MXPA04006797A - Composiciones y metodos para el tratamiento que involucran los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. - Google Patents

Composiciones y metodos para el tratamiento que involucran los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Info

Publication number
MXPA04006797A
MXPA04006797A MXPA04006797A MXPA04006797A MXPA04006797A MX PA04006797 A MXPA04006797 A MX PA04006797A MX PA04006797 A MXPA04006797 A MX PA04006797A MX PA04006797 A MXPA04006797 A MX PA04006797A MX PA04006797 A MXPA04006797 A MX PA04006797A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
cyclooxygenase
inflammation
treatment
Prior art date
Application number
MXPA04006797A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Needleman
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of MXPA04006797A publication Critical patent/MXPA04006797A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Metodos para el tratamiento, prevencion o inhibicion del dolor, inflamacion, o trastorno relacionado con la inflamacion, y para el tratamiento o inhibicion de una enfermedad o trastorno cardiovascular, y para el tratamiento o inhibicion del cancer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevencion o inhibicion, que incluye tratar al sujeto con un agonista del receptor ? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profarmaco de los mismos; tambien se describen las composiciones, composiciones farmaceuticas y equipos para efectuar los metodos particulares.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS DEL TRATAMIENTO QUE INVOLUCRAN LOS AGONISTAS GAMMA DEL RECEPTOR ACTIVADO POR EL PROLIFERADOR DE LA PEROXISOMA E INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA-2 REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud se relaciona con, y reclama la prioridad de la Solicitud de Patente .Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/348,298, presentada en Enero 14, 2002, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con composiciones que incluyen agonistas del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y más particularmente con composiciones que incluyen los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y su uso para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer, enfermedades o trastornos cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y dolor, inflamación, o trastornos relacionados con la inflamación.
DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Los receptores activados por el proliferador de la peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés), pertenecen a la superfamilia del receptor nuclear de los factores de transcripción activados por el ligando. Una vez unidos por un ligando, los PPAR se heterodimerizan con ácido 9-cis retinoico (RXR, por sus siglas en inglés) en el núcleo. Estos heterodímeros se unen a los elementos de respuesta específicos del proliferador de la peroxisoma (PPRE, por sus siglas en inglés), en el promotor de los genes objetivo, regulando por lo tanto la transcripción y expresión de estos genes. Se han identificado tres isoformos de los PPAR, alfa, delta y gamma, y difieren en su distribución del tejido, afinidad por ligandos particulares y consecuencias fisiológicas. Véase, por ejemplo, Cortón, J. C. et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 40:491 -518 (2000) y Chawla, A. ef al., Science, 294: 1866-1870 (2001 ). De particular importancia son los PPAR gamma (PPARy), los cuales se activan mediante la unión con compuestos tales como las tiazolidindionas y prostaglandina J2 y sus análogos. La activación de los PPARy mediante el ligando de unión, resulta en cambios en la expresión de los-genes-iraportantes-en_eJ_metabolismo de la_gkjcosa_y _de_los_li.pidQ&.- Véase, por ejemplo, Olefsky, J. M. y Saltiel, A. R., Trends Endocrinol. Metab., 11 (9):362-368 (2000); y Koomers, R. y Vrana, A., Physiol. Res., 47:215-225 (1998). Como una consecuencia de estos cambios en la expresión del gen, las tiazolidindionas o "glitazonas", funcionan como sensibilizadores de insulina, y ellos pueden utilizarse exitosamente para el tratamiento de diabetes del tipo 2. Además, las tiazolidindionas reducen la circulación de ácidos grasos libres y disminuyen los niveles de triglicéridos, un beneficio terapéutico adicional para los pacientes con diabetes del tipo 2, quienes también sufren de altos niveles de colesterol. Roth, D. L. y Zick, Y., Diabetes Care, 24(3):588-597 (2001 ). Los ligandos que causan algunas consecuencias fisiológicas mediante la unión con un receptor, pueden referirse como agonistas. La evidencia emergente indica que los agonistas de los PPARy tienen usos clínicos potenciales más allá del tratamiento de la diabetes del tipo 2. Los PPAR modulan la respuesta inflamatoria, y los agonistas de los PPARy han demostrado ejercer efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la expresión de genes proinflamatorios tales como citocinas, metaloproteasas y genes de respuesta de fase aguda. Véase, por ejemplo, Delerive, P. et al., J. Endocrinol., 169(3):453-459 (2001 ); Gelman, L. et al., Cell. Mol. Life. Sci., 55:932-943 (1999); y la Patente de E.U.A. No. 5,925,657. La artritis reumatoide y otras condiciones inflamatorias están caracterizadas por la expresión-incrementada- detesta s_pr_Qtejjias_.
También se cree que la activación de los PPARy, modula la expresión de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2). La Cox-2, junto con la enzima Cox-1 constitutiva, cataliza un paso inicial en la síntesis de las prostaglandinas, las cuales son mediadores conocidos de la inflamación. Combs, C. K. et al., J. Neurosci., 20(2):558-567 (2000); y la Patente de E.U.A. No. 6,191 ,154. Los inhibidores selectivos de la Cox-2, los cuales se discuten con mayor detalle a continuación, son particularmente útiles en el tratamiento del dolor e inflamación, debido a que inhiben la producción de la prostaglandina, aunque dejan intactas las actividades benéficas de la Cox-1. Ikawa et al., in Exp. Cell Res., 267(1 ):73-80 (2001), reportó que los PPARy estimulan la expresión de la Cox-2 mediante la sobrerregulación de la trayectoria del TNFa. Estos hallazgos, indican una aplicación terapéutica potencial para los agonistas de los PPARy en el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias. Los agonistas de los PPARy, también ejercen efectos sobre el sistema cardiovascular. Véase, por ejemplo, Marx, N. et al., J. Cardiovasc. Risk, 8:203-210 (2001 ). Como se mostró anteriormente, las tiazolidindionas reducen la circulación de los ácidos grasos libres y los niveles de triglicéridos. De manera adicional, un ligero incremento en los niveles de HDL, es decir, el colesterol "bueno", se observó en pacientes tratados con la tiazolidindion pioglitazona. Véase, por ejemplo http://www.diabetesnet.com/glitazonas.html. Así, estas alteraciones en los lípidos podrían ayudar reducir o prevenir eventos cardíacos en los pacientes.
Un cuerpo creciente de evidencia apoya la hipótesis de que la aterosclerosis comparte muchas similitudes con las enfermedades inflamatorias. Nevé, B. P. et al., Biochem. PharmacoL, 60:1245-1250 (2000). En particular, la aterosclerosis ha mostrado tener un perfil inflamatorio similar al de la artritis reumatoide. Pasceri V. et al., Circulation, 100:2124-2126. La aterosclerosis está caracterizada por la ocurrencia de lesiones que pueden resultar en isquemia del corazón, cerebro o extremidades, causando por lo tanto, un infarto. La formación de lesiones ateroscleróticas involucra la atracción de monocitos/macrófagos y linfocitos T a una pared de un vaso sanguíneo y la migración y proliferación de células del músculo liso vascular, dando como resultado el estrechamiento de la luz del vaso. Véase, por ejemplo, Nevé, B. P. et al., Biochem. PharmacoL, 60:1245-1250 (2000). Los ligandos de los PPARy, inhiben la producción de las citocinas inflamatorias mediante los monocitos activados y la disminución de la transcripción de la proteína quimioatrayente del monocito (MCP-1 ). Jiang, C. et al., Nature, 391 :82-86 (1998); y Murao, K. er a/., FEBS Lett., 454:27-30 (1999). Recientes investigaciones sugieren adicionalmente que los PPARy pueden influenciar el reclutamiento de monocitos y la descarga del colesterol de las células espumadas, eventos importantes en el desarrollo de la aterosclerosis. Chinetti, G. et al., Circulation, 101 :241 1-2417 (2000). Además, el agonista de los PPARy, troglitazona, inhibe el crecimiento celular del músculo liso vascular, y disminuye la hiperplasia de las arterias carótidas humanas. Law, R^et-aL, . :iia.Jav£St.^ activadores de los PPARy, podrían utilizarse clínicamente para inhibir la formación de lesiones y estrechamiento de los vasos asociados con la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Los PPARy también se han implicado ¡n vitro en la regulación del crecimiento y diferenciación de las células de cáncer humano, apoyando por lo tanto, el papel terapéutico para los agonistas de los PPARy en la prevención o tratamiento del cáncer. Véase, por ejemplo, Cortón, J. C. et aL, Annu. Rev. Pharmacol. Toxico!., 40:491-518 (2000); y Gelman, L. et al., Cell. Mol. Life. Sci., 55:932-943 (1999). Las tiazolidindionas, troglitazona y pioglitazona, así como los ligandos PPARy endógenos 15-desoxi-A12,14-prostaglandina J2, causaron una marcada inhibición del crecimiento de las células de cáncer hepatocelular, y la troglitazona inhibe el crecimiento de las células de cáncer de pulmón humano a través de la inducción de la apoptosis. Rumi, M. A. et al., Br. J. Cáncer, 84(12):1640-1647 (2001 ); y Tsubouchi, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270(2):400-405 (2000). Se han reportado efectos antiproliferativos similares de los agonistas de los PPARy in vitro con células de cáncer de mama, prostético y pancreático humano. Elnemr, A. et al., Int. J. Oncol., 17(6):1 57-1 164 (2000); Yee, L. D. et al., Int. J. Oncol., 15(5):967-973 (1999); y Gelman, L. eí al., Cell. Mol. Life. Sci., 55:932-943 (1999). Por lo tanto, se cree que las tiazolidindionas y otros agonistas de los PPARy, pueden ser útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de cánceres.
Uryu, S. et al., in Brain Res. 924(2):229-236 (2002), ha propuesto que los agonistas del PPAR-gamma, tales como la troglitazona, pueden proporcionar una terapia novedosa para varias enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Los usos potenciales de los agonistas de los PPARy para el tratamiento de la resistencia a la insulina y la obesidad, han sido discutidos por Schwartz, M. W. ef al., Nature, 402:860-861 (1999). Como se discutió de manera breve anteriormente, se han descubierto compuestos que inhiben selectivamente la enzima ciclooxigenasa-2. Estos compuestos inhiben selectivamente la actividad de la Cox-2 a un mayor grado que la actividad de la Cox-1 . Se cree que los nuevos inhibidores selectivos de la Cox-2, ofrecen ventajas que incluyen la capacidad de prevenir o reducir la inflamación, mientras que evitan los efectos laterales dañinos asociados con la inhibición de la Cox-1 . Así, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, han mostrado ser una gran promesa para utilizarse en las terapias, especialmente en terapias que requieren administración extendida, tales como para el control del dolor e inflamación para la artritis. La información adicional sobre la identificación de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, puede encontrarse en: (1 ) Buttgereit, F. et al., Am. J. Med., 1 10 (3 Suplemento 1 ): 13-9 (2001 ); (2) Osiri, M. et al., Arthritis Care Res., 12(5):351 -62 (1999); (3) Buttar, N. S. ef al., Mayo Clin. Proc, 75(10):1027-38 (2000); (4) Wollheim, F. A., Current Opin. Rheumatol., 13:193-201 (2001 ); (5) Patentes de E.U.A. Nos. 5.434.178 (compuestos de pirazona -1,3^- trisustituidos); (6) 5,476,944 (derivados de tioéteres fenólicos cíclicos): (7) 5,643,933 (sulfonilfenilheterociclos sustituidos); 5,859,257 (compuestos de isoxazol); (8) 5,932,598 (profármacos de bencensulfonamida, que contienen inhibidores de Cox-2); (9) 6,156,781 (pirazolil bencensulfonamidas sustituidas); y (10) 6,110,960 (para dihidrobenzopirano y compuestos relacionados). Se han reportado la eficacia y efectos laterales de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 para el tratamiento de la inflamación. Las referencias incluyen: Hillson, J. L. et al., Expert Opin. Pharmacother., 1 (5):1053-66 (2000), (para el rofecoxib, Vioxx®, Merck & Co., Inc.); Everts, B. et al., Clin. Rheumatol., 19(5):331-43 (2000), (para el celecoxib, Celebrex®, Pharmacia Corporation, y rofecoxib); Jamali, F., J. Pharm. Pharm. Sci., 4(1 ): 1 -6 (2001 ), (para el celecoxib); Patentes de E.U.A. Nos. 5,521 ,207 y 5,760,068 (para las pirazolil bencensulfonamidas sustituidas); Davies, N. M. et al., Clinical Genetics, Abstr. en http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html (para el meloxicam, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, deracoxib y rofecoxib); http://www.celebrex.com (para el celecoxib); http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1 F8DDD2D8B0094085256 98F00742187, 5/9/2001 (para el etoricoxib, MK-663, Merck & Co., Inc.); Saag, K. et al., Arch. Fam. Med., 9(10): 1124-34 (2000), (para el rofecoxib); Publicación de Patente Internacional No. WO 00/24719 (para ABT 963, Abbott Laboratories).
Los inhibidores de la Cox-2 también han sido descritos para el tratamiento del cáncer (W098/16227), y para el tratamiento de tumores (Véase, la EP 927,555, y Rozic eí al., Int. J. Cáncer, 93(4):497-506 (2001 )). El celecoxib®, un inhibidor selectivo de la Cox-2, ejerce una potente inhibición de la angiogénesis corneal inducida por el factor del crecimiento del fibroblasto en ratas. (Masferrer eí al., Proc. Am. Assoc. Cáncer Research 1999, 40: 396). La WO 98/4151 1 , describe los derivados de la 5-(4-sulfonil-fenil)-piridacinona utilizados para el tratamiento del cáncer. La WO 98/41516, describe los derivados de la (metílsulfonil)fenil-2-(5H)-furanona, que pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer. Kalgutkar, A. S. eí al., Curr. Drug Targets, 2(1 ):79-106 (2001 ), sugiere que los inhibidores selectivos de la Cox-2, pueden utilizarse para prevenir o tratar el cáncer afectando la viabilidad, crecimiento y metástasis tumoral. Masferrer eí al., en Ann. NY Acad. Sc¡., 889:84-86 (1999), describe inhibidores selectivos de la Cox-2 como agentes antiangiogénicos con utilidad terapéutica potencial en varios tipos de cánceres. La utilidad de la inhibición de la Cox-2 en la prevención clínica del cáncer, fue descrita por Lynch, P. M., en Oncology, 15(3):21 -26 (2001 ), y Watanabe eí al., en Biofactors 2000, 12(1-4):129-133 (2000), describe el potencial de los inhibidores selectivos de la Cox-2 para los agentes quimiopreventivos contra el cáncer de colon. Adicionalmente, también se han reportado varias terapias combinadas que utilizan los inhibidores de la Cox-2 con otros regímenes combinados, sele ce i o n ados para el tratamiento de I cáncer. Véase, por ejemplo, la F 27 71 005 (composiciones que contiene un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y el antagonista N-metil-d-aspartato (NMDA), utilizados para tratar el cáncer y otras enfermedades); la WO 99/18960 (combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor inducido por la óxido nítrico sintasa (¡NOS), que puede utilizarse para el tratamiento del cáncer colorrectal y de mama); la WO 99/13799 (combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un analgésico opioide); la WO 97/36497 (combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la 5-lipoxigenasa útil en el tratamiento del cáncer); la WO 97/29776 (composición que comprende inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con un antagonista del receptor B4 del leucotrieno, y un fármaco inmunosupresor); la WO 97/29775 (uso un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con un inhibidor de la hidrolasa A4 del leucotrieno y un fármaco inmunosupresor); la WO 97/29774 (combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y una prostaglandina o un agente antiulcerativo útil en el tratamiento del cáncer); la WO 97/1 1701 (combinación que comprende un inhibidor de una ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor B del leucotrieno útil en el tratamiento del cáncer colorrectal); la WO 96/41645 (combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de hidrolasa A del leucotrieno); la WO 96/03385 (compuestos de pirazol 3,4,-disustituidos, dados solos o en combinación con NSAID, esteroides, inhibidores 5-LO, antagonistas de LTB4 o inhibidores de hidrolasa LTA4 para el tratamiento del cáncer): la WO 98/47890 (derivados— de- benzopirano sustituidos, que pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos); la WO 00/38730 (método para utilizar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y uno o más agentes antineoplásicos como una terapia de combinación en el tratamiento de la neoplasia); Mann, M. et al., Gastroenterology, 120(7):1713-1719 (2001 ) (tratamiento por combinación con inhibidores de la Cox-2 y HER-2/neu que reducen el crecimiento del carcinoma colorrectal). Otros reportes han indicado que los inhibidores selectivos de la Cox-2 tienen aplicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, Saito, T. et al., en Biochem. Biophys. Res. Comm., 273:772-775 (2000), ha reportado que la inhibición de Cox-2 mejora la función cardiaca en el infarto al miocardio. Ridker, P. M. er a/., en The New England J. of Med., 336(14):973-979 (1997), formuló la posibilidad de que los agentes antiinflamatorios puedan tener beneficios clínicos en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Además, los inhibidores selectivos de la Cox-2 han sido propuestos para uso terapéutico en enfermedades cardiovasculares cuando se combinan con la modulación de la óxido nítrico sintasa inducible (Véase, Baker, C. S. R. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19:646-655 (1999)), y con el inhibidor de la HMG-COA reductasa (Patente de E.U.A. No. 6,245,797). Sería útil, por lo tanto, proporcionar un método efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, y también un método efectivo para el tratamiento y prevención del cáncer y la enfermedad o trastorno cardiovascular. También sería útil que estos métodos proporcionaran propiedades benéficas que no son proporcionadas por los métodos conocidos y convencionales de tratamiento de esas condiciones.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De manera breve, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un método novedoso para la prevención, tratamiento o inhibición del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos. La presente invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento o prevención de trastornos que tienen un componente inflamatorio en un sujeto en necesidad del tratamiento o prevención de trastornos que tienen un componente inflamatorio, el método comprende administrar a un sujeto, una dosis terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos.
La presente invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación, o trastorno asociado con la inflamación, que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo 5 de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica novedosa que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos y un excipiente 10 farmacéuticamente aceptable. La presente invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, el equipo comprende una primera forma de dosificación, que comprende un 15 agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación, que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno 20 asociado con la inflamación. La presente invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o __ xa st jTio_card liovascula r_ en_un__s ujeto— en_ necesidad— de— tal— tratafnient07 prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. La presente invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular, que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La presente invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular, el equipo comprende una primera forma de dosificación que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular. La presente invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. La presente invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer, que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La presente invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer, el equipo comprende una primera forma de dosificación que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma, y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer. La presente invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos.
La presente invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer, que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La presente invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer, el equipo comprende una primera forma de dosificación, que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer. Entre las varias ventajas encontradas que se logran mediante la presente invención, por lo tanto, puede notarse la provisión de un método efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación, o trastorno relacionado con la inflamación, y también un método efectivo para el tratamiento y prevención del cáncer, enfermedad de Alzheimer y enfermedad o trastorno cardiovascular, la provisión de tales métodos que proporcionan propiedades benéficas que son comparables a, o superiores a aquéllas proporcionadas por los métodos conocidos y convencionales de tratamiento de esas condiciones, y la provisión de composiciones, composiciones farmacéuticas y equipos para efectuar esos métodos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que el dolor, inflamación y los trastornos asociados con las inflamaciones, así como las enfermedades o trastornos cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y cáncer, pueden prevenirse, inhibirse y/o tratarse de manera efectiva en sujetos que están en necesidad de tal prevención, inhibición o tratamiento, tratando al sujeto con una combinación que incluye un agonista gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma (PPARy), y uno o más inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. La cantidad del agonista de los PPARy y la cantidad del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en el tratamiento, puede seleccionarse de manera que juntos constituyan una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la supresión del dolor o inflamación, o una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno cardiovascular, o una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, o una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención del cáncer. El método novedoso de tratamiento de un sujeto con una combinación d e un agonista de P PARy y un inhibid or selectivo de la cicloox¡genasa-2, proporciona un método seguro y eficiente para prevenir y aliviar el dolor y la inflamación y para prevenir y tratar trastornos que están asociados con la inflamación, así como para tratar y prevenir enfermedades y trastornos cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y cáncer. Además de ser un método y una composición eficientes para prevenir y/o aliviar tales enfermedades o trastornos en un sujeto tratado, tal método y composición también pueden proporcionar propiedades deseables tales como estabilidad, facilidad de manejo, facilidad de mezclado, efectos laterales reducidos o nulos, facilidad de preparación o administración y lo similar. El método y composiciones novedosos comprenden el uso de un agonista de PPARy y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en combinación. Como se utiliza aquí, el término "agonista del receptor gamma activado por el proliferador de la peroxisoma", o "agonista de PPARy" y "agonista del PPAR gamma", se refiere a un compuesto o composición, el cual, cuando está combinado con el PPARy, es capaz de estimular o incrementar directa o indirectamente una reacción in vitro, ex vivo o in vivo que es típica para el receptor, por ejemplo, la actividad de regulación transcripcional. Los agonistas de los PPARy pueden identificarse vía una variedad de ensayos que son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo, de manera no exclusiva, los ensayos descritos en Lehman, et al., J. Biol. Chem., 270:12953-12956 (1995), y en las Patentes de E JM4Q&r4$S S &W7&,-y&$22fl9h Los agonistas de los PPARy preferidos, incluyen las tiazolidindionas (glitazonas); fármacos antiinflamatorios no esferoidales, los cuales son capaces de unirse con los PPARy, tales como la indometacina, ácido flufenámico, fenoprofeno e ibuprofeno; ácidos grasos insaturados, los cuales son capaces de unirse con los PPARy; prostaglandinas las cuales son capaces de unirse con los PPARy, y análogos de prostaglandina J2, los cuales son capaces de unirse con los PPARy. Los ejemplos de los agonistas de los PPARy preferidos, se listan en los Cuadros 1 y 2, e incluyen, de manera no exclusiva, CS-01 1 (CI-1037), (-)DRF2725, AD-5075, BRL49653, GW1929, AY-31367, MCC-555, JTT501 , PD72953, WAY-120,744, L-764406, G1262570X (GG570), indometacina, ciglitazona, darglitazona, englitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, 5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazol¡dindiona, ácido docosahexaenoico, prostaglandina J2, 15-desoxi-A 2,14-prostaglandina J2, y A12-prostaglandina J2. De manera más preferida, son glitazonas, tales como CS-01 1 , AD-5075, BRL49653, AY-31637, MCC-555, ciglitazona, darglitazona, englitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona y 5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
Pioglitazona (Actos®) Patente de E.U.A. No. 5,972,944 Tratamiento de la 0.01-20 mg/kg- anovulación, día hiperandrogenismo e hirsutismo ACTOS® (clorhidrato de pioglitazona) Diabetes mellitus 15-45 mg/día Información de la Prescripción Completa, del Tipo 2 Eli Lilly and Co., Indianápolis, IN, Noviembre de 1999. Patente de E.U.A. No. 6,191 ,154 Enfermedad de Alzheimer, lesión del sistema nervioso central Lehmann, J. M. et al., JBC Online, 0.4 µ? 270(22): 12953- 2956 (1995) Rosiglitazona Patente de E.U.A. No. 5,972,944 Tratamiento de la 0.01 -20 mg/kg- 490 nM 4-> (Avandia®) anovulación, día hiperandrogenismo e hirsutismo Información de la prescripción, Diabetes del Tipo 2 4-8 mg/día AVANDIA®, (maleato de rosiglitazona), SmithKIine Beecham Pharmaceuticals, Filadelfia, PA, Febrero del 2001 T. Fujiwara et al., Life Sci., 67:2405 Diabetes del Tipo II (2000) Troglitazona Y. Tsobouchi et al., Biochem, Biophys. Inhibe el crecimiento (Rezulin®) Res. Communic, 270:400 (2000); Y. F. de las células Guan et al., Neoplasia, 1 :330 (1990); H. cancerosas Asou et al., Int. J. Oncol., 15:1027 (1999) humanas T. Fujiwara et al., Life Sci., 67:2405 Actividad (2000) antiinflamatoria y antitumoral Patente de E.U.A. No. 5,972,944 Tratamiento de la 0.01 -20 mg/kg- anovulación, día hiperandrogenismo e hirsutismo Patente de E.U.A. No. 6,191 ,154 Enfermedad de Alzheimer, lesión del sistema nervioso central Patente de E.U.A. No. 5,814,647 Los síntomas 0.1 -100 mg/día climatéricos, cáncer, sangrado uterino excesivo 5-[[4-[2-(metil-2- Patente de E.U.A. No. 5,972,881 piridinilamino)etoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona Aci( Bundy, G. L. et al., J. Med. Chem., Inhibición de la doc osahexaenoico 26:790-799 (1983) agregación Lplaquetaria Pro staglandina J2 Fukushima, M., Eicosanoids, 3:189-199 Actividad (1990). antitumoral y antiviral 15- jesoxi-A1Z 14- Kliewer, S. A. et al., Cell, 83:813-819 Promotor de la pro jtaglandina J2 (1995). diferenciación adipocítica prostaglandina J2 Fukushima, M., Eicosanoids, 3:189-199 Actividad (1990). antitumoral y antiviral Une ) o más agonistas Patente de E.U.A. 5,925,657 Enfermedad Al menos 200 de los PPARy en inflamatoria del mg/día; ger eral intestino, síndrome de De manera inmunodeficiencia, preferida, al esclerosis múltiple, menos 800 caquexia mg/día Patentes de E.U.A. 5,972,881 y 6,228,862 Diabetes no insulinodependiente Patente de E.U.A. 6,242,196 Inhibir el crecimiento de las células tumorales Patente de E.U.A. 5,489,602 Hipoglucemia e hipolipidemia en Nevé, B. P. et al., Biochemical Aterosclerosis Pharmacology, 60:1245-1250 (2000). Kliewer, et al., Recent Prog. Horm. Res., Aterosclerosis, 56:239-263 (2001 ) dislipidemia, obesidad, diabetes del tipo 2 a. i Se proporciona un número de compuesto experimental si no se conoce el nombre común para el compuesto. b. Cuando se dan dos valores de EC50, el primer valor es para el isoformo PPARyl y el segundo es para el isoforhio PPART2.
Los compuestos que pueden actuar como el agonistas de PPARy de la presente invención, se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,200,998, la cual describe los derivados de ariltiazolidindiona que pueden actuar como agonistas para los PPARa, PPARp y PPARy. Los compuestos se describen como que tienen la estructura de la fórmula X: en donde Ar1 es (1 ) arileno o (2) heteroarileno, en donde el arileno y el heteroarileno están sustituidos opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados de Ra; Ar2 es (1 ) arilo orto sustituido o (2) heteroarilo orto sustituido, en donde el sustituyente orto se selecciona de R; y el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente de manera adicional con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de Ra¡ X e Y son de manera independiente O, S¡ N Rh, s GH2; Z es O o S; n es de 0 a 3; R es (1 ) alquilo de C3-10 sustituido opcionalmente con 1-4 grupos seleccionados de halo y cicloalquilo de C3-6, (2) alquenilo de C3-10, o (3) cicloalquilo de C3-8; Ra es (1 ) alcanoilo de C1.5, (2) alquilo de d-5, (3) alquenilo de C2-15, (4) alquinilo de C2-15, (5) halo, (6) ORb, (7) arilo, o (8) heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoilo están sustituidos opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de Rc, y el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de Rd; Rb es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-MO, (3) alquenilo de C2-io, (4) alquinilo de C2-io. (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de C-|.5, (8) heteroarilalquilo de Ci_5, (9) cicloalquilo de C1-5, (10) cicloalquilo de C3-8 en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rc, y el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rd; o R° es (1 ) halo, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) CN, (5) N02, (6) ORf, (7) S(0)mRf, m = 0, 1 ó 2, con la condición de que Rf no es H cuando m es 1 ó 2; (8) NRfRf, (9) NRfCORf, NRfC02Rf, NRfCON(Rf)2, NR S02Rf, con la condición de que Rf no es H, (13) CORf, (14) C02Rf, (15) CON(Rf)2, (16) S02N(Rf)2, (17) OCON(Rf)2, o (18) cicloalquilo de C3-8 en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo o alquilo de C-i.6'. Rd es (1 ) un grupo seleccionado de Rc, (2) alquilo de C1- 0, (3) alquenilo de C2-10, (3) alquenilo de C2-io> (4) alquinilo de C2-io, (5) arilalquilo de C- O, o (6) heteroarilalquilo de Ci-io, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están sustituidos opcionalmente con un grupo seleccionado de manera independiente de Re; Re es (1 ) halógeno, (2) amino, (3) carboxilo, (4) alquilo de Ci-4, (5) alcoxi de Ci-4, (6) hidroxi, (7) arilo, (8) arilalquilo de C-M, o 0) ariloxi; Rf es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de CMO, (3) alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2-10. (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de C-1.15, (8) heteroarilalquilo de C (9) alcanoilo de C1-15, (10) cicloalquilo de C3-8; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados de Re; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los agonistas de los PPARy que son útiles en la presente invención, pueden proporcionarse por cualquier fuente, siempre que el agonista de PPARy sea farmacéuticamente aceptable. Los agonistas de los PPARy pueden aislarse y purificarse a partir de fuentes naturales o pueden sintetizars — Los_agonistas-de_los-PEARy-son, de manera preferida, de una calidad y pureza que es convencional en el mercado para utilizarse en los productos farmacéuticos. Otro componente de la combinación de la presente invención en un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. Los términos "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2" o "inhibidor selectivo de la Cox-2", los cuales pueden utilizarse de manera indistinta aquí, abarcan los compuestos, los cuales inhiben de manera selectiva la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1 , y también pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En la práctica, la selectividad del inhibidor de la Cox-2, varía dependiendo de la condición sobre la cual se realiza la prueba y sobre los inhibidores que están siendo probados. Sin embargo, para los propósitos de esta especificación, la selectividad de un inhibidor de la Cox-2 puede medirse como una relación del valor Cl50 in vitro o in vivo para la inhibición de la Cox-1 , dividido por el valor Cl50 para la inhibición de la Cox-2 (Cox-1 CI50/Cox-2 Cl50). Un inhibidor selectivo de la Cox-2 es cualquier inhibidor para el cual la relación de la CI5o de la Cox-1 a la Cl50 de la Cox-2 es mayor que 1. En las modalidades preferidas, esta relación es mayor que 2, de manera más preferida mayor que 5, aún de manera más preferida mayor que 10, todavía de manera más preferida mayor que 50, y de manera más preferida todavía, mayor que 100.
Como se utiliza aquí, el término "Cl50", se refiere a la concentración de un compuesto que se requiere para producir el 50% de la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 preferidos de la presente invención, tienen una CI50 de ciclooxigenasa-2 de menos que aproximadamente 1 µ?, de manera más preferida de menos que aproximadamente 0.5 µ?, y aún de manera más preferida de menos que 0.2 µ?. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 preferidos, tienen una Cl50 de la ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 1 µ?, y de manera más preferida mayor que 20 µ?. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos laterales inducidos por los NSAID comunes. También incluidos dentro del alcance de la presente invención, están los compuestos que actúan como profármacos de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Como se utiliza aquí, con referencia a los inhibidores selectivos de la Cox-2, el término "profármaco", se refiere a un compuesto químico que puede convertirse en un inhibidor selectivo de la Cox-2 activo mediante procesos metabólicos o químicos simples dentro del cuerpo del sujeto. Un ejemplo de un inhibidor selectivo de la Cox-2, es el parecoxib, el cual es un profármaco terapéuticamente efectivo del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico, valdecoxib. Un ejemplo de un profármaco inhibidor selectivo de la Cox-2 preferido es el parecoxib sódico. Una clase de profármacos de inhibidores de la Cox-2, se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,932,598. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo de la Cox-2, meloxicam, Fórmula B-1 (número de registro CAS 71125-38-7) o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo del mismo.
En otra modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 puede ser el inhibidor selectivo de la Cox-2 RS 57067, 6-[[5- (4-clorobenzoil)- ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-pihdacinona, Fórmula B- 2 (número de registro CAS 179382-91-3) o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo del mismo.
En otra modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es de la clase estructural del cromeno/cromano, que es un benzopirano sustituido o un análogo de benzopirano sustituido, y aún de manera más preferida, seleccionado del grupo que consiste de benzotiopiranos, dihidroquinolinas o dihidronaftaleno sustituidos, que tienen la estructura de cualquiera de uno de los compuestos que tienen una estructura mostrada por las Fórmulas generales I, II, III, IV, V y VI, mostradas a continuación, y poseen, a manera de ejemplo y sin limitación, las estructuras descritas en el Cuadro 3, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, esteres, amidas y profármacos de los mismos. Los benzopiranos que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen derivados de benzopirano sustituidos, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,271 ,253. Una de tales clases de compuestos, se define mediante la fórmula general mostrada a continuación en las fórmulas I: en donde X1 se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo de CrC3, (fenilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1 -C3, acilo y carboxialquilo de CrC6; en donde cada uno de Rb y Rc, son seleccionados de manera independiente de hídrido, alquilo de C1 -C3, fenilalquilo de C C3, perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de C C6, alcoxi de C-i-C-6, nitro, ciano y cianoalquilo de CrC3; o en donde CRbRc forma un anillo de cicloalquilo de 3-6 miembros; en donde R1 se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo de Ci-C6 y alcoxicarbonilo de C1-C6; en donde R2 se selecciona de hídrido, fenilo, tienilo, alquilo de Ci-C6 y alquenilo de C2-C6; en donde R3 se selecciona de perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de C C6, alcoxi de C1-C6, nitro, ciano y cianoalquilo de C1-C3; en donde R4 es uno o más radicales seleccionados de manera independiente de hídrido, halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, arilalquílo de CrC3, arilalquinilo de C2-Ce, arílalquenilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, metilendioxi, alquiltio de d-C6> alquilsulfinilo de CrC6, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi de C C6-alquilo de C-i-C-6, arilalquiloxi de C C6, heteroarilalquiloxí de Ci-C6, arilalcoxi de CrC6-alquilo de CrC6, haloalquilo de C C6, haloalcoxi de C C6, haloalquiltio de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de CrC6, haloalquilsulfonilo de C C6, (haloalquil de C C3)hidroxialquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C C6, hidroxiiminoalquilo de C Ce, alquilamíno de C C6, arilamino, arilalquilamino de C1-C6, heteroarilamino, heteroarilalquilamino de CrC6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C C6, arilamínosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo de C C6, heteroarilalquilaminosulfonilo de Ci-C6, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo de Ci-C6, arilalquilsulfonilo de C C6, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, arilalquilcarbonilo de C C-6, heteroarilalquilcarbonilo de C1-C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C-1-C1 , formilo, haloalquilcarbonilo de Ci-C6 y alquilcarbonilo de CrC6; y en donde los átomos A1, A2, A3 y A4 en el anillo A, se seleccionan de manera independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en donde R4 junto con el anillo A forman un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolicinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra clase de derivados de benzopirano que puede servir como el inhibidor selectivo de la Cox-2 de la presente invención, incluye un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II: en donde X2 se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo de CrC3, (fenilo opcionalmente sustituido)-alquilo de Ci-C3) alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, acilo y carboxialquilo de C C6; en donde cada uno de Rb y Rc son seleccionados de manera independiente de hidrido, alquilo de C1-C3, fenilalquilo de C1-C3, perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de CrC6, alcoxi de Ci-C6, nitro, ciano y cianoalquilo de C1-C3; o en donde CRcRb forma un anillo de ciclopropilo; en donde R5 se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquiisulfonilaminocarbonilo de CrC6 y alcoxicarbonilo de Ci-C6; en donde R6 se selecciona de hidrido, fenilo, tienilo, alquinilo de C2-C6 y alquenilo de C-2-C-6; en donde R7 se selecciona de perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de CrC6, alcoxi de C1-C6, nitro, ciano y cianoalquilo de C1-C3; en donde R8 es uno o más radicales seleccionados de manera independiente de hidrido, halo, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, arilalquilo de CrC3> arilalquinilo de C2-C6, arilalquenilo de C2-C6, alcoxi de C C6, metilendioxi, alquiltio de CTC6, alquilsulfinilo de CrC6, -0(CF2)20-, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi de CrC6-alquilo de Ci-C6, arilalquiloxi de CrC6, heteroarilalquiloxi de C^Ce, arilalcoxi de C C6-alquilo de CrC6, haloalquilo de C-i-C6, haloalcoxi de C C6, haloalquiltio de CrC6, haloalquilsulfinilo de CrC6, haloalquilsulfonilo de CrC6) (haloalquilhidroxialquil de C C3) de C1-C3, hidroxialquilo de C C6, hidroxiiminoalquilo de Ci-C6> alquilamino de C C6, arilamino, arilalquilamino de C1-C6, heteroarilamino, heteroarilalquilamino de C C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C C6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo de Qi Qe,. heteroarilalquilaminosulfonilo de C C6) heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo de C1-C6, arilalquilsulfonilo de C C6, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, arilalquilcarbonilo de C C6, heteroarilalquilcarbonilo de Ci-C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-C6, formilo, haloalquilcarbonilo de Ci-C6 y alquilcarbonilo de CrC6; y en donde los átomos D , D2, D3 y D4 en el anillo D, se seleccionan de manera independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de D1, D2, D3 y D4 sean carbono; o o en donde R8 junto con el anillo D forman un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolicinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros inhibidores selectivos de la Cox-2 útiles en la práctica de la presente invención, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,034,256 y 6,077,850. La fórmula general para esos compuestos se muestra en la fórmula III: La Fórmula III es: en donde X3 se selecciona del grupo que consiste de O o S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H y arilo; en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R 1 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de uno o más radicales seleccionados de H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R12 junto con el anillo E forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y que incluye los diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos de los mismos.
Una clase relacionada de compuestos útiles como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en la presente invención se describen por las Fórmulas IV y V: en donde X4 se selecciona de O o S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R13 se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R14 se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R15 es uno o más radicales seleccionados de hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R15 junto con el anillo G forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La Fórmula V es: en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de O o S o NRb; Rb es alquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, aminocarbonilo, alquiisulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R 7 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arito, en donde el haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, cada uno está, de manera independiente, sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo. alquilsulfonilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R18 junto con el anillo A forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior y fenilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilamínosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, alquilsulfonilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o en donde R18 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R16 es carboxilo; R17 es haloalquilo inferior; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonílo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o en donde R18 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona del grupo que consiste de fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometílo, y trifluorometilo; y R es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidrido, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ter-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N.N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo y fenilo; o en donde R2 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo y pentafluoroetilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidrido, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-met¡lprop¡lam¡nosulfonilo, N-morfolinosulfon¡lo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo y fenilo; o en donde R18 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o profármaco de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, también puede ser un compuesto que tiene la estructura de Fórmula VI: en donde: X6 se selecciona del grupo que consiste de O y S; R19 es haloalquilo inferior; R20 se selecciona del grupo que consiste de hídrido y halo; R21 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonílo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros y heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros; R se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior y arilo; y R23 se selecciona del grupo que consiste del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior y arilo; o un isómero o profármaco de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula VI, en donde: X6 se selecciona del grupo que consiste de O y S; R19 se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo y pentafluoroetilo; R20 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, cloro y flúor; R21 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, ¡sopropilamínosulfonilo, metilamínosulfonilo, bencilaminosulfonílo, feniletílaminosulfonilo, metílpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo y morfolinosulfonilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, metoxi, dietilamino y fenilo; y R23 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi y fenilo; o un isómero o profármaco de los mismos.
CUADRO 3 Ejemplos de los Inhibidores Selectivos de la Cox-2 del Cromeno Los ejemplos de los compuestos específicos que son útiles para el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 incluyen (sin limitación): a1 ) 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo(1 ,2- a)piridina; a2) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona; a3) 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-3-(trifluorometil)- pirazol; a4) 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3- (trifl uorometil )pirazol ; a5) 4-(5-(4-c!orofenil)-3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida a6) 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida; a7) 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfon-amida; a8) 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfon-amida; a9) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencen-sulfonamida; a10) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencen-sulfonamida; b1 ) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -il)-bencensulfonamida; b2) 4-(4-cloro-3,5-difenil-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida b3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; b4) 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfon-amida; b5) 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencen-sulfonamida; b6) 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-bencensulfonamida; b7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencen-sulfonamida; b8) 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencen-sulfonamida; b9) 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; b10) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; c1 ) 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfon-amida; c2) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]-bencensulfonamida; c3) 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]bencen-sulfonamida; c4) 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fIuoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; c5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; c6) 4-[4-cloro-5-fenil- H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; c7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; c8) 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; c9) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno; c10) 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencen-sulfonamida; d1 ) 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno; d2) 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]-hept-5-eno; d3) 4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)esp'iro[2.4]hept-5-en-5-'il]-bencensulfonamida; d4) 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-espiro[2.4]hept-5-eno; d5) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-espiro[2.4]hept-5-eno; d6) 4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencen-sulfonamida; d7) 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-sulfonilfenil)tiazol; d8) 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; d9) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; d10) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; e1 ) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol; e2) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol; e3) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)-tiazol; e4) 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]tiazol; e5) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-tnfluorometiltiazol; e6) 1-metilsulfonil-4-[1 ,1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno; e7) 4-[4-(4-fluorofenil)-1 , -dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]-bencensulfonamida; e8) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta- 4,6-dieno; e9) 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencen-sulfonamida; e10) 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-3-carbonitrilo; f1 ) 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-pindin-3-carbonitrilo; f2) 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metNsulfonil)fenil]-2-fenil-piridin-3-carbonitrilo; f3) 4-[2-(4-met¡lp¡r¡din-2-¡l)-4-(trifIuoromet¡l)-1 H-¡m¡dazol-1-iljbencensulfonamida; f4) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida; f5) 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida; f6) 3-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f7) 2-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f8) 2-metil-4-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f9) 2-metil-6-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f10) 4-[2-(6-metilpindin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida; g1 ) 2-(3,4-difluorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluoro-metil)-1 H-im¡dazol; g2) 4-[2-(4-met¡lfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencen-sulfonamida; g3) 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol; g4) 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1 H-imidazol; g5) 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol; g6) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4- (trifluorometil)-l H-imidazol; g7) 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol; g8) 2-(4-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol; g9) 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; g10) 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluoro-metil)-1 H-imidazol; h1 ) 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonamida; h2) 2-(3-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol; h3) 4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencen-sulfonamida; h4) 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol; h5) 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluoromet¡l-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; h6) 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1 H-irnidazol-1 -il]bencensulfon-amida; h7) 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida; h8) 1 -alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol; h10) 4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il]bencensulfonamida; ¡1 ) N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-1-il]acetamida; i2) acetato de [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]etilo; ¡3) 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -(2-feniletil)-1 H-pirazol; ¡4) 4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-fen¡letil)-5-(trifluorometil)pirazol; ¡5) 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(tnfluoro-met¡l)-1 H-pirazol; ¡6) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-trifluoromet¡l-1 H- ¡midazol; i7) 4-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol; ¡8) 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; i9) 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-6-(trifluoro-metil)p¡r¡dina; 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-2-(2-propiniloxi)-6- (tnfluorometil)piridina; j1 ) 2-bromo-5-(4-fluorofen¡l)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; j2) 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencen-sulfonamida; j3) 1 -(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno; j4) 5-d¡fluoromet¡l-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil¡soxazol; j5) 4-[3-etil-5-fen¡lisoxazol-4-il]bencensulfonamida; j6) 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; j7) 4-[5-h¡droximetil-3-fenilisoxazol-4-¡l]bencensulfonam¡da; j8) 4-[5-metil-3-fen¡l-¡soxazol-4-il]bencensulfonamida; j9) 1 -[2-(4-fluorofenil)c¡clopenten-1 -N]-4-(metilsulfonil)-benceno; j10) 1 -[2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)c¡clopenten-1 -il]-4-(met¡lsulfonil)-benceno; k1 ) 1-[2-(4-clorofen¡l)c¡clopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno k2) 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)-benceno; k3) 1 -[2-(4-trifluoromet¡lfen¡l)c¡clopenten-1 -il]-4-(metilsulfon¡l)-benceno; k4) 1-[2-(4-metilt¡ofen¡l)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfon¡l)-benceno; k5) 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-d¡met¡lciclopenten-1 -il]-4-(metil-sulfon¡l)benceno; k6) 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-d¡metüciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; k7) 1 -[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclopenten-1 -il]-4-(met¡l-sulfonil)benceno¡ k8) 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; k9) 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 -N]bencensulfonamida; k10) 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]bencensulfonamida; 11 ) 1 -[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 -N]-4-(met¡lsulfon¡l)-benceno; 12) 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1 -¡l]-4-(metilsulfonil)-benceno; 13) 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; 14) 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -¡l]-4-(met¡l-sulfon¡l)benceno; 15) 4-[2-(3-cloro-4-fIuorofen¡l)ciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; 16) 4-[2-(2-metilp¡rid¡n-5-il)c¡clopenten-1 -il]bencensulfonam¡da; 17) acetato de 2-[4-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-oxazol-2-¡l]-2-benc¡l etilo; I8) ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético; 19) 2-(ter-butil)-4-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]oxazol; 110) 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-2-feniloxazol; m1 ) 4-(4-fluorofenil)-2-met¡l-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y m2) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-tr¡fluorometil-4-oxazolil]-bencensulfonamida. m3) ácido 6-cloro-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; m4) ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxilico; m5) ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m6) 6-cloro-7-(1 ,1-dimetileti!)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m7) ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzo-piran-3-carboxílico; m8) ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxílico¡ m9) ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; m10) ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n1 ) ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n2) ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n3) ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n4) ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzop¡ran-3-carboxílico; n5) ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n6) ácido 6,8-bís(dímetiletil)-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico; n7) ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n8) ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n9) ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; n10) ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; o1 ) ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carbo ílico; ácido 6, 7-dicloro-2-trifIuorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; o3) ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; o4) ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2, 1 -b]piran-3-carboxílico; o5) ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 06) ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 07) ácido 8-cloro-6-metox¡-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 08) ácido 6-bromo-8-cloro-2-thfluorometíl-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; o9) ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; o10) ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p1 ) ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; P2) ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p3) ácido 6-bromo-8-metoxi-2-tr¡fluorometil-2H-1 -benzop¡ran- 3-carboxilico; p4) ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p5) ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p6) ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p7) ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p8) ácido 6-[(1 -dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p9) ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxilico; p10) ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; q1 ) ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; q2) ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; q3) ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; q4) ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxilico; q5) ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q6) ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q7) ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H- 1-benzopiran-3-carboxílico; q8) ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q9) ácido 6-iodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; q10) ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran- 3-carboxilico; r1 ) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metil-sulfonil-2(5H)-fluranona; r2) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxilico; r3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; r4) 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; r5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; r6) 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenilH-trifluorometil-1 H-irnidazol-2-il]piridina; r7) 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina; r8) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonamida; r9) 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; r10) 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; s1 ) [2-trifluorometil-5-(3,4-difIuorofenil)-4-oxazolil]bencen-sulfonamida; s2) 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencensulfonamida; o s3) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-tnfluorometil)-4-oxazolil]-bencensulfonamida; o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. En una modalidad preferida adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa puede seleccionarse de la clase de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tricíclicos, representados por la estructura general de la fórmula VII: en donde: Z1 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo parcialmente no saturado o no saturado y anillos carbocíclicos parcialmente no saturados o no saturados; R24 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R24 está sustituido opcionalmente en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo o amino; y R26 se selecciona del grupo que consiste de un radical seleccionado de H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquila minoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, |\|^_ alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o un profármaco de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 representado por la Fórmula VII anterior, se selecciona del grupo de compuestos ilustrados en el Cuadro 4, el cual incluye celecoxib (B-18), valdecoxib (B-19), deracoxib (B-20), rofecoxib (B-21 ), etoricoxib (MK-663; B-22), JTE-522 (B-23), o un profármaco de los mismos. La información adicional acerca de los ejemplos seleccionados de los inhibidores selectivos de la Cox-2 discutidos anteriormente, puede encontrarse como sigue: celecoxib (CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653, y en la Patente de E.U.A. No. 5,466,823); deracoxib (CAS RN 169590-41-4); rofecoxib (CAS RN 16201 1 -90-7); compuesto B-24 (Patente de E.U.A. No. 5,840,924); compuesto B-26 (WO 00/25779); y etoricoxib (CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218 y en la WO 98/03484).
CUADRO 4 Ejemplos de Inhibidores Selectivos de la COX-2 Tricíclicos En una modalidad mas preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la Cox-2 se selecciona del grupo que consiste de celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En una modalidad preferida de la invención, el parecoxib (Véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,932,598), que tiene la estructura mostrada en B-24, el cual es un profármaco terapeúticamente efectivo del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico valdecoxib, B-19, (Véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,633,272), puede ser ventajosamente empleado como una fuente de un inhibidor de ciclooxigenasa.
Una forma preferida del parecoxib es el parecoxib sódico. En otra modalidad de la invención, el compuesto ABT-963 tiene la fórmula B-25, que ha sido previamente descrita en la Publicación Internacional número WO 00/24719, es otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico, el cual puede emplearse ventajosamente.
En una modalidad adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa puede seleccionarse de la clase de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 derivados del ácido fenilacético, representados por la estructura general de Fórmula VIII: en donde: R27 es metilo, etilo o propilo; R28 es cloro o flúor; R29 es hidrógeno, flúor o metilo; R30 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R31 es hidrógeno, flúor o metilo; y R32 es cloro, flúor, trifluorometilo, metilo o etilo, con la condición de que R28, R29, R30 y R31 no son todos flúor cuando R27 es etilo y R30 es H. Un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 derivado del ácido fenilacético que se describe en la WO 99/1 1605, es un compuesto que tiene la estructura mostrada en la Fórmula VIII, en donde: R27 es etilo; R28 y R30 son cloro; R y R son hidrógeno; y R es metilo. Otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 derivado del ácido fenilacético es un compuesto que tiene la estructura mostrada en la Fórmula VIII, en donde: R27 es propilo; R28 y R30 son cloro; R29 y R31 son metilo; y R32 es etilo. Otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 derivado del ácido fenilacético que se describe en la WO 02/20090, es un compuesto que se refiere como COX-189 (también llamado lumiracoxib), que tiene el No. de Reg. CAS 220991-20-8, y que tiene la estructura mostrada en la Fórmula VIII, en donde: R27 es metilo; R28 es flúor; R32 es cloro; y R29, R30 y R3 son hidrógeno. Los compuestos que tienen una estructura similar a aquélla mostrada en la Fórmula VIII, la cual puede servir como el inhibidor selectivo de la Cox-2 de la presente invención, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,310,099, 6,291 ,523 y 5,958,978.
Otros inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que pueden utilizarse en la presente invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula IX, en donde el grupo J es un carbociclo o un heterociclo. Las modalidades preferidas tienen la estructura: en donde: X es O; J es 1-fenilo; R33 es 2-NHSO2CH3; R34 es 4-NO2; y no hay un grupo R35 (nimesulida), y X es O; J es 1-oxo-inden-5-ilo; R33 es 2-F; R34 es 4-F; y R35 es 6-NHSO2CH3, (flosulida); y X es O; J es ciclohexilo; R33 es 2-NHS02CH3; R34 es 5-NO2; y no hay un grupo R35, (NS-398); y X es S; J es 1-oxo-inden-5-ilo; R33 es 2-F; R34 es 4-F; y R35 es 6-N"SO2CH3»Na+, (L-745337); y X es S; J es tiofen-2-ilo; R33 es 4-F; no hay un grupo R33; y R35 es 5-NHSO2CH3, (RWJ-63556); y X es O; J es 2-oxo-5(R)-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)furan-(5H)-3-ilo; R33 es 3-F; R34 es 4-F; y R35 es 4-(p-S02CH3)C6H4, (L-784512).
La información adicional sobre las aplicaciones del inhibidor selectivo de la Cox-2 N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metan sulfonamida (NS-398, CAS RN 123653-1 1-2), que tiene una estructura como la mostrada en la fórmula B-26, ha sido descrita por ejemplo, por Yoshimi, N. et al., en Japanese J. Cáncer Res., 90(4):406-412 (1999); Falgueyret, J. -P. et al., en Science Spectra, disponible en: http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm (Junio 6, 2001 ); e Iwata, K. ef al., en Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191-194 (1997).
Una evaluación de la actividad antiinflamatoria del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, RWJ 63556, en un modelo canino de inflamación, fue descrita por Kirchner et al., en J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997). Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen derivados de diarilmetilidenfurano que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,180,651. Tales derivados de diarilmetilidenfurano tienen la formula general mostrada a continuación en la fórmula X: en donde: los anillos T y M, son de manera independiente: un radical fenilo, un radical naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado a partir de un anillo de hidrocarbono saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, al menos uno de los sustituyentes Q1, Q2, L o L2 es: un grupo -S(0)n-R, en el cual n es un número entero igual a 0, 1 ó 2 y R es: un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -S02NH2; y está localizado en la posición para, |os_otros_so_n ,_de Lman.ej:aJndep.endiente_: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, o un radical O-alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o Q1 y Q2 o L1 y L2 son un grupo metilendioxi; y R36, R37, R38 y R39, son de manera independiente: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o, R36, R37 o R38, R39 son un átomo de oxígeno, o R36, R37 o R38, R39, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de hidrocarbono que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o un isómero o profármaco de los mismos. Los materiales particulares que están incluidos en esta familia de compuestos, y los cuales pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en la presente invención, incluyen la N-(2- ciclohexiloxinitrofen¡l)metan sulfonamida, y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furaniliden)metil]bencensulfonam¡da. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en la presente invención incluyen darbufelona (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,034,256), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,180,651 ), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-74873 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico (Glaxo Wellcome), y S-2474 (Shionogi). La información acerca del S-33516, mencionado anteriormente, puede encontrarse en Current Drugs Headline News, en http://www.cu rrent-drugs.com/NEWS/lnflam1.htm, 10/04/2001 , en donde se reporta que el S-33516 es un derivado de la tetrahidroisoinda, la cual tiene valores de Cl50 de 0.1 y 0.001 mM contra la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2, respectivamente. En la sangre completa humana, se reportó que el S-33516 se reportó que tiene un ED50 =0.39 mg/kg. Los compuestos que pueden actuar como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 incluyen compuestos de unión múltiple que contienen de 2 a 10 ligandos enlazados covalentemente a uno o más enlazantes, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,395,724.
Los compuestos que pueden actuar como inhibidores de ciclooxigenasa-2 incluyen ácido linoleico conjugado, que se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,077,868. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen compuestos heterocíclicos aromáticos de oxazol, que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,994,381 y 6,362,209. Tales compuestos heterocíclicos aromáticos de oxazol tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XI: en donde: Z2 es un átomo de oxígeno; uno de R40 y R41 es un grupo de la fórmula en donde: R es alquilo inferior, amino o alquilamino inferior; y R44, R45, R46 y R47 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, hidroxi o amino, con la condición de que al menos uno de R44, R45, R46 y R47 no es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente; y R30 es un alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores selectivos de la Cox-2 que son útiles en el método y composiciones objeto, pueden incluir los compuestos que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,080,876 y 6,133,292, y se describen por la fórmula XII: en donde: Z3 se selecciona del grupo que consiste de (a) alquilo de C1-6 lineal o ramificado, (b) alcoxi de C-i-6 lineal o ramificado, (c) fenilo o naftilo no sustituido, mono, di o trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, (3) alcoxi de C1-3, (4) CN, (5) fluoroalquilo de Ci-3 (6) alquilo de Ci-3, (7) -C02H; R48 se selecciona del grupo que consiste de NH2 y CH3, R49 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de 0?-6 no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-6> y cicloalquilo de C3-6; R50 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci-6 no sustituido o sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor; y cicloalquilo de C3-6; con la condición de que R49 y R50 no son los mismos. Los materiales que pueden servir como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, incluyen las piridinas que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,369,275, 6,127,545, 6,130,334, 6,204,387, 6,071 ,936, 6,001 ,843 y 6,040,450, y las cuales tienen la fórmula general, descritas por la fórmula XIII: en donde: R51 se selecciona del grupo que consiste de: (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(0)CF3, (d) NHCH3; Z4 es un fenilo o piridilo mono, di o trisustituido (o el N óxido de los mismos), en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) halo, (c) alcoxi de C1-6, (d) alquiltio de Ci-6, (e) CN, (f) alquilo de Ci-6, (g) fluoroalquilo de C^e, (h) N3, (i) -C02R53, (j) hidroxi, (k) -C(R5 )(R55)-OH, (I) alquilo de C1-6-C02-R56, (m) fluoroalcoxi de C^; R52 se selecciona del grupo que consiste de: (a) halo, (b) alcoxi de Ci-6, (c) alquiltio de Ci-6> (d) CN, (e) alquilo de Ci.6> (f) fluoroalquilo de Ci_6, (g) N3, (h) -C02R57, (i) hidroxi, G) -C(R58)(R59)-OH, (k) alquilo de C1-6-C02-R60, (I) fluoroalcoxi de Ci-6, (m) N02> (n) NR61R62, y (o) NHCOR63; R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R6 , R62, R63, se seleccionan ependiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, y (b) alquilo de Ci-6; o R54 y R55, R58 y R59 o R61 y R62 junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los derivados de diarilbenzopirano que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,340,694. Tales derivados de diarilbenzopirano tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XIV: en donde: X8 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R64 y R65, idénticos o diferentes cada uno del otro, son de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior de Ci-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo nitrilo o un grupo carboxilo; número entero de 0-2, R68 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior de C C6, o un grupo de la fórmula: NR69R70, en donde R69 y R70, idénticos o diferentes uno del otro, son de manera independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior de d-C6; y R67 es oxazolilo, benzo[b]tienilo, furanilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, benzofuranilo, pirazolilo, pirazolilo sustituido con un grupo alquilo inferior de C C6, indanilo, piracinilo o un grupo sustituido representado por las siguientes estructuras: en donde: R hasta R , idénticos o diferentes uno del otro, son de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior de Ci-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo nitro, un grupo de fórmula: S(0)nR68, un grupo de la fórmula: NR69R70, un grupo trifluorometoxi, un grupo nitrilo, un grupo carboxilo, un grupo acetilo o un grupo formilo, en donde n, R68, R69 y R70 tienen el mismo significado como se definió para R66 anteriormente; y R75 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior de C C5, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo carboxilo o un grupo acetilo. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen las 1 -(4-sulfamilaril)-3-sustituida-5-aril-2-pirazolinas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,376,519. Tales 1-(4-sulfamilaril)-3-sustituida-5-ar¡l-2-pirazolinas tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XV: en donde: X9 se selecciona del grupo que consiste de trihalometilo de d-C6) de manera preferida trifluorometilo; alquilo de C C6; y un grupo fenilo sustituido o disustituido opcionalmente de fórmula XVI: en donde: R77 y R78 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, de manera preferida cloro, flúor y bromo; hidroxilo; nitro; alquilo de Ci-C6, de manera preferida alquilo de C C3; alcoxi de C-1-C-6, de manera preferida alcoxi de Ci-C3; carboxi; trihaloalquilo de CrC6, de manera preferida trihalometilo, de manera más preferida trifluorometilo; y ciano; Z5 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y no sustituido. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los heterociclos que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,153,787. Tales heterociclos tienen las fórmulas generales mostradas a continuación en las fórmulas XVII y XVIII: en donde: R79 es un alquilo de C^2 mono, di o trisustituido, o un alquenilo de C-2-10 no sustituido o mono, di o trisustituido lineal o ramificado, o un alquinilo de C2.io no sustituido o mono, di o trisustituido lineal o ramificado, o un cicloalquenilo de C3-12 no sustituido o mono, di o trisustituido, o un cicloalquinilo de C5-12 no sustituido o mono, di o trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (a) halo, seleccionado de F, Cl, Br e I, (b) OH, (c) CF3, (d) cicloalquilo de C3-6, (e) =0, (f) dioxolano, (9) CN; y R80 se selecciona del grupo que consiste de: (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(0)CF3, (d) NHCH3; R81 y R82 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de Ci.-i0; o R8 y R82 junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos. La Fórmula XVIII es: XVIII X10 es flúor o cloro. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen piridinas 2,3,5- trisustituidas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,046,217. Tales piridinas tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XIX: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X11 se selecciona del grupo que consiste de: (a) O, (b) S, (c) enlace; n es 0 ó 1 ; R83 se selecciona del grupo que consiste de: (a) CH3, (b) NH2> (c) NHC(0)CF3; R84 se selecciona del grupo que consiste de: (a) halo, (b) alcoxi de Ci-6, (c) alquiltio de Ci-6, (d) CN, (e) alquilo de Ci-6, (f) fluoroalquilo de CI-R. (g) N3, (h) -C02R92, (i) hidroxi, (j) -C(R93)(R94)-OH, (k) alquilo de d.e-COs-R95, (i) fluoroalcoxi de d-6, (m) N02, (n) NR95R97, (o) NHCOR98; R85 a R98 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C1-6; o R85 y R89, o R89 y R90 junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, o R85 y R87 están unidos para formar un enlace. Una modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde X es un enlace. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde X es O. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórniu laJ<lX,_es_aqu é_lla_e jrj_donde _X es_S_ Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde R es CH3. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde R84 es halo o fluoroalquilo de C1-6. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen heterociclos bicíclicos de diarilo, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,329,421. Tales heterociclos bicíclicos de diarilo tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XX: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: -A5=A6-A7=A8- se selecciona del grupo que consiste de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-CH2-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-CH2-CH2, -C(O)-CH2-CH2-CH2, (c) -CH2-CH2-C(Q)-, -CH2-C(Q)-CH7-. -C(0)-CH?-CH9- (d) -CH2-CH2-0-C(OK CH?-0-C(0)-CH?-. -0-C(0)-CH?-CH2- (e) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-OCH2-, -C(0)-0-CH2-CH2- (f) -C(R105)2-O-C(O)-, -C(O)-O-C(R105)2-, -O-C(O)-C(R105)2 -C(R 05)2-C(O)-O-, (g) -N=CH-CH=CH-, (h) -CH=N-CH=CH-, (i) -CH=CH-N=CH-, 0) -CH=CH-CH=N-, (k) -N=CH-CH=N-, (I) -N=CH-N=CH-, (m) -CH=N-CH=N-, (n) -S-CH=N-, (o) -S-N=CH-, (p) -N=N-NH-, (q) -CH=N-S-, y (r) -N=CH-S-; R99 se selecciona del grupo que consiste de: (a) S(0)2CH3> (b) S(0)2NH2l (c) S(0)2NHCOCF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2> (g) P(0)(CH3)OH, y (h) P(0)(CH3)NH2; R100 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C1-6, (b) cicloalquilo de C3-7, (c) fenilo o naftilo mono o disustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, incluyendo F, Cl, Br, I, (3) alcoxi de C^.&, (4) alquiltio de C -6, (5) CN, (6) CF3, (7) alquilo de Ci-6, (8) N3, (9) -C02H, (10) -C02-alquilo de C -4, (1 1 ) -C(R103)(R104)-OH, (12) -C(R103)(R 04)-O-alquilo de Ci-4, y (13) alquilo de C1-6-C02-R106; (d) heteroarilo mono o disustituido, en donde el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 átomos, el anillo tiene un heteroátomo el cual es S, O o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos ^e_J^adi^iojTalesi_o_e[ heteroarilo es un anillo monocíclico de 6 átomos, el anillo tiene un heteroátomo, el cual es N, y opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N adicionales; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo, (3) alquilo de Ci-6, (4) alcoxi de C1-6, (5) alquiltio de Ci.6, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R103)(R104)-OH, y (10) -C(R103)(R104)-O-alquilo de C1-4; (e) benzoheteroarilo, el cual incluye los análogos benzofusionados de (d); R1°i y pi02 son jos sust¡tuyentes residentes en cualquier posición de -A5=A6-A7=A8-, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) CF3> (c) CN, (d) alquilo de C-i_6, (e) -Q3, en donde Q3 es Q4, CQ2H, C(R103)(R104)OH, (f) -0-Q4, (g) -S-Q4, y (h) sustituido opcionalmente: (1 ) alquilo de C1.5-Q3, (2) -O-alquilo de C1 5-Q3, (3) -S-alquilo de Ci-5-Q3, (4) alquilo de C-t-3-0-alquilo de C -3-Q3 (5) alquilo de Ci-3-S-alquilo de C1-3-Q3, (6) alquilo de Ci-5-0-Q4, (7) alquilo de Ci-5-S-Q4, en donde el sustituyente reside en la cadena de alquilo y el sustituyente es alquilo de Ci.3, y Q3 es Q4, C02H, C(R103)(R104)OH, Q4 es C02-alquilo de Ci-4, tetrazolil-5-ilo o C(R103)(R104)O-alquilo de C1-4; R103, R104 y R105, son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de C-i-6; o R103 y R104 junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, o dos grupos R105 sobre el mismo átomo de carbono forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; R106 es hidrógeno o alquilo de d.6; R107 es hidrógeno, alquilo de C -6 o arilo; X7 es O, S, NR107, CQ, C(R107)2, C(R107)(OH), -C(R107)=C(R107)-; -C(R107)=N-; -N=C(R107)-. Los compuestos que pueden actuar como inhibidores de ciclooxigenasa-2, incluyen las sales de 5-amino o un compuesto de amino 1 ,2,3-triazol sustituido, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,239,137. Las sales son de una clase de compuestos de fórmula XXI: en donde: p es de 0 a 2; m es de 0 a 4; y n es de 0 a 5; X13 es O, S, SO, SQ2, CP, CHCN, CH2 o C=NR113, en donde R 13 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior o ciano; y R111 y R112 son de manera independiente halógeno, ciano, trifluorometilo, alcanoilo inferior, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbalcoxi inferior, trifulorometoxi, acetamido, alquiltio inferior, alquiisulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, triclorovinilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo; R 09 es amino, mono o dialquilamino inferior, acetamido, acetimido, ureido, formamido, formamido o guanidino; y R 0 es carbamoilo, ciano, carbazoilo, amidino o N-hidroxicarbamoilo; en donde el alquilo inferior, el grupo alquilo inferior que contiene, alcoxi inferior y alcanoilo inferior contiene de 1 a 3 átomos de carbono. En donde los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la clclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los derivados de pirazol que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,136,831. Tales derivados de pirazol tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXII: XXII en donde: R114 es hidrógeno o halógeno, R115 y R116 son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alcanoiloxi inferior; R1 7 es haloalquilo inferior o alquilo inferior; X14 es azufre, oxígeno o NH; y Z6 es alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior o sulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los derivados sustituidos de benzosulfonamidas que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,297,282. Tales derivados de benzosulfonamida tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXIII: 1 18 R XXIII en donde: X15 denota oxígeno, azufre o NH; R118 es un grupo alquilo o alquiloxialquilo opcionalmente no saturado, Df^onajmer^ ujia_mezcla_sustituida- por- halógeno, alcoxi, oxo o ciano, un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido o mezcla sustituida por halógeno, alquilo, CF3, ciano o alcoxi; R1 9 y R120, independientemente uno del otro, denotan hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo aralquilo, arilo o heteroarilo o un grupo (CH2)N-X16; o R119 y R120, junto con el átomo de N, denotan un heterociclo saturado, parcialmente o completamente no saturado de 3 a 7 miembros con uno o más heteroátomos de N, O o S, los cuales pueden opcionalmente estar sustituidos por oxo, un grupo alquilo, alquilarilo o arilo, o un grupo (CH2)N-X16; X15 denota halógeno, N02, -OR 21 , -COR121 , -CO2R121 , -OCO2R121 , -CN, -CONR121OR122, -CONR121 R122, -SR121 , -S(0)R121 , -S(O)2R121 , -NR12 R122, -NHC(O)R121, -NHS(O)2R121 ; n denota un número entero de 0 a 6; R123 denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 - 1 0 átomos de C, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilcarboxilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o heteroaralquilo, los cuales pueden, opcionalmente ser mono o polisustituidos o mezclas sustituidas por halógeno o alcoxi; R123 denota halógeno, hidroxi, un grupo alquilo, alcoxi, aciloxi o alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, con 1 -6 átomos de C, los cuales pueden, opcionalmente ser mono o polisustituidos por halógeno, N02, -OR121 , -COR121 , -CO2R121 , -OCO2R121 , -CN, -CONR121^R1 1,^C_Q R 1 ^ -SR121, -S(0)R121, -S(0)2R121 , -NR 21R122, -NHC(0)R121 , -NHS(0)2R121, o un grupo polifluoroalquilo; R121 y R122i independientemente uno del otro, denotan hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; y m denota un número entero de 0 a 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen las 3-fen¡l-4-(4(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonas que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,239,173. Tales 3-fenil-4-(4(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonas tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXIV: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: se selecciona del grupo que consiste de (b) -C(0)CH2CH2-, (c) -CH2CH2C(0)-, (d) -CR129(R 29')-0-C(0)-, (e) -C(0)-0-CR129(R129')-, (0 -CH2-NR127-CH2-, (g) -CR129(R129')-NR127-C(0)-, (h) -CR128=CR128'-S-, (¡) -S-CR128=CR128'-, Ü) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (I) -N=CR128-0-, (m) -0-CR4=N-, (n) -N=CR128-NH-, (o) -N=CR128-S-, y (P) -S-CR128=N-, (q) -C(0)-NR127-CR 29(R129')-, (r) -R 27N-CH=CH-, con la condición de que R122 no es -S(0)2CH3, (s) -CH=CH-NR127-, con la condición de que R125 no es -S(0)2CH3) cuando el lado b es un doble enlace, y los lados a y c son enlaces sencillos; y X 7-Y1-Z7-, se selecciona del grupo que consiste de: (a) =CH-0-CH= y (b) =CH-NR127-CH= (c) =N-S-CH= (d) =CH-S-N= (e) =N-0-CH=, (f) =CH-0-N=, (g) =N-S-N= (h) =N-0-N=, cuando los lados a y c son enlaces dobles y el lado b es un enlace sencillo; R125 se selecciona del grupo que consiste de: (a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2, (0 S(0)(NH)NHC(0)CF3> (g) P(0)(CH3)OH, y (h) P(0)(CH3)NH2; R126 se selecciona del grupo que consiste de (a) alquilo de Ci-6, (b) cicloalquilo de C3, C4, C5, C6 y C7, (c) fenilo o naftilo mono, di o trisustituido, en donde el sustituyente se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, (3) alcoxi de Ci-5, (4) alquiltio de Ci-6, (5) CN, (6) CF3, (7) alquilo de Ci-6, (8) N3> (9) -C02H, (10) -C02-alquilo de Ci-4, (1 1 ) -C(R129)(R130)-OH, (12) -C(R129)(R130)-O-alquilo de C1-4, y (13) alquilo de Ci-6-C02-R129; (d) heteroarilo mono, di o trisustituido, en donde el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 átomos, el anillo tiene un heteroátomo el cual es S, 0 o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos de N adicionales, o el heteroarilo es un anillo monocíclico de 6 átomos, el anillo tiene un heteroátomo el cual es N, y opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N adicionales; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo, (3) alquilo de C -6, (4) alcoxi de Ci-6, (5) alquiltio de Ci-6, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R129)(R130)-OH, y (10) -C(R129)(R130)-O-alquilo de C1-4; (e) benzoheteroarilo, el cual incluye los análogos benzofusionados de (d); R127 se selecciona del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c) CN, (d) alquilo de C-|.6, (e) hidroxialquilo de Ci-6, (f) -C(0)-alquilo de C1-6, (9) sustituido opcionalmente: (1 ) alquilo de Ci-5-Q5, (2) alquilo de Ci-3-0-alquilo de C1.3-Q5 (3) alquilo de Ci.3-S-alquilo de Ci.3-Q5, (4) alquilo de C1-5-0-Q5, o (5) alquilo de Ci-5-S-Q5, en dond-3-eJ-sustituyente reside en el alquilo, y el sustituyente es-alquilo de C1.3; (h) -Q5; R128 y R128 son cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c) CN, (d) alquilo de Ci_6, (e) -Q5, (f) -O-Q5; (g) -S-Q5, y (h) sustituido opcionalmente: (1 ) alquilo de Ci-5-Q5, (2) -O-alquilo de Ci-5-Q5, (3) -S-alquilo de Ci-5-Q5, (4) alquilo de Ci-3-0-alquilo de Ci-3-Q5 (5) alquilo de Ci-3-S-alquilo de Ci.3-Q5, (6) alquilo de C1-5-0-Q5, (7) alquilo de C -5-S-Q5, en donde el sustituyente reside en el alquilo, y el sustituyente es alquilo de Ci-3, y manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de Ci-6; o R 29 y R130 o R131 y R132 junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; Q5 es C02H, C02-alquilo de d-4, tetrazolil-5-ilo, C(R 31)(R132)(OH) o C(R131)(R132)(0-alqu¡lo de C1-4); con la condición de que cuando X-Y-Z es -S-CR128=CR128', entonces R128 y R 28 son otros diferentes de CF3. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen compuestos de biciclicarbonil indol, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,303,628. Tales compuestos de biciclicarbonil indol tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXV: & a¾ -sales farmacéuticamente aceptables de los mismes-r-en donde A9 es alquileno de Ci.6 o -NR133-; Z8 es C(=L3)R134, o S02R135; Z9 es CH o N; Z10 e Y2 se seleccionan de manera independiente de -CH2-, O, S y -N-R133; m es 1 , 2 ó 3; q y r son de manera independiente 0, 1 ó 2; X18 se selecciona de manera independiente de halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4 sustituido, hidroxi, alcoxi de d-4, haloalcoxi de Ci-4 sustituido, alquiltio de C- , nitro, amino, mono o di-(alquil de C1-4)amino y ciano; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; L3 es oxígeno o azufre; R133 es hidrógeno o alquilo de Ci-4¡ R134 es hidroxi, alquilo de C^.e, haloalquilo de C1-6 sustituido, alcoxi de C1.6, haloalcoxi de C1.6 sustituido, cicloalcoxi de C3-7, alquilo de Ci.4(cicloalcoxi de C3-7), -NR136R137, alquilfenilo de C1.4-O- o fenil-O-, el fenilo siendo sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo de C-1.4, hidroxi, alcoxi de C1.4 y nitro; R135 es alquilo-de-G^T¾-©-haloalquilo de C-re-stis-tiítHdei-y R136 y R137 so — seleccionan do manera — independiente de hidrógeno, alquilo de d-6 y haloalquilo de Ci_6 sustituido. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención incluyen los compuestos de bencimidazol, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,3 0,079. Tales compuestos de bencimidazol tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXVI: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A10 es heteroarilo seleccionado de un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y opcionalmente contiene de uno a tres átomos de N además del heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N, y opcionalmente que contiene de uno a cuatro átomos de N además del átomo de N; y el heteroarilo está conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través del átomo de carbono sobre el anillo de heteroarilo; ciona-de manera independiente de-frator-al uilo de CrC4, hidroxi, alcoxi de CrC4, haloalquilo de C C4 sustituido, hidroxialquilo de C1-C4 sustituido, (alcoxi de C C4)alquilo de C1-C4, haloalcoxi de C C4 sustituido, amino, N-(alquil de C C4)amino, N,N-di(alquil de CrC4)amino, [N-(alquil de CrC4)amino]alquilo de CrC4, [N,N-di(alquil de C C4)amino]alquilo de C1 -C4, N-(alcanoil de CrC4)amonio, N-(alquil de C C4)(alcanoil de CrC4)amino, N-[(alquil de CrC4)sulfonil]amino, N-[(haloalquilo de C C4 sustituido)sulfonil]amino, alcanoilo de C1-C4, carboxi, (alcoxi de CrC4)carbonilo, carbamoilo, [N-(alquil de CrC4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil de C C4)amino]carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil de CrC4)tio, (alquil de CrC4)sulfinilo, (alquil de CrC4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil de C C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil de CrC4)amino]sulfonilo; X21 se selecciona de manera independiente de halo, alquilo de C-1-C4, hidroxi, alcoxi de C1 -C4, haloalquilo sustituido de C1-C4, hidroxialquilo sustituido de C1-C4, (alcoxi de CrC4)alquilo de C C4, haloalcoxi de C C4 sustituido, amino, N-(alquil de CrC4)amino, N,N-di(alquil de Ci-C4)amino, [N-(alquil de CrC4)amino]alquilo de C C4, [N,N-di(alquil de C C4)amino]alquilo de CrC4, N-(alcanoil de C C4)amino, N-(alquil de Ci-C4)-N-(alcanoil de C C4)amino, N-[(alquil de CrC4)sulfonil]amino, N-[(haloalquilo de CrC4 sustituido)sulfonil]amino, alcanoilo de CrC4, carboxi, (alcoxi de d-C )carbonilo, carbamoilo, [N-(alquil de CrC4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil de CrC4)amino]carbon¡lo, N-carbomoilamino, ciano, nitro, mercapto, (alquil de CrC4)tio, (alquil de Ci-C4)sulfinilo, (alquil do C | C )sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil de C1-C4)amino]sulfon¡lo y [N,N-di(alquil de CrC4)amino]sulfonilo; R138 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C4 de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo hidroxi, alcoxi de CrC4) amino, N-(alquil de d-C4)amino y N,N-di(alquil de CrC4)amino, cicloalquilo de C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C C4, hidroxi, alcoxi de Ci-C4, amino, N- (alquil de Ci-C4)amino y N,N-di(alquil de C-i-C4)amino, cicloalquenilo de C4-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de Ci-C4, hidroxi, alcoxi de Ci-C4, amino, N- (alquil de C C )amino y N,N-di(alquil de C C4)amino, fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de C C4, haloalquilo sustituido de CrC , hidroxialquilo sustituido de C C4, (alcoxi de CrC )alqu¡lo de CrC , haloalcoxi de Ci-C sustituido, amino, N-(alquil de C-i-C4)amino, N,N-di(alquil de C C4)amino, [N-(alquil de CrC4)amino]alquilo de Ci-C4, [N,N-di(alquil de CrC4)amino]alquilo de C C4, N-(alcanoil de C C4)amino, N-[alquilo de il de C1-C4 sustituído)sulfonil]amino, alcanoilo do C 1 -C4, carboxi, (alcoxi de CrC4)carbonilo, carbomoilo, [N-(alqu¡lo de CrC4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil de Ci-C4)am¡no]carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil de CrC4)t¡o, (alquil de Ci-C4)sulfinilo, (alquil de Ci-C4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil de C C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil de CrC4)amino]sulfonilo; y heteroarilo seleccionado de: un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y que contiene opcionalmente uno a tres átomos de N, además del heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros, que tiene un átomo de N y opcionalmente uno a cuatro átomos de N, además del átomo de N; y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de X20; R139 y Ruo se seleccionan de manera independiente de: hidrógeno, halo, alquilo de C1-C4, fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de C1-C4, amino, N-(alquil de Ci-C4)amino y N,N-di(alquil de Ci-C4)amino, o R138 y R139 pueden formar, junto con el átomo de carbono al (Dual-estáR-unidoSr^ m os O, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y n es O, 1 , 2, 3 ó 4. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los compuestos de indol que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,300,363. Tales compuestos de indol tienen la fórmula siguiente en la fórmula XXVII: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L4 es oxígeno o azufre; Y3 es un enlace directo o alquilideno de Ci-4; Q6 es: (a) alquilo de C1-6 o haloalquilo de Ci-6 sustituido, el alquilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxi, alcoxi de C-|.4, amino y mono o di-(alquilo de Ci.4)amino, tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxi, alquilo de d.4 y alcoxi de C -4, (c) fenilo o naftilo, el fenilo o naftilo están sustituidos 5 opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-1 ) halo, alquilo de C1.4, haloalquilo de C1.4 sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de Ci-4 sustituido, S(0)mR143, S02NH2) S02N(alquilo de C1-4)2, amino, mono o di-(alquilo de C1-4)amino, NHS02R143, NHC(0)R143, CN, C02H, C02(alquilo de C1- ), alquilo de d.4-OH, alquilo de 10 d.4-OR143, CONH2, CONH(alquilo de C1-4), CON(alquilo de d.4)2 y -O-Y- fenilo, el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo de C1-4, CF3, hidroxi, OR 43, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de Ci.4)amino y CN; (d) un grupo aromático monocíclico de 5 átomos, el grupo 15 aromático tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y opcionalmente contiene hasta tres átomos de N además del heteroátomo, y el grupo aromático está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (d-1 ) halo, alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4 sustituido, hidroxi, 20 alcoxi de C1-4, haloalcoxi de d-4 sustituido, alquilo de C1 -4-OH, S(0)mR143, S0 NH2, S02N(alquilo de d.4)2, amino, mono o di-(alquilo de d-4)am¡no, NHS02R143, NHC(0)R143, CN, C02H, C02(alquilo de d-4), alquilo de ___C_ 4 QRl4_3, CQ H2^ _ H(alqm^ fenilo mono, di o trisustituido, en donde el siistitii atp^j¾^^ pj .i H^o-4j -manera independiente de halo, CF3, alquilo de C1.4, hidroxi, alcoxi de Ci-4, OCF3, SR143, SO2CH3, SO2NH2, amino, alquilamino de C1-4 y NHS02R143; (e) un grupo aromático monocíclico de 6 átomos, el grupo aromático tiene un heteroátomo, el cual es N, y opcionalmente contiene hasta tres átomos además del heteroátomo, y el grupo aromático está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo anterior (d-1 ); R141 es hidrógeno o alquilo de C1.6 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de manera independiente de hidroxi, OR143, nitro, amino, mono o di-(alquil de Ci- )am¡no, CO2H, C02(alquilo de Ci- ), CONH2, CONH(alquilo de C1 -4) y CON(alquilo de C1.4)2; R142 es: (a) hidrógeno, (b) alquilo de Ci-4, (c) C(0)R145, en donde R145 se selecciona de: (c-1 ) alquilo de C1.22 o alquenilo de C2-22. el alquilo o alquenilo está sustituido opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-1 -1 ) halo, hidroxi, OR143, S(0)mR143, nitro, amino, mono o di-(alquil de Ci- )amino, NHS02R143, C02H, C02(alquilo de C1-4), CONH2, grupos de las siguientes fórmulas: N Z11 alquenilo están sustituidos opcionalmente con cinco a cuarenta y cinco átomos de halógeno, (c-3) -Y5-alquilo de C3-7 o -Y5-cicloalquenilo de C3-7, el cicloalquilo o el cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-3-1 ) alquilo de Ci-4, hidroxi, OR 43, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de examino, CONH2, CONH(alquilo de C -4) y CON(alquilo de Cl-4)2, (c-4) fenilo o naftilo, el fenilo o el naftilo están sustituidos opcionalmente con hasta siete (de manera preferida hasta siete) sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-4-1 ) halo, alquilo de Ci.8, alquilo de d^-OH, hidroxi, alcoxi de Ci_8, haloalquilo de Ci-8 sustituido, haloalcoxi de C1-8 sustituido, CN, nitro, S(0)mR143, S02NH2, S02NH(alquilo de C1-4), S02N(alquilo de C1-4)2, amino, alquilamino de C1-4, di-(alquil de Ci-4)amino, CONH2, CONH(alquilo de C1.4), CON(alquilo de Ci.4)2, OC(0)R143, y el fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo de C1-4, hidroxi, OCH3, CF3, OCF3, CN, nitro, amino, mono o di-(alquil de Ci.4)amino, C02H, C02(alquilo de C1-4) y CONH2, (c-5) un grupo aromático monocíclico como se definió en (d) y (e) anteriormente, el grupo aromático está sustituido opcionalmente con hasta tr_as_sustituyantes seleccionados de manera independiente de: (c-5-1 ) halo, alquilo de C -8, alquilo de Ci-4-OH, hidroxi, alcoxi de C- 1-8, CF3, OCF3, CN, nitro, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de C-i^amino, CONH2, CONH(alquilo de C1 -4), CON(alquilo de C1-4)2, C02H y C02(alquilo de Ci-4), y -Y-fenilo, el fenilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo de C-i-4, hidroxi, alcoxi de C1-4, CF3) OCF3, CN, nitro, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de C )amino, C02H, C02(alquil de C1-4), CONH2> CONH(alquilo de CL4) y CON(alquilo de d-4)2, (c-6) un grupo de la siguiente fórmula: X es halo, alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C1.4 sustituido, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de C1-4)amino, NHS02R143, nitro, haloalquilo de C1-4 sustituido, CN, C02H, C02(alquilo de Ci-4), alquilo de C1-4-OH, alquilo de C1-4-OR143, CONH2, CONH(alquilo de Ci-4) o CON(alquilo de C1-4)2; R143 es alquilo de C1.4 o alquilo de Ci-4 halosustituido; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; p es 1 , 2, 3, 4 ó 5; q es 2 ó 3; Z 1 es oxigeno, azufre o NR144; y R144 es hidrógeno, alquilo de C |-6, haloalquilo de C sustituido o -Y5-fenilo, el fenilo está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de C-i-4, S(0)MR143, amino, mono o di-(alquil de C .4)amino, CF3, OCF3, CN y nitro; con la condición de que un grupo de la fórmula -Y5-Q no es metilo o etilo cuando X22 es hidrógeno; L4 es oxígeno; R14 es hidrógeno; y R142 es acetilo. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención incluyen aril fenilhidrazidas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,077,869. Tales aril fenilhidrazidas tienen la fórmula mostrada en la fórmula XXVIII: en donde: amino u otro oxígeno y azufre que contiene los grupos funcionales tales como hidroxi, metoxi y metilsulfonilo. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención incluyen el 2-ariloxi, las 4-aril furan-2-onas que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,140,515. Tales 2-ariloxi, 4-aril furan-2-onas tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXIX: o una sal farmacéutica de los mismos, en donde: R146 se selecciona del grupo que consiste de SCH3, -S(0)2CH3 y -S(0)2NH2; R147 se selecciona del grupo que consiste de OR150, fenilo o piridilo mono o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de metilo, cloro y F; R15Q es fenilo o piridilo no s QSiiniifln_r--mnnn-n- rli sListiti úáa-^rx donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de metilo, cloro y F; R148 es H, alquilo de C1.4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de F, Cl o Br; y R149 es H, alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de F, Cl o Br, con la condición de que R148 y R149 no son los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los compuestos de bisarilo que se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,994,379. Tales compuestos de bisarilo tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXX: I mismos, en donde: Z13 es C o N; cuando Z13 es N, R151 representa H o está ausente, o se toma en conjunto con R152 como se describe a continuación: cuando Z 3 es C, R 51 representa H y R152 es una porción la cual tiene las siguientes características: (a) es una cadena lineal de 3-4 átomos que contiene 0-2 enlaces dobles, la cual puede adoptar una configuración transiente estable energéticamente y si está presente un enlace doble, el enlace está en la configuración trans, (b) es lipofílico, excepto por el átomo unido directamente al anillo A, el cual es, ya sea, lipofílico o no lipofílico, y (c) existe una configuración plana energéticamente estable plana con el anillo A de aproximadamente 15 grados; o R 51 y R152 se toman en combinación y representan un anillo D aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros fusionado al anillo A, el anillo D contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N; el anillo D es lipofílico, excepto por los átomos unidos directamente al anillo A, el cual es lipofílico o no lipofílico, y el anillo D tiene disponible una configuración plana energéticamente estable con el anillo A de aproximadamente 15 gradas seleccionado del grupo que consiste de: alquilo de C1-2, -Oalquilo de C1.2, -NHalquilo C1 -2> -N(alquilo de C -2)2, -C(0)alquilo de C1-2, -S-alqu¡lo de Ci-2 y -C(S)alquilo de Ci-2; Y7 representa N, CH o C-Oalquilo de Ci-3, y cuando Z13 es N, Y7 también puede representar un grupo carbonilo; R 53 representa H, Br, Cl o F; y R154 representa H o CH3. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen 1 ,5-diarilpirazoles que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,028,202. Tales 1 ,5-diarilpirazoles tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXI: en donde: de los grupos que consisten de hidrógeno, alquilo de Ci-5, alcoxi de C1.5, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo de C1.5, alquiltio de C1-5, trihaloalquilo de Ci-5> amino, nitro y 2-quinolinilmetoxi; 5 R159 es hidrógeno, alquilo de C1.5, trihaloalquilo de C1.5, fenilo, fenilo sustituido en donde los sustituyentes fenilo son halógeno, alcoxi de C1.5, trihaloalquilo de Ci-5 o nitro o R159 es un anillo de heteroarilo de 5-7 miembros, en donde al menos uno de los miembros del anillo es nitrógeno, azufre u oxígeno; 10 R 60 es hidrógeno, alquilo de C-1-5, fenilalquilo de C1.5, fenilalquilo de C1 -5 sustituido, en donde los sustituyentes de fenilo son halógeno, alcoxi de C1-5, trihaloalquilo de Ci_5 o nitro, o R160 es alcoxicarbonilo de C1.5, fenoxicarbonilo, fenoxicarbonilo sustituido en donde los sustituyentes del fenilo son halógeno, alcoxi de C1-5, trihaloalquilo de C1-5 o nitro; 15 R161 es alquilo de C- O, alquilo de d.-?? sustituido, en donde los sustituyentes son halógeno, trihaloalquilo de C1.5, alcoxi de C1-5, carboxi, alcoxicarbonilo de C1 -5, amino, alquilamino de C1-5, dialquilamino de Ci-5, dialquilamino de C-1.5 alquilamino de C1-5, alquilamino de C1.5 alquilamino de C1-5 o un heterociclo que contiene de 4-8 átomos en el anillo, en donde uno o 20 más de los átomos en el anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de 01-5; o R161 es fenilo, fenilo sustituido (en donde los sustituyentes fenilo son uno o más de nitrógeno, oxígeno o azufre, heteroarilo fusionado, en donde uno o más anillos aromáticos de 5-7 miembros están fusionados al heteroarilo; o R161 es NR1S3R164, en donde R163 y R164, se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C1-5 o R153 y R 64 pueden tomarse juntos con el nitrógeno descrito para formar un anillo de heteroarilo de 5-7 miembros en el anillo, en donde uno o más de los miembros del anillo es nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde el anillo de heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C1-5; R162 es hidrógeno, alquilo de Ci-5, nitro, amino y halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los imidazoles 2- sustituidos que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,040,320. Tales imidazoles 2-sustituidos tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXII: XXXII en donde: átomos en el anillo, o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo; R165 es fenilo, heteroarilo, en donde el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos en el anillo, heteroarilo sustituido; en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de Ci-5 y halógeno, o fenilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrito; R166 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de C-1.5, ariloxicarbonilo, arialquiloxicarbonilo de Ci-5, arilalquilo de Ci-5, ftalimidoalquilo de C1-5, aminoalquilo de C1-5, diaminoalquilo de Ci-5> succinimidoalquilo de Ci-5, alquilcarbonilo de Ci.5, arilcarbonilo, C1.5 alquilcarbonilalquilo de Ci-5, ariloxicarbonilalquilo de d.5, heteroarilalquilo de C1.5, en donde el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos en el anillo, o arilalquilo de C1.5 sustituido, en donde los sustituyentes arilo se seleccionan de manera ind^pmdiejnle-de^^ C 5, alr.oxi de 5, halógeno, a m i n ry al i iilflminn_^-fL, ^ _ y_diaf ulami oo-de- Ci.5; R167 es (A1 1)n-(CH165)q-X24, en donde: A es azufre o carbonilo; n es 0 ó 1 ; q es 0-9; X24 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, vinilo, etinilo, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C1-5, fenoxi, fenilo, arilalquilo de C1.5, amino, alquilamino de Ci-5, nitrilo, ftalimido, amido, fenilcarbonilo, alquilaminocarbonilo de fenilamin.ocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de Ci-5, alquiltio de C1 -5, alquilsulfonilo de C1-5, fenilsulfonilo, sulfonamido sustituido, en donde el sustituyente sulfonilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.5, fenilo, aralquilo de C1.5, tienilo, furanilo y naftilo; vinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo, etinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de flúor, bromo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de uno o más alcoxi de C-|.5, trihaloalquilo, ftalimido y amino, fenilo sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C-i-5, halógeno y alcoxi de C1.5, fenoxi sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, halógeno y alcoxi de C-1.5, alcoxi de C .s sustituido, en donde el sustituyente alquilo se selecciona del grupo que consiste de ftalimido y amino, arilalquilo de C1.5 sustituido, en donde el sustituyente alquilo es hidroxilo, arilalquilo de C1-5 sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de Ci-5, halógeno y alcoxi de C1.5, amido sustituido, en donde el sustituyente carbonilo se selecciona del grupo que consiste de alquiLQ_de C1-5, fenilor arilalquilo de C†i5, tienik-vfu raflilo y -naftilo , — fenilcarbonilo sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1-5, halógeno y alcoxi de Ci-5, alquiltio de C1.5 sustituido, en donde el sustituyente alquilo se selecciona del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido, alquilsulfonilo de C-i-5 sustituido, en donde el sustituyente alquilo se selecciona del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido, fenilsulfonilo sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de bromo, flúor, cloro, alcoxi de C1.5 y trifluorometilo, con la condición de que: si A11 es azufre y X24 es diferente de hidrógeno, alquilaminocarbonilo de C1-5, fenilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de C1-5, alquilsulfonilo de C1 -5 o fenilsulfonilo, entonces q deberá ser igual a o mayor que 1 ; si A11 es azufre y q es 1 , entonces X24 no puede ser alquilo de C1-2; alquilaminocarbonilo de C-\.5, fenilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de C1.5, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo de Ci.5; si A11 es carbonilo, q es 0 y X24 es H, entonces R156 no es SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo); si n es 0 y q es 0, entonces X24 no puede ser hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen 1 ,3- y 2,3- diarilcicloalcan y cicloalquen pirazoles, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,083,969. Tales compuestos de 1 ,3- y 2,3-diarilpirazol tienen las fórmulas generales mostradas a continuación en las fórmulas XXXIII y XXXIV: XXXIII en donde: R168 y R169 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), nitro, amino, hidroxi, trifluoro, -S-alquilo de (CrC6), -SO-alquilo de (C C6) y -S02-alquilo de (C C6); y la porción M fusionada es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo ciclohexilo y cicloheptilo sustituido opcionalmente, que tienen las fórmulas: en donde: R170 se selecciona— del— g-?f? que consiste— de — todrógeñOr halógeno, hidroxi y carbonilo; o R170 y R171 tomados juntos forman una porción seleccionada del grupo que consiste de -OCOCH2-, -ONH(CH3)COCH2-, -OCOCH.dbd., y -O-; R17 y R172 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carbonilo, amino, alquilo de (CrCe), alcoxi de (C C6), =NOH, -NR174R175, -OCH3, -OCH2CH3, -OS02NHC02CH3l =CHC02CH2CH3, -CH2C02H, -CH2C02CH3, -CH2C02CH2CH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2C02NHCH3, -CHCHC02CH2CH3, -OCON(CH3)OH, -C(COCH3)2, dialquilo de (d-C6) y dialcoxi de (C C6); R173 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carbonilo, amino, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C Ce) y carboxifenilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes sobre el grupo carboxifenilo se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, alquilo de (C C6) y alcoxi de (C C6); o R172 y R 73 tomados juntos, forman una porción seleccionada del grupo que consiste de -O- y R174 se selecciana_jdel gai o- c^e-consiste-rie hidrógeFKy-OHr -OCOCH3l -COCH3 y alquilo de (C C6); y R175 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, OH, -OCOCH3, -COCH3, alquilo de (d-C6), -CONH2 y -S02CH3; con la condición de que si M es un grupo ciclohexilo, entonces R170 hasta R173 pueden no ser todas hidrógeno; y las formas de sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen ésteres derivados de indolalcanoles y amidas novedosas derivadas de indolalquilamidas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,306,890. Tales compuestos tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XXXV: R176 es alquilo de Ci a Ce, alquilo ramificadp_da_C^— a— C¾, — cicloalquilo de C4 a C8, hidroxialquilo de Ci a C6, hidroxialquilo ramificado de Ci a C6, hidroxiarilo de C4 a C8 sustituido, alquilamino de Ci a Ce primario, secundario o terciario, alquilamino de Ci a C6 ramificado primario, secundario o terciario, arilamino de C4 a C8 primario, secundario o terciario, ácido alquilcarboxílico de Ci a C6, ácido alquilcarboxílico ramificado de C-¡ a C6, alquiléster de C-i a C6, alquiléster ramificado de Ci a C6, arilo de C4 a C8, ácido arilcarboxílico de C4 a C8, ariléster de C4 a C8) alquilo de Ci a C6 sustituido con arilo de C4 a C8, alquilo o arilo heterocíclico de C4 a C8 con O, N o S en el anillo, alquilo o arilo heterocícilico de C4 a Ca sustituido con alquilo o sustituido con arilo con O, N o S en el anillo, o versiones sustituidas con halo de los mismos, en donde halo es cloro, bromo, flúor o yodo; R177 es alquilo de C-? a C6, alquilo ramificado de Ci a C6, cicloalquilo de C4 a C8, arilo de C4 a C8, alquilo de Ci a CQ sustituido con arilo de C4 a C8, alcoxi de Ci a C6, alcoxi ramificado de Ci a C5, ariloxi de C4 a C8, o versiones sustituidas por halo de los mismos, o R177 es halo, en donde halo es cloro, flúor, bromo o yodo; R178 es hidrógeno, alquilo de Ci a C6 o alquilo ramificado de C-i a C6; R179 es alquilo de C, a C6, aroilo de C4 a C8, arilo de C4 a C8, alquilo o arilo heterocíclico de C a C8 con O, N o S en el anillo, alquilo de Ci a C6 sustituido con arilo de C4 a C8, alquilo o arilo heterocíclico de C4 a C8 sustituido con alquilo o sustituidoj¾3jD_arüg_coji_Q, í Lo_S -en-eLanillo,-aTOilo-de- C4 a C8 sustituido con alquilo, o arilo de CA_a_Jllfl_su-5liíujdc^ c^-ak¾^]Jc ^ versiones de los mismos sustituidas con halo, en donde halo es cloro, bromo, o yodo; n es 1 , 2, 3 ó 4; y X25 es O, NH o N-R180, en donde R180 es alquilo de d a C6 o alquilo ramificado de C<¡ a C6. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen compuestos de piridacinona que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,307,047. Tales compuestos de piridacinona tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXVI: XXXVI O una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S, -NR1 10805, -N MOnRnaa, y -NNRbRc; 185 se selecciona del gru o^i -cansiste-de-al uer^^ arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; Ra, R y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R181 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiiminoalcoxi, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilhaloalquilo, arilhidroxialquilo, ariloxi, ariloxihaloalquilo, ariloxihidroxialquilo, arilcarbonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilidenalquilo, haloalquenilo, haloalcoxihidroxialquilo, haloalquilo, haloalquinilo, heterocíclico, alcoxi heterocíclico, alquilo heterocíclico, oxi heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxiiminoalcoxi, -(CH2)nC(0)R186, -(CH2)nCH(OH)R186, -(CH2)nC(NORd)R186, -(CH2)nCH(NORd)R186, -(CH2)nCH(NRdRe)R186, -R187R188, -(CH2)nC-CR188, -(CH2)n[CH(CX263)]m(CH2)pR188, -(CH2 CX 2)m(C 2)pRm y -(CH2)n(CHX26')m(CH2)mR188; R186 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; R187 se selecciona del grupo que consiste de alquenileno, a Iq u i I e n o ^alg uen i I eno _sjJstLtuj.d.o_coiLh alD^-al ujleno-sustitu ido-coo-hale ; R 88 se selecciona del grupQ_que_cnasiste— de — hiéróg ner alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloaiquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; Rd y Re se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloaiquilo, haloalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; X26 es halógeno; m es un número entero de 0-5; n es un número entero de 0-10; y p es un número entero de 0-10; y R 82, R183 y R184 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxiiminoalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquilo, alquinilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxi, aminoalquilcarboniloxialcoxi aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilalquinilo, carboxialquilcarboniloxialcoxi, ciano, cicloalquenilo, cicloaiquilo, cicloalquilídenalquilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocíclico, hidroxialcoxi, hidroxiiminoalcoxi, hidroxiiminoalquilo, mercaptoalcoxi, nitro, fosfonatoalcoxi, Y8 y Z14; con la condición de que uno de R182, R183 o R184 debe ser Z14, y además, con la condición de que sólo uno de R182, R183 o R184 es Z14; Z14 se selecciona del grupo que consiste de: X27 se selecciona del grupo que consiste de S(0)2, S(0)(NR191), S(O), Se(0)2, P(0)(OR192) y P(0)(NR193R194); X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo y halógeno; R190 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquinilo, amino, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilamino, -NHNH2 y -NCHN(R19 )R192; R191, R192, R193 y R 94 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, o R193 y R194 pueden tomarse juntos, con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo de 3-6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y NR188; Y8 se selecciona del grupo que consiste de -OR 95, -SR 95, -C(R197)(R 98)R195, -C(0)R195, -C(0)OR195, -N(R197)C(0)R195, -NC(R197)R195 y -N(R197)R195; R195 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, aJcoxialc|.u ,_ .alquila-, aLquiitioalquilo7 — alqu-inilG— eieloalquentlo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo. ddoalquilalquiJo, sriio-, aftlalqulJoT heterocíclico, alquilo heterocíclico, hidroxialquilo y NR 99R200; y R197, R198, R199 y R200 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alqueniio, alcoxi, alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen derivados de benzosulfonamida que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,004,948. Tales derivados de benzosulfonamida tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXVII: en donde: A12 denota oxígeno, azufre o NH; R201 denota un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, alquilo, CF3 o alcoxi; D5 denota un grupo de fórmula XXXVIII o XXXIX: XXXIX R y R independientemente una de la otra denotan hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente polifluorado, un radical aralquilo, arilo o heteroarilo o un radical (CH2)n-X29; o R202 y R203 junto con el átomo de N, denotan un heterociclo de tres a siete miembros, saturado, parcialmente o totalmente no saturado con uno o más heteroátomos N, O, o S, los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos por un grupo oxo, alquilo, alquilarilo o arilo o un grupo (CH2)n-X29, R202 denota hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo aralquilo, arilo o heteroarilo o un grupo (CH2)n-X29, en donde: X29 denota halógeno, N02, -OR204, -COR204, -C02R204, ^CO^^C L ^NR^ -3(0^,- -SÍO R204. -MRgg R^_^HC^)R^.^NHS ),R204: Z15 ¿eneto— CH?-. -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-, >N-R203, >C=0, >S(0)m; R204 y R205 de manera independiente uno del otro, denotan hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; n es un número entero de 0 a 6; R206 es un grupo alquilo de C1-4 de cadena lineal o ramificada, el cual puede, opcionalmente, estar mono o polisustituido por halógeno o alcoxi, o R206 denota CF3; y m denota un número entero de 0 a 2; con la condición de que A12 no represente O si R206 denota CF3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores selectivos de la Cox-2 que son útiles en el método y composiciones objeto, pueden incluir los compuestos que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,169,188, 6,020,343, 5,981 ,576 ((metilsulfonil)fenil furanonas); Patente de E.U.A. No. 6,222,048 (diaril-2-(5H)-furanonas); Patente de E.U.A. No. 6,057,319 (3,4-diaril-2-hidroxi-2,5-dihidrofuranos); Patente de E.U.A. No. 6,046,236 (sulfonamidas carbocíclicas); Patentes de E.U.A. Nos. 6,002,014 y 5,945,539 (derivados de oxazol); y la Patente de E.U.A. No. 6,359,182 (compuestos C-nitrosos). Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en la_p.resente in-vencióa,-pueden-suwinistFaFse~medi como fil inhihirlnr sp.lprih/n rlp la HP la riHnnYigpn¾¾¾-? fnnr|nr.ñi )tirr¾mnntr> aceptable. Loso inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 pueden aislarse y purificarse de fuentes naturales o pueden sintetizarse. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 deberán ser de una calidad y pureza que es convencional en el comercio para utilizarse en los productos farmacéuticos. En una modalidad del presente método, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, es tratado con un agonista de los PPARy y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto es tratado con una cantidad de un agonista de PPARy y un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista de PPARy, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosis o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el dolor. En una modalidad del método objeto, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular es tratado con un agonista del PPARy y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto es tratado con una cantidad de un agonista del PPARy y una cantidad de un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARy, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosificación o cantidad de la combinación que es efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el trastorno o enfermedad cardiovascular. En otra modalidad del presente método, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento del cáncer, se trata con un agonista del PPARy y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto se trata con una cantidad de un agonista del PPARy y una cantidad de un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARy, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosificación o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el cáncer. En otra modalidad del método objeto, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se trata con un agonista del PPARy y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto se trata con una cantidad de un agonista del PPARy y una cantidad de un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARy, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosificación o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento— que— suprima—la enfermedad de Alzheimer. Como se utiliza aquí, una "cantidad efectiva", significa la dosis o cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto, la cual es determinada fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, medíante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. La dosis o cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto pueden determinarse fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, utilizando técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis efectiva, se consideran varios factores por el médico que atiende que hace el diagnóstico, incluyendo, de manera no exclusiva, la potencia y duración de la acción de los compuestos utilizados; la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, así como el sexo, edad, peso, salud general y capacidad de respuesta del paciente a ser tratado y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente efectivo", indica la capacidad de un agente para prevenir o mejorar la severidad del trastorno, mientras que evita los efectos laterales adversos asociados de manera típica con las terapias alternativas. La frase "terapéuticamente efectivo", debe entenderse como equivalente a la frase "efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición", y ambas pjOtj^djsn^aJificjjr^ erapia de combinación, la cual logrará el objetiva HP mejnra ^aJa-s uiadad- del cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad cardiovascular o el dolor e inflamación y la frecuencia de incidencia con el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita los efectos laterales adversos asociados de manera típica con las terapias alternativas. Aquellos con experiencia en al técnica apreciarán que las dosificaciones también pueden determinarse con la guía de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Novena Edición (1996), Apéndice II, pp. 1707-1711. En el presente método, la cantidad del agonista del PPARy que es utilizada, es tal que, cuando se administra con el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. Se prefiere que la dosificación de la combinación constituya una cantidad terapéuticamente efectiva. Se prefiere que la cantidad del agonista del PPARy que se utiliza en combinación con el inhibidor selectivo de la Cox-2 para una sola dosificación del tratamiento, esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal del sujeto a aproximadamente 200 mg/kg. Es más preferido que la cantidad sea de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aún de manera más preferida, que sea de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg, y aún de manera más preferida, que sea de aproximadamente 0.2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
La frecuencia de la dosis dependerá de la_yjd-a_8edia-de la molécula del agonista del PPARy. Si la molécula del agonista del PPARy tiene una corta vida media (por ejemplo de aproximadamente 2 a 10 horas), puede ser necesario dar una o más dosis por día. De manera alterna, si la molécula del agonista PPARy tiene una vida media larga (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 días), puede ser necesario dar únicamente una dosificación una vez por día, por semana o incluso una vez cada 1 ó 2 meses. Una proporción de dosificación preferida es administrar las cantidades de dosificación descritas anteriormente al sujeto una vez al día. Para los propósitos de calcular y expresar una proporción de dosificación, todas las dosificaciones que están expresadas aquí, se calculan en una base de cantidad promedio por día, sin importar la proporción de la dosificación. Por ejemplo, una dosificación de 100 mg de un ingrediente tomado una vez cada dos días, se expresaría como una proporción de dosificación de 50 mg/día. De manera similar, la proporción de la dosificación de un ingrediente en donde se toman 50 mg dos veces al día, podría expresarse como una proporción de dosificación de 100 mg/día. Para los propósitos del cálculo de la proporción de dosificación para el presente método, se supone que le peso de un humano adulto es 70 kg. La cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2 que se utiliza en el método sujeto, puede ser una cantidad que, cuando se administra con el a3QDiata_del_P-PA ¥,-es suficiente -para- eenstituir o ia-cantid¾d-efectivand¾"la proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación. La cantidad terapéuticamente efectiva también puede describirse aquí como una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el dolor o la inflamación, de la combinación, o una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima la enfermedad o trastorno cardiovascular, o como una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el cáncer, o como una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima la enfermedad de Alzheimer. En el presente método, la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2 que se utiliza en el método de tratamiento novedoso, varía de manera preferida de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos por día por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/día.kg), de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/día.kg, aún de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.0 mg/día.kg, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.4 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de preferida de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende celecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/día.kg, aún de manera más preferida de aproximadamente 1 .4 a aproximadamente 8.6 mg/día.kg, y todavía de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende parecoxib sódico o valdecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 mg/día.kg, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 mg/día.kg. En el presente método, y en las composiciones objeto, el agonista del PPARy se administra con, o se combina con un inhibidor selectivo de la Cox-2. Se prefiere que la relación en peso de la cantidad del agonista del PPARy a la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2 que se administre al sujeto, esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.0001 : 1 a aproximadamente 2000: 1 , de manera más preferida, que esté en el intervalo de aproximadamente 0.002:1 a aproximadamente 200:1 , aún de manera más preferida, que esté en el intervalo de aproximadamente 0.01 :1 a aproximadamente 1 :1 .
—La— combinación— de— t-m— agonista— del PPARy y— üflHnhibidor-selectivo de la Cox-2, puede proporcionarse en la forma de una composición terapéutica novedosa que se cree está dentro del alcance de la presente invención. Las cantidades relativas de cada componente en la composición terapéutica pueden variarse y pueden ser como se describió justo anteriormente. El agonista del PPARy y el inhibidor selectivo de la Cox-2 que se describen anteriormente, pueden proporcionarse en la composición terapéutica, de manera que las cantidades preferidas de cada uno de los componentes se proporcionan por una sola dosificación, una sola inyección o una sola cápsula, por ejemplo, o por hasta cuatro o más formas de dosificación únicas. Cuando la combinación novedosa se suministra junto con un portador farmacéuticamente aceptable, se forma una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica de la presente invención está dirigida a una composición adecuada para la prevención o tratamiento del dolor, inflamación y/o un trastorno asociado con la inflamación, o para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular, o para la prevención o tratamiento del cáncer, o para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La composición farmacéutica comprende un portador farmacéuticamente aceptable, un agonista del PPARy, y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de marveTaTTO" exclusiva, suero fisiológico, dé^Ringer, soluci ón o amortig u a d o r d e fosfato, suero físiológim amnrtiguaHn y_nirna_part^dom¾- ^.cmcxúdnr-, nn In técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir estabilizadores, antioxidantes, colorantes y diluyentes. Los portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables, se eligen de manera que los efectos laterales de los compuestos farmacéuticos, se minimicen y el desempeño del compuesto no se cancele o inhiba a tal grado que el tratamiento sea inefectivo. El término "cantidad farmacológicamente efectiva", significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica que se busca por un investigador o clínico, de un tejido, sistema, animal o humano. La cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "farmacéuticamente aceptable", se utiliza aquí para significar que el sustantivo modificado es apropiado para utilizarse en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, de manera no exclusiva, sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables apropiados. Los iones ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamiqa^eiileiidia^ exclusiva, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido ¡socítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y lo similar. También están incluidas en la combinación de la invención, las formas isoméricas y tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas del PPARy y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas, se preparan a partir de los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hídroxibenzoíco, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténíco, toluensulfónico 2- hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß- hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, incluyen sales de un ion metálico o sales de un ion orgánico. Las sales preferidas de un ion metálico incluyen, de manera no exclusiva, sales de metal alcalino (grupo la), sales de metal — alealinotérreo- (grupo — Ha): — - otros — iones "metálicos de iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden hacerse a partir de sales de aminas terciarias y de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'- dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden prepararse por aquellos con experiencia en la técnica mediante los medios convencionales, a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. El método y combinación de la presente invención son útiles para, de manera no exclusiva, la prevención, inhibición o tratamiento del dolor y/o inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de trastornos asociados con la inflamación, tales como para utilizarse como un analgésico en el tratamiento del dolor y las cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las combinaciones de la invención serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, de manera no exclusiva, la artritis reumatoide, las espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo y condiciones relacionadas con la piel, tales como eczema, quemaduras y dermatitis. Las combinaciones de la invención también serían útiles para el tratajrii to_djEL .jcmdiciori.es — gastrointestinales;- tales— eomo— enfermedad" inflamatoria del iniastina^úlce^ Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa, y para la prevención y/o tratamiento del cáncer, tal como el cáncer colorrectal. Las combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades y condiciones tales como infecciones por herpes simple, VIH, edema pulmonar, cálculos renales, lesiones menores, curación de heridas, curación de las heridas de la piel, vaginitis, candidiasis, espondiloartrosis lumbar, espondiloartrosis lumbar, enfermedades vasculares, cefalea migrañosa, cefalea de los senos, cefaleas por tensión, dolor dental, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes del tipo I, diabetes del tipo II, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de una lesión, isquemia miocárdica y lo similar. Las composiciones que tienen la combinación novedosa también serían útiles para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveítis, fotofobia ocular y de la lesión aguda del tejido ocular. Las composiciones serían también útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como aquella asociada con las infecciones virales y la fibrosis quística. Las composiciones serían también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Las combinaciones de la invenctáiiJarabié^ para el tratamiento de la artritis. Como se utiliza aquí, los términos "dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación", y "trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2", pretenden incluir, de manera no exclusiva, cada uno de los síntomas o enfermedades que se mencionaron anteriormente. Varios modelos animales están disponibles, los cuales son apropiados para la evaluación de la prevención o el tratamiento del dolor y la inflamación. Véase, por ejemplo, Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1 1 1 :544 (1962), para la descripción de una prueba del edema de la almohadilla de la pata de la rata con carragenina; y Hargreaves et al., Pain 32:77 (1988), para la descripción de la prueba de analgesia en la rata inducida por carragenina. Los modelos animales para la artritis también se describen por Stuart, J., Ann. Rev. Immunol, 2:199 (1984). Chinn, K. S. et al., Lipids, 32(9):979-988 (1997), describe la artritis inducida por un adyuvante por el ácido araquidónico dietético en ratas deficientes de los ácidos grasos esenciales. Los modelos animales para la enfermedad de Alzheimer se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,310,048, de Kumar, en donde se utilizaron ratones SAM P8 para probar los efectos de los agentes en la síntesis de la proteína beta-amiloide en la severidad de los síntomas similares a aquellos que se presentan con la enfermedad de Alzheimer. rese ^métee^lñe(tíy«-eMr¾tafTH trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un sujeto, en donde el método comprende tratar al sujeto que tiene o es susceptible al trastorno con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un agonista del PPARy y un compuesto o sal de cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen en esta especificación. Este método es particularmente útil en donde el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es inflamación, artritis, dolor o fiebre. Los métodos y composiciones descritos aquí como los métodos y composiciones objeto, serían útiles para la prevención, tratamiento o inhibición del cáncer. De manera preferida, los métodos y composiciones objeto de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento, prevención o inhibición de trastornos neoplásicos, incluyendo neoplasias benignas o malignas, y neoplasias en metástasis, y también incluyen melanomas circunscriptos precancerosos acrales, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de bartholin, carcinona de las células básales, cánceres de mama, cánceres de colon, carcinomas de la glándula bronquial, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroide, carcinoma de las células claras, cistadenoma, tumor del seno endodermal, hiperplasia endometrial, sarcoma -estromal-endometrialT^dero^ sarcoma e— Ewing, ííbroiammar,— hiperplasia nodular focal, gastrmomg -tumores de las células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelloma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de las células escamosas interepiteliales, carcinoma invasivo de las células escamosas, carcinoma de las células largas, leiomiosarcoma, melanomas circunscriptos precancerosos, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningeal, mesotelial, carcinoma metastático, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular del adenocarcinoma neuroepitelial, carcinoma de las células en avena, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, célula pineal, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastema pulmonar, carcinoma de las células renales, retinoblastoma, rabdosiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de las células pequeñas, carcinomas del tejido blando, tumor que secreta somastostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de las células escamosas, submesotelial, melanoma que se extiende superficialmente, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. Varios modelos animales están disponibles, los cuales son apropiados para la evaluación de la prevención o tratamiento del cáncer. Por ejemplo, Petrik, M. B. et al., J. Nutr., 130(10):2434-2443 (2000), describe el uso de ratones-Apc( in/~+-)-Gomo modelos— ara— robar— la tumer-igénesis- intestinal. — Desaulniers, D., et al., Environ Health Pcrspcct, Jul: 100 (2001 ) describe el uso de ratas que tienen tumores mamarios iniciados por metilnitrosourea (MNU) como sujetos de prueba. Moser, A. R., et al., Cáncer Tes. 61 (8):3480-3485 (2001 ), describe el uso de ratones Apc(min)/+, que tienen tumores mamarios iniciados por etilnitrosourea (ENU) como modelos animales de prueba. Las composiciones y métodos descritos aquí serían útiles para, de manera no exclusiva, la prevención, tratamiento o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto en necesidad de tal prevención, tratamiento o inhibición. Tales enfermedades y trastornos pueden referirse aquí como "enfermedades y trastornos cardiovasculares/metabólicos" o "CVMD". De manera preferida, las composiciones y métodos descritos aquí serían útiles para la prevención, tratamiento o inhibición de la inflamación relacionada con los trastornos cardiovasculares en un sujeto en necesidad de tal prevención, tratamiento o inhibición. Las composiciones y métodos serían útiles para la prevención de la enfermedad arterial coronaria, aneurisma, arteriosclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto al miocardio, embolismo, apoplejía, trombosis, incluyendo trombosis venosas, angina, incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias, incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, incluyendo cirugía de^eRvaeióf -d ^-arteña-eere^^ procedimientos invasivos que involucran arterias, venas y capilares. Varios modelos animales están disponibles, los cuales son apropiados para la evaluación de la prevención de las condiciones cardiovasculares, incluyendo la prevención de la aterosclerosis. Véase, por ejemplo, Stehbens, Prog. Card. Dis., XXIX, 1007-28 (1986), y Zhang et al., Science, 258-468-71 (1992). Un modelo de ratón ApoE para la aterosclerosis, se ha descrito por Roselear et al. (Arterioscle. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1013-18 (1996)). El inhibidor de la ciclooxigenasa-2 debe ser activo, a una dosis de 20 mg/kg, para la prevención de las lesiones ateroscleróticas. Hasty, A. H., et al., J. Biol. Chem., 276(40):37402-37408 (2001 ), describe el uso de ratones mutantes dobles (LDLR-/-;ob/ob), como modelos de prueba para la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y la aterosclerosis. Como se describió anteriormente, una modalidad de la presente invención comprende una composición farmacéutica para la prevención de los trastornos cardiovasculares, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un agonista del PPARy y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable y si se desea, otros ingredientes activos. Hay un gran número de agentes para el tratamiento cardiovascular disponibles en uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo precliniGGr^ue podríafl-sefeeeienaree^ combinación del fármaco. Tal agente puede ser uno o más agentes seleccionados de, de manera no exclusiva, varias categorías principales, a saber, un fármaco que disminuya los lípidos, incluyendo un inhibidor IBAT, un fibrato, niacina, una estatina, un inhibidor CETP, y un secuestrante del ácido biliar, un antioxidante, incluyendo la vitamina E y el probucol, un antagonista llbllla (incluyendo xemilofiban y orbofiban), un inhibidor de la aldosterona (incluyendo la espirolactona y epoximexrenona), un antagonista All (incluyendo losartan), un bloqueador ß, aspirina, un diurético cíclico y un inhibidor ace. Los términos "tratar" o "para tratar", significan aliviar los síntomas, eliminar la causa ya sea en una base temporal o permanente, o prevenir o disminuir la aparición de los síntomas. El término "tratamiento", incluye el alivio, la eliminación de la causa de, o la prevención del cáncer, enfermedad o trastorno cardiovascular, o asociado con el dolor y/o o inflamación, con, de manera no exclusiva, cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos aquí. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estas combinaciones también son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento, incluye cualquier sujeto humano o animal, que esté en necesidad de la prevención de, o que tengan cáncer, una enfermedad cardiovascular o dolor, inflamación y/o cualquiera-de-los-trastornos asoeiades^on-l^nflarnacióTi onocidos^El^jéto" refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, para deportes o mascotas, tales como perros, caballos, gatos, ganado, etc. De manera preferida, el mamífero es un humano. Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto animal o humano, y de manera preferida es un sujeto que está en necesidad de la prevención y/o tratamiento del cáncer, enfermedad cardiovascular o dolor, inflamación y/o un trastorno asociado con la inflamación. El sujeto puede ser un sujeto humano que esté en riesgo de cáncer, enfermedad cardiovascular, o dolor y/o inflamación, o de tener un trastorno asociado con la inflamación, tales como aquéllos descritos anteriormente. El sujeto puede estar en riesgo debido a una predisposición genética, estilo de vida sedentario, dieta, exposición a agentes que causen el trastorno, agentes patogénicos y lo similar. Las composiciones farmacéuticas objeto pueden administrarse enteral y parenteralmente. La administración parenteral incluye métodos administrativos subcutáneos, intramusculares, ¡ntradérmicos, intramamarios, intravenosos, y otros métodos conocidos en la técnica. La administración enteral incluye soluciones, tabletas, cápsulas de liberación sostenida, •cápsulas con recubrimiento entérico y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a o cerca de la temperatura corporal. "administración con" o "coterapia", para definir el uso de un agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un agonista del PPARy, pretenden abarcar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación del fármaco, y pretende también abarcar la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula o dispositivo de dosificación que tenga una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas o dispositivos de dosificación separado para cada agente, en donde las cápsulas o dispositivos de dosificación separados pueden tomarse juntos contemporáneamente, o tomarse con un periodo de tiempo suficiente para recibir un efecto benéfico de ambos agentes constituyentes de la combinación. Aunque la combinación de la presente invención puede incluir la administración de un componente agonista del PPARy y un componente inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en un tiempo efectivo de cada componente respectivo, es preferible administrar ambos componentes respectivos contemporáneamente, y de manera más preferida, administrar ambos componentes respectivos en una sola dosis de suministro. En particular, las combinaciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubiertas, grageas, trociscos, cápsulas, suspensiones acuosas u oleosas, poLvos-O-gránulos-dlspersables— emulsionesT-cápsulas-daras" o~b†anclas7"o" prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por lo tanto, una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en donde los ingredientes activos se mezclan un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o 3 ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden producirse para que contengan los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes que pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de la condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, o uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ing.redjenies_acti-vos _en- un— ácido -graso-omega-S— un-aeeite-vegetat— por coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como aquéllos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes, pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes de dispersión o humectantes, y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Los jarabes y elíxires que contienen la combinación novedosa, pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulgente, un preservativo y agentes saborizantes y colorantes. Las combinaciones objeto pueden administrarse también pacenteralmente, — a — sea — subcutáneamente— o — intravenosamente — o la forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, que se han mencionado anteriormente, u otros agentes aceptables. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3- butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles son empleados convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos n-3 poliinsaturados, pueden encontrar uso en la preparación de inyectables. La combinación objeto también puede administrarse mediante inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, o rectalmente en la forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a la temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las— composicionos novedosas también pueden administrarse tópicamente, en la forma de cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. Las dosificaciones dianas pueden variar dentro de amplios limites, y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, para la administración a adultos, una dosificación diaria apropiada se ha descrito anteriormente, aunque los limites que se identificaron como preferidos pueden excederse si es conveniente. La dosificación diaria puede administrarse como una sola dosificación o en dosificaciones divididas. Varios sistemas de suministro incluyen cápsulas, tabletas y cápsulas de gelatina, por ejemplo. La presente invención comprende además equipos que son adecuados para utilizarse para realizar los métodos del tratamiento, prevención o inhibición descritos anteriormente. En una modalidad, el equipo contiene una primera forma de dosificación que comprende un agonista del PPARy en una o más de las formas identificadas anteriormente, y una segunda forma de dosificación que comprende uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o profármacos de los mismos identificados anteriormente, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente invención. De manera preferida, la primera forma de dosificación y la segunda forma de dosificación, juntas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención una enfermedad o trastorno cardiovascular, o del cáncer. Los siguientes ejemplos describen las modalidades de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones presentes, serán evidentes para alguien con experiencia en la técnica, a partir de la consideración de la especificación o la práctica de la invención como se describe aquí. Se pretende que la especificación, junto con los ejemplos, se consideren como ejemplares únicamente, con el alcance y espíritu de la invención siendo indicados por las reivindicaciones que siguen a los ejemplos. En los ejemplos, todos los porcentajes están dados en una base en peso, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 Este ejemplo muestra la preparación del celecoxib.
Paso l : Preparación de la 1-(4-metilfeni0-4.4.4- trifluorobutan-1.3-diona. Siguiendo la descripción proporcionada en la Patente de E.U.A. No. 5,760,068, la 4'-Metilacetofenona (5.26 g, 39.2 mmoles), se disolvió en 25 ml_ de metanol bajo argón, y se agregaron 12 ml_ (52.5 mmoles) de metóxido de sodio en metanol (25%). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se agregaxon_5_.5_ml — (46,2. mmoles)-de -tPiflueroaeetato-de-etifOT— Después-de~ 8 someter a reflujo durante 24 hor^y_la— mezGÍa— se— enfri —, B— temperatura ambiente y se concentró. Se agregaron 100 ml_ de HCI al 10% y la mezcla se extrajo con 4 x 75 ml_ de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar 8.47 g (94%) de un aceite marrón, el cual se prosiguió sin purificación adicional.
Paso 2: Preparación de la 4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluorometin-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida. A la diona del Paso 1 (4.14 g, 18.0 mmoles) en 75 ml_ de etanol absoluto, se le agregaron 4.26 g (19.0 mmoles) de clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidracina. La reacción se sometió a reflujo bajo argón durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y filtrar, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 6.13 g de un sólido anaranjado. El sólido se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para proporcionar 3.11 g (8.2 mmoles, 46%) del producto, como un sólido amarillo pálido, que tiene un punto de fusión (pf) de 157°-159°C; y una composición calculada de C17H14N3O2SF3; C, 53.54; H, 3.70; N, 1 1.02. La composición que se encontró por análisis fue: C, 53.17;H, 3.81 ; N, 10.90.
EJEMPLO 2 Este ilustra la producción de una composición que contiene celecoxib y pioglitazona, y de una composición farmacéutica que contiene la combinación. La pioglitazona está disponible en la forma de clorhidrato de pioglitazona bajo la marca ACTOS® de Eli Lilly and Co., Indianápolis, Ind. El celecoxib puede prepararse como se describe en el Ejemplo Comparativo 1 , o puede obtenerse bajo la marca CELEBREX® de Pharmacia Corporation, Peapack, N.J. Una composición terapéutica de la presente invención puede formarse intermezclando la pioglitazona (30 g, disponible como ACTOS®, de Ely Lilly and Co., Indianápolis, Ind.), y la 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1 -il]bencensulfonamida (200 g, producida como en el Ejemplo Comparativo 1 , o disponible de Pharmacia Corporation, Peapack, N.J ), en un molino de laboratorio o un dispositivo de mezclado adecuado para el mezclado íntimo de los polvos sin generación sustancial de esfuerzo cortante o de temperatura suficiente para degradar cualquiera de los dos compuestos. Después del mezclado, la combinación de celecoxib y pioglitazona, forma una composición terapéutica que es suficiente para la producción de aproximadamente 1000 unidades de dosis unitarias para humanos. Cada unidad de dosis unitaria contiene aproximadamente 30 mg de pioglitazona y Si es deseahle, UD-^nrtador— sólido u Qtror, mnieriates- ptted n-intermezclarse con la composición terapéutica para formar una composición farmacéutica, y la composición farmacéutica resultante puede formarse en cápsulas para el consumo humano, por ejemplo, mediante equipo de formación de cápsulas convencional, en donde cada cápsula contiene 30 mg de pioglitazona y 200 mg de celecoxib. De manera alterna, la pioglitazona y el celecoxib pueden disolverse en un portador líquido, tal como por ejemplo, solución salina normal, para formar una composición farmacéutica adecuada para el consumo humano. Una dosificación única de la composición farmacéutica líquida para uso humano, sería un volumen suficiente para proporcionar 30 mg de pioglitazona y 200 mg de celecoxib. Las composiciones terapéuticas y farmacéuticas que comprenden una combinación de cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y cualquiera de las fuentes de los agonistas de los PPARy que se describen anteriormente, pueden formarse mediante métodos similares.
EJEMPLO 3 Este ¡lustra la evaluación de la eficacia biológica de una composición terapéutica de pioglitazona y celecoxib para el alivio del dolor y la Una — composición — terapéutica — qtte — contiene — pioglitazona — y-celecoxib se prepara como se describe en el Ejemplo 2. La eficacia biológica de la composición se determina mediante una prueba del edema de la almohadilla de la pata de la rata con carragenina y mediante una prueba de analgesia inducida por carragenina en la rata.
Prueba del edema de la almohadilla de la pata de la rata con carragenina: La prueba del edema de la rata con carragenina se realiza con los materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describe por Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 11 1 , 544 (1962)). Se seleccionan ratas Sprague-Dawley macho en cada grupo, de manera que el promedio del peso corporal sea tan cercano como sea posible. Las ratas se ponen en ayuno con libre acceso a agua durante dieciséis horas antes de la prueba. Las ratas se dosifican oralmente (1 mL) con los compuestos del Ejemplo 2 suspendidos en un vehículo portador que contiene 0.5% de metilceiuiosa y 0.025% de tensioactivo, o con únicamente el vehículo portador solo. Una hora más tarde, se administra una inyección subplantar de 0.1 mL de una solución de carragenina al 1 %/suero fisiológico estéril al 0.9%, a una pata y el volumen de la pata inyectada se mide con un pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección de la carragenina, el volumen de la-pata-se-mide-nuevamente^ — E^ine^amiefrto-promedlo-de-la-pata-en-an" e- áe^ntmates-^ratatfc^^or fárm con aquél de un yiupu de animales tratados con placebo, y se determina el porcentaje de inhibición del edema (Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS, en Non-steroidal Anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). El porcentaje de inhibición muestra el porcentaje de disminución del volumen de la pata control determinado en este procedimiento. Se cree que los datos mostrarán que la combinación de pioglitazona y celecoxib proporciona una actividad antiinflamatoria efectiva.
Prueba de la analgesia inducida por carragenina en la rata: La prueba de analgesia utilizando carragenina en ratas, se realiza con los materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describe por Hargreaves, et al., {Pain, 32, 77 (1988)). Se tratan ratas Sprague-Dawley macho, como se describió previamente para la prueba del Edema de la Almohadilla de la Pata con Carragenina. Tres horas después de la inyección de la carragenina, las ratas se colocan en un recipiente especial de PLEXIGLAS® con un piso transparente que tiene una lámpara de alta intensidad como una fuente de calor radiante, posicionable bajo el piso. Después de un periodo inicial de veinte minutos, empieza la estimulación térmica en la pata inyectada o en la pata no inyectada contralateral. Una celda fotoeléctrica apagará la lámpara y el cronómetro cuando la luz se interrumpa por el retiro de la pata. A continuación, se mide el tiempo hasta — que_la-rata retira-strpata ~ taiatencia deTetircren segundos se determina~pafa log-gwpos-de-G&fífrel-y tratados cefH ffñaceT- -se-determina ehpOTcentaje de inhibición del retiro de la pata hiperalgésica. Se cree que los resultados mostrarán que una combinación de pioglitazona y celecoxib proporciona una actividad analgésica efectiva.
EJEMPLO 4 Esto ilustra la eficacia biológica de una composición terapéutica de pioglitazona y celecoxib para el tratamiento de la artritis inducida por colágeno en ratones. Una composición terapéutica que contiene pioglitazona y celecoxib, se prepara como se describe en el Ejemplo 2. La eficacia biológica de la composición se determina por la inducción y valoración de la artritis inducida por colágeno en ratones. La artritis se induce en ratones DBA/1 machos de 8-12 semanas, por la inyección de 50 µg de colágeno de pollo del tipo II (CU) en adyuvante completo de Freund (Sigma) en el día 0 en la base de la cola como se describe en [J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984)]. Los compuestos se preparan como una suspensión en metilcelulosa al 0.5% (Sigma, St. Louis, Mo.) y Tween 20 al 0.025% (Sigma). El inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, como se describe en el Ejemplo Comparativo 1 ), y la pioglitazona (disponible como clorhidrato de pioglitazona bajo la marca ACTOS® de Ely billy-and Compaiiy lndianápolrs lnd7)rse_a"dminístran solos" ó en combinación" cojrto j-oa-^mposíGÍófí-te apéutica €erf¾3-se-^ser%e-efi-et-Ejern to -2- — Los compuestos se administran en animales no artríticos mediante alimentación con sonda en un volumen de 0.1 mi comenzando en el día 20 postinyección del colágeno, y continuando diariamente hasta la evaluación final en el día 55. Los animales se refuerzan en el día 21 con 50 µg de colágeno (CU) en adyuvante incompleto de Freund. Los animales se evaluaron posteriormente varias veces cada semana para la incidencia y severidad de la artritis hasta el día 56. Cualquier animal con enrojecimiento o hinchazón de la pata se cuantifica como artrítico. La calificación de la severidad se lleva a cabo utilizando una calificación de 0-3 para cada pata (calificación máxima de 12/ratón), como se describe en P. Wooley, et al., Trans. Proc, 15, 180 (1983). Los animales se miden para la incidencia de la artritis y la severidad en los animales en donde se observó la artritis. La incidencia de la artritis se determina a un nivel en conjunto observando la hinchazón o enrojecimiento en la pata o en los dedos. La severidad se mide con los siguientes lineamientos. De manera breve, los animales que muestran cuatro patas normales, es decir, sin enrojecimiento o hinchazón, se califican con 0. Cualquier enrojecimiento o hinchazón de los dedos o la pata se califican como 1. La hinchazón en conjunto de la pata completa o deformidad, se califican como 2. La anquilosis de las articulaciones se califican como 3.
Fxamen histológico d@4as-pa as÷ Con el fin de verificar la determinación en conjunto de un animal no artrítico, puede realizarse un examen histológico. Las patas de los animales sacrificados al final de experimento, se remueven, fijan y descalcifican como se describió previamente [R. Jonsson, J. Immunol. Methods, 88, 109 (1986)]. Las muestras se incluyen en parafina, se seccionan y se tiñen con hematoxilina y eosina mediante métodos estándar. Las secciones teñidas se examinan para infiltrados celulares, hiperplasia sinovial y erosión del hueso y el cartílago. Se cree que los resultados mostrarán que la combinación del inhibidor selectivo de la ciciooxigenasa-2 con el agonista del PPARy pioglitazona, fue un tratamiento eficaz para la artritis inducida por el colágeno en los ratones. Se cree que los Ejemplos 3 y 4 pueden repetirse con las composiciones que comprenden cualquiera de los agonistas de los PPARy en combinación con cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, con los resultados que muestran que la combinación proporciona una actividad antiinflamatoria efectiva, una actividad analgésica efectiva y es un tratamiento eficaz de la artritis inducida por colágeno en ratones.
Este ejemplo ilustra la eficacia de un agonista del PPARy en combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento del cáncer. Una combinación de cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por los métodos descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,242,196, para: a. la reducción en el tamaño de los tumores de las células adiposas ¡n vivo; b. la inhibición de la proliferación de las células leucémicas; y c. la inhibición de la proliferación de las células del cáncer de la próstata. Se cree que se encontraría que las combinaciones objeto son efectivas para reducir el tamaño de los tumores de las células adiposas in vivo; para inhibir la proliferación de las células leucémicas y para inhibir la proliferación de las células del cáncer de próstata.
EJEMPLO 6 Este ejemplo ¡lustra la eficacia de un agonista del PPARy en combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 para la mejora de la función cardiaca en el infarto al miocardio. Una combinación de cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por los métodos descritos por Saito, T. ef al., en Biochem. and Biophys. Res. Communic, 273:772-775 (2000), para la mejora de la función cardiaca en el infarto al miocardio. Se cree que se encontrará que las combinaciones objetos son efectivas para mejorar la función cardiaca en el infarto al miocardio.
EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y pioglitazona para aliviar la artritis inducida por un adyuvante en ratas. Una combinación de celecoxib y pioglitazona puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por el método descrito por Chinn, K. S. ef al., en Lipids, 32(9):979-988 (1997).
Se cree que se encontrará que la combinación objeto será efectiva para aliviar la artritis inducida por un adyuvante en ratas. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 8 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y pioglitazona para prevenir o tratar los tumores intestinales en ratones Apc (Min/+). Una combinación de celecoxib y pioglitazona puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para prevenir o reducir la tumorigénesis intestinal en ratones Apc (Min/+), puede probarse por el método descrito por Petrik, M. B. H. et al., en J. Nutr., 130:2434-2443 (2000). Se cree que se encontrará que la combinación objeto será efectiva para prevenir o reducir la tumorigénesis en tales ratones. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí y cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal proposita EJEMPLO 9 Este ejemplo ¡lustra la eficacia de una combinación de celecoxib y pioglitazona para prevenir o tratar las hiperplasias y carcinomas mamarios en ratones Apc(min/+). Una combinación de celecoxib y pioglitazona puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para la prevención o el tratamiento de hiperplasias y carcinomas mamarios en ratones, puede probarse por el método descrito por Moser, A. R. eí al., Cáncer Res., 61 (8):3480-3485 (2001 ), (para cánceres inducidos por etilnitrosourea (ENU)), o en ratas por el método descrito por Deasulniers, D. et al., Environ. Health Perspect., 109(7):739-747 (2001 ), (para cánceres inducidos por metilnitrosourea (MNU)). Se cree que se encontrará que la combinación objeto será efectiva para prevenir o tratar el desarrollo de tumores mamarios en ratones y ratas. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 10 Este ejemplo ¡lustra la eficacia de una combinación de celecoxib y pioglitazona para prevenir o tratar la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en ratones. Una combinación de celecoxib y pioglitazona puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para la prevención o tratamiento de la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en ratones puede probarse por el método descrito por Hasty, A. H. et al., J. Biol. Chem., 276(40):37402-37408 (2001 ). El método utiliza ratones LDLR-/-;ob/ob mutantes dobles, como el animal del modelo. Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva para prevenir y/o tratar la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en ratones. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPL0 11 Este ejemplo ¡lustra la eficacia de una combinación de celecoxib y pioglitazona para reducir elUesgo cardiovascular en Humanos.
Una combinación de celecoxib y píoglitazona puede prepararse- por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por los métodos descritos en cualquiera de las referencias citadas en el Cuadro 1 , de la publicación de Robins, S. J., en J. Cardiovascular Risk, 8:195-201 (2001 ). Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva para reducir el riesgo cardiovascular en humanos. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y píoglitazona para prevenir o tratar la diabetes en ratas. Una combinación de celecoxib y píoglitazona puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para la prevención o tratamiento de la diabetes del tipo 2 en ratas gordas, diabéticas de Zucker (ZDF), puede probarse por el método descrito por Shibata, T. et al., en Br. J. Pharmacol., 130(3):495-504 (2000). Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva PPARy que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y pioglitazona para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer en ratones. Una combinación de celecoxib y pioglitazona puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por la capacidad para prevenir o tratar la producción y acumulación de la proteína beta amiloide y por la capacidad de prevenir o aliviar los síntomas del tipo de la enfermedad de Alzheimer en ratones SAM P8 por el método descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,310,048 de Kumar. Se cree que se encontrará que la combinación objeto será efectiva para prevenir y/o tratar la enfermedad de Alzheimer en ratones. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARy que se describen aquí con uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito. Enfermedad de Alzheimer, Patente de E.U.A. No. 6,310,048 de Kumar.
Todas las referencias citadas-eft-esta-especificacíón, incluyendov de manera no exclusiva, todos los documentos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, reportes, manuscritos, folletos, libros, direcciones de Internet, artículos de revistas, periódicos y lo similar, se incorporan aquí como referencia en esta especificación en su totalidad. La discusión de las referencias de la presente, pretende simplemente resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se hace ninguna admisión de que alguna referencia constituya la técnica anterior. Las solicitantes se reservan el derecho de desafiar la exactitud y la pertinencia de las referencias citadas. En vista de lo anterior, se observará que se logran varias ventajas de la invención y se obtienen otros resultados ventajosos. Puesto que varios cambios pueden hacerse en los métodos y composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- El uso de un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, para preparar un medicamento para la prevención, tratamiento o inhibición del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto.
2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende material que se selecciona del griupo que consiste en tiazolidindionas, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, los cuales son capaces de unirse con los PPARy, indometacina, ácido flufenámico, fenoprofeno e ibuprofeno; ácidos grasos insaturados, los cuales son capaces de unirse con los PPARy; prostaglandinas las cuales son capaces de unirse con los PPARy; análogos de prostaglandina J2, los cuales son capaces de unirse con los PPARy y mezclas de los mismos.
3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende una tiazolidindiona.
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en CS- 01 1 , AD-5075, BRL-49653, AY-31637, MCC-555, ciglitazona, darglitazona, englitazona, pioglitazona, rosiglitazona, trogliltazona, 5-[[4-[2-(metil-2- piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona y mezclas de los mismos.
5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en GW1929, JTT501 , PD72953, WAY-120,744, L-764406, GG520, indometacina, ácido (-)3-[4-[2-(fenoxacin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanoico y mezclas de los mismos.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende ácido docosahexanoico, prostaglandina J2 o un análogo de la prostaglandina J2.
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que tiene la estructura: en donde Ar1 es (1 ) arileno o (2) heteroarileno, en donde arileno y heteroarileno están sustituidos opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados de Ra; Ar2 es (1 ) arilo orto sustituido o (2) heteroarilo orto sustituido, en donde el sustituyente orto se selecciona de R; y el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente de manera adicional con 1 -4 grupos seleccionados de manera independiente de Ra; X e Y son de manera independiente O, S, N-Rb, o CH2; Z es O o S; n es de 0 a 3; R es (1 ) alquilo de C-3-10 sustituido opcionalmente con 1 -4 grupos seleccionados de halo y cicloalquilo de C3-6, (2) alquenilo de C3-10, o (3) cicloalquilo de C3-8; Ra es (1 ) alcanoilo de C -5, (2) alquilo de Ci-5, (3) alquenilo de C2-15, (4) alquinilo de C2. 15, (5) halo, (6) OR , (7) arilo, o (8) heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoilo están sustituidos opcionalmente con 1 -5 grupos seleccionados de Rc, y el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de Rd; Rb es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 10, (3) alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2-10, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de C1.5, (8) heteroarilalquilo de Ci-5, (9) cicloalquilo de d-5, (10) cicloalquilo de C3-8, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rc, y el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rd; o Rc es (1 ) halo, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) CN, (5) N02, (.6 JDR r 7-)-S( -)mRÍi-m-=-0rJ ^^-r^en-la-eendteien-de-qtie-R-no-es-H-cuando- m es 1 ó 2: (8 NRfRf. (9) NRfCQRl,J 01i^BlCQ^^ NRfS02Rf, con la condición de que Rf no es H, (13) CORf, (14) C02Rf, (15) CON(Rf)2, (16) S02N(Rf)2, (17) OCON(Rf)2, o (18) cicloalquilo de C3-e, en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo o alquilo de C -6; Rd es (1 ) un grupo seleccionado de Rc, (2) alquilo de CMO, (3) alquenilo de C2-io, (3) alquenilo de C2-io, (4) alquinilo de C-2-10, (5) arilalquilo de Ci.i0, o (6) heteroarilalquilo de CMO, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están sustituidos opcionalmente con un grupo seleccionado de manera independiente de Re; Re es (1 ) halógeno, (2) amino, (3) carboxilo, (4) alquilo de C -4, (5) alcoxi de C1.4, (6) hidroxi, (7) arilo, (8) arilalquilo de Ci-4, o (9) ariloxi; Rf es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-MO, (3)alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2.10, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de CMS, (8) heteroarilalquilo de Ci.i5, (9) alcanoilo de C1-15, (10) cicloalquilo de C3-8; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados de Re; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste en celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, parecoxib, lumiracoxib, SD-8381 , ABT-963, BMS-347070 y NS-398. 9^-Ei-uso-coroo el que sen^laffte- en- a- retvindicacTón -†7~err donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste en celecoxib, valdecoxib y parecoxib. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación se seleccionan del grupo que consiste en cefalea, fiebre, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo, condiciones relacionadas con la piel, soriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, condiciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria del intestino, úlcera gástrica, varices gástricas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerativa, cáncer, cáncer colorrectal, infecciones por herpes simple, VIH, edema pulmonar, cálculos renales, lesiones menores, curación de heridas, vaginitis, candidiasis, espondiloartrosis lumbar, espondiloartrosis lumbar, enfermedades vasculares, cefalea migrañosa, cefalea de los senos, cefaleas por tensión, dolor dental, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes del tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de una lesión, isquemia miocárdica, enfermedades oftálmicas, retinitis, retinopatías, conjuntivitis, -UV^ÜÍST — fotofobia -ocular— lesión— aguda- del— tejido- ocular, enfermedad de Alzheimer. 1 1 . - El uso de un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos que tienen un componente inflamatorio en un sujeto. 12. - Una composición para el tratamiento, prevención o inhibición o dolor, inflamación, o trastorno asociado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. 13. - Una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. - Un equipo que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular, en donde el equipo comprende una primera forma de dosificación que comprende un agonista del receptor-? activado por el proliferadó de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación que los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación. 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad o trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, arteriosclerosis, aterosclerosis, aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto al miocardio, embolismo, apoplejía, trombosis, trombosis venosa, angina que incluye angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias, inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos, injerto vascular, cirugía de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización, angioplastia, colocación de un stent, endarterectomía e inflamación asociada con otros procedimientos invasivos que involucran arterias, venas y capilares. 16. - El uso de un agonista del receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer en un sujeto. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde - el— cáncer- se— selecciona- der-grupo' " que- consiste en trastornos' njeiiplásicos-_jieopla-sias— ^ malignas, melanomas circunscriptos precancerosos aérales, queratosis actinica, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de bartholin, carcimona de las células básales, cánceres de mama, cánceres de colon, carcinomas de la glándula bronquial, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroide, carcinoma de las células claras, cistadenoma, tumor del seno endodermal, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometriode, ependimal, epiteloide, sarcoma de Ewing, fibrolaminar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de las células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de las células escamosas interepiteliales, carcinoma invasivo de las células escamosas, carcinoma de las células largas, leiomiosarcoma, melanomas circunscriptos precancerosos, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningeal, mesotelial, carcinoma metastático, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular del adenocarcinoma neuroepitelial, carcinoma de las células en avena, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, adenocarcinoma —seroso, -papilar-r --célula- pineal, tumores de — la — ituitaria, --ptasmacitoma retinoblastoma, rabdosiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de las células pequeñas, carcinomas del tejido blando, tumor que secreta somastostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de las células escamosas, submesotelial, melanoma que se extiende superficialmente, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. 1NVENGIQN- Métodos para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación, o trastorno relacionado con la inflamación, y para el tratamiento o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular, y para el tratamiento o inhibición del cáncer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, que incluyen tratar al sujeto con un agonista del receptor ? activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos; también se describen las composiciones, composiciones farmacéuticas y equipos para efectuar los métodos particulares. 28B P04/909F
MXPA04006797A 2002-01-14 2003-01-14 Composiciones y metodos para el tratamiento que involucran los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. MXPA04006797A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34829802P 2002-01-14 2002-01-14
US10/341,174 US20030220374A1 (en) 2002-01-14 2003-01-13 Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
PCT/US2003/001099 WO2003059271A2 (en) 2002-01-14 2003-01-14 Treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist and cyclooxygenase-2 selective inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04006797A true MXPA04006797A (es) 2004-12-06

Family

ID=26992396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04006797A MXPA04006797A (es) 2002-01-14 2003-01-14 Composiciones y metodos para el tratamiento que involucran los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20030220374A1 (es)
EP (1) EP1465621A4 (es)
JP (1) JP2006501136A (es)
KR (1) KR20050012718A (es)
CN (1) CN1642544A (es)
AU (1) AU2003207557A1 (es)
BR (1) BR0306872A (es)
CA (1) CA2472199A1 (es)
IL (1) IL162698A0 (es)
MX (1) MXPA04006797A (es)
PL (1) PL373993A1 (es)
WO (1) WO2003059271A2 (es)
ZA (1) ZA200405562B (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040152752A1 (en) * 2002-05-30 2004-08-05 Chong Kong Teck Treatment for human papillomavirus
US20040048910A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Bove Susan Elizabeth Method of treating osteoarthritis
PL375742A1 (en) * 2002-08-22 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
US20040122059A1 (en) * 2002-10-01 2004-06-24 The Penn State Research Foundation PPAR-gamma ligands in the treatment of asthma and allergies
MXPA05004992A (es) * 2002-11-15 2005-08-02 Warner Lambert Co Metodo para rebajar crp y reducir la inflamacion sistemica.
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
FR2854078B1 (fr) * 2003-04-28 2008-01-11 Univ Toulouse Procede de fabrication d'une composition therapeutique immuno-stimulante.
WO2005002557A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions including an ether and selective cox-2 inhibitor and uses thereof
US20050112075A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Hwang Cheng S. Reduction of hair growth
ES2272926T3 (es) * 2003-11-28 2007-05-01 Merck Sante Tratamiento de hiperuricemia.
JP2007513173A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療
JP2005350451A (ja) * 2004-05-11 2005-12-22 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
CN101002940B (zh) * 2006-01-18 2012-01-11 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 治疗多囊肾病的药物组合物及其应用
KR101333089B1 (ko) * 2006-05-22 2013-11-27 재단법인 아산사회복지재단 로지글리타존을 유효성분으로 함유하는 흡연-유발 만성폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
MY146781A (en) * 2006-05-23 2012-09-28 Takeda Pharmaceutical Oral preparation comprising pioglitazone
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
KR20110028457A (ko) * 2008-05-21 2011-03-18 뉴로테즈 인코포레이티드 신경섬유 매듭과 연관된 신경변성 장애를 치료하는 방법
US8846315B2 (en) * 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
EP2324126B1 (en) 2008-08-12 2014-04-23 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF IDENTIFYING Alzheimer's DISEASE RISK FACTORS
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
BRPI1008752B1 (pt) 2009-02-16 2020-02-11 Nogra Pharma Limited Compostos alquilamido, composições farmacêuticas e usos dos mesmos
MA34828B1 (fr) 2011-01-10 2014-01-02 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Procédés et produits médicamenteux destinés au traitement de la maladie d'alzheimer
US9078634B2 (en) * 2011-01-27 2015-07-14 Cryosa, Llc Apparatus and methods for treatment of obstructive sleep apnea utilizing cryolysis of adipose tissues
EP2725901A4 (en) * 2011-06-29 2014-10-29 Penn State Res Found COMPOSITIONS, METHODS AND NECESSARY FOR TREATING LEUKEMIA
DE102011082871A1 (de) * 2011-09-16 2013-03-21 Florian, Prof. Dr. Lang Therapeutische und diagnostische Targets für Autoimmunität, inflammatorische Prozesse und/oder immuner Pathogenese und/oder von Erkrankungen, welche auf Autoimmunität, inflammatorische Prozessen und/oder immuner Pathogenese beruhen
JP6301844B2 (ja) 2012-02-09 2018-03-28 ノグラ ファーマ リミテッド 線維症の処置方法
JP5865995B2 (ja) 2012-03-26 2016-02-17 日本ケミファ株式会社 骨・軟部に発生する巨細胞性腫瘍または軟骨肉腫の予防または治療剤
KR20150002819A (ko) 2012-04-18 2015-01-07 노그라 파마 리미티드 락토스 불내증의 치료 방법
CN103102306A (zh) * 2013-02-06 2013-05-15 河南东泰制药有限公司 一种塞来昔布的制备方法
US8969581B2 (en) 2013-03-14 2015-03-03 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US10653667B2 (en) 2013-09-25 2020-05-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd Drug for preventing, treating or preventing metastasis of giant cell tumor that occurs in bone or soft parts, chondrosarcoma, or osteosarcoma, local injection for arterial embolization, and artificial bone
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
WO2016053741A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Cryosa, Llc Apparatus and methods for treatment of obstructive sleep apnea utilizing cryolysis of adipose tissues
CN109420175A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 任洁 基于cox的血糖调节机制
GB201805554D0 (en) * 2018-04-04 2018-05-16 Wren Therapeutics Therapy for protein misfolding disease
CN113825739A (zh) 2019-02-08 2021-12-21 诺格拉制药有限公司 制备3-(4’-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸及其类似物和中间体的方法
CN111647003B (zh) * 2020-06-08 2022-06-21 中国科学院昆明植物研究所 三环氧六氢色酮a及其药物组合物和其应用
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4676284A (en) * 1985-05-22 1987-06-30 Decrane Charles E Bag filling machine with releaseable supporting arms
US4684359A (en) * 1985-10-18 1987-08-04 Mobil Oil Corporation Movable clamp orienter for draw tape
US5071773A (en) * 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4981784A (en) * 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
US5476944A (en) * 1991-11-18 1995-12-19 G. D. Searle & Co. Derivatives of cyclic phenolic thioethers
TW245716B (es) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
NZ336428A (en) * 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
JP3914272B2 (ja) * 1993-12-28 2007-05-16 中外製薬株式会社 アドゼベリンをコードする遺伝子
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996025405A1 (en) * 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US6022897A (en) * 1995-04-25 2000-02-08 The Salk Institute For Biological Studies Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU725035B2 (en) * 1995-07-21 2000-10-05 Constantia Gruppe Treatment and prevention of neoplasms with salts of aminoimidazole carboxamide and 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles
EP0848703B1 (de) * 1995-07-21 2000-09-27 Nycomed Austria GmbH Derivate von benzosulfonamiden als hemmer des enzym cyclooxygenase ii
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
WO1997010813A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
RO121338B1 (ro) * 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
RU2156762C1 (ru) * 1996-06-07 2000-09-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные дигидробензопирана, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6132350A (en) * 1996-11-01 2000-10-17 K&R Equipment, Inc. Method and apparatus for automatically lining a container
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
ATA16597A (de) * 1997-02-03 1998-04-15 Nycomed Austria Gmbh Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
ATE231504T1 (de) * 1997-04-11 2003-02-15 Grelan Pharmaceutical Co Pyrazolderivate und sie enthaltende cox- inhibitoren
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US5925657A (en) * 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
FR2765191B1 (fr) * 1997-06-26 1999-08-20 Cermex Procede et machine de collage automatique d'un film plastique thermoretractable sur le fond d'une caisse ouverte
KR20010014288A (ko) * 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US5925769A (en) * 1997-09-09 1999-07-20 Ortho Pharmaceutical, Corp. Acetylenic 1,5-diarylpyrazoles as antiinflammatory agents
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6140515A (en) * 1997-09-24 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of COX-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US6245797B1 (en) * 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
AU1172999A (en) * 1997-11-19 1999-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel apoptosis inhibitors
US6242196B1 (en) * 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
US6008237A (en) * 1997-12-19 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
JP3256513B2 (ja) * 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
US5994379A (en) * 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use
KR100295206B1 (ko) * 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6028088A (en) * 1998-10-30 2000-02-22 The University Of Mississippi Flavonoid derivatives
US6191154B1 (en) * 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6153432A (en) * 1999-01-29 2000-11-28 Zen-Bio, Inc Methods for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
AU771668C (en) * 1999-06-16 2005-08-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2
MXPA00006605A (es) * 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6306890B1 (en) * 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
WO2001062238A2 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 San Diego State University Ppar gamma agonists for the treatment of liver inflammatory disorders
DE60128475T2 (de) * 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US6359182B1 (en) * 2000-10-26 2002-03-19 Duke University C-nitroso compounds and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200405562B (en) 2005-11-30
PL373993A1 (en) 2005-09-19
EP1465621A2 (en) 2004-10-13
KR20050012718A (ko) 2005-02-02
WO2003059271A2 (en) 2003-07-24
AU2003207557A2 (en) 2003-07-30
IL162698A0 (en) 2005-11-20
WO2003059271A3 (en) 2003-11-27
BR0306872A (pt) 2005-09-06
JP2006501136A (ja) 2006-01-12
US20030220374A1 (en) 2003-11-27
AU2003207557A1 (en) 2003-07-30
CA2472199A1 (en) 2003-07-24
EP1465621A4 (en) 2005-05-11
CN1642544A (zh) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04006797A (es) Composiciones y metodos para el tratamiento que involucran los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
US20040204472A1 (en) Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
MXPA04006796A (es) Combinaciones de los agonistas alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y usos terapeuticos de los mismos.
US20040147581A1 (en) Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
MXPA04007536A (es) Tratamiento de resfriados y de tos con una combinacion de un inhibidor selectivo a ciclooxigenasa-2 y un ingrediente activo para resfriados y tos y composiciones de los mismos.
US20030114416A1 (en) Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
MXPA06004499A (es) Metodo para el tratamiento o la prevencion de inflamacion respiratoria con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y sus composiciones.
US20030114418A1 (en) Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
US20030207846A1 (en) Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin
KR20040063112A (ko) 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물