CN111303147A - 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 - Google Patents

吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学抗病毒领域，涉及一种式(I)所示的新型吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶及其用于制备预防或治疗流感A型或/及流感B型等病毒性感染疾病的药物的应用，特别是作为PA亚基帽依赖性内切酶抑制剂在预防或治疗流感A型或/及流感B型病毒性感染疾病中的应用。本发明的化合物具有显著的抑制流感内切酶和流感DNA的活性，可以单独或和神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物联合用药，显著缩短流感感染的时间和降低死亡率，有极好的临床应用前景。

Description

吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型吡啶酮衍生物或其立体异构体，含有前述吡啶酮衍生物或其立体异构体的药物组合物以及它们作为抗病毒药物的用途，特别是作为制备帽依赖型核酸内切酶抑制剂(Cap dependent endonuclease inhibitor)的药物用于预防和/或治疗感染流感病毒的用途，具体例如用于制备预防和/或治疗流感病毒A型和流感病毒B型感染的药物的用途。
背景技术
流感是感染流感病毒引起的急性呼吸道传染病。每年流行性感冒可以导致上千人死亡，而大规模的流感爆发在全球范围内可导致百万人死亡。尽管流感疫苗和抗病毒药物如金刚烷(amantadine)可以用于预防和治疗流感，但他们的预防和疗效非常有限，需要开发更广谱的疫苗和更有效的抗流感药物。
神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦(Oseltamivir)和扎那米韦(Zanamivir)可以压制病毒出芽和释放，但是在临床上神经氨酸酶抑制剂对于重症患者的疗效是可疑的，另外广泛存在的耐药性也是神经氨酸酶抑制剂必须考虑的问题。出于高致死性的新型流感病毒大流行的担心，临床上迫切需要全新机理的抗流感药物。
在流感病毒的生命历程中，8段RNA片段的转录是一个关键步骤。在这个步骤中RNA聚合酶起关键作用。RNA聚合酶是由PA、PB1和PB2三个亚基组成的三聚体，在感染的宿主细胞核内负责病毒RNA的复制和转录。流感病毒RNA的转录具有特殊的“夺帽”机制，PB2亚基负责识别和结合宿主前体mRNA的“帽子结构”，PA亚基剪切宿主mRNA作为引物，启动转录过程。剪切的mRNA引物在PB1亚基中用于病毒mRNA的合成。因为PA亚基的帽依赖型核酸内切酶在流感变异过程中非常保守，并且是病毒生命过程所必须的，且结合部位具有特异性，因此该结合域非常适合作为抗流感药物的靶位用于开发新型的抗流感药物。由于流感A型和流感B型的内切酶结合部位非常相似，所以帽依赖型内切酶抑制剂同时具有抗流感A型和流感B型病毒的活性。已上市的流感治疗药物Baloxavir marboxil即是一种帽依赖型内切酶抑制剂，在临床上对A/B型流感具有高效的治疗效果。CN102803260A公开了被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物，其对于帽依赖性内切核酸酶具有抑制活性，可用作流感传染病的治疗剂和/或预防剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供可作为帽依赖型内切酶抑制剂的新型吡啶酮衍生物，其在活性、生物利用度以及细胞毒性等中的至少一个方面优于现有的吡啶酮衍生物。
本发明的目的之二是提供一类吡啶酮衍生物，其不仅具有优异的帽依赖性内切核酸酶抑制活性和低的细胞毒性，而且同时还具有显著改善的生物利用度。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(I)所示的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，
Figure BDA0001902356020000011
其中：
(1)A选自N或CR1，R1选自H、氘、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺；或者，R1选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；
(2)M选自N或CR2，R2选自H、氘、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R2选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R1和R2连接形成第一环或R2和R7连接形成第二环，所述第一环、第二环分别是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第一环、第二环分别是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(3)Q选自N或CR3，R3选自H、氘、氰基、羧基、酯基、酰胺；或者，R3选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C3-6环烷基、C4-8杂环烷基、C5-10芳基、螺环、桥环、环烷基巯基C1-6烃基、环烷基C1-6烃基硫基C1-6烃基、环烷基C1-6烃基巯基环烃基、环烃基氧基环烃基、环酰胺基C1-6烃基、环酰胺基环烃基、环砜基C1-6烃基、环砜基环烃基；或者，R3和R4连接形成第三环，所述第三环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第三环是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(4)R选自NH、羰基或CR4R5，R4、R5独立选自H、氘、氰基、羧基、酯基、酰胺基；或者，R4、R5独立选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基胺酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧C1-6烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R4和R5连接形成第四环，所述第四环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第四环是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(5)R6选自H、氘、氰基、羟基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R6选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R6为第五环，所述第五环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个所间断且为未取代或取代的碳环，所述第五环是螺环、并环、桥环或多环；或者，R6和R连接形成第六环，所述第六环是单环、螺环、并环、桥环或多环，且所述第六环含有至少一个N和选择性的S、O、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个；
(6)m为0、1、2、3、4或5，R7独立选自H、氘、羟基、氰基、卤素、羧基、酯基、磺酰胺基、酰胺基；或者，R7选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基，或者，m为2、3、4或5，一组或多组相邻的两个R7连接形成第七环，所述第七环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个所间断且为未取代或取代的碳环，所述第七环是单环、螺环、并环、桥环或多环；或者，R2和R7连接形成第八环，所述第八环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第八环是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(7)X选自Y(CH2)n、-CH(OCH3)、-CH(SCH3)、N、O或S，Y为化学键、NH、O或S，n为0、1、2或3；
(8)W为H或依靠化学方法或在体内酶的作用下代谢为原药的基团；
(9)Ar1和Ar2独立的选自苯环、含有一个或多个杂原子的芳杂环。
根据本发明，当R7有多个时(即m大于1时)，R7相同或不同，没有特别要求。
根据本发明的一个具体方面，Ar1和Ar2均为苯环，吡啶酮衍生物如下式(II)所示：
Figure BDA0001902356020000031
根据本发明的又一方面，Ar1和Ar2中的至少一个为芳杂环。
根据本发明，所述的杂环或芳杂环中杂原子优选独立地选自N、O、S。
在根据本发明的一些实施方式中，A为CR1，M为CR2，R1和R2形成所述第一环。
在根据本发明的一些实施方式中，Q为CR3，R为CR4R5，R3和R4形成所述第二环。
在根据本发明的某些实施方式中，R为CR4R5，R4和R6连接形成所述第六环。
根据本发明，式(I)中所述的W包括但不限于下列基团：
(a)-C(＝O)-R8；(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8,k选自1-3；(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8,k选自1-3；(d)-CH2-O-R8；(e)-CH2-O-C(＝O)-R8；(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8；(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8；(h)-CH(-CH3)--O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8,k选自0-3；(i)-CH2O-P(＝O)(OH)2；(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)；(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2；所述R8为未取代的或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基。
根据本发明的一个优选实施方式中，吡啶酮衍生物如下式IIa所示或IIb所示：
Figure BDA0001902356020000041
式IIa和IIb中，
G为O或CH2；
Z为CH2或O；
p，q分别为0、1或2，且二者不同时为0，当Z为O时，p+q大于或等于2；
W、R7以及m的定义分别同前。
进一步优选地，式IIa和IIb中，p+q＝1或2或3，Z为CH2；或者，p＝1或2，q＝1或2，Z为O。
在根据本发明的一些更具体的实施方式中，式IIa和IIb中，R7选自氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基。
进一步优选地，式IIa和IIb中，R7连接在苯环上。
优选地，m为1或2。在一个具体实施方式中，m为1或2且R7是氟、氯、三氟甲基等。
优选地，R8选自甲基、乙基、异丙基。
在一个具体实施方式中，式IIa和IIb中，W为(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8，且R8是甲基、乙基或异丙基。
上述式IIa所示或IIb所示吡啶酮衍生物，它们表现了最好的活性，而且药物的代谢稳定性得以明显改善，并预期对药物的二级代谢(phase II metabolismglucuronidation)将具有有利的影响。
根据本发明的又一方面，吡啶酮衍生物如下式IIc所示：
Figure BDA0001902356020000042
式IIc中，a，b，c，d分别为0、1、2或3，其中a与b不同时为0或3，c与d不同时为0或3；
E为CH2或O；
K为CH2或O；
W、R7以及m的定义分别同前。
优选地，式IIc中，a+b＝1或2或3，c+d＝1或2或3。
优选地，式IIc中，R7选自氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基。
更具体地，式IIc中，R7可以是，例如氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基甲基等。
优选地，R7与苯环连接。
优选地，式IIc中，m为0或1、2或3。
如式IIc所示的化合物，它们具有新颖的结构，且是抗流感A型和流感B型病毒的高活性化合物。
根据本发明的又一方面，吡啶酮衍生物如下式IId或IIe所示：
Figure BDA0001902356020000051
式IId和IIe中，
R12选自H、氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基；
W、R7以及m的定义分别同前。
优选地，R12选自H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、羟基甲基等。
优选地，式IId或IIe中，R7选自氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基，且R7与苯环连接。
如式IId和IIe所示的化合物，它们在空间体积和基团的空间配置相比现有化合物，有明显优化，从而在具有强效的抑制流感A的活性的同时，具有明显的代谢优势(代谢稳定)，有很好的开发前景。
根据本发明的一些优选实施方式，所述R6与N,R形成的环选自如下基团：
Figure BDA0001902356020000052
根据本发明的另一些实施方式，R6与N,R形成哌啶环或吗啉环，环上的取代基优选但不限于如下基团：烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、酯基、羧基、酰胺基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤代环烷基、羟基、羟基和烷基/卤代烷基连到同一个碳原子或环烷基和羟基连到同一个碳原子上。哌啶环或吗啉环优选如下基团：
Figure BDA0001902356020000053
根据本发明的一些实施方式，R6与N,R形成哌啶并杂环(包括芳香杂环或饱和杂环)或哌嗪并杂环(包括芳香杂环或饱和杂环)，环上的取代基优选但不限于如下基团：烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基或甲磺酰氨基。哌啶并杂环(包括芳香杂环或饱和杂环)或哌嗪并杂环优选如下基团：
Figure BDA0001902356020000054
Figure BDA0001902356020000061
根据本发明的一些实施方式，R6与N,R形成哌嗪,环上的取代基优选oxo基团(羰基)，这类哌嗪环优选但不局限于以下基团：
Figure BDA0001902356020000062
根据本发明的一些实施方式，R6与N,R形成不饱和哌啶环,不饱和键位于环内或环外，这类不饱和哌啶环优选但不局限于以下基团：
Figure BDA0001902356020000063
根据本发明的一些实施例，R6与N,R形成吗啉环,并特指下面的四个化合物：
Figure BDA0001902356020000064
根据本发明的某些优选实施方案，R6选自如下基团：
Figure BDA0001902356020000065
Figure BDA0001902356020000071
根据本发明，所述的吡啶酮衍生物优选如下化合物：
Figure BDA0001902356020000072
Figure BDA0001902356020000081
Figure BDA0001902356020000091
Figure BDA0001902356020000101
Figure BDA0001902356020000111
Figure BDA0001902356020000121
Figure BDA0001902356020000131
Figure BDA0001902356020000141
Figure BDA0001902356020000151
Figure BDA0001902356020000161
Figure BDA0001902356020000171
Figure BDA0001902356020000181
Figure BDA0001902356020000191
Figure BDA0001902356020000201
根据本发明，除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
本发明还进一步提供含有本发明的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶的药物组合物。
进一步的，该药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还选择性地包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂治选自以下组成的群：神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物。优选的，抗病毒药物组合物含有至少一种治疗剂。
本发明还涉及本发明的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用，所述病毒感染性疾病优选是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。
本发明还另外涉及本发明的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或药物组合物在制备抗病毒药物中的应用，所述抗病毒药物优选是抑制流感帽依赖性内切核酸酶活性的药物或试剂。本发明还进一步提供一种制备本发明的吡啶酮衍生物的方法，采取如下路线：
Figure BDA0001902356020000202
根据本发明的一个具体实施方式，上述反应可以按如下步骤来实施：
步骤-1：A和B溶解于50％T3P的乙酸乙酯溶液中，于60-100℃反应1-10小时，得到中间体C。
步骤-2：中间体C和氯化锂在DMA溶液中于100℃反应12小时，纯化得到化合物D。
步骤-3：得到的化合物D和酰氯或卤代物在碱的存在下得到羟基保护的前药(I)，其中碱包括有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺、DIPEA、DBU、吡啶等；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钠等。
本发明中，为描述方便，某些地方，将本发明的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物统称为本发明化合物。
根据本发明的药物组合物，其中本发明所化合物优选以治疗有效量存在。
上述药物组合物中药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。
上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
本发明还提供本发明化合物在制备预防或治疗病毒感染疾病中的用途，优选其中病毒感染疾病为流感A和流感B的病毒感染。
本发明的药物组合物组成可以由下配比构成：
Figure BDA0001902356020000211
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比存在如下优势：
本发明提供了新型吡啶酮衍生物，该类化合物有极强的抑制流感病毒A型和流感病毒B型的活性，可以单独用于临床治疗或和其他抗流感药物例如神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂联合用药，在临床上可能快速治愈流感病人。这些化合物在活性、生物利用度以及细胞毒性等中的至少一个方面优于现有的吡啶酮衍生物。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“未取代的”，当其用于限定某个基团时，意思是，该限定的基团没有为氢原子之外的其他基团所取代，
此时该某个基团具有按照本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。例如未取代的C1-6烷基即本领域技术人员通常所理解的甲基、乙基等。
术语“取代的”，当其用于限定某个基团时，意思是，其限定的基团上的某一个或多个氢原子被取代基所取代，此时该某个基团的含义应结合取代基来理解。本发明中，除非特别说明，当提及“取代的”，意指由其限定的基团中的氢原子由选自下列中的某一个或多个取代基所取代：
氘、氰基、卤素、羟基、羧基、酯基、砜基、磺酰胺基、酰胺基、羰基(-C(＝O)-)、C1-6烃基S(＝O)(＝NH)-、胺基、肼酰基、C1-6烃基、卤代的C1-6烃基、羟基取代的C1-6烃基、酰胺取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、卤代的C1-6烃氧基、C1-6烃氧基C1-6烃基、C1-6烃氧基C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基胺酰基、C1-6烃基酰胺基、卤代C1-6烃基酰胺基、C1-6烃基氧酰基、C1-6烃基胺酰胺基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰胺基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、卤代C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-6烃基、C3-6环烷基氧C1-6烃基、C3-6环烷基C1-6烃氧基、C3-6环烷基C1-6烃氧基C1-6烃氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷基C1-6烃胺基、C3-6环烷巯基、卤代C3-6环烷巯基、C3-6环烷基C1-6烃巯基、C3-6环烷基砜基、C3-6环烷基C1-6烃砜基、C3-6环烷基磺酰胺基、C3-6环烷基C1-6烃基磺酰胺基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基C1-6烃基羰基、C3-6环烷胺酰基、C3-6环烷基C1-6烃基胺酰基、C3-6环烷酰胺基、C3-6环烷基C1-6烃基酰胺基、C3-6环烷胺酰胺基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷基氧基、卤代C4-8杂环烷基氧基、C4-8杂环烷基氧C1-6烃基、卤代C4-8杂环烷基氧C1-6烃基、C4-8杂环烷基C1-6烃氧基、卤代C4-8杂环烷基C1-6烃氧基、C4-8杂环烷基C1-6烃基、C4-8杂环烷基C1-6烃氧基C1-6烃基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基C1-6烃基巯基、C4-8杂环烷基砜基、C4-8杂环烷基C1-6烃砜基、C4-8杂环烷基磺酰胺基、C4-8杂环烷基C1-6烃基磺酰胺基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基C1-6烃基羰基、C4-8杂环烷基被羰基取代、C4-8杂环烷基胺酰基、C4-8杂环烷基酰胺基、C4-8杂环烷基C1-6烃基酰胺基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基C1-6烃基、C5-10芳基C1-6烃基、C5-10芳基C1-6烃氧基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基C1-6烃巯基、C5-10芳基砜基、C5-10芳基C1-6烃砜基、C5-10芳基磺酰胺基、C5-10芳基C1-6烃基磺酰胺基、C5-10芳羰基、C5-10芳基C1-6烃基羰基、C5-10芳胺酰基、C5-10芳酰胺基或C5-10芳胺酰胺基。
作为优选，上述的取代基选自氘、氰基、卤素(优选F、Cl、Br)、羟基、羧基、酯基、砜基、磺酰基氨基、羰基氨基、羰基、C1-6烃基亚磺酰基氨基、胺基、肼酰基、C1-6烃基、卤代的C1-6烃基、羟基取代的C1-6烃基、酰胺取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、卤代的C1-6烃氧基、C1-6烃氧基C1-6烃基、C1-6烃氧基C1-6烃氧基。
进一步优选地，上述的取代基选自氘、氰基、F、Cl、Br、羟基、羧基、酯基、砜基、磺酰胺基、酰胺基、羰基、甲基亚磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基、异丙基亚磺酰基氨基、叔丁基亚磺酰基氨基、胺基、肼酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、卤代甲基(具体例如三氟甲基)、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代叔丁基、卤代环丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基异丙基、羟基环丙基、羟基正丁基、羟基异丁基、羟基叔丁基、羟基环丁基、羟基正戊基、羟基异戊基、羟基新戊基、羟基环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基。
在涉及到具体命名时，取代基通常置于被取代的基团之前，例如“C1-3烷氧基C3-8环烷基C1-6烷基”指C1-6烷基，其被C3-8环烷基取代，而该C3-8环烷基又为C1-3烷氧基取代，举例：甲氧基环丁基甲基的结构式为：
Figure BDA0001902356020000221
术语“未被间断”，当其用于限定某个基团时，意思是，该限定的基团的共价键没有被其他基团所间断，此时该某个基团具有按照本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。例如未间断的环烷基即本领域技术人员通常所理解的环丁基、环戊基等。
术语“间断”或“间断的”，当其用于限定某个基团时，意思是，其限定的基团上的某一处或多处共价键个被间断原子或基团所间断，此时该某个基团的含义应结合间断原子或基团来理解。本发明中，除非特别说明，当提及“间断的”，意指由其限定的基团中的共价键由选自杂原子(O、N、S)、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个所间断。间断的位置可以是任意化学上可以成立的位置，当间断原子或基团由多个时，多个间断原子或基团之间的相对位置没有限定，只要他们在化学上是可以成立的。
术语“立体异构体”是指由、分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可以是有机酸或无机酸，具体可选自例如：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂化物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烃基”是指烷基，烯基烷基和炔基烷基。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和的由碳和氢构成的取代基。优选1-20个碳原子，更优选1-12个碳原子。术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基。烷基具体包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。例如取代基可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
术语“烯基”和“炔基”分别是指直链、支链或环状的含有双键和三键的不饱和烃基，优选2-20个碳原子，更优选2-12个碳原子。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。例如取代基可以是选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
术语“环烷基”指饱和单环环烃基。单环一般包括3-10个碳原子。环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。本发明中，螺环、稠环和桥环的环烷基还被统称为多环环烷基。
术语“环”，在没有特别限定时，指任何环状结构，不限形式和组成，可以是单环、桥环、螺环、并环和多环中的任何形式，可以是碳环或杂环或其他形式的环，例如被羰基间断的碳环，可以是未取代的或取代的。
术语“碳环基”或“碳环”是指碳原子数为3～20、优选碳原子数为3～16、更优选碳原子数为4～12的碳环基，包含环烷基、环烯基、芳基、双环碳环和多环碳环基等。术语“杂环基”或“杂环”是指环的结构上含由至少一个杂原子，具体可以是例如含义1个或1个以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环基、双环杂环基和多环杂环基等。
术语“芳基”取广义理解，不仅包括碳环芳基，也包括杂芳基。
术语“碳环芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，萘基，联苯基等。碳环芳基可以是取代的或未取代的。取代基独立的选自例如烷基、环烷基(例如环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团，包括单环杂芳基和稠环杂芳基。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单环杂芳基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠环杂芳基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基例如是选自烷基、环烷基(如环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子可以为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
术语“卤素“在没有具体指明时，通常包含氟、氯、溴和碘，优选为氟、氯、溴，尤其优选氟。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR或MS所确定。
实施例中用到的化合物名称缩写如下：
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
THF:四氢呋喃
TEA：三乙胺
T3P：1-丙基磷酸酐
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TFA：三氟醋酸
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DPPP：1,3-双(二苯基膦)丙烷
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
DBU：1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明：
实施例1：制备化合物I-1
Figure BDA0001902356020000241
化合物1b的制备：化合物1a(2.0g，8.1mmol)，DBU(1.85g，12.2mmol)和碘乙烷(2.28g，14.6mmol)在20mLDMF中室温反应16小时。然后加入100mL水稀释，EA萃取。有机相合并，依次用硫代硫酸钠、0.5NHCl和饱和食盐水洗，然后经无水硫酸钠干燥后旋干得到2.1g油状产物，即是化合物1b。
化合物1c的制备：化合物1b(2.1g,7.7mmol)、Boc肼(1.53g，11.6mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(5.78g，23.1mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中于60℃反应16小时。反应结束后往反应液中加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用柱层析分离得到1.9g黄色油状物，即是化合物1c。ESI-MS m/z389.2(M+H)+
化合物1d的制备：化合物1c(1.9g,4.9mmol)溶于10mL乙醇，加入1N aq.NaOH溶液(14.7mL，14.7mmol)，然后在60℃反应24小时。用3N HCl酸化，DCM萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩。粗产品用二氯甲烷/石油醚(5mL/50mL)打浆，得到1.1g白色固体，即是化合物1d。ESI-MS m/z 361.2(M+H)+
化合物1f的制备：化合物1d(360mg,1mmol)，1e(133mg，1.2mmol)，TEA(303mg，3.0mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)在DCM中室温搅拌过夜，然后加水稀释，DCM萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥浓缩后柱层析分离得到350mg白色固体，即是化合物1f。ESI-MSm/z 454.2(M+H)+
化合物1g的制备：化合物1f(350mg,0.77mmol)溶于4mLDCM，加入1mLTFA并于0℃反应6小时。旋干，加入1N NaOH调至碱性，DCM/iPrOH萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩得到210mg油状物，直接用于下一步。
化合物1h的制备：化合物1g(210mg,0.59mmol)溶于5mL甲苯，加入30mg多聚甲醛和100mg醋酸，于100℃反应3小时。浓缩，薄板层析得到145mg产品。ESI-MS m/z 366.2(M+H)+
化合物1j的制备：化合物1h(140mg,0.38mmol)和1i(114mg,0.5mmol)在T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和NaHCO3稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得170mg产品。ESI-MS m/z 576.2(M+H)+。
化合物I-1的制备：化合物1j(170mg，0.29mmol)和氯化锂(50mg,1.18mmol)在5mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得120mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46-7.53(m,2H),7.36(s,2H),7.13-7.17(m,3H),6.89(s,1H),6.76(s,1H),5.76-5.88(m,2H),5.14(s,1H),4.88-4.91(m,1H),4.77-4.80(m,1H),4.48-4.51(m,1H),3.66-3.69(m,1H),2.30(s,2H),2.16(s,2H),1.78-1.90(m,6H)；ESI-MS m/z 486.2(M+H)+。
实施例2：制备化合物I-5
Figure BDA0001902356020000251
化合物2b的制备：化合物1h(180mg,0.49mmol)和2a(264mg,1.0mmol)在T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得190mg产品。ESI-MS m/z 612.2(M+H)+。
化合物I-5的制备：化合物2b(190mg，0.31mmol)和氯化锂(50mg,1.18mmol)在5mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得136mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.04-7.12(m,3H),7.00-7.02(d,1H,J＝7.6Hz),6.90-6.93(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.63-6.64(d,1H,J＝7.2Hz),5.74-5.76(d,1H,J＝7.6Hz),5.42-5.46(m,1H),5.06(s,1H),4.82-4.86(m,1H),4.69-4.77(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.04-4.07(m,1H),2.18-2.28(m,2H),2.06-2.09(m,2H),1.74-1.85(m,6H)；ESI-MSm/z(M+H)+522.2
实施例3：制备化合物I-7
Figure BDA0001902356020000261
化合物3b的制备：化合物3a(5.0g,27.8mmol)加入正丁基乙烯基醚(10mL)中，然后加入三氟醋酸钯(100mg，0.3mmol)，三乙胺(3.03g，30mmol)和DPPP(124mg，0.3mmol)，密闭反应，75℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。加入50mL水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得4.8g产品，直接用于下一步。
化合物3c的制备：将化合物3b(4.8g,23.3mmol)溶于50mL无水甲苯中,氮气保护下,于-40℃加入1N二乙基锌溶液(70mL,70mmol)。加毕搅拌反应1h,加入氯碘甲烷(8.22g,46.6mmol)。加毕继续搅拌反应2h,缓慢升至室温过夜搅拌反应，TLC监测原料反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得4.9g粗品。
化合物3d的制备：将中间体3c(4.9g，22.2mmol)溶于50mL甲醇，加入氢氧化钠水溶液，室温搅拌5小时，TLC显示原料消失，加HCl调至pH＝2-3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相干燥后浓缩，得粗品2.3g。
化合物3e的制备：将化合物3d(2.3g，17.7mmol)溶于15mL甲苯，加入DPPA(5.84g，21.2mmol)和TEA(3.58g，35.4mmol)，室温搅拌2h，然后加入苄醇(5.73g，53.1mmol)，于温度90℃反应2小时。TLC显示反应完全，冷至室温，加100mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相合并，干燥后浓缩，粗品经柱层析得产品与苄醇的混合物1.5g，直接用于下一步。
化合物3f的制备：将化合物3e粗品1.5g溶于10mL甲醇，加入150mg Pd/C和0.2mL浓盐酸。氢气置换三次，反应5小时。TLC显示反应完全，硅藻土过滤，滤液加盐酸调至pH＝1-2，浓缩干得到0.6g，直接用于下一步。化合物3h的制备：将化合物3f(0.6g，4.36mmol)，化合物3g(1.12g，4.0mmol)，HATU(1.82g，4.8mmol)，TEA(1.21g，12.0mmol)在15mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离得0.85g产品。
化合物3i的制备：化合物3h(0.85g，2.6mmol)，碳酸钾(718mg，5.2mmol)和2，4-二硝基苯基羟胺(0.78g，3.9mmol)在5mL DMF中于室温搅拌反应5小时。TLC监测反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩后粗品经柱层析得产品0.73g产品。
化合物3j的制备：化合物3i(0.73g，2.1mmol)，醋酸(120mg，2.1mmol)和多聚甲醛(0.23g，2.52mmol)在甲苯中回流2小时。TLC监测反应完全。浓缩，剩余物加10mL水，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，干燥后浓缩，粗产品经柱层析分离得0.45g产物。
化合物3k的制备：化合物3j(450mg,1.27mmol)和2a(660mg,2.54mmol)在3mL T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和NaHCO3稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱层析分离得290mg产品。ESI-MS m/z 602.2(M+H)+。
化合物I-7的制备：化合物3k(290mg，0.48mmol)和氯化锂(50mg,1.18mmol)在5mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得187mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.05-7.15(m,3H),7.00-7.02(d,1H,J＝8.0Hz),6.94-6.98(m,1H),6.81-6.85(m,1H),6.65-6.67(d,1H,J＝8.0Hz),5.80-5.82(d,1H,J＝8.0Hz),5.38-5.42(m,1H),5.13(s,1H),4.96-5.00(m,1H),4.21-4.27(m,2H),4.02-4.06(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.22-3.25(m,1H),2.84-2.91(m,1H),0.44-0.47(m,4H)；ESI-MSm/z(M+H)+512.2
实施例4：制备化合物I-8
Figure BDA0001902356020000271
化合物4b的制备：化合物4a(2.24g，28.7mmol)，溴代环丙烷(3.47g，28.7mmol)和叔丁醇钾(3.22g，28.7mmol)在30mL二甲亚砜中于80℃反应过夜。冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩，得2.8g黄色液体。直接用于下一步反应。
化合物4c的制备：化合物4b(1.60g，13.6mmol)，邻苯二甲酰亚胺(2.39g，16.2mmol)，三苯基膦(5.34g，20.4mmol)和偶氮二甲酸异丙酯(4.12g，20.4mmol)在20mL四氢呋喃中于室温反应过夜。加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩，粗品经柱层析分离得2.4g油状物。直接用于下一步反应。
化合物4d的制备：化合物4c(2.40g，10mmol)溶于30mL甲醇，加入2g水合肼，于75℃反应2小时。点板反应结束。冷却后过滤。滤液浓缩后用乙醚打浆。过滤，滤液旋干得到1.04g粗产品。直接用于下一步反应。
化合物4e的制备：将化合物4d(420mg，3.6mmol)，化合物3g(864mg，2.4mmol)，HATU(1.37g，3.6mmol)，TEA(720mg，7.2mmol)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经制备板分离得900mg产品。ESI-MS m/z(M+H)+344.1.
化合物4f的制备：化合物4e(900mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.08g，7.8mmol)和2，4-二硝基苯基羟胺(780mg，3.9mmol)在5mL DMF中于60℃搅拌反应5小时。加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩后粗品经制备板分离得120mg产品。
化合物4g的制备：化合物4f(120mg，0.33mmol)，醋酸(36mg，0.06mmol)和多聚甲醛(100mg，1.1mmol)在甲苯中回流6小时。浓缩，剩余物加10mL水，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，干燥后浓缩，粗产品经制备板分离得85mg产物。
化合物4h的制备：化合物4g(85mg,0.23mmol)和2a(90mg,0.34mmol)在2mL T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和碳酸氢钠稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱层析分离得20mg产品。
化合物I-8的制备：化合物4h(20mg，0.03mmol)和氯化锂(50mg,1.18mmol)在1mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至3-4。过滤，固体抽干得5mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.02-7.12(m,5H),6.85(m,1H),6.77(m,1H),5.81(d,1H,J＝7.6Hz),5.43(m,1H),5.20(s,1H),5.10(d,1H,J＝12.8Hz),4.25(d,1H,J＝12.8Hz),4.06(d,2H,J＝14Hz),3.31(m,1H),2.73(t,2H,J＝6.8Hz),1.95(m,1H),0.89(m,2H),0.56(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+528.1。
实施例5：制备化合物I-14
Figure BDA0001902356020000281
化合物5b的制备：化合物1d(360mg,1mmol)，5a(116mg，1.2mmol)，TEA(303mg，3.0mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)在DCM中室温搅拌过夜，然后加水稀释，DCM萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥浓缩后柱层析分离得到320mg白色固体。
化合物5c的制备：化合物5b(320mg,0.73mmol)溶于4mLDCM，加入1mLTFA并于0℃反应6小时。旋干，加入1N NaOH调至碱性，DCM/iPrOH萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩得到195mg油状物，直接用于下一步。
化合物5d的制备：化合物5c(195mg,0.57mmol)溶于5mL甲苯，加入30mg多聚甲醛和100mg醋酸，于100℃反应3小时。浓缩，薄板层析得到130mg产品。
化合物5e的制备：化合物5d(130mg,0.37mmol)和2a(114mg,0.5mmol)在T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和碳酸氢钠稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得130mg产品。
化合物I-14的制备：化合物5e(130mg，0.23mmol)和氯化锂(50mg,1.18mmol)在1mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至3-4。过滤，固体抽干得35mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03-7.11(m,4H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.67(m,1H),5.78(d,1H,J＝7.6Hz),5.43(d,1H,J＝12.8Hz),5.19(t,1H,J＝7.6Hz),5.12(s,1H),4.93(d,1H,J＝13.2Hz),4.56(d,1H,J＝13.6Hz),4.08(d,1H,J＝14Hz),2.24(m,1H),2.13(m,3H),0.54(t,2H,J＝8.0Hz),0.34(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+508.2。
同样的方法，我们合成了下面的化合物：
Figure BDA0001902356020000291
实施例6：制备化合物I-65
Figure BDA0001902356020000292
化合物6b的制备：将化合物6a(600mg，2.13mmol)，化合物3g(280mg，2.34mmol)，HATU(1.21g，3.20mmol)，TEA(850mg，8.5mmol)在5mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离得455mg产品。
化合物6c的制备：化合物6b(455mg，1.46mmol)，碳酸钾(543mg，4.38mmol)和2，4-二硝基苯基羟胺(392mg，2.19mmol)在15mL DMF中于室温搅拌反应16小时。TLC监测反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩后粗品经制备板分离得200mg产品。ESI-MS m/z(M+H)+326.1
化合物6d的制备：化合物6c(200mg，0.62mmol)，乙酸(200mg，3.3mmol)和多聚甲醛(18mg，0.62mmol)在10mL甲苯中回流2小时。TLC监测反应完全。浓缩，剩余物加10mL水，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，干燥后浓缩，粗产品经柱层析分离得190mg产物。ESI-MS m/z(M+H)+338.1
化合物6e的制备：化合物6d(190mg,0.56mmol)和2a(223mg,0.84mmol)在3mL T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应1.5小时。冷却，加水稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得227mg产品。
化合物I-65的制备：化合物6e(227mg，0.4mmol)和氯化锂(86mg,2.0mmol)在5mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得100mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,3H),6.99(m,2H),6.84(m,1H),6.70(m,1H),5.75(d,1H,J＝7.6Hz),5.40(d,1H,J＝15.2),5.14(s,1H),4.82(d,1H,J＝12.8Hz),4.25(d,1H,J＝12.8Hz),4.04(d,1H,J＝14.0Hz),3.76(m,3H),2.98(m,2H),2.54(s,1H),2.05-2.15(m,6H)；ESI-MS m/z(M+H)+494.1。
实施例7：制备化合物I-66
Figure BDA0001902356020000301
化合物7b的制备：将化合物7a(250mg，1.82mmol)，化合物3g(465mg，1.65mmol)，HATU(941mg，2.48mmol)，TEA(660mg，6.6mmol)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离得430mg产品。
化合物7c的制备：化合物7b(430mg，1.30mmol)，碳酸钾(538mg，3.9mmol)和2，4-二硝基苯基羟胺(391mg，1.96mmol)在15mL DMF中于室温搅拌反应16小时。TLC监测反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩后粗品经制备板分离得220mg产品。ESI-MS m/z(M+H)+344.1
化合物7d的制备：化合物7c(220mg，0.64mmol)，乙酸(200mg，3.3mmol)和多聚甲醛(20mg，0.64mmol)在10mL甲苯中回流2小时。TLC监测反应完全。浓缩，剩余物加10mL水，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，干燥后浓缩，粗产品经制备板分离得165mg产物。ESI-MS m/z(M+H)+356.1
化合物7e的制备：化合物7d(165mg,0.46mmol)和2a(184mg,0.70mmol)在3mLT3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应1.5小时。冷却，加水稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得100mg产品。
化合物I-66的制备：化合物7e(100mg，0.17mmol)和氯化锂(35mg,0.83mmol)在3mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得45mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.11(m,3H),6.96(m,1H),6.82(m,1H),6.63(m,1H),5.98(d,1H,J＝9.2Hz),5.39(m,1H),5.02-5.12(m,2H),4.23(d,1H,J＝12.8Hz),4.06(d,1H,J＝14.0Hz),2.39-2.49(m,5H)；ESI-MS m/z(M+H)+512.1
实施例8：制备化合物I-77
Figure BDA0001902356020000311
化合物8b的制备：将化合物8a(250mg，2.5mmol)，化合物3g(705mg，2.5mmol)，HATU(1.19g，3.1mmol)，TEA(1.01g，10.5mmol)在10mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离得780mg产品。
化合物8c的制备：化合物8b(780mg，2.5mmol)，碳酸钾(1.04g，7.5mmol)和2，4-二硝基苯基羟胺(752mg，3.8mmol)在10mL DMF中于室温搅拌反应16小时。TLC监测反应完全，加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩后粗品经制备板分离得390mg产品。ESI-MS m/z(M+H)+326.1
化合物8d的制备：化合物8c(390mg，1.2mmol)，乙酸(500mg，8.3mmol)和多聚甲醛(36mg，1.2mmol)在10mL甲苯中回流2小时。TLC监测反应完全。浓缩，剩余物加10mL水，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，干燥后浓缩，粗产品经制备板分离得280mg产物。ESI-MS m/z(M+H)+338.1
化合物8e的制备：化合物8d(99mg,0.30mmol)和2a(117mg,0.45mmol)在1.5mLT3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应1.5小时。冷却，加水稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得150mg产品。
化合物I-77的制备：化合物8e(150mg，0.26mmol)和氯化锂(70mg,1.66mmol)在3mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得75mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13-7.14(m,3H),7.1-7.03(d,2H,J＝8.0),6.84-6.88(m,1H),6.70-6.72(d,1H,J＝8.0),5.81-5.83(d,1H,J＝8.0),5.42-5.44(m,1H),5.15(s,1H),4.84-4.87(m,1H),4.29-4.32(m,1H),4.06-4.09(m,1H),2.09-2.19(m,7H)；ESI-MSm/z(M+H)+494.1
同样的方法，我们合成了下面的化合物：
Figure BDA0001902356020000312
Figure BDA0001902356020000321
实施例9：制备化合物II-5
Figure BDA0001902356020000322
化合物9b的制备：化合物9a(250mg，2.02mmol)，邻苯二甲酸酐(300mg，2.02mmol)，三乙胺(408mg，4.04mmol)在DMF(7.5ml)和甲苯(7.5ml)的混合溶剂中于130℃反应5小时，TLC显示反应完全，加水搅拌1h，过滤，得白色固体332mg，直接用于下一步。
化合物9c的制备：化合物9b(332mg，1.53mmol)和溴乙醛缩二甲醇(517mg，3.06mmol)溶于15mlDMA，加热至40℃，然后加入叔丁醇钠(294mg，3.06mmol)，于40℃搅拌5小时。冷至室温，加10mL水淬灭，加冰醋酸调节至pH＝3-4，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得265mg产品。
化合物9d的制备：化合物9c(265mg，0.87mmol)溶于30mL甲醇，加入2g水合肼，于75℃反应2小时。点板反应结束。冷却后过滤。滤液浓缩后用乙醚打浆。过滤，滤液旋干得到96mg粗产品。直接用于下一步反应。
化合物9e的制备：化合物1d(137mg,0.38mmol)，化合物9d(96mg，0.55mmol)，TEA(115mg，1.14mmol)和HATU(289mg，0.76mmol)在DCM中室温搅拌过夜，然后加水稀释，DCM萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥浓缩后柱层析分离得到155mg产品。
化合物9f的制备：往化合物9e(155mg,0.3mmol)中加入18ml乙腈和3ml水，加热至60℃，滴加甲磺酸(81mg，0.9mmol)，继续反应6h。TLC显示反应结束。加碳酸氢钠水溶液至弱碱性，浓缩，加二氯甲烷萃取，有机相合并后干燥，浓缩，制备板分离，得60mg白色固体.
化合物9g的制备：化合物9f(60mg,0.17mmol)和2a(69mg,0.26mmol)在T3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和NaHCO3稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，手性柱分离得15mg产品。
化合物II-5的制备：化合物9g(15mg，0.025mmol)和氯化锂(10mg,0.24mmol)在1mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至3-4。过滤，固体抽干得5mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28-7.34(m,1H),7.09-7.16(m,2H),6.83-7.01(m,2H),6.66-6.68(d,1H,J＝8.0)；6.56-6.59(m,1H),5.77-5.90(m,1H),5.28-5.37(m,1H),5.02-5.18(m,1H),4.61-4.71(m,1H),3.91-4.17(m,3H),3.59-3.68(m,1H),2.95-3.07(m,1H),0.23-0.89(m,4H)；ESI-MS m/z(M+H)+510.1。
同样的方法，合成了下面的化合物：
Figure BDA0001902356020000331
实施例10：制备化合物II-6
Figure BDA0001902356020000332
Figure BDA0001902356020000341
化合物10a的制备：化合物1c(388mg，1mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌3小时。TLC显示反应完全，加3N氢氧化钠溶液调至pH＝9-10。二氯甲烷萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩得270mg固体，直接用于下一步。
化合物10c的制备：将化合物10b(1.0g,7.8mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中,-78℃条件下,氮气保护下置换气3次,缓慢滴加2.5M正丁基锂溶液(3.1mL,7.8mmol)。滴完后在此温度继续搅拌反应2小时。然后滴加氯甲酸烯丙酯(0.94g,7.8mmol)。滴毕继续搅拌反应2h,TLC监测原料基本反应完毕,将反应液倒入饱和氯化铵溶液中淬灭,乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干得1.65g油状物。
化合物10d的制备：将化合物10c(1.65g,7.8mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中,氮气保护，-78℃缓慢滴加1M二异丁基氢化铝溶液(11.7mL,11.7mmol)。滴完后在此温度继续搅拌反应2小时。TLC监测原料基本反应完毕,将反应液倒入饱和酒石酸钾钠溶液中淬灭,乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干得1.57g油状物。
化合物10e的制备：将化合物10d(1.57g,7.4mmol)溶于15mL甲醇，加入对甲苯磺酸一水合物(140mg，0.74mmol)，于室温搅拌过夜。TLC监测原料基本反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调至中性，浓缩。剩余物经柱层析分离得0.86g黄色油状物。
化合物10f的制备：化合物10a(270mg，0.94mmol)和10e(255mg，1.13mmol)溶于5mL乙腈。氮气保护，在-20℃下滴加1M四氯化锡的二氯甲烷溶液(1.4mL,1.41mmol)。滴完后在此温度搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩得428mg粗产品。
化合物10g的制备：化合物10f(428mg，0.89mmol)溶于5mL四氢呋喃，加入四(三苯基膦)钯(104mg，0.09mmol)，于室温反应2小时。点板反应结束。浓缩，剩余物柱层析得到216mg产品。
化合物10h的制备：化合物10g(216mg,0.61mmol)和2a(242mg,0.92mmol)在3mLT3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应3小时。冷却，加饱和NaHCO3稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱层析分离得200mg粗品，然后手性柱分离得到40mg产品。
化合物II-6的制备：化合物10h(40mg，0.067mmol)和氯化锂(20mg,0.48mmol)在1mL DMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至3-4。过滤，固体抽干得25mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.05-7.15(m,5H),6.85(m,1H),6.70(d,1H,J＝7.6Hz),5.78(d,1H,J＝7.6Hz),5.3(m,2H),4.69(d,1H,J＝6.8Hz),4.17(d,1H,J＝14Hz),4.09(d,1H,J＝14Hz),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.44(d,1H,J＝15.2Hz),0.95(m,1H),0.74(m,3H)；ESI-MS m/z(M+H)+510.1。
同样的方法，合成了下面的化合物：
Figure BDA0001902356020000351
实施例11：制备化合物II-66
Figure BDA0001902356020000361
化合物11c的制备：将化合物11a(5.00g，58mmol)，化合物11b(5.98g，64mmol)，HATU(33.0g，87mmol)，DIPEA(30mL，174mmol)在100mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加100mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离得6.0g产品。
化合物11d的制备：化合物11c(1.00g，8.0mmol)溶于240mL二氯甲烷，加入GrubbsII催化剂(260mg，0.32mmol)，氮气保护下回流12小时。TLC显示反应完全，浓缩，粗品经柱层析分离得到150mg产品。
化合物11e的制备：将化合物11d(150mg,1.54mmol)溶于4mL无水四氢呋喃中,-78℃条件下,氮气保护下置换气3次,缓慢滴加2.5M正丁基锂溶液(0.62mL,1.54mmol)。滴完后在此温度继续搅拌反应2小时。然后滴加氯甲酸烯丙酯(186mg,1.54mmol)。滴毕继续搅拌反应2h,TLC监测原料基本反应完毕,将反应液倒入饱和氯化铵溶液中淬灭,乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干得235mg油状物。
化合物11f的制备：将化合物11e(235mg,1.3mmol)溶于3mL无水四氢呋喃中,氮气保护，-78℃缓慢滴加1M二异丁基氢化铝溶液(1.7mL,1.7mmol)。滴完后在此温度继续搅拌反应2小时。TLC监测原料基本反应完毕,将反应液倒入饱和酒石酸钾钠溶液中淬灭,乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩蒸干得200mg油状物。
化合物11g的制备：将化合物11f(200mg,1.1mmol)溶于3mL甲醇，加入对甲苯磺酸一水合物(21mg，0.11mmol)，于室温搅拌5小时。TLC监测原料基本反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调至中性，二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩，粗品经柱层析分离得180mg油状物。
化合物11h的制备：化合物11g(180mg，0.65mmol)和10a(150mg，0.75mmol)溶于15mL乙腈。氮气保护，在-20℃下滴加1M四氯化锡的二氯甲烷溶液(0.95mL,0.95mmol)。滴完后在此温度搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，干燥后浓缩得300mg固体。将此固体溶于5mL四氢呋喃，加入四(三苯基膦)钯(55mg，0.065mmol)和吗啉(5g,55mmol)，于室温反应2小时。点板反应结束。浓缩，剩余物柱层析得到150mg产品。
化合物11i的制备：化合物11h(70mg,0.22mmol)和2a(86mg,0.32mmol)在3mLT3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应1.5小时。冷却，加饱和NaHCO3稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱层析分离得100mg粗品。
化合物II-66的制备：化合物11i(100mg，0.18mmol)和氯化锂(37mg,0.88mmol)在3mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至3-4。过滤，固体抽干得30mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(m,1H),7.05-7.15(m,5H),6.98-7.01(m,1H),6.91(q,1H,J＝8.4Hz),6.85(m,1H),6.69(m,1H),6.63(m,1H),5.88(d,1H,J＝7.6Hz),5.78(d,1H,J＝7.6Hz),5.69(m,4H),5.46(m,1H),5.32(m,1H),5.28(s,1H),5.15(s,1H),5.03(m,2H),4.62(dd,1H,J＝3.6,11.2Hz),4.49(dd,1H,J＝4.0,10.8Hz),4.07(t,2H,J＝14.4Hz),3.44(d,1H,J＝18.8Hz),3.27(m,1H),2.57(m,2H),2.30(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+480.1。
同样的方法，合成了下面的化合物：
Figure BDA0001902356020000371
实施例12：制备化合物II-101
Figure BDA0001902356020000372
化合物12b的制备：化合物12a(520mg，2.6mmol)，10a(570mg，2.0mmol)和DBU(490mg，3.3mmol)在10mL四氢呋喃中于55℃搅拌过夜。浓缩，加30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并后干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离得720mg产品。
化合物12c的制备：化合物12b(720mg，1.6mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，1.66g，8.3mmol)和乙酸(20mg，0.3mmol)在10mL甲苯中回流6小时。反应结束后加30mL乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗。有机相干燥后浓缩，粗产物经柱层析分离得450mg产品。
化合物12d的制备：化合物12c(400mg，0.76mmol)溶于15mL二氯甲烷，加入5mL三氟醋酸，于室温反应2小时。旋干，加入10mL水，冰水浴冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH＝9-10，室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷萃取，有机相旋干后制备板分离得150mg产品。
化合物12e的制备：化合物12d(150mg,0.39mmol)和2a(156mg,059mmol)在6mLT3P的乙酸乙酯溶液中于100℃密闭反应1.5小时。冷却，加水稀释，然后乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥后浓缩，制备板分离得100mg产品。
化合物II-101的制备：化合物12e(100mg，0.16mmol)和氯化锂(35mg,0.83mmol)在1mLDMA中于100℃反应3小时。反应完全后加10mL水稀释，用2N盐酸调pH至5-6。过滤，固体抽干得27mg产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,1H,J＝6.0Hz),7.30(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.85-7.02(m,2H),6.66-6.78(m,1H),6.38-6.51(m,1H),6.19(d,1H,J＝6.0Hz),5.09(m,1H),4.74(m,1H),4.55(m,1H),4.42(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.73(m,2H),3.60(m,2H),3.40(m,2H),2.88(m,1H),1.84(m,1H),1.52(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+537.2.
实施例13：制备化合物III-1
Figure BDA0001902356020000381
化合物III-1的制备：化合物II-5(50mg,0.1mmol)，氯甲基甲基碳酸酯(25mg，0.2mmol)，碳酸钾(28mg,0.2mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)在1mL二甲亚砜中于60℃反应5小时。点板反应完全，加水淬灭反应，然后用1N稀盐酸调pH至3-4。固体过滤后干燥，柱层析得48mg产品。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37-7.44(m，2H),7.13-7.18(m，2H),7.10(m,1H),6.93(m,1H),6.85(t,1H,J＝7.6Hz),5.75(m,1H),5.70(m,1H),5.66(m,2H),5.43(d,1H,J＝14.8Hz),4.43(dd,1H,J＝2.4,9.6Hz),4.10(dd,1H,J＝2.8,10.8Hz),4.07(d,1H,J＝14.4Hz),3.75(d,1H,J＝12.0Hz),3.72(s,3H),3.44(m,1H),3.02(d,1H,J＝11.2Hz),1.76(m,1H),1.13(m,1H),0.48(m,1H),0.24(m,1H)；ESI-MS m/z(M+H)+598.1。
实施例14：制备化合物III-2
Figure BDA0001902356020000382
化合物III-2的制备：化合物II-6(40mg,0.08mmol)，氯甲基甲基碳酸酯(25mg，0.2mmol)，碳酸钾(28mg,0.2mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)在1mL二甲亚砜中于60℃反应5小时。点板反应完全，加水淬灭反应，然后用1N稀盐酸调pH至3-4。固体过滤后干燥，柱层析得35mg产品。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.40-7.42(m，2H),7.25(d，1H,J＝7.6Hz),7.15(m,1H),7.10(m,1H),7.00(d，1H,J＝7.2Hz),6.84(t,1H,J＝7.6Hz),5.75(m,4H),5.43(d,1H,J＝16.4Hz),4.57(dd,1H,J＝3.2,9.6Hz),3.96-4.03(m,3H),3.73(s,3H),3.51(t,1H,J＝10.0Hz),3.41(s,1H),0.75(t,2H,J＝8.4Hz),0.50(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+598.1。
实施例15：制备化合物III-57
Figure BDA0001902356020000391
化合物III-57的制备：化合物I-77(49mg,0.1mmol)，氯甲基甲基碳酸酯(25mg，0.2mmol)，碳酸钾(28mg,0.2mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)在1mL二甲亚砜中于60℃反应5小时。点板反应完全，加水淬灭反应，然后用1N稀盐酸调pH至3-4。固体过滤后干燥，柱层析得43mg产品。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.40(m,2H),7.16(m,3H),6.91(m,2H),5.83(d,1H,J＝7.2Hz),5.74(m,1H),5.57(m,1H),5.44(m,1H),5.29(s,1H),4.94(d,1H,J＝13.6Hz),4.21(d,1H,J＝14.4Hz),3.74(s,3H),2.45(s,1H),2.05(m,4H),1.93(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+582.1。
同样的方法，合成了下面的化合物：
Figure BDA0001902356020000392
Figure BDA0001902356020000401
Figure BDA0001902356020000411
Figure BDA0001902356020000421
Figure BDA0001902356020000431
实施例16.体外生物活性研究和细胞毒性研究
待测化合物：本发明的化合物：化合物I-1、化合物I-5、化合物I-7、化合物I-8、化合物I-9、化合物I-10、化合物I-14、化合物I-21、化合物I-65、化合物I-66、化合物I-69、化合物I-77、化合物I-81、化合物I-83、化合物I-85、化合物I-89、化合物II-1、化合物II-2、化合物II-5、化合物II-6、化合物II-7、化合物II-8、化合物II-9、化合物II-10、化合物II-13、化合物II-14、化合物II-17、化合物II-18、化合物II-22、化合物II-29、化合物II-34、化合物II-65、化合物II-66、化合物II-67、化合物II-101；对照化合物：VX-787、Baloxaviracid。
体外生物活性研究的试验方法：将MDCK细胞以2,000细胞每孔的密度种入384孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。第二天化合物稀释后分别加入到细胞孔内(3倍倍比稀释，8个测试浓度点)，流感病毒A/PR/8/34(H1N1)株随后以每孔2*TCID90加入细胞培养孔中，培养基中DMSO终浓度为0.5％。细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率和细胞毒性进行非线性拟合分析，得到EC50值(结果参见表1)。
细胞毒性研究的研究方法：化合物的细胞毒性测定和抗病毒活性测定平行进行，除了不加病毒，其它的实验条件和抗病毒活性实验一致。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用于化合物细胞毒性(CC50)计算(结果参见表1)。
表1.化合物对于流感病毒A/PR/8/34(H1N1)的抑制活性以及毒性
Figure BDA0001902356020000432
Figure BDA0001902356020000441
结构表明，根据本发明的化合物相比对照化合物，具有更优秀的抑制H1N1的活性，并且具有很低的细胞毒性。
实施例17.大鼠PK研究
静脉注射:准确称量化合物II-5、化合物II-6、化合物I-77供试品约2mg，加入适量DMA，涡旋振荡使固体物质完全溶解；再加入适量体积的30％solutol HS-15水溶液，涡旋振荡后再加入saline，使得DMA:30％solutol HS-15:saline＝20:20:60(v/v/v)，涡旋振荡使液体混合均匀，并过滤，得浓度为0.05mg·mL-1的给药制剂。SD大鼠单次静脉注射给予0.25mg·kg-1的II-5，II-6,I-77静注给药制剂。分别于给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24h，由颈静脉采血0.20mL，置于EDTA-K2抗凝管中。立即准确吸取150μL全血，加到已加入450μL乙腈的试管中蛋白沉淀，涡旋震荡，置于湿冰上。保存在-90～-60℃冰箱，用于生物样品分析。利用LC-MS/MS分析方法，测定S-D大鼠血浆中对应化合物的浓度。采用Pharsight Phoenix 7.0中的非房室模型计算相应的药代动力学参数。结果参见表2a。
灌胃给药：准确称量化合物III-2供试品4mg，加入适量PEG400，涡旋振荡使固体物质溶解；再加入适量体积的30％solutol HS-15水溶液，涡旋振荡后再加入saline，使得PEG400:30％solutol HS15(w/v):Saline＝2:2:6(v/v/v)，涡旋振荡使液体混合均匀，得浓度为0.3mg·mL-1的给药制剂。SD大鼠单次灌胃给予3.0mg·kg-1的III-2口服给药制剂，然后于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24h测定S-D大鼠血浆中对应化合物II-6的浓度。结果参见表2a和2b。
表2a.测试化合物的PK参数(静脉注射)
Figure BDA0001902356020000442
表2b.测试化合物的PK参数(灌胃)
Figure BDA0001902356020000443
以上结果表明本发明化合物体内清除率低，具有较长的半衰期。本发明化合物能有效地前药化，在体内有较高的吸收。
实施例18.小鼠药效
雌性BALB/c小鼠通过滴鼻方式接种甲型流感病毒(H1N1,A/WSN/33)建立IAV小鼠感染模型。每天2次口服溶剂、III-2(15mpk)或磷酸奥司他韦(15mpk)。试验期间每天监测动物体重及存活状态，并在第5天处死部分动物取肺组织用于病毒滴度检测，剩余小鼠用于存活率监测。通过肺组织病毒滴度，小鼠体重变化及存活率确定测试化合物的体内抗流感病毒药效。
肺组织病毒滴度：病毒感染后第5天，溶媒组小鼠肺组织中病毒滴度平均值达7.20Log 10(每克肺组织空斑数)，磷酸奥司他韦组小鼠肺组织中病毒滴度平均值为3.74Log 10(每克肺组织空斑数)。与溶媒组相比，磷酸奥司他韦显著抑制了病毒在小鼠体内的复制，病毒的滴度平均值降低3.46Log 10(每克肺组织空斑数)，结果具有非常显著性统计学差异(p＜0.01)，显示出预期的药效；感染小鼠经受试化合物III-2治疗后，第5天小鼠肺组织中病毒滴度平均值为3.28Log 10(每克肺组织空斑数)，与溶媒组相比，受试化合物显著抑制了病毒在小鼠体内的复制，病毒滴度平均值降低3.92Log 10(每克肺组织空斑数)，结果具有极其显著性统计学差异(p＜0.001)，并优于对照化合物磷酸奥司他韦(表3)。
表3.肺组织病毒滴度
Figure BDA0001902356020000451
**P＜0.01表示具有非常显著性差异，***，P＜0.001表示具有极其显著性差异
体重变化及结果分析：溶媒组小鼠在感染后第3天开始出现显著的体重下降，随后持续下降甚至死亡；磷酸奥司他韦组和化合物III-2组小鼠在实验过程中体重维持稳定，未见明显下降，小鼠健康状况良好。
生存率及结果分析：溶媒组小鼠在感染后在第7天发现死亡，至第10天小鼠全部死亡或因体重下降至人道终点而被安乐死，存活率为0％；磷酸奥司他韦和化合物III-2组小鼠在实验过程中维持健康，所有动物均存活至预定实验终点，存活率为100％，显示了极佳的体内抗流感药效。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (24)

1.一种式(I)所示的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，
Figure FDA0001902356010000011
其中：
(1)A选自N或CR1，R1选自H、氘、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺；或者，R1选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；
(2)M选自N或CR2，R2选自H、氘、氰基、羟基、卤素、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R2选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R1和R2连接形成第一环或R2和R7连接形成第二环，所述第一环、第二环分别是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第一环、第二环分别是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(3)Q选自N或CR3，R3选自H、氘、氰基、羧基、酯基、酰胺；或者，R3选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C3-6环烷基、C4-8杂环烷基、C5-10芳基、螺环、桥环、环烷基巯基C1-6烃基、环烷基C1-6烃基硫基C1-6烃基、环烷基C1-6烃基巯基环烃基、环烃基氧基环烃基、环酰胺基C1-6烃基、环酰胺基环烃基、环砜基C1-6烃基、环砜基环烃基；或者，R3和R4连接形成第三环，所述第三环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第三环是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(4)R选自NH、羰基或CR4R5，R4、R5独立选自H、氘、氰基、羧基、酯基、酰胺基；或者，R4、R5独立选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基胺酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷基氨基羰基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧C1-6烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳基羰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R4和R5连接形成第四环，所述第四环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第四环是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(5)R6选自H、氘、氰基、羟基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者，R6选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基；或者，R6为第五环，所述第五环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个所间断且为未取代或取代的碳环，所述第五环是螺环、并环、桥环或多环；或者，R6和R连接形成第六环，所述第六环是单环、螺环、并环、桥环或多环，且所述第六环含有至少一个N和选择性的S、O、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个；
(6)m为0、1、2、3、4或5，R7独立选自H、氘、羟基、氰基、卤素、羧基、酯基、磺酰胺基、酰胺基；或者，R7选自未取代或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基，或者，m为2、3、4或5，一组或多组相邻的两个R7连接形成第七环，所述第七环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O或-SO2中的一个或多个所间断且为未取代或取代的碳环，所述第七环是单环、螺环、并环、桥环或多环；或者，R2和R7连接形成第八环，所述第八环是未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O、SO2中的一个或多个所间断且未取代或取代的碳环，且第八环是单环、螺环、并环、桥环或多环；
(7)X选自Y(CH2)n、-CH(OCH3)、-CH(SCH3)、N、O或S，Y为化学键、NH、O或S，n为0、1、2或3；
(8)W为H或依靠化学方法或在体内酶的作用下代谢为原药的基团；
(9)Ar1和Ar2独立的选自苯环、含有一个或多个杂原子的芳杂环。
2.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，Ar1和Ar2均为苯环，吡啶酮衍生物如下式(II)所示：
Figure FDA0001902356010000021
(II)；或者，Ar1和Ar2中的至少一个为芳杂环。
3.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的杂环或芳杂环中杂原子独立地选自N、O、S。
4.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，A为CR1，M为CR2，R1和R2形成所述第一环；和/或，Q为CR3，R为CR4R5，R3和R4形成所述第二环；和/或，R为CR4R5，R4和R6连接形成所述第六环。
5.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的W选自下列基团：
(a)-C(＝O)-R8；(b)-C(＝O)-(CH2)k-R8,k选自1-3；(c)-C(＝O)-O-(CH2)k-R8,k选自1-3；(d)-CH2-O-R8；(e)-CH2-O-C(＝O)-R8；(f)-CH2-O-C(＝O)-O-R8；(g)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-R8；(h)-CH(-CH3)-O-C(C＝O)-O-(CH2)k-R8,k选自0-3；(i)-CH2-O-P(＝O)(OH)2；(j)-CH2-O-P(＝O)(OPh)(NHR8)；(k)-CH2-O-P(＝O)(OCH2OC(＝O)OR8)2；所述R8为未取代的或取代的下列基团：C1-6烃基、C1-6烃氧基、C1-6烃胺基、C1-6烃巯基、肼酰基、C1-6烃基羰基、C1-6烃基氨基羰基、C1-6烃基羰基氨基、C1-6烃基氧基羰基、C1-6烃基亚硫酰基、C1-6烃基氨基羰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷胺基、C3-6环烷巯基、C3-6环烷羰基、C3-6环烷氨基羰基、C3-6环烷羰基氨基、C3-6环烷氨基羰基氨基、C4-8杂环烷基、C4-8杂环烷氧基、C4-8杂环烷胺基、C4-8杂环烷巯基、C4-8杂环烷基羰基、C4-8杂环烷基氨基羰基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳氧基烃基、C5-10芳胺基、C5-10芳巯基、C5-10芳羰基、C1-6烃基砜基、C1-6烃基磺酰基氨基、C3-6环烷砜基、C3-6环烷基磺酰基氨基、C5-10芳砜基、C5-10芳基磺酰基氨基、氨基草酰基氨基、氨基草酰基、C5-10芳胺基羰基或C5-10芳胺基羰基氨基。
6.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，吡啶酮衍生物如下式IIa所示或IIb所示：
Figure FDA0001902356010000031
式IIa和IIb中，
G为O或CH2；
Z为CH2或O；
p，q分别为0、1或2，且二者不同时为0，当Z为O时，p+q大于或等于2；
W、R7以及m的定义分别同前述权利要求。
7.根据权利要求6所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，式IIa和IIb中，p+q＝1或2或3，Z为CH2；或者，p＝1或2，q＝1或2，Z为O。
8.根据权利要求6所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，R7选自氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基。
9.根据权利要求8所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，R7连接在苯环上，R7独立选自F、Cl、Br或甲基，且m为1、2、3。
10.根据权利要求6所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，R8选自甲基、乙基、异丙基、丁基。
11.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，吡啶酮衍生物如下式IIc所示
Figure FDA0001902356010000032
式IIc中，a，b，c，d分别为0、1、2或3，其中a与b不同时为0或3，c与d不同时为0或3；
E为CH2或O；
K为CH2或O；
W、R7以及m的定义分别同前述权利要求。
12.根据权利要求11所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，式IIc中，
a+b＝1或2或3，c+d＝1或2或3。
13.根据权利要求11所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，式IIc中，R7选自氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基，且R7与苯环连接。
14.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，吡啶酮衍生物如下式IId或IIe所示：
Figure FDA0001902356010000041
式IId和IIe中，
R12选自H、氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基；
W、R7以及m的定义分别同前述权利要求。
15.根据权利要求14所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，R12选自H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、羟基甲基。
16.根据权利要求14所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，式IId或IIe中，R7选自氘、羟基、氰基、卤素、C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6烷氧基C1-6烃基、C1-6羟基取代烃基、C1-6烃氧基，且R7与苯环连接。
17.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述R6与N,R所形成的环选自如下基团：
Figure FDA0001902356010000042
18.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述R6与N,R所形成的环选自如下基团：
Figure FDA0001902356010000043
Figure FDA0001902356010000051
19.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，R6选自如下基团：
Figure FDA0001902356010000052
20.根据权利要求1或2或5所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，式(I)中，R6与N,R形成未取代的吗啉环，且还满足如下条件中的至少一个：
i)A和M中的一个为N，另一个相应为所述的CR1或CR2，同时Q为CH。
ii)Ar1和Ar2中的至少一个为含1个或2个氮原子的含氮芳杂环。
21.根据权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的吡啶酮衍生物选自如下化合物：
Figure FDA0001902356010000061
Figure FDA0001902356010000071
Figure FDA0001902356010000081
Figure FDA0001902356010000091
Figure FDA0001902356010000101
Figure FDA0001902356010000111
Figure FDA0001902356010000121
Figure FDA0001902356010000131
Figure FDA0001902356010000141
Figure FDA0001902356010000151
Figure FDA0001902356010000161
Figure FDA0001902356010000171
Figure FDA0001902356010000181
22.含有如权利要求1～21中任一项权利要求所述的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还选择性地包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂治选自以下组成的群：神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物。
23.权利要求1～21中任一项权利要求所述的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或权利要求22中的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用，所述病毒感染性疾病优选是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。
24.权利要求1～21中任一项权利要求所述的式(I)所示的吡啶酮衍生物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或权利要求22中的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用，所述抗病毒药物优选是抑制流感帽依赖性内切核酸酶活性的药物或试剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898346A (zh) * 2020-01-23 2021-06-04 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
CN113683613A (zh) * 2020-09-08 2021-11-23 迪斯凯威（深圳）新药发展有限公司 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途
CN114315827A (zh) * 2020-12-28 2022-04-12 维眸生物科技（上海）有限公司 多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103228653A (zh) * 2010-09-24 2013-07-31 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
JP5971830B1 (ja) * 2015-04-28 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
JP6249434B1 (ja) * 2016-08-10 2017-12-20 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
CN108697715A (zh) * 2015-12-15 2018-10-23 盐野义制药株式会社 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
CN110041327A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 银杏树药业(苏州)有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103228653A (zh) * 2010-09-24 2013-07-31 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
JP5971830B1 (ja) * 2015-04-28 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
CN108697715A (zh) * 2015-12-15 2018-10-23 盐野义制药株式会社 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
JP6249434B1 (ja) * 2016-08-10 2017-12-20 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
CN110041327A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 银杏树药业(苏州)有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898346A (zh) * 2020-01-23 2021-06-04 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
CN112898346B (zh) * 2020-01-23 2023-11-10 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
CN113683613A (zh) * 2020-09-08 2021-11-23 迪斯凯威（深圳）新药发展有限公司 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途
CN114315827A (zh) * 2020-12-28 2022-04-12 维眸生物科技（上海）有限公司 多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物及其用途

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