MXPA04006796A - Combinaciones de los agonistas alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y usos terapeuticos de los mismos. - Google Patents

Combinaciones de los agonistas alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y usos terapeuticos de los mismos.

Info

Publication number
MXPA04006796A
MXPA04006796A MXPA04006796A MXPA04006796A MXPA04006796A MX PA04006796 A MXPA04006796 A MX PA04006796A MX PA04006796 A MXPA04006796 A MX PA04006796A MX PA04006796 A MXPA04006796 A MX PA04006796A MX PA04006796 A MXPA04006796 A MX PA04006796A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
cyclooxygenase
inflammation
aryl
Prior art date
Application number
MXPA04006796A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark G Obukowicz
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of MXPA04006796A publication Critical patent/MXPA04006796A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Metodos para el tratamiento, prevencion o inhibicion del dolor inflamacion, o trastorno relacionado con la inflamacion, y para el tratamiento o inhibicion de una enfermedad o trastorno cardiovascular, y para el tratamiento o inhibicion del cancer y para el tratamiento o inhibicion de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevencion o inhibicion, que incluyen tratar al sujeto con un agonista del receptor a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profarmaco de los mismos; tambien se describen las composiciones, composiciones farmaceuticas y equipos para efectuar los metodos particulares.

Description

COMBINACIONES OE LOS AGONISTAS ALFA DEL RECEPTOR ACTIVADO POR EL PROLIFERADOR DE LA PEROXISOMA E INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA-2 Y USOS TERAPEUTICOS DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud se relaciona con, y reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/348,297, presentada en Enero 14, 2002, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION (1) Campo de la Invención La presente invención se relaciona con composiciones que incluyen agonistas del receptor activado por el prollferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y más particularmente con composiciones que incluyen una combinación de un agonista alfa del receptor activado por el prollferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivos de la ciclooxigenasa-2, y su uso para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer, enfermedades o trastornos cardiovasculares/metabólicos, enfermedad fie A heimer y dolor, inflamación, o trastornos relacionados con la-inflamación. (2) Descripción de la Técnica Relacionada Los receptores activados por el proliferador de la peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés), pertenecen a la superfamilia del receptor nuclear de los factores de transcripción activados por el ligando. Una vez unidos por un ligando, los PPAR se heterod imerizan con receptores del ácido 9-cis retinoico (RXR, por sus siglas en inglés) en el núcleo. Estos heterod ímeros se unen a los elementos de respuesta específicos del proliferador de la peroxisoma (PPRE, por sus siglas en inglés), en el promotor de los genes objetivo, regulando por lo tanto la transcripción y expresión de estos genes. Se han identificado tres isoformos de los PPAR, alfa, delta y gamma, y difieren en su distribución del tejido, afinidad por ligandos particulares y consecuencias fisiológicas. Véase, por ejemplo, Cortón, J. C. et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxico/., 40:491-518 (2000) y Chawla, A. et al., Science, 294:1866-1870 (2001 ). Uno de los primeros PPAR que se identificó, fue el PPAR alfa (PPARa), el cual se activa mediante la unión con compuestos tales como derivados de fibratos, ácido fíbrico y ácidos grasos de cadena larga. Véase, por ejemplo, Staels, B. et al., Circulation, 98(19):20 88-93 (1988). La activación de los PPARa mediante la unión del ligando, resulta en cambios en la- expresión-de ios-genes importantes -e^ Frur.hart, .1 C et al , en Cua Dpia^Lipidol., 10(3)245-57 (1999), reporta que la activación de los PPARa mediada por los efectos pleiotrópicos tales como la estimulación de la oxidación de los lípidos, la alteración en el metabolismo de las lipoproteínas y la inhibición de la inflamación vascular. Los activadores de los PPARa incrementan la captación helática y la esterificación de los ácidos grasos libres mediante la estimulación de las proteínas de transporte de ácidos grasos y la expresión de la sintetasa del acilo-CoA. En el músculo esquelético y el corazón, los PPARa incrementan la captación de los ácidos grasos libres mitocondriales y la oxidación del ácido graso libre resultante a través de la estimulación de la carnitina palmitoiltransferasa-1 del tipo muscular. Para información adicional acerca de la actividad de los PPAR en general, y el PPARa en particular, véase, por ejemplo, Schoonjans, K. et al., Biochim. Biophys Acta, 1302(2):93-109 (1996); Kersten, S. er al., EXS, 89:141 -51 (2000); y Hertz, R. et al., Toxicol Lett, 102-103:85-90 (1998). Como una consecuencia de estos cambios en la expresión del gen, los compuestos tales como fibratos actúan como ligandos del PPARa para regular el metabolismo lipídico, y el fenofibrato - como un ejemplo - ha sido aprobado para el manejo de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Véase, por ejemplo, TRICOR®, Información de Prescripción #01 1-030-0565-1 , Agosto del 2001 , Abbott Laboratories, North Chicago, IL 60064. Los ligandos que causan algunas consecuencias fisiológicas mediante la unión con un receptor, pueden referirse como agonistas. La evidencia emergente indica que los agonistas de los PPARa tionon usos clínicos potenciales más allá del tratamiento de la hiperlipidemia y la hipertrigliceridemia. Por ejemplo, Seedorf, U. et al, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 1 1 (3):189-94 (2001 ), describe la función de los PPARa en la terapia potencial del Síndrome X; Robins, S. J., J. of Cardiovascular Risk, 8(4): 195-201 (2001 ), y Marx, N., et al., J. of Cardiovascular Risk, (8(4):203-210 (2001 ), reportan que los ligandos del PPARa pueden reducir el riesgo cardiovascular; Barger, P. M. et al., J. Biol.. Chem., Setiempbre 27 (2001 ), discute el papel de los PPARa en el manejo de la respuesta de estrés metabólico cardiaco; Plutzky, J. Curr. Opin. Lipidol., 12(5):51 1-8 (2001 ), y Duez, H. et al., J. Cardiovascular Risk, 8:187-194 (2001 ), discuten el papel de los fibratos en la alteración del proceso de la aterosclerosis. Michalik, L. er al., J. Cell. Biol., 154(4):799-814 (2001 ), describe el papel de los PPARa en la rápida epitelialización de las heridas de la piel; Vanden Heuvel, J. P., Toxicol. Sci. 47(1 ):1 -8 (1999) y James, N. H. et al., Toxicol. Lett., 102-103:91-96 (1998), discuten la implicación de los PPARa en la carcinogénesis y la hepatocarcinogénesis. Trabajos recientes han mostrado resultados prometedores de que los PPARa pueden proteger contra la enfermedad de Alzheimer (Véase, in't Veld, B. A., et al., The New England J. of Med., 345(21 ):1515-1521 (2001 )), y sirven para regular las respuestas proinflamatorias estimuladas por los beta-amiloides (Véase, Combs, C. K. er al., Neurochem Int., 39(5-6):449-457 (2001 )).
Conformo el trabajo ha progresado en la— e½etéaeiéñ- e-las actividades biológicas de los PPARa en el metabolismo lipídico, la investigación en el área del metabolismo del ácido araquidónico ha resultado en el descubrimiento de compuestos que inhiben selectivamente la enzima ciclooxigenasa-2. Estos compuestos inhiben selectivamente la actividad de la Cox-2 a un mayor grado que la actividad de la Cox-1. Se cree que los nuevos inhibidores selectivos de la Cox-2, ofrecen ventajas que incluyen la capacidad de prevenir o reducir la inflamación, mientras que evitan los efectos laterales dañinos asociados con la inhibición de la Cox-1 . Así, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, han mostrado ser una gran promesa para utilizarse en las terapias, especialmente en terapias que requieren administración extendida, tales como para el control del dolor e inflamación para la artritis. La información adicional sobre la identificación de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, puede encontrarse en: (1 ) Buttgereit, F. et al., Am. J. Med., 1 10 (3 Suplemento 1 ):13-9 (2001 ); (2) Osiri, M. et al., Arthritis Care Res., 12(5):351 -62 (1999); (3) Buttar, N. S. et al., Mayo Clin. Proc, 75(10):1027-38 (2000); (4) Woliheim, F. A., Current Opin. RheumatoL, 13:193-201 (2001 ); (5) Patentes de E.U.A. Nos. 5,434,178 (compuestos de pirazona 1 ,3,5-trisustituidos); (6) 5,476,944 (derivados de tioéteres fenólicos cíclicos); (7) 5,643,933 (sulfonilfenilheterociclos sustituidos); 5,859,257 (compuestos de isoxazol); (8) 5,932,598 (profármacos de bencensulfonamida, que contienen inhibidores de Cox-2); (9) 6,156,781 (pirazolil bencensulfonamidas sustituidas); — y — (10) 6,1 10,960 — (para dihidrobefizopirano — y compuestos-relacionados). Se han reportado la eficacia y efectos laterales de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 para el tratamiento de la inflamación. Las referencias incluyen: Hillson, J. L. et al., Expert Opin. Pharmacother., 1 (5):1053-66 (2000), (para el rofecoxib, Vioxx®, Merck & Co., Inc.); Everts, B. et al., Clin. Rheumatol., 19(5):331-43 (2000), (para el celecoxib, Celebrex®, Pharmacia Corporation, y rofecoxib); Jamali, F., J. Pharm. Pharm. Sci., 4(1 ): 1-6 (2001 ), (para el celecoxib); Patentes de E.U.A. Nos. 5,521 ,207 y 5,760,068 (para las pirazolil bencensulfonamidas sustituidas); Davies, N. M. et al., Clinical Genetics, Abstr. en http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html (para el meloxicam, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, deracoxib y rofecoxib); http://www.celebrex.com (para el celecoxib); http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint F1 F8DDD2D8B0094085256 98F00742187, 5/9/2001 (para el etoricoxib, MK-663, Merck & Co., Inc.); Saag, K. er al., Arch. Fam. Med., 9(10):1 124-34 (2000), (para el rofecoxib); Publicación de Patente Internacional No. WO 00/24719 (para ABT 963, Abbott Laboratories). Los inhibidores de la Cox-2 también han sido descritos para el tratamiento del cáncer (WO98/16227), y para el tratamiento de tumores (Véase, la EP 927,555, y Rozic er al., Int. J. Cáncer, 93(4):497-506 (2001 )). El eeleeex <f^üfmRfeid€^^ la angiogénesis corneal inducido por el factor def-efeetirrie rte-del-fibroblasto en ratas. (Masferrer er a/., Proc. Am. Assoc. Cáncer Research 1999, 40: 396). La WO 98/4151 1 , describe los derivados de la 5-(4-sulfonil-fenil)-piridacinona utilizados para el tratamiento del cáncer. La WO 98/41516, describe los derivados de la (metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanona, que pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer. Kalgutkar, A. S. et al., Curr. Drug Targets, 2(1 ):79-106 (2001 ), sugiere que los inhibidores selectivos de la Cox-2, pueden utilizarse para prevenir o tratar el cáncer afectando la viabilidad, crecimiento y metástasis tumoral. Masferrer et al., en Ann. NYAcad. Sci., 889:84-86 (1999), describe inhibidores selectivos de la Cox-2 como agentes antiangiogénicos con utilidad terapéutica potencial en varios tipos de cánceres. La utilidad de la inhibición de la Cox-2 en la prevención clínica del cáncer, fue descrita por Lynch, P. M., en Oncology, 15(3):21-26 (2001 ), y Watanabe et al., en Biofactors 2000, 12(1 -4):129-133 (2000), describe el potencial de los inhibidores selectivos de la Cox-2 para los agentes quimiopreventivos contra el cáncer de colon. Adicionalmente, también se han reportado varias terapias combinadas que utilizan los inhibidores de la Cox-2 con otros regímenes combinados, seleccionados para el tratamiento del cáncer. Véase, por ejemplo, la FR 27 71 005 (composiciones que contienen un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y el antagonista N-metil-d-aspartato (NMDA), utilizados para tratar el cáncer y otras enfermedades); la WO 99/18960 (combinación que GomoFe de dn-tnh^ cáncer colorrectal y de mama); la WO 99/13799 (combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un analgésico opioide); la WO 97/36497 (combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la 5-lipoxigenasa útil en el tratamiento del cáncer); la WO 97/29776 (composición que comprende inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con un antagonista del receptor B4 del leucotrieno, y un fármaco inmunosupresor); la WO 97/29775 (uso un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con un inhibidor de la hidrolasa A4 del leucotrieno y un fármaco inmunosupresor); la WO 97/29774 (combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y una prostaglandina o un agente antiulcerativo útil en el tratamiento del cáncer); la WO 97/1 1701 (combinación que comprende un inhibidor de una ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor B del leucotrieno útil en el tratamiento del cáncer colorrectal); la WO 96/41645 (combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de hidrolasa A del leucotrieno); la WO 96/03385 (compuestos de pirazol 3,4,-disustituidos, dados solos o en combinación con NSAID, esferoides, inhibidores 5-LO, antagonistas de LTB4 o inhibidores de hidrolasa LTA4 para el tratamiento del cáncer); la WO 98/47890 (derivados de benzopirano sustituidos, que pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos); la WO 00/38730 (método para utilizar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y uno o más agentes antineoplásicos como una terapia de combinación- en — el —tratamiento— de — la neoplasia); — Mann- — M — et~al~ inhibidores de la Cox-2 y HER-2/neu que reducen el crecimiento del carcinoma colorrectal). Otros reportes han indicado que los inhibidores selectivos de la Cox-2 tienen aplicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, Saito, T. et al., en Biochem. Biophys. Res. Comm., 273:772-775 (2000), ha reportado que la inhibición de Cox-2 mejora la función cardiaca en el infarto al miocardio. Ridker, P. M. et al., en The New England J. of Med., 336(14):973-979 (1997), formuló la posibilidad de que los agentes antiinflamatorios puedan tener beneficios clínicos en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Además, los inhibidores selectivos de la Cox-2 han sido propuestos para uso terapéutico en enfermedades cardiovasculares cuando se combinan con la modulación de la óxido nítrico sintasa ¡nducíble (Véase, Baker, C. S. R. et al., Artenoscler. Thromb. Vasc. Biol., 19:646-655 (1999)), y con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa (Patente de E.U.A. No. 6,245,797). Sería útil, por lo tanto, proporcionar un método efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, y también un método efectivo para el tratamiento y prevención del cáncer y la enfermedad o trastorno cardiovascular. También sería útil que estos métodos proporcionaran propiedades benéficas que no son proporcionadas por los métodos conocidos y convencionales de tratamiento de esas condiciones.
BREA E-DESCRIPCION D& A4 VENCI0N De manera breve, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un método novedoso para la prevención, tratamiento o inhibición del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos. La invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento o prevención de trastornos que tienen un componente inflamatorio en un sujeto en necesidad del tratamiento o prevención de trastornos que tienen un componente inflamatorio, el método comprende administrar a un sujeto, una dosis terapeúticamente efectiva de un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. La invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación, o trastorno asociado con la inflamación, que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la cíclooxigenasa-2 o profármaco délos mismos. k-a — invención — también — está — dirigida — a — arta — composición farmacéutica novedosa que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, el equipo comprende una primera forma de dosificación, que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación, que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación. La invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos.
La invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular, que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular, el equipo comprende una primera forma de dosificación que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular. La invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. La invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer, que comprende un agonista del receptor a activado por el proliforador de la peroxisoma-y-w inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer, el equipo comprende una primera forma de dosificación que comprende un agonista del receptor- activado por el proliferador de la peroxisoma, y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición del cáncer. La invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición de enfermedades o trastornos que son mediadas por la actividad de los PPARa en un sujeto en necesidad de tal prevención, tratamiento o inhibición, el método comprende administrar a un sujeto una combinación de un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, o profármaco de los mismos, en donde las cantidades de los dos materiales juntos comprende una cantidad efectiva de la combinación. La invención también está dirigida a un método novedoso para el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, prevención o inhibición, el método comprende tratar al sujeto con un agonista del receptor- activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la cicloox4gonasa 2, o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. La invención también está dirigida a una composición novedosa para el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer, que comprende un agonista del receptor- activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. La invención también está dirigida a un equipo novedoso que es adecuado para utilizarse en el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer, el equipo comprende una primera forma de dosificación, que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición de la enfermedad de Alzheimer. Entre las varias ventajas encontradas que se logran mediante la presente invención, por lo tanto, puede notarse la provisión de un método efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación, o trastorno relacionado con la inflamación, y también un método efectivo para el tratamiento y prevención del cáncer, enfermedad de Alzheimer y enfermedad o trastorno cardiovascular, la provisión de tales métodos que proporcionan propiedades— benéficas r~que son comparables a, o superiores a aquéllas" proporcionadas por los métodos conocidos y convencionale¾--de-^fa amtef>te-de esas condiciones, y la provisión de composiciones, composiciones farmacéuticas y equipos para efectuar esos métodos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que el dolor, inflamación y los trastornos asociados con las inflamaciones, así como la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades o trastornos cardiovasculares y cáncer, pueden prevenirse, inhibirse y/o tratarse de manera efectiva en sujetos que están en necesidad de tal prevención, inhibición o tratamiento, tratando al sujeto con una combinación que incluye un agonista alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma (PPARa), y uno o más inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. La cantidad del agonista de los PPARa y la cantidad del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en el tratamiento, puede seleccionarse de manera que juntos constituyan una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la supresión del dolor o inflamación, o una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno cardiovascular, o una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención del cáncer, o una cantidad efectiva para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. combinación de un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, proporciona un método seguro y eficiente para prevenir y aliviar el dolor y la inflamación y para prevenir y tratar trastornos que están asociados con la inflamación, así como para tratar y prevenir enfermedades y trastornos cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer y cáncer. Además de ser un método y una composición eficientes para prevenir y/o aliviar tales enfermedades o trastornos en un sujeto tratado, tal método y composición también pueden proporcionar propiedades deseables tales como estabilidad, facilidad de manejo, facilidad de mezclado, efectos laterales reducidos o nulos, facilidad de preparación o administración y lo similar. El método y composiciones novedosos comprenden el uso de un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en combinación. Como se utiliza aquí, el término "agonista del receptor alfa activado por el proliferador de la peroxisoma", o "agonista del PPARa" y "agonista del PPAR alfa", se refiere a un compuesto o composición, el cual, cuando está combinado con el PPARa, es capaz de estimular o incrementar directa o indirectamente una reacción in vivo o in vitro que es típica para el receptor, por ejemplo, la actividad de regulación transcripcional. Se prefiere que los agonistas de los PPARa de la presente invención son compuestos que son capaces de unirse con los PPARa como un ligando activado. utilizan en la presente invención son agonistas selectivos para los PPAR , con relación a la activación de los otros PPAR, PPARy en particular. A manera de ilustración, la concentración de un compuesto que es efectivo para la activación de un PPAR puede expresarse en términos de sus valores CI5o (in vitro o ex vivo) o ED50 {in vivo). El valor inferior de ED50 o Cl50,la actividad más alta del compuesto. Para los propósitos de esta invención, un compuesto se entiende para ser un agonista PPARa selectivo si la relación CI5o del PPARy/CI50 del PPARa (o la relación ED50 comparable) es al menos 1 , en donde los valores de Cl50 o ED50 para los dos tipos del PPAR se determinan bajo las mismas condiciones y en donde tales condiciones son típicas para los ensayos de este tipo. Se prefiere que la relación será al menos 10, y aún de manera más preferida al menos 50. Los agonistas del PPARa y los valores de Cl50 y ED50 para tales compuestos pueden identificarse vía una variedad de ensayos que son conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica, que incluyen, de manera no exclusiva, el ensayo de transfección descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,306,854; y los ensayos de transactivación hPPAR del Gal-4 descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,200,998. Los ejemplos de los agonistas de los PPARa preferidos, se listan en el Cuadro 1 , y las indicaciones para cuales de tales agonistas han sido identificados como terapéuticamente útiles se muestran en el Cuadro 2.
Los compuestos que pueden aetoar como el agonistas-de-los- PPAR de la presente invención, se descnben en la Patente de E.U.A. No. 6,200,998, la cual describe los derivados de ariltiazolidindiona. Los compuestos se describen como que tienen la estructura de la fórmula X: en donde Ar1 es (1 ) arileno o (2) heteroarileno, en donde el arileno y el heteroarileno están sustituidos opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados de Ra; Ar2 es (1 ) arilo orto sustituido o (2) heteroarilo orto sustituido, en donde el sustituyente orto se selecciona de R; y el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente de manera adicional con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de Ra; X e Y son de manera independiente O, S, N-Rb, o CH2; Z e s O o S; R es (1 ) alquilo de C3-10 sustituido opcionalmente con 1 -4 grupos seleccionados de halo y cicloalquilo de C3-6, (2) alquenilo de C3-i0, o (3) cicloalquilo de C3-8; Ra es (1 ) alcanoilo de d-5, (2) alquilo de Ci-5, (3) alquenilo de C2-15 (4) alquinilo de C2-15, (5) halo, (6) OR , (7) arilo, 0 (8) heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoilo están sustituidos opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de R°, y el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de Rd; Rb es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C1-10, (3) alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2-io, (5) arilo, (6) heteroarilo, (I) arilalquilo de Ci-15, (8) heteroarilalquilo de C^s, (9) cicloalquilo de C -5, (10) cicloalquilo de C3-8 en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rc, y el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rd; o Rc es (1 ) halo, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) CN, (5) N02, (6) ORf, (7) S(0)mRf, m = 0, 1 ó 2, con la condición de que Rf no es H cuando m es 1 ó 2; (8) NRfRf, (9) NRfCORf, (10) NRfC02Rf, (11 ) NRfCON(Rf)2, (12) NRfS02Rf, con la condición de que Rf no es H, µ-4) CQ>Rf, (15) CON(Rf)2, (16) S02N(Rf)2, (17) OCON(Rf)2, o (18) cicloalquilo de C3.8 en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo o alquilo de Ci-6; Rd es (1 ) un grupo seleccionado de Rc, (2) alquilo de C1 - 0, (3) alquenilo de C2-io. (3) alquenilo de C2-io. (4) alquinilo de C2-i0, (5) arilalquilo de C-MO, 0 (6) heteroarilalquilo de C en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están sustituidos opcionalmente con un grupo seleccionado de manera independiente de Re; Re es (1 ) halógeno, (2) amino, (3) carboxilo, (4) alquilo de C1-4, (5) alcoxi de C -4, -(7) afilo, (8) arilalquilo de Ci_4, o (9) ariloxi; Rf es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-10, (3) alquenilo de C2-i0, (4) alquinilo de C2-io. (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de C-M S, (8) heteroarilalquilo de C (9) alcanoilo de C-|.-i5, (10) cicloalquilo de C3-8; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo están sustituidos opcíonalmente con uno a cuatro grupos seleccionados de Re; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La Patente de E.U.A. No. 6,306,854, describe compuestos que pueden servir como agonistas del PPARa de la presente invención. Los compuestos tienen la estructura general de la fórmula XI, o una sal de los mismos, en donde la estructura general es: cuando m es de 0 a 20, R6 se selecciona del grupo que consiste y y R8 se selecciona del grupo que consiste de en donde y es 0, 1 ó 2, cada alq es de manera independiente hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo R es de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, fenilo, alquilo o fluoroalquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y la cual puede contener heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y el cual puede contener grupos funcionales tales como cetona o áster, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, o dos grupos R unidos a un átomo de carbono adyacente que puede, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo alifático o aromático o un sistema de anillos múltiples, y en donde cada anillo descrito tiene no más de 3 grupos alq. Los ejemplos de los compuestos preferidos que tienen la estructura de la fórmula II incluyen: metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1-(4-morfol¡nofenil)et¡l-3-ciclohexilureido)etil)- feniltio)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1 -(ciclohexanbutil)-3-c¡clohexilureido)etil)-feniltio)- 2-metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1 -heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)feniltio)-2- metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1-(2-cloro-4-(2-trifluorometilfenil)fenilmetil)-3- (cidohexil)ureido)et¡l)feniltio)-2-metilpropiónico, o una sal de los mismos. Los antagonistas de los inhibidores del PPARa también pueden actuar como un agonista del PPARa de la presente invención. Uno de tales inhibidores del PPARa, descrito como MK886, fue descrito por Kehrer, J. P. et al., Biochem. J., 356 (Pt. 3):899-906 (2001 ). En consecuencia, cualquier compueto que ¡nteractúe con MK886, o cualquier otro inhibidor del PPARa, en una forma que interfiera con o reduzca su actividad inhibidora del PPARa, podrá ser un agonista del PPARa en el sentido de esta invención. Los agonistas de los PPARa que son útiles en la presente invención, pueden proporcionarse por cualquier fuente, siempre que el agonista del PPARa sea farmacéuticamente aceptable. Los agonistas de los PPARa pueden aislarse y purificarse a partir de fuentes naturales o pueden sintetizarse. Los agonistas de los PPARa son, de manera preferida, de una calidacLy-pufeza iue-es-convencional on ol mer-e¾de-paf¾-trf÷ti-¾fse-efHo& productos farmacéuticos. Otro componente de la combinación de la presente invención en un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. Los términos "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2" o "inhibidor selectivo de la Cox-2", los cuales pueden utilizarse de manera indistinta aquí, abarcan los compuestos, los cuales inhiben de manera selectiva la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1 , y también pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En la práctica, la selectividad del inhibidor de la Cox-2, varía dependiendo de la condición sobre la cual se realiza la prueba y sobre los inhibidores que están siendo probados. Sin embargo, para los propósitos de esta especificación, la selectividad de un inhibidor de la Cox-2 puede medirse como una relación del valor Cl50 in vitro o ¡n vivo para la inhibición de la Cox-1 , dividido por el valor Cl50 para la inhibición de la Cox-2 (Cox-1 CI50/Cox-2 Cl50). Un inhibidor selectivo de la Cox-2 es cualquier inhibidor para el cual la relación de la Cl50 de la Cox-1 a la Cl50 de la Cox-2 es mayor que 1. En las modalidades preferidas, esta relación es mayor que 2, de manera más preferida mayor que 5, aún de manera más preferida mayor que 10, todavía de manera más preferida mayor que 50, y de manera más preferida todavía, mayor que 100. Como se utiliza aquí, el término "CI50", se refiere a la concentración-de- un-G©mpueste-que se-requiere-para-producire SO^de"!^ obibkáóü-de la actividad de la ciclooxigenasa. Los inhibidoroo soloctivos de la ciclooxigenasa-2 preferidos de la presente invención, tienen una CI50 de ciclooxigenasa-2 de menos que aproximadamente 1 µ?, de manera más preferida de menos que aproximadamente 0.5 µ?, y aún de manera más preferida de menos que 0.2 µ?. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 preferidos, tienen una CI50 de la ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 1 µ?, y de manera más preferida mayor que 20 µ?. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos laterales inducidos por los NSAID comunes. También incluidos dentro del alcance de la presente invención, están los compuestos que actúan como profármacos de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Como se utiliza aquí, con referencia a los inhibidores selectivos de la Cox-2, el término "profármaco", se refiere a un compuesto químico que puede convertirse en un inhibidor selectivo de la Cox-2 activo mediante procesos metabolicos o químicos simples dentro del cuerpo del sujeto. Un ejemplo de un inhibidor selectivo de la Cox-2, es el parecoxib, el cual es un profármaco terapéuticamente efectivo del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico, valdecoxib. Un ejemplo de un profármaco inhibidor selectivo de la Cox-2 preferido es el parecoxib sódico. Una clase de profármacos de inhibidores de la Cox-2, se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,932,598.
El inhibidor selectivo de la ciGlooxigonasa 2 do la prooonto invención puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo de la Cox-2, meloxicam, Fórmula B-1 (número de registro CAS 71 125-38-7) o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo del mismo.
En otra modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 puede ser el inhibidor selectivo de la Cox-2 RS 57067, 6-[[5-(4-clorobenzoil)-1 ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridacinona, Fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3) o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo del mismo.
En otra modalidad de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es de la clase estructural del cromeno/cromano, que es un benzopirano sustituido o un análogo de benzopirano sustituido, y aún de manera más preferida, seleccionado del grupo que consiste de benzotiopiranos— dibidrequ-inelinas-o-d^ la— estructura de cualquiera de uno de— les— compuestos— qtie-^tieftefi— ort& estructura mostrada por las Fórmulas generales I, II, III, IV, V y VI, mostradas a continuación, y poseen, a manera de ejemplo y sin limitación, las estructuras descritas en el Cuadro 3, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos de los mismos. Los benzopiranos que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen derivados de benzopirano sustituidos, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,271 ,253. Una de tales clases de compuestos, se define mediante la fórmula general mostrada a continuación en las fórmulas I: en donde X1 se selecciona de O, S, CRcRb y N Ra; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo de C C3, (fenilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C-1-C3, acilo y carboxialquilo de Ci-C6; en donde cada uno de Rb y Rc, son seleccionados de manera independiente de hídrido, alquilo de CrC3, fenílalquílo de C1 -C3, perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de CrC6, alcoxi de C1-C6, nitro, ciano y cianoalquilo de C1-C3; o en donde CRbRc forma un anillo de cicloalquilo de 3- en donde — — so selecciona de — carboxilo, — aminocarbonilor alquilsulfonilaminocarbonilo de C C6 y alcoxicarbonilo de Ci-C6; en donde R2 se selecciona de hídrido, fenilo, tienilo, alquilo de C1-C6 y alquenilo de C2-C6; en donde R3 se selecciona de perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de Ci-C6, alcoxi de C C6, nitro, ciano y cianoalquilo de CrC3; en donde R4 es uno o más radicales seleccionados de manera independiente de hídrido, halo, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, arilalquilo de CrC3, arilalquinilo de C2-C6, arilalquenilo de C2-C6, alcoxi de C^-C6, metilendioxi, alquiltio de CrC6, alquilsulfinilo de CrC6, ariloxi, ariltio, arilsulfinílo, heteroariloxi, alcoxi de C C6-alquílo de CrC6, arilalquiloxi de Ci-C6, heteroarilalquiloxí de CrC6, arilalcoxi de C C6-alquilo de C^Ce, haloalquilo de CrC6, haloalcoxi de CrC6, haloalquiltio de CrC6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de C C6, (haloalquil de C-i-C3)hidroxialquilo de C C3, hidroxialquilo de C C6, hidroxiimínoalquilo de Ci-C6, alquilamino de C-t-C6> arilamino, arilalquilamino de C1-C6, heteroarilamino, heteroarilalquilamino de CrC6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de CrC6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonílo, arilalquilaminosulfonilo de C1-C6, heteroarilalquilaminosulfonilo de Ci-C6, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo de C C6, arílalquilsulfonilo de CrC6, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, ahlalquílcarbonilo de C C6, heteroarilalquilcarbonilo de C1-C0, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, ammocarbonilo, alcoxicarbonilo do formilo, haloalquilcarbonilo de C C6 y alquilcarbonilo de C C6; y en donde los átomos A1, A2, A3 y A4 en el anillo A, se seleccionan de manera independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en donde R4 junto con el anillo A forman un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolicinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra clase de derivados de benzopirano que puede servir como el inhibidor selectivo de la Cox-2 de la presente invención, incluye un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II: en donde X2 se selecciona de O, S, CRcRb y NRa; en donde Ra se selecciona de hídrido, alquilo de C1-C3, (fenilo opcionalmente sustituido)-alquilo de C C3, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, acilo y carboxialquilo de C1-C6; en donde cada uno de Rb y Rc son seleccionados de manera independiente de hídrido, alquilo de C1-C3, fenilalquilo de CrC3, perfltrefealquilo de C-1-C3, cloro, alquiltio de C -C6, alcoxi de CrC6, nitro, ciano y cianoalquilo de CrC3; o en donde CRcRb forma un anillo de ciclopropilo; en donde R5 se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquiisulfonilaminocarbonilo de y alcoxicarbonilo de CrC6; en donde R6 se selecciona de hídrido, fenilo, tienilo, alquinilo de C2-C6 y alquenilo de C2-C6; en donde R7 se selecciona de perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de C1-C6, alcoxi de C-i-C6, nitro, ciano y cianoalquilo de C-i-C3; en donde R8 es uno o más radicales seleccionados de manera independiente de hídrido, halo, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, arilalquilo de C1-C3, arilalquinilo de C2-C6, arilalquenilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, metilendioxi, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinílo de C-1-C6, -0(CF2)20-, ariloxi, ariltío, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi de CrC6-alquilo de CrC6, arilalquiloxi de CrC6, heteroarílalquiloxi de Ci-C6, arilalcoxi de d-C6-alquilo de CrC6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de C C6, haloalquiltio de CrC6, haloalquilsulfinilo de CrC6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, (haloalquilhidroxialquil de C-1-C3) de C1-C3, hidroxialquilo de CrC6, hidroxiíminoalquilo de C C6, alquilamino de C1 -C6, arilamino, arilalquilamino de CrC6, heteroarilamino, heteroarilalquilamíno de C1-C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C1-C6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo de C C6, heteroarilalquilaminosulfonilo de Ci-C6, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo de -sustituido opcioftalmefrteT-arilalquilcarbonilo de Ci-C6, heteroarilalquílcarboniler de C C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de CrC6, formilo, haloalquilcarbonilo de Ci-C6 y alquilcarbonilo de CrC6; y en donde los átomos D1, D2, D3 y D4 en el anillo D, se seleccionan de manera independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de D1 , D2, D3 y D4 sean carbono; o en donde R8 junto con el anillo D forman un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolicinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros inhibidores selectivos de la Cox-2 útiles en la práctica de la presente invención, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,034,256 y 6,077,850. La fórmula general para esos compuestos se muestra en la fórmula III: La Fórmula III es: en donde X3 se selecciona del grupo que consiste de O o S en donde Ra es alquilo; en-donde-R^se-setecciona-deLgrupcrqCTe consiste de "††y"a"f†foT" en-donde R10 s-e-seleeelenci-ctel-gropo-qae consiste de~carboxi†07 aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de uno o más radicales seleccionados de H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R12 junto con el anillo E forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y que incluye los diastereomeros, enantiomeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos de los mismos. Una clase relacionada de compuestos útiles como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en la presente invención se describen por las Fórmulas IV y V: en donde X4 se selecciona de O o S o NRa; en donde Ra es alquilo; en donde R13 se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxlcarbonilo; en donde R14 se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alqullsulfonilo; y en donde R15 es uno o más radicales seleccionados de hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcárbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R15 junto con el anillo G forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La Fórmula V esi en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de O o S o NRb; Rb es alquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en donde el haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, cada uno está, de manera independiente, sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior y fenilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, aiquiiamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, alquilsulfonilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o en donde R18 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: — X- se-seleeciona-del grapo-que consiste de t ígeno ^üffe; R17 es haloalquilo inferior; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidrido, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo sustituido opcionalmente, aralquilcarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o en donde R 8 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R 6 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona del grupo que consiste de fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo, y trifluorometilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidrido, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, butilo, iso utilo— entilo hexi†o metoxiret0 (i, isopropllc^i, t^bTJtlló <inriflü ometiloT difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetrlaminu, N,N-dietilamrrror~N^ fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metiisulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo y fenilo; o en donde R2 junto con el anillo A, forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de Fórmula V, en donde: X5 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; R16 se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R17 se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo y pentafluoroetilo; y R18 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hídrido, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metiisulfonilo, bencilcarbonilo y fenilo; o en donde R18 junto con el anillo A, formamin-radfcafnaftito - ^-isémefo-e-|^fáfrfrae©^ El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, también puede ser un compuesto que tiene la estructura de Fórmula VI: en donde: X6 se selecciona del grupo que consiste de O y S; R19 es haloalquilo inferior; R20 se selecciona del grupo que consiste de hídrido y halo; R21 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxí inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonílo inferior, alquilaminosulfonílo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilamínosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros y heterociclosulfonílo que contiene nitrógeno de 6 miembros; R22 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior y arilo; y R23 se selecciona del grupo que consiste del grupo que consiste de ¾drid07^alo, ¾lqm^ o un isómero o profármaco de los mismos. — El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula VI, en donde: X6 se selecciona del grupo que consiste de O y S; R19 se selecciona del grupo que consiste de trifluorometilo y pentafluoroetilo; R20 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, cloro y flúor; R21 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo y morfolinosulfonilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, metoxi, dietílamino y fenilo; y R23 se selecciona del grupo que consiste de hídrido, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi y fenilo; o un isómero o profármaco de los mismos.
Eiemplos de los Inhibidores Selectivos de la Cox-2 del Cromeno 4 Los ejemplos de los compuestos específicos que son útiles para el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 incluyen (sin limitación): a1 ) 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo(1 ,2- a)piridina; a2) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona; a3) 5-(4-fluorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)- pirazol; (trifluorometil)pirazol; a5) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida a6) 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida; a7) 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)bencensulfon-amida; a8) 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfon-amida; a9) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencen-sulfonamida; a10) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)bencen-sulfonamida; b1 ) 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1-il)-bencensulfonamida; b2) 4-(4-cloro-3,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida b3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencen-sulfonamida; b4) 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfon-amida; b5) 4-[5-(4-fluorofen¡l)-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -iljbencen-sulfonamida; £) — 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(tr¡fluoiOmetil)-1 H-piidzül-1-il]-bencensulfonamida; b7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; b8) 4-[5-(4-metilfen¡l)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; b9) 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -¡I] bencensulfonamida; b10) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; c1 ) 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfon-amida; c2) 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]-bencensulfonamida; c3) 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; c4) 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonam¡da; c5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 ¦ il]bencensulfonamida; c6) 4-[4-cloro-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; c7) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 - p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da; c9) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]esp¡ro[2.4]hept-5- eno; c10) 4-[6-(4-fluorofen¡l)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencen- sulfonamida; d1 ) 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(met¡lsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6- eno; d2) 5-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-6-[4-(metilsulfon¡l)fenil]espiro[2.4]- hept-5-eno; d3) 4-[6-(3-cloro-4-metoxifen¡l)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]- bencensulfonamida; d4) 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfon¡l)fenil]- espiro[2.4]hept-5-eno; d5) 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]- espiro[2.4]hept-5-eno; d6) 4-[6-(3,4-diclorofen¡l)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencen- sulfonamida; d7) 2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-5-(4-metíl- sulfonilfen¡l)tiazol; d8) 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfon¡lfenil)tiazol; d9) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; d16) — 4-(4-flüorofentl^5^(4-metilsalfonilfenif)-2^rifl^u^^^ e4 — 4-^4-fkiefefenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiaz e2) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol; e3) 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)-tiazol; e4) 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]tiazol; e5) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; e6) 1-metilsulfonil-4-[1 ,1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il] benceno; e7) 4-[4-(4-fluorofenil)-1 ,1 -dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]-bencensulfonamida; e8) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta- 4,6-dieno; e9) 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencen-sulfonamida; e10) 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-3-carbonitrilo; f1 ) 2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-pindin-3-carbonitrilo; f2) 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridin-3-carbonitrilo; f3) 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -i jbeneensalfofwnida^ f4) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-11 1-imidazo -il]bencensulfonamida; f5) 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonamida; f6) 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f7) 2-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f8) 2-metil-4-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f9) 2-metil-6-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina; f10) 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencensulfonamida; g1 ) 2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluoro-metil)-1 H-imidazol; g2) 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencen-sulfonamida; g3) 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol; g4) 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1 H-imidazol; g5) 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol; (trifluorometil)-l H-imidazol; g7) 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol; g8) 2-(4-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-tnfluorometil-1 H- imidazol; g9) 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]bencensulfonamida; g10) 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluoro- metil)-1 H-imidazol; h1 ) 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]bencensulfonamida; h2) 2-(3-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H- imidazol; h3) 4-[2-(3-metilfenil)-4-tr¡fluoromet¡l-1 H-im¡dazol-1-il]bencen- sulfonamida; h4) 1 -[4-(metilsulfon¡l)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-tr¡fluoromet¡l-1 H- imidazol; h5) 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]bencen- sulfonamida; h6) 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfon- amida; h7) 4-[2-(4-rnetoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 - il}bencensulfonamida; metií)-1 H-pirazol; h10) 4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-3-il]bencensulfonamida; ¡1 ) N-fen¡l-[4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-5-(trifluoro-met¡l)-1 H-pirazol-1 -iljacetamida; ¡2) acetato de [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]etilo; i3) 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -(2-feniletil)-1 H-pirazol; ¡4) 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol; ¡5) 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol; ¡6) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1 H-imidazol; ¡7) 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol; ¡8) 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; ¡9) 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluoro-metil)pirid¡na; (trifluorometil)pindina; j1 ) 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6- (trif I uorometil )pi rid in a ; j2) 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencen- sulfonamida; j3) 1 -(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno; j4) 5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol; j5) 4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; j6) 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; j7) 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; j8) 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencensulfonamida; j9) 1 -[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)- benceno; j 10) 1 -[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)- benceno; k1 ) 1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; k2) 1 -[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)- benceno; k3) 1-[2-(4-trifluorometilfeni'l)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)- benceno; k4) 1 -[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)- k5) 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-climetilciülup n n- 1 -il]-4-(meti sulfonil)benceno; k6) 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; k7) 1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]-4-(metil-sulfonil)benceno; k8) 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; k9) 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-N]bencensulfonamida; k10) 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida; 11 ) 1 -[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)-benceno; 12) 1 -[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)-benceno; 13) 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; 14) 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metil-sulfonil)benceno; 15) 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]bencen-sulfonamida; 16) 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida 17) acetato de 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil] oxazc+=2HI]=2^benctl-etifa; \8) ácido — 2-[4-(4-fluuiufenil)-5-[4-(tnelil¾uirunil)ret)il]oxazol-2- ¡IJacético; 19) 2-(ter-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]oxazol; 110) 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feni!]-2-feniloxazol; m1 ) 4-(4-fluorofen¡l)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y m2) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazol¡l]-bencensulfonamida. m3) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m4) ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m5) ácido 8-(1 -met¡letil)-2-tr¡fluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m6) 6-cloro-7-(1 ,1 -dimetiletil)-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; m7) ácido 6-cloro-8-(1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzo-piran-3-carboxílico; m8) ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxílico; m9) ácido 7-(1 ,1 -d¡metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; m10) ácido 6-bromo-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ñ4 — áetde &-elefe~2--trifluorometil-2l 1-1 -b nzopiran-3-carboxílico; n2) ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n3) ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n4) ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n5) ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n6) ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico; n7) ácido 7-(1 -metiletil)-2-tr¡fluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n8) ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n9) ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; n10) ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; o1 ) ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; — áekte 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3^ carboxílico; o3) ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; o4) ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1 -b]piran-3-carboxílico; 05) ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 06) ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; o7) ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometii-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3 carboxílico; ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p1 ) ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p2) ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran- -3=carboxíticor benzopiran-3-carboxílico; ?5) ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ?6) ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxilico; p7) ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; p8) ácido 6-[(1 ,1 -dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p9) ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; p10) ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q1 ) ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluororrietil- 2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q2) ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q3) ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q4) ácido 8-cloro-5,6-dimet¡l-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran- 3-carboxílico; q§) — áetde 87e-dicloro-(G)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; q6) ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxítico; q7) ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H- 1 -benzopiran-3-carboxílico; q8) ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; q9) ácido 6-iodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; q10) ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran- 3-carboxilico; r1 ) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metil-sulfonil-2(5H)-fluranona; r2) ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxilico; r3) 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; r4) 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencen-sulfonamida; r5) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; iljpiridina; r7) 2-metil-5-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-tnfluorometil-1 H- imidazol-2-il]piridina; r8) 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1- iljbencensulfonamida; r9) 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; r10) 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida; s1 ) [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencen- sulfonamida; s2) 4-[2-metil-4-fen¡l-5-oxazolil]bencensulfonamida; o s3) 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]- bencensulfonamida; o una sal o profármaco farmacéuticamente efectivo de los mismos. En una modalidad preferida adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa puede seleccionarse de la clase de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tricíclicos, representados por la estructura general de la fórmula VII: vil en donde: Z1 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo parcialmente no saturado o no saturado y anillos carbocíclicos parcialmente no saturados o no saturados; R24 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R24 está sustituido opcionalmente en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo o amino; y R2e se selecciona del grupo que consiste de un radical seleccionado de H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquitoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-afHemtneatqtttte; — N=aralqutlaminoalqtiilo— ^atqail-N=aralqüilamin^a1qlJÍI alquil N arilaminoalquilo, ariloxi, atalcoxi, ariltio, aralquiltio, atquitsatftmtoT alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o un profármaco de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 representado por la Fórmula VII anterior, se selecciona del grupo de compuestos ilustrados en el Cuadro 4, el cual incluye celecoxib (B-18), valdecoxib (B-19), deracoxib (B-20), rofecoxib (B-21 ), etoricoxib (MK-663; B-22), JTE-522 (B-23), o un profármaco de los mismos. La información adicional acerca de los ejemplos seleccionados de los inhibidores selectivos de la Cox-2 discutidos anteriormente, puede encontrarse como sigue: celecoxib (CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653, y en la Patente de E.U.A. No. 5,466,823); deracoxib (CAS RN 169590-41-4); rofecoxib (CAS RN 16201 1 -90-7); compuesto B-24 (Patente de E.U.A. No. 5,840,924); compuesto B-26 (WO 00/25779); y etoricoxib (CAS RN 202409-33-4, K-663, SC-862 8 y en la WO 98/03484).
CUADRO 4 Ejemplos de Inhibidores Selectivos de la COX-2 Tricíclicos En una modalidad mas preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la Cox-2 se selecciona del grupo que consiste de celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En una modalidad preferida de la invención, el parecoxib (Véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,932,598), que tiene la estructura mostrada en B-24, el cual es un profármaco terapéuticamente efectivo del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico valdecoxib, B- 9, (Véase, por ojomplo, lo Patontc de E.UA No. 5,633,272), puede ser ventajosamente empleado como una fuente de un inhibidor de ciclooxigenasa.
Una forma preferida del parecoxib es el parecoxib sódico. En otra modalidad de la invención, el compuesto ABT-963 tiene la fórmula B-25, que ha sido previamente descrita en la Publicación Internacional número WO 00/24719, es otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico, el cual puede emplearse ventajosamente.
En una modalidad adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa puede seleccionarse de la clase de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 derivados del ácido fenilacético, representados por la estructura general de Fórmula VIII: en donde: R27 es metilo, etilo o propilo; R28 es cloro o flúor; R29 es hidrógeno, flúor o metilo; R30 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R31 es hidrógeno, flúor o metilo; y R32 es cloro, flúor, trifluorometilo, metilo o etilo, con la condición de que R28, R29, R30 y R3 no son todos flúor cuando R27 es etilo y R30 es H. Un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 derivado del ácido fenilacético que se describe en la WO 99/11605, es un compuesto que tiene la estructura mostrada en la Fórmula VIII, en donde: R27 es etilo; R28 y R30 son cloro; R29 y R31 son hidrógeno; y -R- es-metitor e^f-s^teetivQ-de-la-etclooxigenasa-2 derivado dehácidcr fenilacético es un compuesto que tiene la estructura mostrada en la Fórmula VIII, en donde: R27 es propilo; R28 y R30 son cloro; R29 y R31 son metilo; y R32 es etilo. Otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 derivado del ácido fenilacético que se describe en la WO 02/20090, es un compuesto que se refiere como COX-189 (también llamado lumiracoxib), que tiene el No. de Reg. CAS 220991-20-8, y que tiene la estructura mostrada en la Fórmula VIII, en donde: R27 es metilo; R28 es flúor; R32 es cloro; y R29, R30 y R31 son hidrógeno. Los compuestos que tienen una estructura similar a aquélla mostrada en la Fórmula VIII, la cual puede servir como el inhibidor selectivo de la Cox-2 de la presente invención, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,310,099, 6,291 ,523 y 5,958,978. Otros inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que pueden trt†li-2^se-efi-la-presente4nven fórmula IX, en donde el grupo J es un carbociclo o un heterociclo. — La modalidades preferidas tienen la estructura: en donde: X es O; J es 1 -fenilo; R33 es 2-NHS02CH3; R34 es 4-N02; y no hay un grupo R35 (nimesulida), y X es O; J es 1 -oxo-inden-5-ilo; R33 es 2-F; R34 es 4-F; y R35 es 6-NHS02CH3, (flosulida); y X es O; J es ciclohexilo; R33 es 2-NHS02CH3; R34 es 5-N02; y no hay un grupo R35, (NS-398); y X es S; J es 1-oxo-inden-5-ilo; R33 es 2-F; R34 es 4-F; y R35 es 6- N S02CH3«Na+, (L-745337); y X es S; J es tiofen-2-ilo; R33 es 4-F; no hay un grupo R33; y R35 es 5-NHS02CH3, (RWJ-63556); y X es O; J es 2-oxo-5(R)-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)furan-(5H)-3-ilo; R33 es 3-F; R34 es 4-F; y R35 es 4-(p-S02CH3)C6H4, (L-784512). La información adicional sobre las aplicaciones del inhibidor selectivo de la Cox-2 N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metan sulfonamida (NS-398, eAS-RN^1^3ü5^1^2) _qire~"r¡ene una estructura como la mostrada en la ómu laJ3-2 ¾a^ido descfita-pe^ N. et al., en Ja sarrus J. Cáncer Res., 90(4):406-412 (1999); Falgueyret, J. -P. et al., en Science Spectra, disponible en: http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1 -article.htm (Junio 6, 2001 ); e Iwata, K. et al., en Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191 -194 (1997).
Una evaluación de la actividad antiinflamatoria del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, RWJ 63556, en un modelo canino de inflamación, fue descrita por Kirchner et al., en J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1 01 (1997). Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen derivados de diarilmetilidenfurano que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,180,651 . Tales derivados de diarilmetilidenfurano tienen la formula general mostrada a continuación en la fórmula X: -en donde: los anillos T y M, son de manera independiente: un radical fenilo, un radical naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado a partir de un anillo de hidrocarbono saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, al menos uno de los sustituyentes Q1, Q2, L1 o L2 es: un grupo -S(0)n-R, en el cual n es un número entero igual a 0, 1 ó 2 y R es: un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -S02NH2; y está localizado en la posición para, los otros son, de manera independiente: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, o un radical O-alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o Q— y Q— o -LA-y-b^-son-un-grupo metilendioxi; y R36, R37, 38 y R39, sen-de mangra mdep TTCfente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado del . grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o, R36, R37 o R38, R39 son un átomo de oxígeno, o R36, R37 o R38, R39, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de hidrocarbono que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o un isómero o profármaco de los mismos. Los materiales particulares que están incluidos en esta familia de compuestos, y los cuales pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en la presente invención, incluyen la N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metan sulfonamida, y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furaniliden)metil]bencensulfonamida. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en la presente invención incluyen darbufelona (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, descrito en la Patente de E.U.A. No. 67034r256-) -B S-34-7e7-e-(-Bristol Myers Squibb— d-e-s-crit -eT i^Pateñfe^dé E-.- A^o.- 80,65 ), M -966-(Merck ,-t- -8 «03 -(Merc†c) T-614-(Toyama)7 D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico (Glaxo Wellcome), y S-2474 (Shionogi). La información acerca del S-33516, mencionado anteriormente, puede encontrarse en Current Drugs Headiine News, en http://www.current- drugs.com/NEWS/lnflam1.htm, 10/04/2001 , en donde se reporta que el S- 33516 es un derivado de la tetrahidroisoinda, la cual tiene valores de C½ de 0.1 y 0.001 mM contra la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2, respectivamente. En la sangre completa humana, se reportó que el S-33516 se reportó que tiene un ED50 =0.39 mg/kg. Los compuestos que pueden actuar como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 incluyen compuestos de unión múltiple que contienen de 2 a 10 ligandos enlazados covalentemente a uno o más enlazantes, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,395,724. Los compuestos que pueden actuar como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 incluyen ácido linoleico conjugado, que se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,077,868. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen compuestos heterocíclicos aromáticos de oxazol, que se describen en las Patentes de af máttees-ete-exazoHierter en donde: Z2 es un átomo de oxígeno; uno de R40 y R41 es un grupo de la fórmula en donde: R43 es alquilo inferior, amino o alquilamino inferior; y R44, R45, R45 y R47 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, hidroxi o amino, con la condición de que al menos uno de R44, R45, R46 y R47 no es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o arrlo-sustituido-opcionalmente y R^^es-qrralquilo inferiorcralqtrrlo inferior halogenado, y una sar farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores selectivos de la Cox-2 que son útiles en el método y composiciones objeto, pueden incluir los compuestos que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,080,876 y 6,133,292, y se describen por la fórmula XII: en donde: Z3 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de Ci-6 lineal o ramificado, (b) alcoxi de C1.6 lineal o ramificado, (c) fenilo o naftilo no sustituido, mono, di o trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, (3) alcoxi de 0 -3, (4) CN, (5) fluoroalquilo de C1.3 R se selecciona del grupo que consiste de NH2 y CH3, R49 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci_6 no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-6, y cicloalquilo de C3-6; R50 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C-|.6 no sustituido o sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor; y cicloalquilo de C3-6; con la condición de que R49 y R50 no son los mismos. Los materiales que pueden servir como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, incluyen las piridinas que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,369,275, 6,127,545, 6,130,334, 6,204,387, 6,071 ,936, 6,001 ,843 y 6,040,450, y las cuales tienen la fórmula general, descritas por la fórmula XIII: en donde: R51 se selecciona del grupo que consiste de: a) eHs WH^ (c) NHC(0)CF3, (d) NHCH3; Z4 es un fenilo o piridilo mono, di o trisustituido (o el N óxido de los mismos), en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) halo, (c) alcoxi de C-|.6, (d) alquiltio de Ci_6, (e) CN, (f) alquilo de Ci-6, (g) fluoroalquilo de C1-6, (h) N3, (0 -C02R53, (j) hidroxi, (k) - R^XR^-OH, (I) alquilo de C1-6-C02-R56, (m) fluoroalcoxi de CI.Q; R52 se selecciona del grupo que consiste de a{e©xh_te-6i (e) aJqttütio de ??-?, (d) CN, (e) alquilo de C1-6, (f) fluoroalquilo de Ci-6, (g) N3, (h) -C02R57, (i) hidroxi, Ü) -C(R58)(R59)-OH, (k) alquilo de C1-6-C02-R6°, (I) fluoroalcoxi de C1-6, (m) N02, (n) NR61R62, y (o) NHCOR63; R53, R54 R55 56 R57 R58 R59 i RbU| RM > RW Rw se se|eccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, y (b) alquilo de C1-6; o R54 y R55, R58 y R59 o R61 y R62 junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los derivados de diarilbenzopirano que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,340,694.
Jales-derivados de dia ílBef>z^fflñe^eñefl- a-féiTrm continuación en la fórmula XIV: en donde: X8 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R64 y R65, idénticos o diferentes cada uno del otro, son de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior de C-i-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo nitrito o un grupo carboxilo; R66 es un grupo de la fórmula: S(0)nR68, en donde n es un número entero de 0-2, R68 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior de C C6, o un grupo de la fórmula: NR69R70, en donde R69 y R70, idénticos o diferentes uno del otro, son de manera independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior de CrC^, y R67 es oxazolilo, benzo[b]tienilo, furanilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, benzofuranilo, pirazolilo, pirazolilo sustituido con un grupo alquilo inferior de C1-C6, indanilo, piracinilo o un grupo sustituido representado por las siguientes estructuras: en donde: R71 hasta R75, idénticos o diferentes uno del otro, son de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior de C1-C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo nitro, un grupo de fórmula: S(0)nR68, un grupo de la fórmula: NR69R70, un grupo trifluorometoxi, un grupo nitrilo, un grupo carboxilo, un grupo acetilo o un grupo formilo, en donde n, R68, R69 y R70 tienen el mismo significado como se definió para R66 anteriormente; y R76 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior de C C6, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo carboxilo o un grupo acetilo.
LQS-roateriate&-que-puedef sejw-como el inhibickn la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen las 1-(4-sulfamilaril)-3-sustituida-5-aril-2-pirazolinas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,376,519. Tales 1-(4-sulfamilaril)-3-sustituida-5-aril-2-pirazolinas tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XV: en donde: X9 se selecciona del grupo que consiste de trihalometilo de Ci- C6, de manera preferida trifluorometilo; alquilo de Ci-C6; y un grupo fenilo sustituido o disustituido opcionalmente de fórmula XVI: en-dendef- R- y-R^se-sele€Gi ftaf^e^Hfl-añefa ndepen consiste de hidrógeno, halógeno, de manera preferida cloro, flúor y bromo; hidroxilo; nitro; alquilo de C^Ce, de manera preferida alquilo de C1-C3; alcoxi de Ci-C6, de manera preferida alcoxi de CrC3; carboxi; trihaloalquilo de C C6, de manera preferida trihalometilo, de manera más preferida trifluorometilo; y ciano; Z5 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y no sustituido. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los heterociclos que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,153,787. Tales heterociclos tienen las fórmulas generales mostradas a continuación en las fórmulas XVII y XVIII: en donde: R79 es un alquilo de C-1.12 mono, di o trisustituido, o un alquenilo de C2-io no sustituido o mono, di o trisustituido lineal o ramificado, o un alquinilo de C2.io no sustituido o mono, di o trisustituido lineal o ramificado, o jn -GÍGloalqüenile-de- G3-T2-no-sostittrido o-mono— dr o-trisustituidor^rijrT 5 sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (a) halo, seleccionado de F, Cl, Br e I, (b) OH, (c) CF3, (d) cicloalquilo de C3-6, (e) =O, (f) dioxolano, (9) CN; y R80 se selecciona del grupo que consiste de: (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3; R81 y R82 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-io; o R81 y R82 junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos. La Fórmula XVIII es: XVIII X10 es flúor o cloro. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen piridinas 2,3,5-trisustituidas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,046,217. Tales piridinas tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XIX: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X11 se selecciona del grupo que consiste de: (a) O, (b) S, R83 se selecciona del grupo que consiste de: (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(0)CF3; R84 se selecciona del grupo que consiste de: (a) halo, (b) alcoxi de Ci-6, (c) alquiltio de C1.6, (d) CN, (e) alquilo de Ci-6) (f) fluoroalquilo de C-|.6, (g) N3, (h) -C02R92, (i) hidroxi, (j) -C(R93)(R94)-OH, (k) alquilo de Ci-6-C02-R95, (") fluoroalcoxi de Ci_6, (m) N02, (n) NR96R97, (o) NHCOR98; R85 a R98 se seleccionan de manera independiente del grupo que -consiste-de" (ß) hidrógeno, (b) alquilo de Ci-6; o R85 y R89, o R89 y R90 junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, o R85 y R87 están unidos para formar un enlace. Una modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde X es un enlace. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde X es O. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde X es S. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde R83 es CH3. Otra modalidad preferida del inhibidor selectivo de la Cox-2 de fórmula XIX, es aquélla en donde R84 es halo o fluoroalquilo de d-6. Los materiales que pueden servir como el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen heterociclos bicíclicos de diarilo, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,329,421. Tales heterociclos bicíclicos de diarilo tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XX: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: -A5=A6-A7=A8- se selecciona del grupo que consiste de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-CH2-C(0)-, -CH2-CH2-C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-CH2-CH2, -C(0)-CH2-CH2-CH2, (c) -CH2-CH2-C(0)-, -CH2-C(0)-CH2-, -C(0)-CH2-CH2- (d) -CH2-CH2-0-C(0)-, CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (e) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-OCH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, (f) -C(R105)2-O-C(O)-, -C(O)-O-C(R105)2-, -O-C(O)-C(R105)2-, -C(R105)2-C(O)-O-, (g) -N=CH-CH=CH-, (h) -CH=N-CH=CH-, (i) -CH=CH-N=CH-, G) -CH=CH-CH=N-, (k) -N=CH-CH=N-, — ~€H=N-GH-N-- (n) -S-CH=N-, (o) -S-N=CH-, (P) -N=N-NH-, (q) -CH=N-S-, y (r) -N=CH-S-; R" se selecciona del grupo que consiste de: (a) S(0)2CH3> (b) S(0)2NH2, (c) S(0)2NHCOCF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2, (f) S(0)(NH)NHCOCF3, (g) P(0)(CH3)OH, y (h) P(0)(CH3)NH2; R100 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C1.6, (b) cicloalquilo de C3-7, (c) fenilo o naftilo mono o disustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, incluyendo F, Cl, Br, I, (3) alcoxt-de-ey-e (5) CN, (6) CF3, (7) alquilo de C -6, (8) N3, (9) -C02H, (10) -C02-alquilo de Ci-4, (1 1 ) -C(R 03)(R104)-OH, (12) -C(R103)(R104)-O-alquilo de C1-4, y (13) alquilo de Cl-6-C02-R106; (d) heteroarilo mono o disustituido, en donde el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 átomos, el anillo tiene un heteroátomo el cual es S, O o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos de N adicionales; o el heteroarilo es un anillo monocíclico de 6 átomos, el anillo tiene un heteroátomo, el cual es N, y opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N adicionales; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo, (3) alquilo de Ci-6, (4) alcoxi de Ci.6, (5) alquiltio de Ci-6, (6) CN, (&) (9) -C(R103)(R104)-OH, y (10) -C(R 03)(R 0 )-O-alquilo de C1-4; (e) benzoheteroarilo, el cual incluye los análogos benzofusionados de (d); R101 y R102 son los sustituyentes residentes en cualquier posición de -A5=A6-A7=A8-, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c) CN, (d) alquilo de Ci-6, (e) -Q3, en donde Q3 es Q4, C02H, C(R103)(R104)OH, (f) -O-Q4, (9) -S-Q4, y (h) sustituido opcionalmente: (1 ) alquilo de Ci-5-Q3, (2) -O-alquilo de C1-5-Q3, (3) -S-alquilo de C1-5-Q3, (4) alquilo de C1-3-0-alquilo de Ci-3-Q3, (5) alquilo de Ci-3-S-alquilo de Ci-3-Q3, (6) alquilo de d-5-0-Q4, w- — alqtHÍe-de-d s-S-Q4^ eñ-doride-el-süsfítyyeflte reside-en-la cadena de-a^wlo-y-el- sustituyente es alquilo de C1-3, y Q3 es Q4, C02H, C(R103)(R104)OH, Q4 es C02-alquilo de Ci-4) tetrazolil-5-ilo o C(R103)(R 04)O-alquilo de C1-4; R103, R104 y R105, son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo de d-6; o R103 y R104 junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, o dos grupos R105 sobre el mismo átomo de carbono forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; R106 es hidrógeno o alquilo de C -6; R107 es hidrógeno, alquilo de Cv6 o arilo; X7 es O, S, NR107, CO, C(R107)2, C(R107)(OH), -C(R107)=C(R107)-; -C(R107)=N-; -N=C(R107)-. Los compuestos que pueden actuar como inhibidores de ciclooxigenasa-2, incluyen las sales de 5-amino o un compuesto de amino 1 ,2,3-triazol sustituido, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,239,137. Las sales son de una clase de compuestos de fórmula XXI: en ?p???' en donde: p es de 0 a 2; m es de 0 a 4; y n es de 0 a 5; X13 es O, S, SO, S02, CO, CHCN, CH2 o C=NR113, en donde R1 3 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior o ciano; y R111 y R 12 son de manera independiente halógeno, ciano, trifluorometilo, alcanoilo inferior, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbalcoxi inferior, trifulorometoxi, acetamido, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, triclorovinilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo; R109 es amino, mono o dialquilamino inferior, acetamido, acetimido, ureido, formamido, formamido o guanidino; y R110 es carbamoilo, ciano, carbazoilo, amidino o N-hidroxicarbamoilo; en donde el alquilo inferior, el grupo alquilo inferior que contiene, alcoxi inferior y alcanoilo inferior contiene de 1 a 3 átomos de carbono. En donde los materiales que pueden servir como un inhibidor seleetivo—de— la- eieleoxigenasa-2 de— la— presente -invención— ineluyen— los — Tales derivados de pirazol tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXII: en donde: R114 es hidrógeno o halógeno, R115 y R11S son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alcanoiloxi inferior; R117 es haloalquilo inferior o alquilo inferior; X14 es azufre, oxígeno o NH; y Z6 es alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior o sulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los derivados sustituidos de benzosulfonamidas que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,297,282. Tales derivados de benzosulfonamida tienen la fórmula mostrada a continuación- en la fórmula XXHI: XXIII en donde: X15 denota oxígeno, azufre o NH; R1 8 es un grupo alquilo o alquiloxialquilo opcionalmente no saturado, opcionalmente mono o poiisustituido o una mezcla sustituida por halógeno, alcoxi, oxo o ciano, un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o poiisustituido o mezcla sustituida por halógeno, alquilo, CF3, ciano o alcoxi; R119 y R120, independientemente uno del otro, denotan hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo aralquilo, arilo o heteroarilo o un grupo (CH2)n-X16; o R 19 y R120, junto con el átomo de N, denotan un heterociclo saturado, parcialmente o completamente no saturado de 3 a 7 miembros con uno o más heteroátomos de N, O o S, los cuales pueden opcionalmente estar sustituidos por oxo, un grupo alquilo, alquiladlo o arilo, o un grupo (CH2)n-X16; X16 denota halógeno, N02l -OR12 , -COR121, -C02R121, -OC02R121, -CN, -CONR121OR122, -CONR121R122, -SR121, -S(0)R121, -S(0)2R121, -NR121R122, -NHC(0)R121, -NHS(0)2R121; n denota un número entero de O-a-6; R 23 denota un grupo-alquilo do cadena lineal o ram4fea4a-eefl-4- 10 átomos de C, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilcarboxilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o heteroaralquilo, los cuales pueden, opcionalmente ser mono o polisustituidos o mezclas sustituidas por halógeno o alcoxi; R123 denota halógeno, hidroxi, un grupo alquilo, alcoxi, aciloxi o alquiloxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, con 1-6 átomos de C, los cuales pueden, opcionalmente ser mono o polisustituidos por halógeno, N02, -OR121, -COR121, -C02R121, -OC02R121, -CN, -CONR121, OR121, -CONR121R122, -SR121, -S(0)R121, -S(0)2R121, -NR121R122, -NHC(0)R121, -NHS(0)2R121, o un grupo polifluoroalquilo; R121 y R 22T independientemente uno del otro, denotan hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; y m denota un número entero de 0 a 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen las 3-fenil-4-(4(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonas que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,239,173. Tales 3-fenil-4-(4(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonas tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXIV: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X17-Y1-Z7- se selecciona del grupo que consiste de: (a) -CH2CH2CH2-, (b) -C(0)CH2CH2-, (c) -CH2CH2C(0)-, (d) -CR129(R129')-0-C(0)-, (e) -C(0)-0-CR129(R129')-, (f) -CH2-NR127-CH2-, (g) -CR129(R129)-NR127-C(0)- (h) -CR12o=CR128'-S-, (i) -S-CR128=CR128'-, (j) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (I) -N=CR128-0-, (m) — -0-CR4=N-, (o) -N=CR128-S-, y (p) -S-CR128=N-, (q) -C(0)-NR127-CR129(R129')-, (r) -R127N-CH=CH-, con la condición de que R122 no es -S(0)2CH3, (s) -CH=CH-NR127-, con la condición de que R 25 no es -S(0)2CH3, cuando el lado b es un doble enlace, y los lados a y c son enlaces sencillos; y X17-Y1-Z7-, se selecciona del grupo que consiste de: (a) =CH-0-CH= y (b) =CH-NR127-CH= (c) =N-S-CH=, (d) =CH-S-N=, (e) =N-0-CH=, (f) =CH-0-N= (g) =N-S-N=, (h) =N-0-N=, cuando los lados a y c son enlaces dobles y el lado b es un enlace sencillo; R 25 se selecciona del grupo que consiste de: ) SfC^ H (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2, (f) S(0)(NH)NHC(0)CF3, (g) P(0)(CH3)OH, y (h) P(0)(CH3)NH2; R126 se selecciona del grupo que consiste de (a) alquilo de C e. (b) cicloalquilo de C3) C4, C5, C6 y C7, (c) fenilo o naftilo mono, di o trisustituido, en donde el sustituyente se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, (3) alcoxi de d.6, (4) alquiltio de Ci.6, (5) CN, (6) CF3, (7) alquilo de Ci-6, (8) N3, (9) -C02H, (10) -C02-alquilo de Ci.4, (†^— etR^íR^-üH; (1 ?) -C(R1¿a)( 1JU)-n-alr|itiln G??. P.T ^ (13) alquilo de C1-6-C02-R129; (d) heteroarilo mono, di o trisustituido, en donde el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 átomos, el anillo tiene un heteroátomo el cual es S, O o N, y opcionalmente 1 , 2 ó 3 átomos de N adicionales, o el heteroarilo es un anillo monocíclico de 6 átomos, el anillo tiene un heteroátomo el cual es N, y opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 átomos de N adicionales; los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) halo, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo, (3) alquilo de Ci-6, (4) alcoxi de C1-6, (5) alquiltio de C-|.6, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R129)(R130)-OH, y (10) -C(R129)(R130)-O-alquilo de d.4; (e) benzoheteroarilo, el cual incluye los análogos benzofusionados de (d); R127 se selecciona del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) CE* (e)- —QH-, (d) alquilo de d-ß, (e) hidroxialquilo de Ci-6, (f) -C(0)-alquilo de Ci-6, (g) sustituido opcionalmente: (1 ) alquilo de C^s-Q5, (2) alquilo de Ci.3-0-alquilo de C1-3-Q5, (3) alquilo de Ci.3-S-alquilo de C1.3-Q5, (4) alquilo de Ci-5-O-Q5, 0 (5) alquilo de d.s-S-Q5, en donde el sustituyente reside en el alquilo, y el sustituyente es alquilo de C1-3; (h) -Q5; R128 y ^128 SQn cacja uno se|ecc¡onacjo de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) CF3, (c) CN, (d) alquilo de C1-6, (e) -Q5, (0 -O-Q5; (g) -S-Q5, y — sustrtutée-epetonalmente; — 44 alquilo do C i-5 Q , (2) -O-alquilo de C^-Q5, (3) -S-alquilo de C1-5-Q5, (4) alquilo de d-3-O-alquilo de Ci-3-Q5, (5) alquilo de Ci.3-S-alquilo de Ci-3-Q5, (6) alquilo de C1.5-O-Q5, (7) alquilo de C1.5-S-Q5, en donde el sustituyente reside en el alquilo, y el sustituyente es alquilo de Ci-3, y R129, R 29', R130, R131 y R 32 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de Ci.6; o R129 y R130 o R13 y R 32 junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo de carbono monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos; Q5 es C02H, C02-alquilo de C1-4, tetrazolil-5-ilo, C(R131)(R132)(OH) o C(R131)(R132)(0-alquilo de Ci-4); con la condición de que cuando X-Y-Z es -S-CR 28=CR128 , entonces R128 y R128 son otros diferentes de CF3. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen compuestos de biGiGUGar-bGRiMnctel^^ -Tales compuostes—ete— B†edieef^0fttlHf^ continuación en la fórmula XXV: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A9 es alquileno de Ci-6 o -NR133-; Z8 es C(=L3)R134, o S02R135; Z9 es CH o N; Z10 e Y2 se seleccionan de manera independiente de -CH2 y -N-R m es 1, 2 ó 3; q y r son de manera independiente 0, 1 02; X18 se selecciona de manera independiente de halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1.4 sustituido, hidroxi, alcoxi de C -4, haloalcoxi de C1-4 sustituido, alquiltio de Ci.4, nitro, amino, mono o di-(alquil de Ci-4)amino y ciano; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; -Lr^es-ox íg eno o-azuf re; R133 es hídiúy iiu u alquilo de Ci-4; R134 es hidroxi, alquilo de C-6, haloalquilo de C-i.6 sustituido, alcoxi de Ci-ß, haloalcoxi de C1-6 sustituido, cicloalcoxi de C3-7, alquilo de Ci-4(cicloalcoxi de C3-7), -NR136R137, alquilfenilo de C1.4-O- o fenil-O-, el fenilo siendo sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de C1-4 y nitro; R135 es alquilo de Ci.6 o haloalquilo de Ci-6 sustituido; y R136 y R137 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de Ci-6 y haloalquilo de Ci-6 sustituido. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención incluyen los compuestos de bencimidazol, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,310,079. Tales compuestos de bencimidazol tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXVI: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: — es — heteroarito — seleccionado de un anittü aromátiucr monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y opcionalmente contiene de uno a tres átomos de N además del heteroátomo, o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de N, y opcionalmente que contiene de uno a cuatro átomos de N además del átomo de N; y el heteroarilo está conectado al átomo de nitrógeno en el bencimidazol a través del átomo de carbono sobre el anillo de heteroarilo; X20 se selecciona de manera independiente de halo, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 sustituido, hidroxialquilo de CrC4 sustituido, (alcoxi de CrC4)alquilo de Ci-C4, haloalcoxi de Ci-C4 sustituido, amino, N-(alquil de CrC4)amino, N,N-di(alquil de CrC4)am¡no, [N-(alquil de Ci-C4)amino]alquilo de C1-C4, [N,N-di(alquil de Ci-C4)amino]alquilo de C1-C4, N-(alcanoil de Ci-C4)amonio, N-(alquil de CrC4)(alcanoil de CrC4)am¡no, N-[(alquil de Ci-C4)sulfonil]amino, N-[(haloalquilo de C^-C^. sustítuido)sulfonil]amino, alcanoilo de CrC4, carboxi, (alcoxi de Ci-C4)carbonilo, carbamoilo, [N-(alquil de Ci-C4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil de CrC4)amino]carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil de C C4)tio, (alquil de Ci-C4)sulf¡nilo, (alquil de CrC4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil de Ci-C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil de CrC4)amino]sulfonilo; X21 se selecciona de manera independiente de halo, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalquilo sustituido de C1-C4, hidroxialquilo sustituido~cte_e C4^(alro^ (alquil de Ci-C4)amino]alquilo de CrC4, [N,N-di(alquil de Ci-C4)amino]alquilo de C1-C4, N-(alcanoil de C C4)amino, N-(alquil de C C4)-N-(alcano¡l de C C4)amino, N-[(alquil de CrC4)sulfonil]amino, N-[(haloalquilo de C C4 sust¡tuido)sulfonil]amino, alcanoilo de C1-C4, carboxi, (alcoxi de C C4)carbonilo, carbamoilo, [N-(alquil de CrC4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil de Ci-C4)amino]carbonilo, N-carbomoilamino, ciano, nitro, mercapto, (alquil de C C4)t¡o, (alquil de CrC4)sulfinilo, (alquil de CrC4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil de Ci-C4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil de CrC^aminolsulfonilo; R138 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo hidroxi, alcoxi de C^C^, amino, N-(alquil de Ci-C4)amino y N,N-di(alqu¡l de Ci-C4)amino, cicloalquilo de C3-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de CrC4l amino, N- (alquil de CrC4)am¡no y N,N-di(alquil de Ci-C4)amino, cicloalquenilo de C4-C8 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de CrC4, amino, N- (alquil de C C4)amino y N,N-di(alquil de Ci-C4)amino, fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyenos, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C1 -C4, hidroxi, alcoxi de Ci-C4, haloalquilo sustituido de C C4, hidroxialquilo sustituido de C1-C4, (alcoxi de CrC4)alquilo de C1-C4, haloalcoxi de CrC4 sustituido, amino, N-(alquil de Ci-C4)amino, N,N-di(alquil de CrC4)amino, [N-(alquil de CrC4)amino]alquilo de C1-C4, [N,N-di(alquil de C C4)am¡no]alqu¡lo de C1-C4, N-(alcanoil de CrC4)amino, N-[alquilo de CrC4)(alcanoil de CrC^amino, N-[(alquil de CrC4)sulfonil]amino, N-[(haloalquil de C1-C4 sustituido)sulfonil]amino, alcanoilo de C-1-C4, carboxi, (alcoxi de C C4)carbonilo, carbomoilo, [N-(alquilo de C C4)amino]carbonilo, [N,N-di(alquil de Ci-C4)amino]carbonilo, ciano, nitro, mercapto, (alquil de Ci-C4)tio, (alquil de Cn-C4)sulf¡nilo, (alquil de C C4)sulfonilo, aminosulfonilo, [N-(alquil de CrC4)amino]sulfonilo y [N,N-di(alquil de CrC4)amino]sulfonilo; y heteroarilo seleccionado de: un anillo aromático monocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y que contiene opcionalmente uno a tres átomos de N, además del heteroátomo; o un anillo aromático monocíclico de 6 miembros, que tiene un átomo de N y opcionalmente uno a cuatro átomos de N, además del átomo de N; y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de X20; R139 y R140 se seleccionan de manera independiente de: hato, alquilo de C C4> fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de C C4, hidroxi, alcoxi de Ci-C4) amino, N-(alquil de CrC4)amino y N,N-di(alquil de CrC^amino, o R 38 y R 39 pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicloalquilo de C3-C7; m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los compuestos de indol que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,300,363. Tales compuestos de indol tienen la fórmula siguiente en la fórmula XXVII: XXVII y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L4 es oxígeno o azufre; Y3 es un"enlace directo^o alquilideno de"C ; Q½S: (a) alquilo de Ci_6 o haloalquilo de C-i-6 sustituido, el alquilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxi, alcoxi de Ci-4, amino y mono o di-(alquilo de Ci-4)amino, (b) cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxi, alquilo de Ci_4 y alcoxi de Ci.4l (c) fenilo o naftilo, el fenilo o naftilo están sustituidos opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-1 ) halo, alquilo de C1- , haloalquilo de C1-4 sustituido, hidroxi, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de Ci- sustituido, S(0)mR143, S02NH2, S02N(alquilo de Ci-4)2, amino, mono o di-(alquilo de C -4)amino, NHS02R143, NHC(0)R143, CN, C02H, C02(alquilo de CM), alquilo de C1-4-OH, alquilo de d_4-OR143, CONH2, CONH(alquilo de C1-4), CON(alquilo de C1-4)2 y -O-Y-fenilo, el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo de Ci-4, CF3, hidroxi, OR143, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de Ci.4)amino y CN; (d) un grupo aromático monocíclico de 5 átomos, el grupo aromático tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y opcionalmente contiene hasta tres átomos de N además del heteroátomo, y el grupo aromático está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera-independiente-de: (eH-)— hator-atqttttcrde d.4, haloalquito de Ci-4 sustitaTaürhidroxi alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de Ci- sustituido, alquilo de C-i-4-OH, S(0)mR143, S02NH2, S02N(alquilo de Ci.4)2, amino, mono o di-(alquilo de C1- )amino, NHS02R143, NHC(0)R143, CN, C02H, C02(alquilo de Ci-4), alquilo de Ci-4-OR143, CONH2, CONH(alquilo de CM), CON(alquilo de Ci-4)2, fenilo, y fenilo mono, di o trisustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de manera independiente de halo, CF3, alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de Ci-4, OCF3, SR143, SO2CH3, SO2NH2, amino, alquilamino de Ci-4 y NHS02R143; (e) un grupo aromático monocíclico de 6 átomos, el grupo aromático tiene un heteroátomo, el cual es N, y opcionalmente contiene hasta tres átomos además del heteroátomo, y el grupo aromático está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo anterior (d-1 ); R141 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de manera independiente de hidroxi, OR143, nitro, amino, mono o di-(alquil de Ci-4)amino, C02H, C02(alquilo de Ci-4), CONH2, CONH(alquilo de C1-4) y CON(alquilo de C1-4)2; R142 es: (a) hidrógeno, (b) alquilo de Ci- , (c) C(0)R145, en donde R145 se selecciona de: (c-1 ) alquilo de Ci-22 ? alaTJerrtto^e^ ^T^aíquilo o alquemio está sustituido opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-1 -1 ) halo, hidroxi, OR 43, S(0)mR143, nitro, amino, mono o di- (alquil de d. )amino, NHS02R143, C02H, C02(alquilo de C1.4), CONH2, CONH(alquilo de C1-4), CON(alquilo de Ci-4)2, OC(0)R143, tienilo, naftilo y grupos de las siguientes fórmulas: (?=2) alqülío de C1.22 o alquenilo de 02-22, el alquilo o el" alquenilo están sustituidos opcionalmente con cinco a cuarenta y cinco átomos de halógeno, (c-3) -Y5-alquilo de C3-7 o -Y5-cicloalquenilo de C3-7, el cicloalquilo o el cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (0-3-1 ) alquilo de d-4, hidroxi, OR143, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de C1-4)amino, CONH2, CONH(alquilo de C1-4) y CON(alquilo de (c-4) fenilo o naftilo, el fenilo o el naftilo están sustituidos opcionalmente con hasta siete (de manera preferida hasta siete) sustituyentes seleccionados de manera independiente de: (c-4-1 ) halo, alquilo de C-|.8, alquilo de Ci_4-OH, hidroxi, alcoxi de C1-8, haloalquilo de C1.8 sustituido, haloalcoxi de C1-8 sustituido, CN, nitro, S(0)mR143, SO2NH2, S02NH(alquilo de C1-4), S02N(alquilo de C1-4)2, amino, alquilamino de C 4, di-(alquil de Ci_4)amino, CONH2, CONH(alquilo de C -4), CON(alquilo de Ci-4)2) OC(0)R143, y el fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo de Ci-4, hidroxi, OCH3l CF3, OCF3, CN, nitro, amino, mono o di-(alquil de C^amino, C02H, C02(alquilo de C1-4) y CONH2, (c-5) un grupo aromático monocíclico como se definió en (d) y (e) anteriormente, el grupo aromático está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de: Ci-8, CF3, OCF3, CN, nitro, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de C^amino, CONH2, CONH(alquilo de C1-4), CON(alquilo de Ci.4)2, C02H y C02(alquilo de C1-4), y -Y-fenilo, el fenilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de Ci- , CF3, OCF3, CN, nitro, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de Ci-4)amino, C02H, C02(alquil de C1-4), CONH2, CONH(alquilo de C1-4) y CON(alquilo de Ci-4)2, (c-6) un grupo de la siguiente fórmula: X es halo, alquilo de Ci-4) hidroxi, alcoxi de Ci- , haloalcoxi de C1.4 sustituido, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de Ci-4)amino, NHS02R143, nitro, haloalquilo de C1-4 sustituido, CN, C02H, C02(alquilo de Ci-4), alquilo de Ci-4-??, alquilo de Ci-4-OR143, CONH2, CONH(alquilo de C1-4) o CON(alquilo de Ci.4)2; R143 es alquilo de Ci- o alquilo de C-|.4 halosustituido; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; p es 1 , 2, 3, 4 ó 5; q es 2 ó 3; Z 1 es oxígeno, azufre o NR 44; y R144 es hidrógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C1-4 sustitetdo-o- -Y5-fenilo, el fenilo está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de C-1 -4, S(0)mR143, amino, mono o di-(alquil de C-|. )amino, CF3, OCF3, CN y nitro; con la condición de que un grupo de la fórmula -Y5-Q no es metilo o etilo cuando X22 es hidrógeno; L4 es oxígeno; R141 es hidrógeno; y R 42 es acetilo. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención incluyen aril fenilhidrazidas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,077,869. Tales aril fenilhidrazidas tienen la fórmula mostrada en la fórmula XXVIII: XXVIII en donde: X23 e Y6 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro, amino u otro oxígeno y azufre que contiene los grupos funcionales tales como hrdroxiTmetoxry-metrísulfonito os materiales que-ptrederrservir co mo^rHrr ibidorsetecti vo-de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención incluyen el 2-ariloxi, las 4-aril furan-2-onas que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,140,515. Tales 2-ariloxi, 4-aril furan-2-onas tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXIX: o una sal farmacéutica de los mismos, en donde: R146 se selecciona del grupo que consiste de SCH3, -S(0)2CH3 y -S(0)2NH2; R147 se selecciona del grupo que consiste de OR 50, fenilo o piridilo mono o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de metilo, cloro y F; R150 es fenilo o piridilo no sustituido o mono o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de metilo, cloro y F; R148 es H, alquilo de Ci.4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de F, Cl o Br; y R149— es-H, alquilo de C1.4 sustituido opc¡OTíahTieTFte-~cün 1 a 3" grupos de F, Cl o Br, con la condición de que R148 y R149 no son los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los compuestos de bisarilo que se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,994,379. Tales compuestos de bisarilo tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXX: o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Z13 es C o N; cuando Z13 es N, R 51 representa H o está ausente, o se toma en conjunto con R152 como se describe a continuación: cuando Z13 es C, R151 representa H y R152 es una porción la cual iene1as"siguieTites_características^ (a-) escurra- c¾ctena~iin¾a† cíe 3-4 átomos que contierre-0-2 enlaces dobles, la cual puede adoptar una configuración transiente estable energéticamente y si está presente un enlace doble, el enlace está en la configuración trans, (b) es lipofílico, excepto por el átomo unido directamente al anillo A, el cual es, ya sea, lipofílico o no lipofílico, y (c) existe una configuración plana energéticamente estable plana con el anillo A de aproximadamente 15 grados; o R15 y R 52 se toman en combinación y representan un anillo D aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros fusionado al anillo A, el anillo D contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N; el anillo D es lipofílico, excepto por los átomos unidos directamente al anillo A, el cual es lipofílico o no lipofílico, y el anillo D tiene disponible una configuración plana energéticamente estable con el anillo A de aproximadamente 15 grados; el anillo D adicionalmente está sustituida con 1 grupo Ra seleccionado del grupo que consiste de: alquilo de C-i-2, -Oalquilo de C^.2, -NHalquilo Ci-2, -N(alquilo de 01-2)2, -C(0)alquilo de Ci-2, -S-alquilo de Ci-2 y -C(S)alquilo de Ci.2; Y7 representa N, CH o C-Oalquilo de C -3, y cuando Z13 es N, Y7 también puede representar un grupo carbonilo; R153 representa H, Br, Cl o F; y Los materiales que p reden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen 1 ,5-diarilpirazoles que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,028,202. Tales 1 ,5-diarilpirazoles tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXI: en donde: R 55, R 56, R157 y R158 se seleccionan de manera independiente de los grupos que consisten de hidrógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1.5, fenilo, halo, hidroxi, alquilsulfonilo de C1.5, alquiltio de C1.5, trihaloalquilo de C1-5, amino, nitro y 2-quinolinilmetoxi; R159 es hidrógeno, alquilo de C -5, trihaloalquilo de C1.5, fenilo, fenilo sustituido en donde los sustituyentes fenilo son halógeno, alcoxi de C1.5, trihaloalquilo de C1-5 o nitro o R159 es un anillo de heteroarilo de 5-7 miembros, en donde al menos uno de los miembros del anillo es nitrógeno, azufre u oxígeno; R 60 es hidrógeno, alquilo de Ci_5, fenilalquilo de C1-5, fenilalquilo de Ci-5 sustituido, en donde los sustituyentes de fenilo son halógeno, alcoxi de Ci-s;- trifralaalq^ son halógeno, alcoxi de Ci.5) trihaloalquilo de Ci-5 o nitro; R161 es alquilo de C-MO, alquilo de C-M O sustituido, en donde los sustituyentes son halógeno, trihaloalquilo de C1-5, alcoxi de Ci-5, carboxi, alcoxicarbonilo de C-i-5, amino, alquilamino de Ci-5, dialquilamino de C1.5, dialquilamino de Ci-5 alquilamino de C1-5, alquilamino de C1-5 alquilamino de C1-5 o un heterociclo que contiene de 4-8 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C1.5; o R161 es fenilo, fenilo sustituido (en donde los sustituyentes fenilo son uno o más de alquilo de C1 -5, halógeno, alcoxi de Ci-5, trihaloalquilo de C1.5 o nitro), o R 61 es heteroariio que tiene 5-7 átomos en el anillo, en donde uno o más átomos son nitrógeno, oxígeno o azufre, heteroariio fusionado, en donde uno o más anillos aromáticos de 5-7 miembros están fusionados al heteroariio; o R161 es N R163R164, en donde R 63 y R164, se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C-1.5 o R163 y R 64 pueden tomarse juntos con el nitrógeno descrito para formar un anillo de heteroariio de 5-7 miembros en el anillo, en donde uno o más de los miembros del anillo es nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde el anillo de heteroariio puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-5; R162 es hidrógeno, alquilo de Ci-5, nitro, amino y halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. tos materiales que pueden servir como tjTrmhrbidor selectivcrde-la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen los imidazoles 2-sustituidos que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,040,320. Tales imidazoles 2-sustituidos tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXII: XXXII en donde: R164 es fenilo, heteroarilo, en donde el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos en el anillo, o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C-i-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo; R165 es fenilo, heteroarilo, en donde el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos en el anillo, heteroarilo sustituido; en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C ^y"halógerro 0"fenilo"sustitürdo^ en — donde — tos — sustituyentes — se — seleccionan — ele — manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrito; R166 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de C1.5, ariloxicarbonilo, arialquiloxicarbonilo de Ci-5, arilalquilo de d-5, ftalimidoalquilo de C1.5, aminoalquilo de Ci-5, diaminoalquilo de C-\.5, succinimidoalquilo de Ci-5, alquilcarbonilo de Ci-5, arilcarbonilo, Ci-5 alquilcarbonilalquilo de Ci-5, ariloxicarbonilalquilo de Ci-5, heteroarilalquilo de Ci-5, en donde el heteroarilo contiene 5 a 6 átomos en el anillo, o arilalquilo de C1.5 sustituido, en donde los sustituyentes arilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C-1.5, alcoxi de Ci-5, halógeno, amino, alquilamino de C-i-5, y dialquilamino de R167 es (A11)n-(CH165)q-X24, en donde: A es azufre o carbonilo; n es 0 ó 1 ; q es 0-9; X24 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, vinilo, etinilo, alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de Ci-5, fenoxi, fenilo, arilalquilo de Ci-5, amino, alquilamino de Ci-5, nitrito, ftalimido, amido, fenilcarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1.5, fenilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de Ci-5, alquiltio de C-1.5, alquilsulfonilo de Ci-5l sulfon a m ido~5iJ stituídO" en donde el sustituyente sulfonilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.5, fenilo, aralquilo de C1.5, tienilo, furanilo y naftilo; vinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo, etinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo, alquilo de C1-5 sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de uno o más alcoxi de C1.5, trihaloalquilo, ftalimido y amino, fenilo sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C-1-5, halógeno y alcoxi de C1-5, fenoxi sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, halógeno y alcoxi de Ci-5, alcoxi "de~Ci-5 sustituido en donde el sustituyenfe a†qT^^e~^1e ciuri ~ l consiste de ftalimido y amino, arilalquilo de Ci-5 sustituido, en donde el sustituyente alquilo es hidroxilo, arilalquilo de C1.5 sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de Cis, halógeno y alcoxi de C-i-5, amido sustituido, donde el sustituyente carbonilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-5, fenilo, arilalquilo de Ci-5, tienilo, furanilo y naftilo, fenilcarbonilo sustituido, en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de manera independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, halógeno y alcoxi de Ci-5, alquiltio de C-1-5 sustituido, en donde el sustituyente alquilo se selecciona del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido, alquilsulfonilo de d-5 sustituido, en donde el sustituyente alquilo se selecciona del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido, fenilsulfonilo sustituido, independiente de uno o más miembros del grupo que consiste de bromo, flúor, cloro, alcoxi de Ci_5 y trifluorometilo, con la condición de que: si A11 es azufre y X24 es diferente de hidrógeno, alquilaminocarbonilo de Ci-5, fenilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de Ci-5, alquilsulfonilo de Ci-5 o fenilsulfonilo, entonces q deberá ser igual a o mayor que 1 ; si A11 es azufre y q es 1 , entonces X24 no puede ser alquilo de C1-2; si A11 es carbonita y q es 0, entonces X24 no es vinilo, etinilo, alquilaminocarbonilo de Ci-5, fenilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de C1.5, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo de Ci-s; si A11 es carbonilo, q es 0 y X24 es H, entonces R166 no es SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo); si n es 0 y q es 0, entonces X24 no puede ser hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen 1 ,3- y 2,3- diarilcicloalcan y cicloalquen pirazoles, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,083,969. Tales compuestos de 1 ,3- y 2,3-diarilpirazol tienen las fórmulas generales mostradas a continuación en las fórmulas XXXIII y XXXIV: en donde: R168 y R169 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C Ce), alcoxi de (C Ce), nitro, amino, hidroxi, trifluoro, -S-alquilo de (C C6), -SO-alquilo de (C Ce) y -SO2-alquilo de (C Ce); y la porción M fusionada es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo ciclohexilo y cicloheptilo sustituido opcionalmente, que tienen las fórmulas: en donde: R170 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi y carbonilo; o R170 y R17 tomados juntos forman una porción seleccionada del grupo que consiste de -OCOCH2-, -ONH(CH3)COCH2-, -OCOCH.dbd., y -O-; R171 y R172 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carbonilo, amino, alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6), =NOH, -NR17 R175, -OCH3, -OCH2CH3, -OSO2NHCO2CH3, =CHC02CH2CH3, -CH2C02H, -CH2C02CH3, -CH2C02CH2CH3) -CH2CON(CH3)2, -CH2C02NHCH3, -CHCHC02CH2CH3) -OCON(CH3)OH, -C(COCH3)2, dialquilo de (C C6) y dialcoxi de (d-C6); R173 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carbonilo, amino, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6) y carboxifenilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes sobre el grupo carboxifenilo se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, alquilo de (C-i-C6) y alcoxi de (Ci-C6); crR172 y R173 tomados juntos, forman una porción seleccionada del grupo que consiste de -O- y R174 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, OH, -OCOCH3, -COCH3 y alquilo de (CrC6); y R175 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, OH, -OCOCH3, -COCH3, alquilo de (CrC6), -CONH2 y -S02CH3; con la condición de que si M es un grupo ciclohexilo, entonces R170 hasta R173 pueden no ser todas hidrógeno; y las formas de sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen ésteres derivados de indolalcanoles y amidas novedosas derivadas de indolalquilamidas, que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,306,890. Tales compuestos tienen la fórmula general mostrada a continuación en la fórmula XXXV: en donde: R176 es alquilo de Ci a C6, alquilo ramificado de Ci a C6, cicloalquilo de C4 a Ce, hidroxialquilo de Ci a C6, hidroxialquilo ramificado de Ci a C6, hidroxiarilo de C4 a Ce sustituido, alquilamino de Ci a C5 primario, secundario o terciario, alquilamino de C1 a C6 ramificado primario, secundario o terciario, arilamino de C4 a Ce primario, secundario o terciario, ácido alquilcarboxílico de Ci a Ce, ácido alquilcarboxílico ramificado de Ci a C6, alquiléster de Ci a C6, alquiléster ramificado de Ci a C6, arilo de C4 a Ce, ácido arilcarboxílico de C a C8, ariléster de C a C8, alquilo de Ci a Ce sustituido con arilo de C a Ce, alquilo o arilo heterocídico de C a C8 con O, N o S en el anillo, alquilo o arilo heterocícilico de C a C8 sustituido con alquilo o sustituido con arilo con O, N o S en el anillo, o versiones sustituidas con halo de los mismos, en donde halo es cloro, bromo, flúor o yodo; R 77 es alquilo de Ci a C6, alquilo ramificado de Ci a C6, cicloalquilo de C4 a C8, arilo de C4 a C8, alquilo de Ci a C6 sustituido con arilo de~C4~ a'Caratcoxr de Cr a~C67 alcoxi ramif icado-de-G-i-a-G6-aril0xi-de-G-4-a-G87 o versiones sustituidas por rraTo¾e"lc^s-m s~mO^^^ es cloro, flúor, bromo o yodo; R178 es hidrógeno, alquilo de Ci a Ce o alquilo ramificado de Ci a C6; R179 es alquilo de Ci a C6, aroilo de C4 a C8, arilo de C4 a Cs, alquilo o arilo heterocíclico de C4 a Cs con O, N o S en el anillo, alquilo de Ci a C6 sustituido con arilo de C4 a C8, alquilo o arilo heterocíclico de C4 a Ce sustituido con alquilo o sustituido con arilo con O, N o S en el anillo, aroilo de C4 a Ca sustituido con alquilo, o arilo de C4 a C8 sustituido con alquilo, o versiones de los mismos sustituidas con halo, en donde halo es cloro, bromo, o yodo; n es 1 , 2, 3 ó 4; y X25 es O, NH o N-R180, en donde R180 es alquilo de C, a C6 o alquilo ramificado de Ci a C6. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen compuestos de piridacinona que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,307,047. Tales compuestos de piridacinona tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXVI: O^ana sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X26 se selecciona del grupo que consiste de O, S, -NR 85, -NORa, y -NNRbR°; R185 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; Ra, R y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R181 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiiminoalcoxi, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilhaloalquilo, arilhidroxialquilo, ariloxi, ariloxihaloalquilo, ariloxihidroxialquilo, arilcarbonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilidenalquilo, haloalquenilo, haloalcoxihidroxialquilo, haloalquilo, haloalquinilo, heterocíclico, alcoxi heterocíclico, alquilo heterocíclico, oxi heterocíclico, hidroxialquilo, hidroxiiminoalcoxi, -(CH2)nC(0)R186, -(CH2)nCH(OH)R186, -(CH2)nC(NORd)R186, -(CH2)nCH(NORd)R186, -(CH2)nCH(NRdRe)R186, -R187R188, -(CH2)nC-CR188, -(CH2)n[CH(CX263)]m(CH2)pR188, -(CH2)n(CX262)m(CH2)pR188 y ={CH2)StCHX2¾eH m^ R*86- se~n s'ete o^a-^e- gm alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; R187 se selecciona del grupo que consiste de alquenileno, alquileno, alquenileno sustituido con halo y alquileno sustituido con halo; R188 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; Rd y Re se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico; X26 es halógeno; m es un número entero de 0-5; n es un número entero de 0-10; y p es un número entero de 0-10; y R182, R183 y R184 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxiiminoalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquilo, alquinilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxi, aminoalquilcarboniloxialcoxi aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilalquinilo, carboxialquilcarboniloxialcoxi, ciano, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilidenalquilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hctcrocíclico, htáfexiateex hidfoxiiminoalcoxt hidroxiiminoalquilo, mercaptoalcoxi, nitro, fosfonatoalcoxi, Y8 y Z14; con la condición de que uno de R182, R183 o R184 debe ser Z14, y además, con la condición de que sólo uno de R182, R183 o R184 es Z 4; Z14 se selecciona del grupo que consiste de: X27 se selecciona del grupo que consiste de S(0)2, S(0)(NR191), S(O), Se(0)2, P(0)(OR192) y P(0)(NR193R194); X28 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo y halógeno; R190 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquinilo, amino, cicloalquenilo, cicloalquilo, dialquilamino, -NHNH2 y -NCHN(R19 )R192; Ri9i R192 R193 y R194 se se|ecc¡onan ¿e manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, o R193 y R194 pueden tomarse juntos, con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo de 3-6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y NR188; Yñ se selecciona del grupo que consiste de -OR19f\ -SR13^ -C(R197)(R198)R195, -C(0)R195, -C(0)OR195, -N(R197)C(0)R195, -NC(R197)R195 y -N(R197)R195; R195 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, hidroxialquilo y NR 99R200; y R 97, R198, R199 y R200 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico. Los materiales que pueden servir como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención, incluyen derivados de benzosulfonamida que se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,004,948. Tales derivados de benzosulfonamida tienen la fórmula mostrada a continuación en la fórmula XXXVII: XXXVII en donde: A12 denota oxígeno, azufre o NH; Fr^ — denota — crn — grupo — cictoalquilo, — arito — o — heteroafite opcionalmente mono o polisustituido por halógeno, alquilo, CF3 o alcoxi; D5 denota un grupo de fórmula XXXVIII o XXXIX: XXXVIII XXXIX R y R independientemente una de la otra denotan hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente polifluorado, un radical araiquiio, arilo o heteroarilo o un radical (CH2)n-X29; o R202 y R203 junto con el átomo de N, denotan un heterociclo de tres a siete miembros, saturado, parcialmente o totalmente no saturado con uno o más heteroátomos N, O, o S, los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos por un grupo oxo, alquilo, alquiladlo o arilo o un grupo (CH2)n-X29, R202 denota hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente polifluorado, un grupo araiquiio, arilo o heteroarilo o un grupo (CH2)n-X29, en donde: ,204 X¿9 denota halógeno, N02, -OR' -CO ,204 204 -CO2R ,204 ( ,205 20 . -OCO2 ^C -CONR¿U4O -CONR , 1 R32' 05 , ,204 ^SR' 204- -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-, >N-R203, >C=0, >S(0)m; R204 y R205 de manera independiente uno del otro, denotan hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; n es un número entero de 0 a 6; R206 es un grupo alquilo de C^ de cadena lineal o ramificada, el cual puede, opcionalmente, estar mono o polisustituido por halógeno o alcoxi, o R206 denota CF3; y m denota un número entero de 0 a 2; con la condición de que A12 no represente O si R206 denota CF3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores selectivos de la Cox-2 que son útiles en el método y composiciones objeto, pueden incluir los compuestos que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,169,188, 6,020,343, 5,981 ,576 ((metilsulfonil)fenil furanonas); Patente de E.U.A. No. 6,222,048 (diaril-2- (5H)-furanonas); Patente de E.U.A. No. 6,057,319 (3,4-diaril-2-hidroxi- 2,5-dihidrofuranos); Patente de E.U.A. No. 6,046,236 (sulfonamidas carbocíclicas); Patentes de E.U.A. Nos. 6,002,014 y 5,945,539 (derivados de oxazol); y la Patente de E.U.A. No. 6,359,182 (compuestos C-nitrosos). Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en la presente invención; puede suministrarse por ciJátquié fijeñte, siempre que el hilTtbidür~setecÍivo de la ciclooxigenasa-2 sea famiauéuticamente aceptabter Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 pueden aislarse y purificarse de las fuentes naturales o pueden sintetizarse. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 deben ser de una calidad y pureza que es convencional en el comercio para los productos farmaéuticos. En las presentes composiciones y método, otros compuestos también pueden estar presentes además del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y el agonista del PPARa. Por ejemplo, un compuesto tal como la cinasa MAP p38 puede estar presente opcionalmente. Se cree que la cinasa MAP p38 puede fosforilar los PPARa y aumentar la transactivación dependiente del ligando. Véase, por ejemplo, Barger, P. M. et al., J. Biol.. Chem., Septiembre 27, (2001 ). En una modalidad del presente método, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, es tratado con un agonista de los PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto es tratado con una cantidad de un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARa, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosis o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el dolor. &T lranTTT-«-ta†id^ prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular es tratado con un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto es tratado con una cantidad de un agonista del PPARa y una cantidad de un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARa, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosificación o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el trastorno o enfermedad cardiovascular. En otra modalidad del presente método, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento del cáncer, se trata con un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto se trata con una cantidad de un agonista del PPARa y una cantidad de un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARa, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosificación o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el cáncer. En otra modalidad del método objeto, un sujeto en necesidad de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se trata con un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-.. o profármaco de los mismos. En una modalidad, el sujeto se trata con una cantidad de un agonista del PPARa y una cantidad de un inhibidor selectivo de la Cox-2, en donde la cantidad del agonista del PPARa, cuando se administra con la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2, proporcionan juntas una dosificación o cantidad de la combinación que es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. La cantidad efectiva puede ser una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima la enfermedad de Alzheimer. Como se utiliza aquí, una "cantidad efectiva", significa la dosis o cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto, la cual es determinada fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. La dosis o cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto pueden determinarse fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, utilizando técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis efectiva, se consideran varios factores por el médico que atiende que hace el diagnóstico, incluyendo, de manera no exclusiva, la potencia y duración de la acción de los compuestos utilizados; la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, así como el sexo, errad, peso, salud general y capacidad de respuesta del paciente a sertratada y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente efectivo", indica la capacidad de un agente para prevenir o mejorar la severidad del trastorno, mientras que evita los efectos laterales adversos asociados de manera típica con las terapias alternativas. La frase "terapéuticamente efectivo", debe entenderse como equivalente a la frase "efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición", y ambas pretenden calificar la cantidad de cada agente para utilizarse en la terapia de combinación, la cual logrará el objetivo de mejora en la severidad del cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad cardiovascular o el dolor e inflamación y la frecuencia de incidencia con el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita los efectos laterales adversos asociados de manera típica con las terapias alternativas. Aquellos con experiencia en al técnica apreciarán que las dosificaciones también pueden determinarse con la guía de Goodman & Goldman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, Novena Edición (1996), Apéndice II, pp. 1707-171 1. En el presente método, la cantidad del agonista del PPARa que es utilizada, es tal que, cuando se administra con el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. Se prefiere que la dosificación de la combinación constituya una cantidad terapéuticamente efectiva.
Se prefiere que la cantidad del agoníst2r¾el PPARa que senltlrza" en combinación con el inhibidor selectivo de la Cox-2 para una sola dosificación del tratamiento, esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal del sujeto a aproximadamente 200 mg/kg. Es más preferido que la cantidad sea de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, aún de manera más preferida, que sea de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, y aún de manera más preferida, que sea de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. La frecuencia de la dosis dependerá de la vida media de la molécula del agonista del PPARa. Si la molécula del agonista del PPARa tiene una corta vida media (por ejemplo de aproximadamente 2 a 10 horas), puede ser necesario dar una o más dosis por día. De manera alterna, si la molécula del agonista PPARa tiene una vida media larga (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 días), puede ser necesario dar únicamente una dosificación una vez por día, por semana o incluso una vez cada 1 ó 2 meses. Una proporción de dosificación preferida es administrar las cantidades de dosificación descritas anteriormente al sujeto una vez al día. Para los propósitos de calcular y expresar una proporción de dosificación, todas las dosificaciones que están expresadas aquí, se calculan en una base de cantidad promedio por día, sin importar la proporción de la dosificación. Por ejemplo, una dosificación de 100 mg de un ingrediente tomado una vez cada dos días, se expresaría como una proporción de dosificación de 50 mg/día. De manera similar, la proporción de la dosificación" de un ingrediente en donde se toman 50 mg dos veces al día, podría expresarse corno una proporción de dosificación de 100 mg/día. Para los propósitos del cálculo de la proporción de dosificación para el presente método, se supone que le peso de un humano adulto es 70 kg. La cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2 que se utiliza en el método sujeto, puede ser una cantidad que, cuando se administra con el agonista del PPARa, es suficiente para constituir una cantidad efectiva de la combinación. De manera preferida, tal cantidad debería ser suficiente para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación. La cantidad terapéuticamente efectiva también puede describirse aquí como una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el dolor o la inflamación, de la combinación, o una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima la enfermedad o trastorno cardiovascular, o como una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima el cáncer, o como una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento que suprima la enfermedad de Alzheimer. En el presente método, la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2 que se utiliza en el método de tratamiento novedoso, varía de manera preferida de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos por día por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/día.kg), de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/día.kg, aún de manera más preferida CI aproxiiríaTtamerrte 1 a aproximadamente 20 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1 .0 mg/día.kg, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.4 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg/día.kg, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende celecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/día.kg, aún de manera más preferida de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.6 mg/día.kg, y todavía de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la Cox-2 comprende parecoxib sódico o valdecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 mg/día.kg, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 mg/día.kg. En el presente método, y en las composiciones objeto, el ágónistá"cléPPPARa se administra^ con / o" se combina con un inhibidor agonista del PPARa a la cantidad del inhibidor selectivo de la Cox-2 que se administre al sujeto, esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.0001 :1 a aproximadamente 20,000:1 , de manera más preferida, que esté en el intervalo de aproximadamente 0.02:1 a aproximadamente 200:1 , aún de manera más preferida, que esté en el intervalo de aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 10:1. La combinación de un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la Cox-2, puede proporcionarse en la forma de una composición terapéutica novedosa que se cree está dentro del alcance de la presente invención. Las cantidades relativas de cada componente en la composición terapéutica pueden variarse y pueden ser como se describió justo anteriormente. El agonista del PPARa y el inhibidor selectivo de la Cox-2 que se describen anteriormente, pueden proporcionarse en la composición terapéutica, de manera que las cantidades preferidas de cada uno de los componentes se proporcionan por una sola dosificación, una sola inyección o una sola cápsula, por ejemplo, o por hasta cuatro o más formas de dosificación únicas. Cuando la combinación novedosa se suministra junto con un portador farmacéuticamente aceptable, se forma una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica de la presente invención está dirigida a una composición adecuada para la prevención o tratamiento del dolor, inflamación y/o un trastorno asociado con la inflamación, o para la pre nc†0TTTr ra¾7T^ una enfermecTalTo~trasiomo cardiovascular, o para la prevención o tratamiento del cáncer, o para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La composición farmacéutica comprende Un portador farmacéuticamente aceptable, un agonista del PPARa, y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, suero fisiológico, de Ringer, solución o amortiguador de fosfato, suero fisiológico amortiguado y otros portadores conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir estabilizadores, antioxidantes, colorantes y diluyentes. Los portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables, se eligen de manera que los efectos laterales de los compuestos farmacéuticos, se minimicen y el desempeño del compuesto no se cancele o inhiba a tal grado que el tratamiento sea inefectivo. El término "cantidad farmacológicamente efectiva", significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica que se busca por un investigador o clínico, de un tejido, sistema, animal o humano. La cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "farmacéuticamente aceptable", se utiliza aquí para significar que el sustantivo modificado es apropiado para utilizarse en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos -y iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos rmJtuyeTí7~c e~m safes- tíe~metal alcaTmo, sales de- metal alcalinotérreo y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables apropiados. Los iones ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y lo similar. También están incluidas en la combinación de la invención, las formas isoméricas y tautomeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas del PPARa y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas, se preparan a partir de los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfóñiccs bencensulfónico, pantoteníco, toluensulfónico 2^ hidroxietansulfónico, süTfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, incluyen sales de un ion metálico o sales de un ion orgánico. Las sales preferidas de un ion metálico incluyen, de manera no exclusiva, sales de metal alcalino (grupo la), sales de metal alcalinotérreo (grupo lia), y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables apropiados. Tales sales pueden hacerse a partir de iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden hacerse a partir de sales de aminas terciarias y de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden prepararse por aquellos con experiencia en la técnica mediante los medios convencionales, a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. El método y combinación de la presente invención son útiles para, de manera no exclusiva, la prevención, inhibición o tratamiento del dolor y/o inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de trastornos asociados con la inflamación, tales como para utilizarse como un analgésico en el tratamiento del dolor y las cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, las combinaciones de la invención serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, de manera no exclusiva, la artritis reumatoide, las y artritis juvenil. Tales combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo y condiciones relacionadas con la piel, tales como eczema, quemaduras y dermatitis. Las combinaciones de la invención también serían útiles para el tratamiento de condiciones gastrointestinales, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, úlcera gástrica, varices gástricas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa, y para la prevención y/o tratamiento del cáncer, tal como el cáncer colorrectal. Las combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades y condiciones tales como infecciones por herpes simple, VIH, edema pulmonar, cálculos renales, lesiones menores, curación de heridas, curación de las heridas de la piel, vaginitis, candidiasis, espondiloartrosis lumbar, espondiloartrosis lumbar, enfermedades vasculares, cefalea migrañosa, cefalea de los senos, cefaleas por tensión, dolor dental, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes del tipo I, diabetes del tipo II, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótíco, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de una lesión, isquemia miocárdica y lo similar. Las composiciones que tienen la combinación novedosa también s~ería n TJ tiles para el "tratamiento dé enfermeda es oftálmicas, tal es como rettnittsrretrrropatfas, conjuntivitísTTJ BílrsT^ la lesión aguda del tejido ocular. Las composiciones serían también útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como aquella asociada con las infecciones virales y la fibrosis quística. Las composiciones serían también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Las combinaciones de la invención también serían útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis. Como se utiliza aquí, los términos "dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación ", y "trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2", pretenden incluir, de manera no exclusiva, cada uno de los síntomas o enfermedades que se mencionaron anteriormente. Varios modelos animales están disponibles, los cuales son apropiados para la evaluación de la prevención o el tratamiento del dolor y la inflamación. Véase, por ejemplo, Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1 1 1 :544 (1962), para la descripción de una prueba del edema de la almohadilla de la pata de la rata con carragenina; y Hargreaves et al., Pain 32:77 (1988), para la descripción de la prueba de analgesia en la rata inducida por carragenina. Los modelos animales para la artritis también se describen por Stuart, J., Ann. Rev. Immunol, 2:199 (1984). Chinn, K. S. et al., Lipids, 32(9):979-988 (1997), describe la artritis inducida por un adyuvante por el esenciales. Los modelos animales para la enfermedad de Alzheimer se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,310,048, de Kumar, en donde se utilizaron ratones SAM P8 para probar los efectos de los agentes en la síntesis de la proteína beta-amiloide en la severidad de los síntomas similares a aquellos que se presentan con la enfermedad de Alzheimer. El presente método incluye el tratamiento y/o prevención de un trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un sujeto, en donde el método comprende tratar al sujeto que tiene o es susceptible al trastorno con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un agonista del PPARa y un compuesto o sal de cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen en esta especificación. Este método es particularmente útil en donde el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es inflamación, artritis, dolor o fiebre. Los métodos y composiciones descritos aquí como los métodos y composiciones objeto, serían útiles para la prevención, tratamiento o inhibición del cáncer. De manera preferida, los métodos y composiciones objeto de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento, prevención o inhibición de trastornos neoplásicos, incluyendo neoplasias benignas o malignas, y neoplasias en metástasis, y también incluyen melanomas circunscriptos precancerosos aérales, queratosis actínica, adeñócarcínoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de bartholin, carcinona de las células básales, cánceres de mama, cánceres de colon, carcinomas de la glándula bronquial, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroide, carcinoma de las células claras, cistadenoma, tumor del seno endodermal, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometriode, ependimal, epiteloide, sarcoma de Ewing, fibrolaminar, hiperplasia nodular focal, gastrinoma, tumores de las células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de las células escamosas interepiteliales, carcinoma invasivo de las células escamosas, carcinoma de las células largas, leiomiosarcoma, melanomas circunscriptos precancerosos, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningeal, mesotelial, carcinoma metastático, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular del adenocarcinoma neuroepitelial, carcinoma de las células en avena, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, célula pineal, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastema pulmonar, carcinoma de las células renales, retinoblastoma, rabdosiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de las células pequeñas, carcinomas de tejldo blando, tumor que secreta somastoslafina, carcinoma escamoso, cairciñOma de las células escamosas, submesotelial, melanoma que se extiende superficialmente, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. Varios modelos animales están disponibles, los cuales son apropiados para la evaluación de la prevención o tratamiento del cáncer. Por ejemplo, Petrik, M. B. eí al., J. Nutr., 130(10):2434-2443 (2000), describe el uso de ratones Apc(Min/+) como modelos para probar la tumorigénesis intestinal. Desaulniers, D., eí al., Environ Health Perspect, J¿v/:109 (2001 ) describe el uso de ratas que tienen tumores mamarios iniciados por metilnitrosourea (MNU) como sujetos de prueba. Moser, A. R., ef al., Cáncer Tes. 61 (8):3480-3485 (2001 ), describe el uso de ratones Apc(min)/+, que tienen tumores mamarios iniciados por etilnitrosourea (ENU) como modelos animales de prueba. Las composiciones y métodos descritos aquí serían útiles para, de manera no exclusiva, la prevención, tratamiento o inhibición de una enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto en necesidad de tal prevención, tratamiento o inhibición. Tales enfermedades y trastornos pueden referirse aquí como "enfermedades y trastornos cardiovasculares/metabólicos" o "CVMD". De manera preferida, las composiciones y métodos descritos aquí serían útiles para la prevención, tratamiento o inhibición de la inflamación relacionada con los trastornos cardiovasculares en un sujeto en necesidad de tal prevención, tratamiento o inhibición. Las composiciones y métodos serían útiles para la prevención de la enfermedad arterial coronaria, aneurisma, arteriesclerosis, ateroscierosis incluyendo aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto al miocardio, embolismo, apoplejía, trombosis, incluyendo trombosis venosas, angina, incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias, incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, incluyendo cirugía de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de un stent, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que involucran arterias, venas y capilares. Varios modelos animales están disponibles, los cuales son apropiados para la evaluación de la prevención de las condiciones cardiovasculares, incluyendo la prevención de la aterosclerosis. Véase, por ejemplo, Stehbens, Prog. Card. Dis., XXIX, 1007-28 (1986), y Zhang et al., Science, 258-468-71 (1992). Un modelo de ratón ApoE para la aterosclerosis, se ha descrito por Roselear er al. {Arterioscle. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1013-18 (1996)). El inhibidor de la ciclooxigenasa-2 debe ser activo, a una dosis de 20 mg/kg, para la prevención de las lesiones ateroscleróticas. Hasty, A. H., et al., J. Biol. Chem., 276(40):37402-37408 (2001 ), describe el uso de ratones mutantes dobles (LDLR-/-;ob/ob), como modelos de prueba para la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y la aterosclerosis. Como se describió anteriormente, una modalidad de la presente invención comprende una composición farmacéutica para la prevención de los trastornos cardiovasculares, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un agonista del PPARa y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable y si se desea, otros ingredientes activos. Hay un gran número de agentes para el tratamiento cardiovascular disponibles en uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que podrían seleccionarse para utilizarse con la combinación objeto para la prevención de los trastornos cardiovasculares mediante la terapia de combinación del fármaco. Tal agente puede ser uno o más agentes seleccionados de, de manera no exclusiva, varias categorías principales, a saber, un fármaco que disminuya los lípidos, incluyendo un inhibidor IBAT, niacina, una estatina, un inhibidor CETP, y un secuestrante del ácido biliar, un antioxidante, incluyendo la vitamina E y el probucol, un antagonista Mbllla (incluyendo xemilofiban y orbofiban), un inhibidor de la aldosterona (incluyendo la espirolactona y epoximexrenona), un antagonista All (incluyendo losartan), un bloqueador ß, aspirina, un diurético cíclico y un inhibidor ACE. En particular, las combinaciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos que son mediados por la actividad de los PPARa. Los ejemplos de las enfermedades o trastornos que son mediados por la actividad de los PPARa incluyen, de manera no exclusiva, híperglicemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, enfermedades isquémicas del corazón, trastornos relacionados con la edad, dislípidemia, resistencia a fa insulina, inflamación crónica, predisposición a fa~ aterosclerosis, tumorigénesis, hepatocarcinogénesis, enfermedades ateromatosas, diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, niveles de HDL elevados, restinosis vascular, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obesidad abdominal, tumores de las células adiposas, carcinomas de las células adiposas, liposarcoma, trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente, Síndrome X, hiperandrogenismo ovárico, obesidad, hipoalfalipoproteinemia, diabetes del tipo II, enfermedad vascular y curación de las heridas de la piel. Los términos "tratar'' o "para tratar", significan aliviar los síntomas, eliminar la causa ya sea en una base temporal o permanente, o prevenir o disminuir la aparición de los síntomas. El término "tratamiento", incluye el alivio, la eliminación de la causa de, o la prevención del cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad o trastorno cardiovascular, o dolor y/o inflamación asociada con, de manera no exclusiva, cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos aquí. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estas combinaciones también son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento, incluye cualquier sujeto humano o animal, que esté en necesidad de la prevención de, ó qüe tengan cáncer, enfermedad de Alzheimer, CTña élTtermedad cardiovascular o dolor, inflamación y/o cualquiera de los trastornos asociados con la inflamación conocidos. El sujeto es típicamente un mamífero. "Mamífero", como se utiliza ese término aquí, se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, para deportes o mascotas, tales como perros, caballos, gatos, ganado, etc. De manera preferida, el mamífero es un humano. Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto animal o humano, y de manera preferida es un sujeto que está en necesidad de la prevención y/o tratamiento del cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular o dolor, inflamación y/o un trastorno asociado con la inflamación. El sujeto puede ser un sujeto humano que esté en riesgo de cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardiovascular, o dolor y/o inflamación, o de tener un trastorno asociado con la inflamación, tales como aquéllos descritos anteriormente. El sujeto puede estar en riesgo debido a una predisposición genética, estilo de vida sedentario, dieta, exposición a agentes que causen el trastorno, agentes patogénicos y lo similar. Las composiciones farmacéuticas objeto pueden administrarse enteral y parenteralmente. La administración parenteral incluye métodos administrativos subcutáneos, intramusculares, intradérmicos, intramamarios, intravenosos, y otros métodos conocidos en la técnica. La administración enteral incluye soluciones, tabletas, cápsulas de liberación sostenida, composición farmacéutica puede estar a o cerca de la temperatura corporal. Las frases "terapia de combinación", "coadministración", "administración con" o "coterapia", para definir el uso de un agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un agonista del PPARa, pretenden abarcar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación del fármaco, y pretende también abarcar la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula o dispositivo de dosificación que tenga una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas o dispositivos de dosificación separado para cada agente, en donde las cápsulas o dispositivos de dosificación separados pueden tomarse juntos contemporáneamente, o tomarse con un periodo de tiempo suficiente para recibir un efecto benéfico de ambos agentes constituyentes de la combinación. Aunque la combinación de la presente invención puede incluir la administración de un componente agonista del PPARa y un componente inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en un tiempo efectivo de cada componente respectivo, es preferible administrar ambos componentes respectivos contemporáneamente, y de manera más preferida, administrar ambos componentes respectivos en una sola dosis de suministro. En particular, las combinaciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubiertas, grageas, trociscos, capsulas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para el uso oral, pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algíníco; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por lo tanto, una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en dondelóslngredientes activos se mezclan rjrnii†uyBrfte~so†ido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, tostato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde los ingredientes activos están presentes como tales, o mezclados con agua o un medio acuoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden producirse para que contengan los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes que pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de la condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, o uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. 16 ta^snFsperrsTon feT^^ suspendiendo to~s~ ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como aquéllos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes, pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes de dispersión o humectantes, y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Los jarabes y elíxires que contienen la combinación novedosa, pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulgente, un preservativo y agentes sabóTiz^t^y^ló añtés; tas — combinaciones — objeto — ueden — artrnírristrarse — tambiérr parenteralmente, ya sea subcutáneamente o intravenosamente o intramuscularmente o intraesternalmente, o mediante técnicas de infusión, en la forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, que se han mencionado anteriormente, u otros agentes aceptables. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles son empleados convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos n-3 poliinsaturados, pueden encontrar uso en la preparación de inyectables. La combinación objeto también puede administrarse mediante inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, o rectalmente en la forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a la temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto, se fundirá en el recto para-fíbefar el fármaco. — Tales matetiales suiTiTTarTtei^~ t ~c^ao~T polietilenglicoles. Las composiciones novedosas también pueden administrarse tópicamente, en la forma de cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios limites, y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, para la administración a adultos, una dosificación diaria apropiada se ha descrito anteriormente, aunque los limites que se identificaron como preferidos pueden excederse si es conveniente. La dosificación diaria puede administrarse como una sola dosificación o en dosificaciones divididas. Varios sistemas de suministro incluyen cápsulas, tabletas y cápsulas de gelatina, por ejemplo. La presente invención comprende además equipos que son adecuados para utilizarse para realizar los métodos del tratamiento, prevención o inhibición descritos anteriormente. En una modalidad, el equipo contiene una primera forma de dosificación que comprende un agonista del PPARy en una o más de las formas identificadas anteriormente, y una segunda forma de dosificación que comprende uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o profármacos de los mismos identificados anteriormente, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente invención. De manera preferida, la primera forma de dosificación y fa segunda forma de dosificaciórf; juntas comprenden uña cantidad o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, o una enfermedad o trastorno cardiovascular, o del cáncer o de enfermedad de Alzheimer. Los siguientes ejemplos describen las modalidades de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones presentes, serán evidentes para alguien con experiencia en la técnica, a partir de la consideración de la especificación o la práctica de la invención como se describe aquí. Se pretende que la especificación, junto con los ejemplos, se consideren como ejemplares únicamente, con el alcance y espíritu de la invención siendo indicados por las reivindicaciones que siguen a los ejemplos. En los ejemplos, todos los porcentajes están dados en una base en peso, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 Este ejemplo muestra la preparación del celecoxib Paso 1 Preparación de la 1-(4-met¡lfenil)-4,4,4-trifluorobutan-1 ,3-diona. Siguiendo la descripción proporcionada en la Patente de E.U.A. No. 5,760,068, la 4'-Metilacetofenona (5.26 g, 39.2 mmoles), se disolvió en 25 -mL-de-metanGl-t aje ar^én—y-se -agregaren 1-2-mb-(-52T5-mmoles) de^metóxido" e-se io en meteflol-(25%) — La-m ezcla— se-agitó~dtrrante 5 mintrtos-^y-se agregaron 5.5 mL (46.2 mmoles) de trifluoroacetato de etilo. Después de someter a reflujo durante 24 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se agregaron 100 mL de HCI al 10% y la mezcla se extrajo con 4 x 75 mL de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar 8.47 g (94%) de un aceite marrón, el cual se prosiguió sin purificación adicional.
Paso 2 Preparación de la 4-f5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -illbencensulfonamida. A la diona del Paso 1 (4.14 g, 18.0 mmoles) en 75 mL de etanol absoluto, se le agregaron 4.26 g (19.0 mmoles) de clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidracina. La reacción se sometió a reflujo bajo argón durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y filtrar, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 6.13 g de un sólido anaranjado. El sólido se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para proporcionar 3.1 1 g (8.2 mmoles, 46%) del producto, como un sólido amarillo pálido, que tiene un punto de fusión (pf) de 157°-159DC; y una composición calculada de C 7HHN3O2SF3; C, 53.54; H, 3.70; N, 1 1.02. La composición que se encontró por análisis fue: C, 53.17;H, 3.81 ; N, 10.90.
EJEMPLO 2 Este ¡lustra la producción de una composición que contiene celecoxib y pioglitazoná, y de una composición farmacéutica que contiene la combinación. El fenofibrato está disponible bajo la marca TRICOR® de Abbott Laboratories, North Chicago, IL. El celecoxib puede prepararse como se describe en el Ejemplo Comparativo 1 , o puede obtenerse bajo la marca CELEBREX® de Pharmacia Corporation, Peapack, N.J. Una composición terapéutica de la presente invención puede formarse intermezclando el fenofibrato (160 g, disponible como TRICOR®, de Abbott Laboratories), y la 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbencensulfonamida (200 g, producida como en el Ejemplo Comparativo 1 , o disponible de Pharmacia Corporation, Peapack, N.J.), en un molino de laboratorio o un dispositivo de mezclado adecuado para el mezclado íntimo de los polvos sin generación sustancial de esfuerzo cortante o de temperatura suficiente para degradar cualquiera de los dos compuestos. Después del mezclado, la combinación de celecoxib y pioglitazoná, forma una composición terapéutica que es suficiente para la producción de aproximadamente 1000 unidades de dosis unitarias para humanos. Cada unidad de dosis unitaria contiene aproximadamente 160 mg de fenofibrato y aproximadamente 200 mg de celecoxib.
SL^s^eseable^n^oriadoj^-sóU o-u otros mater-fales-ptteéeft- ¡ntermezclarse con la composición terapéutica para formar una composición farmacéutica, y la composición farmacéutica resultante puede formarse en cápsulas para el consumo humano, por ejemplo, mediante equipo de formación de cápsulas convencional, en donde cada cápsula contiene 160 mg de fenofibrato y 200 mg de celecoxib. De manera alterna, el fenofibrato y el celecoxib pueden disolverse en un portador líquido, tal como por ejemplo, solución salina normal, para formar una composición farmacéutica adecuada para el consumo humano. Una dosificación única de la composición farmacéutica líquida para uso humano, sería un volumen suficiente para proporcionar 160 mg de pioglitazona y 200 mg de celecoxib. Las composiciones terapéuticas y farmacéuticas que comprenden una combinación de cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y cualquiera de las fuentes de los agonistas de los PPARa que se describen anteriormente, pueden formarse mediante métodos similares.
EJEMPLO 3 Este ilustra la evaluación de la eficacia biológica de una composición terapéutica de fenofibrato y celecoxib para el alivio del dolor y la Una composición — terapéutica — que — contiene — fenofibrate — y-celecoxib se prepara como se describe en el Ejemplo 2. La eficacia biológica de la composición se determina mediante una prueba del edema de la almohadilla de la pata de la rata con carragenina y mediante una prueba de analgesia inducida por carragenina en la rata.
Prueba del edema de la almohadilla de la pata de la rata con carragenina La prueba del edema de la rata con carragenina se realiza con los materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describe por Winter, et al., {Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 11 1 , 544 (1962)). Se seleccionan ratas Sprague-Dawley macho en cada grupo, de manera que el promedio del peso corporal sea tan cercano como sea posible. Las ratas se ponen en ayuno con libre acceso a agua durante dieciséis horas antes de la prueba. Las ratas se dosifican oralmente (1 mL) con los compuestos del Ejemplo 2 suspendidos en un vehículo portador que contiene 0.5% de metilcelulosa y 0.025% de tensioactivo, o con únicamente el vehículo portador solo. Una hora más tarde, se administra una inyección subplantar de 0.1 mL de una solución de carragenina al 1 %/suero fisiológico estéril al 0.9%, a una pata y el volumen de la pata inyectada se mide con un pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección de la carragenina, el volumen de la^ata^e^mide-imev mente_ de animales tratados con placebo, y se determina el porcentaje de inhibición del edema (Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS, en Non-steroidal Anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). El porcentaje de inhibición muestra el porcentaje de disminución del volumen de la pata control determinado en este procedimiento. Se cree que los datos mostrarán que la combinación de fenofibrato y celecoxib proporciona una actividad antiinflamatoria efectiva.
Prueba de la analgesia inducida por carraqenina en la rata La prueba de analgesia utilizando carragenina en ratas, se realiza con los materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describe por Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Se tratan ratas Sprague-Dawley macho, como se describió previamente para la prueba del Edema de la Almohadilla de la Pata con Carragenina. Tres horas después de la inyección de la carragenina, las ratas se colocan en un recipiente especial de PLEXIGLAS® con un piso transparente que tiene una lámpara de alta intensidad como una fuente de calor radiante, posicionable bajo el piso. Después de un periodo inicial de veinte minutos, empieza la estimulación térmica en la pata inyectada o en la pata no inyectada contralateral. Una celda fotoeléctrica apagará la lámpara y el cronómetro cuando la luz se interrumpa por el retiro de la pata. A continuación, se mide el tiempo hasta que-la-rata-r-etira-su-pata^La-latenGia-d e-retiro eñ^egundos-se-determina-para os grupos-de control-y- fatades con fáfmaee-y-se-determina-cl porcentaje inhibición del retiro de la pata hiperalgésica. Se cree que los resultados mostrarán que una combinación de fenofibrato y celecoxib proporciona una actividad analgésica efectiva.
EJEMPLO 4 Esto ilustra la eficacia biológica de una composición terapéutica de fenofibrato y celecoxib para el tratamiento de la artritis inducida por colágeno en ratones. Una composición terapéutica que contiene fenofibrato y celecoxib, se prepara como se describe en el Ejemplo 2. La eficacia biológica de la composición se determina por la inducción y valoración de la artritis inducida por colágeno en ratones. La artritis se induce en ratones DBA/1 machos de 8-12 semanas, por la inyección de 50 µg de colágeno de pollo del tipo II (CU) en adyuvante completo de Freund (Slgma) en el día 0 en la base de la cola como se describe en [J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984)]. Los compuestos se preparan como una suspensión en metilcelulosa al 0.5% (Sigma, St. Louis, Mo.) y Tween 20 al 0.025% (Sigma). El inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, como se describe en el Ejemplo Comparativo 1 ), y el fenofibrato (disponible bajo la marca TRICOR® de Abbott Laboratories, North Chicago, Itr) se administran-solos-o -en ombinactóTT onicrx^ como se describe en el Ejemplo ? l_os-xompuestos— se^dministran-e -animales no artríticos mediante alimentación con sonda en un volumen de 0.1 mi comenzando en el día 20 postinyección del colágeno, y continuando diariamente hasta la evaluación final en el día 55. Los animales se refuerzan en el día 21 con 50 de colágeno (Cll) en adyuvante incompleto de Freund. Los animales se evaluaron posteriormente varias veces cada semana para la incidencia y severidad de la artritis hasta el día 56. Cualquier animal con enrojecimiento o hinchazón de la pata se cuantifica como artrítico. La calificación de la severidad se lleva a cabo utilizando una calificación de 0-3 para cada pata (calificación máxima de 12/ratón), como se describe en P. Wooley, er a/., Trans. Proc, 15, 180 (1983). Los animales se miden para la incidencia de la artritis y la severidad en los animales en donde se observó la artritis. La incidencia de la artritis se determina a un nivel en conjunto observando la hinchazón o enrojecimiento en la pata o en los dedos. La severidad se mide con los siguientes lineamientos. De manera breve, los animales que muestran cuatro patas normales, es decir, sin enrojecimiento o hinchazón, se califican con 0. Cualquier enrojecimiento o hinchazón de los dedos o la pata se califican como 1 . La hinchazón en conjunto de la pata completa o deformidad, se califican como 2. La anquilosis de las articulaciones se califican como 3.
Exeme t-htstolóqico de las-patas? Con el fin de verificar la determinación en conjunto de un animal no artrítico, puede realizarse un examen histológico. Las patas de los animales sacrificados al final de experimento, se remueven, fijan y descalcifican como se describió previamente [R. Jonsson, J. Immunol. Methods, 88, 109 (1986)]. Las muestras se incluyen en parafina, se seccionan y se tiñen con hematoxilina y eosina mediante métodos estándar. Las secciones teñidas se examinan para infiltrados celulares, hiperplasia sinovial y erosión del hueso y el cartílago. Se cree que los resultados mostrarán que la combinación del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 con el agonista del PPARy pioglitazona, fue un tratamiento eficaz para la artritis inducida por el colágeno en los ratones. Se cree que los Ejemplos 3 y 4 pueden repetirse con las composiciones que comprenden cualquiera de los agonistas de los PPARy en combinación con cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, con los resultados que muestran que la combinación proporciona una actividad antiinflamatoria efectiva, una actividad analgésica efectiva y es un tratamiento eficaz de la artritis inducida por colágeno en ratones.
Este ejemplo ¡lustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato en el alivio de la artritis en ratas inducida por adyuvante. Una combinación de celecoxib y fenofibrato, puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por los métodos descritos en Chinn, K. S. et al., Lipids, 32(9):979-988 (1997). Se cree que la combinación objeto podría encontrarse que es efectiva en el alivio de la artritis en ratas inducida por adyuvante. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de una o más de los agonistas del PPARa que se describen aquí con uno cualquiera o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, podría ser efectivos para tales propósitos.
EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la eficacia de un agonista del PPARa en combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento del cáncer. Una combinación de uno o más de cualquiera de los agonistas del PPARa que se describen aquí, con uno o más de cualquiera de los inhibí ció res sel estivo s~aelá "ciclóoxigena sa 2_que se describen aquí , pueden combinación puede probarse por los métodos descritos en la la Patente de E.U.A. No. 6,242,196, para: a. la reducción en el tamaño de los tumores de las células adiposas in vivo; b. la inhibición de la proliferación de las células leucémicas; y c. la inhibición de la proliferación de las células del cáncer de la próstata. Se cree que se encontraría que las combinaciones objeto son efectivas para reducir el tamaño de los tumores de las células adiposas in vivo; para inhibir la proliferación de las células leucémicas y para inhibir la proliferación de las células del cáncer de próstata.
EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato para prevenir o tratar los tumores intestinales en ratones Apc (Min/+). Una combinación de celecoxib y fenofibrato puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para prevenir o reducir la tumorigénesis intestinal en ratones Apc (Min/+), puede probarse por el método descrito por Petrik, M. B. H. et al., en J. Nutr., Se— cree que se encontrará que—a- combina etén -objeto— seré efectiva para prevenir o reducir la tumorigénesis en tales ratones. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARoc que se describen aquí y cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 8 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato para prevenir o tratar las hiperplasias y carcinomas mamarios en ratones Apc(min/+). Una combinación de celecoxib y fenofibrato puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para la prevención o el tratamiento de hiperplasias y carcinomas mamarios en ratones, puede probarse por el método descrito por Moser, A. R. et al., Cáncer Res., 61 (8):3480-3485 (2001 ), (para cánceres inducidos por etilnitrosourea (ENU)), o en ratas por el método descrito por Deasulniers, D. et al., Environ. Health Perspect., 109(7):739-747 (2001 ), (para cánceres inducidos por metilnitrosourea (MNU)). Se cree que se encontrará que la combinación objeto será efectiva para prevenir o tratar el desarrollo de tumores mamarios en ratones y ratas-. ^De-hecho se-cree que-una ombinacion que 1nc†aya~crja"lqTJiefa" dé~ cT -O-cnás-de los agonistas del PPARa que se describon aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra la eficacia de un agonista del PPARa en la combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 para la mejora de la función cardiaca en el infarto al miocardio. Una combinación de cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARa que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, pueden prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por el método descrito por Saito, T. et al., Biochem. and Biophys. Res. Communic, 273:772-775 (2000), para la mejora de la función cardiaca en el infarto al miocardio. Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva para mejorar la función cardiaca en el infarto al miocardio.
EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato para prevenir o tratar la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en ratones. Una combinación de celecoxib y fenofibrato puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para la prevención o tratamiento de la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en ratones puede probarse por el método descrito por Hasty, A. H. ef al., J. Biol. Chem., 276(40):37402-37408 (2001 ). El método utiliza ratones LDLR-/-;ob/ob mutantes dobles, como el animal del modelo. Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva para prevenir y/o tratar la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis en ratones. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARa que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 1? Este ejemplo ¡lustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato para reducir el riesgo cardiovascular en humanos. Una combinación de celecoxib y fenofibrato puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por los métodos descritos en cualquiera de las referencias citadas en el Cuadro 1 , de la publicación de Robins, S. J., en J. Cardiovascular Risk, 8: 195-201 (2001 ). Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva para reducir el riesgo cardiovascular en humanos. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARa que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 12 Este ejemplo ¡lustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato para prevenir o tratar la diabetes en ratas. Una combinación de celecoxib y fenofibrato puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación para Shibata, T. et al., en Br. J. Pharmacol., 1 30(3):495-504 (2000). Se cree que se encontrará que la combinación objeto es efectiva para prevenir y/o tratar la diabetes del tipo 2 en ratas. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los agonistas del PPARa que se describen aquí con cualquiera de uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que se describen aquí, también sería efectiva para tal propósito.
EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la eficacia de una combinación de celecoxib y fenofibrato para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer en ratones. Una combinación de celecoxib y fenofibrato puede prepararse por los métodos descritos en el Ejemplo 2. La eficacia de la combinación puede probarse por la capacidad para prevenir o tratar la producción y acumulación de la proteína beta amiloide y por la capacidad de prevenir o aliviar los síntomas del tipo de la enfermedad de Alzheimer en ratones SAM P8 por el método descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,310,048 de Kumar. Se cree que se encontrará que la combinación objeto será efectiva para prevenir y/o tratar la enfermedad de Alzheimer en ratones. De hecho, se cree que una combinación que incluya cualquiera de uno o más de los-agonistas-ctel-PPARa— qae^e-descri en^aqcrr-corr-a?? o másr~de~1os~ sería efectiva para tal propósito. Enfermedad de Alzheimer, Patente de E.U.A. No. 6,310,048 de Kumar. Todas las referencias citadas en esta especificación, incluyendo, de manera no exclusiva, todos los documentos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, reportes, manuscritos, folletos, libros, direcciones de Internet, artículos de revistas, periódicos y lo similar, se incorporan aquí como referencia en esta especificación en su totalidad. La discusión de las referencias de la presente, pretende simplemente resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se hace ninguna admisión de que alguna referencia constituya la técnica anterior. Las solicitantes se reservan el derecho de desafiar la exactitud y la pertinencia de las referencias citadas. En vista de lo anterior, se observará que se logran varias ventajas de la invención y se obtienen otros resultados ventajosos. Puesto que varios cambios pueden hacerse en los métodos y composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos, para preparar un medicamento para la prevención, tratamiento o inhibición del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular en un sujeto. 2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , para el tratamiento del dolor, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación en un sujeto. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un material que se selecciona del grupo que consiste de WY-14,6432, ácidos grasos de cadena media y larga, los cuales son capaces de activar los PPARa, derivados de ácido fíbrico, fibratos, clofibrato, clofibruro, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato (beclobrato), etofibrato, simfibrato, gemfibrozil, derivados de ariltiazolidindiona los cuales son capaces de activar los PPARa, pioglitazona, benzafibrato (bezafibrato), (-) DRF2725, BM- 17.0744, ácidos grasos omega 3, los cuales son capaces de activar los PPARaT~acidó docosahexanoico, JTT-501 , tricloroacetato, dicloroacetato, DHEA-S, ácidos grasos de C:18 no saturados^os-cuales-son-capaces-d activar los PPARa, ácido araguidónico, leucotireno B4, arilos grasos, los cuales son capaces de activar los PPARa, y mezclas de los mismos. 4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un material que se selecciona del grupo que consiste de WY-14,6432, ácidos grasos de cadena media y larga, los cuales son capaces de activar los PPARa, derivados de ácido fíbrico, fibratos, clofibrato, clofibruro, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato (beclobrato), etofibrato, simfibrato, gemfibrozil, benzafibrato (bezafibrato), (-) DRF2725, BM-17.0744, ácidos grasos omega 3, los cuales son capaces de activar los PPARa, JTT-501 , tricloroacetato, dicloroacetato, DHEA-S, ácidos grasos de C:18 no saturados, los cuales son capaces de activar los PPARa, ácido araquidónico, leucotireno B4, arilos grasos, los cuales son capaces de activar los PPARa y mezclas de los mismos. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un fibrato. 6 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de WY-14,6432, clofibrato, clofibruro, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, mismos. 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de (-) DRF2725, BM-17.0744, ácido docosahexanoico, JTT-501 y mezclas de los mismos. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el receptor-? activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que tiene la estructura: en donde Ar1 es (1 ) arileno o (2) heteroarileno, en donde arileno y heteroarileno están sustituidos opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados de Ra; Ar2 es (1 ) arilo orto sustituido o (2) heteroarilo orto sustituido, en donde el sustituyente orto se selecciona de R; y el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente de manera adicional con 1 -4 grupos seleccionados de manera independiente de Ra; X e Y son de manera independiente O, S, N-R , o CH2; Z es O o S; n es de 0 a 3; R es (1 ) alquilo de rapas- seleccionados- de" T¡aló~~y alcanoilo de C1-5, (2) alquilo de Ci-5, (3) alquenilo de C2-15, (4) alquinilo de C2-15, (5) halo, (6) OR , (7) arilo, o (8) heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoilo están sustituidos opcionalmente con 1 -5 grupos seleccionados de Rc, y el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de Rd; Rb es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C1-10, (3) alquenilo de C2-io, (4) alquinilo de C2-io, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de C1-15, (8) heteroarilalquilo de C1-5, (9) cicloalquilo de C-1.5, (10) cicloalquilo de C3.8, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rc, y el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de Rd; o Rc es (1 ) halo, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) CN, (5) NO2, (6) ORf, (7) S(O)mRf, m = 0, 1 ó 2, con la condición de que Rf no es H cuando m es 1 ó 2; (8) NRfRf, (9) NRfCORf, (10) NRfCO2Rf, (11 ) NRfCON(Rf)2, (12) NRfSO2Rf, con la condición de que Rf no es H, (13) CORf, (14) CO2Rf, (15) CON(Rf)2, (16) SO2N(Rf)2, (17) CON(Rf)2, o (18) cicloalquilo de C3.8, en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo o alquilo de C1-6; Rd es (1 ) un grupo seleccionado de Rc, (2) alquilo de C1-10, (3) alquenilo de C2-io, (3) alquenilo de C2-io, (4) alquinilo de C2-10, (5) arilalquilo de C1-10, o (6) heteroarilalquilo de C1-10, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo están sustituidos opcionalmente con— un-grupo- seleccionado -de-manera— independierrte-de— Re;— R^ es- (1† hidroxi, (7) arilo, (8) arilalquilo de C -4) o (9) ariloxi; Rf es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de d-10, (3) alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2-io, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) arilalquilo de C1-15, (8) heteroarilalquilo de d-15. (9) alcanoilo de d-15, (10) cicloalquilo de C3.8; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados de Re; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que tiene la estructura general: en donde m es de 0 a 20, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y en donde y es 0, 1 ó 2, cada alq ss_de maneca adep ndieDt^idmgeno-O ^ grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo R es de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, -NO2, fenilo, alquilo o fluoroalquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y la cual puede contener heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y el cual puede contener grupos funcionales tales como cetona o éster, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, o dos grupos R unidos a un átomo de carbono adyacente que puede, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo alifático o aromático o un sistema de anillos múltiples, y en donde cada anílos descrito tiene no más de 3 grupos alq. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma comprende un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-(4-(2-(1 -(4-bifeniletil)-3-ciclohexilureido)etil)feniltio)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1 -(4-morfolinofenil)etil-3-ciclohexilureido)etil)-feniltio)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1-(ciclohexanbutil)-3-ciclohexilureido)etil)-feniltio)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)feniltio)-2-metilpropiónico; ácido 2-(4-(2-(1 -(2-cloro-4-(2-trifluorometilfenil)fenilmet¡l)-3-(ciclohexil)ure¡do)etil)-feniltio)-2-metilpropiónico, sales de los compuestos, y mezclas de los mismos. 1 1.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende adicionalmente proveer un compuesto seleccionado del grupo que consiste de cinasa MAP p38 y un inhibidor PPARa. 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste de celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, parecoxib, lumiracoxib, SD-8381 , ABT-963, BMS-347070 y NS-398. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende ceiecoxib. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación se seleccionan del grupo que consiste de cefalea, fiebre, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo, condiciones relacionadas con la piel, soriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, condiciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria del intestino, úlcera gástrica, varices gástricas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerativa, cáncer, cáncer colorrectal, infecciones por herpes simple, VIH, edema pulmonar, cálculos renales, lesiones menores, curación de heridas, vaginitis, candidiasis, espondiloartrosis lumbar, espondiloartrosis lumbar, enfermedades vasculares, cefalea migrañosa ~cefalea— de— tos— seno5 ~cefa†eas— or- teTi¾1úrTr^otól^ervtal peiiarteriüs— noclosaT^iroidltis^-aneffiia— aplá-sic; esclerodoma, fiebre reumática, diabetes del tipo I, diabetes del tipo II, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de una lesión, isquemia miocárdica, enfermedades oftálmicas, retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveítis, fotofobia ocular, lesión aguda del tejido ocular, inflamación pulmonar, trastornos del sistema nervioso, demencias corticales y enfermedad de Alzheimer. 15. - Una composición para el tratamiento, prevención, o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende además un compuesto seleccionado del grupo que consiste de cinasa MAP p38 y un inhibidor PPARa. 17. - Una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma; un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o profármaco de los mismos; y un excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos. 18.- Un equipo que es adecuado para utilizarse en^el tratamiento. prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular, en donde el equipo comprende una primera forma de dosificación que comprende un agonista del receptor-a activado por el proliferador de la peroxisoma y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un profármaco de los mismos, en cantidades las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de los compuestos para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor, inflamación o trastorno asociado con la inflamación, o cáncer, o enfermedad de Alzheimer, o enfermedad o trastorno cardiovascular.
MXPA04006796A 2002-01-14 2003-01-14 Combinaciones de los agonistas alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y usos terapeuticos de los mismos. MXPA04006796A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34829702P 2002-01-14 2002-01-14
US10/341,217 US20030212138A1 (en) 2002-01-14 2003-01-13 Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
PCT/US2003/000956 WO2003059294A2 (en) 2002-01-14 2003-01-14 Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04006796A true MXPA04006796A (es) 2004-12-06

Family

ID=26992419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04006796A MXPA04006796A (es) 2002-01-14 2003-01-14 Combinaciones de los agonistas alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y usos terapeuticos de los mismos.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030212138A1 (es)
EP (1) EP1569640A4 (es)
JP (1) JP2005525313A (es)
KR (1) KR20040095207A (es)
AU (1) AU2003207535A1 (es)
CA (1) CA2472168A1 (es)
IL (1) IL162699A0 (es)
MX (1) MXPA04006796A (es)
PL (1) PL374962A1 (es)
WO (1) WO2003059294A2 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040152752A1 (en) * 2002-05-30 2004-08-05 Chong Kong Teck Treatment for human papillomavirus
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7601756B2 (en) 2003-06-06 2009-10-13 Snowden Pharmaceuticals, Llc Method of treatment for irritable bowel syndrome
CA2534816A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Evan Newell Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases and wounds, with fatty acid metabolism inhibitors and/or glycolytic inhibitors
US7264813B2 (en) * 2003-09-24 2007-09-04 Nikken Sohonsha Corporation Therapeutic uses of Dunaliella powder
US7510710B2 (en) * 2004-01-08 2009-03-31 The Regents Of The University Of Colorado Compositions of UCP inhibitors, Fas antibody, a fatty acid metabolism inhibitor and/or a glucose metabolism inhibitor
WO2005115370A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
DE102004022253A1 (de) * 2004-05-04 2005-12-08 Phenion Gmbh & Co. Kg Verwendung von Pirinixinsäure und deren Salzen zur Behandlung von chronisch entzündlichen Krankheiten
JP2005350451A (ja) * 2004-05-11 2005-12-22 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
CA2571683A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders
US20060009506A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Odyssey Thera, Inc. Drugs for the treatment of neoplastic disorders
ITMI20041825A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Medestea Res & Production Srl Agonisti dei ricettori attivanti la proliferazione dei perossisomi, utili nella prevenzione o nel trattamento della gastrite
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
WO2006116217A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 The Regents Of The University Of Colorado Therapeutic bifunctional compounds
WO2006118821A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 The Regents Of The University Of Colorado Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases, with a combination of compounds, or a bifunctional compound,that provides fatty acid metabolism and glycolysis inhibition
WO2007106912A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peroxisome-proliferator activated receptor-alpha agonists for organ preservation
US20100015085A1 (en) * 2006-05-01 2010-01-21 Johns Hopkins University Phase 2 inducers and related signaling pathways protect cartilage against inflammation/infection, apoptosis and stress
FR2999936B1 (fr) * 2012-12-21 2015-01-16 Urgo Lab Utilisation d'acide acetylsalicylique pour la prevention et/ou le traitement des plaies du diabetique
CN105636935B (zh) * 2013-10-01 2018-04-03 欧拉泰克治疗有限责任公司 3‑苄磺酰基丙腈的药学用途
US9999610B2 (en) 2013-10-01 2018-06-19 Olatec Therapeutics Llc Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile
KR101724585B1 (ko) * 2014-09-15 2017-04-10 경북대학교 산학협력단 Pdk 억제제를 유효성분으로 함유하는 만성 염증성 통증 치료용 조성물
CA2989052C (en) 2015-06-15 2020-11-24 Rush Unversity Medical Center Brain derived ppar.alpha. ligands
EP3468604B1 (en) * 2016-06-08 2021-01-20 Support-Venture GmbH Pharmaceutical combinations for treating cancer
KR101826697B1 (ko) * 2016-08-25 2018-02-07 경북대학교 산학협력단 Pdk 억제제를 유효성분으로 함유하는 만성 염증성 통증 치료용 조성물
CN115417825A (zh) * 2022-08-15 2022-12-02 山东大学 一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071773A (en) * 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4981784A (en) * 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
US5476944A (en) * 1991-11-18 1995-12-19 G. D. Searle & Co. Derivatives of cyclic phenolic thioethers
TW245716B (es) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DK0731795T3 (da) * 1993-11-30 2000-05-15 Searle & Co Substituerede pyrazolylbenzensulfonamider til behandling af inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
RU2200158C2 (ru) * 1995-02-13 2003-03-10 Джи.Ди.Сирл энд Ко. Замещенные изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе и способ подавления воспалений
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US6022897A (en) * 1995-04-25 2000-02-08 The Salk Institute For Biological Studies Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ES2150679T3 (es) * 1995-07-21 2000-12-01 Nycomed Austria Gmbh Derivados de bencenosulfonamidas como inhibidores de la enzima ciclooxigenasa ii.
JP4422796B2 (ja) * 1995-07-21 2010-02-24 タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド アミノイミダゾールカルボキサミドおよび５−アミノ、または置換アミノ１，２，３−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
EP0788353A1 (en) * 1995-09-18 1997-08-13 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Ppar gamma antagonists for treating obesity
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
TR199802538T2 (xx) * 1996-06-07 2001-01-22 The Procter & Gamble Company �ltihaplanmaya kar�� maddeler olarak yararl� dihidrobenzopiran ve ili�kili bile�ikler.
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
ATA16597A (de) * 1997-02-03 1998-04-15 Nycomed Austria Gmbh Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
DE69810938T2 (de) * 1997-04-11 2003-11-06 Grelan Pharmaceutical Co Pyrazolderivate und sie enthaltende cox-inhibitoren
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US5925657A (en) * 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
WO1999003837A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US5925769A (en) * 1997-09-09 1999-07-20 Ortho Pharmaceutical, Corp. Acetylenic 1,5-diarylpyrazoles as antiinflammatory agents
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6140515A (en) * 1997-09-24 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of COX-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US6245797B1 (en) * 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
ES2259459T3 (es) * 1997-11-19 2006-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nuevos inhibidores de apoptosis.
US6242196B1 (en) * 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
US6008237A (en) * 1997-12-19 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
JP3256513B2 (ja) * 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
US5994379A (en) * 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use
KR100295206B1 (ko) * 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6028088A (en) * 1998-10-30 2000-02-22 The University Of Mississippi Flavonoid derivatives
US6191154B1 (en) * 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6153432A (en) * 1999-01-29 2000-11-28 Zen-Bio, Inc Methods for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
JP2003501464A (ja) * 1999-06-16 2003-01-14 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
MXPA00006605A (es) * 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6306890B1 (en) * 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
US6359182B1 (en) * 2000-10-26 2002-03-19 Duke University C-nitroso compounds and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040095207A (ko) 2004-11-12
AU2003207535A2 (en) 2003-07-30
EP1569640A2 (en) 2005-09-07
WO2003059294A2 (en) 2003-07-24
CA2472168A1 (en) 2003-07-24
JP2005525313A (ja) 2005-08-25
WO2003059294A3 (en) 2005-07-14
EP1569640A4 (en) 2006-06-21
IL162699A0 (en) 2005-11-20
AU2003207535A1 (en) 2003-07-30
US20030212138A1 (en) 2003-11-13
PL374962A1 (en) 2005-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04006796A (es) Combinaciones de los agonistas alfa del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y usos terapeuticos de los mismos.
MXPA04006797A (es) Composiciones y metodos para el tratamiento que involucran los agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
US20040147581A1 (en) Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040204472A1 (en) Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
MXPA04007536A (es) Tratamiento de resfriados y de tos con una combinacion de un inhibidor selectivo a ciclooxigenasa-2 y un ingrediente activo para resfriados y tos y composiciones de los mismos.
CA2457452A1 (en) Compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
MXPA06004499A (es) Metodo para el tratamiento o la prevencion de inflamacion respiratoria con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y sus composiciones.
AU2002331076A2 (en) Compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with cyclooxygenase-2 selective inhibitor and glucosamine
US20030207846A1 (en) Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin
WO2004110378A2 (en) Treatment alzheimer&#39;s disease with r(-) 2-arylproponic acid nsaid alone or in combination with selective cox-2 inhibitor
KR20040063112A (ko) 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물
MXPA06009919A (es) Procedimientos y composiciones para tratar o prevenir trastornos psiquiatricos con inhibidores de ciclooxigenasa-2 en solitario y en combinacion con agentes antidepresivos