KR100295206B1 - 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴벤조피란(diarylbenzopyran) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기 식중,
X는 O, NR5또는 S(O)n이고,
(식중, n은 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
Y는 O 또는 S이며,
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 알콕시, 히드록시 또는 니트로기이고,
R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 니트로, S(O)nR6또는 NR7R8이며,
(식중, n은 상기 X에서 정의된 바와 동일하고,
R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기 또는 NR9R10이며,
(식중, R9및 R10은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
R7및 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
R4는 벤조[b]티에닐, 나프틸, 페닐에티닐, 페닐에테닐 또는 다음의 구조들을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R11∼15는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 트리플루오르메틸, 알콕시, 히드록시, 니트로, S(O)nR6, 트리플루오르메톡시, 아세틸 또는 포르밀기이다.
(식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
또는
상기 식중, R16∼18는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.
(식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)

Description

디아릴벤조피란 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물{Diarylbenzopyran derivatives and cyclooxygenase-2 inhibitor composition containing the same}
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴벤조피란(diarylbenzopyran) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
(Ⅰ)
상기 식중,
X는 O, NR5또는 S(O)n이고,
(식중, n은 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
Y는 O 또는 S이며,
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 알콕시, 히드록시 또는 니트로기이고,
R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 니트로, S(O)nR6또는 NR7R8이며,
(식중, n은 상기 X에서 정의된 바와 동일하고,
R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기 또는 NR9R10이며,
(식중, R9및 R10은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
R7및 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
R4는 벤조[b]티에닐, 나프틸, 페닐에티닐, 페닐에테닐 또는 다음의 구조들을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R11∼15는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 트리플루오르메틸, 알콕시, 히드록시, 니트로, S(O)nR6, 트리플루오르메톡시, 아세틸 또는 포르밀기이다.
(식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
또는
상기 식중, R16∼18는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.
(식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
비스테로이드성의 항염증제제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs)는 세계적으로 가장 많이 사용되고 있는 약물이지만, 위장관, 신경독성과 같은 심각한 부작용을 유발하는 문제점이 있다. 이는 이 약물이 프로스타글라딘(prostalglandin) 합성효소인 시클로옥시게네이즈(cyclooxygenase, 이하 "COX"라고 한다)의 작용을 억제하므로, 염증부위 뿐만 아니라 위와 신장에서도 프로스타글라딘의 생합성을 억제시키기 때문이다. 그런데, COX는 COX-1 및 COX-2가 동종효소로 존재하는 것으로, COX-1은 정상세포에 존재하여 세포항상성 유지나 정상적 위산, 신장기능을 조절하는 것으로 알려져 있고, COX-2는 염증과 통증부위에서 발현되며, 병리현상에 관여하는 효소로 알려져 있으므로, 상기 비스테로이드성 항염증제의 독성은 공존하는 COX-1의 억제효과에 기인되는 것이다.
따라서, 비스테로이드성 항염증제 대신에, Nature, 367, 215(1994)로부터 알 수 있는 바와 같이, 적합한 항염증성, 진통, 해열작용과 위장관 및 신장독성 감소 및 출혈시간 감소효과를 갖을 수 있으며, 잠재적 항암효과와 기전관련 부작용 유발 경감효과를 보일 수 있고, 또한 기존 비스테로이드성 소염제에 민감한 천신환자에 대해서도 천식유발 경감효과를 나타내는 COX-2의 선택적 저해제를 사용하고자 하였다. 이들 COX-2의 선택적 저해제는 평활근 수축 저해효과, 알츠하이머 질병 치료와 폐경기 이후 여성의 골다공증치료에도 사용될 수 있다.
이에, COX-2의 선택적 저해제에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 대표적인 예로 WO 9606840, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 2377(1995)등 다수의 문헌에 헤테로고리 화합물을 기본구조로 갖는 COX-2 저해제가 공지되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 이들 공지의 화합물과는 구조적으로 유사하지 않은 새로운 화합물로서, COX-2의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 신규한 화합물을 제조하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 디아릴벤조피란 유도체가 매우 우수한 COX-2 저해효과를 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴벤조피란(diarylbenzopyran) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로허용되는 염을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백히 드러날 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 디아릴벤조피란 (diarylbenzopyran) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 COX-1보다 염증의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 프로스타글라딘의 생합성에 관여하는 COX-2의 작용을 선택적으로 억제하는데 효과적이다.
COX-2 선택적 억제제로서 유용한 본 발명의 디아릴벤조피란 유도체는 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시된다.
[화학식 1]
(Ⅰ)
상기 식중,
X는 O, NR5또는 S(O)n이고,
(식중, n은 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
Y는 O 또는 S이며,
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 알콕시, 히드록시 또는 니트로기이고,
R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 니트로, S(O)nR6또는 NR7R8이며,
(식중, n은 상기 X에서 정의된 바와 동일하고,
R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기 또는 NR9R10이며,
(식중, R9및 R10은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
R7및 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
R4는 벤조[b]티에닐, 나프틸, 페닐에티닐, 페닐에테닐 또는 다음의 구조들을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R11∼15는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 트리플루오르메틸, 알콕시, 히드록시, 니트로, S(O)nR6, 트리플루오르메톡시, 아세틸 또는 포르밀기이다.
(식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
또는
상기 식중, R16∼18는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.
(식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
또한, 상기 일반식 (Ⅰ)의 디아릴벤조피란 유도체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는데, 약제학적으로 허용되는 염이란 일반적으로 알카리금속염 및 산부가염 또는 염기부가염을 형성할 수 있는 염을 말하는 것으로, 무독성이기 때문에 약제학적으로 허용이 가능하다. 일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 것이다. 본 발명에서 사용되는 무기산은 예들 들면 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산, 인산 등이 있다. 유기산은 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에틸술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 있다.
일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 유도된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린(Choline), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인으로부터 유도된 유기염이 있다.
본 발명의 디아릴벤조피란 유도체(Ⅰ)는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 염증의 치료, 진통 및 두통의 치료를 위한 진통제 또는 열을 치료하기 위한 해열제와 같은 염증관련 질병의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, 류마틱 관절염, 강직성 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염 등과 같은 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 기관지염, 월경불순, 건염(tendinitis), 활액낭염(bursitiis), 및 건선(psoriasis), 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부관련질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 소화성 궤양, 위염, 국소 장염, 궤양성 장염, 결장 게실염, 위장관 출혈과 같은 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포조양의 변형과 전이성 암의 성장을 저해하여 암의 치료에 이용될 수 있고, 당뇨성 망막 이상과 암성 혈관 형성에서 보이는 시클로옥시게나아제가 관여하는 증식에 이상을 나타내는 질병의 치료와 예방에 사용될 수 있다. 그리고, 알츠하이머병의 치료에 유효하며, 골다공증의 예방과 녹내장의 치료에도 쓰인다.
또한, 본 발명의 디아릴벤조피란 유도체(Ⅰ)는 COX-2에 대한 높은 활성과 COX-1에 비해 COX-2에 대한 특이성이 커서 비스테로이드성 소염진통제 대신에 대체제로 사용될 수 있다. 특히, 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 신장 질병, 외과 수술전의 상태, 항응고제를 먹은 경우와 같이 다른 출혈문제를 가진 응집이상 등의 위장관계에 재발병력을 지닌 환자에 있어서 비스테로이드성 소염제의 대체제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 설명한 바와 같이, 인간의 질병치료에 유용하게 사용될 수 있는 것 이외에, 온혈 동물인 쥐, 생쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 치료에 있어서도 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한, 종래의 비스테로이드성 소염제를 포함하는 제제의 완전한 또는 부분적인 대체제로서 이용될 수 있다. 즉, 디아릴벤조피란 유도체(Ⅰ) 및 그의 약제학적으로 혀용되는 염은 아세토아미노펜(acetoaminophen)이나 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 다른 통증 완화제; 카페인을 포함하는 강화제(potentiator); H2-길항질(antagonist); 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 시메치콘(simethicone), 페닐에피린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 슈도페드린(pseudophedrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 에핀피린(ephinephrine), 나파졸린(naphazoline), 키실로메타졸린(xylometazoline), 프로필헥세드린(propylhexedrine) 또는 레보디옥시페드린(levodesoxyephedrine)을 포함하는 소염제(decongestant); 코데인(codeine), 히드로코돈(hydrocodone), 카라미펜(caramiphene), 카르베타펜탄(carbetapentane) 또는 덱스트라메토판(dextramethorphan)을 포함하는 진해제(antitussive); 미소프로스톨(misoprostol), 엔프로스틸(enprostil), 리포프로스틸(rioprostil), 오노프로스콜(ornoprostol) 또는 로사프로스톨(rosaprostol)을 포함하는 프로스타글란딘; 이뇨제; 진정 혹은 진정 작용을 갖고 있지 않은 항히스타민제 등의 한 성분 혹은 여러 성분과 함께 쓰일 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐-4H-1-벤조피란-4-온
6-클로로-3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
6,8-디클로로-3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(3-`니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(2-벤조[b]티에닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(2-티오펜)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-아세틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-포르밀페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(1-나프틸)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-브로모페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸티오)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-페닐-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
6-플루오르-2-(4-플루오르페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-메틸페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-플루오르페닐)-6-메틸-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐에티닐-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐에테닐-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
2-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온-1,1-디옥사이드
2-(4-(브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-티온
3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온
3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온
N-메틸-3-(4-메틸술포닐페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
N-메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(아미노술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-아미노페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-머캅토페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
본 발명의 디아릴벤조피란 유도체는 하기 반응식 1 내지 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식들에서 특별한 언급이 없는 한, R1, R2, R3및 R4는 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 6단계 반응을 나타낸다. 1단계에서, 치환된 아세토페논(1)과 치환된 알데히드(2)를 수산화칼륨 염기조건하에서 축합하여 칼콘(3)을 제조한다. 2단계에서, 촉매량의 요오드를 사용하여 칼콘(3)을 고리화하여 플라본 유도체(4)를 제조한다(Indian J. Chem., 25B, 759 (1986)). 이 반응에서 적당한 용매는 디메틸술폭사이드(DMSO; dimethyl sulfoxide)이다. 3단계에서, 플라본 유도체(4)는 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide; LDA)와 같은 염기 존재하에 78℃에서 요오드와 반응시키거나(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 799 (1985)), N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide; NBS)존재하에 클로로포름용매에서 환류시켜 3-할로겐화 플라본 유도체(5)를 제조한다. 4단계에서, R3가 메틸티오(CH3S)기인 경우 3-할로겐화플라본(5)을 옥손(potassium peroxymonosulfate; oxone)이나 3-클로로퍼옥시벤조익산(3-chloroperoxybenzoic acid; MCPBA)로 산화하여 메틸술폰 또는 메틸술폭시드 플라본 유도체(6)를 제조한다. 5단계에서, 치환된 플라본 유도체(6)를 R4기로 치환된 보론산(7)과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음(cross-coupling) 반응시켜(Synth. Commun., 11, 513 (1981)) 벤조피란의 3위치가 R4기로 치환된 벤조피란 유도체(8)를 제조한다. 6단계에서, 치환된 벤조피란 유도체(8)를 로손(Lawesson)시약(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphentan-2,4-disulfide; Org. Synth. Coll., 7, 372 (1990))이나 오황화인(P2S5)과 반응시켜 치환된 벤조피란티온(9) 유도체를 제조한다.
반응식 2는 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 변형된 방법으로 4단계 반응이다.
1단계에서, 상기 반응식 1의 2단계에서 제조한 플라본 유도체(4)를 암모니움세륨나이트레이트(ammonium cerium(Ⅳ) nitrate; CAN)과 요오드조건에서 요오드화하여 3-요오드화 플라본 유도체(10)를 제조한다. 2단계에서, 3-요오드화 플라본 유도체(10)를 R4기로 치환된 보론산(7)과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음 반응시켜 R4기로 치환된 플라본 유도체(11)를 제조한다. 3단계에서, R4가 p-메틸티오페닐 (p-CH3SPh)기인 경우, 치환된 플라본 유도체(11)를 옥손(oxone)이나 MCPBA로 산화하여 3위치가 메틸술포닐페닐 또는 메틸술피닐페닐로 치환된 플라본 유도체(12)를 제조한다. 4단계에서, 치환된 플라본 유도체(12)를 로손시약이나 오황화인과 반응시켜 치환된 벤조피란티온 유도체(13)를 제조한다.
반응식 3은 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 변형된 방법으로 7단계 반응이다.
1단계에서, 치환된 티오페놀과 치환된 에틸벤조일아세테이트(J. Am. Chem. Soc., 37, 1258(1915))를 다가인산(polyphosphoric acid; PPA)조건에서 가온하여 티오플라본 유도체(14)를 제조한다(J. Med. Chem., 21,643(1978)). 2단계에서, 티오플라본 유도체(14)를 CAN과 요오드조건에서 요오드화하여 3-요오드화 티오플라본 유도체(15)을 제조한다. 3단계에서, 3-요오드화 티오플라본 유도체(15)를 R4기로 치환된 보론산(7)과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음 반응시켜 3위치가 R4기로 치환된 티오플라본 유도체(16)를 제조한다. 4단계에서, R3기가 브롬인 경우, 메탄티올나트륨염으로 헥사메틸포스포아마이드(hexamethylphosphoramide; HMPA)용매하에 치환(Synthesis, 475(1982))한 뒤, 산화시켜 벤조피란의 2위치가 메틸티에닐로, 3위치가 R4기로 치환된 벤조티오피란 유도체(17)를 제조한다.
5단계에서, 치환된 벤조티오피란 유도체(17)를 옥손이나 MCPBA로 산화하여 벤조피란의 2위치가 메틸술포닐페닐 또는 메틸술피닐페닐로 치환된 벤조티오피란 유도체(18)을 제조한다. 6단계에서, 치환된 벤조티오피란 유도체(18)를 MCPBA로 산화하여 치환된 벤조티오피란-4-온-1,1-디옥사이드 유도체(19)를 제조한다. 7단계에서, 치환된 벤조티오피란-4-온-1,1-디옥사이드 유도체(19)를 로손시약이나 오황화인과 반응시켜 치환된 벤조티오피란-4-티온-1,1-디옥사이드 유도체(20)를 제조한다.
반응식 4는 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 변형된 방법으로 6단계 반응이다.
1단계에서, 치환된 아세토아미노페논(21)과 치환된 알데히드(2)를 수산화칼륨 염기조건하에서 축합하여 아미노칼콘(22)을 제조한다. 2단계에서, 촉매량의 인산을 사용하여 아미노칼콘(22)을 고리화하여 아미노플라본 유도체(23)를 제조한다(J. Org. Chem., 55, 1757 (1990)). 3단계에서, 아미노플라본 유도체(23)를 탈륨(III)염 조건하에서 탈수소화하여 치환된 퀴놀린-4-온 유도체(24)를 제조한다(Synth. Commun., 23, 277 (1993)). 4단계에서, R3기가 메틸티오기인 경우, 치환된 퀴놀린-4-온 유도체(24)를 옥손으로 산화하여 퀴놀린-4-온의 2위치가 메틸술포닐페닐 또는 메틸술피닐페닐로 치환된 퀴놀린-4-온 유도체(25)를 제조한다. 5단계에서, 치환된 퀴놀린-4-온 유도체(25)를 CAN과 요오드조건에서 요오드화하여 치환된 3-요오드-퀴놀린-4-온 유도체(26)를 제조한다. 6단계에서, 치환된 3-요오드-퀴놀린-4-온 유도체(26)를 R4기로 치환된 보론산(7)과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음 반응시켜 퀴놀린-4-온의 3위치가 R4기로 치환된 퀴놀린-4-온 유도체(27)를 제조한다.
반응식 5는 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 변형된 방법으로 5단계 반응이다.
1단계에서, 무수 N-메틸이사토익산과p-브로모아세토페논을 LDA조건에서 반응(J. Heterocycl. Chem. 727 (1982))시켜 2-(4-브로모페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(28)을 제조한다. 2단계에서, 2-(4-브로모페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(28)을 메탄티올나트륨염으로 HMPA용매하에서 치환한 뒤, 산화시켜 2-(4-(메틸티오)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(29)을 제조한다. 3단계에서, 2-(4-(메틸티오)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(29)을 옥손으로 산화하여 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(30)을 제조한다. 4단계에서, 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(30)을 CAN과 요오드조건에서 요오드화하여 치환된 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(31)을 제조한다. 5단계에서, 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(31)를 R4기로 치환된 보론산(7)과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음 반응시켜 3위치가 R4기로 치환된 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-메틸-퀴놀린-4-온(32)을 제조한다.
반응식 6은 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 변형된 방법으로 8단계 반응이다.
1단계에서, 치환된 아세토페논(1)을 치환된 벤조일클로라이드(33)와 피리딘 염기조건하에서 아실화시킨 후, 수산화칼륨 조건하에서 전이시켜 디온(34)을 제조한다(Org. Synth. Coll. 4, 478 (1963)). 2단계에서, 디온(34)을 황산과 아세트산조건하에서 가열하여 플라본 유도체(4)를 제조한다. 3단계에서, 플라본 유도체(4)를 브롬과 피리딘을 사용하여 브롬화시켜 3-브롬화플라본 유도체(35)를 제조한다. 4단계에서, 3-브롬화 플라본 유도체(34)를 R4기로 치환된 보론산(7)과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음 반응시켜 3위치가 R4기로 치환된 플라본 유도체(11)를 제조한다. 5단계에서, R3가 니트로기인 경우, 염화주석으로 환원하여 벤조피란의 2위치가 p-아미노페놀로, 3위치가 R4기로 치환된 벤조피란 유도체(37)를 제조한다. 6단계에서, 치환된 벤조피란 유도체(37)를 디아조화시킨 후, 크산테이트치환시키고, 탄산칼륨으로 가수분해하여 티올 유도체(38)를 제조한다. 7단계에서, 티올 유도체(38)를 벤조피란의 2위치가 티오페놀로 치환된 벤조피란유도체(38)를 라디칼반응을 실시하여 술포닐클로라이드(Chem. Lett. 1483 (1992))로 제조한 후, 암모니아수로 처리하여 벤조피란의 2위치가 술폰아미드페놀로 치환된 벤조피란 유도체(39)를 제조한다. 8단계에서, 술폰아미드페놀로 치환된 벤조피란 유도체(39)를 로손시약이나 오황화인과 반응시켜 치환된 벤조피란티온 유도체(40)을 제조한다. 한편, 상기 4단계에서 제조한 3위치가 R4기로 치환된 플라본 유도체(11)를 로손시약이나 오황화인과 반응시키면 치환된 벤조피란티온 유도체(36)가 제조된다.
반응식 7은 디아릴벤조피란 유도체를 제조하는 변형된 방법으로 1단계 반응이다.
1단계에서, 치환된 3-요오드화 플라본 유도체(10)를 아릴에티닐화합물과 팔라듐 촉매조건에서 교차짝지음 반응시켜 3-아릴에티닐화 플라본 유도체(41)를 제조한다.
또는, 치환된 3-요오드화 플라본 유도체(10)를 스티렌 화합물과 팔라듐아세테이트, 포스핀시약조건에서 반응시켜 3-아릴에테닐플라본 유도체(42)를 제조한다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
1 단계; 2'-히드록시-4-(메틸티오)칼콘
2'-히드록시아세트페논(10.88g, 80mmol)과4-(메틸티오)벤즈알데히드(12.16g, 80mmol)를 에탄올(120㎖)에 넣고, 0℃에서 교반하여 용해시킨 후, 여기에 수산화칼륨(8.96g, 2.0당량)을 물(40㎖)에 용해시킨 것을 천천히 적가하고, 상온에서 약 1일동안 교반시켰다. 반응 종료후 3N 염산(88㎖)으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄(100㎖)으로 2회 추출하였다. 그 다음, 유기추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축하여 생성된 고체를 디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여 표제화합물 42.01g(65%)을 수득하였다.
mp 98∼100℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.94∼7.86(2H, m), 7.65∼7.47(6H, m), 7.29∼7.25(2H, m), 7.05∼6.92(2H, m), 2.53(3H, s)
IR(KBr) 2911, 1658, 1433, 1306, 1090, 1013㎝-1
2 단계 : 2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 1단계에서 제조된 2'-히드록시-4-(메틸티오)칼콘(9.5g, 35.15mmol)과 촉매량의 요오드결정을 디메틸술폭사이드(DMSO; 100㎖)에 녹인 후 180℃에서 30분간 교반하였다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 반응용액을 과량의 얼음물(약 300㎖)에 가하여 10분간 교반하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 2회 추출한 다음, 유기추출물을 포화티오황산나트륨용액으로 세척하여 갈색의 요오드성분을 제거하였다. 그 다음, 유기추출물을 다시 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축하고, 생성된 고체를 디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여 표제화합물 7.54g(80%)을 수득하였다.
mp : 110∼112℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.25∼8.22(m, 1H), 7.86∼7.83(m, 2H), 7.73∼7.66(1H, m), 7.58∼7.55(m, 1H), 7.45∼7.40(1H, m), 7.37∼7.33(2H, m), 6.83(1H, s), 2.55(3H, s)
IR(KBr) 1654, 1594, 1464, 1379, 1099㎝-1
3 단계: 3-요오드-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 2단계에서 제조된 2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.20g , 0.75mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(THF; 15㎖)에 녹이고, 아르곤분위기하에서 교반하면서 -78℃에서 2M의 LDA용액 (0.38㎖, 1당량)을 주사기(syringe)로 적가한 후 15분동안 교반하였다. 여기에 무수 THF(5㎖)에 녹인 요오드(0.19g, 0.75mmol)를 천천히 적가한 후, 서서히 온도를 올리면서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화티오황산나트륨용액을 반응혼합물에 넣고 1시간동안 교반한 후, 디클로로메탄(30㎖)으로 2회 추출하였다. 그 다음, 유기추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축하고, 관 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 7 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.23g(78%)을 수득하였다.
mp 150∼152℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30∼8.27(1H, m), 7.77∼7.74(2H, m), 7.73∼7.70(1H, m), 7.51∼7.44(2H, m), 7.38∼7.35(2H, m), 2.57(3H, s)
IR(KBr) 3032, 2912, 1646, 1599, 1490, 1330, 1060, 752㎝-1
4 단계: 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 3 단계에서 제조된 3-요오드-2-(4-메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.34g, 0.86mmol)을 메탄올(10㎖)과 THF(10㎖)의 혼합용액에 녹이고, 0℃에서 물 (10㎖)에 녹인 옥손(oxone)(1.59g, 2.59mmol)을 적가하여 3시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액을 감압여과하고, 디클로로메탄(20㎖)으로 2회 추출한 후, 유기추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 감압농축한 후,디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여 표제화합물을 0.33g(90%)을 수득하였다.
mp 164∼165℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.33∼8.29(1H, m), 8.15∼8.12(2H, m), 8.03∼7.99(2H, m), 7.80∼7.74(1H, m), 7.53∼7.49(2H, m), 3.16(3H, s)
IR(KBr) 1643, 1470, 1301, 1151, 960, 750 ㎝-1
5 단계: 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 4단계에서 제조한 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.085g, 0.20mmol)과 4-플루오르벤젠보론산(0.036g, 0.26mmol)을 톨루엔(1㎖)과 에탄올(1㎖)의 혼합용액에 녹이고, 2M의 탄산나트륨(0.61㎖)을 가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.014g, 0.012mmol)을 넣고 90℃에서 4시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액을 감압농축하고, 디클로로메탄(10㎖)에 녹인뒤, 물과 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과, 감압농축하고 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.046g(59%)을 수득하였다.
mp 208∼210℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.32∼8.30(1H, m), 7.90∼7.87(2H, d), 7.79∼7.73(1H, m), 7.62∼7.60(2H, d), 7.57∼7.54(1H, d), 7.51∼7.46(1H, m), 7.21∼7.16(2H, m), 7.07∼7.01(2H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 3017, 2922, 1640, 1509, 1468, 1378, 1290, 1230, 1155, 1142, 770 ㎝-1
[실시예 2]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 208∼209℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.34∼8.31(1H, m), 7.88∼7.85(2H, m), 7.79∼7.74(1H, m), 7.64∼7.55(3H, m), 7.51∼7.46(1H, m), 7.36∼7.33(3H, m), 7.23∼7.20(2H, m), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 3020, 2923, 1621, 1467, 1378, 1295, 1152㎝-1
[실시예 3]6-클로로-3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 1단계에서 2'-히드록시아세토페논 대신에 5-클로로-2'-히드록시아세토페논을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 247∼250℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.27∼8.25(1H, m), 7.91∼7.87(2H, m), 7.72∼7.68(1H, m), 7.61∼7.58(2H, m), 7.54∼7.50(1H, m), 7.20∼7.15(2H, m), 7.08∼7.01(2H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 3025, 2926, 1642, 1308, 1154㎝-1
[실시예 4]6,8-디클로로-3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 1단계에서 2'-히드록시아세토페논 대신에 3,5-디클로로-2'-히드록시아세토페논을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 190∼192℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.17∼8.15(1H, m), 7.92∼7.89(2H, m), 7.81∼7.79(1H, m), 7.67∼7.63(2H, m), 7.22∼7.16(2H, m), 7.11∼7.04(2H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 3074, 2925, 2751, 1641, 1597, 1559, 1307, 1226, 1142 ㎝-1
[실시예 5]3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에p-톨일보론산(p-tolylboronic acid)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 225℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.32∼8.29(1H, m), 7.88∼7.85(2H, d), 7.77∼7.71(1H, m), 7.64∼7.62(2H, d), 7.56∼7.44(2H, m), 7.16∼7.07(4H, m), 3.06(3H, s), 2.36(3H, s)
IR(KBr) 1644, 1377, 1297㎝-1
[실시예 6]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(3-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 3-니트로벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을수득하였다.
mp 223∼224℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.33∼8.30(1H, m), 8.22∼8.18(1H, m), 8.10(1H, m), 7.93∼7.90(2H, m), 7.83∼7.77(1H, m), 7.63∼7.49(6H, m), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 3080, 2914, 1640, 1526, 1462, 1350, 1143 ㎝-1
[실시예 7]3-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 172∼175℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32∼8.29(1H, m), 7.93∼7.91(2H, m), 7.81∼7.75(1H, m), 7.66∼7.63(2H, m), 7.59∼7.47(3H, m), 7.26∼7.23(1H, m), 7.11∼7.09(1H, d), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 1642, 1472, 1302, 1145, 774 ㎝-1
[실시예 8]3-(2-벤조[b]티에닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 벤조[b]티오펜-2-보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 158∼160℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.35∼8.31(1H, m), 7.93∼7.90(2H, m), 7.83∼7.79(2H, m), 7.75∼7.68(2H, m), 7.57∼7.50(3H, m), 7.34∼7.31(2H, m), 7.21(1H, s), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 3065, 2924, 1649, 1465, 1372, 1308, 1152 ㎝-1
[실시예 9]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(2-티오펜)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 티오펜-2-보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 165∼167℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.33∼8.30(1H, m), 8.15∼8.12(2H, m), 8.02∼7.99(2H, m), 7.95∼7.93(1H, m), 7.80∼7.72(2H, m), 7.55∼7.46(3H, m), 3.16(3H, s)
IR(KBr) 1668, 1300, 1157㎝-1
[실시예 10]3-(4-아세틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 4-아세틸벤젠보론산을사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 239℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.33∼8.30(1H, m), 7.95∼7.86(4H, m), 7.81∼7.75(1H, m), 7.63∼7.59(2H, m), 7.56(1H, s), 7.53∼7.47(1H, m), 7.36∼7.32(2H, m), 3.07(3H, s), 2.62(3H, s)
IR(KBr) 1690, 1646, 1376, 1142 ㎝-1
[실시예 11]3-(4-포르밀페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 4-포르밀벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 189∼190℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ10.03(1H, s), 8.33∼8.29(1H, m), 7.90∼7.84(4H, m), 7.80∼7.75(1H, m), 7.63∼7.60(2H, m), 7.57(1H, s), 7.53∼7.48(2H, m), 7.43∼7.39(2H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 2925, 1642, 1466, 1379, 1301, 1143㎝-1
[실시예 12]3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 4-메톡시벤젠보론산을사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 212∼213℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.32∼8.29(1H, m), 7.89∼7.86(2H, d), 7.77∼7.71(1H, m), 7.65∼7.62(2H, d), 7.56∼7.53(1H, d), 7.47(1H, t), 7.14∼7.11(2H, d), 6.89∼6.86(2H, d), 3.82(3H, s), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 3006, 2915, 1632, 1608, 1513, 1465, 1376, 1300, 1141 ㎝-1
[실시예 13]3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 3,4-디클로로벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 164∼165℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.31∼8.28(1H, m), 7.95∼7.92(2H, m), 7.80∼7.74(1H, m), 7.65∼7.62(2H, m), 7.58∼7.50(2H, m), 7.41∼7.37(2H, m), 7.03∼7.00(1H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 1643, 1619, 1470, 1301, 1151 ㎝-1
[실시예 14]3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 2-플루오르벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 180∼181℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.33∼8.30(1H, m), 7.90∼7.87(2H, m), 7.79∼7.74(1H, m), 7.66∼7.63(2H, m), 7.58∼7.46(2H, m), 7.40∼7.32(1H, m), 7.24∼7.20(3H, m), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 3089, 2931, 1640, 1469, 1376, 1300, 1142, 769 ㎝-1
[실시예 15]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(1-나프틸)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 1-나트틸보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 193∼194℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.34∼8.30(1H, m), 7.91∼7.77(3H, m), 7.74∼7.61(4H, m), 7.54∼7.43(5H, m), 7.44∼7.36(1H, m), 7.20∼7.17(1H, m), 2.96(3H, s)
IR(KBr) 2925, 1638, 1464, 1317, 1156, 764㎝-1
[실시예 16]3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 4-플루오르벤젠보론산 대신에 2,3-디클로로벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 135∼137℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.33∼8.29(1H, m), 7.92∼7.89(2H, m), 7.79∼7.75(1H, m), 7.66∼7.63(2H, m), 7.60∼7.57(1H, m), 7.53∼7.47(2H, m), 7.21∼7.15(1H, m), 7.06∼7.03(1H, m), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 1646, 1607, 1468, 1381, 1309, 1145, 772 ㎝-1
[실시예 17]3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
1 단계; 3-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.50g, 1.86mmol)과 NBS(0.36g, 2.05mmol)를 클로로포름(30㎖)에 녹이고 5시간동안 가온환류하였다. 그 다음, 이 반응혼합물을 포화중탄산나트륨용액과 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축하고, 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.60g(93%)을 수득하였다.
mp 162∼163℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30∼8.27(1H, m), 7.84∼7.80(2H, m), 7.74∼7.69(1H, m), 7.51∼7.43(2H, m), 7.38∼7.34(2H, m), 2.55(3H, s)
IR(KBr) 1658, 1611, 1463, 1331, 1065, 753 cm-1
2 단계; 3-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 3-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.6g, 0.86mmol)을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 1의 4단계와 동일한 방법으로 산화반응을 실시하여 표제화합물 0.59g(90%)을 수득하였다.
mp 211∼213℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.34∼8.30(1H, m), 8.15∼8.05(4H, m), 7.80∼7.74(1H, m), 7.54∼7.49(2H, m), 3.15(3H, s)
IR(KBr) 1646, 1310, 1146, 1075 cm-1
3 단계; 3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란과 4-플루오르벤젠보론산 대신에 상기 2단계에서 제조한 3-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란(0.18g, 0.47mmol)과m-톨릴보론산(0.071g, 0.52mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 제 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.13g(70%)을 수득하였다.
mp 178∼179℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.31∼8.29(1H, m), 7.87∼7.84(2H, m), 7.76∼7.72(1H, m), 7.64∼7.61(2H, m), 7.56∼7.44(2H, m), 7.22∼7.06(2H, m), 6.96∼ 6.93(1H, m), 3.05(3H, s), 2.31(3H, s)
IR(KBr) 2920, 1639, 1465, 1377, 1299, 1149, 771 cm-1
[실시예 18]3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
m-톨릴보론산 대신에o-톨릴보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 3단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 190∼191℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.32∼8.29(1H, m), 7.86∼7.83(2H, m), 7.79∼ 7.74(1H, m), 7.60∼7.57(3H, m), 7.51∼7.46(1H, m), 7.28∼7.26(2H, m), 7.18∼ 7.16(1H, m), 7.01∼6.99(1H, m), 3.04(3H, s), 2.15(3H, s)
IR(KBr) 1618, 1376, 1324, 1156, 766 cm-1
[실시예 19]3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
m-톨릴보론산 대신에 3-클로로벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 3단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 195∼196℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32∼8.27(1H, m), 7.91∼7.89(2H, m), 7.80∼ 7.74(1H, m), 7.64∼7.61(2H, m), 7.58∼7.49(2H, m), 7.31∼7.28(2H, m), 7.26 ∼7.25(1H, m), 7.07∼70.5(1H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 1645, 1466, 1377, 1141 cm-1
[실시예 20]3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
m-톨릴보론산 대신에 3-플루오르벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 3단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 225℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.36∼8.33(1H, m), 7.91∼7.89(2H, m), 7.80∼ 7.73(1H, m), 7.64∼7.61(2H, m), 7.58∼7.46(2H, m), 7.34∼7.28(2H, m), 7.08∼ 6.97(2H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 3022, 1646, 1468, 1379, 1296, 1142, 770 cm-1
[실시예 21]3-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
m-톨릴보론산 대신에 3-클로로-4-플루오르벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 17의 3단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 196℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32∼8.25(1H, m), 7.94∼7.91(2H, m), 7.80∼7.75(1H, m), 7.65∼7.61(2H, m), 7.58∼7.47(2H, m), 7.34∼7.31(1H, m), 7.13∼7.01(2H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 1618, 1466, 1375, 1301, 1144, 761 cm-1
[실시예 22]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온
1 단계: 3-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 1단계에서 2'-히드록시아세토페논 대신에 5-니트로-2'-히드록시아세토페논을 축합반응하여 2-히드록시-5-니트로-4-(메틸티오)칼콘을 제조하고, 계속하여 실시예 1의 2 단계와 동일한 방법으로 촉매량의 요오드 존재하에 고리화하여 2-(4-(메틸티오)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온을 제조하였다. 그 다음, 2-(4-(메틸티오)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 17의 1단계와 동일한 방법으로 NBS를 사용하여 3-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온을 제조하고, 실시예 17의 2단계와 동일한 방법으로 옥손을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 210∼212℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ9.19∼9.18(1H, m), 8.62∼8.57(1H, m),8.20∼8.07(4H, m), 7.72∼7.68(1H, m), 3.16(3H, s)
IR(KBr) 1659, 1531, 1324, 1220, 1147 cm-1
2 단계: 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온과 4-플루오르벤젠보론산(0.036g, 0.26mmol) 대신에 상기 1단계에서 제조한 3-브로모-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온(0.047g, 0.47mmol)과 4-플루오르벤젠보론산(0.019g , 0.13mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.03g(65%)을 수득하였다.
mp 228∼230℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ9.15∼9.13(1H, m), 8.60∼8.56(1H, m), 7.93∼7.90(2H, m), 7.37∼7.70(1H, m), 7.64∼7.60(2H, m), 7.22∼7.17(2H, m), 7.10∼7.03(2H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 3079, 2815, 1652, 1621, 1524, 1342, 1233, 1143, 934, 844, 771 cm-1
[실시예 23]3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
1 단계; 3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온과 4-플루오르벤젠보론산 대신에 3-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.1g, 0.29mmol)과 4-클로로벤젠보론산(0.05g, 0.32mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.02g(20%)을 수득하였다.
mp 145∼147℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30∼8.26(1H, m), 7.73∼7.72(1H, m), 7.55∼7.44(3H, m), 7.33∼7.29(3H, m), 7.20∼7.12(4H, m), 2.48(3H, s)
IR(KBr) 1636, 1594, 1465, 1092 cm-1
2 단계; 3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.05g, 0.12mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 4단계와 동일한 방법으로 산화반응을 실시하여 표제화합물 0.048g(89%)을 수득하였다.
mp 187∼188℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.32∼8.28(1H, m), 7.91∼7.89(2H, m), 7.79∼7.73(1H, m), 7.63∼7.61(2H, m), 7.57∼7.46(2H, m), 7.34∼7.27(2H, m), 7.17∼7.14(2H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 3083, 2926, 1617, 1465, 1377, 1301, 1157, 1091, 770 cm-1
[실시예 24]3-(4-브로모페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 3-(4-브로모페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.06g, 0.14mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 4단계와 동일한 방법으로 산화반응을 실시하여 표제화합물 0.059g(90%)을 수득하였다.
mp 168∼170℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz); δ8.32∼8.28(1H, m), 7.92∼7.89(2H, m), 7.77∼7.73(1H, m), 7.63∼7.46(6H, m), 7.11∼7.08(2H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 3027, 2925, 1640, 1465, 1375, 1300, 1142, 772 cm-1
[실시예 25]2-(4-(메틸티오)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-]벤조피란-4-온과 4-플루오르벤젠보론산 대신에 3-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.1g, 0.32mmol)과 4-트리플루오르메틸벤젠보론산(0.066g, 0.35mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.05g(40%)을 수득하였다.
mp 189∼192℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.31∼8.27(1H, m), 7.77∼7.70(1H, m),7.61∼7.54(3H, m), 7.49∼7.43(1H, m), 7.39∼7.36(2H, m), 7.31∼7.28(2H, m), 7.15∼7.11(2H, m), 2.48(3H, s)
IR(KBr) 2870, 1663, 1425, 1295, 1010 cm-1
[실시예 26]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 2-(4-(메틸티오)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.027g, 0.065mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 4단계와 동일한 방법으로 산화반응을 실시하여 표제화합물 0.03g(100%)을 수득하였다.
mp 213∼216℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.33∼8.29(1H, m), 7.92∼7.88(2H, m), 7.81∼7.75(1H, m), 7.63∼7.47(6H, m), 7.37∼7.34(2H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 2927, 1641, 1455, 1378, 1325, 1143, 1109, 1017, 771 cm-1
[실시예 27]3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
1단계; 3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 1의 5단계에서 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온과 4-플루오르벤젠보론산 대신에 3-브로모-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.1g, 0.29mmol)과 3,5-디클로로벤젠보론산(0.067g, 0.35mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.043g(36%)을 수득하였다.
mp 198∼200℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz); δ8.29∼8.25(1H, m), 7.77∼7.70(1H, m), 7.57∼7.43(2H, m), 7.35∼7.14(5H, m), 6.94∼6.92(1H, m), 6.75∼6.74(1H, m), 2.50(3H, s)
IR(KBr) 2880, 1650, 1430, 1253, 950 cm-1
2단계 ; 3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.04g, 0.096mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 4단계와 동일한 방법으로 산화반응을 실시하여 표제화합물 0.02g(47%)을 수득하였다.
mp 258∼260℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz); δ8.32∼8.28(1H, m), 7.97∼7.93(2H, m), 7.81∼7.75(1H, m), 7.66∼7.62(2H, m), 7.59∼7.48(2H, m), 7.35∼7.33(1H, m), 7.11∼7.10(2H, m), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 3011, 2920, 1628, 1580, 1453, 1373, 1305, 1299, 1155, 961, 764cm-1
[실시예 28]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 1에서 제조한 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.45g, 1.14mmol)을 로손(Lawesson)시약(0.23g, 0.57mmol)과 톨루엔(10㎖)용매에서 1시간동안 가온환류하였다. 그 다음, 반응용액을 감압농축한 후, 관 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄 = 1 : 1: 1)로 분리하여 표제화합물 0.4g(85%)을 수득하였다.
mp 203∼205℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.67∼8.64(1H, m), 7.88∼7.85(2H, d), 7.80∼7.7591H,m), 7.60∼7.57(2H, d), 7.55(1H, s), 7.51∼7.46(1H, m), 7.16∼7.02(4H, m), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 2929, 1605, 1589, 1536, 1508, 1459, 1400, 1377, 1314, 1297, 1254, 1151, 833 cm-1
[실시예 29]3-페닐-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 1에서 제조한 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐-4H-1-벤조피란-4-온(0.19g, 0.49mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 204∼206℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.68∼8.65(1H, m), 7.84∼7.81(2H, d), 7.80∼7.74(1H, m), 7.60∼7.58(2H, d), 7.55(1H, s), 7.50∼7.45(1H, m), 7.36∼7.34(3H, m), 7.18∼7.15(2H, m), 3.04(3H, s)
IR(KBr) 2931, 1589, 1455, 1375, 1298, 1150 cm-1
[실시예 30]3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 13에서 제조한 3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.07g, 0.16mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 168℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.65∼8.60(1H, m), 7.93∼7.90(2H, m), 7.82∼7.76(1H, m), 7.63∼7.60(2H, m), 7.58∼7.41(3H, m), 7.28(1H, d), 7.03∼6.99(1H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 1591, 1463, 1319, 1243, 1153, 774 cm-1
[실시예 31]3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 5에서 제조한 3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.065g, 0.17mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 204∼205℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.68∼8.64(1H, m), 7.84∼7.82(2H, d), 7.78∼7.73(1H, m), 7.61∼7.59(2H, d), 7.57∼7.44(2H, m), 7.17∼7.15(2H, d), 7.05∼7.02(2H, d), 3.05(3H, s), 2.37(3H, s)
IR(KBr) 2918, 1593, 1370, 1298, 1251, 1149 cm-1
[실시예 32]3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 12에서 제조한 3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.064g, 0.16mmol)을사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 199℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.68∼8.65(1H, d), 7.86∼7.83(2H, d), 7.78∼7.72(1H, m), 7.62∼7.59(2H, d), 7.56∼7.44(2H, m), 7.09∼7.06(2H, d), 6.89∼6.87(2H, d), 3.83(3H, s), 3.05(3H, s)
IR(KBr) 1590, 1510, 1459, 1297, 1152 cm-1
[실시예 33]3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 14에서 제조한 3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.025, 0.064mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 198∼200℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.67∼8.64(1H, d), 7.88∼7.85(2H, d), 7.80∼7.75(1H, m), 7.66∼7.63(2H, d), 7.57∼7.55(1H, d), 7.50∼7.45(1H, t), 7.36(1H, m), 7.14∼7.06(3H, m), 3.05(3H, s)
IR(KBr) 3088, 1591, 1537, 1465, 1460, 1376, 1152, 757 cm-1
[실시예 34]3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 20에서 제조한 3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.108g, 0.27mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 212℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.65∼8.63(1H, m), 7.87∼7.85(2H, m), 7.80∼ 7.74(1H, m), 7.63∼7.55(3H, m), 7.50∼7.45(1H, m), 7.36∼7.28(1H, m), 7.08∼ 7.02(1H, m), 6.96∼6.89(2H, m), 3.05(3H, s)
IR(KBr) 3032, 1591, 1297, 1261, 1127 cm-1
[실시예 35]3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 16에서 제조한 3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.075g, 0.17mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 191∼192℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.65∼8.63(1H, m), 7.91∼7.89(2H, m), 7.82∼7.76(1H, m), 7.67∼7.64(2H, m), 7.59∼7.56(1H, m), 7.52∼7.46(2H, m), 7.22∼ 7.16(1H, m), 7.05∼7.02(1H, m), 3.06(3H, s)
IR(KBr) 1594, 1542, 1457, 1296, 1152 cm-1
[실시예 36]3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 17에서 제조한 3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.115g, 0.29mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 201∼202℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.68∼8.64(1H, m), 7.85∼7.82(2H, m), 7.57∼ 7.54(1H, m), 7.49∼7.44(1H, m), 7.26∼7.16(2H, m), 6.97∼6.94(2H, m), 3.04(3H, s), 2.30(3H, s)
IR(KBr) 1607, 1539, 1458, 1374, 1299, 1264, 1152 cm-1
[실시예 37]3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 19에서 제조한 3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.08g, 0.19mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 196∼198℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.64∼8.61(1H, m), 7.88∼7.85(2H, m), 7.77∼ 7.74(1H, m), 7.61∼7.55(3H, m), 7.50∼7.45(1H, m), 7.34∼7.24(2H, m), 7.17∼ 7.16(1H, m), 7.06∼7.03(1H, m), 3.05(3H, s)
IR(KBr) 1589, 1249, 1152 cm-1
[실시예 38]3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
상기 실시예 18에서 제조한 3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.043, 0.11mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 234℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.68∼8.64(1H, m), 7.85∼7.82(2H, m), 7.81∼ 7.78(1H, m), 7.61∼7.58(2H, m), 7.51∼7.48(1H, m), 7.33∼7.16(4H, m), 7.01∼6.99(1H, m), 3.04(3H, s), 2.08(3H, s)
IR(KBr) 2913, 1590, 1541, 1458, 1298, 1253, 1150 cm-1
[실시예 39]6-플루오르-2-(4-플루오르페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
1 단계; 4,5'-디플루오르-2'-히드록시칼콘
5-플루오르-2'-히드록시아세토페논(3.08g, 20mmol)과 4-플루오르알데히드(2.48g, 20mmol)를 에탄올(30㎖)에 넣고, 0℃에서 교반하여 용해시킨 후, 여기에 수산화칼륨(2.24g, 2.0당량)을 물(10㎖)에 용해시킨 것을 천천히 적가하고, 상온에서 약 1일동안 교반시켰다. 반응 종료후 3N 염산(22㎖)으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄(30㎖)으로 2회 추출하였다. 그 다음, 유기추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축하고, 생성된 고체를 디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여 표제화합물 2.2g(43%)을 수득하였다.
mp 182∼183℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz); δ12.5(1H, s), 7.92(1H, d, J=16Hz), 7.71∼7.65(2H, m), 7.60∼7.55(1H, m), 7.47(1H, d, J=16Hz), 7.29∼7.22(1H, m), 7.18∼7.12(2H, m), 7.03∼6.98(1H, m)
IR(KBr) 1648, 1581, 1168, 831 cm-1
2 단계; 2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-4H-1-벤조피란-4-온
상기 1단계에서 제조된 4,5'-디플루오르-2'-히드록시칼콘(0.46g, 1.77mmol)과 촉매량의 요오드결정을 DMSO(5㎖)에 녹인 후 180℃에서 30분간 교반하였다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 반응용액을 과량의 얼음물(약 30㎖)에 가하여 10분간 교반하고, 디클로로메탄(10㎖)으로 2회 추출한 다음, 유기추출물을 포화티오황산나트륨용액으로 세척하여 갈색의 요오드성분을 제거하였다. 그 다음, 유기추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 감압농축하여 생성된 고체를 디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여 표제화합물 0.46g(100%)을 수득하였다.
mp 171∼174℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 7.96∼7.85(3H, m), 7.61∼7.56(1H, m), 7.47∼7.40(1H, m), 7.27∼7.20(2H, m), 6.77(1H, s),
IR(KBr) 1652, 1597, 1472, 1379, 1092, 775cm-1
3 단계; 2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-요오드-4H-1-벤조피란-4-온
상기 2단계에서 제조된 2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-4H-1-벤조피란-4-온(0.2g, 0.77mmol)을 아세토니트릴에(6㎖)에 녹이고, 여기에 요오드(0.24g, 0.95mmol)와 CAN(0.48g , 0.88mmol)을 넣고 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 용액의 반응온도를 상온으로 내린 후, 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, 포화티오황산나트륨용액과 포화염화나트륨용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 그 다음, 이 용액을 여과하고, 감압농축한 후, 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 6 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.093g(31%)을 수득하였다.
mp 168∼170℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ7.94∼7.90(1H, m), 7.83∼7.78(2H, m), 7.54∼7.42(2H, m), 7.26∼7.20(2H, m)
IR(KBr) 1642, 1503, 1445, 1320, 1058, 829cm-1
4 단계; 2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 3단계에서 제조한 2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-요오드-4H-1-벤조피란-4-온(0.14g, 0.36mmol)과 4-(메틸티오)벤조산(0.058g, 0.35mmol)을 톨루엔(1㎖)과 에탄올(1㎖)의 혼합용액에 녹이고, 2M의 탄산나트륨(0.93㎖)을 가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.021g, 0.018mmol)을 넣고 90℃에서 9시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액을 감압농축하고, 디클로로메탄(10㎖)에 녹인뒤, 물과 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과, 감압농축하고 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 6 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.056g(41%)을 수득하였다.
mp 174∼175℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.94∼7.89(1H, m), 7.57∼7.52(1H, m), 7.47∼7.39(3H, m), 7.22∼7.10(4H, m), 7.03∼6.96(2H, m), 2.48(3H, s)
IR(KBr) 1626, 1493, 1237, 1096 cm-1
5 단계; 6-플루오르-2-(4-플루오르페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 4단계에서 제조한 2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.02g, 0.053mmol)을 메탄올(1.5㎖)과 THF(1.5㎖)의 혼합용액에 녹이고, 0℃에서 물(1.5㎖)에 녹인 옥손(oxone)(0.036g, 0.058mmol)을 적가하여 약 1일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액을 감압여과하고, 디클로로메탄(10㎖)으로 2회 추출한 후, 유기추출물을 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 감압농축한 후, 디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여 표제화합물 0.012g(55%)을 수득하였다.
mp 192∼193℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.94∼7.89(3H, m), 7.61∼7.56(1H, m), 7.52∼7.47(1H, m), 7.46∼7.42(2H, m), 7.39∼7.33(2H, m), 7.05∼6.98(2H, m), 3.07(3H, s)
IR(KBr) 3037, 2928, 1639, 1489, 1369, 1306, 1152, 929, 774 cm-1
[실시예 40]2-(4-메틸페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 39의 1 단계에서 5-플루오르-2'-히드록시아세토페논과 4-플루오르알데히드 대신에 2-히드록시아세토페논(12.3g, 90mmol)과p-톨루알데히드(10.8g, 90mmol)를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 201∼203℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30∼8.27(1H, m), 7.90∼7.86(2H, m), 7.78∼7.70(1H, m), 7.58∼7.55(1H, m), 7.49∼7.43(3H, m), 7.26∼7.22(2H, m), 7.12∼7.09(2H, m), 3.05(3H, s), 2.35(3H, s)
IR(KBr) 2923, 1638, 1468, 1377, 1300, 1151, 769 cm-1
[실시예 41]2-(4-플루오르페닐)-6-메틸-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 39의 1 단계에서 5-플루오르-2'-히드록시아세토페논과 4-플루오르알데히드 대신에 2-히드록시-5-메틸아세토페논(6g, 40mmol)과 4-플루오르벤즈알데히드(5g, 40mmol)를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 230∼231℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.08∼8.06(1H, m), 7.93∼7.89(2H, m), 7.59∼7.56(1H, m), 7.49∼7.43(3H, m), 7.39∼7.34(2H, m), 7.05∼6.98(2H, m),3.07(3H, s), 2.51(3H, s)
IR(KBr) 2923, 1637, 1489, 1367, 1305, 1150, 777 cm-1
[실시예 42]2-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
실시예 39의 1 단계에서 5-플루오르-2'-히드록시아세토페논과 4-플루오르알데히드 대신에 2-히드록시-5-메톡시아세토페논(2g, 12mmol)과 4-플루오르벤즈알데히드(1.5g, 12mmol)를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 220∼222℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.93∼7.89(2H, m), 7.66∼7.64(1H, m), 7.54∼7.44(3H, m), 7.40∼7.33(3H, m), 7.05∼6.98(2H, m), 3.94(3H, s), 3.08(3H, s)
IR(KBr) 2923, 1634, 1489, 1367, 1313, 1237, 1152, 933 cm-1
[실시예 43]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐에티닐-4H-1-벤조피란-4-온
상기 실시예 1의 4단계에서 제조한 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.1g, 0.23mmol)을 톨루엔(5㎖)에 녹이고, 상온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.002g, 0.01당량)과 페닐에티닐트리부틸틴(0.145g, 0.35mol)을 넣고 85℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액의 온도를 상온으로내린 후, 디클로로메탄으로 희석하고 불화칼륨수용액으로 3번, 중탄산나트륨수용액으로 1번 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 건조한 후, 관 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 표제화합물 0.02g(22%)을 수득하였다.
mp 220∼222℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.50∼8.47(2H, m), 8.43∼8.30(1H, m), 8.16∼8.13(2H, m), 7.80∼7.44(1H, m), 7.59∼7.47(4H, m), 7.38∼7.34(3H, m), 3.15(3H, s)
IR(KBr) 3026, 2922, 1641, 1465, 1304, 1143, 964 cm-1
[실시예 44]2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐에테닐-4H-1-벤조피란-4-온
디메틸포름아마이드(DMF; 1㎖)에 스티렌(0.03g, 0.28mmol), 팔라듐아세테이트(0.001g, 0.02당량) 및 트리파라톨릴포스핀(0.009g, 0.12당량)을 용해시킨 후, 트리에틸아민(Triethylamine; 0.03g , 1.32당량)을 넣고 상기 실시예 1의 4단계에서 제조한 3-요오드-2-(4-메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.1g, 0.23mmol)을 가한 후 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액의 온도를 상온으로 내린 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 포화염화나트륨수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 건조한 후, 관 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 표제화합물 0.06g(65%)을 수득하였다.
mp 169∼170℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.35∼8.32(1H, m), 8.15∼8.11(2H, m), 8.02∼7.97(3H, m), 7.75∼7.70(1H, m), 7.52∼7.45(2H, m), 7.40∼7.28(5H, m), 6.75(1H, d, J= 16Hz), 3.16(3H, s)
IR(KBr) 3024, 2926, 1643, 1548, 1464, 1404, 1319, 1154, 958 cm-1
[실시예 45]3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
1 단계; 3-요오드-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.50g, 2.10mmol)을 아세토니트릴(8㎖)에 녹인 후, 요오드(0.64g, 2.51mmol)와 CAN(1.27g, 2.30mmol)을 넣고 18시간 동안 가온환류하였다. 그 다음 반응온도를 상온으로 내린 후, 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, 냉각된 포화티오황산나트륨용액과 포화염화나트륨용액으로 세척한 뒤, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 0.62g(81%)을 수득하였다.
mp 140℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.80∼8.36(1H, m), 7.85∼7.25(8H, m)
IR(KBr) 1620, 1520, 1275, 1098, 730 cm-1
2 단계; 3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
상기 1단계에서 제조한 3-요오드-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.23g, 0.63mmol)과 4-(메틸티오)벤젠보론산(0.15g, 0.91mmol)을 톨루엔(8㎖)과 에탄올(8㎖)의 혼합용액에 녹이고, 2M의 탄산나트륨(0.82㎖)을 가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.03g, 0.024mmol)을 넣고 100℃에서 5시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응용액을 감압농축하고, 디클로로메탄(50㎖)에 녹인뒤, 물과 포화염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과, 감압농축하고 관 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 표제화합물 0.075g(33%)을 수득하였다.
mp 195∼197℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.60∼8.56(1H, m), 7.65∼7.52(3H, m), 7.30∼7.22(4H, m), 7.12∼7.01(4H, m), 2.43(3H, s)
IR(KBr) 1650, 1595, 1454, 1320, 1070 cm-1
3 단계; 3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 상기 2단계에서 제조한 3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.06g, 0.17mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 264∼266℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.60∼8.57(1H, m), 7.81∼7.77(2H, m), 7.70∼7.59(3H, m), 7.35∼7.27(4H, m), 7.24∼7.17(3H, m), 3.02(3H, s)
IR(KBr) 3141, 2921, 1608, 1535, 1307, 1147, 755 cm-1
[실시예 46]2-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
1 단계; 2-(4-브로모페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
에틸p-브로모벤조일 아세테이트(1.0g, 3.69mmol)와 티오페놀(0.325g, 2.94mmol)을 PPA(4.0g)와 함께 85℃에서 예열하여 30분간 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응온도를 95℃로 올린 후, 30분간 더 교반시키고, 다시 얼음물(100㎖)을 넣고 1시간 더 교반한 후, 침전물을 여과하였다. 침전물을 물과 석유에테르로 세척한 후, 아세톤으로 재결정하여 표제화합물 0.936g(75%)을 수득하였다.
mp 165∼167℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ8.57∼8.54(1H, d), 7.67∼7.55(7H, m), 7.22(1H, s)
IR(KBr) 3017, 1630, 1582, 1482, 1328, 777 cm-1
2 단계; 2-(4-브로모페닐)-3-요오드-4H-1-벤조티오피란-4-온
2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 2-(4-브로모페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.3g, 0.95mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 44의 1 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 200∼201℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.64∼8.61(1H, m), 7.68∼7.58(5H, m), 7.34∼7.31(2H, m)
IR(KBr) 3082, 1627, 1586, 1477, 1293, 738 cm-1
3 단계; 2-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
3-요오드-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온과 4-(메틸티오)벤젠보론산 대신에 상기 2단계에서 제조한 2-(4-브로모페닐)-3-요오드-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.025g, 0.056mmol)과 4-플루오르벤젠보론산(0.087g, 0.62mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 44의 2 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 191∼192℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.58∼8.56(1H, d), 7.67∼7.57(3H, m), 7.42∼ 7.39(2H, m), 7.11∼7.04(4H, m), 6.97∼6.91(2H, m)
IR(KBr) 1689, 1601, 1344, 1206, 813 cm-1
[실시예 47]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
상기 실시예 46에서 제조한 2-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.20g, 0.51mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹이고, HMPA(0.5㎖)를 넣은 후, 이 용액에 소듐 티오메톡사이드(sodium thiomethoxide; 0.039g, 0.56mmol)를 가하고 3시간 동안 가온환류하였다. 그 다음, 반응용액의 온도를 상온으로한 후 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 감압농축하여 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 8 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.155g(80%)을 수득하였다.
mp 168∼170℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.58∼8.55(1H, d), 7.65∼7.54(7H, m), 7.11∼ 6.91(4H, m), 2.46(3H, s)
IR(KBr) 3057, 1589, 1504, 1339, 1215, 800 cm-1
[실시예 48]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.155g, 0.41mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 189∼190℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.60∼8.57(1H, d), 7.87∼7.84(2H, m), 7.70∼ 7.61(3H, m), 7.46∼7.44(2H, m), 7.09∼7.04(2H, m), 6.97∼6.91(2H, m) 3.05(3H, s)
IR(KBr) 3068, 2927, 1617, 1590, 1505, 1314, 1159, 772 cm-1
[실시예 49]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온-1,1-디옥사이드
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.055g, 0.013mmol)을 디클로로메탄(5㎖)에 녹인 후, MCPBA(0.07g, 0.40mmol)를 가하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 0.051g(86%)을 수득하였다.
mp 268∼270℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz); δ8.32∼8.29(1H, m), 8.17∼8.14(1H, m), 7.98∼ 7.83(4H, m), 7.64∼7.61(2H, m), 7.07∼6.93(4H, m), 3.05(3H, s)
IR(KBr) 3091, 2939, 1666, 1509, 1304, 1150 cm-1
[실시예 50]2-(4-(브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 2-(4-(브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.13g, 0.32mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 195∼196℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ9.02∼9.00(1H, d), 7.67∼7.64(2H, m), 7.61∼ 7.58(1H, m), 7.39∼7.36(2H, m), 7.08∼7.05(2H, m), 6.98∼6.91(4H, m)
IR(KBr) 1599, 1552, 1515, 1477, 1218, 1152, 783 cm-1
[실시예 51]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 대신에 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온(0.04g, 0.097mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 212∼213℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ9.01∼8.98(1H, d), 7.84∼7.81(2H, m), 7.69∼ 7.61(3H, m), 7.43∼7.40(2H, m), 6.97∼6.87(4H, m)
IR(KBr) 3054, 2928, 1595, 1516, 1478, 1312, 1222, 1152, 771 cm-1
[실시예 52]3-(4-플루오르페닐)- 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란
3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.095g, 0.24mmol)을 아세트산(10㎖)에 녹이고, 아연(0.23g, 3.61mmol)을 넣고 약 1일 동안 가온 환류하였다. 이 용액을 디클로로메탄과 물로 희석하고, 포화중탄산나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압농축한 다음, 관크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.015g(17%)을 수득하였다.
mp 130∼132℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.03∼8.00(1H, m), 7.87∼7.84(2H, d), 7.62∼ 7.57(1H, m), 7.42∼7.39(2H, d), 7.18∼7.09(2H, m), 6.98∼6.92(4H, m), 5.64∼ 5.60(1H, d), 4.14∼4.10(1H, d), 3.03(3H, s)
IR(KBr) 2901, 1503, 1455, 1325, 1289, 1132, 780 cm-1
[실시예 53]3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
1 단계; N-메틸-2-(4-브로모페닐)-퀴놀린-4-온
무수 THF(50㎖)를 반응용기에 넣고, 0℃에서 LDA(35.21mmol)를 부가한 후, 무수 THF(30㎖)에 녹인 4-브로모아세토페논(7.01g, 35.21mmol)을 서서히 적가한 뒤 80분 동안 교반하였다. 다른 반응용기에 무수 N-메틸이사토산(N-methylisatoic anhydride; 4.04g, 22.58mmol)을 넣고, 무수 THF(15㎖)로 녹인뒤 반응용기의 온도를 78℃로 낮춘 후, 상기 4-브로모아세토페논의 음이온을 적가하였다. 이 반응혼합물을 78℃에서 12시간동안 교반한 후, 서서히 온도를 상온으로 올린 후, 포화암모늄클로라이드용액을 가하여 유기층을 분리하였다. 그 다음, 물층을 디클로로메탄으로 2번 추출한 다음, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 감압농축하였다. 농축물은 관크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 98 : 2)로분리하여 표제화합물 4.84g(68%)을 수득하였다.
mp 173∼175℃
1H NMR(CDCl3) d 8.50(dd, J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H) 7.74(m, 1H), 7.65(d, J=7.2Hz, 2H), 7.54(d, J=8.7Hz, 1H), 7.45(t, J=7.2Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 3.60(s, 3H)
IR(KBr) 1621, 1571, 1468, 842 cm-1
2 단계; N-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 1단계에서 제조한 N-메틸-2-(4-브로모페닐)-퀴놀린-4-온(4.04g, 12.86mmol)을 무수 THF (40㎖)와 HMPA(10㎖)에 녹인 후, 소듐 티오메톡사이드(0.99g , 14.12mmol)를 넣고 18시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 디클로로메탄과 물로 희석한 후, 포화염화나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압농축하여 관 크로마토그래피(디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 2.88g(80%)을 얻었다
mp 144∼145℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.51(1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.76∼7.70(1H, m), 7.55(1H, d, J=8.7Hz), 7.44(1H, t, 8.1Hz), 7.39∼7.32(4H, m), 3.63(3H, s), 2.56(3H, s)
IR(KBr) 1623, 1598, 1408 cm-1
3 단계; N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 2 단계에서 제조한 N-메틸-2-(4-메틸티오)페닐)-퀴놀린-4-온(2.88g, 10.24mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 녹인 후, 메탄올(30㎖), THF(30㎖), 물(30㎖)을 넣고, 옥손(6.96g , 11.32mmol)을 넣은 다음 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고 디클로로메탄(400㎖)으로 녹인 후, 물과 포화염화나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압농축하고, 관 크로마토그래피(디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 2.61g(82%)을 수득하였다.
mp 220∼221℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.51(1H, d, J=8.4Hz), 8.14∼8.11(2H, m), 7.79∼7.73(1H, m), 7.69∼7.66(2H, m), 7.57(1H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, t, 7.5Hz), 6.26(1H, s), 3.60(3H, s), 3.16(3H, s)
IR(KBr) 1621, 1468, 1311, 1151 cm-1
4 단계; 3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 3 단계에서 제조한 N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온(1.74g, 5.55mmol)을 아세토니트릴(70㎖)에 녹인 후, 요오드(1.76g , 6.93mmol)와 CAN(3.35g, 6.11mmol)을 넣고 30℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 포화티오황산나트륨수용액을 넣고, 교반하여 갈색을 없앤 후 에틸아세테이트로 추출하고 다시 물로 세척하였다. 물층은 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 모아 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 2.36g(97%)을 수득하였다.
mp 235∼238℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.53(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 8.19∼8.16(2H, m), 7.79∼7.73(1H, m), 7.59∼7.56(2H, m), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, t, 7.4Hz), 3.58(3H, s), 3.19(3H, s)
IR(KBr) 1591, 1310 ,1147, 759 cm-1
5 단계; 3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 4 단계에서 제조한 3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온(0.44g, 1.0mmol)에 4-플루오르벤젠보론산(0.15g, 1.07mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.03g, 0.026mmol)을 넣고, 톨루엔, 2M 탄산나트륨, 에탄올 혼합용액(10㎖, 2:2:1)을 넣은 뒤 18시간동안 환류시켰다. 반응용액의 온도를 상온으로 낮춘 후, 에틸아세테이트로 희석하고 물과 포화염화나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 이 용액을 감압농축한 다음, 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.30g(74%)을 얻었다.
mp 270∼273℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.56(1H, dd, J=7.5, 1.7Hz), 7.92∼7.90(2H, m),7.80∼7.74(1H, m), 7.58(1H, d, J=8.7Hz), 7.48(1H, t, 7.2Hz), 7.43∼7.40(2H, m), 6.95∼6.70(4H, m), 3.53(3H, s), 3.04(3H, s)
IR(KBr) 1590, 1506, 1314, 1155 cm-1
[실시예 54]3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
4-플루오르벤젠보론산 대신에 2-플루오르벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 270∼280℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.57(1H, dd, J=8.1, 1.4Hz), 7.91∼7.80(2H, m), 7.79∼7.75(1H, m), 7.60∼7.40(4H, m), 7.14∼7.07(1H, m), 7.03∼6.81(3H, m), 3.54(3H, s), 3.01(3H, s)
IR(KBr) 2970,1743, 1412, 1235, 1085 cm-1
[실시예 55]3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온(0.15g, 0.37mmol)을 톨루엔(10㎖)에 녹인 후, 로손시약(0.07g, 0.17mmol)을 넣고 12시간 동안 환류시켰다. 반응용기의 온도를 상온으로 낮춘 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물과 포화염화나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 이 용액을 감압농축한 다음, 관 크로마토그래피(디클로로메탄: 에틸아세테이트: 헥산 = 2 : 2 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.10g(64%)을 수득하였다.
mp 253∼254℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.22(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz), 7.91∼7.89(2H, m), 7.85∼7.79(1H, m), 7.68(1H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, t, J=8.4Hz), 7.39∼7.36(2H, m), 6.98∼6.94(2H, m), 6.88∼6.83(2H, m), 3.61(3H, s), 3.03(3H, s)
IR(KBr) 2970,1743, 1412, 1236, 1086 cm-1
[실시예 56]3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-티온
3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 55와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 225∼227℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ9.21(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz), 7.91∼7.79(3H, m), 7.67(1H, d, J=8.1Hz), 7.59∼7.54(2H, m), 7.41∼7.37(1H, m), 7.16∼7.07(1H, m), 7.01∼6.95(2H, m), 6.88∼6.82(1H, m), 3.62(3H, s), 3.00(3H, s)
IR(KBr) 2970, 1743, 1412, 1246, 1085 cm-1
[실시예 57]3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온
1 단계; N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온
N-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)-퀴놀린-4-온(0.60g, 2.13mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 후, MCPBA(0.45g, 2.09mmol)를 넣은 다음 상온에서 교반하였다. 출발물질이 없어지고나서 반응혼합물을 포화중탄산나트륨, 물, 포화염화나트륨용액의 순서로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압농축한 다음, 관 크로마토그래피(디클로로메탄 : 에틸아세테이트 : MeOH= 10 : 10 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.53g(84%)을 수득하였다.
mp 199∼200℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.84∼7.81(2H, m), 7.78∼7.73(1H, m), 7.64∼7.56(3H, m), 7.46(1H, t, J=7.4Hz), 6.30(1H, s), 3.62(3H, s), 2.83(3H, s)
IR(KBr) 1732, 1395, 1213, 1052 cm-1
2 단계; 3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온
N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온(0.85g, 2.86mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 4 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 208∼210℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.55(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.97∼7.93(1H, m), 7.84∼7.81(1H, m), 7.79∼7.73(1H, m), 7.59∼7.46(4H, m), 3.60(3H, s), 2.86(3H, s)
IR(KBr) 1614, 1521, 1398, 1264, 1080, 759 cm-1
3 단계; 3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온
3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 2단계에서 제조한 3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온(0.42g, 1.0mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 5 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 223∼225℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.57(1H, d, J=8.1Hz), 7.80∼7.74(1H, m), 7.67∼7.64(1H, m), 7.60∼7.55(2H, m), 7.47(1H, t, 7.7Hz), 7.38∼7.32(2H, m), 7.00∼6.95(2H, m), 6.84∼6.97(2H, m), 3.56(3H, s), 2.70(3H, s)
IR(KBr) 2970, 1743, 1412, 1235, 1085 cm-1
[실시예 58]3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온
1 단계; N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온
4-브로모아세토페논 대신에 아세토페논(0.84g, 7.2mmol)을 사용한다는 것을제외하고는 상기 실시예 53의 1단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 142∼145℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.51(1H, d, J=7.8Hz), 7.75∼7.70(1H, m), 7.57∼7.41(7H, m), 6.30(3H, s), 3.61(3H, s)
IR(KBr) 1621, 1411, 1302, 1155 cm-1
2 단계; 3-요오드-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온
N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온(0.09g, 0.38mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 4단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 218∼220℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.57(1H, dd, J=8.4, 1.7Hz), 7.77∼7.71(1H, m), 7.62∼7.54(3H, m), 7.49∼7.44(1H, m), 7.32∼7.26(2H, m), 3.60(3H, s)
IR(KBr) 1614, 1591, 1482, 1392, 751 cm-1
3 단계; 3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온
3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 2단계에서 제조한 3-요오드-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온(0.47g, 1.30mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을수득하였다.
mp 235∼236℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.58(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.77∼7.71(1H, m), 7.58(1H, d, 8.7Hz), 7.48∼7.43(1H, m), 7.32∼7.27(2H, m), 7.18∼7.13(2H, m), 7.03∼6.98(2H, m), 6.84∼6.81(2H, m), 3.56(3H, s)
IR(KBr) 3038, 1594, 1502, 1208 cm-1
[실시예 59]N-메틸-3-(4-메틸술포닐페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
1 단계; N-메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온과 4-플루오르벤젠보론산 대신에 3-요오드-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온(0.96g, 2.66mmol)과 4-메틸티오벤젠보론산(0.49g, 2.92mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.57(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.75∼7.69(1H, m), 7.56(1H, d, 8.1Hz), 7.43(1H, t, 7.9Hz), 7.30∼7.27(3H, m), 7.17∼7.13(2H, m), 7.03∼6.94(4H, dd, J=18.8, 8.3Hz), 3.53(3H, s), 2.38(3H, s)
2 단계; N-메틸-3-(4-메틸술포닐페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
N-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 1단계에서 제조한 N-메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온(0.43g, 1.21mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 3단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 240∼241℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.57(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.80∼7.75(1H, m), 7.70∼7.66(2H, m), 7.62(1H, d, 8.4Hz), 7.49(1H, t, 7.8Hz), 7.34∼7.25(5H, m), 7.17∼7.13(2H, m), 3.59(3H, s), 2.97(3H, s)
IR(KBr) 3050, 1615, 1469, 1301, 1151 cm-1
[실시예 60]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
1 단계; 2-아미노-4-(메틸티오)칼콘
2-아미노아세토페논(8.0g, 59.2mmol)과 4-(메틸티오)벤즈알데히드(8.97g, 58.93mmol) 및 촉매량의 수산화나트륨을 에탄올(50㎖)에 넣고, 상온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 확인한 후, 반응혼합물을 감압농축하고, 이를 디클로로메탄에 녹였다. 그 다음, 이 혼합물을 물과 포화염화나트륨용액으로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 감압농축한 후, 관 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 표제화합물 15.68g(98%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.86(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.68(1H, s), 7.60(1H, s), 7.57∼7.54(2H, m), 7.30∼7.25(3H, m), 6.73∼6.68(2H, m), 6.32(2H, s), 2.52(3H, s)
IR(KBr) 3300, 1632, 1230 cm-1
2 단계; 2-(4-(메틸티오)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-온
상기 1단계에서 제조한 2-아미노-4-(메틸티오)칼콘(3.14g, 11.7mmol)을 아세트산(15㎖)에 녹이고 환류시키면서 80% 인산(7.0㎖)를 서서히 적가하였다. 4시간 동안 환류시키고 반응혼합물을 얼음물에 적가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 중탄산나트륨수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압농축한 후, 관 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 표제화합물 2.52g(80%)을 수득하였다.
mp 129∼131℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.88(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.40∼7.27 (5H, m), 6.80(1H, t, J=7.7Hz), 6.71(1H, d, J=8.1Hz), 4.72(1H, dd, J=13.2, 4.2Hz), 4.46(1H, s), 2.88∼2.68(2H, m), 2.78(3H, s)
IR(KBr) 3323, 1663, 1493, 1306 cm-1
3 단계; 2-(4-(메틸티오)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 2 단계에서 제조한 2-(4-(메틸티오)페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-온(0.28g, 1.04mmol)을 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane(DME);10㎖)에 녹인 후, Tl(OTs)3를 가하고 4시간 동안 환류 시켰다. 반응혼합물을 감압농축한 뒤, THF에 녹여서 관 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올= 10 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.16g(58%)을 수득하였다.
mp 255∼256℃
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.65(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.1Hz), 7.81∼7.76 (3H, m), 7.70∼7.65 (1H, m), 7.47∼7.44 (2H, m), 7.36∼7.31 (1H, m), 6.37(1H, s), 2.56(3H, s)
IR(KBr) 3261, 2970, 1633, 1569, 1440, 1098 cm-1
4 단계; 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 3 단계에서 제조한 2-(4-(메틸티오)페닐)-퀴놀린-4-온(1.00g, 3.74mmol)을 THF(60㎖)에 녹인 후, 메탄올(60㎖)과 물(60㎖)을 가하였다. 이 용액에 옥손(2.53g, 4.11mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반한 뒤, 반응혼합물을 감압농축하고, 다시 디클로로메탄(300㎖)으로 녹인다음, 물과 포화염화나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한후, 감압농축하여 표제화합물 1.12g(100%)을 수득하였다.
mp 246∼248℃
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.87(1H, s), 8.12(5H, s), 7.78∼7.68(2H, m), 7.39∼7.34(1H, m), 6.42(1H, s), 3.33(3H, s)
IR(KBr) 3211, 1635, 1196 cm-1
5 단계; 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
상기 4 단계에서 제조한 2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온(1.12g, 3.74mmol)를 아세토니트릴(250㎖)에 녹인 뒤 요오드(1.41g, 4.49mmol), CAN(2.26g, 4.12mmol)을 넣고 16시간 동안 환류시켰다. 상온에서 티오황산나트륨수용액을 넣어 갈색을 제거한 후, 디클로로메탄과 아세토니트릴 혼합용액으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압농축하고 관크로마토그래피(디클로로메탄 : 아세토니트릴 = 2 : 1)로 분리하여 표제화합물 1.25g(79%)을 수득하였다.
mp ＞270℃
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.25(1H, d, J=8.4Hz), 8.17∼8.15(2H, m), 7.96∼7.93(2H, m), 7.88∼7.82(1H, m), 7.75(1H, d, J=7.5Hz), 7.57∼7.52(1H, m), 3.34(3H, s)
IR(KBr) 3454, 2928, 1544, 1492 cm-1
6 단계; 3-(4-플루오르페놀)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 5단계에서 제조한 3-요오드-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온(0.42g, 1.0mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 5 단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp > 300℃
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 12.00(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.1Hz), 7.93∼7.90(2H, m), 7.74∼7.52(4H, m), 7.42∼7.36(1H, m), 7.13∼6.99(4H, m), 3.23(3H, s)
IR(KBr) 3431, 2970, 1707, 1412, 1238, 1086 cm-1
[실시예 61]3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(아미노술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
1 단계; 1,3-디옥소-1-(2-히드록시페놀)-3-(4-니트로페닐)프로판
2-히드록시아세토페논(28.74g, 0.211mol)과 4-벤조일클로라이드(39.21g, 0.211mol)를 피리딘(25㎖)과 클로로포름(50㎖)으로 녹인 후, 2시간 동안 환류시키고, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 포화염화암모늄용액으로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압농축한 후, 피리딘(250㎖)에 녹인 뒤, 50℃로 유지하면서 수산화칼륨을 넣고 주황색 고체가 생성될때까지 가열한 후, 상온으로 온도를 낮추고 아세트산(200㎖)을 가하였다. 여기서 생성된 고체를 분리한 후, 물로 세척하고 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하고, 디클로로메탄과 석유에테르에서 재결정하여 표제화합물 24.6g(43%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 11.93(1H, s), 8.37∼8.32(2H, m), 8.13∼8.09(2H, m), 7.80(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.55∼7.49(1H, m), 7.06∼6.91(3H, m)
IR(KBr) 3210, 1740, 1675, 1550, 1327 cm-1
2 단계; 2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 1 단계에서 제조한 1,3-디옥소-1-(2-히드록시페놀)-3-(4-니트로페닐)프로판(24.59g, 90.64mmol)을 150㎖의 아세트산에 녹인 후, 진한황산(3㎖)을 넣고 4시간 동안 환류시켰다. 반응온도를 상온으로 내리고 얼음물(400㎖)을 넣었다. 생성된 고체는 물로 세척한 다음 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 중탄산나트륨용액과 물, 염화나트륨용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하였다. 디클로로메탄과 석유에테르에서 재결정하여 표제화합물 22.5g(93%)을 수득하였다.
mp 236∼237℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.46∼7.38(2H, m), 8.25(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 8.15∼8.11(2H, m), 7.80∼7.74(1H, m), 7.62(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.51∼7.46 (1H, m), 6.92(1H, s)
IR(KBr) 1661, 1520, 1467, 1346, 856 cm-1
3 단계; 3-브로모-2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 2 단계에서 제조한 2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(21.81g, 81.0mmol)을 디클로로메탄(400㎖)에 녹이고 피리딘(50㎖)을 가한 뒤, 브롬(20㎖,0.39mol)을 서서히 적가하였다. 8시간 동안 환류시킨 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 티오황산나트륨 수용액으로 남아있는 브롬을 제거하였다. 유기층을 중탄산나트륨용액, 물, 염화나트륨용액으로 세척한 뒤, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하였다. 디클로로메탄과 석유에테르에서 재결정하여 표제화합물 22.5g(97%)을 수득하였다.
mp 214∼217℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.42∼8.38(2H, m), 8.34∼8.31(1H, m), 8.09∼8.05(2H, m), 7.81∼7.75(1H, m), 7.55∼7.49(2H, m)
IR(KBr) 1660, 1559, 1485, 1349 cm-1
4 단계; 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
3-요오드-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온 대신에 상기 3단계에서 제조한 3-브로모-2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(1.47g, 4.22mmol)을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 53의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득하였다.
mp 154∼155℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.30(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz), 8.18∼8.15(2H, m), 7.80∼7.74(1H, m), 7.61∼7.57(3H, m), 7.55∼7.46(1H, m), 7.27∼7.17(2H, m), 7.06∼7.04(2H, m)
IR(KBr) 2929, 1641, 1510, 1347, 1229 cm-1
5 단계; 2-(4-아미노페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 4 단계에서 제조한 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(1.43g, 3.94mmol)을 에틸아세테이트(60㎖)에 녹이고 염화주석(II)수화물(5.31g, 23.5mmol)을 넣은 후 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 내리고 에틸아세테이트로 희석한 후, 물과 중탄산나트륨용액으로 세척하였다. 이 용액을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 디클로로메탄과 석유에테르에서 에서 재결정하여 표제화합물 1.23g(90%)을 수득하였다.
mp 229∼231℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.28∼8.25(1H, m), 7.71∼7.66(1H, m), 7.54∼7.51(1H, m), 7.43∼7.38(1H, m), 7.26∼7.18(4H, m), 7.05∼6.99(2H, m), 6.55∼6.51(2H, m), 3.98(2H, s)
IR(KBr) 3343, 2929, 1598, 1377, 1224 cm-1
6 단계; 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-머캅토페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
반응용기에 진한염산(0.25㎖)과 물(1㎖)을 넣고 DMF(10㎖)에 녹아 있는 상기 5단계의 2-(4-아미노페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.50g, 1.48mmol)을 천천히 적가하였다. 이 반응혼합물에 물(3㎖)과 DMF(6㎖)를 가하여 완전히 녹인 뒤 아질산나트륨(0.12g, 1.74mmol)를 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 40∼50℃의 물(6㎖)에 녹인 에틸크산테이트(0.28g, 1.75mmol)용액에 서서히 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반하여 감압농축하고 에탄올(20㎖)에 녹인다음, 탄산칼륨(1.04g, 7.52mmoL)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 감압농축한 후 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 물, 염화나트륨용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압농축하고 관크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리하여 표제화합물 0.18g(35%)을 수득하였다.
mp 99∼100℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.29(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.75∼7.69(1H, m), 7.54(1H, d, J=7.8Hz), 7.47∼7.26(5H, m), 7.22∼7.18(2H, m), 7.03∼6.97(2H, m)
IR(KBr) 2935, 2540, 1582, 1350, 1210 cm-1
7 단계; 2-(4-(아미노술포닐)페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
상기 6 단계에서 제조한 3-(4-플루오르페닐)-2-(4-머캅토페닐)-4H-1-벤조피란-4-온(0.18g, 0.52mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹인 후, 0℃에서 염화술푸릴(0.12㎖, 1.49mmol)과 질산칼륨(0.13g, 1.29mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 과량의 암모니아수를 넣고 상온에서 30분간 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 물, 염화나트륨용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압농축하고 관크로마토그래피(디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 0.03g(15%)을 수득하였다.
mp 84∼85℃
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.31∼8.28(1H, m), 7.87∼7.84(1H, m), 7.78∼7.69 (1H, m), 7.57∼7.27(5H, m), 7.22∼7.16(2H, m), 7.06∼6.70(2H, m), 5.03(NH, s)
IR(KBr) 3325, 1609, 1467, 1337, 1151, 833 cm-1
[시험예 1]
상기 실시예 화합물 및 참고용 물질로서 인도메타신에 대하여 COX-2 및 COX-1의 저해 효능, 쥐 귀의 부종 억제작용 및 카라게닌에 의해 유발된 쥐의 발 부종 억제작용을 하기의 실험 방법에 의하여 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
1. COX-2 저해 효능 평가
C57BL/6 마우스의 복부를 70% 에탄올로 소독한 후, 복막이 손상되지 않도록 주의하면서 복부의 피부를 제거하고 복강 내로 5㎖의 차가운 인산염완충용액(PBS) 을 가한 후 일정시간 후에 대식세포가 유출된 복강액을 주사기를 이용하여 수거하였다. 수거된 액을 1500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 세포 펠렛에 100unit/㎖의 페니실린과 100 mg/㎖의 스트렙토마이신이 함유된 RPMI-1640 배지를 가하여 분산하였다. 이때 500μM의 아스피린을 처리하여 세포내에 존재하고 있던 COX-1을 불 활성화하였다. 세포수가 1×106cells/㎖가 되도록 한 세포현탁액을 24-well microtiter plate의 각 well에 1㎖씩 가하고 37℃, 5% CO2/95% O2의 조건하에서 2시간 동안 배양하여 대식세포를 plate 바닥에 부착시켰다. 부착되지 않은 다른 세포들은 PBS로 2회 세척하여 제거하였다. 이 과정을 통하여 얻은 대식세포의 순도는 differential counting에 의해 확인하였다. 대식세포에 3% 우태아혈청을 함유하는 RPMI-1640배지를 가하고(보통 5×105cell/㎖) 최종농도가 10㎍/㎖가 되도록 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건하에서 16시간 동안 배양하였다. LPS로 COX-2를 유도한 후 세포 배양액을 제거하고 대식세포를 PBS로 2회 세척하였다. 다시 각 well에 1㎖의 RRPI-1640 배지를 가하고 적정 농도의 시료를 처리하여 37 ℃에서 10분간 배양한 후, 최종농도가 10μM이 되도록 기질(substrate) 아라키돈산을 처리하고 10분간 더 배양한 후 반응 상층액을 전량 취하였다. 효소 반응의 결과물로 반응 상층액에 생성된 PGE2의 양은 방사성면역분석법(PGE2radio immuno assay)으로 정량하였다. 100% COX-2의 활성은 10μM 아라키돈산 처리군과 비처리군의 상층액상의 PGE2생성량의 차이를 기준으로 하였다.
2. COX-1 저해 효능 평가
대식세포 부착시 아스피린 전처리 과정과 LPS 처리를 하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 COX-2 저해 효능 평가와 동일한 방법으로 평가하였다.
3. 마우스 귀 부종(edama) 억제 작용 측정
무게가 20g인 ICR계 마우스의 왼쪽 귀에 적정 용량의 시료를 20㎕의 DMSO: 아세톤의 비율이 1:9인 용액에 녹인 후 도포하고, 30분 후 양쪽 귀에 25μg의 TPA(tetradecanoylphorbol acetate)를 도포하였다. 염증 저해 효능의 판별은 TPA염증 유발 5시간 후 귀에 모이는 중성과립구의 수를 지표로 하였다. 중성과립구의 수는 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)의 활성을 측정하여 산출하였다.
4. 카라게닌(carrageenan)에 의해 유발된 발바닥 부종 억제 작용 측정
무게가 150∼200g인 Male Sprague-Dawley계 흰쥐에 적정용량의 시료를 0.5%카르복시메틸셀룰로오스와 0.2%TWEEN용액에 현탁시킨 용액을 경구 투여한 후 1시간뒤 쥐의 오른쪽 발바닥에 1% 카라게닌-살린(carrageenan-saline)용액 0.1㎖를 주사하여 부종을 유발하였다. 카라게닌에 의한 염증유발 직후와 3시간 후에 Displacement Plethysmometer(Ugo Basile, Italy)로 흰쥐의 발용적을 측정하여 부종율을 산출하였다. 약물은 카라게닌 주사 1시간 전에 투여하였다. 부종억제율은 하기 수학식 1에 의해 산출되며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
% 부종억제율 = (1-ΔV처리군/ΔV대조군) × 100
ΔV : 발용적의 변화
COX-2(IC50:μM) COX-1(IC50:μM) 귀 부종 억제율(ED50, % 억제율) 카라게닌에 의해 유발된 부종 억제율(경구투여)(ED50, % 억제율)
인도메타신 0.05 0.01 0.4 mg/ear, ED50 4.3 mg/kg, ED50p.o.
실시예 1 0.11 >10 0.4 mg/ear, ED50 50mg/kg, 43% 억제
실시예 2 0.59 - - -
실시예 5 0.16 >10 1.2 mg/ear, ED50 50mg/kg, 52% 억제
실시예 7 0.16 >10 - -
실시예 8 0.15 >10 - 50mg/kg, 37% 억제
실시예 12 0.08 >10 0.6 mg/ear, ED50 -
실시예 13 0.03 >10 - 30mg/kg, 17% 억제
실시예 14 0.03 >10 0.4 mg/ear, ED50 -
실시예 16 0.7 - - -
실시예 21 0.2 - 0.6 mg/ear, ED50 50mg/kg, 23% 억제
실시예 23 0.14 >10 - -
실시예 24 0.19 >10 0.8 mg/ear, ED50 -
실시예 26 0.88 - - -
실시예 43 0.43 - - 50mg/kg, 17% 억제
실시예 44 0.26 - - -
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)의 디아릴벤조피란 유도체는 COX-2에 대하여 300배 이상의 높은 선택성(selectivity)을 가져 선택적으로 COX-2의 작용을 저해시킬 수 있다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 무독성, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액, 또는 다른 활성성분과 함께 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태가 되거나, 사용하기 전에 무균, 발열물질이 제거된 물로 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되어 경구용 제형, 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내 주사, 좌제 등의 비경구형 제형, 크림, 젤, 연고용액 또는 현탁액, 구강세척제 등의 국소적 제형으로 제형화할 수 있다.
경구용 제형의 경우, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 부형제를 이용하여 공지의 방법으로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 가루 혹은 입자, 유화액, 연질 혹은 경질 캡슐, 시럽, 일릭서와 같은 형태로 제제화되며, 이는 단위 투여량 형태 및 다용량 용기에 들어있다.
경구용 제형 중, 정제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 불활성 희석제; 옥수수, 녹말, 알긴산 등의 입자화제; 붕해제; 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 결합제; 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산 , 탈크 등의 윤활제와 같은 정제의 제조에 사용 가능한 부형제와 함께 섞여진 상태로 본 발명의 화합물을 가지고 있다. 정제는 코팅되지 않은 상태로 사용하거나, 위장관내의 흡수와 정제의 붕해를 저해하기 위해 코팅하여 사용한다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴디스테아레이트 등의 시간 저해 물질을 적용해도 좋다. 경질캅셀은 본 발명의 화합물을 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 등의 불활성 고체 희석제에 섞은 것이고, 연질캅셀은 물이나 혼합이 가능한 플로필렌글리콜, PEGs, 에탄올 등의 용매와 땅콩기름, 액상 파라핀, 올리브 오일등의 기름 용매에 섞은 활성성분을 섞은 것이다.
수용성 현탁제는 수용성 현탁제 제조에 적당한 부형제와 활성 성분을 함께 혼합한 것으로, 부형제로는, 예를 들면, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스검(gum tragacanth), 아카시아검(gum acacia) 등의 현탁화제; 폴리옥시에틸렌스테아레이트와 같이 지방산과 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 헵타데카에틸헨옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol)과 같이 긴 지방산에 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 폴리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨 (hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들; 습윤제; 또는 분산화제 등이 있다. 수용성 현탁제는 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유한다.
유성 현탁제는 올리브유, 세사미유(sesami oil) 등의 식물성 오일 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일에 활성 성분을 현탁시킨 것으로, 예를 들어 비즈왁스, 경화 파라핀, 세틸 알코올 등의 농후제(thickening agent)를 함유한다. 또한, 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유하는데, 이러한 조성은 비타민 C 같은 항산화제를 가하여 보존할 수 있다.
분산성의 파우더와 입자는 분산화제, 습윤제, 현탁화제, 보존제 등을 넣어 함께 혼합한 상태로 활성 성분을 가지고 있다. 적절한 분산화제, 습윤제나 현탁화제는 앞서 이미 언급한 것을 예로 들수 있다. 부가적인 부형제는, 예를 들어, 감미료, 향신료, 착색제 등이 있다.
유중수형 유화액은 올리브유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일을 유상으로 하고, 대두레시틴(soy bean lecithin) 등의 자연산 인지질, 소르비탄모노올레이트와 같은 무수헤시톨이나 지방산의 에스테르에서 유래된 것, 리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨 (hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들을 유화제로하여활성성분을 유화시킨 것이다.
시럽과 일릭서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 슈크로스 등의 감미료와 함께 활성성분을 혼합한 것이다.
비경구형 제형은 멸균된 주사 가능 용액 혹은 무독성의 사용가능한 희석제나 용매, 예를들어 1,3-부탄디올 등의 용매에 활성성분을 현탁시킨 현탁액으로 제제화하여 주사한다. 사용가능한 부형제나 용매중에는 물, 링거액 그리고 등장성 식염수 용액이 있다. 또한, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 같은 공용매를 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일을 관습적으로 용매 혹은 현탁 용매로 사용할 수 있다. 이런 목적으로 섞는 무자극, 비휘발성 오일(bland fixed oil)은 합성 모노-, 디- 글리세라이드를 포함하여 사용한다. 또한, 올레인산과 같은 지방산을 주사제 마련에 사용할 수 있다. 좌제 형태는 약물을 상온에서는 고체였다가 직장내의 온도에서는 액체가 되어 직장내에서 녹아 약물을 방출하게 하는 적절한 무자극성 부형제, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜과 혼합하여, 제제화한 후, 직장에 투여한다.
국소적 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 보조용매, 유화제, 투과 촉진제, 보존제, 완화제로 구성 되어진다.
본 발명의 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 경우, 활성성분인 화합물 (Ⅰ)의 용량은 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성, 식사, 투여시간, 배설 속도, 약물 병용, 치료하는 동안의 질병의 정도등에 따라 다르지만, 질병에 따라 0.01∼140mg/체중kg 까지를 매일 사용할 수 있으며, 환자당 0.5mg∼7g까지 사용할수 있다. 예를 들어, 염증은 본 발명의 조성물을 0.01∼50mg/체중kg까지 투여하거나, 하루에 환자당 0.5mg∼3.5g까지를 투여하여 효과적으로 치료할 수 있다.
한편, 한가지 제형을 결정짓기 위해 담체물질과 섞는 본 발명의 화합물의 양은 투여경로별 방식과 치료하는 환자에 따라 달라진다. 예를들어, 사람에게 경구투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성중에서 5∼95%를 차지하는 담체물질들과 0.5mg∼5g의 활성성분을 함유하게 되고, 사람에게 비경구투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성중에서 5∼99%를 차지하는 담체물질들과 0.1mg∼2.5g의 활성성분을 함유하게 된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2; COX-2)에 대하여 높은 선택성을 가지므로, COX-2의 프로스타글라딘의 생합성 작용을 효과적으로 억제할 수 있어 COX-2가 관여하는 질병의 치료에 효과적이다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴벤조피란(diarylbenzopyran) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    (Ⅰ)
    상기 식중,
    X는 O, NR5또는 S(O)n이고,
    (식중, n은 0, 1 또는 2이고,
    R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
    Y는 O 또는 S이며,
    R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 알콕시, 히드록시 또는 니트로기이고,
    R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 니트로, S(O)nR6또는 NR7R8이며,
    (식중, n은 상기 X에서 정의된 바와 동일하고,
    R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기 또는 NR9R10이며,
    (식중, R9및 R10은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
    R7및 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이다.)
    R4는 벤조[b]티에닐, 나프틸, 페닐에티닐, 페닐에테닐 또는 다음의 구조들을 갖는 치환기이다.
    상기 식중, R11∼15는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 트리플루오르메틸, 알콕시, 히드록시, 니트로, S(O)nR6, 트리플루오르메톡시, 아세틸 또는 포르밀기이다.
    (식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
    또는
    상기 식중, R16∼18는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐 또는 탄소수1 내지 6의 저급알킬기이다.
    (식중, n 또는 R6는 상기 X 및 R3에서 정의된 바와 같다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 화합물임을 특징으로 하는 디아릴벤조피란 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐-4H-1-벤조피란-4-온
    6-클로로-3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    6,8-디클로로-3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(3-`니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(2-벤조[b]티에닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(2-티오펜)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-아세틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-포르밀페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(1-나프틸)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-니트로-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-브로모페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸티오)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(4-트리플루오르메틸페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(3,5-디클로로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-페닐-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(4-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(4-메톡시페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(2-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(3-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(3-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(3-클로로페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    3-(2-메틸페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-티온
    6-플루오르-2-(4-플루오르페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-플루오르페닐)-6-플루오르-3-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-메틸페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-플루오르페닐)-6-메틸-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐에티닐-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-페닐에테닐-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
    3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐-4H-1-벤조티오피란-4-온
    2-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-온-1,1-디옥사이드
    2-(4-(브로모페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-티온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4H-1-벤조티오피란-4-티온
    3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
    3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-티온
    3-(2-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-티온
    3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-(4-(메틸술피닐)페닐)-퀴놀린-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-N-메틸-2-페닐퀴놀린-4-온
    N-메틸-3-(4-메틸술포닐페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
    N-메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)-2-페닐퀴놀린-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-퀴놀린-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-(아미노술포닐)페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    2-(4-아미노페닐)-3-(4-플루오르페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
    3-(4-플루오르페닐)-2-(4-머캅토페닐)-4H-1-벤조피란-4-온
  3. 제 1항에 기재된 디아릴벤조피란 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2) 저해제 조성물.
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