CN113683613B - 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途，所述多环吡啶肟基化合物如式(I)所示。该化合物在体外表现出较强的抑制流感病毒活性，并且在生物体肺部对流感病毒有显著的抑制作用，可用于制备抗病毒感染的药物。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种取代的多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil)，商品名
是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN107709321A公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。
由于病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发新型结构的病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
发明内容
本发明人开发了一种新型结构的多环吡啶肟基化合物，该化合物具有抗病毒作用，可以作为流感病毒抑制剂。
本发明一方面提供一种如(I)所示的多环吡啶肟基化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，n1为1、2、3、4或5；n2为0、1、2、3或4；
R1、R2、R3和R4各自独立的选自氢、基团A或被基团A取代或未取代的C1-C3的烷基；
R5选自下列基团：羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、环丙基。
R0、R6各自独立的为氢或R-(O-(CH2)n4)n3，这里n3和n4各自独立地为0、1、2、3或4；其中R选自下列基团：氢、C1-C8的烷基、R7-C(O)-、R7-O-C(O)-；R7-O-、-(CH2)n5-O-C(＝O)-OR18、-(CH2)n5-C(＝O)-OR18、-(CH2)n5-S-C(＝O)C(CH3)2OH、-P(O)(OR8)(YR9)、-S(O)2-R10，n5为1、2、3或4；
这里，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；R8和R9各自独立地为氢或选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基
-(CH2)n5-O-C(＝O)-OR18、-(CH2)n5-S-C(＝O)C(CH3)2OH；其中R11、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C6的烷基、苄基；R13和R17各自独立地选自氢或被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烷基亚甲基、单烷胺基亚甲基、双烷胺基亚甲基、杂环烷基、C6-C12芳基、5-14元杂芳基、芳基烷基、芳酰烷基、芳氧芳基、芳氧烷基、C2-C20烯烃、C2-C20炔烃；R10为羟基、氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基；Y为-O-或-N(H)-；n5为1、2、3或4；
所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(II)所示的多环吡啶肟基化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(III)的多环吡啶肟基化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(III)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I)、式(II)或式(III)多环吡啶肟基化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，n1为1、2或3；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，n1为4；优选地，n1为1、2或3；更优地，n1为1；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，n2为0、1、2或3；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，n2为4；优选地，n2为1、2或3；更优地，n1为1或2；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R1、R2、R3和R4均为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、基团A；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、或被基团A取代的C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R1和R2各自独立地选自氢、基团A或被基团A取代或未取代的C1-C3的烷基，而R3和R4为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R5为羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、环丙基；优选地，R5为卤素、三氟甲基；更优地，R5为卤素；最优选：所述的卤素为氟。
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R0、R6均为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R0为氢，R6为R-(O-(CH2)n4)n3；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R0为氢，R6为R-(O-(CH2)n4)n3；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R0和R6为R-(O-(CH2)n4)n3；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R0为R-(O-(CH2)n4)n3，R6为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)、式(II)或式(III)中，R0、和R6均选自R-(O-(CH2)n4)n3；
在一些实施方案中，n3为0；在一些实施方案中，n3为1，n4为1、2、3、或4；在一些实施方案中，n3为2，n4为1、2或3；在一些实施方案中，n3为3，n4为1、2或3；在一些实施方案中，n3为4，n4为1、2或3；
在一些实施方案中，R为氢、或C1-C8的烷基；
在一些实施方案中，R为R7-C(O)-，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、环丙基；
在一些实施方案中，R为R7-O-C(O)-，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、环丙基；
在一些实施方案中，R为R7-O-C(O)-，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、环丙基；
在一些实施方案中，R为R7-O-，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙基丁基、环丙基；
在一些实施方案中，R为-(CH2)n5-O-C(＝O)-OR18，R18各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C6的烷基、苄基。优选地：R为-CH2-O-C(＝O)-OCH3。
在一些实施方案中，R为-(CH2)n5-S-C(＝O)C(CH3)2OH；优选地，R为-CH2-S-C(＝O)C(CH3)2OH；
在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，Y为O；在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，Y为-NH；
在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R8和R9都是氢；
在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R8是氢，而R9选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；优选地，R8是氢，R9为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C12芳烃基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R8是氢，而R9选自下列基团：-(CH2)n5-O-C(＝O)-OR18、-(CH2)n5-S-C(＝O)C(CH3)2OH，其中R18选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C6的烷基、苄基；
在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R9是氢，而R8选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；优选地，R9是氢，R8为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C12芳烃基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R9是氢，而R8选自下列基团：-(CH2)n5-O-C(＝O)-OR18、-(CH2)n5-S-C(＝O)C(CH3)2OH，其中R18选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C6的烷基、苄基；
在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R8和R9各自独立地选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C1-C18的烷氧基取代的C1-C18的烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C6-C12芳烃基、C5-C12杂芳基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；在一些实施方案中，R为-P(O)(OR8)(YR9)，R8和R9各自独立地选自下列基团：-(CH2)n5-O-C(＝O)-OR18、-(CH2)n5-S-C(＝O)C(CH3)2OH，其中R18选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C6的烷基、苄基。
在一些具体的技术方案中：R为-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3)，-P(O)(OCH2OC(O)OCH(CH3)2)(OCH2OC(O)OCH(CH3)2)、-P(O)(OCH2SC(O)C(CH3)2OH)(OCH2SC(O)C(CH3)2OH)。
在一些实施方案中，R为-S(O)2-R10，R10为羟基；在一些实施方案中，R10为氨基；在一些实施方案中，R10为一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；在一些实施方案中，R10为一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷氧基；在一些实施方案中，R10为一个或多个基团A取代或未取代的单C1-C8烷基胺基日；在一些实施方案中，R10为一个或多个基团A取代或未取代的双C1-C8烷基胺基；
所述的羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基指下列结构：
其中R11、R12、R14、R15和R16各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C6的烷基、苄基；R13和R17各自独立地选自氢或被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18的烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烷基亚甲基、单烷胺基亚甲基、双烷胺基亚甲基、杂环烷基、C6-C12芳基、5-14元杂芳基、芳基烷基、芳酰烷基、芳氧芳基、芳氧烷基、C2-C20烯烃、C2-C20炔烃；优选地，R11、R12、R14、R15和R16各自独立地为选自：氢、C1-C3的烷基、苄基，R13和R17各自独立地选自下列基团：C1-C18的烷基、C3-C8环烷基；更优地，R11、R12、R14、R15和R16各自独立地为选自：氢、甲基、乙基、苄基，R13和R17各自独立地选自下列基团：C1-C8的烷基、C3-C8环烷基。
在一些具体的技术方案中：在一些具体的R为-S(O)2-CH3。
在一些具体的技术方案中：R0、R6各自独立为氢、-CH2C(O)OH、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OCH3、-CH2 CH2C(O)OH、-CH2CH3。
在一些实施方案中，本发明提供的上述多环吡啶肟基化合物，选自下列化合物：
另一方面，本发明提供了包含上述多环吡啶肟基化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
上式中，式(I-1)经过多步转化生成式(I-2)的中间体，然后脱去氨基的保护基转化为式(I-3)，式(I-3)与式(I-4)反应生产式(I)；
Pr为氨基保护基，L为离去基团，其它取代基的定义如权利要求1中式(I)所定义的。
第四方面，本发明提供了上述多环吡啶肟基化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明所述多环吡啶肟基化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
构成本发明的一部分是药学上可接受的盐：
如果本发明化合物为碱性的，则适当的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物和无机酸或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
术语“烷基”表示饱和的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“烯基”表示含不饱和的碳碳双键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳双键可以是一或多个。
术语“炔基”表示含不饱和的碳碳三键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳三键可以是一或多个。
术语“烷基胺基”表示烷基与氮原子相连的基团，氮原子至少有一个氢原子，氮原子上可以与一个烷基相连，也可以与两个烷基相连。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
术语“芳基烃基”表示被芳基取代的烃基。
术语“杂芳基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷氧基”表示烷基与氧相连的基团，这里的烷基可以直链、支链或环烷基。
术语“芳氧基”表示芳基与氧相连的基团
术语“羟基”表示-OH基团.
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“巯基”表示-SH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本申请书中提到的数字范围，例如“C1-C18”，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括18个碳原子。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H NMR确定。
实施例1：
化合物1c的制备：
反应瓶中加入10.21g化合物1b,加入150mL二氯甲烷，体系降温至0℃，搅拌状态下缓慢滴加25.00g化合物1a的二氯甲烷溶液100mL。滴毕，体系0℃搅拌1小时，升至室温再搅拌1小时。体系加热至50℃共沸除水反应28小时。反应完全后，体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到27.41g化合物1c，收率86％，MS:369.15[M+H]+。
化合物1d的制备：
反应瓶中加入26.00g化合物1c和500mL无水四氢呋喃，体系降温至-40℃，缓慢滴加1.6M的丁基锂溶液48mL，体系缓慢升温至0℃反应1小时。体系中滴加水淬灭反应，减压除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取、有机相浓缩、过硅胶柱纯化得到17.52g化合物1d,收率77％，MS:323.15[M+H]+。
化合物1e的制备：
反应瓶中加入16.00g化合物1d、6.24g氰基硼氢化钠和160mL甲醇中，缓慢滴入4.47g醋酸，体系室温反应18小时。反应结束，缓慢加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，体系浓缩除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩，过硅胶柱纯化得到11.59g化合物1e，收率82％，MS:325.17[M+H]+。
化合物1f的制备：
反应瓶中加入10.00g化合物1e，100mL二氯甲烷，4.68g三乙胺和0.56g的4-二甲胺基吡啶，室温下加入13.46g二叔丁基二碳酸酯，体系在室温下反应15小时。反应结束后，体系浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵萃取，有机相用水洗涤后，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到10.21g化合物1f，收率78％，MS:m/z425.20[M+H]+。
化合物1g的制备：
反应瓶加入10.00g化合物1f和5.99g氯化锂，然后加入DMA 60mL。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相干燥、浓缩至干，过硅胶柱纯化得到6.07g化合物1g，收率77％，MS:m/z335.17[M+H]+。
实施例2：
化合物2a的合成
反应瓶中加入5.00g化合物1e，6.43g盐酸羟胺和50mL乙醇，体系搅拌下滴入12.00g二异丙基乙胺(DIPEA)，体系加热至回流反应8小时。然后将反应液倒入水中，搅拌1小时，过滤，粗品用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到3.63g化合物2a，收率72％，MS:328.14[M+H]+。
化合物2b的合成
反应瓶中加入3.50g化合物2a，20mL乙醇和4mL三乙胺，室温下加入2.70g二叔丁基二碳酸酯，体系在室温下反应15小时。反应结束后，体系浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵萃取，有机相用水洗涤后，浓缩至干，加入异丙醇打浆得到4.30g化合物2b，收率95％，MS:m/z440.20[M+H]+。
化合物2c的合成
反应瓶中加入0.80g化合物2b，0.30g碳酸钾，0.09g碘化钾，10mL四氢呋喃，3mL N,N-二甲基甲酰胺和8mL水，体系搅拌升温至60℃，加入0.3g氯甲基醚。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.73g化合物2c，收率83％，MS:m/z484.25[M+H]+。
化合物2d的合成
反应瓶中加入0.40g化合物2c和0.21g氯化锂，然后加入DMA 3mL。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化即得到0.21g化合物2d，收率63％，MS:m/z394.21[M+H]+。
化合物2e的合成
反应瓶中加入0.18g化合物2d，0.76g碳酸钾，0.03g碘化钾，1.5mL四氢呋喃，0.2mLN,N-二甲基甲酰胺和3mL水，体系搅拌升温至60℃，加入0.08g氯甲基碳酸酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.18g化合物2e，收率84％，MS:m/z482.23[M+H]+。
实施例3：
化合物3a的合成
反应瓶中加入3.00g化合物2b和1.74g氯化锂，然后加入DMA 25mL。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化即得到1.41g化合物3a，收率59％，MS:m/z350.13[M+H]+。
化合物3b的合成
反应瓶中加入0.20g化合物3a，0.19g碳酸钾，0.04g碘化钾，1.5mL四氢呋喃，0.2mLN,N-二甲基甲酰胺和3mL水，体系搅拌升温至60℃，加入0.21g氯甲基碳酸酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.21g化合物3b，收率70％，MS:m/z526.21[M+H]+。
实施例4：
化合物4a的合成
反应瓶中加入1.00g化合物2b，0.39g碳酸钾，0.15g碘化钾，7.5mL四氢呋喃，1mLN,N-二甲基甲酰胺和15mL水，体系搅拌升温至60℃，加入0.59g溴乙酸甲酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.99g化合物4a，收率85％，MS:m/z512.23[M+H]+。
化合物4b的合成
反应瓶中加入0.80g化合物4a和0.53g氯化锂，然后加入DMA 5mL。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化即得到0.32g化合物4b，收率50％，MS:m/z408.17[M+H]+。
实施例5：
化合物5a的合成
反应瓶中加入0.50g化合物2b，0.15g咪唑和8mL二氯甲烷，室温搅拌下滴入叔丁基二甲基氯硅烷(0.18g)的二氯甲烷(5mL)溶液，体系在室温下反应12小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.57g化合物5a，收率90％，MS:m/z554.31[M+H]+。
化合物5b的合成
反应瓶中加入0.50g化合物5a和0.23g氯化锂，然后加入DMA 5mL。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化即得到0.32g化合物5b，收率77％，MS:m/z464.25[M+H]+。
化合物5c的合成
反应瓶中加入0.30g化合物5b，0.11g碳酸钾，0.04g碘化钾，3mL四氢呋喃，0.5mLN,N-二甲基甲酰胺和8mL水，体系搅拌升温至60℃，加入0.15g氯甲基碳酸酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.28g化合物5c，收率79％，MS:m/z552.29[M+H]+。
化合物5d的合成
反应瓶中加入0.20g化合物5c，0.04g氟化胺和5mL乙醇，体系室温下反应1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.12g化合物5d，收率75％，MS:m/z438.15[M+H]+。
实施例6：
化合物6a的合成
反应瓶中加入0.50g化合物2b，0.56g碳酸铯，0.30g氯甲氧基磷酸二乙酯和0.04g碘化钾，加入10mL的DMF，体系加热至50℃，搅拌24小时。降温至室温，加水搅拌，过滤，得到0.51g化合物6a，收率74％，MS:m/z606.28[M+H]+。
化合物6b的合成
参照化合物5b的合成方法，得到0.29g化合物6b，收率69％，MS:m/z516.24[M+H]+。
化合物6c的合成
氮气保护下，反应瓶中加入0.23g化合物6b和5mL无水二氯甲烷，体系室温搅拌下，滴加0.55g三甲基溴硅烷，维持温度不高于30度。滴毕,体系室温搅拌48小时至反应结束。体系缓慢滴加5mL水和5mL甲醇，继续室温搅拌30分钟。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.16g化合物6c，收率76％，MS:m/z458.15[M-H]-。
实施例7：
化合物7a的合成
反应瓶中加入0.18g化合物3b、10mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸，体系在25℃下搅拌1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.13g化合物7a，收率87％，MS:m/z426.19[M+H]+。
化合物DSC2707的合成
反应瓶中加入0.10g化合物7a，84mg化合物INT-1，0.03g吡啶和10mL的1,4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.13g化合物DSC2707，收率81％，MS:m/z672.19[M+H]+。
实施例8：
化合物8b的合成
在0℃，向5g化合物8a的丙酮(80mL)溶液中，依次加入8.22g无水K2CO3，5.7mL的溴苄，移至室温反应16小时，反应完毕后浓缩，加入乙酸乙酯和水，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，浓缩，柱层析分离得6.90g化合物8b,收率：80％，MS:m/z217.11[M+H]+。
化合物8c的合成
将2.00g化合物8b溶于20mL溴苯中，升温至115℃，加入3.10g物料SeO2,升温至150℃，继续反应12小时，反应完毕后冷却，过滤，减压浓缩除去溴苯，柱层析分离得1.50g化合物8c，收率：70％，MS:m/z331.12[M+H]+。
化合物8d的合成
0℃条件下，向1.87g化合物8c的16mL二甲亚砜溶液中，分别加入1.71g环丙醛，0.67mL吡咯烷，升温至50℃条件，反应6小时，反应完全后冷却，加入水和乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，浓缩，柱层析分离得0.98g化合物8d，收率：40％，MS:m/z301.10[M+H]+。
化合物8e的合成
0℃条件下，向1.00g化合物8d的12mL甲醇与6mL水溶液中，加入0.85g三氟乙酰肼，加热至50℃反应4小时，冷却，浓缩除去甲醇后，固体柱层析分离得0.66g化合物8e，收率：67％，MS:m/z297.13[M+H]+。
化合物8f的合成
N2保护氛围下，0℃向2.00g化合物8e中加入25mL无水THF，加入0.25g催化量的物料DMAP，1.9mL无水TEA，缓慢加入1.28mL乙酸酐，加入完毕后，室温反应3小时，反应完全加入冰水，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩，柱层析分离得1.95g化合物8f，收率：85％，MS:m/z339.18[M+H]+。
化合物8g的合成
0℃下,向1.94g化合物8f中加入13mL甲醇，分批加入0.50g硼氢化钠，室温反应10分钟，反应完全后加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩，柱层析分离得1.68g化合物8g，收率：86％，MS:m/z341.10[M+H]+。
化合物8h的合成
0℃下,向1.72g化合物8g中加入20mL无水THF，加入1.62mL无水TEA，0.07g无水DMAP，2.52g刚开封的(Boc)2O的THF(5mL)溶液，温反应12小时，反应完毕后加入水和乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩，柱层析分离得1.56g化合物8h，收率：70％，MS:m/z441.21[M+H]+。
化合物8i的合成
0℃下，向2.00g化合物8h中加入20mL甲醇，加入0.63g碳酸钾，室温反应15小时，反应完毕后减压浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩，柱层析分离得1.40g化合物8i，收率77％，MS:m/z399.20[M+H]+。
化合物8j的合成
0℃下，向1.76g化合物8i中加入10mL无水DCM，氮气护，缓慢加入2.81g干燥的Dess-Martin试剂，0.11g入碳酸氢钠，移至室温反应12小时，反应完毕后，加入10mL水洗，有机相浓缩柱层析分离得1.34g化合物8j，收率：76％，MS:m/z397.09[M+H]+。
化合物8k的合成
反应瓶中加入3.96g化合物8j，6.30g盐酸羟胺和100mL乙醇，搅拌下滴入12.01g二异丙基乙胺，加热回来6小时，反应完毕后冷却，浓缩，加入30mL冰水中，固体析出，抽滤，固体用甲醇/水重结晶得2.84g化合物8k，收率69％，MS:412.11[M+H]+。
化合物8l的合成
反应瓶中加入2.06g化合物8k，加入25mL乙酸乙酯，冰浴下缓慢加入盐酸乙酸乙酯10mL，有固体析出，搅拌2小时后，用碳酸氢钠溶液中和至碱性，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并，浓缩，柱层析分离得1.74g化合物8l，收率56％，MS:312.10[M+H]+。
化合物8m的合成
反应瓶中加入0.62g化合物8l，0.84mg化合物INT-1，0.98g吡啶和15mL的1,4-二氧六环，加热至60℃反应5小时。反应结束后冷却，浓缩，加入二氯甲烷和水，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，浓缩，柱层析分离得到0.61g化合物8m，收率55％，MS:m/z558.15[M+H]+。
化合物DSC2703的合成
反应瓶中加入0.56g化合物8m，加入25mL甲醇，0.10g钯碳，氢气氛围下加热至回流反应3小时，降温，过滤，浓缩，固体用甲醇/水重结晶得得到0.14g化合物DSC2703，收率31％，MS:m/z468.08[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.11-7.06(m,4H),7.03-7.02(m,1H),6.87-6.85(m,1H),6.82-6.80(m,1H),5.93(d,J＝10.0Hz,1H),5.55(d,J＝10.2Hz,1H),5.29(s,1H),4.22(d,J＝6.0Hz,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,1H),2.94(d,J＝7.0Hz,1H),1.95-1.92(m,1H),1.80-1.78(m,1H),0.99-0.97(m,1H),0.87-0.85(m,1H)。
实施例9：
化合物8n的合成
反应瓶中加入1.11g化合物8m，加入25mL无水THF，氮气氛围下加入0.24g钠氢(60％)，室温搅拌1小时后缓慢加入0.30g溴乙醇，加入完毕后室温反应16小时，氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，所得固体加入25mL二氯甲烷，过滤除去不溶物，有机相浓缩，所得残留物柱层析分离得0.76g化合物8n，收率63％，MS:m/z602.02[M+H]+。
化合物DSC2717的合成
反应瓶中加入0.60g化合物8n，加入25mL甲醇，0.10g钯碳，氢气氛围下加热至回流反应3小时，降温，过滤，浓缩，固体用甲醇/水重结晶得到0.31g化合物DSC2717，收率30％，MS:m/z512.14[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d,J＝6.2Hz,1H),7.17-7.15(m,4H),7.08-7.05(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.87-6.85(m,1H),5.96(d,J＝10.1Hz,1H),5.59(d,J＝10.4Hz,1H),5.33(s,1H),4.27(d,J＝6.5Hz,1H),4.11(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.78(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.98(d,J＝7.2Hz,1H),1.98-1.96(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.02-1.00(m,1H),0.89-0.87(m,1H)。
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例10：化合物抗HINI病毒活性
复苏的MDCK细胞(狗肾细胞)接种于孔板中，保持细胞浓度约为5×104个/孔，于37℃(5％CO2)培养箱中培养24小时后细胞平铺于孔板底部，每孔加入0.01MOI(MultiplicityOf Infection)的H1N1病毒，空白组不加H1N1病毒，继续孵育24小时后加入化合物的药液(使用培养基稀释)，保持给药孔中最终的药液浓度为10.0μM，对照组不加入药液，只加入相应体积的培养基，加入完毕后继续培养72小时，避光条件每孔(含对照孔)加入MTT溶液20μL，继续在培养箱中孵育4小时，弃去培养基，每孔加入DMSO溶剂200μL，15分钟后在酶标仪中测试各个孔在490nm下的OD值，抑制率(％)按照如下式计算：抑制率(％)＝[1-(OD给药组-OD空白组)/(OD对照组-OD空白组)×]100％，计算结果如下表1：
由计算结果可以看出，在10.0μM浓度下，化合物对H1N1病毒表现出了较强的抑制作用，其中的化合物DSC2706、DSC2721、DSC2723对病毒的抑制能力最强。
实施例11：化合物体内抗病毒实验
选取60只BALB/c小鼠随机分为6组，体重控制在20.0±2.0g，每组10只，分别为：空白组、对照组、巴洛沙韦酯组、DSC2706组、DSC2721组、DSC2723组。适应性饲养一周后，将小鼠使用水合氯乙醛麻醉，向每组小鼠鼻腔内给予60μL含有H1N1病毒溶液，空白组仅鼻腔给药相应体积的生理盐水，24小时后灌胃给药，给药剂量在30mg/kg，对照组只给予相应量的生理盐水，连续给药5天。5天后将小鼠处死，取完整的肺组织，生理盐水清洗后，吸水纸将残留的水分尽量除去，电子天平称量记录肺的质量，每组数据采用加权平均值作为最终的统计数据，采用下式计算肺指数与肺指数抑制率：
肺指数＝(小鼠肺质量/小鼠体重)×100％；
肺指数抑制率＝(对照组肺指数平均值-给药组肺指数平均值)/对照组肺指数平均值×100％。
计算结果如下表2：
表2：化合物对感染H1N1病毒小鼠肺指数影响
病毒感染促使小鼠的肺器官肿胀，体积变大，说明造模成功。从数据可以看出，给药组小鼠的肺器官质量明显减轻，明显小于对照组，DSC2706组、DSC2721组、DSC2723组相比于巴洛沙韦酯组肺指数更低，对肺指数抑制率更强，对肺部有更明显的保护作用。
称重后随机每组中取一个肺组织，将肺组织机械研碎，期间加入液氮降温，完毕后每个样品加入TRlzon震荡裂解，加入氯仿充分萃取，离心分离10分钟(12500转/分钟)，吸取上层溶液，加入乙醇充分混匀，置于吸附柱(试剂盒中自带)中，室温干燥后加入水，离心2分钟，将所得样品在PCR仪上进行RNA的反转录，孵育1小时后终止反应，所得样品采用QIAGENQuantiNovaTM SYBR Green PCR Kit进行严格操作，采用CT值法进行相对定量分析数据，计算结果如下表3：
表3：用qRT-PCR测试小鼠肺组织中病毒基因表达情况
| 组别 | 给药量 | 病毒基因表达倍数 |
| 对照组 | --- | 9817 |
| 巴洛沙韦酯组 | 30mg/kg | 2424 |
| DSC2706组 | 30mg/kg | 1960 |
| DSC2721组 | 30mg/kg | 1901 |
| DSC2723组 | 30mg/kg | 2001 |
给药组在第5天肺组织中病毒基因表达相对于对照组明显降低，DSC2706组、DSC2721组、DSC2723组在感染H1N1病毒的小鼠肺组织中更能有效抑制病毒的RNA复制。研究结果表明，化合物DSC2706、DSC2721、DSC2723在肺组织中通过抑制H1N1病毒的mRNA表达减少肺组织中的病毒量。
Claims (3)
1.一种多环吡啶肟基化合物、选自下列化合物中的一种：
2.包含如权利要求1所述的多环吡啶肟基化合物、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
3.权利要求1所述的多环肟基化合物、及其药学上可接受的盐，或者权利要求2所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
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