JP4588998B2 - 併用剤 - Google Patents
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Description
本発明は、治療を目的とする特定且つ公知の化合物の併用に関する。
国際特許明細書WO01/58441には、ホスホジエステラーゼ4インヒビターをプロスタグランジン合成のインヒビター(典型例はNSAID)と併用して投与することによる、炎症性疾患の治療について記載されている。
非ステロイド抗炎症剤(NSAID)を使用すると、胃腸(GI)への副作用、例えば胃糜爛および胃潰瘍が発生することが多いので、広範囲の臨床的使用は制限される。
NE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFEN ARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセテート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−(3−ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)および2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)である。
−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
ニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
ル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
a)第1段階でそれ自体を混合し、その後、製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤で処理し、最後に錠剤またはカプセルへ圧縮するか、または
b)第1段階で、別々に、製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤で処理して、2種類の活性成分のうちの片方のみをそれぞれ含有する顆粒またはペレットを製造し;各々のペレットまたは顆粒を適当な比で混合し−任意にさらに製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤で処理して−例えば、錠剤またはカプセルへ圧縮してもよく、またはカプセル中に多少ゆとりを持たせて充填してもよい。
ロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
in vitroでホスホジエステラーゼ4および5を阻害する際の数種のNSAIDの役割を調査することにより、部分的に精製されたまたは組換えのPDE4およびPDE5において、優先的にCOX−2選択性を有するNSAID(例えばnimesulide(INN)、CGP28238(リサーチコード)、L−745337(リサーチコード)および高選択性を示すcelecoxib(INN))がμM範囲でPDE4およびPDE5活性を有する反面、一般的なNSAID(例えばアセチルサリチル酸、diclofenac(INN)またはindometacin(INN)はほんの僅かな効果しか示さないことが分かった。
表1(IC50、μM)
方法
in vivo実験
体重が23〜25gである雄のNMRIマウス(Charles River Laboratories, Suizfeld, Germany)を、22℃+/−2℃の温度で12hの明暗周期という標準条件下に、5つのグループに収容した。特に言及しない限り、動物は水道水や標準的な食料ペレットを自由に摂取した。diclofenacを1〜100mg/kgの用量で経口投与した:rolipram、roflumilastおよびRP73401を1〜100mg/kgの用量で経口投与した。予防的治療:diclofenacを0hの時点で投与した。−24、−16、0h、+7hの時点で、選択的PDE4インヒビターの1種を投与した。治療的処理:diclofenacを0hの時点で投与した。+1hおよび+7hの時点で、PDE4インヒビターの1種を投与した。使用する薬剤を4%の水性メチルセルロースに溶解させた。diclofenac投与の24h前に動物を減食させた。各実験で、1つの実験ポイント毎に5ひきの動物を使用した。薬剤投与から24h、動物は測量され、糞を定量的に回収して以下のようにホモジナイズした:
糞便中のヘモグロビンの検出
Welchの変法(Clin. Chem. 29/12, 2022〜2025, 1983)を用いた。ヘモグロビンの量を、過酸化水素の存在下にtolidineで触媒酸化されたヘムにより検出した。H2O6.6ml中に糞便1gを含む濃度で、ultra−turrax(IKA-Werke, Germany)を用い、蒸留水中で糞便をホモジナイズした。糞便中の血液が不均質に分布しているために起こるエラーを最小化するために、糞便を2つの異なる場所から500μlのアリコットで回収し、95℃で10min加熱してペルオキシダーゼを不活性化し、酢酸/H20(30/70vol/vol)500μlで希釈した。酢酸エチル4.5mlを添加することにより、ヘモグロビンを酢酸/H20(30/70vol/vol)2.5ml中に抽出した。サンプルを激しく振とうし、上清を次の遠心分離工程で使用してヘモグロビンの光学的検出を行う。等量の貯蔵溶液、H20および酢酸を混合し、室温で平衡化することにより、tolidineを貯蔵溶液(エタノール10ml中のtolidine0.4g)から新たに調製した。抽出した上清20μlを96穴のクリスタルプレート中の酢酸エチル100μlへ希釈し、処理溶液50μlとインキュベートした。Wallac Victor spectro−photometer(Turku, Finnland)中で、過酸化水素(6%)を注入することにより反応を開始した。OD690の増加を動態解析により監視し、ΔOD690/minとして記載した。
表2は、PDE4インヒビターを投与しない場合に得られるΔOD690/minと比較した、PDE4インヒビターを投与した際のΔOD690/minの減少を%で示すものである。
Claims (8)
- 混合物中に、以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分:
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物又はN−オキシド
および以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分:
2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な塩又は溶媒和物
を含むことを特徴とする、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは若年性関節炎の治療用の医薬品を製造するための製薬学的組成物。 - 第1活性成分が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)であることを特徴とする、請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 固定の経口併用剤であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の製薬学的組成物。
- 第1活性成分と第2活性成分とを混合することを含む、請求項1から3までのいずれか1項に記載の製薬学的組成物の製法。
- 治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分の薬剤:
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物又はN−オキシド、
および以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤:
2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な塩又は溶媒和物
を含むことを特徴とする、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは若年性関節炎の治療用の医薬品を製造するための製剤。 - 第1活性成分が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)である、請求項5に記載の製剤。
- リウマチ性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは若年性関節炎の治療用の、以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分の薬剤:
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物又はN−オキシド、
および以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤:
2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な塩又は溶媒和物
を含むキットおよびそれを要する患者へ同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書。 - 第1活性成分が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)である、請求項7に記載のキット。
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