PT1881977E - Inibidores de histona desacetilase - Google Patents

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PT1881977E
PT1881977E PT06727119T PT06727119T PT1881977E PT 1881977 E PT1881977 E PT 1881977E PT 06727119 T PT06727119 T PT 06727119T PT 06727119 T PT06727119 T PT 06727119T PT 1881977 E PT1881977 E PT 1881977E
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PT
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binder
carboxamide
pyrimidine
hydroxy
radical
Prior art date
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PT06727119T
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David F C Moffat
Sanjay Ratilal Patel
Francesca Ann Mazzei
Belfield Andrew James
Sandra Van Meurs
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Chroma Therapeutics Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE
[0001] A presente invenção diz respeito a compostos que inibem membros da familia de enzimas da histona desacetilase e à sua utilização no tratamento de doenças proliferativas celulares, incluindo cancros, doenças de poliglutamina, por exemplo doença de Huntingdon, doenças neurodegenerativas, por exemplo doença de Alzheimer, doenças auto-imunes, por exemplo artrite reumatóide e rejeição de órgãos transplantados, diabetes, distúrbios hematológicos, doença inflamatória, doença cardiovascular, aterosclerose e sequelas inflamatórias de infecção.
Antecedentes da Invenção [0002] Nas células eucarióticas, o ADN é compactado com histonas, para formar cromatina. Aproximadamente 150 pares de bases de ADN são enrolados duas vezes em torno de um octâmero de histonas (com duas histonas 2A, 2B, 3 e 4) para formar um nucleossoma, a unidade básica da cromatina. A estrutura ordenada da cromatina precisa de ser modificada de modo a permitir a transcrição dos genes associados. A regulação da transcrição é essencial para a diferenciação, proliferação e apoptose, e é, assim, rigidamente controlada. O controlo das alterações na estrutura da cromatina (e assim da transcrição) é mediado por modificações covalentes das histonas, nomeadamente das caudas N-terminais. Modificações covalentes (por exemplo, metilação, acetilação, fosforilação e ubiquitination) das cadeias laterais dos aminoácidos são mediadas enzimaticamente (uma revisão das modificações covalentes das histonas e do seu papel na regulação da transcrição 1 pode ser encontrada em Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007 — 3013; ver Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; e Wade PA et al. 1997 Trends Biochem Sei 22, 128-132 para revisões da acetilação e transcrição da histona).
[0003] A acetilação das histonas associa-se a áreas da cromatina que são transcricionalmente activas, ao passo que os nucleossomas com baixos níveis de acetilação são, habitualmente, transcricionalmente silenciosos. O estado de acetilação das histonas é controlado por duas classes de enzimas com actividades opostas: histona acetiltransferases (HAT s) e histona desacetilases (HDACs). Em células transformadas considera-se que a expressão inadequada de HDACs resulta no silenciamento dos genes supressores de tumor (para uma revisão do papel potencial das HDACs na tumorogenese, ver Gray SG and Teh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401-429). Os inibidores das enzimas HDAC estão descritos na literatura e revelam induzir a reactivação de transcrição de determinados genes resultando na inibição da proliferação de células cancerosas, indução de apoptose e inibição do crescimento tumoral em animais (consultar Kelly, WK et al. 2002 Expert Opin Investig Drugs 11, 1695-1713) . Estes dados sugerem que os inibidores da HDAC têm potencial terapêutico no tratamento de doenças proliferativas como o cancro (Kramer, OH et al. 2001 Trends Endocrinol 12, 294-300, Vigushin DM and Coombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1-13).
[0004] Para além disso, outros autores sugeriram que a actividade aberrante da HDAC ou a acetilação da histona está implicada nas seguintes doenças e distúrbios: doenças de poliglutamina, por exemplo doença de Huntingdon (Hughes RE 2002 Curr Biol 12, R141-R143; McCampbell A et al 2001 Proc Soc Natl Acad Sei 98, 15179-15184; Hockly E et al 2003 Proc Soc Natl Acad Sei 100, 2041-2046), outras doenças 2 neurodegenerativas, por exemplo doença de Alzheimer (Hempen B and Brion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964-972), doença auto-imune e rejeição de órgãos transplantados (Skov S et al 2003 Blood 101, 14 30-1438; Mishra N et al 2003 J Clin Invest 111, 539-552), diabetes (Mosley AL and Ozcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660 - 19666) e complicações da diabetes, infecção (incluindo infecção por protozoários (Darkin-Rattray, SJ et al 1996 Proc Soc Natl Acad Sei 93, 13143-13147) e distúrbios hematológicos incluindo talassemia (Witt O et al. 2003 Blood 101, 2001-2007) . As observações presentes nestas publicações sugerem que a inibição da HDAC deverá ter um beneficio terapêutico nestas e noutras doenças associadas.
[0005] Muitos tipos de compostos inibidores da HDAC têm sido propostos, vários dos quais estão actualmente a ser avaliados clinicamente, para o tratamento de cancros. Por exemplo, as seguintes publicações de patente revelam compostos desses: US 5.369.108 e WO 01/18171 WO 03/076421 US 4.254.220 WO 03/076430 WO 01/70675 WO 03/076422 WO 01/38322 WO 03/082288 WO 02/30879 WO 03/087057 WO 02/26703 WO 03/092686 WO 02/069947 WO 03/066579 WO 02/26696 WO 03/011851 WO 03/082288 WO 04/013130 3 WO 02/22577 WO 04/110989 WO 03/075929 WO 04/092115 WO 03/076395 WO 04/0224991 WO 03/076400 WO 05/014588 WO 03/076401 WO 05/018578 WO 05/019174 WO 05/013958 WO 05/004861 [WO 05/028447 ...................................................................................................................... ; WO 05/007091 jwo 05/02690 ! WO 05/030704 j j [0006] Muitos dos inibidores da HDAC conhecidos na arte têm um modelo estrutural que pode ser representado como na fórmula (A): [Linker] — CONHOH (A) na qual o anel A é um sistema de anéis carbocíclicos ou heterociclicos com substituintes opcionais R, e o [Ligante] é um radical ligante de vários tipos. O grupo hidroxamato funciona como um grupo de ligação metálica, que interage com o ião metálico no local activo da enzima HDAC, que está na base de uma cavidade na estrutura dobrada da enzima. O anel ou sistema de anéis A situa-se dentro ou na entrada da cavidade que contém o ião metálico, com o radical [Ligante]- a entrar mais profundamente nessa cavidade ligando A ao grupo ácido hidroxâmico de ligação metálica. Nesta área técnica, e ocasionalmente aqui, o anel ou 4 sistema de anéis A é por vezes designado informalmente como o "grupo de cabeça" do inibidor.
Descrição Resumida da Invenção [0007] Esta invenção disponibiliza uma nova classe de inibidores da HDAC com utilidade farmacêutica no tratamento de doenças como cancros, que beneficiam com a inibição intracelular da HDAC.
Descrição Detalhada da Invenção [0008] De acordo com a invenção é fornecido um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, N-óxido, hidrato ou solvato:
0
(D Q, V e W representam independentemente -N= ou -C=; B é um radical divalente seleccionado a partir de (IIB), (IIC), (IID) e (IIE) .
(IID) (IIE) 5 A é um sistema de anéis carbociclicos ou heterociclicos, monociclicos, bicíclicos ou triciclicos, opcionalmente substituídos; e -[Ligante 1]- e -[Ligante 2]- são independentemente seleccionados a partir de: (i) uma ligação; (ii) -o-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -CfOJNR1-, - S(=0)2NR1-, -NR1 2 3 4 5 6 7 8C (=0) -NR^^Oh-, -NR1 (CH2) m-, NR1C(=0) (CH2)m-, -NR1S(=0)2(CH2)mf -NR2C (=0) NR1-, NR1C(=0) (CH2)mAr-, ou -NRXS (=0) 2 (CH2)mAr- em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C4 ou um substituinte no nitrogénio, m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e Ar é um radical fenil divalente ou um radical heteroarilo divalente monocíclico ou bicíclico com 5 a 13 elementos de anel; e 6 1 um alquileno Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente 2 substituído, alcenileno C2-C6 ou radical alquinileno C2-Cê 3 que podem opcionalmente conter ou terminar num éter (-0-), tioéter (-S-) ou ligação amino (-NRA-) em que RA é 4 hidrogénio, alquilo C1-C3 ou um substituinte no nitrogénio; 5 [0009] Embora a definição acima inclua potencialmente moléculas com elevado peso molecular, é preferível, em 6 linha com princípios gerais da prática química medicinal, que os compostos a que a invenção se refere tenham pesos moleculares não superiores a 600. 7 [0010] Noutro aspecto amplo, a invenção fornece o uso de um composto com a fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido, sal, hidrato ou solvato deste na preparação de uma 8 composição para inibir a actividade da histona desacetilase.
[0011] Os compostos aos quais a invenção se refere podem ser usados para a inibição da actividade da histona desacetilase, ex vivo ou in vivo.
[0012] Noutro aspecto da invenção, os compostos da invenção podem ser usados na preparação de uma composição para o tratamento de uma doença de proliferação celular, por exemplo proliferação de células cancerígenas e doenças auto-imunes.
Terminologia [0013] Como aqui empregue, o termo "alquilo (Ca-Cb)" em que a e b são números inteiros refere-se a um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com átomos de carbono a - b. Assim, quando a é 1 e b é 6, por exemplo, o termo inclui metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
[0014] Como aqui empregue, o termo "radical divalente alquileno (Ca-Cb)", em que a e b são números inteiros, refere-se a um cadeia de hidrocarbonetos saturados com átomos de carbono de a a b e duas valências não satisfeitas.
[0015] Como aqui empregue, o termo "alcenilo (Ca-Cb)", em que a e b são números inteiros, refere-se a uma fracção de alcenilo de cadeia linear ou ramificada com átomos de carbono de a a b com pelo menos uma ligação dupla de estereoquímica E ou Z quando aplicável. 0 termo inclui, por exemplo, vinilo, alilo, 1- e 2-butenilo e 2-metil-2-propenilo.
[0016] Como aqui empregue, o termo "radical divalente alcenileno (Ca-Cb) " refere-se a uma cadeia de 7 hidrocarbonetos com átomos de carbono de a a b, pelo menos uma ligação dupla e duas valências não satisfeitas.
[0017] Como aqui empregue, o termo "alquinilo Ca-Cb", em que a e b são números inteiros, refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo de dois a seis átomos de carbono e tendo também uma ligação tripla. Este termo inclui, por exemplo, etinilo, 1- propinilo, 1- e 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2- pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3- hexinilo, 4-hexinilo e 5-hexinilo.
[0018] Como aqui empregue, o termo "radical divalente alquinileno (Ca-Cb)", em que a e b são números inteiros, refere-se a um cadeia de hidrocarbonetos divalentes com átomos de carbono de a a b e pelo menos uma ligação tripla.
[0019] Como aqui empregue, o termo "carbocíclico" refere-se a um radical monocíclico, bicíclico ou triciclico tendo até 16 átomos no anel, todos de carbono, e inclui arilo e cicloalquilo.
[0020] Como aqui empregue, o termo "cicloalquilo" refere-se a um radical carbociclico saturado monociclico tendo de 3-8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo.
[0021] Como aqui empregue, o termo "arilo" não qualificado refere-se a um radical aromático carbociclico monociclico, biciclico ou triciclico e inclui radicais com dois anéis aromáticos carbociclicos monociclicos que são ligados directamente por uma ligação covalente. Exemplos desses radicais são fenil, bifenil e naftil.
[0022] Como aqui empregue, o termo não qualificado "heteroarilo" refere-se a um radical aromático monocíclico, biciclico ou triciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados entre S, N e 0, e inclui radicais com dois desses anéis monociclicos, ou um desses anéis monociclicos e um anel arilo monociclico, que são directamente ligados por uma ligação covalente. Exemplos desses radicais são tienil, benzotienil, furil, benzofuril, pirrolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isotiazolil, benzisotiazolil, pirazolil, oxazolil, benzoxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolil e indazolil.
[0023] Como aqui empregue, o termo "heterociclico" não qualificado inclui "heteroarilo" como definido acima, e no seu sentido não aromático refere-se a um radical não aromático monociclico, biciclico ou triciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados entre S, N e O, e a grupos que consistem num radical monociclico não aromático que contém um ou mais desses heteroátomos que é covalentemente ligado a outro desses radicais ou a um radical carbociclico monociclico. Exemplos desses radicais são pirrolil, furanil, tienil, piperidinil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirazolil, piridinil, pirrolidinil, pirimidinil, morfolinil, piperazinil, indolil, morfolinil, benzofuranil, piranil, isoxazolil, benzimidazolil, metilenodioxifenil, etilenodioxifenil, e grupos maleimido e succinimido.
[0024] A menos que especificado noutro sentido, no contexto em que ocorre, o termo "substituído" quando aplicado a qualquer fracção aqui significa substituído com até quatro substituintes compatíveis, cada um dos quais pode ser independentemente, por exemplo, (Ci-C6) alquilo, (Ci—C6)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C i—C6)alquilo, mercapto, mercapto (Ci-Cê) alquilo, (Ci-Cê) alquiltio, fenil, halo (incluindo flúor, bromo e cloro), trifluorometil, 9 trifluorometóxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -COORA, -cor\ -so2ra, -conh2, -so2nh2, -conhra, -so2nhra, -conrarb, -so2nrarb, -nh2, -nhra, -nrarb, -oconh2, -oconhra, -oconrarb, -nhcora, -nhcoora, -nrbcoor\ -nhso2ora, -nrbso2oh, -nrbso2ora, -nhconh2, -nraconh2, -NHCONHR5,-NRaCONHRb, -NHCONRaRb ou -NRaCONRaRb em que RA e RB são independentemente um (Ci— Cê)alquilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenil ou heteroarilo monociclico com 5 ou 6 átomos no anel. Um "substituinte opcional" pode ser um dos grupos substituintes precedentes.
[0025] Como aqui empregue, o termo "substituinte no nitrogénio" significa um substituinte num átomo de nitrogénio que é seleccionado de entre: amino C1-6 alquilo, p. ex. aminoetil, C1-3 alquilamino C1-6 alquilo, C1-3 dialquilamino C1-6 alquilo, hidróxi C1-6 alquilo p. ex. hidroxietil, Ci_3 alcóxi C i_6 alquilo p. ex. metoxietil , mercapto Ci_3 alquilo, Ci_3 alquilmercapto C1-6 alquilo, carboxamido C1-6 alquilo p. ex. -CH2CONH2, aminossulfonil Ci-6 alquilo p. ex. CH2SO2NH2, C1-3 alquilaminossulfonil Ci_6 alquilo p. ex. -CH2SC>2NHMe, Ci-3 dialquilaminossulfonil C1-6 alquilo p. ex. -CH2S02NMe2, alcanoil Ci-6, alquilsulfonil C1-6, aminosulfonil (-S02NH2) Ci_ê alquilaminossulfonil p. ex. - S02NHMe, dialquilaminossulfonil Ci-6 p. ex. - S02NMe2, fenilaminossulfonil opcionalmente substituído, carboxamido (-CONH2), alquilaminocarbonil C1-6, dialquilaminocarbonil Ci_ê, morfolinil Ci-g alquilo, imidazolil Ci_6 alquilo, triazolil Ci-6 alquilo, ou heterocicloalquilo C1-6 alquilo monociclico, opcionalmente substituído no anel heterocíclico, imidazolil ou triazolil, p. ex. piperidinil Ci-6 alquilo, piperazinil Ci-6 alquilo ou 4 — (C1-6 alquilo)piperazinil C1-6 alquilo. 10 [0026] Como aqui empregue, o termo "sal" inclui sais de adição de bases, de adição de ácidos, e quaternários. Os compostos da invenção que são ácidos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases como hidróxidos de metais alcalinos, p. ex. hidróxido de potássio e de sódio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos e.g hidróxidos de cálcio, bário e magnésio,com bases orgânicas p. ex. N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, piperidina de N-etilo, dibenzilamina e similares. Estes compostos (I) que são básicos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, p. ex. com ácidos hidrohálicos tais como ácido clorídrico ou ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico e similares, e com ácidos orgânicos p. ex. com ácido acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, benzóico, benzenossulfónico, glutâmico, láctico, mandélico e similares. Compostos da invenção que contêm um ou mais centros quirais reais ou potenciais, devido à presença de átomos de carbono assimétricos, podem existir como uma série de enantiómeros ou diastereoisómeros com estereoquímica R ou S em cada centro quiral. A invenção inclui todos esses enantiómeros ou diastereoisómeros e misturas destes.
[0027] Nos compostos da invenção, em qualquer combinação compatível, e tendo em conta que os compostos preferencialmente têm um peso molecular inferior a 600:
Anel que contém Q, V e W
[0028] Q, V e W podem, cada um, ser -C=, ou pelo menos um de entre Q, V e W pode ser -N=, ou Q pode ser -c= e V e W podem, cada um, ser -N=. Actualmente preferido é o caso em que Q é -C=, V e W são cada um -N= e o radical H0NHC(=0) 11 está ligado à posição 5 do radical pirimidin-2-il resultante.
Anel A
[0029] Os radicais do Anel A podem ser, por exemplo, carbocíclicos aromáticos opcionalmente substituídos como fenil e naftil opcionalmente substituídos, ou heteroaromáticos opcionalmente substituídos como os radicais pirrolil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1, 3,4-tiadiazol, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3 — dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, indanil, 3H-indolil, benzimidazolil, indazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolizinil, quinazolinil, ftalazinil, quinoxalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolil, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolil, purinil, pteridinil, carbazolil, xantenil ou benzoquinolil.
[0030] Os radicais do Anel A podem também ser, por exemplo, carbocíclicos e heterocíclicos não aromáticos opcionalmente substituídos, tal como os radicais opcionalmente substituídos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 2-ciclobuten-l-il, 2-ciclopenten-l-il, 3-ciclopenten-l-il, 2,4-ciclopentadien-l-il, 3,5-ciclohexadien-l-il, tetrahidrofuranil, pirrolina, p. ex. 2- ou 3-pirrolinil, pirrolidinil, dioxolanil, p. ex. 1,3-dioxolanil, imidazolinil, p. ex. 2-imidazolinil, 12 imidazolidinil, pirazolinil, p. ex. 2-pirazolinil, pirazolidinil, piranil, p. ex. 2- ou 4-piranil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-tritianil, oxazinil, p. ex. 2H-1,3-, 6H-1,3-, H-1,2-, 2H-1,2- ou 4H1,4- oxazinil, 1.2.5- oxatiazinil, isoxazinil, oxatiazinil, p. ex. 1,2,5 ou 1.2.6- oxatiazinil, ou 1,3,5-oxadiazinil.
[0031] Radicais específicos para o anel A incluem os seguintes sistemas anulares, opcionalmente substituídos:
13
ο 1
Μ Η
R
10
14
Α.\\ II ο
ο
[0032] Substituintes opcionais em A podem ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um metilamino, etilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, metiltiol, etiltiol, metoxi, etoxi, n-propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(dimetitamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexilamino, trifluorometil, trifluorometoxi, amino (-NH2), aminometil, aminoetil, dimetilamino, dietilamino, etil(metil)amino, propil(metil)amino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 15 2-(metilamino)etilamino, 2-(etilamino)etilamino, 2-(isopropilamino)etilamino, 3-(isopropilamino)propilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(dietilamino)etilamino, 2-(metilamino)etil(metil)amino, 3-(metilamino)propil(metil)amino, nitro, ciano, hidroxil, formil, carboxil (-C02H) , -CH2C02H, -0CH2C02H, - C02CH3, - C02CH2CH3, -CH2C02CH2CH3, -CH2C02CH2Ph, t-butoxicarbonilmetoxi, acetil, fenacil, tio, tiometil, tioetil, sulfonil, metilsulfonil, metilaminossulfonil, etilaminossulfonil, dimetilaminossulfonil, carboxamido, metilaminocarbonil, etilaminocarbonil, dimetilaminocarbonil, dietilaminocarbonil, metilaminocarbonilmetil, -NHC(S)NH2, sulfonilamino (-NHS02H), metilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, aminossulfonilamino, (-NHS02NH2) , metilaminossulfonilamino, dimetilaminossulfonilamino, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcarbonilamino, acetilaminometil, metoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, homopiperazinil, morfolinil, imidazolil, 1,2,4-triazolil, 1.2.3-triazolil, 1,3,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, alquilo Ci-g de cadeia linear ou ramificada, alquilo Ci-6 amino, p. ex. aminoetil, Ci-3 alquilo Ci-6 alquilamino, alquilo Ci-6 dialquilamino Ci-3, alquilo Ci-6 hidroxil p. ex. hidroxietil, Ci-3 alcoxil Ci-6 alquilo p. ex. metoxietil, tiol Ci-3 alquilo C i-5, Ci_3 alquiltiol Ci-6 alquilo, Ci-6 alcanoil, Ci-5 alquilsulf onil, aminossulf onil (-S02NH2), Ci-6 alquilaminossulfonil p. ex. - S02NHMe, Ci-6 dialquilaminossulfonil p. ex. - S02NMe2, opcionalmente substituído fenilaminossulfonil, carboxamido (-CONH2) , carboxamido Ci-6 alquilo e.g. CH2CONH2, Ci-6 alquilaminocarbonil, Ci6 dialquilaminocarbonil, aminossulf onil Ci-g alquilo e.g. CH2S02NH2, Ci_3 16 alquilaminossulfonil Ci_6 alquilo e.q. CH2S02NHMe, dialquilaminossulfonil Ci_6 alquilo e.g. CH2S02NMe2, 0χ_6 morfolinil Ci-6 alquilo , imidazolil Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, alquilo Ci_6 triazolil opcionalmente substituído, alquilo Ci-6 hetero C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído p. ex. alquilo Ci~6 piperidinil, alquilo Ci_8 piperazinil, e alquilo Ci-6 4— (Ci_6 alquil)piperazinil.
[0033] Os anéis A actualmente preferidos incluem fenil, naftil, quinolin-2-il, e 1,3-dihidro-isoindol-2-il opcionalmente substituídos. Substituintes que podem estar presentes nesses anéis A preferidos incluem halogéneo, em particular flúor e cloro.
Ligantes 1 e 2 [0034] O -[Ligante 1]- e o -[Ligante 2]- servem para ligar o radical B divalente ao anel A e ao anel que contém Q, V e W. Assim, são seleccionados independentemente entre: (i) uma ligação; (ii) -0-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -C (=0) NR1-, - S(=0)2NR1-, -NR1C(=0)-, -NR1S (=0) 2-, -NR1 (CH2)m-, NR1C (=0) (CH2)m-, -NR1S (=0) 2 (CH2) m, -NR2C (=0) NR1-, NR2C(=0) (CH2)mAr-, ou -NR1S (=0) 2 (CH2)mAr- em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C4 ou um substituinte no nitrogénio, m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e Ar é um radical fenil divalente ou um radical heteroarilo divalente monocíclico ou bicíclico com 5 a 13 elementos de anel; e (iii) um alquileno Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alcenileno C2-C6 ou radical alquinileno C2-C6 que podem opcionalmente conter ou terminar num éter (-0-), tioéter (-S-) ou ligação amino 17 (-NRA-) em que RA é hidrogénio, alquilo C!-C3 ou um substituinte no nitrogénio;
Quando -Ar- está presente em -[Ligante 1]- ou em -[Ligante 2]- pode ser um radical divalente seleccionado dos seguintes:
em que X é 0, S ou NH. Por exemplo, -Ar- quando está presente em -[Ligante 1]- ou [-Ligante 2]- pode ser um fenileno divalente, como um radical 1,4-fenileno.
Exemplos de radicais ligantes -[Ligante 1]- e -[Ligante 2]- incluem os presentes nos compostos dos exemplos específicos aqui apresentados.
Nalgumas modalidades actualmente preferidas dos compostos da invenção, o -[Ligante 1]- é uma ligação quando B é um radical divalente, (IIB), (IID) ou (IIE), ou -NH- quando B é um radical divalente (IIC). 18
Nalgumas modalidades actualmente preferidas dos compostos da invenção, o -[Ligante 2]- é -NHS(=0)2-, -NHC (=0)- -NHC(=0) (CH2)m-, - NHS (=0)2(CH2)m- ou NH(CH2)m-, em que m é 1, 2, 3, 4 ou 5, e em que o hidrogénio no átomo de nitrogénio pode ser substituído por um substituinte no nitrogénio.
[0035] Uma subclasse actualmente preferida de compostos da invenção consiste nos compostos com a fórmula (IA):
H (IA) em que τ é -S(=0)2-, -C(=0)- ou -CH2-, e A é como definido e discutido acima.
[0036] Exemplos específicos do composto da invenção incluem os seguintes, e seus N-óxidos, sais, hidratos e solvatos: N-Hidroxi 2- (5-naftalen-2-ilmetilhexahidropirrolo[3,4 — c]pirrol-2[1H]-il)pirimidina-5-carboxamida
Trifluoroacetato de N-Hidroxi 2—{6—[ (2— naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2 — {6—[(6-fluoroquinolin-2-ilmetil)amino]-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2-{6-[(2-naftilmetil)amino]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
Cloridrato de N-Hidroxi 2-[6-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida 19
Cloridrato de N-Hidroxi 2-{6-[(4-clorobenzil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2—{6—[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-piperidin-l-iletil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
Trifluoroacetato de N-Hidroxi 2-{6-[(quinolin-2- ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
Tetratrifluoroacetato de N-Hidroxi 2—[5— (4 — clorobenzil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H) -il]pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2-[5-(naftaleno-2- carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida [0037] Conforme mencionado acima, os compostos a que a invenção diz respeito são inibidores da HDAC e podem, assim, ser úteis no tratamento de doenças proliferativas celulares, como o cancro, em seres humanos e noutros mamíferos.
[0038] É de referir que o nível de dose específico para qualquer doente em particular dependerá de uma série de factores, incluindo a actividade do composto específico utilizado, idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, dieta, hora da administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e da gravidade da doença específica em tratamento. Os níveis de dose óptimos e a frequência da dose serão determinados por ensaio clínico.
[0039] Os compostos a que a invenção se refere podem ser preparados para administração por qualquer via consistente 20 com as respectivas propriedades farmacocinéticas. As composições passíveis de administração oral podem assumir a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, preparações líquidas ou em gel, como p. ex. soluções ou suspensões estéreis para uso parentérico, oral ou tópico. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, adraganto ou polivinilpirrolidona; aditivos de enchimento por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificante para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; agentes desintegrantes por exemplo amido de batata, ou agentes humidificadores aceitáveis como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na prática farmacêutica corrente. As preparações líquidas orais podem estar sob a forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose, gordura alimentar hidrogenada, gelatina; agentes emulsionantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos alimentares), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e, se pretendido, agentes aromatizantes ou corantes convencionais. 21 [0040] Para aplicação tópica por inalação, o fármaco pode ser formulado para administração por aerossol por exemplo, através de atomizadores pressurizados ou atomizadores ultra-sónicos, ou de preferência por aerossóis doseadores com propulsor ou administração de pós micronizados sem propulsor, por exemplo, cápsulas para inalação ou outros sistemas de administração de "pó seco". Excipientes, como, por exemplo, agentes propulsores (e.g. Frigen no caso de aerossóis doseadores), substâncias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes e aditivos de enchimento (e.g. lactose no caso de inaladores de pó) podem estar presentes nestas formulações inaladas. Para fins de inalação, estão disponíveis numerosos aparelhos capazes de gerar e administrar aerossóis com um tamanho de partícula óptimo, que utilizem uma técnica de inalação que seja adequada para o doente. Para além do uso de adaptadores (espaçadores, alargadores) e recipientes piriformes (e.g. Nebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos que emitem uma pulverização (Autohaler®), estão disponíveis várias soluções técnicas para aerossóis doseadores, em particular no caso de inaladores de pó (e.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou os inaladores por exemplo conforme descrito no Pedido de Patente Europeia EP 0 505 321).
[0041] Para aplicação tópica à pele, o fármaco pode ser formulado como um creme, loção ou pomada. As formulações de creme ou pomada que podem ser usadas para o fármaco são formulações convencionais conhecidas dos especialistas, por exemplo conforme descrito nos manuais de referência da ciência farmacêutica, como a British Pharmacopoeia.
[0042] Para aplicaçao tópica ao olho, o fármaco pode ser formulado como uma solução ou suspensão num veículo estéril aquoso ou não aquoso adequado. Podem ser incluídos aditivos, por exemplo tampões como metabissulfito de sódio 22

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, N-óxido, hidrato ou solvato: HO'
    —B — [Linker2] d) em que Q, V e W representam independentemente -N= ou -C=; B é um radical divalente seleccionado a partir de (UB) , (IIC) , (IID) e (IIE) . --θ'·· (IIB) (IIC)
    em que a ligação marcada com * está ligada ao anel que contém Q, V e W através do -[Ligante 1]- e a ligação marcada com ** está ligada a A através do -[Ligante 2]-; A é um sistema de anéis carbocíclicos ou heterociclicos, monociclicos, biciclicos ou triciclicos, opcionalmente substituídos; e -[Ligante 1]- e -[Ligante 2]- são independentemente seleccionados a partir de: (i) uma ligação; 1 (ii) -o-, -s-, -c (=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -CfOjNR1-, -S(=0)2NR1-, -NR1C(=0)-, -NR^^O^-, -NR1 (CH2)m-, - NRXC (=0) (CH2)m-, -NR1 S (=0) 2 (CH2)m, -NR2C (=0) NR1-, ou-NRXC (=0) (CH2)mAr-, ou -NRXS (=0) 2 (CH2)mAr- em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C4 ou um substituinte no nitrogénio, m é 1, 2, 3, 4 ou 5 e Ar é um radical fenil divalente ou um radical heteroarilo divalente monocíclico ou biciclico com 5 a 13 elementos de anel; e (iii) um alquileno Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alcenileno C2-C6 ou radical alquinileno C2-C6 que podem opcionalmente conter ou terminar num éter (-0-), tioéter (-S-) ou ligação amino (-NR*-) em que RA é hidrogénio, alquilo Ci-C3 ou um substituinte no nitrogénio.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é -C= e V e W são cada um - N=.
  3. 3 0'
    Ν'
    co
    >> ο
    O 9\
    3. Um composto de acordo com qualquer uma da reivindicações anteriores, em que A é um dos seguintes sistemas de anéis, opcionalmente substituídos:
    2
    1
  4. 4. Um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o anel A é seleccionado entre fenil, naftil, quinolin-2-il, e 1,3-dihidro-isoindol-2-il opcionalmente substituídos.
    4 em que Ri0 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6, a ligação interseccionada pela linha ondulada liga ao radical - [Ligante 2]-.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que os substituintes opcionais no anel A são seleccionados entre flúor e cloro.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que -Ar- está presente no -[Ligante 1]- ou no -[Ligante 2]- e é um radical divalente seleccionado dos seguintes:
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 5, em que -Ar- está presente no -[Ligante 1]- ou no -[Ligante 2]- e é um radical fenileno divalente.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o -[Ligante 1]- é uma ligação quando B é um radical divalente, (IIB), (IID) ou (IIE), ou -NH- quando B é um radical divalente (IIC) .
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que o -[Ligante 2]- é -NHS(=0)2-, -NHC(=0)- -NHC (=0) (CH2)m-, - NHS (=0) 2 (CH2)m-, ou -NH (CH2)m-, em que m é 1, 2, 3, 4 ou 5, e em que o hidrogénio no átomo de nitrogénio é opcionalmente substituído por um substituinte no nitrogénio.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula (IA):
    H (IA) em que T é -S(=0)2-, -C(=0)- ou -CH2-, e A é como definido na reivindicação 1.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que A é como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 5.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado do grupo constituído por: 6 N-Hidroxi 2- (5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro- pirrolo [3,4-c]pirrol-2[1H]-il)pirimidina-5-carboxamida, Trifluoroacetato de N-Hidroxi 2—{6—[(2— naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2—{6—[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza- biciclo [3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-[6-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-[6-(4-cloro-benzilamino)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2 —{6 —[(naftaleno-2-sulfonil)-(2-piperidin-l-il-etil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-[5-(4-cloro-benzil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida e N-Hidroxi 2-[5- (naftaleno-2-carbonil)-hexahidro- pirrolo [3, 4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxamida, e seus N-óxidos, sais, hidratos e solvatos.
  13. 13. N-Hidroxi 2-{6-[(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida e seus N-óxidos, sais, hidratos e solvatos. 7
  14. 14. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. 0 uso de um composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 na preparação de uma composição para inibir a actividade de uma enzima HDAC.
  16. 16. 0 uso de acordo com a reivindicação 15 para a inibição da actividade da HDAC1, ex vivo ou in vivo.
  17. 17. Um composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso no tratamento de uma doença de proliferação celular, doença de poliglutamina, doença neurodegenerativa, doença auto-imune, doença inflamatória, rejeição de órgãos transplantados, diabetes, distúrbios hematológicos e infecção.
  18. 18. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 17 em que o tratamento se destina à proliferação de células cancerosas, doença de Huntingdon ou doença de Alzheimer.
  19. 19. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 17 em que o tratamento se destina à artrite reumatóide. 8 RESUMO INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE Compostos com a fórmula: (I), e sais, N-óxidos, hidratos e solvatos destes são inibidores da histona desacetilase e são úteis no tratamento de doenças proliferativas celulares, incluindo cancros: (I) em que Q, V e W representam independentemente -N= ou -c=; B é um radical divalente seleccionado a partir de: (IIA), (IIB), (IIC), (IID) e (IIE) . Em que a ligação marcada com * está ligada ao anel que contém Q, V e W através do -[Ligante 1]- e a ligação marcada com ** está ligada a A através do -[Ligante 2]-; A é um sistema de anéis carbociclicos ou heterocíclicos, monociclicos, biciclicos ou triciclicos, opcionalmente substituídos; e -[Ligante 1]- e -[Ligante 2]-representam independentemente uma ligação ou um radical ligante divalente.
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