ES2282469T3 - Combinacion de un nsaid y un inhibidor de pde-4. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2, 6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Combinación de un NSAID y un inhibidor de PDE-4.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos activos conocidos para propósitos terapéuticos.
Las sustancias utilizadas en la combinación de acuerdo con la invención son el conocido inhibidor de PDE4 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] y el fármaco anti-infla-matorio no esteroidal (NSAID) conocido ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético [INN: DICLOFENACO].
Antecedentes técnicos conocidos
En la Solicitud de Patente Internacional WO01/58441, se describe el tratamiento de una enfermedad inflamatoria por administración de un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 en combinación con un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, siendo ilustrativos NSAIDs. En la Solicitud de Patente Internacional WO99/06404 se expone que inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) son útiles en el tratamiento de procesos inflamatorios y alérgicos tales como asma, deterioro gastrointestinal inducido por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y dermatitis atópica. En la Solicitud de Patente Internacional WO01/57036 se describen inhibidores de PDE4 que pueden estar combinados con otros compuestos activos; como un grupo de otros compuestos activos se mencionan inhibidores de COX-1. En la publicación Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, vol 297, pp 280-290, Bundschuh et al reseñan la eficacia in vivo de Roflumilast en modelos de enfermedad de las vías aéreas. En Emerging Drugs, 2000, vol 5, nº. 3, pp 309-319, Wolda et al reseñan el posible uso de inhibidores de PDE4 en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Descripción de la invención
El uso de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) está asociado a menudo con el desarrollo de efectos secundarios gastrointestinales (GI) tales como erosiones gástricas y úlcera, que limitan su uso clínico generalizado.
Investigaciones acerca de la función de varios NSAIDs en la inhibición de las fosfodiesterasas 4 y 5 in vitro han demostrado que en PDE4 y PDE5 parcialmente purificadas o recombinantes, los NSAIDs con selectividad preferente para COX-2 (por ejemplo, nimesulida [INN], CGP28238 [Código de Investigación], L-745337 [Código de Investigación], y el fármaco altamente selectivo celecoxib [INN]) poseen actividad de PDE4 y PDE5 en el intervalo de \muM, mientras que los NSAIDs convencionales (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, diclofenaco [INN] o indometacina [INN] exhiben solamente efectos menores.
En corazones aislados de cobayos Langendorff, celecoxib aumentaba selectivamente el flujo cardiaco coronario a dosis consistentes con su potencia inhibidora sobre PDE4 y 5, pero no tenía efecto alguno sobre la presión del ventrículo izquierdo y la frecuencia cardiaca, excluyendo con ello la inhibición de PDE3.
En ratones, diclofenaco (3-100 mg/kg, p.o.) inducía hemorragia gastrointestinal (DE_{50} = 56 mg/kg), evaluada por determinación espectrofotométrica de hemoglobina fecal. El tratamiento con diclofenaco (10-100 mg/kg, p.o. t = 0 h) en presencia del inhibidor selectivo de PDE5 sildenafil (3-100 mg/kg, p.o. t = -48 h a +7 h) no demostraba protección alguna contra la pérdida de sangre inducida por NSAID, mientras que el tratamiento en presencia de varios inhibidores selectivos de PDE4 reducía significativamente la cantidad de hemoglobina detectable.
En suma, puede decirse que los NSAIDs con selectividad preferencial para COX-2 poseen potencia inhibidora de PDE4 y PDE5 sobre las enzimas aisladas, efecto que se confirmó en el corazón Langendorff por un aumento en el flujo coronario. Parece ser que el componente inhibidor intrínseco de PDE4 - pero no el intrínseco de PDE5 - de los NSAIDs con selectividad preferencial para COX-2 contribuyen muy probablemente a la seguridad gastrointestinal de estos fármacos. Adicionalmente, los efectos secundarios gastrointestinales de los NSAIDs convencionales pueden atenuarse o incluso evitarse, si esta clase de compuestos se aplica en combinación con un compuesto de la clase de los inhibidores selectivos de PDE4.
La invención se refiere por tanto al uso combinado del inhibidor de PDE4 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y el NSAID convencional ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno asociado con inflamación minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios gastrointestinales, tales como erosiones gástricas y úlcera, que están asociados frecuentemente con el uso de los NSAIDs convencionales.
"Uso combinado", en el contexto de la invención, significa la administración simultánea, secuencial o separada del NSAID convencional por una parte y del inhibidor de PDE4 por otra parte.
\newpage
La administración simultánea incluye - aparte de la absorción simultánea de dos formas de dosificación separadas que contienen el NSAID convencional en una forma de dosificación y el inhibidor de PDE4 en la otra - composiciones farmacéuticas que contienen ambos ingredientes activos en una sola forma de dosificación (forma de dosificación unitaria fija).
La administración simultánea incluye también la administración oral del inhibidor de PDE4 durante la administración i.v. (v.g. por infusión) del NSAID convencional, o poco después de la inyección intramuscular o intravenosa del NSAID convencional.
La administración secuencial en el contexto de la invención significa la administración del NSAID convencional por una parte y del inhibidor del PDE4 por otra parte en formas de dosificación separadas dentro de menos de 12 horas, más preferiblemente dentro de menos de una hora, muy preferiblemente dentro de 5 minutos o menos, con inclusión del régimen en el cual el inhibidor de PDE4 se administra en primer lugar.
La administración separada dentro del contexto de la invención significa la administración del NSAID convencional por una parte y del inhibidor de PDE4 por otra parte en formas de dosificación separadas dentro de 12 horas o más, con inclusión del régimen de administración en el cual el inhibidor de PDE4 se administra en primer lugar, e incluyendo el régimen en el cual v.g. el NSAID convencional se administra dos o tres veces al día y el inhibidor de PDE4 se administra una sola vez o dos veces al día.
La administración secuencial y separada incluye también la administración oral del inhibidor de PDE4 y la administración i.v. (v.g. por infusión) o la inyección intramuscular o intravenosa del NSAID convencional.
"Uso combinado", en el contexto de la invención, incluye también un producto farmacéutico que comprende a la vez el NSAID convencional y el inhibidor de PDE4 como formas de dosificación separadas discretas, en envases separados o v.g. en envases burbuja que contienen ambos tipos de fármacos en unidades de dosificación sólidas discretas, preferiblemente en una forma en la cual las unidades de dosificación que han de tomarse juntas o que han de tomarse en un mismo día están reunidas de una manera que es cómoda para el paciente. Dicho producto farmacéutico en sí mismo o como parte de un kit puede contener instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las unidades de dosificación separadas discretas, a un paciente que se encuentra en necesidad de
ello.
Por la expresión "inhibidor de PDE4" se entiende el inhibidor de la fosfodiesterasa 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe selectivamente la fosfodiesterasa tipo 4 cuando se compara con otros tipos conocidos de fosfodiesterasa, v.g. tipo 1, 2, 3, 5, etc., por lo cual el compuesto tiene un valor CI_{50} inferior (más potente) para la fosfodiesterasa tipo 4, tal como el caso en que el valor CI_{50} para la inhibición de PDE4 es aproximadamente 100 veces menor comparado con el valor CI_{50} para la inhibición de otro tipo conocido de fosfodiesterasa, v.g. tipo 1, 2, 3, 5, etc.
Por " NSAID convencional" se entiende el inhibidor de ciclooxigenasa ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético [INN: DICLOFENACO] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe a la vez la forma constitutiva (COX-1) y la forma inducible (COX-2) de la ciclooxigenasa y no contiene ninguno de los residuos siguientes: -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -S(O)_{2}N(H)C(O)CH_{2}CH_{3} y -N(H)-S(O)_{2}-CH_{3}.
En el contexto de la presente invención, a no ser que se indique otra cosa, un derivado farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo significa una sal o solvato (v.g. hidrato) farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable de dicha sal, un N-óxido farmacéuticamente aceptable o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del último.
Sales farmacológicamente tolerables adecuadas son en este caso por una parte en particular sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Por otra parte, son también adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Tautómeros de los ingredientes activos y mezclas de los mismos son también parte de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona en un primer aspecto una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.
En un tercer aspecto, la invención proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, una preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]-bencenoacético [INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.
Se ha encontrado que la elección de los ingredientes activos de acuerdo con la invención es ventajosa debido a que da como resultado un efecto antiinflamatorio beneficioso, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios gastrointestinales que están asociados inevitablemente con el uso de los NSAIDs convencionales.
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse por mezcla del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo.
En el proceso de mezcla arriba mencionado, el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo pueden
a)
en un primer paso, mezclarse como tales, procesarse después de ello con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y prensarse finalmente en tabletas o caplets
o
b)
en un primer paso, procesarse separadamente con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables para dar gránulos o pelets, cada uno de los cuales contiene uno solo de los dos ingredientes activos; pudiendo mezclarse luego por su parte los pelets o gránulos en una relación apropiada y, o bien prensarse - opcionalmente con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales - para dar, por ejemplo, tabletas o caplets, o bien introducirse en forma más o menos suelta en cápsulas.
Por esta razón, en un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, con un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de una composición farmacéutica, o un producto farmacéutico de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno asociado con inflamación.
"Enfermedades inflamatorias" que pueden mencionarse en particular son artritis, con inclusión pero sin carácter limitante de artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil; afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa; asma, bronquitis y trastornos relacionados con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis.
"Trastornos asociados con inflamación" que pueden mencionarse son, por ejemplo, dolor, migraña, fiebre y dolores de cabeza.
Los ingredientes activos, pueden utilizarse, y de hecho se utilizarán, como parte de la composición farmacéutica, el producto o la preparación farmacéutica, en mezcla con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La persona experta en la técnica está familiarizada, sobre la base de su conocimiento experto, con los excipientes o adyuvantes que son adecuados para la composición, producto o preparación farmacéutica deseada. Además de disolventes, agentes formadores de gel, excipientes de tabletas y otros vehículos del compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o promotores de permeación y agentes complejantes (v.g. ciclodextrinas).
Dentro del significado de la presente invención, se entiende preferiblemente que "uso combinado" significa la administración oral de ambos ingredientes activos. Métodos de administración adicionales que pueden mencionarse son la administración parenteral (por ejemplo inyección intravenosa o infusión o inyección intramuscular o intraarticular) y la administración tópica de los ingredientes activos.
Para la administración oral, las composiciones o productos farmacéuticos de acuerdo con la invención se encuentran preferiblemente en forma de tabletas, tabletas recubiertas, tabletas masticables, tabletas de limonada, grageas, cápsulas, caplets, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones (parenterales estériles), estando comprendido ventajosamente el contenido de ingrediente activo entre 0,1 y 95% y por elección apropiada de los excipientes y adyuvantes, siendo posible conseguir una forma de administración farmacéutica adaptada con precisión al o los ingredientes activos y/o al comienzo de acción deseado (v.g. una forma de liberación sostenida o una forma entérica).
Para el tratamiento de enfermedades del tipo artrítico o trastornos relacionados con la piel, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse también en forma de composiciones o productos farmacéuticos que son adecuados para aplicación tópica. Para la producción de dichas composiciones o productos farmacéuticos, los compuestos de acuerdo con la invención (= ingredientes activos) se mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas que pueden mencionarse en este contexto son, por ejemplo, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas o geles. Las composiciones farmacéuticas o productos para aplicación tópica pueden encontrarse también preferiblemente en la forma de un parche (v.g. como TTS).
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, las dosis administradas variarán, por supuesto, con los ingredientes activos primero y segundo empleados, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando la dosis total diaria del primer ingrediente activo, el inhibidor de PDE4 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], cuando se toma por vía oral está comprendida en el intervalo de 2-20 \mum/kg de peso corporal.
La dosis total diaria del segundo ingrediente activo, el NSAID convencional ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]-bencenoacético [INN: DICLOFENACO] está comprendida en un intervalo de 100-2000 \mug/kg.
Farmacología
Los tratamientos con cualesquiera ingredientes activos distintos de roflumilast y/o diclofenaco no forman parte de la invención tal como se reivindica.
Investigaciones acerca del papel de varios NSAIDs en la inhibición de la fosfodiesterasa 4 y 5 in vitro (Tabla 1 siguiente) han demostrado que en PDE4 y PDE5 parcialmente purificadas o recombinantes, los NSAIDs con selectividad preferente para COX-2 (por ejemplo, nimesulida [INN], CGP28238 [Código de Investigación], L-745337 [Código de Investigación], y el fármaco altamente selectivo celecoxib [INN]) poseen actividad de PDE4 y PDE5 en el intervalo de \muM, mientras que los NSAIDs convencionales (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, diclofenaco [INN] o indometacina [INN]) exhiben sólo efectos menores:
TABLA 1 (CI_{50}, \muM)
ASS Diclofenaco Indometacina Nimesulida CGP28238 L-745337 Celecoxib
PDE4 >100 >100 \sim 100 58 23 31 6
PDE5 >100 >100 62 25 14 24 12
ASS, ácido acetilsalicílico; diclofenaco, ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético; indometacina, ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético; nimesulida, 4'-nitro-2'-fenoximetanosulfonamida; CGP28238, 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilamino-1-indanona; L-745337, 5-metanosulfonamido-6-(2,4-difluoro-feniltio)-1-indanona; celecoxib, (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
En los corazones aislados de cobayos Langendorff, celecoxib aumentaba selectivamente el flujo cardiaco coronario a dosis consistentes con su potencia inhibidora sobre PDE4 y 5, pero no tenía efecto alguno sobre la presión del ventrículo izquierdo y la frecuencia cardiaca, excluyendo con ello la inhibición de PDE3.
En los ratones, diclofenaco (3-100 mg/kg, p.o.) inducía hemorragia gastrointestinal (DE_{50} = 56 mg/kg), evaluada por determinación espectrofotométrica de la hemoglobina fecal. El tratamiento con diclofenaco (10-100 mg/kg, p.o. t = 0 h) en presencia del inhibidor selectivo de PDE5 sildenafil (3-100 mg/kg, p.o. t = -48 h a +7 h) demostró la falta de protección contra la pérdida de sangre inducida por NSAID, mientras que el tratamiento en presencia de varios inhibidores selectivos de PDE4 redujo significativamente la cantidad de hemoglobina detectable.
Influencia de la inhibición de PDE4 sobre la pérdida de sangre inducida por diclofenaco en los ratones Métodos Experimentos in vivo
Ratones macho NMRI (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemania) que pesaban 23-25 g se alojaron en grupos de 5 en condiciones estándar a una temperatura de 22ºC \pm 2ºC y con un ciclo luz-oscuridad de 12 horas. Si no se indica otra cosa, los animales tenían acceso libre a agua corriente y pelets de comida estándar. Se administró diclofenaco a dosis de 1-100 mg/kg p.o.; y se administraron rolipram, roFLUMILAST y RP73401 a dosis de 1-100 mg/kg p.o. Tratamiento preventivo: se administró diclofenaco en el momento 0 h. En los momentos -24, -26, 0 h y +7 h, se administró uno de los inhibidores selectivos de PDE4. Tratamiento curativo: se administró diclofenaco en el momento 0 h. En los momentos +1 h y +7 h se administró uno de los inhibidores selectivos de PDE4. Los fármacos utilizados se disolvieron en metil-celulosa acuosa al 4%. Se redujo el alimento a los animales 24 h antes de la administración de diclofenaco. En cada experimento se utilizaron 5 animales para un solo punto experimental. Después de 24 h de la administración de los fármacos, se pesaron los animales y se recogieron y homogeneizaron las heces cuantitativamente como se describe a continuación:
Detección de hemoglobina en las heces
Se utilizó el método modificado de Welch (Clin. Chem. 29/12, 2022-2025, 1983). La cantidad de hemoglobina se determinó por la oxidación catalizada por el hemo de la tolidina en presencia de peróxido de hidrógeno. Se homogeneizaron las heces en agua destilada en una concentración comprendida dentro de 1 g de heces/6,6 ml de H_{2}O con un dispositivo Ultra-Turrax (IKA-Werke, Alemania). Se tomaron partes alícuotas de 500 \mul de dos áreas diferentes de las heces para minimizar el error debido a una distribución heterogénea de la sangre en las heces, y se calentaron durante 10 min a 95ºC para desactivar las peroxidasas, después de lo cual se diluyeron con 500 \mul de ácido acético/H_{2}O (30/70 vol/vol). Se extrajo la hemoglobina en 2,5 ml de ácido acético/H_{2}O (30/70 vol/vol) por adición de 4,5 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó enérgicamente y se utilizó el sobrenadante después de un paso de centrifugación para detección óptica de la hemoglobina. La tolidina se preparó recientemente a partir de una solución stock (0,4 g tolidina en 10 ml de etanol) por mezcla de volúmenes iguales de solución stock, H_{2}O y ácido acético, y se equilibró a la temperatura ambiente. Se diluyeron 20 \mul del sobrenadante extraído a 100 \mul en acetato de etilo en una placa cristalina de tipo 96 y se incubaron con 50 \mul de la solución de trabajo. La reacción se inició por inyección de 25 \mul de peróxido de hidrógeno (6%) en un espectrofotómetro Wallac Victor (Turku, Finlandia). El aumento de DO_{690} se monitorizó por un análisis cinético y se expresó como \DeltaDO_{690}/min.
Resultados
La Tabla 2 muestra el % de reducción del valor \DeltaDO_{690}/min cuando se administró un inhibidor de PDE4 (preventivo o curativo) en comparación con el valor \DeltaDO_{690}/min obtenido sin la administración de un inhibidor de
PDE4.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 [% reducción de \DeltaDO_{690}/min]
1

Claims (25)

1. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer ingrediente activo es 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST].
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que es una combinación oral fija.
4. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar el primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo.
5. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso simultánea, secuencial o separado en terapia.
6. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el primer ingrediente activo es 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST].
7. Un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de las preparaciones al paciente que se encuentra en necesidad de ello.
8. Un kit de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el primer ingrediente activo es 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida [INN: ROFLUMILAST].
9. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico o artritis juvenil.
10. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable o colitis ulcerosa.
11. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma o bronquitis.
12. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, eczema, quemaduras o dermatitis.
13. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, migraña, fiebre o cefalalgia.
14. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico o artritis juvenil.
15. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable o colitis ulcerosa.
16. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma o bronquitis.
17. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, eczema, quemaduras o dermatitis.
18. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, migraña, fiebre o cefalalgia.
19. Uso de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno asociado con inflamación.
20. Uso de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] en combinación con ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o de un trastorno asociado con inflamación.
21. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico o artritis juvenil.
22. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable o colitis ulcerosa.
23. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno asociado con la inflamación se seleccionan de asma o bronquitis.
24. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de psoriasis, eczema, quemaduras o dermatitis.
25. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de dolor, migraña, fiebre o cefalalgia.
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