) a la que el ratón retira su pata trasera.

10 La alodinia táctil se determinó en ambas patas traseras, es decir ipsilateral y contralateral a la lesión si se determinaba después de cirugía, con la prueba automática de von Frey, en la que la piel de la planta de las patas traseras se expuso a un estímulo de presión de intensidad creciente de hasta 5 gramos usando una varilla con aguja hueca. La fuerza en gramos a la que el animal respondía con la retirada de la pata trasera (umbral de retirada de la pata, URP), se usó como una medida de la alodinia táctil.

15 Se usaron dos grupos de ensayo y un grupo de control de animales, que consistía cada uno en cuatro ratones macho C57B6. En todos los grupos se determinaron los valores base (VB) de URP antes de cirugía. Después, para la inducción de dolor neuropático, con anestesia general, en todos los grupos se ligaron y cortaron transversalmente las dos ramas principales del nervio ciático, dejando intacto el nervio sural (lesión selectiva del nervio, LSN). En este modelo

20 de dolor neuropático, la alodinia táctil se desarrolló completamente en dos días después del corte transversal del nervio en la pata trasera ipsilateral a la lesión y permaneció estable en el grupo de control a lo largo del periodo de observación del experimento.

7 días después de la cirugía, inmediatamente antes de la administración del compuesto de ensayo, es decir, en el

25 tiempo 0 h, se determinaron en todos los grupos los valores de URP para la pata trasera ipsilateral lesionada y la pata trasera contralateral no lesionada. Después se administró a los animales compuesto de ensayo o vehículo, por vía oral por alimentación con sonda. En los grupos de ensayo, los ratones recibieron 100 µl/10 g de peso corporal de una suspensión del compuesto de ensayo en vehículo MC/T80 que comprendía 0,3 mg/ml o 3 mg/ml (preparado como se ha descrito en el ejemplo farmacéutico A) para conseguir una dosificación de 3 mg/kg de peso corporal y 30 mg/kg de

30 peso corporal, respectivamente. En el grupo de control, los ratones recibieron de forma análoga 100 µl/10 g de peso corporal de vehículo MC/T80. 1 h, 2 h, 4 h y 6 h después de la administración se determinaron los valores de URP.

La Tabla 3 contiene los valores de URP en el ensayo 2 con el compuesto del ejemplo 94. Los valores de URP (en gramos) dados son la media ± ETM (error típico de la media) de las mediciones de URP llevadas a cabo con la pata

35 trasera ipsilateral y la pata trasera contralateral, respectivamente, de cada animal del grupo indicado (N (número de animales) = 4) en los puntos de tiempo 0 h (es decir, antes de la administración de compuesto de ensayo o vehículo) y 1h, 2h, 4 h y 6 h después de la administración del compuesto de ensayo o vehículo, así como los valores base (VB) de URP determinados antes de cirugía.

40 Tabla 3. Valores medios de URP ± ETM (en gramos) obtenidos en el ensayo 2 con el compuesto del ejemplo 94

Dosificación (mg/kg de peso corporal)

VB Pata ipsilateral lesionada Tiempo 0 h 1 h 2 h 4 h 6 h Pata contralateral no lesionada Tiempo 0 h 1 h 2 h 4 h 6 h

0 (Control)

4,63 ±0,14 1,69 ±0,14 1,88 ±0,08 1,84 ±0,14 1,65 ±0,14 1,88 ±0,22 4,47 ±0,21 4,78 ±0,14 4,69 ±0,10 4,55 ±0,13 4,58 ±0,12

3

4,75 ±0,14 1,58 ±0,11 2,96 ±0,10 4,64 ±0,11 4,12 ±0,17 2,50 ±0,40 4,84 ±0,11 4,66 ±0,14 4,95 ±0,02 4,61 ±0,13 4,82 ±0,13

30

4,70 ±0,18 1,91 ±0,12 3,70 ±0,46 4,66 ±0,10 4,51 ±0,17 4,24 ±0,08 4,69 ±0.23 4,82 ±0,10 4,84 ±0,10 4,70 ±0,19 4,55 ±0,12

En la Figura 2, se representa el transcurso del tiempo de los valores medios del URP obtenidos en el ensayo 2 con el compuesto del ejemplo 94 (eje Y: umbral de retirada de la pata (URP) en gramos; eje X: tiempo en horas después de administración del compuesto de ensayo o vehículo; VB: determinación del valor base después de cirugía, il: pata

45 ipsilateral lesionada; cl: pata contralateral no lesionada; ♦——♦: 0 mg/kg de peso corporal il (control); ●——●: 3 mg/kg de peso corporal il; ■——■: 30 mg/kg de peso corporal il; ◊——◊: 0 mg/kg de peso corporal cl (control); ○——○: 3 mg/kg de peso corporal cl; □——□: 30 mg/kg de peso corporal cl).

Para el análisis estadístico, los valores de URP se usaron de dos formas, primero con un ensayo ANOVA de dos

E08836080

14-01-2015

factores basado en los valores de URP, y segundo con un ensayo ANOVA de un factor basado en los valores del área bajo la curva (AUC) para el periodo de tiempo de 6 h después de la aplicación del compuesto de ensayo o vehículo. Se llevó a cabo un ensayo ANOVA de dos factores de mediciones repetidas (factor tratamiento y mediciones repetidas de factor tiempo) para las mediciones de URP. En el caso en que la interacción (tratamiento x tiempo) era estadísticamente

5 significativa, se llevó a cabo un análisis complementario de Winer para investigar el efecto del tratamiento para cada punto de tiempo. Se usó una prueba de Dunnett para estudiar las potenciales diferencias entre el grupo de control y los grupos de ensayo. Se observaron efectos antialodinia estadísticamente significativos con una dosificación de 3 mg/kg de peso corporal de 1 h a 4 h y una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal de 1 h a 6 h después de administración del compuesto del ejemplo 94.

10 Como medición cuantitativa de la eficacia de un compuesto de ensayo a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, se determinaron de área bajo la curva (AUC) de los valores individuales de URP para el periodo de tiempo de 1 h a 6 h después de administración del compuesto de ensayo o vehículo (AUC1h-6h) para las patas ipsilateral de cada grupo y el valor obtenido se restó del valor determinado para las patas contralaterales del mismo grupo para dar los valores

15 DeltaAUC1h-6h para cada grupo. Los resultados (media ± ETM) obtenidos para el compuesto del ejemplo 94 se dan en la tabla 4. El análisis estadístico se llevó a cabo con un ensayo ANOVA de un factor basado en los valores de DeltaAUC1h-6h. Ambas dosificaciones del compuesto del ejemplo 94, 3 mg/kg de peso corporal y 30 mg/kg de peso corporal, lograron una mejora significativa frente al grupo de control tratado sólo con vehículo.

20 Tabla 4. Media de los valores de DeltaAUC1h-6h de los valores de URP obtenidos en el ensayo 2 con el compuesto del ejemplo 94, y resultados estadísticos

Dosificación (mg/kg de peso corporal)

N DeltaAUC1h-6h de LRP (media ± ETM) Evaluación estadística frente al control (1)

0 (Control)

4 14,22 ± 0,80 --

3

4 4,60 ± 1,20 ***

30

4 1,52 ± 0,94 ***

(1) ***: significativo, p < 0,0001 (ANOVA y Dunnett)

Los resultados mostrados en las Tablas 3 y 4 y la Figura 2, demuestran la reducción sustancial o incluso reversión 25 completa de la alodinia táctil durante al menos cuatro horas después de una sola administración oral, y por lo tanto, la utilidad de los compuestos de la invención para tratar diferentes tipos de dolor.

Breve descripción de los dibujos

30 La Figura 1 muestra el transcurso del tiempo de la latencia de retirada de la pata (LRP) media obtenido en el ensayo farmacológico 1 con el compuesto del ejemplo 94.

La Figura 2 muestra el transcurso del tiempo del umbral de retirada de la pata (URP) medio obtenido en el ensayo farmacológico 2 con el compuesto del ejemplo 94.

35

Claims (13)

1. imagen1

   imagen2

   REIVINDICACIONES

   1. Uso de un compuesto de fórmula I,

   imagen3 R6O O imagen4 O R5

   imagen5A S

   imagen6R1N

   H IR4

   imagen7 NH R3

   imagen8S

   imagen9 imagen10R2

   O O 5 en la que

   A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

   10 R1 es Het;

   R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo;

   15 dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4)-O-;

   heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de 20 nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre;

   Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno

   25 o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes,

   en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

   30
2. 2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula I, en la que A es 1,4-fenileno no sustituido; 35 R1 es Het; R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

   40 R3 y R6 son hidrógeno, R4 se elige de hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4)-O-, y R5 se elige de halógeno y alquilo (C1C4)-O-; heteroarilo se elige de tiofenilo y un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un

   átomo de nitrógeno en el anillo, y un heteroátomo en el anillo adicional, elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;

   45

   Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes,

   50

   en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
3. 3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto de fórmula I elegido de

   20 5

   imagen11

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-4,5-dimetoxi-benzamida, 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, y 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida,

   o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

4. 4.

   Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para el tratamiento del dolor asociado con la osteoartritis o dolor asociado con la artritis reumatoide.

5. 5.

   Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para el tratamiento del dolor asociado con la inflamación intestinal o dolor asociado con la inflamación del músculo cardiaco.

6. 6.

   Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para el tratamiento de la neuralgia después de herpes zoster, dolor neuropático causado por disfunciones metabólicas, dolor neuropático asociado con polineuropatía diabética, dolor neuropático después de intervención quirúrgica o dolor neuropático inducido por quimioterapia.

7. 7.

   Procedimiento para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático, que comprende poner un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y una o más sustancias vehículo farmacéuticamente aceptables y aditivos en una forma para la administración y dosificación.

8. 8.

   Un compuesto de fórmula I,

   imagen12R6O OO R5

   AS N R1

   H R4 I

   NH R3

   imagen13 S R2O O

   en la que

   A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

   R1 es Het;

   R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo;

   dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4)-O-;

   heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre;

   Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno

   o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes,

   en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.
9. 9. Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en el compuesto de la fórmula I

   21

   imagen14

   A es 1,4-fenileno no sustituido;

   R1 es Het;

   5 R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

   R3 y R6 son hidrógeno, R4 se elige de hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4)-O-, y R5 se elige de halógeno y alquilo (C1C4)-O-;

   10 heteroarilo se elige de tiofenilo y un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, y un heteroátomo en el anillo adicional, elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;

   Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene un átomo de nitrógeno en el

   15 anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes.
10. 10. Un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para uso según cualquiera de las

    20 reivindicaciones 8 a 9, en donde el compuesto de fórmula I se elige de 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-4,5-dimetoxi-benzamida, 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, y 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida.

    25
11. 11. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el dolor se selecciona de dolor asociado con la osteoartritis o dolor asociado con la artritis reumatoide.
12. 12. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el dolor se selecciona de dolor 30 asociado con la inflamación intestinal o dolor asociado con la inflamación del músculo cardiaco.
13. 13. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el dolor se selecciona de neuralgia después de herpes zoster, dolor neuropático causado por disfunciones metabólicas, dolor neuropático asociado con polineuropatía diabética, dolor neuropático después de intervención quirúrgica o dolor neuropático

    35 inducido por quimioterapia.

    22