NO330528B1 - Nye salter av benzazepinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, og anvendelse av slike i farmasoytiske sammensetninger - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en gruppe nye salter av forbindelser med formel (I)

fremgangsmåte for fremstilling derav, og deres anvendelse ved fremstilling av farmasøytiske forbindelser.

Benzazepiner med den ovennevnte formelen er kjent fra EP 0733642, EP 0830863, WO 00/48601 og WO 01/03699. EP 0733642 vedrører forbindelser med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter som sådan og anvendelsen av forbindelsen ved hjerte-problemer. EP 0830863, WO 00/48601 og WO 01/03699 vedrører anvendelsen av de ovennevnte forbindelsene henholdsvis til forbedring av den gastrointestinale blod-gjennomstrømningen, til behandling av hypertensjon og til behandling og profylakse av hjertefeil indusert ved adriamycin og sammenlignbare anticancer legemidler.

Foretrukne benzazepiner er forbindelsene der R\er en fenyletylgruppe eller en 1-naftyletylgruppe, og der R2er en biolabil estergruppe. Egnede grupper som danner biolabile estere inkluderer (Ci-C6)-alkylgrupper, fenyl eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som eventuelt er substituert i fenylringen med (Ci-Ce)-alkyl eller med en (C2-C6)-alkylenkjede som er bundet til to tilstøtende karbonatomer, dioksolanylmetylgrupper som eventuelt er substituert i dioksolanringen med (Ci-C4)-alkyl- eller (C2-C6)-alkanoyloksymetylgrupper som eventuelt er substituert på oksymetylgruppen med ( C\-C6)-alkyl. Når gruppen R2er en med (Ci-C6)-alkyl, er dette fortrinnsvis en rettkjedet (Ci-GO-alkylgruppe. I de mest foretrukne forbindelsene er R2etyl.

Under ytterligere farmasøytisk og klinisk utvikling har det vist seg at de mest foretrukne forbindelsene har den alvorlige ulempen at de blir et fast skum.

For å sikre en reproduserbar konstant biotilgjengelighet av en aktiv ingrediens av en fast farmasøytisk doseringsform, er det viktig at en homogen og reproduserbar modifikasjon av den aktive forbindelsen benyttes. Derfor finnes det alltid visse tvil vedrørende reproduserbarheten og biotilgjengehghetskonstantheten hos forbindelser som stammer fra materialet som normalt ikke er homogent, slik som et fast skum.

Det er også åpenbart at det er svært vanskelig å isolere et fast skum i kommersiell skala. Videre er forbindelsen svært dårlig løselig i vann og det er derfor svært vanskelig å fremstille en formulering av forbindelsen som kan anvendes ved IV administrering. Frem til den foreliggende oppfinnelsen kunne bare IV formulering fremstilles fra den tilsvarende disyren (se eksempel II i EP 0733642). Dette betyr at for en IV formulering må en annen forbindelse benyttes enn for en oral formulering, som er uønsket for en farmasøytisk forbindelse. Under videre utvikling har det vist seg at natrium- og kalium-saltet av monosyren er mye bedre løselig i vann, men disse saltene kan også bare isoleres som et fast skum.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et salt av forbindelsen med den generelle formelen (I) som bør imøtekomme de følgende kravene: a) Enkel isolering av den rene faste forbindelsen ved krystallisasjon eller utfelling ved kommersiell produksjonsskala

b) Høy nok løselighet i fysiologisk fluid til å fremstille en IV formulering

c) Faste tilstandsegenskaper som muliggjør fremstilling av en farmasøytisk formulering med standard hjelpe forbindelser og standard utstyr d) Fortrinnsvis fremstilling uten vesentlig tap av chiral og kjemisk renhet.

Dette og andre formål oppnås ved forbindelsen, fremgangsmåtene, den farmasøytiske

sammensetningen og anvendelsene som er definert i de vedlagte patentkravene.

Bivalente metallsalter er fortrinnsvis kalsium-, magnesium- og sinksalter. Mest fore-trukket er kalsiumsaltet. Det har overraskende vist seg at disse saltene, i motsetning til natrium- og kaliumsaltene som er nevnt i EP 0733642, har svært ønskelige egenskaper, da de kan isoleres i fast (amorf) form og har en løselighet i et isotonisk fluid ved pH 7,4 som er minst en faktor på 10 høyere enn den tilsvarende syren. Videre kan de bivalente saltene fremstilles uten racemisering.

Ved et annet aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av metallsalter, fortrinnsvis LiT- eller de bivalente Ca<2+->, Mg<2+->eller Zn<2>"-salter.

Det er overraskende funnet at litiumsaltene og de bivalente metallsaltene av forbindelsen med formel (T) er svært løselige i svakt polare aprotiske løsningsmidler ved romtemperatur, slik som cykloheksan, to lu en, metyl tertiær butyleter og etylacetat.

Saltene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan lett oppnås ved å blande hydroksid eller et egnet salt av det ønskede metallet med en løsning eller slurry av forbindelsen med formel I i en av de ovennevnte svakt polare aprotiske løsningsmidlene. Alternativt kan, når hydroksidet eller saltet av det ønskede metallet ikke er nok løselig til å starte reaksjonen, en liten mengde vann tilsettes til løsningen eller slurryen i det organiske løsningsmidlet og vannet kan fjernes ved azeotropisk destillasjon. Ved dette tilfelle må et apolart aprotisk løsningsmiddel som danner en azeotrop med vann velges. For metaller som har et svært uløselig hydroksid kan metallet tilsettes på formen av et etoksid (for eksempel Mg(OEt)2) eller som et blandet hydroksid/karbonat (3Zn(OH)2.2ZnC03). Det foretrukne løsningsmidlet for fremgangsmåten over er metyltertiær metyleter eller etylacetat. Når saltet er oppnådd i løsning, kan det isoleres ved først å fjerne vannet som fremdeles er tilstede ved azeotropisk destillasjon, etterfulgt av blanding med et fellingsmiddel. Et fellingsmiddel er definert som en andre væske som tilsettes til løsningen for å redusere løseligheten av den oppløste forbindelsen, hvilket forårsaker dets utfelling/ krystallisasjon og maksimaliserer utbytte av produktet. Det er nødvendig at de to væskene (det opprinnelige løsningsmidlet og det tilsatte fellingsmidlet) er fullstendig blandbare med hverandre i alle forhold. (Denne tilnærmingen er også benyttet for å redusere løseligheten av et uorganisk salt i vandig løsning ved tilsetning av et vannblandbart organisk løsningsmiddel (Alfassi Z.B. et al, AlChE J. 1984, 30, 874-6; Mydlarz J. et al, J. Chem. Eng. Data 1989, 34, 124-6; Mullin, J.W. et al, Chem. Eng. Process, 1989, 26, 93-9). Eksempler på fellingsmiddel for denne oppfinnelsen er lineære hydrokarboner. Fortrinnsvis er fellingsmidlet lineære C4-C10hydrokarboner. Det mest foretrukne fellingsmidlet er n-heksan.

Som alltid isoleres saltet på formen av et ikke-krystallinsk bunnfall, som ved alle tilfeller viser seg å være homogent, det er noen ganger ønskelig å ha et reelt krystallisa-sjonstrinn for å forbedre renheten av den aktive forbindelsen som må imøtekomme strenge krav. Det er overraskende funnet at S-a-metylbenzylaminsaltet av forbindelsen med formel I er ekstremt egnet ved rensing av disse forbindelsene, da det nevnte saltet er krystallinsk og lett kan omkrystalliseres i høye utbytter fra organiske løsningsmidler, fortrinnsvis alkoholer slik som metanol eller isopropylalkohol. Derfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen også S-a-metylbenzylaminsalter av forbindelser med formel I. De nevnte saltene er kun egnet som mellomprodukter i et rensetrinn, da det ser ut til at S-a-metylbenzylaminet er for toksisk til å benyttes.

S-a-metylbenzylaminsaltene av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å tilsette S-oc-metylbenzylamin til en løsning av forbindelsen med formel I i etanol eller iso-propanol eller en annen egnet alkohol. Saltet vil utkrystalliseres fra denne løsningen ved henstand og avkjøling (avhengig av konsentrasjon).

De farmasøytisk akseptable saltene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres i henhold til fonnuleringsfremgangsmåter ifølge teknikkens stand. Vanlige formuler-inger kan benyttes, slik som for eksempel tabletter, kapsler eller stikkpiller. Disse farmasøytiske formulerningene kan fremstilles ved kjente metoder slik som direkte komprimering, granulering, ekstrudenng, støping ved å benytte konvensjonelle faste eksipienter slik som fyllstoffer, for eksempel celluloser, laktoser og stivelser, binde-midler for eksempel celluloser og polyvinylpyrrolidon (PVP), desintegreringsmidler slik som stivelser og kryssbundet PVP, glidemidler for eksempel kolloidal silika, smøremidler for eksempel magnesiumstearat eller konvensjonelle flytende og halvfaste eksipienter slik som polyetylenglykoler, lakseroljederivater, triglyserider og parafiner. I tillegg kan konserveringsmidler for eksempel parabener og emulgatorer for eksempel polysorbater tilsettes.

De farmasøytisk akseptable saltene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er egnet som medikamenter for store pattedyr, spesielt mennesker, ved behandling av hjertesvikt og for å fremme diurese/natriurese, spesielt hos pasienter som lider av hjertesvikt, ved forbedring av gastrointestinal blodgjennomstrømning, ved behandling av hypertensjon og ved behandling og profylakse av hjertefeil som er indusert ved adriamycin og sammenlignbare anticancer legemidler. For dette formålet kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes på medisinske former som kan administreres parenteralt, spesielt i.v., oralt eller som stikkpiller. Dosene som skal benyttes kan variere individuelt og med naturen til tilstanden som skal behandles, den aktuelle substansen som skal benyttes og administreringsmåten. Medisinske fonner med et innhold av aktiv substans på fra 1 til 800 mg per individuell dose er generelt egnet for administrering til større pattedyr, spesielt mennesker.

De følgende eksemplene er kun ment for å illustrere oppfinnelsen ytterligere, i mer detalj, og disse eksemplene skal derfor ikke begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte.

EKSEMPLER

Eksempel 1. Generell fremgangsmåte for fremstilling av metallsalter av forbindelser med formel I

Omtrent 15 mmol av den aktive substansen på syreform ble oppløst eller suspendert i 40 ml av et svakt polart aprotisk løsningsmiddel. En løsning på omtrent 1,2 ekvivalenter av metallreagenser i vann eller i det samme løsningsmidlet som den aktive forbindelsen ble tilsatt. Ved noen tilfeller var vann tilsatt for å starte reaksjonen. Vannet ble fjernet ved azeotropisk destillasjon. Når metallreagensen ikke var et hydroksid eller et etoksid, ble løsningsmidlet fullstendig fjernet, etterfulgt av ny oppløsning i 40 til 160 ml av det opprinnelige svakt polare aprotiske løsningsmidlet, etterfulgt av filtrering for å fjerne ureagert metallreagens og eventuelt andre salter som er dannet. Den filtrerte løsningen ble dosert til heksan og, når et fast produkt var dannet, ble det samlet opp på et filter. Når en tjære eller olje var dannet, ble den største delen av løsningsmidlet dekantert og det gjenværende løsningsmidlet ble fordampet til å gi et fast skum.

Egenskapene til saltene som er fremstilt er oppsummert i tabell 2. Innholdet av forbindelsen ble bestemt med en HPLC-metode (MACHEREY-NAGEL Nucleosil 100-5 Cis-HD som en kolonne, ved å benytte et gradientsystem med å starte fra 5 % B og å slutte med 100 % B, med en fosforsyrebuffer ved pH = 5,1 som eluent A og eluent B er acetonitnl blandet med 10 % eluent A). Metallinnholdet ble bestemt ved en komplekso-metnsk titrenng med etylendiamin-tetra-eddiksyredinatriumsaltløsning for kalsium og med atomemisjonsspektroskopi (AES) for alle andre metaller.

Fra tabell 2 ser det ut til at Li-, Ca-, Mg- og Zn-saltene, som ble isolert som et fast pulver, er løselige i svakt polare aprotiske løsningsmidler. Eksempler på disse løsnings-midlene er etylacetat, toluen, cykloheksan og metyl t-butyleter. Forbindelsene er også løselige i polare aprotiske løsningsmidler slik som THF, aceton, acetonitril, DMF og DMSO. Metallinnholdene som er funnet i saltet er noe høyere enn de teoretiske mengdene, men dette er normalt for denne type opparbeiding og analyser. Under salt-dannelse med sterke basiske monovalente hydroksider forekommer nedbrytning av den aktive substansen, hvilket fører til et lavt innhold av forbindelse i sluttsaltet. Eksempel 2. Fremstilling av S-a-metylbenzylaminsaltet av lH-l-benzazepin-1-eddiksyre, 3-[[[l-[(2R)-2-(etoksykarbonyl)-4-fenylbutyl]-cyklopentyl]karbonyll-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso, (3S)-. 18 g lH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-(2R)-2-(etoksykarbonyl)-4-fenylbutyl)-cyklopentyl]karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso, (3S) ble oppløst i 90 ml absolutt etanol. 4,1 g S-metylbenzylamin ble tilsatt ved 20-25°C. Den spontant dannede krystall slurryen ble varmet til 40°C og rørt i 1 time. Etter avkjøling til 0-5°C og ytterligere røring i 4 timer ble krystallene samlet opp ved filtrering, vasket med 40 ml avkjølt absolutt etanol og tørket ved 45°C i en vakuumovn. 19 g av S-metylbenzylaminsaltet av lH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[(2R)-2-(etoksykarbonyl)-4-fenylbutyl]-cyklopentyl]karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-, (3S) ble frembrakt som første utbytte.

Eksempel 3. Fremstilling av kalsiumsaltet av lH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[(2R)-2-(etoksykarbonyl)-4-fenylbutyl]cyklopentyl]karbonyI]amino]-2,354,5-tetrahydro-2-okso, (3S)-.

Til en løsning av 30 g av S-a-metylbenzylaminsaltet av IH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[(2R)-2-(etoksykarbonyl)-4-fenylbutyl]cyklopentyl]karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-, (3S) i 120 ml metyl tertiært butyleter (MTBE) ble 100 ml av en 1 M vandig løsning av saltsyre tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt i 10 minutter. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket minst tre ganger med 15 ml vann inntil pH var høyere enn 5. En mengde på 2 g Ca(OH)295 % ble tilsatt og blandingen ble vannet til 55°C under refluks. Når mengden av suspensjonen ikke var blitt tilstrekkelig redusert etter 30 minutter, ble en mengde av 0,5 ml vann tilsatt. Blandingen ble kjørt med tilbakeløp via en vannfelle (Dean-Stark apparatur) i 2 timer. Etter 2 timer ble destillatet helt klart og reaksjonsblandingen ble noe uklar. Blandingen ble avkjølt ned til 30-35°C og dosert i løpet av 30 minutter via et "in-line" filter til 240 ml heksan. Det faste produktet ble isolert ved filtrering og vasket med 50 ml heksan. Etter tørking ble 25,6 g av et offwhite frittflytende pulver oppnådd.

<1>H NMR: 5 = 7,29 (1H, dd, H = 2,2 og 8,1), 7,28 (1H, ddd, J = 2,0, 6,6, 8,1), 7,25 (1H, dd, J = 2,0 og 7,6), 7,19 (1H, ddd, J = 2,2, 6,6, 7,6), 7,19 (2H, dddd, J = 0,6, 1,7, 7,5, 7,8), 7,13 (1H, dd, J = 1,3 og 7,5), 7,10 (2H, ddd, J = 1,3, 2,1, 7,8), 4,39 (1H, d, J = 16,9), 4,28 (1H, dd, J = 8,1 og 11,7), 4,28 (1H, d, J = 16,9), 4,07 (1H, dd, J = 7,2 og 10,8), 4,01 (1H, dd, J = 7,1 og 10,8), 3,33 (1H, ddd, J = 8,0, 13,2, 13,7), 2,57 (1H, ddd,

J = 1,2, 7,1, 13,7), 2,52 (1H, dd, J = 5,9 og 9,6), 2,49 (1H, dd, J = 6,7 og 9,4), 2,31 (1H, dddd, J = 3,3, 5,1, 9,2, 9,3), 2,29 (1H, dddd, J = 7,1, 8,1, 13,1, 13,2), 2,03 (1H, dddd, J = 1,2, 8,0, 11,7, 13,1), 2,0 (1H, dd, J = 9,3 og 14,2), 1,82 (1H, dd, J = 3,3 og 14,2), 1,82 (1H, ddd, J - 5,9, 9,4, 13,6), 1,70 (1H, ddd, J = 6,7,9,6,13,6), 2,02-1,42 (8H, m), 1,21 (3H, dd,J = 7,l og 7,2).

Eksempel 4. Fremstilling av S-a-metylbenzylaminsaltet av forbindelse II = 1H-1-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[2-(etoksykarbonyl)-4-(l-naftalenyl)-butyl]cyklo-pentyI]karbonyllamino]-2,3,4,5-tetrahydrookso-, [S-(R<*>,S<*>)1-. 21 gav forbindelse 11= lH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[2-(etoksykarbonyl)-4-(l-naftalenyl)butyl]cyklopentyl]karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydrookso, [S-(R<*>,S<*>)]- ble oppløst i 190 ml MTBE. 45 ml etanol og 4,5 g S-a-metylbenzylamin ble tilsatt. Etter lagring14 dager ved 4°C og røring en gang per dag ble krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med 80 ml MTBE og tørket ved 45°C i en vakuumovn. 19 g av S-metylbenzylaminsaltet av forbindelse II = lH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[2-[etoksykarbonyl)-4-(l-naftalenyl)butyl]cyklopentyl]karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydrookso-, [S-(R<*>,S<*>)]- ble frembrakt som første utbytte.

Eksempel 5. Fremstilling av kalsiumsaltet av lH-l-benzazepin-l-eddiksyre, 3-[[[l-[2-(etoksykarbonyl)-4-(l-naftalenyl)-butyl]cyklopentyl]karbonyl]aminol-2,3,4,5-tetrahydrookso-, [S-(R<*>,S<*>)].

Til en heterogen blanding av 10 g av S-a-metylbenzylaminsaltet av lH-l-benzazepin-1-eddiksyre, 3-[[[l-[2-(etoksykarbonyl)-4-(l-naftalenyl)-butyl]cyklopentyl]karbonyl]-amino]-2,3,4,5-tetrahydrookso, [S-(R<*>,S<*>)]- i 80 ml metyltertiært butyleter (MTBE) og 60 ml vann, ble 4,4 ml av en 36 % vandig løsning av saltsyre tilsatt i løpet av 15 minutter under røring og den oppnådde blandingen ble rørt i 1,5 time ved romtemperatur. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket to ganger med 50 ml vann. Det organiske laget ble konsentrert til en olje, 15 ml etylacetat ble tilsatt og løsningen som ble oppnådd ble igjen konsentrert til en olje. Oljen ble igjen oppløst i 80 ml etylacetat og 2 ml vann ble tilsatt. En mengde på 0,56 g Ca(OH)295 % ble tilsatt og blandingen ble kjørt med tilbakeløp i 4 timer via en vannfelle/kondensavleder (Dean-Stark apparatur). Løsningen ble filtrert og redusert i volum til 40 ml. Løsningen ble avkjølt ned til 30-35°C og dosert i løpet av 30 minutter til 250 ml kald heksan (10°C) og rørt i ytterligere 30 minutter ved 10°C. Det faste produktet ble isolert ved filtrering og vasket to ganger med 10 ml heksan. Etter tørking under vakuum (18 timer, 50<H>C, 120 mbar) ble 7,4 g av frittflytende pulver oppnådd.

'H NMR: 8 = 7,99 (1H, bred dublett, J = 8), 7,88 (1H, dd, J = 1,5 og 8), 7,73 (1H, bred dublett, J = 8), 7,56-7,44 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 8), -7,36 (NH, d, J = 8), 7,31 (1H, dd, J = 1,5 og 8), 7,29 (1H, d, J = 8), 7,24 (1H, trippel dublett, J = 1,5, 8, 8), 7,21 (1H, dd, J = 1,5 og 8), 7,13 (1H, trippel dublett, J = 1,5, 8, 8), 4,48 (1H, d, J = 16), 4,23 (1H, dobbel triplett, J = 8, 8,12), 4,14-3,99 (3H, m), 3,56 (1H, trippel dublett, J = 8,13,13), 3,02-2,96 (2H, m), 2,5-2,34 (2H, m), 2,2-1,74 (8H, m), 1,6-1,24 (6H, m), 1,20 (3H, t, J = 6).

Claims (15)

1. Forbindelse med den generelle formelen

der Ri er en fenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe eller en l-naftyl-(Ci-C6)-alkylgruppe, R2er en biolabil esterdannende gruppe valgt fra gruppen bestående av (Ci-Ce)-alkylgrupper, fenyl eller fenyl-(Ci-C6)-alkylgrupper som eventuelt er substituert i fenylringen med (Ci-Ce)-alkyl eller med en (C2-C6)-alkylenkjede som er bundet til to tilstøtende karbonatomer, dioksolanylmetylgrupper som eventuelt er substituert i dioksolanringen med (Q-CO-alkyl eller (C2-C6)-alkanoyloksymetylgrupper som eventuelt er substituert på oksymetylgruppen med (Ci-C6)-alkyl; som et farmasøytisk akseptabelt metallsalt,karakterisertv e d at saltet er valgt fra gruppen bestående av litiumsaltet, kalsiumsaltet, magnesiumsaltet og sinksaltet.

2. Salt av forbindelsen med den generelle formel (I) ifølge krav 1, der R2har den samme betydningen som i krav 1, og der Ri er en fenyletylgruppe eller en 1-naftyletylgruppe.

3. Salt av forbindelsen med den generelle formelen (I) ifølge krav 1 eller 2, der R2er en etylgruppe.

4. Kalsiumsalt ifølge krav 1-3.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt ifølge kravene 1 - 4,karakterisert vedat en løsning eller slurry av hydroksidet av det nevnte saltet blandes med en løsning eller slurry av den nevnte forbindelsen med formel (I) i et svakt polart aprotisk løsningsmiddel for å gi en homogen løsning av saltet i det nevnte svakt polare aprotiske løsningsmidlet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, der det nevnte svakt polare aprotiske løsningsmidlet er metyl tertiært butyleter eller etylacetat.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, der saltet isoleres på fast form ved i) eventuelt azeotropisk fjerning av vann, etterfulgt av ii) krystallisasjon eller utfelling av saltet ved å blande løsningen i det svakt polare aprotiske løsningsmidlet med et fellingsmiddel.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, der det nevnte fellingsmidlet er et lineært (C4-C10)-hydrokarbon.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, der det nevnte fellingsmidlet er n-heksan.

10. Farmasøytisk sammensetning som inneholder minst et salt ifølge krav 1 - 4, som en aktiv komponent.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning ifølge krav 10,karakterisert vedat et salt ifølge krav 1 - 4 bringes på en fonn som er egnet for administrering.

12. Anvendelse av et salt ifølge krav 1 - 4, for fremstilling av en sammensetning for behandling av hjerteforstyrrelser.

13. Anvendelse av et salt ifølge krav 1 - 4, for fremstilling av en sammensetning for forbedring av den gastrointestinale blodgjennomstrømningen.

14. Anvendelse av et salt ifølge krav 1 - 4, for fremstilling av en sammensetning for behandling av hypertensjon.

15. Anvendelse av et salt ifølge krav 1 - 4, for fremstilling av en sammensetning for behandling og profylakse av hjertefeil som er indusert ved adriamycin og sammenlignbare anticancerlegemidler.