MXPA06004499A - Metodo para el tratamiento o la prevencion de inflamacion respiratoria con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y sus composiciones. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de la inflamacion respiratoria, y en particular el asma o la EPOC, en un sujeto que necesita dicha prevencion o tratamiento, comprendiendo el metodo administrar al sujeto un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4; Se describen tambien composiciones terapeuticas y farmaceuticas, y kits que son utiles en la presente invencion.

Description

" METODO PARA EL TRATAMffiNTO O LA PREVENCIÓN DE INFLAMACIÓN RESPIRATORIA CON UN INHIBIDOR DE CICLOOXIGENASA 2 EN COMBINACIÓN CON UN INHD3DDOR DE FOSFODTESTERASA 4 Y SUS COMPOSICIONES" ANTECEDENTES DE LA INVENCION (1) Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento y/o la prevención de la inflamación respiratoria y, más particularmente, al tratamiento y/o la prevención de la inflamación respiratoria en un sujeto que necesita dicho tratamiento o prevención, mediante la administración de una combinación de dos inhibidores enzimáticos diferentes. (2) Descripción de la técnica relacionada Se ha reconocido un amplio espectro de enfermedades y trastornos respiratorios, muchos de los cuales tienen causas superpuestas y que interactúan. Dos de las más propagadas y prevalentes de estas enfermedades son el asma y la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). El asma es una enfermedad pulmonar caracterizada por una obstrucción reversible de las vías respiratorias, inflamación de las vías respiratorias y aumento de la reactividad de las vías respiratorias (manifestado como broncoconstricción), debido a una diversidad de estímulos irritantes. The Merck Manual, 17a edición, Sec. 6, Capítulo 68, Chronic Obstructive Airway Disorders, Asthma (1999). La obstrucción de las vías respiratorias en el asma puede ser consecuencia de una combinación de factores que incluyen espasmos del músculo liso de las vías respiratorias, edema de la mucosa de las vías respiratorias, aumento de secreción mucosa e infiltración celular de las paredes de las vías respiratorias. Los síntomas de asma usualmente comienzan bastante repentinamente con episodios de estertores, tos y disnea. En los Estados Unidos, aproximadamente 12 millones de personas sufren de asma. Durante la década que va desde 1982 a 1992, la prevalencia de asma aumentó de 34,7 a 49,4 por 1000 y el índice de mortalidad aumentó un 40%, de 13,4 a 18,8 por millón. Véase The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, Beers & Brakow, 17a edición, Publicado por Merck Research Labs, Sec. 6, Capítulo 68, Chronic Obstructíve Airway Disorders, COPD (1999). El asma es hoy en día la causa principal de hospitalización en niños. La EPOC es un trastorno respiratorio crónico caracterizado por limitación del flujo de aire, acompañado por disnea, tos, estertores, aumento de la producción de esputo y ocasionalmente fiebre. Muchos son los factores que contribuyen al riesgo de padecer EPOC, incluyendo la aspiración de polvo denso, contaminación del aire, nutrición deficiente, infecciones respiratorias de la infancia, asma crónico no controlado e incluso hereditario. No obstante, prácticamente 90% de los casos de EPOC son causados por consumo de tabaco a largo plazo y/o exposición pasiva al tabaco.

El humo del tabaco contiene una abundancia de sustancias tóxicas e irritantes. Con el transcurso del tiempo, el humo del tabaco produce inflamación en ambos bronquios de los pulmones y en las paredes de los alvéolos. En los alvéolos, las células inflamatorias inducidas por el humo destruyen los capilares y los sacos alveolares, provocando un daño pulmonar permanente o enfisema. Además, el humo del tabaco induce inflamación en las vías respiratorias y provoca edema, lo que reduce el diámetro de estas vías. La inflamación en los bronquios también produce grandes cantidades de moco. El edema de los bronquios, el aumento de mucosidad y los espasmos del músculo bronquial pueden obstruir el flujo de aire que ingresa y egresa de los pulmones; todos provocando la EPOC. Las respuestas inflamatorias características del asma y la EPOC producen infiltración del aparato respiratorio con una diversidad de células inflamatorias, específicamente eosinófilos, mastocitos y linfocitos T CD4+ en asma y en EPOC, principalmente neutrófilos, pero también macrófagos y linfocitos T CD8+. Véase Bundschuh, D., et al., Pharm. Exper. Therap., 297:280-290 (2001). Estas células inflamatorias liberan una diversidad de mediadores, incluyendo histamina y los productos de metabolismo de ácido araquidónico, como los leucotrienos y las prostaglandinas, citoquinas, ¡nterleuquinas IL-1 a IL-12, alfa, beta y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF) y proteasas, los cuales finalmente conducen todos a los síntomas perjudiciales y a la histopatología del asma y la EPOC.

La enzima fosfodiesterasa 4 (PDE 4) es la fosfodiesterasa predominante expresada dentro de estas células inflamatorias. Los tipos representativos de células inflamatorias incluyen eosinófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, mastocitos y células estructura-les. Una de las actividades principales de la PDE 4 consiste en metabolizar los niveles excesivos intracelulares de la molécula de transducción de señal 3' ,5'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La PDE 4 es responsable de la conversión de cAMP intracelular activo a su forma inactiva. El cAMP es un segundo mensajero ubicuo que se produce en las células en respuesta a hormonas extracelulares y a distintos neurotransmisores. El cAMP está formado por la enzima adenilil ciclasa. A medida que se elevan los niveles de cAMP, la enzima proteína cinasa A se activa y desencadena la fosforilación de una multitud de constituyentes celulares. La fosforilación de distintos constituyentes de células inflamatorias produce menos edema de las vías respiratorias, menos constricción de las vías respiratorias menos infiltración celular al sitio inflamatorio, menos quimiotaxis, adhesión celular y proliferación, menos generación de superóxido y prevención de liberación del mediador inflamatorio (p. ej., desgranulación de mastocitos, neutrófilos y basófilos). Véase Torphy, T., et al., Am. J. Respir. Crít. Care Med., 757:351-370 (1998) y véase la patente estadounidense No. 6.288.118 para Nieman, et al. En general, los niveles más altos de cAMP intracelular producen una mejoría en los síntomas de asma e inflamación, mientras que una disminución en los niveles de cAMP en las células inflamatorias desencadena la liberación de mediadores celulares inflamatorios previamente mencionados, provocando los síntomas característicos del asma y la inflamación. Véase, p. ej., Giembycz, M., et al., Drugs 59:193-212 (2000); Bundschuh, D., et al., (2001), supra. Se han identificado once clases distintas de PDE, cada una con propiedades catalíticas únicas, especificidades de sustrato y características de expresión de tejido. Véase Uckert, S., et al., World J Urol, 79:14-22 (2001). Los inhibidores de fosfodiesterasa no específicos son capaces de bloquear la actividad de más de una isoforma de PDE, a menudo provocando efectos adversos. Algunos de los efectos adversos asociados, por ejemplo, con el inhibidor no selectivo de PDE teofilina incluyen hipotensión, taquicardia, cefalea y emesis. En el transcurso del descubrimiento de diferentes clases de enzimas PDE, se han diseñado y sintetizado inhibidores con selectividad para ¡soformas de PDE específicas. Es de particular importancia el hallazgo de que la inhibición química selectiva de la actividad de PDE 4 aumenta los niveles intracelulares de cAMP, conduciendo a la inhibición de síntesis y liberación de mediadores pro-inflamatorios por parte de células inmunocompetentes. Véase Torphy, T., et al., (1998), supra, y Dal Piaz, V. and Giovannoni, .P., Eur. J. Med. Chem., 35:463-480 (2000). Como consecuencia, los médicos buscan activamente compuestos que inhiban la actividad de la PDE 4 y, por lo tanto, tengan eficacia contra los procesos inflamatorios de asma y EPOC. Véase, p. ej., Barnette, M., Progress in Drug Research (Jucker, E., ed.), vol. 53, Birkhauser Verlag, Vasel, Suiza (1999); Giembycz, M., Biochem. Pharmacol., 43:2041-2051 (1992); Bundschuh, D., et al., (2001), supra. Se ha reportado que los inhibidores de PDE 4 mejoran la obstrucción del flujo de aire observada en pacientes asmáticos, revirtiendo o previniendo la broncoconstricción, limitando el edema de las vías respiratorias (derrame microvascular), alterando la secreción mucosa y el aclaramiento, relajando el músculo liso de las vías respiratorias, reduciendo la secreción de mediadores pro-inflamatorios, bloqueando la adhesión de leucocitos a las células endoteliales vasculares y bloqueando la generación de radicales libres derivados de oxígeno. Véase Giembycz, M., et al., (2000), supra. Si bien existen consecuencias beneficiosas para el tratamiento con inhibidores de PDE 4, muchos de estos agentes se asocian con efectos colaterales indeseados en el sistema nervioso central y gastrointestinales. Véase Martin, C, et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 365:284-289 (2002). El uso clínico del inhibidor de PDE 4 de "primera generación", rolipram, inicialmente desarrollado como un antidepresivo, ha sido limitado por su asociación a un aumento en la secreción de ácido gástrico, náuseas y vómitos. Véase Torphy, T.J. and Undem, B.J., Thorax, 46:512-523 (1991). Se han desarrollado inhibidores de PDE 4 mejorados de "segunda generación", como cilomilast, lirimilast y roflumilast, y parecen mantener una gran actividad antinflamatoria mientras superan parcialmente estos efectos colaterales. Véase Barnette, M.S., et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 284:420-426 (1998); Giembycz, .A., Expert Opin. Investig. Drugs, 70:1361-1379 (2001); Sturton, G. and Fitzgerald, M., Chest, 72 Í92S-196S (2002); Bundschuh et al., supra. Muchos agentes antinflamatorios comunes, tales como aspirina e ¡buprofeno, están dentro de la clasificación de fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE). Se reconoce ampliamente que muchos de los AINE tradicionales son inhibidores de dos ciclooxigenasas, la ciclooxigenasa 1 (Cox-1) y la ciclooxigenasa 2 (Cox-2). Estas dos enzimas están implicadas en la etapa de iniciación crítica de la síntesis de prostaglandina - la adición de oxígeno molecular a ácido araquidónico en la membrana celular. Véase Needleman, P. et al., Annu. Rev. Biochem, 55:69-102 (1986). La Cox-1 es constitutivamente activa y es responsable de la síntesis de las prostaglandinas que protegen el organismo críticas para mantener el funcionamiento renal normal, la integridad mucosa gástrica y la homeostasis vascular. La expresión de Cox-2 es inducida por citoquinas y factores de crecimiento en células inflamatorias, conduciendo a la liberación de prostanoides, por ejemplo, prostaglandina E2, que sensibiliza las terminales del nocirreceptor periférico y produce hipersensibilidad al dolor localizada, inflamación y edema. Véase p.ej., Samad, T.A. et al., Nature 410:471-5 (2001). Ya que muchos AINE conocidos inhiben la síntesis de prostaglandina bloqueando la actividad tanto de Cox-1 como de Cox-2, se cree que los efectos colaterales asociados con la administración a largo plazo de estos fármacos, tales como hemorragias gastrointestinales y úlceras, son consecuencia de la inhibición de las funciones homeostásicas de la Cox-1 , mientras que la inhibición de la Cox-2 sería responsable de sus propiedades analgésicas. La investigación en el campo de metabolismo de ácido araquidónico provocó el descubrimiento de compuestos que inhiben la enzima Cox-2 hasta un grado mayor que la actividad de la Cox-1. Se cree que los inhibidores selectivos de la Cox-2 ofrecen ventajas que incluyen la capacidad de prevenir o reducir la inflamación a la vez que se evitan los efectos colaterales dañinos asociados con la inhibición de Cox-1. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de Cox-2 han demostrado ser prometedores para uso en terapias, especialmente en terapias que requieren administración de mantenimiento. Actualmente, la terapia más prominente para el asma, y para un porcentaje de casos de EPOC, incluye corticosteroides inhalados oralmente e ingeridos oralmente, debido a su eficacia, tolerancia e inicio relativamente rápido de la acción. Véase Barnes, P.J., J. Allergy Clin. Immunol., 101:S427-33 (1998); Ducharme, F., BMJ, 324:1545-1552 (2002). Con frecuencia, los pacientes con asma crónica grave dependen de la prescripción a largo plazo de corticosteroides para el tratamiento. No obstante, este modo de tratamiento puede producir efectos colaterales indeseables. Para los corticosteroides inhalados, esos efectos colaterales incluyen infecciones fúngicas en boca y garganta (candidosis bucofaríngea), disfonía, tos y, en algunos casos, retraso del crecimiento. Para formas más graves o crónicas de asma, los corticosteroides ingeridos en forma oral se prescriben bien como terapias de rápido efecto a corto plazo para tratar episodios graves y agudos o como terapias de mantenimiento de rutina. Se sabe que los esteroides prescritos en forma oral causan varios efectos colaterales, especialmente con dosis más altas y durante el transcurso de terapias a largo plazo. La resistencia a los corticosteroides se puede desarrollar con el tiempo en las terapias de mantenimiento, requiriendo así dosis cada vez más altas y un incremento correspondiente de los efectos colaterales. También se ha observado que la interrupción repentina de la terapia con corticosteroides puede provocar un evidente empeoramiento de los síntomas inflamatorios originales (efecto rebote de los esteroides). Por consiguiente, sería útil desarrollar métodos para tratar enfermedades respiratorias tales como asma y EPOC que no requieran administrar corticosteroides, con el fin de evitar efectos colaterales asociados con este régimen de tratamiento. Además, sería conveniente reducir la dosis de los inhibidores de PDE 4 utilizada para tratar trastornos respiratorios tales como el asma y la EPOC a fin de evitar efectos colaterales gastrointestinales asociados, incluyendo un agente antinflamatorio en el protocolo de tratamiento. SUMARIO DE LA INVENCION En síntesis, la presente invención se refiere, por lo tanto, a un nuevo método para el tratamiento o la prevención de la inflamación respiratoria en un sujeto que necesita dicha prevención o tratamiento, comprendiendo el método administrar al sujeto un inhibidor de fosfodiesterasa 4 en combinación con un inhibidor de Cox-2. La presente invención también se refiere a una nueva composición terapéutica para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria, comprendiendo la composición terapéutica por lo menos un inhibidor de Cox-2 y por lo menos un inhibidor de fosfodiesterasa 4. La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria, comprendiendo la composición farmacéutica por lo menos un inhibidor de Cox-2, por lo menos un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un nuevo kit que es adecuado para uso en la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria, comprendiendo el kit una primera forma de dosificación que comprende un inhibidor de Cox-2 y una segunda forma dé dosificación que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa 4, en cantidades que comprenden una combinación terapéuticamente eficaz de los compuestos para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria. Entre las distintas ventajas halladas que han de ser logradas por la presente invención, por lo tanto, se puede observar la provisión de composiciones y métodos terapéuticos mejorados para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria, como aquella asociada con el asma o la EPOC, en un sujeto que necesita dicho tratamiento o prevención. Otras ventajas logradas por la presente invención incluyen métodos y composiciones que mejoran las respuestas de las vías respiratorias del paciente tras episodios respiratorios agudos. A su vez, la presente invención proporciona métodos y composiciones que reducen la dosis o reducen los efectos secundarios indeseados en tratamientos convencionales para la inflamación respiratoria. Finalmente, la presente invención provee métodos y composiciones que mejoran la eficacia de tratar un trastorno respiratorio considerado resistente a métodos conocidos de terapia solos. DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la inflamación respiratoria se puede tratar y/p prevenir en un sujeto que necesita dicho tratamiento o prevención, administrando al sujeto un inhibidor de Cox-2 en combinación con uno o más inhibidores de fosfodiesterasa 4. En las modalidades preferidas, una cantidad de un inhibidor de Cox-2 y una cantidad de inhibidor de fosfodiesterasa 4 se administran al sujeto, en el que la cantidad del inhibidor de Cox-2 y la cantidad del inhibidor de fosfodiesterasa 4 juntas comprenden una cantidad terapéutica. En las modalidades preferidas, la administración de un inhibidor de Cox-2 en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria provee un efecto inesperadamente superior al efecto que se esperaría en base al uso de cualquiera de los agentes solo. La administración de un inhibidor de Cox-2 en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 es eficaz para mejorar la inflamación respiratoria, y en modalidades preferidas puede evitar o reducir ciertas desventajas en los tratamientos actuales. La terapia de combinación de la presente invención sería también útil para prevenir la aparición de otros síntomas asociados con trastornos respiratorios tales como, por ejemplo, tos, congestión, disnea, estertores, hiperventilación, dificultad para respirar, broncoespasmos y broncoconstricción en un sujeto que padece dichos síntomas. La terapia de combinación de la invención sería útil, por ejemplo, para reducir el índice de mortalidad o la cantidad de hospitalizaciones no fatales, o para prevenir o demorar el desarrollo de la EPOC, que puede surgir del tabaquismo crónico. La terapia de combinación de un inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4 es también útil para disminuir la cantidad requerida de dosis separadas, mejorando de este modo potencialmente el cumplimiento del paciente. Tal como se utilizan en la presente, las frases "terapia de combinación", "co-administración", "co-ad ministrar", "administración con", "administrando", "combinación" o "co-terapia", cuando se hace referencia al uso de un inhibidor de Cox-2 en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4, tienen como fin la administración de cada agente en un modo secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y tienen como fin abarcar la co-administración de estos agentes en un modo sustancialmente simultáneo también. Por lo tanto, el inhibidor de Cox-2 y el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se pueden administrar en una forma de dosificación terapéutica, tal como en una cápsula, comprimido, gota ocular, aerosol o inyección única, o en dos formas de dosificación terapéutica separadas, tales como cápsulas, comprimidos, gotas oculares, aerosoles o inyecciones separadas. La administración secuencial de dichos tratamientos abarca tanto períodos relativamente cortos como relativamente largos entre la administración de cada uno de los fármacos del presente método. No obstante, para los fines de la presente invención, el segundo fármaco se administra mientras el primer fármaco todavía tiene un efecto eficaz en el sujeto. Por lo tanto, la presente invención, en una modalidad, aprovecha el hecho de que la presencia simultánea del inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4 en un sujeto tiene una eficacia inesperadamente superior que la administración de cualquiera de los agentes solo. Preferentemente, el segundo de los dos fármacos se administra al sujeto dentro del tiempo de respuesta terapéutica del primer fármaco que se ha de administrar. Por ejemplo, la presente invención abarca la administración de un inhibidor de Cox-2 al sujeto y la posterior administración de un inhibidor de fosfodiesterasa 4, siempre y cuando el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se administre al sujeto mientras el inhibidor de Cox-2 aún está presente en el sujeto en un nivel que, en combinación con el nivel del inhibidor de fosfodiesterasa 4, sea terapéuticamente eficaz y viceversa. En una modalidad, la presente invención abarca un método para prevenir la inflamación respiratoria en un sujeto que necesita dicha prevención, comprendiendo el método administrar al sujeto un inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4. Tal como se utiliza en la presente, el término "prevención" se refiere a cualquier reducción, no importa cuán leve, de la predisposición o riesgo de un sujeto a presentar una inflamación respiratoria. A los fines de prevención, el sujeto es cualquier sujeto, y preferentemente es un sujeto en riesgo o predispuesto a presentar una inflamación respiratoria. Tal como se emplea en la presente, un sujeto "predispuesto" o "en riesgo", ambas expresiones utilizadas intercambiablemente en la presente, incluye cualquier sujeto con un probabilidad mayor de presentar una inflamación respiratoria. El sujeto puede estar en riesgo debido a una predisposición genética, dieta, edad y similar. El sujeto puede también estar en riesgo debido a factores fisiológicos tales como anormalidades anatómicas y bioquímicas y a determinadas enfermedades autoinmunitarias. En otra modalidad, la presente invención abarca un método para tratar una inflamación respiratoria en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al sujeto un inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4. El término "tratar" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, bien en forma temporal o permanente, o alterar o demorar la aparición de síntomas. El término "tratamiento" incluye el alivio o la eliminación de la causa de los síntomas asociados con cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en a presente.

El término "sujeto" a los fines del tratamiento incluye cualquier vertebrado. El sujeto es típicamente un mamífero. "Mamífero", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a cualquier animal clasificado como mamífero, incluidos seres humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, caza o mascotas, como perros, caballos, gatos, ganado, etc. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. Un sujeto "que necesita prevención o tratamiento", es un sujeto que, por genética, estilo de vida, edad, estado físico, accidente, tratamiento médico, antecedentes médicos u otros motivos, presenta riesgo de contraer o ha contraído una enfermedad o trastorno. En el contexto de la presente solicitud, la enfermedad o el trastorno es una inflamación respiratoria. Tal como se emplea en la presente, la expresión "inflamación respiratoria" se refiere a cualquier respuesta local en las vías respiratorias o en los pulmones marcada por dilatación capilar, infiltración leucocítica y edema, y que sirve como mecanismo que indica la eliminación de agentes nocivos y de tejido dañado. La inflamación respiratoria puede estar asociada a una enfermedad o trastorno que incluye, aunque sin limitarse a ello, asma, trastorno de las vías respiratorias obstructivo crónico, neumonía, infección vírica sincitial respiratoria, bronquitis, bronquiolitis, fibrosis pulmonar idiopáti-ca, fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria aguda, displasia bron-copulmonar, enfermedad respiratoria ocupacional, exposición a partículas, pleuritis, enfisema y edema pulmonar.

Un componente de la presente invención es un inhibidor de Cox-2. Las expresiones "inhibidor de ciclooxigenasa 2" o "inhibidor de Cox-2", que se pueden utilizar intercambiablemente en la presente, abarcan compuestos que inhiben la enzima Cox-2 independientemente del grado de inhibición de la enzima Cox-1 , e incluyen sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos. Por lo tanto, para los fines de la presente invención, un compuesto se considera un inhibidor de Cox-2 independientemente de sí el compuesto inhibe la enzima Cox-2 hasta un grado igual, superior o inferior que la enzima Cox-1. En una modalidad de la presente invención, se prefiere que el compuesto inhibidor de Cox-2 sea un fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE). Por lo tanto, los materiales preferidos que pueden servir como el inhibidor de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos del fármaco antinflamatorio no esteroideo, su sal farmacéuticamente aceptable o su forma isomérica pura (-) u óptica (+). Los ejemplos de compuestos de AINE que son útiles en la presente invención incluyen acemetacin, ácido acetilsalicílico, alclofenac, almi-noprofen, azapropazona, benorilato, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, trisalicilato de colina magnesio, clidanac, clopinac, dapsona, diclofenac, diflu-nisal, droxicam, etodolac, fenoprofen, fenbufen, fenclofenec, fentiazac, flocta-fenina, flufenisal, flurbiprofen, ©-flurbiprofen, (s)-flurbiprofen, furofenac, fepra-zona, ácido flufenámico, fluprofen, ibufenac, ibuprofen, indometacin, indome-tacina, indoprofen, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, miroprofen, piroxicam, meloxicam, mefenamic, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, mec!ofen, nabumetona, naproxen, ácido niflúmico, oxaprozin, oxipinac, oxifen- butazona, fenilbutazona, derivados de podofilotoxina, proglumetacin, piprofen, pirprofen, prapoprofen, ácido salicílico, salicilato, sudoxicam, suprofen, sulin- dac, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiopinac, tioxaprofen, ácido tolfenámico, tolmetin, zidometacin, zomepirac y ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1 '~bifenil]-4-acét¡co, éster 4-(nitrooxi)butílico. En una modalidad preferida, el inhibidor de Cox-2 es un inhibidor de Cox-2 selectivo. La expresión "inhibidor selectivo de Cox-2" abarca com-puestos que inhiben selectivamente la enzima Cox-2 en comparación con la enzima Cox-1 , y también incluyen sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. En la práctica, la selectividad de un inhibidor de Cox-2 varía dependiendo de la condición bajo la cual se realiza la prueba y de los inhibidores que se estén probando. No obstante, para los fines de esta memoria, la selectividad de un inhibidor de Cox-2 se puede medir como una relación del valor CI5o in vitro o ¡n vivo para inhibición de Cox-1 , dividido por el valor Cl50 para inhibición de Cox-2 (Cox-1 CI5o/Cox-2 Cl50)- Un inhibidor selectivo de Cox-2 es cualquier inhibidor para el que la relación de Cl50 de Cox-1 a Cl50 de Cox-2 es mayor que 1. En modalidades preferidas, esta relación es mayor que 2, más preferentemente mayor que 5, incluso más preferentemente mayor que 10, incluso más preferentemente mayor que 50 e incluso más preferentemente mayor que 100.

Tal como se emplea en la presente, el término "CI5o" se refiere a la concentración de un compuesto que se requiere para producir 50% de inhibición de la actividad de la cicíooxigenasa. Los inhibidores selectivos de Cox-2 preferidos de la presente invención tienen una Cl50 de Cox-2 inferior a aproximadamente 1 uM, más preferentemente inferior a aproximadamente 0,5 uM e incluso más preferentemente inferior a aproximadamente 0,2 um. Los inhibidores selectivos de Cox-2 preferidos tienen una Cl50 de Cox-1 superior a aproximadamente 1 uM y más preferentemente superior a 20 uM. Dicha selectividad preferida puede indicar una capacidad de reducir la incidencia de efectos colaterales inducidos por los AINE. También incluidos dentro del alcance de la presente invención se encuentran los compuestos que actúan como profármacos de inhibidores selectivos de Cox-2. Tal como se emplea en la presente en referencia a los inhibidores selectivos de Cox-2, el término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se puede convertir en un inhibidor selectivo de Cox-2 activo mediante procesos químicos metabólicos o simples dentro del organismo del sujeto. Un ejemplo de un profármaco para un inhibidor selectivo de Cox-2 es parecoxib, que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de Cox-2 tricíclico valdecoxib. Un ejemplo de un profármaco inhibidor selectivo de Cox-2 preferido es parecoxib sódico. Una clase de profármacos de inhibidores de Cox-2 se describe en la patente estadounidense No. 5.932.598.

El inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo de Cox-2 meloxicam, Fórmula B-1 (número de registro CAS 71125-38-7) o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de Cox-2 puede ser el inhibidor selectivo de Cox-2 RS 57067, 6-[[5-(4-clorobenzoil)-1 ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, Fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3) o su sal o profármaco farmacéuticamente acep- Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo", bien solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo", abarca radicales rectos , o ramificados que tienen uno a aproximadamente veinte átomos de carbono. Los radicales de alquilo inferior tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. El número de átomos de carbono pueden también expresarse como "C1-C5", por ejemplo. Los ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado, recto o ramificado, siempre que contenga por lo menos un doble enlace. Los radicales alquenilo pueden estar opcionaimente sustituidos con grupos tales como aquellos definidos a continuación. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropilenilo, buten-1 -ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, 3-hidroxihexen-1-ilo, hepten-1-ilo, octen-1-ilo y similares. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado, recto o ramificado, siempre y cuando contenga uno o más triples enlaces, conteniendo preferentemente dichos radicales 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y aproximadamente 3 átomos de carbono. Los radicales alquinilo pueden estar opcionaimente sustituidos con grupos tales como los descritos a continuación. Los ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, proinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipen-tin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexil-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo y similares. El término "oxo" significa un oxígeno de doble enlace simple. Los términos "hídrido", "-H" o "hidrógeno", denotan un átomo de hidrógeno simple (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-).

El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro y bromo, o átomos de yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de alquilcarbono están sustituidos con halo, tal como se definió anteriormente. Los específicamente abarcados son los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, a modo de ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo, y los radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de radicales halo diferentes. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo rectos o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales que contienen oxi rectos o ramificados, cada uno de los cuales tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquilo" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer radicales "haloalcoxi" o "haloalcoxialquilo". Los ejemplos de radicales "alcoxi" incluyen metoxi, butoxi y trifluorometoxi. El término "arilo", bien utilizado solo o con otros términos, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en los que dichos anillos pueden estar unidos entre sí en un modo colgante o pueden estar condensados. El término "arilo" abarca radicales tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El termino "heterociclilo" significa un carbociclo saturado o insaturado de un mono anillo o de anillos múltiples, en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados con N, S, P u O. Esto incluye, por ejemplo, estructuras tales como: en las que Z, Z1, Z2 o Z3 es C, S, P, O u N, con la salvedad de que uno de Z, Z1, Z2 o Z3 sea diferente de carbono, pero no sea O o S cuando esté unido a otro átomo Z por un doble enlace o cuando esté unido a otro átomo O o S. Asimismo, se entiende que los sustituyentes opcionales están unidos a Z, Z1, Z2 o Z3 únicamente cuando cada uno es C. El término "heterociclo" también incluye estructuras de anillo totalmente saturadas, tales como piperazinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, oxiranilo, aziridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo y otros. El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos insatura-dos. Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados incluyen tienilo, pirrilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazo!ilo, isoxazoli!o, imi-dazolilo, tiazolilo, piranilo y tetrazolilo. El término también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos condensados incluyen benzofuran, benzotiofeno y similares. El término "sulfonilo", bien usado solo o asociado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes -S02-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en los que el alquilo se define tal como anteriormente. El término "arilsulfonilo" abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical arilo. El término "aminosulfonilo" denota un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-S02-NH2). Los términos "carboxi" o "carboxilo", bien utilizados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denotan -C02-H. El término "carboxialquilo" abarca radicales que tienen un carboxirradical tal como se definió previamente, unido a un radical alquilo. El término "carbonilo", bien utilizado solo o con otros términos, como "alquilcarbonilo", denota -(C=0)-. El término "alquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Un ejemplo de un radical "alquilcarbonilo" es CH3-(CO)-. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, tal como se definió previamente, unido vía un átomo de oxígeno a un radical carbonilo (C=0). Los ejemplos de dichos radicales "alcoxicarbo- nilo" incluyen (CH3)3-C-0-C=O)- y ~(0=)C-OCH3. El término "amino", bien solo o utilizado con otros términos, como "aminocarbonilo", denota -IMH2. El término "heterocicloalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos heterocíclicos tales como plridilmetilo y tienllmetilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" abarcan radicales alquilo sustituido con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los términos bencilo y feniimetilo son intercambiables. El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropilo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales insaturados que tienen tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo recto o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltlo, (CH3-S- El término "alquiisulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo recto o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo -S(-O)-divalente. El término "acilo", bien utilizado solo o dentro de un término tal como "acilamino", denota un radical provisto por el residuo tras la eliminación de hidroxilo de un ácido orgánico. El término "ciano", utilizado solo o con otros términos, como "cianoalquilo", se refiere a C=N. El término "nitro" denota -NO2. En una modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de Cox-2 es de la clase estructural cromeno/cromano, que abarca benzopiranos sustituidos o análogos de benzopirano sustituido, como también benzotiopira-nos sustituidos, dihidroquinolinas o dihidronaftalenos que tienen la estructura de una cualquiera de las Fórmulas generales I, II, III, IV, V y VI, que se muestran a continuación, e incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, las estructuras descritas en la Tabla 1 , y sus diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, esteres, amidas y profármacos. Los benzopiranos que pueden servir como inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen los derivados de benzopirano sustituidos que se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.271.253 y 6.492.390. Una clase de dichos compuestos se define mediante la fórmula general I que se muestra a continuación: en la que X1 se selecciona entre O, S, CRC y NRa ; en la que Ra se selecciona entre hídrido, alquilo C1-C3, (fenilo opcionalmente sustituido)-alquilo C1-C3, acilo y carboxi-alquilo CI-CB; en la que cada uno de * y Rc se selecciona independientemente entre hidruro, alquilo C-] -C3, fenil-alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C Ca, cloro, alquiltio CrC6, alcoxi Ci-C6, nitro, ciano y ciano-alquilo C1-C3; o en la que CRb R° forma un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; en la que R1 se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilami-nocarbonilo C1-C6 y alcoxicarbonilo CrC6; en la que R2 se selecciona entre hidrido, fenilo, tienilo, alquilo C1 -C6 y alquenilo C2-C3; en la que R3 se selecciona entre perfluoroalquilo C C3, cloro, alquiltio C C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano y ciano-alquilo C1-C3; en la que R4 es uno o más radicales independientemente seleccionados entre hidrido, halo, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquinilo C2-C6, aril-alquilo C C3, aril-alquinilo C2-C6, aril-alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, me-tilendioxi, alquiltio Ci-C6, alquilsulfinilo C-i-C6, ariloxi, aríltio, arilsulfinilo, hete-roariloxi, alcoxi CrC6-alquilo C C6, aril-alquiloxi C C6, heteroaril-alquiloxi C C6, aril-alcoxi C C6-alquilo C1-C6, haloalquilo C C6, haloalcoxi C1-C6, haloal-quiltio C CB, haloalquilsulfinilo Ci-C6, haloalquilsulfonilo C C6, haloalquil C C3-hidroxialquilo, hidroxialquilo C C6, hidroxiimino-alquilo C1 -C6, alquilamino Ci-C6, arilamino, aril-alquilamino CrC6, heteroarilamino, heteroaril-alquílamino Ci-C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C-i -C6, arilami-nosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-alquilaminosulfonilo C1-C6, heteroaril-alquilaminosulfonilo C C6, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-C6, aril-alquil-sulfonilo C1-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sus-tituido, aril-alquilcarbonilo CrC6, heteroaril-alquilcarbonilo C C6, heteroaril-carbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, formilo, haloal-quilcarbonilo Ci-Ce y alquilcarbonilo Ci-C6; y en la que los átomos de aniHo A, A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la salvedad de que por lo menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en la que R4 junto con el anillo A forma un radical seleccionado entre naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable. Otra clase de derivados de benzopirano que puede servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluye compuestos que tienen la estructura de fórmula II: en la que X2 se selecciona entre O, S, CRC f?6 y NRa; en la que Ra se selecciona entre hídrido, alquilo CrC3, (fenilo opcionalmente sustituido)-alquilo C1-C3, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, acilo y carboxi-alquilo C-^-Ce en la que cada uno de R6 y Rc se selecciona independientemente entre hídrido, alquilo C C3, fenil-alquilo CrC3, perfluoroalquilo C C3, cloro, alquíltio Ci-C6) alcoxí CrC6, nitro, ciano y ciano-alquilo CrC3; o en la que CRCR" forma un anillo ciclopropilo; en la que R5 se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonílami-nocarbonilo C-i-C6 y alcoxicarbonilo C Ce; en la que R6 se selecciona entre hídrido, fenilo, tienilo, alquinilo C2-C6 y alquenilo C2-C6; en la que R7 se selecciona entre perfluoroalquilo C1-C3, cloro, alquiltio Ci-C6, alcoxi Ci-C6, nitro, ciano y ciano-alquilo C C3; en la que R8 es uno o más radicales independientemente seleccionados entre hídrido, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquinilo C2-C6, aril-alquilo Ci-C3, aril-alquinilo C2-C6, aril-alquenilo C2-C6, alcoxi C C6, metilendioxi, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C C6, — 0(CF2)2 O — , ariloxi, ariltio, arilsulfmilo, heteroariloxi, alcoxi C1 -C6-alquilo C C6, aril-alquiloxi C-i-Ce, hete-roaril-alquiloxi Ci-C6, aril-alcoxi C C6-alquilo haloalquilo C-i-C6, haloal-coxi C1-C6, haloalquiltio C1-C6, haloalquilsulfinilo CrC6, haloalquilsulfonilo Cr C6, (haloalquil CrC3-hidroxialquilo C C3), hidroxialquilo Ci-C6, hidroxiimino-al-quilo C-i-C6, alquilamino C C6l arilamino, aril-alquilamino C C6, hete-roarilamino, heteroaril-alquilamino C1-C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-alquilaminosulfonilo Ci-C6l heteroaril-alquilaminosulfonilo C1-C6, heterociclil-sulfonilo, alquilsulfonilo CrC6, aril-alquilsulfonilo CrC6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilcarbonilo CrC6, heteroaril-alquilcarbonilo C C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-C6, formilo, haloaiquilcarbonilo CrC6 y alquilcarbonilo Ci-C6Í y en la que los átomos de anillo D, D1, D2, D3 y D4 se seleccionan Independientemente entre carbono y nitrógeno, con la salvedad de que por lo menos dos de D1, D2, D3y D4 sean carbono; o en la que R8 junto con el anillo D forma un radical seleccionado entre naftilo, quinolilo, ¡soquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable. Otros inhibidores selectivos de Cox-2 de benzopirano útiles en la práctica de la presente invención se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.034.256 y 6.077.850. La fórmula general para estos compuestos se muestra en la fórmula III: en la que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en O o S o NRa; en la que Ra es alquilo; en la que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H y arilo; en la que R10 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alqullsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en la que R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en uno o más radicales seleccionados entre H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfo-nilo, aralquiaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R12 junto con el anillo E forma un radical naftilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable; e incluyendo sus diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos. Una clase relacionada de compuestos útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 en la presente invención se describe en las fórmulas IV y V a continuación: en las que X4 se selecciona entre O o S o NRa; las que Ra es alquilo; en las que R13 se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonüami- nocarbonilo y alcoxicarbonilo; en las que R14 se selecciona entre haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en las que R15 es uno o más radicales seleccionados entre hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arila-minosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquila-minosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquiicarbonilo, heteroarilcarbo-nilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en las que R15 junto con el anillo G forma un radical naftilo; o sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables. La Fórmula V es: en la que: X5 se selecciona entre el grupo que consiste en O o S o NRb; Rb es alquilo; R se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en el que haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo se sustituye cada uno opcional e independientemente con uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y R 8 es uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroa-ralquíloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, hete-roarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilamino-sulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, hete-roarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R18 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable. El inhibidor selectivo de Cox-2 puede también ser un compuesto de Fórmula V, en la que: X5 se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre; R 6 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior y fenilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en hídrido, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosul-fonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquil-carbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o en la que R18 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable. El inhibidor selectivo de Cox-2 puede ser además un compuesto de Fórmula V, en la que: X5 se selecciona entre el grupo que consiste entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre; R 6 es carboxilo; R17 es haloalquilo inferior; y R18 es uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en hídrido, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquila-minosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo opcionalmente sustituido, aralquil-carbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o en la que R18 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable. El inhibidor selectivo de Cox-2 puede además ser un compuesto de Fórmula V, en la que: X5 se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre; R16 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo y triflu oro metilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en hidrido, cloro, fluoro, bromo, yodo,' metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfon¡-lo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-(2-me-tilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo y fenilo; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o su isómero o sal farmacéuticamente aceptable. El inhibidor selectivo de Cox-2 puede también ser un compuesto de Fórmula V, en la que: X5 se selecciona entre el grupo qu consiste en oxígeno y azufre; R16 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en trifluorometilo y penta-fluoroetilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en hídrido, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosul-fonilo, N-(2-furiimetil)aminosulfonilo, ?,?-dimetilam'inosulfonilo, N-metilamino-sulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo y fenilo; o en la que R18 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o su isómero o profármaco. El inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención también puede ser un compuesto que tiene la estructura de Fórmula VI: en la que: X6 se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R19 es haloalquilo inferior; R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido y halo; R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfo-nilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfoni!o inferior, hete-roaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosuifonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros y heterociclosuifonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior y arilo; y R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior y arilo; o su isómero o profármaco. El inhibidor selectivo de Cox-2 puede también ser un compuesto que tiene la estructura de Fórmula VI, en la que: X6 se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R19 se selecciona entre el grupo que consiste en trifluorometilo y pentafluoroetilo; R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, cloro y fluoro; R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, tere-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilamino-suifoniio, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, fe-niletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo y morfolinosulfo-nilo; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, cloro, metoxi, dietilamino y fenilo; y R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, tere-butilo, metoxi y fenilo; o su isómero o profármaco. Tabla 1. Ejemplos de inhibidores selectivos de Cox-2 de cromeno En modalidades preferidas, el inhibidor de Cox-2 cromeno se selecciona entre ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (2S)-6-cloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-car-boxílico, ácido (2S)-8-etil-6-(trifluorometoxi)-2-(tr¡fluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxí-lico, ácido (2S)-6-cloro-5,7-d¡metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico y sus mezclas. En una modalidad preferida de la invención, el inhibidor de Cox-2 se puede seleccionar entre la clase de inhibidores selectivos de Cox-2 tricíclicos representada por la estructura general de fórmula VII: °*J—/=* — " w / \ / \ en la que: Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; R24 se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en el que R24 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, ha-loalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquiisulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo o amino; y R26 se selecciona entre el grupo que consiste en un radical seleccionado entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heteroci-clilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquil-tioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino-carbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N- arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilami-noalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, al-quilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosul-fonilo; o su profármaco. En una modalidad preferida de la invención, el inhibidor selectivo de Cox-2 representado por la Fórmula VII anterior se selecciona entre el grupo de compuestos, ilustrados en la Tabla 2, que incluye celecoxib (B-21), valdecoxib (B-22), deracoxib (B-23), rofecoxib (B-24), etoricoxib (MK-663; B-25), JTE-522 (B-26) o sus profármacos. La información adicional acerca de los ejemplos seleccionados de los inhibidores selectivos de Cox-2 ya analizados se puede observar de la siguiente manera: celecoxib (CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653 y en la patente estadounidense No. 5.466.823); deracoxib (CAS RN 169590-41-4); rofecoxib (CAS RN 162011-90-7); compuesto B-24 (patente estadounidense No. 5.840.924); compuesto B-26 (WO 00/25779); y etoricoxib (CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218 y en el documento WO 98/03484). Tabla 2. Ejemplos de inhibidores selectivos de COX-2 tricíclicos Número de Fórmula estructural compuesto B-21 V° CH En una modalidad más preferida de la invención, el inhibidor selectivo de Cox-2 se selecciona entre el grupo que consiste en celecoxib, rofecoxib y etoricoxib.

En una modalidad preferida, parecoxib (véase la patente estadounidense No. 5.932.598), que tiene la estructura que se muestra en B-27, y que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de Cox-2 tricíclico valdecoxib, B-22, (véase la patente estadounidense No. 5.633.272), puede ser ventajosamente empleado como el inhibidor de Cox-2 de la presente invención.

Una forma preferida de parecoxib es parecoxib sódico. Otro inhibidor selectivo de Cox-2 tricíclico útil en la presente invención es el compuesto ABT-963, que tiene la fórmula B-28 que se muestra a continuación, que ha sido previamente descrito en la publicación internacional número WO 00/24719.

B-2S En otra modalidad de la invención, el inhibidor de Cox-2 se puede seleccionar entre la clase de inhibidores selectivos dé Cox-2 derivados de ácido fenilacético representados por la estructura general de fórmula VIII: R27 es metilo, etilo o propilo; R28 es cloro o fluoro; R29 es hidrógeno, fluoro o metilo; R30 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxilo; R3 es hidrógeno, fluoro o metilo; y R32 es cloro, fluoro, trifluorometilo, metilo o etilo, siempre que R28, R29, R30 y R31 no son todos fluoro cuando R27 es etilo y R30 es H. Un inhibidor selectivo de Cox-2 derivado de ácido fenilacético ilustrativo descrito en el documento WO 99/11605 es un compuesto que tiene la estructura que se muestra en la fórmula VIII, en la que: R27 es etilo; R28 y R30 son cloro; R29 y R31 son hidrógeno; y R32 es metilo. Otro inhibidor selectivo de Cox-2 derivado de ácido fenilacético es un compuesto que tiene la estructura que se muestra en la fórmula VIII, en la que: R27 es propilo; R28 y R30 son cloro; R29 y R31 son metilo; y R32 es etilo. Otro inhibidor selectivo de Cox-2 derivado de ácido fenilacético que se describe en la publicación internacional WO 02/20090 es un compuesto denominado COX-189 (también llamado lumiracoxib; No. Reg CAS 220991-20-8), que tiene la estructura que se muestra en la fórmula VIII, en la que: R27 es metilo; R28 es fluoro; R32 es cloro; y R29, R30 y R31 son hidrógeno. Los compuestos que tienen una estructura similar a aquella que se muestra en la fórmula VIII, que pueden servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención, se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.451.858, 6.310.099, 6.291.523 y 5.958.978.

Otros inhibidores selectivos de Cox-2 que se pueden utilizar en la presente invención tienen la estructura general que se muestra en la fórmula IX, en la que el grupo J es un carbociclo o un heterociclo. Las modalidades preferidas tienen la estructura: en la que: X7 es O; J es 1-fenilo; R33 es 2-NHS02CH3; R34 es 4-N02; y no hay un grupo R35, (nimesulida), o X7 es O; J es 1-oxo-inden-5-ilo; R33 es 2-F; R34 es 4-F; y R35 es 6-NHS02CH3, (flosulida); o X7 es O; J es ciclohexilo; R33 es 2-NHS02CH3; R34 es 5-N02; y no hay un grupo R35, (NS-398); o X7 es S; J es 1-oxo-inden-5-ilo; R33 es 2-F; R34 es 4-F; y R35 es 6-N-S02CH3 Na+, (L-745337); o X7 es S; J es tiofen-2-ilo; R33 es 4-F; no hay un grupo R34; y R35 es 5-NHSO2CH3, (RWJ-63556); o X7 es O; J es 2-oxo-5®-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)furan-(5H)-3-ilo; R33 es 3-F; R34 es 4-F; y R35 es 4-(p-S02CH3)C6H4, (L-784512). El inhibidor selectivo de Cox-2 NS-398, también conocido como N-(2-ciclohexilox¡nitrofenil)metano sulfonamida (CAS RN 123653-11-2), que tiene una estructura tal como se describe a continuación en la fórmula B-29, se ha descrito, por ejemplo, en Yoshimi, N. et al., en Japanese J. Cáncer Res., 90(4):406-4 2{ 999).

Una evaluación de la actividad antinflamatoria del inhibidor selectivo de Cox-2, RWJ 63556, en un modelo canino de inflamación, fue descrita por Kirchner et al, en J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997). Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen derivados de diarilmetilidenofurano que se describen en la patente estadounidense No. 6.180.651. Dichos derivados de diarilmetilidenfurano tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula X: en la que: los anillos T y M son independientemente un radical fenilo, un radical naftilo, un radical derivado de un eterociclo que comprende 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo hidrocarbo-nado saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; por lo menos uno de los sustituyentes Q1, Q2, L1 o L2 es un grupo — S(0)n — R, en el que n es un entero igual a 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -S02NH2; y está ubicado en la posición para, siendo los otros independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo o un radical O-alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o Q1 y Q2 o L1 y L2 son un grupo metilendioxi; y R36, R37, R38 y R39 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un radical aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o R36, R37 o R38, R39 son un átomo de oxígeno; o R36, R37 o R38, R39, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; o su isómero o profármaco. Los derivados de diarilmetilidenfurano particulares que sirven como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen, por ejemplo, N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metano sulfonamida, y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furanil¡deno) metil]bencensulfonamida. Otros inhibidores selectivos de Cox-2 que son útiles en la presente invención incluyen darbufelona (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, descrito en la patente estadounidense No. 6.034.256), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, descrito en la patente estadounidense No. 6.180.651), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D- 367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico (Glaxo Wellcome) y S-2474 (Shionogi). Los compuestos que pueden actuar como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de unión múltiple que contienen entre 2 y 10 ligandos covalentemente unidos a uno o más enlazadores, como se describe en la patente estadounidense No. 6.395.724. El linoleico conjugado, tal como se describe en la patente estadounidense No. 6.077.868, es útil como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención.

Los compuestos que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de oxazol aromáticos heterocíciicos que se describen en las patentes estadounidenses 5.994.381 y 6.362.209. Dichos compuestos de oxazol aromáticos heterocíciicos tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XI: en la que: R43 es un alquilo inferior, amino o alquilamino inferior; y R44, R45, R46 y R47 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, hidroxilo o amino, siempre que por lo menos uno de R44, R45, R46 y R47 no sea un átomo de hidrógeno y el otro sea un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un arilo opcional- mente sustituido; y R30 es un alquilo inferior o un alquilo inferior halogenado, y su sal farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores selectivos de Cox-2 que son útiles en el métodos y las composiciones de la presente invención incluyen compuestos que se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.080.876 y 6.133.292 y que son descritos por la fórmula XII: en la que: Z3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 recto o ramificado, alcoxi C C6 recto o ramificado, fenilo o naftilo no sustituido, mono, di o trisustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi C C3 alcoxi, CN, fluoroalquilo C C3, alquilo C C3 y -C02H; R48 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y CH3, R49 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C C6 no sustituido o sustituido con cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilo C3-C6; R se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C C6 no sustituido o sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro y cicloalquilo C3-C6; con la salvedad que R49 y R50 no son iguales. Las piridinas que se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.596.736, 6.369.275, 6.127.545, 6.130.334, 6.204.387, 6.071.936, 6.001.843 y 6.040.450, y que pueden servir como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención, tienen la fórmula general descrita por la fórmula XIII: en la que: R51 se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, NH2, NHC(0)CF3 y NHCH3; Z4 es un fenilo o piridinilo mono, di o trisustituido (o su N-óxido), en el que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi Ci-C6, alquiltio Cr s, CN, alquilo C C6, fluoroalquilo C-pCs, N3, - C02R53, hidroxilo, -C(R54)(R55)— OH, -alquilo C C6- C02— R56, fluoroalcoxi CrC6; R52 se selecciona entre el grupo que consiste en: halo, alcoxi C1-C6, hidroxilo C1-C6, alquiltio, CN, alquilo CrC6, fluoroalquilo Ci-C6, N3, — C02R57, hidroxilo, — C(R58)(R59)— OH, —alquilo C-,-C6-C02— R60, fluoroalcoxi C C6, N02, NRS1R62 y NHCOR63; R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62 y R63 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C C6; o R54 y R55, R58 y R59 o R61 y R62, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado de .3, 4, 5, 6 ó 7 átomos. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen derivados de diarilbenzopirano que se describen en la patente estadounidense No. 6.340.694. Dichos derivados de diarilbenzopirano tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XIV: en la que: X8 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R64 y R65, idénticos o diferentes entre sí, son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior C1-C5, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo nitrilo o un grupo carboxilo; R66 es un grupo de fórmula: S(0)nR68 en la que n es un entero de 0-2, R68 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior C-i-C6 o un grupo de fórmula: NR69R70 en la que R69 y R70, idénticos o diferentes entre sí, son independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior C C6¡ y R67 es oxazolilo, benzo[b]tienilo, furanilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, benzofuranilo, pirazolilo, pirazolilo sustituido con un grupo alquilo inferior Ci~C6, indanilo, pirazinilo o un grupo sustituido representado por las siguientes estructuras: en las que: R7 a R75, idénticos o diferentes entre sí, son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior CrC6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo nitro, un grupo de una fórmula: S(0)nR68, un grupo de una fórmula: NRS9R70, un grupo trifluorometoxi, un grupo nitrilo, un grupo carboxilo, un grupo acetilo o un grupo formilo, en los que n, R68, R69 y R70 tienen el mismo significado definido por R66 anteriormente expuesto; y R76 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior C C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo carboxilo o un grupo acetilo. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen 1-(4-sulfamilaril)-3-sustituidas-5-aril-2-pirazolinas que se describen en la patente estadounidense No. 6.376.519. Dichas 1-(4-sulfamilaril)-3-sustituidas-5-aril-2-pirazolinas tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XV: en la que: X9 se selecciona entre el grupo que consiste en trihalometilo CrC6, preferentemente trifluorometilo; alquilo C-i-C6; y un grupo fenilo opcionalmente sustituido o di-sustituido de fórmula XVI: en la que: R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, preferentemente cloro, flúor y bromo; hidroxilo; nitro; alquilo C1-C6, preferentemente alquilo C1-C3; alcoxi CrC6, preferentemente alcoxi CrC3; carboxi; trihaloalquilo C C6, preferentemente trihalometilo, más preferentemente trifluorometilo; y ciano; Z5 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sustituido y sin sustituir. Los compuestos útiles como inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen heterociclos descritos en la patente estadounidense No. 6.153.787. Dichos heterociclos tienen las fórmulas generales que se muestran a continuación en las fórmulas XVII y XVIII: en las que: R79 es un alquilo C1-C12 mono, di o trisustituido o un alquenilo C2-C 0 mono o sin sustituir, o mono di o trisustituido recto o ramificado, o un alquinilo C2-C10 no sustituido o mono, di o trisustituido recto o ramificado, o un cicloalquenilo C3-C12 no sustituido o mono, di o trisustituido, o un cicloalquinilo C5-C12 no sustituido o mono, di o trisustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I, OH, CF3, cicloalquilo C3-C6, =0, dioxolano, CN; R80 se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, NH2, NHC(0)CF3 y NHCH3; R81 y R82 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C10; o R81 y R82 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de carbono monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos. [000100] La fórmula XVIII es: en la que X10 es fluoro o cloro.

Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen piridinas 2,3,5-trisustituidas que se describen en la patente estadounidense No. 6.046.217. Dichas piridinas tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XIX: o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: X11 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y un enlace; n es 0 ó 1 ; R83 se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, NH2 y NHC(0)CF3; R84 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alcoxi Ci-C6, alquiltio C C6, CN, alquilo CrC6, fluoroalquilo C C6, N3, — C02 R92, hidroxilo, — C(R93)(R94) — OH, —alquilo Ci-C6-C02— R95, fluoroalcoxi C C6, N02l NR96 R97 y NHCOR98; R85 a R89 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 -C6; o R b y R , o RS9 y R , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, o R85 y R87 se unen para formar un enlace. Los compuestos que son útiles como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen heterociclos diaril bicíclicos que se describen en la patente estadounidense No. 6.329.421. Dichos heterociclos diaril bicíclicos tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XX: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: — A5=A6 — A7=A8 — se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) — CH=CH— CH=CH— (b) — CH2 — CH2 — CH2 — C(0)— , — CH2 — CH2 — C(O)— CH2 — , — CH2 — C(O)— CH2 — CH2, — C(O)— CH2 — CH2 — CH2, (c) — CH2 — CH2 — C(O)— , — CH2 — C(O)— CH2 — , — C(O)— CH2 — CH2 (d) — CH2 — CH2 — O— C(O) — , CH2 — O— C(O) — CH2 — , — O — C(O) — CH2 -CH2 - (e) — CH2 — CH2 — C(O) — O — , — CH2 — C(O)— OCH2 — , — C(O)— O— CH2 -CH2 - (f) — C(R105)2 — O— C(0)— , — C(0)— O— C(R105)2 — , — O— C(0)— C(R105)2 — — C(R105)2 — C(0)-0— , (g) — N=CH— CH=CH— , (h) — CH=N— CH=CH— , (i) — CH=CH— N=CH— , 0) — CH=CH— CH=N— , (k) — N=CH— CH=N— , (I) — N=CH— =CH— , (m) — CH=N— CH=N— (n) — S— CH=N— , (0) — S— N=CH— , (p) — N=N — H — , (q) — CH=N— S— y (r) — N=CH— S— ; R99 se selecciona entre el grupo que consiste en S(0)2CH3, S(0)2NH2, S(0)2NHCOCF3, S(0)(NH)CH3, S(0)(NH)NH2, S(0)(NH)NHCOCF3, P(0)(CH3)OH y P(0)(CH3)NH2; R100 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquilo CrC6, (b) cicloalquilo C3-C7, (c) fenilo o naftilo mono o disustituido en el que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halo, incluyendo F, Cl, Br, I, (3) alcoxl C-i-Ce, (4) alquiltio C C6, (5) CN, (6) CF3, (7) alquilo CrC6, (8) N3, (9) -C02H, (10) — C02— alquilo d-C4, (11) — C(R103)(R104)— OH, (12) — C(R103)(R104)— O— alquilo CrC4, y (13) —alquilo C C6-C02 — R106; (d) heíeroarilo mono o disustituido, en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 átomos, teniendo dicho anillo un heteroátomo que es S, O o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos N adicionales; o el heteroarilo es un anillo monocíclico de 6 átomos, teniendo dicho anillo un heteroátomo que es N, y opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 átomos N adicionales; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halo, incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo, (3) alquilo C C6, (4) alcoxi Ci-C6) (5) alquiltio Ci-C6, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) — C(R 03)(R104)— OH, y (10) —C(R 03)(R104)— O— alquilo C C4; (e) benzoheteroarilo que incluye los análogos benzo-condensados de (d); R 0' y R 02 son los sustituyentes que residen en cualquier posición de -A5=A6— A7=A8— y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c)CN, (d) alquilo Ci-C6, (e) — Q3 en el que Q3 es Q4, C02 H, C(R103)(R104)OH, (f) -0-Q4, (g) -S-Q4, y (h) los siguientes opcionalmente sustituidos: (1) — alquilo C C5-Q3, (2) —O— alquilo C C5 -Q3, (3) — S— alquilo C C5 -Q3, (4) —alquil C C3 -O — alquilo Ci-3 -Q3, (5) —alquil C1-C3-S— alquilo C1-3 -Q3, (6) —alquil C C5-0— Q4, (7) —alquil C C5-S— Q4, en los que el sustituyente reside en la cadena de alquilo y el sustituyente es alquilo C1-C3, y Q3 es Q4, C02 H, C(R103)(R104)OH Q4 es C02— alquilo C C4> tetrazolil-5-ilo o C(R103)(R104)O— alquilo C C4; R103, R104 y R105 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-i-C6; o R103 y R104 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, o dos grupos R105 en el mismo carbono forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; R106 es hidrógeno o alquilo C C6; R107 es hidrógeno, alquilo C1-C6 alquil o arilo; X7 es O, S, NR 07, CO, C(R107)2, C(R107)(OH), — C(R 07)=C(R107)— ; — C(R107)=N— ; o — N=C(R107)— . Los compuestos que pueden actuar como inhibidores selectivos de Cox-2 incluyen sales de 5-amino o un compuesto 1 ,2,3-triazol sustituido con amino que se describen en la patente estadounidense No. 6.239.137. Las sales son de una clase de compuestos de fórmula XXI: en la que: p es O a 2; m es O a 4; y n es O a 5; X13 es O, S, SO, S02, CO, CHCN, CH2 o C=NR113 en el que R1 3 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior o ciano; R 1 y R112 son independientemente halógeno, ciano, trifluorometilo, alcanoílo inferior, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbalcoxi inferior, trifluo-rometoxi, acetamido, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, triclorovinilo, trifluorometiltio, trifluorometiisulfinilo o trifluorometilsul-fonilo; R109 es amino, mono o dialquilamino inferior, acetamido, acetimido, ureido, formamido o guanidino; y R 0 es carbamoílo, ciano, carbazoílo, amidino o N-hidroxicarbamoílo; en los que el alquilo inferior, los grupos que contienen alquilo inferior, alcoxi inferior y alcanoílo inferior contienen entre 1 y 3 átomos de carbono. Los derivados de pirazol tales como aquellos descritos en la patente estadounidense 6.136.831 pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención.

Dichos derivados de pirazol tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXII: en la que: R 4 es hidrógeno o halógeno; R115 y R1 6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo o alcanoiloxi inferior; R1 7 es haloalquilo inferior o alquilo inferior; X14 es azufre, oxígeno o NH; y Z6 es alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior o sulfamoílo; o su sal farmacéuticamente aceptable. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen derivados sustituidos de benzosulfo-namidas que se describen en la patente estadounidense 6.297.282. Dichos derivados de benzosuifonamida tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXIII: XXIIÍ en la que: X15 denota oxígeno, azufre o NH; R 18 es un grupo alquilo opcionalmente insaturado o alquiloxialquilo, opcionalmente mono, polisustituido o sustituido en forma mixta con halógeno, alcoxi, oxo o ciano, un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido o sustituido en forma mixta con halógeno, alquilo, CF3, ciano o alcoxi; R119 y R12D, independientemente entre sí, denotan hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo aralquilo, arilo o heteroarilo o un grupo (CH2)n-X16; o R119 y R 20, junto con el átomo N, denotan un heterociclo de 3 a 7 miembros saturado, parcial o completamente insaturado con uno o más heteroátomos N, O o S, que opcionalmente pueden estar sustituidos con oxo, un grupo alquilo, alquilarilo o arilo, o un grupo (CH2)n — X16; X16 denota halógeno, N02, — OR12 , —COR121, — C02 R121, — OC02 R121, — CN, — CONR121 OR122, — CONR 21 R 22, — SR121, — S(0)R121, — S(0)2 R121, — R121 R122, — HC(0)R121, — NHS(0)2 R121; n denota un número entero entre 0 y 6; R123 denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1-10 átomos C, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilcarboxilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o heteroaralquilo que opcionalmente puede estar mono o polisustituido o sustituido en forma mixta con halógeno o alcoxi; R124 denota halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, alcoxi, aciloxi o alquiloxicarbonilo con 1-6 átomos C, que puede estar mono o polisustituido con halógeno, N02, — OR121, — COR121, — C02 R121, — OC02 R 2 - CN, — CONR121 OR122, — CONR121 R122, — SR 2 , — S(0)R121, — S(0)2 R121, -NR121 R 22, — NHC(0)R121, — NHS(0)2 R12 o un grupo polifluoroalquilo; R121 y R122, independientemente entre sí, denotan hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; y m denota un número entero entre 0 y 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos que son útiles como inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen heterociclos que se describen en las patentes estadounidenses Nos. 5.474.995 y 6.239.173. Dichos compuestos fenil heterocíclicos tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXIV: o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que: X17 — Y1 — Z7- se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) — CH2 CH2 CH2— , (b) — C(0)CH2 CH2— , (c) — CH2 CH2 C(O)— (d) — CR 29 (R 29)_0— C(O)- (e) — C(O)— O— CR129 (R129')— (f) — CH2 — NR 27 — CH2— , (g) — CR129 (R129')— NR127 — C(O)— (h) — CR128=CR128'— S—, (i) -S-CR 28=CR128'- (j) _S-N=CH— (k) — CH=N— S— , (I) — N=CR128— O— , (m) — O — CR128= — , (n)_ N=CR128— NH— , (o) — N=CR128 — S— y (p) — S— CR128=N— , (q) -C(0)-NR127 — CR129 (R129)-, (r) — R127 N — CH=CH — siempre que R122 no sea — S(0)2CH3L (s) — CH=CH— R127 — siempre que R125 no sea — S(0)2CH3; cuando el lateral b es un doble enlace, y los laterales a y c son enlaces sencillos; y X17 — Y1 — Z7- se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) =CH— O— CH= y (b) =CH— NR127— CH= (c) =N— S— CH=, (d) =CH— S— N=, (e) =N— O— CH= (f) =CH— O— N= (g) =N-S-N= (h) =N — O — N=, cuando los laterales a y c son doble enlaces y el lateral b es un enlace sencillo; R125 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) S(0)2 CH3, (b) S(0)2 NH2, (c) S(0)2 NHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2, (f) S(0)(NH)NHC(0)CF3i (g) P(0)(CH3)OH, y (h) P(0)(CH3)NH2, R126 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) alquilo Ci-C6, (b) cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7, (c) fenilo o naftilo mono, di o trisustituido, en el que el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halo, (3) alcoxi C C6, (4) alquiltio CrC6, (5) CN, (6) CF3, (7) alquilo Ci-C6, (8) N3, (9) -C02H, (10) — C02 —alquilo C1 -C4, (11) — C(R129)(R130) — OH, (12) — C(R129)(R130)— O— alquilo C C4, y (13) —alquilo C C6-C02 — R129; (d) heteroarilo mono, di o trisustituido en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 átomos, teniendo dicho anillo un heteroátomo que es S, O o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos N adicionales; o el heteroarilo es un anillo monocíclico de 6 átomos, teniendo dicho anillo un heteroátomo que es N, y opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 átomos N adicionales; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halo, incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo, (3) alquilo C Cg, (4) alcoxi C C6, (5) alquiltio C C6, (6) CN, (7)CF3, (8) N3, (9) — C(R129)(R130)— OH, y (10) — C(R 29)(R130)— O— alquilo C C4; (e) benzoheteroarilo que incluye los análogos benzo condensados de (d); R127 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c) CN, (d) alquilo Ci-C6, (e) hidroxil-alquilo CrC6, (f) — C(O)— alquilo d-Ce, (g) los siguientes compuestos opcionalmente sustituidos: (1)-alquil C1-C5-Q5, (2) -alquil C C5-0-alquil C C3-Q5, (3) -alquil C C3-S-alquil C1-C3-Q5, (4) -alquil C C5-0-Q5, o (5) -alquil Ci-C5-S-Q5, en los que el sustituyente reside en el alquilo y el sustituyente es alquilo C C3 (h) -Q5; R128 y R128' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c) CN, (d) alquilo Ci-C6, (e) -Q5, (f) -0-Q5; (g) -s-Q5, y (h) los siguientes compuestos opcionalmente sustituidos: (1)-alquil CrC5-Q5, (2) -O-alquil d -C5-Q5, (3) -S-alquil C C5-Q5, (4) -alquil C C3-0-alquil CrC3-Q5, (5) -alquil C C3-S-alquil C C3-Q5, (6) -alquil C C5-0-Q5, (7) -alquil C C5-S-Q5, en los que el sustituyente reside en el alquilo y el sustituyente es alquilo C C3, y R129, R129', R 30, R13 y R132 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) alquilo C C6; o R129 y R130 o R13 y R132, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; Q5 es C02 H, C02 -alquilo C C l tetrazolil-5-ilo, C(R 3 )(R132)(OH) o C(R13 )(R 32)(0-alquilo C1-C4); siempre que cuando X-Y-Z es -S-CR128=CR128', entonces R128 y R 28' son diferentes de CF3. Un fenil heterociclo ilustrativo descrito en la patente estadounidense No. 6.239.173 es 3-fen¡l-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2H)-furanona. Los compuestos de carbonil indol bicíclicos, tales como aquellos descritos la patente estadounidense No. 6.303.628, son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos compuestos de carbonil indol bicíclicos tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXV: o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A9 es alquileno C C6 o- NR133-; Z8 es C(=L3)R134, o S02 R135; Z9 es CH o N; Z10 y Y2 se seleccionan independientemente entre -CH2-, O, S y -N-R m es 1, 2 ó 3; q y r son independientemente 0, 1 ó 2; X18 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C C4 sustituido con halo, hidroxilo, alcoxi CrC4, alcoxi C1-C4 sustituido con halo, alquiltio C-1-C4, nitro, amino, mono- o di-^ -C4 alquil)amino y ciano; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; L3 es oxígeno o azufre; R133 es hidrógeno o alquilo C C4; R134 es hidroxilo, alquilo CrC6, alquilo C C6 sustituido con halo, alcoxi C1-C6, alcoxi C C6 sustituido con halo, cicloalcoxi C3-C7) alquilo C1-C4 (cicloalcoxi C3-C7), — NR136 R137, aiquilfenil C C4-0— o fenil-O— , estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y nitro; R 35 es alquilo C C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halo; y R136 y R137 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C-i.6 y alquilo Ci-C6 sustituido con halo. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de bencimidazol que se describen en la patente estadounidense No. 6.310.079. Dichos compuestos de bencimidazol tienen la fórmula que se muestra en la fórmula XXVI: o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: A10 es heteroarilo seleccionado entre un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y que opcionalmente contiene uno a tres átomo(s) N además de dicho heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo N y que opcionalmente contiene uno a cuatro átomo(s) N además de dicho átomo N; y estando dicho heteroarilo conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través de un átomo de carbono en el anillo heteroarilo; X20 se selecciona independientemente entre halo, alquilo Ci~C , hidroxílo, alcoxi Ci-C4, alquilo Ci-C4 sustituido con halo, alquilo C C4 sustituido con hidroxilo, (alcoxi C-|-C )alquilo Ci-C , alcoxi C-|-C4 sustituido con halo, amino, N-(alquil Ci-C4)amino, N, N-di(alquil CrC4)amino, [N-(alquil Ci-C4)ami-no]alquilo C C4, [N,N-di(alquil Ci-C4)am¡no]alquilo C-i-C4, N-(alcanoil C C4)amonio, H-(alquil d-C )(alcanoil CrC )amino, N-[(alquil Ci-C4)sulfo-niljamino, N-[(alquil Ci-C4 sustituido con halo)sulfonil]amino, alcanoílo C C4, carboxi, (alcoxi CrC4)carbonilo, carbamoílo, [N-(alquil C C )amino]carbonilo, [N,N-di(alquil Ci-C4)amino]carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil C C )tio, (alquil Ci-C4)sulfinilo, (alquil CrC )sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(aIquil C-i-C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil CrC4)amino]sulfonilo; X21 se selecciona independientemente entre halo, alquilo d-C4, hidroxilo, alcoxi C C , alquilo C-i-C4 sustituido con halo, alquilo C C4 sustituido con hidroxilo, (alcoxi C C4) alquilo C C4, alcoxi CrC sustituido con halo, amino, N-(alquil Ci-C4)amino, N, N-di(alquil C C4)amino, [N-(alquil Ci-C4)amino]al-quilo CrC4, [N,N-di(alquil Ci-C4)amino]alquilo C C4, N-(alcanoil C-i-C4)amino, N-(alquil CrC )-N-(alcanoil CrC )amino, N-[(alquil Ci-C4)sulfonil]amino, N-[(alquilo C C4 sustituido con halo)sulfonil]amino, alcanoílo Ci-C4, carboxi, (alcoxi Ci-C4)hidroxilo, carbamoilo, [N-(alquil Ci-C4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil Ci-C4)amino]carbonilo, N-carbomoilamino, ciano, nitro, mercapto, (alquil C C4)tio, (alquil C C4)sulfinilo, (alquil Ci-C4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil Ci-C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil CrC4)amino]sulfonilo; R138 se selecciona entre: hidrógeno; alquilo C C de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyente(s) en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi CrC4, amino, N-(alquil C-|-C4)am¡no y N, N-di(alquil C-i-C )amino; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituye nte(s) en los que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo CrC4, hidroxilo, alcoxi C†-C4, amino, N-(alquil C-|-C4)am¡no y N, N-di(alquil Ci-C4)amino; cicloalquenilo C4-C8 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyente(s) en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C C4, hidroxilo, alcoxi CrC4, amino, N-(alquil C1-C4)amino y N, N-di(alquil C C )amino; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyente(s) en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo CrC4, idroxilo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con halo, alquilo C1-C4 sustituido con hidroxilo, (alcoxi C1-C4) alquilo C1-C4, alcoxi C C4 sustituido con halo, amino, N-(alquil Ci-C4)amino, N, N-di(alquil C -C4)amino, [N-(alquil CrC4)amino]aIquilo C1-C4, [N,N-di(alquil C1-C4)amino]alquilo C C4, N-(alca- noil C^-^amino, N-[alquil C-|-C4](alcanoil CrC4)]amino, N-[(alquil CrC4)sulfo- nil]amino, N-[(alquilo CVC4 sustituido con halo)sulfonil]amino, alcanoílo C1-C4, carboxi, (alcoxi C1-C4)carbonilo, carbomoílo, [N-(alquil C C4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil ciano, nitro, mercapto, (alquil CrC4)t¡o, (alquil CrC4)sulfinilo, (alquil CrC4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquilo C-i-C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil Ci-C4)amino]sulfonilo; y heteroarilo seleccionado entre: un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, y que opcionalmente contiene uno a tres átomo(s) N además de dicho heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo N y que opcionalmente contiene uno a cuatro átomo(s) N además de dicho átomo N; y estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustitu-yente(s) seleccionados entre X20; R139 y R140 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno; halo; alquilo CrC4; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyente(s) en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo, alquilo Ci-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, amino, N-(alquil Ci-C4)amino y N, N-di(alquil C1-C4)amino; o R138 y R 39 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo C3-C7; m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4. Los compuestos que se pueden emplear como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de indol que se describen en la patente estadounidense No. 6.300.363. Dichos compuestos de indol tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXVII: XVtl y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: L4 es oxígeno o azufre; Y3 es un enlace directo o alquilideno CrC4; Q6 es: (a) alquilo C C6 o alquilo C-|-C6 sustituido con halo, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, alcdxi Ci-C4, amino y mono o di-(alquil Ciclamino, (b) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, alquilo C-|-C4 y alcoxi C-j-C4, (c) fenilo o naftilo, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre: (c-1) halo, alquilo CrC , alquilo CrC4 sustituido con halo, hidroxilo, C-i -C4 alcoxi, alcoxi C C4 sustituido con halo, S(0)m R143, S02 NH2, S02 N(alquilo C1-C4)2, amino, mono o di-(alquil Ci-C )amino, NHS02 R143, NHC(0)R143, CN, C02 H, C02 (alquilo C C4), alquil C C4 -OH, alquil C C4-OR143, CONH2, CONH(alquil C C4), CON(alquil C C4)2 y — O— Y-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo Ci-C^, CF3, hidroxilo, OR143, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil Ci-C4)amino y CN; (d) un grupo aromático monocíclico de 5 átomos, teniendo dicho grupo aromático un heteroátomo seleccionado entre O, S y N y que opcionalmente contiene hasta tres átomos N además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre: (d-1) halo, alquilo Ci-C4, alquilo C1-C4 sustituido con halo, hidroxilo, alcoxi C C4, alcoxi C C4 sustituido con halo, alquil C C^OH, S(0)m R143, S02 NH2, S02 N(alquil CrC4)2, amino, mono o di-(alquil CrC^amino, NHS02 R143, NHC(0)R14d, CN, C02 H, C02 (alquil C C4), alquil C C4-OR143, CONH2, CONH(alquilo C1-C4), CON(alquil Ci-C4)2, fenilo y fenilo mono di o trisustituido en los que el sustituyente se selecciona independientemente entre halo, CF3, alquilo C C4, hidroxilo, alcoxi CrC , OCF3, SR143, S02 CH3, S02 NH2, amino, alquilamino Ci-4 y NHS02 R143; (e) un grupo aromático monocíclico de 6 átomos, teniendo dicho grupo aromático un heteroátomo que es N y que opcionalmente contiene hasta tres átomos además de dicho heteroátomo, y estando dicho grupo aromático sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo mencionado(d-l); R141 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre hidroxilo, OR143, nitro, amino, mono o di-(alquil CrC4)amino, C02 H, C02 (alquilo C C4), CONH2, CONH(alquilo Cr C4) y CON(alquilo CrC )2 ; R142 es: (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-C4, (c) C(0)R145, en el que R145 se selecciona entre: (c-1) alquilo C1-C22 o alquenilo C2-C22, estando dicho alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre: (c-1-1) halo, hidroxilo, OR143, S(0)m R143, nitro, amino, mono o di-(alquil C C4)amino, NHS02 R 43, C02H, C02 (alquilo C C4), CONH2, CONH(alquilo C C4), CON(alquilo Ci-C4)2, OC(0)R143, tienilo, naftilo y grupos de las siguientes fórmulas: (c-2) alquilo C1-C22 o alquenilo C2~C22, estando dicho alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con cinco a cuarenta y cinco átomos de halógeno, (c-3) -Y5 — cicloalquilo C3-C7 o -Y5 — cicloalquenilo C3-C7, estando dicho cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre: (c-3- ) alquilo C C4, hidroxilo, OR143, S(0)m R143, amino, mono, o di-(alquil C C4)amino, CONH2, CONH(alquil CrC4) y CON(alquilo CrC4)2, (c-4) fenilo o naftilo, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta siete (preferentemente hasta siete) sustituyentes independientemente seleccionados entre: (c-4-1) halo, alquilo C-,-C8, alquil C1-C4 -OH, hidroxilo, alcoxi Ci-C8, alquilo C C8 sustituido con halo, alcoxi C C8 sustituido con halo, CN, nitro, S(0)m R143, S02 NH2, S02 NH(alquilo C C4), S02 N(alquilo C C )2, amino, alquilamino CrC4> (.¡-(alquil C C )amino, CONH2, CONH(alquil C C4), CON(alquilo C C4)2, OC(0)R143 y fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionado entre halo, alquilo C-|-C4, hidroxilo, OCH3, CF3, OCF3, CN, nitro, amino, mono o di-(alquil Ci-C )amino, C02 H, C02 (alquil C C4) y CONH2, (c-5) un grupo aromático monocíclico tal como se definió en (d) y (e) anterior, estando dicho grupo aromático opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre: (0-5-1) halo, alquilo C C8, alquil C C4-OH, hidroxilo, alcoxi C C8, CF3, OCF3, CN, nitro, S(0)m R143, amino, mono o di-(alquil CrC4)amino, CONH2, CONH(alquil C C4), CON(alquil CrC )2, C02 H y C02 (alquil C C4), y — Y-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo Cr C4, hidroxilo, alcoxi C C4, CF3, OCF3, CN, nitro, S(0)m R143, amino, mono o di-(alquil Ci-C4)amino, C02 H, C02 (alquilo C1-C4), CONH2, CONH(alquil C C4) y CON(alquil Ci-C4)2, (c-6) un grupo de la siguiente fórmula: X22 es halo, alquilo C C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, alcoxi C C4 sustituido con halo, S(0)m R143, amino, mono o di-(alquil C C4)amino, NHS02 R143, nitro, alquilo C C4 sustituido con halo, CN, C02 H, C02 (alquilo C1-C4), alquil C C4-OH, alquil d-C^OR143, CONH2, CONH(alquilo C C4) o CON(alquil C C4)2; R143 es alquilo C1-C4 o alquilo Ci-C4 sustituido con halo; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; p es 1 , 2, 3, 4 ó 5; q es 2 ó 3; Z11 es oxígeno, azufre o NR144; y R144 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquilo C C4 sustituido con halo o -Y5-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C C4, hidroxilo, alcoxi CrC4, S(0)m R143, amino, mono o di-(alquil CrC )amino, CF3, OCF3, CN y nitro; con la salvedad que un grupo de fórmula -Y5 — Q no sea metilo o etilo cuando X22 es hidrógeno; L4 es oxígeno; R141 es hidrógeno; y R142 es acetilo. Las aril fenilhidrazidas que se describen en la patente estadounidense No. 6.077.869 pueden servir como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención.

Dichas aril fenilhidrazidas tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXVIII: XXVHl en la que: X23 y Y5 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro, amíno, hidroxi, metoxi y metilsulfonilo; o su sal farmacéuticamente aceptable. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen 2-ariloxi, 4-aril furan-2-onas que se describen en la patente estadounidense No. 6.140.515. Dichas 2-arilox¡, 4-ar¡l furan-2-onas tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: R146 se selecciona entre el grupo que consiste en SCH3, — S(0)2 CH3 y — S(0)2NH2; R se selecciona entre el grupo que consiste en OR , fenilo o piridilo mono o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en metilo, cloro y F; R150 es fenilo o piridilo sin sustituir o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en metilo, cloro y F; R 48 es H, alquilo CrC4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de F, Cl o Br; y R149 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de F, Cl o Br, con la salvedad que R148 y R149 no sean ¡guales. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de bisarilo que se describen en la patente estadounidense No. 5.994.379. Dichos compuestos de bisarilo tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXX: o su sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable, en la que: Z13 es C o N; cuando Z13 es N, R151 representa H o está ausente, o se toma junto con R152 tal como se describe a continuación: cuando Z13 es C, R151 representa H y R152 es un resto que tiene las siguientes características: (a) es una cadena recta de 3-4 átomos que contienen 0-2 dobles enlaces, que se puede adoptar a una configuración transoide energéticamente estable y si está presente el doble enlace, el enlace está en la configuración trans, (b) es lipófila excepto que el átomo esté unido directamente al anillo A, que es bien lipófilo o no lipófilo, y (c) existe una configuración energéticamente estable plana con el anillo A hasta dentro de aproximadamente 15 grados; o R151 y R152 se toman en combinación y representan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo D no aromático condensado a A, conteniendo dicho anillo D 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; siendo dicho anillo D lipófilo, excepto por los átomos unidos directamente al anillo A, que son lipófilos o no lipófilos, y teniendo dicho anillo D disponible una configuración energéticamente estable plana con el anillo A hasta dentro de aproxima-damente 15 grados; estando dicho anillo D adicionalmente sustituido con un grupo Ra seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C2, — O alquilo Ci-C2, — NH alquilo CrC2, -N(alquilo C C2)2) — C(0) alquilo Ci-C2, —S— alquilo C C2 y — C(S) alquilo CrC2; Y7 representa N, CH o C— O alquilo C1-C3, y cuando Z13 es N, Y7 también puede representar un grupo carbonilo; R153 representa H, Br, Cl o F; y R154 representa H o CH3. Los compuestos útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen 1 ,5-diarilpirazoles que se describen en la patente estadounidense No. 6.028.202. Dichos 1 ,5-diarilpirazoles tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXI: en la que: R155, R 56, R157 y R 58 se seleccionan independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno, alquilo CrC5, alcoxi C1-C5, fenilo, halo, hidroxilo, alquilsulfonilo C C5, alquiltio C Cs, trihaloalquilo C C5, amino, nitro y 2- quinolinilmetoxi; R159 es hidrógeno, alquilo CrC5, trihaloalquilo C C5, fenilo, fenilo sustituido, en los que los sustituyentes son halógeno, alcoxi C1-C5, trihaloalquilo C1-C5 o nitro o R159 es heteroarilo de 5-7 miembros de anillo en el que por lo menos uno de los miembros de anillo es nitrógeno, azufre u oxígeno; R160 es hidrógeno, alquilo CrC5l fenil-alquilo C1-C5, fenilo sustituido-alquilo C C5, en el que los sustituyentes de fenilo son halógeno, alcoxi C1-C5, trihaloalquilo C1-C5 o nitro, o R160 es alcoxicarbonilo C1-C5, fenoxicarbonilo, fenoxicarbonilo sustituido, en el que los sustituyentes de fenilo son halógeno, alcoxi C1-C5, trihaloalquilo C1-C5 o nitro; R161 es alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido, en el que los sustituyentes son halógeno, trihalo-alquilo C-1-C5, alcoxi C1-C5, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C5, amino, alquilamino C1-C5, dialquilamino C1-C5, dialquilamino C1-C5 alquilamino C1-C5, alquilamino C1-C5 alquilamino C-1-C5 o un heterociclo que contiene 4-8 átomos de anillo en el que uno o más de los átomos de anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, en los que dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C5; o R161 es fenilo, fenilo sustituido (en el que los sustituyentes de fenilo son uno o más de alquilo C1-C5, halógeno, alcoxi C1-C5, trihalo-alquilo CrCs o nitro), o R161 es heteroarilo que tiene 5-7 átomos de anillo en los que uno o más átomos son nitrógeno, oxígeno o azufre, heteroarilo condensado en el que uno o más anillos aromáticos de 5-7 miembros están condensados al heteroarilo; o R161 es NR163R164 en el que R163 y R154 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-5 o R163 y R164 se pueden tomar junto con el nitrógeno representado para formar un anillo heteroarilo de 5-7 miembros de anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C C5; R162 es hidrógeno, alquilo C1-C5, nitro, amino y halógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen imidazoles 2-sustituidos que se describen en la patente estadounidense No. 6.040.320. Dichos imidazoles 2-sustituidos tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXII: en la que: R164 es fenilo, heteroarilo en el que el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos de anillo, o fenilo sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo d-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo; R 65 es fenilo, heteroarilo, en el que el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos de anillo, heteroarilo sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C C5 y halógeno, o fenilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo; R166 es hidrógeno, 2-(trimetilsilil)etoximetilo), alcoxicarbonilo C C5, ariloxicar-bonilo, aril-alquiloxicarbonilo CrCs, aril-alquilo C1-C5, ftalimido-alquilo C1-C5, amino-alquilo C1-C5, diamino-alquilo C1-C5, succinimido-alquilo C1-C5, alquil-carbonilo C1-C5, arilcarbonilo, alquilcarbonil Ci-C5-alquilo C^-C5, ariloxicarbonil-alquilo C C5, heteroaril-alquilo C C5 en el que el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos de anillo, o arilo sustituido-alquilo C1 -C5, en el que los sustituyentes de arilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi Ci-C5l halógeno, amino, alquilamino C1-C5 y dialquilamino C C5; R167 es (A1 (CH16;VX24 en el que: A11 es azufre o carbonilo; n es 0 ó 1 ; q es 0-9; X24 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, vinilo, etinilo, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C5, fenoxi, fenilo, aril-alquilo CrC5, amino, alquilamino C1-C5, nitrilo, ftalimido, amido, fenilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C-|-C5, feniiaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo CrC5, alquiltio C1-C5, alquilsulfonilo C1-C5, fenilsulfonilo, sulfonamido sustituido, en el que el sustituyente de sulfonilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C-t-C5, fenilo, ara-alquilo C1-C5, tienilo, furanilo y naftilo; vinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en flúor, bromo, cloro y yodo, etinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en flúor, bromo, cloro y yodo, alquilo C1-C5 sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en uno o más alcoxi C1-C5, trihaloalquilo, ftalimido y amino, · fenilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno y alcoxi C-r C5, fenoxi sustituido, en el que los sustituyentes de fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno y alcoxi C1-C5, alcoxi Ci-C5 sustituido, en el que el sustituyente de alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en ftalimido y amino, arilo sustituido-alquilo C1-C5, en el que el sustituyente de alquilo es hidroxilo, arilo sustituido-alquilo C1-C5, en el que los sustituyentes de fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno y alcoxi C1-C5, amido sustituido, en el que el sustituyente de carbonilo se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo, aril-alquilo C1-C5, tienilo, furanilo y naftilo, fenilcarbonilo sustituido, en el que los sustituyentes de fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno y alcoxi C1-C5, alquiltio C C5 sustituido, en el que el sustituyente de alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo y ftalimido, alquilsulfonilo CrC5 sustituido, en el que el sustituyente de alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo y ftalimido, fenilsulfonilo sustituido, en el que los sustituyente de fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en bromo, flúor, cloro, alcoxi Cr C5 y trifluorometilo, con la siguiente salvedad: si A11 es azufre y X24 es distinto de hidrógeno, alquilaminocarbonilo C1-C5, fenilaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo CrC5, alquilsulfonilo C1-C5 o fenilsulfonilo, entonces q debe ser igual o mayor que 1 ; si A11 es azufre y q es 1 , entonces X24 no puede ser alquilo C1-C2; si A11 es carbonilo y q es 0, entonces X24 no puede ser vinilo, etinilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, fenilaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo Cr C5, alquilsulfonilo C1-C5 o fenilsulfonilo; si A11 es carbonilo, q es 0 y X24 es H, entonces 166 no es 2-(trimetilsilil)etoximetilo; si n es 0 y q es 0, entonces X24 no puede ser hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen 1 ,3- y 2,3-diarilcicloalcano y cicloalqueno pirazoles que se describen en la patente estadounidense No. 6.083.969. Dichos compuestos de 1 ,3- y 2,3-diarilpirazol tienen las fórmulas generales que se muestran a continuación en las fórmulas XXXIII y XXXIV: en las que: R 68 y R 69 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (CrC6), nitro, amino, hidroxilo, trifluoro, — S alquilo (Ci-C6), —SO alquilo (d-Ce) y — S02 alquilo (C C6); y el resto condensado M es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un ciciohexilo opcionalmente sustituido y un grupo cicioheptilo que tiene las fórmulas: en las que: R 70 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y carbonilo; o R 70 y R171 tomados juntos forman un resto seleccionado entre el grupo que consiste en — OCOCH2 — , — ONH(CH3)COCH2 — — OCOCH= y — O-; R 71 y R172 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, carbonilo, amino, alquilo (CrC6), alcoxi (C-i-C6), =NOH, — NR174 R175, — OCH3, — OCH2 CH3, — OS02 NHC02 CH3, =CHC02 CH2 CH3, — CH2 C02 H, — CH2 C02 CH3, — CH2 C02 CH2 CH3l — CH2 CON(CH3)2, — CH2 C02 NHCH3, — CHCHC02 CH2 CH3, — OCON(CH3)OH, — C(COCH3)2, dialquilo (CrC6) y dialcoxi (CrC6); R173 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, carbonilo, amino, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (C^Ce) y carboxifeniío opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes en el grupo carboxifeniío se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alquilo (Ci-C6) y alcoxi (C-|-C6); o R y R tomados juntos forman un resto seleccionado entre el grupo que consiste en — O — y R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, — OCOCH3, — COCH3 y alquilo (C C6); y R 75 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, — OCOCH3, — COCH3, alquilo (CrC6), — CONH2 y — S02 CH3; con la salvedad que si M es un grupo ciclohexilo, entonces R 70 a R173 no pueden ser todos hidrógeno; y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables. Los ésteres derivados de indolalcanoles y amidas nuevas derivadas de indolalquilamidas que se describen en la patente estadounidense No. 6.306.890 pueden servir como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos compuestos tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XXXV: en la que: R176 es alquilo CrC6, alquilo ramificado Ci~C6, cicloalquilo C4-C8, hidroxialquilo C C6, hidroxialquilo C C6 ramificado, arilo C4 -C8 sustituido con hidroxilo, alquilamino CrC6 primario, secundario o terciario, alquilamino C-i-C6 ramificado primario, secundario o terciario, arilamino C4-C8 primario, secundario o terciario, ácido alquilcarboxílico Ci-C6, ácido alquilcarboxílico Ci-C6 ramificado, éster alquílico Ci-C6, éster alquílico C-|-C6 ramificado, arilo C4-C8, ácido arilcarboxílico C4-C8, éster arílico C4-C8, arilo C4-C8-alquilo C1-C6 sustituido, alquilo o arilo heterocíclico C4-C8 con O, N o S en el anillo, alquilo C4-C8 heterocíclico sustituido con alquilo o sustituido con arilo con O, N o S en el anillo, o sus versiones sustituidas con halo, en las que halo es cloro, bromo, fluoro o yodo; R 77 es alquilo C-|-C6, alquilo ramificado CrC6, cicloalquilo C4-C8, arilo C4-C8l alquilo Ci -C6 sustituido con arilo C -C8, alcoxi C-i-C-6, alcoxi CrCe ramificado, ariloxi C4-C8, o sus versiones sustituidas con halo o R 77 es halo, en el que halo es cloro, fluoro, bromo o yodo; R178 es hidrógeno, alquilo C C6 o alquilo CrC6 ramificado; R179 es alquilo C C6, aroílo C4-C8, arilo C4-C8, alquilo heterocíclico C4-C8 o arilo con O, N o S en el anillo, alquilo CrC6 sustituido con arilo C -C8, alquilo heterocíclico C4 -C8 sustituido con alquilo o sustituido con arilo o arilo con O, N o S en el anillo, aroílo C4-C8 sustituido con alquilo o arilo C4-C8 sustituido con alquilo, o sus versiones sustituidas con halo, en las que halo es cloro, bromo o yodo; n es 1 , 2, 3 ó 4; y X25 es O, NH o N— R180, en el que R180 es alquilo C C6 o alquilo ramificado Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de piridazinona que se describen en la patente estadounidense No. 6.307.047. Dichos compuestos de piridazinona tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXVI: o sus sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que X26 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, — R185, — NORa y NNRbR°; R185 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y alquilo heterocíclico; Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialqui-lo, alcoxiiminoalcoxi, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilhaloalquilo, arilhi-droxialquilo, ariloxi, ariloxihaloalquilo, ariloxihidroxialquilo, arilcarbonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilidenalquilo, haloalquenilo, haloalcoxihidroxialquilo, haloalquilo, haloalquinilo, heterociclo, alcoxi heterocíclico, alquilo heterocíclico, oxi heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxiiminoalcoxi, — (CH2)n C(0)R186, — (CH2)n CH(OH)R186, — (CH2)n C(NORd)R186, — (CH2)n CH(NORd)R186, — (CH2)n CH(NRd Re)R186, — R 87 R 88, _(CH2)n C=CR188, -(CH2)n [CH(CX263)]m (CH2)P R188, -(CH2)n (CX26'2)m (CH2)P R 88 y-(CH2)n (CHX26')m (CH2)m R 88; R186 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo, heterociclo y alquilo heterocíclico; R187 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenileno, alquileno, al-quenileno sustituido con halo y alquileno sustituido con halo; R188 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, heterociclo y alquilo heterocícllco; Rd y Re se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclo y alquilo heterocíclico; X26' es halógeno; m es un entero entre 0-5; n es un entero entre 0-10; p es un entero entre 0-10; R182, R 83 y R184 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxiiminoalcoxi, alcoxiimi-noalquilo, alquilo, alquinilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilamino, alquilcar-bonilaminoalquilo, aminoalcoxi, aminoalquilcarboniloxialcoxi aminocarbonilal-quilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilalquinilo, carboxialquilcarboniloxialcoxi, ciano, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilidenalquilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, hidroxialcoxi, hidroxiiminoalcoxi, hidroxiiminoalquilo, mercaptoalcoxi, nitro, fosfonatoalcoxi, Y8 y Z14; siempre que uno de R182, R183 o R 84 sea Z14, y siempre que solamente uno de R182 R183 o R184 sea Z14.

Z14 se selecciona entre el grupo que consiste en: X27 se selecciona entre el grupo que consiste en S(0)2, S(0)(NR191), S(O), Se(0)2, P(0)(OR192) y P(0)(NR193 R 94); X28 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo y halógeno; R 90 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquinilo, amino, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilamino, — NHNH2| y — NCHN(R191)R192; R191, R192, R 93 y R194 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, o R193 y R194 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3-6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y NR168; Y8 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR195, — SR195, — C(R197)(R198)R195, — C(0)R195, — C(0)OR195, — N(R197)C(0)R195, — NC(R 97)R195 y — (R197)R195; R195 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, alquilo hetero-cíclico, hidroxialquilo y NR199R200; y R197, R198, R199 y R200 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo y alquilo heterocíclico. Los derivados de benzosulfonamida que se describen en la patente estadounidense No. 6.004.948 son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos derivados de benzosulfonamida tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXVII: XXXVII en la que: A12 denota oxígeno, azufre o NH; R201 denota un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido con halógeno, alquilo, CF3 o alcoxi; D5 denota un grupo de fórmula XXXVIll o XXXIX: XXXVÍll XXXIX R202 y R203 independientemente uno del otro denotan hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente polifluorado, un radical aralquilo, arilo o heteroarilo o un radical (CH2)n -X29; o R202 y R203 junto con el átomo N denotan un heterociclo de tres a siete miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado con uno o más heteroátomos N, O o S, que pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, un grupo alquilo, alquilarilo o arilo, o un grupo (CH2)n-X29, R202, denota hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo aralquilo, arilo o heteroarilo o un grupo (CH2)n -X29, en el que: X29 denota halógeno, N02, — OR204, —COR204, — C02R204, — OC02R204, — CN, -CONR204OR205 - CONR204R205, -SR204, -S(0)R204, - S(0)2R204, -NR 04R205, -NHC(0)R204, -NHS(0)2R204; Z15 denota -CH2 — , — CH2-CH2— , — CH2-CH2-CH2— , ·— CH2-CH=CH— , — CH=CH— CH2 — , — CH2— CO— , — CO— CH2— , — NHCO— , — CONH— , — NHCHz— — CH2NH— , — =CH— , — NHCH— , — CH2-CH2 — NH — , — CH=CH— , >N— R203, >C=0, >S(0)m; R204 y R205 independientemente uno del otro denotan hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; n es un entero entre 0 y 6; R206 es un grupo alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada que opcionalmente puede estar mono o poüsustituido con halógeno o alcoxi, o R206 denota CF3; y m denota un entero entre 0 y 2; con la salvedad que A12 no representa O si R206 denota CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los materiales que pueden servir como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen derivados de metanosulfonil- bifenilo que se describen en la patente estadounidense No. 6.583.321. Dichos derivados de metanosulfonil-bifenilo tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXX: en la que: R207 y R208 son respectivamente un hidrógeno; alquilo Ci-C4 sustituido o no sustituido con halógenos; cicloalquilo C3-C7; alquilo CrC5 que contiene 1-3 enlaces éter y/o un sustituto de arilo; fenilo sustituido o no sustituido; o heteroarilo de cinco o seis anillo sustituidos o no sustituidos que contiene más de un heteroátomo seleccionado entre un grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno (en el que el fenilo o heteroarilo pueden estar seleccionados por uno o múltiples sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo). Los inhibidores selectivos de Cox-2 tales como los derivados de H-¡ndol descritos en la patente estadounidense No. 6.599.929 son útiles en la presente invención. Dichos derivados de 1 H-indol tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXXI: XXXXI en la que: X30 es -NHS02R209 en el que R209 representa hidrógeno o alquilo C C3; Y9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido con halógeno, N02, NH2, OH, O e, C02H o CN; y Q7 es C=0, C=S o CH2. Los compuestos que son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen profármacos de los inhibidores selectivos de Cox-2 que se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.436.967 y 6.613.790. Dichos profármacos de los inhibidores de Cox-2 tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXXII: XXXü en la que: A13 es un sustituyente de anillo seleccionado entre heterociclo parcialmente insaturado, heteroarilo, cicloalquenilo y arilo, en los que A13 no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiicarbonilo, formilo, halo, alquilo, haloalquilo, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi, aminocar-bonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquil-sulfoniloxi, alcoxialquiloxialquilo, carboxialcoxialquilo, cicloalquilalquilo, alque-nilo, alquinilo, heterocicloxi, alquiltio, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alquiltioalquilo, arilcarbonilo, aralquilcarboni-lo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aral-coxialquilo, alcoxiearbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilaiquilo, alquilamino, -arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilami-noalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquil- sulfmilo, alquilsulfonilo, aminosulfoniio, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfo-nilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo; R210 se selecciona entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en los que R210 no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, ciano, carboxilo, alcoxicarboni-lo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, al-coxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R21 se selecciona entre hídrido y alcoxicarbonilalquilo; R212 se selecciona entre alquilo, carboxialquilo, acilo, alcoxicarbonilo, hete-roarilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, residuo de aminoácido y alquílcarbonilaminoalquílcarbonilo; siempre que A13 no sea tetrazolio o piridinio; y siempre que A13 no sea indanona cuando R212 es alquilo o carboxialquilo; siempre que A13 tampoco sea tienilo cuando R210 es 4-fluorofenilo, cuando R2 es hídrido y cuando R212 es metilo o acilo; y R213 es hídrido; o su sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos no limitativos de profármacos de sulfo-namida sustituida inhibidores de Cox-2 descritos en la patente estadounidense No. 6.436.967 que son útiles en la presente invención incluyen: N-[[4-[3-(difluorometíl)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propan amida; N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfon tanamida; N-[[4-[1 ,5-dimetil)-3-fenil-1 H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-(2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)feni1]sulfonil]aceta N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometiI)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]aceta-mida; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]aceta-mida; N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]buta-namida; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfon namida; N-[[4-[2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]feni tamida; N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-N]fenil]sulfonil]acetamida; 2- metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamida; 2,2-dimeiil-N-[[4-(5-rnetil-3-fenilisoxazol-4-N)fenil]sulfonil]propanarnida; N-[[4-5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonii]butanamida; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamida; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]hexanamida; 3- metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida; 2-etoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetami.da; N-[[4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanami-da; N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazbl-1-il]fenil]sulfonil]butanam N-[[4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ii]fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluoro-1 ,5-dihidro-7-metoxi-[2]benzotiopirano [4,3-c]pi-razol-1-il)fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-[6-fluoro-1 ,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifIuorometil)-[2]benzotiopirano [4,3-c]pi-razol-1 il]fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamida; N-[[4-(2-metil-4-feniloxazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamida; metil[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oxoacetato; 2-metoxi-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamida; N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamida; N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-'il)fenil]sulfonil]formamida; 1 , 1 -dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato; N-[[.sup.4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida; 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida; metil 4-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oxobutanoato; metil N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]carbamato; N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]g!icina, éster etílico; N-[[4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il)fenil]sulfonil]acetamida; metil 3-[[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oxopropanoato; 4-[5-(3-bromo-5-fluoro-4-metoxifenii)-2-(trifluorometil)oxazol-4-il]-N-metilbene-censulfonamida; N-(1 ,1-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-metilbencensulfonamida; N-metil-4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)benecensulfonamida; N-[[4-[5-(hidroximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida: N-[[4-[5-(acetoximetil)-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamida; N-[[4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il)fenil]sulfonil]acetamida; 4-[2-(4-fluorofenil)- H-pirrol-1-il]-N-metilbencensulfonamida; N-[[4-(3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonll]propanamida; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanami-da; 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-N-metilbenecensulfonamida; y N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oxofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamida. Aquellos profármacos descritos en la patente estadounidense No. 6.613.790 tienen la fórmula general que se mostró anteriormente en la fórmula XXXXII, en la que: A13 es un grupo pirazol opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales independientemente seleccionados en cada caso entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, formilo, halo, alquilo, haloalquilo, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, car-boxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilsulfoniloxi, alcoxialquiloxial-quilo, carboxialcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, alquiltioalquilo, al-coxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiiaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, al-quilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo y alquilaminosulfonilo; R210 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados en cada caso entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R211 y R2 2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidroxialquilo e hídrido pero por lo menos uno de R211 y R212 es distinto de hídrido; y R213 se selecciona entre el grupo que consiste en hídrido y fluoró. Los ejemplos de compuestos profármacos descritos en la patente estadounidense 6.613.790 que son útiles como inhibidores de Cox-2 de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello, N-(2-hidroxietil)-4-[5-(4-metilfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensuIfonamida, N,N-bis(2-hidroxietil)-4-[5-(4-met¡lfeniI)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljbencensulfonamida o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los inhibidores selectivos de Cox-2 tales como compuestos de sulfamoilheteroaril pirazol que se describen en la patente estadounidense No. 6.583.321 pueden servir como inhibidores de Cox-2 de la presente invención. Dichos compuestos sulfamoilheteroaril pirazol tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXXIII: XXXXHi en la que: R214 es furilo, tiazolilo u oxazolilo; R215 es hidrógeno, fluoro o etilo; y X31 y X32 son independientemente hidrógeno o cloro. Los compuestos imidazolilo o amidiniio sustituidos con heteroarilo, tales como aquellos descritos en la patente estadounidense No. 6.555.563, son útiles como inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos compuestos de imidazolilo o amidiniio sustituidos con heteroarilo tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXXIV: XKXIV en la que: Z 5 es O o S, R216 es arilo opcionalmente sustituido, R217 es arilo opcionalmente sustituido con aminosulfonilo, y R218 y R219 colaboran para formar un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido. Los materiales que pueden servir como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen derivados de ácido hidroxámico sustituidos que se describen en las patentes estadounidenses Nos. 6.432.999, 6.512.121 y 6.515.014. Estos compuestos también actúan como inhibidores de la enzima lipoxigenasa 5. Dichos derivados de ácido hidroxámico sustituidos tienen las fórmulas generales que se muestran a continuación en las fórmulas XXXXV y XXXXVI: XXXXV XXXVI Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con pirazol de la patente estadounidense No 6.432.999 tienen la fórmula que se mostró anteriormente en la fórmula XXXXV, en la que: A14 es pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre acilo, halo, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxial-quilo inferior, cianoalquilo inferior e hidroxialquilo inferior; Y10 se selecciona entre alquenileno inferior y alquinileno inferior; R220 es un sustituyente seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R220 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsülfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; R se selecciona entre alquilo inferior y amino; y R222 se selecciona entre hídrido, alquilo inferior, fenilo, heterociclo de 5 y 6 miembros y cicloalquilo inferior; o su sal farmacéuticamente aceptable. Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con pirazol que se describen en la patente estadounidense No. 6.432.999 pueden también tener la fórmula que se mostró anteriormente en la fórmula XXXXVI, en la que: A15 es pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre acilo, halo, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquüo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxllo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxial-quilo inferior, cianoalquilo inferior e hidroxialquilo inferior; Y11 se selecciona entre alquileno inferior, alquenileno inferior y alquinileno inferior; R223 es un sustituyente seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R223 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, haloalquüo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinüo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; R224 se selecciona entre alquilo inferior y amino; y R225 se selecciona entre hídrido, alquilo inferior; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con heterociclo descritos en la patente estadounidense No. 6.512.121 tienen la fórmula que se mostró anteriormente en la fórmula XXXXV, en la que: A14 es un sustituyente de anillo seleccionado entre oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, ¡soquiazolilo, isoxazolilo, ciclopentenilo, fenilo y piridilo; en los que A14 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre acilo, halo, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo infenor, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxial-quilo inferior, cianoalquilo inferior e hidroxialquilo; Y10 es alquileno inferior, alquenileno inferior y alquinileno inferior; R220 es un sustituyente seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R220 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinílo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; R221 se selecciona entre alquilo inferior y amino; y R222 se selecciona entre hídrido, alquilo inferior, fenil, heterociclo de 5 y 6 miembros y cicloalquilo inferior; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con heterociclo descritos en la patente estadounidense No. 6.512.121 también pueden tener la fórmula que se mostró anteriormente en la fórmula XXXXVS, en la que: A15 es un sustituyente de anillo seleccionado entre oxazolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, ciclopentenilo, fenilo y piridilo; en el que A está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre acilo, halo, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxial-quilo inferior, cianoalquilo inferior e hidroxialquilo inferior; Y 1 se selecciona entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior; R223 es un sustituyente seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R223 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloaicoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, nitro, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; R224 se selecciona entre alquilo inferior y amino; y R225 se selecciona entre hídrido y alquilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con tiofeno de la patente estadounidense No. 6.515.014 tienen la fórmula que se mostró anteriormente en la fórmula XXXXV, en la que: A14 es tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre acilo, halo, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, car-boxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior e hidroxialquilo inferior; Y10 es etileno, isopropileno, propileno, butileno, alquenileno inferior y alquini-leno inferior; R220 es un sustituyente seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R220 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, ha-loalcoxi inferior, amino, alquilo inferior, amino, fenilamino, nitro, alcoxi inferior alquilo, alquilo inferior, sulfinilo, halo, alcoxi inferior y alquilo inferior, tio; R221 se selecciona entre alquilo inferior y amino; y R222 se selecciona entre hídrido, alquilo inferior, fenilo, heterociclo de 5 y 6 miembros y cicloalquilo inferior; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con tiofeno descritos en la patente estadounidense No. 6.515.014 también pueden tener la fórmula que se mostró previamente en la fórmula XXXXV, en la que: A15 es tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre acilo, halo, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, oxo, ciano, nitro, car-boxilo, alcoxi inferior, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior e hidroxialquilo inferior; Y11 se selecciona entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior; R223 es un sustituyente seleccionado entre heterociclo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R223 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, ha-loalcoxi inferior, amino, alquilo inferior, amino, fenilamino, nitro, alcoxi inferior, alquilo, alquilo inferior, sulfinilo, halo, alcoxi inferior y alquilo inferior, tío; R224 se selecciona entre alquilo inferior y amino; y R225 se selecciona entre hídrido y alquilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos que son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen compuestos de pirazolopiridina que se describen en la patente estadounidense No. 6.498.166. Dichos compuestos de pirazolopiridina tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXXVII: XXXXVÍI en la que: R226 y R227 se seleccionan independientemente el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C C6 y alcoxi CrC6 sustituido con uno o más átomos de flúor; R228 es halógeno, CN, CON R230 R231, C02 H, C02 alquilo C C6, o NHS02R230; R229 es alquilo C C6 o NH2; y R225 y R225 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci-C6, fenilo, fenilo sustituido con uno o más átomos o grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C C6, alcoxi CrC6 y alcoxi C C6 sustituido con uno o más átomos de flúor, o su sal, solvato, éster farmacéuticamente aceptable o sal o solvato de dicho éster.

Los materiales que son útiles como inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen derivados de 4,5-diaril-3(2H)-furanona que se describen en la patente estadounidense No. 6.492.416. Dichos derivados de 4,5-diaril-3(2H)-furanona tienen la fórmula que se muestra a continuación en la fórmula XXXXVIII: xxxxvm en la que: X33 representa halo, hídrido o alquilo; Y12 representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, (N-acilamino)-sulfonilo, (N-alquilamino)sulfonilo o alquiltio; Z17 representa un átomo de oxígeno o azufre; R233 y R234 se seleccionan independientemente entre radicales alquilo inferior, y R232 representa un grupo aromático sustituido o no sustituido de 5 a 10 átomos; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los inhibidores selectivos de Cox-2 que se pueden utilizar en la presente invención incluyen derivados de 2-fenil-1 ,2-bencisoselenazol-3(2H)-ona y derivados de 2-fenilcarbomil-fenilselenilo descritos en la patente estadounidense No. 6.492.416. Dichos derivados de 2-fenil-1 ,2-bencisoselenazol-3(2H)-ona y derivados de 2-fenilcarbomil-fenilselenilo tienen las fórmulas que se muestran a continuación en las fórmulas XXXXIX o XXXXIX': xxxxrx XXXIX* en las que: R235 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono; R236 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo organotiol que está unido al átomo de selenio mediante su átomo de azufre, o R235 y R236 están unidos entre sí mediante un enlace sencillo; R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, un grupo aicoxilo que tiene 1-3 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o un grupo nitro; R238 y R239 son idénticos o distintos entre sí, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo aicoxilo que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o R238 y R239 están unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi, y sus sal o hidrato. Las piranas tales como aquellas descritas en la patente estadounidense No. 6.465.509 son también útiles como los inhibidores de Cox-2 de la presente invención. Estos compuestos de pirona tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XXXXX: XXXX en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) un enlace, (b) ~(CH2)m -, en el que m 1 ó 2, (c) ~C(0)- (d)~0-, (e) -S-, y (f) -N( 244)-; R240 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquilo CrC 0, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independien-temente seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, halo, alcoxi Cr C10, alquiltio C Cio y CN, (b) fenilo o naftilo, y (c) heteroarilo, comprendido por un anillo aromático monocíclico de 5 átomos que tiene un heteroátomo que es S, O o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos N adicionales; o un anillo monocíclico de 6 átomos que tiene un heteroátomo que es N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos N adicionales, en los que los grupos (b) y (c) anteriores están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halo, alcoxi C-I-CÍO, alquiltio Ci-C10, CN, alquilo C C10, opcionalmente sustituidos hasta su máximo con halo, y N3; R241 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido hasta su máximo con halo, (b) NH2, y (c) NHC(O) alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido hasta su máximo con halo; R y R se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo y alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituidos hasta su máximo halo; y R244 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C C6, opcionalmente sustituidos hasta su máximo con halo. Los ejemplos de compuestos de pirona que son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: 4-(4-Metilsulfonil)fenil-3-fenü-piran-2-ona, 3-(4-Fluorofenil)-6-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-piran-2-ona, 3-(3-Fluorofenil)-6-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-piran-2-ona, 6-Metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-piran-2-ona, 6-Difluorometil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-piran-2-ona, 6-Fluorometil-4-(4-metilsulfoniI)fenil-3-fenil-piran-2-ona, 6-Metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-feniltio-piran-2-ona, 6-Metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenoxi-piran-2-ona, 6-Metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-piridin-3-il-piran-2-ona, 3- lsopropiltio-6-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-piran-2-ona, 4- (4-Metilsulfonil)fenil)-3-fenilt¡o-6-trifluorometil-piran-2-ona, 3-lsopropiltio-4-(4-metilsulfonil)fenil-6-trifluorometil-piran-2-ona, 4-(4-Metilsulfonil)fenil-3-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-piran-2-ona, y 3-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-6-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-piran-2-ona.

Los fíavanoides de anillo B libre sintetizados orgánicamente o purificados de origen vegetal, como aquellos descritos en la solicitud estadounidense publicada No. 2003/0165588, son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos fíavanoides de anillo B libre tienen la estructura general que se muestra en la fórmula XXXXXI: XXXXXI en la que: R2 9 y R25o se se|ecc¡0nan independientemente entre el grupo que consiste en: -H, -OH, -SH, -OR, -SR, -NH2, -NHR245, -N(R245)2, - N(R245)3+X35", un carbono, nitrógeno o azufre, glucósido de un solo azúcar o una combinación de azúcares, incluyendo aldopentosas, metil-aldopentosa, aldohexosas, cetohexosa y sus derivados químicos; en los que R245 es un grupo alquilo que tiene entre 1-10 átomos de carbono; y X35 se selecciona entre el grupo de contraiones farmacéuticamente aceptables que incluyen hidroxilo, cloruro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato, fluoruro y carbonato. Los heterociclo-alquilsulfonil pirazoles tales como aquellos descritos en la solicitud de patente europea No. EP 1312367 son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos heterociclo-alquilsulfonil pirazoles tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XXXXXI1 : XXXXXH o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: el anillo de la fórmula (R255)-A-(SOmR254) se selecciona entre el grupo que consiste en: m es 0, 1 ó 2; X35 es >CR255 o >N; R es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en H, N02, CN, alquilo (C C6), alquil (CrC6)-S02-, aril (C6-C10)-SO2-, H-(C=0)-, alquil (C C6)- (C=0)-, alquil (CrC6)-)-(C=0)-, heteroaril (C C9)-(C=0)-, heterociclil (C C9)- (C=0)-, H2N-(C=0)-, alquil [aril HO-NH-(C=0)-y alquil (C C6)-0-NH-(C=0)-; R252 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en H, -N02, -CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-Ci0), heteroarilo (CrC9), heterociclilo (C1-C9), alquil (C C6)-0-, cicloalquil (C3-C7)-O-, aril (C6-Ci0)-O-, heteroaril (Ci-Cg)-O-, heterociclil (C6-C9)-0-, H-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C7)-(C=0)-, aril (C6-C 0)-(C=O)-, heteroaril (C C9)-(C=0)-, heterociclil (C C9)-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0), cicloalquil (C3-C7)-0-(C=0)-, aril (C6-C10)-O-(C=O)-, heteroaril (CrC9)-0-(C=0)-, heterociclil (C1-C9)-0-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-0-, cicloalquil (C3-C7)-(C=0)-0-, aril (C6-C10)-(C=O)-O-, heteroaril (C C9)-(C=0)-0- heterociclil (C C9)-(C=0)-0-, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, cicloalquil (C3-C7)-(C=0)-NH-,(aril C6-C10-(C=O)-NH-, heteroaril (CrC9)-(C=0)-NH-, heterociclil (C C9)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-NH, [alquil (Ci-C6)]2-N-, cicloalquil (C3-C7)-NH-, [cicloalquil (C3-C7)]2-N-, [aril (C6-C10)]-NH-, [aril (C6-C10)]2-N-, [alquil (C C6)]-[(aril (C6-C10))-N]-, [heteroaril (d-C^J-NH-, [heteroaril (C C9)]2-N-, [heterociclil (C C9)]-NH-, [heterociclil (C C9)]2-N-, H2N-(C=0)-, HO-NH-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, [cicloalquil (C3-C7)]-NH-(C=0)-,[cicloalquil (C3-C7)]2-N-(C=0)- ,[aril (C6-C10)]-NH-(C=O)-, [aril (C6-C10]2-N-(C=O)-, [alquil (C C6)H(aril (C6-C10))-NHC=O)-, [heteroaril (C C9)]-NH-(C=0)-, [heteroaril (Ci-C9)]2-N-(0=0)-, [heterociclil (C Cg)]-NH-(C=0)-, alquil (C C6)-S- y alquil (CrC6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes de fluoro; R253 es un radical de anillo heterociclilo de 3 a 4 miembros saturado; o un radical de anillo heterociclilo de 7 a 9 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; en los que dicho radical de anillo heterociclilo de 3 a 4 miembros saturado o dicho radical de anillo heterociclilo de 7 a 9 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático puede opcionalmente contener uno a cuatro heteroáto-mos de anillo independientemente seleccionados entre los grupos que consisten en -N=, -NH-,-0- y -S-; en los que dicho radical de anillo heterociclilo de 3 a 4 miembros saturado; o dicho radical de anillo heterociclilo de 7 a 9 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -N02, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3~C7), arilo (C6-Ci0), heterociclilo (C2-C9), alquil (CrC6)-0-, H-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, -NH2l alquil (0·,-06)-??-, [alquil (C C6)]2-N-, cicloalquil (C3-C7)-NH-, aril (C6-C10)-NH-, [alquil (CrC6)H(aril (C5-C10))-N]-, heteroaril (Ci-C9)-NH-, H2N-(C=OH alquil (C C6)]-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2- N-(C=0)-,[ar¡l (C6-C10)]-NH-(C=O)-,[alquil (C C6) H(aril (C6-C10))-N]-(C=O)-, alquil (Ci-C6)-0-NH-(C=0)-, alquil (CrC6)-(C=0)-HN, alquil (C C6)-(C=0)-[alquil (d-Ceí-N]-, -SH, alquil (C C6)-S-, alquil (C C6)-(S=0)-, alquil (C C6)-S02- y alquil (C C6) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos fluoro; en los que dicho radical de anillo heterociclilo de 3 a 4 miembros saturado; o dicho radical heterociclilo de 7 a 9 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; puede además estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-Ci0), heterociclilo (C2-C9), H-(C=0)-, alquil (CrC6)-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, [alquil (CrC6)]-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, [aril (C6-C10)]-NH-(C=O), [alquil (C C6)-[(aril (C6-C10))-N]-(C=O)-, alquil (Ci-C6)-0-NH-(C=0)- y alquilo (C C6) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos fluoro; R254 es un radical alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes de fluoro; y R255 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en H, halo, -OH, alquil (C C6)-0-, alquenilo (C2-C6), (C2-C6) alquinilo, cicloalquilo (C3-C7), -CN, H-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-, alquil (C1-C6)-(C=0)-0-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, alquil (C C6)-NH-. [alquil (CrC6)]2-N-, cicloalquil (C3-C7)-NH-, aril (C6-C10)-NH-, [alquil (C1-C3)H(aril. (C6-C10))-N]-, heteroaril (d-C9)-NH-, H2N-(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-, aril (C6-Ci0)-(C=O)-, [alquil (CrC6)H(aril (C6-C10))-NHC=O)-, alquil (C C6)-0-NH- (C=0)-, alquil (Ci-Ce)-S- y alquil (C C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes de fluoro. Los derivados de 2-fenilpiran-4-ona tales como aquellos descritos en la patente estadounidense No. 6.518.303 son también útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 de la presente invención. Dichos derivados de 2-fenilpiran-4-ona tienen la fórmula general que se muestra a continuación en la fórmula XXXXXIII: XXXXXIII en la que: R256 representa un alquilo o grupo -NR259R260, en el que R259 y R260 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R257 representa un grupo alquilo, cicloalquilo C3-C7, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R258 representa un grupo metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoximetilo C3 -C7, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo CH2 - R26 en el que R26 representa un grupo alquilo; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; o su sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de derivados de 2-fenilpiran-4-ona útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: 3-(4-fluorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(2-fluorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(4-clorofen¡l)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(4-bromofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(2,4-difluorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(3,4-diclorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 2- (4-metanosulfoniIfenil)-6-metil-3-fenoxipiran-4-ona, 3- (4-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(2-fluorofenoxi)-2-(metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(4-clorofenoxi)-2-(metanosulfonilfen¡l)-6-metilpiran-4-ona, 3-(2-clorofenoxi)-2-(metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(4-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 2- (4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(4-metilfenoxi)piran-4-ona, 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3- (2,5-difluorofenoxi)-2-(metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 3-(4-clorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona, 3-(4-clorofenil)-6-difluorometil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores selectivos de Cox-2 que son útiles en el método y las composiciones de la presente invención incluyen los compuestos descritos en la patente estadounidense No. 6.472.416 (sulfonilfenilpirazoles); patente estadounidense No. 6.451.794 (2,3-diaril-pirazolo[1 ,5-b]p¡ridazinas); patentes estadounidenses Nos. 6.169.188, 6.020.343 y 5.981.576 ((metilsulfonil)fenil furanonas); patente estadounidense No. 6.222.048 (diaril-2-(5H)-furanonas); patente estadounidense No. 6.057.319 (3,4-diaril-2-h¡droxi-2,5-dihidrofuranos); patente esta-dounidense No. 6.046.236 (sulfonamidas carbocíclicas); patentes estadounidenses Nos. 6.002.014 y 5.945.539 (derivados de oxazol); y patentes estadounidenses Nos. 6.359.182 y 6.538. 16 (compuestos de C-nitroso). Los ejemplos de compuestos específicos que son útiles como los inhibidores selectivos de Cox-2 incluyen, sin limitación: a1) 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo( ,2-a)piridina; a2) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona; a3) 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol; a4) 4-(4-fluorofeni[)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol; a5) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida a6) 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol- -il)bencenosulfonamida; a7) 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida; a8) 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida; a9) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida; a10) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol- -il)bencenosulfonamida; b1) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida; b2) 4-(4-cloro-3,5-difeni!-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida b3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosuIfonamida; b4) 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ilQbencenosulfonamida; b5) 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; b6) 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; b7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; b8) 4-[5-(4-metilfen??)-3-(trifluorometil)-1H-piGazol- -il]bencenosulfonamida; b9) 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfona-mida; b10) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; c1) 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; c2) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; c3) 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; c4) 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfo-namida; c5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfo-namida; c6) 4-[4-cloro-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida; c7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida; c8) 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]benceno-sulfonamida; c9) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfon¡l)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno; c10) 4-[6-(4-fluorofen¡l)esp¡ro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonam¡da; d1) 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno; d2) 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno; d3) 4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonannida; d4) 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(rnetilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno; d5) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno; d6) 4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida; d7) 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; d8) 2-(2-clorofenil)-4-(4-fIuorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; d9) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; d10) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; e1) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol; e2) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol; e3) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol; e4) 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol; e5) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; e6) 1-metilsulfonil-4-[1 ,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]bence-no; e7) 4-[4-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetilciclopenia-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida; e8) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno; e9) 4-[6-(4-f(uorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida; e10) 6-(4-fluorofeni1)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; f1) 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiIsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; f2) 6-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-2-fenil-pirid¡na-3-carbonitr¡lo; f3) 4-[2-(4-rmetilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencenosulfona- mida; f4) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfona- mida; f5) 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfona-mida; f6) 3-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f7) 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-ilJpiridina; f8) 2-meti1-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometi1)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f9) 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f 0) 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfona-mida; g1) 2-(3^-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-IH-im g2) 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencenosulfonamida; g3) 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol; g4) 2-(4-clorofenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-4-fen¡l-1 H-imidazol; g5) 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsuIfonil)fenil]-1 H-imidazol; g6) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imida-zol; g7) 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol; g8) 2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil- H-imidazo g9) 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imiciazol-1-il]bencenosulfo- namida; g10) 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-IH-imida-zol; h1) 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencenosulfo- namida; h2) 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfo^ h3) 4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonamida; h4) 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol; h5) 4-[2-(3-ciorofenil)-4-tr¡fluorometil- H-im¡dazol-1-il]bencenosulfonam¡da; h6) 4-[2-fenil-4-trifluorometil- H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida; h7) 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifIuorometil-1 H-imidazol-1-il]bencenosulfo-namida; h8) 1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)- H-pi^ h9) 4-[1 -etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il]bencenosulfona-mida; 11) N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-il]acetamida; 12) acetato de [4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l]-5-(trifluorometil)-IH-pira-zol-1-¡l]etilo; ¡3) 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-1-(2-fenilet¡[)-1 H-pirazol; i4) 4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-1-(2 eni1et¡l)-5-(trifluoromet¡l)pira-zol; ¡5) 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-IH-pirazol; i6) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1 H-¡m¡dazol; \7) 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol; i8) 5-(4-fluorofeníl)-2-metox¡-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡dina; ¡9) 2-etoxi-5-(4-fluorofeniI)-4-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-6-(tr¡fluorometil)pir¡d¡na; ¡10) 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)pi-ridina; j1) 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-6-(trifluoromet¡l)pir¡d¡na; j2) 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida; j3) 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno; j4) 5-d¡fluoromet¡l-4-(4-metilsulfon¡lfenil)-3-fenilisoxazol; j5) 4-[3-etil-5-fen¡lisoxazol-4-il]bencenosulfonamida; j6) 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bercenosulfonamida; j7) 4-[5-hidroximetil-3-fen¡lisoxazol-4-il]bencenosulfonamida; j8) 4-[5-metil-3-fen¡l-¡soxazol-4-¡l]bencenosulfonamida; j9) 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(met¡lsulfonil)benceno; jl 0) 1-[2-(4-fIuoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; k1) 1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-¡l]-4-(metilsulfonil)benceno; k2) 1-[2-(2,4-diclorofen¡l)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; k3) 1 -[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; k4) 1-[2-(4-met¡lt¡ofeni!)c¡clopenten-1-il]-4-(metilsulfon¡l)benceno; k5) 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-d¡met¡lciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfon¡l)benceno; k6) 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida; k7) 1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; k8) 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida; k9) 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida; k10) 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]bencenosulfonamida; 11) 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 12) 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 13) 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida; 14) 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 15) 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida; 16) 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1 -il]bencenosulfonamida; 17) 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil) fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo; 18) ácido 2-[4-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético; 19) 2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; 110) 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol; m1) 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y m2) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonami-da. m3) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m4) ácido 6-cloro-7-meíil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíIico; m5) ácido 8-(1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m6) ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxilico; m7) ácido 6-cloro-8-(1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m8) ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxilico; m9) ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; m 0) ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n1) ácido 8-cIpro-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíIico; n2) ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n3) ácido 5,7-dicloro-2-tr¡fluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n4) ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n5) ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n6) ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n7) ácido 7-(1-metiIetil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n8) ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n9) ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n10) ácido 6-cloro-8-etil-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; o1) ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 02) ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 03) ácido 6,8-dicloro-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; 04) ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico; 05) ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 06) ácido 8-cloro-6-meíil-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; 07) ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; 08) ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-caFboxílico; 09) ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; o10) ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p1) ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p2) ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p3) ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p4) ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-car-boxílico; p5) ácido 6-[(dimet¡lamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxí-lico; p6) ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxíli-co; p7) ácido 6-[(4-morfolino)sulfon¡l]-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxíli-co; p8) ácido 6-[(1 -dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 carboxílico; p9) ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfon¡l]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3 carboxílico; p10) ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q1) ácido 8-cloro-6-[[(feniImetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡-ran-3-carboxílico; q2) ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q3) ácido 6,8-d¡bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q4) ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q5) ácido e.S-dicloro-ÍSJ^-trifluorometil^H-l-benzopiran-S-carboxíIico; q6) ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q7) ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q8) ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q9) ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q10) ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; r1) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metil-sulfonil-2(5H)-fluranona; r2) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico; r3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencenosulfonamida; r4) 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida; r5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluoronrietil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfo-namida; r6) 3-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-tnfluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina; r7) 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-iI]piri r8) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluoro^ da; r9) 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida; r 0) 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida; s1) [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida; s2) 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida; o s3) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida; o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable.

Los inhibidores de Cox-2 que son útiles en los métodos y composiciones de la presente invención pueden ser provistos por cualquier fuente, siempre cuando el inhibidor de Cox-2 sea farmacéuticamente aceptable. Asimismo, los inhibidores de Cox-2 que son útiles en las composiciones y métodos de la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con la descripción en el Ejemplo 1. Varios de los inhibidores de Cox-2 que son adecuados para uso con las composiciones y métodos de la presente invención se pueden sintetizar por los métodos descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 5.466.823 para Talley e tal. Los inhibidores de Cox-2 también se pueden aislar y purificar a partir de fuentes naturales. Los inhibidores de Cox-2 deberán tener una calidad y pureza que sea convencional en el mercado para uso en productos farmacéuticos. Los compuestos inhibidores selectivos de Cox-2 preferidos son aquellos compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, etoricoxib, meloxicam, rofecoxib, lumiracoxib, RS 57067, T-614, BMS-347070 (Bristol Meyers Squibb, descrito en la patente estadounidense No. 6.180.651), JTE-522 (Japan Tabacco), S- 2474 (Shionogi), SVT-20 6, CT-3 (Atlantic Pharmaceutical), ABT-963 (Abbott), SC-58125 (GD Searle), nimesulida, flosulida, NS-398 (Taisho Pharmaceutical), L-745337 (Merck), RWJ-63556, L-784512 (Merck), darbufelona (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS-34475 (Almirall Prodesfarma), LAS-34555 (Almirall Prodesfarma), S-33516 (Servier), SD-838 (Pharmacia, descrito en la patente estadounidense No. 6., 0340256), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1376 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), profármacos de cualquiera de ellos, y sus mezclas. Se prefiere más el inhibidor selectivo de Cox-2 seleccionado entre el grupo que consiste en celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxlb, lumiracoxib, etoricoxib, rofecoxib, profármacos de cualquiera de ellos, y sus mezclas. Se prefiere incluso más que el inhibidor selectivo de Cox-2 sea celecoxib. El segundo componente de la presente invención es un inhibidor de fosfodiesterasa 4. Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa 4 que son útiles en la presente invención se presentan en la Tabla 3. Tabla 3: Inhibidores de fosfodiesterasa 4 El inhibidor de fosfodiesterasa 4 de la presente invención preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en roflumilast, cilomilast, hidrocloruro de etazolato, Ro 20-1724, rolipram, ©-(-)-rolipram, (S)-(+)-rolipram, zardaverina, V11294A, CDP840, denbufilina, mesopram, cipamfiliina, SCH 351591 , SCH 365351 , L-791 ,943, 7-bencilamino-6-cloro-2-piperazino-pteridina, piclamilast, NVP-ABE171 , ácido 4-(8-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-[1 ,7]naftiridina-6-il)-benzoico, YM976, KF 9514, arofilina, XT-44, T-440, atizoram, tibenelast, D-4418, Cl 1018, D-22888 y sus atizoram, tibenelast, D-4418, Cl 1018, D-22888 y sus combinaciones. En modalidades preferidas, el inhibidor de fosfodiesterasa 4 es roflumilast. Para determinar la cantidad o dosis eficaz, el médico que diagnostica considera una cantidad de factores que incluyen, aunque sin limitarse a ello, la potencia y duración de la acción de los compuestos utilizados, la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, como también el sexo, la edad, el peso, la salud general y la sensibilidad individual del paciente que se ha de tratar, y otras circunstancias relevantes. Tal como se utilizan en la presente, las frases "cantidad terapéutica", "terapéuticamente eficaz" y "eficaz para la prevención o el tratamiento" pretenden calificar la cantidad de cada agente para uso en la terapia de combinación que logrará el objetivo de mejorar la gravedad de la inflamación respiratoria y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente en sí mismo, a la vez que se evitan efectos adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. Un síntoma de un trastorno respiratorio o un síntoma de una complicación asociada a un trastorno respiratorio se considera aliviado o mejorado si se logra cualquier beneficio, sin importar cuán leve sea éste. Por ejemplo, cualquier reducción de una inflamación, broncoespasmo, broncoconstricción, disnea, estertor, edema de extremidad inferior, ascitis, tos productiva, hemoptisis o cianosis en un sujeto que padece un trastorno respiratorio tal como la EPOC, independientemente de cuán leve, se consideraría un síntoma aliviado.

Se ha de apreciar que la cantidad de inhibidor de Cox-2 y de inhibidor de fosfodiesterasa 4 requerida para uso en el tratamiento o la prevención de trastornos respiratorios y complicaciones asociadas con trastornos respiratorios variará dentro de límites amplios y se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, para administración a adultos, se describe en la presente una dosis diaria apropiada, aunque los límites que se identifican como preferidos pueden excederse, si resulta conveniente. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en varias dosis. El nivel de dosis apropiado de un inhibidor de Cox-2 en general estará comprendido entre aproximadamente 0,01 mg por kg hasta aproximadamente 140 mg por kg de peso corporal del sujeto por día, que se pueden administrar en una dosis única o en dosis múltiples. Preferentemente, el nivel de dosis estará comprendido entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferentemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg por día. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosis típica indicada es aproximadamente 0,5 mg a 7 gramos diarios por vía oral. Un compuesto se puede administrar en un régimen de varias veces al día, por ejemplo 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día. La cantidad del inhibidor de Cox-2 que se puede combinar con materiales excipientes para producir una dosis única variará dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación para administración oral a seres humanos puede contener entre 0,5 mg y 7 g de agente activo combinado opcionalmente con una cantidad apropiada y conveniente de material excipiente, que puede variar entre aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria para el inhibidor de Cox-2 en general contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. El nivel de dosis de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 necesariamente dependerá del inhibidor de fosfodiesterasa 4 particular que se utilice. No obstante, en general, el nivel de dosis apropiado de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 en general será entre aproximadamente 0,0001 mg por kg y aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal del sujeto por día, que se pueden administrar en una dosis única o múltiple. Preferentemente, el nivel de dosis estará comprendido entre aproximadamente 0,001 mg por kg y aproximadamente 100 mg por kg por día; más preferentemente aproximadamente 0,01 mg por kg a aproximadamente 50 mg por kg por día; incluso más preferentemente aproximadamente 0, 1 mg por kg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal del sujeto. Una terapia de combinación que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa 4 para administración oral a seres humanos puede contener entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 10 gramos de agente activo opcionalmente combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material excipiente, que puede variar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Más preferentemente, el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se administra en una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1 gramo. Incluso más preferentemente, el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se administra en una dosis entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 750 mg. Más preferentemente, el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se administra en una dosis entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg. La dosis y el régimen exactos para administrar el inhibidor de Cox-2 en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 necesariamente dependerá de la potencia y duración de la acción de los compuestos utilizados, la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, como también del sexo, la edad, el peso, la salud general y la sensibilidad individual del paciente que se ha de tratar, y otras circunstancias relevantes. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que las dosis también se pueden determinar con la guía de Goodman & Goldman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics. Novena Edición (1996), Anexo II, pp. 1707-1711. La eficacia de una dosis particular del inhibidor de Cox-2 en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 se determina supervisando el efecto de una dosis determinada en el progreso o la prevención de un síntoma en particular del trastorno respiratorio. Ya que la EPOC prematura puede no producir síntomas o signos visibles, se pueden utilizar análisis de laboratorio para diagnosticar y/o seguir la presencia o grado de obstrucción de las vías respiratorias. Por ejemplo, el grado y la gravedad del asma y la EPOC se pueden determinar midiendo el volumen de flujo espiratorio pulmonar y los flujos espiratorios. Dicha medición se puede lograr, por ejemplo, con un espirómetro, diagrama de volumen de flujo o neumotacógrafo, antes y después de cada tratamiento. El uso de espirometría puede consistir en una prueba estándar para determinar la eficacia de una combinación de inhibidores de Cox-2 e inhibidores de fosfodiesterasa 4 después de la administración a un sujeto a causa de un trastorno inflamatorio pulmonar. La espirometría es una prueba médica que mide el volumen físico de aire que inhala o exhala forzosamente un individuo en un dispositivo. El objetivo de la espirometría es evaluar la función de ventilación. Se emplea un dispositivo llamado espirómetro para medir cuánto aire pueden albergar los pulmones y qué tan bien puede el sistema respiratorio mover aire hacia adentro y hacia afuera de los pulmones. Con la espirometría también se puede calcular un caudal estimativo, o el índice al que el volumen cambia como una función del tiempo. Véase College of Physicians and Surgeons of Alberta, "Guidelines For Spirometry & Flow Volume Measurements" (1998). <www.cpsa.ab.ca/aoc/Guidelines%20for%20Spirometrv%20&%20Flow%2 0Volume%20Measurements.doc>. Los parámetros comunes que mide la espirometría incluyen la capacidad vital máxima (FVC) y el volumen espiratorio máximo (FEV). FVC es el volumen máximo de aire, medido en litros, que se puede exhalar forzosa y rápidamente. El FEV 1 es el volumen de aire expulsado en el primer segundo de una espiración forzada. Los parámetros normales para que un sujeto no sufra un trastorno inflamatorio tal como asma o EPOC son: volumen corriente - 5 a 7 mililitros por kilogramo de peso corporal; volumen de reserva espiratoria - 25% de capacidad vital; capacidad inspiratoria - 75% del volumen espiratorio máximo de capacidad vital - 75% de capacidad vital después de 1 segundo, 94% después de 2 segundos y 97% después de 3 segundos. Healthatoz.com, wellness, test & procedures, spirometry <http://www.healthatoz.com/atoz/TestProcedures/TPspirometry.html>. Los resultados de la espirometría se expresan en porcentaje y se consideran anormales si son inferiores al 80% del valor previsto normal. Un resultado anormal usualmente indica la presencia de algún grado de enfermedad pulmonar obstructiva tal como la EPOC y bronquitis crónica o enfermedad pulmonar restrictiva, tal como la fibrosis pulmonar o el asma. Por ejemplo, un FEV 1/FVC anormalmente bajo significa que el flujo de aire de un sujeto se encuentra obstruido. Si alguien tiene EPOC, un FEV 1 bajo no solamente revela que la persona tiene una enfermedad pulmonar, sino que mide la intensidad de la obstrucción. Por lo tanto, con los métodos y composiciones de la presente invención, las comparaciones espirométricas de' flujo de aire pulmonar en un sujeto que sufre un trastorno respiratorio antes y después del tratamiento elucidarán las similitudes y diferencias que le permiten al experto en la técnica determinar la eficacia de los métodos de tratamiento.

La combinación de un inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4 se puede proporcionar en la forma de una composición terapéutica novedosa que se cree está dentro del alcance de la presente invención. La combinación del inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4 se puede proveer en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica. Los ejemplos de vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a ello, disolución salina fisiológica, disolución de Ringer, disolución de fosfato o tampón, disolución salina tamponada y otros vehículos conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas puede también incluir estabilizadores, antioxidantes, colorantes y diluyentes. Los vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan de modo tal que los efectos colaterales del compuesto farmacéutico se minimicen y el rendimiento del compuesto no se inhiba al grado tal que el tratamiento resulte ineficaz. En una modalidad, el inhibidor de Cox-2 y el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se administran a un sujeto juntos en un vehículo farmacéutico. En otra modalidad, se administran separadamente. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía enteral, parenteral o tópica, como por inhalación. La administración parenteral incluye la administración subcutánea, intramuscular, intradérmica, intrama-maria, intravenosa y otros métodos de administración conocidos en la técnica. La administración enteral incluye disoluciones, comprimidos, cápsulas de liberación prolongada, cápsulas con recubrimiento entérico y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a una temperatura corporal o prácticamente corporal. La combinación de un inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y las composiciones que los comprenden también se puede administrar parenteralmente, bien por vía subcutánea o intravenosa, o intramuscular o intraesternal, o por técnicas de infusión, en la forma de suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas. Se pueden producir suspensiones acuosas que contengan los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, como por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, car-boximetilcelulosa de sodio, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfatidas naturales, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietileno estearato, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polioxietileno sorbitan monooleato.

Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más saporíferos o uno o más edulcorantes, como por ejemplo sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un ácido graso de omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o en un mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o disolución inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convenientemente como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos poliinsaturados n-3 en la preparación de inyectables. La composición terapéutica que contiene el inhibidor de Cox-2 y el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se puede administrar por inhalación directa en el sistema respiratorio para administración como un vapor u otro aerosol o polvo seco. La administración de fármacos u otros ingredientes activos directamente a los pulmones del sujeto proporciona numerosas ventajas que incluyen proveer un área de superficie extensa para la absorción del fármaco, administración directa de agentes farmacéuticos al sitio de enfermedad en el caso de terapia con fármacos regional, eliminación de la posibilidad de degradación del fármaco en el tubo digestivo del paciente (un riesgo asociado con la administración oral) y eliminación de la necesidad de inyecciones , subcutáneas repetidas. A su vez, se puede utilizar la administración de fármacos al sistema pulmonar mediante inhalación de aerosol para administración local direccionada para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden los materiales activos se pueden producir a través de cualquier medio adecuado, tales como sistemas de administración para inhalación. Los nebulizadores son dispositivos comercialmente disponibles que transforman las disoluciones o suspensiones del ingrediente activo en un vapor en aerosol terapéutico, bien mediante aceleración de gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a través de un orificio Venturi estrecho o mediante agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para uso en nebulizadores consiste en el ingrediente activo en un vehículo líquido. El vehículo es típicamente agua, y más preferentemente agua estéril libre de pirógeno, o una disolución alcohólica diluida acuosa, preferentemente isotónica, pero puede ser hipertónica con los fluidos corporales por la adición, por ejemplo, de cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservantes, si la formulación no es estéril, por ejemplo, metil hidroxibenzoato, como también antioxidantes, saporíferos, aceites volátiles, agentes tampón y tensioactivos, normalmente utilizados en la preparación de composiciones farmacéuticas. Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden los materiales activos pueden asimismo producirse con cualquier generador de aerosol para medicamento particulado sólido. Los generadores de aerosol para administrar medicamentos particulados sólidos a un sujeto producen partículas que son respirables, tal como se explicó anteriormente, y que generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a un índice adecuado para administración a seres humanos. Un tipo de generador de aerosol particulado sólido es un insuflador. Las formulaciones adecuadas para administración por insuflación incluyen polvos finalmente pulverizados que se pueden administrar mediante un insuflador o pueden ser absorbidos hacia la cavidad nasal en la forma de una aspiración. En el insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos, típicamente elaborados de gelatina o plástico, que se perforan o abren in situ, y se administra el polvo mediante aire arrastrado a través del dispositivo tras la inhalación o mediante una bomba que se activa manualmente. El polvo empleado en el insuflador consiste bien exclusivamente en el ingrediente activo o en una mezcla de diluyente en polvo, como lactosa, y un tensioactivo opcional. Un segundo tipo de generador de aerosol es un inhalador dosificador. Los inhaladores dosificadores son dosificadores de aerosol presurizados, que típicamente contienen una formulación en suspensión o disolución del inhibidor de Cox-2 y el inhibidor de fosfodiesterasa 4 en un propulsor licuado. Durante el uso, el inhalador dosificador descarga la formulación a través de una válvula, adaptada para suministrar un volumen dosificado, para producir una pulverización de partículas finas que contiene los materiales activos. Se puede emplear cualquier propulsor para administración en aerosol, incluyendo tanto propulsores que contienen clorofluorocar-bono como propulsores que no contienen clorofluorocarbono. Otro tipo de generador de aerosol es un dispositivo generador de aerosol electrohidrodinámico (EHD), que tiene la ventaja de ser ajustable para crear aerosoles sustancialmente monomodales que tienen partículas más uniformes en tamaño que los aerosoles generados por otros dispositivos y métodos. Los dispositivos EHD típicos incluyen una boquilla rociadora en comunicación fluida con una fuente de líquido que se ha de rociar, por lo menos un electrodo de descarga, una primera fuente de voltaje para mantener la boquilla rociadora en un potencial negativo (o positivo) relativo al potencial del electrodo de descarga, y una segunda fuente de voltaje para mantener el electrodo de descarga en un potencial positivo (o negativo) relativo al potencial de la boquilla rociadora. La mayoría de los dispositivos EHD crea aerosoles que provocan un líquido para formar gotas que ingresan a una región de alta intensidad del campo eléctrico. El campo eléctrico luego imparte una carga eléctrica neta a esas gotas, y esta carga eléctrica neta tiende a permanecer en la superficie de la gota. La fuerza de repulsión de la carga en la superficie de la gota equilibra contra la tensión de superficie del líquido en la gota, causando así que la gota forme una estructura tipo cono, conocida como Cono Taylor. En la punta de esta estructura cónica, la fuerza eléctrica ejercida en la superficie de la gota supera la tensión de superficie del líquido, generando así una corriente de líquido que se dispersa hacia muchas gotas más pequeñas de prácticamente el mismo tamaño. Estas gotas más pequeñas forman un vapor que constituye la nube de aerosol que finalmente inhala el usuario. La ruta oral (intragástrica) es otra ruta de administración preferida para la terapia de combinación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser en formas de administración sólidas para los métodos de la presente invención, que incluyen comprimidos, cápsulas, pildoras y gránulos, que se pueden preparar con recubrimientos y envueltas, como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las composiciones para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, saporíferos, colorantes y conservantes, con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente agradables. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico, agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o estar recubiertos mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tubo digestivo y proveer así una acción prolongada durante un período de tiempo más extenso. Por ejemplo, se puede emplear un material de liberación prolongada tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que los ingredientes activos se mezclan con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los ingredientes activos están presentes como tales o mezclados con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Los agentes edulcorantes, tales como aquellos anteriormente expuestos, y los agentes saporíferos se pueden añadir para proveer una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación en una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectan-tes adecuados son ejemplificados por aquellos previamente mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saporíferos y colorantes, pueden también estar presentes. Los jarabes y elixires que contienen el inhibidor de Cox-2 solo o en combinación con el inhibidor de fosfodiesterasa 4 se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saporíferos y colorantes. También comprendida dentro de la presente invención se encuentra la administración bucal o "sublingual", que incluye grageas o una goma de mascar que comprende los compuestos expuestos en la presente. Los compuestos se pueden depositar en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto, y las pastillas que comprenden los compuestos en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Otros métodos para la administración del compuesto inhibidor de Cox-2 y el inhibidor de fosfodiesterasa 4 incluyen parches dérmicos que liberan los medicamentos directamente en la piel del sujeto.

Los sistemas de administración tópica también están comprendidos por la presente invención e incluyen ungüentos, polvos, pulverizaciones, cremas, jaleas, colirios, disoluciones o suspensiones. La solubilidad de los componentes de las presentes composi-ciones se puede aumentar mediante un tensioactivo u otro co-disolvente apropiado en la composición. Dichos co-disolventes incluyen polisorbato 20, 60 y 80, tensioactivos de polioxietileno/polioxipropileno (p. ej., Pluronic F-68, F-84 y P-103), ciclodextrina u otros agentes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Típicamente, dichos co-disolventes se emplean en un nivel entre 001% y 2% en peso. Un mejorador de penetración es un agente que se utiliza para aumentar la permeabilidad de la piel para un agente activo a fin de incrementar el índice en el que el fármaco se propaga por la piel e ingresa a los tejidos y al torrente circulatorio. Por consiguiente, en una modalidad de la presente invención, se puede añadir un mejorador de penetración a una composición tópica de inhibidor de Cox-2 e inhibidor de fosfodiesterasa 4. Los ejemplos de mejoradores de penetración adecuados para uso con las composiciones de la presente invención incluyen alcoholes, como etanol e isopropanol; polioles, como n-alcanoles, limoneno, terpenos, dioxolano, propilenglicol, etilenglicol, otros glicoles y glicerol; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, metil dodecil sulfóxido, dimetilacetamida; ásteres tales como isopropil miristato/palmitato, acetato de etilo, acetato de butilo, metil proprionato y triglicéridos cápricos/caprílicos; cetonas; amidas, tales como acetamidas; oleatos, tales como trioleína; distintos tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico; distintos ácidos alcanoicos, tales como ácido caprílico; compuestos de lactama, tales como azona; alcanoles, tales como alcohol oleílico; acetatos de dialquilamino y sus mezclas. Las consideraciones anteriormente mencionadas respecto de las formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Véase, p. ej. Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20a Edición, (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Kibbe, eí al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. La presente invención comprende además kits que son adecuados para uso en los métodos de tratamiento anteriormente descritos. En una modalidad, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende un inhibidor de Cox-2 en una o más formas ya identificadas, y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa 4, en cantidades que comprenden una combinación terapéuticamente eficaz para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria. Preferentemente, la primera forma de dosificación y la segunda forma de dosificación comprenden juntas una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos respiratorios. Los siguientes ejemplos describen las modalidades de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones de la presente serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria o práctica de la invención, tal como se describe en la presente. Se tiene como fin que la memoria, junto con los ejemplos, se considere solamente con el alcance y espíritu de la invención indicado por las reivindicaciones que siguen a los ejemplos. Ejemplo 1 Este ejemplo demuestra la preparación de celecoxib. Etapa 1: Preparación de 1-(4-metilfeniO-4,4,4-trifluorobutano-1 ,3-diona. Siguiendo la descripción provista en la patente estadounidense No. 5.760.068, se disolvió 4'-Meti!acetofenona (5,26 g, 39,2 mmol) en 25 mi de metanol bajo argón y se añadieron 12 mi (52,5 mmol) de metóxido de sodio en metanol (25%). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadieron 5,5 mi (46,2 mmol) de trifluoroacetato de etilo. Después de someter a reflujo durante 24 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se añadieron 100 mL de HCI al 10% y la mezcla se extrajo con 4 x 75 mL de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para producir 8,47 g (94%) de un aceite marrón que se continuó sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación de 4-f5-(4-metilfsnil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- -illbencenosulfonamida. A la diona de la Etapa 1 (4,14 g, 18,0 mmol) en 75 ml_ de etanol absoluto, se le añadieron 4,26 g (19,0 mmol) de hidrocloruro de 4-sulfonamidofenilhidrazina. La reacción se sometió a reflujo bajo argón durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y filtrar, la mezcla de reacción se concentró para producir 6,13 g de un sólido anaranjado. El sólido se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para producir 3,11 g (8,2 mmol, 46%) del producto como un sólido amarillo pálido, que tiene un punto de fusión (pf) de 157°-159°C; y una composición calculada de C17Hi4N302SF3; C, 53,54; H, 3,70; N, 11 ,02. La composición que se halló por análisis fue: C, 53,17; H, 3,81 ; N, 10,90. Ejemplo 2 Este ejemplo demuestra la preparación de 3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxi-N-[3,5-di-cloropirid-4-il]-benzamida (roflumilast). Siguiendo la descripción provista en la patente estadounidense No. 5.712.298, se calientan 6,0 g de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorome-toxibenzoico a reflujo en 40 mi de tolueno con 19,6 g de cloruro de tionilo hasta que se completa la evolución gaseosa. La disolución se evapora hasta secarse al vacío y el residuo se disuelve en aproximadamente 60 mi de tetrahidrofurano seco. Esta disolución se añade gota a gota a 15°-20° C a una suspensión preparada de 4,9 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 2,0 g de hidruro de sodio (80% fuerza en aceite mineral) en 60 mi de tetrahidrofurano seco, con agitación y enfriamiento. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se acidifica hasta un pH de 2,0 con ácido clorhídrico 1N. La fase de tolueno/tetrahidrofurano se separa y la fase acuosa se extrae dos veces adicionales con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. El residuo se cristaliza a partir de isopropanol. El rendimiento es 5,8 g (58,6% de teoría) del compuesto 3-ciclo-propilmetox¡-4-difluorometoxi-N-[3,5-di-cloropirid-4-il]-benzamida que tiene un punto de fusión de 158°C. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la producción de una composición que contiene celecoxib y el inhibidor de PDE 4 roflumilast, y una composición farmacéutica que contiene la combinación. El celecoxib se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 1 o, alternativamente, se puede obtener con la marca CELEBREX® de Pharmacia Corporation, Peapack, NJ. Roflumilast (3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxi-N-[3,5-di-cloro-pirid-4-il]-benzam¡da) se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 2. Una composición terapéutica de la presente invención se puede producir intermezclando finamente roflumilast en polvo (5 mg, tal como se prepara en el Ejemplo 2) y celecoxib (25 mg, tal como se produce en el Ejemplo 1 , o como lo comercializa Pharmacia Corporation, Peapack, NJ, con la marca CELEBREX®), en un dispositivo adecuado para moler y mezclar de laboratorio para mezclar polvos sin generar una fuerza de corte o temperatura suficiente para degradar cualquiera de los dos compuestos. Después de mezclar, la combinación de roflumilast y celecoxib se puede dispersar en un vehículo adecuado tal como agua o etanol, y combinarse con un propulsor de clorofluorocarbono farmacéuticamente aceptable. Esta composición es suficiente para la producción de 250 unidades de dosificación individuales inhaladas para seres humanos, conteniendo cada dosis 20 pg de roflumilast y 100 pg de celecoxib. La dosis se puede administrar, por ejemplo, usando un inhalador dosificador. Todas las referencias citadas en la presente memoria, incluyendo sin limitación todos los artículos, publicaciones, patentes, solicitudes de patentes, presentaciones, textos, informes, manuscritos, folletos, libros, sitios de internet, artículos de revistas, publicaciones periódicas y similares, se incorporan por referencia a la presente memoria en sus totalidades. El análisis de las referencias de la presente tiene como fin resumir las aseveraciones efectuadas por los autores y no se admite que ninguna de las referencias constituya la técnica anterior. Las solicitudes reservan el derecho de probar la precisión y pertinencia de las referencias citadas. En vista de lo anteriormente expresado, se ha de apreciar que se logran las distintas ventajas de la invención y se obtienen otros resultados ventajosos. Ya que se podrían efectuar diversos cambios en los métodos y composiciones anteriormente expuestos sin desviarse del alcance de la invención, se tiene como fin que todos los asuntos contenidos en descripción previa se interpreten como ilustrativos y no en sentido limitativo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1 - Un método para el tratamiento y la prevención de la inflamación respiratoria en un sujeto que necesita dicha prevención o tratamiento, comprendiendo el método administrar al sujeto un inhibidor de Cox-2 y un inhibidor de fosfodiesterasa 4. 2. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de Cox-2 comprende un fármaco antinflamatorio no esteroideo. 3. - El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el inhibidor de Cox-2 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acemetacin, ácido acetilsalicílico, alclofenac, almino-profen, azapropazona, benorilato, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, trisalicilato de colina magnesio, clidanac, clopinac, dapsona, diclofenac, diflu-nisal, droxicam, etodolac, fenoprofen, fenbufen, fenclofenec, fentiazac, floctafenina, flufenisai, flurbiprofen, ©-flurbiprofen, (s)-flurbiprofen, furofenac, feprazona, ácido flufenámico, fluprofen, ibufenac, ibuprofen, indometacin, indometacina, indoprofen, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, miro-profen, piroxicam, meloxicam, mefenámico, ácido mefenámico, ácido me-clofenámico, meclofen, nabumetona, naproxen, ácido niflúmico, qxaprozin, oxipinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, derivados de podofilotoxina, proglu-metacin, piprofen, pirprofen, prapoprofen, ácido salicílico, salicilato, sudoxi-cam, suprofen, sulindac, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiopinac, tioxaprofen, ácido tolfenámico, tolmetin, zidometacin, zomepirac, ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1'-bifenil]-4-acético, éster 4-(nitrooxi)butílico y sus mezclas. 4.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de Cox-2 comprende un inhibidor selectivo de Cox-2. 5.- El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, etoricoxib, meloxicam, rofecoxib, lumiracoxib, RS 57067, T-614, BMS-347070, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, ABT-963, SC-58 25, nimesulida, flosulida, NS-398, L-745337, RWJ-63556, L-784512, darbufelona, CS-502, LAS-34475, LAS-34555, S-33516, SD-8381 , MK-966, L-783003, T-614, D-1376, L-748731, CGP-28238, BF-389, GR-253035, profármacos de cualquiera de ellos y sus mezclas. 6.- El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, etoricoxib, meloxicam, rofecoxib, lumiracoxib, profármacos de cualquiera de ellos y sus mezclas. 7 - El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende celecoxib. 8.- El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende un inhibidor selectivo de Cox-2 de cromeno. 9.- El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el inhibidor selectivo de Cox-2 cromeno comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxílico, ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 6,8-bis(d¡metiletil)-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 6-cloro-7-etii-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-etil-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3 carboxílico, ácido SJ-dicloro^-trifluorometil^H- -benzopiran-S-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 2-trifluoromet¡l-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-metil

2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-

3-carboxílico, ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8 cloro-6-metoxi-2-tnfluororT\etil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-bromo-5-fluora-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 6-[[(fen¡lmetil)am¡no]sulfon¡l]-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxí-lico, ácido 6-[(dimetilarnino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[(

4-morfol¡no)sulfoniI]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[( , 1 -dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifiuorometil-2H-1 -benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-cloro-6-[[(fenilmeti1)amino]sulfoni1]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-fenilacetiI-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 8-cloro-5,6-d¡metil-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-yodo-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (S)-6-cloro-2-tr¡fluorometiI-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimet¡letil)-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido (S)-6-cloro-7-(1 , 1 -dimetiletil)-2-(trifluoromet¡l)-2H-1 -benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-tr¡fluorometox¡-2-tr¡fluoromet¡l-2H-1-benzop¡ran-3-carboxíIico, ácido (S)-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifIuorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-1 ,2-dih¡dro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico, ácido (S)-6-cloro-1 ,2-dihydro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico, ácido 6,8-dicloro-1 ,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico, ácido 7-(1 ,1-d¡metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co, ácido 5,6-dicIoro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 5,6,7-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,7,8-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-yodo-1 ,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico, ácido 6-bromo-1 ,2-dihidro-2-(trifIuorometil)-3-quinol¡nacarboxílico, ácido 6-cIoro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzot¡opiran-3-carboxíI¡co, ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, y sus mez-cías. 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el inhibidor selectivo de Cox-2 cromeno comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido (S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetiIetil)-2-(trifIuorometil)-2H-'1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (2S)-6-cloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (2S)-8-etil-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxí ico, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxíiico, ácido (2S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-crorneno-3-carboxíIico y sus mezclas. 11. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en amidas, ¡midas, 1 ,3,4-oxadiazoles sustituidos, derivados de ciano de estirenos sustituidos, derivados de carboxi de estirenos sustituidos, fenetilsulfonas sustituidas, nitrilos, inhibidores de succinimida citocina, inhibidores de maleimida citocina, derivados de heterociclilo benzocondensados y nicotinamida, derivados de éter, roflumilast, cilomilast, hidrocloruro de etazolato, Ro 20-1724, rolipram, ®-(-)-rolipram, (S)-(+)-rolipram, zardaverina, V11294A, CDP840, denbufilina, mesopram, cipamfilina, SCH 351591 , SCH 365351 , L-79 ,943, 7-bencilamino-6-cloro-2-piperazino-pteridina, piclamilast, NVP-ABE 71 , ácido 4-(8-benzo[1 ,2,5]oxa-diazoI-

5-il-[1,7]nañiridina-

6-¡l)-benzoico, YM976, KF19514, arofilina, XT-44, T-440, atizoram, tibenelast, piclamilast, D-4418, Cl 1018, D-22888 y sus mezclas. 12. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en amidas, imidas, 1 ,3,4-oxadiazoles sustituidos, derivados de ciano de estirenos sustituidos, derivados de carboxi de estirenos sustituidos, fenetilsulfonas sustituidas, nitrilos, inhibidores de succinimida citocina, inhibidores de maleimida citocina, derivados de heterociclilo condensados y nicotin amida, derivados de éter y sus mezclas. 13. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en roflumilast, cilomilast, hldrocloruro de etazolato, Ro 20-1724, rolipram, ©-(-)-rolipram, (S)-(+)-rolipram, zarda-verina, V11294A, CDP840, denbufilina, mesopram, cipamfilina, SCH 351591 , SCH 365351 , L-791 ,943,

7-bencilamino-6-cloro-2-piperazino-pteridina, picla-milast, NVP-ABE171 , ácido 4-(

8-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-[1 ,7]naft¡ridina-6-il)-benzoico, YM976, KF19514, arofilina, XT-44, T-440, atizoram, tibenelast, piclamilast, D-4418, Cl 1018, D-22888 y sus mezclas. 14. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende roflumilast. 15. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la ¡nflamación respiratoria está asociada con una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en asma, trastorno de las vías respiratorias obstructivo crónico, neumonía, infección vírica sincitial respiratoria, bronquitis, bronquiolitis, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria aguda, displasia broncopulmonar, enfermedad respiratoria ocupacional, exposición a partículas, pleuritis, enfisema y edema pulmonar. 16. - Una composición terapéutica que comprende por lo menos un inhibidor de Cox-2 y por lo menos un inhibidor de fosfodiesterasa 4. 17.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la dosis única incluye una cantidad de un inhibidor de Cox-2 y una cantidad de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 que juntas comprenden una cantidad terapéutica. 18.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el inhibidor de Cox-2 comprende un fármaco antinflamatorio no esteroideo. 19.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el inhibidor de Cox-2 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en acemetacin, ácido acetiisalicílico, alclofenac, alminoprofen, azapropazona, benorilato, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, trisalicilato de colina magnesio, clidanac, clopinac, dapsona, diclofenac, diflunisal, droxicam, etodolac, fenoprofen, fenbufen, fenclofenec, fentiazac, floctafenina, flufenisal, flurbiprofen, ©-flurbiprofen, (s)-flurbiprofen, furofenac, feprazona,- ácido flufenámico, fluprofen, ¡bufenac, ibuprofen, indometacin, indometacina, indoprofen, isoxepac, ¡soxicam, ketoprofeno, ketorolaco, miroprofen, piroxicam, meloxicam, mefenámico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, meclofen, nabumetona, naproxen, ácido niflúmico, oxaprozin, oxipinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, derivados de podofilotoxina, proglumetacin, piprofen, pirprofen, prapoprofen, ácido salicílico, salicilato, sudoxicam, suprofen, sulindac, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiopinac, tioxaprofen, ácido tolfenámico, tolmetin, zidometacin, zomepirac, ácido 2-fluoro-a-metil[1,1'-bifenil]-4-acético, éster 4-(nitrooxi)butílico y sus mezclas. 20.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el inhibidor de Cox-2 comprende un inhibidor selectivo de Cox-2. 21.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, etoricoxib, meloxicam, rofecoxib, lumiracoxib, RS 57067, T-614, BMS-347070, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, ABT-963, SC-58125, nimesuiida, flosulida, NS-398, L-745337, RWJ-63556, L-784512, darbufelona, CS-502, LAS-34475, LAS-34555, S-33516, SD-8381 , MK-966, L-783003, T-614, D-1376, L-748731 , CGP-28238, BF-389, GR-253035, profármacos de cualquiera de ellos, y sus mezclas. 22. - La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, etoricoxib, meloxicam, rofecoxib, lumiracoxib, profármacos de cualquiera de ellos, y sus mezclas. 23. - La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende celecoxib. 24. - La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el inhibidor selectivo de Cox-2 comprende un inhibidor selectivo de Cox-2 de cromeno. 25.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el inhibidor selectivo de Cox-2 cromeno comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-met¡l-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíIico, ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxílico, ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 carboxílico, ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-tr¡fluorometox¡-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxíl¡co, ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-bis(dimetiletii)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H:1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-8-metil 2-trifIuorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-cIoro-6-metil-2-trifluoro metil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifIuorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 8-bromo-6-met¡l-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cIoro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[[(fenilmetil)arnino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[(1 ,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometii-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-[(2-metilprop¡l)aminosulfonil]-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzop¡ran-3-car-boxílico, ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)aminoIsulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico, ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico, ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-car-boxilico, ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (S)-6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (S)-6-cloro-7-( ,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-car-boxílico, ácido 6-trif(uorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (S)-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3 carboxílico, ácido 6-cloro-1 ,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxíl¡co, ácido (S)-6-cloro-1 ,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-qu¡nolinacarboxíIico, ácido 6,8-dicloro-1 ,2-dihidro-2-(trifluorometiI)-3-quinolinacarboxílico, ácido 7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 5,6-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxíiico, ácido 2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 5,6,7-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido 6,7,8-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopirari-3-carboxílico, ácido 6-yodo-1 ,2-dih¡dro-2-(trifluorometil)-3-qu¡nolinacarboxíl¡co, ácido 6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico, ácido 6-cloro-7-metil-2-(tnfluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, y sus mez-das. 26.- La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el inhibidor selectivo de Cox-2 cromeno comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en ácido (S)-6-cloro-7-( , 1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-car-boxílico, ácido (2S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (2S)-6-cloro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (2S)-8-etil-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(tr¡fluoromet¡l)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, ácido (2S)-6-cloro-57-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, y sus mezclas. 27. - La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende por lo menos un inhibidor seleccionado entre el grupo que consiste en amidas, imidas, 1 ,3,4-oxadiazoles sustituidos, derivados de ciano de estirenos sustituidos, derivados de carboxi de estirenos sustituidos, fenetilsulfonas sustituidas, nitrilos, inhibidores de succinimida citocina, inhibidores de maleimida citocina, derivados de heterociclo benzocondensado y nicotinamida, derivados de éter y sus mezclas. 28. - La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en roflumilast, cilomilast, hidrocloruro de etazolato, Ro 20-1724, rolipram, (/7)-(-)-rolipram, (S)-(+)-rolipram, zardaverina, V11294A, CDP840, denbufilina, mesopram, cipamfilina, SCH 351591, SCH 365351 , L-791 ,943, 7-benc¡lamino-6-cloro-2-piperazino-pteridina, piclamilast, NVP-ABE171, 4-(8- ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-[1 ,7]naftiridina-6-il)-benzoico, YM976, KF19514, arofilina, XT-44, T-440, atizoram, tibenelast, piclamilast, D-4418, Cl 1018, D-22888 y sus combinaciones. 29. - La composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el inhibidor de fosfodiesterasa 4 comprende roflumilast. 30. - Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Cox-2, un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 31. - Un kit que es adecuado para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria, comprendiendo el kit una primera forma de dosificación que comprende un inhibidor de Cox-2 y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa 4, en cantidades que comprenden una combinación terapéuticamente eficaz de los compuestos para la prevención o el tratamiento de la inflamación respiratoria.