WO2008032665A1

WO2008032665A1 - Nouveau dérivé de l'acide phénylacétique

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Publication number: WO2008032665A1
Application number: PCT/JP2007/067568
Authority: WO
Inventors: Hideo Kato; Osamu Nagata; Yoshiyuki Iwabuchi; Takahiro Sato; Junichiro Uda; Tutomu Inoue; Hiroshi Nakamura; Nobuhide Kawasaki; Ippei Tanaka; Naoki Kurita; Tomohiko Ishikawa
Original assignee: Fuji Yakuhin Co., Ltd.
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2008-03-20
Also published as: KR101360579B1; JPWO2008032665A1; NO20091419L; AR062723A1; IN2009CN01906A; JP4538072B2; ES2402377T3; NZ575635A; BRPI0716550A2; ZA200901988B; CA2663234A1; EP2062884A1; US8148421B2; AU2007295510A1; US20100048666A1; CN101535289A; RU2009113546A; IL197506A0; EP2062884B1; MX2009002692A

Description

明細書

新規フエニル酢酸誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、優れたプロスタグランジン E産生抑制作用を有し、消化管障害などの副作用が軽減された医薬の有効成分として有用な新規フエニル酢酸誘導体に関する。背景技術

[0002] 尿意をがまんできない尿意切迫感は生活の質（QOL)を著しく制限する。尿意切迫感を伴う頻尿は、排尿障害を訴える患者の中でもきわめて多いことが知られている。その病因は必ずしも明らかではないが、神経因性又は非神経因性の排尿筋 (膀胱平滑筋)過活動が共通した背景であると考えられている。最近、尿意切迫感 (切迫性尿失禁の有無は問わない)を有し、通常は頻尿及び夜間頻尿を伴う状態が過活動膀胱 (OAB)として国際尿禁制学会（Neurourol Urodyn, 2002)で定義された。この定義によれば、 OABは排尿筋過活動により発現するこれらの症状を示すものであり、尿流量検査に基づく診断を必ずしも必要とせず、尿意切迫感に加え、前述の症状を 1っ以上伴う症候群として理解される。

[0003] OABに対する治療薬として、これまで主にムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬 (抗コリン薬）が開発され臨床応用されている。し力、しながら、これらは効果そのものが十分ではないうえ、抗コリン作用に基づくロ渴、便秘などの副作用も十分には回避できておらず、必ずしも医療ニーズを満足して!/、るとは!/、えなレ、。

[0004] 一方、抗コリン薬とはまったく作用機序が異なる OAB治療薬の探索も行われてきた。プロスタグランジン E (PGE )は EP1受容体を介して膀胱平滑筋自体を収縮させるとともに、膀胱において求心神経系である知覚神経にも作用して排尿反射を亢進させ、頻尿を惹起させることが示唆されている。尿意切迫感の発現にはいわゆる知覚過敏の状態が関与しており、 OABや間質性膀胱炎における知覚過敏の原因の一つとして、知覚神経終末の興奮性調節における尿路上皮の関与が挙げられる。尿路上皮からはアデノシン三リン酸 (ATP)、 PG、アセチルコリン、タキキュン、血管活性腸管ペプチド (VIP)、一酸化窒素（NO)など種々の物質が放出されている力なかでも PG が知覚神経終末の興奮性に影響を与えて知覚過敏を生じさせると考えられている。従って、 PGE₂産生抑制薬は OABに対する治療効果が期待される。

[0005] 例えば、ァセチルサリチル酸（アスピリン：サリチル酸系抗炎症剤）、インドメタシン（インドール酢酸系抗炎症剤）、フルルビプロフェン (プロピオン酸系抗炎症剤）、イブプロフェン (プロピオン酸系抗炎症剤）、メフエナム酸 (フエナム系抗炎症剤）、及びジクロフェナク (フエニル酢酸系抗炎症剤）等の PG産生抑制作用を有するシクロォキシゲナーゼ（COX)阻害薬、すなわち非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)が頻尿改善効果を有することは既に知られている（British Medical Journal, 2， pp.281-282, 1980; J ournal of International Medical Research, 丄丄， pp.11—17， 1983; Clinical and Experime ntal Pharmacology & Physiology, 13， pp.139-142, 1986; Journal of Urology, 142, pp. 1290—1292， 1989; Presse Medicale, 24， pp.31— 34， 1995; BJU International, 88， pp.1 26-127， 2000)。上記の British Medical Journal (1980)には「将来のプロスタグランジン合成阻害剤はより強力なものであろうから不安定膀胱にもより有効であろう」との記述カ ^sある。

[0006] また、日本において最も汎用されている解熱鎮痛薬の一つであるロキソプロフェン（プロピオン酸系抗炎症剤）が夜間頻尿患者に対しても有効であることも報告されている（第 90回日本泌尿器科学会学術大会総会 (2002)抄録 PP-585, 日本泌尿器科学会雑誌， 93， p.394, 2002;第 24回日本臨床薬理学会年会 (2003)抄録， Japanese Journal of Clinical Pharmacology and herapeutics, 35， 175S, 2004; Acta Medica Okayama, 58， pp.45-49, 2004;米国特許出願公開 US2004/0054008号公報）。

[0007] 上述の薬剤を含め NSAIDsは、抗コリン薬とは異なる作用機序を有するため、抗コリン薬に認められるロ渴、便秘等の抗コリン作用に基づく副作用を回避することが可能である。しかしながら、既存の NSAIDsには消化管障害性（消化管出血、潰瘍、胃部不快感、腹痛、悪心 ·嘔吐、食欲不振、口内炎等）があり、同障害が比較的弱いとされるロキソプロフェン（応用薬理， 21， pp.753-771, 1981;薬理と治療， 14， pp.5191-52 09， 1986)を含めてその使用には注意が必要とされる。従って、より高い薬効を有し、かつ安全性に優れた OAB治療薬が希求されている。

非特許文献 l : Neurourol Urodyn, 21， pp.167-178, 2002 非特許文献 2 : British Medical Journal, 2， pp.281-282, 1980

非特許文献 3 : Journal of International Medical Research, 11， p.11-17, 1983 非特許文献 4 : Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13， pp.139—14

2， 1986

非特許文献 5 : Joumal of Urology, 142， pp.1290-1292, 1989

非特許文献 6 : Presse Medicale, 24， pp.31-34, 1995

非特許文献 7 : BJU International, 88， pp.126-127， 2000

非特許文献 8：第 90回日本泌尿器科学会学術大会総会 (2002)抄録 PP-585, 日本泌尿器科学会雑誌， 93， p.394, 2002

非特許文献 9 :第 24回日本臨床薬理学会年会 (2003)抄録， Japanese Journal of Clinic al Pharmacology and Therapeutics, 35， 1 5¾, 2004

非特許文献 10 : Acta Medica Okayama, 58， pp.45-49, 2004

特許文献 1：米国特許出願公開 US2004/0054008号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明の課題は、優れた PGE₂産生阻害作用を有し、消化管障害などの副作用が軽減された安全な医薬の有効成分として有用なフエニル酢酸誘導体を提供することにある。特に、過活動膀胱（OAB)の予防及び/又は治療に高い有効性を有し、消化管障害などの副作用が軽減された医薬の有効成分として有用なフエニル酢酸誘導体を提供することが本発明の課題である。

課題を解決するための手段

[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記の一般式

(1)で表される新規フエニル酢酸誘導体が強力な PGE産生抑制作用を有しており、し力、も消化管障害が軽減された安全性に優れた医薬の有効成分として有用であることを見出し、本発明の完成に至った。

[0010] すなわち、本発明により、下記一般式 (1) :

[化 1]

(式中、ニニは単結合又は二重結合を示し; R¹は水素原子又は C アルキル基を示

1-6

し、 R²及び R³はそれぞれ独立に水素原子又は C アルキル基を示し; R⁴及び R⁵はそ

1-6

れぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、又はモノ

1-6

若しくはジ—C アルキル置換アミノ基を示し、 R⁶は水素原子、シァノ基、 C アル

1-6 1-6 コキシカルボニル基、又はカルボキシ基を示す力ただし、 > C(R⁶)—— C(R⁵)(R⁴)— における - - - -が二重結合を示す場合には R⁴及び R⁶は存在せず; R⁷はベンゼン環上の 1個又は 2個の同一又は異なる置換基を示し、該置換基は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、 C アルキル基、及び C アルコキシ

1-6 1-6 基からなる群から選ばれる置換基であり； Aは 1個若しくは連続した 2個の硫黄原子（それぞれ独立に酸化物であってもよ!/、）を含む非芳香族 5員又は 6員複素環を示し； W——はォキソ基を示す力、、又は W——は水素原子、 C アルキル基、ヒドロキシ

1-6

基、 C アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる同一又は異なる 2

1-6

個の置換基を示し; Xは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表されるフエニル酢酸誘導体若しくはその塩、又はその水和物もしくはその溶媒和物が提供される。

[0011] 上記発明の好ましい態様によれば、 R²が水素原子であり、 R³が水素原子又は C

1-6 アルキル基であり、 R⁴及び R⁵がともに水素原子である力、、〉C(R⁶h^C(R⁵)(R⁴)—における——が二重結合であるか、あるいは R⁴が水素原子であり、かつ R⁵がヒドロキシ基又はハロゲン原子であり、 R⁶が水素原子又はシァノ基であり、 R⁷が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個の置

1-6

換基であり、 A力個の硫黄原子（酸化物であってもよい）を含む非芳香族 5員又は 6 員複素環であり、 W _- - -がォキソ基、 2個の水素原子、 2個のフッ素原子、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせである上記の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物が提供される。

[0012] 別の観点からは、本発明により、上記一般式 (1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬は PGE₂産生抑制剤として各種の炎症性疾患の予防及び/又は治療に用いることができるほか、過活動膀胱の予防及び/又は治療などに用いることができる。

さらに別の観点からは、本発明により、上記一般式 (1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む PGE産生抑制剤が提供される。

[0013] また、本発明により、上記の医薬又は上記の PGE産生抑制剤の製造のための上記一般式 (1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用、炎症性疾患の予防及び/又は治療方法であって、上記一般式 (1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、及びヒトを含む哺乳類動物の生体内において PGEの産生を抑制する方法であって、上記一般式 (1)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。

発明の効果

[0014] 上記一般式 (1)で表される本発明の化合物又はその塩は強力な PGE産生抑制作用を有しており、消化管障害などの副作用が従来の非ステロイド系抗炎症剤に比べて大幅に軽減されている。従って、本発明の化合物又はその塩を有効成分として含む医薬は、各種の炎症性疾患や過活動膀胱などの予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として極めて有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0015] 本明細書において「アルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよぐ好ましくは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。アルキル部分を有する置換基（アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、又はモノー若しくはジー C アルキル置換アミノ基など）のアルキル部分も同様である。

1-6

C アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n -プロピル基、イソプロピノレ基、 n -ブチル基、イソブチル基、 S -ブチル基、 t -ブチル基、 n ペンチル基、又は n - へキシル基等を挙げることができる。

[0016] C アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 η -プロポキシ基、イソプ

1-6

口ポキシ基、 n -ブトキシ基、イソブトキシ基、 S -ブトキシ基、 t -ブトキシ基、 n ペントキシ基、又は n -へキソキシ基等を挙げることができる。

モノ又はジー低級アルキル置換アミノ基としては、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、又はジェチルァミノ基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素力 S挙げられる。

[0017] R²及び R³はそれぞれ独立に水素原子又は C アルキル基を示す力 R²及び R³が

1-6

共に水素原子であるか、 R²が水素原子であり、 R³が C アルキル基であることが好ま

1-6

しぐ R²が水素原子であり、 R³が C アルキル基であることがより好ましい。

1-6

> C(R⁶) C(R⁵)(R⁴) におけるが単結合である場合、 R⁴、 R⁵、及び R⁶がすベて水素原子であるか、 R⁴及び R⁶が水素原子であり、 R⁵がヒドロキシ基又はハロゲン原子であることが好ましぐ R⁴、 R⁵、及び R⁶がすべて水素原子であることがより好ましい。

> C(R⁶)—― C(R⁵)(R⁴) におけるが二重結合である場合、 R⁴及び R⁶は存在せず、 R⁵は水素原子であることが好ましい。

[0018] Aは 1個若しくは連続した 2個の硫黄原子（それぞれ独立に酸化物であってもよい）を含む非芳香族 5員又は 6員環を示す。例えば、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォキサン）などを挙げることができる力これらに限定されることはない。

ベンゼン環上における R⁷の存在位置は特に限定されず、 R⁷で表される 1個又は 2 個の同一又は異なる置換基は置換可能な任意の位置に存在することができる。好ましくは R⁷が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、及び C アルコキシ基からなる群から

1-6

選ばれる 1個又は 2個の置換基である。また、ベンゼン環に結合する (A〉C(R⁶) C(R⁵)(R⁴) の存在位置も特に限定されず、置換可能な任意の位置に存在することができるが、 C(R²)(R³)— C( = X)— OR¹に対してパラ位に結合することが好ましい。 W——はォキソ基、 2個の水素原子、 2個のフッ素原子、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせが好ましぐォキソ基、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせがより好ましい。 Xは硫黄原子又は酸素原子が好ましぐ酸素原子がより好ましい。

[0019] 本発明の化合物は、二重結合に基づく幾何異性体又は互変異性体が存在する場合があり、及び/又は 1個又は 2個以上の不斉炭素原子の存在により光学異性体又はジァステレオ異性体が存在する場合がある。純粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物は置換基の種類により塩基付加塩又は酸付加塩を形成する場合がある。塩の種類は特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩などの塩基付加塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などを挙げることができる力これらに限定されることはない。また、遊離形態又は酸の形態の本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在する場合があるが、これらの本発明の範囲に包含される。水和物としては、例えば、 1/2水和物、 1水和物、又は 2水和物などが例として挙げられる力これらに限定されることはない。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されず、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、又はジォキサンなどを挙げることができる力これらに限定されることはない。

[0020] 本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、下記の製造方法に従って製造すること力できる。その際、官能基の種類によっては当該官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基を導入することが製造上有利になる場合がある。このような官能基としてはァミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボキシ基等が挙げられる。当該官能基に保護基を導入して製造を行った場合、各製造段階において適時保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。このような保護基の種類及びその脱着方法としては、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed ition)」（Greene、 Wuts著）に記載の方法などが挙げられる。

[0021] <製造方法 1〉

[化 2]

(式中、 n¹は 0〜2の整数を示し（n¹が 0である場合、（CH^n¹で表されるメチレンが存在しないことを意味する）、 n²は 0又は 1を示し (n²が 0である場合、（CH )n²で表されるメチレンが存在しないことを意味する）、他の記号は前記と同義であり、以下同様である

[0022] 一般式 (4)で表される化合物は、一般式 (2)で表される置換されたべンズアルデヒドと反応対応量の一般式 (3)で表される化合物とを脱水縮合することにより得ることができる。本反応は無溶媒で行うこともできる力あるいはテトラヒドロフラン、ジォキサン、トノレェン、メタノール、エタノール、又は酢酸ェチル等の有機溶媒中で行ってもよい。反応は室温ないし加熱還流下に撹拌して行うことができ、場合により反応促進を目的として塩基及び/又は酸を添加してもよい。塩基としては、例えば、ピぺリジン又は水酸化ナトリウムなどを挙げることができ、酸としては塩酸、硫酸、酢酸、又は p—トルェンスルホン酸などを挙げることができる。

[0023] <製造方法 2〉

[化 3]

一般式 (6)で表される化合物は、一般式 (5)で表される化合物を有機溶媒中で室温ないし加熱還流下に反応対応量のハロゲン化剤と反応させることにより製造することカできる。有機溶媒としては、例えば、クロ口ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、又はジォキサン等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、塩化チォニル又は五塩化りん等が挙げられる。一般式 (7)で表される化合物は一般式 (6)で表される化合物を脱離反応に付すことによって得ることができる。例えば、ベンゼン等の有機溶媒中で 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェン等の塩基存在下、室温ないし加熱還流下で反応させることにより目的物を得ること力 Sでさる。

また、一般式 (7)で表される化合物は、一般式 (5)で表される化合物をトルエン等の有機溶媒中で反応対応量の酸存在下に反応させることにより一工程で製造できる場合もある。酸としては、例えば、 p—トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸等が挙げられる。

[0025] <製造方法 3〉

[化 4]

一般式 (8)で表される化合物は一般式 (7)で表される化合物を還元することにより製造すること力 Sできる。例えば、一般式 (7)で表される化合物をテトラヒドロフラン、ジォキサン、メタノール、エタノール、水、又は酢酸などの溶媒、又はこれらの混合溶媒中で、室温な!/、し加熱還流下に反応対応量の還元剤（例えばマグネシウム又はナトリウムアマルガム等）で還元する方法、あるいは触媒としてパラジウム活性炭素、ラネ一二ッケル、又は Wilkinson錯体等を使用した接触水素化反応などにより製造することができる。

[0026] <製造方法 4〉

[化 5]

一般式 (10)で表される化合物は、例えば一般式 (2)で表される化合物と式 (9)で表される α ハロチオラクトンとを用いて例えば Organic Synthesis, III, 408, 1955記載の R eformatsky反応を行うことにより製造することができる。

<製造方法 5〉

[化 6]

一般式 (12)で表される化合物は、一般式 (2)で表される化合物を溶媒中で反応対応量の塩基存在下に 78度ないし室温で式 (11)で表される化合物と反応させることにより製造すること力できる。？容媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることカでき、塩基としては n ブチルリチウム等が挙げられる。

<製造方法 6〉

[化 7]

一般式 (14)で表される化合物は、例えば一般式 (2)で表される化合物と式 (13)で表されるホスホニゥム塩誘導体を用いて、例えば Synthesis, 65, 1975記載の Wittig反応を fiうことにより製造することカでさる。

<製造方法 7〉

[化 8]

( 15 ) ( 16 ) 一般式 (16)で表される化合物は、一般式 (15)で表される化合物を有機溶媒中で室温ないし加熱還流下に反応対応量のフッ素化剤と反応することにより製造することができる。例えば、無溶媒又はジクロロメタン、クロ口ホルム、若しくはトリクロ口フルォロメタン等の有機溶媒中でジェチルァミノ硫黄トリフルオリド等のフッ素化剤と室温ないし加熱還流下で反応を行うことにより目的物を得ること力 Sできる。

[0030] <製造方法 8〉

[化 9]

( 19 )

[0031] 一般式 (18)で表される化合物は、一般式 (17)で表される化合物を有機溶媒中で反応対応量の p—トルエンスルホン酸 (TsOH)の存在下に室温ないし加熱還流下で反応することにより製造すること力 Sできる場合もある。有機溶媒としては、例えば、トルェン又はベンゼン等が挙げられる。また、一般式 (19)で表される化合物は、一般式 (18) で表される化合物をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で塩基存在下に処理することにより得ること力 Sできる。塩基としては、例えば、 t-ブトキシカリウム等が挙げられる。あるいは、一般式 (19)で表される化合物は、一般式 (17)で表される化合物を有機溶媒中で反応対応量の酸存在下に室温ないし加熱還流下で反応することにより直接製造すること力 Sできる。有機溶媒としては、例えば、トルエン又はベンゼン等が挙げられる。酸としては、例えば p—トルエンスルホン酸等が挙げられる。

[0032] <製造方法 9〉

[化 10]

(式中、 R⁹はエトキシカルボニル基又はシァノ基を示す。）

[0033] 一般式 (22)で表される化合物は、一般式 (21)で表される化合物と一般式 (20)で表されるベンジルブロミド体とを有機溶媒中で反応対応量の塩基存在下に室温ないし加熱還流下で反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、例えば N , N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム等が挙げられる。

一般式 (23)で表される化合物は、一般式 (22)で表される化合物を極性溶媒中で反応対応量の酸存在下に室温ないし加熱還流下で反応させることにより製造することができる。極性溶媒としては、例えば 1,4-ジォキサンまたは水等が挙げられる。酸としては、例えば硫酸又は臭化水素酸等が挙げられる。

[0034] <製造方法 10〉

[化 11]

一般式 (25)で表される化合物は、例えば、一般式 (24)で表される化合物を例えば五硫化リンや Organic Synthesis, 62， 158， 1984又は Synthesis, 831， 1978記載の Lawess on's試薬を用いた反応を行うことにより製造することができる。

<製造方法 11〉

[化 12]

一般式 (27)で表される化合物は、一般式 (26)で表される化合物を有機溶媒中で反応対応量の酸化剤存在下に氷冷下ないし加熱還流下で反応させることにより製造すること力 Sできる。有機溶媒としては、例えばジクロロメタン等が挙げられる。酸化剤としては、例えば m—クロ口過安息香酸や過酸化水素等が挙げられる。 [0036] <製造方法 12〉

[化 13]

一般式 (17)で表される化合物は、一般式 (15)で表される化合物を反応対応量の還元剤の存在下に有機溶媒中で氷冷下ないし加熱還流下で還元することにより製造すること力 Sできる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、メタノール、又はエタノールなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもょレ、。

[0037] <製造方法 13〉

[化 14]

一般式 (17)で表される化合物は、一般式 (28)で表される化合物を有機溶媒中、水中あるいは有機溶媒と水との混合溶媒中、塩基ならびに水素源存在下、反応対応量の触媒を添加し、室温ないし加熱還流下で還元することにより製造することができる。有機溶媒としては、メタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。触媒としては、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥム、パラジウム活性炭素、 [1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン]ニッケルジクロリド/トリフエニルホスフィン等が挙げられる。水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモユウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリェチルシラン等が挙げられる。また、塩化パラジゥム、トリストリフエニルホスフィンロジウムクロリド等を添加することもできる。 [0038] <製造方法 14〉

製造方法;!〜 13によって得られるエステル化合物を通常の加水分解反応に付すことにより遊離酸を得ることができる。例えば、有機溶媒中、反応対応量の酸又は塩基の存在下に室温ないし加熱還流下で反応を行うことができる。酸としては、例えば、硫酸、臭化水素酸、又はトリフルォロ酢酸等を挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等が挙げられる。一般式 (1)で表される化合物の塩を製造する場合には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、乳酸、又は酪酸などの酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、ナトリウムアルコキサイド、メダルミン、トロメタミン、オラミン、又はジォラミンなどの塩基、あるいはアミノ酸などと常法に従って処理をすることにより塩の形態に変換することができる。

[0039] 上記のように製造される一般式 (1)で表される本発明の化合物は、遊離形態又は塩の形態として、通常の操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等により単離及び精製することができる。また、一般式 (1)で表される本発明の化合物の光学異性体、立体異性体、又は位置異性体などの異性体は、常法に従って、例えば分別再結晶法、キラルカラム法、又はジァステレオマー法などにより単離及び精製することができる。

[0040] 本発明の医薬としては、一般式 (1)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いること力 Sできる。上記物質をそのまま本発明の医薬として用いてもよいが、好ましくは、上記物質とともに 1種又は 2種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物を調製して用いること力 Sできる。医薬組成物の形態は特に限定されず、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口投与用医薬組成物、あるいは注射剤、貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮吸収剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、坐剤などの非経口投与用医薬組成物など任意の形態の医薬組成物として調製することができる。

[0041] 製剤用添加物の種類は特に限定されず、例えば、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、 pH調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、又は甘味剤等を挙げることができる力これらに限定されることはない。製剤用添加物は単独で用いてもよいが、 2種以上を適宜組み合わせて用いてもよ!/、。

[0042] 基剤としては、例えばカオリン、カカオ脂、トウモロコシデンプン、乾燥水酸化アルミ二ゥムゲノレ、結晶セノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、マク口ゴール等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、 D—マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピノレセルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、軽質無水ケィ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が挙げられる。コーティング剤としては、例えばカルメロースカルシウム、酸化チタン、ステアリン酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。糖衣剤としては、例えば白糖、乳糖、ゼラチン、ノラフィン、結晶セルロース等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばグリセリン、尿素、マクロゴール等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、ァラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルェチルセルロース、デンプン、ショ糖、精製ゼラチン、デキストリン、メチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース、力ルポキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシス、プルラン、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン等が挙げられる。

[0043] 崩壊剤としては、例えば白糖、乳糖、デンプン、カンテン末、クロスポピドン、カルボキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレスターチナトリウム、カノレメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水クェン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素カルシゥム等が挙げられる。溶剤としては、例えば精製水、注射用水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、塩酸、酢酸等が挙げられる。可溶化剤としては、グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート、マクロゴール等が挙げられる。溶解剤としては、前記記載の溶剤として使用されるものの他に、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、メダルミン等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば塩酸、酢酸、クェン酸、クェン酸ナトリウム、ァスパラギン酸、水酸化ナトリウム、エタノール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、尿素、トリエタノールァミン、ポリソルベート、ポリビュルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、塩化ベンザルコニゥム、カオリン、カルメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

分散剤としては、例えばクェン酸ナトリウム、軽質酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、マクロゴール、デキストリン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。乳化剤としては、例えば塩化ベンザルコニゥム、グリセリン、プロピレングリコール、セタノール、レシチン、ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばスクワラン、セタノール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。 pH調節剤としては、例えば塩酸、リン酸等の無機酸およびその塩、酢酸、クェン酸、乳酸等の有機酸およびその塩等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばクレアチュン、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。保存剤としては、例えば安息香酸、ノラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、例えばタウリン、アミノ酸、ノラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、結晶セルロース、マクロゴール等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、 β一力ロチン、リボフラビン等が挙げられる。甘味剤としては、ァスパルテーム、白糖、 D—ソルビトール、マルトース等が挙げられる。香料としては、ビターエツセンス、ビターベース等が挙げられる。もっとも、製剤用添加物は上記に具体的に例示したものに限定されることはない。

一般式 (1)で表される本発明の化合物は、下記の実施例における試験例で具体的に示されているように優れた PGE産生阻害作用を有しており、消化管障害などの副作用も著しく軽減されている。従って、上記の医薬は、プロスタグランジン産生亢進、特には PGE産生亢進に起因する任意の疾患の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。プロスタグランジン産生亢進に起因する疾患としては、例えば、種々の炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病合併症、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、循環器疾患、血液疾患、腎疾患、又は泌尿器疾患等を挙げることができる力好ましくはリウマチ、インフルエンザ又は他のウィルス感染症、風邪、背部又は頸部の痛み、腰痛、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患又は変形性関節症、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、外傷後又は外科的若しくは歯科的処置後の炎症及び疼痛、結腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、腺腫ポリポシス、転移性腫瘍増殖に関連した疾患及び状態、糖尿病性網膜症又は腫瘍脈管形成、平滑筋収縮、月経困難症、早産、喘息、好酸球関連障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、骨欠損、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、貧血症、低プロトロンビン血症、血友病、腎臓疾患、自己免疫疾患、種々のアレルギー疾患、心疾患、脳血管疾患、血液凝固、血栓症、過活動膀胱 (OAB :尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、及び/又は切迫性尿失禁などの症状を含む）、膀胱炎 (急性単純性膀胱炎、慢性膀胱炎、複雑性膀胱炎、間質性膀胱炎、その他各種膀胱炎を含む）、前立腺炎 (急性前立腺炎及び慢性前立腺炎を含む）、前立腺肥大、尿道下憩室炎、尿路感染症、並びに OAB以外の疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び尿失禁、等を例示すること力 Sできる力これらに限定されることはない。これらの疾患のうち、炎症、疼痛、発熱、及び泌尿器疾患が対象疾患として好ましぐ OAB (尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、及び/又は切迫性尿失禁などの症状を含む）、又は OAB以外の疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び/又は尿失禁を特に好ましい対象として挙げること力 Sできる。 OAB以外の疾患としては OAB以外の泌尿器疾患又は炎症に起因する疾患が好ましぐ膀胱炎 (急性単純性膀胱炎、慢性膀胱炎、複雑性膀胱炎、間質性膀胱炎、その他各種膀胱炎を含む）、前立腺炎 (急性前立腺炎及び慢性前立腺炎を含む）、前立腺肥大、尿道下憩室炎、尿路感染症が特に好ましい疾患である。本発明の医薬は、これらの疾患又は症候群の予防及び/又は治療のための医薬として用いること力 Sでさる。

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の症状、年齢、及び性別や有効成分の種類、あるレ、は医薬組成物の種類や併用薬剤の種類などによって適時選択できる。例えば、通常は成人一日あたり 0.1〜1000mg、好ましくは l〜500mgの範囲で投与量を選択することができ、上記投与量を一日 1回又は数回に分けて投与することができる。本発明の医薬は単独投与してもよいが、同一又は異なる薬効を有する他の医薬と組み合わせて投与してもよい。例えば、他の抗炎症剤や抗菌剤などと併用すること力 Sでさる。

実施例

[0047] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する力本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。

実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。

— NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル、 CDC1：重水素クロ口ホルム、 DMSO— d：重水素ジメチルスルホキシド、 CD OD :重水素メタノール、 Hz :ヘルツ， J：カツプリング定数， m :マノレチプレット、 quint : quintuplet, q :クヮノレテツト、 dt：ダブノレトリプレット、 dd :ダブルダブレット、 ddd :ダブルダブルダブレット、 t :トリプレット、 d :ダブレット、 s ：シングレット、 br :ブロード、 Rf :リタ一デーシヨンファクター、 M :モル濃度。尚、 NM Rは 270MHz核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質として TMS (テトラメチルシラン)を用いた。

[0048] 実施例 1 : 2— [4一（4ーォキソチアン一 3—イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸 ter tーブチノレ

2—（4ーホルミノレフエ二ノレ）プロピオン酸 tert—ブチル 2. 0g、 4ーォキソチアン 1. 2 g及びピぺリジン 1. Omlのトルエン 10. Oml溶液に、室温下酢酸 2. Omlを加えた後、

3時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 6/1)にて精製し、表題化合物 570mg (20%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·40(9Η s)， 1·46(3Η d J=7.3Hz), 2.88— 2·95(2Η m)， 2.99-

3·07(2Η m)， 3·63(1Η q, J=7.3Hz), 3·84(2Η s)， 7.28— 7·36(4Η m)， 7·51(1Η s).

[0049] 実施例 2 : 2— [4 4ーォキソチアン 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸実施例 1で得られた 2— [4 4ーォキソチアン 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸 tert ブチル 220mgをクロ口ホルム 2. Omlに溶解し、トリフノレオ口酢酸 2. 0 mlを加え室温で 4時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 3/2)にて精製し、表題化合物 160mg (87%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·53(3Η d J=7.3Hz), 2.88— 2·95(2Η m)， 2.99— 3·07(2Η m)，

3·77(1Η q, J=7.3Hz), 3·82(2Η s)， 7·31(2Η d J=8.4Hz), 7·37(2Η d J=8.4Hz), 7.5 0(1H s).

[0050] 実施例 3 : 2— [4 3 ォキソチアン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸 ter tーブチ

2- (4-ホルミルフエニル）プロピオン酸 tert ブチル 500mg及び 3 ォキソチアン 500mgを用い、実施例 1と同様にして表題化合物 210mg (30%)を得た。

:H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·40(9Η s)， 1·45(3Η d J=7.3Hz), 2.28— 2·39(2Η m)， 2.66-

2·74(2Η m)， 2.96— 3·03(2Η m)， 3·63(1Η q, J=7.3Hz), 7·33(2Η d J=8.4Hz), 7.62( 1H s)， 7.63(2H, d J=8.4Hz).

[0051] 実施例 4 : 2— [4 3 ォキソチアン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸実施例 3で得られた 2— [4 3 ォキソチアン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸 tert ブチル 21 Omgを実施例 2と同様にして表題化合物 80mg (46 %)を得た。

[0052] 'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·53(3Η d J=7.3Hz), 2.28— 2·38(2Η m)， 2.67— 2·73(2Η m)，

2.96— 3·03(2Η m)， 3·78(1Η q, J=7.3Hz), 7·37(2Η d J=8.4Hz), 7·60(1Η s)， 7.64(2 H， d， J=8.4Hz).

[0053] 実施例 5 : 2— [4— (3 ヒドロキシチアンー2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 4で得られた 2— [4一（3 ォキソチアン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸 80mgをメタノール 1. Omlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 1 lmgを加え、室温で 30分撹拌した。反応液を 10%クェン酸水溶液で酸性にし、クロロホノレムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物 24mg (30%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.51(3H, d， J=7.3Hz), 1.85— 2·02(3Η， m)， 2.17— 2·34(1Η， m)，

2.63— 2·72(2Η， m)， 3·74(1Η， q, J=7.3Hz), 4.42— 4·47(1Η， m)， 6·84(1Η， s)， 7·30(2Η， d， J=8.4Hz), 7·48(2Η， d， J=8.4Hz).

[0054] 実施例 6 : 2— [4一（3 シァノ一 4一ォキソチオラン一 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸メチル

4ーシァノー 3 テトラヒドロチォフエノン 5. Ogを N, N ジメチルホルムアミド 30ml に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（油性、約 60%) 950mgを加え、同温で 30分間撹拌した。ついで氷冷下 2—（4 ブロモメチルフエニル）プロピオン酸メチル 10. lg の N ジメチルホルムアミド 10. 0ml溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1)にて精製し、表題化合物 5· 5g (46%)を得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ； 1·50(3Η， d， J=7.3Hz), 3·01(1Η， d， J=12.4Hz), 3· 11(1Η， d， J=

13.8Hz), 3.20(1H, d， J=13.8Hz), 3.23(1H, d， J=12.4Hz), 3.41(1H, d， J=18.1Hz), 3.5 5(1H， d， J=18.1Hz), 3.68(3H, s)， 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 7.27— 7·31(4Η， m).

[0055] 実施例 7： 2— [4一（3 シァノ一 4一ォキソチオラン一 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 6で得られた 2— [4一（3 シァノ一 4ーォキソチオラン一 3 ィルメチル）フェニル]プロピオン酸メチル 2. Ogを 1 ,4 ジォキサン 14mlに溶解し、 47%臭化水素酸水 10. 0ml加え室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/ 1)にて精製し、表題化合物 1 · 36g (78%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ ； 1·52(3Η， d， J=7.3Hz), 3·00(1Η， d， J=12.4Hz), 3· 11(1Η， d， J=

13.8Hz), 3.20(1H, d， J=13.8Hz), 3.23(1H, d， J=12.4Hz), 3.41(1H, d， J=18.1Hz), 3.5 5(1H， d， J=18.1Hz), 3.76(1H, q, J=7.3Hz), 7.29(2H, d， J=8.4Hz), 7.34(2H, d， J=8.4 Hz).

[0056] 実施例 8 : 2— [4一（4ーォキソチオラン 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 7で得られた 2— [4一（3 シァノー 4ーォキソチオラン 3 ィルメチル）フェニル]プロピオン酸 1. 27gを 1 , 4 ジォキサン 10. Omlに溶解し、 30%硫酸水溶液 10. 0mlを加え 110°Cで終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1 /1)にて精製し、表題化合物 550mg (50%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1.47 (3H， d， J=7.0Hz)， 2.55— 2.65 (1H， m)， 267— 2.83 (2H， m)， 2.97 (1H, dd， J=16.2Hz, 11.9Hz) , 3.17 (1H, dd， J=14.3Hz, 3.1Hz) , 3.24 (1H, d， J=17.8Hz) , 3.35 (1H， d， J=17.8Hz) , 3.68 (1H， q, J=7.0Hz) , 7.12 (2H， d， J=8.1Hz) , 7.23 (2H, d， J=8.1Hz) .

[0057] 実施例 9 : 2— [4一（4ーヒドロキシチオラン 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸実施例 8で得られた 2— [4一（4ーォキソチオラン 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸 24mgをエタノ―ル 1. 0mlに溶解し、氷浴攪拌下水素化ホウ素ナトリウム 9. 4 mgを加え 1時間攪拌した。反応液に 2. 0M塩酸水溶液を加え酢酸ェチル抽出した。水層を再度酢酸ェチルで抽出し有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 50/50/1)にて精製し、実施例 9 A (無色結晶） 4. 6mg (19%)、実施例 9— B (無色油状物） 11. 6mg (48 %)を得た。

実施例 9 A

Rf値： 0· 50 (へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 50/50/1) Ή-NMR (CDC1 ) δ ;1·44(3Η， d， J=7.3Hz), 2.30— 2.60 (3H， m)， 2.70— 2.90 (3H， m)， 3.05(1H, dd， J=ll.lHz, 5.1Hz), 3.68(1H, q, J=7.3Hz), 4.07(1H, dd， J=9.7Hz, 4.7Hz), 7.16(2H, d， J=8.4Hz), 7.24(2H, d， J=8.4Hz).

実施例 9 B

Rf値： 0· 45 (へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 50/50/1)

^:H-NMR (CDC1 ) δ ;1.49 (3H， d， J=7.0Hz)， 2.40— 2.65 (3H， m)， 2.69 (1H， dd， J=

18.4Hz, 8.1Hz), 2.81 (1H, dd， J=11.3Hz, 3.8Hz), 2.93 (1H， dd， J=10.8Hz, 5.7Hz), 3.09(1H, dd， J=11.3Hz, 4.9Hz), 3.70(1H, q, J=7.0Hz), 4.18(1H, dd， J=8.4Hz, 4.1 Hz), 7.13(2H, d， J=8.1Hz), 7.24(2H, d， J=8.1Hz).

[0058] 実施例 10 :2— [4一（2, 3 ジヒドロチォフェン 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 9で得られた 2— [4一（4ーヒドロキシチオラン 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸 1· Ogをトルエン 30mlに溶解し、 p トルエンスルホン酸 710mgを加えて 5 時間加熱還流した。反応終了後水を加えて有機層を分液し、水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、 2— {4 [4 (4 トルエンスルフォニルォキシ)チオラン 3 ーィルメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸の粗体 700mgを得た。このうち 474mgをテトラヒドロフラン 4. Omlに溶解し、 tert ブトキシカリウム 506mgを加え 5時間加熱還流した。反応終了後氷冷下 2.0M塩酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =1/1)にて精製し、表題化合物 90mg(2工程 14· 4%)を得た。

:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·49(3Η， d， J=7.0Hz), 2·60 2·83(2Η， m)， 2·85 3·02(1Η， q,

J=5.3Hz), 3.08— 3·42(2Η， m)， 3·71(1Η， q, J=7.0Hz), 5·54(1Η， dd， J=5.9Hz, 2.4Hz), 6.15(1H, dd， J=5.9Hz, 1.6Hz)， 7·14(2Η， d， J=8.1Hz), 7.25(2H, d， J=8.1Hz).

[0059] 実施例 11 :2— [4一（4ーォキソチオラン 3 ィルメチル）フエニル]チォプロピオン酸

実施例 8で得られた 2— [4一（4ーォキソチオラン 3 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸 300mgをトルエン 3. Omlに溶解し、 Lawesson's試薬を 729mg加えた後、 4時間加熱還流を行なった。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、表題化合物 166mg ( 52. 4%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·50(3Η， d， J=7.0Hz)， 2.54-2.66 (1H， m)， 2.66— 2.82(2H， m)， 2·86— 3·06(1Η， m)， 3.20(1H, dd， J=13.5, 2.7Hz), 3.26(1H, d， J=17.8Hz), 3.37(1 H， d， J=17.8Hz), 3.87(1H, q, J=7.0Hz), 7· 17(2Η， d， J=8.4Hz), 7.23(2H, d， J=8.4Hz).

[0060] 実施例 12 : 2— [4一（4ーヒドロキシチオラン一 3 ィルメチル）フエニル]チォプロピオン酸

実施例 11で得られた 2— [4一（4ーォキソチオラン 3 ィルメチル)フエニル]チォプロピオン酸 lOOmgをテトラヒドロフラン 5. Omlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリゥムを 16. 2mg加えた後、室温で 4時間撹拌した。反応終了後、 0. 5M硫酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、実施例 12 A (淡褐色油状物） 16 mg (15. 9%)、実施例 12— B (無色油状物） 12mg (l l . 9%)を得た。

実施例 12— A

Rf値： 0· 25 (へキサン/酢酸ェチル = 1/4)

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·50(3Η， d， J=7.0Hz), 2·30(1Η， m)， 2·67— 3·09(6Η， m)， 3.87

(1H， q, J=7.0Hz), 4.30(1H, brs), 7.22(4H, s).

実施例 12— B

Rf値： 0· 20 (へキサン/酢酸ェチル = 1/4)

'H - NMR (CDCl ) δ； 1·50(3Η， d， J=7.0Hz), 2·47— 3· 14(7Η， m)， 3·87(1Η， q, J=7.0

Hz), 4· 19(1Η， brs), 7.11— 7·24(4Η， m).

[0061] 実施例 13： 2— {4 [3 ォキソチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 tert ブチノレ

2- (4 ホルミルフエニル）プロピオン酸 tert ブチル 1. 9g及び 3—ォキソチオラン 1. 24gを用い実施例 1と同様に行い表題化合物 570mg (22%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ ; 1·40(9Η， s)， 1·46(3Η， d， J=7.3Hz), 2·80(2Η， t， J=7.3Hz), 3.2 5(2H， t， J=7.3Hz), 3.64(1H, q, J=7.3Hz), 7.36(2H, d， J=8.4Hz), 7.44(1H, s)， 7.58(2 H， d， J=8.4Hz).

[0062] 実施例 14 : 2— {4 [3 ォキソチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸

実施例 13で得られた 2— { 4一 [3 ォキソチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 tert ブチル 560mgを用い実施例 2と同様に行い表題化合物 18 0mg (48%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1·53(3Η， d， J=7.3Hz), 2·80(2Η， t， J=7.3Hz), 3.25(2H, t， J=7.

3Hz), 3.78(1H, q, J=7.3Hz), 7.39(2H, d， J=8.4Hz), 7.43(1H, s)， 7.59(2H, d， J=8.4Hz )·

[0063] 実施例 15 : 2— {4一 [3 ォキソチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸ェチル

2—（4ーホルミノレフエ二ノレ）プロピオン酸ェチル 10· 0g、 3 ォキソチオラン 4· 75g を用レ、実施例 1と同様に行!/、表題化合物 6. 8g (55%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1.21(3H, t， J=7.3Hz), 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 2·80(2Η， t， J=7.

3Hz), 3.25(2H, t， J=7.3Hz), 3.73(1H, q, J=7.3Hz), 4.06— 4· 19(2Η， m)， 7·37(2Η， d， J =8.4Hz), 7.43(1H, s)， 7.58(2H, d， J=8.4Hz).

[0064] 実施例 16 : 2— [4一（4一ォキソチオラン一 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸ェチル

実施例 15と同様に行い、マイナー成分として表題化合物 0. 33g (3%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ； 1.22 (3H， t， J=7.0Hz), 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 3.47(2H, s)， 3.7

5(1H， q, J=7.3Hz), 4·04(2Η， d， J=2.4Hz), 4.07— 4·20(2Η， m)， 7·38(2Η， d， J=8.4Hz), 7.45(1H, s)， 7.48(2H,d, J=8.4Hz).

[0065] 実施例 17 : 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸ェチル

実施例 15で得られた 2— { 4 [3 ォキソチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸ェチル 6· 8gをテトラヒドロフランエタノール（1/2)溶液 30mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 900mgを加え 20分撹拌した。反応液に 10% クェン酸水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/ 2)にて精製し、表題化合物 5. lg (75%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1·20(3Η t J=7.3Hz), 1·49(3Η d J=7.3Hz), 1·72(1Η d J=4.

3Hz)， 1.98— 2·23(2Η m)， 3.12— 3·22(1Η m)， 3.36— 3·48(1Η m)， 3·70(1Η q, J=7.3 Hz), 4.02— 4·21(2Η· m)， 4.84— 4·90(1Η m)， 6·69(1Η s)， 7·30(2Η d J=8.4Hz), 7.4 2(2H d J=8.4Hz).

[0066] 実施例 18 : 2— { 4 [3 ヒドロキシチオラン Z)— 2 イリデンメチル]フエ二 }プロピオン酸

実施例 17で得られた 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン一（Z) 2 イリデンメチル] フエ二ル}プロピオン酸ェチル 5. lgをエタノール 30mlに溶解した後、 2· 0M水酸化ナトリウム水溶液 15mlを加え 2. 5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を 1 0%クェン酸水溶液で酸性にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)にて精製し、表題化合物 4. 0g (87%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·51(3Η d J=7.3Hz), 1.98— 2·22(2Η m)， 3.11— 3·21(1Η m) 3.35— 3·47(1Η m)， 3·74(1Η q, J=7.3Hz), 4.84— 4·89(1Η m)， 6·68(1Η s)， 7.31(2 Η d J=8.4Hz), 7·42(2Η d J=8.4Hz).

[0067] 実施例 19： 2— { 4 [3 ヒドロキシチオラン Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸の光学分割

実施例 18で得られた 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン Z)— 2 イリデンメチル] フエ二ル}プロピオン酸を以下の条件下、高速液体クロマトグラフィーにより、 4種の異性体を単離した。

機器；島津製作所（ポンプ： LC— 6AD、カラムオーブン： CTO— 10ACVP UV検出器： SPD— 10AVP)

カラム； CHIRALCEL OJ— H (ダイセル化学工業 (株）社製）カラム温度； 30°C

展開溶媒;へキサン (0· 1%トリフルォロ酢酸添加)/エタノール =72/28 (容量比）流速： 1. Omレ min

検出波長： 219nm

[0068] 実施例 19— A: (2S、 3'R)—2— {4ー [3—ヒドロキシチオラン一（Z)—2—イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸

保持時間： 13. 0分

'H-NMR (CDCl ) δ ;1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 1.98— 2·22(2Η， m)， 3.11— 3·21(1Η， m)

3

， 3.35— 3·47(1Η， m)， 3·74(1Η， q， J=7.3Hz), 4.84— 4·89(1Η， m)， 6·68(1Η， s)， 7.31(2 H， d， J=8.4Hz), 7.42(2H, d， J=8.4Hz).

[a] ²⁰: +45° (c = 0. 01、 EtOH)

D

実施例 19— B: (2R、 3'R)—2— {4— [3—ヒドロキシチオラン—（Z)—2—イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸

保持時間： 14. 5分

3

[a] ²⁰:— 55° (c = 0. 01、 EtOH)

D

[0069] 実施例 19一 C: (2S、 3'S)— 2— {4一 [3—ヒドロキシチオラン一（Z)— 2—イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸

保持時間： 17. 2分

^:H-NMR (CDCl ) δ ;1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 1.98— 2·22(2Η， m)， 3.11— 3·21(1Η， m)

3

[a] ²⁰: +54° (c = 0. 01、 EtOH)

D

実施例 19— D: (2R、 3'S)—2— {4— [3—ヒドロキシチオラン一（Z)— 2—イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸

保持時間： 19. 4分 Ή-NMR (CDC1 ) δ ; 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 1.98— 2·22(2Η， m)， 3.11— 3·21(1Η， m)

3

， 3.35— 3·47(1Η， m)， 3·74(1Η， q, J=7.3Hz), 4.84— 4·89(1Η， m)， 6·68(1Η， s)， 7.31(2 Η， d， J=8.4Hz), 7·42(2Η， d， J=8.4Hz).

[ a ] ²⁰ :— 46° (C = 0. 01、 EtOH)

D

[0070] 実施例 20 : (2S)— 2— [4— (2, 5 ジヒドロチェン一（Z)—2 イリデンメチル)フエ二ル]プロピオン酸

実施例 19一 Cで得られた（2S、 3' S)一 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 —イリデンメチノレ]フエ二ノレ }プロピオン酸 lOOmgをトノレェン 2· Omlに溶解し、 p トルエンスルホン酸 86. 3mgを加えて 4時間加熱還流下撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 50/1)にて精製し、表題化合物 12mg (12. 8%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·50(3Η， d， J=7.3Hz), 3·72(1Η， q, J=7.3Hz), 4· 13(2Η， s)， 6.7

3

9(1H， d， J=3.5Hz), 6.92(1H, dd， J=5.1Hz, 3.5Hz), 7.58(1H, d， J=5.1Hz), 7.16— 7.30 (4H, m)

[0071] 実施例 21 : 2— [4一（4ーヒドロキシチオラン一 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸ェチノレ

実施例 16で得られた 2— [4一（4ーォキソチオラン一 3 イリデンメチル)フエニル] プロピ才ン酸ェチノレ 470mgより実施列 17と同様にして、表題ィ匕合物 380mg (80%) を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·21(3Η， t， J=7.3Hz)， 1·49(3Η， d， J=7.3Hz), 2·21(1Η， d， J=6.

3

8H)， 2.78(1H, dd， J=11.3, 4.6Hz), 3.03(1H, dd， J=11.3, 4.6Hz), 3.63— 3·86(3Η， m)， 4.02— 4·22(2Η， m)， 4.79— 4·88(1Η， m)， 6·67(1Η， s)， 7·25(2Η， d， J=8.4Hz), 7.30(2H ， d， J=8.4Hz).

[0072] 実施例 22 : 2— [4一（4ーヒドロキシチオラン一 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 21で得られた 2— [4一（4ーヒドロキシチオラン 3 イリデンメチル)フエ二ノレ]プロピオン酸ェチル 380mgより実施例 18と同様にして、表題化合物 22. 3mg (6 • 4%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 2·78(1Η， dd， J=11.3, 4·3Ηζ)， 3·03(1Η， dd， J=11.3, 4.3Hz), 3.65— 3·80(3Η， m)， 4.78— 4·83(1Η， m)， 6·66(1Η， s)， 7.15— 7.40 (4H， m).

[0073] 実施例 23 : 2— [4一（4ーォキソチオラン 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 16で得られた 2— [4一（4ーォキソチオラン一 3 イリデンメチル)フエニル] プロピオン酸ェチル 1 · Ogより実施例 8と同様にして、表題化合物 191 · 7mg (20%) を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·54(3Η， d， J=7.3Hz), 3·46(2Η， s)， 3·80(1Η， q, J=7.3Hz), 4.0

3(2H， d， J=2.4Hz), 7.38— 7·52(5Η， m).

[0074] 実施例 24 : 2— [4— (3, 3 ジフルォロチオランー2 イリデンメチル)フエニル]プロピオン酸ェチル

実施例 15で得られた 2— [4一（3 ォキソチオラン 2 イリデンメチル)フエニル] プロピオン酸ェチル 300mgをジェチルァミノ硫黄トリフルオリド 3. Omlに溶解し 80°C で 1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸ェチルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 3/1)にて精製し、表題化合物 43mg (13. 3%) を得た。

'H-NMRCCDCl ) δ ; 1·20(3Η， t， J=7.0Hz)， 1·49(3Η， d， J=7.3Hz)， 2.41— 2·60(2Η， m)， 3· 16(2Η， t， J=6.8Hz)， 3.71(1H, q, J=7.3Hz)， 4.00— 4·24(2Η， m)， 6.87— 6·94(1Η， m)， 7·33(2Η， d， J=8.1Hz), 7·43(2Η， d， J=8.1Hz).

[0075] 実施例 25 : 2— [4— (3, 3 ジフルォロチオランー2 イリデンメチル)フエニル]プロピオン酸

実施例 24で得られた 2— [4— (3, 3 ジフルォロチオラン— 2 イリデンメチル)フエニル]プロピオン酸ェチル 43mgをエタノール一水（1/1)溶液 1 · Omlに溶解し、水酸化リチウム一水和物 20mg加え、室温で 16. 5時間撹拌した。反応終了後、反応液に 2. 0M塩酸水溶液を加え酢酸ェチルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 10/1)にて精製し、表題化合物 33. 3mg (85. 1 %)を得た。

'H-NMRCCDCl ) δ； 1.51(3H, d， J=7.3Hz), 2.39— 2·62(2Η， m)， 3· 16(2Η， t， J=6.8H z)， 3.75(1H, q, J=7.3Hz), 6.87— 6.92(1H， m)， 7.34(2H, d， J=8.1Hz), 7.44(2H, d， J=8 .1Hz).

[0076] 実施例 26 : 2— [4一（3 ォキソチオラン 2 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸実施例 14で得た 2— [4— (3 ォキソチオランー2 イリデンメチル)フエニル]プロピオン酸 500mgをメタノール 20ml テトラヒドロフラン 10· 0ml 水 5· 0ml 酢酸 1 . 1mlの混合液に溶解させ、マグネシウム 150mgを加えた。室温にて 2時間撹拌後、マグネシウム 80mgを追加し更に 2時間撹拌した。反応液に水および酢酸を加え、減圧濃縮し、飽和食塩水を加え酢酸ェチル抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、表題化合物 132mg (26%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·50(3Η， d， J=7.3Hz), 2·48— 2·95(5Η， m)， 3·29(1Η， dd， J=14.0,

4.1Hz), 3.63(1H, dd， J=9.2, 4.1Hz), 3.72(1H, q, J=7.3Hz), 7.20(2H, d， J=8.1Hz), 7. 25(2H， d， J=8.1Hz).

[0077] 実施例 27 : 2— [4一（3 ヒドロキシチオラン 2 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 26で得た 2— [4一（3 ォキソチオラン一 2 ィルメチル）フエニル]プロピオン酸 lOOmgをメタノール 3. Omlに溶解し、濃塩酸 0. 3mlを加えた後、水素化シァノホウ素ナトリウム 50mgを加えた。一夜撹拌後、減圧濃縮し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール 3. Omlに溶解し、水酸化リチウム 1水和物 16mgの水溶液 2. Omlを加え 30分間撹拌後、減圧濃縮後、希塩酸にて酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムにて乾燥し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、表題化合物の異性体実施例 27— A (無色結晶） 21 mg ( 21 % )、実施例 27— B (無色油状物） 44mg (44%)を得た。

実施例 27— A

Rf値： 0· 35 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1) ^:H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·50(3Η， d， J=7.0Hz)， 1.81 - 1.98(1H, m), 2.13— 2·25(1Η， m)，

2.82— 2·98(2Η， m)， 3.00— 3· 13(2H， m)， 3·61(1Η， ddd, J=7.8, 7.8, 3.0Hz), 3.72(1H, q, J=7.0Hz)， 4.19 4·25(1Η， m)， 7.22— 7·26(4Η， m).

実施例 27— B

Rf値： 0· 30 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)

^:H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·50(3Η， d， J=7.0Hz)， 2.06— 2· 16(2Η， m)， 2·75(1Η， dd， J=14.0

， 8.1Hz), 2.88(1H, dd， J=14.0, 7.3Hz), 2.91— 3.00 (2H， m)， 3.61(1H, ddd, J=8.1, 7. 3， 3.2Hz), 3.72(1H, q, J=7.0Hz)， 4.19 4·25(1Η， m)， 7· 17(2Η， d， J=8.1Hz), 7.26(2H ， d， J=8.1Hz).

[0078] 実施例 28 : 4— (3 ォキソチオランー2 イリデンメチル)フエニル酢酸ェチル

4 ホルミルフエニル酢酸ェチル 590mgより実施例 1と同様にして、表題化合物 95 Omg (78%)を得た。

— NMR(CDCl ) δ ; 1·26(3Η， t， J=7.3Hz), 2·80(2Η， t， J=7.0Hz), 3.25(2H, d， J=7.0

Hz), 3.64(2H, s)， 4· 16(2Η， q, J=7.3Hz), 7.35(2H, d， J=8.4Hz), 7.44(1H, s)， 7.59(2H, d， J=8.4Hz).

[0079] 実施例 29 : 4— (3 ォキソチオラン— 2 イリデンメチル)フエニル酢酸

実施例 28で得られた 4— (3 ォキソチオラン— 2 イリデンメチル)フエニル酢酸ェチル 200mgより実施例 25と同様にして、表題化合物 15. 5mg (9%)を得た。

'H-NMRCCD OD) δ ; 2·79(2Η， t， J=7.0Hz), 3·25 3·37(2Η， m)， 3·64(2Η， s)， 7.29 7·50(3Η， m)， 7·60(2Η， d， J=8.4Hz).

[0080] 実施例 30： 4— (3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル)フエニル酢酸ェチル

実施例 28で得られた 4— (3 ォキソチオラン— 2 イリデンメチル)フエニル酢酸ェチル 300mgより実施例 17と同様にして、表題化合物 250mg (83%)を得た。

'H-NMRCCDCl ) δ ; 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.99 2·22(2Η， m)， 3.11— 3·21(1Η， m)，

3.35— 3·47(1Η， m)， 3·60(2Η， s)， 4· 14(2Η， q, J=7.0Hz)， 4.86— 4·90(1Η， m)， 6.69(1Η ， s)， 7·28(2Η， d， J=8.1Hz), 7·42(2Η， d， J=8.1Hz).

[0081] 実施例 31 : 4— (3 ヒドロキシチオランー2 イリデンメチル)フエニル酢酸

実施例 30で得られた 4— (3 ヒドロキシチオラン— 2 イリデンメチル)フエニル酢酸ェチル 250mgより実施例 25と同様にして、表題化合物 72. 6mg (32%)を得た。 'H-NMRCCD OD) δ ; 1.99 2· 10(2Η， m)， 3.06— 3· 16(1Η， m)， 3.24— 3·40(1Η， m)，

3·57(2Η， s)， 4·76(1Η， t， J=4.6Hz), 6·66(1Η， s)， 7·24(2Η， d， J=8.4Hz)，7·40(2Η， d， J= 8.4Hz).

[0082] 実施例 32 : 2— { 4 ヒドロキシ（2 ォキソチオラン 3 ィル）メチノレ]フエ二ル}プロピオン酸ェチル

3 ブロモチオランー2 オン 315mg、 2—（4 ホルミルフエニル）プロピオン酸ェチル 300mgをテトラヒドロフランに溶解し、亜鉛 147mg、触媒量のヨウ素を加えて還流するまで加熱した。室温下終夜撹拌した後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1)にて精製し、表題化合物 106 mg (20%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·20(3Η， t， J=7.0Hz), 1·47(3Η， d， J=7.3Hz), 1·98(1Η， m)， 2.

31— 2·52(1Η， m)， 2.72— 2·85(1Η， m)， 2·87(1Η， brs), 3.10— 3.32 (2H， m)， 3·69(1Η， q, J=7.3Hz)， 4.00— 4·22(2Η， m)， 5·33(1Η， d， J=2.2Hz), 7.18— 7·21(4Η， s) .

[0083] 実施例 33： 2— { 4 [ヒドロキシ（2 ォキソチオラン 3 ィル）メチノレ]フエ二ル}プロピオン酸

実施例 32で得られた 2— {4— [ヒドロキシ（2 ォキソチオラン一 3 ィル)メチル]フェニル }プロピオン酸ェチル 106mgを 1 , 4 ジォキサン 2· Omlに溶解し、 30%硫酸水溶液 2. Omlを加え、室温下終夜撹拌した。反応終了後に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)にて精製し、表題化合物 64mg (66%)を得た。

:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·49(3Η， d， J=7.0Hz)， 1.96— 2· 11(1Η， m)， 2.39— 2·50(1Η， m

)， 2.72— 2·86(1Η， m)， 3.10— 3·30 (2Η， m)， 3·71(1Η， dt， J=14.0, 7.0Hz)， 5·32(1Η， d ， J=2.4Hz), 7.29(4H, s).

[0084] 実施例 34 : 2— [4一（2 ォキソチオラン 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸ェチル

実施例 32で得られた 2— {4— [ヒドロキシ（2 ォキソチオラン一 3 ィル)メチル]フェニル }プロピオン酸ェチル 300mgをトノレェン 3. Omlに溶解し、 p トルエンスルホン酸 200mgを加え加熱還流下 1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1)にて精製し、表題化合物 251mg (89%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·21(3Η， t， J=7.0Hz), 1·51(Η， d， J=7.3Hz), 3.26— 3.42 (4H， m)， 3.74(1H, q, J=7.3Hz)， 4.02— 4·24(2Η， m)， 7.26— 7·49(4Η， m) .

[0085] 実施例 35： 2— [4一（2 ォキソチオラン 3 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 34で得られた 2— [4一（2 ォキソチオラン 3 イリデンメチル)フエニル] プロピオン酸ェチノレ 124mgを， 4 ジォキサン 4· Omlに溶解した後、 30%硫酸水溶液 4. Omlを加えた。室温下 4日間撹拌した後反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)にて精製し、表題化合物 65mg (58%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·53(3Η， d， J=7.3Hz), 3·20— 3·48(4Η， m)， 3·78(1Η， q, J=7.3

Hz), 7.20— 7·54(5Η， m).

[0086] 実施例 36 : 2— [4 （チオラン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸ェチル

(2 テトラヒドロチェニル)トリフエニルホスホニゥムクロリド 5. 8gをテトラヒドロフラン 3 Omlに溶解し、—5°Cにて 1. 6M n ブチルリチウムへキサン溶液 9. 5mlを滴下した後、同温で 30分間撹拌した。ついで 5°Cにて 2—（4 ホルミルフエニル）プロピオン酸ェチル 3. 6gのテトラヒドロフラン 5. Oml溶液を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 7/1)にて精製し、表題化合物 2. 5g (58%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.20 and 1·21(3Η， 2t， J=7.3Hz), 1·48(3Η， d， J=7.3Hz), 1.97-

2.20(2H, m)， 2.77— 2.88(2H， m)， 3.08 and 3· 19(2Η， 2t， J=7.3Hz), 3.68(1H, q, J=7.3 Hz), 4.02-4.21(2H, m)， 6.40 and 6.46(1H, 2s), 7.17 and 7.27(2H, 2d, J=8.4Hz), 7. 24 and 7·38(2Η， 2d, J=8.4Hz).

[0087] 実施例 37 : 2— [4 （チオラン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 36で得られた 2— [4 （チオラン 2 イリデンメチル)フエニル]プロピオン酸ェチル 450mgを実施例 18と同様にして表題化合物 390mg (96%)を得た。

:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·50(3Η， d， J=7.3Hz), 1.97— 2· 18(2Η， m)， 2.77— 2·87(2Η， m)，

3.07 and 3· 19(2Η， 2t， J=7.3Hz), 3.65— 3.76 (1H， m)， 6.40 and 6.46(1H, 2s), 7.17 a nd 7.28(2H, 2d, J=8.4Hz), 7.25 and 7.39(2H, 2d, J=8.4Hz).

[0088] 実施例 38 : 2— {4— (1,1—ジォキソテトラヒドロー 1 λ ⁶ チォフェンー2 ィル）ヒドロキシメチルフエ二ル}プロピオン酸ェチル

テトラヒドロチォフェン一 1,1—ジォキシド 1 · 5gをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 60°Cにて 1. 6 M n ブチルリチウムへキサン溶液 6. Omlを滴下した。反応液を 0 °Cまでゆっくりと昇温し同温で 30分撹拌した後、 0°Cにて 2— (4 ホルミルフエニル）プロピオン酸ェチル 1. 5gのテトラヒドロフラン 2. Oml溶液を滴下し、室温で 2日間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、表題化合物 800mg (39%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.21(3H, t， J=7.3Hz), 1·49(3Η， d， J=7.3Hz), 1·90— 2· 10(2Η， m)， 2.16— 2·41(2Η， m)， 2.94— 3·08(1Η， m)， 3.12— 3·26(2Η， m)， 3·31(1Η， d， J=3.0H z)， 3.70(1H, q, J=7.3Hz), 4.02— 4·22(2Η， m)， 5.44— 5·50(1Η， m)， 7.27— 7·36(4Η， m )·

[0089] 実施例 39 : 2— {4 [クロロー（1, 1ージォキソテトラヒドロー 1 λ ⁶ チォフェンー2 ィノレ）メチル]フェニル }プロピオン酸ェチル

実施例 38で得られた 2— { 4一（ 1， 1一ジォキソテトラヒドロー 1 λ ⁶—チォフェン一 1 ーィノレ）ヒドロキシメチルフエ二ノレ }プロピオン酸ェチル 400mgを 1 , 4ージォキサン 5 . Omlに溶解した後、塩化チォニル 0. 2mlを加え 70°Cで終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物 420mg (99%)を得た Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1·21(3Η， t， J=7.3Hz), 1·49(3Η， d， J=7.3Hz), 2·03— 2·36(3Η， m)， 2.62— 2·75(1Η， m)， 3.00— 3· 14(1Η， m)， 3.15— 3·28(1Η， m)， 3.59— 3·76(2Η， m)， 4.01— 4·21(2Η， m)， 5·22(1Η， d， J=8.9Hz)， 7·32(2Η， d， J=8.4Hz), 7.42(2H, d， J=8.4 Hz).

[0090] 実施例 40 : 2— [4一（ 1， 1 ジォキソテトラヒドロ 1 λ ⁶—チォフェン 2 イリデンメチノレ）フエニル]プロピオン酸ェチル

実施例 39で得られた 2— {4— [クロ口一（1, 1—ジォキソテトラヒドロ一 1 λ ⁶—チオフェン 2 ィノレ）メチノレ]フエニル }プロピオン酸ェチル 420mgをベンゼン 7 · Omlに溶解し、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン 0· 45mlを加え 3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 3/1)にて精製し、表題化合物 300m g (79%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.21(3H, t， J=7.3Hz), 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 2·31(2Η， quint, J

=7·3Ηζ)， 3.00-3.12(4H, m)， 3.73(1H, q, J=7.3Hz)， 4.04— 4·22(2Η， m)， 7·24(1Η， t， J=2.7Hz), 7.33— 7·42(4Η， m).

[0091] 実施例 41： 2— [4一（ 1， 1一ジォキソテトラヒドロ一 1 λ ⁶ チォフェン一 2 イリデンメチノレ）フエ二ノレ]プロピオン酸

実施例 40で得られた 2— [4一（ 1， 1 ジォキソテトラヒドロ 1 λ ⁶ チォフェン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸ェチル 300mgを実施例 18と同様にして表題化合物 15 Omg (55%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·53(3Η， d， J=7.3Hz), 2·31(2Η， quint, J=7.3Hz), 2.99— 3.11(4

H， m)， 3.78(1H, q, J=7.3Hz), 7.24(1H, t， J=2.7Hz), 7.37— 7·41(4Η， m).

[0092] 実施例 42 : 2— [4— (1 , 1—ジォキソテトラヒドロー 1 λ ⁶ チォフェンー2 ィルメチノレ）フヱニル]プ口ピオン酸

実施例 41で得られた 2— [4一（ 1， 1一ジォキソテトラヒドロ一 1 λ ⁶ チォフェン一 2 イリデンメチル）フエ二ノレ]プロピオン酸 90mgをメタノール 2· Omlに溶解し 5%パラジゥム活性炭 20mgを加え、水素気流下 1時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)にて精製し表題化合物 63mg (70%)を得た。

^:H-NMR (CDC1 ) δ； 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 1.72— 2·28(4Η， m)， 2.65— 2·77(1Η， m)，

3

2.97— 3·37(4Η， m)， 3·73(1Η， q, J=7.3Hz), 7· 18(2Η， d， J=8.1Hz), 7.28(2H, d， J=8.1 Hz).

[0093] 実施例 43 : (2S、 3'S)— 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸リチウム塩

実施例 19一 Cで得られた（2S、 3'S) 一 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 200mgを室温下エタノール 5· Omlに溶解し、水酸化リチウム一水和物 31. 7mgの水溶液（1. Oml)を加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粉末を水に溶解し、酢酸ェチルにて抽出した。水層より水を減圧下留去し、表題化合物 150. 6mg (74%)を得た。

'H-NMR (DMSO -d ) δ ; 1·23(3Η， d, J=7.0Hz), 1·80— 2·09(2Η， m)， 3.01— 3.30(3

6

Η， m)， 4·60— 4·68(1Η， m)， 6·58(1Η， s)， 7·20 7·29(4Η， m).

[0094] 実施例 44 : (2S、 3'S)— 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸ナトリウム塩

実施例 19一 Cで得られた（2S、 3'S) 一 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 200mgと水酸化ナトリウム 40mgを用い、実施例 38と同様に行い、表題化合物を 219. 9mg (100%)を得た。

:H-NMR (DMSO -d ) δ ; 1·23(3Η， d, J=7.0Hz), 1·79— 2·08(2Η， m)， 3.01— 3.26(3

6

Η， m)， 4.59— 4·68(1Η， m)， 6.57 (1H， s)， 7.18— 7·29(4Η， m).

[0095] 実施例 45 : (2S、 3'S)— 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 2—アミノエタノール塩

実施例 19一 Cで得られた（2S、 3'S) 一 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 500mgを室温下酢酸ェチル 10mlに溶解し、 2 アミノエタノール 116mgを加えた後、 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、結晶を濾取し、表題化合物 513. lmg (83%)を得た。 Ή-NMR (DMSO - d ) δ； 1·29(3Η， d， J=7.0Hz)， 1.80— 2· 10(2Η， m)， 2·69(2Η， t， J

6

=5·4Ηζ)， 3.01— 3·24(2Η， m)， 3.40— 3·50(3Η， m)， 4.60— 4·70(1Η， m)， 6·59(1Η， s)， 7 • 20— 7·35(4Η， m).

[0096] 実施例 46 : (2S、 3' S)— 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸カリウム塩

実施例 19 Cで得られた（2S、 3' S) 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 300mgと水酸化カリウム 64mgを用い実施例 38と同様に行!/、、表題化合物 350mg (100%)を得た。

'H-NMR (DMSO - d ) δ； 1.22 (3H， d， J=7.3Hz)， 1·79— 2·08(2Η， m)， 3·01— 3·28(

6

3Η， m)， 4·64(1Η， t， J=5.4Hz), 6·57(1Η， s)， 7·20— 7·30(4Η， m).

[0097] 実施例 47 : (2S、 3' S)— 2— {4 [3 ヒドロキシチオラン一（Ζ)— 2 イリデンメチノレ]フエ二ル}プロピオン酸カルシウム塩

実施例 19一 Cで得られた（2S、 3' S)一 2— {4一 [3 ヒドロキシチオラン一（Z)— 2 イリデンメチル]フエ二ル}プロピオン酸 300mgを室温下エタノール 6. Omlに溶解し、水酸化カルシウム 42. 4mgの水溶液 1. 5mlを加え、 1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粉末を酢酸ェチルにて洗浄し、表題化合物 308mg (94%)を得た。

'H-NMR (DMSO - d ) δ； 1·28(3Η， d， J=7.0Hz)， 1.80— 2·08(2Η， m)， 3.02— 3.24(3

6

H， m)， 4.60-4.68(lH, m)， 5.37— 5·50(1Η， brs), 6.58(1H, s)， 7.20— 7·38(4Η， m).

[0098] 実施例 48 : 2—（5 ブロモー 4 ホノレミノレ 2 メトキシフエニル)プロピオン酸メチル四酢酸鉛 16. 8gのベンゼン 80ml懸濁液に、 2 メトキシ一 4 メチルァセトフエノン 5. 35gのメタノール 8. 25ml溶液を加えた後、氷冷下撹拌しながらボロントリフルオリドジェチルエーテルコンプレックス 16. 5mlを滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に冷水を加え、ベンゼンで抽出し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 15/1)にて精製し、 2 メトキシ一 4 メチノレフェニノレ酢酸ェチノレ 3. 22gを得た。

[0099] 得られた 2 メトキシー4 メチルフエニル酢酸ェチルをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 70°Cにて 1 · ΟΜナトリウムビス（トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液 1 9mlを滴下し、同温で 1時間撹拌後、ヨウ化メチル 3. 1mlを滴下し、さらに一 30°Cで 1時間撹拌した。反応液に 2M塩酸水溶液 15mlを加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 7/1)にて精製し、 2— (2 メトキシ一 4 メチルフエニル）プロピオン酸メチル 2. 65gを得た。

[0100] 2—（2 メトキシー4 メチルフエ二ノレ）プロピオン酸メチル 2· 15gをクロ口ベンゼン

20mlに溶かし、 N ブロモコハク酸イミド 4· 03g及び 2, 2，一ァゾビスイソブチロニトリル 20mgを加え 100°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 6/1 )にて精製し 2—（5 ブロモー 4 ブロモメチルー 2 メトキシフエ二ノレ)プロピオン酸メチル 860mgを得た。

[0101] 2 二トロプロパン 210mgのメタノール 5ml溶液にナトリウムメトキシド 130mgを加え、 0. 5時間加熱還流後、氷冷した。この反応液に、上記で得られた 2— (5 プロモー 4 ブロモメチル 2 メトキシフエ二ノレ)プロピオン酸メチル 860mgのメタノール 4ml 溶液を加え室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1.0M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 7/1)にて精製し、表題化合物 540mgを得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·48(3Η， d， J=7.3Hz), 3·67(3Η， s)， 3·87(3Η， s)， 4·04(1Η， q, J=

7.3Hz), 7.40(1H, s)， 7.48(1H, s)， 10.28(1H, s).

[0102] 実施例 49 : 2— [5 ブロモー 2 メトキシー 4一（3 ォキソチオラン 2 イリデンメチノレ）フエニル]プロピオン酸メチル

実施例 48で得られた 2—（5 ブロモ 4 ホルミル 2 メトキシフエニル)プロピオン酸メチル 540mg及び 3 ォキソチオラン 370mgを用い、実施例 1と同様にして、表題化合物 230mg (35%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·46(3Η， d， J=7.3Hz), 2·83(2Η， t， J=7.3Hz), 3·26(2Η， t， J=7.3

Hz), 3.68(3H, s)， 3.88(3H, s)， 4.00(1H, q, J=7.3Hz), 7.32(1H, s)， 7.45(1H, s)， 7.73( 1H， s).

[0103] 実施例 50 : 2— [5 ブロモー 4一（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル） 2 ーメトキシフエニル]プロピオン酸メチル

実施例 49で得られた 2— [5 ブロモ一 2 メトキシ一 4一（3 ォキソチオラン一 2 —イリデンメチル)フエニル]プロピオン酸メチル 230mgを実施例 17と同様にして、表題化合物 230mg (99%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·44(3Η， d， J=7.3Hz), 1·77(1Η， d， J=4.3Hz), 2.01 2·27(2Η， m)， 3.11— 3·21(1Η， m)， 3.36— 3·48(1Η， m)， 3·67(3Η， s)， 3·86(3Η， s)， 3·98(1Η， q, J= 7.3Hz), 4.90— 4·97(1Η， m)， 6·92(1Η， s)， 7·27(1Η， s)， 7·38(1Η， s).

[0104] 実施例 51 : 2— [5 ブロモー 4一（3 ヒドロキシチオランー2 イリデンメチル）ー2 ーメトキシフエニル]プロピオン酸

実施例 50で得られた 2— [ 5 ブロモー 4一（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル） 2 メトキシフエニル]プロピオン酸メチル 140mgを実施例 18と同様にして、表題化合物 11 Omg ( 78 % )を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·48(3Η， d， J=7.3Hz), 2.01— 2·27(2Η， m)， 3.11— 3·21(1Η， m)，

3.37— 3·49(1Η， m)， 3·88(3Η， s)， 4·03(1Η， q, J=7.3Hz), 4.90— 4·96(1Η， m)， 6·92(1Η， s)， 7·29(1Η， s)， 7·42(1Η， s).

[0105] 実施例 52： 2— [4一（ 3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル） 2 メトキシフエ二ノレ]プロピオン酸メチル

実施例 50で得られた 2— [ 5 ブロモー 4一（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル） 2 メトキシフエニル]プロピオン酸メチル 50mgをエチレングリコールジメチルエーテル 2mlに溶解後、ギ酸アンモニゥム 25mg、トリエチノレアミン 0· 1ml及びテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 50mgを加え、アルゴン雰囲気下 80°Cで終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、表題化合物 30mg (72%)を得た。

:H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·44(3Η， d， J=7.3Hz), 1·69(1Η， d， J=4.3Hz), 1.97— 2·23(2Η， m)， 3.10— 3·22(1Η， m)， 3.34— 3·48(1Η， m)， 3·65(3Η， s)， 3·86(3Η， s)， 4·04(1Η， q, J= 7.3Hz), 4.82— 4.90(1H， m)， 6.69(1H, s)， 7.00(1H, dd， J=8.1, 1.6Hz), 7.04(1H, d， J= 1.6Hz), 7· 19(1Η d J=8.1Hz).

[0106] 実施例 53 : 2— [4 3 ヒドロキシチオラン 2—イリデンメチル） 2—メトキシフエ

]プロピオン酸

実施例 52で得られた 2— [4 3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル） 2— メトキシフエニル]プロピオン酸メチル 40mgを実施例 18と同様にして表題化合物 27 mg (71 %)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1·48(3Η d J=7.3Hz), 1.99 2·24(2Η m)， 3.12— 3·22(1Η m)，

3.36— 3·48(1Η m)， 3·88(3Η s)， 4·07(1Η q, J=7.3Hz), 4.84— 4·90(1Η m)， 6·69(1Η s)， 7·02(1Η dd J=8.1, 1.6Hz), 7.06(1H, d J=1.6Hz), 7.23(1H, d J=8.1Hz).

[0107] 実施例 54 : 2— (4 ホルミル 3 二トロフエニル)プロピオン酸メチル

4—メチル 3 ニトロフエニルァセトフエノン 8· 96gを出発原料とし、実施例 48と同様にして、表題化合物 260mgを得た。

'H-NMR (CDCl ) δ ; 1·56(3Η d J=7.3Hz), 3·71(3Η s)， 3·90(1Η q, J=7.3Hz), 7.72(

1H dd J=8.1, 1.9Hz), 7.94(1H, d J=8.1Hz), 8.06(1H, d J=1.9Hz), 10.40(1H, s).

[0108] 実施例 55 : 2— [3 二トロー 4 3 ォキソチオラン 2 イリデンメチル）フエニル] プロピオン酸メチル

実施例 54で得られた 2—（4 ホルミル 3 二トロフエニル）プロピオン酸メチル 36 Omg及び 3 ォキソチオラン 270mgを用い、実施例 1と同様にして、表題化合物 18 0mg (37%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1·57(3Η d J=7.3Hz), 2·84(2Η t J=7.3Hz), 3.25(2H, t J=7.3

Hz), 3.70(3H, s)， 3.83(1H, q, J=7.3Hz), 7.61(1H, dd J=8.1Hz, 1.9Hz), 7.70(1H, s)， 7.81(1H, d J=8.1Hz), 7.94(1H, d J=1.9Hz).

[0109] 実施例 56 : 2— [4—（3 ヒドロキシチオランー2—イリデンメチル）ー3 二トロフエ二

]プロピオン酸メチル

実施例 55で得られた 2— [3 二トロー 4 3 ォキソチオラン 2 イリデンメチル )フエニル]プロピオン酸メチル 180mgを実施例 17と同様にして、表題化合物 125m g (69%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ ; 1·55(3Η d J=7.3Hz), 1·84(1Η d J=4.3Hz), 2.05— 2·25(2Η m)， 3.08-3.19(1H, m)， 3·32— 3·44(1Η， m)， 3.69(3H, s)， 3.79(1H, q, J=7.3Hz), 4.85 -4.92(1H, m)， 7.04(1H, s)， 7.54(1H, dd， J=8.1, 1.9Hz), 7.79(1H, d， J=8.1Hz), 7.88 (1H， d， J=1.9Hz).

[0110] 実施例 57 : 2— [4— (3 ヒドロキシチオランー2 イリデンメチル）ー3 二トロフエ二ル]プロピオン酸

実施例 56で得られた 2— [4一（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル） 3— ニトロフエニル]プロピオン酸メチル 125mgを実施例 18と同様にして表題化合物 110 mg (92%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1·57(3Η， d， J=7.3Hz), 2.05— 2·25(2Η， m)，3.08— 3· 19(1Η， m)，

3.32— 3·44(1Η， m)， 3·82(1Η， q, J=7.3Hz), 4.86— 4·92(1Η， m)， 7·04(1Η， s)， 7·56(1Η， dd， J=8.1, 1.9Hz), 7·79(1Η， d， J=8.1Hz), 7.90(1H, d， J=1.9Hz).

[0111] 実施例 58 : 2—（3 フルオロー 4 ホルミルフエニル）プロピオン酸メチル

3 フルォロ一 4 メチルァセトフエノン 5. Ogを出発原料とし、実施例 48と同様にし、表題化合物 1. 05gを得た。

'H-NMR (CDCl ) δ ; 1·53(3Η， d， J=7.3Hz), 3·70(3Η， s)， 3·79(1Η， q, J=7.3Hz), 7.15(

1H， dd， J=11.6, 1.6Hz), 7.18— 7·24(1Η， m)， 7·83(1Η， dd， J=7.8, 7.6Hz), 10.33(1H, s).

[0112] 実施例 59 : 2— [3 フルオロー 4— (3 ォキソチオランー2 イリデンメチル）フエ二ノレ]プロピオン酸メチル

実施例 58で得られた 2—（ 3 フルォロ 4 ホルミルフエニル）プロピオン酸メチル 1. 05g及び 3 ォキソチオラン 1. 02gを用い、実施例 1と同様にして、表題化合物 7 70mg (52%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1.51(3H, d， J=7.3Hz), 2·81(2Η， t， J=7.3Hz), 3·26(2Η， t， J=7.3

Hz), 3.68(3H, s)， 3.74(1H, q, J=7.3Hz), 7.07(1H, dd， J=11.3, 1.6Hz), 7.17(1H, dd， J =8.1, 1.6Hz), 7.66(1H, s)， 7.72(1H, dd， J=8.4, 8.1Hz).

[0113] 実施例 60 : 2— [ 3 フルォロー4一（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル）フエ二ノレ]プロピオン酸メチル

実施例 59で得られた 2— [3 フルオロー 4 （3 ォキソチオランー2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸メチル 200mgを実施例 17と同様にして、表題化合物 20 0mg (99%)を得た。

^:H-NMR (CDCl ) δ ; 1·49(3Η， d， J=7.3Hz), 1·74(1Η， d， J=3.2Hz), 2·00— 2·24(2Η， m)， 3.12— 3·22(1Η， m)， 3.37— 3·49(1Η， m)， 3·69(3Η， s)， 3·70(1Η， q, J=7.3Hz), 4.86 — 4·93(1Η， m)， 6·86(1Η， s)， 7·01(1Η， dd， J=11.3, 1.6Hz), 7.10(1H, dd， J=8.1, 1.6Hz )， 7.64(1H, dd， J=8.4, 8.1Hz).

[0114] 実施例 61 : 2— [ 3 フルォロー4一（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル）フエ二ノレ]プロピオン酸

実施例 60で得られた 2— [ 3 フルオロー 4一（ 3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸メチル 200mgを実施例 18と同様にして表題化合物 17 0mg (89%)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1.51(3H, d， J=7.3Hz), 2.00— 2·24(2Η， m)， 3.12— 3·22(1Η， m)，

3.36— 3·48(1Η， m)， 3·73(1Η， q, J=7.3Hz), 4.87— 4·92(1Η， m)， 6·85(1Η， s)， 7·03(1Η， dd， J=11.3, 1.6Hz), 7· 13(1Η， dd， J=8.1, 1.6Hz), 7.65(1H, dd， J=8.4, 8.1Hz).

[0115] 実施例 62 : 2—（3 クロロー 4 ホルミルフエニル）プロピオン酸メチル

3 クロ口一 4 メチルァセトフエノン 2. 28gを出発原料とし、実施例 48と同様にして、表題化合物 170mgを得た。

'H-NMR (CDCl ) δ ; 1·53(3Η， d， J=7.3Hz), 3·69(3Η， s)， 3·76(1Η， q, J=7.3Hz), 7.32(

1H， dd， J=7.8, 1.6Hz), 7.41(1H, d， J=1.6Hz), 7.89(1H, d， J=7.8Hz), 10.44(1H, s).

[0116] 実施例 63 : 2— [3 クロロー 4一（3 ォキソチオラン 2 イリデンメチル）フエニル] プロピオン酸メチル

実施例 62で得られた 2—（3 クロロー 4 ホルミルフエニル）プロピオン酸メチル 17 Omg及び 3—ォキソチオラン 115mgを用い、実施例 1と同様にして、表題化合物 50 mg (21 %)を得た。

'H-NMR (CDCl ) δ； 1.51(3H, d， J=7.3Hz), 2·82(2Η， t， J=7.3Hz), 3·25(2Η， t， J=7.3

Hz), 3.68(3H, s)， 3.72(1H, q, J=7.3Hz), 7.28(1H, dd， J=8.1, 1.9Hz), 7.39(1H, d， J=l • 9Hz)， 7.73(1H, d， J=8.1Hz), 7.80(1H, s).

[0117] 実施例 64 : 2— [3 クロロー 4— (3 ヒドロキシチオランー2 イリデンメチル）フエ二

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89S.90/.00Zdf/X3d 317 S99而 800Z OAV Hz), 3·68(3Η， s)， 3·77(1Η， q, J=7.3Hz), 7.28(1H, d， J=7.6Hz), 7.39(1H, t， J=7.6Hz), 7.44(1H, s)， 7.52(1H, d， J=7.6Hz), 7.56(1H, s).

[0121] 実施例 68 : 2— [3—（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸メチル

実施例 67で得られた 2— [3—（3 ォキソチオラン 2 イリデンメチル)フエニル] プロピオン酸メチル 120mgを実施例 17と同様にして、表題化合物 50mg (41 %)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ ; 1·51(3Η， d， J=7.3Hz), 1·70(1Η， d， J=4.3Hz), 1.99— 2·24(2Η， m)， 3.12— 3·22(1Η， m)， 3.36— 3·48(1Η， m)， 3·67(3Η， s)， 3·74(1Η， q, J=7.3Hz), 4.84 -4.9K1H, m)， 6.71(1H, s)， 7.14(1H, ddd, J=7.0, 1.9, 1.6Hz), 7.28— 7·43(3Η， m).

[0122] 実施例 69 : 2— [3—（3 ヒドロキシチオラン 2 イリデンメチル）フエニル]プロピオン酸

実施例 68で得られた 2— [3— (3 ヒドロキシチオランー2 イリデンメチル)フエ二ノレ]プロピオン酸メチル 50mgを実施例 18と同様にして表題化合物 32mg (67%)を得た。

'H-NMR (CDC1 ) δ； 1·53(3Η， d， J=7.3Hz), 1·98— 2·23(2Η， m)， 3· 10— 3·21(1Η， m)，

3.34— 3·47(1Η， m)， 3·76(1Η， q, J=7.3Hz), 4.84— 4·90(1Η， m)， 6·70(1Η， s)， 7· 17(1Η: ddd, J=7.0, 1.9, 1.6Hz), 7.28— 7·44(3Η， m).

[0123] 上記の実施例で得られた化合物の構造式を以下の表に示す。

[表 1]

2]

3]

製剤例 (錠剤）

実施例 19 C 5. Omg 乳糖 50. 8mg (又は適

24. Omg 結晶セルロース 3Q . Omg ヒド'ロキシプロピノレセノレロース 3. 6mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg

合計 120. Omg

上記成分を処方の比に量り、湿式造粒法により打錠用粉末を製する。この粉末を 1錠中実施例 19 Cを 5mg含有するように打錠し、錠剤を得た。

[0127] 試験例 1： in vitro評価法 (ヒト由来培養細胞の PGE )産生抑制作用）

A549細胞を 24ゥエルプレートに播種（10⁵cells/ml/well)し、 10% fetal bovin e serum (FBS)を含む Ham's F— 12培地中 1日間培養した。培地を除き Dulbecco's p hosphateり uffered saline (PBS)で洗後、丄 ng ml recombinant human IL— 1 β及び FBSを含む H讓' s F— 12培地中 3日間培養してシクロォキシゲナーゼ— 2を誘導した。培地を除き PBSで洗浄後、被験物質 (最終濃度 1 %のジメチルスルホキシドに溶解して添加）及び 0· 5M L-glutathione reducedを含む Ham's F— 12培地を 0· 99ml 加え、 37°C、 5% COインキュベータ一中 30分間インキュベートした。 0. 5mg/ml ァラキドン酸エタノール溶液 10 μ 1を加え（最終濃度 5 H g/ml)、 37°C、 50rpmで 3 0分間インキュベートすることにより反応を行った。反応終了後直ちに培地を回収し、培地中の PGE濃度を Prostaglandin E Express EIA Kit (Cayman Chemical)を用いて測定した。 blank及び controlは被験物質を含まな!/、ジメチルスルホキシドを添加し、 bl ankはァラキドン酸を含まな!/、エタノールを加えて反応を行った。試験は duplicateで行った。 controlに対する被験物質の抑制率を以下の式を用いて算出した。

抑制率（100%) = 100 X [l （被験物質の培地中 PGE濃度 blankの培地中 PGE 濃度）/ (controlの培地中 PGE濃度 blankの培地中 PGE濃度）]

[0128] [表 4] 1 0 _μΜにおける PGE₂産生抑制率

LXP- 2 a ：ロキソプロフェン一 Naの活性代謝物

試験例 2: in vivo評価法

1.シクロフォスフアミド（CPA)誘発ラット頻尿モデルにおける抗頻尿効果

7週齢の雄性 SDラットに CPAの 150mg/kgを腹腔内投与し、 24時間の絶食後に試験に供した。被験物質の経口投与 30分後に生理食塩液（30ml/kg)を経口投与し、ラット用代謝ケージに収容後 3時間の排尿回数を測定した.排尿回数は FDピックアップから吊るされた秤量皿を代謝ケージ下部の尿排泄口に設置し、ポリグラフ装置より得られた排尿量の変化から求めた。なお、 Control (CPA処置）及び Intact control (無処置）には溶媒を経口投与し、同様に排尿回数を測定した。 CPA処置により誘発された controlの頻尿に対する改善率を以下の式より求め、更に各用量の改善率を基に probit法により ED 値を算出した。

改善率（％) = (Controlの排尿回数被験物質の排尿回数）/ (Controlの排尿回数 -Intact controlの排尿回数） X 100

[表 5]

2.ラットの単回経口投与における胃粘膜障害惹起作用

7週齢の雄性 SDラットを 24時間の絶食後に試験に供した。被験物質の経口投与後 5時間に胃を摘出し、胃の大湾に沿って切開後、胃標本を 1 %中性緩衝ホルマリン液に固定した。胃標本を実体顕微鏡下で観察し、長径 0. 5mm以上の出血性びらんまたは潰瘍を 4個以上有する場合を陽性と判定した。各用量の陽性率を以下の式により求め、 probit法にて UD 値を算出した。

陽性率 (％) =胃粘膜障害陽性の個体数/使用例数 X 100

[表 6]

3.安全係数

CPA誘発ラット頻尿モデルにおける抗頻尿効果及びラットの単回経口投与における胃粘膜障害惹起作用の各試験において求められた ED 値ならびに UD 値を基に以下の式により、安全係数を求めた。

安全係数 =ラットの単回経口投与における胃粘膜障害惹起作用の UD 値 (mg/kg

) /CPA誘発ラット頻尿モデルにおける抗頻尿効果の ED 値 (mg/kg)

[表 7]

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、試験例 1の表 4に示すように強い PGE産生抑制作用を示すことから、 PGEに起因する種々の炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病疾患、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、血液疾患、腎疾患、泌尿器疾患等の疾患の治療及び/又は予防剤として有用である。また、試験例 2の表 5に示すとおり、 in vi vo試験において頻尿に対し顕著な効果を示すことから、 OABに対する並びに膀胱炎等の炎症に起因する疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び尿失禁に対する有効な治療又は予防剤として有用である。さらに、表 6及び 7に示すとおり、本発明の化合物は NSAIDsの多くに認められる胃粘膜障害等の消化管障害が薬効との比較において相対的に弱ぐ安全域の高い医薬として有用である。

Claims

請求の範囲下記一般式 (1) :

[化 1]

1-6

個の置換基を示し; Xは酸素原子又は硫黄原子を示す）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。

[2] R²が水素原子であり、 R³が水素原子又は C アルキル基であり、 R⁴及び R⁵がともに水

1-6

素原子であるか、 > C(R⁶)—― C(R⁵)(R⁴) におけるが二重結合であるか、あるいは R⁴が水素原子であり、かつ R⁵がヒドロキシ基又はハロゲン原子であり、 R⁶が水素原子又はシァノ基であり、 R⁷が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、及び C アルコキ

1-6 シ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個の置換基であり、 Aが 1個の硫黄原子（酸化物であってもよい）を含む非芳香族 5員又は 6員複素環であり、 W—— ,がォキソ基、 2 個の水素原子、 2個のフッ素原子、又は水素原子とヒドロキシ基の組み合わせである請求項 1に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。

[3] 請求項 1又は 2に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医

：。

[4] 上記有効成分とともに 1又は 2以上の製剤用添加物を含む医薬組成物の形態の請求項 3に記載の医薬。

[5] 炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病疾患、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、循環器疾患、血液疾患、又は泌尿器疾患の予防及び/又は治療に用いる請求項 3又は 4に記載の医薬。

[6] 泌尿器疾患が過活動膀胱又は過活動膀胱以外の疾患に伴う尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、若しくは尿失禁である請求項 5に記載の医薬。

[7] 過活動膀胱以外の疾患が膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大、尿道下憩室炎、又は尿路感染症である請求項 6に記載の医薬。