PL210463B1 - Zastosowanie kombinacji roflumilastu z diklofenakiem w leczeniu zapalnych chorób stawów - Google Patents
Zastosowanie kombinacji roflumilastu z diklofenakiem w leczeniu zapalnych chorób stawówInfo
- Publication number
- PL210463B1 PL210463B1 PL369472A PL36947202A PL210463B1 PL 210463 B1 PL210463 B1 PL 210463B1 PL 369472 A PL369472 A PL 369472A PL 36947202 A PL36947202 A PL 36947202A PL 210463 B1 PL210463 B1 PL 210463B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- nsaid
- pde4
- administration
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 27
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title abstract description 27
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 39
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 4
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 17
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 11
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 9
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 9
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 8
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 5
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 4
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical class [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUWKQUHMUSICC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1SC1=CC=C(F)C=C1F HDUWKQUHMUSICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu [INN: roflumilast], jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, N-tlenku lub soli N-tlenku w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym [INN: diklofenak] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania leku do leczenia zapalnych chorób stawów.
Substancjami stosowanymi w kombinacji dotyczącej wynalazku są znane związki aktywne z klasy inhibitorów PDE-4 i związki aktywne z klasy nie steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID).
W mię dzynarodowym zgł oszeniu patentowym nr WO 01/58441 ujawniono leczenie choroby zapalnej przez podawanie inhibitora fosfodiesterazy 4 w kombinacji z inhibitorem syntezy prostaglandyny, na przykład w kombinacji z NSAID. W szczególności, wśród 9 inhibitorów PDE4 wymieniono roflumilast, zaś wśród 27 różnych NSAID wspomniano diklofenak. Niemniej, w żadnym fragmencie nie wspomniano o kombinacji tych dwóch związków.
W przykładzie 4 opisu nr WO 01/58441 ujawniono kombinację cilomilastu (przykład inhibitora PDE4) i nabumetronu (przykład NSAID) podawaną cierpiącemu na zapalenie stawów pacjentowi z bólami na skutek stanu zapalnego. Nie opisano żadnych korzystnych efektów stosowania tej kombinacji w porównaniu do podawania oddzielnie cilomilastu lub nabumetronu.
Również w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 99/06404 ujawniono zastosowanie nowych inhibitorów PDE4 w leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których hamowanie działania fosfodiesterazy 4 przynosi pozytywny skutek. Do stanów tych zaliczono stany i reakcje alergiczne, stany zapalne, wrzody oraz choroby układu odpornościowego. Wspomniano też o możliwości zastosowania ww. inhibitorów PDE4 razem z typowymi NSAID.
Zastosowanie nie steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) jest często związane z występowaniem ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych (GI), jak, na przykład, nadżerki śluzówki żołądka i wrzody, co ogranicza ich szersze zastosowanie kliniczne.
Badania in vitro roli kilku NSAID jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 i 5 pokazały, że w częściowo oczyszczonych lub w rekombinacyjnych PDE4 i PDE5, NSAID z preferowaną selektywnością COX-2 (na przykład nimesulid [INN - międzynarodowa nazwa nie zastrzeżona], CG28238 [kod badawczy],
L-745337 [kod badawczy] i silnie selektywny lek celekoksyb [INN]) wykazują aktywność PDE4 i PDE5 w zakresie μΜ, podczas gdy zwykłe NSAID (na przykład kwas acetylosalicylowy, diklofenak [INN] lub indometacyna [INN] dają mniejsze efekty.
W izolowanych sercach świnki morskiej badanych metodą Langendorffa, celekoksyb selektywnie zwiększa wieńcowy przepływ krwi serca przy dawkach odpowiadających jego sile hamującej dla PDE4 i PDE5, ale nie wpływa na ciśnienie lewej komory i częstość akcji serca, a więc wyklucza hamowanie PDE3.
U myszy diklofenak (3-100 mg/kg, p. o.) wywoływał krwawienie żołądkowo-jelitowe (ED50 = 56 mg/kg), oceniane spektrofotometrycznie w hemoglobinie kałowej. Leczenie za pomocą diklofenaku (10-100 mg/mg, p. o., t = 0 h) w obecności selektywnego inhibitora PDE5 - sildenafilu (3-100 mg/kg, p. o., t = -48 h do +7 h), wykazało brak ochrony przed wywoływaną przez NSAID utratą krwi, podczas gdy leczenie w obecności kilku wybranych selektywnych inhibitorów PDE4 znacznie zmniejsza ilość wykrywalnej hemoglobiny.
Podsumowując, można powiedzieć, że NSAID z preferencyjną selektywnością COX-2, mają siłę hamowania PDE4 i PDE5 na izolowanych enzymach, a więc efekt, który potwierdzono w sercu badanym metodą Langendorffa na podstawie zwiększenia przepływu wieńcowego. Wydaje się, że komponent hamujący PDE4, a nie komponent hamujący PDE5 w NSAID z preferowaną selektywnością COX-2, prawdopodobnie przyczynia się do żołądkowo-jelitowego bezpieczeństwa tych leków. Ponadto, żołądkowo-jelitowe efekty uboczne zwykłych NSAID można osłabić lub nawet usunąć, jeśli zastosować tę klasę związków w kombinacji ze związkiem z klasy selektywnych inhibitorów PDE4.
Celem wynalazku było zatem zapewnienie takiej kombinacji inhibitora PDE4 ze zwykłym NSAID w leczeniu choroby zapalnej, a dokładniej - wybranych zapalnych chorób stawów, która zapewniałaby jednoczesne zmniejszenie zaburzenia związanego z zapaleniem i zmniejszenie żołądkowo-jelitowych efektów ubocznych, takich jak na przykład nadżerki i wrzód żołądka, które często towarzyszą zastosowaniu zwykłych NSAID.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu [INN: roflumilast], jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, N-tlenku lub soli N-tlenku w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym [INN: diklofenak]
PL 210 463 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów lub młodzieńczego zapalenia stawów. W korzystnym przypadku realizacji stosuje się 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.
„Kombinowane zastosowanie” w kontekście niniejszego wynalazku oznacza jednoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie z jednej strony zwykłego NSAID i z drugiej strony inhibitora PDE4.
Jednoczesne podawanie obejmuje - oprócz jednoczesnego pobrania dwóch osobnych postaci dawkowania - zawierających w jednej postaci dawkowania zwykły NSAID i w drugiej postaci dawkowania inhibitor PDE4 - kompozycje farmaceutyczne zawierające obydwa składniki aktywne w pojedynczej postaci dawkowania (w ustalonej jednostkowej postaci dawkowania).
Jednoczesne podawanie obejmuje także doustne podawanie inhibitora PDE4 podczas podawania dożylnego (np. przez infuzję) zwykłego NSAID lub wkrótce po domięśniowym, lub dożylnym zastrzyku zwykłego NSAID.
Kolejne podawanie w kontekście niniejszego wynalazku oznacza z jednej strony podawanie zwykłego NSAID, a z drugiej strony podawanie inhibitora PDE4 w oddzielnych postaciach dawkowania w odstępie mniej niż 12 h, korzystniej w odstępie mniej niż 1 h, najkorzystniej w odstępie 5 minut lub poniżej, włącznie z trybem podawania, w którym inhibitor PDE4 jest podawany najpierw.
Oddzielne podawanie w kontekście niniejszego wynalazku oznacza z jednej strony podawanie zwykłego NSAID i z drugiej strony podawanie inhibitora PDE4 w oddzielnych postaciach dawkowania w odstę pie 12 h lub wię cej, włącznie z trybem podawania, w którym najpierw jest podawany inhibitor PDE4 i włącznie z trybem podawania, w którym, na przykład, zwykły NSAID jest podawany dwa lub trzy razy dziennie. Kolejne i oddzielne podawanie obejmuje także doustne podawanie inhibitora PDE4 i dożylne podawanie (np. przez infuzję) lub domięśniowy albo dożylny zastrzyk zwykłego NSAID.
„Kombinowane stosowanie” w kontekście niniejszego wynalazku obejmuje także produkt farmaceutyczny zawierający zarówno zwykły NSAID, jak również inhibitor PDE4, jako oddzielne postaci dawkowania, w osobnych pojemnikach lub np. w opakowaniach blistrowych, zawierających oba typy leków w postaci oddzielnych jednostek dawkowania, korzystnie w postaci, w której jednostki dawkowania, które mają być pobierane razem albo które mają być pobrane w ciągu jednego dnia, są zgrupowane razem, w taki sposób, który jest wygodny dla chorego. Wymieniony produkt farmaceutyczny, sam lub jako część zestawu, może zawierać instrukcje dotyczące jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania osobnych jednostek dawkowania choremu, wymagającemu takiego leczenia.
Wyrażenie „inhibitor PDE4” oznacza inhibitor fosfodiesterazy, który selektywnie hamuje działanie fosfodiesterazy typu 4, w porównaniu do innych znanych typów fosfodiesterazy, np. typu 1, 2, 3, 5 i tak dalej, przy czym związek ma mniejszą wartość IC50 (jest silniejszy) dla typu 4 fosfodiesterazy, tak jak wtedy, gdy wartość IC50 dla hamowania PDE4 jest około 100 razy mniejsza w porównaniu do IC50 dla hamowania innego znanego typu fosfodiesterazy, np. typu 1, 2, 3, 5 i tak dalej. W przedmiotowym wynalazku inhibitorem PDE4 jest roflumilast.
Określenie „zwykły NSAID” oznacza inhibitor cyklooksygenazy, który hamuje zarówno konstytucyjną postać (COX-1) i indukowaną postać (COX-2) cyklooksygenazy i nie zawiera żadnej z następujących reszt: -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -S(O)2N(H)C(O)CH2CH3 i -N(H)-S(O)2-CH3. W przedmiotowym wynalazku zastosowanym NSAID jest diklofenak.
W kontekś cie niniejszego wynalazku dopuszczalna farmaceutycznie pochodna skł adnika aktywnego oznacza dopuszczalną farmaceutycznie sól lub dopuszczalny farmaceutycznie solwat (na przykład hydrat) takiej soli, a także dopuszczalny farmaceutycznie N-tlenek lub dopuszczalną farmaceutycznie sól, lub solwat tego N-tlenku.
Odpowiednimi dopuszczalnymi farmaceutycznie solami są przy tym, z jednej strony, w szczególności rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne, na przykład sole takich kwasów jak: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy, przy tym kwasy te stosuje się do wytwarzania soli - w zależności od tego, czy korzystny jest kwas jedno- lub wielozasadowy i od tego, czy korzystna jest sól w równomolowym lub w innym stosunku ilościowym. Ponadto, wymie4
PL 210 463 B1 nione związki mogą mieć postać czystych enancjomerów lub mieszaniny kilku enancjomerów w dowolnym stosunku zmieszania.
Z drugiej strony, korzystne są także sole zasadowe. Przykładami soli zasadowych, które moż na wymienić, są sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amonu, sole megluminowe lub sole guanidyniowe, przy czym także w tym wypadku do wytwarzania soli stosuje się zasady w równomolowym lub innym stosunku ilościowym.
Stwierdzono, że wybór składników czynnych dotyczących niniejszego wynalazku jest korzystny, ponieważ daje on w wyniku pożyteczne działanie przeciwzapalne z równoczesnym zminimalizowaniem oddziaływań ubocznych żołądkowo-jelitowych, które nieuchronnie są związane z użyciem zwykłych nie steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID).
Kompozycję farmaceutyczną dotyczącą wynalazku można otrzymywać mieszając pierwszy składnik czynny z drugim składnikiem czynnym.
We wspomnianym powyżej procesie mieszania pierwszy składnik czynny i drugi składnik czynny można:
a) w pierwszym etapie mieszać w postaci czystej, przetwarzać z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami, a następnie prasować z wytworzeniem tabletek lub małych kapsułek lub
b) w pierwszym etapie oddzielnie przetwarzać z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami z wytworzeniem granulek lub tabletek, z których każda zawiera tylko jeden z dwóch składników czynnych; z kolei te granulki lub tabletki można później mieszać w odpowiedniej proporcji i prasować - w miarę potrzeby z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami - z otrzymaniem, na przykład, tabletek lub małych kapsułek, albo mogą one (granulki lub tabletki) stanowić wypełnienie kapsułek w postaci mniej lub bardziej luźnej.
Składniki kombinacji otrzymanej zgodnie z wynalazkiem mogą być podawane łącznie, kolejno lub oddzielnie, przy czym sumaryczna ilość pierwszego i drugiego składnika czynnego stanowi ilość skuteczną leczniczo.
Jak już wskazano powyżej, chorobami zapalnymi stanowiącymi przedmiot zastosowania według niniejszego wynalazku są choroby zapalne stawów: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz mł odzień cze zapalenie stawów.
Składniki czynne, co do zasady stosuje się jako część kompozycji farmaceutycznej, w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym i/lub zaróbką.
Zaróbki lub środki pomocnicze nadające się do otrzymania pożądanej kompozycji farmaceutycznej, wyrobu lub leku są znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Poza rozpuszczalnikami, środkami żelującymi, zaróbkami tabletek i innymi nośnikami substancji czynnych można stosować, na przykład, przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, korektory zapachu, środki konserwujące, środki zwiększające rozpuszczalność, barwniki lub środki ułatwiające przenikanie i czynniki kompleksotwórcze (np. cyklodekstryny).
Termin „stosowanie kombinowane” w znaczeniu według niniejszego wynalazku rozumie się przede wszystkim jako oznaczający podawanie doustne obydwu składników czynnych. Innymi sposobami podawania, jakie można wymienić jest podawanie pozajelitowe (na przykład wstrzyknięcie dożylne lub domięśniowe, lub wewnątrzwarstwowe) oraz podawanie miejscowe składników czynnych.
Kompozycje lub wyroby farmaceutyczne dotyczące niniejszego wynalazku do podawania doustnego są przede wszystkim w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, kapsułek, małych kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów (sterylnych do podawania pozajelitowego), przy czym zawartość składnika czynnego korzystnie wynosi pomiędzy 0,1 i 95%, a poprzez wybór odpowiednich zaróbek i substancji pomocniczych możliwe jest uzyskanie farmaceutycznej postaci podawania dobranej do składnika(ów) czynnych i/lub do pożądanego początku działania (np. postaci o przedłużonym uwalnianiu lub zabezpieczonej przed działaniem soku żołądkowego). Związki dotyczące niniejszego wynalazku mogą być również stosowane w postaci kompozycji lub wyrobów farmaceutycznych nadających się do podawania miejscowego w leczeniu chorób reumatoidalnych. W celu otrzymywania tych kompozycji lub wyrobów farmaceutycznych, związki dotyczące niniejszego wynalazku (tj. składniki czynne) najkorzystniej miesza się z odpowiednimi zaróbkami farmaceutycznymi i poddaje dalszej obróbce celem otrzymania odpowiednich preparatów farmaceutycznych. Odpowiednie preparaty farmaceutyczne, jakie można wymienić w tym kontekście to, na przykład, maści, maści tłuste, kremy, pasty lub żele. Kompozycje lub wyroby farmaceutyczne dotyczące niniejszego wynalazku do podawania miejscowego korzystnie mogą mieć postać plastrów (np. jako TTS).
PL 210 463 B1
Podawane dawki stosowanego pierwszego i drugiego składnika czynnego, sposób podawania, pożądany sposób leczenia i wskazania lecznicze dla powyższych zastosowań leczniczych mogą się różnić. Jednakże, generalnie, zadowalające wyniki uzyskiwać się będzie, gdy całkowita dawka dzienna pierwszego składnika czynnego - inhibitora PDE4 (czyli - zgodnie z niniejszym wynalazkiem - roflumilastu) - dawka dzienna mieści się w zakresie 2-20 μg/kg masy ciała.
Całkowita dawka dzienna drugiego składnika czynnego - zwykłego NSAID (czyli - zgodnie z niniejszym wynalazkiem - diklofenaku) - dawka dzienna mieści się w zakresie 100-2000 μg/kg.
Badania farmakologiczne
Badania in vitro roli kilku preparatów NSAID w hamowaniu fosfodiesterazy 4 i 5 (poniższa tabela 1) wykazały, że w częściowo oczyszczonych lub rekombinantach PDE4 i PDE5, preparaty NSAID o selektywności preferencyjnej COX-2 (na przykład nimesulid [INN], CGP28238 [kod badawczy], L-745337 [kod badawczy] oraz wysoce selektywny lek celekoksyb [INN]) odznaczają się aktywnością PDE4 i PDE5 w zakresie μΜ, podczas gdy tradycyjne preparaty NSAID (na przykład kwas acetylosalicylowy, diklofenak [INN] lub indometacyna [INN] wykazują jedynie słabe działanie.
T a b e l a 1 (IC50 pm)
| ASS | Diklofenak | Indometacyna | Nimesulid | CGP28238 | L-745337 | Celekoksyb | |
| PDE4 | 100 | > 100 | ~ 100 | 58 | 23 | 31 | 6 |
| PDE5 | 100 | > 100 | 62 | 25 | 14 | 24 | 12 |
ASS, kwas acetylosalicylowy; diklofenak, kwas 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowy; indometacyna, kwas 1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo-1H-indolo-3-octowy; nimesulid, 4'-nitro-2'-fenoksymetanosulfonamid; CGP28238, 6-(2,4-difluorofenoksy)-5-metylosulfonyloamino-1-indanon; L-745337 5-metanosulfonamido-6-(2,4-difluorofenylotio)-1-indanon); celekoksyb, (4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid.
W izolowanych sercach świnki morskiej badanych metodą Langendorffa, celekoksyb selektywnie zwiększa wieńcowy przepływ krwi serca przy dawkach odpowiadających jego sile hamującej dla PDE4 i PDE5, ale nie wpływa na ciśnienie lewej komory i częstość akcji serca, a więc wyklucza hamowanie PDE3.
U myszy diklofenak (3-100 mg/kg, p. o.) wywołuje krwawienie żołądkowo-jelitowe (ED50 = 56 mg/kg), oceniane przez spektrofotometryczne oznaczanie hemoglobiny kałowej. Leczenie za pomocą diklofenaku (10-100 mg/mg, p. o., t = 0 h) w obecności selektywnego inhibitora PDE5 - sildenafilu (3-100 mg/kg, p. o., t = -48 h do +7 h), wykazał brak ochrony przed wywoływaną przez NSAID utratą krwi, podczas gdy leczenie w obecności kilku wybranych selektywnych inhibitorów PDE4 znacznie zmniejsza ilość wykrywalnej hemoglobiny.
Wpływ hamowania PDE4 na wywołaną przez diklofenak utratę krwi u myszy
Metodyka
Badania in vivo
Samce myszy NMRI (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Niemcy) o wadze 23-25 g umieszcza się w grupach po 5 w warunkach standardowych w temperaturze 22°C +/-2°C i w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność. O ile nie zaznaczono inaczej, zwierzęta mają wolny dostęp do wody wodociągowej oraz do zwykłych tabletek pokarmu. Podaje się diklofenak w dawkach od 1-100 mg/kg p. o.; rolipram, roflumliast i RP73401 podaje się w dawkach od 1-100 mg/kg p. o. Leczenie zapobiegawcze: diklofenak podaje się o czasie t = 0 h. W czasie t = -24, -16, 0 h, +7h podaje się jeden z selektywnych inhibitorów PDE4. Stosowane leki rozpuszcza się w 4% wodnym roztworze metylocelulozy. 24 h przed podaniem diklofenaku ogranicza się podawanie zwierzętom pożywienia. W każdym doświadczeniu bierze się 5 zwierząt na każdy punkt eksperymentalny. Po upływie 24 h podawania leków zwierzęta waży się i pobiera ilościowo kał i homogenizuje w sposób opisany niżej.
Wykrywanie hemoglobiny w stolcu
Stosuje się zmodyfikowaną metodę Welch'a (Clin. Chem. 29/12, 2022-2025, 1983). Zawartość hemoglobiny określa się poprzez katalizowane hemem utlenienie tolidyny w obecności nadtlenku wodoru. Stolec homogenizuje się w wodzie destylowanej w stężeniu 1 g stolca/6,6 ml H2O w homogenizatorze o nazwie fabrycznej ultra-turrax (IKA-Werke, Niemcy). W celu zminimalizowania błędu spowo6
PL 210 463 B1 dowanego niejednorodnym rozkładem krwi w stolcu pobiera się 500 μΐ porcje z dwóch różnych miejsc kału i ogrzewa przez 10 minut w temperaturze 95°C celem zdezaktywowania peroksydaz, a następnie rozcieńcza 500 μΐ porcją mieszaniny kwas octowy/woda (30/70 obj./obj.). Hemoglobinę ekstrahuje się w 2,5 ml porcji mieszaniny kwasu octowego/H2O (30/70 obj./obj.) dodając 4,5 ml octanu etylu. Energicznie wytrząsa się próbkę i po następnym etapie odwirowywania bierze się nadsącz do optycznego analizowania hemoglobiny. Przygotowuje się świeży roztwór tolidyny z roztworu podstawowego (0,4 g tolidyny w 10 ml etanolu) mieszając równe objętości roztworu podstawowego, H2O i kwasu octowego i pozostawiając w temperaturze pokojowej. 20 μΐ ekstrahowanego nadsączu rozcieńcza się do objętości 100 μΐ w 96er płytce krystalizacyjnej i inkubuje z porcją 50 μΐ roztworu roboczego. Rozpoczyna się reakcję wstrzykując 25 μΐ nadtenku wodoru (6%) w spektrofotometrze firmy WaHac Victor (Turku, Finnndia). Monitoruje się wzrost OD 690 poprzez anahzę kinetyki i wyraża jako ΔOD 690/min.
Wyniki
W tabeH 2 przedstawiono % obniżenia ΔOD690/min inhibitora PDE4 (zapobiegawczo ^b teczniczo) w porównaniu z ΔOD690/min uzyskanym bez podawania inhibitora PDE4.
T a b e ΐ a 2
[% obniżenia AOD690/min]
| NSAID: 100 mg/kg dikbfenak | NSAID: 30 mg/kg indometacyna | |
| RoNpram 30 mg/kg (zapobiegawczo) | 90% | |
| RoNpram 10 mg/kg (eczniczo) | 82% | |
| RoflumNast 10 mg/kg (zapobiegawczo) | 95% | |
| RoflumNast 3 mg/kg fleczniczo) | 95% | |
| RoNpram 100 mg/kg (eczniczo) | 65% | |
| RP73401 100 mg/kg (eczniczo) | 96% |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Zastosowanie 3-cyklopropylometoksy-4-difiuorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu [INN: roflumNast], jego farmaceutycznie dopuszczanej soN, N-flenku ^b soN N-flenku w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym [INN: dikbfenak] ^b jego farmaceutycznie dopuszczaną so^ do wytwarzania teku do teczenia reumatoidanego zapatenia stawów, zapatenia kości i stawów ^b młodzieńczego zapatenia stawów.
2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym stosuje się 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]-benzenooctowym ^b jego farmaceutycznie dopuszczaną so^.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01000473 | 2001-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369472A1 PL369472A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL210463B1 true PL210463B1 (pl) | 2012-01-31 |
Family
ID=8176065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369472A PL210463B1 (pl) | 2001-09-19 | 2002-09-17 | Zastosowanie kombinacji roflumilastu z diklofenakiem w leczeniu zapalnych chorób stawów |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040242597A1 (pl) |
| EP (1) | EP1429807B1 (pl) |
| JP (1) | JP4588998B2 (pl) |
| KR (1) | KR100949528B1 (pl) |
| CN (1) | CN100496607C (pl) |
| AT (1) | ATE355080T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002337105B2 (pl) |
| BR (1) | BR0212606A (pl) |
| CA (1) | CA2459757C (pl) |
| CY (1) | CY1108011T1 (pl) |
| DE (1) | DE60218497T2 (pl) |
| DK (1) | DK1429807T3 (pl) |
| EA (1) | EA008108B1 (pl) |
| ES (1) | ES2282469T3 (pl) |
| HK (1) | HK1066730A1 (pl) |
| HU (1) | HU229442B1 (pl) |
| IL (2) | IL160271A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002562A (pl) |
| NO (1) | NO331756B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532278A (pl) |
| PL (1) | PL210463B1 (pl) |
| PT (1) | PT1429807E (pl) |
| SI (1) | SI1429807T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003024489A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402654B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004110424A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-23 | Glaxo Group Limited | Method and pharmaceutical formulation for reducing stress-induced accelerated colonic transit in a mammal |
| US20050059741A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-03-17 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1 |
| BRPI0415753A (pt) * | 2003-10-21 | 2006-12-19 | Pharmacia Corp | método para tratamento e prevenção da inflamação respiratória com um inibidor de ciclooxigenase-2 em associação com um inibidor de fosfodiesterase 4 e composições que os contêm |
| EP1683521A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Peptide deformylase inhibitors, their use, and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP1688413A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-09 | Hikma Pharmaceuticals Co. Ltd. | Benzoxazole derivatives for the prophylaxis and treatment of inflammatory bowel diseases |
| WO2006097459A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Nycomed Gmbh | Method for preventing cardiovascular diseases |
| WO2006134022A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases |
| EP2012763B1 (en) * | 2006-04-28 | 2011-03-23 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamin0-1-ethyl-2-methyl-pr0pyl) -phenol and an nsaid |
| FR2909876A1 (fr) * | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques |
| BRPI0906809A2 (pt) | 2008-01-25 | 2015-07-14 | High Point Pharmaceuticals Llc | Compostos tricíclicos como moduladores da síntese do tnf-(alfa) e como inibidores da pde4. |
| JP5745861B2 (ja) * | 2008-03-04 | 2015-07-08 | ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 炎症性疼痛を治療する方法 |
| EP2400962B1 (de) * | 2009-02-27 | 2017-11-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids |
| EP2400961B1 (de) * | 2009-02-27 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids |
| BR112015019276A2 (pt) | 2013-02-19 | 2017-07-18 | Pfizer | compostos de azabenzimidazol como inibidores de isoenzimas de pde4 para o tratamento de distúrbios do snc e outros distúrbios |
| US10131669B2 (en) | 2014-07-24 | 2018-11-20 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds |
| DK3177624T3 (da) | 2014-08-06 | 2019-07-01 | Pfizer | Imidazopyridazinforbindelser |
| US20210031012A1 (en) | 2018-01-26 | 2021-02-04 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
| EP3883634A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| EP4069213A1 (en) * | 2019-12-03 | 2022-10-12 | The USA, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Cyclooxygenase-2 inhibition for the treatment of saa-high asthma |
| EP4309722A2 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-24 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| IL311534A (en) * | 2021-09-22 | 2024-05-01 | Iolyx Therapeutics Inc | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| GB2228736A (en) | 1989-02-10 | 1990-09-05 | Sterivet Lab Ltd | Cosmetic formulation |
| ES2137113B1 (es) * | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
| EP1028946A1 (en) | 1997-11-04 | 2000-08-23 | Pfizer Products Inc. | Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds |
| JP2003503360A (ja) | 1999-06-24 | 2003-01-28 | ファルマシア コーポレイション | 炎症性疾患の処置のための併用療法 |
| CA2381802C (en) * | 1999-08-21 | 2010-12-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of roflumilast and salmeterol |
| US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| AR029189A1 (es) * | 1999-11-02 | 2003-06-18 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y un corticoesteroide antiinflamatorio en forma combinada, separadamente o separadamente secuencial para la preparacion de un medicamento |
| US6410563B1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US6372777B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-04-16 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| AU2700201A (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-14 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes |
| PL356447A1 (pl) * | 2000-02-08 | 2004-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Sposób i kompozycje do leczenia chorób zapalnych |
| PL364910A1 (pl) * | 2001-01-31 | 2004-12-27 | Pfizer Products Inc. | Pochodne eterów użyteczne jako inhibitory izoenzymów PDE4 |
| EE05386B1 (et) * | 2001-02-15 | 2011-02-15 | ALTANA�Pharma�AG | Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim |
-
2002
- 2002-09-17 CA CA2459757A patent/CA2459757C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 PT PT02772313T patent/PT1429807E/pt unknown
- 2002-09-17 AU AU2002337105A patent/AU2002337105B2/en not_active Ceased
- 2002-09-17 NZ NZ532278A patent/NZ532278A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 HU HU0401582A patent/HU229442B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 EA EA200400410A patent/EA008108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 DK DK02772313T patent/DK1429807T3/da active
- 2002-09-17 BR BR0212606-0A patent/BR0212606A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 AT AT02772313T patent/ATE355080T1/de active
- 2002-09-17 EP EP02772313A patent/EP1429807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 PL PL369472A patent/PL210463B1/pl unknown
- 2002-09-17 WO PCT/EP2002/010424 patent/WO2003024489A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-17 SI SI200230534T patent/SI1429807T1/sl unknown
- 2002-09-17 CN CNB028182413A patent/CN100496607C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 JP JP2003528583A patent/JP4588998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 ES ES02772313T patent/ES2282469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 MX MXPA04002562A patent/MXPA04002562A/es active IP Right Grant
- 2002-09-17 DE DE60218497T patent/DE60218497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 IL IL16027102A patent/IL160271A0/xx active IP Right Grant
- 2002-09-17 KR KR1020047004047A patent/KR100949528B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 US US10/489,920 patent/US20040242597A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-08 IL IL160271A patent/IL160271A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-05 ZA ZA2004/02654A patent/ZA200402654B/en unknown
- 2004-04-19 NO NO20041596A patent/NO331756B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 HK HK04109770A patent/HK1066730A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 CY CY20071100595T patent/CY1108011T1/el unknown
- 2007-12-20 US US12/003,129 patent/US8242146B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL210463B1 (pl) | Zastosowanie kombinacji roflumilastu z diklofenakiem w leczeniu zapalnych chorób stawów | |
| CA2328730C (en) | Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein | |
| US20080188497A1 (en) | Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions | |
| JPH04210924A (ja) | カルシトニンの経口投与用の製薬組成物及び投薬形態 | |
| JP4542777B2 (ja) | 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用 | |
| US5416105A (en) | Treating an arteriosclerosis with glimepiride | |
| US20080096915A1 (en) | Compositions for the treatment of metabolic disorders | |
| CA2398184A1 (en) | Method and compositions for treating an inflammatory disease | |
| JPH0140009B2 (pl) | ||
| Ahsan et al. | Physicochemical properties and pharmacology of amlodipine besylate: a brief review. | |
| US20040171593A1 (en) | Method and compositions for treating an inflammatory disease | |
| WO2005011727A1 (en) | Combination of an activator of soluble guanylate cyclase and an ace-inhibitor for the treatment of a cardiovascular or metabolic disorder | |
| US20050059660A1 (en) | Novel combination | |
| EP0971714B1 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| US3658964A (en) | 2-phenylacetylbenzoic acid in the treatment of inflammation | |
| AU2002301821B2 (en) | Treatment of Neuropathy | |
| US20050215611A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
| Pasko et al. | Calcium channel blockers: pharmacology and place in therapy of pediatric hypertension | |
| US20040242667A1 (en) | Method of using cyclooxegenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| AU2004240185A1 (en) | Method and compositions for treating an inflammatory disease | |
| WO2005117853A1 (ja) | 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤 |