JP2023513373A

JP2023513373A - Ｐ２ｘ３修飾薬

Info

Publication number: JP2023513373A
Application number: JP2022548875A
Authority: JP
Inventors: ナタリー・ショーレ; カリーヌ・ヴィルヌーヴ; ジェレミー・グリーン
Original assignee: べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド
Priority date: 2020-02-14
Filing date: 2021-02-12
Publication date: 2023-03-30
Also published as: MX2022009762A; CA3170664A1; WO2021161105A1; EP4103564A1; EP4103564A4; CN115413279A; IL295393A; KR20220141331A; AU2021219097A1; US20230312557A1; BR112022015858A2

Abstract

本明細書で提供されるのは、Ｐ２Ｘ３修飾薬および疾患、障害、または状態の治療においてＰ２Ｘ３修飾薬を利用する方法である。本明細書中にやはり記載されるのは、かかる化合物を含有する医薬組成物である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それが参照によってその全体が本明細書に組み入れられている、２０２０年２月１４日に出願した米国特許仮出願第６２／９７７，００８号の利益を主張する。

Ｐ２Ｘプリン受容体は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化されるイオンチャネルのファミリーである。プリン受容体は、様々な生体機能に関係している。Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、このファミリーのメンバーである。これは、ラットの脊髄後根神経節から本来クローン化された。非特許文献１。ラットおよびヒトＰ２Ｘ３のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は現在公知である。非特許文献２；および非特許文献３。

前述のものを考慮して、Ｐ２Ｘ３受容体に関連する様々な障害を治療するための新たなＰ２Ｘ３受容体修飾薬が必要である。

Ｃｈｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３７７巻、４２８～４３１頁（１９９５年）Ｌｅｗｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３７７巻、４３２～４３５頁（１９９５年）Ｇａｒｃｉａ－Ｇｕｚｍａｎら、ＢｒａｉｎＲｅｓ．Ｍｏｌ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．、４７巻、５９～６６頁（１９９７年）

本開示は、例えば、Ｐ２Ｘ３修飾薬である化合物および組成物、および薬剤としてのそれらの使用、それらの調製のための方法、および少なくとも１種の有効成分としての開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、薬剤としてのおよび／または温血動物、例えば、ヒトにおけるＰ２Ｘ３修飾のための薬剤の製造における開示された化合物の使用も提供する。いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３修飾薬は、Ｐ２Ｘ３拮抗薬である。

一態様では、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、結合、ＣＨ_２、またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）のＰ２Ｘ３修飾薬化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が、－ＯＲ^７である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^７が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、ハロゲンである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）：

の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）：

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’’）：

別の態様では、式（ＩＩ）

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、結合、ＣＨ_２、またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、重水素、Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）のＰ２Ｘ３修飾薬化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）：

の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ’）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ’’）：

別の態様では、式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；またはＲ^９およびＲ^１０は、組み合わされて、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１、２、３、または４つの基で場合により置換される５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）のＰ２Ｘ３修飾薬化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）：

の構造を有する、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ’）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ’’）：

いくつかの実施形態では、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０が、組み合わされて、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１、２、３、または４つの基で場合により置換される５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、ハロゲンである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、もしくは（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

別の態様では、式（ＩＶ）

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、－ＣＮ、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）のＰ２Ｘ３修飾薬化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）：

の構造を有する、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ’）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ’’）：

別の態様では、式（Ｖ）

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）のＰ２Ｘ３修飾薬化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ）：

の構造を有する、式（Ｖ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ’）：

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ’’）：

いくつかの実施形態では、ＺがＯであり、ｐが１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＯであり、ｐが２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２であり、ｐが１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２であり、ｐが２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロゲンである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロゲンである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）であり、ＹがＮである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮであり、ＹがＣ（Ｒ^２）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）であり、ＹはＣ（Ｒ^２）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが０である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１から選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１が－ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性化の成分を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与または点眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁液、ゲル剤、分散液、溶液剤、乳剤、軟膏剤またはローション剤の形態にある。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物においてＰ２Ｘ３活性と関連する障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物において尿路障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害は、神経因性過活動膀胱（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃｏｖｅｒａｃｔｉｖｅｂｌａｄｄｅｒ）、非神経因性過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、および良性前立腺肥大症を含む。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物において制御されない尿失禁を減少させるまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、制御されない尿失禁は、切迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁（ｃｏｕｇｈｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、機能性尿失禁、神経因性尿失禁（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、前立腺摘除後尿失禁、尿意切迫、夜間多尿、および遺尿症と関連する。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物において咳嗽を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、咳嗽は、急性咳嗽または慢性咳嗽である。いくつかの実施形態では、咳嗽は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、結核、気管支炎、気管支拡張症、化膿性肺疾患、呼吸器系悪性腫瘍、アレルギー、嚢胞性線維症、肺線維症、気道炎症、肺気腫、肺炎、肺癌、肺腫瘍、咽喉痛、感冒、インフルエンザ、気道感染症、気管支収縮、サルコイドーシス、上気道のウイルスもしくは細菌感染症、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤療法、喫煙者の咳、慢性乾性咳嗽、腫瘍性咳嗽（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｃｏｕｇｈ）、胃食道逆流による咳嗽、および刺激物質、喫煙、スモッグ、粉塵、または大気汚染の吸入から選択される疾患、障害、または状態と関連する。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物においてそう痒を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、そう痒は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、または妊娠に関連した皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥皮膚炎（ｅｘｓｉｃｃａｔｉｏｎｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、貨幣状湿疹および異汗性湿疹（ｎｕｍｍｕｌａｒａｎｄｄｙｓｈｉｄｒｏｔｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形日光疹乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、およびじんま疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ症、刺虫症、ならびに毛包炎（ｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）からなる群から選択される感染性皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、疱疹状皮膚炎（ジューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝性皮膚症、ダリエー病、およびヘイリー・ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、妊娠の多形皮疹（ＰＥＰ：ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｅｒｕｐｔｉｏｎｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ）、妊娠のアトピー性皮疹、妊娠性類天疱瘡、新生物、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される妊娠に関連した皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、結節性痒疹と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、腎疾患または腎疾患を治療するための治療的処置と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、慢性腎疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、腎疾患を治療するための治療的処置と関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、そう痒は、医学的処置または治療と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、オピオイド、抗マラリア薬、抗癌療法、および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬物による内科的治療と関連する。

別の態様では、それを必要とする哺乳動物において、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、および子宮内膜症に伴う症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、子宮内膜症を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、子宮内膜症に伴う疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症に伴う症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症に伴う症状は、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、および排便障害から選択される。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、第２の治療剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤はＮＫ－１拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント（ｓｅｒｌｏｐｉｔａｎｔ）、アプレピタント、カソピタント、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、エズロピタント（ｅｚｌｏｐｉｔａｎｔ）、ホスアプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、マロピタント（ｍａｒｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント、ノルピタント（ｎｏｌｐｉｔａｎｔ）、オルベピタント（ｏｒｖｅｐｉｔａｎｔ）、ロラピタント、ベスチピタント（ｖｅｓｔｉｐｉｔａｎｔ）、ボフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２、およびＴＡ－５５３８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ホルモン避妊薬、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＴＧＥＳ）阻害薬、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害薬、プロスタノイドＥＰ４受容体拮抗薬、アルド－ケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）阻害薬およびプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）拮抗薬から選択される。

参照による組み入れ
本明細書中で挙げられる全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的にかつ個々に、参照により組み入れられていると示されているかの如く、同程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。

本明細書において、さらに添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形態「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別段のことを述べていない限り、複数の指示物を含む。そのため、例えば、「１つの作用物質（ａｎａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のこうした作用物質を含み、「細胞（ｔｈｅｃｅｌｌ）」への言及は、１種またはそれ以上の細胞（または複数の細胞）およびその等価物への言及を含む。範囲が、本明細書において、分子量のような物理的性質について用いられるとき、または化学式のような化学的性質について用いられるとき、範囲およびその中の特定の実施形態の、全ての組合せおよびサブ組合せが含まれることが意図される。用語「約」は、数または数値範囲に言及しているとき、言及されている数または数値範囲が実験の多様性内（または実験の統計的な誤差内）の近似値であり、そのため、数または数値範囲が、述べられた数または数値範囲のうちの１％から１５％の間で多様であることを意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書で記載の、物質、組成、方法またはプロセスなどの、任意の組成物の実施形態において、それが、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」ことがありうることを排除することは意図されていない。

定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、逆のことが指定されていない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。

本明細書において使用されるとき、Ｃ_１～Ｃ_ｘは、Ｃ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３．．．Ｃ_１～Ｃ_ｘを含む。Ｃ_１～Ｃ_ｘは、それが指名している分子を作り上げている炭素原子の数を指す（場合による置換基を除く）。

「アミノ」は、－ＮＨ_２基を指す。

「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。

「ニトロ」は、－ＮＯ_２基を指す。

「オキサ」は、－Ｏ－基を指す。

「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。

「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。

「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈ基を指す。

「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨ基を指す。

「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１５アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３～Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（ｉｓｏ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（ｉｓｏ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）および１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合される。本明細書で特に別段の指定がない限り、アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）の置換基のうちの１つまたはそれ以上によって場合により置換されており、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｆは、独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されている基を指し、ここでアルキルは、上で定義したアルキル鎖である。

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残部に結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロパ－１－エニル（すなわちアリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書中で特に別段の指定がない限り、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）の置換基のうちの１つまたはそれ以上によって場合により置換されており、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｆは、独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合によって分子の残部に結合し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書中で特に別段の指定がない限り、アルキニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）の置換基のうちの１つまたはそれ以上によって場合により置換されており、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｆは、独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族の単環式または多環式炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族の単環式または多環式炭化水素環系は、水素、および６～１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環のうちの少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわちそれは、ヒュッケル理論に従って、環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。そこからアリール基が誘導される環系は、ベンゼン、フルオレン、インデーン、インデン、テトラリンおよびナフタレンのような基が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で特に別段の指定がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「ａｒａｌｋｙｌ」でのような）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されているアリール基を含むことを意味し、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つまたはそれ以上のハロ基で場合により置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

「アリールオキシ」は、式－Ｏ－アリールの酸素原子を通して結合された基を指し、ここで、アリールは上で定義したものである。

「アラルキル」は、式－Ｒ^ｃ－アリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｃは、上で定義したアルキレン鎖であり、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に説明したように、場合により置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に説明したように、場合により置換されている。

「アラルキルオキシ」は、式－Ｏ－アラルキルの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、アラルキルは上で定義したものである。

「アラルケニル」は、式－Ｒ^ｄ－アリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｄは上で定義したアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上に説明したように、場合により置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に説明したように、場合により置換されている。

「アラルキニル」は、式－Ｒ^ｅ－アリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｅは上で定義したアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上に説明したように、場合により置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に説明したように、場合により置換されている。

「シクロアルキル」は、縮合環系または架橋環系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式炭化水素基を指す。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残部に結合される。シクロアルキルは飽和であり（すなわち単一のＣ－Ｃ結合のみを含有する）、または部分的に不飽和である（すなわち１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含有する）。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含む（例えばＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～７個の炭素原子を含む（例えばＣ_３～Ｃ_７シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含む（例えばＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えばＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～４個の炭素原子を含む（例えばＣ_３～Ｃ_４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルはまた、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキル基としては、例えばアダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で特に別段の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているシクロアルキル基を含むことを意味し、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つまたはそれ以上のハロ基で場合により置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードの置換基を指す。

「ハロアルキル」は、上で定義したように、上で定義した１つまたはそれ以上のハロ基によって置換されているアルキル基を指す。

「フルオロアルキル」は、上で定義したように、１つ以上のフルオロ基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどによって置換されているアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように場合により置換されている。

「ハロアルコキシ」は、上で定義したように、上で定義した１つまたはそれ以上のハロ基によって置換されているアルコキシ基を指す。

「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定な３員～１８員の非芳香族環基を指す。本明細書中で特定に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これには、縮合した環系、スピロの環系または架橋した環系が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、場合により酸化される。１つまたはそれ以上の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、部分的にまたは完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を通して分子の残部に結合する。こうしたヘテロシクロアルキルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で別段の記載がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている、上で定義したヘテロシクロアルキル基を含むことを意味し、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、式中、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、５員～１８員の芳香族環基から誘導される基を指す。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系を指し、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわちそれは、ヒュッケル理論に従って、環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、場合により酸化される。１個またはそれ以上の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合している。本明細書中で特に別段の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ _２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている、上で定義したヘテロアリール基を含むことを意味し、式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合、または直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状の、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義したヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の、分子の残部への結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介している。Ｎ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に説明したように、場合により置換されている。

「Ｃ－ヘテロアリール」は、上で定義された通りのヘテロアリール基であって、ヘテロアリール基の分子の残部への結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を介しているヘテロアリール基を指す。Ｃ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上で定義したように場合により置換されている。

「ヘテロアリールオキシ」は、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、ヘテロアリールは上で定義したものである。

「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合される。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義したように場合により置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように場合により置換されている。

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合された基を指し、ここで、Ｒ^ｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に場合により結合される。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義したように場合により置換されている。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したように場合により置換されている。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有し、そのため、鏡像異性体、ジアステレオマー、および（Ｒ）－または（Ｓ）－のように、絶対立体化学の点で定義されている他の立体異性体形態を起こす。別段の記載がない限り、本明細書に開示の化合物の全ての立体異性体形態が本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載の化合物がアルケン二重結合を含有するとき、別段の指定がない限り、本開示がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体と（例えば、ｃｉｓとｔｒａｎｓと）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性体の形態もまた含まれることが意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥ幾何異性体またはＺ幾何異性体（例えばｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－およびパラ－異性体のような中心環の周りの構造的異性体を指す。

「互変異性体」は、分子の１つの原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書で存在する化合物が互変異性体として存在する。互変異性が可能である状況では、互変異性体の化学的平衡が存在することになる。互変異性体の正確な比は、物理的な状況、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体平衡のいくつかの例としては、

が挙げられる。

「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が、起こることもあり起こらないこともあること、および記載が、事象または状況が起きるときの例とそこでそれが起きないときの例とを含むこと、を意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、アリール基が、置換されていてもされていなくてもよいこと、およびその記載が、置換されたアリール基と置換基を有していないアリール基との両方を含むことを意味する。

「プロドラッグ」は、投与後に、薬理学的に活性な薬剤へと代謝される化合物を含む（Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、１９９２、「ＴｈｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ」ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、第８章）。プロドラッグは、化合物の吸収のされ方、分布のされ方、代謝のされ方、排泄のされ方を改善するために使用することができる。

「薬学的に許容される塩」は、酸基付加塩と塩基付加塩との両方を含む。本明細書で記載の化合物の任意の１種の薬学的に許容される塩は、任意かつ全ての薬学的に好適な塩の形態を包含することが意図される。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはそうでなくても非所望ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸で形成されている、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保つ塩を指す。さらに挙げられるのは、脂肪族モノ－およびジカルボン酸、フェニル置換アルカノール酸、ヒドロキシアルカノール酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から形成されている塩であり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。このようにして、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらに熟慮されるのは、アルギン酸塩、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩のようなアミノ酸の塩である（例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．ら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、６６：１～１９頁（１９９７年）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはそうでなくても非所望ではない、遊離酸の生物的な有効性および特性を保つ塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のような金属、または有機アミンのようなアミンで形成される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、自然に発生した置換アミン等の置換アミンの塩、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるがこれらに限定されない。前のＢｅｒｇｅらを参照されたい。

用語「哺乳動物」は、ヒト、非ヒトの霊長目の動物、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、または他の獣医学のもしくは研究室の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の１つの種における病理の重症度を低減する療法が、哺乳動物の別の種における療法の効果を予測することを認めている。

本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療する」または「緩和させる」または「寛解させる」は、本明細書で互換可能で使用される。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない、利益のあるまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療的利益」は、治療されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。さらに、治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に悩まされていたとしても、改善が患者において観察されるような、基礎疾患を伴う生理学的徴候の１つまたはそれ以上の根絶または寛解で、達成される。予防的利益については、該組成物は、特定の疾患を発症するリスクにある患者に、または疾患の生理学的徴候のうちの１つまたはそれ以上を報告している患者に、この疾患の診断が下されていない場合でさえ投与される。

化合物
本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物は、Ｐ２Ｘ３修飾薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物は、Ｐ２Ｘ３拮抗薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、疼痛、尿路障害、咳嗽、そう痒、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、または子宮内膜症に伴う症状を治療するために有用である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、結合、ＣＨ_２、またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）：

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’）：

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ’’）：

いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ^２）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＺがＯである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｚが、結合である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｑが０である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＦ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が重水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_３～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＯＲ^７から選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロゲンである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＲ^７である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が重水素である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４がハロゲンである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がハロゲンである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、または（Ｉａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、結合、ＣＨ_２、またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、重水素、Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ’）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ’’）：

いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ^２）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＺがＯである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｚが結合である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２が水素である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｑが０である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが１である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＦ_３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が水素である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が重水素である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_３～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３が重水素およびＣ_３～Ｃ_６アルキルから選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がＣ_３～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が重水素である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４がハロゲンである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がハロゲンである、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが３である、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、または（ＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；またはＲ^９およびＲ^１０は、組み合わされて、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１、２、３、または４つの基で場合により置換される５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ’）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ’’）：

いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ^２）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＺがＯである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２が水素である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｑが０である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが１である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが２である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり、Ｒ^９およびＲ^１０がＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり、Ｒ^９およびＲ^１０が、組み合わされて、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１、２、３、または４つの基で場合により置換される５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロゲンである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＦ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が水素である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が重水素である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_３～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＯＲ^７から選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロゲンである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＲ^７である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＣＨ_３である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が水素である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が重水素である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４がハロゲンである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がハロゲンである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、もしくは（ＩＩＩａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、－ＣＮ、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ’）：

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ’’）：

いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ^２）である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｈ）である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＺがＯである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２が水素である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｑが０である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが１である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロゲンである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＦ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が水素である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が重水素である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_３～Ｃ_６アルキルである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロゲンおよび－ＯＲ^７から選択される、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロゲンである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＲ^７である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＣＨ_３である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が重水素、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、もしくは（ＩＶａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ）：

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ’）：

いくつかの実施形態では、式（Ｖａ’’）：

いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ^２）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｒ^２）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＣ（Ｈ）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ＺがＯである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＺがＣＨ_２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２が水素である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｑが０である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが１である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｑが２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がハロゲンである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＦ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が水素である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が重水素である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がＣ_３～Ｃ_６アルキルである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、および－ＯＲ^７から選択される、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がハロゲンである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＲ^７である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が－ＯＣＨ_３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が水素である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３が重水素である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^４がハロゲンである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが１または２であり、各Ｒ^４がハロゲンである、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが３である、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

本明細書に記載のいくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３修飾薬：

；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。

特定の実施形態では、前述の方法のうちの１つまたはそれ以上によって利用される開示されている化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物のような、属の、亜属の、または本明細書に記載の特定の化合物のうちの１種である。

化合物の調製
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第９，５９８，４０９号に開示の手順に従って作製され、または市販の化学物質から、および／または化学文献に記載の化合物から出発する既知の有機合成技術によって作製される。市販の化学物質は、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＦｌｕｋａを含む）、ＡｐｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓＬｔｄ．（ＭｉｌｔｏｎＰａｒｋ，ＵＫ）、ＡｒｋＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、ＡｖｏｃａｄｏＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨＩｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、ＣｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅＩｎｃ．（ＷｅｓｔＣｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣｒｅｓｃｅｎｔＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、ＦｉｓｏｎｓＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＣｏｓｔａＭｅｓａ，ＣＡ）、ＫｅｙＯｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、ＰａｒｉｓｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、ＲｉｅｄｅｌｄｅＨａｅｎＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（ＭｏｕｎｔＰｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、ＳｕｎｄｉａＭｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から得られる。

本明細書に記載の化合物の調製において有用な、反応物の合成に詳しい好適な参照書籍および専門書、または調製を説明している論文への提供参照物としては、例えば「ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「ＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８３年；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．ＭｅｎｌｏＰａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２年；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２年が挙げられる。本明細書に記載の化合物の調製において有用な、反応物の合成に詳しいさらなる好適な参照書籍および専門書、または調製を説明している論文への提供参照物としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄＰｅｎｚｌｉｎＧ．「ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，ＳｔａｒｔｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓ」、第２版改訂版および拡大版（１９９４年）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡｎＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＴｅｘｔ」（１９９６年）ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ：０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２年）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編集者）「ＭｏｄｅｒｎＣａｒｂｏｎｙｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ１９９２ＧｕｉｄｅｔｏｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ」（１９９２年）ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００年）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「ＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；「ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ：ＳｔａｒｔｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓａｎｄＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：ＡｎＵｌｌｍａｎｎ’ｓＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ、８巻；「ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２～２０００頁）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５５巻以上；および「ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐｓ」ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、７３巻が挙げられる。

特定および類似の反応物はまた、ほとんどの公共図書館および大学図書館で、ならびにオンラインデータベース（さらなる詳細のためには、ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．で接触することができる）を介して入手可能な、アメリカ化学会のＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＳｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学物質のインデックスを介して確定される。既知ではあるがカタログでは市販されていない化学物質は、注文型の化学合成会社によって場合により調製され、ここで、標準的な化学物質供給会社の多く（例えば上に列挙したもの）は、注文型の合成サービスを提供している。本明細書に記載の化合物の薬学的な塩の調製および選択のための参照物は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。

本明細書に開示の化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたはそれ以上の二重結合を有する。本明細書において提供される化合物には、全てのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびに対応するこれらの混合物が挙げられる。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の中の全ての可能な互変異性体を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置において存在する。本明細書に記載の化合物は、全てのジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態、ならびに対応するこれらの混合物を含む。本明細書で提供されている化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程から得られる鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物、組合せまたは相互変換体が、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて１組のジアステレオ異性体化合物を形成することと、ジアステレオマーを分離して光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体（例えば結晶質のジアステレオマー塩）が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的性質（例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など）を有し、これらの相違点であるという利点を取ることによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、可溶性の差に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体は、次いで、ラセミ化に帰結しないであろう任意の実践的手段によって、分解剤と共に、回収される。

標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示の方法は、こうした同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、こうした同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。そのため、いくつかの実施形態では、本明細書で開示の化合物は、１個またはそれ以上の原子が、通常自然界において見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がないのであれば、本明細書中に引用されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込まれる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素が挙げられ、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌである。本明細書に記載の化合物、ならびに前述した同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物またはそれらの誘導体が、本発明の範囲内にある。例えばそれらの中に^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものである特定の同位体標識化合物が、薬物および／または基剤組織の分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃ同位元素が、それらが調製および検出性に容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈのような重同位元素での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビトロ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の好適な方法によって調製される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団部分もしくは蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用が挙げられるがこれらに限定されない他の手段によって標識される。

薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、こうした薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、こうした薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有し、したがって無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のうちの多くの任意のものと反応して薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎｓｉｔｕで、またはその遊離形態にある精製化合物を好適な酸または塩基と別々に反応させることと、そのようにして形成された塩を単離することとによって、調製される。

プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、特定の作用剤についての体内分布または薬物動態を変更するために、活性な形態にインビボで転換される作用剤として製剤化される。例えば、カルボン酸基は、メチル基またはエチル基でエステル化されてエステルを生成することができる。エステルが対象に投与されたとき、エステルは、酵素的にまたは非酵素的に、還元的にもしくは酸化的にまたは加水分解的に開裂されて、アニオン性基をあらわにする。アニオン性基は、開裂されて中間作用剤をあらわにして続いて分解して活性剤をもたらす部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）でエステル化されうる。プロドラッグ部分は、エステラーゼによって、または他の機序によってインビボでカルボン酸へと代謝されうる。或いは、他の官能基がプロドラッグ形態へと修飾されうる。例としては、アミン基が、インビボで開裂されうるカルバメートまたはアミドへと転換されうる。

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、こうした溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は、こうした溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法をさらに提供する。

溶媒和物は、化学量論の量または非化学量論の量のいずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒での結晶化の方法の間に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、または溶媒がアルコールあるときにアルコレートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法の間、便利に調製されるまたは形成される。例を介してのみ、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールが挙げられるがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化によって便利に調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒化形態または溶媒化形態で存在する。一般に、本明細書に提供されている化合物および方法の目的では、溶媒化形態は非溶媒化形態と等価であるとみなされる。

医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版．ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５年））に記載の、選ばれた投与経路および標準的な薬学的実践に基づいて選択される、薬学的に好適なまたは許容される担体（本明細書では、薬学的に好適な（もしくは許容される）賦形剤、生理的に好適な（もしくは許容される）賦形剤、または生理的に好適な（もしくは許容される）担体とも称される）と組み合わされる。

したがって、本明細書で提供されるのは、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と一緒に、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。担体（または賦形剤）は、該担体が該組成物の他の成分と適合性があって該組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合に許容されるまたは好適である。

一実施形態は、薬学的に許容される担体、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態は、薬学的に許容される担体、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩から本質的になる医薬組成物を提供する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それが約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の、例えば合成方法の工程のうちの１つまたはそれ以上において作成される汚染中間体または副生成物のような他の有機小分子を含有することにおいて、実質上、純粋である。

これらの製剤には、経口投与、局所投与、バッカル投与、非経口投与（例えば皮下、筋肉内、真皮内もしくは静脈内）またはエアロゾル投与にとって好適なものが挙げられる。

例示的な医薬組成物は、例えば、外用投与、腸内投与または非経口投与に好適な有機または無機の担体または賦形剤との混合物中に、有効成分として、開示されている化合物のうちの１種またはそれ以上を含む、固体、半固体または液体形態にある医薬製剤の形態で使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルション、サスペンション、および使用に好適な他の任意の形態のための、通常の、非毒性の、薬学的に許容される担体と化合される。目的の活性化合物は、疾患のプロセスまたは症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で、医薬組成物中に含まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物は、皮膚の疾患、障害または症状を治療するまたは予防するための局所投与に好適な生物学的に適応性のある形態において、対象に投与される。「局所投与に好適な生物学的に適応性のある形態」によって、そこで任意の毒性作用よりも阻害剤の治療効果が超えるような、投与されることになる式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物の形態が意味される。本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物の投与は、単独で、または薬学的に許容される担体との組合せで治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物を含む任意の薬理的形態にあることができる。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、または（Ｖａ’’）の化合物の局所投与は、エアロゾル、半固体の医薬組成物、粉末または溶液の形態で提示されうる、用語「半固体の医薬組成物」によって、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への適用に好適な実質的に類似の稠度の他の医薬組成物が意味される。半固体の組成物の例は、ＬｅａａｎｄＦｅｂｉｇｅｒ（１９７０）により刊行されたＴｈｅＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，ＬｉｅｂｅｒｍａｎａｎｄＫａｎｉｇの第１７章において、かつＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙにより刊行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版（１９７５）において付与されている。

真皮または皮膚のパッチは、本明細書に記載の治療または医薬組成物の経皮送達の別の方法である。パッチは、化合物の吸収性を向上させるためにＤＭＳＯ等の吸収促進剤を付与することができる。パッチは、皮膚への薬剤送達の速度を制御するものを含むことができる。パッチは、それぞれ、リザーバ系または一体化系を含む多様な投薬系を付与することができる。リザーバの設計は、例えば４つの層：皮膚と直接接触する接着層、薬剤分子の拡散を制御する制御膜、薬剤分子のリザーバ、および耐水性バッキングを有することができる。そのような設計は、特定の時間の期間にわたり、均一量の薬剤を送達し、送達の速度は、異なるタイプの皮膚の飽和限界未満でなければならない。一体化の設計は、例えば、典型的には、３つの層のみ：接着層、化合物を含有するポリマーマトリックス、および耐水性バッキングを有する。この設計は、飽和量の薬剤を皮膚にもたらす。それによって、送達は、皮膚によって制御される。薬剤量がパッチ中で飽和レベルを下回るまで減少するにつれて、送達速度は下がる。

一実施形態では、局所用組成物は、例えば、例えば標準の軟膏ＤＡＢ８（５０％のＰＥＧ３００、５０％のＰＥＧ１５００）のような、担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する軟膏として；または場合により、添加されたリポソームを有する、油中水または水中油をベースとするエマルション、特にマイクロエマルションとして、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドをベースとするヒドロゲルの形態をとってもよい。好適な浸透促進剤（共留剤）には、スルホキシド誘導体、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）およびトランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリン；ならびにピロリドン、例えば２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生分解性Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドンおよびそれらの脂肪酸エステル；尿素誘導体、例えばドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、および１，３－ジフェニル尿素；テルペン、例えばＤ－リモネン、メントン、α－テルピネオール、カルボール、リモネンオキシドまたは１，８－シネオールが挙げられる。

軟膏、ペースト、クリームおよびジェルはまた、賦形剤、例えばデンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸およびタルク、またはこれらの混合物を含むことができる。粉末およびスプレーはまた、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物も含有することができる。ナノ結晶抗菌剤金属の溶液が、エアロゾル医薬品を作製するのに通常使用される既知の手段のうちの任意のものによって、エアロゾルまたはスプレーへと転換されうる。一般に、そのような方法は、通常不活性担体ガスでの、加圧、または溶液の容器を加圧するための手段の提供、および加圧されたガスを小さいオリフィスを通すことを含む。スプレーは、付加的に、通例の噴霧材、例えばクロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有することができる。

錠剤のような固体組成物の調製についてのいくつかの実施形態では、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および水のような他の医薬希釈剤のような従来の錠剤化成分と混合されて、開示の化合物、または非毒性の薬学的に許容されるその塩の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であると言及するとき、それは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルのような等しく有効な単位剤形へと直ちに細分化されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されていることを意味する。

経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖剤、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／または（１）フィラーもしくは増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、硅化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、（３）保水剤、例えばグリセリン、（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延化剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物、および（１０）着色剤、のうちの任意のもの、のような１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の事例では、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟らかく詰めたまたは硬く詰めたゼラチンカプセル中のフィラーとして利用される。

いくつかの実施形態では、錠剤は、場合により１種またはそれ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形によって作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた対象の組成物の混合物を成形することによって作製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに糖剤、カプセル、丸剤および顆粒のような他の固体剤形は、刻み目を入れるか、または腸コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製される。

吸入および送気用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機の溶媒中またはこれらの混合物中の溶液およびサスペンション、ならびに粉末が挙げられる。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、サスペンション、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。対象の組成物に加えて、いくつかの実施形態では、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および懸濁剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトテラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含有する。

いくつかの実施形態では、サスペンションは、対象の組成物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有する。

いくつかの実施形態では、粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、ならびにこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有する。いくつかの実施形態では、スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボン、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素などの通例の噴霧剤を含有する。

本明細書で開示の組成物および化合物は、別法では、エアロゾルによって投与される。これは、水性エアロゾル、リポソーム製剤、または該化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態では、非水性（例えばフロオロカーボン噴射剤）サスペンションが使用される。いくつかの実施形態では、超音波ネブライザが使用され、その理由は、それらが、対象の組成物中に含有されている化合物の分解をもたらす剪断への作用物質の曝露を最小限にするためである。通常、水性エアロゾルは、対象の組成物の水性溶液またはサスペンションを、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に調合することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象の組成物の要件に伴って多様であるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般に、等張性溶液から調製される。

非経口投与に好適な医薬組成物は、対象の組成物を、使用直前に無菌の注射用溶液または分散液へと再溶解される１種またはそれ以上の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性溶液、分散液、サスペンションまたはエマルション、または無菌の粉末と組み合わせて含み、これらは、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、意図されたレシピエントの血液または懸濁剤または増粘剤で製剤を等張性にする溶質を含有する。

医薬組成物中に利用される好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびこれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルおよびシクロデキシトリンのような注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の事例では、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。

本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の症状、すなわち疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢および他の要因によって異なる。

医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適当な方法で投与される。適当な用量ならびに投与の好適な期間および頻度は、患者の症状、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の具体的な形態、ならびに投与方法などの要因によって決定されることになる。一般に、適当な用量および治療レジメンは、治療的および／または予防的利益（例えば、臨床転帰の改善、例えばより頻度の高い完全なもしくは部分的な緩和、またはより長い無疾患期間および／もしくは全生存期間、または徴候の重症度の低減）をもたらすのに十分な量において、組成物を提供する。最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は、患者の、体質量、体重または血液量に依存する。

経口投与は、典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上で、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。

方法
疼痛
Ｐ２Ｘ３は、侵害受容の、小径の感覚神経（すなわち、疼痛または傷害により刺激される神経）において選択的に発現され、これは、疼痛感受性における役割と整合する。また、Ｐ２Ｘ３受容体を遮断することは、慢性炎症性および神経障害性疼痛の動物モデルにおいて鎮痛性であることが報告されている。Ｊａｒｖｉｓ，ら、ＰＮＡＳ、９９巻、１７１７９～１７１８４（２００２年）。したがって、Ｐ２Ｘ３レベルまたは活性を低下させるための方法が、疼痛に苦しんでいる対象において疼痛感覚を調節するために有用であるはずであると考えられる。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、疼痛は、炎症性および疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。

尿路障害
Ｐ２Ｘ３は、報告によると、膀胱体積反射（ｕｒｉｎａｒｙｂｌａｄｄｅｒｖｏｌｕｍｅｒｅｆｌｅｘ）を制御する求心路に関与する。したがって、Ｐ２Ｘ３を阻害することは、尿貯蔵の障害を治療するためのおよび例えば、過活動膀胱を無効にするための治療可能性を有しうる。Ｃｏｃｋａｙｎｅ，ら、Ｎａｔｕｒｅ、４０７巻、１０１１～１０１５頁（２０００年）。最近の研究から得られた結果では、Ｐ２Ｘ２／３は、膀胱感覚神経において（Ｐ２Ｘ３と比較して）優勢に発現され、膀胱の充満の検知および侵害受容覚においてある役割を果たす可能性があるということがやはり示唆される。Ｚｈｏｎｇ，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１２０巻、６６７～６７５頁（２００３年）。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において尿路障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、尿路障害は、神経因性過活動膀胱、非神経因性過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、および良性前立腺肥大症を含む。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において制御されない尿失禁を減少させるまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、制御されない尿失禁は、切迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、機能性尿失禁、神経因性尿失禁、前立腺摘除後尿失禁、尿意切迫、夜間多尿、および遺尿症と関連する。

咳嗽
刺激誘発咳嗽（ｓｔｉｍｕｌｉｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｃｏｕｇｈ）の大多数は、上気道（例えば、悪臭／喫煙、冷気、後鼻漏、胃食道逆流の誤嚥、発話）に影響されている。さらに、咳嗽受容体の集中が最大であるのは、喉頭、気管分岐部および中型から大型サイズの気管支の二分枝中である。これらの観察には、上気道は、咳嗽において大きな役割を果たすことが示される。したがって、上気道が、主としてＰ２Ｘ３チャネルを発現する頸静脈Ｃ－線維により神経支配されると仮定すると、Ｐ２Ｘ３ホモ三量体受容体が、咳反射感受性の増加の原因であるということが示唆される。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において咳嗽を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、咳嗽は、急性咳嗽または慢性咳嗽である。いくつかの実施形態では、咳嗽は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、結核、気管支炎、気管支拡張症、化膿性肺疾患、呼吸器系悪性腫瘍、アレルギー、嚢胞性線維症、肺線維症、気道炎症、肺気腫、肺炎、肺癌、肺腫瘍、咽喉痛、感冒、インフルエンザ、気道感染症、気管支収縮、サルコイドーシス、上気道のウイルスもしくは細菌感染症、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤療法、喫煙者の咳、慢性乾性咳嗽、腫瘍性咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、および刺激物質、喫煙、スモッグ、粉塵、または大気汚染の吸入から選択される疾患、障害、または状態と関連する。

そう痒
起痒性刺激は、機械的、熱的および化学的手段により誘導することができ、これは、皮膚を神経支配する求心性神経細胞により感知され、処理および反射開始のための視床に伝わる。刺激および求心性伝達は、広範囲の求心性神経細胞（掻痒受容神経細胞（ｐｒｕｒｉｃｅｐｔｉｖｅｎｅｕｒｏｎ））によって作用し、これは、分子表現型において、皮膚における疼痛－感知神経細胞と部分的にオーバーラップする母集団である。掻痒受容神経細胞は、広範囲の刺激に応答することができるが、病理学的痒みは、皮膚において神経細胞末端で作用する、内在性化学薬品（例えば、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ガストリン－放出ペプチド、インターロイキン、神経成長因子）により、主として誘発される。これらの起痒性作用因子は、過剰な炎症による障害（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、全身性疾患（例えば、慢性肝および腎疾患）神経障害性障害（例えば、帯状疱疹後の痒み）、または心因性の状態（例えば、強迫性障害、物質乱用）という状況下で放出される（Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１３年、１６２５～１６３４頁）。

掻痒受容の求心性神経細胞は、皮膚組織を神経支配するおよび脊髄によりシナプスを形成する脊髄後根神経節のｃ－またはａδ－線維を特徴とする。皮膚中のＣ－およびａδ－線維末端は、起痒性化学薬品に応答して受容体を発現して、ＣＮＳに伝達する活動電位を開始する。これらの神経はまた、起痒性刺激による励起に対する神経細胞感受性を調節するＰ２Ｘ３カチオンチャネルを発現する。とりわけ、Ｐ２Ｘ３チャネルは、皮膚を神経支配する主な掻痒受容神経細胞表現型である、ＭｇｐｒＡ３＋神経細胞の細胞膜上で共発現され、これらの神経細胞の数は、慢性的な痒みのマウスモデルにおいて増加する（Ｈａｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１３年、１７４～１８２頁；Ｚｈａｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、４７６９～４７８０）。

Ｐ２Ｘ３チャネルは、ＡＴＰ、神経伝達物質および炎症誘発性特性を有する細胞外メッセンジャーの限局的放出によって活性化される神経細胞興奮性調整物質である。ＡＴＰは、多数の病理的症状における神経および非神経細胞型によって過剰に放出される重要な化学伝達物質として良く確立されている（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１７、６６１；Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１７、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｃｐ．２０１７．０７．０１６）。したがって、ＡＴＰの放出の増加は、求心性掻痒受容神経細胞の興奮性亢進および皮膚中に病理学的に放出される任意の起痒性作用因子への感受性の高まりへと至らせうる。総じて、病理学的ＡＴＰ放出を介して働くＰ２Ｘ３チャネルは、痒み感覚に対する求心性神経細胞の感受性を修正するための潜在的に適切な標的でありうる。それらを阻止することによって、痒み受容体で作用する病理学的刺激と無関係の広範な機構を有する様々な疾患における痒みに対する末梢の過感受性を弱めるアプローチを付与しうる。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物においてそう痒を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、そう痒は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、または妊娠に関連した皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥皮膚炎、貨幣状湿疹および異汗性湿疹、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形日光疹乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、およびじんま疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ症、刺虫症、ならびに毛包炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、疱疹状皮膚炎（ジューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝性皮膚症、ダリエー病、およびヘイリー・ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、妊娠の多形皮疹（ＰＥＰ）、妊娠のアトピー性皮疹、妊娠性類天疱瘡、新生物、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される妊娠に関連した皮膚疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、結節性痒疹と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、腎疾患または腎疾患を治療するための治療的処置と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、慢性腎疾患と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、腎疾患を治療するための治療的処置と関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、そう痒は、医学的処置または治療と関連する。いくつかの実施形態では、そう痒は、オピオイド、抗マラリア薬、抗癌療法、および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬物による内科的治療と関連する。

子宮内膜症
子宮内膜症に伴う疼痛は、子宮腔の外で、神経線維で埋め込まれている機能性子宮内膜症病巣に起因する。求心性感覚繊維と炎症誘発性メディエータとが、子宮内膜症に伴う疼痛に相互関連する。詳細には、子宮内膜症を有する女性は、腹腔液および子宮内膜症病巣中に、高レベルの炎症誘発性サイトカイン、例えば高レベルのインターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－６、プロスタグラジン（ＰＧ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αおよび神経増殖因子（ＮＧＦ）を有する。子宮内膜症腹腔炎症微小環境中の炎症メディエータは、子宮内膜症病巣内で神経支配されている感覚神経線維（Ｃ－またはＡδ－線維を含む）を刺激することによって、求心性神経細胞における非侵害性受容体を活性化させ、感覚神経の感作をもたらし、最終的に疼痛シグナルカスケードをトリガーする。いくつかの事例では、抗炎症剤が鎮痛をもたらす。しかしながら、これらの作用剤は、疼痛症状の軽減が最小であることが多く、再発生および重大な副作用が起こりうる（Ｄｉｎｇら、ＰｌｏＳｏｎｅ、２０１７、１２（９）、１～１７頁、Ｙｕａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．、２０１７、８１７１～８１８３頁）。

子宮腔の外で子宮内膜症病巣中に見出される求心性神経細胞は、後根神経節のＣ－またはＡδ－繊維からなり、脊髄とシナプスを形成する。Ｃ－およびＡδ－繊維末端は、炎症誘発性メディエータに応答する受容体を発現して、ＣＮＳに伝えられる活動電位を開始する。これらの神経によって発現されるこのシグナル伝達経路の重要なトランスデューサは、Ｐ２Ｘ３カチオンチャネルである。とりわけ、Ｐ２Ｘ３チャネルは、侵害性刺激の重要な疼痛トランスデューサである、小径および中径の感覚神経の細胞膜上で共発現される。加えて、子宮内膜症の子宮内膜および子宮内膜症病巣中でのＰ２Ｘ３発現度は、通常の子宮内膜組織よりも著しく高く、両方とも子宮内膜症に伴う疼痛に肯定的に関連している（Ｈａｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１３、１７４～１８２頁、Ｖｉｌｏｔｔｉら、ＰｌｏＳｏｎｅ、２０１３、８（１１）：ｅ８１１３８、Ｄｉｎｇら、ＰｌｏＳｏｎｅ、２０１７、１２（９）、１～１７頁）。

病態生理学的条件下で、炎症メディエータにより修飾されたＡＴＰの放出の増加は、Ｐ２Ｘ３の活性化へと導いて腔の外の子宮内膜中に位置している求心性神経細胞の興奮性亢進、および子宮内膜症に伴う疼痛への感受性の高まりへと至らせうる。総じて、病理的ＡＴＰ放出を介して働くＰ２Ｘ３チャネルは、子宮内膜症に伴う疼痛と組み合わされる求心性神経細胞の感知へと修正するための潜在的に適切な標的でありうる。それらを阻止することは、子宮内膜症および子宮内膜症様症状から生じた疼痛を緩和するアプローチを付与する（Ｙｕａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．、２０１７、８１７１～８１８３頁）。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、および子宮内膜症に伴う症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、子宮内膜症を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、子宮内膜症に伴う疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症に伴う症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。いくつかの実施形態では、子宮内膜症に伴う症状は、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、および排便障害から選択される。

組合せ医薬
本明細書でまた熟慮されるのは、組合せ療法、例えば、開示されている化合物と、付加的な活性剤とを、これらの治療剤の共作用から有益性のある効果をもたらすことが企図された特定の治療レジメンの部分として共投与することである。組合せの有益性のある効果には、治療剤の組合せからもたらされる薬物動態的または薬力学的な共作用が挙げられるがこれらに限定されない。組合せにおけるこれらの治療剤の投与は、典型的には、規定された時間の期間にわたって実施される（通常は、選択される組合せに応じて、数週間、数か月または数年）。組合せ療法は、連続した方法における多数の治療剤の投与、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、および実質的に同時の方法におけるこれらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも２種の投与を包含することが企図される。

実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤の固定した比を有する、または治療剤のそれぞれについて、多数の、単一の製剤（例えば、カプセル）にある、単一の製剤または組成物（例えば、錠剤またはカプセル）を対象に投与することによって実現される。各治療剤の、続けての、または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収が挙げられるがこれらに限定されない任意の適当な経路によって果たされる。治療剤は、同一の経路により、または異なる経路により、投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤は静脈内注射によって投与され、一方、組合せの他の治療剤は経口投与される。或いは、例えば、全ての治療剤は経口投与され、または全ての治療剤は静脈内注射によって投与される。

いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物においてＰ２Ｘ３活性と関連する障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において尿路障害を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において制御されない尿失禁を治療する、減少させるまたは予防する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において咳嗽を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物においてそう痒を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、および子宮内膜症に伴う症状を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ’’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩａ’’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶａ’）、（ＩＶａ’’）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ’）、もしくは（Ｖａ’’）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、方法である。

いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、ＮＫ－１拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント、アプレピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２、およびＴＡ－５５３８からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、１種またはそれ以上の追加の医薬用薬剤は、ホルモン避妊薬、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＴＧＥＳ）阻害薬、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害薬、プロスタノイドＥＰ４受容体拮抗薬、アルド－ケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）阻害薬およびプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）拮抗薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、ホルモン避妊薬である。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、非ステロイド抵抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＴＧＥＳ）阻害薬である。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害薬である。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、プロスタノイドＥＰ４受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、アルド－ケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）阻害薬である。いくつかの実施形態では、追加の医薬用薬剤は、プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）拮抗薬である。

組合せ療法はまた、上に記載した治療剤の、他の生物学的に活性な成分および非薬剤療法とのさらなる組合せにおける投与も包含する。組合せ療法が非薬剤治療をさらに含むところでは、非薬剤治療は、治療剤と非薬剤治療との組合せの共作用からの有益性のある効果が達成される限り、任意の好適な時間において行われる。例えば、適当な事例では、非薬剤治療が、おそらくは数日または数週間でさえ、治療剤の投与から一時的に外されるときであっても、有益性のある効果は依然として達成される。

組合せの成分は、同時にまたは続けて患者に投与される。成分が、同一の薬学的に許容される担体中に存在し、したがって同時に投与されることが、評価されることになる。代替的に、有効成分は、従来の経口剤形のように、同時にまたは続けてのいずれかで投与される別々の医薬担体中に存在する。

これらの実施例は、例示目的のみで提供され、本明細書において提供される「特許請求の範囲」の範囲を限定するものではない。

略語のリスト
上で用いたように、かつ本発明の記載にわたり、以下の略語は、別段の指定がない限り、以下の意味を有すると理解されることになる：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮアセトニトリル
Ｂｎベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃｔ－ブチルカルバメート
ＣＤＩ１，１’－カルボニルジイミダゾール
Ｃｙシクロヘキシル
ＤＣＥジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＡＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ当量
Ｅｔエチル
ＥｔＯＨエタノール
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＡＴＵ１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅメチル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＳ質量分析
ＮＭＭＮ－メチルモルホリン
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＰＭＢパラ－メトキシベンジル
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

１．化学的合成
別段の記述がない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から受け取ったままで使用した。無水溶媒およびオーブン乾燥ガラス器具を、水分および／または酸素に感受性のある合成変換のために使用した。収率は最適化させなかった。反応時間は近似であり、最適化させなかった。カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、別段の記述がない限り、シリカゲル上で実施した。スペクトルはｐｐｍ（δ）において付与し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツにおいて報告している。プロトンスペクトルのために、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ１）の合成

工程１：Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン（９８９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、メチル３，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾエート（９３７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－アミノピリジン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液へ、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（２４２ｍｇ、６６９μｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（６６ｍｇ、６６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、濃縮して、化合物１（２００ｍｇ、９％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 506.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).

工程２：化合物１（３２０ｍｇ、６３３μｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中溶液を、２０℃にて０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物２（３００ｍｇ）を黄色の油として得、さらなる精製なしで、次の工程において使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物２（３００ｍｇ、６７９μｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液へ、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍｍｏｌ、２８５μＬ）およびメチルクロロホルメート（２．０ｍｍｏｌ、１６０μＬ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃にて０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（１４０ｍｇ、４４％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 464.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H).

工程４：化合物３（１４０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液へ、Ｈ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、６００μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃にて０．５時間撹拌した。混合物を、１Ｍの水性ＨＣｌを添加してｐＨ＝２～３に調整し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、水性層をＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ＝３／１（２×２．０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、化合物４（１３０ｍｇ、９６％）を得た。生成物を、さらなる精製なしで、次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物４（１３０ｍｇ、２８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液へ、ＥＤＣＩ（１６６ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１７ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４ｍｍｏｌ、３００μＬ）を添加した。混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄物をＤＣＭ（２×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物含有画分をプールし凍結乾燥して、化合物Ａ１（３８ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 463.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.39 - 8.26 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.36 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２）の合成

化合物Ａ２を、４－クロロ－２－アミノピリジンから出発して、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 479.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ３）の合成

化合物Ａ３を、４－メトキシ－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 475.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.23 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (d, J =2.4Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.35(m, 1H), 3.02 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.99 - 2.88(m, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４）の合成

化合物Ａ４を、４－ジフルオロメチル－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 495.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.45 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.56 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.37(m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 5H), 2.95- 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ５）の合成

化合物Ａ５を、４－トリフルオロメチル－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 513.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.03 - 7.01 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 5H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65- 2.60 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－メチル－２－（２，３，６－トリフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６）の合成

工程１：２，３，５－トリフルオロブロモベンゼン（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液へ、２ＭのＬＤＡ（１３．０ｍＬ）を、Ｎ_２下、－７８℃にて滴下添加した。混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２６．１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、上記の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を－７８℃にて１５分間撹拌し、次いで、２０℃に加温させ、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３，５－トリフルオロ－４－ホルミル－ブロモベンゼン（４．５０ｇ、７９％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 10.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 2.3, 4.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

工程２：Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン（２．０５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、２，３，５－トリフルオロ－４－ホルミル－ブロモベンゼン（２．３２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－アミノピリジン（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１に記載の通り反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５）（４４０ｍｇ、８％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 542.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 2.5, 5.4 Hz, 1H), 6.69 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.71 (m, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.83 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 10.7, 13.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－（４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５）（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中溶液へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２３ｍｇ、０．０４ｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６１ｍｍｏｌ、８５μＬ）を添加した。次いで、混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（７－メチル－２－（２，３，６－トリフルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（６）（８０ｍｇ、６６％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 520.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.19 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 2.1, 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 - 6.64 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.66 (m, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 10.8, 13.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

工程４～７：化合物Ａ６を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（７－メチル－２－（２，３，６－トリフルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（６）から出発して、実施例１、工程２～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 477.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 2.1, 5.6, 9.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 2H), 4.03 - 3.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (br dd, J = 3.7, 6.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 11.0, 12.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（２－メチル－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ７）の合成

工程１：４－ホルミル－３－メチル－安息香酸（９００ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液へ、ＳＯＣｌ_２（０．８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。混合物を３０℃にて１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－ホルミル－３－メチルベンゾエート（５１０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 10.35 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).

工程２～６：化合物Ａ７を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル４－ホルミル－３－メチルベンゾエートおよび４－クロロ－２－アミノピリジンから出発して、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 457.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.20 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 7.3 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.70 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (br d, J = 3.5Hz, 1H), 3.36 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.52 (br t, J = 11.6 Hz,1H), 2.29 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－クロロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ８）の合成

化合物Ａ８を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル４－ホルミル－３－クロロベンゾエートおよび４－メチル－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 457.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.12 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 3.96 - 3.70 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (br dd, J = 2.1, 5.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (br t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－クロロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ９）の合成

化合物Ａ９を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル４－ホルミル－３－クロロベンゾエートおよび４－クロロ－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 477.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.24 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 6.39 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.00 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ１０）の合成

工程１：３－フルオロ－４－ホルミル安息香酸（４００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（３２１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４８２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液へ、ＴＥＡ（１１．９ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、５．０ｅｑ）およびＥＤＣＩ（６８４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃に加温し、２０℃にて１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－フルオロ－４－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 10.24 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H).

工程２～４：化合物Ａ１０を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、３－フルオロ－４－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミドおよび４－メチル－２－アミノピリジンから出発して、実施例１、工程１～３に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 441.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.26 (s, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 4.01 - 3.76 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ１１）の合成

化合物Ａ１１を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル４－ホルミル－３－フルオロベンゾエートおよび４－クロロ－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 461.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 5H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.67 (s, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（５－フルオロ－２－メチル－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ１２）の合成

化合物Ａ１２を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル２－フルオロ－４－ホルミル－５－メチルベンゾエートおよび４－メチル－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 454.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.07 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (br t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 3H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.51 (dd, J = 10.6, 13.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（５－フルオロ－２－メチル－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ１３）の合成

化合物Ａ１３を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル２－フルオロ－４－ホルミル－５－メチルベンゾエートおよび４－クロロ－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.18 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.1, 7.3 Hz, 1H), 6.78 (br dd, J = 4.5, 12.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (br t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).

メチル２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（Ａ１４）の合成

工程１：（１，４－オキサゼパン－２－イル）メタノール（４．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（７．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液へ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中ＮａＨＣＯ_３（６．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃にて１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、濃縮して、化合物１７（５ｇ、９０％）を得た。LCMS (ESI, m/z):132.3 [M-100]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 4.69 - 4.66 (m, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.35 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

工程２：化合物１７（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）中溶液へ、２－ヨードキシ安息香酸（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、生成物の化合物１８（１．４ｇ、９４％）を無色の油として得、これを、さらなる精製なしで、次の工程において使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 9.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

工程３：化合物１８（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液へ、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃にて１０分間撹拌し、次いで、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１．２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を、Ｈ_２Ｏで、固体が溶解するまで希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１９（５００ｍｇ、３６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 4.40 - 4.39 (m, 1H), 4.14 - 3.77 (m, 3H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.33 - 3.03 (m, 2H), 2.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

工程４～８：化合物Ａ１４を、Ｎ－Ｂｏｃ－２－エチニル－１，４－オキサゼパン（１４）、メチル３，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾエートおよび４－メチルピリジン－２－アミンから出発して、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 473.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 5H), 3.35 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 3H).

工程９：化合物Ａ１４を、超臨界流体クロマトグラフィーによってＲ－異性体とＳ－異性体とへ解像した。ラセミのＡ１４（４０ｍｇ）を、ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）においてキラルＳＦＣによって分離し、超臨界ＣＯ_２中の３０％ＩＰＡ（０．１％の水性ＮＨ_３を含有）、流速：６０ｇ／分で溶出して、２つの鏡像異性体、Ａ１４（ピーク１）とＡ１４とを得た。サンプルを、ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）によって溶解し、凍結乾燥した（それぞれ１５ｍｇ）。個々のＡ１４鏡像異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。LCMS (SFC peak 1): M+H = 473.0.
LCMS (SFC peak 2): M+H = 473.2.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) (SFC peak 1): 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.23 - 6.98 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 3.97 - 3.57 (m, 7H), 3.34 - 3.14 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.42 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 2H).
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) (SFC peak 2): 8.29 - 8.17 (m, 1H), 7.69 - 7.30 (m, 4H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 3.97 - 3.53 (m, 7H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 6H), 2.42 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 2H).

メチル６－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（Ａ１６）の合成

４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．６ｇ、２３２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１６ｍｍｏｌ、５５ｍＬ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液へ、ＥＤＣＩ（５０．５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１６時間撹拌し、濃縮して、ＤＣＭを除去し、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（３９ｇ、６６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（３５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液へ、Ｎ_２下、０℃にて、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、５４ｍＬ）を滴下添加した。混合物を２５℃にて０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）中に注入し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶出物を濃縮して、１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（２８ｇ）を無色の油として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.22 - 7.08 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 3H).

１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（２８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中溶液へ、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（６３．２ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。混合物をブライン（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（３５ｇ、９４％）を無色の油として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.71 - 7.67 (m, 2H), 4.73 (d, J = 1.0 Hz, 2H).

２－ブロモ－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（２４ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－アミノピリジン（９．９ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液へ、Ｎａ_２ＣＯ_３（１６．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、２時間、１２０℃に加熱した。混合物を第２の反応バッチと合わせ、混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０ｇ）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 322.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).

２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８７ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）、ＤＰＰＦ（６．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中溶液へ、Ｎ_２下、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃にて６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで、残留物をＨ_２Ｏ（２．０Ｌ）で洗浄し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、ＥＡを除去し、次いで、沈殿した固体をろ過し、濃縮した。濃縮したろ液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を、沈殿した固体と合わせて、メチル３，５－ジフルオロ－４－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート（１５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

メチル３，５－ジフルオロ－４－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート（１４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）中撹拌懸濁液へ、Ｂｒ_２（６９．５ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を、０℃にて添加した。混合物を２０℃にて０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、メチル４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロベンゾエート（２５ｇ）を黄色の固体として得、これを、さらなる精製なしで、次の工程において直接使用した。LCMS (ESI, m/z): 383.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 3H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).

メチル４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロベンゾエート（１９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中溶液へ、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃にて０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、残留物を、水性ＨＣｌ（１Ｍ）によってｐＨ＝２に調整した。白色固体沈殿物をろ過して、４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ安息香酸（１４ｇ）を得た。LCMS (ESI, m/z): 369.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 14.55 - 12.79 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).

４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ安息香酸（１４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液へ、ＤＩＥＡ（１９０．７ｍｍｏｌ、３３．２ｍＬ）およびＨＡＴＵ（４３．５ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩酸メチルアミン（７．７ｇ、１１４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１Ｌ）に添加し、固体沈殿物をろ過した。固体を、ＥＡ（３０ｍＬ）で、２５℃にて１０分間すりつぶし、ろ過した。ろ過ケークを濃縮して、４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１０ｇ、６９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H).

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１．３０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１３ｍＬ）中混合物へ、ＯｓＯ_４［ｔ－ＢｕＯＨ中１１．９２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５ｗｔ％（０．２５ｇのＯｓＯ_４を９．７５ｇのｔ－ＢｕＯＨに溶解して調製した）］を添加した。混合物を２５℃にて０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＩＯ_４（３．９１ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出物を濃縮して、化合物２４（８３０ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６０．２［Ｍ－５６］^＋。

工程２：（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．３６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を装入したフラスコを、真空下で脱気し、次いで、Ｎ_２下、－４０℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加し、続いてＮ_２下でＫＨＭＤＳ（１Ｍ、７．７ｍＬ）を添加した。得られた黄色の懸濁液を－４０℃にて０．５時間撹拌した。次いで、化合物２４（８３０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。得られた褐色の懸濁液を、２５℃に加温するままにし、２５℃にて０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２５（１ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２．０［Ｍ－１００］^＋。

工程３：Ｐ（Ｃｙ）_３（０．２１ｍｍｏｌ、６７μＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、２５℃にて１０分間撹拌した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液、ＫＯＡｃ（１．０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および化合物２５（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。混合物を、Ｎ_２下、１２時間、８０℃に加熱した。次いで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２６（８２０ｍｇ、６１％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 284.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 5.48 - 5.25 (m, 1H), 4.64 - 4.32 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 24H).

工程４：４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、化合物２６（８０３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４３６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）中混合物へ、Ｎ_２下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２７（４５０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物２７（３４０ｍｇ、６６３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（６８０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（４１８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。溶出物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、化合物２８（２７０ｍｇ、７７％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 515.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.40 (br d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 3.77 - 3.46 (m, 5H), 3.42 - 3.15 (m, 3H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.99 - 2.70 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 1.44 (s, 5H), 1.32 (s, 5H).

工程６および７：化合物Ａ１６を、化合物２８から出発して、実施例１、工程２および３に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 473.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 8.70 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.36 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 6H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.80 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (br s, 1H).

工程８：化合物Ａ１６を、実施例１４、工程９に記載の通り、超臨界流体クロマトグラフィーによってＲ－異性体とＳ－異性体とに解像して、２つの鏡像異性体、Ａ１６（ピーク１）とＡ１６（ピーク２）とを得た。個々のＡ１６鏡像異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。LCMS (SFC peak 1): M+H = 473.2.
LCMS (SFC peak 2): M+H = 473.2.
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) (SFC peak 1): 8.69 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.87 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H)
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) (SFC peak 2): 8.70 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.37 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.87 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 6H), 3.37 (br s, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H).

メチル３－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）アゼパン－１－カルボキシレート（Ａ１７）の合成

工程１および２：化合物３０を、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）から、実施例１５、工程２に記載の手順を用いて、３３％収率において調製し、実施例１５、工程３に記載の手順を用いて、黄色の油として単離した化合物３１（４１０ｍｇ、４１％）へとさらに変形させた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物３１（４０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を、実施例１５、工程４に記載の手順を用いて、４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（３５０ｍｇ、９２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とカップリングさせて、化合物３２（３００ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物３２（２８０ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を、実施例１５、工程５に記載の手順を用いて還元して、化合物３３（２５０ｍｇ、８４％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 513.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 8.04 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (br d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.11 - 6.90 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 1.3, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 5H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.44 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.14 (m, 16H).

工程５および６：化合物Ａ１７を、化合物３３から、実施例１、工程２および３に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 471.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 8.69 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.33 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.86 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.32 (m, 5H), 1.11 - 0.89 (m, 3H).

工程７：化合物Ａ１７（１００ｍｇ）を、ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）においてキラルＳＦＣによってＲ－異性体とＳ－異性体とに解像し、実施例１４、工程９に記載の超臨界ＣＯ_２中４０％のＭｅＯＨ（０．１％の水性ＮＨ_３）で溶出して、２つの鏡像異性体、Ａ１７（ピーク１）（２８ｍｇ）と（Ｓ）－Ａ１７（ピーク２）（３９ｍｇ）とを得た。個々のＡ１７鏡像異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。LCMS (SFC peak 1): M+H = 471.2.
LCMS (SFC peak 2): M+H = 471.2.
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) (SFC peak 1): 8.69 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.30 (br s, 3H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.32 (m, 5H), 1.02 - 0.91 (m, 2H).
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) (SFC peak 2): 8.69 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.86 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.79 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.06 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.31 (m, 5H), 1.06 - 0.89 (m, 2H).

メチル４－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）アゼパン－１－カルボキシレート（Ａ１８）の合成

工程１～６：化合物Ａ１８を、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレートから、実施例１６、工程１～６に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 471.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.18 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.44 - 1.14 (m, 4H), 1.10 - 0.93 (m, 1H).

工程７：化合物Ａ１８（３５ｍｇ）を、ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧカラム（２５０×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）においてキラルＨＰＬＣによって分離し、ヘプタン中３０％のＥｔＯＨ（０．１％の水性ＮＨ_３）、流速：７０ｇ／分で溶出して、２つの鏡像異性体、Ａ１８（ピーク１）（１１ｍｇ）とＡ１８（ピーク２）（９ｍｇ）とを得た。個々のＡ１８鏡像異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。
LCMS (SFC peak 1): M+H = 471.2.
LCMS (SFC peak 2): M+H = 471.2.
¹H NMR (400MHz, MeOD) (SFC peak 1): 8.47 (dd, J = 3.7, 7.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.15 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.87 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 1H).
¹H NMR (400MHz, MeOD) (SFC peak 2): 8.53 (dd, J = 3.5, 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.91 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (ddd, J = 3.6, 6.7, 14.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－３－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（（Ｓ）－Ａ１９）の合成

工程１：撹拌棒を備えた８ｍＬバイアルへ、ＤＭＡ（０．７５ｍＬ）およびトルエン（０．７５ｍＬ）中の４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２－（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ_６）（２ｍｇ、１．３２μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２．ｄｔｂｂｐｙ（０．３ｍｇ、０．６６μｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（０．１３ｍｍｏｌ、４０μＬ）、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを、Ｎ_２下、封止し、撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプで（７ｃｍ離して）照射し、冷却ファンを用いて、反応温度を２５℃にて１６時間維持した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４０（１５ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。

工程２および３：化合物（Ｓ）－Ａ１９を、化合物４０から出発して、実施例１、工程２および３に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.11 - 6.84 (m, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 0.92 - 0.74 (m, 1H).

メチル（Ｒ）－３－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（（Ｒ）－Ａ１９）の合成

化合物（Ｒ）－Ａ１９を、４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、実施例１８、工程１～３に記載の方法によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.27 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 3H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42- 2.36 (m, 1H), 1.50 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 1H), 1.01 - 0.75 (m, 1H).

メチル４－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ２０）の合成

化合物Ａ２０を、Ｎ－Ｂｏｃ－４－エチニルピペリジン、メチル４－ホルミル－３，５－ジフルオロベンゾエートおよび４－メチル－２－アミノピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の方法によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 457.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 2H).

４－（３－（（４－アセトアミドシクロヘキシル）メチル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ２１）の合成

工程１および２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）シクロヘキシル）カルバメート（１．４ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（２．０ｇ）から、上に記載した実施例１５、工程２および３に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３８．１［Ｍ－１００］^＋。

工程３：４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）メチレン）シクロヘキシル）カルバメート（１．３３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７２７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中混合物へ、Ｎ_２下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０４ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４４（１ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物４５（４１０ｍｇ）を、実施例１５、工程５に記載の手順を用いて調製して、化合物４４（５００ｍｇ）を得た。LCMS (ESI, m/z): 513.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.88 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.58 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.96 - 0.80 (m, 4H).

工程５：化合物４６を、化合物４５（２４０ｍｇ）から、実施例１、工程２に記載の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物４６（１４０ｍｇ、３３９μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液へ、Ａｃ_２Ｏ（６８０μｍｏｌ、６４μＬ）を添加した。次いで、反応物を８０℃にて３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、第２の反応生成物と合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥して、化合物Ａ２１（１２０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程７：化合物Ａ２１（１００ｍｇ）を、ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、粒径５ミクロン）においてＳＦＣによって、ｃｉｓ－異性体とｔｒａｎｓ－異性体とに分離し、超臨界ＣＯ_２中、４０％のＩＰＡ（０．１％の水性ＮＨ_３）で、流速：７０ｇ／分で溶出して、ｃｉｓ－Ａ２１とｔｒａｎｓ－Ａ２１とを白色の固体（４．６ｍｇ、６１ｍｇ）として得た。
ｃｉｓ－Ａ２１
LCMS: 455.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, MeOD) 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (br s, 6H), 1.30 - 1.14 (m, 2H).
ｔｒａｎｓ－Ａ２１
LCMS: 455.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, MeOD) 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 3.44 (tt, J = 3.8, 11.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H).

４－（３－（（３－アセトアミドシクロヘキシル）メチル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（ｃｉｓ－Ａ２２）の合成

工程１：（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液へ、ＣＤＩ（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を、ＮａＢＨ_４（３７３ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液へ、０℃にて添加した。得られた反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｃｉｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（１．８０ｇ、９５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 4.42 (br s, 1H), 3.47 (br t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.60 (dtt, J = 3.1, 6.1, 12.0 Hz, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.00 (dq, J = 3.8, 12.4 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 1H).

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｃｉｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．３７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液へ、ＣＢｒ_４（１．７４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、０℃にて添加した。次いで、反応物を２０℃にて１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｃｉｓ）－３－（ブロモ－メチル）シクロヘキシル）カルバメート（８００ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 4.40 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.14 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 10H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.03 - 0.80 (m, 4H).

工程３：撹拌棒を備えた４０ｍＬバイアルへ、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の４－（３－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｃｉｓ）－３－（ブロモメチル）シクロヘキシル）カルバメート（６１５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１２ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２．ｄｔｂｂｐｙ（２ｍｇ、５．３μｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（１．０５ｍｍｏｌ、３２５μＬ）、ＬｉＯＨ（２５２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを封止し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを（７ｃｍ離して）照射し、冷却ファンを用いて反応温度を２５℃にて１４時間保持した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。プールした画分を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調整し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、化合物４７（５０ｍｇ）を得た。LCMS (ESI, m/z): 513.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 6.93 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (s, 10H).

工程４：化合物４８（３３ｍｇ、９７％）を、化合物４７（５０ｍｇ）から、実施例１、工程２に記載の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物４８（１８．０ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液へ、Ａｃ_２Ｏ（８７μｍｏｌ、８μＬ）を添加した。反応物を８０℃にて２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。化合物ｃｉｓ－Ａ２２（１９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物ｃｉｓ－Ａ２２（３５．０ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ方法とＳＦＣ方法とを組み合わせて分離して、２つの純粋なｃｉｓ－立体異性体、ｃｉｓ－Ａ２２（ピーク１）（７．９ｍｇ）とｃｉｓ－Ａ２２（ピーク２）（６．４ｍｇ）とを得た。個々のｃｉｓ－Ａ２２立体異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。
ピーク１
LCMS: 455.3 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (br d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 5.25 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (ttd, J = 4.1, 7.9, 11.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.49 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 0.89 (dq, J = 2.9, 12.2 Hz, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 2H).
ピーク２
LCMS: 455.1 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.85 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 5.24 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.49 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H).

４－（３－（（３－アセトアミドシクロヘキシル）メチル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（ｔｒａｎｓ－Ａ２２）の合成

Ａ２２の２つのｔｒａｎｓ－異性体を、ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸から出発して、Ａ２２のｃｉｓ－異性体について上に記載した通り調製した。化合物ｔｒａｎｓ－Ａ２２（３５．０ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ方法とＳＦＣ方法とを組み合わせて分離して、２つの純粋なｔｒａｎｓ－立体異性体、ｔｒａｎｓ－Ａ２２（ピーク１）（７．８ｍｇ）とｔｒａｎｓ－Ａ２２（ピーク２）（９．７ｍｇ）とを得た。個々のｔｒａｎｓ－Ａ２２立体異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。
ピーク１
LCMS: 455.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, MeOD) 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.60 - 1.28 (m, 7H), 1.07 - 0.93 (m, 1H).
ピーク２
LCMS: 455.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, MeOD) 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.56 - 1.28 (m, 7H), 1.08 - 0.93 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２３）の合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液へ、ＰＰｈ_３（１２．１ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ_４（１５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。次いで、反応物を２０℃にて１時間撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５．２０ｇ、８１％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 4.19 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (br dd, J = 1.8, 11.5 Hz, 1H), 3.83 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (br t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H).

工程２：４－ブロモ－２，６－ジフルオロアセトフェノン（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液へ、ｐ－トリヒドラジン塩酸塩（１．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５０μＬ）を添加した。混合物を８０℃にて４時間撹拌した。反応物を濃縮して、生成物の化合物４９（２．９ｇ）を得、これを、さらなる精製なしで、直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物４９（２．９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（３０ｍＬ）中溶液を、１２０℃にて１２時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、残存している液体をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出して、化合物５０（１．３ｇ、３５％収率）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 322.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.84 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.21(m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).

工程４：化合物５０（１．１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中溶液へ、ＮａＨ（２７３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、６０％分散体）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５１（１．３ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物５１（７３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液へ、Ｋ_２ＣＯ_３（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ）および１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビステトラフルオロボレート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下、１００℃にて１２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケークをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物５２（４５０ｍｇ、５９％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 487.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.74 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (br d, J = 42 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.32 (br s, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

工程６～８：化合物Ａ２３（８８．４ｍｇ）を、化合物５２（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程５、２および３に記載の手順を用いて調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.74 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.28 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.03(m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 6H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.78 (br s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２４）の合成

工程１：メチル（Ｓ）－２－（３－（２，６－ジフルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ｍ－トリルヒドラジン（３９５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液へ、ＡｃＯＨ（１５μＬ）を添加した。混合物を８０℃にて４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つのピークを単離した。化合物５５Ａ（１３０ｍｇ、１０％収率）と化合物５５Ｂ（１５０ｍｇ、１２％収率）とを、黄色の固体として単離した。LCMS (ESI, m/z): 459.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.00 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.98 - 2.94(m, 1H), 2.74 - 2.67 (m,2H), 2.41 - 2.35 (m, 4H).

工程２および３：化合物Ａ２４を、化合物５５Ｂから出発して、実施例１、工程４および５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 458.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H),7.01 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.78 (br d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.61 - 3.56(m, 4H), 3.43 - 3.37 (br t, J = 10.9 Hz, 1H),3.04 - 3.01(m, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２５）の合成

工程１：４－ブロモ－３，５－ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液へ、ＳＯＣｌ_２（１３８ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物のメチル４－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゾエート（５．００ｇ、９３％）を、さらなる精製なしで、次の工程において使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).

工程２：メチル４－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゾエート（２．５０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液へ、トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）、ＣｕＩ（９４．８ｍｇ、５００μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９．８ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３４９ｍｇ、５００μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６０℃にて３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、残留物（２．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（１Ｍ、９ｍＬ）を０℃にて添加し、反応物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－エチニル－３，５－ジフルオロベンゾエート（６００ｍｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.59 - 7.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).

工程３：メチル４－エチニル－３，５－ジフルオロベンゾエート（５９９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および３－ヨード－５－メチルピリジン－２－アミン（７１５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）中溶液へ、ＣｕＩ（２９．１ｍｇ、１５３μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０７ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、６０℃にて２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物５７（７００ｍｇ、７３％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 303.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).

工程４：化合物５７（５５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中溶液へ、三臭化インジウム（１２９ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、Ｎ_２下、１２５℃にて７２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調整した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４に調整した。次いで、水３０ｍＬを添加した。固体が沈降し、ろ過した。ろ過ケークをＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物５８（２５０ｍｇ、４１％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 303.1 [M+H]⁺.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 9.68 - 9.45 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

工程５：化合物５８（１１０ｍｇ、３６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液へ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２０４ｍｇ、７２８μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９６ｍｇ、９１０μｍｏｌ）およびＮａＩ（２７．３ｍｇ、１８２μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物５９（１３０ｍｇ、６９％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 502.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.24 (br t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).

工程６～９：化合物Ａ２５（４６ｍｇ）を、化合物５９（１３０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）から、実施例１、工程２～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 459.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.27 - 6.15 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.92 - 3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２６）の合成

工程１：３－ブロモ－５－メチルピリジン（８ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．８ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液へ、ＣｕＩ（１．７７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２９．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．６４ｇ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃にて３時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を濃縮して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチルピリジン－３－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（９ｇ、６０％）を白色の固体として得た。

工程２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－メチルピリジン－３－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中溶液を、３０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－ヒドラジンイル－５－メチルピリジン塩酸塩（１．４８ｇ）を得、これを、さらなる精製なしで使用した。LCMS (ESI, m/z): 124.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).

工程３：メチル（Ｓ）－２－（３－（２，６－ジフルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および３－ヒドラジニル－５－メチルピリジン塩酸塩（１．４４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中溶液へ、ＡｃＯＨ（１８．５μＬ）を添加した。混合物を８０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物の化合物６３を、さらなる精製なしで、直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物６３（１．５４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（２０ｍＬ）中混合物を、１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５Ｌ）に添加し、次いでＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物６４（３００ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 460.1 [M+H]⁺.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.32 - 8.28 (m, 3H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 3.99 - 3.97 (m, 3H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.04 - 2.79 (m, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).

工程５および６：化合物Ａ２６（５７ｍｇ）を、化合物６４（１４０ｍｇ）から、実施例１、工程４および５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 459.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.47 - 8.31 (m, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 3.78- 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.60 (m, 3H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 3.05 (br s, 2H), 2.99 (br d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.45 (br s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２７）の合成

工程１：メチル（Ｓ）－２－（３－（２，６－ジフルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液へ、ＣｕＢｒ_２（６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃にて３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６６（５．６ｇ、８７％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 449.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.69 - 7.61 (m, 2H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 6H), 3.76 - 3.71 (m, 3H), 3.70 - 3.42 (m, 2H), 2.98 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 1H).

工程２：化合物６６（１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および３－アミノ－５－メチルピリダジン（７２７ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃にて３日間加熱した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物６７（９６ｍｇ、９％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 461.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.2, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H).

工程３および４：化合物Ａ２７（２０ｍｇ）を、化合物６７（９０ｍｇ）から、実施例１、工程４および５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 460.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.42 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.54 (br dd, J = 10.7, 12.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２８）の合成

工程１：化合物６６（１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液へ、２－アミノ－４－メチルピリミジン（７２７ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて３日間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。溶出物を凍結乾燥して、化合物６９Ａと６９Ｂとの混合物（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 461.1 [M+H]⁺; 461.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.39 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).

工程２：化合物６９Ａおよび６９Ｂ（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中溶液へ、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）によってｐＨ＝７～８に調整し、溶液を凍結乾燥して、化合物７０Ａと７０Ｂとの混合物（２６１ｍｇ、９９．７％）を得、これを、得たままで使用した。

工程３および４：化合物７０Ａと７０Ｂとの混合物（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程５に記載した通り処理して、Ａ２８（１５１ｍｇ、５６％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.62 - 8.57 (m, 2H), 7.43 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.76(m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (br s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.03 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 4H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ２９）の合成

工程１：化合物６６（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４－アミノ－６－メチルピリミジン（６５４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中混合物を、８０℃にて３日間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７１（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物７２（７５ｍｇ）を、化合物７１（８０ｍｇ）から、実施例１、工程４に記載の手段を用いて調製した。

工程３および４：化合物７２（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩酸メチルアミン（３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６８ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）で、上記の一般方法５に記載の通り処理した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、キラルＳＦＣによりさらに精製して、Ａ２９（２．６ｍｇ、３％）を得た。さらに、異性体化合物Ａ３７（１８ｍｇ、２４％）もまた得た。この異性体を、第１の工程において形成したが単離はせず；混合物を直接使用し、異性体を最終工程において単離した。LCMS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 2.6, 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
化合物Ａ３７

LCMS: 460.1 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 9.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.35 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (dt, J = 3.2, 6.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.03 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（３，６－ジフルオロ－２－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ３０）の合成

化合物Ａ３０を、２，３，５－トリフルオロブロモベンゼンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 489.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.8, 9.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (br dd, J = 4.6, 10.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.3, 7.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 0.8 Hz, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ３１）の合成

工程１：メチル（Ｓ）－２－（３－（２，６－ジフルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ｍ－トリルヒドラジン（３９５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液へ、ＡｃＯＨ（１６μＬ、２７０μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物ピークを得、凍結乾燥後に単離した。化合物７３Ａ（１３０ｍｇ、１０％）と化合物７３Ｂ（１５０ｍｇ、１２％）とを、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物７３Ａ
LCMS: 459.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.92 (br d, J = 6.8 Hz,1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.48 - 3.23 (m, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 5H), 2.26 - 2.21 (m, 1H).
化合物７３Ｂ
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.00 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.98 - 2.94(m, 1H), 2.74 - 2.67 (m,2H), 2.41 - 2.35 (m, 4H).

工程２：化合物７３Ａ（１３０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中溶液へ、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２４ｍｇ、５７０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水性ＨＣｌ（１Ｍ）によって３～４に調整し、ＥＡ（３ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、化合物７４（１２０ｍｇ、９５％）を得、これを、得たままで、次の工程において使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物７４（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（３７ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を、上記の一般方法５に記載の通りカップリングさせて、Ａ３１（５４ｍｇ、６５％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 458.1 [M+H]⁺. 1H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.48 (br s, 1H), 7.42 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15 - 7.11(m, 1H), 6.91(br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 3.76- 3.73 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.48(m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m,1H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.25 - 2.19 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－クロロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ３２）の合成

化合物Ａ３２を、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、メチル３－クロロ－４－ホルミルベンゾエートおよび２－アミノ－４－（ジフルオロメチル）ピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 493.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.87 - 6.55 (m, 1H), 6.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 - 3.52 (m, 1H), 3.35 - 3.34 (m, 1H), 3.04 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (s, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（３－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ３３）の合成

化合物Ａ３３を、化合物Ａ２８（実施例２９）の合成からの通り単離した。LCMS (ESI, m/z): 460.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.85 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.42 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.77- 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).

メチル（２Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ３４）の合成

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液へ、Ｎ_２下、ＰｔＯ_２（１３ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）の雰囲気下、２５℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ａ３４（１６ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 463.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.63 (br s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 4.26 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.07 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H) s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.25 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.68 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.07 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（３，６－ジフルオロ－２－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４０）の合成

化合物Ａ４０を、２，３，５－トリフルオロブロモベンゼンおよび２－アミノ－４－（ジフルオロメチル）ピリジンから、実施例３１に記載の通り調製した。LCMS (ESI, m/z): 509.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.27 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.00 - 2.83 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（３，６－ジフルオロ－２－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４１）の合成

化合物Ａ４１を、２－アミノ－４－（ジフルオロメチル）ピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 525.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.75 (m, 1H), 6.83 - 6.55 (t, J = 56 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.03 - 2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.61 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－（ジフルオロメチル）－２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４２）の合成

化合物Ａ４２を、２－アミノ－４－ジフルオロメチルピリジン、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリンおよびメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエートから、実施例１、工程１～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 477.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.53 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 4H), 3.38 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 5H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.66 (s, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－（ジフルオロメチル）－２－（２－メチル－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４３）の合成

工程１：メチル４－ブロモ－３－メチルベンゾエート（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．８５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液へ、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、８０℃にて１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏで洗浄し、ＥＡ（×３）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－メチル－４－ビニルベンゾエート（１．００ｇ、６４％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 177.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.83 - 7.82 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

工程２：メチル３－メチル－４－ビニルベンゾエート（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物へ、ＯｓＯ_４の溶液［ｔ－ＢｕＯＨ中２．８９ｇ、２．５ｗｔ％（０．２５ｇのＯｓＯ_４を９．７５ｇのｔ－ＢｕＯＨに溶解して調製した）］を添加した。混合物を２５℃にて０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＩＯ_４（３．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（１２０ｍＬ）中に添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－メチル－４－ホルミルベンゾエート（０．７０ｇ、６７％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 179.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 10.33 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).

工程３～７：化合物Ａ４３を、２－アミノ－４－ジフルオロメチルピリジン、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリンおよびメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエートから、実施例１、工程１～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 473.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.35 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.55 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.24 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.54 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－（ジフルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－メチル－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４４）の合成

工程１：４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル安息香酸（２．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液へ、ＳＯＣｌ_２（４３ｍｍｏｌ、３．１ｍＬ）を、０℃にて滴下添加し、混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、ＥＡ（１０ｍＬ）で溶解し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）に滴下添加した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、メチル４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾエート（２．０ｇ、９４％）を得、これを次の工程において直接使用した。LCMS (ESI, m/z): 246.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 3H), 2.38 (d, J = 2.8 Hz, 3H).

工程２：メチル４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾエート（２．００ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．４２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液へ、Ｋ_２ＣＯ_３（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし／脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、８０℃にて１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－フルオロ－５－メチル－４－ビニルベンゾエート（１．２０ｇ、７６％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 195.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 5.73 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

工程３：メチル２－フルオロ－５－メチル－４－ビニルベンゾエート（１．２０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物へ、ＯｓＯ_４の溶液［ｔ－ＢｕＯＨ中３．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ、２．５ｗｔ％（０．２５ｇのＯｓＯ_４を９．７５ｇのｔ－ＢｕＯＨに溶解して調製した）］を添加した。混合物を２５℃にて０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＩＯ_４（３．９６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１２０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－フルオロ－４－ホルミル－５－メチルベンゾエート（１．００ｇ、８２％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 197.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 10.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).

工程４～８：化合物Ａ４４を、２－アミノ－４－ジフルオロメチルピリジン、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリンおよびメチル２－フルオロ－４－ホルミル－５－メチルベンゾエートから、実施例１、工程１～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 491.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.33 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.72 - 6.55 (m, J = 55.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.57 (br t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－エチル－２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４５）の合成

化合物Ａ４５を、メチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリンおよび２－アミノ－４－エチルピリジンから、実施例１、工程１～５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 455.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.23 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1H), 6.51 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 5H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

メチル（２Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４６）の合成

工程１：２－アミノ－４－ヒドロキシメチルピリジン、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリンおよびメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエートを、実施例１、工程１に記載の通り反応させて、分取ＨＰＬＣ後に化合物８３（３００ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物８３（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＭｎＯ_２（８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１．０ｍＬ）中混合物を、７０℃にて２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＣＨＣｌ_３（３ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物８４（２００ｍｇ）を得、これを、さらなる精製なしで、次の工程において直接使用した。LCMS (ESI, m/z): 498.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 10.02 (s, 1H), 8.44 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 3.7, 6.9 Hz, 1H), 3.37 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.86 (br s, 1H), 2.60 (br t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).

工程３：化合物８４（２００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液へ、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ_３（１７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて３時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物８５（２００ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得、これを、さらなる精製なしで、次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４～６：化合物８５（２００ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を、実施例１、工程３～５に記載の手順を用いて、Ａ４６（１３ｍｇ）に転換した。LCMS (ESI, m/z): 525.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.31 (br s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 4H), 6.97 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.50 - 5.89 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.01 - 3.75 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 3.36 (dt, J = 2.4, 11.8 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.98 (br d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.91 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H).

工程７：化合物Ａ４６を、ＳＦＣ（カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン））によって２つの立体異性体に分離して、２つの生成物、Ａ４６（ピーク１）（４．３４ｍｇ）とＡ４６（ピーク２）（４．２８ｍｇ）とを得た。立体配置は溶出のピーク順序に割り当てなかった。個々のＡ４６立体異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。
Ａ４６（ピーク１）
LCMS: 525.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.31 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 6.97 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.77 (br d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (dt, J = 1.5, 2.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 5H), 2.91 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H).
Ａ４７（ピーク２）
LCMS: 525.2 [M+H]⁺.
1H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.32 (br dd, J = 1.5, 3.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 4H), 6.98 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 2.6, 11.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H).

メチル（２Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（メチルスルフィニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４７）、およびメチル（Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４８）の合成

工程１：４－クロロ－２－アミノピリジン（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（４．９１ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（９ｍＬ）中混合物を、封止した管中、１４０℃にて１８時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物を、５：１ＰＥ／ＥＡ（２０ｍＬ）ですりつぶして、４－（メチルチオ）－２－アミノピリジン（２．８ｇ、８５％）を明らかにした。LCMS (ESI, m/z): 141.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.50 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H).

工程２：２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（３４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４－（メチルチオ）－２－アミノピリジン（２５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン（３９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１に記載の通り反応させて、化合物８８（３３０ｍｇ、３６％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 516.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.74 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

工程３～６：化合物９２（１６０ｍｇ）を、化合物８８から、実施例１、工程２～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 473.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.19 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (dt, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.25 (s, 5H).

工程７：化合物９２（１１０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液へ、ｍ－ＣＰＢＡ（６１．４ｍｇ、３０３μｍｏｌ、純度８５％）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を、０℃にて添加した。次いで、反応物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、溶出した画分を凍結乾燥した。２種の生成物を単離した：生成物Ａ４７（６０ｍｇ、５３％）と化合物Ａ４８（６．１ｍｇ、５％）。化合物Ａ４７は、分取ＳＦＣによって、２つの鏡像異性体へとさらに分離して、Ａ４７（ピーク１）（２２．４ｍｇ、３７％）とＡ４７（ピーク２）（２３．３ｍｇ、３９％）とを得た。個々のＡ４７鏡像異性体は単離したが、絶対立体配置は決定しなかった。
Ａ４７（ピーク１）：
LCMS (ESI, m/z): 489.2 [M+H]⁺.
¹H NMR: (400MHz, CDCl₃) 8.55 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.37 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.40 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H).
Ａ４７（ピーク２）：
LCMS (ESI, m/z): 489.2 [M+H]⁺.
¹H NMR: (400MHz, CDCl₃) 8.61 - 8.46 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 6.30 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 1H).
Ａ４８：
LCMS (ESI, m/z): 505.4 [M+H]⁺.
¹H NMR: (400MHz, CDCl₃) 8.57 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.10 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 5H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（フルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ４９）の合成

工程１：４－ヒドロキシメチル－２－アミノピリジン（６００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン（１．０７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（９２４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、一般方法１に記載の通り反応させて、化合物９３（７２０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物９３（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液へ、ＤＡＳＴ（１４５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を０℃にて添加し、混合物を０℃にて２時間撹拌した。混合物を氷（２０ｇ）中に注入し、分離した。水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９４（１３０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３～６：化合物Ａ４９（３２ｍｇ）を、化合物９４から、実施例１、工程２～５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 459.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.07 - 3.73 (m, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.37 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 5H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－７－（メチル－ｄ３）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ５０）の合成

工程１：化合物Ａ１１（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中脱気（Ｎ_２バブリング）溶液へ、Ｎ_２下、ビス－（ピナコラト）ジボロン（５５ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、ＰＣｙ_３（１ｍｇ、４μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２ｍｇ、９μｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃にて１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨ（２．０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。粗生成物の化合物９８（２０ｍｇ）を、さらなる精製なしで、次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：化合物９８（２０ｍｇ）およびトリ重水素（ヨード）メタン（８５μｍｏｌ、５．３μＬ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物へ、Ｎ_２下、２ＭのＫ_３ＰＯ_４（８５μＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、１００℃にて１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物Ａ５０（２０ｍｇ）を暗色の油として得た。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ａ５０（１．９ｍｇ、８％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 444.1 [M+H]⁺.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 6.36 - 6.19 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.71 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ５２）の合成

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１９ｍｇ、０．９μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．００ｍｇ、１．７４μｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６．４９ｍｇ、４４μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４２．４ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を含有するＳｃｈｌｅｎｋ管中に、トルエン（０．９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の化合物Ａ１１（２０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２下、１２０℃にて１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ａ５２（４．８７ｍｇ、２３％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 467.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.48 - 8.24 (m, 1H), 7.91 - 7.56 (m, 4H), 7.18 - 6.80 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.38 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 5H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.22 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.72 (m, 2H).

メチル（２Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ５８）、およびメチル（Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６１）の合成

工程１：（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（メチル）スルファン（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、実施例６、工程１に記載の手順に従って反応させて、２－フルオロ－４－（メチルチオ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、６６％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 171.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 10.24 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).

工程２：Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン、４－メチル－２－アミノピリジンおよび２－フルオロ－４－（メチルチオ）ベンズアルデヒドを、実施例１、工程１に記載の手順に従って反応させて、化合物９９（３００ｍｇ、３５％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 430.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.045 - 7.04 (m, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 4.05 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

工程３：化合物９９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液へ、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｍ－ＣＰＢＡ（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、純度８５％）を、０℃にて添加した。反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ａ５８（１５．２ｍｇ）およびＡ６１（６．４ｍｇ）を得た。
Ａ５８：
LCMS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]⁺.
¹H NMR: (400MHz, CDCl₃) 8.62 - 8.42 (m, 1H), 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.83 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
Ａ６１：
LCMS (ESI, m/z): 462.2 [M+H]⁺.
¹H NMR: (400MHz, CDCl₃) 8.50 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.76 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).

メチル（２Ｓ）－２－（（２－（２－フルオロ－４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ５９）の合成

化合物Ａ５８（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸アンモニウム（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ａ５９（３１．０ｍｇ）を得た。LCMS (ESI, m/z): 461.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－エチル－２－（２－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６３）の合成

化合物Ａ６３を、メチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリンおよび２－アミノ－４－メチル－５－フルオロピリジンから、実施例１、工程１、４および５に記載の手順によって調製した。LCMS (ESI, m/z): 459.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.73(m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 6H), 2.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（４－（ジメチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６５）の合成

工程１：４－クロロ－２－アミノピリジン（１．１０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン（１．５２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（１．６４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１に記載した通り反応させて、化合物１０４（８００ｍｇ、１８％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 462.4. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 5H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H).

工程２を、実施例１、工程４に記載の通り実施して、化合物１０５を得た。LCMS (ESI, m/z): 448.2. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO) 14.05 - 12.72 (m, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.31 - 3.10 (m, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 1H).

工程３：化合物Ａ６５を、１０５から、実施例１、工程５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 475.3. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 - 2.82 (m, 6H), 2.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（４－（エチル（メチル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６６）の合成

化合物Ａ６６を、化合物１０５から、実施例５０に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 489.3. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 4.12 - 3.77 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.15 - 2.86 (m, 6H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 3H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６７）の合成

化合物Ａ６７を、化合物１０５から、実施例５０に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 501.2. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.11 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 3H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.12 - 2.84 (m, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 4H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６８）の合成

化合物Ａ６８を、化合物１０５から、実施例５０に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 517.3. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.41 - 8.17 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.43 (m, 1H), 3.99 - 3.74 (m, 5H), 3.72 - 3.60 (m, 5H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ６９）の合成

化合物Ａ６９を、化合物１０５から、実施例５０に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 517.3. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.71 - 3.68 (m, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 1H).

メチル（Ｓ）－２－（（７－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ａ７３）の合成

化合物Ａ７３を、化合物１０５から、実施例５０に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 505.2. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.61 - 6.60 (m, 1H), 4.06 - 3.76 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.12 - 2.85 (m, 3H), 2.65 (s, 1H).

（Ｓ）－４－（３－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ８８）の合成

工程１：４－クロロ－２－アミノピリジン（２．３０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｓ）－２－エチニルモルホリン（３．９７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびメチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（３．４２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１に記載の通り反応させて、化合物１００（２．１ｇ、２２％）を得た。LCMS (ESI, m/z): 504.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.38 - 3.37 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

工程２：化合物１００を、実施例１、工程２に記載の方法に従って脱保護して、化合物１０１を得、これを、精製なしで、次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１０１（１．００ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液へ、ＥＤＣＩ（３．０ｅｑ）、ＨＯＢｔ（３．０ｅｑ）、酢酸（３．０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（５．０ｅｑ）を添加した。混合物を３０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４および５：化合物Ａ８８を、化合物１０２から、実施例１、工程４および５に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 445.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.46 - 8.21 (m, 1H), 7.83 - 7.54 (m, 4H), 6.83 - 6.89 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 5H), 2.80 - 2.37 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

（Ｓ）－４－（７－クロロ－３－（（４－プロピオニルモルホリン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ８９）の合成

化合物Ａ８９を、化合物１０１から、実施例５６に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 459.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.42 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.54 (m, 4H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 5H), 2.76 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 1.13 - 1.09 (m, 3H).

（Ｓ）－４－（７－クロロ－３－（（４－（２－メトキシアセチル）モルホリン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ９０）の合成

化合物Ａ９０を、化合物１０１から、実施例５６に記載の手順を用いて調製した。LCMS (ESI, m/z): 475.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 8.40 - 8.20 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.60 (m, 3H), 3.46 - 3.33 (m, 4H), 3.19 - 2.88 (m, 6H), 2.83 - 2.41 (m, 1H).

Ｐ２Ｘ３拮抗薬アッセイ
ＨＥＫ２９３を、セクション１において示したヒトのイオンチャネルｃＤＮＡｓで一過性にまたは安定にトランスフェクトした。安定なトランスフェクタントを、発現プラスミド中に組み込んだ抗生物質抵抗性遺伝子との共発現によって選択した。選択圧力を、培地中に選択抗生物質を含めることによって維持した。ＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００Ｊ．Ｌｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンおよび適当な選択抗生物質で補充したダルベッコ修飾イーグル培地／ＮｕｔｒｉｅｎｔＭｉｘｔｕｒｅＦ－１２（Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ－１２）中で培養した。

各試験物品の、拮抗薬として作用する効果を評価した。各試験物品を、８種（８）の濃度（０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および３μＭ、ｎ＝３）において、各濃度について４つの複製で評価した。実験を、製造会社の指示書に従って、ＦＬＩＰＲカルシウム感受性色素キット（Ｆｌｕｏ－８ｄｙｅ、ＡＡＴ、Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）を用いて実施した。
－色素負荷：増殖培地を除去し、Ｆｌｕｏ－８を含有する２０μＬのＭｇ^＋＋非含有ＨＢＰＳを３７℃にて３０分間添加する。
－予備インキュベーション（ＦＬＩＰＲ工程１）：Ｍｇ^＋＋非含有ＨＢＰＳ中の５×（５μＬ）の試験、ビヒクルまたは対照物品溶液を、光から防御して室温にて２０分間、各ウェルに添加する。
－刺激（ＦＬＩＰＲ工程２）：予備インキュベーション後、セルを、Ｍｇ^＋＋非含有ＨＢＰＳ中で調製した３μＭの最終濃度にある６×（５μＬ）αβ－ｍｅＡＴＰで刺激する。
－非特異性カルシウム流入（ＦＬＩＰＲ工程３）：刺激溶液添加５分後、５μＭの最終濃度にある７×（５μＬ）イオノマイシンを添加して非特異性カルシウム流入を活性化する。蛍光を、ＦＬＩＰＲ工程２および３の間、連続的に記録する。
－正の対照拮抗薬：ＰＰＡＤＳ（１ｍＭ）。

データ取得は、ＦＬＩＰＲＳｙｓｔｅｍ（ＭＤＳ－ＡＴ）で供給されるＦＬＩＰＲＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアを介して実施し、該データを、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２００３（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いて分析した。試験化合物についてのＩＣ_５０データを以下の表に示す。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、結合、ＣＨ_２、またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１は－ＯＲ^７である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^３はハロゲンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
各Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉａ）：

の構造を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉａ’）：

の構造を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉａ’’）：

の構造を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、結合、ＣＨ_２、またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、重水素、Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ）：

の構造を有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ’）：

の構造を有する、請求項１１もしくは１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ’’）：

の構造を有する、請求項１１もしくは１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；またはＲ^９およびＲ^１０は、組み合わされて、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１、２、３、または４つの基で場合により置換される５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩＩａ）：

の構造を有する、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩＩａ’）：

の構造を有する、請求項１５もしくは１６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩＩａ’’）：

の構造を有する、請求項１５もしくは１６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^５は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９およびＲ^１０はＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択される、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^９およびＲ^１０は、組み合わされて、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから選択される１、２、３、または４つの基で場合により置換される５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１５～２２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^３はハロゲンである、請求項１５～２２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
各Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６アルコキシから独立に選択される、請求項１１～２４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＶ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、－ＣＮ、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＶａ）：

の構造を有する、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＶａ’）：

の構造を有する、請求項２６もしくは２７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＶａ’’）：

の構造を有する、請求項２６もしくは２７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｖ）：

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ_１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
各Ｒ^４は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルから独立に選択され；または２つのＲ^４は、組み合わされて、架橋ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ^１５、－Ｃ_２～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、または－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり；
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）から選択され；
各Ｒ^７は、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、水素、重水素、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｖａ）：

の構造を有する、請求項３０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｖａ’）：

の構造を有する、請求項３０もしくは３１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
式（Ｖａ’’）：

の構造を有する、請求項３０もしくは３１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＺはＯであり、ｐは１である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＺはＯであり、ｐは２である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＺはＣＨ_２であり、ｐは１である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＺはＣＨ_２であり、ｐは２である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^３はハロゲンである、請求項２６～３７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１１～３８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１はハロゲンである、請求項１１～３８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＸはＣ（Ｒ^２）であり、ＹはＮである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＸはＮであり、ＹはＣ（Ｒ^２）である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ＸはＣ（Ｒ^２）であり、ＹはＣ（Ｒ^２）である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
各Ｒ^２は水素である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ｎは１である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ｎは２である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ｎは０である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
ｑは０である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）である、請求項１～１４および請求項２６～４８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１０は水素である、請求項４９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９である、請求項１～１４および請求項２６～４８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ^９は水素である、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１である、請求項１～２５および請求項３０～５３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１である、請求項１～２５および請求項３０～５３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１１はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１１は－ＣＨ_３である、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
から選択される、化合物
；または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性化の成分を含む医薬組成物。
静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与または点眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項５９に記載の医薬組成物。
錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁液、ゲル剤、分散液、溶液剤、乳剤、軟膏剤またはローション剤の形態にある、請求項５９に記載の医薬組成物。
それを必要とする哺乳動物においてＰ２Ｘ３活性と関連する障害を治療するための方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
それを必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
それを必要とする哺乳動物において尿路障害を治療するための方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
尿路障害は、神経因性過活動膀胱、非神経因性過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、および良性前立腺肥大症を含む、請求項６４に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物において制御されない尿失禁を減少させるまたは予防する方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
制御されない尿失禁は、切迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、機能性尿失禁、神経因性尿失禁、前立腺摘除後尿失禁、尿意切迫、夜間多尿、および遺尿症と関連する、請求項６６に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物において咳嗽を治療するための方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
咳嗽は、急性咳嗽または慢性咳嗽である、請求項６８に記載の方法。
咳嗽は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、結核、気管支炎、気管支拡張症、化膿性肺疾患、呼吸器系悪性腫瘍、アレルギー、嚢胞性線維症、肺線維症、気道炎症、肺気腫、肺炎、肺癌、肺腫瘍、咽喉痛、感冒、インフルエンザ、気道感染症、気管支収縮、サルコイドーシス、上気道のウイルスもしくは細菌感染症、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤療法、喫煙者の咳、慢性乾性咳嗽、腫瘍性咳嗽、胃食道逆流による咳嗽、および刺激物質の吸入、喫煙、スモッグ、粉塵、または大気汚染から選択される、疾患、障害、または状態と関連する、請求項６８または６９に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物においてそう痒を治療するための方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
そう痒は、炎症性皮膚疾患、感染性皮膚疾患、自己免疫性皮膚疾患、または妊娠に関連した皮膚疾患と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性、刺激性接触皮膚炎、乾燥皮膚炎、貨幣状湿疹および異汗性湿疹、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、多形日光疹乾癬、グローバー病、ムチン沈着症、肥満細胞症、およびじんま疹からなる群から選択される炎症性皮膚疾患と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、真菌症、細菌およびウイルス感染症、疥癬、しらみ症、刺虫症、ならびに毛包炎からなる群から選択される感染性皮膚疾患と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、疱疹状皮膚炎（ジューリング病）、水疱性類天疱瘡；遺伝性皮膚症、ダリエー病、およびヘイリー・ヘイリー病からなる群から選択される自己免疫性皮膚疾患と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、妊娠の多形皮疹（ＰＥＰ）、妊娠のアトピー性皮疹、妊娠性類天疱瘡、新生物、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される妊娠に関連した皮膚疾患と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、結節性痒疹と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、腎疾患または腎疾患を治療するための治療的処置と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、慢性腎疾患と関連する、請求項７８に記載の方法。
そう痒は、腎疾患を治療するための治療的処置と関連し、腎疾患を治療するための治療的処置は、血液透析および腹膜透析からなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
そう痒は、医学的処置または治療と関連する、請求項７１に記載の方法。
そう痒は、オピオイド、抗マラリア薬、抗癌療法、および上皮増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される薬物による内科的治療と関連する、請求項８１に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、および子宮内膜症に伴う症状を治療する方法であって、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症を治療するための、請求項８３に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症に伴う疼痛を治療するための、請求項８３に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物において子宮内膜症に伴う症状を治療するための、請求項８３に記載の方法。
子宮内膜症に伴う症状は、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、および排便障害から選択される、請求項８６に記載の方法。
哺乳動物はヒトである、請求項６２～８７のいずれか１項に記載の方法。
第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項６２～８８のいずれか１項に記載の方法。
第２の治療剤はＮＫ－１拮抗薬である、請求項８９に記載の方法。
ＮＫ－１拮抗薬は、セルロピタント、アプレピタント、カソピタント、ダピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ラネピタント、マロピタント、ネツピタント、ノルピタント、オルベピタント、ロラピタント、ベスチピタント、ボフォピタント、ＡＶ－８１８、ＢＩＩＦ１１４９ＣＬ、ＣＰ１２２，７２１、ＤＮＫ－３３３、ＧＳＫ－４２４８８７、Ｌ－７３３０６０、Ｌ－７５９２７４、ＬＹ－６８６０１７、Ｍ５１６１０２、およびＴＡ－５５３８からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
第２の治療剤は、ホルモン避妊薬、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＴＧＥＳ）阻害薬、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害薬、プロスタノイドＥＰ４受容体拮抗薬、アルド－ケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）阻害薬およびプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）拮抗薬から選択される、請求項８９に記載の方法。