JP2011520891A - 強力かつ選択的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての６−アミノニコチンアミド誘導体 - Google Patents

強力かつ選択的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての６−アミノニコチンアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 本発明はヒストン脱アセチル化酵素を阻害できる６−アミノニコチンアミド誘導体にかかるものである。したがって、本発明の化合物は、異常ヒストン脱アセチル化酵素に関連する疾患の治療において有用である。これらの化合物からなる医薬組成物、これらの化合物からなる医薬組成物を利用する疾患治療方法及びこれらの化合物の調製方法も開示されている。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害できる、特定の６−アミノニコチンアミド誘導体に関するものである。したがって、本発明の化合物は、異常なヒストン脱アセチル化酵素の活動に伴う疾患の治療に有用である。これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患の治療法、及び、これらの化合物を準備する方法もまた開示されている。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）タンパク質は、ゲノムＤＮＡの転写因子への可触性を変化させることで、生体内での遺伝子発現を調節する上で重要な役割を果たしている。具体的には、ＨＤＡＣタンパク質は、ヒストンのアセチル−リジン残基を除去し、これにより、ヌクレオソームの再構築をもたらすことができる（Ｇｒｕｓｔｅｉｎ，Ｍ，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−３５２）。遺伝子発現において統御する役割のために、ＨＤＡＣタンパク質はさまざまな細胞における事象に関連付けられており、その事象には、細胞周期調節、細胞増殖、分化、遺伝子発現のリプログラミング、及び癌発生が含まれる（Ｒｕｉｊｔｅｒ，Ａ−Ｊ−Ｍ，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０：７３７−７４９；Ｇｒｉｇｎａｎｉ，Ｆ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ，３９１：８１５−８１８；Ｌｉｎ，Ｒ−Ｊ，１９９８，３９１：８１１−８１４；Ｍａｒｋｓ，Ｐ−Ａ．，２００１，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１：１９４）。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）の誤統御から生じる異常な脱アセチル化は、ルービンシュタイン−テイビ症候群、脆弱Ｘ症候群、白血病、及び種々の癌のような臨床的疾患につながっている（Ｌａｎｇｌｅｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ&Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４：４１−５０）。実際、ＨＤＡＣ阻害剤は、肺、胃、乳房、及び前立腺を含む様々な人間の組織及び動物実験において、腫瘍の増殖を抑制することが示されている(Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，Ｍ．，２００５，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９６：２９３−３０４)。
異常ヒストン脱アセチル化酵素活性はまた、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びアルツハイマー病を含む様々な神経学及び神経変性疾患につながっている。ＨＤＡＣ阻害剤は、生存を促進するｐ２１及びＨＳＰ−７０のような抗アポトーシス細胞分裂遺伝子の発現を誘導する可能性がある。ＨＤＡＣ阻害剤は、ニューロン損傷や疾患のような炎症及び二次被害を減らすために、反応性アストロサイトやミクログリアのような中枢神経系内の他の神経細胞の種類に作用する。ＨＤＡＣ阻害剤は、中枢神経系疾患の領域の治療のための有望な治療アプローチである（Ｌａｎｇｌｅｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ&Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４：４１−５０）。
哺乳類のＨＤＡＣは、配列相同性に応じて３つのクラスに分けることができる。クラスＩは酵母Ｒｐｄ３様タンパク質（ＨＤＡＣ１，２，３，８及び１１）から構成される。クラスＩＩは酵母ＨＤＡ１様タンパク質（ＨＤＡＣ４，５，６，７，９及び１０）から構成される。クラスＩＩＩは、酵母ＳＩＲ２様タンパク質（ＳＩＲＴ１，２，３，４，５，６，７）から構成される。
ＨＤＡＣ１の活性は、細胞の増殖、癌の特徴に関連付けられている。特に、ｓｉＲＮＡを利用したＨＤＡＣ１発現にノックダウンされた哺乳類の細胞は増殖をした（Ｇｌａｓｅｒ，Ｋ‐Ｂ，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３１０：５２９−５３６）。ＨＤＡＣ１の遺伝子欠損のマウスが胎生致死であったのに対し、得られた幹細胞は、異常細胞の増殖を示した（Ｌａｇｇｅｒ，Ｇ，２００２，ＥＭＢＯ Ｊ，２１：２６７２−２６８１）。ＨＤＡＣ１を過剰発現するマウスの細胞がＧ２期及びＭ期の延長及び増殖率の減少を示した（Ｂａｒｔｌ．Ｓ．１９９７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１７：５０３３−５０４３）。したがって、報告されたデータは細胞周期調節及び細胞増殖に関係する。
ＨＤＡＣ２は、多くの胎児の心臓のアイソフォームの発現を調節する。ＨＤＡＣ２の欠乏またはヒストン脱アセチル化酵素の化学的阻害は、胎児の遺伝子の再発現を抑制し、及び、肥大刺激に曝される心臓において、心肥大を抑えた。肥大への抵抗は、胸腺腫ウイルス性プロトオンコジン（Ａｋｔ）及びタンパク質キナーゼ−１（Ｐｄｋ１）依存の３−ホスホイノシチドの不活性を経てグリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（Ｇｓｋ３β）の恒常的活性化をもたらすイノシトールポリリン酸−５−ホスファターゼｆ（Ｉｎｐｐ５ｆ）をエンコーディングする遺伝子の増殖発現と関連付けられている。対照的に、ＨＤＡＣ２遺伝子導入マウスは、Ｇｓｋ３β不活性に関連付けられた肥大が拡張されていた。ＧＳｋ３β活性の化学的阻害は、肥大刺激に敏感なＨＤＡＣ２欠損の生体となることを可能にした。これらの結果は、ＨＤＡＣ２が心臓においてＨＤＡＣ素材剤の重要な分子標的であること、及び、ＨＤＡＣ２及びＧｓｋ３βが心肥大及び心不全の治療のための魅力的な治療標的を提供する調節経路の組成物であることを示している（Ｔｒｉｖｅｄｉ，Ｃ−Ｍ．，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ，．１３：３２４−３３１）。
ＨＤＡＣ３は、腸内の増殖陰窩細胞に最も多く発現する。結腸癌細胞のＨＤＡＣ３発現のサイレンシングは、増殖阻害、生存細胞の減少、アポトーシスの増加の結果を裏打ちする。同様の結果は、ＨＤＡＣ２及び、より少ない程度ではＨＤＡＣ１でも観察される。ＨＤＡＣ３遺伝子サイレンシングもまたアルカリホスファターゼ、結腸細胞成熟のマーカーを選択的に誘導する。細胞増殖に及ぼす影響と並行して、ＨＤＡＣ３のサイレンシングはｐ２１プロモーター活性及び発現を刺激するのに対し、ＨＤＡＣ３の過剰発現は、Ｓｐ１／Ｓｐ３依存の方法で基底及び酪酸誘導ｐ２１の転写を阻害した。これらの発見は、ＨＤＡＣ３をヒト結腸癌の緩和遺伝子として、及び、結腸細胞の成熟及びｐ２１発現の新規調節因子として識別される（Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ−Ｊ．，２００６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：１３５４８−１３５５８）。
ＨＤＡＣ６は、アルファ−チューブリンからアセチル基を取り除き、及び、細胞運動を増加させる前記ＨＤＡＣ族のサブタイプである。定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応及び九つの口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）由来細胞株及び正常な口腔角化細胞（ＮＯＫｓ）へのウエスタンブロット法を使用すると、ＨＤＡＣ６ｍＲＮＡ及びタンパク質発現は、前記ＮＯＫsと比較して、全細胞株において一般的に発現上昇した。免疫蛍光分析はＯＳＣＣ細胞株の細胞質内にＨＤＡＣ６タンパク質を検出した。ＯＳＣＣ細胞株と同様に、ＨＤＡＣ６発現上昇の高周波は、ヒトＯＳＣＣ腫瘍初期レベルで、ｍＲＮＡ（７４％）及びタンパク質（５１％）の両方において明らかにした。臨床変数の分析の中で、前記臨床腫瘍ステージは、ＨＤＡＣ６発現ステージと関連付けられていることが明らかとなった。前記分析は、初期ステージ（ステージＩ及びＩＩ）及び進行ステージ（ステージＩＩＩ及びＩＶ）の腫瘍（Ｐ値＝０．０１４）間でのＨＤＡＣ６発現レベルにおいて、有意な差を示した。これらの結果は、ＨＤＡＣ６発現が、腫瘍の攻撃性と関連付けられることがあり、及び、新しい治療法の計画への手掛かりを与えることを示している（Ｓａｋｕｍａ，Ｔ．，２００６，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２９：１１７−１２４）。
ＨＤＡＣによる機能性染色体のエピジェネティックなサイレンシングは、最終分化、成熟及び増殖制御での表現型の損失、及び組織の機能の損失につながるＨＤＡＣの活動により、機能的に重要な遺伝子が抑制され、または書き換えられる、病理学的プロセスで生じる主要なメカニズムの一つである。例えば、腫瘍抑制遺伝子は、癌の発生中及び、増殖停止及び分化につながるこれらの腫瘍抑制遺伝子の発現を抑制解除しうるＨＤＡＣの化学的阻害の間しばしば発現停止されている（Ｇｌａｒｏｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｊｕｎｅ ４ Ｅｐｕｂ 印刷先；Ｍａｉ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｉｎｔ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．，Ａｐｒｉｌ ４，Ｅｐｕｂ 印刷先；Ｖｉｎｃｅｎｔ Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ａｐｒｉｌ ３０，Ｅｐｕｂ 印刷先；我々の未発表結果）。フリードライヒ運動失調症におけるＦＸＮ及び脊髄性筋萎縮症におけるＳＭＮのような構造遺伝子の再発現は、組織内のＦＸＮ及びＳＭＮ遺伝子機能の再発現及び再開につながるＨＤＡＣ阻害による逆行になりうる（Ｈｅｒｍａｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２（１０）：５５１−８；Ａｖｉｌａ ＡＭ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｌｉｎｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１７（３）６５９−７１；ｄｅ Ｂｏｒｅ Ｊ，２００６，Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．１２（１０）：２９２７−３７）；ＨＤＡＣ阻害剤による染色体６ｐ２１−２２におけるＨＤＡＣ"ホットスポット"のリプログラミングを介してのＭＨＣ ＩＩ族全体の遺伝子発現の誘導は、免疫認識及び免疫応答のエピジェネティック調節をさらに延ばす（Ｇｉａｌｉｔａｋｉｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３４（１）；７６５−７２）。
ＨＤＡＣ阻害剤のいくつかの種類には（１）例えば酪酸塩及びフェニル酪酸のような短鎖脂肪酸；（２）例えばヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）及びトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のような有機ヒドロキサム酸；（３）例えばトラポキシン及びＨＣ−トキシンのような、２−アミノ−８−オキソ９，１０−エポキシデカノイル（ＡＯＥ）の部分を含む環状テトラペプチド；（４）例えばアピシジン及びＦＫ２２８のような、前記ＡＯＥ部分を含まない環状テトラペプチド；及び（５）例えばＭＳ−２７５のようなベンズアミド（ＥＰ０８４７９９２Ａ１，ＵＳ２００２／０１０３１９２Ａ１，ＷＯ０２／２６６９６Ａ１，ＷＯ０１／７０６７５Ａ２，ＷＯ０１／１８１７１Ａ２）を含む。ＨＤＡＣは、エピジェニック生物学と関連して非常に有望な創薬ターゲットを表す；例えば、
正常細胞ではなく悪性細胞、癌細胞における上皮の分化、抗炎症及び免疫調節、及び細胞周期停止においての優先的アポトーシス誘導の観点から、そのことがいえる。
ＨＤＡＣ阻害剤の使用は、既存の化学療法の選択肢よりも"新療法"としてみなすことができる。Ｍｅｒｃｋ社によるＳＡＨＡの成功は、現在、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療に限られている。ＳＡＨＡ治療が主要な固形腫瘍に対して、または他の適応症に対して有効であることを示す報告は存在しない。したがって、強力なＨＤＡＣ阻害活性及び抗癌作用、別のＨＤＡＣサブタイプのより選択的な阻害、及び低毒性などの特性を持つ新しい化合物を発見する必要が未だにある；神経性及び神経変性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、及び
炎症及び免疫疾患などの潜在的な新規適応症を治療するために使用できる新規のＨＤＡＣ阻害剤を識別する必要がある。
本発明は、選択的ヒストン脱アセチル化酵素の阻害活性を示し、及び、したがって、ルービンシュタイン−テイビ症候群、脆弱Ｘ症候群、白血病、心肥大、代謝性疾患、癌及び様々な神経性及び神経変性疾患のような異常ヒストン脱アセチル化酵素活性に関連する疾患の治療に有用である、６−アミノニコチンアミド誘導体に関するものである。
様々な出版物が本出願全体に引用されている。これら出版物の内容及びこれら出版物に引用された文献の内容はここで参照されたい。
したがって、本発明は式（Ｉ）で示される構造を有する化合物、または、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2011520891
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ５はピリジルであり、１又はそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルと選択的に置換され、またはＲ５は
Figure 2011520891
であり、Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素または硫黄であり、
Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、１またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシと選択的に置換され、ｎは２〜６の整数である。
前記式（Ｉ）及び本明細書全体において、以下の用語は指定された意味を持つ。
用語"ハロ"は、ここでは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素として用いる。
用語"アルキル"は、ここでは。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び同類のものを含むものとして用いる。
用語"アルコキシ"は、ここでは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及び同類のものを含むものとして用いる。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ５はピリジルであり、１又はそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルと選択的に置換され、ｎは２〜４の整数である。
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素またはフッ素である；Ｒ５はピリジルである；及びｎは２から４の整数である。
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、ハロゲン、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ５は
Figure 2011520891
であり、前記Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素または硫黄であり、Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、１又はそれ以上のハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシと選択的に置換され、ｎは２〜４の整数である。
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ５は
Figure 2011520891
であり、前記Ｘは結合であり、Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、ｎは２〜４の整数である。
本発明の化合物は以下のように作成される。
（ａ）６−クロロニコチン酸は化合物１と縮合され、化合物２を提供する。
Figure 2011520891
（ｂ）化合物２は化合物３と縮合され、化合物４を提供する。
Figure 2011520891
（ｃ）化合物４は化合物５と縮合され、化合物６を提供する。
Figure 2011520891
縮合反応（ａ）及び（ｃ）は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールなどのようなペプチド縮合剤を用いることにより行われる。前記反応は、０から８０℃で４から７２時間かけて行われることがある。使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロフォルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドなどのような通常の溶媒である。必要であれば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン及びピリジンのような塩基を前記反応系に添加することもある。
縮合反応（ｂ）は、４０から１２０℃で１から２４時間かけて行われる。使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロフォルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドなどのような通常の溶媒である。必要であれば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン及びピリジンのような塩基を反応系に添加することもある。
式（Ｉ）で示される前記化合物及び前記中間体（２）及び（４）は、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどのような従来の分離法により、精製または分離されることがある。
式（Ｉ）で示される前記化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、及び、したがって、ルービンシュタイン−テイビ症候群、脆弱Ｘ症候群、白血病、心肥大、代謝性疾患、癌及び、様々な神経性及び神経変性疾患などのような異常ヒストン脱アセチル化酵素の活動に関連する疾患の治療に有効である。したがって、本発明はまた、ヒト及びその他の哺乳類を含む哺乳類の異常脱アセチル化酵素に関連する治療方法、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する方法を提供する。
式（Ｉ）で示される前記化合物は医薬品として一般的な医薬組成物の形態で使用することができる。前記医薬組成物とは、錠剤、カプセル、シロップ、溶液、懸濁液、エアロゾルなどのようなものであり、香料、甘味料などが含まれることがある。適当な固体または液体担体または希釈剤、または適当な滅菌メディアが、注射液または懸濁液を形成する。このような組成物は通常、活性化合物の０．５から７０重量パーセント、好ましくは１から２０重量パーセントを含み、前記組成物の残りは薬学的に許容できる担体、希釈剤または溶剤または塩溶液となる。
式（Ｉ）で示される前記化合物は、ヒト及び動物を含む哺乳類に、口、鼻、皮膚、肺を介して、または非経口経路で臨床的に投与される。経口投与がより便利であり、注射の痛み及び刺激を避けられるため、経口投与による管理が好ましい。どちらのルートによっても、投与量は、一日当たり一回または複数回に分けて、体重１ｋｇあたり約０．０００１から２００ｍｇの間である。しかしながら、個々の患者に最適な投与量は、治療にあたって責任ある人間によって決定され、一般的に、投与の初期において低用量で投与され、その後、最も適切な投与量となるように投与量を増加させる。
本発明の代表的な化合物は、下記の表１に示されている。化合物の番号は実施例のセクションの"実施例番号"に対応している。表１に示された化合物３の合成は、"実施例３"と表され、及び、表１に示された化合物５１の合成は、"実施例５１"と表される。表１に示される化合物は、あくまで典型的なものであり、及び、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
Figure 2011520891
Figure 2011520891
Figure 2011520891
Figure 2011520891
Figure 2011520891
Figure 2011520891
Figure 2011520891
さらに、特記のない限り、実施例の全ての部分及び割合は、明細書の残りの部分と同様に、重量によるものである。一連の性質、測定単位、条件、物理状態または割合といった、明細書または本発明の様々な側面を記述または主張する以下の段落に列挙されている数字のどの範囲も、参照またはその他の方法により、記載された範囲内のいかなる数字の部分集合またはいかなる包括範囲も含む範囲内のいかなる数字も明示的に組み込むことを目的としている。変数を修飾するものとして、または変数とともに使われる"約"という用語は、そこに開示される数字及び範囲は柔軟性をもつものであること、及び、用いる温度、濃度、分量、含量、炭素数、及び性質が記載された範囲から外れている、または単一の値と異なっていても、本発明の実施が、当業者によって可能であることを示すことを目的としている。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−クロロニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびｏ−フェニレンジアミン（２１６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの無水エタノールを加えた。固体を真空濾過により収集し、無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を褐色の固体として得た（１３８ｍｇ，収率５６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と５ｍｌのエチレンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰のエチレンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１５０ｍｇ，収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）アセトアミド）−エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２８０ｍｇ，５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），４．８６（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ２），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（ニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２５６ｍｇ，６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），４．８６（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ２），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２&８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３−アミノプロピルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と６ｍｌの１，３−プロパンジアミンウェルヘアテドとを８０℃で３時間加熱した。余剰の１，３−プロパンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１６８ｍｇ，収率５９％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）アセトアミド）−プロピルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（３−アミノプロピルアミノ）ニコチンアミド（２９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２６９ｍｇ，５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），４．８６（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ２），６．５１〜６．５７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３−（ニコチンアミド）プロピルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（３−アミノプロピルアミノ）ニコチンアミド（２９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２８１ｍｇ，７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），４．８５（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ２），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８〜８．７２（ｍ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−アミノブチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と７ｍｌの１，４−ブタンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰の１，４−ブタンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１５８ｍｇ，収率５３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３００（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）アセトアミド）−ブチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（４−アミノブチルアミノ）ニコチンアミド（３１４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（３０７ｍｇ，６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），３．２９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），４．８５（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ２），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−（ニコチンアミド）ブチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（４−アミノブチルアミノ）ニコチンアミド（３１４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（３０７ｍｇ，７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．８５（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ２），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５７．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（１５１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの無水エタノールを加えた。固体を真空濾過により収集し、無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を褐色の固体として得た（１９３ｍｇ，収率７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ)ニコチンアミド
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と５ｍｌのエチレンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰のエチレンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１７６ｍｇ，収率６１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３０３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２６１ｍｇ，５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），５．１９（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），６．３４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（ニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３０３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２３６ｍｇ，６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４６〜３．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），５．１８（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．５０〜６．５３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８&８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２&４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（３−アミノプロピルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と６ｍｌの１，３−プロパンジアミンウェルヘアテドとを８０℃で３時間加熱した。余剰の１，３−プロパンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１５８ｍｇ，収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）プロピルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（３−アミノプロピルアミノ）ニコチンアミド（３１８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２４８ｍｇ，４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），５．１８（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ニコチンアミド）プロピルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（３−アミノプロピルアミノ）ニコチンアミド（３１８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（３１４ｍｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），５．１８（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８&８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（４−アミノブチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と７ｍｌの１，４−ブタンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰の１，４−ブタンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１４９ｍｇ，収率４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）ブチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（４−アミノブチルアミノ）ニコチンアミド（３３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（３４４ｍｇ，６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），３．２９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），５．１８（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（ニコチンアミド）ブチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−（４−アミノブチルアミノ）ニコチンアミド（３３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２９１ｍｇ，６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），３．３３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），５．１７（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ２），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，２Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ＮＨ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５７．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン（１７１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの無水エタノールを加えた。固体を真空濾過により収集し、無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を褐色の固体として得た（１３５ｍｇ，収率４８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と５ｍｌのエチレンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰のエチレンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１８０ｍｇ，収率５９％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３２１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（３２６ｍｇ，６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−（２−（ニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３２１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２５８ｍｇ，６３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミン−４−メチルオフェニル）−６−クロロニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５７．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−メチル−ｏ−フェニレンジアミン（１４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの無水エタノールを加えた。固体を真空濾過により収集し、無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を褐色の固体として得た（１６４ｍｇ，収率６３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−６−クロロニコチンアミド（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と５ｍｌのエチレンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰のエチレンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１４５ｍｇ，収率５１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２７９ｍｇ，５７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−６−（２−（ニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２８１ｍｇ，７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−クロロニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５７．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ−ｏ−フェニレンジアミン（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの無水エタノールを加えた。固体を真空濾過により収集し、無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を褐色の固体として得た（１４４ｍｇ，収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と５ｍｌのエチレンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰のエチレンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１４４ｍｇ，収率４８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３１６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２７８ｍｇ，５５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−（２−（ニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３１６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２４４ｍｇ，６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−クロロニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５７．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−トリフルオロメチル−ｏ−フェニレンジアミン（２１１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの無水エタノールを加えた。固体を真空濾過により収集し、無水エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を褐色の固体として得た（４１８ｍｇ，収率４２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−クロロニコチンアミド（３１６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と５ｍｌのエチレンジアミンとを８０℃で３時間加熱した。余剰のエチレンジアミンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（１５９ｍｇ，収率４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２５５ｍｇ，４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（２−（ニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（３５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２７５ｍｇ，６２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（３５８ｍｇ，６６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（２，７−ジニトロ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（２，７−ジニトロ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を黄色の固体として得た（３７９ｍｇ，６７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（２，７−ジメトキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（２，７−ジメトキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２８２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２８９ｍｇ，５４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（４，５−ジメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（４，５−ジメチル−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（３０２ｍｇ，６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテン−５−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテン−５−イリデン）酢酸（２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２５５ｍｇ，５１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテン−５−イリデン）−アセトアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテン−５−イリデン）酢酸（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）−ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２１１ｍｇ，４２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−キサンテン−９−イリデン）アセトアミド）−エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−キサンテン−９−イリデン）酢酸（２３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２４０ｍｇ，４９％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）アセトアミド）−エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）酢酸（２５４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（２８９ｍｇ，５７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（６−クロロニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−クロロニコチン酸（１５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２９６ｍｇ，７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（６−メチルニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−メチルニコチン酸（１３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２８８ｍｇ，７４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（２−メトキシニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−メトキシニコチン酸（１５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２０７ｍｇ，５１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（６−トリフルオロメチルニコチンアミド）エチルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチンアミド（２８４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２０４ｍｇ，４６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（６−アミノヘキシルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（２４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と１，６−ジアミノヘキサン（５．８０ｇ，５０ｍｍｏｌ）とを８０℃で３時間加熱した。余剰の１，６−ジアミノヘキサンは真空下で除去した。得られた残渣に５ｍｌの０．２０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（２１９ｍｇ，収率６７％）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（６−（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）アセトアミド）−ヘキシルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）酢酸（２２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（６−アミノヘキシルアミノ）ニコチンアミド（３４３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈した。固体を真空濾過により収集し、水により洗浄し、標題化合物を灰白色の固体として得た（３２４ｍｇ，６１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（６−（ニコチンアミド）ヘキシルアミノ）ニコチンアミドの生成
Figure 2011520891
ニコチン酸（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と８ｍｌのＤＭＦとを室温で撹拌しながら、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−アミノフェニル）−６−（６−アミノヘキシルアミノ）ニコチンアミド（３４３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を４００ｍｌのブリンで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを真空下で除去し、標題化合物を褐色の固体として得た（３１１ｍｇ，７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋１）。
構造式（Ｉ）の化合物類による、インビトロの総ＨＤＡＣ酵素活性の抑制とインビボのＨＤＡＣサブタイプ活性の抑制
Figure 2011520891
Figure 2011520891
ＣＳ０５５：キドアミドはＣｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの、腫瘍の適応症において良い有効性と副作用の性能を持った現在臨床開発中のＨＤＡＣｉである。
インビトロの総ＨＤＡＣ酵素活性の抑制の測定：
インビトロの総ＨＤＡＣ酵素活性の抑制はＨＤＡＣフルオロメトリックアッセイ／ドラッグディスカバリーキット（ＢＩＯＭＯＬ）を用い、製品説明書に従って決定した。
１．アッセイ用緩衝液、希釈したトリコスタチンＡ、または希釈した試験するインヒビターを、微量滴定プレートの適切な穴に加えた。下記の表は幾つかの各種アッセイの例およびそれぞれの試験に必要な追加物を示している。
Figure 2011520891
２．希釈したＨｅＬａ抽出物または他のＨＤＡＣサンプルを"酵素無しコントロール"（ブランク）を除いた全ての穴に加えた。
３．希釈したＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（商標）基質と微量滴定プレート中のサンプルとをアッセイ温度（２５℃）になる様に平衡させた。
４．希釈した基質（２５μｌ）をそれぞれの穴に加えて完全に混合することで、ＨＤＡＣ反応を開始させた。
５．ＨＤＡＣ反応を目的の時間進行させ、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（商標）Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ（５０μｌ）を加えることで停止させた。プレートを室温（２５℃）で１０〜１５分間反応させた。
６．３５０〜３８０ｎｍの範囲の波長で励起可能で４４０〜４６０ｎｍの範囲の放出光を検出可能な蛍光光度計の値を読み、微量滴定プレートのサンプルを測定した。
インビボのＨＤＡＣサブタイプ活性の抑制の測定：
試験した化合物のＨＤＡＣサブタイプの選択的抑制のアッセイは幾つかのレポーター遺伝子アッセイの実験により実施された。簡潔に説明すると、ＨｅＬａ細胞を導入の前日に９６穴プレートに撒き、５０〜８０％の密度にした。ルシフェラーゼコンストラクトの上流にプロモーターの配列または応答エレメントを含むレポーター遺伝子プラスミドの一つを、ＦｕＧｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ）を用いて製品説明書に従って、細胞に導入した。そのプロモーターまたは応答エレメントは、例としてｐ２１−プロモーター、ｇｄｆ１１−プロモーター、ＭＥＦ−結合エレメント（ＭＥＦ２）、Ｎｕｒ７７プロモーターを含み、ルシフェラーゼ遺伝子のレポーターコンストラクトの上流に融合された。導入効率を標準化するため、ＧＦＰ発現プラスミドを同時に導入した。細胞は２４時間タンパク質を発現させ、その後個々の化合物または溶媒（ＤＭＳＯ）を加えた。２４時間後、細胞を採集し、ルシフェラーゼアッセイおよびＧＦＰアッセイを、対応するアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて製品説明書に従って行った。
構造式（Ｉ）の化合物類による、インビボの細胞増殖抑制
Figure 2011520891
Figure 2011520891
備考：キドアミドはクラスＩＨＤＡＣ酵素に選好性のある癌に対する現在臨床開発中のＨＤＡＣインヒビターである。スーテントとソラフェニブは市販されている２つのＲＴＫであり、多くの異なる受容体チロシンキナーゼまたはＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼに対して広い活性を持つＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼインヒビターである。
インビボの細胞増殖抑制の測定
腫瘍細胞をトリプシン処理して９６穴プレートに穴毎に３，０００細胞を塗布し、１０％ＦＢＳ入り完全培地で２４時間培養した。化合物を０．１％のＤＭＳＯ中に１００μｍｏｌ／Ｌから１００ｎｍｏｌ／Ｌを最終濃度となるように加え、完全培地で７２時間培養した。増殖の効果は、ＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をその説明書に従って加え、ＣＯ２インキュベーターの中で３７℃で２時間培養し、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４９０ｎｍの吸光率を記録することで測定した。
ヒト細胞株を以下に示す。
ＨＬ−６９：急性前骨髄性白血病
Ｈｕｔ−７８：皮膚Ｔ細胞性リンパ腫
Ｒａｊｉ：バーキットリンパ腫
Ｊｕｒｋａｔ：Ｔ細胞白血病
Ｕ９３７：組織球性リンパ腫
Ｒａｍｏｓ：バーキットリンパ腫
Ａ５４９：非小細胞肺癌
ＨｅＬａ：子宮頸部腺癌
Ｂｅｌ−７４０２：肝細胞癌
ＭＣＦ−７：乳腺癌
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１：乳腺癌
ＨＣＴ−８：回盲腺癌

Claims (13)

  1. 式Ｉの単離された化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2011520891
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ５は、１またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはトリフルオロメチルと選択的に置換されるピリジルであり、またはＲ５は、
    Figure 2011520891
     であり、Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素または硫黄であり、
    Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、１またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシと選択的に置換され、
    ｎは２〜６までの整数である、式Ｉの単離された化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１記載の化合物において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ５はピリジルであり、１又はそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルと選択的に置換され、
    ｎは２〜４までの整数である。
  3. 請求項１記載の化合物において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素またはフッ素であり、
    Ｒ５はピリジルであり、
    ｎは２〜４までの整数である。
  4. 請求項１記載の化合物において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ５は
    Figure 2011520891
     であり、Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素または硫黄であり、
    Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、１又はそれ以上のハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシと選択的に置換され、
    ｎは２〜４までの整数である。
  5. 請求項１記載の化合物において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素またはフッ素であり、
    Ｒ５は、
    Figure 2011520891
     であり、Ｘは結合であり、
    Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、
    ｎは２〜４の整数である。
  6. 式Ｉの化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩を調整する方法であって、
    Figure 2011520891
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ５はピリジルであり、１又はそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルと選択的に置換され、またはＲ５は、
    Figure 2011520891
     であり、Ｘは結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素または硫黄であり、
    Ｘを含む環に結合した環Ａ及び環Ｂは、互いに独立して、ベンゼン環を示し、１又はそれ以上のハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシと選択的に置換され、
    ｎは２〜６までの整数であり、
    （ａ）化合物２を提供するための、６−クロロニコチン酸と化合物１とを縮合する工程と、
    Figure 2011520891
     （ｂ）化合物４を提供するための、化合物２と化合物３とを縮合する工程と、
    Figure 2011520891
     （ｃ）化合物６を提供するための、化合物４と化合物５とを縮合する工程と
    Figure 2011520891
     を有するものである、方法。
  7. 請求項６記載の方法において、工程（ａ）及び工程（ｃ）の前記縮合反応は、ペプチド縮合剤を使用して行われるものである。
  8. 請求項７記載の方法において、前記ペプチド縮合剤は、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
  9. 異常ヒストン脱アセチル化酵素活性に関連する疾患の治療薬及び／または改善薬として有用な医薬組成物であって、請求項１記載の化合物の有効量と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とからなる医薬組成物。
  10. 請求項９記載の医薬組成物において、前記異常ヒストン脱アセチル化酵素に関連する疾患は、基本的に、ルービンシュタイン−テイビ症候群、脆弱Ｘ症候群、白血病、心肥大、代謝性疾患、癌、及び様々な神経性及び神経変性疾患からなる群から選択されるものである。
  11. 請求項１０記載の医薬組成物において、前記様々な神経性及び神経変性疾患は、基本的に、脳卒中、双極性障害、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びアルツハイマー疾患からなる群から選択されるものである。
  12. 請求項９記載の医薬組成物の剤形単位であって、前記化合物を約０．０００１〜約２００ｍｇの範囲の量で含むものである、剤形単位。
  13. 経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口経路による投与のための、請求項９記載の医薬組成物。
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