CN112940009A - 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112940009A CN112940009A CN202110143994.2A CN202110143994A CN112940009A CN 112940009 A CN112940009 A CN 112940009A CN 202110143994 A CN202110143994 A CN 202110143994A CN 112940009 A CN112940009 A CN 112940009A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- salt
- group
- polycyclic compound
- sulfonic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Abstract
本发明公开了一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途，所述磺酸多环化合物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；所述的磺酸多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐含有磺酰基团，其生物利用度明显提高，组织分布明显改善，抗病毒效果明显提高，因此，本发明所公开的磺酸多环化合物具有比巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)更优的抗病毒能力。该化合物可用于抗流感病毒。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxayir marboxil)，商品名XofluzaTM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN103228653B公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。
由于病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发新型结构的高效的抗病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种磺酸多环化合物，该化合物具有抗流感病毒作用。该类化合物，具有更高的生物利用度和更优的抗病毒效果。
本发明一方面提供一种如(I)所示的磺酸多环化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I)中，R1为羟基、C1-C8烷氧基、未取代的芳氧基、取代芳氧基、C3-C8环烷氧基、或-N(R2)(R3)，这里，R2和R3各自独立地为氢、或C1-C6烷基；
n为0、或1、或2、或3、或4。
2.如权利要求1所述磺酸多环化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述未取代的芳香基为未取代的苯基、或未取代的萘基；所述取代芳香基可以是选自下列基团一个或多个所取代的苯基或萘基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氨基和氰基；这里，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、或2，2-二乙基乙基；所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、或2，2-二乙基乙氧基；所述卤素为氟、氯、溴、或碘。
在本申请的实施方案中，所述C1-C8烷氧基包括但不限于下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基。
在本申请的实施方案中，所述C3-C8环烷氧基为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、或环辛氧基。
在本申请的实施方案中，所述未取代的芳氧基为未取代的苯氧基、或未取代的萘氧基；所述取代芳氧基可以是被选自下列基团一个或多个所取代的苯氧基或萘氧基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羟基、氨基和氰基；这里，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、或2，2-二乙基乙基；所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、或2，2-二乙基乙氧基；所述卤素为氟、氯、溴、或碘。
在本申请的实施方案中，所述-N(R2)(R3)中R2和R3都为氢，R2和R3其中一个为氢而另一个为C1-C6烷基，或者R2和R3都为C1-C6烷基；这里，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、或2，2-二乙基乙基。
在本申请的实施方案中，所述药学上可接受盐可以是碱金属盐、或铵盐、或胺盐、或碱土金属盐、或锌盐。
在本申请的实施方案中，所述铵或胺包括下列金刚烷胺、金刚乙胺、氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、哌啶、乙醇胺或N-甲基葡糖胺、或者其质子化物。
在本申请的实施方案中，所述碱金属盐包括锂盐、钠盐、和钾盐。
在本申请的实施方案中，所述碱土金属盐包括镁盐、钙盐。
在一些实施方案中，R1为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基，或2，2-二乙基乙氧基、苯氧基，优选地，R1为异丙氧基、2，2-二乙基乙氧基、或新戊氧基。
在一些实施方案中，R1为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、或环己氧基。
在一些实施方案中，R1为-N(R2)(R3)，其中，R2和R3都为氢。
在一些实施方案中，R1为-N(R2)(R3)，其中，R2和R3都为甲基。
在一些实施方案中，所述药学上可接受盐可以是钠盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受盐可以是钾盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受盐可以是钙盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受盐可以是镁盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受盐可以是锌盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受盐可以是铵盐或胺盐，任选地，所述的铵或胺选自下列金刚烷胺、金刚乙胺、氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、精氨酸、赖氨酸、哌啶、哌嗪、乙醇胺、或N-甲基葡糖胺、或者其质子化物。
在一些实施方案中，本发明提供的上述多环化合物，选自下列化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
另一方面，本发明提供了包含上述磺酸多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体或其溶剂化物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明还提供式(I)所示的磺酸多环化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
在上述路线中涉及的取代基定义如式(I)中相应基团的定义。在本申请的制备路线中，所述式(IV)化合物可以参照实施例进行合成。
第四方面，本发明提供了上述磺酸多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明提供了上述磺酸多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，该类化合物含有磺酰基团，生物利用度明显提高，组织分布明显改善，抗病毒效果明显提高。
本发明所述磺酸多环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
在本发明的一些实例中，将本发明磺酸多环化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行粉碎制粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成形而制成片剂。
在本发明的一些实例中，将本发明磺酸多环化合物、乳糖及微晶纤维素进行混合，造粒后进行压片而制成口腔崩解片。
在本发明的一些实例中，将本发明磺酸多环化合物以及磷酸盐缓冲液进行混合而制成注射剂。
在本发明的一些实例中，将本发明磺酸多环化合物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。
在本发明的一些实例中，将本发明磺酸多环化合物及适量表面活性剂和渗透压调节剂共同溶解后，制成吸入用溶液剂。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
本发明所述的磺酸多环化合物对流感病毒有抑制作用。本发明所述磺酸多环化合物可作为新型结构的抗流感病毒药物。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H NMR确定。
实施例1
步骤1：
反应瓶中加入3克化合物1及15毫升吡啶，体系降温至10℃以下，加入1.7克三氧化硫吡啶，体系自然升至室温搅拌反应4小时，体系减压蒸馏浓缩至干，降温至0℃左右，加入20％的氢氧化钠水溶液15毫升搅拌约30分钟后，加入15毫升乙酸乙酯萃取。水相调节PH至弱酸性，体系中滴加异丙醇析晶、过滤得到化合物2约2.52克，收率68％，MS：m/z416.23[M-H]-。
步骤2：
反应瓶中加入2.1克化合物2和15毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入5毫升三氟乙酸，温度不高于30℃反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到1.42克化合物3，收率89％，MS：m/z318.13[M+H]+。
步骤3：
反应瓶中加入1克化合物3，1.08克化合物INT-1，0.1克四丁基溴化胺，1克吡啶和10毫升1，4-二氧六环，体系加热至约70℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，加入20％氢氧化钠调至PH大于11，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，水相调节pH为弱酸性，加入异丙醇析晶过滤得到粗品，粗品用异丙醇和水结晶得到1.01克化合物DSC801，收率57％，MS：m/z564.09[M+H]+，562.01[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-2.98(1H，m)，3.46-3.48(m，1H)，3.57(1H，t，J＝8.8Hz)，3.78(1H，dd，J＝12Hz，2.8Hz)，3.94-4.01(1H，m)，4.05(1H，d，J＝14Hz)，4.56(1H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，4.64(1H，d，J＝12Hz)，5.27-5.34(2H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，6.7-6.98(2H，m)，7.03-7.15(5H，m)。
实施例2：
步骤1：化合物5的合成
氮气保护下，干燥反应瓶中加入3克化合物1、8.69克碳酸铯、0.4克碘化钾、0.1克二甲氨基吡啶及30毫升N，N-2甲基甲酰胺，体系降温至0℃以下，缓慢滴入2克磺酸氯甲酯。体系在0℃下搅拌30分钟后，自然升至室温搅拌2小时。体系降温至0℃左右，加水析晶过滤，固体中加入20％的氢氧化钠水溶液15毫升和甲基叔丁醚15毫升搅拌萃取。水相调节PH至弱酸性，体系中滴加异丙醇析晶、过滤得到化合物5的固体，无须纯化干燥，投入下一步。
步骤2：化合物6的合成
化合物5加入15毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入5毫升三氟乙酸，温度不高于30℃反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到1.27克化合物6，两步收率41％。
步骤3：化合物DSC802的合成
按照DSC801的合成方法，得到化合物DSC802，MS：m/z594.12[M+H]+，592.03[M-H]--；1H-NMR(CDC13)δ：2.92-2.95(1H，m)，3.47-3.51(m，1H)，3.59(1H，t，J＝8.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝12Hz，2.8Hz)，3.97-4.01(1H，m)，4.06(1H，d，J＝14Hz)，4.57(1H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，4.68(1H，d，J＝12Hz)，5.29-5.37(2H，m)，5.66(2H，s)，5.84(1H，d，J＝8Hz)，6.76-6.98(2H，m)，7.05-7.14(5H，m)。
实施例3：
步骤1：
氮气保护下，干燥反应瓶中加入8.06克氯磺酸异氰酸酯及8毫升乙腈，体系降温至0℃以下，缓慢滴入2.67克甲酸。体系在0℃下搅拌30分钟后，加入16毫升乙腈，体系自然升至室温搅拌2小时。体系降温至0℃左右，滴入化合物1(8.74克)的DMA(25毫升)溶液，体系缓慢升温至室温反应16小时。体系滴入25毫升水淬灭，然后转入分液漏斗，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用水洗后浓缩至干，过硅胶柱纯化得到化合物7约7.55克，收率70％，MS：m/z417.12[M+H]+。
步骤2：
反应瓶中加入5克化合物7和25毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入10毫升三氟乙酸，温度不高于30℃。室温下反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到3.11克化合物8，收率82％，MS：m/z317.05[M+H]+。
步骤3：
反应瓶中加入1.8克化合物8，1.95克化合物INT-1，0.9克吡啶和15毫升1，4-二氧六环，体系加热至70℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到2.15克化合物DSC902，收率67％，MS：m/z563.22[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-2.98(1H，m)，3.44-3.46(m，1H)，3.58(1H，t，J＝8.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝12Hz，2.8Hz)，3.94-4.01(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14Hz)，4.59(1H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，4.66(1H，d，J＝12Hz)，4.85(2H，brs)，5.27-5.38(2H，m)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，6.73-6.98(2H，m)，7.02-7.16(5H，m)。
实施例4：
步骤1：
氮气保护下，5克化合物1溶解于25毫升四氢呋喃和15毫升DMPU，体系降温至-75℃，滴加16.3毫升双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS)溶液(1M solutionin THF)，搅拌10分钟。3.04克氯磺酸新戊酯快速加入体系中，体系缓慢升温至室温反应至结束。滴入10毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取，收集有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到6.07克化合物9，收率82％，MS：m/z488.17[M+H]+。
步骤2：
反应瓶中加入4.5克化合物9和2毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入9毫升三氟乙酸，温度不高于30℃。室温下反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到3.08克化合物10，收率86％，MS：m/z388.19[M+H]+。
步骤3：
反应瓶中加入1.3克化合物10，1.15克化合物INT-1，0.53克吡啶和10毫升1，4-二氧六环，体系加热至50℃反应12小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到1.03克化合物DSC903，收率48％，MS：m/z634.34[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)6：0.92(9H，s)，2.90-3.03(1H，m)，3.42-3.48(m，1H)，3.60(1H，t，J＝8.8Hz)，3.68(2H，s)，3.72(1H，dd，J＝12Hz，2.8Hz)，3.94-4.01(1H，m)，4.08(1H，d，J＝14Hz)，4.56(1H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，4.65(1H，d，J＝12Hz)，5.25-5.355(2H，m)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，6.74-6.98(2H，m)，7.02-7.15(5H，m)。
实施例5：DSC801钠盐的合成
反应瓶中加入1克DSC801和20毫升乙醇溶解，体系在室温下滴加50％氢氧化钠水溶液，调节pH值，大量固体析出，体系过滤，干燥可以得到DSC801的钠盐0.68g，(该盐易溶于水，在纯化水中溶解度大于0.1g/ml)。
实施例6：DSC801锌盐的合成：
反应瓶中加入1.5克DSC801和30毫升水，体系在加热至60℃加入133mg氢氧化锌，在加热条件下继续搅拌30分钟，体系浓缩除去大部分水后，冻干可以得到DSC801的锌盐850mg，收率101％(含部分结晶水)，(该盐易溶于水，在纯化水中溶解度大于0.1g/ml)。
实施例7：DSC801赖氨酸盐的合成：
取1.5g的DSC801，加入至25.0mL乙醇中，向其中加入赖氨酸0.78g，，加热至60℃保持30分钟，冷却至0℃析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用乙醇淋洗、干燥得1.82g的DSC801赖氨酸盐，收率：80％，1HNMR(CDCl3)δ：1.32-1.98(6H，m)，2.90-3.03(3H，m)，3.44-3.46(m，1H)，3.58(1H，t，J＝8.8Hz)，3.72(1H，m)，3.75(1H，dd，J＝12Hz，2.8Hz)，3.94-4.01(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14Hz)，4.59(1H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，4.66(1H，d，J＝12Hz)，4.85(2H，brs)，5.27-5.38(2H，m)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，6.73-6.98(2H，m)，7.02-7.16(5H，m)。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了DSC801钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、氨丁三醇盐、三乙醇胺盐、精氨酸盐、金刚烷胺盐。
实施例8：体外抗流感病毒活性筛选
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
病毒株：流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)，-80℃保存。
样品处理：样品用DMSO配成母液，再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，37℃培养。24小时后感染流感病毒1/210-5，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％CO2，37℃培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和对病毒的半数抑制浓度(IC50)。
表1抗流感病毒活性筛选
实施例9：感染流感病毒小鼠存活率试验
动物信息：
小鼠(BALB/C，雄性，体重约20克)
A型流感病毒(又称甲型流感病毒，H1N1)
实验方法：
将雄性小鼠分组，每组10只。制备含有500pfu的A型流感病毒的磷酸盐缓冲液，除空白对照组外，通过鼻内滴入感染所选小鼠。24小时后，除对照组外其它每组分别给予化合物DSC801赖氨酸盐、DSC902和巴洛沙韦酯，每种化合物以10μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg的剂量口服给药，每天给药两次，连续用药5天。观察14天内小鼠的存活情况。
实施例10：食蟹猴口服给药代谢试验
雄性食蟹猴适应三天后开始实验，根据给药前当天测定的动物体重，选择体重接近的食蟹猴分为2组，每组6只。空腹条件下分别口服给予样品DSC801赖氨酸盐和巴洛沙韦酯的固体，给药剂量为1mg/kg(以巴洛沙韦计)，在给药前，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48hr，取静脉血于K2-EDTA抗凝管中，分离收集血浆检测巴洛沙韦，结果见下表。
表2：食蟹猴口服给药代谢试验
| DSC801赖氨酸盐组 | 巴洛沙韦酯组 | |
| T<sub>max</sub>(h) | 2.15±1.02 | 2.67±0.76 |
| C<sub>max</sub>(ng/ml) | 174±53 | 99±31 |
| AUC<sub>all</sub>(ng.h/ml) | 1438±492 | 1181±463 |
| AUC<sub>inf</sub>(ng.h/ml) | 1914±588 | 1459±518 |
| t<sub>1/2</sub>(h) | 13.32±0.45 | 9.12±0.47 |
结果表明产品DSC801赖氨酸盐和巴洛沙韦酯在雄性食蟹猴体内均迅速转化为巴洛沙韦，代谢速度无显著差异，但DSC801赖氨酸盐组的Cmax及AUC均高于巴洛沙韦酯组，这表明DSC801赖氨酸盐具有更高的生物利用度，预期具有更好的抗病毒效果。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (10)
1.一种如(I)所示的磺酸多环化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I)中，R1为羟基、C1-C8烷氧基、未取代的芳氧基、取代芳氧基、C3-C8环烷氧基、或-N(R2)(R3)，这里，R2和R3各自独立地为氢、或C1-C6烷基；n为0、或1、或2、或3、或4。
2.如权利要求1所述磺酸多环化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1或2所述的化合物，选自下列化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为羟基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、十二烷氧基、十六烷氧基、十八烷氧基、苯氧基、或2，2-二乙基乙氧基，优选地，R1为异丙氧基、2，2-二乙基乙氧基、或新戊氧基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为-N(R2)(R3)，这里，R2和R3都为氢，R2和R3其中一个为氢而另一个为C1-C6烷基，或者R2和R3都为C1-C6烷基；这里，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、或2，2-二乙基乙基，优选地，R2和R3都为氢。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述药学上可接受盐为碱金属盐、或铵盐、或胺盐、或碱土金属盐、或锌盐。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述药学上可接受盐为铵盐或胺盐，任选地，所述的铵或胺选自下列金刚烷胺、金刚乙胺、氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、精氨酸、赖氨酸、乙醇胺、哌嗪、哌啶、或N-甲基葡糖胺、或者其质子化物。
9.包含如权利要求1～8中任一项所述的磺酸多环化合物互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物的药物组合物。
10.权利要求1～8中任一项所述的磺酸多环化合物互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物，或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于抗流感病毒药物中的应用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020100789963 | 2020-02-03 | ||
| CN202010078996 | 2020-02-03 | ||
| CN202010080799 | 2020-02-05 | ||
| CN2020100807995 | 2020-02-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112940009A true CN112940009A (zh) | 2021-06-11 |
Family
ID=76241716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110143994.2A Pending CN112940009A (zh) | 2020-02-03 | 2021-02-02 | 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112940009A (zh) |
-
2021
- 2021-02-02 CN CN202110143994.2A patent/CN112940009A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8481730B2 (en) | Method of synthesis of Bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
| JP2016516693A (ja) | トレプロスチニルの塩 | |
| JP2016196463A (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| US5607930A (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
| CN113149902B (zh) | 苯甲酰胺类衍生物 | |
| JPS5951537B2 (ja) | 新規α−アミノオキシカルボン酸ヒドラジド誘導体の製造法 | |
| JPH06507920A (ja) | 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
| NO330528B1 (no) | Nye salter av benzazepinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, og anvendelse av slike i farmasoytiske sammensetninger | |
| CN112940009A (zh) | 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
| CN112898346B (zh) | 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN112500308B (zh) | 金色酰胺醇酯及其氟化衍生物及制备方法和应用 | |
| JPH10502050A (ja) | 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸 | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| CN115175913A (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
| US9216955B2 (en) | Polymorphic form of Fexofenadine hydrochloride, intermediates and process for its preparation | |
| RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
| CN113683613B (zh) | 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途 | |
| WO2015149270A1 (zh) | 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 | |
| US4283422A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives | |
| WO2006120525A2 (en) | Processes for the preparation of nelfinavir and new crystalline form of nelfinavir mesylate | |
| CN117682966A (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| JP2772650B2 (ja) | 新規化合物およびその医薬的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |