JP2003531194A - プロスタグランジンｅ阻害薬としてフェニルおよびビアリール誘導体を用いる治療方法および該方法に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であって、そのプロスタグランジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量で、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物患者に投与する段階を有する方法を包含するものである。新規な化合物も開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、プロスタグランジン介在疾患の治療方法に関する。詳細にはその化
合物は、Ｅ型プロスタグランジン類の疼痛および炎症効果の拮抗薬である。さら
に好ましい化合物が含まれる。

【０００２】 （背景技術） ２つの総説論文に、プロスタノイド受容体の特性決定および治療上の関連性な
らびに最も一般的に使用される選択的作働薬および拮抗薬について記載されてい
る（エイコサノイド類：Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco,
Samuelsson, MacloufおよびVelo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 1
4, 137-154 and Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14,
83-87）。ある論文では（The British Journal of Pharmacology （1994, 112,
735740）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄において、Ｅ
Ｐ１受容体サプタイプを介して異痛を、そしてＥＰ２およびＥＰ３受容体を介し
て痛覚過敏を起こすことが示唆されている。

【０００３】 そこで、プロスタグランジンＥ受容体サプタイプが依存していると考えられる
選択的プロスタグランジンのリガンド、作働薬または拮抗薬は、従来の非ステロ
イド系抗炎症薬と同様の抗炎症、解熱および鎮痛特性を有し、さらにはホルモン
誘発子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロ
オキシゲナーゼ阻害薬であるＮＳＡＩＤ類の機序に基づく副作用の一部を誘発す
る能力が低い。詳細にはその化合物は、消化管毒性の可能性が低く、腎臓副作用
の可能性が低く、出血回数に対する効果が小さく、アスピリン感受性喘息患者に
おける喘息発作を誘発する能力が低い。

【０００４】 米国生理学学会（The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-
294)）では、研究によってラットにおけるＰＧＥ２誘発高体温に、主としてＥＰ
１受容体が介在していることが示唆されている。国際特許出願ＷＯ ９６／０６
８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ ９６／１１９０２（１９９６年４月２５
日）およびＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）には、プロスタグラ
ンジン介在疾患の治療に有用な化合物が開示されている。

【０００５】 （発明の開示） プロスタグランジンＥ介在疾患の治療または予防方法であって、そのような治
療または予防を必要とする哺乳動物患者に対して、下記式Ｉの化合物を投与する
段階を有する方法が記載されている。

【０００６】

【化４】 式中、 Ｒは下記で定義のＡｒ基であり； Ｒ^１は、水素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｘ（ＣＨ_２ ）_ｐＡｒまたは２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ基であり
； Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｘ Ｓ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ
）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｘ ＣＯ_２Ｒ^４またはＣ_１−６アルキルによって置換されていても良いテトラゾール
−５−イルであり； Ｒ^３は、Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＡｒもしくはＸ（ＣＨ_２）_ｐＲ^４または下記式（ａ）
の基であり；

【０００７】

【化５】 Ａｒは下記式（ｂ）または（ｃ）の基であり；

【０００８】

【化６】

【０００９】 またはＡｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサ
ゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジニルであり；それらはいずれも未
置換であるか１以上のＲ^７もしくはＲ^８基によって置換されていても良く； ＡはＣ＝Ｏまたは（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｍであり；各Ｂは独立に、−ＣＨ_２−また
は−Ｏ−であり； Ｒ^４は、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^５は、水素またはＣ_１−１０アルキルもしくはＡｒであり、後者２つはいず
れも未置換であるか１個もしくは２個のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、水酸基、ＸＣ_１−５ア
ルキル、Ｃ_１−５アルキル、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキルで置換されていても良い
テトラゾール−５−イルであるか、あるいはＲ^５はＮ（Ｒ^４）_２であり； Ｒ^６は、水素、Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ（ＣＯ）ＸＲ^１１ 、ＰＯ_３（Ｒ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１０、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ
ＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^１１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｎ
（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１１）Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ^４）_２、ＯＲ^４またはＣ_１−６アルキルで置換されていても良いテトラゾリル
であり； Ｒ^７およびＲ^９は独立に、水素、Ｒ^１０、ＯＨ、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｓ（Ｏ
）_ｑＲ^１０、Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨＣＯＲ^４ 、Ｒ^１２ＣＯ_２Ｒ^１１、−Ｘ−Ｒ^１３−Ｙ、−Ｘ（ＣＲ^４）_ｐＯＲ^４、Ｓ（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｐＸ−Ｒ^１３、−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１１Ｓ
Ｏ_２Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＸＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０またはＸ（ＣＨ_２）_ｐＲ^６ であり；Ｘ（ＣＨ_２）_ｑＲ^６内の各メチレン基は、未置換であるか１個もしく
は２個の−（ＣＨ_２）_ｐＡｒ基によって置換されていても良く； Ｒ^８は、水素、Ｒ^１０、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｎ（
Ｒ^４）_２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ^４であり；前記のＣ_１−５アル
コキシは未置換であるかＯＨ、メトキシもしくはハロゲンによって置換されてい
ても良く； Ｒ^１０は、水素、Ａｒ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− １０} アルキニルであり；これらはいずれも、未置換であるか１以上のＯＨ、ＣＨ_２ ＯＨ、Ｎ（Ｒ^４）_２またはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ｒ^１０はＮ（Ｒ^４）_２であり； Ｒ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− ８} アルキニルであり；これらはいずれも、未置換であるか１以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ^４ ）_２、ＣＯ_２Ｒ^１４、ハロゲンまたはＣ_１−５アルキルによって置換されてい
ても良く；あるいはＲ^１１は（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり； Ｒ^１２は、２価のＡｒ、Ｃ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_２−１０ アルケニレン、Ｃ_２−１０アルキニレンであり；これらはいずれも、未
置換であるか１以上のＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（Ｒ^４）_２またはハロゲンによって
置換されていても良く； Ｒ^１３は、結合、いずれも直鎖もしくは分岐であることができるＣ_１−１０ア
ルキレン、Ｃ_１−１０アルケニレン、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_１−１０アル
キニレンまたはフェニレンであり；それらはいずれも未置換または１以上のＯＨ
、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く； Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−７アル
キニルであり； Ｘは、（ＣＨ_２）_ｐ、Ｏ、ＮＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｐであり； Ｙは、ＣＨ_３またはＸ（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり； ｑはゼロ、１または２であり； ｐは０〜６の整数であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１〜４であり； ｘは０〜４であり； ｙは１または２であり； 点線は、結合が存在することで単結合または二重結合を表しても良いことを示
している。

【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の１態様では、プロスタグランジンＥ 介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物患者に対して、下記
式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が記載されている。

【００１１】

【化７】 式中、 Ｒは下記で定義のＡｒ基であり； Ｒ^１は、水素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｘ（ＣＨ_２ ）_ｐＡｒまたは２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ基であり
； Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｘ Ｓ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ
）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｘ ＣＯ_２Ｒ^４またはＣ_１−６アルキルによって置換されていても良いテトラゾール
−５−イルであり； Ｒ^３は、Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＡｒもしくはＸ（ＣＨ_２）_ｐＲ^４または下記式（ａ）
の基であり；

【００１２】

【化８】 Ａｒは下記式（ｂ）または（ｃ）の基であり；

【００１３】

【化９】

【００１４】 またはＡｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサ
ゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジニルであり；それらはいずれも未
置換であるか１以上のＲ^７もしくはＲ^８基によって置換されていても良く； ＡはＣ＝Ｏまたは（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｍであり；各Ｂは独立に、−ＣＨ_２−また
は−Ｏ−であり； Ｒ^４は、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^５は、水素またはＣ_１−１０アルキルもしくはＡｒであり、後者２つはいず
れも未置換であるか１個もしくは２個のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、水酸基、ＸＣ_１−５ア
ルキル、Ｃ_１−５アルキル、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキルで置換されていても良い
テトラゾール−５−イルであるか、あるいはＲ^５はＮ（Ｒ^４）_２であり； Ｒ^６は、水素、Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ（ＣＯ）ＸＲ^１１ 、ＰＯ_３（Ｒ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１０、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ
ＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^１１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｎ
（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１１）Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ^４）_２、ＯＲ^４またはＣ_１−６アルキルで置換されていても良いテトラゾリル
であり； Ｒ^７およびＲ^９は独立に、水素、Ｒ^１０、ＯＨ、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｓ（Ｏ
）_ｑＲ^１０、Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨＣＯＲ^４ 、Ｒ^１２ＣＯ_２Ｒ^１１、−Ｘ−Ｒ^１３−Ｙ、−Ｘ（ＣＲ^４）_ｐＯＲ^４、Ｓ（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｐＸ−Ｒ^１３、−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１１Ｓ
Ｏ_２Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＸＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０またはＸ（ＣＨ_２）_ｐＲ^６ であり；Ｘ（ＣＨ_２）_ｑＲ^６内の各メチレン基は、未置換であるか１個もしく
は２個の−（ＣＨ_２）_ｐＡｒ基によって置換されていても良く； Ｒ^８は、水素、Ｒ^１０、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｎ（
Ｒ^４）_２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ^４であり；前記のＣ_１−５アル
コキシは未置換であるかＯＨ、メトキシもしくはハロゲンによって置換されてい
ても良く； Ｒ^１０は、水素、Ａｒ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− １０} アルキニルであり；これらはいずれも、未置換であるか１以上のＯＨ、ＣＨ_２ ＯＨ、Ｎ（Ｒ^４）_２またはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
Ｒ^１０はＮ（Ｒ^４）_２であり； Ｒ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− ８} アルキニルであり；これらはいずれも、未置換であるか１以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ^４ ）_２、ＣＯ_２Ｒ^１４、ハロゲンまたはＣ_１−５アルキルによって置換されてい
ても良く；あるいはＲ^１１は（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり； Ｒ^１２は、２価のＡｒ、Ｃ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_２−１０ アルケニレン、Ｃ_２−１０アルキニレンであり；これらはいずれも、未
置換であるか１以上のＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（Ｒ^４）_２またはハロゲンによって
置換されていても良く； Ｒ^１３は、結合、いずれも直鎖もしくは分岐であることができるＣ_１−１０ア
ルキレン、Ｃ_１−１０アルケニレン、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_１−１０アル
キニレンまたはフェニレンであり；それらはいずれも未置換または１以上のＯＨ
、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く； Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−７アル
キニルであり； Ｘは、（ＣＨ_２）_ｐ、Ｏ、ＮＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｐであり； Ｙは、ＣＨ_３またはＸ（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり； ｑはゼロ、１または２であり； ｐは０〜６の整数であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１〜４であり； ｘは０〜４であり； ｙは１または２であり； 点線は、結合が存在することで単結合または二重結合を表しても良いことを示
している。

【００１５】 特に興味深い本発明の１実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療また
は予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロ
スタグランジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投
与する段階を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が （１）リウマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および
頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびく
じき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関
節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化
学性損傷などの火傷、日焼け、手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患お
よび自己免疫疾患に関連する疼痛、発熱または炎症； （２）細胞悪性形質転換または転移腫瘍成長； （３）糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生； （４）月経困難症、早産、喘息または好酸球関連障害に関連するプロスタノイ
ド誘発平滑筋収縮； （５）アルツハイマー病； （６）緑内障； （７）骨損失； （８）骨粗鬆症； （９）骨形成促進； （１０）ページェット病； （１１）消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎その他の消化
管病変における細胞保護； （１２）ＧＩ出血および化学療法を受けている患者； （１３）低プロトロンビン血症、血友病および他の出血問題から選択される凝
血障害； （１４）腎臓疾患； （１５）血栓症； （１６）閉塞性血管疾患； （１７）予備手術；および （１８）抗凝血 からなる群から選択される方法である。

【００１６】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が、リウマチ熱、インフルエンザその
他のウィルス感染、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困難症
、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびくじき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関
節リウマチなどの関節炎、退行性骨関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎
炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化学性損傷などの火傷、日焼け、手術および
歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患および自己免疫疾患に関連する疼痛、発熱ま
たは炎症からなる群から選択される方法である。

【００１７】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が、月経困難症に関連する疼痛、発熱
または炎症である方法である。

【００１８】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記化合物を他の薬剤または成分と同時投与する方法である。

【００１９】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記化合物を、 （１）アセトアミノフェン、フェナンセチン、アスピリン、麻酔剤から選択さ
れる鎮痛剤； （２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬または従来の
非ステロイド系抗炎症薬； （３）カフェイン； （４）Ｈ_２−拮抗薬； （５）水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム； （６）シメチコン； （７）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（
pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファ
ゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエ
フェドリンから選択される鬱血除去薬； （８）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよび右旋
性メトルファンから選択される鎮咳薬； （９）ミソプロストール（misoprostol）、エンプロスティル（enprostil）、
リオプロスティル（rioprotil）、オルノプロストール（ornoprostol）およびロ
サプロストール（rosaprostol）から選択される別のプロスタグランジンリガン
ド；利尿剤；ならびに （１０）鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤 からなる群から選択される別の薬剤または成分と同時投与する方法である。Ｃ
ＯＸ−２阻害薬の例は、米国特許５４７４９９５号；５６３３２７２号および５
４６６８２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ
９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１およびＷＯ９５／００５１に開示され
ている。

【００２０】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記化合物をシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬
または従来の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する方法である。

【００２１】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記化合物を、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびケト
プロフェンからなる群から選択される従来の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与
する方法である。

【００２２】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階
を有し、前記化合物を、ロフェコキシブ（rofecoxib）およびセレコキシブ（cel
ecoxib）から選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症
薬と同時投与する方法である。

【００２３】 本明細書に記載の方法において有用な化合物および化学種の好ましい小群が、
ＷＯ ９６／３０３５８（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されて
いる。

【００２４】 プロスタグランジン介在の疾患または状態を治療する上で用いられる別の好ま
しい化学種には、以下のものなどがある。

【００２５】

【表４】

【００２６】

【表５】

【００２７】

【表６】

【００２８】 スルホンアミド基を有する代表的な化合物を以下に示す。

【００２９】

【表７】

【００３０】 Ｑｎ＝７−クロロ−キノル−２−イル ２−Ｐｈ−Ｅｔ−ＳＭｅ＝２−フェニルエチルチオメチル ３−（３−Ｍｅ−Ｐｈ−オキシ）Ｐｒ−オキシ＝３−（３−メチルフェノキシ
）プロピル−１−オキシ。

【００３１】

【表８】

【００３２】 定義 以下の定義は、下記に示した意味を有する。

【００３３】 Ａｃ＝アセチル、 ＡＩＢＮ＝２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、 Ｂｎ＝ベンジル、 ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、 ＤＩＰＨＯＳ＝１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、 ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、 ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩、 Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、 ＨＢＢＳ＝ハンクス液、 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ′−［２−エタン
スルホン酸］ Ｈｅｘ＝ヘキサン、 ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、 ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド、 ＬＰＳ＝リポ多糖、 ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、 ＭＥＳ＝２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、 Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、 ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、 ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、 ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬、 ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム、 ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム、 Ｐｈ＝フェニル、 ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、 ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、 ｒ．ｔ．＝室温、 ｒａｃ．＝ラセミ、 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、 Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフル、 ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、 Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル、 ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート、 Ｃ_３Ｈ_５＝アリル。

【００３４】 アルキル基略称 Ｍｅ＝メチル、 Ｅｔ＝エチル、 ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、 ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、 ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、 ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、 ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、 ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル、 ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、 ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、 ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、 ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。

【００３５】 アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖、分岐および環状
の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。

【００３６】 「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」および「低級アルキル」を含
むものであり、２０個以下の炭素原子を有する炭素断片を包含するものである。
アルキル基の例としては、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジ
メチル−４−プロピルノニルなどがある。

【００３７】 「低級アルキル」は「低級シクロアルキル」を含むものであり、炭素原子数１
〜７個のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルなどがある。

【００３８】 「シクロアルキル」は「低級シクロアルキル」を含むものであり、炭素原子数
３〜１２個の１以上の環を有する炭化水素であって、総炭素原子数が２０以下の
炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル（aldamantyl）、シクロドデシルメチ
ル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。

【００３９】 「低級シクロアルキル」は、炭素原子数３〜７個の１以上の環を有する炭化水
素であって、総炭素原子数が７個以下である炭化水素を意味する。低級シクロア
ルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２
−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イルなどがある。

【００４０】 「アルケニル」という用語は、「シクロアルケニル」および「低級アルケニル
」を含むものであり、炭素原子数２〜２０のアルケニル基を意味する。アルケニ
ル基の例としては、アリル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イルな
どがある。

【００４１】 「低級アルケニル」は「低級シクロアルケニル」を含むものであり、炭素原子
数２〜７のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例としては、ビニル、
アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニ
ル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。

【００４２】 「シクロアルケニル」は「低級シクロアルケニル」を含むものであり、炭素原
子数３〜１２の環を含み、構造のいずれの箇所にもアルケニル二重結合が存在し
得る炭素原子数３〜２０のアルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例と
しては、シクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−ビニルア
ダマント−１−イル、５−メチレン−ドデク−１−イルなどがある。

【００４３】 「低級シクロアルケニル」は、炭素原子数３〜７の環を含み、構造のいずれの
箇所にもアルケニル二重結合が存在し得る炭素原子数３〜７のアルケニル基を意
味する。低級シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン−１−イル、シクロ
ヘキセン−３−イル、２−シクロペンチルエテン−１−イルなどがある。

【００４４】 「アルキニル」という用語は、「シクロアルキニル」および「低級アルキニル
を含むものであり、炭素原子数２〜２０のアルキニル基を意味する。アルキニル
基の例には、エチニル、２−ペンタデシン−１−イル、１−エイコシン−１−イ
ルなどがある。

【００４５】 「低級アルキニル」は「低級シクロアルキニル」を含むものであり、炭素原子
数２〜７のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例には、エチニル、プ
ロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。

【００４６】 「シクロアルキニル」は「低級シクロアルキニル」を含むものであり、炭素原
子数３〜２０の環を有する炭素原子数５〜２０のアルキニル基を意味する。アル
キニル三重結合はその基のどの箇所にあっても良い。ただし、それが環内にある
場合には、そのような環は１０員以上のものでなければならない。シクロアルキ
ニルの例には、シクロドデシン−３−イル、３−シクロヘキシル−１−プロピン
−１−イルなどがある。

【００４７】 「低級シクロアルキニル」とは、炭素原子数３〜５の環を有する炭素原子数５
〜７のアルキニル基を意味する。低級シクロアルキニルの例としては、シクロプ
ロピルエチニル、３−（シクロブチル）−１−プロピニルなどがある。

【００４８】 ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどがある。

【００４９】 特定の分子における置換基の定義は、その分子での他の箇所での定義から独立
であるものとする。

【００５０】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の不斉中心を有することから、ジア
ステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能
なジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および分割されたもの、エナンチ
オマー的に純粋な形そしてそれらの製薬上許容される塩を包含するものである。

【００５１】 本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りが
ない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。

【００５２】 塩 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの医薬的に
許容される塩を含むものであり、場合により医薬的に許容される担体および場合
により他の治療成分を含むこともできる。「医薬的に許容される塩」という用語
は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される無毒性塩基から製造され
る塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩
、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第
二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある
。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基か
ら誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然置換アミンを含む置換
アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギ
ニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン
、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプ
ロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。

【００５３】 本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬的に許容
される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン
酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

【００５４】 以下に記載の治療方法についての議論では、式Ｉの化合物について言及する場
合、それは医薬的に許容される塩も含むことは明らかであろう。

【００５５】 用量範囲 式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療
対象の状態の性質および重度、ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経
路に応じて変動するものである。それはまた、個々の患者の年齢、体重、全身の
健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤併用および応答に応じても変
動する。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ
、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量とする。他方、場合
によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。

【００５６】 担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、処置
を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒト
の経口投与用の製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料との混合で、活性薬剤約０
．５ｍｇ〜５ｇを含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９５
％で変動し得る。単位製剤は概して、有効成分約１ｍｇ〜約２ｇ、代表的には２
５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００
ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。

【００５７】 医薬組成物 プロスタノイド介在疾患の治療において、式Ｉの化合物は、従来の無毒性で医
薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、局所投
与、非経口投与、吸入噴霧または直腸投与することができる。本明細書で使用さ
れる非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射あるいは
インフュージョン法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、
イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において
有効である。

【００５８】 上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系
もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とするこ
とができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれか
の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬
的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造
に好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有す
る。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスタ
ーチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン
もしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティング
とすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消
化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって
持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料
は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に
記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成すること
もできる。

【００５９】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの水混和性溶媒ま
たは例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上
記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。

【００６０】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００６１】 油系懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香
味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【００６２】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述し
たものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させ
ることができる。

【００６３】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。

【００６４】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、
例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非経口的に許容される希釈
剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可
能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウ
ム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コールなどの共溶媒も使用可能である。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁
媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリ
セリド等のいかなる銘柄の固定油も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には
、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。

【００６５】 式Ｉの化合物は、その薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる
。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、
直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混和する
ことで調製することができる。そのような材料には、カカオバターおよびポリエ
チレングリコール類がある。

【００６６】 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁
液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含む
ものとする）。局所製剤は通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存
系および皮膚緩和剤からなるものとすることができる。

【００６７】 用途 式Ｉの化合物は、プロスタグランジン受容体と相互作用することができること
から、哺乳動物、特にヒト患者においてプロスタグランジンによって引き起こさ
れる望ましくない症状を予防または改善する上で有用である。このプロスタグラ
ンジン作用の類似作用または拮抗は、その化合物およびその化合物の医薬組成物
が、哺乳動物、特にヒトにおいて、リウマチ熱、インフルエンザその他のウィル
ス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困
難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびくじき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢
性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関節症（骨関節炎）、痛風および強直性
脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化学性損傷などの火傷、日焼け、手術お
よび歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患および自己免疫疾患に関連する疼痛、発
熱および炎症を治療、予防または改善する上で有用であることを示している。さ
らにそのような化合物は、細胞悪性形質転換および転移腫瘍成長を阻害できるこ
とから、含治療において用いることができる。式Ｉの化合物はまた、糖尿病性網
膜症および腫瘍血管新生で生じ得るものなどのプロスタグランジン介在増殖障害
の治療および／または予防においても有用なものとなり得る。式Ｉの化合物はさ
らに、収縮性プロスタノイドに拮抗するか弛緩性プロスタノイドと類似の作用を
行うことで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症、
早産、喘息および好酸球関連障害の治療で用いることができる。その化合物はさ
らに、アルツハイマー病の治療；緑内障の治療；骨損失の予防（骨粗鬆症の治療
）；骨形成の促進（骨折の治療）；ならびにページェット病などの他の骨疾患で
も有用である。

【００６８】 プロスタノイドまたはプロスタノイド拮抗薬活性により、式Ｉの化合物は、特
に消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者または消化管病
変の再発歴のある患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、血友病その他の出血
問題などの貧血を含む凝血障害の患者；腎臓疾患患者；血栓症、閉塞性血管疾患
患者；手術前の患者または抗凝血薬を服用している患者のように、従来の非ステ
ロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌となり得る場合に、そのような非ステロ
イド系抗炎症薬に対する代替薬として有用なものとなろう。式Ｉの化合物はさら
に、化学療法を受けている患者における細胞保護薬としても有用である。

【００６９】 他薬剤との併用 式Ｉの化合物は、現在のところ他の薬剤または成分と同時投与される製剤にお
ける、従来の抗炎症化合物または鎮痛化合物に対する部分的または完全な代替薬
として有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で定義のプロ
スタグランジンＥ２介在疾患を治療するための医薬組成物であって、無毒性で治
療上有効量の上記で定義の式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェンまたはフェ
ナンセチンなどの別の鎮痛剤；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；従来のＮＡＳＩＤ；カ
フェインなどの強化剤；Ｈ_２−拮抗薬、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグ
ネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュー
ドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファゾリ
ン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエフェ
ドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペ
ンタンまたは右旋性メトルファンなどの鎮咳薬；ミソプロストール、エンプロス
ティル、リオプロスティル、オルノプロストールまたはロサプロストールなどの
別のプロスタグランジンリガンド；利尿剤；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン
剤などの１以上の成分を含む組成物を包含するものである。さらに本発明は、プ
ロスタグランジンＥ２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る患者に対して、直前に挙げた１以上の成分と同時投与しても良い、無毒性で治
療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を包含する。

【００７０】 合成方法 本発明の化合物は、ＷＯ ９６／３０３５８にある一般合成図式に従って、あ
るいは米国特許第５３９１８１７号（参照によってその全体が本明細書に組み込
まれる）に従って製造することができる。あるいはそれらの化合物は、下記の方
法を用いて合成することができる。

【００７１】 方法Ａ この方法は、保護酸単位（ＡＣ（Ｏ）Ｂ）を有するＺ前駆体を利用するもので
ある。過剰の１型のジハロゲン化アリールと適切なボロン酸２との間のスズキの
交差カップリングによって、ビアリール３を得た。ほとんどの場合、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４を触媒として用い、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＣｓＦをＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（４／
１）の還流混合液中の塩基として用いる。３とボロン酸エステルとの間で第２の
スズキカップリングを行い、次に得られたエステル５の酸性加水分解（メチルエ
ステルまたはエチルエステルの場合には塩基性加水分解）を行って、所望の酸６
を得た。第２の戦略では、ボロン酸７を相当するハロゲン化物３から形成し、次
にハロゲン化アリール８とのスズキカップリングを行う。得られたエステル９を
脱保護し、次にＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いて適切なスルホンアミドとカップリン
グさせることで、アシル−スルホンアミド１０を得た。

【００７２】

【化１０】

【００７３】 方法Ｂ この方法では、ホルネル−エモンズ（またはウィティッヒ）縮合によって酸基
（ＡＣ（Ｏ）Ｂ）を導入する。ボロン酸１１とジハロゲン化アリール１との間の
スズキカップリングによって、前述の条件下でアルデヒド１２を得た。ホルネル
−エモンズ反応によって酸単位を導入してハロゲン化ジアリール１３を得て、次
にボロン酸１との交差カップリングを行って、所望のエステル９を得た。別法と
して、１２と２との間のカップリングを行い、次に得られるアルデヒド１４につ
いてホルネル−エモンズ反応を行うことで、エステル９を得ることもできる。

【００７４】

【化１１】

【００７５】 方法Ｃ 立体障害塩基の存在下に発生させたｔｅｒｔ−ブチルエステル１５のアニオン
にアルキル化試薬（Ｒ−Ｈａｌ）を加えることで、モノ置換（１６）エステルを
得た。そのエステル（１６）を方法Ａに記載の方法に従ってさらに修飾して、所
望のα−置換酸１７を得ることができる。

【００７６】

【化１２】

【００７７】 方法Ｄ 中央のヘテロアリールＹが２，４−チアゾールまたは２，５−チアゾールであ
る化合物（２１、２４）の合成については、文献記載の手順を参照する（Nan′y
a, S. ; Ishida, H. ; Kanie, K ; Ito, N. ; Butsugan, Y. J. Heterocyclic C
hem. 1995, 32, 1299. Zhang, M. Q. ; Haemers, A. ; Vanden Berghe, D. ; Pa
ttyn, S. R. ; Bolaert, W. J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 673. Gordon, T
. D. ; Singh, J. ; Hansen, P. E. ; Morgan, P. A. Tetrahedron Lett, 1993,
34, 1901）。

【００７８】

【化１３】

【００７９】 方法Ｅ 中央のヘテロアリールＹが２，４−オキサゾールまたは２，５−オキサゾール
である化合物（２８、３１）の合成については、文献記載の手順を参照する（Hu
ang, W. ; Pei, J. ; Chen, B. ; Pei, W. ; Ye, X. Tetrahedron, 1996, 52, 1
0131. Hammar, W. J. ; Rustad, M. A. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 885
）。

【００８０】

【化１４】

【００８１】 方法Ｆ 中央のヘテロアリールＹが４，１−イミダゾールである化合物（３７）の合成
については、文献記載の手順を参照する（Lopez Alvarado, P. ; Avendano, C.
; Menendez, J. C. J. Org. Chem. 1995, 60, 5678. Horne, D. A. ; Yakushiji
n, K. ; Bilchi, G. Heterocycle 1994, 39, 139）。トリ酢酸アリール鉛の合成
については、バートンらの報告（ Barton, D. H. ; Finet, J. P. ; Donnelly,
D. M. X. J. Chem. Soc. Perkin T. 1 1992, 1365）を参照する。

【００８２】

【化１５】

【００８３】 実施例 本明細書に記載の化学種は、下記の実施例に記載の手順に従って製造すること
ができる。その実施例においては、別段の断りがない限り、下記の通りであった
。

【００８４】 最終生成物は、ＮＭＲ、ＴＬＣおよび元素分析によって分析した。

【００８５】 中間体は、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。

【００８６】 化合物は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶および／ま
たは振り混ぜ（溶媒中での懸濁とそれに続く固体の濾過）によって精製した。

【００８７】 反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例
示のみを目的として示してある。

【００８８】 一部の最終生成物は、ナトリウム塩に変換した（ＥｔＯＨに溶解させ、次にＮ
ａＯＨ水溶液を加える）。

【００８９】 下記の中間体は、文献の手順に従って製造した。 （フェニルメトキシ）ベンゼンボロン酸：Johnson, C. R.; Johns, B. A. J.
Org. Chem. 1997, 62, 6046-6050。 ２，４−ジブロモ−５−クロロチオフェン：Gronowitz, H. Acta Chem. Scand
. Ser. B, 1976, 30, 439-445。 リチウムＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミド；ｔｅｒｔ−ブチルアセチル
リチウム：Paquette, L. A.; Ewing, G. D. J. Org. Chem. 1975, 40, 2965-296
6。

【００９０】 実施例１ ３−（２−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）−３−ピリジル］ フェニル｝フェニル）プロパン酸（５） 段階１：２−（３−ブロモフェニル）ベンズアルデヒド ２−ホルミルベンゼンボロン酸（１５．３５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、１，３−
ジブロモベンゼン（７５．２５ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１
５０ｍＬ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２．８１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（
６００ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、
１Ｎ ＨＣｌ（またはＮＨ_４Ｃｌ水溶液）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー精製（トルエン：ヘキサン、０：１から１：１）によ
って、所望の取得物を黄色固体として得た（２１．３ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ_６）δ７．４〜７．８（７Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄｄ
）、９．９５（１Ｈ、ｓ）。

【００９１】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（３−ブロモフェニル）フェニル］プロプ−２− エン酸エチル ２−（３−ブロモフェニル）ベンズアルデヒド（６．６７ｇ、２５．５ｍｍｏ
ｌ）およびホスホノ酢酸トリエチル（６．８９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（９０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に投入し、Ｅｔ_２Ｏで
２回抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄し（Ｈ_２Ｏ：ブライン）、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエン
）によって、所望の取得物を無色油状物として得た（８．０１ｇ、９５％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．２５（３Ｈ、ｔ）、４．１６（２Ｈ、ｑ）
、６．５０（１Ｈ、ｄ）、７．３〜７．７（８Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｍ）
。

【００９２】 段階３：（Ｅ）−３−［２−（３−ブロモフェニル）フェニル］プロプ−２− エン酸 前段階のエステル（８．０１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：
２Ｎ ＬｉＯＨ（８０ｍＬ：４０ｍＬ：４０ｍＬ）中で加水分解した。室温で終
夜撹拌後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（またはＨ_２Ｏ：ＡｃＯＨ１０％）に投入
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）
、濾過し、濃縮した。振り混ぜによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：
１）、標題化合物を白色結晶固体として得た（６．３３ｇ、８６％）。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ６．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３〜７．７（８Ｈ、ｍ）
、７．９０（１Ｈ、ｍ）。

【００９３】 段階４：３−［２−（３−ブロモフェニル）フェニル］プロパン酸 前段階の酸（７．１９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に
懸濁させ、それにＰｔＯ_２（２６２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間
超音波処理し、水素雰囲気下に室温で２日間撹拌した後、懸濁液をセライト濾過
し、濃縮した。振り混ぜによる精製（ヘキサン）で、標題化合物を白色固体とし
て得た（６．２７ｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ２．４６（
２Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（１Ｈ
、ｔｄ）、７．３〜７．４（４Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．５６（１
Ｈ、ｄｄｄ）。

【００９４】 段階５：３−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ オキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル｝プロパン酸メチル 前段階の酸（１．７２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を
０℃で過剰のジアゾメタンでエステル化した後、溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、
濾過し、濃縮した。その粗エステルのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジボロンピナ
コールエステル（１．５７ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（
１３８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．７８ｇ、１８．１４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間加熱後、混合物を水に投入し、Ｅｔ_２Ｏで２
回抽出した。合わせた有機抽出液を洗浄し（Ｈ_２Ｏ：ブライン）、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエン：
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０：０から０：４：１）によって、所望の取得物を
黄色油状物として得た（１．４２ｇ、６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６ ）δ１．３３（１２Ｈ、ｓ）、２．４５（２Ｈ、ｔ）、２．８９（２Ｈ、ｔ）、
３．５４（３Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２〜７．４（３Ｈ、ｍ）
、７．４６（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｍ）。

【００９５】 段階６：３−ブロモ−５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）ピリジン ３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−オール（５０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）、
臭化ベンジル（３２ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（６０ｇ、２１
８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）中混合物を１時間還流した。懸濁液をセ
ライト濾過し、濃縮した。粗取得物を減圧下に終夜放置して、標題化合物を黄色
固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ５．４４（２Ｈ、ｓ）、７
．２〜７．４（３Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８
．１６（１Ｈ、ｄ）。

【００９６】 段階７：３−（２−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）−３−ピ リジル］フェニル｝フェニル）プロパン酸メチル 本実施例の段階５のメチルエステル（４０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３−
ブロモ−５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）ピリジン（６５０ｍｇ、２．１
８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および
２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２．４ｍＬ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜
加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止し、Ｅｔ_２Ｏで２回抽出した。合わ
せた有機抽出液を洗浄し（Ｈ_２Ｏ：ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエン）によって、所望の
取得物を白色固体として得た（３９４ｍｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン
−ｄ_６）δ２．４１（２Ｈ、ｔ）、２．８９（２Ｈ、ｔ）、３．５０（３Ｈ、ｓ
）、５．４５（２Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２〜７．５（９Ｈ、
ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．６〜７．７（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ
、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）。

【００９７】 段階８：３−（２−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）−３−ピ リジル］フェニル｝フェニル）プロパン酸 実施例１（段階３）に記載の方法に従って、前段階のエステル（３９４ｍｇ、
０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：２Ｎ ＬｉＯＨ（４ｍＬ：２ｍＬ：２
ｍＬ）中で加水分解した。振り混ぜによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）
、標題化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ、９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ア
セトン−ｄ_６）δ２．４２（２Ｈ、ｔ）、２．９１（２Ｈ、ｔ）、５．４５（２
Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２〜７．４（９Ｈ、ｍ）、７．５２（
１Ｈ、ｔｄ）、７．６〜７．７（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．１６
（１Ｈ、ｄ）。

【００９８】 実施例２ （Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］フェニル｝ フェニル）プロプ−２−エン酸（７） 段階１：（Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］フ ェニル｝フェニル）プロプ−２−エン酸エチル 実施例１（段階１）に記載の方法に従って、２−（フェニルメトキシ）ベンゼ
ンボロン酸（５４５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、実施例１（段階２）の（Ｅ）−
３−［２−（３−ブロモフェニル）フェニル］プロプ−２−エン酸エチルブロマ
イド（３９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．５ｍＬ）お
よび（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）中
混合物を８０℃で２時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエ
ン）によって、所望の取得物を黄色固体として得た（４８５ｍｇ、９５％）。^１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ２．０４（３Ｈ、ｔ）、４．１２（２Ｈ、ｑ）
、５．１６（２Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｔｄ）、７
．２０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２〜７．４（８Ｈ、ｍ）、７．４〜７．５（４Ｈ、
ｍ）、７．６〜７．７（２Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）および７．８９（１
Ｈ、ｄｄ）。

【００９９】 段階２：（Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］フ ェニル｝フェニル）プロプ−２−エン酸 前段階のエステル（４８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：
２Ｎ ＬｉＯＨ（４ｍＬ：２ｍＬ：２ｍＬ）中５０℃で１時間加水分解した。振
り混ぜによる精製（ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ）によって、所望の取得物を白色固体と
して得た（４１９ｍｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ５．１５
（２Ｈ、ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｔｄ）、７．２０（１
Ｈ、ｄｄ）、７．２〜７．４（８Ｈ、ｍ）、７．４〜７．５（４Ｈ、ｍ）、７．
６０（２Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）および７．８９（１Ｈ、ｄｄ）。

【０１００】 実施例３ （Ｅ）−３−(２−｛５−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−ピリ
ジル｝フェニル）プロプ−２−エン酸（８） 段階１：２−（５−ブロモ−３−ピリジル）ベンズアルデヒド 実施例１（段階１）に記載の方法に従って、２−ホルミルベンゼンボロン酸（
２．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（９．５２ｇ、４
０．２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１７ｍＬ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ
（７６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８０ｍＬ）中混合物を８０℃で１
２時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエン：ＥｔＯＡｃ、
１：０から１９：１）によって、所望の取得物を黄色油状物として得た（２．８
５ｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ７．５６（１Ｈ、ｍ）、７
．６８（１Ｈ、ｔ）、７．７９（１Ｈ、ｔｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、８．
１１（１Ｈ、ｔ）、８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．７４（１Ｈ、ｄ）、１０．０１
（１Ｈ、ｓ）。

【０１０１】 段階２：２−｛５−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−ピリジル｝ ベンズアルデヒド 実施例１（段階１）に記載の方法に従って、混合物of前記臭化物（５０７ｍｇ
、１．９３ｍｍｏｌ、段階１）、２−（フェニルメトキシ）ベンゼンボロン酸（
６３８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．５ｍＬ）および（
Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中混
合物を８０℃で６時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエン
：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、所望の取得物を黄色油状物として得た（６４
２ｍｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ５．１９（２Ｈ、ｓ）、
７．１〜７．４（９Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）
、７．７４（１Ｈ、ｔｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０６（１Ｈ、ｔ）、
８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．８３（１Ｈ、ｄ）、１０．０３（１Ｈ、ｓ）。

【０１０２】 段階３：（Ｅ）−３−（２−｛５−［２−（フェニルメトキシ）フェニル｝− ３−ピリジル｝フェニル）プロプ−２−エン酸 実施例１（段階２）に記載の方法に従って、混合物of前段階のアルデヒド（６
４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、段階２）、ホスホノ酢酸トリエチル（４２０μＬ
、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中
混合物を室温で６時間撹拌した。粗取得物を精製しなかった。実施例１の段階８
に記載の手順に従って、粗エステルをＴＨＦ：ＭｅＯＨ：２Ｎ ＬｉＯＨ（６ｍ
Ｌ：３ｍＬ：３ｍＬ）中で加水分解した。振り混ぜによる精製（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ）で、所望の取得物を白色固体として得た（６４１ｍｇ、９０％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ５．１５（２Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、
７．０９（１Ｈ、ｔ）、７．２〜７．４（７Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）、
７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．９４（２Ｈ、ｍ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．７
８（１Ｈ、ｄ）。

【０１０３】 実施例４ （Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］フェニル｝ フェニル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）プロプ−２−エンアミド（５５） 実施例２（段階２）の（Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（フェニルメトキシ）
フェニル］フェニル｝フェニル）プロプ−２−エン酸（２１０ｍｇ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）、２−チオフェンスルホニルアミド（１２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶
液に、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌
した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（またはＡｃＯＨ水溶液）に投入し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯ
Ｈ、１：０：０から２０：１：０．１）および再結晶（ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２ ）によって、所望の取得物を白色固体として得た（１６１ｍｇ、５６％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ５．１３（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ）、
７．０４（１Ｈ、ｔｄ）、７．１〜７．２（２Ｈ、ｍ）、７．２〜７．４（８Ｈ
、ｍ）、７．４〜７．５（４Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．６２（１Ｈ
、ｄｔ）、７．７〜７．８（３Ｈ、ｍ）および７．９２（１Ｈ、ｄｄ）。

【０１０４】 実施例５ ２−メチル−３−（２−｛４−［３−（３−メチルフェノキシ）プロポキシ］ フェニル｝フェニル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）プロパンアミド（８４ ） 段階１：３−（４−ブロモフェノキシ）プロパン−１−オール ４−ブロモフェノール（１５１ｇ；０．８７ｍｏｌ）および３−ブロモプロパ
ノール（１２０ｍＬ；１．３ｍｏｌ）のアセトン（１．２リットル）溶液に、Ｋ_２ ＣＯ_３（１５２ｇ；１．１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。最終的に得られた混合
物を１２時間還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。蒸留（０．２ｍｍ
Ｈｇ；１２０℃）によって、所望の取得物を無色油状物として得た（１７３ｇ；
８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．９５（２Ｈ、ｍ）、３．５８
（１Ｈ、ｔ）、３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｔ）、６．９０（２Ｈ
、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）。

【０１０５】 段階２：１−ブロモ−４−［３−（３−メチルフェノキシ）プロポキシ］ベン ゼン 前段階のアルコール（１０．１ｇ；４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍ
Ｌ）溶液に−５０℃で、ＮＥｔ_３（９．０ｍＬ；６５ｍｍｏｌ）を加え、次にＭ
ｓＣｌ（４．０ｍＬ；５２ｍｍｏｌ）を滴下した。最終混合物を０℃とし、飽和
ＮａＨＣＯ_３水溶液に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２回）。合わせた有機
抽出液を脱水し、濾過し、濃縮してメシレートを得た。それをそれ以上精製せず
に用いた。ｍ−クレゾール（６．６ｇ；６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）
溶液に、ＮａＨ（１．６ｇ；８０％；５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物
を室温で１時間撹拌し、メシレートを加えた。最終的に得られた混合物を室温で
１２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機
抽出液をＨ_２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃
縮した。過剰のｍ−クレゾールを塩基性抽出（ＮａＯＨ／ヘキサン）によって除
去して、標題化合物を白色固体として得た（１３．５ｇ；９６％）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ_６）δ２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、４．１
７（４Ｈ、ｍ）、６．７４（３Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄｄ）、７．１３（
１Ｈ、ｔ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ）。

【０１０６】 段階３：３−（２−｛４−［３−（３−メチルフェノキシ）プロポキシ］フェ ニル｝フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル 前段階の臭化アリール（６．１６ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７０ｍＬ
）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（８．４ｍＬ；２．５Ｍ；２１ｍｍｏｌ）を
滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、ボロン酸トリイソプロピル（４．４ｍＬ
；１９．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。そ
のボロン酸エステル溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２８ｍＬ；２Ｍ；５６ｍｍｏｌ）、
３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４；段階１；
４．１９ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２７ｇ；０．
２４ｍｍｏｌ）を加えた。最終的に得られた混合物を８５℃で６時間撹拌してか
ら、ＨＣｌ（１Ｎ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽
出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって、標題化合物
を黄色油状物として得た（６．６９ｇ；７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６ ）δ１．３３（９Ｈ、ｓ）、２．２５２．３５（７Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ
、ｔ）、４．１５〜４．２５（４Ｈ、ｍ）、６．７６（３Ｈ、ｍ）、７．０３（
２Ｈ、ｄｄ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２〜７．３（５Ｈ、ｍ）。

【０１０７】 段階４：２−メチル−３−（２−｛４−［３−（３−メチルフェノキシ）プロ ポキシ］フェニル｝フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル 前段階のエステル（２．７６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液に、リチウムＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミド（５６ｍＬ；０．１４Ｍ
；７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加え、３０分後にヨウ化メチル（
１．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を徐々に昇温させて（１．５時
間）０℃とし、１Ｎ ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせ
た有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって、標題
化合物を黄色油状物として得た（２．４７ｇ；８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセト
ン−ｄ_６）δ０．８８（３Ｈ、ｄ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２〜２．４（
６Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、４．２０（２
Ｈ、ｔ）、４．２４（２Ｈ、ｔ）、６．７６（３Ｈ、ｍ）、７．０３（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２４（５Ｈ、ｍ）。

【０１０８】 段階５：２−メチル−３−（２−｛４−［３−（３−メチルフェノキシ）プロ ポキシ］フェニル｝フェニル）プロパン酸 前段階のエステル（１．３３ｇ；２．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ
）溶液に０℃で、ＴＦＡ（４．５ｍＬ；５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによる
モニタリングで原料が全て消費されるまで、得られた溶液を室温で撹拌した。ト
ルエンとの共留去を２回行い、次にフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：
ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ、１０：０．５：０．０５）を行って、所望の酸を無色油
状物として得た（１．０４ｇ；８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０
．９２（３Ｈ、ｄ）、２．２７（５Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．６９
（１Ｈ、ｄｄ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ）、４．２０（２Ｈ、ｔ）、４．２４（
２Ｈ、ｔ）、６．７６（３Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ、ｄｄ）、７．１〜７．３
（７Ｈ、ｍ）。

【０１０９】 段階６：２−メチル−３−（２−｛４−［３−（３−メチルフェノキシ）プロ ポキシ］フェニル｝フェニル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）プロパンアミ ド 前段階の酸（４５３ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶
液に０℃で、オキサリルクロライド（０．３０ｍＬ；３．３ｍｍｏｌ）を加え、
次に触媒量のＤＭＦ（３５μＬ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌し、Ｍｅ
ＯＨ反応停止／ＴＬＣによってモニタリングした。トルエンと２回共沸して、所
望の酸塩化物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。酸塩化物をＣＨ_２Ｃｌ_２ ７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍＬ；３．３ｍｍ
ｏｌ）および２−チオフェンスルホニルアミド（２２２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）
を同時に加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、ＭｅＯＨ ２５ｍＬで
反応停止し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０％ＡｃＯＨ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ２
．５％）によって、標題化合物を得た（３５０ｍｇ；５６％）。得られたカルボ
ン酸を、それの相当するナトリウム塩に変換した（ＥｔＯＨ：ＮａＯＨ１Ｎ）。^１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ０．９３（３Ｈ、ｄ）、２．２７（５Ｈ、ｍ
）、２．６０〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ）、４．２２（４
Ｈ、ｍ）、６．７７（３Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．０５〜７．２５
（８Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ）。

【０１１０】 実施例６ （Ｅ）−３−｛２−［３−（３−｛３−［２−（７−クロロ（２−キノリル） ）ビニル］フェノキシ｝プロポキシ）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（２−チエニ ルスルホニル）プロパンアミド 段階１：３−（３−ブロモフェノキシ）プロパン−１−オール ３−ブロモフェノールから、実施例５（段階１）に記載の方法に従って製造し
た。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．９５（２Ｈ、ｍ）、３．６９（３Ｈ
、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｔ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（２Ｈ、ｍ
）、７．２３（１Ｈ、ｔ）。

【０１１１】 段階２：｛３−［３−（３−ブロモフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝メタ ン−１−オール 前段階のアルコールの相当するメシレートおよび３−ヒドロキシメチルフェノ
ールから、実施例５（段階２）に記載の方法に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（
アセトン−ｄ_６）δ２．２３（２Ｈ、５重線）、４．１８（５Ｈ、ｍ）、４．５
９（２Ｈ、ｄ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、６．９６（
２Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．２５（４Ｈ、ｍ）。

【０１１２】 段階３：３−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロポキシ｝ベ ンゼンボロン酸 前段階の臭化アリール（１５．６ｇ；４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）
溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ；２．５Ｍ；１００ｍｍｏｌ）を滴
下した。−７８℃で４５分間撹拌後、ボロン酸トリイソプロピル（２７ｍＬ；１
１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、９時間撹拌した。ＨＣｌ（
１Ｎ）をｐＨ＝１となるまで加え、得られた混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機抽出液をＨ_２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ で脱水し、濾過し、濃縮した。振り混ぜによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｈ_２ Ｏ）で、標題化合物を白色固体として得た（５．３ｇ；３８％）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ_６）δ。

【０１１３】 段階４：３−［２−（３−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プ ロポキシ｝フェニル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル 前段階のボロン酸（５．２６ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモフェ
ニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９９ｇ；２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４（１．２１ｇ；１．１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ；２Ｎ
；４０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ １００ｍＬ中で混合した。懸濁液に窒素を１５分間
吹き込み、それを８０℃で８時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液
をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
トルエン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）によって、標題化合物を得た（５．１８ｇ
；６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．３３（９Ｈ、ｓ）、２．２
６（２Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、４．０９（１
Ｈ、ｔ）、４．２０（２Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｔ）、４．５８（２Ｈ、ｄ
）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ）、６．８５〜７．００（５Ｈ、ｍ）、７．１〜７．
４（６Ｈ、ｍ）。

【０１１４】 段階５：３−（２−｛３−［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロポキシ］フ ェニル｝フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル 前段階のベンジルアルコール（５．１８ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ
（７５ｍＬ）溶液に０℃で、ＭｎＯ_２（３０．２ｇ；０．３４ｍｏｌ）を少量ず
つ加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌し、セライト濾過し、濃縮して標題化合物
を得た（４．３０ｇ；８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．３３（
９Ｈ、ｓ）、２．３２（４Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ）、４．２９（４Ｈ、
ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、
７．２〜７．４（５Ｈ、ｍ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、９．９９（１Ｈ、ｓ）。

【０１１５】 段階６：（Ｅ）−３−｛２−［３−（３−｛３−［２−（７−クロロ−２−キ ノリル）ビニル］フェノキシ｝プロポキシ）フェニル］フェニル｝プロパン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル （７−クロロキノリン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（１．７１ｇ；３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、
ｔ−ＢｕＯＫ（３．６ｍＬ；１．０Ｍ；３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を
−７８℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌し、そして冷却して−７８℃とした。
前段階で記載のアルデヒド（１．０４ｇ；２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）
溶液をカニューレで加え、最終的に得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。そ
れをＨ_２Ｏ：ＡｃＯＨ１０％に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせ
た有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（トルエン、次にトルエン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって、標題
化合物を得た（１．３９ｇ；９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１．
３２（９Ｈ、ｓ）、２．３２（４Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、４．２９（
４Ｈ、ｑ）、６．８５〜７．００（４Ｈ、ｍ）、７．１〜７．４（８Ｈ、ｍ）、
７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．
８５（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、８．３０
（１Ｈ、ｄ）。

【０１１６】 段階７：（Ｅ）−３−｛２−［３−（３−｛３−［２−（７−クロロ−２−キ ノリル）ビニル］フェノキシ｝プロポキシ）フェニル］フェニル｝プロパン酸 前段階のエステル（１．３９ｇ；２．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）
溶液に、ＡｌＣｌ_３（０．９０ｇ；６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１２
時間撹拌し、Ｈ_２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽
出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ；９５：５：１）によ
って、標題化合物を得た（８９４ｍｇ；７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６ ）δ２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）、
４．２８（４Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｍ）、６．９７（３Ｈ、ｍ）、７．１
〜７．４（８Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．９
０（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）。

【０１１７】 段階８：（Ｅ）−３−｛２−［３−（３−｛３−［２−（７−クロロ（２−キ ノリル））ビニル］フェノキシ｝プロポキシ）フェニル］フェニル｝−Ｎ−（２ −チエニルスルホニル）プロパンアミド 前段階の酸（６９６ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホニルア
ミド（４０４ｍｇ；２．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３３ｍｇ；１．９１
ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ（３５８ｍｇ；１．
８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶
液に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：
ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ；９５：５：１）によって、標題化合物を得た（６１４ｍ
ｇ；７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．
５５（２Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、４．２６（４Ｈ、ｑ）、６．８３（
１Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．３
５（９Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５〜
７．９０（５Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）。

【０１１８】 実施例７ （Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（７−クロロ（２−キノリル））ビニル］フ ェニル｝フェニル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）プロプ−２−エンアミド （１０３） 段階１：（Ｅ）−２−｛３−［２−（７−クロロ−２−キノリル）ビニル］フ ェニル｝ベンズアルデヒド （Ｅ）−２−［２−（３−ブロモフェニル）ビニル］−７−クロロキノリン（３
−ブロモベンズアルデヒドから実施例８（段階６）に記載の方法に従って製造）
および２−ホルミルベンゼンボロン酸（１．５当量）から、実施例１（段階１）
に記載の方法に従って製造した。標題化合物を振り混ぜ（ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２ ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３〜７．６（６Ｈ、
ｍ）、７．６〜７．８（６Ｈ、ｍ）、８．０〜８．１（３Ｈ、ｍ）、１０．０３
（１Ｈ、ｄ）。

【０１１９】 段階２：（Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（７−クロロ−２−キノリル）ビニ ル］フェニル｝フェニル）プロプ−２−エン酸エチル ホスホノ酢酸トリエチル（２．１６ｇ；９．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００
ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（４４１ｍｇ；１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を０℃で３０分間撹拌し、前段階のアルデヒド（３．４０ｇ；９．２０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をカニューレで加え、最終的に得られた混合
物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて反応停止し、ＴＨ
Ｆを減圧下に除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって、標題化合物を
黄色固体として得た（３．５４ｇ；８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１
．２５（３Ｈ、ｔ）、４．２０（２Ｈ、ｑ）、６．４５（１Ｈ、ｄ）、７．１〜
７．５（８Ｈ、ｍ）、７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．８３
（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）。

【０１２０】 段階３：（Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（７−クロロ−２−キノリル）ビニ ル］フェニル｝フェニル）プロプ−２−エン酸 前段階のエステル（３．５４ｇ；８．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（
５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｍ）４ｍＬを加えた。混合物を９０℃で１２
時間撹拌し、冷却し、ＨＣｌ １０％を用いて酸性とした。残留沈殿（キノリン
のＨＣｌ塩）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥して標題化合物（３．５ｇ
；９７％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ
−ｄ_６）δ６．４９（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．４〜８．０（１
４Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）。

【０１２１】 段階４：（Ｅ）−３−（２−｛３−［２−（７−クロロ（２−キノリル））ビ ニル］フェニル｝フェニル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）プロプ−２−エ ンアミド 前段階の酸、２−チオフェンスルホンアミドから、実施例４に記載の方法に従
って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６）δ６．６３（１Ｈ、ｄ）、７．
１５（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．４〜８．０（１６Ｈ、ｍ）、８
．４０（１Ｈ、ｄ）。

【０１２２】 実施例８ （Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル］−Ｎ−（２−チ エニルスルホニル）プロプ−２−エンアミド（１０４） 段階１：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル］プロプ −２−エン酸メチル ３，４−ジクロロフェニルボロン酸（３．９５ｇ；２５ｍｍｏｌ）、２−ブロ
モ桂皮酸エチル（２．０ｇ；８．３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６．３０ｇ；５０ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２１ｇ；１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４
０ｍＬ）中混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、
飽和ＮＨ_４Ｃｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液
をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
トルエン）とそれに続く振り混ぜ（ヘキサン）によって、標題化合物を得た（１
．７１ｇ；４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７５（３Ｈ、ｓ）、６
．３９（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．４
２（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１
Ｈ、ｍ）。

【０１２３】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル］プロプ −２−エン酸 前段階のエステルから、実施例２（段階２）に記載の方法に従って製造した。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．４０（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）
、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４〜７．５（４Ｈ、ｍ）、７．７０（２Ｈ、ｍ
）。

【０１２４】 段階３：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル］−Ｎ− （２−チエニルスルホニル）プロプ−２−エンアミド 前段階の酸から、実施例４に記載の方法に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）δ６．４４（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（１Ｈ
、ｄｄ）、７．３〜７．５（５Ｈ、ｍ）、７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．９０（１
Ｈ、ｄｄ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）Ｃ_１９Ｈ_１４Ｃｌ_２ＮＯ_３Ｓ_２のｍ／ｚ計算
値（Ｍ＋Ｈ^＋）：４３７．９７９２、実測値：４３７．９７９１。

【０１２５】

【表９】

【０１２６】 生理活性測定アッセイ 以下のアッセイを用いて式Ｉの化合物についての試験を行って、in vitroおよ
びin vivoでのそれのプロスタノイド拮抗薬活性または作動薬活性ならびにそれ
の選択性を確認することができる。調べたプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、
ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰであった。

【０１２７】 ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受 容体の安定な発現 全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベ
クターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞にト
ランスフェクションした。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）
細胞を選択下に成長させ、２〜３週間の成長後に、クローニングリング（ring）
法を用いて個々のコロニーを単離し、次にクローン細胞系に拡大した。

【０１２８】 プロスタノイド受容体結合アッセイ ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養状態に維持し、回収し、プロテアーゼ阻
害薬存在下での細胞溶解後に分画遠心を行うことで膜を得て、それを受容体結合
アッセイに供する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ ＥＤＴＡ、
１０ｍＭ二価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む１０ｍＭ ＭＥＳ／Ｋ
ＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ類、ＦＰおよびＴＰの場合）または１０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰの場合）で行う。膜蛋白を加える
ことで反応を開始する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液で加え、全てのイ
ンキュベーションにおいて１体積％で一定に保つ。１μＭの相当する非放射性プ
ロスタノイド存在下に、非特異的結合を測定する。インキュベーションを室温ま
たは３０℃で６０分間行い、急速濾過によって停止する。全体の結合から非特異
的結合を引くことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結
合を計算し、リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性を求めるための
Ｓ字型濃度−応答曲線を得る。

【０１２９】 プロスタノイド受容体作動薬および拮抗薬アッセイ 細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ_２、ＥＰ_４ 、ＤＰおよびＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞でのＥＰ_３）あ
るいは細胞内カルシウムの移動（アポエクオリンで安定にトランスフェクション
されたＨＥＫ（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ_１、ＦＰおよびＴＰ）を測定する全細胞
二次伝達物質アッセイを行って、受容体リガンドが作動薬であるか拮抗薬である
かを決定する。ｃＡＭＰアッセイの場合、細胞を回収し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーション液には１０
０μＭ ＲＯ−２０１７４（Biomolから入手可能なホスホジエステラーゼＩＶ型
阻害薬）を含有させ、ＥＰ_３阻害アッセイの場合に限り、１５μＭフォルスコリ
ンも含有させて、ｃＡＭＰ産生を刺激する。サンプルを３７℃で１０分間インキ
ュベートし、反応を停止し、ｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム移動アッセ
イの場合、細胞にコファクター低減グルタチオンおよびコエレンテラジン（coel
enterazine）を加え、細胞を回収し、ハムのＦ１２培地に再懸濁する。細胞内発
光蛋白エクオリンへのカルシウム結合によって誘発される発光をモニタリングす
ることで、カルシウム移動を測定する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液と
して加え、全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に維持する。作動
薬の場合、二次伝達物質応答をリガンド濃度の関数として表し、プロスタノイド
標準と比較したＥＣ_５０値および最大応答の両方を計算する。拮抗薬の場合、シ
ルド分析によって、リガンドが作動薬応答を阻害する能力を求め、Ｋ_Ｂと勾配値
の両方を計算する。

【０１３０】 ラット前足浮腫アッセイ この方法はチャンらの報告（Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1
531-1537, 1995）に記載の方法と同じである。

【０１３１】 非麻酔ラットにおけるＬＰＳ誘発発熱 この方法はチャンらの報告（Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1
531-1537, 1995）に記載の方法と同じである。

【０１３２】 非麻酔リスザルにおけるＬＰＳ誘発発熱 この方法はチャンらの報告（Chan et al., Eur. J. Pharmacol. 327: 221-225
, 1997）に記載の方法と同じである。

【０１３３】 ラットにおけるカラギーナン誘発の急性炎症性痛覚過敏 この方法はボイスらの報告（Boyce et al., Neuropharmacology 33: 1609-161
1, 1994）に記載の方法と同じである。

【０１３４】 ラットにおけるアジュバント誘発関節炎 雌ルイスラット（Lewis rat；体重約１４６〜１７０ｇ）について体重を測定
し、耳にマークを施し、各群内で体重が同等となるように、群（関節炎を誘発し
なかった陰性対照群；媒体対照群；総１日用量１ｍｇ／ｋｇでインドメタシンを
投与した陽性対照群；ならびに総１日用量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇで被験化
合物を投与した４群）に割り付けた。それぞれラット１０匹からなる６群に対し
て、軽油（アジュバント）０．１ｍＬに入ったMycobacterium butyricum０．５
ｍｇを後足に注射し、ラット１０匹からなる陰性対照には、アジュバントは注射
しなかった。アジュバント注射の前（第−１日）および２１日後に、体重、反対
側足体積（水銀置換体積記録法によって測定）および側面Ｘ線撮像（ケタミンお
よびキシラジン麻酔下で得たもの）を得て、アジュバント注射の前（第−１日）
および４日後および２１日後に、一次足体積を求めた。ラットには、Ｘ線撮影用
にケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）を併用で０
．０３〜０．１ｍＬ筋肉注射して麻酔を施し、アジュバントを注射した。ファキ
シトロン（Faxitron；４５ｋＶｐ、３０秒）およびコダック（Kodak）Ｘ−ＯＭ
ＡＴ ＴＬフィルムを用いて、第０日および第２１日に、両後足についてのＸ線
撮影を行い、自動処理装置で現像した。実験投与について知らされていない試験
担当者が、Ｘ線撮像について、軟組織および硬組織における変化を評価した。以
下のＸ線撮像上の変化を、重度に応じて数値にて等級分けした。すなわち、軟組
織体積の増加（０〜４）、関節窩の狭窄もしくは拡張（０〜５）、肋軟骨下びら
ん（０〜３）、骨膜反応（０〜４）、骨溶解（０〜４）、亜脱臼（０〜３）およ
び変性性関節変化（０〜３）である。各Ｘ線撮像的変化について、個別の基準を
用いて、重度の数値的等級分けを行った。片足当たりの最大可能スコアは２６で
あった。アジュバント注射後の開始時点およびその後２１日間にわたって継続的
に、総１日用量０．１、０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ／日の被験化合物、総１
日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシンまたは媒体（０．５％メトセルの無菌
水溶液）を、１日２回経口投与した。化合物の製造は毎週行い、用時まで暗所で
冷蔵し、投与直前に渦混合した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 ４Ｃ２０６ 31/4418 31/4418 ４Ｈ００６ 31/4709 31/4709 31/616 31/616 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 7/02 7/02 7/04 7/04 9/10 9/10 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 57/38 Ｃ０７Ｃ 57/38 57/40 57/40 57/58 57/58 59/68 59/68 311/51 311/51 317/14 317/14 Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 333/24 333/24 333/34 333/34 409/12 409/12 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラシヤンス，ニコラ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ザンボーニ，ロバート カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジユトー，エレーヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ガロー，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラコンブ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C023 CA04 EA15 4C055 AA01 BA01 BA02 BA42 BB07 CA02 CA03 CA33 CA42 CB07 CB11 DA01 4C063 AA01 BB07 CC92 DD14 EE01 4C084 AA16 MA02 NA05 NA14 ZA022 ZA162 ZA362 ZA422 ZA532 ZA542 ZA682 ZA812 ZA942 ZA962 ZA972 ZB112 ZB152 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BB02 BC17 BC28 BC67 BC86 DA17 GA03 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA52 MA55 MA60 MA66 NA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA53 ZA54 ZA68 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 DA22 DA24 DB22 MA01 MA02 MA04 MA05 MA42 MA43 MA55 MA57 MA61 MA72 MA75 MA80 MA86 NA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA53 ZA54 ZA68 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB21 AB22 AB25 BJ50 BM30 BM72 BP60 BS10 BS70

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロスタグランジンＥ介在疾患の治療または予防方法におい
   て、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物患者に対して、下記式Ｉの
   化合物を投与する段階を有することを特徴とする方法。 【化１】 ［式中、 Ｒは下記で定義のＡｒ基であり； Ｒ^１は、水素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｘ（ＣＨ_２ ）_ｐＡｒまたは２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ基であり
   ； Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｘ Ｓ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｘＳ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｘ ＣＯ_２Ｒ^４またはＣ_１−６アルキルによって置換されていても良いテトラゾール
   −５−イルであり； Ｒ^３は、Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＡｒもしくはＸ（ＣＨ_２）_ｐＲ^４または下記式（ａ）
   の基であり； 【化２】 Ａｒは下記式（ｂ）または（ｃ）の基であり； 【化３】 またはＡｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、フリル、オキサ
   ゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリア
   ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
   ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジ
   ニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジニルであり；それらはいずれも未
   置換であるか１以上のＲ^７もしくはＲ^８基によって置換されていても良く； ＡはＣ＝Ｏまたは（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｍであり；各Ｂは独立に、−ＣＨ_２−また
   は−Ｏ−であり； Ｒ^４は、水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^５は、水素またはＣ_１−１０アルキルもしくはＡｒであり、後者２つはいず
   れも未置換であるか１個もしくは２個のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、水酸基、ＸＣ_１−５ア
   ルキル、Ｃ_１−５アルキル、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキルで置換されていても良い
   テトラゾール−５−イルであるか、あるいはＲ^５はＮ（Ｒ^４）_２であり； Ｒ^６は、水素、Ｒ^１０、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＯ_２Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ（ＣＯ）ＸＲ^１１ 、ＰＯ_３（Ｒ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１０、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ
   ＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^１１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｃ（Ｏ）Ｎ
   （Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｎ
   （Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１１）Ｒ^１１、ＣＮ、ＣＯ_２（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
   Ｒ^４）_２、ＯＲ^４またはＣ_１−６アルキルで置換されていても良いテトラゾリル
   であり； Ｒ^７およびＲ^９は独立に、水素、Ｒ^１０、ＯＨ、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｓ（Ｏ
   ）_ｑＲ^１０、Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨＣＯＲ^４ 、Ｒ^１２ＣＯ_２Ｒ^１１、−Ｘ−Ｒ^１３−Ｙ、−Ｘ（ＣＲ^４）_ｐＯＲ^４、Ｓ（Ｃ
   Ｈ_２）_ｐＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｐＸ−Ｒ^１３、−Ｘ（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１１Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＸＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１０またはＸ（ＣＨ_２）_ｐＲ^６ であり；Ｘ（ＣＨ_２）_ｑＲ^６内の各メチレン基は、未置換であるか１個もしく
   は２個の−（ＣＨ_２）_ｐＡｒ基によって置換されていても良く； Ｒ^８は、水素、Ｒ^１０、ＯＨ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１０、Ｎ（
   Ｒ^４）_２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ^４であり；前記のＣ_１−５アル
   コキシは未置換であるかＯＨ、メトキシもしくはハロゲンによって置換されてい
   ても良く； Ｒ^１０は、水素、Ａｒ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− １０} アルキニルであり；これらはいずれも、未置換であるか１以上のＯＨ、ＣＨ_２ ＯＨ、Ｎ（Ｒ^４）_２またはハロゲンによって置換されていても良く；あるいは
   Ｒ^１０はＮ（Ｒ^４）_２であり； Ｒ^１１は独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−８ アルキニルであり；これらはいずれも、未置換であるか１以上のＯＨ、Ｎ
   （Ｒ^４）_２、ＣＯ_２Ｒ^１４、ハロゲンまたはＣ_１−５アルキルによって置換され
   ていても良く；あるいはＲ^１１は（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり； Ｒ^１２は、２価のＡｒ、Ｃ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_２−１０ アルケニレン、Ｃ_２−１０アルキニレンであり；これらはいずれも、未
   置換であるか１以上のＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（Ｒ^４）_２またはハロゲンによって
   置換されていても良く； Ｒ^１３は、結合、いずれも直鎖もしくは分岐であることができるＣ_１−１０ア
   ルキレン、Ｃ_１−１０アルケニレン、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_１−１０アル
   キニレンまたはフェニレンであり；それらはいずれも未置換または１以上のＯＨ
   、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＯＨまたはハロゲンによって置換されていても良く； Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−７アル
   キニルであり； Ｘは、（ＣＨ_２）_ｐ、Ｏ、ＮＲ^４またはＳ（Ｏ）_ｐであり； Ｙは、ＣＨ_３またはＸ（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり； ｑはゼロ、１または２であり； ｐは０〜６の整数であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１〜４であり； ｘは０〜４であり； ｙは１または２であり； 点線は、結合が存在することで単結合または二重結合を表しても良いことを示
   している。］
2. 【請求項２】 前記プロスタグランジン介在疾患が、 （１）リウマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および
   頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびく
   じき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関
   節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化
   学性損傷などの火傷、日焼け、手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患お
   よび自己免疫疾患に関連する疼痛、発熱または炎症； （２）細胞悪性形質転換または転移腫瘍成長； （３）糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生； （４）月経困難症、早産、喘息または好酸球関連障害に関連するプロスタノイ
   ド誘発平滑筋収縮； （５）アルツハイマー病； （６）緑内障； （７）骨損失； （８）骨粗鬆症； （９）骨形成促進； （１０）ページェット病； （１１）消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎その他の消化
   管病変における細胞保護； （１２）ＧＩ出血および化学療法を受けている患者； （１３）低プロトロンビン血症、血友病および他の出血問題から選択される凝
   血障害； （１４）腎臓疾患； （１５）血栓症； （１６）閉塞性血管疾患； （１７）予備手術；および （１８）抗凝血 からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記プロスタグランジン介在疾患が、リウマチ熱、インフル
   エンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、
   月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびくじき、筋炎、神経痛、関節滑膜
   炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関節症（骨関節炎）、痛風および
   強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化学性損傷などの火傷、日焼け、
   手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患および自己免疫疾患に関連する疼
   痛、発熱または炎症からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記プロスタグランジン介在疾患が、月経困難症に関連する
   疼痛、発熱または炎症である請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記化合物を他の薬剤または成分と同時投与する請求項１に
   記載の方法。
6. 【請求項６】 前記化合物を、 （１）アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、麻酔剤から選択され
   る鎮痛剤； （２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬または従来の
   非ステロイド系抗炎症薬； （３）カフェイン； （４）Ｈ_２−拮抗薬； （５）水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム； （６）シメチコン； （７）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、
   オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピル
   ヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエフェドリンから選択される鬱血除去薬
   ； （８）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよび右旋
   性メトルファンから選択される鎮咳薬； （９）ミソプロストール、エンプロスティル、リオプロスティル、オルノプロ
   ストールおよびロサプロストールから選択される別のプロスタグランジンリガン
   ド；利尿剤；ならびに （１０）鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤 からなる群から選択される別の薬剤または成分と同時投与する請求項５に記載
   の方法。
7. 【請求項７】 前記化合物をシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド
   系抗炎症薬または従来の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する請求項６に記載
   の方法。
8. 【請求項８】 前記化合物を、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン
   およびケトプロフェンからなる群から選択される従来の非ステロイド系抗炎症薬
   と同時投与する請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記化合物を、ロフェコキシブ、ＭＫ−６６３、バルデコキ
   シブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）およびセレコキシブから選択
   されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する
   請求項６に記載の方法。
10. 【請求項１０】 下記の表のいずれかから選択される化合物または該化合物
    の製薬上許容される塩。 【表１】 【表２】 【表３】 ［上記表中、 Ｑｎは７−クロロ−キノル−２−イルを表し； ２−Ｐｈ−Ｅｔ−ＳＣＨ_２は２−フェニルエチルチオメチルを表し； ３−（３−Ｍｅ−Ｐｈ−オキシ）Ｐｒ−オキシは３−（３−メチルフェノキシ
    ）プロピル−１−オキシを表す。］
11. 【請求項１１】 プロスタグランジンＥ介在疾患の治療または予防用の医薬
    品の製造における請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
12. 【請求項１２】 プロスタグランジンＥ介在疾患の治療または予防用の医薬
    品の製造における請求項１０の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 プロスタグランジンＥ介在疾患の治療または予防用の請求
    項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
14. 【請求項１４】 プロスタグランジンＥ介在疾患の治療または予防用の請求
    項１０に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 製薬上許容される担体との組み合わせで、許容される有効
    量の請求項１ないし９のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含むプロスタグランジ
    ンＥ介在疾患の治療または予防用の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 製薬上許容される担体との組み合わせで、許容される有効
    量の請求項１０に記載の化合物を含むプロスタグランジンＥ介在疾患の治療また
    は予防用の医薬組成物。