JPWO2008032665A1

JPWO2008032665A1 - 新規フェニル酢酸誘導体

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Publication number: JPWO2008032665A1
Application number: JP2008534321A
Authority: JP
Inventors: 加藤　日出男; 日出男加藤; 治永田; 剛行岩渕; 隆弘佐藤; 淳一郎雨田; 勗井上; 中村　洋; 洋中村; 伸英川崎; 田中　一平; 一平田中; 直樹栗田; 智彦石川
Original assignee: Fujiyakuhin Co Ltd
Current assignee: Fujiyakuhin Co Ltd
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2010-01-28
Anticipated expiration: 2027-09-10
Also published as: ZA200901988B; KR20090061034A; AU2007295510A1; NO20091419L; CN101535289B; MX2009002692A; EP2062884B1; IL197506A0; CA2663234C; KR101360579B1; EP2062884A1; WO2008032665A1; CA2663234A1; ES2402377T3; TW200827343A; CN101535289A; RU2414465C2; JP4538072B2; US20100048666A1; US8148421B2

Abstract

優れたプロスタグランジンE2産生抑制作用を有し、消化管障害などの副作用が軽減された医薬の有効成分として有用な式(1)（----は単結合又は二重結合を示し；Ｒ1は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ2及びＲ3は水素原子又はアルキル基を示し；Ｒ4及びＲ5は水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はモノ−若しくはジ−アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ6は水素原子、シアノ基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシ基を示し；Ｒ7はベンゼン環上の１個又は２個の置換基（該置換基は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、又はアルコキシ基）を示し；Ａは１個若しくは連続した２個の硫黄原子（それぞれ独立に酸化物であってもよい）を含む非芳香族５員又は６員複素環を示し；Ｗ----はオキソ基、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表される化合物又はその塩。

Description

本発明は、優れたプロスタグランジンE₂産生抑制作用を有し、消化管障害などの副作用が軽減された医薬の有効成分として有用な新規フェニル酢酸誘導体に関する。

尿意をがまんできない尿意切迫感は生活の質（QOL）を著しく制限する。尿意切迫感を伴う頻尿は、排尿障害を訴える患者の中でもきわめて多いことが知られている。その病因は必ずしも明らかではないが、神経因性又は非神経因性の排尿筋（膀胱平滑筋）過活動が共通した背景であると考えられている。最近、尿意切迫感（切迫性尿失禁の有無は問わない）を有し、通常は頻尿及び夜間頻尿を伴う状態が過活動膀胱（OAB）として国際尿禁制学会（Neurourol Urodyn, 2002）で定義された。この定義によれば、OABは排尿筋過活動により発現するこれらの症状を示すものであり、尿流量検査に基づく診断を必ずしも必要とせず、尿意切迫感に加え、前述の症状を1つ以上伴う症候群として理解される。

OABに対する治療薬として、これまで主にムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬（抗コリン薬）が開発され臨床応用されている。しかしながら、これらは効果そのものが十分ではないうえ、抗コリン作用に基づく口渇、便秘などの副作用も十分には回避できておらず、必ずしも医療ニーズを満足しているとはいえない。

一方、抗コリン薬とはまったく作用機序が異なるOAB治療薬の探索も行われてきた。プロスタグランジンE₂（PGE₂）はEP1受容体を介して膀胱平滑筋自体を収縮させるとともに、膀胱において求心神経系である知覚神経にも作用して排尿反射を亢進させ、頻尿を惹起させることが示唆されている。尿意切迫感の発現にはいわゆる知覚過敏の状態が関与しており、OABや間質性膀胱炎における知覚過敏の原因の一つとして、知覚神経終末の興奮性調節における尿路上皮の関与が挙げられる。尿路上皮からはアデノシン三リン酸（ATP）、PG、アセチルコリン、タキキニン、血管活性腸管ペプチド（VIP）、一酸化窒素（NO）など種々の物質が放出されているが、なかでもPGが知覚神経終末の興奮性に影響を与えて知覚過敏を生じさせると考えられている。従って、PGE₂産生抑制薬はOABに対する治療効果が期待される。

例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン：サリチル酸系抗炎症剤）、インドメタシン（インドール酢酸系抗炎症剤）、フルルビプロフェン（プロピオン酸系抗炎症剤）、イブプロフェン（プロピオン酸系抗炎症剤）、メフェナム酸（フェナム系抗炎症剤）、及びジクロフェナク（フェニル酢酸系抗炎症剤）等のPG産生抑制作用を有するシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害薬、すなわち非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が頻尿改善効果を有することは既に知られている（British Medical Journal, 2, pp.281-282, 1980; Journal of International Medical Research, 11, pp.11-17, 1983; Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, pp.139-142, 1986; Journal of Urology, 142, pp.1290-1292, 1989; Presse Medicale, 24, pp.31-34, 1995; BJU International, 88, pp.126-127, 2000）。上記のBritish Medical Journal (1980) には「将来のプロスタグランジン合成阻害剤はより強力なものであろうから不安定膀胱にもより有効であろう」との記述がある。

また、日本において最も汎用されている解熱鎮痛薬の一つであるロキソプロフェン（プロピオン酸系抗炎症剤）が夜間頻尿患者に対しても有効であることも報告されている（第90回日本泌尿器科学会学術大会総会(2002)抄録PP-585, 日本泌尿器科学会雑誌, 93, p.394, 2002; 第24回日本臨床薬理学会年会(2003)抄録, Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004; Acta Medica Okayama, 58, pp.45-49, 2004; 米国特許出願公開US2004/0054008号公報）。

上述の薬剤を含めNSAIDsは、抗コリン薬とは異なる作用機序を有するため、抗コリン薬に認められる口渇、便秘等の抗コリン作用に基づく副作用を回避することが可能である。しかしながら、既存のNSAIDsには消化管障害性（消化管出血、潰瘍、胃部不快感、腹痛、悪心・嘔吐、食欲不振、口内炎等）があり、同障害が比較的弱いとされるロキソプロフェン（応用薬理, 21, pp.753-771, 1981; 薬理と治療, 14, pp.5191-5209, 1986）を含めてその使用には注意が必要とされる。従って、より高い薬効を有し、かつ安全性に優れたOAB治療薬が希求されている。
Neurourol Urodyn, 21, pp.167-178, 2002 British Medical Journal, 2, pp.281-282, 1980 Journal of International Medical Research, 11, pp.11-17, 1983 Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, pp.139-142, 1986 Journal of Urology, 142, pp.1290-1292, 1989 Presse Medicale, 24, pp.31-34, 1995 BJU International, 88, pp.126-127, 2000 第90回日本泌尿器科学会学術大会総会(2002)抄録PP-585, 日本泌尿器科学会雑誌, 93, p.394, 2002 第24回日本臨床薬理学会年会(2003)抄録, Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004 Acta Medica Okayama, 58, pp.45-49, 2004 米国特許出願公開US2004/0054008号公報

本発明の課題は、優れたPGE₂産生阻害作用を有し、消化管障害などの副作用が軽減された安全な医薬の有効成分として有用なフェニル酢酸誘導体を提供することにある。特に、過活動膀胱（OAB）の予防及び／又は治療に高い有効性を有し、消化管障害などの副作用が軽減された医薬の有効成分として有用なフェニル酢酸誘導体を提供することが本発明の課題である。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記の一般式(1)で表される新規フェニル酢酸誘導体が強力なPGE₂産生抑制作用を有しており、しかも消化管障害が軽減された安全性に優れた医薬の有効成分として有用であることを見出し、本発明の完成に至った。

すなわち、本発明により、下記一般式(1)：

（式中、---- は単結合又は二重結合を示し；Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、又はモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ⁶は水素原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、又はカルボキシ基を示すが、ただし、＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−における---- が二重結合を示す場合にはＲ⁴及びＲ⁶は存在せず；Ｒ⁷はベンゼン環上の１個又は２個の同一又は異なる置換基を示し、該置換基は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基であり；Ａは１個若しくは連続した２個の硫黄原子（それぞれ独立に酸化物であってもよい）を含む非芳香族５員又は６員複素環を示し；Ｗ---- はオキソ基を示すか、又はＷ---- は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる同一又は異なる２個の置換基を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表されるフェニル酢酸誘導体若しくはその塩、又はその水和物もしくはその溶媒和物が提供される。

上記発明の好ましい態様によれば、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵がともに水素原子であるか、＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−における---- が二重結合であるか、あるいはＲ⁴が水素原子であり、かつＲ⁵がヒドロキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ⁶が水素原子又はシアノ基であり、Ｒ⁷が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個の置換基であり、Ａが１個の硫黄原子（酸化物であってもよい）を含む非芳香族５員又は６員複素環であり、Ｗ---- がオキソ基、２個の水素原子、２個のフッ素原子、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせである上記の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物が提供される。

別の観点からは、本発明により、上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬はPGE₂産生抑制剤として各種の炎症性疾患の予防及び／又は治療に用いることができるほか、過活動膀胱の予防及び／又は治療などに用いることができる。
さらに別の観点からは、本発明により、上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むPGE₂産生抑制剤が提供される。

また、本発明により、上記の医薬又は上記のPGE₂産生抑制剤の製造のための上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、及びヒトを含む哺乳類動物の生体内においてPGE₂の産生を抑制する方法であって、上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。

上記一般式(1)で表される本発明の化合物又はその塩は強力なPGE₂産生抑制作用を有しており、消化管障害などの副作用が従来の非ステロイド系抗炎症剤に比べて大幅に軽減されている。従って、本発明の化合物又はその塩を有効成分として含む医薬は、各種の炎症性疾患や過活動膀胱などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として極めて有用である。

本明細書において「アルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよく、好ましくは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。アルキル部分を有する置換基（アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、又はモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ基など）のアルキル部分も同様である。
Ｃ_1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、n‐ブチル基、イソブチル基、s‐ブチル基、t‐ブチル基、ｎ−ペンチル基、又はｎ‐ヘキシル基等を挙げることができる。

Ｃ_1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、n‐ブトキシ基、イソブトキシ基、s‐ブトキシ基、t‐ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、又はｎ‐ヘキソキシ基等を挙げることができる。
モノ又はジ−低級アルキル置換アミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、又はジエチルアミノ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示すが、Ｒ²及びＲ³が共に水素原子であるか、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がＣ_1-6アルキル基であることが好ましく、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がＣ_1-6アルキル基であることがより好ましい。
＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−における----が単結合である場合、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶がすべて水素原子であるか、Ｒ⁴及びＲ⁶が水素原子であり、Ｒ⁵がヒドロキシ基又はハロゲン原子であることが好ましく、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶がすべて水素原子であることがより好ましい。
＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−における----が二重結合である場合、Ｒ⁴及びＲ⁶は存在せず、Ｒ⁵は水素原子であることが好ましい。

Ａは１個若しくは連続した２個の硫黄原子（それぞれ独立に酸化物であってもよい）を含む非芳香族５員又は６員環を示す。例えば、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン（チアシクロヘキセン）、テトラヒドロチオピラン（チアシクロヘキサン）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
ベンゼン環上におけるＲ⁷の存在位置は特に限定されず、Ｒ⁷で表される１個又は２個の同一又は異なる置換基は置換可能な任意の位置に存在することができる。好ましくはＲ⁷が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個の置換基である。また、ベンゼン環に結合する（Ａ＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−の存在位置も特に限定されず、置換可能な任意の位置に存在することができるが、−Ｃ(Ｒ²)(Ｒ³)−Ｃ(＝Ｘ)−ＯＲ¹に対してパラ位に結合することが好ましい。
Ｗ----はオキソ基、２個の水素原子、２個のフッ素原子、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせが好ましく、オキソ基、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせがより好ましい。Ｘは硫黄原子又は酸素原子が好ましく、酸素原子がより好ましい。

本発明の化合物は、二重結合に基づく幾何異性体又は互変異性体が存在する場合があり、及び／又は１個又は２個以上の不斉炭素原子の存在により光学異性体又はジアステレオ異性体が存在する場合がある。純粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物は置換基の種類により塩基付加塩又は酸付加塩を形成する場合がある。塩の種類は特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩などの塩基付加塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、遊離形態又は酸の形態の本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在する場合があるが、これらの本発明の範囲に包含される。水和物としては、例えば、１／２水和物、１水和物、又は２水和物などが例として挙げられるが、これらに限定されることはない。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されず、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はジオキサンなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、下記の製造方法に従って製造することができる。その際、官能基の種類によっては当該官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基を導入することが製造上有利になる場合がある。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボキシ基等が挙げられる。当該官能基に保護基を導入して製造を行った場合、各製造段階において適時保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。このような保護基の種類及びその脱着方法としては、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis（Third Edition）」（Greene、Wuts著）に記載の方法などが挙げられる。

＜製造方法１＞

（式中、n¹は０〜２の整数を示し（n¹が０である場合、(ＣＨ₂)n¹で表されるメチレンが存在しないことを意味する）、n²は０又は１を示し（n²が０である場合、(ＣＨ₂)n²で表されるメチレンが存在しないことを意味する）、他の記号は前記と同義であり、以下同様である。）

一般式(4)で表される化合物は、一般式(2)で表される置換されたベンズアルデヒドと反応対応量の一般式(3)で表される化合物とを脱水縮合することにより得ることができる。本反応は無溶媒で行うこともできるが、あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノール、又は酢酸エチル等の有機溶媒中で行ってもよい。反応は室温ないし加熱還流下に撹拌して行うことができ、場合により反応促進を目的として塩基及び／又は酸を添加してもよい。塩基としては、例えば、ピペリジン又は水酸化ナトリウムなどを挙げることができ、酸としては塩酸、硫酸、酢酸、又はp−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。

＜製造方法２＞

一般式(6)で表される化合物は、一般式(5)で表される化合物を有機溶媒中で室温ないし加熱還流下に反応対応量のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、又はジオキサン等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル又は五塩化りん等が挙げられる。一般式(7)で表される化合物は一般式(6)で表される化合物を脱離反応に付すことによって得ることができる。例えば、ベンゼン等の有機溶媒中で１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等の塩基存在下、室温ないし加熱還流下で反応させることにより目的物を得ることができる。
また、一般式(7)で表される化合物は、一般式(5)で表される化合物をトルエン等の有機溶媒中で反応対応量の酸存在下に反応させることにより一工程で製造できる場合もある。酸としては、例えば、p−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸等が挙げられる。

＜製造方法３＞

一般式(8)で表される化合物は一般式(7)で表される化合物を還元することにより製造することができる。例えば、一般式(7)で表される化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、又は酢酸などの溶媒、又はこれらの混合溶媒中で、室温ないし加熱還流下に反応対応量の還元剤（例えばマグネシウム又はナトリウムアマルガム等）で還元する方法、あるいは触媒としてパラジウム活性炭素、ラネーニッケル、又はWilkinson錯体等を使用した接触水素化反応などにより製造することができる。

＜製造方法４＞

一般式(10)で表される化合物は、例えば一般式(2)で表される化合物と式(9)で表されるα−ハロチオラクトンとを用いて例えばOrganic Synthesis, III, 408, 1955記載のReformatsky反応を行うことにより製造することができる。

＜製造方法５＞

一般式(12)で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物を溶媒中で反応対応量の塩基存在下に−７８度ないし室温で式(11)で表される化合物と反応させることにより製造することができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができ、塩基としてはn−ブチルリチウム等が挙げられる。

＜製造方法６＞

一般式(14)で表される化合物は、例えば一般式(2)で表される化合物と式(13)で表されるホスホニウム塩誘導体を用いて、例えばSynthesis, 65, 1975記載のWittig反応を行うことにより製造することができる。

＜製造方法７＞

一般式(16)で表される化合物は、一般式(15)で表される化合物を有機溶媒中で室温ないし加熱還流下に反応対応量のフッ素化剤と反応することにより製造することができる。例えば、無溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム、若しくはトリクロロフルオロメタン等の有機溶媒中でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド等のフッ素化剤と室温ないし加熱還流下で反応を行うことにより目的物を得ることができる。

＜製造方法８＞

一般式(18)で表される化合物は、一般式(17)で表される化合物を有機溶媒中で反応対応量のp−トルエンスルホン酸(TsOH)の存在下に室温ないし加熱還流下で反応することにより製造することができる場合もある。有機溶媒としては、例えば、トルエン又はベンゼン等が挙げられる。また、一般式(19)で表される化合物は、一般式(18)で表される化合物をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で塩基存在下に処理することにより得ることができる。塩基としては、例えば、t-ブトキシカリウム等が挙げられる。あるいは、一般式(19)で表される化合物は、一般式(17)で表される化合物を有機溶媒中で反応対応量の酸存在下に室温ないし加熱還流下で反応することにより直接製造することができる。有機溶媒としては、例えば、トルエン又はベンゼン等が挙げられる。酸としては、例えばp−トルエンスルホン酸等が挙げられる。

＜製造方法９＞

（式中、Ｒ⁹はエトキシカルボニル基又はシアノ基を示す。）

一般式(22)で表される化合物は、一般式(21)で表される化合物と一般式(20)で表されるベンジルブロミド体とを有機溶媒中で反応対応量の塩基存在下に室温ないし加熱還流下で反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム等が挙げられる。
一般式(23)で表される化合物は、一般式(22)で表される化合物を極性溶媒中で反応対応量の酸存在下に室温ないし加熱還流下で反応させることにより製造することができる。極性溶媒としては、例えば1,4‐ジオキサンまたは水等が挙げられる。酸としては、例えば硫酸又は臭化水素酸等が挙げられる。

＜製造方法１０＞

一般式(25)で表される化合物は、例えば、一般式(24)で表される化合物を例えば五硫化リンやOrganic Synthesis, 62, 158, 1984又はSynthesis, 831, 1978記載のLawesson's試薬を用いた反応を行うことにより製造することができる。

＜製造方法１１＞

一般式(27)で表される化合物は、一般式(26)で表される化合物を有機溶媒中で反応対応量の酸化剤存在下に氷冷下ないし加熱還流下で反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、例えばジクロロメタン等が挙げられる。酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸や過酸化水素等が挙げられる。

＜製造方法１２＞

一般式(17)で表される化合物は、一般式(15)で表される化合物を反応対応量の還元剤の存在下に有機溶媒中で氷冷下ないし加熱還流下で還元することにより製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、メタノール、又はエタノールなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

＜製造方法１３＞

一般式(17)で表される化合物は、一般式(28)で表される化合物を有機溶媒中、水中あるいは有機溶媒と水との混合溶媒中、塩基ならびに水素源存在下、反応対応量の触媒を添加し、室温ないし加熱還流下で還元することにより製造することができる。有機溶媒としては、メタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウム活性炭素、[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ニッケルジクロリド／トリフェニルホスフィン等が挙げられる。水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン等が挙げられる。また、塩化パラジウム、トリストリフェニルホスフィンロジウムクロリド等を添加することもできる。

＜製造方法１４＞
製造方法１〜１３によって得られるエステル化合物を通常の加水分解反応に付すことにより遊離酸を得ることができる。例えば、有機溶媒中、反応対応量の酸又は塩基の存在下に室温ないし加熱還流下で反応を行うことができる。酸としては、例えば、硫酸、臭化水素酸、又はトリフルオロ酢酸等を挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等が挙げられる。一般式(1)で表される化合物の塩を製造する場合には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、乳酸、又は酪酸などの酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、ナトリウムアルコキサイド、メグルミン、トロメタミン、オラミン、又はジオラミンなどの塩基、あるいはアミノ酸などと常法に従って処理をすることにより塩の形態に変換することができる。

上記のように製造される一般式(1)で表される本発明の化合物は、遊離形態又は塩の形態として、通常の操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等により単離及び精製することができる。また、一般式(1)で表される本発明の化合物の光学異性体、立体異性体、又は位置異性体などの異性体は、常法に従って、例えば分別再結晶法、キラルカラム法、又はジアステレオマー法などにより単離及び精製することができる。

本発明の医薬としては、一般式(1)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。上記物質をそのまま本発明の医薬として用いてもよいが、好ましくは、上記物質とともに1種又は2種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物を調製して用いることができる。医薬組成物の形態は特に限定されず、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口投与用医薬組成物、あるいは注射剤、貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮吸収剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、坐剤などの非経口投与用医薬組成物など任意の形態の医薬組成物として調製することができる。

製剤用添加物の種類は特に限定されず、例えば、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、又は甘味剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。製剤用添加物は単独で用いてもよいが、2種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。

基剤としては、例えばカオリン、カカオ脂、トウモロコシデンプン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が挙げられる。コーティング剤としては、例えばカルメロースカルシウム、酸化チタン、ステアリン酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。糖衣剤としては、例えば白糖、乳糖、ゼラチン、パラフィン、結晶セルロース等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばグリセリン、尿素、マクロゴール等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、デンプン、ショ糖、精製ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば白糖、乳糖、デンプン、カンテン末、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。溶剤としては、例えば精製水、注射用水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、塩酸、酢酸等が挙げられる。可溶化剤としては、グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート、マクロゴール等が挙げられる。溶解剤としては、前記記載の溶剤として使用されるものの他に、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、メグルミン等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、水酸化ナトリウム、エタノール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、尿素、トリエタノールアミン、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、カオリン、カルメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

分散剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、軽質酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、マクロゴール、デキストリン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。乳化剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、セタノール、レシチン、ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばスクワラン、セタノール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。pH調節剤としては、例えば塩酸、リン酸等の無機酸およびその塩、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸およびその塩等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばクレアチニン、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。保存剤としては、例えば安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、例えばタウリン、アミノ酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、結晶セルロース、マクロゴール等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、β−カロチン、リボフラビン等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、白糖、D−ソルビトール、マルトース等が挙げられる。香料としては、ビターエッセンス、ビターベース等が挙げられる。もっとも、製剤用添加物は上記に具体的に例示したものに限定されることはない。

一般式(1)で表される本発明の化合物は、下記の実施例における試験例で具体的に示されているように優れたPGE₂産生阻害作用を有しており、消化管障害などの副作用も著しく軽減されている。従って、上記の医薬は、プロスタグランジン産生亢進、特にはPGE₂産生亢進に起因する任意の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。プロスタグランジン産生亢進に起因する疾患としては、例えば、種々の炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病合併症、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、循環器疾患、血液疾患、腎疾患、又は泌尿器疾患等を挙げることができるが、好ましくはリウマチ、インフルエンザ又は他のウイルス感染症、風邪、背部又は頚部の痛み、腰痛、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患又は変形性関節症、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、外傷後又は外科的若しくは歯科的処置後の炎症及び疼痛、結腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、腺腫ポリポシス、転移性腫瘍増殖に関連した疾患及び状態、糖尿病性網膜症又は腫瘍脈管形成、平滑筋収縮、月経困難症、早産、喘息、好酸球関連障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、骨欠損、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、貧血症、低プロトロンビン血症、血友病、腎臓疾患、自己免疫疾患、種々のアレルギー疾患、心疾患、脳血管疾患、血液凝固、血栓症、過活動膀胱（OAB：尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、及び／又は切迫性尿失禁などの症状を含む）、膀胱炎（急性単純性膀胱炎、慢性膀胱炎、複雑性膀胱炎、間質性膀胱炎、その他各種膀胱炎を含む）、前立腺炎（急性前立腺炎及び慢性前立腺炎を含む）、前立腺肥大、尿道下憩室炎、尿路感染症、並びにOAB以外の疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び尿失禁、等を例示することができるが、これらに限定されることはない。これらの疾患のうち、炎症、疼痛、発熱、及び泌尿器疾患が対象疾患として好ましく、OAB（尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、及び／又は切迫性尿失禁などの症状を含む）、又はOAB以外の疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び／又は尿失禁を特に好ましい対象として挙げることができる。OAB以外の疾患としてはOAB以外の泌尿器疾患又は炎症に起因する疾患が好ましく、膀胱炎（急性単純性膀胱炎、慢性膀胱炎、複雑性膀胱炎、間質性膀胱炎、その他各種膀胱炎を含む）、前立腺炎（急性前立腺炎及び慢性前立腺炎を含む）、前立腺肥大、尿道下憩室炎、尿路感染症が特に好ましい疾患である。本発明の医薬は、これらの疾患又は症候群の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の症状、年齢、及び性別や有効成分の種類、あるいは医薬組成物の種類や併用薬剤の種類などによって適時選択できる。例えば、通常は成人一日あたり0.1〜1000mg、好ましくは1〜500mgの範囲で投与量を選択することができ、上記投与量を一日１回又は数回に分けて投与することができる。本発明の医薬は単独投与してもよいが、同一又は異なる薬効を有する他の医薬と組み合わせて投与してもよい。例えば、他の抗炎症剤や抗菌剤などと併用することができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ₃：重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ₆：重水素ジメチルスルホキシド、ＣＤ₃ＯＤ：重水素メタノール、Ｈｚ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット、quint：quintuplet、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｒｆ：リターデーションファクター、Ｍ：モル濃度。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。

実施例１：２−［４−（４−オキソチアン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸tert−ブチル
２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸tert−ブチル２．０ｇ、４−オキソチアン１．２ｇ及びピペリジン１．０ｍｌのトルエン１０．０ｍｌ溶液に、室温下酢酸２．０ｍｌを加えた後、３時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、表題化合物５７０ｍｇ（２０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.40(9H, s), 1.46(3H, d, J=7.3Hz), 2.88−2.95(2H, m), 2.99−3.07(2H, m), 3.63(1H, q, J=7.3Hz), 3.84(2H, s), 7.28−7.36(4H, m), 7.51(1H, s).

実施例２：２−［４−（４−オキソチアン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例１で得られた２−［４−（４−オキソチアン−３−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸tert−ブチル２２０ｍｇをクロロホルム２．０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、表題化合物１６０ｍｇ（８７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 2.88−2.95(2H, m), 2.99−3.07(2H, m), 3.77(1H, q, J=7.3Hz), 3.82(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, s).

実施例３：２−［４−（３−オキソチアン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸tert−ブチル
２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸tert−ブチル５００ｍｇ及び３−オキソチアン５００ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物２１０ｍｇ（３０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.40(9H, s), 1.45(3H, d, J=7.3Hz), 2.28−2.39(2H, m), 2.66−2.74(2H, m), 2.96−3.03(2H, m), 3.63(1H, q, J=7.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.4Hz).

実施例４：２−［４−（３−オキソチアン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例３で得られた２−［４−（３−オキソチアン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸tert−ブチル２１０ｍｇを実施例２と同様にして表題化合物８０ｍｇ（４６％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 2.28−2.38(2H, m), 2.67−2.73(2H, m), 2.96−3.03(2H, m), 3.78(1H, q, J=7.3Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.4Hz).

実施例５：２−［４−（３−ヒドロキシチアン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例４で得られた２−［４−（３−オキソチアン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸８０ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１１ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物２４ｍｇ（３０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.85−2.02(3H, m), 2.17−2.34(1H, m), 2.63−2.72(2H, m), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.42−4.47(1H, m), 6.84(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz).

実施例６：２−［４−（３−シアノ−４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル]プロピオン酸メチル
４−シアノ−３−テトラヒドロチオフェノン５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（油性、約６０％）９５０ｍｇを加え、同温で３０分間撹拌した。ついで氷冷下２−（４−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル１０．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌ溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物５．５ｇ（４６％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.50(3H, d, J=7.3Hz), 3.01(1H, d, J=12.4Hz), 3.11(1H, d, J=13.8Hz), 3.20(1H, d, J=13.8Hz), 3.23(1H, d, J=12.4Hz), 3.41(1H, d, J=18.1Hz), 3.55(1H, d, J=18.1Hz), 3.68(3H, s), 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 7.27−7.31(4H, m).

実施例７：２−［４−（３−シアノ−４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例６で得られた２−［４−（３−シアノ−４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル]プロピオン酸メチル２．０ｇを１,４−ジオキサン１４ｍｌに溶解し、４７％臭化水素酸水１０．０ｍｌ加え室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物１．３６ｇ（７８％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.52(3H, d, J=7.3Hz), 3.00(1H, d, J=12.4Hz), 3.11(1H, d, J=13.8Hz), 3.20(1H, d, J=13.8Hz), 3.23(1H, d, J=12.4Hz), 3.41(1H, d, J=18.1Hz), 3.55(1H, d, J=18.1Hz), 3.76(1H, q, J=7.3Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz).

実施例８：２−［４−（４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例７で得られた２−［４−（３−シアノ−４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル]プロピオン酸１．２７ｇを１，４−ジオキサン１０．０ｍｌに溶解し、３０％硫酸水溶液１０．０ｍｌを加え１１０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物５５０ｍｇ（５０％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.47（3H, d, J=7.0Hz）, 2.55−2.65（1H, m）, 267−2.83（2H, m）, 2.97（1H, dd, J=16.2Hz, 11.9Hz）, 3.17（1H, dｄ, J=14.3Hz, 3.1Hz）, 3.24（1H, d, J=17.8Hz）, 3.35（1H, d, J=17.8Hz）, 3.68（1H, q, J=7.0Hz）, 7.12（2H, d, J=8.1Hz）, 7.23（2H, d, J=8.1Hz）.

実施例９：２−［４−（４−ヒドロキシチオラン−３−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例８で得られた２−［４−（４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル]プロピオン酸２４ｍｇをエタノ−ル１．０ｍｌに溶解し、氷浴攪拌下水素化ホウ素ナトリウム９．４ｍｇを加え１時間攪拌した。反応液に２．０Ｍ塩酸水溶液を加え酢酸エチル抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０／５０／１)にて精製し、実施例９−Ａ（無色結晶）４．６ｍｇ（１９％）、実施例９−Ｂ（無色油状物）１１．６ｍｇ（４８％）を得た。
実施例９−Ａ
Ｒｆ値：０．５０ (ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０／５０／１)
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.44（3H, d, J=7.3Hz）, 2.30−2.60（3H, m）, 2.70−2.90（3H, m）, 3.05（1H, dd, J=11.1Hz, 5.1Hz）, 3.68（1H, q, J=7.3Hz）, 4.07（1H, dd, J=9.7Hz, 4.7Hz）, 7.16（2H, d, J=8.4Hz）, 7.24（2H, d, J=8.4Hz）.
実施例９−Ｂ
Ｒｆ値：０．４５（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝５０／５０／１)
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.49（3H, d, J=7.0Hz）, 2.40−2.65（3H, m）, 2.69（1H, dd, J=18.4Hz, 8.1Hz）, 2.81（1H, dd, J=11.3Hz, 3.8Hz）, 2.93（1H, dd, J=10.8Hz, 5.7Hz）, 3.09（1H, dd, J=11.3Hz, 4.9Hz）, 3.70（1H, q, J=7.0Hz）, 4.18（1H, dd, J=8.4Hz, 4.1Hz）, 7.13（2H, d, J=8.1Hz）, 7.24（2H, d, J=8.1Hz）.

実施例１０：２−［４−（２，３−ジヒドロチオフェン−３−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例９で得られた２−［４−（４−ヒドロキシチオラン−３−イルメチル）フェニル]プロピオン酸１．０ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、p−トルエンスルホン酸７１０ｍｇを加えて５時間加熱還流した。反応終了後水を加えて有機層を分液し、水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、２−｛４−［４−(４−トルエンスルフォニルオキシ)チオラン−３−イルメチル]フェニル｝プロピオン酸の粗体７００ｍｇを得た。このうち４７４ｍｇをテトラヒドロフラン４．０ｍｌに溶解し、tert−ブトキシカリウム５０６ｍｇを加え５時間加熱還流した。反応終了後氷冷下２．０Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物９０ｍｇ（２工程１４．４％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.49(3H, d, J=7.0Hz), 2.60−2.83(2H, m), 2.85−3.02(1H, q, J=5.3Hz), 3.08−3.42(2H, m), 3.71(1H, q, J=7.0Hz), 5.54(1H, dd, J=5.9Hz, 2.4Hz), 6.15(1H, dd, J=5.9Hz, 1.6Hz), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.25(2H, d, J=8.1Hz).

実施例１１：２−［４−（４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル］チオプロピオン酸
実施例８で得られた２−［４−（４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル]プロピオン酸３００ｍｇをトルエン３．０ｍｌに溶解し、Lawesson's試薬を７２９ｍｇ加えた後、４時間加熱還流を行なった。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物１６６ｍｇ（５２．４％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.50(3H, d, J=7.0Hz), 2.54−2.66 (1H, m), 2.66−2.82(2H, m), 2.86−3.06(1H, m), 3.20(1H, dd, J=13.5, 2.7Hz), 3.26(1H, d, J=17.8Hz), 3.37(1H, d, J=17.8Hz), 3.87(1H, q, J=7.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz).

実施例１２：２−［４−（４−ヒドロキシチオラン−３−イルメチル）フェニル］チオプロピオン酸
実施例１１で得られた２−［４−（４−オキソチオラン−３−イルメチル）フェニル]チオプロピオン酸１００ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを１６．２ｍｇ加えた後、室温で４時間撹拌した。反応終了後、０．５Ｍ硫酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、実施例１２−Ａ（淡褐色油状物）１６ｍｇ（１５．９％）、実施例１２−Ｂ（無色油状物）１２ｍｇ（１１．９％）を得た。
実施例１２−Ａ
Ｒｆ値：０．２５（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４)
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.50(3H, d, J=7.0Hz), 2.30(1H, m), 2.67−3.09(6H, m), 3.87(1H, q, J=7.0Hz), 4.30(1H, brs), 7.22(4H, s).
実施例１２−Ｂ
Ｒｆ値：０．２０（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４)
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.50(3H, d, J=7.0Hz), 2.47−3.14(7H, m), 3.87(1H, q, J=7.0Hz), 4.19(1H, brs), 7.11−7.24(4H, m).

実施例１３：２−｛４−［３−オキソチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸tert−ブチル
２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸tert−ブチル１．９ｇ及び３−オキソチオラン１．２４ｇを用い実施例１と同様に行い表題化合物５７０ｍｇ（２２％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.40(9H, s), 1.46(3H, d, J=7.3Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.64(1H, q, J=7.3Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(1H, s), 7.58(2H, d, J=8.4Hz).

実施例１４：２−｛４−［３−オキソチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
実施例１３で得られた２−｛４−［３−オキソチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸tert−ブチル５６０ｍｇを用い実施例２と同様に行い表題化合物１８０ｍｇ（４８％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.78(1H, q, J=7.3Hz), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, s), 7.59(2H, d, J=8.4Hz).

実施例１５：２−｛４−［３−オキソチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸エチル
２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸エチル１０．０ｇ、３−オキソチオラン４．７５ｇを用い実施例１と同様に行い表題化合物６．８ｇ（５５％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 4.06−4.19(2H, m), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, s), 7.58(2H, d, J=8.4Hz).

実施例１６：２−［４−（４−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸エチル
実施例１５と同様に行い、マイナー成分として表題化合物０．３３ｇ（３％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51(3H, d, J=7.3Hz), 3.47(2H, s), 3.75(1H, q, J=7.3Hz), 4.04(2H, d, J=2.4Hz), 4.07−4.20(2H, m), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(1H, s), 7.48(2H,d, J=8.4Hz).

実施例１７：２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸エチル
実施例１５で得られた２−｛４−［３−オキソチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸エチル６．８ｇをテトラヒドロフラン−エタノール（１／２）溶液３０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム９００ｍｇを加え２０分撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）にて精製し、表題化合物５．１ｇ（７５％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.20(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, d, J=7.3Hz), 1.72(1H, d, J=4.3Hz), 1.98−2.23(2H, m), 3.12−3.22(1H, m), 3.36−3.48(1H, m), 3.70(1H, q, J=7.3Hz), 4.02−4.21(2H. m), 4.84−4.90(1H, m), 6.69(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).

実施例１８：２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
実施例１７で得られた２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸エチル５．１ｇをエタノ−ル３０ｍｌに溶解した後、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え２．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物４．０ｇ（８７％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.98−2.22(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.89(1H, m), 6.68(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).

実施例１９：２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸の光学分割
実施例１８で得られた２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸を以下の条件下、高速液体クロマトグラフィーにより、４種の異性体を単離した。
機器；島津製作所（ポンプ：ＬＣ−６ＡＤ、カラムオーブン：ＣＴＯ−１０ＡＣＶＰ、ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０ＡＶＰ）
カラム； CHIRALCEL OJ−H（ダイセル化学工業（株）社製）
カラム温度；３０℃
展開溶媒；ヘキサン(０．１％トリフルオロ酢酸添加)／エタノール＝７２／２８（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１９ｎｍ

実施例１９−Ａ：（２Ｓ、３´Ｒ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
保持時間：１３．０分
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.98−2.22(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.89(1H, m), 6.68(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).
［α］_D ²⁰：＋４５゜（ｃ＝０．０１、ＥｔＯＨ）
実施例１９−Ｂ：（２Ｒ、３´Ｒ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
保持時間：１４．５分
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.98−2.22(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.89(1H, m), 6.68(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).
［α］_D ²⁰：−５５゜（ｃ＝０．０１、ＥｔＯＨ）

実施例１９−Ｃ：（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
保持時間：１７．２分
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.98−2.22(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.89(1H, m), 6.68(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).
［α］_D ²⁰：＋５４゜（ｃ＝０．０１、ＥｔＯＨ）
実施例１９−Ｄ：（２Ｒ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸
保持時間：１９．４分
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.98−2.22(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.89(1H, m), 6.68(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).
［α］_D ²⁰：−４６゜（Ｃ＝０．０１、ＥｔＯＨ）

実施例２０：（２Ｓ）−２−［４−(２，５−ジヒドロチエン−（Ｚ）−２−イリデンメチル)フェニル]プロピオン酸
実施例１９−Ｃで得られた（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸１００ｍｇをトルエン２．０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸８６．３ｍｇを加えて４時間加熱還流下撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製し、表題化合物１２ｍｇ（１２．８％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.50(3H, d, J=7.3Hz), 3.72(1H, q, J=7.3Hz), 4.13(2H, s), 6.79(1H, d, J=3.5Hz), 6.92(1H, dd, J=5.1Hz, 3.5Hz), 7.58(1H, d, J=5.1Hz), 7.16−7.30(4H, m)

実施例２１：２−［４−（４−ヒドロキシチオラン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸エチル
実施例１６で得られた２−［４−（４−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル４７０ｍｇより実施例１７と同様にして、表題化合物３８０ｍｇ（８０％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, d, J=7.3Hz), 2.21(1H, d, J=6.8H), 2.78(1H, dd, J=11.3, 4.6Hz), 3.03(1H, dd, J=11.3, 4.6Hz), 3.63−3.86(3H, m), 4.02−4.22(2H, m), 4.79−4.88(1H, m), 6.67(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz).

実施例２２：２−［４−（４−ヒドロキシチオラン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例２１で得られた２−［４−（４−ヒドロキシチオラン−３−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル３８０ｍｇより実施例１８と同様にして、表題化合物２２．３ｍｇ（６．４％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.78(1H, dd, J=11.3, 4.3Hz), 3.03(1H, dd, J=11.3, 4.3Hz), 3.65−3.80(3H, m), 4.78−4.83(1H, m), 6.66(1H, s), 7.15−7.40(4H, m).

実施例２３：２−［４−（４−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例１６で得られた２−［４−（４−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル１．０ｇより実施例８と同様にして、表題化合物１９１．７ｍｇ（２０％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ；1.54(3H, d, J=7.3Hz), 3.46(2H, s), 3.80(1H, q, J=7.3Hz), 4.03(2H, d, J=2.4Hz), 7.38−7.52(5H, m).

実施例２４：２−［４−(３，３−ジフルオロチオラン−２−イリデンメチル)フェニル]プロピオン酸エチル
実施例１５で得られた２−［４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル３００ｍｇをジエチルアミノ硫黄トリフルオリド３．０ｍｌに溶解し８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物４３ｍｇ（１３．３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃) δ；1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.49(3H, d, J=7.3Hz), 2.41−2.60(2H, m), 3.16(2H, t, J=6.8Hz), 3.71(1H, q, J=7.3Hz), 4.00−4.24(2H, m), 6.87−6.94(1H, m), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 7.43(2H, d, J=8.1Hz).

実施例２５：２−［４−(３，３−ジフルオロチオラン−２−イリデンメチル)フェニル］プロピオン酸
実施例２４で得られた２−［４−(３，３−ジフルオロチオラン−２−イリデンメチル)フェニル]プロピオン酸エチル４３ｍｇをエタノール−水（１／１）溶液１．０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物２０ｍｇ加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に２．０Ｍ塩酸水溶液を加え酢酸エチルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物３３．３ｍｇ（８５．１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.39−2.62(2H, m), 3.16(2H, t, J=6.8Hz), 3.75(1H, q, J=7.3Hz), 6.87−6.92(1H, m), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.44(2H, d, J=8.1Hz).

実施例２６：２−［４−（３−オキソチオラン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例１４で得た２−［４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸５００ｍｇをメタノール２０ｍｌ−テトラヒドロフラン１０．０ｍｌ−水５．０ｍｌ−酢酸１．１ｍｌの混合液に溶解させ、マグネシウム１５０ｍｇを加えた。室温にて２時間撹拌後、マグネシウム８０ｍｇを追加し更に２時間撹拌した。反応液に水および酢酸を加え、減圧濃縮し、飽和食塩水を加え酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物１３２ｍｇ（２６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.50(3H, d, J=7.3Hz), 2.48-2.95(5H, m), 3.29(1H, dd, J=14.0, 4.1Hz), 3.63(1H, dd, J=9.2, 4.1Hz), 3.72(1H, q, J=7.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.25(2H, d, J=8.1Hz).

実施例２７：２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例２６で得た２−［４−（３−オキソチオラン−２−イルメチル）フェニル]プロピオン酸１００ｍｇをメタノール３．０ｍｌに溶解し、濃塩酸０．３ｍｌを加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム５０ｍｇを加えた。一夜撹拌後、減圧濃縮し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール３．０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１水和物１６ｍｇの水溶液２．０ｍｌを加え３０分間撹拌後、減圧濃縮後、希塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物の異性体実施例２７−Ａ（無色結晶）２１ｍｇ（２１％）、実施例２７−Ｂ（無色油状物）４４ｍｇ（４４％）を得た。
実施例２７−Ａ
Ｒｆ値：０．３５（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.50(3H, d, J=7.0Hz), 1.81−1.98(1H, m), 2.13−2.25(1H, m), 2.82−2.98(2H, m), 3.00−3.13(2H, m), 3.61(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 3.0Hz), 3.72(1H, q, J=7.0Hz), 4.19−4.25(1H, m), 7.22−7.26(4H, m).
実施例２７−Ｂ
Ｒｆ値：０．３０（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.50(3H, d, J=7.0Hz), 2.06−2.16(2H, m), 2.75(1H, dd, J=14.0, 8.1Hz), 2.88(1H, dd, J=14.0, 7.3Hz), 2.91−3.00 (2H, m), 3.61(1H, ddd, J=8.1, 7.3, 3.2Hz), 3.72(1H, q, J=7.0Hz), 4.19−4.25(1H, m), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz).

実施例２８：４−(３−オキソチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸エチル
４−ホルミルフェニル酢酸エチル５９０ｍｇより実施例1と同様にして、表題化合物９５０ｍｇ（７８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃) δ；1.26(3H, t, J=7.3Hz), 2.80(2H, t, J=7.0Hz), 3.25(2H, d, J=7.0Hz), 3.64(2H, s), 4.16(2H, q, J=7.3Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(1H, s), 7.59(2H, d, J=8.4Hz).

実施例２９：４−(３−オキソチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸
実施例２８で得られた４−(３−オキソチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸エチル２００ｍｇより実施例２５と同様にして、表題化合物１５．５ｍｇ（９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD) δ；2.79(2H, t, J=7.0Hz), 3.25−3.37(2H, m), 3.64(2H, s), 7.29−7.50(3H, m), 7.60(2H, d, J=8.4Hz).

実施例３０：４−(３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸エチル
実施例２８で得られた４−(３−オキソチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸エチル３００ｍｇより実施例１７と同様にして、表題化合物２５０ｍｇ（８３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃) δ；1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.99−2.22(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.60(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.86−4.90(1H, m), 6.69(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 7.42(2H, d, J=8.1Hz).

実施例３１：４−(３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸
実施例３０で得られた４−(３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル)フェニル酢酸エチル２５０ｍｇより実施例２５と同様にして、表題化合物７２．６ｍｇ（３２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD) δ；1.99−2.10(2H, m), 3.06−3.16(1H, m), 3.24−3.40(1H, m), 3.57(2H, s), 4.76(1H, t, J=4.6Hz), 6.66(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.4Hz) ,7.40(2H, d, J=8.4Hz).

実施例３２：２−｛４−［ヒドロキシ（２−オキソチオラン−３−イル）メチル]フェニル｝プロピオン酸エチル
３−ブロモチオラン−２−オン３１５ｍｇ、２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸エチル３００ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、亜鉛１４７ｍｇ、触媒量のヨウ素を加えて還流するまで加熱した。室温下終夜撹拌した後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物１０６ｍｇ（２０％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(3H, d, J=7.3Hz), 1.98(1H, m), 2.31−2.52(1H, m), 2.72−2.85(1H, m), 2.87(1H, brｓ), 3.10−3.32（2H, m), 3.69(1H, q, J=7.3Hz) , 4.00−4.22(2H, m), 5.33(1H, d, J=2.2Hz), 7.18−7.21(4H, s) .

実施例３３：２−｛４−［ヒドロキシ（２−オキソチオラン−３−イル）メチル]フェニル｝プロピオン酸
実施例３２で得られた２−｛４−［ヒドロキシ（２−オキソチオラン−３−イル）メチル]フェニル｝プロピオン酸エチル１０６ｍｇを１，４−ジオキサン２．０ｍｌに溶解し、３０％硫酸水溶液２．０ｍｌを加え、室温下終夜撹拌した。反応終了後に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物６４ｍｇ（６６％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.49(3H, d, J=7.0Hz), 1.96−2.11(1H, m), 2.39−2.50(1H, m), 2.72−2.86(1H, m), 3.10−3.30（2H, m）, 3.71(1H, dt, J=14.0, 7.0Hz) , 5.32(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(4H, s).

実施例３４：２−［４−（２−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸エチル
実施例３２で得られた２−｛４−［ヒドロキシ（２−オキソチオラン−３−イル）メチル]フェニル｝プロピオン酸エチル３００ｍｇをトルエン３．０ｍｌに溶解し、p−トルエンスルホン酸２００ｍｇを加え加熱還流下１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物２５１ｍｇ（８９％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(H, d, J=7.3Hz), 3.26−3.42（4H, m）, 3.74(1H, q, J=7.3Hz) , 4.02−4.24(2H, m), 7.26−7.49(4H, m) .

実施例３５：２−［４−（２−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例３４で得られた２−［４−（２−オキソチオラン−３−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル１２４ｍｇを１，４−ジオキサン４．０ｍｌに溶解した後、３０％硫酸水溶液４．０ｍｌを加えた。室温下４日間撹拌した後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物６５ｍｇ（５８％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ； 1.53(3H, d, J=7.3Hz), 3.20−3.48(4H, m), 3.78(1H, q, J=7.3Hz), 7.20−7.54(5H, m).

実施例３６：２−［４−（チオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸エチル
(２−テトラヒドロチエニル)トリフェニルホスホニウムクロリド５．８ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、−５℃にて１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液９．５ｍｌを滴下した後、同温で３０分間撹拌した。ついで−５℃にて２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸エチル３．６ｇのテトラヒドロフラン５．０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、表題化合物２．５ｇ（５８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.20 and 1.21(3H, 2t, J=7.3Hz), 1.48(3H, d, J=7.3Hz), 1.97−2.20(2H, m), 2.77−2.88(2H, m), 3.08 and 3.19(2H, 2t, J=7.3Hz), 3.68(1H, q, J=7.3Hz), 4.02−4.21(2H, m), 6.40 and 6.46(1H, 2s), 7.17 and 7.27(2H, 2d, J=8.4Hz), 7.24 and 7.38(2H, 2d, J=8.4Hz).

実施例３７：２−［４−（チオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例３６で得られた２−［４−（チオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル４５０ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物３９０ｍｇ（９６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.50(3H, d, J=7.3Hz), 1.97−2.18(2H, m), 2.77−2.87(2H, m), 3.07 and 3.19(2H, 2t, J=7.3Hz), 3.65−3.76（1H, m）, 6.40 and 6.46(1H, 2s), 7.17 and 7.28(2H, 2d, J=8.4Hz), 7.25 and 7.39(2H, 2d, J=8.4Hz).

実施例３８：２−｛４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イル）ヒドロキシメチルフェニル｝プロピオン酸エチル
テトラヒドロチオフェン−１,１−ジオキシド１．５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、−６０℃にて１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液６．０ｍｌを滴下した。反応液を０℃までゆっくりと昇温し同温で３０分撹拌した後、０℃にて２−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸エチル１．５ｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２日間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物８００ｍｇ（３９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, d, J=7.3Hz), 1.90−2.10(2H, m), 2.16−2.41(2H, m), 2.94−3.08(1H, m), 3.12−3.26(2H, m), 3.31(1H, d, J=3.0Hz), 3.70(1H, q, J=7.3Hz), 4.02−4.22(2H, m), 5.44−5.50(1H, m), 7.27−7.36(4H, m).

実施例３９：２−｛４−［クロロ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イル）メチル］フェニル｝プロピオン酸エチル
実施例３８で得られた２−｛４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−１−イル）ヒドロキシメチルフェニル｝プロピオン酸エチル４００ｍｇを１，４−ジオキサン５．０ｍｌに溶解した後、塩化チオニル０．２ｍｌを加え７０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物４２０ｍｇ（９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, d, J=7.3Hz), 2.03−2.36(3H, m), 2.62−2.75(1H, m), 3.00−3.14(1H, m), 3.15−3.28(1H, m), 3.59−3.76(2H, m), 4.01−4.21(2H, m), 5.22(1H, d, J=8.9Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz).

実施例４０：２−［４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸エチル
実施例３９で得られた２−｛４−［クロロ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イル）メチル]フェニル｝プロピオン酸エチル４２０ｍｇをベンゼン７．０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン０．４５ｍｌを加え３時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物３００ｍｇ（７９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.31(2H, quint, J=7.3Hz), 3.00−3.12(4H, m), 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 4.04−4.22(2H, m), 7.24(1H, t, J=2.7Hz), 7.33−7.42(4H, m).

実施例４１：２−［４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例４０で得られた２−［４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸エチル３００ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物１５０ｍｇ（５５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.53(3H, d, J=7.3Hz), 2.31(2H, quint, J=7.3Hz), 2.99−3.11(4H, m), 3.78(1H, q, J=7.3Hz), 7.24(1H, t, J=2.7Hz), 7.37−7.41(4H, m).

実施例４２：２−［４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例４１で得られた２−［４−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ⁶−チオフェン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸９０ｍｇをメタノール２．０ｍｌに溶解し５％パラジウム活性炭２０ｍｇを加え、水素気流下１時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し表題化合物６３ｍｇ（７０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ； 1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.72−2.28(4H, m), 2.65−2.77(1H, m), 2.97−3.37(4H, m), 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.28(2H, d, J=8.1Hz).

実施例４３：（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸リチウム塩
実施例１９−Ｃで得られた（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸２００ｍｇを室温下エタノール５．０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物３１．７ｍｇの水溶液（１．０ｍｌ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粉末を水に溶解し、酢酸エチルにて抽出した。水層より水を減圧下留去し、表題化合物１５０．６ｍｇ（７４％）を得た。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ；1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.80−2.09(2H, m), 3.01−3.30(3H, m), 4.60−4.68(1H, m), 6.58(1H, s), 7.20−7.29(4H, m).

実施例４４：（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸ナトリウム塩
実施例１９−Ｃで得られた（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸２００ｍｇと水酸化ナトリウム４０ｍｇを用い、実施例３８と同様に行い、表題化合物を２１９．９ｍｇ（１００％）を得た。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ；1.23(3H, d, J=7.0Hz), 1.79−2.08(2H, m), 3.01−3.26(3H, m), 4.59−4.68(1H, m), 6.57 (1H, s), 7.18−7.29(4H, m).

実施例４５：（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸２−アミノエタノ−ル塩
実施例１９−Ｃで得られた（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸５００ｍｇを室温下酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、２−アミノエタノール１１６ｍｇを加えた後、１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、結晶を濾取し、表題化合物５１３．１ｍｇ（８３％）を得た。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ；1.29(3H, d, J=7.0Hz), 1.80−2.10(2H, m), 2.69(2H, t, J=5.4Hz), 3.01−3.24(2H, m), 3.40−3.50(3H, m), 4.60−4.70(1H, m), 6.59(1H, s), 7.20−7.35(4H, m).

実施例４６：（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸カリウム塩
実施例１９−Ｃで得られた（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸３００ｍｇと水酸化カリウム６４ｍｇを用い実施例３８と同様に行い、表題化合物３５０ｍｇ（１００％）を得た。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ；1.22（3H, d, J=7.3Hz）, 1.79−2.08(2H, m), 3.01−3.28(3H, m), 4.64(1H, t, J=5.4Hz), 6.57(1H, s), 7.20−7.30(4H, m).

実施例４７：（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸カルシウム塩
実施例１９−Ｃで得られた（２Ｓ、３´Ｓ）−２−｛４−［３−ヒドロキシチオラン−（Ｚ）−２−イリデンメチル］フェニル｝プロピオン酸３００ｍｇを室温下エタノール６．０ｍｌに溶解し、水酸化カルシウム４２．４ｍｇの水溶液１．５ｍｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粉末を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物３０８ｍｇ（９４％）を得た。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ；1.28(3H, d, J=7.0Hz), 1.80−2.08(2H, m), 3.02−3.24(3H, m), 4.60−4.68(1H, m), 5.37−5.50(1H, brs), 6.58(1H, s), 7.20−7.38(4H, m).

実施例４８：２−(５−ブロモ−４−ホルミル−２−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル
四酢酸鉛１６．８ｇのベンゼン８０ｍｌ懸濁液に、２−メトキシ−４−メチルアセトフェノン５．３５ｇのメタノール８．２５ｍｌ溶液を加えた後、氷冷下撹拌しながらボロントリフルオリドジエチルエーテルコンプレックス１６．５ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に冷水を加え、ベンゼンで抽出し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製し、２−メトキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル３．２２ｇを得た。

得られた２−メトキシ−４−メチルフェニル酢酸エチルをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７０℃にて１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液１９ｍｌを滴下し、同温で１時間撹拌後、ヨウ化メチル３．１ｍｌを滴下し、さらに−３０℃で１時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸水溶液１５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピオン酸メチル２．６５ｇを得た。

２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピオン酸メチル２．１５ｇをクロロベンゼン２０ｍｌに溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４．０３ｇ及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル２０ｍｇを加え１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し２−(５−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル８６０ｍｇを得た。

２−ニトロプロパン２１０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド１３０ｍｇを加え、０．５時間加熱還流後、氷冷した。この反応液に、上記で得られた２−(５−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル８６０ｍｇのメタノール４ｍｌ溶液を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を１.０Ｍ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、表題化合物５４０ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.48(3H, d, J=7.3Hz), 3.67(3H, s), 3.87(3H, s), 4.04(1H, q, J=7.3Hz), 7.40(1H, s), 7.48(1H, s), 10.28(1H, s).

実施例４９：２−［５−ブロモ−２−メトキシ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸メチル
実施例４８で得られた２−(５−ブロモ−４−ホルミル−２−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル５４０ｍｇ及び３−オキソチオラン３７０ｍｇを用い、実施例１と同様にして、表題化合物２３０ｍｇ（３５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.46(3H, d, J=7.3Hz), 2.83(2H, t, J=7.3Hz), 3.26(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 3.88(3H, s), 4.00(1H, q, J=7.3Hz), 7.32(1H, s), 7.45(1H, s), 7.73(1H, s).

実施例５０：２−［５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル
実施例４９で得られた２−［５−ブロモ−２−メトキシ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル２３０ｍｇを実施例１７と同様にして、表題化合物２３０ｍｇ（９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.44(3H, d, J=7.3Hz), 1.77(1H, d, J=4.3Hz), 2.01−2.27(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.36−3.48(1H, m), 3.67(3H, s), 3.86(3H, s), 3.98(1H, q, J=7.3Hz), 4.90−4.97(1H, m), 6.92(1H, s), 7.27(1H, s), 7.38(1H, s).

実施例５１：２−［５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸
実施例５０で得られた２−［５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル]プロピオン酸メチル１４０ｍｇを実施例１８と同様にして、表題化合物１１０ｍｇ（７８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.48(3H, d, J=7.3Hz), 2.01−2.27(2H, m), 3.11−3.21(1H, m), 3.37−3.49(1H, m), 3.88(3H, s), 4.03(1H, q, J=7.3Hz), 4.90−4.96(1H, m), 6.92(1H, s), 7.29(1H, s), 7.42(1H, s).

実施例５２：２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル
実施例５０で得られた２−［５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル]プロピオン酸メチル５０ｍｇをエチレングリコールジメチルエーテル２ｍｌに溶解後、ギ酸アンモニウム２５ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍｌ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５０ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物３０ｍｇ（７２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.44(3H, d, J=7.3Hz), 1.69(1H, d, J=4.3Hz), 1.97−2.23(2H, m), 3.10−3.22(1H, m), 3.34−3.48(1H, m), 3.65(3H, s), 3.86(3H, s), 4.04(1H, q, J=7.3Hz), 4.82−4.90(1H, m), 6.69(1H, s), 7.00(1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 7.04(1H, d, J=1.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.1Hz).

実施例５３：２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル]プロピオン酸
実施例５２で得られた２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−２−メトキシフェニル]プロピオン酸メチル４０ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物２７ｍｇ（７１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.48(3H, d, J=7.3Hz), 1.99−2.24(2H, m), 3.12−3.22(1H, m), 3.36−3.48(1H, m), 3.88(3H, s), 4.07(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.90(1H, m), 6.69(1H, s), 7.02(1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 7.06(1H, d, J=1.6Hz), 7.23(1H, d, J=8.1Hz).

実施例５４：２−(４−ホルミル−３−ニトロフェニル)プロピオン酸メチル
４−メチル−３−ニトロフェニルアセトフェノン８．９６ｇを出発原料とし、実施例４８と同様にして、表題化合物２６０ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.56(3H, d, J=7.3Hz), 3.71(3H, s), 3.90(1H, q, J=7.3Hz), 7.72(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.94(1H, d, J=8.1Hz), 8.06(1H, d, J=1.9Hz), 10.40(1H, s).

実施例５５：２−［３−ニトロ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル
実施例５４で得られた２−（４−ホルミル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル３６０ｍｇ及び３−オキソチオラン２７０ｍｇを用い、実施例１と同様にして、表題化合物１８０ｍｇ（３７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.57(3H, d, J=7.3Hz), 2.84(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.70(3H, s), 3.83(1H, q, J=7.3Hz), 7.61(1H, dd, J=8.1Hz, 1.9Hz), 7.70(1H, s), 7.81(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, d, J=1.9Hz).

実施例５６：２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−３−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル
実施例５５で得られた２−［３−ニトロ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル１８０ｍｇを実施例１７と同様にして、表題化合物１２５ｍｇ（６９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.55(3H, d, J=7.3Hz), 1.84(1H, d, J=4.3Hz), 2.05−2.25(2H, m), 3.08−3.19(1H, m), 3.32−3.44(1H, m), 3.69(3H, s), 3.79(1H, q, J=7.3Hz), 4.85−4.92(1H, m), 7.04(1H, s), 7.54(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.79(1H, d, J=8.1Hz), 7.88(1H, d, J=1.9Hz).

実施例５７：２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−３−ニトロフェニル]プロピオン酸
実施例５６で得られた２−［４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）−３−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル１２５ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物１１０ｍｇ（９２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.57(3H, d, J=7.3Hz), 2.05−2.25(2H, m),3.08−3.19(1H, m), 3.32−3.44(1H, m), 3.82(1H, q, J=7.3Hz), 4.86−4.92(1H, m), 7.04(1H, s), 7.56(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.79(1H, d, J=8.1Hz), 7.90(1H, d, J=1.9Hz).

実施例５８：２−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）プロピオン酸メチル
３−フルオロ−４−メチルアセトフェノン５．０ｇを出発原料とし、実施例４８と同様にし、表題化合物１．０５ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 3.70(3H, s), 3.79(1H, q, J=7.3Hz), 7.15(1H, dd, J=11.6, 1.6Hz), 7.18−7.24(1H, m), 7.83(1H, dd, J=7.8, 7.6Hz), 10.33(1H, s).

実施例５９：２−［３−フルオロ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル
実施例５８で得られた２−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）プロピオン酸メチル１．０５ｇ及び３−オキソチオラン１．０２ｇを用い、実施例１と同様にして、表題化合物７７０ｍｇ（５２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.81(2H, t, J=7.3Hz), 3.26(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 7.07(1H, dd, J=11.3, 1.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 7.66(1H, s), 7.72(1H, dd, J=8.4, 8.1Hz).

実施例６０：２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸メチル
実施例５９で得られた２−［３−フルオロ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル２００ｍｇを実施例１７と同様にして、表題化合物２００ｍｇ（９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.49(3H, d, J=7.3Hz), 1.74(1H, d, J=3.2Hz), 2.00−2.24(2H, m), 3.12−3.22(1H, m), 3.37−3.49(1H, m), 3.69(3H, s), 3.70(1H, q, J=7.3Hz), 4.86−4.93(1H, m), 6.86(1H, s), 7.01(1H, dd, J=11.3, 1.6Hz), 7.10(1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 7.64(1H, dd, J=8.4, 8.1Hz).

実施例６１：２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例６０で得られた２−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル２００ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物１７０ｍｇ（８９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.00−2.24(2H, m), 3.12−3.22(1H, m), 3.36−3.48(1H, m), 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 4.87−4.92(1H, m), 6.85(1H, s), 7.03(1H, dd, J=11.3, 1.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 7.65(1H, dd, J=8.4, 8.1Hz).

実施例６２：２−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）プロピオン酸メチル
３−クロロ−４−メチルアセトフェノン２．２８ｇを出発原料とし、実施例４８と同様にして、表題化合物１７０ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 3.69(3H, s), 3.76(1H, q, J=7.3Hz), 7.32(1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.89(1H, d, J=7.8Hz), 10.44(1H, s).

実施例６３：２−［３−クロロ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル
実施例６２で得られた２−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）プロピオン酸メチル１７０ｍｇ及び３−オキソチオラン１１５ｍｇを用い、実施例１と同様にして、表題化合物５０ｍｇ（２１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 3.72(1H, q, J=7.3Hz), 7.28(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.73(1H, d, J=8.1Hz), 7.80(1H, s).

実施例６４：２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル
実施例６３で得られた２−［３−クロロ−４−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル５０ｍｇを実施例１７と同様にして、表題化合物４０ｍｇ（８０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.49(3H, d, J=7.3Hz), 1.76(1H, d, J=4.3Hz), 2.01−2.25(2H, m), 3.10−3.21(1H, m), 3.35−3.47(1H, m), 3.67(3H, s), 3.68(1H, q, J=7.3Hz), 4.88−4.95(1H, m), 6.98(1H, s), 7.22(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.33(1H, d, J=1.9Hz), 7.67(1H, d, J=8.1Hz).

実施例６５：２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例６４で得られた２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル４０ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物３３ｍｇ（８２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 2.01−2.26(2H, m), 3.09−3.21(1H. m), 3.35−3.47(1H, m), 3.71(1H, q, J=7.3Hz), 4.88−4.95(1H, m), 6.97(1H, s), 7.24(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.35(1H, d, J=1.9Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz).

実施例６６：２−（３−ホルミルフェニル）プロピオン酸メチル
３´−メチルアセトフェノン３．０ｇを出発原料とし、実施例４８と同様にして、表題化合物７２０ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.55(3H, d, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 3.83(1H, q, J=7.3Hz), 7.50(1H, t, J=7.6Hz), 7.59(1H, ddd, J=7.6, 1.6, 1.4Hz), 7.79(1H, ddd, J=7.6, 1.6, 1.4Hz), 7.82(1H, dd, J=1.6, 1.4Hz), 10.02(1H, s).

実施例６７：２−［３−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸メチル
実施例６６で得られた２−（３−ホルミルフェニル）プロピオン酸メチル７２０ｍｇ及び３−オキソチオラン５８０ｍｇを用い、実施例１と同様にして、表題化合物１２０ｍｇ（１２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 3.77(1H, q, J=7.3Hz), 7.28(1H, d, J=7.6Hz), 7.39(1H, t, J=7.6Hz), 7.44(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.6Hz), 7.56(1H, s).

実施例６８：２−［３−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸メチル
実施例６７で得られた２−［３−（３−オキソチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル１２０ｍｇを実施例１７と同様にして、表題化合物５０ｍｇ（４１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.51(3H, d, J=7.3Hz), 1.70(1H, d, J=4.3Hz), 1.99−2.24(2H, m), 3.12−3.22(1H, m), 3.36−3.48(1H, m), 3.67(3H, s), 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.91(1H, m), 6.71(1H, s), 7.14(1H, ddd, J=7.0, 1.9, 1.6Hz), 7.28−7.43(3H, m).

実施例６９：２−［３−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸
実施例６８で得られた２−［３−（３−ヒドロキシチオラン−２−イリデンメチル）フェニル]プロピオン酸メチル５０ｍｇを実施例１８と同様にして表題化合物３２ｍｇ（６７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ；1.53(3H, d, J=7.3Hz), 1.98−2.23(2H, m), 3.10−3.21(1H, m), 3.34−3.47(1H, m), 3.76(1H, q, J=7.3Hz), 4.84−4.90(1H, m), 6.70(1H, s), 7.17(1H, ddd, J=7.0, 1.9, 1.6Hz), 7.28−7.44(3H, m).

上記の実施例で得られた化合物の構造式を以下の表に示す。

製剤例（錠剤）
実施例１９−Ｃ５．０ｍｇ
乳糖５０．８ｍｇ（又は適量）
トウモロコシデンプン２４．０ｍｇ
結晶セルロース３６．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース３．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ
合計１２０．０ｍｇ
上記成分を処方の比に量り、湿式造粒法により打錠用粉末を製する。この粉末を1錠中実施例１９−Ｃを５ｍｇ含有するように打錠し、錠剤を得た。

試験例１：in vitro評価法（ヒト由来培養細胞のPGE₂）産生抑制作用）
Ａ５４９細胞を２４ウエルプレートに播種（１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｍｌ／ｗｅｌｌ）し、１０％ fetal bovine serum（FBS）を含むHam's F−１２培地中１日間培養した。培地を除きDulbecco's phosphate buffered saline（PBS）で洗浄後、１ｎｇ／ｍｌ recombinant human IL−１β及びFBSを含むHam's F−１２培地中３日間培養してシクロオキシゲナーゼ−２を誘導した。培地を除きPBSで洗浄後、被験物質（最終濃度１％のジメチルスルホキシドに溶解して添加）及び０．５Ｍ L-glutathione reducedを含むHam's F−１２培地を０．９９ｍｌ加え、３７℃、５％ＣＯ₂インキュベーター中３０分間インキュベートした。０．５ｍｇ／ｍｌアラキドン酸エタノール溶液１０μｌを加え（最終濃度５μｇ／ｍｌ）、３７℃、５０ｒｐｍで３０分間インキュベートすることにより反応を行った。反応終了後直ちに培地を回収し、培地中のPGE₂濃度をProstaglandin E₂ Express EIA Kit（Cayman Chemical）を用いて測定した。blank及びcontrolは被験物質を含まないジメチルスルホキシドを添加し、blankはアラキドン酸を含まないエタノールを加えて反応を行った。試験はduplicateで行った。controlに対する被験物質の抑制率を以下の式を用いて算出した。
抑制率（１００％）＝１００×[１−（被験物質の培地中PGE₂濃度−blankの培地中PGE₂濃度）／（controlの培地中PGE₂濃度−blankの培地中PGE₂濃度）]

試験例２：in vivo評価法
１．シクロフォスファミド（CPA）誘発ラット頻尿モデルにおける抗頻尿効果
７週齢の雄性ＳＤラットにCPAの１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、２４時間の絶食後に試験に供した。被験物質の経口投与３０分後に生理食塩液（３０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、ラット用代謝ケージに収容後３時間の排尿回数を測定した．排尿回数はＦＤピックアップから吊るされた秤量皿を代謝ケージ下部の尿排泄口に設置し、ポリグラフ装置より得られた排尿量の変化から求めた。なお、Control（CPA処置）及びIntact control（無処置）には溶媒を経口投与し、同様に排尿回数を測定した。CPA処置により誘発されたcontrolの頻尿に対する改善率を以下の式より求め、更に各用量の改善率を基にprobit法によりＥＤ₅₀値を算出した。
改善率（％）＝（Controlの排尿回数−被験物質の排尿回数）／（Controlの排尿回数−Intact controlの排尿回数）×１００

２．ラットの単回経口投与における胃粘膜障害惹起作用
7週齢の雄性ＳＤラットを２４時間の絶食後に試験に供した。被験物質の経口投与後５時間に胃を摘出し、胃の大湾に沿って切開後、胃標本を１％中性緩衝ホルマリン液に固定した。胃標本を実体顕微鏡下で観察し、長径０．５ｍｍ以上の出血性びらんまたは潰瘍を４個以上有する場合を陽性と判定した。各用量の陽性率を以下の式により求め、probit法にてＵＤ₅₀値を算出した。
陽性率（％）＝胃粘膜障害陽性の個体数／使用例数 × １００

３．安全係数
CPA誘発ラット頻尿モデルにおける抗頻尿効果及びラットの単回経口投与における胃粘膜障害惹起作用の各試験において求められたＥＤ₅₀値ならびにＵＤ₃₀値を基に以下の式により、安全係数を求めた。
安全係数＝ラットの単回経口投与における胃粘膜障害惹起作用のＵＤ₃₀値（ｍｇ／ｋｇ）／CPA誘発ラット頻尿モデルにおける抗頻尿効果のＥＤ₅₀値（ｍｇ／ｋｇ）

本発明の化合物は、試験例1の表４に示すように強いPGE₂産生抑制作用を示すことから、PGE₂に起因する種々の炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病疾患、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、血液疾患、腎疾患、泌尿器疾患等の疾患の治療及び／又は予防剤として有用である。また、試験例２の表５に示すとおり、in vivo試験において頻尿に対し顕著な効果を示すことから、OABに対する並びに膀胱炎等の炎症に起因する疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び尿失禁に対する有効な治療又は予防剤として有用である。さらに、表６及び７に示すとおり、本発明の化合物はNSAIDsの多くに認められる胃粘膜障害等の消化管障害が薬効との比較において相対的に弱く、安全域の高い医薬として有用である。

Claims

下記一般式(1)：

（式中、---- は単結合又は二重結合を示し；Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、又はモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ⁶は水素原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、又はカルボキシ基を示すが、ただし、＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−における---- が二重結合を示す場合にはＲ⁴及びＲ⁶は存在せず；Ｒ⁷はベンゼン環上の１個又は２個の同一又は異なる置換基を示し、該置換基は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基であり；Ａは１個若しくは連続した２個の硫黄原子（それぞれ独立に酸化物であってもよい）を含む非芳香族５員又は６員複素環を示し；Ｗ---- はオキソ基を示すか、又はＷ---- は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる同一又は異なる２個の置換基を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵がともに水素原子であるか、＞Ｃ(Ｒ⁶)----Ｃ(Ｒ⁵)(Ｒ⁴)−における---- が二重結合であるか、あるいはＲ⁴が水素原子であり、かつＲ⁵がヒドロキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ⁶が水素原子又はシアノ基であり、Ｒ⁷が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個の置換基であり、Ａが１個の硫黄原子（酸化物であってもよい）を含む非芳香族５員又は６員複素環であり、Ｗ---- がオキソ基、２個の水素原子、２個のフッ素原子、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせである請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
請求項１又は２に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
上記有効成分とともに1又は2以上の製剤用添加物を含む医薬組成物の形態の請求項３に記載の医薬。
炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病疾患、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、循環器疾患、血液疾患、又は泌尿器疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項３又は４に記載の医薬。
泌尿器疾患が過活動膀胱又は過活動膀胱以外の疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、若しくは尿失禁である請求項５に記載の医薬。
過活動膀胱以外の疾患が膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大、尿道下憩室炎、又は尿路感染症である請求項６に記載の医薬。