JP3448031B2 - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリールベンゾピラン誘導体 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリールベンゾピラン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景1.発明の分野 本発明は、ジアリールベンゾピラン(diarylbenzopyran)
誘導体またはその薬剤学的に許容される塩、及びこれら
を含むシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(cyclooxygenase-
2 inhibitor)組成物に関する。
【０００２】2.関連技術における説明 非ステロイド性抗炎症剤(non-steroidal antiinflammat
ory drug; NSAID)は世界的に最も多く使用されている薬
物であるが、胃腸管、神経毒性のような深刻な副作用を
誘発するという問題点がある。これは、NSAIDがプロス
タグランジン(prostalglandin)合成酵素であるシクロオ
キシゲナーゼ(cyclooxygenase, 以下「COX」とする)の
作用を阻害することで、炎症部位だけではなく胃と腎臓
でもプロスタグランジンの生合成を阻害させるためであ
る。ところで、COXはイソ酵素、COX-1及びCOX-2の形態
で存在するものとして明らかにされ(Cell、83、345、(1
995))、COX-1は正常細胞に存在して細胞恒常性の維持や
胃、腎臓機能を調節するものとして知られており、COX-
2は炎症と他の免疫反応時に細胞分裂因子(mitogen)やサ
イトカイン類(cytokines)によって痛みのある部分にお
いて発現され(J. Biol.Chem., 271, 33157(1996))、病
理現象に関与することが知られている。したがって、NS
AIDの毒性は共存するCOX-1の抑制効果に起因されるもの
である。
【０００３】このような問題を避けるために、COX-2の
選択的阻害剤が研究されている[Nature、367、215(199
5)]。選択的阻害剤は、（i）適合した抗炎症性、鎮痛-
軽減作用、解熱作用を有し；（ii）胃腸管及び腎臓にお
ける毒性を減少し、かつ出血時間を減少させ；ならびに
（iii）潜在的な抗癌効果を示し、かつ機構に関連する
副作用の誘発を軽減させ、また（iv）既存のNSAIDに感
受性を有する喘息患者に対しても喘息誘発軽減効果を示
す。これらのCOX-2の選択的阻害剤は、平滑筋の収縮阻
害効果を示し、アルツハイマー病の治療と閉経期以後の
女性の骨粗鬆症の治療にも使用することができる。
【０００４】これに、COX-2の選択的阻害剤に関する研
究が活発に行われており、例として国際公開公報第9606
840号, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 2377(1995); An
n. Report. Med. Chem., 211(1997)等、多数の文献に基
本構造として複素環式化合物を持つCOX-2阻害剤が公知
されている。
【０００５】本発明者等は、COX-2の作用を選択的に強
力に阻害することができる新規の化合物を製造するため
に研究を重ねた結果、ジアリールベンゾピラン誘導体が
このような要求を満足させるということを発見した。
【０００６】発明の概要 従って、本発明の目的は、上記一般式(I)で示されるジ
アリールベンゾピラン(diarylbenzopyran)誘導体、また
はその薬剤学的に許容される塩を提供することにある。
【化６】 式中、Yは酸素原子または硫黄原子であり；R1とR2は互
いに同じか、または異なるものとして、個々に水素原
子、ハロゲン原子、C1〜C6の低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ
基、ニトリル基、又はカルボキシル基であり；R3はS(O)
nR5であり、ただしnは0〜2の整数であり、R5は水素原
子、C1〜C6の低級アルキル基、又はNR6R7基であり、た
だしR6とR7は、互いに同じか、または異なるものとし
て、個々に水素原子又はC1〜C6の低級アルキル基であ
り；ならびにR4はオキサゾリル 、ベンゾ[b]チエニル、
フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリ
ル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C 1 〜C 6 低
級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピ
ラジニル、又は下記の構造を有する置換基であり：
【化７】 、
【化８】 、
【化９】 、または
【化１０】 式中、R8〜R12は互いに同じか、または異なるものとし
て、個々に水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6の低級アル
キル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、3,4-メチレ
ンジオキシ基、式S(O)nR5 で表される基、式NR6R7 で表さ
れる基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボ
キシル基、アセチル基、ホルミル基であり、ただしn、R
5、R6及びR7は、上記R3によって定義されたとおりであ
り；ならびにR13は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6の
低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ
基、水酸基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル
基、またはアセチル基である。
【０００７】本発明の別の目的は、上記の一般式(I)に
記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効
な量で含むシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(cyclooxygen
ase-2 inhibitor)組成物を提供することにある。
【０００８】発明の詳細な説明 本発明のジアリールベンゾピラン(diarylbenzopyran)誘
導体、及びその薬剤学的に許容される塩は、炎症の進行
においてCOX-1より、より重要な役割をするプロスタグ
ラジンの生合成に関与するCOX-2の作用を効果的に、且
つ選択的に阻害する。
【０００９】COX-2の選択的阻害剤として有用な本発明
のジアリールベンゾピラン誘導体は、下記の一般式(I)
で表示される。
【化１１】 式中、Yは酸素原子または硫黄原子であり；R1とR2は互
いに同じか、または異なるものとして、個々に水素原
子、ハロゲン原子、C1〜C6の低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ニト
リル基、又はカルボキシル基であり；R3はS(O)nR5であ
り、ただしnは0〜2の整数であり、R5は水素原子、C1〜C
6の低級アルキル基、又はNR6R7基であり、ただしR6とR7
は互いに同じか、または異なるものとして、個々に水素
原子又はC1〜C6の低級アルキル基であり；R4は、オキサ
ゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナ
フチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフ
ラニル、ピラゾリル、C 1 〜C 6 低級アルキル基で置換され
たピラゾリル、インダニル、ピラジニル、又は下記の構
造で表される置換基であり：
【化１２】 、
【化１３】 、
【化１４】 、または
【化１５】 式中、R8〜R12は互いに同じか、または異なるものとし
て、個々に水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6の低級アル
キル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、水酸
基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、3,4-メチレンジ
オキシ基、式S(O)nR5 で表される基、式NR6R7 で表される
基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシ
ル基、アセチル基、ホルミル基であって、ただしn、
R5、R6 およびR7は、上記X及びR3において定義された通
りであり；ならびにR13は水素原子、ハロゲン原子、C1
〜C6の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコ
キシ基、水酸基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ
ル基、アセチル基である。
【００１０】また、上記の一般式(I)のジアリールベン
ゾピラン誘導体は薬剤学的に許容される塩を形成するこ
とができるのだが、これは一般的にアルカリ金属塩、酸
付加塩、又は塩基付加塩を形成することができる塩を意
味し、無毒性であるため薬剤学的に許容され得る。化合
物(I)の薬剤学的に許容される酸付加塩は、有機酸また
は無機酸から誘導されたものである。本発明において使
用される無機酸には、例えば塩酸、臭素酸、ヨード酸、
硝酸、炭酸、硫酸、またはリン酸がある。本発明で使用
される有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安
息香酸、ベンゼンスルホン酸、メチルスルホン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、またはサリチル酸がある。
【００１１】化合物(I)の薬剤学的に許容される塩基付
加塩には、Al、Ca、Li、Mg、K、Na、及びZnから誘導さ
れた金属塩、又はN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、
コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカインか
ら誘導された有機塩がある。
【００１２】本発明のジアリールベンゾピラン誘導体
(I)は、特に限定されることはないが、例えば、陣痛及
び頭痛用の鎮痛剤、又は解熱剤のような炎症関連疾病の
治療に有用である。本発明の化合物（I）は特に限定さ
れることはないが、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、
痛風性関節炎、変形性関節症のような関節炎の治療に有
用である。また、本発明の化合物（I）は、喘息、気管
支炎、生理不順、腱炎、滑液嚢炎の治療に有効であり、
かつ乾癬、湿疹、火傷、及び皮膚炎のような皮膚関連疾
病の治療にも有用である。本発明の化合物(I)はまた、
消化性潰瘍、胃炎、局所腸炎、結腸憩室炎、胃腸管出血
などの疾病の治療に有用である。また、本発明の化合物
(I)は細胞の形質転換と転移性癌の増殖を阻害して癌の
治療に利用することができる。さらに、糖尿性網膜障害
と癌性血管新生のようなシクロオキシゲナーゼが関与す
る増殖に異常を示す疾病の治療と予防に使用することが
できる。さらに、アルツハイマー病の治療に有効であ
り、骨粗鬆症の予防や緑内障の治療にも使われる。
【００１３】また、本発明の化合物(I)は、COX-2に対す
る高い活性と特異性により、非ステロイド性抗炎症剤の
代替剤として使用することができると考えられる。特
に、本発明の化合物は、低プロトロンビン血症、血友
病、又は腎臓疾患、または外科手術前の状態、抗凝固剤
を飲んだ場合のように別の出血問題を持つ凝集異常等の
胃腸関係に再発病歴を持つ患者において、代替剤として
使用することができると考えられる。
【００１４】本発明の化合物は先に説明した通り、ヒト
の疾患治療に有用に使用できること以外に、定温動物で
あるマウス、ヨーロッパイエネズミ、ウマ、ヒツジ、イ
ヌ、ネコ等の治療においても使用することができる。
【００１５】本発明の化合物（I）はさらに、従来の非
ステロイド性炎症剤中の有効成分の全てまたは一部を代
替するために使用できる。すなわち、ジアリールベンゾ
ピラン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩は、単
独で、または以下の成分の中の一つと組み合せて用いる
ことができる： (i)アセトアミノフェン(acetoaminophen)、またはフェ
ナセチンを含む、疼痛緩和剤； (ii)カフェインを含む強化剤(potentiator); (iii)H2-アンタゴニスト; (iv)水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、シメチ
コン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、
シュードフェドリン(pseudophedrine)、オキシメタゾリ
ン(oxymetazoline)、プロピルヘキセドリン(propylhexe
drine)、又はレボジオキシエフェドリン(levodesoxyeph
edrine)を含む、うっ血除去剤(decongestant); (v)コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタ
ペンタン、又はデキストラメトルファン(dextramethorp
han)を含む、鎮咳薬(antitussive); (vi)ミソプロストール、エンプロスチール(enprosti
l)、リプロスチール(riprostil)、オルノプロストール
(ornoprostol)又はロサプロストールを含む、プロスタ
グランジン； (vii)利尿薬； (viii)鎮静作用を有する、または有さない抗ヒスタミン
剤。
【００１６】本発明において、好ましい化合物（I）
は、以下の化合物の一つを含む：2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、
2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(メチルチオ)
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-メトキシ
フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン、3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、3-(2-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-(N,N-ジメチ
ルアミノ)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-(N-メチルアミ
ノ)フェニル)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
ル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、3-(3-メトキシフェニル)-2-(4-(メチル
スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-
(4-イソプロピルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-エチルフェ
ニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-トリフ
ルオロメチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-
(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2,3-ジフルオロ
フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン、3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン、3-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2,4-ジ
フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)
-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-メチルフェニル)-2-
(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4
-オン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-アセ
チルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2,4-ジメチルフェニル)-2-
(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4
-オン、3-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-カルボ
キシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-クロロ-3-フルオロフェ
ニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(メチル
スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-
(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-フルオロフェ
ニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2
-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン、3-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(N-メチル
-3-ピラゾリル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H
-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-クロロフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルス
ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ニトロフェニル)-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1
-ナフチル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(3-メチルフ
ェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン、3-(2-メチルフェニル)-2-(4-(メチル
スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-ブロモ
フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン、3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(3-クロロフ
ェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-
3-(2-オキサゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、6-フ
ルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-ベンゾ
[b]チエニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1
-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-7-
フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン、7-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-ピリジ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-ピリ
ジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、6-フルオロ-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン、7-フルオロ-3-(2-メトキシ-5-ピ
リジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン、3-((3,4-メチレンジオキシ)フェニ
ル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル）-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-
(2-チアゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(ベンゾ
フラン-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H
-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(メチルスルホニル)フ
ェニル)-3-(2-チエニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2
-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-ピラジニル)-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-メチル-5-ピリジニル)
-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン、3-(2-メトキシ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチ
ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、6
-フルオロ-3-(2-メチル-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルス
ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、6-フ
ルオロ-3-(2-メトキシ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルス
ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-
クロロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-クロロ-5-ピリジ
ニル)-6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-
4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-フルオロ-5-ピリジニ
ル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-ピリジニ
ル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、7-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-ピリジニ
ル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、3-(4-クロロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチ
ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3
-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-(4-(メチルスル
ホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-トリフルオロメチ
ル-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-フ
ルオロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(2-クロロ-3-ピリジ
ニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、3-(5-ブロモ-3-ピリジニル)-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、3-(2-フリル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-
4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(5-インダニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、3-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(4-(メチルス
ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、3-(4-
フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(ア
ミノスルホニル)フェニル)-3-(2-メチルフェニル)-4H-1
-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-3-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3,4-ジフルオロフェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホ
ニル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-
(3,4-ジクロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2
-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-クロロフェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニ
ル)フェニル)-3-(3-クロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-
クロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(ア
ミノスルホニル)フェニル)-3-((4-メチルチオ)フェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニ
ル)フェニル)-3-（(3,4-メチレンジオキシ)フェニル)-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フ
ェニル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-
フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)
-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)
フェニル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3
-メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)
-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)
フェニル)-6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-ピリジニル)-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フ
ェニル)-3-(4-メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-メトキ
シフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノ
スルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(2-メトキシ-5-ピ
リジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノス
ルホニル)フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニ
ル)-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-クロロ-5
-ピリジニル)-7-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、
2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノス
ルホニル)フェニル)-3-(2-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3
-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミ
ノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(3-ピリジニル)
-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)
フェニル)-7-フルオロ-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-
(2-クロロ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、
2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3(2-クロロ-5-ピリ
ジニル)-6-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フルオロ-5-ピリジ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホ
ニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-ピリジニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニ
ル)フェニル)-3-(2-メチル-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-
(2-メトキシ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-
(2-メトキシ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-ピリジニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニ
ル)フェニル)-3-(2-チエニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フリル)-
4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)
フェニル)-6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニ
ル)-6-フルオロ-3-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-
(4-メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-クロロ
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノス
ルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニ
ル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-
7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フル
オロ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロロ-3-
(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロ
ロ-3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-メ
トキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-メトキシ-
3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2
-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-(4-
フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-チオン、3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチ
ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオ
ン、6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチル
スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、3
-(2-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、7-フルオロ-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-チオン、3-(3-フルオロフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
チオン、3-(2-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、3-(4-メチ
ルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-チオン、3-(3-メチルフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チ
オン、3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、6-フルオ
ロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニ
ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、3-(2-クロロフェニ
ル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-チオン、3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチ
ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオ
ン、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、3-(3-クロ
ロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-チオン、3-(4-クロロフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チ
オン、3-(3-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、3-(3-クロロ-4-
フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)
-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
チオン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオ
ロ-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、2-
(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H
-1-ベンゾピラン-4-チオン、2-(4-(アミノスルホニル)
フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン
-4-チオン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-
フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、2-(4
-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-クロロフェニル)-
4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、2-(4-(アミノスルホニ
ル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-チオ
ン、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-
(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、2
-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3-ピ
リジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン。
【００１７】本発明のジアリールベンゾピラン誘導体
は、下記反応式1〜6によって製造することができる。各
反応式で、R1、R2、R3及びR4は上記で定義した通りであ
る。
【００１８】反応式1
【化１６】 ジアリールベンゾピラン誘導体を製造する第4段階の反
応を示す。第1段階において、置換されたアセトフェノ
ン(1)と置換されたアルデヒド(2)をKOH塩基性条件下で
縮合して、カルコン(3)を製造する。第2段階において、
触媒としてのI2を添加してカルコン(3)を環化し、フラ
ボン誘導体を製造する。この反応において適当な溶媒は
ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide；DMSO)であ
る。第3段階において、フラボン誘導体(4)はI2やN-ブロ
モスクシミド(N-bromosuccinimide; NBS)と反応させ3-
ハロゲン化フラボン誘導体を製造する。第4段階におい
て、置換されたフラボン誘導体(5)を、R4基に置換され
たボロン酸とパラジウム触媒条件下でクロスカップリン
グ(cross-coupling)反応させ(Synth. Commun., 11, 513
(1981))、第3位がR4基に置換されたベンゾピラン誘導
体(7)を製造する。
【００１９】反応式2
【化１７】 ジアリールベンゾピラン誘導体を製造する改変された、
第3段階反応である。第1段階において、R3がメチルチオ
基であるフラボン誘導体（4）を、リチウムジイソプロ
ピルアミド(Lithium diisopropylamide; LDA)のような
塩基存在下で-78℃でI2と反応させ(J. Chem. Soc. Perk
in Trans. I. 799 (1985))化合物(8)を製造する。第2段
階において、オキソン(oxone；パーオキシモノ硫酸カリ
ウム（potassium peroxymonosulfate)）や3-クロロパー
オキシ安息香酸(3-chloroperoxybenzoic acid; MCPBA)
で酸化し、メチルスルホニルフラボン(10)を製造する。
第3段階において、化合物(10)をボロン酸(6)とパラジウ
ム触媒条件下でクロスカップリング反応させ、ベンゾピ
ラン誘導体(11)を製造する。
【００２０】一方、化合物(11)は、下記の方法により製
造することができる：はじめに、R3がメチルチオ(MeS)
基である化合物(4)をオキソンで酸化反応してメチルス
ルホニル基が置換されたフラボン誘導体(9)を製造し；
この後、化合物(9)をI2及び（ビス（トリフルオロアセ
トキシ）ヨード化ベンゼン([Bis (trifluoro-acetoxy)
iodo] benzene; BTI)と反応させ化合物(10)を製造し；
上記第3段階反応によりベンゾピラン誘導体(11)を製造
することもできる。
【００２１】反応式3
【化１８】 ジアリールベンゾピラン誘導体を製造する、第3段階の
改変された反応である。第1段階において、R3がメチル
チオ基であるフラボン誘導体(4)を、N-ブロモスクシミ
ド(NBS)存在下にクロロホルム溶媒で還流させて、ブロ
モフラボン誘導体(12)を製造する。第2段階において、
オキソンまたはMCPBAで酸化し、メチルスルホンフラボ
ン(13)を製造する。第3段階において、化合物(13)をボ
ロン酸(6)とパラジウム触媒条件下でクロスカップリン
グ反応させ、ベンゾピラン誘導体(11)を製造した。
【００２２】反応式4
【化１９】 ジアリールベンゾピランチオン誘導体を製造する、第1
段階の反応である。ジアリールベンゾピラン誘導体をLa
wesson試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア
-2,4-ジフォスフェンタン-2,4-二硫酸塩（2,4-bis (4-m
ethoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphentan-2,4-dis
ulfide）; Org. Synth. Coll., 7, 372(1990))やP4S10
と共にトルエン溶媒下で還流させながら反応し、ベンゾ
ピランチオン誘導体(14)を製造した。
【００２３】反応式5
【化２０】 ジアリールベンゾピラン誘導体を製造する、第3段階の
反応を示す。第1段階において、化合物(5)をオキソン(o
xone)やMCPBAで酸化し、メチルスルホニルフラボン誘導
体(15)を製造する。第2段階において、フラボン誘導体
(15)を、トリフルオロ酢酸無水物(trifluoroacetic anh
ydride; TFAA)、塩素気体、アンモニア水と反応させる
ことにより、アミノスルホニルフラボン誘導体を製造す
る。第3段階において、アミノスルホニルフラボン誘導
体(16)をボロン酸(6)とパラジウム触媒条件下でクロス
カップリング反応させ、ベンゾピラン誘導体(17)を製造
した。
【００２４】反応式6
【化２１】 ジアリールベンゾピラン誘導体を製造する改変された反
応である。第1段階において、反応式5の第1段階で製造
したフラボン誘導体(15)を ボロン酸(6)とパラジウム触
媒条件下でクロスカップリング反応させ、ベンゾピラン
誘導体(18)を製造した。下記の段階で、反応式5の第2段
階と同一条件下で反応し、ベンゾピラン誘導体(17)を製
造した。
【００２５】本発明を以下の実施例及び試験例を通じて
具体的に説明するが、本発明がこれら例に限定されると
解釈されるべきではない。
【００２６】実施例1. 3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン第1段階；2'-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)カルコン 2'-ヒドロキシアセトフェノン(10.88g, 80mmol)と4-(メ
チルチオ)ベンズアルデヒド(12.16g, 80mmol)をエタノ
ール(120ml)に入れ、0℃で溶解させた後、ここにKOH(8.
96g, 2.0当量)を水(40ml)に溶解させたものをゆっくり
と滴加し、室温で24時間攪拌した。3NHCl溶液(88ml)で
酸性化させた後、CH2Cl2(100ml/回)で2回抽出した。有
機層は飽和NaCl溶液で洗浄したの後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生成された残
渣をCH2Cl2と石油エーテルで再結晶して黄色の固体の表
題化合物(42.01g, 65%)を得た。 mp：98〜100℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.94〜7.86(2H, m), 7.65〜
7.47(6H, m), 7.29〜7.25(2H, m), 7.05〜6.92(2H, m),
2.53(3H, s) IR(KBr)：2911, 1658, 1433, 1306, 1090, 1013cm-1
【００２７】第2段階：2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H
-1-ベンゾピラン-4-オン 第1段階において製造された2'-ヒドロキシ-4-(メチルチ
オ)カルコン(9.5g, 35.15mmol)とI2をジメチルスルホキ
シド(DMSO; 100ml)に溶解した後、この混合物を180℃で
30分間攪拌した。TLCで反応の完結を確認した後、得ら
れた色が濃い反応溶液を過量の氷水(約300ml)に加えて1
0分間攪拌した。この混合物から、CH2Cl2(100ml/回)で2
回抽出した後、有機層をNaS2O3溶液(100ml)と塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過して
減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2と石油エーテルで再結晶
し、明るい黄色の固体である表題化合物(7.54g, 80%)を
得た。 mp : 110〜112℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.25〜8.22(m, 1H), 7.86〜
7.83(m, 2H), 7.73〜7.66(1H, m), 7.58〜7.55(m, 1H),
7.45〜7.40(1H, m), 7.37〜7.33(2H, m), 6.83(1H,
s), 2.55(3H, s) IR(KBr)：1654, 1594, 1464, 1379, 1099cm-1
【００２８】第3段階：3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)フ
ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 上記第2段階において製造された2-(4(メチルチオ)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.20g, 0.75mmol)を
無水テトラヒドロフラン(THF; 15ml)に溶解し、15分間
攪拌しながら-78℃、アルゴン気体の存在下で2MのLDA溶
液(0.38ml, 1当量)を滴加した。ここにTHF(5ml)に溶解
したI2(0.19g, 0.75mmol)をゆっくりと滴加した。混合
物の温度を室温に上げて、12時間反応させた。反応終了
後、飽和NaS2O3溶液(100ml)に反応混合物を入れて1時間
攪拌した後、混合物をCH2Cl2(30ml/回)で2回抽出した。
その後、有機層を塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過した。ヘキサン；酢酸エチル＝
7：1の混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、淡黄色の固体の表題化合物(0.23g, 78%)を得
た。 mp：150〜152℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30〜8.27(1H, m), 7.77〜
7.74(2H, m), 7.73〜7.70(1H, m), 7.51〜7.44(2H, m),
7.38〜7.35(2H, m), 2.57(3H, s) IR(KBr)：3032, 2912, 1646, 1599, 1490, 1330, 1060,
752cm-1
【００２９】第4段階：3-ヨード-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 上記第3段階で製造された3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.34g, 0.86mmo
l)をメタノール(10ml)とTHF(10ml)の混合溶液に溶解し
た、0℃で水(10ml)に溶解したオキソン(oxone)(1.59g,
2.59mmol)を滴加した。混合物を常温で3時間攪拌した。
反応溶液をジクロロメタン(20ml/回)で2回抽出した後、
有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。この溶液を濾過して減圧濃縮
した後、結果として得られた残渣をジクロロメタンと石
油エーテルで再結晶して白色固体である表題化合物(0.3
3g, 90%)を得た。 mp：164〜165℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.33〜8.29(1H, m), 8.15〜
8.12(2H, m), 8.03〜7.99(2H, m), 7.80〜7.74(1H, m),
7.53〜7.49(2H, m), 3.16(3H, s) IR(KBr)：1643, 1470, 1301, 1151, 960, 750cm-1
【００３０】第5段階：3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-
メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン 上記第4段階で製造された3-ヨード-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.33g, 90
%)と4-フルオロベンゼンボロン酸(0.036g, 0.26mmol)を
トルエン(1ml)とエタノール(1ml)の混合溶液に溶解し、
2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.61ml)を加えた後、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.014g, 0.0
12mmol)を入れて90℃で4時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮し、ジクロロメタン(10ml)に溶解した後、水と塩水
で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この溶液を濾過、減圧濃縮して、残渣をヘキサン；
酢酸エチル＝1：1の混合物を溶離液として使用したフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、淡黄色の固体であ
る表題化合物(0.046g, 59%)を得た。 mp：208〜210℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.30(1H, m), 7.90〜
7.87(2H, d), 7.79〜7.73(1H, m), 7.62〜7.60(2H, d),
7.57〜7.54(1H, d), 7.51〜7.46(1H, m), 7.21〜7.16
(2H, m), 7.07〜7.01(2H, m), 3.07(3H, s) IR(KBr)：3017, 2922, 1640, 1509, 1468, 1378, 1290,
1230, 1155, 1142, 770cm-1
【００３１】実施例2〜21 実施例2〜21の各化合物は、実施例1の第5段階において4
-フルオロベンゼンボロン酸の代わりに適当なボロン酸
やボロン酸塩を用いたのを除いては、実施例1と同一な
過程を経て製造した。この各化合物とそれらの物理的性
質は表1に示す。
【化２２】
【００３２】
【表１】
【００３３】実施例22. 3-(3-メチルフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン第1段階：3-ブロモ-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン (4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
(0.50g, 1.86mmol)とNBS(0.36g, 2。05mmol)をCHCl3(30
ml)に溶解し、加熱し、5時間還流した。この反応混合物
を飽和NaHCO3溶液と塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4：1の混合物を使用したフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、淡黄色の固体である表題化
合物(0.60g, 93%)を得た。 mp：162〜163℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30〜8.27(1H, m), 7.84〜
7.80(2H, m), 7.74〜7.69(1H, m), 7.51〜7.43(2H, m),
7.38〜7.34(2H, m), 2.55(3H, s) IR(KBr)：1658, 1611, 1463, 1331, 1065, 753cm-1
【００３４】第2段階：3-ブロモ-2-(4-(メチルスルホニ
ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オンの代わりに上記第1段階で製造した3-ブロモ
-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ンを使用したことを除いては、実施例1の第4段階と同一
な方法で酸化反応を行い、固体状の表題化合物(0.59g,
90%)を得た。 mp：211〜213℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.34〜8.30(1H, m), 8.15〜
8.05(4H, m), 7.80〜7.74(1H, m), 7.54〜7.49(2H, m),
3.15(3H, s) IR(KBr)：1646, 1310, 1146, 1075cm-1
【００３５】第3段階：3-(3-メチルフェニル)-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オンの代わりに、3-ブロモ-2-(4-(メチル
スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.18
g, 0.47mmol)、および4-フルオロベンゼンボロン酸の代
わりにm-トリルボロン酸(0.071g, 0.52mmol)を使用した
ことを除いては、上記実施例1の第5段階と同一な方法
で、固体状の表題化合物(0.13g, 70%)を得た。 mp：178〜179℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.31〜8.29(1H, m), 7.87〜
7.84(2H, m), 7.76〜7.72(1H, m), 7.64〜7.61(2H, m),
7.56〜7.44(2H, m), 7.22〜7.06(2H, m), 6.96〜 6.93
(1H, m), 3.05(3H, s), 2.31(3H, s) IR(KBr)：2920, 1639, 1465, 1377, 1299, 1149, 771cm
-1
【００３６】実施例23. 3-(2-メチルフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン m-トリルボロン酸の代わりにo-トリルボロン酸を使用し
たことを除いては、上記実施例22の第3段階と同一な方
法で、固体状の表題化合物を得た。 mp：190〜191℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.29(1H, m), 7.86〜
7.83(2H, m), 7.79〜 7.74(1H, m), 7.60〜7.57(3H,
m), 7.51〜7.46(1H, m), 7.28〜7.26(2H, m), 7.18〜
7.16(1H, m), 7.01〜6.99(1H, m), 3.04(3H, s), 2.15
(3H, s) IR(KBr)：1618, 1376, 1324, 1156, 766cm-1
【００３７】実施例24. 3-(3-クロロフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン m-トリルボロン酸の代わりに3-クロロベンゾボロン酸を
使用したことを除いては、上記実施例22の第3段階と同
一な方法で、固体状の表題化合物を得た。 mp：195〜196℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.27(1H, m), 7.91〜
7.89(2H, m), 7.80〜 7.74(1H, m), 7.64〜7.61(2H,
m), 7.58〜7.49(2H, m), 7.31〜7.28(2H, m), 7.26〜7.
25(1H, m), 7.07〜70.5(1H, m), 3.07(3H, s) IR(KBr)：1645, 1466, 1377, 1141cm-1
【００３８】実施例25. 3-(3-フルオロフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン m-トリルボロン酸の代わりに3-フルオロベンゼンボロン
酸を使用したことを除いては、上記実施例22の第3段階
と同一な方法で、固体状の表題化合物を得た。 mp：225℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.36〜8.33(1H, m), 7.91〜
7.89(2H, m), 7.80〜 7.73(1H, m), 7.64〜7.61(2H,
m), 7.58〜7.46(2H, m), 7.34〜7.28(2H, m), 7.08〜
6.97(2H, m), 3.07(3H, s) IR(KBr)：3022, 1646, 1468, 1379, 1296, 1142, 770cm
-1
【００３９】実施例26. 3-(3-クロロ-4-フルオロフェ
ニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン m-トリルボロン酸の代わりに3-クロロ-4-フルオロベン
ゼンボロン酸を使用したことを除いては、上記実施例22
の第3段階と同一な方法で、固体状の表題化合物を得
た。 mp ：196℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.25(1H, m), 7.94〜
7.91(2H, m), 7.80〜7.75(1H, m), 7.65〜7.61(2H, m),
7.58〜7.47(2H, m), 7.34〜7.31(1H, m), 7.13〜7.01
(2H, m), 3.08(3H, s) IR(KBr)：1618, 1466, 1375, 1301, 1144, 761cm-1
【００４０】実施例27. 3-(4-クロロフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン第1段階：3-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フ
ェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)の代わり
に3-ブロモ-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン(0.1g, 0.29mmol)、および-4-フルオロベ
ンゼンボロン酸の代わりに4-クロロベンゼンボロン酸
(0.05g, 0.32mmol)を使用したことを除いては、実施例1
の第5段階と同一な方法で、固体状の表題化合物(0.02g,
20%)を得た。 mp：145〜147℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.30〜8.26(1H, m), 7.73〜
7.72(1H, m), 7.55〜7.44(3H, m), 7.33〜7.29(3H, m),
7.20〜7.12(4H, m), 2.48(3H, s) IR(KBr)：1636, 1594, 1465, 1092cm-1
【００４１】第2段階：3-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オンの代わりに3-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メ
チルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.05g,
0.12mmol)を使用したことを除いては、実施例1の第4段
階と同一な方法で、固体状の表題化合物(0.048g, 89%)
を得た。 mp：187〜188℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.28(1H, m), 7.91〜
7.89(2H, m), 7.79〜7.73(1H, m), 7.63〜7.61(2H, m),
7.57〜7.46(2H, m), 7.34〜7.27(2H, m), 7.17〜7.14
(2H, m), 3.08(3H, s) IR(KBr)：3083, 2926, 1617, 1465, 1377, 1301, 1157,
1091, 770cm-1
【００４２】実施例28. 3-(4-ブロモフェニル)-2-(4-
(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン 3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オンの代わりに3-(4-ブロモフェニル)-2-(4-(メ
チルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.06g,
0.14mmol)を使用したことを除いては、実施例1の第4段
階と同一な方法で酸化反応を行い、固体状の表題化合物
(0.059g, 90%)を得た。 mp：168〜170℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.28(1H, m), 7.92〜
7.89(2H, m), 7.77〜7.73(1H, m), 7.63〜7.46(6H, m),
7.11〜7.08(2H, m), 3.08(3H, s) IR(KBr)：3027, 2925, 1640, 1465, 1375, 1300, 1142,
772cm-1
【００４３】実施例29. 2-(4-(メチルチオ)フェニル)-
3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン
-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オンの代わりに3-ブロモ-2-(4-(メチルチ
オ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.1g,0.32mmo
l)、および4-フルオロベンゼンボロン酸の代わりに4-ト
リフルオロメチルベンゼンボロン酸(0.066g, 0.35mmol)
を使用したことを除いては、実施例1の第5段階と同一な
方法で、固体状の表題化合物(0.05g, 40%)を得た。 mp：189〜192℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.31〜8.27(1H, m), 7.77〜
7.70(1H, m), 7.61〜7.54(3H, m), 7.49〜7.43(1H, m),
7.39〜7.36(2H, m), 7.31〜7.28(2H, m), 7.15〜7.11
(2H, m), 2.48(3H, s) IR(KBr)：2870, 1663, 1425, 1295, 1010cm-1
【００４４】実施例30. 2-(4-(メチルスルホニル)フェ
ニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オンの代わりに2-(4-(メチルチオ)フェニル)-3-
(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4
-オン(0.027g, 0.065mmol)を使用したことを除いては、
実施例1の第4段階と同一な方法で酸化反応を行い、固体
状の表題化合物(0.03g, 100%)を得た。 mp：213〜216℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.33〜8.29(1H, m), 7.92
〜7.88(2H, m), 7.81〜7.75(1H, m), 7.63〜7.47(6H,
m), 7.37〜7.34(2H, m), 3.08(3H, s) IR(KBr)：2927, 1641, 1455, 1378, 1325, 1143, 1109,
1017, 771cm-1
【００４５】実施例31. 3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-
(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン第1段階：3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルチ
オ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 3-ヨード-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オンに代わりに3-ブロモ-2-(4-(メチルチ
オ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.1g,0.29mmo
l)、および4-フルオロベンゼンボロン酸の代わりに3,5-
ジクロロベンゼンボロン酸(0.067g, 0.35mmol)を使用し
たことを除いては、実施例1の第5段階と同一な方法で、
固体状の表題化合物(0.043g, 36%)を得た。 mp：198〜200℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.29〜8.25(1H, m), 7.77〜
7.70(1H, m), 7.57〜7.43(2H, m), 7.35〜7.14(5H, m),
6.94〜6.92(1H, m), 6.75〜6.74(1H, m), 2.50(3H, s) IR(KBr)：2880, 1650, 1430, 1253, 950cm-1
【００４６】第2段階：3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン 3-ヨード-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オンの代わりに3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4
-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.
04g, 0.096mmol)を使用したことを除いては、実施例1の
第4段階と同一な方法で酸化反応を行い、固体状の表題
化合物(0.02g, 47%)を得た。 mp：258〜260℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.28(1H, m), 7.97〜
7.93(2H, m), 7.81〜7.75(1H, m), 7.66〜7.62(2H, m),
7.59〜7.48(2H, m), 7.35〜7.33(1H, m), 7.11〜7.10
(2H, m), 3.08(3H, s) IR(KBr)：3011, 2920, 1628, 1580, 1453, 1373, 1305,
1299, 1155, 961, 764cm-1
【００４７】実施例32. 3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-2
-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン及び3-(4-クロロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルス
ルホニル)-フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン第1段階：2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(N-オ
キソ-3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 実施例15において製造した2-(4-(メチルスルホニル)フ
ェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
(0.2g, 0.54mmol)とMCPBA(0.18g, 0.6mmol)をCH2Cl2(20
mL)に溶解し、1.5時間還流した。反応混合物を室温で冷
却し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は
乾燥して減圧濃縮し、淡黄色の固体である表題化合物
(0.2g)を得た。 mp：231〜232℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32〜8.28(1H, m), 8.18〜
8.15(1H, m), 8.04〜8.03(1H, m), 7.99〜7.95(2H, m),
7.83〜7.76(1H, m), 7.69〜7.65(2H, m), 7.60〜7.50
(2H, m), 7.33〜7.21(2H, m), 3.11(3H, s) IR(KBr)：2923,1641,1467,1385, 1303,1261,1144,760cm
-1
【００４８】第2段階： 化合物 A；3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルス
ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 化合物 B；3-(4-クロロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルス
ルホニル)-フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(N-オキソ-3-ピ
リジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.2g, 0.51mmol)
とPOCl3(2mL)の混合物を110℃で6.5時間加熱した。過量
のPOCl3を蒸発させた後、 残渣を氷水に入れ、NH4OHで
アルカリ化し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発
させた後、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄
色の固体の表題化合物(A；0.092g, B；0.03g)を得た。 化合物A； mp：232〜233℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.31〜8.28(1H, m), 8.14
〜8.06(2H, m), 7.96〜7.93(2H, m), 7.82〜7.75(1H,
m), 7.73〜7.69(1H, m), 7.64〜7.48(4H, m), 7.42〜7.
36(1H, m), 3.09(3H, s) IR(KBr)：2920,1647,1465,1308,1140,760cm-1 化合物B； mp：235〜236℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.51〜8.49(1H, m), 8.33
〜8.29(2H, m), 7.92〜7.89(2H, m), 7.83〜7.76(1H,
m), 7.63〜7.42(5H, m), 3.06(3H, s) IR(KBr)：2925,1643,1466,1307,1145,767cm-1
【００４９】実施例33. 2-(4-(メチルスルホニル)フェ
ニル)-3-(2-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 実施例22の第2段階において製造した3-ブロモ-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
(0.5g, 1.32mmol)、及びN-メチル-2-ピロリジン(50ml)
とエタノール(1ml)中の2-トリブチルスタニルピリジン
(0.58g, 1.58mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0.15g, 0.13mmol)を、100℃で24時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル
で希釈し、セライトパッドで濾過した。5%KF水溶液で洗
浄した後、乾燥して減圧濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィーにかけて、淡黄色の固体である表題化合物
(0.27g)を得た。 mp：203〜204℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.55〜8.52(1H, m), 8.33〜
8.29(1H, m), 7.88〜7.84(2H, m), 7.79〜7.73(2H, m),
7.60〜7.55(3H, m), 7.51〜7.46(2H, m), 7.29〜7.24
(1H, m), 3.05(3H, s) IR(KBr)： 3058, 1642, 1467, 1382, 1303, 1146, 769c
m-1
【００５０】実施例34. 6-フルオロ-2-(4-(メチルスル
ホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン第1段階：5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)
カルコン 4-(メチルチオ)ベンズアルデヒドと5'-フルオロ-2'-ヒ
ドロキシアセトフェノンから、実施例1の第1段階と同一
な方法で、表題化合物を製造した。 mp：147〜148℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.92(1H, d, J=15.6Hz), 7.
61〜7.57(3H, m), 7.50(2H, d, J=15.3Hz), 7.30〜7.21
(2H, m), 7.03〜6.98(1H, m), 2.54(3H, s) IR(neat) 1640, 1573, 1482, 1359, 1170, 1097, 776cm
-1
【００５１】第2段階：6-フルオロ-2-(4-(メチルチオ)
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-4-(メチルチオ)カルコン及
びヨウ素を用いて実施例1の第2段階と同一な方法で、表
題化合物を得た。 mp : 177〜178℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.88〜7.81(3H, m), 7.59〜
7.55(1H, m), 7.45〜7.39(1H, m), 7.37〜7.33(2H, m),
6.78(1H, s), 2.55(3H, s) IR(neat) 1639, 1579, 1261,818cm-1
【００５２】第3段階：6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 6-フルオロ-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オンから、実施例1の第4段階と同一な方法
で、表題化合物を製造した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.16〜8.08(4H, m), 7.91〜
7.87(1H, m), 7.65〜7.60(1H, m), 7.51〜7.44(1H, m),
6.89(1H, s), 3.12(3H, s)
【００５３】第4段階：6-フルオロ-3-ヨード-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン(3.5g, 11mmol)、ヨウ素(2.8g, 11
mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]-ベン
ゼン(3.5g, 11mmol)をCH2Cl2(250ml)に溶解し、常温で2
4時間攪拌した。反応混合物は、飽和Na2S2O3(100ml)、
飽和NaHCO3(100ml)と塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2と石
油エーテルで再結晶し、白色固体状の表題化合物(2.5g,
71%)を得た。1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.14〜8.10(2H, m), 8.01〜
7.91(3H, m), 7.55〜7.44(2H, m), 3.15(3H, s)
【００５４】第5段階：6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン 表題化合物は6-フルオロ-3-ヨード-2-(4-(メチルスルホ
ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンとリチウム
トリメトキシ-3-ピリジニルボロン酸塩より実施例1の第
5段階と同一な方法で製造した。 mp : 233〜234℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.60〜8.54(1H, m), 8.36〜
8.28(1H, m), 7.96〜7.88(3H, m), 7.77〜7.73(1H, m),
7.62〜7.47(4H, m), 7.40〜7.34(1H, m), 3.07(3H,
s) IR(neat) 2928, 1642, 1483, 1272, 1152, 766cm-1
【００５５】実施例35. 6-フルオロ-3-(2-メチル-5-ピ
リジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)-フェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン リチウムトリメトキシ-3-ピリジニルボロン酸塩の代わ
りにリチウムトリメトキシ-2-メチル-5-ピリジニルボロ
ン酸塩を使用したことを除いては、上記実施例34の第5
段階と同一な方法で、固体状の表題化合物を得た。 mp：145〜148℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.20〜8.19(1H, m), 7.95〜
7.89(3H, m), 7.63〜7.45(5H, m), 7.23〜7.20(1H, m),
3.08(3H, s), 2.58(3H, s) IR(KBr)：2925,1613,1451,1315,1150,767cm-1
【００５６】実施例36. 3-(4-フルオロフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)-フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
チオン 実施例1において合成した3-(4-フルオロフェニル)-2-(4
-(メチルスルホニル)-フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン(0.45g, 1.14mmol)及びLawesson's試薬(0.23g, 0.5
7mmol)をトルエン(10ml)に溶解し、1時間還流した。反
応混合物を濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロ
メタン、1：1：1の混合物を溶離液として使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーで分離し、濃い緑色の固体
(0.4g, 85%)を得た。 mp：203〜205℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.67〜8.64(1H, m), 7.88〜
7.85(2H, d), 7.80〜7.75(1H,m), 7.60〜7.57(2H, d),
7.55(1H, s), 7.51〜7.46(1H, m), 7.16〜7.02(4H, m),
3.06(3H, s) IR(KBr)：2929, 1605, 1589, 1536, 1508, 1459, 1400,
1377, 1314, 1297, 1254, 1151, 833cm-1
【００５７】実施例37〜46 実施例37〜46の各化合物を、3-(4-フルオロフェニル)-2
-(4-(メチルスルホニル)-フェニル)-4H-1-ベンゾピラン
-4-オンの代わりに適当なベンゾピラノンを使用したこ
とを除いては、実施例36と同一な過程を経て合成した。
この各化合物とこれらの物理的性質は表2に示す。
【００５８】
【化２３】
【００５９】
【表２】
【００６０】実施例47. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-6-フルオロ-3-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン第1段階：3-ブロモ-6-フルオロ-2-(4-(メチルチオ)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 実施例34の第2段階において合成した6-フルオロ-2-(4-
(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(7.4
3g, 25.95mmol)及びNBS(6.93g, 38.93mmol)をCHCl3(100
ml)に溶解し、20時間還流した。得られた混合物を、飽
和NaHCO3と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム存在下
で乾燥した。得られた残渣をCH2Cl2と石油エーテルで再
結晶して、固体状の表題化合物(7.38g, 78%)を得た。 mp ：228〜229℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.93(1H. dd, J=7.8, 3.0H
z), 7.84〜7.79(2H, m),7.5〜7.50(1H, m), 7.48〜7.41
(1H, m), 7.39〜7.34(2H, m), 2.56(3H, s) IR(KBr)：1651, 1477, 1261, 1062, 823cm-1
【００６１】第2段階：3-ブロモ-6-フルオロ-2-(4-(メ
チルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 上記第1段階において合成した3-ブロモ-6-フルオロ-2-
(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
(7.3g, 19.9mmol)をCH2Cl2(700ml)に溶解し、CH2Cl2(20
0ml)に溶解したMCPBA(4.0g, 19.9mmol)を0℃で2時間滴
加した。反応溶液は、飽和Na2CO3(100ml/回)で2回洗浄
した後、有機層は水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、 得られた残渣
は酢酸エチル/ジクロロメタン、1：1の混合物を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーにかけて、固体状の表
題化合物(6.1g, 80%)を得た。 mp : 172〜174℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.05〜8.01(2H, m), 7.96〜
7.93(1H, m), 7.86〜7.82(2H, m), 7.57〜7.44(2H, m),
2.83(3H, s) IR(neat) 2988, 1657, 1481, 1275, 1261, 1081cm-1
【００６２】第3段階：2-(4-(アミノスルフェニル)フェ
ニル)-3-ブロモ-6-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 3-ブロモ-6-フルオロ-2-(4-(メチルスルフィニル)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(6.17g, 16.18mmol)を
TFAA(トリフルオロ酢酸無水物、100ml)に溶解し、2時間
還流させた。溶媒を除去し、残渣はトリエチルアミン/
メタノール溶液(50ml, 1：1)と共に蒸発させ(3回)、オ
イルを得た。このオイルを、AcOH(100ml)に溶解し、Cl2
が溶けているAcOH(50ml)を常温で加えて、2時間攪拌し
た。溶媒を除去した後、THF(100ml)を加え、生成物が得
られた。過量のNH4OH溶液を0℃で加え、反応混合物を2
時間常温で攪拌した。この混合物に水を加え、生成物を
酢酸エチル(100ml/回)で2回抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2と石
油エーテルで再結晶し、固体状の表題化合物(3.83g, 60
%)を得た。 mp：266〜267℃1 H NMR(CDCl3-MeOH-d4, 300MHz): δ8.12〜8.10(2H,
m), 8.02〜7.99(2H, m), 7.92(1H, dd, J=8.1, 3.0Hz),
7.64〜7.51(2H, m) IR(KBr)：3300, 3236, 1647, 1552, 1481, 1333, 1163,
1081, 755cm-1
【００６３】第4段階：2-(4-(アミノスルホニル)フェニ
ル)-6-フルオロ-3-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 4-フルオロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン
酸(0.056g, 0.459mmol)、および3-ヨード-2-(4-(メチル
スルホニル)-フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンの代
わりに2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-ブロモ-6-
フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.153g, 0.38mmo
l)を各々使用したことを除いては、上記実施例1の第5段
階と同一な方法で、固体状の表題化合物(0.08g, 53%)を
得た。 mp：265〜267℃1 H NMR(DMSO-d6, 300MHz): δ8.22〜8.19(2H, m), 7.96
〜7.94(2H, m), 7.82〜7.75(1H, m), 7,60(1H, d, J=8.
4Hz), 7.54(2H, bs, NH2), 7.46(1H, m), 7.32〜7.19(5
H, m) IR(KBr)：3358, 3268, 3069, 2924, 1691, 1481, 1306,
1164, 750cm-1
【００６４】実施例48〜58 実施例48〜58の各化合物は、ベンゼンボロン酸の代わり
に適当なボロン酸やボロン酸塩を使用することを除いて
は、実施例47の第4段階と同一な過程を経て合成し、実
施例52〜58の場合は、必要な出発物質である2-(4-(アミ
ノスルホニル)フェニル)-3-ブロモ-4H-1-ベンゾピラン-
4-オンは、2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オンから6-フルオロ類似体への同一の合成過程
を経て合成した。それらの各化合物とそれらの物理的性
質は表3に示す。
【００６５】
【化２４】
【００６６】
【表３】
【００６７】実施例59. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン第1段階：7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-
(メチルスルフィニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン 7-フルオロ-2-(4-(メチルチオ)フェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オンから実施例47の第1段階、第2段階の6-フ
ルオロ類似物と類似の方法を用いて合成した3-ブロモ-7
-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン(0.3g, 0.79mmol)を、3-ヨード-2-(4
-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
オンの代わりに使用したことを除いては、実施例1の第5
段階と同一な方法で合成し、表題化合物(0.26g, 82%)を
得た。1 H NMR(CDCl3,300MHz): δ8.33〜8.30(1H, m), 7.70〜
7.63(2H, m), 7.50〜7.43(2H, m), 7.61(1H, brs), 7.2
8〜7.25(1H, m), 7.23〜7.16(2H, m), 7.05〜6.99(2H,
m), 2.73(3H, s)
【００６８】第2段階：2-(4-(アミノスルホニル)フェニ
ル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン 3-ブロモ-6-フルオロ-2-(4-(メチルスルフィニル)フェ
ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンの代わりに7-フルオロ
-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルフィニル)
フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(0.18g, 0.454mmo
l)を使用したことを除いては、上記実施例47の3段階と
同一な方法で、固体状の表題化合物(0.07g, 37%)を得
た。 mp：214〜215℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.34〜8.29(1H, m), 7.88〜
7.85(2H, m), 7.55〜7.52(2H, m), 7.25〜7.15(4H, m),
7.07〜7.01(2H, m), 4.94(2H, s)
【００６９】実施例60. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン 表題化合物を、7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-
(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン
-4-オンから、実施例59の第2段階の方法に従い合成し
た。 mp：188℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.34〜8.29(1H, m), 7.87〜
7.85(2H, m), 7.59〜7.56(2H, m), 7.40〜7.32(1H, m),
7.25〜7.02(5H, m), 4.96(2H, s)
【００７０】実施例61. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン 表題化合物を、7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-
(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン
-4-オンから、実施例59の第2段階の方法に従い合成し
た。 mp：239〜240℃1 H NMR(DMSO-d6, 300MHz): δ8.26〜8.21(1H, m), 7.85
〜7.82(2H, m), 7.58〜7.55(2H, m), 7.47〜7.44(1H,
m), 7.38(2H, s), 7.36〜7.28(2H, m), 7.11〜6.97(3H,
m)
【００７１】実施例62. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-7-フルオロ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン 表題化合物を、7-フルオロ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-
2-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オンから、実施例59の第2段階の方法に従い合成し
た。 mp：190〜191℃1 H NMR(CDCl3,300MHz): δ8.33〜8.28(1H, m), 7.91〜
7.89(2H, m), 7.57〜7.54(2H, m), 7.41〜7.37(2H, m),
7.23〜7.19(2H, m), 7.00〜6.97(1H, m), 4.98(2H, s)
【００７２】実施例63. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル-6-メトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン 表題化合物を、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル-3-ブ
ロモ-6-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから、実施
例47の第4段階の方法に従い合成した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz):δ7.87(2H, m), 7.54〜7.53(2
H, m),7.51〜7.37(2H, m), 7.22〜7.00(5H, m), 4.90(2
H, s), 4.01(3H, s)
【００７３】実施例64. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-7-メトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン 表題化合物を、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-
ブロモ-7-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから、実
施例47の第4段階の方法に従い合成した。 mp : 245℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.21〜8.18(1H, m), 7.87〜
7.85(2H, m), 7.62〜7.60(2H, m), 7.22〜7.05(6H, m),
4.87(2H, s), 4.09(3H, s)
【００７４】実施例65. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン 表題化合物を、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-
ブロモ-8-クロロ-5-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ンから、実施例47の第4段階の方法に従い合成した。 mp：279〜281℃1 H NMR(DMSO-d6, 300MHz): δ7.96(1H, dd, J=9.0, 1.2
Hz), 7.79〜7.76(2H, m), 7.59〜7.42(3H, m), 7.46(2
H, bs, NH2), 7.25〜7.14(4H, m), 3.84(3H, s) IR(KBr)：3290, 3220, 1627, 1467, 1416, 1320, 1226,
1162, 1037, 815cm-1
【００７５】実施例66. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロロ-3-(4-フ
ルオロフェニル)-5-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
ン(0.03g, 0.07mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解し、0℃で1.0
MのBBr3(0.2ml)を滴加した。混合物を室温で4時間攪拌
し、CH2Cl2(10ml)で希釈した。水と塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウム下で乾燥した。粗精製物はフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、固体状の表題化合物
(0.02g, 74%)を得た。 mp：251〜252℃1 H NMR(DMSO-d6, 300MHz): δ7.93(1H, d, J=9.3Hz),
7.81〜7.78(2H, m), 7.62〜7.60(2H, m), 7.48(2H, bs,
NH2), 7.32〜7.18(5H, m) IR(KBr)：3311, 3234, 1639, 1592, 1434, 1223, 1167,
712cm-1
【００７６】実施例67. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-6-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン 表題化合物を、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-
メトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-
4-オンから、実施例66の方法に従い合成した。1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.88〜7.84(2H, m), 7.73〜
7.70(2H, m), 7.60〜7.51(3H, m), 7.45(1H, s), 7.21
〜7.16(2H, m), 7.09〜7.02(2H, m), 4.92(2H, s)
【００７７】実施例68. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベン
ゾピラン-4-チオン 表題化合物を、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-
フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-
4-オンから、実施例36の方法に従い合成した。 mp：224〜225℃1 H NMR(CDCl3, 300MHz): δ8.32(1H, dd, J=8,4, 3.0H
z), 7.85〜7.82(2H, m),7.82〜7.47(4H, m), 7.15〜7.1
1(2H, m), 7.08〜7.02(2H, m), 5.30(2H, bs, NH2) IR(KBr)：3370, 3278, 1597, 1493, 1342, 1258, 1159,
1086, 768cm-1
【００７８】実施例69. 2-(4-(アミノスルホニル)フェ
ニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-
チオン 表題化合物を、2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-
(4-フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンか
ら、実施例36の方法に従い合成した。 mp：197〜199℃1 H NMR(CDCl3-MeOH-d4, 300MHz): δ8.67〜8.63(1H,
m), 7.84〜7.75(3H, m), 7.59〜7.46(5H, m), 7.16〜7.
12(2H, m), 7.06〜7.01(2H, m) IR(KBr)：3265, 1590, 1536, 1339, 1250, 1154, 1069,
832cm-1
【００７９】試験例1 上記実施例における化合物及びインドメタシンに対し
て、COX-2及びCOX-1の阻害効能を下記の2つの方法によ
って測定した。COX-2及びCOX-1の阻害効能を表4に示
す。
【００８０】1. COX-2阻害効能評価(J. Pharmacol. Ex
p. Ther. 166, 96 (1969)) C57BL/6マウスの腹部を70%エタノールで消毒した後、腹
膜が損傷しないように注意しながら腹部の皮膚を除去し
て腹腔内に5mlの冷却したPBSを加えた後、一定時間後に
マクロファージが流出された腹腔液を注射器を用いて回
収した。集めて回収した液を1500rpmで約5分間遠心分離
して得た細胞ペレットに、ペニシリン(100ユニット/ml)
とストレプトマイシン(100mg/ml)が含まれたRPMI-1640
培地を加えて、分散させ、且つ500μMのアスピリンを処
理して細胞内に存在していたCOX-1を不活性化した。細
胞数が1×106細胞/mlになるようにした細胞懸濁液を24-
ウェルマイクロプレート(well microtiter plate)の各
ウェルに1mlずつ加え、37℃、5% CO2/95% O2の条件下で
2時間培養してマクロファージをプレートの底面に付着
させた。付着しない他の細胞はPBSで2回洗浄して除去し
た。この過程を通じて得たマクロファージの純度はディ
ファレンシャルカウンティング(differentialcounting)
により確認した。マクロファージに3%ウシ胎児血清を含
むRPMI-1640培地を加えて(普通 5×105細胞/ml)、最終
濃度が10μg/mlになるようにLPS(リポ多糖類)を処理
し、37℃、5% CO2の条件下で16時間培養した。LPSでCOX
-2を誘導した後、細胞培養液を除去してマクロファージ
をPBSで2回洗浄した。再度、各ウェルに1mlのRRPI-1640
培地を加えて、適当な濃度の試料を処理し、37℃で10分
間培養した。最終濃度が10μMになるようにアラキドン
酸を処理してさらに10分間培養した後、全ての反応上層
液を得た。反応上層液に生成されたPGE2の量はPGE2放射
性免疫分析法(PGE2 radio immuno assay)で定量した。1
00% COX-2の活性は10μMアラキドン酸処理群と非処理群
の反応上層液状のPGE2生成量の差を基準にした。
【００８１】2. COX-1阻害効能評価 マクロファージの付着時にアスピリン及びLPS前処理を
しないという点を除いては、上記COX-2阻害効能評価と
同一な方法で評価した。
【００８２】
【表４】
【００８３】試験例2 上記実施例における化合物およびインドメタシンに対
し、マウスの耳における浮腫(edama)抑制作用、及びカ
ラゲニン(carrageenan)により誘発されたマウスの足に
おける浮腫抑制作用を下記の2つの方法によって測定し
た。マウスの耳における浮腫抑制作用及びカラゲニンに
より誘発されたマウスの足（foot）における浮腫抑制作
用を表5に示す。
【００８４】1. マウスの耳における浮腫抑制作用の測
定 体重が20gであるICR系マウスの左側の耳に、適当な用量
の試料を溶解した20μlのDMSO：アセトン（1：9）混合
溶媒に溶解した後に塗布し、30分後に両側の耳に25μg
のTPA(tetradecanoylphorbol acetate)を塗布した。浮
腫阻害作用の判定は、TPA炎症誘発の5時間後、耳での中
性顆粒球の数を指標とした。中性顆粒球の数はミエロペ
ルオキシターゼ(myeloperoxidase)の活性を測定して算
出した。
【００８５】2. カラゲニンによって誘発されたマウス
の足における浮腫抑制作用の測定 体重が150〜200gであるメールスパラグ-ダウリー(Male
Sprague-Dawley)系白マウスに、適当な用量の試料を0.5
%カルボキシメチルセルロースと0.2%TWEN溶液に懸濁さ
せた溶液を経口投与した後、1時間後にマウスの右足に
カラゲニン−食塩水(carrageenan-saline)溶液0.1ml(1
%)を注射し浮腫を誘発した。カラゲニンによる浮腫誘発
の直後と3時間後、ディスプレイスメントプレシスモメ
ーター(Displacement Plethysmometer)(Ugo Basile, It
aly)で白マウスの足の容積を測定し、浮腫率を算出し
た。カラニゲン注射薬物は、カラゲニン注射の1時間前
に投与した。浮腫抑制率は下記の数学式1によって算出
された。
【００８６】
【数１】
【００８７】
【表５】
【００８８】上記表4により示されたように、本発明に
よる化合物(I)はCOX-2に対して高い選択性を持ち、COX-
2の作用を阻害させることができる。
【００８９】本発明は一つ又は複数の無毒性で薬剤学的
に許容される担体、アジュバント、希釈剤、又は他の活
性成分と共に上記一般式(I)の化合物を薬学的に有効な
量で含む、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(cyclooxygen
ase-2 inhibitor)組成物に関するもので、本発明の組成
物はオイルでもよく、又は水性媒質で溶液、懸濁液又は
乳化液の形態でもよく、又は使用する前に無菌で、且つ
発熱物質が除去された水に溶解して使用する乾燥粉末の
形態でもよく、経口用剤形、例えば皮下注射、静脈注
射、筋肉注射、胸骨内注射、座薬等の非経口剤形、又は
クリーム、ゲル、軟膏溶液、又は例えば懸濁液、口腔洗
浄剤等の局所的な剤形で製剤化することができる。
【００９０】経口用剤形の場合、本発明の組成物は薬剤
学的に許容される担体と賦形剤を用いて公知の方法で、
例えば、錠剤、トローチ剤、含糖錠剤、水性もしくは油
性懸濁液、分散可能な粉末もしくは粒子、乳剤、軟質も
しくは硬質カプセル、シロップ、エリキシルのような形
態で製剤化され、これは単位投与量で保持され、または
多用量の容器に入っている。
【００９１】経口用剤形の1つである錠剤は、錠剤の製
造に使用可能な不活性添加剤と混合された形態で本発明
の化合物を備えている。例としてはこれらに制限される
ことはないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の賦形
剤または；トウモロコシ、澱粉、アルギン酸等の粒子化
剤（pelletizing agent）；崩解剤；澱粉、ゼラチン、
アカシア等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク等の潤滑剤等である。錠剤はコーティ
ングされていない形態で用いたり、または胃腸管内の吸
収と錠剤の崩解を阻害するためにコーティングして用い
る。例えば、グリセリル-モノ-ステアリン酸塩とグリセ
リル-ジ-ステアリン酸塩等の時間阻害物質を適用しても
よい。硬質カプセルは本発明の化合物を炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、カオリン等の固体の希釈剤に混
合したものであり、軟質カプセルは本発明の化合物を水
や混合が可能なポリエチレングリコール、PEG、エタノ
ール等の溶媒とピーナッツ油、液状パラフィン、オリー
ブオイル等の油溶媒に混ぜた活性成分と混合したもので
ある。
【００９２】水溶性懸濁剤は、水溶性懸濁剤の製造に適
当な賦形剤と活性成分を一緒に混合したもので、賦形剤
としては、例えば、ソジウムカルボキシメチルセルロー
ス（sodium carboxymethyl cellulose）、メチルセルロ
ース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ゴム(gum tragacanth)、アカシアゴム(gum acacia)等の
懸濁化剤、または脂肪酸とアルキレンオキサイド（alky
lene oxide）を縮合したポリオキシエチレンステアリン
酸塩、または長い脂肪酸とアルキレンオキサイドの縮合
物であるヘプタデカエチレンオキシセタノール(heptade
caethyleneoxycetanol)、無水ヘキシトールと脂肪酸に
由来のエステル、及びエチレンオキサイドの縮合である
ポリオキシエチレンソルビトルモノオレート、または湿
潤剤、又は分散化剤等がある。水溶性の懸濁剤は防腐
剤、着色剤、香辛料、甘味料等を含む。
【００９３】油性の懸濁剤はオリーブ油、ゴマ油等の植
物性オイル、又は液状パラフィンのような鉱物性オイル
と活性成分の混合物として、例えば蜜ろう、軟化パラフ
ィン、セチルアルコール等の濃厚剤(thickening agent)
を含む。また、防腐剤、着色剤、香辛料、甘味料等を含
むが、このような組成物はビタミンCのような抗酸化剤
を加えて保存することができる。
【００９４】分散性のパウダーまたは粒子は、分散化
剤、湿潤剤、懸濁化剤、および保存剤の混合物において
活性成分を持っている。適切な分散化剤の例としては、
既に述べた湿潤剤や懸濁化剤を挙げることができる。付
加的な賦形剤は、例えば、甘味料、香辛料、着色剤等が
ある。
【００９５】油中水型乳剤は、オリーブ油のような植物
性油、または液状パラフィンのような鉱物性オイルのよ
うなオイル相と、例えば大豆レシチン(soy bean lecith
in)等の天然リン脂質または無水ヘキシトールもしくは
脂肪酸エステルに由来のソルビタンモノオレート、また
は無水ヘキシトールと脂肪酸に由来のエステルとエチレ
ンオキサイドと縮合したリオキシエチレンソルビトルモ
ノオレートなどの乳化剤との混合物である。
【００９６】シロップとエリキシルは、グリセロール、
プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース等の
甘味料と共に活性成分を混合したものである。
【００９７】非経口型剤形は、滅菌された注射可能な溶
液、または無毒性の薬学的に許容される希釈剤もしくは
溶媒、例えば、1,3-ブタンジオールに活性成分を懸濁さ
せた懸濁液の形態で注射する。使用可能な賦形剤や溶媒
には水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液
がある。また、エタノール、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコールのような共溶媒を使用するこ
とができる。また、虫激非揮発性オイル(bland fixed o
il)を慣習的に溶媒、あるいは懸濁溶媒に使用すること
ができる。このような目的で混ぜる無刺激非揮発性オイ
ルは、合成モノ−、ジ−グリセリドとして用いる。ま
た、オレイン酸のような脂肪酸を注射用の製剤の製造に
用いることができる。座薬の形態は薬物を、常温では固
体であったものが直腸内の温度では溶けるような適切な
無刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレン
グリコールを混合し、製剤化した後、直腸に投与する。
【００９８】局所的な剤形は、一般的に薬剤学的な担
体、補助溶媒、乳化剤、透過促進剤、保存剤、および緩
和剤から構成されている。
【００９９】本発明の組成物を用いて疾患を治療する場
合、活性成分である化合物(I)の用量は、患者の年齢、
体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄
速度、薬物併用、治療する間の疾病の程度等により異な
るが、疾病により0.01〜140mg/1kg(体重)/日の範囲で使
用することができ、患者当たり0.5mg〜7gで使用するこ
とができる。例えば、炎症は本発明の組成物を0.01〜50
mg/1kg(重量)で投与したり、または患者当たり0.5mg〜
3.5gを投与し、効果的に治療することができる。
【０１００】一方、一種類の剤形を決定するために担体
物質と混合する本発明の化合物の量は、投与経路の方式
と治療する患者によって変わる。例えば、ヒトに経口投
与を目的とする剤形は、5〜95%の各担体物質と、0.5mg
〜5gの活性成分を含み、ヒトに非経口投与を目的とする
剤形は、5〜99%を占める担体物質と0.1mg〜2.5gの活性
成分を含むようになる。
【０１０１】上記の詳細な説明は、例示のためのもので
あり、 本発明の目的及び範囲から逸脱することなし
に、変更及び変化させることが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 7/04 7/04 11/00 11/00 11/06 11/06 15/12 15/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/04 25/04 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 407/04 407/04 409/04 409/04 (72)発明者 ノー ミン−ソー 大韓民国 ソウル グロ−ク シェオン ワン−ドン 210−１ (72)発明者 ハ ジュン−ヨン 大韓民国 キュンギ−ド ヨンギン−シ キヘウン− エウプ ボラ−リ 314 −１ (72)発明者 チョイ ジン キュー 大韓民国 スウォン−シ パルダル−ク ヤントン−ドン ホワンゴル ジュコ ン アパートメント 130−302 (72)発明者 リム キュン ミン 大韓民国 スウォン−シ パルダル−ク ヤントン−ドン バイオクジェクゴル ジュコン アパートメント 838− 1004 (72)発明者 キム ジン クワン 大韓民国 ソウル ドンジャク−ク ノ ーリャンジン−１−ドン 84−50 (72)発明者 カン ソン−ホワ 大韓民国 ソウル ソチョー−ク ヤン ジャエ−１−ドン 17−20 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/26 A61K 31/352 A61K 31/36 A61K 31/381 A61K 31/4155 A61K 31/4433 A61P 1/00 A61P 1/04 A61P 7/04 A61P 11/00 A61P 11/06 A61P 15/12 A61P 17/00 A61P 17/06 A61P 19/02 A61P 19/10 A61P 25/04 A61P 25/28 A61P 27/02 A61P 27/06 A61P 29/00 A61P 35/00 A61P 42/00 C07D 405/04 C07D 407/04 C07D 409/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(Ｉ)の化合物またはその薬学
    的に許容される塩： 【化１】 上記式中、 Yは酸素原子又は硫黄原子であり； R1とR2は互いに同じか異なるものとして、個々に水素原
    子、ハロゲン原子、C1〜C6の低級アルキル基、トリフル
    オロメチル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ニト
    リル基又はカルボキシル基であり、 R3は式S(0)nR5で表される基であり、式中、nは0〜2の整
    数であり、 R5は水素原子、C1〜C6の低級アルキル基又は式NR6R7で
    表される基であり、 式中、R6とR7は互いに同じか異なるものとして、個々に
    水素原子又はC1〜C6低級アルキル基であり；且つ R4はオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チ
    エニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリ
    ル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1〜C6低級アルキル
    基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、
    または次の構造で表される置換基である： 【化２】 【化３】 【化４】 または 【化５】 上記式中、R8〜R12は互いに同じか異なるものとして、
    個々に水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6低級アルキル
    基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、水酸基、ヒ
    ドロキシアルキル基、ニトロ基、3,4-メチレンジオキシ
    基、式S(0)nR5で表される基、式NR6R7で表される基、ト
    リフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、
    アセチル基またはホルミル基であり、 式中、n、R5、R6及びR7は上記R3において定義された通
    りであり；且つ 上記式中、R13は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6低級
    アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、水
    酸基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基または
    アセチル基である。
  2. 【請求項２】 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-
    フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(メチルチオ)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-2-(4-(メチルス
    ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-(N-メチルアミノ)フェニル)-2-(4-メチルスルホニ
    ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-トリフルオロ
    メトキシフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-イソプロピルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-エチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-トリフルオロ
    メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-アセチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,4-ジメチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フォルミルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-カルボキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-2-(4-(メチルスル
    ホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-(4-(メチルス
    ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(N-メチル-3-ピラゾリル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ニトロフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1-ナフチル)-4H
    -1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-ブロモフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-オキサゾリ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスル
    ホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-7-フルオロ-2-(4-(メチル
    スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 7-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 7-フルオロ-3-(2-メトキシ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチ
    ルスルホニル)フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-((3,4-メチレンジオキシ)フェニル)-2-(4-(メチルス
    ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-チアゾリル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-チエニル)-4H
    -1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-ピラジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-メチル-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-メトキシ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニ
    ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-3-(2-メチル-5-ピリジニル)-2-(4-(メチル
    スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-3-(2-メトキシ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチ
    ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-6-フルオロ-2-(4-(メチル
    スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-フルオロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニ
    ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチ
    ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 7-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチ
    ルスルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-クロロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-(4-(メチルスル
    ホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-トリフルオロ
    メチル-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-フルオロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニ
    ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-クロロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(5-ブロモ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-フリル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4H-1
    -ベンゾピラン-4-オン、 3-(5-インダニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(4-(メチルス
    ルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-メチルフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-
    ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3,4-ジフルオロ
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-クロロ-3-フ
    ルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-クロロ-4-フ
    ルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3,4-ジクロロフ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-クロロフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-クロロフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-クロロフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-((4-メチルチオ)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-((3,4-メチレン
    ジオキシ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-メチルフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-メトキシフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(2-
    フルオロ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-メチルフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-メトキシフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(2-
    メトキシ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-メトキシフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-クロロ-5-ピ
    リジニル)-7-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3,5-ジフルオロ
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-クロロ-5-ピ
    リジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-クロロ-5-ピ
    リジニル)-6-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フルオロ-5-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(2-
    フルオロ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-メチル-5-ピ
    リジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-メトキシ-5-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(2-
    メトキシ-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-チエニル)-4H
    -1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フリル)-4H-1
    -ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-フェ
    ニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    クロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(3-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(2-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3,4
    -ジクロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロロ-3-(4-フ
    ルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-
    オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロロ-3-(4-フ
    ルオロフェニル)-5-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
    ン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-メトキシ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-メトキシ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-(4
    -フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-
    ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスル
    ホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 7-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-トリフルオロ
    メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-クロロフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-
    ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオンからなる群よ
    り選択される請求項1記載の化合物(Ｉ)またはその薬学
    的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-
    フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-トリフルオロ
    メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-アセチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(N-メチル-3-ピラゾリル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ニトロフェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(1-ナフチル)-4H
    -1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 3-(2-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホ
    ニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-ブロモフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(3-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-ピリジニル)-
    4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-
    ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-チエニル)-4H
    -1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-メチル-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-メトキシ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニ
    ル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 6-フルオロ-3-(2-メチル-5-ピリジニル)-2-(4-(メチル
    スルホニル)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(2-クロロ-5-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(4-クロロ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-トリフルオロ
    メチル-5-ピリジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 3-(5-ブロモ-3-ピリジニル)-2-(4-(メチルスルホニル)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-
    ベンゾピラン-4-オン 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(3,4-ジクロロフ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-((4-メチルチオ)
    フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-((3,4-メチレン
    ジオキシ)フェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(2-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-メトキシフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-フェ
    ニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    メチルフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    クロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(3-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(2-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-フルオロ-3-(3,4
    -ジクロロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロロ-3-(4-フ
    ルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-
    オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-8-クロロ-3-(4-フ
    ルオロフェニル)-5-メトキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オ
    ン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-メトキシ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-7-メトキシ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-(4
    -フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニル-4H-1-
    ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-メチルフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フ
    ェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 3-(3-クロロフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニ
    ル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-3-(4-フルオロフェ
    ニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオン、 2-(4-(アミノスルホニル)フェニル)-6-フルオロ-3-(4-
    フルオロフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-チオンからな
    る群より選択される請求項1記載の化合物(Ｉ)またはそ
    の薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 請求項1乃至3のいずれか一項記載の化合
    物を治療的有効量含む、炎症性疾患を治療するための薬
    学的組成物。
  5. 【請求項５】 請求項1乃至3のいずれか一項記載の化合
    物を治療的有効量含む、炎症関連疾患を治療するための
    薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 請求項1乃至3のいずれか一項記載の化合
    物を治療的有効量含む、シクロオキシゲナーゼ-2媒介性
    疾患を治療するための薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 請求項1乃至3のいずれか一項記載の化合
    物を治療的有効量含む、非ステロイド性抗炎症剤に感受
    性の疾患を治療するための薬学的組成物。
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