MX2013008629A - Inhibidores de histona desacetilasa y composiciones y metodos para su uso. - Google Patents

Inhibidores de histona desacetilasa y composiciones y metodos para su uso.

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MX2013008629A
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hydroxy
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MX2013008629A
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Christopher A Luckhurst
Alan F Haugan
Perla Breccia
Andrew J Stott
Roland W Burli
Samantha J Hughes
Ignacio Munoz-Sanjuan
Celia Dominguez
John E Mangette
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Chdi Foundation Inc
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Abstract

Se proporcionan ciertos inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de fórmula I, composiciones de los mismos y métodos para su uso. (ver Fórmula).

Description

INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA SU USO Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de EE.UU. n° 61/435.678, presentada el 24 de enero, 2011 , que se incorpora en la presente memoria por referencia a todos los efectos.
En la presente memoria se proporcionan ciertos inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), composiciones de los mismos y métodos para su uso.
Las histona desacetilasas (HDAC) son enzimas que contienen cinc que catalizan la eliminación de grupos acetilo de extremo e-amino de los restos de lisina agrupados cerca del extremo amino de las histonas del nucleosoma. Hay 11 histona desacetilasas humanas dependientes de metal conocidas, agrupadas en 4 clases basadas en la estructura de sus dominios auxiliares. La clase I incluye HDAC1 , HDAC2, HDAC3 y HDAC8 y tiene homología con RPD3 de levadura. HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9 pertenecen a la clase lia y tienen homología con HDAC1 de levadura. HDAC6 y HDAC10 contienen dos sitios catalíticos y se clasifican como clase llb, mientras que HDAC11 tiene restos conservados en su centro catalítico que comparte con las desacetilasas tanto de clase I como de clase II, y a veces se "coloca en la clase IV.
Se proporciona un compuesto de fórmula I Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que y R2 se eligen independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de -COOH, -C(0)NH(OH) y -N(OH)C(0)R4¡ R3a se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; en la que si R, y R2 son ambos fenilo y R3a es hidrógeno, entonces R3 es -N(OH)C(0)H o -C(0)NH(OH).
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, descritos en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un método de tratamiento de una afección o trastorno mediados por al menos una histona desacetilasa, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, descritos en el presente documento.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos, se pretende que tengan, en general, los significados expuestos a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usen indique otra cosa.
Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido por el átomo de carbono.
Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el suceso o circunstancia descritos seguidamente pueden tener lugar o no, y que la descripción incluye los casos en los que el suceso o la circunstancia tienen lugar y los casos en los que no tienen lugar. Por ejemplo "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define más adelante. Los expertos en la técnica entenderán que, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, no se pretende que dichos grupos introduzcan alguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente inaplicables, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
"Alquilo" abarca la cadena lineal y la cadena ramificada que tiene el número de átomos de carbono indicado, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo ?!-06 abarca alquilo tanto de cadena lineal como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, y similares. Alquileno es otro subconjunto de alquilo, que se refiere a los mismos restos alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno normalmente tienen de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo dé 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno C0 indica un enlace covalente y alquileno Ci es un grupo metileno. Cuando se nombra un resto alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende abarcar todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; por lo tanto, "butilo" se entiende que incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e ¡sopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos.
"Cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico totalmente saturado, no aromático, que tiene el número de átomos de carbono indicado, por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (p.ej., bicíclico, tricíclico). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo, así como grupos de anillo con puente y de jaula (p. ej., norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, con la condición de que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original por un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo.
Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número de átomos de carbono indicado, unido por un puente de oxígeno, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. Los grupos alcoxi normalmente tendrán de 1a 6 átomos de carbono unidos por el puente de oxígeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 carbonos.
"Arilo" indica un anillo de carbonos aromático que tiene el número de átomos de carbono indicado, por ejemplo de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (p.ej., bicíclico, tricíclico). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (p. ej., naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (p. ej., cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado con un anillo aromático, con la condición de que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura original por un átomo en el anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. Igualmente, el grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no abarca o no se solapa con "heteroarilo", como se define en la presente memoria, independientemente del punto de unión (p. ej., tanto quinolin-5-ilo como quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En algunos casos, arilo es fenilo.
Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en átomos del anillo se nombran como radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarburo policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-¡lo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre, se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, p. ej., un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno.
El término "halógeno-" incluye, fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número de átomos indicado (p. ej., heteroarilo de 5 a 12, o de 5 a 10 miembros) compuesto de uno o más heteroátomos (p. ej., 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo carbonos el resto de los átomos del anillo. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor de 1. Salvo que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura original por un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando está presente el nitrógeno en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, en un estado oxidado, (es decir, N+-0"). Adicionalmente, cuando está presente el azufre en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0" o S02). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (p. ej., bicíclico, tricíclico).
En algunos casos un grupo heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (p. ej., 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (p. ej., 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (p. ej., 1 ,2,3-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (p. ej., 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina) y tetrazina.
En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriázol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1 H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-c]piriclina, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1 H-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡na, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b] piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1 ,2,3]oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [I ^.SJoxadiazoloK.S-bJpiridina, furo[2,3-c]p¡rid¡na, oxazolo[5,4-c]p¡ridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1 ,2,3]oxadiazolo[5,4-c] piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1 ,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-bjpiridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (p. ej., 1 ,8-naftiridina, 1 ,7-naftiridina, 1 ,6-naftiridina, 1 ,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), ¡midazo[1 ,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1 H-pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-bjtiazol.
En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (p. ej., cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterociclóálqüénilo) condensado con un anillo heteroarilo, con la condición de que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura original por un átomo en el anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que el 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo.
"Heterocicloalquilo" indica un anillo totalmente saturado, no aromático, que tiene el número de átomos indicado (p. ej., heterocicloalquilo de 3 a 10, o de 3 a 7, miembros) compuesto de uno o más heteroátomos (p. ej., 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo carbonos el resto de los átomos del anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (p. ej., bicíclico, tricíclico).
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo monocíclico incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0"). Los ejemplos incluyen N-óxido de piperidinilo y N-óxido de morfolinilo. Además, cuando el azufre está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0" o -S02-). Los ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina.
Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (p. ej., arilo o heteroarilo), con la condición de que el grupo heterocicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original por un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que el grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo.
"Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número de átomos de carbono indicado (p. ej., heterocicloalquenilo de 3 a 10, o de 3 a 7, miembros) compuesto de uno o más heteroátomos (p. ej., 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo el resto átomos de carbono, y al menos un doble enlace derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes, o átomos de carbono y nitrógeno adyacentes del correspondiente heterocicloalquilo. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (p. ej., bicíclico, tricíclico). Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquenilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0"). Además, cuando el azufre está presente en un anillo heterocicloalquenilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0" o -S02-). Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranoilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranoilo, 2,5-dihidrofuranoilo), dihidrotiofenilo (p. ej., 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (p. ej., 2,3-dihidro-1 H-pirrolilo, 2,5-dih¡dro-1 H-pirrol¡lo), dihidroimidazolilo (p. ej., 2,3-dihidro-IH-imidazolilo, 4,5-dihidro-I H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo), tetrahidropiridinilo (p. ej., 1 ,2,3,4-tetrahidropiridínilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (p. ej., 1 ,2-dihidropiridina, 1 ,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (p. ej., arilo o heteroarilo), con la condición de que el grupo heterocicloalquenilo policíclico esté unido a la estructura original por un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2-dihidroquinol¡n-1-¡lo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que el grupo 1 ,2-dihidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original por un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo.
El término "sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se sustituye por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0) entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o productos intermedios útiles. Un compuesto estable o estructura estable se entiende que implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y a la posterior formulación como un agente que tiene al menos utilidad práctica. Salvo que se especifique otra cosa, los sustituyente se nombran en la estructura principal. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se lista (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura principal está en la parte de alquilo.
Las expresiones alquilo (incluyendo sin limitación alquilo inferior), cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo "sustituido", salvo que se defina expresamente otra cosa, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en los que uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se sustituyen por un sustituyente independientemente seleccionado de -Ra, -ORb, -0(alquil d-C2)0- (p. ej., metilendioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina se sustituyen por un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halógeno, ciano, oxo (como un sustituyente para el heterocicloalquilo), nitro, -CORb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NR°S02Ra, en los que Ra se selecciona de alquilo Ct-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de H, alquilo d-d opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona de hidrógeno y alquilo C C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en los que cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está independientemente sustituido con uno o más, tal como 1 , 2 ó 3, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril-(alquilo d-d)-, heteroaril-(alquilo d-d)-, halogenoalquilo d-d, -Oalquilo d-d, -0(alquil d-d)fenilo, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C C4)-0-(alquilo d-C4), -Ohalogenoalquilo C,-C4, halógeno, -OH, -NH2, -(alquil 01-04)-??2, -N(alquilo d-C4)(alquilo d-C4), -NH(alquilo Ci-C4), -N(alquil d-d)((alquil Ci-C4)fenilo), -NH((alquil d-d)fenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para heteroarilo), -C02H, -C(0)0(alquilo d-d), -CON(alquilo d-d)(alquilo d-C4), -CONH(alquilo d-d), -CONH2, -NHC(0)(alquilo d-C4), -NHC(0)(fenilo), -N(alquil d-d)C(0)(alquilo d-d), -N(alquil d-d)C(0)(fenilo), -C(0)(alquilo d-d), -C(0)(d-d)fen¡lo, -C(0)(halogenoalquilo d-d), -OC(0)(alquilo C d), -S02(alquilo Crd), -S02(fenilo), -S02(halogenoalquilo d-d), -S02NH2, -S02NH(alquilo d-d), -S02NH(fenilo), -NHS02(alquilo C d), -NHS02(fenilo), y -NHS02(halogenoalquilo d-d).
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en el que el alquilo constituyente está sustituido (es decir, -0-(alquilo sustituido)) en el que el "alquilo sustituido" es como se describe en la presente memoria.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd en los que cada Rd se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo y sulfonilo, cada uno como se describe en la presente memoria, y con la condición de que solo un Rd puede ser hidroxilo. La expresión "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd cada uno como se ha descrito antes. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del correspondiente grupo amino con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. El experto en la técnica está familiarizado con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
"Aminocarbonilo" abarca un grupo de fórmula -(C=0)(amino opcionalmente sustituido) en el que el amino sustituido es como se describe en la presente memoria.
"Acilo" se refiere a los grupos (alquil)-C(O)-; (cicloalquil)-C(O)-; (aril)-C(O)-; (heteroaril)-C(O)-; y (heterocicloalquil)-C(O)-, en los que el grupo está unido a la estructura original por el grupo funcional carbonita, y en los que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en la presente memoria. Los grupos acilo tienen el número de átomos de carbono indicado, estando incluido el carbono del grupo ceto en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo un grupo acilo C2 acilo es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=0)-.
Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de fórmula (alcoxi)(C=0)- unido por el carbono carbonílico, en el que grupo alcoxi tiene el número de átomos de carbono indicado. Por lo tanto un grupo (alcoxi C CeJcarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unido por su oxígeno a un conector carbonita.
Por "amino" se entiende el grupo -NH2.
El término "sulfinilo" incluye los grupos -S(0)-H, -S(0)-(alquilo (C^C6) opcionalmente sustituido), -S(0)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(0)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(0)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido); y -S(O)- (amino opcionalmente sustituido).
El término "sulfonilo" incluye los grupos -S(02)-H, -S(02)-(alquilo (C C6) opcionalmente sustituido), -S(02)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(02)-(heteroarilo ' opcionalmente sustituido), -S(02)-(heterocicloalqu¡lo opcionalmente sustituido), -S(02)-(alcoxi opcionalmente sustituido), -S(02)-(ariloxi opcionalmente sustituido), -S(02)-(heteroariloxi opcionalmente sustituido), -S(02)-(heterocicliloxi opcionalmente sustituido); y -S(02)-(amino opcionalmente sustituido).
La expresión "acilo sustituido" se refiere a los grupos (alquil sustituido)-C(O)-; (cicloalquil sustituido)-C(O)-; (aril sustituido)-C(O)-; (heteroaril sustituido)-C(O)-; y (heterocicloalquil sustituido)-C(O)-, en los que el grupo está unido a la estructura original por el grupo funcional carbonilo y en los que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos son como se describen en la presente memoria.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -0-(alquilo sustituido)) en el que el "alquiló sustituido" es como se describe en la presente memoria.
La expresión "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquil sustituidb)-0- C(O)- en el que el grupo está unido a la estructura original por el grupo funcional carbonilo, y en el que el alquilo sustituido es como se describe en la presente memoria.
Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiomeros o diastereoisómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos.
La resolución de los racematos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Además, dichos compuestos incluyen las formas Z y E (o formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria existen en diferentes formas tautómeras, el término "compuesto se entiende que incluye todas las formas tautómeras del compuesto. Dichos compuestos también incluyen las formas cristalinas, incluyendo polimorfos y clatratos. Igualmente, el término "sal" se entiende que incluye todas las formas tautómeras y formas cristalinas del compuesto.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, y sales similares. Igualmente, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si los compuestos descritos en la presente memoria se obtienen en forma de una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una disolución de la sal del ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar las sales de adición de ácido a partir de los compuestos básicos. El experto en la técnica reconocerá que se pueden usar diferentes metodologías sintéticas para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Los "profármacos" descritos en la presente memoria incluyen cualquier compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula I cuando se administra a un paciente, p. ej., tras el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo ácido carboxílico, en los compuestos de fórmula I. Los profármacos de ejemplo de un grupo ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácidos carboxílicos, tales como ésteres de alquilo, ésteres de hidroxialquilo, ésteres de arilalquilo y ésteres de ariloxialquilo. Otros profármacos de ejemplo incluyen ésteres de alquilo inferior tales como éster de etilo, ésteres de aciloxialquilo, tales como pivaloiloximetilo (POM), glicósidos y derivados de ácido ascórbico. El término "compuesto" se pretende que incluya los profármacos.
Otros profármacos de ejemplo incluyen amidas de ácidos carboxílicos. Los profármacos amidas de ejemplo incluyen amidas metabólicamente lábiles que están formadas, por ejemplo, con una amina y un ácido carboxílico. Las aminas de ejemplo incluyen NH2, aminas primarias y secundarias tales como NHR", y NRxRy, en las que Rx es hidrógeno, alquilo (Ci-C 8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalqui Ca-C/J-alquiloíC!^)-, arilo (C6-Ci4) que no está sustituido o está sustituido con un resto alquilo (CrC2), alcoxi (Ci-C2), fluoro, o cloro; heteroarilo, ari Ce-C J-alquiloíC!^) en el que el arilo no está sustituido o está sustituido con un resto alquilo (C1-C2), alcoxi (CTC2), fluoro, o cloro; o heteroaril-alquiloíC!^)- y en el que Ry tiene el significado indicado para R con la excepción del hidrógeno, o en el que Rx y Ry, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Se proporciona una discusión de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. El término "compuesto" se pretende que incluya los solvatos de los compuestos. Igualmente, "sales" incluye los solvatos de las sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos o hemihidratos.
Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. El término "compuesto" se pretende que incluya los quelatos de los compuestos. Igualmente, "sales" incluye los quelatos de las sales.
Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula, en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, se puede producir formación de complejo por interacciones de Van der Waals, enlace de hidrógeno e interacciones electrostáticas (llamadas también enlace iónico). Dichos complejos no covalentes están incluidos en el término "compuesto".
La expresión "enlace de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (llamado también un aceptor de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno unido a un segundo átomo relativamente electronegativo (llamado también un donador de enlace de hidrógeno). Los donadores y aceptores de enlace de hidrógeno adecuados se conocen bien en la química médica.
Un "aceptor de enlace de hidrógeno" se refiere a un grupo que comprende un oxígeno o nitrógeno, tal como un oxígeno o nitrógeno que tiene hibridación sp2, un oxígeno de éter o el oxígeno de un sulfóxido o N-óxido.
La expresión "donador de enlace de hidrógeno" se refiere a un oxígeno, nitrógeno o carbono heteroaromático que lleva un hidrógeno, un grupo que contiene un nitrógeno en el anillo o un grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno en el anillo.
Como se usa en la presente memoria, los términos "grupo", "radical" o "fragmento"' son sinónimos y se pretende que indiquen grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
La expresión "agente activo" se usa para indica un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "agente activo" es un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico antineurodegenerativo.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un ser humano o un paciente no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas, la ralentización de la evolución de la enfermedad o la prevención de la enfermedad, p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de la HDAC.
Como se usa en la presente memoria, las expresiones "histona desacetilasa" y "HDAC" se entiende que se refieren a cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos Af-acetilo de los grupos e-amino de los restos de lisina de una proteína (por ejemplo, una histona o tubulina). Salvo que el contexto indique otra cosa, el término "histona" se entiende que se refiere a cualquier proteína histona, incluyendo H1 , H2A, H2B, H3, H4, y H5, de cualquier especie. En algunas realizaciones la histona desacetilasa es una HDAC humana, incluyendo, pero no limitada a HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-9 y HDAC-10. En algunas realizaciones, la al menos una histona desacetilasa se selecciona de HDAC-4, HDAC-5, HDAC-7 y HDAC-9. En algunas realizaciones, la histona desacetilasa es una HDAC de clase lia. En algunas realizaciones, la histona desacetilasa es la HDAC-4. En algunas realizaciones, la histona desacetilasa es la HDAC-5. En algunas realizaciones, la histona desacetilasa deriva de una fuente protozoaria o fúngica.
La expresión "inhibidor de histona desacetilasa" se entiende que significa un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, que es capaz de interaccionar con una histona desacetilasa e inhibir su actividad enzimática.
La expresión "una afección o trastorno mediados por la HDAC" o "una afección o trastorno mediados por la histona desacetilasa" como se usa en la presente memoria, se refieren a una afección o trastorno en los que la HDAC y/o la acción de la HDAC es importante o necesaria, p. ej., para el comienzo, el avance, la expresión, etc. de esa afección, o una afección que se sabe que se trata con inhibidores de la HDAC (tal como, p. ej., la tricostatina A).
El término "efecto" describe un cambio o una ausencia de un cambio en el fenotipo celular o la proliferación celular. El "efecto" también puede describir un cambio o una ausencia de cambio en la actividad catalítica de la HDAC. El "efecto" también puede describir un cambio o una ausencia de cambio en una interacción entre la HDAC y una pareja de unión natural.
La expresión "que inhibe la actividad enzimática de la histona desacetilasa" se entiende que significa que reduce la capacidad de una histona desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una proteína, tal como, pero no limitado a una histona o tubulina. La concentración de inhibidor que reduce la actividad de una histona desacetilasa a 50% de la de la enzima no inhibida se determina como el valor de Cl50. En algunas realizaciones, dicha reducción de la actividad de la histona desacetilasa es al menos 50%, tal como al menos aproximadamente 75%, por ejemplo, al menos aproximadamente 90%. En algunas realizaciones, la actividad de la histona desacetilasa se reduce en al menos 95%, tal como al menos 99%. En algunas realizaciones, los compuestos y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente memoria tienen un valor de Cl50 menor de 100 nanomolar. En algunas realizaciones, los compuestos y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria tienen un valor de Cl50 de 100 nanomolar a 1 micromolar. En algunas realizaciones, los compuestos y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria tienen un valor de Cl50 de 1 a 25 micromolar.
En algunas realizaciones, dicha inhibición es específica, es decir, el inhibidor de la histona desacetilasa reduce la capacidad de una histona desacetilasa de eliminar un grupo acetilo de una proteína en una concentración que es menor que la concentración del inhibidor que es necesaria para producir otro efecto biológico no deseado. En algunas realizaciones, la concentración del inhibidor necesaria para la actividad inhibidora de la histona desacetilasa es al menos 2 veces inferior, tal como al menos 5 veces inferior, por ejemplo, al menos 10 veces inferior, tal como al menos 20 veces inferior que la concentración necesaria para producir un efecto biológico no relacionado.
"Tratamiento" o "tratar" significan cualquier tratamiento de un estado patológico en un paciente, que incluye a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibir la enfermedad; c) ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de los síntomas clínicos. El "sujeto" o "paciente" se refieren a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o será el objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en aplicaciones de terapia tanto humana como veterinaria. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero; y en algunas realizaciones el sujeto es un ser humano.
Se proporciona un compuesto de fórmula I Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la que i y F¾ se seleccionan independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de -COOH, -C(0)NH(OH) y -N(OH)C(0)R4¡ R3a se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; en la que si R1 y R2 son ambos fenilo y R3a es hidrógeno, entonces R3 es -N(OH)C(0)H o -C(0)NH(OH).
En algunas realizaciones, Ri se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -Rn , -OR12, halógeno, -NR12R13. -C(0)Ri2, -C(0)OR12, -C(0)NR12R13, -OC(0)R12, -OC(0)OR , -OC(0)NR12R13, -NR13C(0)R12, -NR13C(O R11 f -NR13C(0)NR12R13, -S(0)Ru, -S02Rn , -S02NR12R13, y -NR13S02R , en los que R11 se selecciona de alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona de H, alquilo Cn-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo CrC4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -Rn, -ORi2, halógeno, -C(0)R12, -NR12R13, y -NR13S02Rn .
En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 0 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, fenilo y benciloxi, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo y fenilo, (cicloalquil)sulfonamido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y fenilo.
En algunas realizaciones, es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, oxazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1 H-pirazol-1-ilo, (cicloalquil)sulfonamido, 1 H-imidazol-1 -ilo, ¡midazol-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-ilo, fenilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, y 6,7-dihidrop¡razolo[1 ,5-a]pirimidin-4(5H)-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, fenilo, cicloalquilo, bencilo, benciloxi, y pirrolidin-1-ilo.
En algunas realizaciones, se selecciona de fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofehilo, 4-bromofenilo, 4-(1-benc¡l-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilo> 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(5-metilpirimidin-2-il)fenilo, 3-(5-fluoropirim¡d¡n-2-il)fen¡lo, 4-(5-cloropirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-fluoropir¡midin-2-il)fenilo, 4-(4-(trifluorometil)pirim¡din-2-il)fenilo, 4-(5-trifluorometilpirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-ciclopropilpir¡midin-2-il)fenilo, 4-(piridazin-3-il)fenilo, 4-(piridazin-4-il)fenilo, 4-(1 H-imidazol-1-il)fenilo, 4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenilo, 4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 4-(1/-/-pirazol-1-il)fenilo, 4-(3-metil- 1 H-pirazol-1 -il)fenilo, 4-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenilo, 3-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(oxazol-2-il)fenilo, 4-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(2-metiloxazol-5-il)fenilo, 4-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenilo, 4-(2-feniloxazol-5-il)fenilo, 4- (ciclopropanosulfonamido)fenilo, 4-(3,3-dimetilazetidin-1 -il)fenilo, 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)fenilo, 4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenilo, 3'- (benciloxi)bifenil-4-ilo, 3-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)fenilo, 3-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)fenilo, y 3- (6,7-dihidropirazolo[1 ,5-a]pirimidin-4(5H)-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R se selecciona de 4-(1 -bencil-í , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilo, 4-(p¡rimidin-2-il)fen¡lo, 4-(5-metilpirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-cloropirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-fluoropirimidin-2-il)fen¡lo, 4-(4-(trifluorometil)pir¡midin-2-¡l)fen¡lo, 4-(5-ciclopropilpir¡m¡din-2-il)fen¡lo, 4-(piridazin-3-il)fen¡lo, 4-(piridazin-4-il)fenilo, 4- (5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 4-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 3-cloro-4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fen¡lo, 4-(1 H-pirazol-1 -il)fenilo, 3-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(oxazol-2-il)fenilo, 4-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fenilo, 4-(4-¡sopropilpiperazin-1 -il)fenilo, y 3-(6,7-dihidropirazolo[1 ,5-a]pirimidin-4(5H)-il)fen¡lo.
En algunas realizaciones, se selecciona de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1 ,4]oxazepin-7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-7-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-7-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-ilo, : 1 ,5-naftiridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1 ,4]d¡oxin-6-ilo, benzo[c ][1 ,3]dioxol-5-ilo, y 1 -oxo-isoindolin-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionaímente sustituido con uno q dos grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo inferior opcionaímente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos halógeno.
En algunas realizaciones, Ri es heteroarilo opcionaímente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -Rn , -OR12, halógeno, y -NR13S02Rn .
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-4-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo, benzo[c]oxazol-6-ilo, y tiazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R , -OR12, halógeno, y -NR13S02Rn.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-4-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo, benzo[ /]oxazol-6-ilo, y tiazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, 2,2,2-trifluoroetilamino, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, 1 H-pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halógeno, oxazol-5-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con 2,2,2-trifluoroetilo, y piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o trifluorometilo.
En algunas realizaciones, RT se selecciona de 2-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 5-(tr¡fluorometil)piridin-3-Ílo, 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)piridin-4-ilo, 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)pir¡din-3-ilo, 6-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilo, 6-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 6-(2-metiloxazol-5-il)piridin-3-ilo, 6-(5-cloropir¡m¡din-2-il)piridin-3-ilo, 6-(4-¡sopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-ilo, 2,6-diciclopropilpiridin-4-ilo, 6-(5-fluoropirimidin-2-¡l)pirid¡n-3-ilo, 2-(5-cloropirimid¡n-2-il)-6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 1-metil-1 H-p¡razol-4-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-iló, 1-(ciclopropilmetil)-l H-pirazol-4-ilo, 1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -(1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-¡lo, 1-(5-(trifluorometil)pir¡din-2-il)-1 H-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 2- ciclopropilpirimid-5-ilo, 3-ciclopropilp¡rim¡d-5-¡lo, piridazin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridazin-4-¡lo, benzo[d]¡soxazol-3-ilo, 2-¡sopropilbenzo[cf]oxazol-6-ilo, y 2-metilt¡azol-5-¡lo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excluyendo el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R2i, -OR22, halógeno, y -NR23S02R2i , en los que R21 se selecciona de alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R22 se selecciona de H, alquilo C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R23 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, ciclohexilo, tiofen-2-ilo, tiazol-5-ilo, y fenilo, cada uno de los cuales, distintos de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R21 , -OR22, y halógeno.
En algunas realizaciones, R2 es tiofen-2-ilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo y halógeno.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 3-fluoro-5-metiltiofen-2-ilo, 5-metil- 3-(trifluoromet¡l)t¡ofen-2-ilo y 5-(trifluorometil)tiofen-2-¡lo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
En algunas realizaciones, R2 es fenilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de -C(0)NH(OH) y -N(OH)C(0)R4.
En algunas realizaciones, R3 es -C(0)NH(OH).
En algunas realizaciones, R3 es -N(OH)C(0)R4 en el que R4 es hidrógeno. 1 En algunas realizaciones, R3 es -N(OH)C(0)R4 en el que R4 es metilo.
En algunas realizaciones, R3a es -CF3. En algunas realizaciones, R3a es hidrógeno o metilo.
También se proporciona un compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, Fórmula II en la que R1 , R2, R3, y R3a son como se describen para los compuestos de fórmula I.
También se proporciona un compuesto de fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, Fórmula III en la que R1 , R2, R3, y R3a son como se describen para los compuesto de fórmula ?.
También se proporciona un compuesto de fórmula IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, Fórmula IV en la que Ri , R2, y R3 son como se describen para los compuesto de fórmula I.
También se proporciona un compuesto de fórmula V o una de sus farmacéuticamente aceptable, Fórmula V en la que R1, R2l y 3 son como se describen para los compuesto de fórmula I.
También se proporciona un compuesto seleccionado de frans- V-Hidroxi-2,3-difen¡lciclopropanocarboxam¡da; (1/?*,2 *,3f?*)-2-Ciclohexil-/\/-h¡droxi-3-fen¡lciclopropanocarboxamida; (1R*,2f?*,3/?*)-/\/-H¡droxi-2-(2-¡sopropoxifenil)-3-fen¡lciclopropanocarboxamida; (1f?*I2f?*l3R*)-2-(2-Fluorofenil)-/V-h¡droxi-3-fenilc¡clopropanocarboxamida; (1 S*,2/ *,3/?*)-2-(2-Fluorofenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(2-Bromofenil)-/ /-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1/?*,2f?*,3f?*)-2-(3-Bromofenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1/?*,2f?*,3f?*)-2-(4-Bromofenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1f?*,2f?*,3R*)-/N/-Hidroxi-2-fenil-3-o-tolilciclopropanocarboxamida; (1R*,2R*,3R*)-/\-Hidroxi-2-fenil-3-m-tolilc¡clopropanocarboxamida; (1R*,2R*,3R*)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-p-tolilciclopropanocarboxamida; (1f?*,2f?*,3R*)-2-(4-(ciclopropanosulfonamiclo)fenil)-/N/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1S*,2R*,3R*)-2-Ciclopentil-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*l2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(pirimidin-5-il)ciclopropanocarboxamida; (1f?,2 ,3R)-2-(2,3-Dihidrobenzo[i)][1 ,4]dioxin-6-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (IR^ S^-íe-Cloro^.S-dihidrobenzoMII ^ldioxin-e-i -W-hidro i-S-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3R)-2-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(2-fluorofenil)-A/-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1^2R^3R*)-/V-H¡drox¡-2-fen¡l-3-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1R,2R,3R)-2-(2-C¡clopropilpirid¡n-4-¡l)-A -hidrox¡-3-fen¡lciclopropanocarboxam¡da; (1S,2R,3R)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(2-fluorofenil)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 2R,3f?)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-/\/-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (I R^R^RJ-AZ-Hidroxi^-fenil-S-íe-ítrifluorometi piridin-S-i ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-A/-H¡drox¡-2-fen¡l-3-(2-(tr¡fluoromet¡l)pirid¡n-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 R>2Rl3R)-A/-Hidroxi-2-(1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-A/-hidroxi-2-(2-isopropilbenzo[d]oxazol-6-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 ,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-(3-(oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-/\/-H¡droxi-2-(4-(oxazol-5-il)fenil)-3-fen¡lciclopropanocarboxam¡da; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(4-(2-Ciclopropiloxazol-5-¡l)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(2-feniloxazol-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*l3R*)-2-(3-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Ciclopropilpirimidin-2-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R 2R 3R*)-2-(4-(4-Trifluorometilpirimidin-2-il)fenil)-^/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(4-(5-Trifluorometilpirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(piridazin-3-il)fenil)ddopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-N -Hidroxi-2-fenil-3-(4-(piridazin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R 3R*)-?/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)fenil)dclopGopanocarboxam¡da (1 R*,2R 3R*)-/V-Hidroxi-2-fen¡l-3-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamW (1 R,2R,3R)-2-(4-(5-Cloropirimidin-2-il)fenil)-A -hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-(4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R 2R 3 *)-?/-H¡droxi-2-(4-(5-rnetil-1 H-irnidazol-2-¡l)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-cicloprop¡lisoindolin-5-il)fen¡l)-/N/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 /?,2f?,3R)-2-(3'-(Bencilox¡)-[1 ,1 '-bifenil]-4-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 f?*,2/?*,3R*)-2-(4,-(9H-carba2ol-9-¡l)-[1ir-b¡fen¡l]-4-¡l)-A/-h¡drox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3 )-/V-h¡droxi-2-(4-(4-metil-3I4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1 >4]oxaz¡n-7-¡l)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 f?*,2 ?*,3f?*)-/ /-Hidrox¡-2-(4-(4-isopropilp¡perazin-1-¡l)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3f?*)-/V-H¡drox¡-2-(3-(4-isoprop¡lp¡perazin-1-il)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (^-^«•^«^-/?-???G???^-?^d^-??????G???GG?????-? -? ?ß???)^-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-Dimet¡lazetid¡n-1-il)fen¡l)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 f?*,2f?*,3f?*)-2-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenil)-A/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 ^2f?*,3/:?*)-2-(3-(Hexah¡dropirrolo[1 l2-a]pirazin-2(1 H)-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*>3R*)-/S/-Hidroxi-2-fenil-3-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 f?,2f?,3R)-2-(3-(6,7-Dihidropirazolo[1 ,5-a]pirim¡din-4(5H)-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2f?*,3R*)-/V-Hidroxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R^2R^3R /N/-H¡drox¡-2-(4-(oxazol-2-¡l)fen¡l)-3-fenilc¡clopropanocarboxam¡da; (1 R*,2R*>3R*)-W-Hidroxi-2-(4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R 2S 3S*)-2-(4-(5-Fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)-/ -h¡drox¡-1-?t?et¡l-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(1 H-p¡razol-1 -¡l)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilc¡clopropanocarboxam¡da; (1 R,2R,3R)-W-Hidroxi-2-fenil-3-(5-(trifluo^ (1R,2R,3R)-2-(4-(1-Benc¡l-1 ,2,3,6-tetrah¡drop¡ridin-4-il)fen¡l)-/V-h¡droxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1S,2R,3R)-2-(2-fluorofenil)-/V-h¡droxi-3-(4-(2-met¡loxazol-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (15,2 ^,33)-2-(2-???G??ß??)-?/-?????G???-1 -G?ß??-3-(4-(2-?t?ß????3???-5-¡l)fen¡l)c¡clopropanocarboxamida; (1 S,2R,3R)-2-(2-fluorofenil)-/V-h¡drox¡-3-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-¡l)fenil)c¡clopropanocarboxam¡da¡ (1 S,2R,3R)-2-(2-fIuorofen¡l)-A/-h¡drox¡-3-(4-(3-(tnfluorometil)-1 H-p¡razol-1- ¡l)fen¡l)c¡clopropanocarboxamida; (1 S,2Rl3R)-2-(2-fluorofenil)-/V-hidroxi-3-(4-(isopropil(2-morfol¡noetil)amino)fen¡l)c¡clopropanocarboxamida; (1 ,2R,3R)-2-(2-c¡cloprop¡lp¡rimidin-5-¡l)-/V-hidroxí-3-fenilciclopropanocarboxam (1R,2R,3R)-2-(benzo[d]¡soxazol-3-il)-/\/-hidrox¡-3-fen¡lc¡clopropanocarboxamida; (1 R,2Rl3R)-2-(6-cicloprop¡lp¡ridazin-4-il)-/V-h¡droxi-3-fenilciclopropanocarboxam¡da; (1 S,2R,3R)-2-(2-fluorofenil)-A/-hidroxi-3-(6-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1 S,2R,3R)-2-(6-(5-cloropirimidin-2-il)piridin-3-il)-3-(2-fluorofenil)-/V- hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(5-cloro-6-(4-isopropilpiperazin-1-¡l)pir¡din-3-¡l)-/\/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2 3R)-2-(2-fluorofenil)-3-(6-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 S,2 3fi)-2-(2-fluorofenil)-N-hidrox il)ciclopropanocarboxamida; (1 2R,3R)-A/-hidroxi-2-(6-(2-metiloxazol-5-il)piridin-3-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(5-cloro-6-(2-rnetiloxazol-5-il)piridin-3-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2 ,3R)-2-(2-fluorofenil)-A/-hidrox^ il)ciclopropanocarboxamida; (1 2 3 )-A/-hidroxi-2-fenil-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1R,2R,3 )-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxam (1R,2R,3R)-A/-hidroxi-2-fenil-3 il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(1 ,3-dimetil-l H-pirazol-4-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R,2R,3S)-A-hidroxi-2-(2-metiltiazol-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxarnida; (1 R,2R,3R)-2-(8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R,2 3R)-/V-hidroxi-2-fenil-3-(4-(2,2l2-trifluoroetil)-2)3,4>5-tetrahidrobenzo[f][1 ,4]oxazepin-7-il)ciclopropanocarboxamida; (1 R>2R,3 )-/V-hidroxi-2-(1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2- a]p¡raz¡n-7-¡l)-3-fen¡lc¡clopropanocarboxamida; (1K,2 3f?)-2-(1-fluoro-2-(2,2,2-triflu^ /V-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 «,2R,3R)- S/-hidroxi-2-fenil-3-(2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1.2-a]pirazin-7-il)c¡clopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-/V- idroxi-2-fenil-3-(7-(2,2,2-trifluoroetil)-5l67,8 etrahidroimidaz a]pirazin-2-il)ciclopropanocarboxam¡da; (1R,2R,3R)-A/-hidrox¡-2-fen¡l-3-(2-(trifluoromet¡l)¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-7-il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-A/-hidroxi-2-(imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)-3-fenilciclopropanocarboxam¡da; (1RI2Rl3 R)-/V-h¡drox¡-2-fen¡l-3-(p¡rrolo[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1R,2R,3R)-A-h¡droxi-2-(1,5-naftiridin-4-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1S,2S,3R)-2-(2-cicloprop¡lpir¡d¡n-4-¡l)-/V-hidroxi-3-(2-metilt¡azol-5- ¡l)ciclopropanocarboxam¡da; (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilp¡rid¡n-4-¡l)-A/-h¡drox¡-3-(5-(tr¡fluorometil)t¡ofen-2- ¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1 R^R.SR^-íl-ÍÍS-fluoropiridin^-i metil)-! H-pirazol-4-il)-W-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3S)-2-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-¡l)-/\/-h¡drox¡-3-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)ciclopropanocarboxam¡da; (1 S,2S )-/V-hidroxi-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-3-(5-met¡l-3-(trifluoromet¡l)t¡of^ il)ciclopropanocarboxam¡da; (1 S,2S,3R)-A/-hidrox¡-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(5-metilt¡ofen-2-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1 2 3R)-/V-hidroxi-2-(1 -metil- H-pirazol-4-il)-3-o-tolilc¡clopropanocarboxamida; (1 2 ,3R)-A/-h¡droxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-ciclopropanocarboxamida; (1 S,2 ,3/?)-2-(2-clorofen¡l)-N-h¡droxi-3-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; (1 2 3 )-2-(3-fluorofenil)-/V-h¡drox¡-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxam¡da; (IR^ S^-W-hidroxi^-íl-metil-I H-pirazol^-i -S-m-tolilciclopropanocarboxamida; (1R,2/?,3f?)-A/-hidrox¡-2-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxam¡da; (1 2R,3R)-2-(3-clorofenil)-A/-h¡droxi-3-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-il)c¡clopropanocarboxam¡da; (1 S,2S,3R)-2-(2-c¡clopropilpiridin-4-il)-3-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-/\/-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-c¡clopropilp¡r¡d¡n-4-il)-W-hidroxi-3-(5-met¡l-3-(trifluoromet¡l)t¡ofen-2-¡l)c¡clopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-c¡clopropilp¡ridin-4-il)-A/-hidrox¡-3-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1 2 3R)-A/-hidrox¡-2-fenil-3-(4-(5-(trifluoromet¡l)-1H-im¡dazol-2-¡l)fenil)c¡clopropanocarboxamida; (1 2 3R)-2-(3-cloro-4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fen¡l)-/V-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; y (1 2fi,3ft)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-1 H-im¡dazol-2-il)fen¡l)-/V-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los métodos para obtener los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente memoria, serán evidentes para el experto en la materia, describiéndose los procedimientos adecuados, por ejemplo, en los siguientes ejemplos y en las referencias citadas en los mismos.
También se proporciona un método para inhibir al menos una histona desacetilasa. En algunas realizaciones, la al menos una histona desacetilasa es una HDAC de clase lia. En algunas realizaciones, la al menos una histona desacetilasa se selecciona de HDAC-4, HDAC-5, HDAC-7 y HDAC-9. En algunas realizaciones, la inhibición es en una célula. En algunas realizaciones, el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, son selectivos para inhibir al menos una histona desacetilasa de clase II. En algunas realizaciones, el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, son un inhibidor selectivo de HDAC-4 y/o HDAC-5.
También se proporciona un método para tratar una afección o trastorno mediados por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por" la HDAC comprende una patología neurodegenerativa. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una patología neurodegenerativa mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la patología neurodegenerativa se elige de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de inclusión intranuclear neuronal (NIID), atrofia dentato-rubro-pálido-lusiana (DRPLA), ataxia de Friedreich, síndrome de Rubinstein-Taybi, y enfermedades de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntington; ataxia espinocerebelosa 1 (SCA 1 ), ataxia espinocerebelosa 7 (SCA 7), convulsiones, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión, tortícolis espasmódica, discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular neurogénica progresiva, atrofia muscular espinal, polineuropatía hipertrófica intersticial, retinopatía pigmentosa, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, síndrome de Shy-Drager, enfermedad de Kennedy, neurodegeneración relacionada con la agregación de proteínas, enfermedad de Machado-Joseph, encefalopatía espongiforme, enfermedad relacionada con priones, esclerosis múltiple (EM), parálisis supranuclear progresiva (enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski), enfermedad de Hallervorden-Spadtz, epilepsia mioclónica familiar progresiva, degeneración cerebelosa, síndrome de Shy-Drager, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Werdnig-Hoffman, enfermedad Wohlfart-Kugelberg-Welander, enfermedad de Charcot-Mane-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, retinopatía pigmentosa, enfermedad de Leber, esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis, y enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
En algunas realizaciones, la patología neurodegenerativa es una enfermeidad degenerativa aguda o crónica del ojo. Las enfermedades degenerativas agudas o crónicas del ojo incluyen glaucoma, degeneración macular seca relacionada con la edad, retinopatía pigmentosa y otras formas de enfermedades retinianas degenerativas y hereditarias, desprendimiento de retina, fruncimiento macular, isquemia en las capas externas de la retina, daño celular asociado con la retinopatía diabética y la isquemia retiniana, daño asociado con la terapia con láser, neovascularización ocular, retinopatía diabética, rubeosis iridiana, uveítis, iridociclitis heterocrómica de Fuchs, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, isquemia retiniana, insuficiencia vascular coroidea, trombosis coroidea, isquemia de la arteria carótida, lesiones oculares por contusión, retinopatía del prematuro, oclusión venosa de la retina, vitreorretinopatía proliferativa, angiogénesis corneal, microvasculopatía retiniana, y edema de la retina.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende una enfermedad fibrótica tal como fibrosis hepática, fibrosis quística, cirrosis y enfermedades fibróticas de la piel, p. ej., cicatrices hipertróficas, queloide y contractura de Dupuytren. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una enfermedad fibrótica mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende un trastorno psicológico, tal como depresión, enfermedad bipolar y demencia. En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende la depresión. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar un trastorno psicológico, tal como la depresión, mediado por la HDAC eh un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la depresión se selecciona de trastorno de depresión mayor y trastorno bipolar.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende ansiedad. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una ansiedad mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende la esquizofrenia. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una esquizofrenia mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende una enfermedad de las neuronas motoras, trastornos de atrofia muscular/degeneración muscular, o esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una enfermedad de las neuronas motoras, trastornos de atrofia muscular/degeneración muscular, o esclerosis lateral amiotrófica (ELA) mediados por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende una afección cardiovascular. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una afección cardiovascular mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección cardiovascular se selecciona de cardiomiopatía, hipertrofia cardiaca, isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca, reestenosis cardiaca y arteriesclerosis.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende el cáncer. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar el cáncer mediado por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de linfoma, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, macroglobulinemia de Waldenstrom, cáncer de próstata refractario a hormonas, y leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer cerebral, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T periféricos, y linfoma cutáneo de linfocitos T. En algunas otras realizaciones, el cáncer se selecciona de los siguientes tipos de cáncer. Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonar: carcinoma broncogénico (de células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolo), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma celular transitorio, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma celular intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepático: hepatoma, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Óseo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervicoüterino, displasia cervicouterina pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa y teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitélial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas), sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma); Hematológicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma avanzado, melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma; y la sensibilización de tumores a radioterapia por administración del compuesto de acuerdo con la invención, antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratar el cáncer.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprende una afección o trastorno que se puede tratar por modulación inmunitaria. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una afección o trastorno tratables por modulación inmunitaria mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección o trastornos tratables por modulación inmunitaria se eligen de asma, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, trastornos de motilidad intestinal, hipertensión, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, espondiloartropatía, enfermedad inflamatoria del Intestino, hepatitis alcohólica, síndrome de Sjorgen, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad alérgica intestinal, enfermedad celiaca, bronquitis, fibrosis quística, espondilitis reumatoide, osteoartritis, uveítis, iritis y conjuntivitis, enfermedad intestinal isquémica, psoriasis, eczema, dermatitis, artritis séptica, gota, pseudogota, artritis juvenil, enfermedad de Still, púrpura de Henoch-Schonlein, artritis psoriática, mialgia, artritis reactiva (síndrome de Reiter), hemocromatosis, granulomatosis de Wegener, fiebre mediterránea familiar (FMF), HBDS (hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica), TRAPS (síndrome de fiebre periódica asociado al receptor del TNF-alfa), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS), y síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS).
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden una enfermedad alérgica. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una enfermedad alérgica, mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. Las enfermedades alérgicas incluyen, pero no se limitan a enfermedades alérgicas respiratorias tales como rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinófila, síndrome de Loeffler, neumonía eosinófila crónica, hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (EPI), fibrosis pulmonar ¡diopática, polimiositis, dermatomiositis, anafilaxia sistémica, alergias a medicamentos (p. ej., a la penicilina o cefalosporinas), y alergias a picaduras de insectos.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden una enfermedad infecciosa tal como una infección fúngica, infección bacteriana, infección vírica e infección protozoaria, p. ej., malaria, giardiasis, leishmaniasis, enfermedad de Chagas, disentería, toxoplasmosis, y coccidiosis. En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden malaria. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una enfermedad infecciosa, tal como la malaria, mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden el autismo o síndrome de Rett. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar el autismo o síndrome de Rett mediados por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden un trastorno hematológico tal como la talasemia, anemia y anemia de células falciformes. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar un trastorno hematológico mediado por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden una enfermedad metabólica tal como la prediabetes o diabetes (tipo I o II). Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una enfermedad metabólica, tal como la prediabetes o diabetes (tipo I o II), mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden un trastorno que también se puede tratar mediante terapias basadas en células progenitoras/células madre tales como: trastornos relacionados con la diabetes (insuficiencia multiorgánica, cirrosis y hepatitis); trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con la desregulación de células progenitoras en el cerebro (p. ej., trastorno por estrés postraumático (TEPT); tumores (p. ej., retinoblastomas); trastornos que afectan a células progenitoras de oligodendrocitos (p. ej., astrocitomas y tumores de células ependimiarias); esclerosis múltiple; trastornos desmielinizantes tales como las leucodistrofias; neuropatías asociadas con pérdida de sustancia blanca; y trastornos cerebelosos tales como ataxia; y trastornos de células progenitoras olfativas (p. ej., afecciones anósmicas). Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar un trastorno que es mediado por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, antes, durante o después de un tratamiento con terapias basadas en células progenitoras/células madre.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden un trastorno relacionado con la proliferación de células epiteliales y mesenquimatosas (p. ej., tumores, curación de heridas y cirugías). Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con la proliferación de células epiteliales y mesenquimatosas que es mediado por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su : sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden un trastorno relacionado con la proliferación de células progenitoras óseas (p. ej., osteoblastos y osteoclastos), trastornos relacionados con células progenitoras de pelo y epidérmicas (p. ej., pérdida de pelo, tumores cutáneos, regeneración de la piel, quemaduras y cirugía estética); y trastornos relacionados con la pérdida ósea durante la menopausia. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar trastornos relacionados con la proliferación de células progenitoras óseas, trastornos relacionados con células progenitoras de pelo y epidérmicas o trastornos relacionados con la pérdida ósea, que son mediados por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC es un trastorno vírico para el que las células sanguíneas quedan sensibilizadas a otros tratamientos después de la inhibición de la HDAC, después de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC es un trastorno inmunitario que se puede tratar conjuntamente con el TNFa u otros moduladores inmunitarios, tras la administración al sujeto de una '¦ cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden un rechazo de injerto o rechazo de trasplante. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con un rechazo de injerto o rechazo de trasplante que es mediado por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección o trastorno mediados por la HDAC comprenden un trastorno de la presión arterial relacionado con la regulación del óxido nítrico (NO) (p. ej., hipertensión, disfunción eréctil, asma; y trastornos oculares tales como el glaucoma).
Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar un trastorno de la presión arterial relacionado con la regulación del óxido nítrico (NO) que es mediado por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección o trastorno es una miocardiopatía hipertrófica. Por consiguiente, también se proporciona un método para tratar una miocardiopatía hipertrófica que es mediada por la HDAC en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
También se proporcionan métodos de tratamiento en los que al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presenté memoria, son el único agente activo que se da al sujeto, y también incluye métodos de tratamiento en los que se da al paciente al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
En general, los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente memoria, se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquier de los modos de administración aceptados para los agentes que tienen usos similares. La cantidad real del compuesto, es decir, el principio activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usados, la vía y forma de administración, y otros factores bien conocidos para el experto en la técnica. El fármaco se puede administrar al menos una vez al día, tal como una o dos veces al día.
En algunas realizaciones, los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente memoria, se administran en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de vehículos, adyuvantes y excipientes.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al animal que se va a tratar. El vehículo puede ser inerte o puede tener beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo usado junto con el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables ilustrativos o los componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato magnésico; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; disoluciones tampón de fosfato; emulsionantes, tales como los TWEENS; agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes de sabor; agentes para la formación de comprimidos; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua exenta de pirógenos; disolución salina isotónica; y disoluciones tampón de fosfato.
Se pueden incluir agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
Se mezclan concentraciones eficaces del al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. En los casos en los que el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, presentan insuficiente solubilidad, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos para los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a usar codisolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), usar tensioactivos, tales como TWEEN, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
Después de la mezcla o adición de un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, la mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, que incluyen el modo de administración pretendido y la solubilidad del compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el vehículo seleccionado. La concentración eficaz suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada se puede determinar empíricamente.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente memoria, se pueden administrar por administración oral, tópica, parenteral, intravenosa, por inyección intramuscular, por inhalación o pulverización, vía sublingual, transdérmica, vía bucal, rectal, como una disolución oftálmica, o por otros medios en formulaciones de unidades de dosificación.
Se pueden formular composiciones farmacéuticas para uso oral, tales como por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas orales contienen de 0,1 a 99% de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas orales contienen al menos 5% (% en peso) de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. Algunas realizaciones contienen de 25% a 50% o de 5% a 75% de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral también incluyen disoluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes, y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas orales pueden contener conservantes, agentes de sabor, agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina, agentes de enmascaramiento del sabor y agentes colorantes.
Los componentes típicos de los vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones, incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas composiciones farmacéuticas también pueden contener un emoliente.
El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen dicho al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsionantes (p. ej., lecitina, móhdóléato de sorbitán o goma arábiga), vehículos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (p. ej., aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico), y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico).
Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591 , tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabén y benzoato sódico.
Las suspensiones acuosas contienen el o los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato polioxietilénico, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga; por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como sustituto de sorbitol polioxietilénico, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sustituto de sorbitán polietilénico. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y agentes de sabor, para proporcionar preparaciones orales de sabor agradable. Estas composiciones farmacéuticas se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietilénico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes: Los agentes- de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ilustran mediante los ya mencionados anteriormente.
Los comprimidos típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico y talco. Se pueden usar agentes deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de fluidez de la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como colorantes FDyC, para el aspecto. Los agentes edulcorantes y de sabor, tales como el aspartamo, sacarina, mentol, menta y aromas de frutas, pueden ser adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas (que incluyen formulaciones de liberación prolongada y de liberación sostenida) típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes del vehículo a menudo depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, coste y la vida en anaquel.
Dichas composiciones farmacéuticas también se pueden recubrir por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de modo que el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, son liberados en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación tópica deseada, o en diferentes tiempos para prolongar la acción deseada. Dichas formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a una o más de acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y lacas.
Las composiciones farmacéuticas para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un vehículo aceptable por vía parenteral y no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables que se pueden usar están el agua, disolución de Ringer, y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se usan convencionalmente aceites fijos, estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden ser útiles ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de las composiciones inyectables.
El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intratecal o técnicas de infusión. El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, dependiendo del vehículo y la concentración usados, se pueden suspender o disolver en el vehículo. De forma ventajosa, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento se pueden disolver en el vehículo. En muchas composiciones farmacéuticas para administración parenteral, el vehículo comprende al menos 90% en peso de la composición total. En algunas realizaciones, el vehículo para administración parenteral se selecciona de propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo.
El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, se pueden formular para la aplicación local o tópica, tal como por aplicación tópica en la piel y membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para aplicación en el ojo. Las composiciones farmacéuticas tópicas pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, disoluciones, cremas, pomadas, geles, lociones, leches, limpiadores, hidratantes, pulverizadores, parches para la piel, y similares.
Dichas disoluciones se pueden formular como disoluciones isotónicas al 0,01 %- 10%, pH 5-7, con las sales adecuadas. El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, también se pueden formular para la administración transdérmica en forma de un parche transdérmico.
Las composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, se pueden mezclar con una variedad de materiales vehículo conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, y similares.
Otros materiales adecuados para usar en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Los ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que se pueden usar solos o como mezclas de uno o más materiales, son los siguientes.
Los emolientes representativos incluyen el alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoeestearato de glicerilo, propano-1 ,2-diol, butano-1 ,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de ¡so-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propilo, palmitato de isopropilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de arachís, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, vaselina, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isosteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, y miristato de miristilo; propelentes, tales como propano, butano, ¡so-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono, y óxido nitroso; disolventes, tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de ricino, éter monometílico del etilenglicol, éter monobutílico del dietilenglicol, éter monoetílico del dietilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano; humectantes, tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, y gelatina; y polvos, tales como carbonato de calcio, talco, tierra de Fuller, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poli(acrilato de sodio), esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice de combustión, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica, y monoestearato de etilenglicol.
El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, también se pueden administrar por vía tópica en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Otras composiciones farmacéuticas útiles para la administración sistémica del compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones farmacéuticas típicamente comprenden una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes de sabor descritos antes.
Las composiciones farmacéuticas para inhalación, típicamente se pueden proporcionar en forma de una disolución, suspensión o emulsión que se puede administrar en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente convencional (p. ej., diclorodifluorometano o triclorofluorometano).
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender opcionalmente un potenciador de la actividad. El potenciador de la actividad se puede seleccionar de una amplia variedad de moléculas que funcionan de diferentes formas para la potenciación o ser independientes de los efectos terapéuticos del compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. Las clases particulares de potenciadores de la actividad incluyen potenciadores de la penetración en la piel y potenciadores de la absorción.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes activos adicionales que se pueden seleccionar de una amplia variedad de moléculas, que pueden funcionar de diferentes formas para potenciar los efectos terapéuticos del al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, se usan típicamente en las composiciones farmacéuticas en un nivel en el intervalo de 0,01 % a 15%. Algunas realizaciones contienen de 0,1 % a 10% en peso de la composición. Otras realizaciones contienen de 0,5% a 5% en peso de la composición.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas. Dichas composiciones envasadas incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, e instrucciones para usar la composición para tratar a un sujeto (típicamente un paciente humano). En algunas realizaciones, las instrucciones son para usar la composición farmacéutica para tratar a un sujeto que padece una afección o trastorno mediados por la HDAC. La composición farmacéutica envasada puede incluir información farmacológica, por ejemplo, para el paciente o el profesional de la salud, o una etiqueta en una composición farmacéutica envasada. La información farmacológica puede incluir, por ejemplo, la eficacia, dosificación y administración, contraindicaciones e información de reacciones adversas que se aplican a la composición farmacéutica.
En todo lo anterior, el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar solos, como mezclas o en combinación con otros agentes activos.
Los métodos descritos en la presente memoria, incluyen métodos para tratar la enfermedad de Huntington, incluyendo el tratamiento de la memoria y/o el deterioro cognitivo asociados con la enfermedad de Huntington, que comprenden administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad Huntington tales como, pero no limitados a amitriptilina, imipramina, despiramina, nortriptilina, paroxetina, fluóxétina, setralina, terabenazina, haloperidol, cloropromazina, tioridazina, sulpridá, quetiapina, clozapina, y risperidona. En los métodos que usan la administración simultánea, los agentes se pueden presentar en una composición combinada o se pueden administrar por separado. Como resultado, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington tales como, pero no limitados a amitriptilina, imipramina, despiramina, nortriptilina, paroxetina, fluoxetina, setralina, terabenazina, haloperidol, cloropromazina, tioridazina, sulprida, quetiapina, clozapina, y risperidona. Igualmente, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington tales como, pero no limitados a amitriptilina, imipramina, despiramina, nortriptilina, paroxetina, fluoxetina, setralina, terabenazina, haloperidol, cloropromazina, tioridazina, sulprida, quetiapina, clozapina, y risperidona.
También se incluyen métodos para la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el tratamiento de la memoria y/o el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, que comprenden administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tales como, pero no limitados a Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropina, Eldepryl, Estrógeno y Clioquinol. En los métodos que usan la administración simultánea, los agentes se pueden presentar en una composición combinada o se pueden administrar por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tales como, pero no limitados a Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropina, Eldepryl, Estrógeno y Clioquinol. Igualmente, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tales como, pero no limitados a Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropina, Eldepryl, Estrógeno y Clioquinol.
También se proporcionan métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar a un sujeto, de forma simultánea o secuencial, al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento del cáncer tales como, pero no limitados a las siguientes categorías de agentes antitumorales (i) otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante mecanismos iguales o diferentes a los definidos en lo que antecede, por ejemplo, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK), en particular inhibidores de CDK2; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno. toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, ¡odoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, hilutárnída, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5.alfa.-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteínasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de piasminogeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento epitelial, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, usados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina y idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepá); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincrisitina y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán); (iv) agentes antiangiogénicos que funcionan por mecanismos diferentes de los definidos en lo que antecede (por ejemplo, tirosina quinasas receptoras como Tie-2, inhibidores de la función de integrina .alfa.v.beta,3, angiostatina, razoxina, talidomida), e incluyendo agentes vasculares dirigidos; y (v) agentes de diferenciación (por ejemplo, ácido retinoico y vitamina D).
En los métodos que usan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o se pueden administrar por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y uno o más agentes antitumorales como se describen en la presente memoria. Igualmente, también se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, y otra composición que comprende uno o más agentes antitumorales como se describen en la presente memoria. Cuando se usan combinados con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, los descritos en la presente memoria, se pueden administrar antes, simultáneamente, o después de la administración del agente o agentes farmacéuticos adicionales.
En algunas realizaciones, los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en la presente memoria, se administran junto con cirugía o radioterapia, opcionalmente en combinación con uno o más agentes adicionales usados en el tratamiento del cáncer.
Las dosificaciones de los compuestos descritos en la presente memoria, dependen de una variedad de factores que incluyen el síndrome particular que se, va a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular usado, la eficacia, el perfil toxicológico, perfil farmacocinético del compuesto y la presencia de cualesquiera efectos secundarios perjudiciales, entre otras consideraciones.
El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, se administran típicamente con niveles de dosificación y forma habituales para los inhibidores de la HDAC. Por ejemplo, el compuesto, o su: sal farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar en una sola dosis o dosis múltiples, por administración oral con un nivel de dosificación, en general de 0,001-100 mg/kg/día, por ejemplo, 0,01-100 mg/kg/día, tal como 0,1-70 mg/kg/día, por ejemplo, 0,5-10 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener en general 0,01-1000 mg de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, por ejemplo, 0,1-50 mg de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria. Para la administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar en una sola dosis o en dosis múltiples, con un nivel de dosificación de, por ejemplo, 0,001-50 mg/kg/día, tal como 0,001-10 mg/kg/día, por ejemplo, 0,01-1 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, 0,1-10 mg de al menos un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria.
Se puede usar una forma marcada de un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, para el diagnóstico, para identificar y/u obtener compuestos que tengan la función de modular una actividad de la HDAC como se describe en la presente memoria. El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, descritos en la presente memoria, se pueden usar adicionalmente para bioensayos de validación, optimización y normalización.
Por "marcado" en la presente memoria se entiende que el compuesto se marca directa o indirectamente con un marcador que proporciona una señal detectable, p. ej., radioisótopo, marcador fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, marcador quimioluminiscente, o moléculas de unión específica, etc. Las moléculas de unión específica incluyen parejas tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina etc. Para los miembros de unión específicos, el miembro complementario normalmente se marcará con una molécula que proporcione detección de acuerdo con procedimientos conocidos, como se ha expuesto antes. El marcador puede proporcionar una señal detectable directa o indirectamente.
Cuando se llevan a cabo los procedimientos de los métodos descritos en la presente memoria, obviamente debe entenderse que la referencia a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares, particulares, no se pretende que sean limitantes, sino que debe considerarse que incluyen todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconozca que son de interés o valor en el contexto particular en el que se presenta esta discusión. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema tampón o medio de cultivo por otros y conseguir todavía resultados similares, sino idénticos. Los expertos en la técnica conocen suficientemente dichos sistemas y metodologías para poder hacer, sin excesiva experimentación, dichas sustituciones para que sirvan de forma óptima a los propósitos de usar los métodos y procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLOS Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones y los métodos escritos en la presente memoria, se ilustran mejor mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Como se usa en la presente memoria, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, tiene su significado aceptado en general.
Abreviaturas [bmim][PF6]: Hexafluorofosfato de 1 -butil-3-metilimidazolio BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio DCM: Diclorometano DCE: Dicloroetano DIPEA: Diisopropiletilamina DMA: Dimetilacetamida DME: Dimetoxietano DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido ES+: Ionización positiva por electropulverizacion ES-: Ionización negativa por electropulverizacion Et20: Éter dietílico EtOAc: Acetato de etilo h: Hora HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento -hex: /'so-Hexano LCMS: Cromatografía líquida - Espectrometría de masas ÜHMDS: bis(trimetilsilil)am¡da de litio M: Masa MeCN: Acetonitrilo MeOH: Metanol NMP: W-Metil-pirrolidinona Pd/C: Paladio sobre carbón Pd2(dba)3: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd(dppf)CI2: [1 ,1 '-Bis(difen¡lfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) Pd(PPh3)4: Tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) o-tol: orfo-Tolilo Rh2(OAc)4: Acetato de rodio(ll) RT: Tiempo de retención t.a.: Temperatura ambiente RuPhos: 2-Diciclohexilfosfino-2,,6'-di-/so -propoxi-1 ,1 -bifenilo THF: Tetrahidrofurano Xantphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Condiciones analíticas Los compuestos se nombraron con ayuda del programa de software Cambridgesoft Chemistry Cartridge (v. 9.0.0.182).
Todas las reacciones que implicaban reactivos sensibles al aire o a la humedad se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno usando disolventes y material de vidrio secos.
Las mezclas racémicas del núcleo de ciclopropilo se indican usando asteriscos p. ej. (1 R*,2R*,3í?*). Los compuestos quiralmente puros se indican sin asteriscos, p. ej.. (1 2 3R).
Sección sintética Método A (formación de ácido hidroxámico) A una disolución agitada del éster (0,30 mmol) en THF/MeOH (1 :1 , 3 mi) se añadió hidroxilamina (0,2 mi, disolución acuosa al 50%, 3,00 mmol) e hidróxido potásico (33 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se neutralizó con HCI(ac) 1 M y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se pasaron por un separador de fases y se concentraron.
Método B (formación de ácido hidroxámico) A una disolución agitada de ácido (0,26 mmol), BOP (0,29 mmol) y trietilamina (0,78 mmol) en piridina (1 mi) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h, se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo en EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron.
Método C (reacción de Wittig) A una disolución agitada de fosfonoacetato de trietilo (24,4 mmol) en THF (30 mi) a 0°C se añadió hidruro sódico (24,4 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 1 h antes de la adición de aldehido (12,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 17 h, antes de la inactivación con agua (50 mi) y extracción en EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 50 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron.
Método D (reacción de Heck - 1 ) A una disolución agitada de bromuro de arilo (4,42 mmol) en DMF anhidra (16 mi) se añadió acrilato de etilo (5,75 mmol), Pd(OAc)2 (0,44 mmol), DABCO (8,84 mmol) y carbonato potásico (8,84 mmol). La disolución se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min antes de calentar a 125°C durante 17 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con H20 (30 mi) y se extrajo en DCM (2 x 30 mi). Las capas orgánicas se lavaron con H20 (3 x 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi), se pasaron por un separador de fases y se concentraron.
Método E (reacción de Heck - 2) Una mezcla agitada de bromuro de arilo (10,0 mmol), acrilato de etilo (15,0 mmol), acetato de paladio (1 ,00 mmol), P(o-tol)3 (2,00 mmol) y trietilamina (20,0 mmol) en MeCN (50 mi) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min y se calentó a 80°C durante 3-18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el MeCN se separó a vacío. El residuo se repartió entre DCM y H20 y las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron.
Método F (reacción de ciclopropanación) Una mezcla de sal de sulfonio (8,92 mmol), acrilato (5,96 mmol) y 12-corona-4 (8,92 mmol) en DCM (20 mi) se enfrió a -20°C. Después se añadió gota a gota LiHMDS (8,92 mi). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a t.a., se agitó durante 2 h y se inactivo con H20 (30 mi). Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 mi), se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró.
Método G (acoplamiento de Suzuki a partir de estructura de boronato) A una disolución agitada de la estructura de bromo-ciclopropilo (3,02 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió bis(pinacolato)diboro (3,32 mmol), Pd(dppf)CI2 (0,30 mmol) y acetato de potasio (15,1 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo en DCM (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. El residuo bruto se disolvió en dioxano y se añadió una parte alícuota (0,66 mmol) a un tubo de reacción. A este se añadió el haluro heterocíclico (0,69 mmol), Pd(PPh3)4 (0,066 mmol), y disolución acuosa de Na2C03 (5 mi, disolución 1 M). La reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con H20 (10 mi) y se extrajo en DCM (20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron.
Método H (acoplamiento de Suzuki) Una mezcla de la estructura de bromo-ciclopropilo (2,00 mmol), éster (o ácido) borónico (2,40 mmol), Na2C03 1 N (6,00 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,10 mmol) en dioxano (6 mi) se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó y se concentró y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida.
Método I (reacción de Buchwald) A una disolución agitada de bromuro de arilo (0,76 mmol) y amina (0,86 mmol) en dioxano (4 mi), se añadió XantPhos (0,048 mmol), carbonato de cesio (1 ,66 mmol) y Pd2(dba)3 (0,024 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a 90°C, se diluyó con agua y se extrajo en DCM (20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron y la mezcla bruta se purificó por cromatografía el columna de sílice ultrarrápida.
Ejemplo 1 Esquema de reacción 1 2 Ácido frans-2, 3-difenilciclopropanocarboxílico (1 ) A una disolución agitada de r/ans-estilbeno (1 ,0 g, 5,6 mmol) y sulfato de cobre (44 mg, 0,28 mmol) en tolueno (50 mi) a 75°C se añadió gota a gota diazoacetato de etilo (1 ,16 mi, 11 ,1 mmol). Se observó evolución de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 min, se dejó enfriar a t.a. y se concentró a vacío. El residuo se recogió en EtOH (25 mi) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de éter de petróleo a EtOAc al 2,5% en éter de petróleo). Después, el éster de etilo intermedio se disolvió en MeOH (5 mi) y disolución acuosa de LiOH 2 M (10 mi) y se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla se lavó con Et20 (30 mi) y la disolución acuosa básica se acidificó usando disolución acuosa de HCI 1 M. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (62 mg, 5%) en forma de un sólido blanco. rrans-A/-Hidroxi-2,3-difenilciclopropanocarboxamida (2) Siguiendo el método B, a partir del compuesto 1 (62 mg, 0,26 mmol). El material bruto se purificó por HPLC preparativa y cartucho de PEAX (DCM:MeOH, 1 :1 ).
El disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título (25 mg, 38%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+) 254 (M+H)+. (ES-) 252 (M-H)-, RT 2,97 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,55 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 7,36-7,16 (10 H, m), 3,09 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,20 (1H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 2 Esquema de reacción 2 (E)-(2-C¡clohexilvinil)benceno (3) A una disolución agitada de K3P04 (1 1 ,4 g, 53,8 mmol) en DMA (15 mi) se añadió bromobenceno (3,0 g, 19 mmol), vinilciclohexano (5,04 g, 45,8 mmol) y acetato de paladio (213 mg, 0,95 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 16 h, se dejó enfriar a t.a., se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo en EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi), se separaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La pun ¡cac( n P°í cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (/-hex) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,30 g, 65%). (1f?*,2/?*,3/?*)-2-Ciclohexil-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (4) A una disolución agitada del compuesto 3 (1,50 g, 8,06 mmol) y Rh2(OAc)4 (106 mg, 0,806 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se añadió diazoacetato de etilo (0,85 mi, 8,06 mmol) en DCM (10 mi) a una velocidad de 0,2 ml/h. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a t.a. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 2%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (400 mg, 18%). (1 R*,2r?*>3f?*)-2-Ciclohexil-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxam¡da (5) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 4 (750 mg, 2,76 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 mg, 3%). LCMS (ES+) 260 (M+H)+, 258 (M-H)-, RT 9,41 min (Método analítico 3). RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,51 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 7,30-7,22 (2H, m), 7,18-7,12 (1 H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,33-2,27 (1 H, m), 1 ,82-1 ,58 (7 H, m), 1 ,31-1 ,00 (6 H, m).
Ejemplo 3 Esquema de reacción 3 Bromuro de 1-benciltetrahidrotiofenio (6a) A una disolución agitada de bromuro de bencilo (27 mi, 227 mmol) en acetona a t.a. se añadió tetrahidrotiofeno (10,0 mi, 1 14 mmol). La disolución se agitó durante 16 h y el precipitado resultante se filtró y se lavó con acetona (3 x 50 mi), y se secó al aire, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (51 ,9 g, 88%).
Bromuro de 1-(2-fluorobencil)tetrahidrotiofenio (6b) Se añadió bromuro de 2-fluorobencilo (8 g, 42,3 mmol) a tetrahidrotiofeno (25 mi, 284 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 h. El precipitado resultante se recogió por filtración a vacío y después se suspendió en Et20 durante 1 h antes de recogerlo por filtración a vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,7 g, 66%).
Bromuro de 1-(4-fluorobencil)tetrahidrotiofenio (6c) A una disolución agitada de bromuro de 4-fluorobencilo (4,0 g, 21 ,1 mmol) en acetona (30 mi) se añadió tetrahidrotiofeno (1 ,8 mi, 21 ,1 mmol) y la mezcla sé agitó durante 17 h. El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título forma de un sólido blanco (160 mg, 3%).
Ejemplo 4 Esquema de reacción 4 (E)-3-(2-Nitrofenil)acrilato de etilo (7) Siguiendo el método C a partir del 2-nitrobenzaldehído (5,0 g, 34,2 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a DCM en /-hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,9 g, 38%). (1R*,2R*,3R*)-2-(2-Nitrofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (8) A una disolución agitada del compuesto 7 (2,90 g, 13,1 mmol) en DCM/THF anhidro (75 ml/30 mi) se añadió la sal de sulfonio 6a (5,10 g, 19,7 mmol) y la mezcla se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (26,2 mi, disolución 1 M en THF) mediante una bomba de jeringa (1 ml/min). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a ta., se agitó durante 16 h, se inactivo con agua (50 mi) y se extrajo en DCM (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 250 mi) y salmuera (100 mi). La mezcla bifásica se separó y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /'-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,10 g, 51 %). (1f?*,2f?*,3/:?*)-2-(2-Aminofenil)-3-fen¡lciclopropanocarboxilato de etilo (9) Una disolución del compuesto 8 (2,10 g, 6,75 mmol) y Pd/C al 10% (200 mg) en MeOH (75 mi) se agitó a t.a. en atmósfera de H2 (1 atmósfera), durante 17 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en i-hex al 20%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite rojo (1 ,55 g, 82%). LCMS (ES+) 282 (M+H)+. (1R*,2 ?,,l3R*)-2-(2-lsopropoxifenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (10a) A una disolución agitada del compuesto 9 (500 mg, 1 ,78 mmol) en agua (10 mi) se añadió H2S04 concentrado (0,85 mi) y NaN02 (184 mg, 2,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, después se vertió en agua hirviendo (20 mi) y se agitó durante 30 min. La disolución se dejó enfriar a t.a. y se extrajo en DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron. El aceite rojo resultante se disolvió en DMF (5 mi) y se añadieron 2-bromopropano (0,17 mi, 1 ,77 mmol) y carbonato de cesio (434 mg, 1 ,34 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h, y después se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo en DCM (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (125 mg, 44%). LCMS (ES+) 325 (M+H)+. (1f?*,2f?*)3f?*)-2-(2-Fluorofenil)-3-fenilciclopropanocarbox¡lato de etilo (10b) Una disolución de tetrafluoroborato de nitrosonio (125 mg, 1,07 mmol) y [bmim][PF6] (1 ,8 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 9 (300 mg, 1 ,07 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C, y 17 h a ta. Después la mezcla se calentó a 100°C durante 2 h (se observó evolución de gas) y se enfrió a ta. Se añadieron DIPEA (0,18 mi, 1 ,07 mmol) y Et20 (10 mi). La capa orgánica se decantó del líquido iónico y este procedimiento se repitió dos veces más. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (135 mg, 45%). LCMS (ES+) 285 (M+H)+. (1 ^,2f?*,3f?*)-/\/-Hidroxi-2-(2-isopropoxifenil)-3-fenilc¡clopropanocarboxamida (11a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 10a (125 mg, 0,39 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28 mg, 23%). LCMS (ES+) 312 (M+H)+, (ES-) 310 (M-H)-, RT 3,41 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (CHCI3-d): 7,99 (1 H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,11-7,07 (1 H, m), 6,92-6,87 (2H, m), 4,66-4,59 (1 H, septete, J = 6,0), 3,29 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 9,2, 7,3 Hz), Í2.02 (1 H, m ancho), 1 ,36 (6 H, dd, J = 10,1 , 6,0 Hz), no se observa OH. (1 G *,2/? 3G *)-2-(2-Fluorofenil)-?/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (11b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 10b (130 mg, 0,46 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM 1 %) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg, 14%). LCMS (ES+) 272 (M+H)+, (ES-) 270 (M-H)-, RT 3,02 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,60 (1H, s), 8,74 (1 H, s), 7,34-7,14 (9 H, m), 3,17 (1H, dd, J = 7,0, 5,6 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 9,5, 7,0 Hz), 2,25 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz).
Ejemplo 5 Esquema de reacción 5 (1 S*I2 *,3 k)-2-(2-Fluorofenil)-3-fen¡lc¡clopropanocarboxilato de etilo (12) Una mezcla de la sal de sulfonio 6b (500 mg, 1 ,80 mmol), cinamato de etilo (0,20 mi, 1 ,20 mmol) y 12-corona-4 (0,19 mi, 1 ,20 mmol) en DCM (10 mi) se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (2,41 mi, disolución 1 M en THF) mediante una bomba de jeringa (2 ml/h). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo con H20 (30 mi). La mezcla bifásica se separó y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (190 mg, 56%). LCMS (ES+) 285 (M+H)\ (1 S*,2f?*,3 ?*)-2-(2-Fluorofenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxám¡da (13) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 12 (190 mg, 0,67 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, 28%). LCMS (ES+) 272 (M+H)+, (ES-) 270 (M-H)-, RT 3,06 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,60 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 7,42-7,20 (7 H, m), 7,13-7,06 (2H, m), 3,03 (1 H, dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 9,3, :6,9 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 9,3, 5,3 Hz).
Ejemplo 6 Esquema de reacción 6 (E)-3-(2-Bromofenil)acrilato de etilo (14a) Siguiendo el método C, a partir del 2-bromobenzaldehído (4,66 g, 25,2 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a /-hex:DCM, 5:2) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,52 g, 39%). LCMS (ES+) 255, 257 (M+H)+.
(E)-3-(3-Bromofenil)acrilato de etilo (14b) Siguiendo el método C, a partir del 3-bromobenzaldehído (10 g, 54,1 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a /-hex:DCM, 1 :1 ) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,8 g, 56%). LCMS (ES+) 255, 257 (M+Hf. (1 f?*,2R*,3r:?*)-2-(2-Bromofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (15á) Una mezcla de la sal de sulfonio 6a (1 ,52 g, 5,88 mmol) y el cinamato 14a (1 ,00 g, 3,92 mmol) en DCM/THF (5:2, 35 ml) se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (7,84 ml, disolución 1 M en THF) mediante una bomba de jeringa (1 ml/h). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a t.a., se agitó durante 16 h y se inactivo con H20 (30 mi). La mezcla bifásica se separó y la parte acuosa se volvió a extraer con DCM (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se separaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 2,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1 ,05 g, 78%). LCMS (ES+) 345, 347 (M+H)+ (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-Bromofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (15b) Una mezcla de la sal de sulfonio 6a (2,10 g, 8,10 mmol) y el cinamato 14b (1 ,03 g, 4,04 mmol) en DCM (20 mi) se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (6,00 mi, disolución 1 M en THF) mediante una bomba de jeringa (6 ml/h). Después de completar la adición, La mezcla se calentó a t.a., se agitó durante 16 h y se inactivo con H20 (30 mi). La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (350 mg, 25%). LCMS (ES+) 345, 347 (M+H)+. " (1 R*,2/?*l3 ?*)-(4-Bromofen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (15c) Una mezcla de la sal de sulfonio 6a (3,39 g, 13,1 mmol) y (E)-3-(4-bromofenil)acrilato de metilo (2,10 g, 8,71 mmol) en DCM (50 mi) se enfrió a -78°C y se trató lentamente con LiHMDS (13,1 mi, disolución 1 M en THF) (mediante una bomba de jeringa, 1 ml/h). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a t.a., se agitó durante 16 h y se inactivo con H20 (50 mi). La mezcla bifásica se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (600 mg, 20%). LCMS (ES+) 345, 347 (M+H)+. (1 f?*,2/?*l3R*)-2-(2-Bromofen¡l)-/\/-hidrox¡-3-fenilc¡clopropanocarboxamida (16a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 15a (100 mg, 0,30 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%), y después paso por un cartucho PEAX (DCM:MeOH, 1 :1 ) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32 mg, 33%). LCMS (ES+) 332, 334 (M+H)+, 330, 332 (M-H)-, RT 10,44 min (Método analítico 3). RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,57 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 7,9, 1 ,2 Hz), 7,41-7,33 (3H, m), 7,30-7,15 (5 H, m), 3,28 (1 H, dd, J = 5,9, 6,9 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 9,5, 7,1 Hz), 2,20 (1 H, dd, J = 9,5, 5,6 Hz). (1R*,2f?*,3 *)-2-(3-Bromofenil)- \ -hiclroxi-3-fen¡lc¡clopropanocarboxamicla (16b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 15b (100 mg, 0,29 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28 mg, 28%). LCMS (ES+) 332, 334 (M+H)+, 330, 332 (M-H)-, RT 3,81 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,54 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,44-7,40 (1 H, m), 7,35-7,22 (6 H, m), 7,18 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,12 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R*,2í?*,3R*)-2-(4-Bromofenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (16c) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 15c (100 mg, 0,30 mmol). El residuo después de tratamiento se pasó por un cartucho PEAX (elución con DCM-MeOH, 1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 34%). LCMS (ES+) 332, 334 (M+H)+, 330, 332 (M-H)-. RT 3,30 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,54 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 7,51 -7,45 (2H, m), 7,31- 7,18 (6 H, m), 7,15 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,17 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R*,2/?*,3R*)-2-Fen¡l-3-o-tolilciclopropanocarbox¡lato de etilo (17a) A una disolución agitada del compuesto 15a (200 mg, 0,58 mmol) en dioxano/agua (9:1 , 3 mi) se añadió trimetilboroxina (80 µ?, 0,58 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,058 mmol) y carbonato de cesio (566 mg, 1 ,74 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se calentó en el microondas a 1 15°C durante 10 min. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre DCM y H20 (15 mi de cada uno). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de -hex a EtOAc en -hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (140 mg, 86%). (1 R*,2í?*,3R*)-2-Fenil-3-/D-tol¡lciclopropanocarboxilato de etilo (17b) A una disolución agitada del compuesto 15b (200 mg, 0,58 mmol) en dioxano/agua (9:1 , 3 mi) se añadió trimetilboroxina (80 µ?, 0,58 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,058 mmol) y carbonato de cesio (566 mg, 1 ,74 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se calentó en el microondas a 115°C durante 10 min. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre DCM y H20 (15 mi de cada uno). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 73%). (1 *,2f?*,3f?*)-2-fenil-3-p-tolilciclopropanocarboxilato de metilo (17c) A una disolución agitada del compuesto 15c (200 mg, 0,60 mmol) en dioxano/agua (9:1 , 3 mi) se añadió trimetilboroxina (80 µ?, 0,60 mmol), Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (585 mg, 1 ,80 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 min y se calentó en el microondas a 1 15°C durante 10 min. La mezcla se dejó enfriar a ta. y se repartió entre DCM y H20 (15 mi de cada uno). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 75%). (1 *,2R*,3R*)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-o-tolilc¡clopropanocarboxamida (18a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 17a. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%), después paso por un cartucho PEAX (DCM/MeOH, 1 :1 ) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 mg, 7%). LCMS (ES+) 266 (M-H)-, RT 9,54 min (Método analítico 2). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,54 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 7,36 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,21-7,10 (5 H, m), 3,12 (1 H, dd, J = 7,2, 5,7 Hz), 2,76 (1 H, dd, J = 9,4, 7,3 Hz), 2,34 (3H, s), 2,07 (1 H, dd, J = 9,4, 5,6 Hz). (1 R*,2í?*,3f?*)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-m-tolilciclopropanocarboxamida (18b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 17b. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (67 mg, 56%). LCMS (ES+) 268 (M+H)+, RT 3,71 min (Método analítico 1 ). RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,54 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 7,32 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,20-7,09 (5 H, m), 3,05 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,15 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 /?*,2f?*,3R*)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-p-tolilciclopropanocarboxam¡da (18c) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 17c. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) seguido de elución por un cartucho PEAX (DCM: MeOH 1 :1 ) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg, 17%). LCMS (ES+) 268 (M+H)+, RT 3,71 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,54 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 7,32 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,20-7,10 (5 H, m), 3,04 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,15 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 7 Esquema de reacción 7 (1/?*,2f?*,3R*)-2-(4-Nitrofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (19) Una mezcla de la sal de sulfonio 6a (1 ,00 g, 3,76 mmol) y 4-nitrocinamato de etilo (553 mg, 2,51 mmol) en DCM (10 mi) se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (3,76 mi, disolución 1 M en THF) mediante una bomba de jeringa (i ml/h). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a ta., se agitó durante 1 h y se inactivo con H20 (30 mi). La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ágüá (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /'-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (180 mg, 23%). LCMS (ES+) 312 (M+H)+. (1R*,2R*,3f?*)-2-(4-Aminofenil)-3-fenilciclopropanocarbox¡lato de etilo (20) Una disolución del compuesto 19 (180 mg, 0,58 mmol) en MeOH (6 mi) se hidrogenó usando un aparato H-cube (modo de H2 completo, cartucho de Pd/C al 10%, 1 ml/min, t.a.). La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite amarillo (165 mg, 100%) en cual se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (1^2 ?\3/ )-2-(4-(Ciclopropanosulfonamido)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (21) A una disolución agitada del compuesto 20 (165 mg, 0,59 mmol) en DCM (5 mi) se añadió cloruro de ciclopropilsulfonilo (248 mg, 1 ,76 mmol) y trietilamina (0,24 mi, 1 ,76 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se lavó con agua (10 mi). Las capas orgánicas se recogieron mediante un separador de fase y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (175 mg, 77%). LCMS (ES+) 386 (M+H)+. (1R*,2R*,3R*)-2-(4-(Ciclopropanosulfonamido)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (22) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 21 (175 mg, 0,45 mmol). El ácido carboxílico se obtuvo como el producto mayoritario. La mezcla se acidificó con HCI acuoso 1 M y se extrajo en EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. Después la muestra se sometió al método B. La purificación por HPLC preparativa y el paso por un cartucho PEAX (DCM/MeOH, 1 :1 ) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg, 8%). LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 8,20 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,55 (1 H, s), 9,62 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 7,33-7,13 (9 H, m), 3,05 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 2,60-2,53 (1 H. qt, J = 6,0 Hz), 2,15 (1 H, dd, J = 9,5, 5,3 Hz), 0,91 (4 H, d, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 8 Esquema de reacción 8 Tabla 1 (E)-3-C¡clopentilacr¡lato de etilo (23a) Siguiendo el método C, a partir del ciclopentanocarbaldehído (2,00 g, 20,4 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a /-hex:DC 5:2) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,00 g, 58%). LCMS (ES+) 259 (M+H)+.
(E)-3-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)acrilato de etilo (23b) Siguiendo el método C, a partir del 1-metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (500 mg, 4,50 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (900 mg, 99%). LCMS (ES+) 181 (M+H)+.
(E)-3-(Pirimidin-5-il)acrilato de etilo (23c) Siguiendo el método C, a partir del pirimidina-5-carbaldehído (2 g, 19,2 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en -hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,34 g, 68%, trans.cis 3:1 ). LCMS (ES+) 179 (M+H)+ (E)-3-(2,3-Dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)acrilato de etilo (23d) Siguiendo el método C, a partir del 2,3-dihidrobenzo[£>][1 ,4]dioxiha-6-carbaldehído (2,00 g, 12,2 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en i-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,64 g, 93%). LCMS (ES+) 235 (M+H)+.
(E)-3-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)acrilato de etilo (23e) Siguiendo el método C, a partir del 8-cloro-2,3-d¡hidrobenzo[£>][1 ,4]dioxina-6-carbaldehído (700 mg, 3,53 mmol). El aceite amarillo resultante se usó sin más purificación. LCMS (ES+) 269, 271 (M+H)+. (1 S*,2R*,3R*)-2-Ciclopentil-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (24a) Una mezcla del compuesto 6a (2,30 g, 8,92 mmol), compuesto 23a (1 ,00 g, 5,96 mmol) y 12-corona-4 (1 ,44 mi, 8,92 mmol) en DCM (20 mi) se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (8,92 mi, disolución 1 M en THF) mediante una bomba de jeringa (4 ml/h). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo con H20 (30 mi). La mezcla bifásica se separó y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se separaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (263 mg, 7%). (1 *,2R*,3R*)-2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (24b) Siguiendo el método F a partir del compuesto 23b (810 mg, 4,50 mmol) y el compuesto 6a (1 ,94 mg, 7,50 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex á EtOAc en /'-hex al 75%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (493 mg, 41%, trans:cis 3:1 ). LCMS (ES+) 271 (M+H)+ (1 R*,2R*,3R*)-2-Fenil-3-(pirimidin-5-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (24c) Siguiendo el método F a partir del compuesto 23c (1 ,00 g, 5,62 mmol) y el compuesto 6a (2,18 g, 8,43 mmol). La adición se llevó a cabo a -78°C y se dejó agitar a t.a. durante 17 h. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex 50%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (270 mg, 19%). LCMS (ES+) 269 (M+H)+ (1 R*,2R*,3R*)-2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (24d) Siguiendo el método F a partir del compuesto 23d (2,64 g, 11,3 mmol) y el compuesto 6a (4,4 g, 16,9 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 7,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (652 mg, 18%). LCMS (ES+) 325 (M+H)+ (1 f?*,2R*,3f?*)-2-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[6][1 ,4]dioxin-6-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (24e) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 23e (946 mg, 3,52 mmol) y el compuesto 6a (1 ,37 mg, 5,28 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (484 mg, 38%, transxis 4:1 ). LCMS (ES+) 359, 361 (M+H)+. (1 S*,2R*,3f?*)-2-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(2-fluorofenil)-clclopropanocarboxilato de etilo (24f) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 23e (860 mg, 3,20 mmol) y el compuesto 6b (1 ,33 mg, 4,80 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (472 mg, 39%, trans:cis 3:1 ). LCMS (ES+) 377 (M+H)+ RT 3,48 min (Método analítico 1).
( S*,2R*,3R*)-2-Ciclopentil-A -hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (25a) Usando el método A, a partir del compuesto 24a (1 ,05 g, 4,06 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 4%) y HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg, 9%). LCMS (ES+) 246 (M+H)+, RT 3,18 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,57 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 7,35-7,27 (2H, m), 7,24-7,18 (3H, m). 1 ,88 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 1 ,71-1 ,60 (1 H, m), 1 ,58-1 ,47 (2H, m), 1 ,50-1 ,16 (8 H, m). (l ^^^.S^-ZV-Hidroxi^-íl-metil-I H-pirazol^-i -S-fenilciclopropanocarboxamida (25b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 24b (493 mg, 1 ,83 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y después HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (235 mg, 50%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 10,3 min). LCMS (ES+) 258 (M+H)+, (ES-) 256 (M+H)-, RT 2,65 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,34 (1 H, s), 7,28-7,13 (5 H, m), 3,78 (3H, s), 2,86 (1 H, dd, J = 6,9, 5,3 Hz), 2,63 (1 H, dd, J = 9,4, 6,9 Hz), 1 ,97 (1 H, dd, J = 9,4, 5,3 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-fen¡l-3-(pirimidin-5-il)ciclopropanocarboxamida (25c) Usando el método A, a partir del compuesto 24c (270 mg, 1 ,08 mmol). La purificación por cromatografía en sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM 7%) y HPLC de fase inversa dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (9 mg, 5%). LCMS (ES+) 256 (M+H)+, RT 2,52 min (Método analítico ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,61 (1 H, s), 9,06 (1 H, s), 8,79 (2H, s), 8,72 (1 H, s), 7,34 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,22-7,17 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd, J = 6,8, 5,5 Hz), 3,04 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,37 (1 H, dd, J = 9,7, 5,5 Hz). (1 R,2R,3R)-2-(2,3-Dihidrobenzo[í)][1 ,4]dioxin-6-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (25d) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 24d (652 mg, 2,01 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (420 mg, 67%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/heptano 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 8,1 min). LCMS (ES+) 312 (M+H)+, RT 8,59 min (Método analítico 5). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,57 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,59 Hz), 7,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24-7,17 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,80-6,74 (2H, m), 4,26 (4 H, s), 3,02 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,14 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R,2R,3R)-2-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[í)][1 ,4]diox¡n-6-il)-/V-hidroxi-3- fenilciclopropanocarboxamida (25e) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 24e (484 mg, 1 ,35 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y después HPLC preparativa dio el producto racémico en forma de un sólido blanco (174 mg, 37%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 10,4 min). LCMS (ES+) 346, 348 (M+H)+, RT 3,57 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 7,31 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,21-7,13 (1 H, m), 6,93 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 4,34-4,26 (4 H, m), 3,00 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,14 (1 H, dd, J = 9,8, 5,4 Hz). (1 S,2R,3R)-2-(8-Cloro-2,3-di idrobenzo[b][1 ,4]d¡oxin-6-il)-3-(2-fluorofenil)-rv-hidroxiciclopropanocarboxamida (25f) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 24f (472 mg, 1 ,25 mmol) para dar un vidrio blanco (480 mg). La purificación por HPLC preparativa dio el producto racémico en forma de un vidrio blanco (180 mg, 39%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IA EtOH (ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 50/50, 1 ,0 ml/min). LCMS (ES+) 364 (M+H)+, RT 3,60 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-de): 10,55 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28-7,20 (1 H, m), 7,13-7,05 (2H, m), 6,95 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 4,36-4,24 (4 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 6,9, 5,3 Hz), 2,72 (1 H, dd, J = 9,3, 6,9 Hz), 2,17 (1 H, dd, J = 9,4, 5,3 Hz).
Ejemplo 9 Esquema de reacción 9 ( -??)-3-( ? i p d azi ?-4- i I )a cri I ato de etilo (26a) Siguiendo el método E, a partir de la 4-bromopiridazina (500 mg, 3,14 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (94 mg, 17%). LCMS (ES+) 179 (M+H)+.
(E)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)acrilato de etilo (26b) Siguiendo el método D, a partir de la 4-bromo-2-(ciclopropil)piridina (1 ,00 g, 5,05 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (530 mg, 48%). LCMS (ES+) 218 (M+H)+.
(E)-3-(2,2-Difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)acrilato de etilo (26c) Siguiendo el método E, a partir del 5-bromo-2,2-difluorobenzo[c/][1 ,3]dioxol (2,00 g, 8,44 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 7,5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 ,62 g, 75%). LCMS (ES+) 257 (M+H)+.
(E)-3-(6-(Trifluorometil)piridin-3-il)acrilato de etilo (26d) Siguiendo el método D, a partir de la 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (1 ,0 g, 4,42 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (700 mg, 65%). LCMS (ES+) 246 (M+H)+.
(E -3-(2-(Trifluorometil)pir¡din-4-il)acrilato de etilo (26e) Siguiendo el método D, a partir de la 4-bromo-2-(trifluorometil)piridina (1 ,0 g, 4,42 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en i-hex al 15%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (100 mg, 9%). LCMS (ES+) 246 (M+H)+. (1R*,2R*,3/:?*)-2-Fenil-3-(pir¡dazin-4-il)ciclopropanocarbox¡lato de etilo (27á) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26a (94 mg, 0,53 mmol) y el compuesto 6a. Después de 1 h la reacción estaba incompleta por lo que la reacción se enfrió a -20°C y se añadieron cantidades adicionales de sal de sulfonio, 12-corona-4 y LiHMDS (0,5 eq de cada uno). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (45 mg, 32%). LCMS (ES+) 269 (M+H)\ (1 R*,2R*,3 ?*)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (27b) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26b (530 mg, 2,44 mmol) y el compuesto 6a. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (330 mg, 44%, transxis 5:4). LCMS (ES+) 308 (M+H)+. (1S*,2R*,3R*)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (27c) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26b (130 mg, 0,60 mmol) y el compuesto 6b (249 mg, 0,90 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (150 mg, 77%, transxis 3:1 ). LCMS (ES+) 326 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (27d) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26b (481 mg, 2,22 mmol) y el compuesto 6c (921 mg, 3,32 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (510 mg, 71%, transxis 4:1). LCMS (ES+) 326 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(2,2-Difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (27e) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26c (1 ,62 g, 6,33 mmol) y el compuesto 6a (2,46 g, 9,49 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (400 mg, 18%). LCMS (ES+) 347 (?+? (1 R*,2R*,3R*)-2-Fenil-3-(6-(trifIuorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxil^ etilo (27f) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26d (700 mg, 2,86 mmol) y el compuesto 6a (1 ,1 1 g, 4,29 mmol). Después de 2 h la reacción estaba incompleta. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió 1 equivalente adicional de la sal de sulfonio, 12-corona-4 y LiHMDS, y la mezcla se agitó a ta. durante 10 min. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (720 mg, trans:cis 2:1, 65%). LCMS (ES+) 322 (M+H)+. (1 R 2R 3R 2-Fenil-3-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclopropanocarboxilatode etilo (27g) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26e (100 mg, 0,41 mmol) y el compuesto 6a (159 mg, 0,61 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (130 mg, transxis 2:1 , 100%). LCMS (ES+) 322 (M+H)+ (1f? 2 ?*,3R*)-?/-Hidroxi-2-fenil-3-(piridazin-4-il)ciclopropanocarboxamida (28a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27a (45 mg, 0,17 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 4%) y HPLC de fase inversa, dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 mg, 21%). LCMS (ES+) 256 (M+H)+, RT 7,02 min (Método analítico 3). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,69 (1 H, s), 9,34 (1 H, s), 9,15 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,81 (1 H, s), 7,63-7,61 (1 H, m), 7,40-7,30 (4 H, m), 7,27-7,24 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 5,2, 6,4 Hz), 3,13 (1 H, dd, J = 6,4, 9,5 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 9,5, 5,3 Hz). (1 R,2 3^)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (28b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27b (330 mg, 1 ,07 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (60 mg, 19%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 )/heptano 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 9,6 min). LCMS (ES+) 295 ( +H)+, (ES-) 293 (M-H)-, RT 2,12 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,65 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 5,2, 1 ,7 Hz), 3,10 (1 H, dd, J = 6,7, 5,6 Hz), 2,99 ( H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 2,34 (1 H, dd, J = 9,7, 5,6 Hz), 2,12-2,07 (1 H, m), 0,98-0,93 (4 H, m). (1 S,2R,3R)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-¡l)-3-(2-fluorofenil)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida (28c) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27c (150 mg, 0,46 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanquecino (50 mg, 35%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 )/heptanos 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 9,3 min). LCMS (ES+) 313 (M+H)+, RT 2,18 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (QMSO-d6): 10,68 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,34-7,27 (2H, m), 7,18-7,08 (3H, m), 3,04 (1 H, dd, J = 6,6, 5,0 Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 9,2, 6,9 Hz), 2,36 (1 H, dd, J = 9,4, 5,3 Hz), 2,14-2,09 (1 H, m), 0,99-0,92 (4 H, m). (1 2/ ,3/?)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-/\/-hidroxiciclopropanocarboxamida (28d) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27d (510 mg, 1 ,57 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (145 mg, 30%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 13,7 min). LCMS (ES+) 313 (M+H)+, RT 2,87 min (Método analítico 4). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,65 (1 H, s ancho), 8,82 (1 H, s ancho), 8,33 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 5,2, 1 ,7 Hz), 3,07 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,32 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 2,14-2,06 (1 H, m), 0,99-0,92 (4 H, m). (1 R,2R,3R)-2-(2,2-Difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (28e) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27e (400 mg, 1 ,17 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM 2%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (300 mg, 78%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 20/80, 1 ,5 ml/min, RT 6,3 min). LCMS (ES+) 334 (M+H)+, RT 3,89 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (PMSO-d6): 10,63 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 7,44-7,33 (4 H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,44 Hz), 7,25-7,18 (2H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,25 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (28f) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27f (720 mg, 2,24 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) seguido de HPLC preparativa, dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (83 mg, 11%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/0,1 ácido fórmico)/heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 14,5 min). LCMS (ES+) 323 (M+H)+, RT 8,60 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,70 (1 H, s), 8,84 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,02-7,97 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,28-7,22 (1 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 6,7 y 5,6 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 9,7, 6,8 Hz), 2,43 (1 H, dd, J =9,7 y 5,6 Hz). (1 R,2R,3R)-/\/-H¡droxi-2-fenil-3-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida (28g) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 27g (130 mg, 0,41 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) seguido de HPLC preparativa, dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (90 mg, 68%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/0,1 ácido fórmico )/heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 10,3 min). LCMS (ES+) 323 (M+H)+, RT 3,50 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,66 (1 H, s), 8,81 (1H, s), 8,71 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,27-7,22 (1 H, m), 3,35 (1H, dd, J = 6,6, 5,4 Hz), 3,16 (1 H, dd, J = 9,5, 6,6 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz).
Ejemplo 10 Esquema de reacción 10 4- Bromo-2-(hidroximetil)-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (29) A una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (5,30 g, 39,8 mmol) en DCE (50 mi) a 0°C se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina (5 g, 50,5 mmol). Esta se agitó durante 4 h antes de la adición de 5-bromoftalida (5,30 g, 39,8 mmol) en una porción, y después se calentó a 80°C durante 17 h. La mezcla se inactivó con agua helada (100 mi) y se agitó durante 30 min. Se añadió DCM (50 mi) y la mezcla se filtró a través de sílice. Las capas orgánicas se lavaron con H20 (3 x 100 mi) y las capas acuosas se volvieron a extraer en DCM (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar un sólido blanquecino. La mezcla bruta (2,2 g) que contenía ~50% de 5-bromoftalida residual se llevó a la siguiente etapa. LCMS (ES+) 312, 314 (M+H)+. 5- Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindol¡n-1 -ona (30) A una disolución agitada del compuesto 29 (2,2 g, 7,05 mmol) y NMP (13 mi) en THF anhidro (40 mi) a 5°C se añadió /-PrMgCI.LiCI (10,8 mi, 14,1 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de la adición (30 min), la reacción se agitó a 5°C durante 1 h y a t.a. durante 1 h. Después la reacción se enfrió a 5°C y se añadió gota a gota cloruro de ?/,?/,?/',?/'-tetrametilfosforodiamidico (1 ,57 mi, 10,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió, se inactivó con H20 (50 mi), se acidificó con HCI acuoso 1 M y se extrajo en EtOAc (3 x 50 mi).
Las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 20%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 g). El material bruto se usó en la siguiente etapa. LCMS (ES+) 294, 296 (M+H)+ (E)-3-(1-Oxo-2-(2,2,2-trlfluoroetil)iso¡ndol¡n-5-il)acrilato de etilo (31 ) Una mezcla agitada del compuesto 30 (2,96 g, 10,0 mmol), acrilato de etilo (1 ,62 mi, 15,0 mmol), acetato de paladio (224 mg, 1 ,00 mmol), P(c~tol)3 (608 mg, 2,00 mmol) y trletilamina (2,78 mi, 20,0 mmol) en MeCN (50 mi) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min y se calentó a 80°C durante 3 h. Se añadió una cantidad adicional de acetato de paladio (224 mg, 1 ,00 mmol), P(o-tol)3 (608 mg, 2,00 mmol) y acrilato de etilo (1 ,00 mi, 9,26 mmol) y se agitó a 80°C durante 2 h más. La mezcla de reacción se enfrió y el MeCN se separó a vacío. El residuo se repartió entre DCM y H20 y las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en -hex al 75%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 ,7 g). El material bruto se usó en la siguiente etapa. LCMS (ES+) 314 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(1-Oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (32) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 31 (1 ,70 g, 5,40 mmol) y el compuesto 6a (2,10 g, 8,10 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 15%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (340 mg). LCMS (ES+) 404 (M+H)+ (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-(1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxamlda (33) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 32 (340 mg, 0,84 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 6%) y después HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco. La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 )/heptanos 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 12,1 min). LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3,47 min (Método analítico 1). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,61 (1 H, s), 8,72 (1H, s), 7,70 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,45 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 4,60 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 9,7 Hz), 3,24 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 9,7, 6,8 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 9,7, 5,4 Hz).
Ejemplo 11 Esquema de reacción 11 (E)-3-(3-bromo-4-nitrofenil)acrilato de etilo (34) Siguiendo el método C, a partir del compuesto 3-bromo-4-nitrobenzaldehído (5 g, 21 ,7 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título (2,4 g, 37%). LCMS (ES+) 300, 302 (M+H)\ (1f?*,2R*,3 ?*)- 2-(3-Bromo-4-nitrofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (35) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 34 (2,35 g, 7,8 mmol) y el compuesto 6a (4,04 g, 15,6 mmol). La reacción estaba incompleta después de agitar a t.a. durante 72 h. La reacción se enfrió a -20°C y se añadió 1 equivalente adicional de sal de sulfonlo, 12-corona-4 y LiHMDS y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /'-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (630 mg, 21 %). LCMS (ES+) 390, 391 (M+H)+ (1 R*,2/?,r,3f?*)-2-(4-Amino-3-bromofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (36) A una disolución del compuesto 35 (580 mg, 1 ,51 mmol) en etanol (12 ml) y ácido acético (12 ml) se añadió hierro en polvo (824 mg, 15,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se repartió entre HCI 1 N y DCM-MeOH. La capa acuosa se extrajo varias veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del título (470 mg, 88%). LCMS (ES+) 360, 362 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-Bromo-4-isobutiramidofenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (37) A una disolución del compuesto 36 (470 mg, 1 ,31 mmol) en DCM (10 ml) se añadió DIPEA (0,23 ml, 1 ,31 mmol) y cloruro de isobutirilo (140 mg, 1 ,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se añadió agua, se aislaron las fases orgánicas mediante un separador de fase y se concentraron para dar el compuesto del título (488 mg, 87%). LCMS (ES+) 430, 432 (M+H)+ C\ R*,2R*,3R* )-2-(2-lsopropilbenzo[d]oxazol-6-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (38) Una mezcla del compuesto 37 (488 mg, 1 ,14 mmol), K2C03 (314 mg, 2,28 mmol), piridina (5 ml) en DMF (15 ml) se desgasificó durante 30 min. Después se añadió bromuro de cobre(l) (326 mg, 2,28 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó varias veces con agua y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título (350 mg, 88%) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES+) 350, 352 (M+H)+ (1 R,2R,3R)-A/-hidroxi-2-(2-isopropilbenzo[d]oxazol-6-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida (39) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 38 (350 mg, 1 ,00 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido marrón claro (126 mg, 36%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC, EtOH (0,1% fórmico)/heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 15,7 min). LCMS (ES+) 337 (M+H)+, RT 3,59 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,63 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 7,66-7,64 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 7,60 Hz), 7,35-7,29 (3H, m), 7,26-7,20 (1 H, m), 3,36-3,23 (2H, m), 2,96 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,30 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 1 ,42 (6 H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 12 Esquema de reacción 12 C02Ri CONHOH 3-Br, RT = Et, 15b 3-Oxazol , = Et, 40a 3-Oxazol, 41 a 4-Br, R1 = Me, 15c 4-Oxazol, ' R, = Me, 40b 4-Oxazof 41 b (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-(Oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (40a) Una disolución agitada del compuesto 15b (500 mg, 1,45 mmol), oxazol (0,19 mi, 2,90 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol), d/-íerc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina (67 mg, 0,14 mmol), K2C03 (600 mg, 4,35 mmol), ácido piválico (59 mg, 0,58 mmol) en DMA (8 mi) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min antes de calentar a 1 10°C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con H20 (3 x 30 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /'-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (494 mg, 100%). LCMS (ES+) 334 (M+H)+. (1 f?*,2f?*,3f?*)-2-(4-(Oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (40b) Una disolución agitada del compuesto 15c (482 mg, 1,46 mmol), oxazol (0,19 mi, 2,42 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol), d/-terc-but¡l(2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina (70 mg, 0,146 mmol), K2C03 (604 mg, 4,38 mmol), ácido piválico (59 mg, 0,58 mmol) en DMA (7,5 mi) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min antes de calentar a 110°C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con H20 (3 x 30 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg, 65%). LCMS (ES+) 320 (M+H)+ (1 f?,2R,3R)-/\/-H¡droxi-2-(3-(oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (41a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 40a (482 mg, 1 ,45 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (233 mg, 50%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 )/heptano 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 7,7 min). LCMS (ES+) 321 (M+H)+, RT 2,82 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,62 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (5 H, m), 7,24 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,32 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-(4-(oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (41 b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 40b. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (88 mg, 29%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 )/heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 18,7 min). LCMS (ES+) 321 (M+H)+, RT 2,77 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,63 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 7,76-7,72 (3H, m), 7,47-7,36 (4 H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 7,25-7,20 (1 H, m), 3,18 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,30 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 13 Esquema de reacción 13 (1 R\2R*,3R*)-2-(4-(1 H-lmidazol-1 -il)fenil)-A/-hidroxi-3- fenilciclopropanocarboxamida (42) Una disolución agitada del compuesto 15c (100 mg, 0,30 mmol), CuCI (3 mg, 0,03 mmol) y K2CO3 (41 mg, 0,30 mmol) en NMP (0,1 mi) se desgasificó con nitrógeno antes de la adición de acetilacetona (7 µ?, 0,075 mmol) e imidazol (26 mg, 0,39 mmol). La mezcla se agitó a 130°C durante 17 h, se enfrió a t.a., se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 1 M (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron (150 mg). El material bruto se disolvió en THF:MeOH (1 :1 , 3 mi) y se añadieron hidroxilamina (0,1 mi, disolución acuosa al 50%, 1 ,51 mmol) e hidróxido potásico (67 mg, 1 ,20 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se neutralizó con HC1 1 M y se extrajo en EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se volvió a disolver en piridina (1 mi). A esta disolución se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (20 mg, 0,29 mmol), BOP (87 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (82 µ?, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se concentró y se repartió entre DCM y H20. Las capas orgánicas se aislaron mediante un separador de fases y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (10 mg, 11% a lo largo de las 3 etapas). LCMS (ES+) 320 (M+H)+, RT 2,24 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,31-7,24 (2H, m), 7,22-7,16 (2H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,24 (1 H, dd, J = 9,5, 5,3 Hz).
Ejemplo 14 Esquema de reacción 14 5-(4-Bromofenil)-2-c¡clopropiloxazol (43) Se añadió gota a gota ácido tríflico (18,6 mi, 0,113 mol) a una disolución de acetato de talio (14,37 g, 0,037 mol) en ciclopropilnitrilo (200 mi) a t.a. en atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó durante 15 min antes de añadir una disolución de 4-bromoacetofenona en ciclopropilnitrilo (120 mi) y la disolución se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo rojo se recogió en DCM (500 mi), se lavó con disolución saturada de NaHC03 y agua. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (Mg2S04), se filtraron y se concentraron para dar una goma rojo oscuro. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en -hex al 40%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (3,97 g, 60%). LCMS (ES+) 264, 266 (M+H)+.
(E)-3-(4-(2-Ciclopropiloxazol-5-il)fenil)acrilato de etilo (44) El compuesto 43 (3,97 g, 15 mmol), acrilato de etilo (2,1 mi, 19,5 mmol), Pd(OAc)2 (337 mg, 1 ,5 mmol), tri-orfo-tolilfosfina (915 mg, 3 mmol), trietilamina (4,2 mi, 30 mmol) en MeCN (55 mi) se desgasificaron con nitrógeno durante 15 min antes de calentar la mezcla a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo marrón se recogió en DCM (150 mi), se lavó con agua, se separó, se secó (Mg2S04), se filtró y concentró para dar una goma marrón. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (3,44 g, 80%). LCMS (ES+) 284 (M+Hf. (1 R*,2R*,3 *)-Etil-2-(4-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxílato (45) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 44 (360 mg, 1 ,27 mmol) y el compuesto 6a (494 mg, 1 ,91 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg, trans.cis, 7:2, 63%). LCMS (ES+) 374 (M+H)+. (1 R,2R,3R)-2-(4-(2-Ciclopropiloxazol-5-il)fenil)-A/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida (46) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 45 (300 mg, 0,80 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM a MeOH en DCM al 3%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (300 mg, 78%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpák IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 )/heptano 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 19,8 min). LCMS (ES+) 361 (M+H)+, (ES-) 359 (M-H)-, RT 3,67 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,62 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,42-7,35 (4 H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,23 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 9,7, 6,9 Hz), 2,28 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 2,23-2,17 (1 H, m), 1 ,15-1 ,08 (2H, m), 1 ,09-1 ,03 (2H, m).
Ejemplo 15 Esquema de reacción 15 (1 R*,2R*,3R*)-2-Fen¡l-3-(4-(2-feniloxazol-5-il)fen¡l)ciclopropanocarboxilato de metilo (47) El compuesto 40b (75 mg, 0,23 mmol), ácido piválico (14 mg, 0,14 mmol), terc-butóxido potásico (78 mg, 0,69 mmol) y RuPhos (16 mg, 0,034 mmol) se disolvieron en tolueno seco (5 mi) y el matraz de reacción se purgó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Después se añadieron Pd(OAc)2 (4 mg, 0,017 mmol) y bromobenceno (54 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se calentó 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con HCI 0,1 M (5 mi) y se extrajo con Et20 (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (22 mg, 26%). LCMS (ES+) 396 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(2-feniloxazol-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (48) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 47 (22 mg, 0,06 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 70%). LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 4,09 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 8,12-8,08 (2H, m), 7,81 (3H, d, J = 8,2 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,31-7,23 (2H, m), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,17 (1 H. dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,27 (1 H, dd, J = 9,6, 5,3 Hz).
Ejemplo 16 Esquema de reacción 16 3-Br, R, = Et, 15b 49a-l 50a-l 4-Br, = Me, 15c Tabla 3 (1 R 2R*,3R*)-2-(4-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxi ato de metilo (49a) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (250 mg) y 2-cloro-5-fluoropirimidina (91 mg, 0,69 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (240 mg, 100%). LCMS (ES+) 349 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-Fluoropirim¡din-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (49b) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15b (300 mg) y 2-cloro-5-fluorop¡rimidina (107 mg, 0,81 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (140 mg, 50%). LCMS (ES+) 363 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Ciclopropilpirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (49c) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (250 mg) y 2-bromo-5-ciclopropilpirimidina (137 mg, 0,69 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (240 mg, 98%). LCMS (ES+) 371 (M+H)\ (1 R*,2R*,3R*)-2-fenil-3-(4-(4-(trifluoromet¡l)pirimidin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (49d) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (250 mg) y 2-cloro-4-trifluorometilpirimid¡na (126 mg, 0,69 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg, 84%). LCMS (ES+) 399 (M+H)+. (1 R*.2R*,3R*)-2-Fenil-3-(4-(5-(trifluoromet¡l)pirimid¡n-2-¡l)fenil)c¡clopropanocarboxilato de metilo (49e) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (480 mg) y 2-cloro-5-trifluorometilpirimidina (243 mg, 1 ,33 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en i- ex al 20%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg, 36%). LCMS (ES+) 399 (M+H)\ (1 R*,2R*,3R*)-Metil-2-fenil-3-(4-(piridazin-3-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (49f) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (400 mg) y 3-bromop¡r¡dazina (160 mg, 1 ,00 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en i-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg, 84%). LCMS (ES+) 331 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-Metil-2-fenil-3-(4-(piridazin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (49g) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (400 mg) y 4-bromopiridazina (160 mg, 1 ,00 mmol). La purificación, por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en i- ex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (210 mg, 61 %). LCMS (ES+) 331 (M+H)+. (1 ^*12f?*,3R*)-2-Fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (49h) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (274 mg) y 2-cloropirimidina (87 mg, 0,76 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (110 mg, 46%). LCMS (ES+) 331 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-Fenil-3-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciclopropanocarbox¡lato de metilo (49i) A una disolución agitada del compuesto 15c (130 mg, 0,39 mmol) en MeOH:DME (1 :5, 5 mi), se añadió Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,039 mmol), fluoruro de cesio (119 mg, 0,78 mmol) y ácido 5-pirimidina-borónico (58 mg, 0,47 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min antes de calentar en el microondas a 120°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (10 mi) y se extrajo en DCM (50 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 93%). LCMS (ES+) 331 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Cloropirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (49j) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (1 ,5 mmol) y 2,5-dicloropirimidina (298 mg, 2,00 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (305 mg, 56%). LCMS (ES+) 365 (M+H)\ (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Metilpir¡midin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (49k) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (250 mg) y 2-cloro-5-metilp¡rim¡dina (89 mg, 0,69 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /'-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (180 mg, 79%). LCMS (ES+) 345 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5- etil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (49I) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15c (1 ,5 mmol) y 2-bromo-4-metilimidazol (242 mg, 1 ,5 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 48 h, se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo en DCM (50 mi). Las capas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación después de cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 0% al 10%) dio el éster intermedio en forma de un aceite amarillo (285 mg). El material bruto se usó en la siguiente etapa. LCMS (ES+) 335 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (50a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49a (220 mg, 0,63 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (81 mg, 37%). LCMS (ES+) 350 (M+H)+, RT 3,13 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,97 (2H, d, J = 0,8 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,18 (1 H, dd, J = 6,7, 5,6 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 9,6, 6,7 Hz), 2,30 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz) (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-Fluorop¡rimidin-2-il)fenil)-A/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida (50b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49b (140 mg, 0,39 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 7%) y HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de una mezcla racémica (12 mg, 9%). LCMS (ES+) 350 (M+H)+, RT 3,61 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,59 (1 H, s), 9,01 (2H, s), 8,71 (1 H, s), 8,20 (2H, t, J = 4,0 Hz), 7,51-7,48 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29-7,24 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,22 (1 H, dd, J = 6,8, 5,5 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,32 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Ciclopropilpirimídin-2-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (50c) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49c (240 mg, 0,65 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (155 mg, 64%). LCMS (ES+) 372 (M+H)+, RT 3,89 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,29 (3H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), ,2,28 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 2,21-2,13 (1 H, m), 1 ,19-1 ,09 (4 H, m). (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-Trifluorometilpirimidin-2-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (50d) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49d (220 mg, 0,55 mmol). El ácido carboxilico se obtuvo como el producto mayoritario. La mezcla de reaccióh se acidificó con HCI acuoso 1 M y se extrajo en EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. Después el compuesto se sometió al método B. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (77 mg, 37%). LCMS (ES+) 400 (M+H)+, 398 (M-H)-, RT 13,26 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,60 (1 H, s), 9,26 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,71 (1 H, s), 8,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 9,7, 6,9 Hz), 2,32 (1 H, dd, J = 9,7. 5,3 Hz). (1 R,2R,3R)-2-(4-(5-Trifluorometilpirimidin-2-il)fenil)-W-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (50e) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49e (180 mg, 0,45 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (99 mg, 55%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 10/90, 1 ,0 ml/min, RT 16,2 min). LCMS (ES+) 400 (M+H)+, RT 3,96 min (Método analítico 1 ). RMN H d (ppm) (DMSO-d«): 10,66 (1 H, s), 9,39 (2H, s), 8,79 (1 H, s), 8,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 7|2 Hz), 3,26 (1 H, dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,38 (1 H, dd, J = 9,6, 5,3 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(piridazin-3-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (50f) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49f (68 mg, 0,21 mmol). La purificación usando SPE de intercambio aniónico Isolute (elución DCM-MeOH, 1 :1 ) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (49 mg, 70%). LCMS (ES+) 332 (M+H)+, RT 2,95 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,59 (1 H, s), 9,20 (1 H, dd, J = 4,8, 1 ,5 Hz), 8,71 (1 H, s), 8,23 (1 H, dd, J = 8,6, 1 ,5 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,24 (2H, m). 7,22-7,16 (1 H, m), 3,19 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,31 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(piridazin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (50g) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49g (190 mg, 0,58 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 10%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanquecino (75 mg, 39%). LCMS (ES+) 332 (M+H)+, RT 2,77 min (Método analítico 4). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,59 (1 H, s), 9,66 (1 H, dd, J = 2,5, 1 ,2 Hz), 9,26 (1 H, dd, J = 5,4, 1 ,23 Hz), 8,71 (1 H, d, J = 1 ,7 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 5,5, 2,5 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 -7,23 (2H, m), 7,22-7,16 (1 H, m), 3,22-3,16 (1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,29 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (50h) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49h (110 mg, 0,33 mmol). La purificación por cromatografía en columna (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (75 mg, 67%). LCMS (ES+) 332 (M+H)+, (ES-) 330 (M+H)-, RT 2,78 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,59 (1 H, s), 8,90 (2H, d, J = 4,8 Hz), 8,72 (1 H, s), 8,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,48-7,40 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,30 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(pirimidin-5- il)fenil)ciclopropanocarboxamida (50i) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49i (120 mg, 0,36 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y el paso por SPE de intercambio aniónico Isolute (elución DCM-MeOH, 1 :1 ) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg, 17%). LCMS (ES+) 332 (M+H)+, RT 3,07 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,60 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 9,15 (2H, s), 8,72 (1 H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,18 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,27 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 R,2R,3R)-2-(4-(5-Cloropirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (50j) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49j (300 mg, 0,82 mmol). La mezcla racémica (119 mg, 40%) se obtuvo después de purificación usando cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 0% al 10%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/0,1 ácido fórmico)/heptanos 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 8,21 min). LCMS (ES+) 366 (M+H), RT 3,90 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,64 (1 H, s), 9,06 (2H, s), 8,77 (1 H, s), 8,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,26-7,21 (1 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 9,7, 6,8 Hz), 2,35 (1 H, dd, J = 9,7, 5.4 Hz). (1 R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-(4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (50k) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 49k (180 mg, 0,52 mmol). El ácido carboxílico se obtuvo como el producto mayoritario. La mezcla de reacción se acidificó con HCI acuoso 1 y se extrajo en EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se concentraron y el residuo se sometió al método B. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 7%). LCMS (ES+) 346 (M+H)+, RT 3,50 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,74 (2H, d, J = 0,8 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,35-8,28 (2H, m), 7,45-7,32 (4 H, m), 7,30-7,23 (2H, m), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 6,7, 5,4 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,31 (3H, s), 2,29 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1R*,2/?*,3R*)-/V-Hidroxi-2-(4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (50I) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 491 (280 mg, 0,84 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,8 mg, 1% de rendimiento a lo largo de 3 etapas). LCMS (ES+) 334 (M+H)+, RT 7,93 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,62 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41-7,28 (6 H, m), 7,25-7,20 (1 H, m), 6,84 (1 H. s), 3,16 (1 H, dd, J = 6,9, 5,5 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 9,4, 6,7 Hz), 2,31-2,20 (4 H, m), no se observa el OH.
Ejemplo 17 Esquema de reacción 17 5-Bromo-2-ciclopropilisoindolina A una disolución de anhídrido itálico (4,5 g, 20 mmol) en tolueno (25 mi) se añadió ciclopropilamina (1 ,52 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 17 h. Se evaporó el disolvente y se añadió THF (20 mi). A esta se añadió complejo de BH3.Me2S en THF 1 M (80 mi, 80 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 48 h. La reacción se enfrió a 0°C y se vertió sobre una disolución de HCI 3 M (27 mi) y se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se lavó con acetato de etilo, la fase acuosa se basificó (pH 12) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1 ,6 g, 34%). LCMS (ES+) 238, 240 (M+Hf.
Ejemplo 18 Esquema de reacción 18 (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-Ciclopropilisoindolin-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (51 ) Siguiendo el método G, a partir del boronato obtenido a partir del compuesto 15c (1 ,5 mmol) y 5-bromo-2-ciclopropilisoindolina (240 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 2 h, se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo en DCM (50 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación usando cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 1% al 7%) dio el éster intermedio en forma de un aceite amarillo (360 mg, 59%). LCMS (ES+) 410 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-ciclopropilisoindolin-5-il)fenil)-/S/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (52) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 51 (40 mg, 0,098" mmpl). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,9 mg, 17%). LCMS (ES+) 411 (M+H)+, RT 7,48 min (Método analítico 3).
RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,63 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,44-7,27 (7 H, m), 7,26-7,20 (1 H, m), 4,05 (4 H, d, J = 9,3 Hz), 3,17 (1 H, dd, J = 6,7, 5,3 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 2,29 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz), 2,14-2,08 (1 H, m), 0,56-0,50 (2H, m), 0,51-0,45 (2H, m).
Ejemplo 19 Esquema de reacción 19 15c 53a-c 54a-c (1 R*,2 ? 3R*)-2-(3 Bencilox¡)-[1, -b¡fen¡l]-4-¡l)-3-fen¡lc¡clopropanocarb?x¡!ato de metilo (53a) Siguiendo el método H, a partir del compuesto 15c (660 mg, 2 mmol) y ácido 3-(benciloxi)fenil-borónico (547 mg, 2,40 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (710 mg, 82%). LCMS (ES+) 435 (M+H)+. (1 R*,2R*)3R*)-2-(4,-(9H-Carbazol-9-il)-[1 ,1,-bifenil]-4-il)-3- o 124 fenilciclopropanocarboxilato de metilo (53b) Siguiendo el método H, a partir del compuesto 15c (660 mg, 2,0 mmol) y ácido 4-(9H-carbazol-9-il)fenil-borónico (886 mg, 2,40 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex 30%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (310 mg, 31 %). LCMS (ES+) 494 (M+H)+ (1 /^,2f?*,3R*)-2-(4-(4-Metil-3,4-dih¡dro-2H-benzo[ó][1 ,4]oxazin-7-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (53c) Siguiendo el método H, a partir del compuesto 15c (330 mg, 1 ,0 mmol) y 4-met¡l-7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazina (331 mg, 1 ,2 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex - EtOAc en /-hex del 5% al 80%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (280 mg, 70%). LCMS (ES+) 400 (M+H)+. (1 R,2/?,3f?)-2-(3'-(Benciíoxi)-[1,r-bifenil]-4-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (54a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 53a (700 mg, 1 ,61 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución EtOAc en /-hex del 5% al 100%) seguido de cartucho PEAX (elución DCM-MeOH 1 :1 ) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (450 mg, 64%). La purificación por HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (FA al 0,1 %)/ heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 13,0 min). LCMS (ES+) 436 (M+H)+, RT 4,47 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,63 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,50-7,21 (13 H, m), 7,05 (1 H, dd, J = 8,1 , 2,4 Hz), 5,25 (2H, s), 3,19 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,30 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1/ ,2/ri3R*)-2-(4,-(9H-carbazol-9-il)-[1 ,1'-bifenil]-4-il)-/v-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (54b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 53b (300 mg, 0,61 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8 mg, 3%). LCMS (ES+) 495 (M+H)+, RT 1 ,55 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,66 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 8,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54-7,47 (6 H, m), 7,44-7,30 (6 H, m), 7,25 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,34 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 ,2 3R)-A/-hidroxi-2-(4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-il)fenil^ 3-fenilciclopropanocarboxamida (54c) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 53c (280 mg, 0,70 mmol). El ácido carboxilico se obtuvo como el producto mayoritario. La mezcla de reacción se acidificó con HCI acuoso 1 M y se extrajo en EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. Después la muestra se sometió al método B. La purificación por HPLC preparativa quiral (Chiralpak IC EtOH (FA al 0,1 %) / heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 15,9 min) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+) 401 (M+H)+, RT 4,02 min (Método analítico 1 ). RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,63 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,35-7,27 (3H, m). 7,26-7,20 (1 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,33-4,29 (2H, m), 3,33-3,28 (3H, m), 3,14 (1 H, dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 2,91 (3H, s), 2,91-2,85 (1 H, m), 2,26 (1 Hf dd, J = 9,6, 5,3 Hz).
Ejemplo 20 Esquema de reacción 20 3-Br, R1 = Et, 15b 55a-i 56 a- i 4-Br, = Me, 15c Tabla 5 (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-lsopropilpiperazin-1 -il)fenil)-3-fen¡lciclopropanocarboxilato de metilo (55a) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15c (250 mg, 0,76 mmol) e, /so- propilpiperazina (125 µ?, 0,86 mmol). La purificación usando cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución /'-hex/EtOAc del 0% al 100%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (187 mg, 65%). LCMS (ES+) 379 (M+H)+. (1R*,2 *,3R*)-2-(3-(4-lsoprop¡lp¡perazin-1-il)fen¡l)-3-fen¡lc¡clopropanocarboxilato de etilo (55b) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15b (250 mg, 0,76 mmol) e iso-propilpiperazina (125 µ?, 0,86 mmol). La purificación usando cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 0% al 8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (180 mg, 58%). LCMS (ES+) 393 (M+H)+ (1R 2fí 3R*)-2-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (55c) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15c (250 mg, 0,76 mmol) y 3,3-difluoropirrolidina (124 mg, 0,86 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución /-hex/EtOAc del 0% al 100%) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente (210 mg, 59%). LCMS (ES+) 358 (?+? . (1 *,2f?*,3f?*)-2-(4-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (55d) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15c (250 mg, 0,76 mmol) y 3,3-dimetilazatidina (105 mg, 0,86 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución /-hex/EtOAc del 0% al 100%) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente (210 mg, 59%). LCMS (ES+) 336 (M+H)+. (1R*,2^*,3R*)-2-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (55e) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15c (250 mg, 0,76 mmol) y la sal de formiato del 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (160 mg, 0,86 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución /-hex/EtOAc del 0% al 100%) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente (210 mg, 59%). LCMS (ES+) 350 (M+H)+. (1R*,2R*,3f?*)-2-(3-(Hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-¡l)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (55f) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15b (500 mg, 1 ,56 mmol) y octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (195 mg, 1 ,72 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 0% al 8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (265 mg, 44%). LCMS (ES+) 391 (M+H)+ (1 R*,2R*,3K*)-2-Fenil-3-(3-(4-(p¡rrolid¡n-1 -il)píperidin-1 -il)fenil)cíclopropanocarboxilato de etilo (55g) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15b (500 mg, 1 ,56 mmol) y 4- (pirrolídin-l-il)piperidina (241 mg, 1 ,72 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 0% al 8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (230 mg, 35%). LCMS (ES+) 491 (M+H)+. (1 R*,2f?*,3f?*)-2-(3-(6,7-Dih¡dropirazolo[1 ,5-a]pírimidin-4(5H)-il)fenil)-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (55h) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15b (250 mg, 0,78 mmol) y 4l5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pirimidina (106 mg, 0,86 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución DCM/MeOH del 0% al 8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (165 mg, 42%). LCMS (ES+) 388 (M+Hf . (1R*,2/:?*,3 ?*)-2-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilc¡clopropanocarboxilato de metilo (55i) Siguiendo el método I, a partir del compuesto 15c (250 mg, 0,76 mmol) y N-metilpiperazina (95 µ?, 0,86 mmol). La purificación usando SCX de intercambio catiónico Isolute (elución DCM-MeOH al 50% y NH3 7 N en MeOH al 5-10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (72 mg, 27%). LCMS (ES+) 351 (M+H)+ (1 *,2/?*,3R*)-/V-Hidroxi-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (56a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55a (170 mg, 0,49 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (36 mg, 21 %). LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 2,30 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 1 ,7 Hz), 7,31 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,20-7,07 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,08 (4 H, m), 2,99 (1 H, m), 2,75-2,61 (2H, m), 2,56 (4 H, dd, J = 7,4, 4,1 Hz), 2,12-2,06 (1 H, m), 1 ,00 (6 H, d, J = 6,5 Hz). (1 R*,2f?*,3R*)-A/-Hidroxi-2-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (56b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55b (180 mg, 0,46 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (73 mg, 42%). LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 7,23 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,56 (1 H, s). 7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,25-7,17 (2H, m), 6,88 (1 H, s), 6,84-6,80 (1 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 3,18 (5 H, t, J = 4,5 Hz), 3,08 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 2,73 (1 H, t, J = 6,5 Hz), 2,62 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 2,22 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 1 ,06 (6 H, d, J = 6,5 Hz). (1 R*,2R*,3 *)-/V-Hidroxi-2-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil)-3- fenilciclopropanocarboxamida (56c) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55c (205 mg, 0,57 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35 mg, 17%). LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 9,27 min (Método analítico 6). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,19-7,08 (3H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,66 (2H, t, J = 13,4 Hz), 3,44 (2H, m), 2,99 (1 H, m), 2,70-2,65 (2H, m), 2,33 (1 H, m), 2,08 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz). (1 R*,2R*,3R 2-(4-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (56d) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55d (200 mg, 0,59 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg, 14%). LCMS (ES+) 337 (M+H)+, RT 3,42 min (Método analítico 1 ). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,49 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 7,33-7,20 (4 H, m), 7,19-7,12 (1 H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,48 (4 H, s), 2,97 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,68 (1 H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 2,06 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz), 1 ,27 (6 H, s). (1 R*,2R*,3f?*)-2-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3] eptan-6-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (56e) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55e (214 mg, 0,61 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg, 14%). LCMS (ES+) 351 (M+H)+, RT 8,07 min (Método analítico 3). RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,31 (2H. d; J = 7,6 Hz), 7,28-7,21 (2H, m), 7,19-7,08 (3H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,70-3,61 (4 H, m), 3,48-3,39 (4 H, m), 2,99 (1 H, dd, J = 6,9, 5,4 Hz), 2,70 (1 H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 2,08 (1H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz). (1 2R 3R -(3-(Hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡Gaz¡n-2(1H)-?l)fenil)-?/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida (56f) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55f (265 mg, 0,68 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg, 4%). LCMS (ES+) 378 (M+H)+, RT 8,26 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,56 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24-7,15 (2H, m), 6,89 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,87 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,71 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,13-3,03(4 H, m), 2,87 (1H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,81-2,71 (1H, m), 2,30-2,19 (2H, m), 2,16-2,04 (2H, m), 1,91-1,83 (1H, m), 1,81-1,70 (2H, m), 1,48-1,39 (1H, m).
(I^^R'^R^-Z -Hidroxi^-fenil-a-ÍS-í^pirrolidin-l-i piperidin-l-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (56g) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55g (230 mg, 0,55 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 10%). LCMS (ES+) 406 (M+H)+, RT 2,42 min (Método analítico 1). RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,56 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,38 (2H, d, J "= 7,61 Hz), 7,33-7,24 (2H, m), 7,25-7,14 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,90-6,80 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,59 Hz), 3,84-3,69 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J = 6,935,4 Hz), 2,90-2,82 (1H, m), 2,82-2,72 (7 H, m), 2,22 (1H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 2,00 (2H, d, J = 12,01 Hz), 1,79 (4 H, s). 1,65-1,51 (2H, m). (1R,2 3R)-2-(3-(6,7-Dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (56h) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55h (180 mg, 0,46 mmol). La mezcla racémica se obtuvo después de la purificación por HPLC preparativa en forma de un sólido blanco (41 ,5 mg, 24%). La purificación por HPLC preparativa quiral (Chiralpak IA IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1%)/heptano 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 10,1 min) dio el compuesto del título. LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 2,90 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,59 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,39-7,28 (5 H, m), 7,26-7,20 (4 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 1 ,4 Hz), 5,66 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,74 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,14 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 2,28-2,22 (3H, m). (1R*,2R*,3 *)-W-Hidroxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (56i) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 55i (70 mg, 0,20 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (49 mg, 70%). LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 6,86 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 7,31 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,20-7,08 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,09 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,71 (1 H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 2,44 (4 H, t, J = 4,7 Hz), 2,22 (3H, s), 2,09 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz).
Ejemplo 21 Esquema de reacción 21 (1 *,2 *,3f?*)-Met¡l-2-(4-(oxazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (57) Una mezcla del compuesto 15c (250 mg, 0,75 mmol), 2-(tr/-n-butilestannil)oxazol (0,230 mi, 1 ,1 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,038 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mi) se calentó en el microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (175 mg, 73%). LCMS (ES+) 320 (M+Hf. (1 f?*,2f?*,3f?* -/V-Hidroxi-2-(4-(oxazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (58) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 57 (160 mg, 0,50 mmol). La cristalización en MeOH dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (71 mg, 45%). LCMS (ES+) 321 (M+H)+, RT 2,80 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,33 (3H, m), 7,31-7,23 (2H, m), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,20-3,13 (1 H, m), 2,91 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,28 (1 H, dd, J = 9,6, 5,3 Hz).
Ejemplo 22 Esquema de reacción 22 (1 R*,2R*,3f?*)-Metil-2-(4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (59) Siguiendo el método descrito para el compuesto 57, a partir del compuesto 15c (222 mg, 0,67 mmol) y 1-metil-2-(tributilestannil)¡midazol (300 mg, 0,81 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (187 mg, 84%). LCMS (ES+) 333 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-/\/-Hidroxi-2-(4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxamida (60) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 59 (187 mg, 0,56 mmol). La cristalización en DCM y lavados con MeOH, dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (98 mg, 53%). LCMS (ES+) 334 (M+H)+, RT 9,74 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,58 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44-7,31 (4 H, m), 7,30-7,24 (3H, m), 7,23-7,15 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 1 ,1 Hz), 3,75 (3H, s), 3,19-3,13 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,26 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 23 Esquema de reacción 23 (1 /:?*,2S*,3S*)-2-(4-Bromofenil)-1-metil-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo A una disolución del compuesto 15c (331 mg, 1 mmol) en THF seco a -78°C, se añadió gota a gota LDA (2 M en THF, 0,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (0,065 mi, 1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua y el compuesto se extrajo en DCM. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 50%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (346 mg, 100%). LCMS (ES+) 346 (M+H)+. (1 R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)-1-metil-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (62) Siguiendo el método G, a partir del compuesto 61 (346 mg, 1 ,0 mmol) y 2- cloro-5-fluoropirimidina (170 µ?, 1 ,1 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (160 mg, 44%). LCMS (ES+) 363 (M+H)+. (1 *,2S*,3S*)-2-(4-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-/\/-hidrox¡-1-metil-3-fenilciclopropanocarboxamida (63) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 62 (350 mg, 0,97 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 10%) seguido de HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg, 2%). LCMS (ES+) 364 (M+H)+, RT 10,83 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,62 (1 H, s), 8,98 (2H, d, J = 0,7 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,31 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,31-7,23 (4 H, m), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,46 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 2,78 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 1 ,12 (3H, s).
Ejemplo 24 Esquema de reacción 24 (1 *,2f?*,3f?*)-2-(4-(1H-Pirazol-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (64) A una disolución agitada de compuesto 15c (1,0 g, 3,02 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió bis(pinacolato)diboro (844 mg, 3,32 mmol), Pd(dppf)CI2 (246 mg, 0,30 mmol) y acetato de potasio (1 ,48 g, 15,1 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100°C durante 2 h, se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo en DCM (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. Parte de este residuo bruto (400 mg, 1 ,00 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (4 mi) y THF (2 mi) y a esto se añadió pirazol (82 mg, 1 ,2 mmol) y Cu20 (8 mg, 0,056 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h, se diluyó con H20 (10 mi) y se extrajo en DCM (20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (161 mg, 51 %). LCMS (ES+) 319 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (65) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 64 (121 mg, 0,38 mmol). El ácido carboxilico se obtuvo como el producto mayoritario. El ácido (43 mg, 0,14 mmol) se sometió al método B. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (9 mg, 21 %). LCMS (ES+) 320 (M+H)+, RT 8,49 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6) 10,56 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 1 ,7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,35 (2H. d, J = 7,6 Hz), 7,27 (2H, m), 7,19 (1 H, m). 6,54 (1 H. dd, J = 2,4, 1 ,7 Hz), 3,19-3,13 (1 H, dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 2,89 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,24 (1 H, dd, J -9,6, 5,3 Hz).
Ejemplo 25 (E)-3-(5-(Trifluorometil)piridin-3-il)acrilato de metilo (66) Una disolución agitada de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridina (1 ,0 g, 4,42 mmol), (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etilo (1 ,0 g, 4,43 mmol), Pd(PPh3)4 (51 1 mg, 0,44 mmol) y Na2C03 (13,3 mi, disolución 1 M, 13,3 mmol) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 min y después se calentó a 100°C durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua (20 mi), y se extrajo en DCM (3 x 20 mi). El producto se extrajo de las capas orgánicas con disolución saturada de NaHC03 (20 mi). El pH se ajustó a 5,5 y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración a vacío (431 mg, 45%). El análisis por LCMS indicaba que se había formado el correspondiente ácido carboxílico. En un matraz separado, se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,19 mi, 1 ,99 mmol) a MeOH (5 mi) a -78°C, y se añadió el ácido (431 mg, 1 ,99 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 ,5 h, se enfrió a ta. y se concentró. El residuo se disolvió en disolución saturada de NaHCC>3 (20 mi) y se extrajo en DCM (3 x 20 mi), y las capas orgánicas combinadas se pasaron por un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (403 mg, 88%). LCMS (ES+) 232 (M+H)+. (1R*,2/?*,3R*)-2-Fenil-3-(5-(thfluorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (67) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 66 (403 mg, 1 ,74 mmol) y el compuesto 6a (678 mg, 2,62 mmol). Después de agitar a 0°C durante 2 h se añadieron 1 ,5 equivalentes adicionales de LiHMDS. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de -hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg, trans.cis 2:1 , 45%). LCMS (ES+) 322 (M+H)+ (1 R,2R,3R)-A/-Hidroxi-2-fen¡l-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-¡l)ciclopropanocarboxamida (68) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 67 (250 mg, 0,78 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) seguido de HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (83 mg, 1 1 %). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 %)/heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 11 ,3 min). LCMS (ES+) 323 (M+H)+, RT 3,30 min (Método analítico 1 ). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,64 (1 H, s), 8,96 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (1 H, enmascarado por el agua), 3,15 (1 H, dd, J = 9,8, 6,9 Hz), 2,44 (1 H, dd, J = 9,8, 5,4 Hz).
Ejemplo 26 Esquema de reacción 26 4-(4-((1R*,2R*,3 *)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilciclopropil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo (69) Siguiendo el método H, a partir del compuesto 15c (660 mg, 2 mmol) y ácido (1-(ferc-butoxicarbonil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borónico (750 mg, 2,4 mmol). El compuesto bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. (1 R*.2/?*,3í?*)-2-Fenil-3-(4-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (70) Una disolución del compuesto 69 (2 mmol) en una mezcla de TFA (6 mi) y DCM (14 mi) se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM-MeOH 1 :1 (2 mi) y se pasó por un cartucho de SCX (elución NH3 7 M en MeOH). La amina libre se aisló en forma de un aceite amarillo (655 mg, 96%).; Este se disolvió en CH3CN (20 mi) y se añadieron Cs2C03 (1 ,2 g, 3,9 mmol) y bromuro de bencilo (255 µ?, 2,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y se concentró. El residuo se disolvió en DC y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se pasó por un separador de fases y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i- ex a EtOAc en i-hex al 15%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (305 mg, 36%). LCMS (ES+) 424 (M+H)+. (1 R,2K,3ft)-2-(4-(1-Benc¡l-1 ,2,3,6-tetrah¡dropm^^ fenilciclopropanocarboxamida (71 ) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 70 (300 mg, 0,71 mmol). La purificación por un cartucho PEAX (elución DCM-MeOH 1 :1 ) dio la mezcla racémica en forma de un sólido amarillo (230 mg, 94%). La purificación por HPLC preparativa quiral (Chiralpak IC EtOH (FA 0,1 %)/heptano 40/60, 1 ,0 ml/m¡n, RT 14,2 min) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES+) 425 (M+H)+, RT 7,59 min (Método analítico 3). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,61 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 7,45-7,20 (14 H, m), 6,18 (1 H, s), 3,63 (2H, s), 3,15-3,08 (3H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 9,4, 6,7 Hz), 2,69 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,55-2,46 (2H, m), 2,23 (1 H, dd, J = 9,6, 5,3 Hz). : ;: : Ejemplo 27 Esquema de reacción 27 5-(4-Bromofenil)-2-metiloxazol (72) Se añadió gota a gota ácido tríflico (37 mi, 0,22 mol) a una disolución de acetato de talio (28,7 g, 0,07 mol) en acetonitrilo (400 mi) a t.a. en atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó durante 15 min antes de añadir una disolución de 4-bromobenzaldehído en acetonitrilo (200 mi) y la disolución se calentó a 90°C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo rojo se recogió en DCM (600 mi), se lavó con disolución saturada de NaHC03, agua, se secó (MgS04) y se concentró para dar una goma marrón (12,7 g). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en -hex al 70%) dio el compuesto del título en forma de un sólido naranja (8,68 g, 72%). LCMS (ES+) 238,240 (M+H)+. 3-(4-(2-Metiloxazol-5-il)fenil)acrilato de etilo (73) Siguiendo el método E, a partir del compuesto 72 (8,68 g, 36 mmol). La disolución de la reacción se decantó de los residuos de paladio y las sales y después se concentró para dar un sólido naranja. Este se recogió en DCM (150 mi), se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró para dar un sólido naranja. Este se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (6,18 mg, 66%). LCMS (ES+) 258 (M+H)+. (1 f?*,2f?*,3R*)-2-(4-(2-Metiloxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (74a) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 73 (500 mg, 1 ,95 mmol) y el compuesto 6a (756 mg, 2,92 mmol). Después de 2 h la reacción no se había completado. La reacción se enfrió a -20°C y se añadieron 1 ,5 equivalentes adicionales de sal de sulfonio, 12-corona-4 y LiHMDS, y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 30%) dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja (460 mg, cinamato:frans:c/s 12:2:1 ). LCMS (ES+) 348 (M+H)+: (1 S*,2R*,3R*)-2-(2-fluorofenil)-3-(4-(2-metiloxazol-5- il)fenil)ciclopropanocarbox¡lato de etilo (74b) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 73 (500 mg, 1 ,95 mmol) y bromuro de 1 -(2-fluorobencil)tetrahidrotiofenio (81 1 mg, 2,93 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-he a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja (888 mg, >100%„ transxis 3:1 ). LCMS (ES+) 366 (M+Hf. (1 f?,2R,3R)-/V-H¡droxi-2-(4-(2-metiloxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (75a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 74a (460 mg, 13% puro). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y después HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (35 mg, 59%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 12,0 min). LCMS (ES+) 335 (M+H)+. RT 3,28 min (Método analítico 1). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,34-7,23 (4 H, m), 7,23-7,15 (2H, m), 7,14-7,07 (1 H, m), 3,05 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,16 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz). (1 S,2f?,3R)-2-(2-Fluorofenil)-A/-hidroxi-3-(4-(2-metiloxazol-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (75b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 74b (200 mg, 0,55 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y después HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (99 mg, 54%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 17,4 min). LCMS (ES+) 353 (M+H)+. RT 3,41 min (Método analítico 1). RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,67 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,45 (3H, dd, J = 12,1 , 7,7 Hz), 7,33-7,26 (1 H, m), 7,21-7, 1 1 (2H, m), 3,12 (1 H, dd, J = 6,9, 5,3 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 9,3, 6,9 Hz), 2,53 (3H, s), 2,32 (1 H, dd, J = 9,3, 5,3 Hz).
Ejemplo 28 Esquema de reacción 28 15b 76 77 (1 ^2^*,3R*)-2-(3-(5-Metilpirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (76) Siguiendo el método G, a partir del boronato bruto obtenido a partir del compuesto 15b (565 mg) y 2-cloro-5-metilpirimidina (194 mg, 1 ,51 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (260 mg, 50%). LCMS (ES+) 359 (M+H)+. (1 R,2R,3R)-A/-Hidroxi-2-(3-(5-metilpirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (77) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 76 (260 mg, 0,73 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (220 mg, 88%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 18,0 min). LCMS (ES+) 346 (M+H)+. RT 3,47 min (Método analítico 1). RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,52 (1 H, s), 8,70 (2H, s), 8,65 (1 H, s), 8,19-8,13 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (1 H, dd, J = 6,8, Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,30-2,20 (4 H, m).
Ejemplo 29 Esquema de reacción 29 (1f?*,2R*,3R*)-2-(4-(3-met¡l-1 H-pirazol-1-¡l)fen¡l)-3-fen¡lciclopropanocarboxilato de metilo (78) A una disolución agitada del compuesto 15c (1 ,0 g, 3,02 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió bis(pinacolato)diboro (844 mg, 3,32 mmol), Pd(dppf)CI2 (246 mg, 0,30 mmol) y acetato de potasio (1 ,48 g, 15,1 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100°C durante 2 h, se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo en DCM (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. Parte de este residuo bruto (600 mg, 1 ,5 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (6 mi) y THF (4 mi) y a esta se añadió 3-metilpirazol (145 µ?, 1 ,8 mmol) y Cu20 (15 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 48 h, se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo en DCM (50 mi). Las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 60%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (150 mg, 30%). LCMS (ES+) 333 (M+H)+. (1 R,2f?,3f?)-A-Hidroxi-2-(4-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida (79) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 78 (148 mg, 0,45 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido de color crema (69,8 mg, 47%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ác¡do fórmico al 0,1 )/heptano 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 9,0 min). RT 3,56 min {Método analítico 1). LCMS (ES+) 334 (M+H)+, RT 8,67 min. RMN ? d (ppm) (DMSO-d6) 10,62 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,37 (4 H, m), 7,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,27-7,19 (1 H, m), 6,37 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,18 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,32 (3H, s), 2,27 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 30 Esquema de reacción 30 (E)-3-(6-Cloropiridin-3-il)acrilato de etilo (80) Se añadió NaH (792 mg, 20,0 mmol) en porciones a DMSO anhidro agitado (18 mi). La mezcla se calentó a 80°C hasta cesar la evolución de gas y después se enfrió a 0°C. Después se añadió una disolución de bromuro de (carbetoximetil)-trifenilfosfonio (4,3 g, 10,0 mmol) en DMSO (36 mi) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió una disolución de 6-cloroisonicotinaldehído (1 ,4 g, 10,0 mmol) en DMSO (36 mi) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Después la mezcla se vertió en disolución acuosa de HCI 1 M y se extrajo en DCM (3 x 70 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H20 (3 x 100 mi) y salmuera (3 x 100 mi), se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en /-hex al 80%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,95 g, 45%). LCMS (ES+) 212 (M+H)+. (1 S*,2R*,3/ *)-2-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (81) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 80 (730 mg, 3,45 mmol) y el compuesto 6b (1 ,43 g, 5,18 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 40%) dio el compuesto del título (810 mg, 73%). LCMS (ES+) 320 (M+H)\ (1 S*,2R*,3R*)-2-(2-Fluorofenil)-3-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (82) Una mezcla de compuesto 81 (200 mg, 0,63 mmol) e isopropilpiperazina (0,75 mi) se calentó en el microondas a 180°C durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (30 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi). La capa orgánica se pasó por un separador de fases y se concentró para dar un compuesto bruto usado en la siguiente etapa (205 mg). LCMS (ES+) 412 (M+H)+. (1 S,2R,3R)-2-(2-Fluorofenil)-/\/-h¡droxi-3-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (83) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 82 (200 mg, 0,45 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (49,8 mg, 26%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 )/heptano 50/50, 1,0 ml/min, RT 13,2 min). RT 2,18 min (Método analítico 1). LCMS (ES+) 399. RMN ? d (ppm) (DMSO-d6) 10,63 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,46-7,41 (2H, m), 7,30-7,27 (1 H, m), 7,17-7,14 (2H, m), 6,86 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,55-3,42 (5 H, m), 2,99-2,95 (1 H, m), 2,78-2,74 (2H, m), 2,67-2,57 (3H, m), 2,19 (1 H, dd, J = 9,0, 5,2 Hz), 1 ,06 (6 H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 31 Esquema de reacción 31 (E)-3-(2,6-D¡clorop¡ridin-4-il)acr¡lato de etilo (84) Se añadió NaH (613 mg, 15,4 mmol) en porciones a DMSO anhidro agitado (10 mi). La mezcla se calentó a 80°C hasta cesar la evolución de gas y después se enfrió a 0°C. Después se añadió una disolución de bromuro de (carbetoximetil)-trifenilfósfonio (3,29 g, 7,74 mmol) en DMSO (5 mi) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió una disolución de 2,6-dicloroisonicotinaldehido (1 ,35 g, 7,74 mmol) en DMSO (5 mi) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Después, la mezcla se vertió en disolución acuosa de HCI 1 M y se extrajo en DCM (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H20 (3 x 100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 20%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1 ;25 g, 66%). LCMS (ES+) 247 (M+H)+.
(E)-3-(2-Cloro-6-ciclopropilpiridin-4-il)acrilato de etilo (85) Una disolución agitada del compuesto 84 (1 ,29 g, 5,24 mmol), ácido ciclqgropil-borónico (496 mg, 5,77 mmol), fosfato potásico (tribásico) (3,88 g, 18,3 mmol), Pd(OAc)2 (1 17 mg, 0,52 mmol) y triciclohexilfosfina (1 ,05 ml, 1 M en tolueno, 1 ,05 mmol) en tolueno/H20 (30 ml/1 ,5 ml) se desgasificó usando nitrógeno durante 15 min y después se calentó a 100°C durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con H20 (50 ml) y se extrajo en DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (561 mg, 43%). LCMS (ES+) 252,5 (M+H)+. (1 S*,2f?*,3R*)-2-(2-Cloro-6-ciclopropilpiridin-4-il)-3-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (86) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 85 y el compuesto 6b (894 mg, 3,23 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 4%) dio el compuesto del tituló (790 mg, 99%, 5:1 trans:cis). LCMS (ES+) 360,5 (M+H)+. (1 S*,2fí*,3R*)-2-(2,6-Diciclopropilpiridin-4-il)-3-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (87) Una disolución agitada del compuesto 86 (162 mg, 0,45 mmol), ácido ciclopropil-borónico (62 mg, 0,72 mmol), fosfato potásico (tribásico) (0,49 g, 2,30 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,065 mmol) y triciclohexilfosfina (0,13 ml, 1 M en tolueno, 0,13 mmol) en tolueno/H20 (5 ml/0,25 ml) se desgasificó usando nitrógeno durante 15 min y después se calentó a 100°C durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con H20 (10 mi) y se extrajo en DCM (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi), se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 5%) dio el compuesto del título (164 mg, 100%). LCMS (ES+) 366 (M+Hf. (1 S,2f?,3R)-2-{2,6-Diciclopropilpiridin-4-il)-3-(2-fluorofenil)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida (88) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 87 (164 mg, 0,45 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 3%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (85 mg, 53%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50)/heptano 15/85, 1 ,0 ml/min, RT 9,3 min). RT 2,48 min (Método analítico 1). LCMS (ES+) 353 (M+H)\ RMN H d (ppm) (DMSO-d6): 10,86 (1 H, s), 9,01 (1 H, s), 7,64-7,59 (1 H, m), 7,53-7,46 (1 H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,24 (0,2 H, s), 7,20 (1 ,8 H, s), 3,20-3,10 (2H, m), 2,54 (1 H, dd, J = 9,3, 5,3 Hz), 2,26-2,17 (2H, m), 1 ,12-1 ,07 (8 H, m).
Ejemplo 32 Esquema de reacción 32 1 -(Ciclopropilmet¡l)-4-yodo-1 H-pirazol (89a) A una disolución de 4-yodopirazol (960 mg, 5 mmol) en DMF (6 mi) a 0°C se añadió NaH (227 mg, 5,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después se añadió bromuro de ciclopropilo (755 mg, 5,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con disolución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación (905 mg, 73%). LCMS (ES+) 249 (M+H)+. 2-(4-Yodo-1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina (89b) A una disolución de 4-yodopirazol (960 mg, 5 mmol) en DMF (10 mi) a 0°C se añadió Cs2C03 (2,4 g, 7,4 mmol) y 5-trifluorometil-2-cloropirid¡na (1 ,5 g, 8,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación (1 ,29 g, 76%). LCMS (ES+) 340 (M+H)+.
(E)-3-(1-(Ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)acrilato de etilo (90a) Una mezcla del compuesto 89a (900 mg, 3,6 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0,04 mmol), P(OEt)3 (27 µ?, 0,16 mmol), Et3N (1 mi, 7,2 mmol) y acrilato de etilo en DMF (10 mi) se agitó a 80°C durante 17 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y disolución acuosa al 4% de LiCI, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en i-hex al 40%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (489 mg, 62%). LCMS (ES+) 221 (M+H)\ (E)-3-(1-(5-(Trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)acrilato de etilo (90b) A una disolución del compuesto 89b (960 mg, 5 mmol) en DMF (10 mi) a 0ÓC se añadió Cs2C03 (2,4 g, 7,4 mmol) y 5-trifluorometil-2-cloropiridina (1 ,5 g, 8,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación (1 ,29 g, 76%). LCMS (ES+) 340 (M+Hf. (1 R*,2 *,3R*)-2-(1-(Ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (91a) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 90a (195 mg, 0,89 mmol) y triflato de 1-benciltetrahidrotiofenio (436 mg, 1 ,33 mmol). Después de 1 h la reacción no se había completado. La reacción se enfrió a -20°C y se añadieron 1 ,5 equivalentes adicionales de la sal de sulfonio, 12-corona-4 y LiHMDS, y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en /'-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (250 mg, 93%, transxis 1 :1 ). LCMS (ES+) 311 (M+H)\ (1 R*,2/?*,3f?*)-2-Fenil-3-(1 -(5-(tr¡fluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (91b) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 90b (263 mg, 0,85 mmol) y triflato de 1-benciltetrahidrotiofenio (416 mg, 1 ,27 mmol). Después de 1 h la reacción no se había completado. La reacción se enfrió a -20°C y se añadieron 1 ,5 equivalentes adicionales de la sal de sulfonio, 12-corona-4 y LiHMDS, y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de i-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (207 mg, 61 %, transxis 5:4). LCMS (ES+) 402 (M+H)\ (1 R,2 3 ?)-2-(1-(Ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-A/-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida (92a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 91a (250 mg, 0,81 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (65 mg, 27%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/Heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 12,0 min). RT 3,12 min (Método analítico 1). LCMS (ES+) 298 (M+H)+. RMN d (ppm) (DMSO-d6): '10,42 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 7,65 (0,1 H, s), 7,63 (0,9 H, s), 7,31 (0,1 H, s), 7,28 (0,9 H, s), 7,24-7,13 (4 H, m), 7,11-7,06 (1 H, m), 3,82 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 9,4, 6,8 Hz), 1 ,91 (1 H, dd, J = 9,4, 5,3 Hz), 1 ,17-1.07 (1H, m), 0,46-0,39 (2H, m), 0,29-0,24 (2H, m) (1 R,2 3R)-N-Hidroxi-2-fenil-3-(1-(5-(» ¡l)ciclopropanocarboxamida (92b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 91b (263 mg, 0,85 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%), después HPLC preparativa quiral (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácído fórmico al 0,1 %)/Heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 10,2 min) y HPLC preparativa aquiral dio el compuesto del título (15 mg, 20%). RT 3;12 min {Método analítico 4). LCMS (ES+) 389 (M+H)+. RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,51 (1 H, s), 8,84 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,33 (1 H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,27 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 6,9, 5,3 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 9,4, 6,9 Hz), 2,12 (1 H, dd, J = 9,4, 5,3 Hz) Ejemplo 33 Esquema de reacción 33 Ácido (E)-3-(4-(íerc-butoxicarbonil)-2,3,4>5-tetrahidrobenzo[n[1 ,4]oxazepin-7- il)acrílico (93) A una disolución agitada de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[/][1 ,4]oxazepina-4(5H)- carboxilato de íerc-butilo (480 mg, 1 ,46 mmol) en dioxano (20 mi) se añadió (E>3- (4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etilo (360 mg, 1 ,61 mmol), disolución acuosa de Na2C03 (1 ,44 mi, 2 M, 2,92 mmol) y Pd(dppf)CI2 (33 mg, 0,04 mmol). La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno y después se calentó a 90°C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo en DCM. La capa orgánica se pasó por un separador de fases y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (267 mg, 57%). LCMS (ES+) 320 (M+H)+.
(E)-7-(3-Metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,3-dihidrobenzo[r][1 ,4]oxazepina-4(5H)- carboxilato de ferc-butilo (94) A una disolución agitada del compuesto 93 (267 mg, 0,84 mmol) en MeOH (30 mi) se añadió H2S04 (3 gotas) y la mezcla se calentó a 80°C durante 17 h. La rné'zcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 25%) para dar la amina desprotegida (270 mg, 1 ,16 mmol). Esta se disolvió en DCM (10 mi) y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (304 mg, 1 ,39 mmol) y DIPEA (0,4 mi, 2,32 mmol). La disolución se agitó a t.a. durante 2 h y después se diluyó con H20 (50 mi) y DCM (40 mi). La mezcla bifásica se agitó y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (50 mi) y las capas orgánicas combinadas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (230 mg, 60%). LCMS (ES+) 333 (M+H)+. 7-((1 *,2R*,3f?*)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilc¡clopropil)-2,3-dihidrobenzo[f][1 ,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de íerc-butilo (95) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 94 (200 mg, 0,60 mmol) y triflato de 1-benciltetrahidrotiofenio (296 mg, 0,90 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 20%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (206 mg, 84%, trans.cis 5:4). LCMS (ES+) 424 (M+H)+. (1 f?*.2f?*.3f?*)-2-Fenil-3-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[fl[1 ,4]oxazepin-7-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (96) A una disolución agitada del compuesto 95 (206 mg, 0,50 mmol) en MeOH (10 mi) se añadió H2S04 (3 gotas) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de DCM:MeOH (1 :1 ) y se cargó en un cartucho de SCX (elución con (NH3 7 M en MeOH) en DCM:MeOH (1 :1 ) al 5%). La muestra se concentró para dar un aceite incoloro (137 mg, 88%). (1 f?*,2/?*,3f?*)-2-Fenil-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ ][1 ,4]oxazepin-7-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (97) A una disolución agitada del compuesto 96 (137 mg, 0,45 mmol) en DMF (5 mi) se añadió DIPEA (0,23 mi, 1 ,35 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (172 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. La reacción se repartió entre DCM (50 mi) y H20 (50 mi), y se recogió la capa orgánica. La parte acuosa se extrajo con DCM (50 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (5 x 50 mi) y disolución acuosa de LiCI al 4% (100 mi). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 10%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (126 mg, 72%). LCMS (ES+) 390 (M+H)+. (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ ][1 ,4]oxazepin-7-il)ciclopropanocarboxam¡cla (98) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 97 (126 mg, 0,32 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (33 mg, 25%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1 %)/heptano 10/90, 1 ,0 ml/min, RT 12,9 min). RT 3,70 min (Método analítico 1). LCMS (ES+) 407 (M+H)+. RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,46 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 7,24 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,21-7,15 (2H, m), 7,13-7,07 (1 H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 6,87 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 3,92-3,88 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,19-3,03 (4 H, m), 2,97 (1H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,72 (1 H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 2,07 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz).
Ejemplo 34 Esquema de reacción 34 (1 S*,2f?*,3f?*)-2-(3-Clorofenil)-3-(2-ciclopropilpinclin-4-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (99a) El bromuro de 1-(3-clorobencil)tetrahidro-1 H-tiofen-1 -io se sintetizó usando la misma preparación que para el compuesto 6b, a partir del 1-(bromometil)-3-clorobenceno. Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26b (190 mg, 0,88 mmol) y bromuro de 1-(3-clorobencil)tetrahidro-1 H-tiofen-1-io (385 mg, 1 ,31 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (299 mg, >99%, trans.cis 3:2). LCMS (ES+) 342,5 (M+H)+. (1 S*,2R*,3f?*)-2-(3-Fluorofenil)-3-(2-ciclopropilpiridin-4-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (99b) El bromuro de 1-(3-fluorobencil)tetrahidro-1 H-t¡ofen-1-¡o se sintetizó usando la misma preparación que para el compuesto 6b, a partir del 1-(bromometil)-3-fluorobenceno. Siguiendo el método F, a partir del compuesto 26b (190 mg, 0,88 mmol) y bromuro de 1-(3-clorobencil)tetrahidro-1 H-tiofen-1-io (363 mg, 1 ,31 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (243 mg, 85%, trans.cis 3:2). LCMS (ES+) 326 (M+H)+. (1 S,2R,3R)-2-(3-Clorofenil)-3-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida (100a) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 99a (299 mg, 0,88 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (100 mg, 35%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH (ácido fórmico al 0,1%)/heptano 30/70, 1 ,0 ml/min, RT 8,6 min). RT 2,36 min {Método analítico 1). LCMS (ES+) 329 (M+H)+. RMN 1H d (ppm) (DMSO-de): 10,56 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,32 (1 H, s), 7,27-7,13 (4 H, m), 6,96 (1 H, dd, J = 5,2, 1 ,7 Hz), 3,03 (1 H, dd, J = 6,7, 5,3 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 2,02-1 ,94 (1 H, m), 0,88-0,80 (4 H, m). (1 S,2R,3R)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(3-fluorofenil)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida (100b) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 99b (243 mg, 0,75 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a eOH en DCM al 5%) y HPLC preparativa dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (95 mg, 41%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/heptano 20/80, 1 ,0 ml/min, RT 12,1 min). RT 2,21 min {Método analítico 1). LCMS (ES+) 313 (M+H)*. RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,55 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,27-7,18 (1 H, m), 7,16-7,04 (3H, m), 6,97-6,90 (2H, m), 3,02 (1 H, dd, J = 6,6, 5,2 Hz), 2,91 (1 H; dd, J = 9,6, 6,7 Hz), 2,24 (1 H, dd, J = 9,7, 5,4 Hz), 2,01-1 ,94 (1 H, m), 0,88-0,80 (4 H, m).
Ejemplo 35 Esquema de reacción 35 (1 S*,2f?*,3R*)-2-(2,6-Diciclopropilpiridin-4-il)-3-(2-fluorofenil)-A/-hidroxiciclopropanocarboxamida (101) Una mezcla del compuesto 15c (250 mg, 0,75 mmol), 5-metil-2-(tributilestannil)tiazol (350 mg, 0,90 mmol) y Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmol) en dióxano (4 mi) se calentó con irradiación de microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en -hex al 20%) para dar el compuesto del título (180 mg, 69%). LCMS (ES+) 350 (M+H)+. (1 R,2R,3R)-/V-hidroxi-2-(4-(5-metiltiazol-2-il)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarboxamida (102) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 101 (160 mg, 0,46 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) dio la mezcla racémica en forma de un sólido blanco (150 mg, 93%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH (50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/heptano 40/60, 1 ,0 ml/min, RT 11 ,8 min). RT 3,72 min (Método analítico 1). LCMS (ES+) 351 (M+H)+. RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,53 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1 ,4 Hz), 7,34-7,23 (4 H, m), 7,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,11 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (1 H, dd, J = 6,8, 5Í4 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,42 (3H, bajo el DMSO), 2,19 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 36 Esquema de reacción 36 (E)-3-(6-Cloropiridin-3-¡l)acr¡lato de etilo (103) Se añadió NaH (792 mg, 20,0 mmol) en porciones a DMSO anhidro agitado (18 ml). La mezcla se calentó a 80°C hasta cesar la evolución de gas y después se enfrió a 0°C. Después se" añadió una disolución de bromuro de (carbetoximetil)-trifenilfosfonio (4,3 g, 10,0 mmol) en DMSO (36 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0"C y se añadió una disolución de 6-cloroison¡cotinaldehído (1 ,4 g, 10 mmol) en DMSO (36 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Después la mezcla se vertió en disolución acuosa de HCI 1 M y se extrajo en DCM (3 x 70 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H20 (3 x 100 mi) y salmuera (3 x 100 mi), se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 80%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,95 g, 45%). LCMS (ES+) 212 (M+H)+. (1 S 2 ?*>3R*)-2-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (104) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 103 (730 mg, 3,45 mmol) y el compuesto 6b (1 ,43 g, 5,18 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /'-hex a EtOAc en /'-hex al 40%) dio el compuesto del título (810 mg, 73%). LCMS (ES+) 320 (M+H)+. (1 S*,2f?*,3R*)-2-(2-Fluorofenil)-3-(6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirid¡n-3-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (105) Una mezcla del compuesto 104 (65 mg, 0,203 mmol), trifluoroetilamina (1 ,0 mi) y NMP (1 ,0 mi) se calentó en el microondas a 225°C durante 1 ,30 h. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 10%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (42 mg, 54%). LCMS (ES+) 383 (M+H)+. (1 S,2R,3R)-2-(2-Fluorofenil)-A/-hidrox¡-3-(6-((2,2,2-tr¡fluoroetil)amino)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (106) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 105 (40 mg, 0,105 mmol). Después de tratamiento, el compuesto racémico se obtuvo en forma de un sólido blanco (38 mg, 98%). La HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC EtOH/heptano 15/85, 1 ,0 ml/min, RT 9,2 min). RT 2,60 min (Método analítico 1) LCMS (ES+) 370. RMN 1H d (ppm) (DMS0-d6): 10,52 (1 H, s). 8,65 (1 H, s), 7,96 (1 H, t, J = 2,4 Hz), 7,33-7,25 (2H, m), 7,20-7,13 (1 H, m), 7,07-6,93 (3H, m), 6,53 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,14-4,01 (2H, m), 2,83 (1 H, dd, J = 6,9, 5,3 Hz), 2,63 (1 H, dd, J = 9,2, 7,0 Hz), 2,05 (1 H, dd, J = 9,2, 5,3 Hz).
Ejemplo 37 Esquema de reacción 37 (E)-3-(2-(Tr¡fluoromet¡l)im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-7-¡l)acrilato de etilo (107) Una mezcla agitada de 7-bromo-2-(trifluoromet¡l)imidazo[1 ,2-a]piridina (1 ,00 g, 3,77 mmol), acrilato de etilo (0,53 mi, 4,91 mmol), acetato de paladio (84,6 mg, 0,38 mmol), P(o-tol)3 (33 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (1 ,05 mi, 7,55 mmol) en MeCN (10 mi) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 min y se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el MeCN se separó a vacío. El residuo se repartió entre DCM y H20, y las capas orgánicas se pasaron por un separador de fases y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc al 100%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1 ,09 g, 100%). LCMS (ES+) 285 (M+H)+. (1 ^2 *,3f?*)-2-Fenil-3-(2-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (108) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 107 (0,83 mg, 2,92 mmol) y triflato de 1-(2-fluorobencil)tetrahidro-1 H-tiofenio (1 ,44 mg, 4,38 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 30%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (540 mg, 49%, trans:cis 2: 1 ). LCMS (ES+) 375 (M+H)+. (1 R,2 3R)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(2-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)ciclopropanocarboxam¡da (109) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 108 (540 mg, 1 ,44 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el producto racémico en forma de un sólido amarillo pálido (215 mg, 41 %). La purificación preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH(50/50)/Heptano 40/60, 5,0 ml/min, RT 7,46 mín). LCMS (ES+) 362 (M+H)+, RT 3,35 min. (Método analítico 1); RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,62 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 7,39-7,33 (3H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 7,23-7,16 (1 H, m), 3,19 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,91 (1 H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,26 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 38 Esquema de reacción 38 (E)-3-(2-Metiltiazol-5-il)acrilato de etilo (110) Siguiendo el método C, a una disolución agitada de 2-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxaldehído (1 ,00 g, 7,86 mmol) en THF anhidro (10 mi) a -10°C se añadió hidruro sódico (0,63 g, 16,0 mmol) en porciones a lo largo de 10 min. Esta se agitó durante 30 min más a -10°C y después se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (3,12 mi, 16,0 mmol) en THF (10 mi) a -10°C. La disolución se calentó a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar una goma marrón oscuro (1 ,97 g). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 100%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1 ,39 g, 89%). LCMS (ES+) 198 (M+H)+. (1 R*,2f?*,3S*)-2-(2-Metilt¡azol-5-il)-3-fenilc¡clopropanocarbox¡lato de etilo (111 ) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 110 (0,72 g, 3,65 mmol) y triflato de 1-(2-fluorobencil)tetrahidro-1 H-tiofenio (1 ,80 g, 5,48 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 30%) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (392 mg, 37%, trans is 4:1). LCMS (ES+) 287 (M+H)+. (1 ,2 ,3S)-/V-H¡droxi-2-(2-metiltiazol-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxam¡da (112) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 111 (390 mg, 1 ,36 mmol). La purificación por HPLC preparativa dio el producto racémico en forma de un sólido amarillo pálido (240 mg, 64 %). La purificación preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH(50/50)/Heptano 40/60, 5,0 ml/min, RT 6,05 min). LCMS (ES+) 275 (M+H)+, RT 2,86 min. (Método analítico 1); RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,59 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,33-7,21 (4 H, m), 7,22-7,15 (1 H, m), 3,26-3,20 (1 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,16 (1 H, dd, J = 9,6, 5,3 Hz).
Ejemplo 39 Esquema de reacción 39 (E)-3-(lmidazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)acrilato de etilo (113) Siguiendo el método C, a partir del imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carbaldehído (1 g, 6,85 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 75%) dio el compuesto del título (800 mg, 54%). LCMS (ES+) 217 (M+H)+. (1 R*,2/?*,3R*)-2-(lmidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (114) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 113 (800 mg, 3,70 mmol) y triflato de 1-(2-fluorobencil)tetrahidro-1 /-/-tiofenio (1 ,82 mg, 5,56 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de ;'-hex a EtOAc en /-hex al 100%) dio el compuesto del título (813 mg, 72%). LCMS (ES+) 307 (M+H)+. (1 R,2R,3R)-/V-h¡droxi-2-(im¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida (115) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 114 (813 mg, 2,66 mmol). La precipitación en DCM dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (400 mg, 51 %). La purificación preparativa quiral dio 8 (Chiralpak IC IPA/MeOH(50/50)/Heptano 40/60, 5,0 ml/min, RT 10,4 min). LCMS (ES+) 294 (M+H)\ RT 2,05 min. (Método analítico 1); RMN 1H d (ppm) (DMSO-d6): 10,56 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (0,1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,26-7,13 (4 H, m), 6,97-6,93 (1 H, m), 3,20 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 2,09 (1 H, dd, J = 9,5, 5,4 Hz).
Ejemplo 40 Esquema de reacción 40 (E)-3-(5-Cloropiridin-3-il)acrilato de etilo (116) Se añadió NaH (570 mg, 14,24 mmol) en porciones a DMSO anhidro agitado (10 mi). La mezcla se calentó a 80°C hasta cesar la evolución de gas y después se enfrió a 0°C. Después se añadió una disolución de bromuro de (carbetoximetil)-trifenilfosfonio (3,05 g, 7,12 mmol) en DMSO (10 mi) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió una disolución de 5-cloronicotinaldehído (1 ,0 g, 7,12 mmol) en DMSO (10 mi) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Después la mezcla se vertió en disolución acuosa de HCI 1 M y se extrajo en DCM (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H20 (3 x 100 mi) y salmuera (3 x 100 mi), se separaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 25%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1 ,1 g, 57%). LCMS (ES+) 271 (M+H)+. (1 R*,2f?*,3R*)-2-(5-Cloropiridin-3-il)-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (117) Siguiendo el método F, a partir del compuesto 116 (1 ,1 g, 4,07 mmol) y triflato de 1 -(2-fluorobencil)tetrahidro-1 H-tiofenio (2,0 g, 6,10 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de /-hex a EtOAc en /-hex al 15%) dio el compuesto del título (396 mg, 54%). LCMS (ES+) 361 (M+H)+. (1 R,2R,3R)-2-(5-Clorop¡r¡din-3-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (118) Siguiendo el método A, a partir del compuesto 117 (396 mg, 1 ,10 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (gradiente de elución de DCM a MeOH en DCM al 5%) y purificación por HPLC preparativa dio el compuesto racémico (161 mg, 51%). La purificación preparativa quiral dio el compuesto del título (Chiralpak IC IPA/MeOH(50/50/ácido fórmico al 0,1 %)/heptano 40/60, 5,0 ml/min, RT 7,74 min). LCMS (ES+) 289 (M+H)+, RT 3,10 min. (Método analítico 1); RMN ? d (ppm) (DMSO-d6): 10,47 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,78-7,73 (1 H, m), 7,26 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7, 1 1 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (1 H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 9,6, 6,9 Hz), 2,26 (1 H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz).
Ejemplo 41 Los siguientes ejemplos se pueden preparar de acuerdo con métodos sustancialmente como los descritos antes.
Tabla 6 H N OH (1f?,2f?,3R)-/\/-h¡clroxi-2-(1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxamida (1 2R,3R)-2-(3-clorofenil)-/V-hidroxi-3-(1-metil-1H- p¡razol-4-il)c¡clopropanocarboxamida (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-(3-fluoro-5- metiltiofen-2-il)-A/-hidroxiciclopropanocarboxamida (1 S,2S,3 )-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-A/-hidroxi-3-(5- metil-3-(tnfluorometil)tiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 42: Análisis de la inhibición de HDAC4 con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase Ha.
La potencia de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia se cuantifica midiendo la actividad enzimática del dominio catalítico de la histona desacetilasa 4 (HDAC4) usando el sustrato selectivo de la clase lia, Boc-Lys(Tfa)- AMC. El sustrato es desacetilado a Boc-Lys-AMC por la HDAC4. La escisión por la tripsina da como resultado la liberación del fluoróforo AMC del sustrato desacetilado. La fluorescencia de la muestra está directamente relacionada con la actividad de la histona desacetilasa en la muestra.
Dilución seriada de los compuestos inhibidores de la HDAC. Se hacen diluciones seriadas de los inhibidores de la HDAC y del compuesto de referencia de control (1-(5-(3-((4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona) volviendo a suspender primero el compuesto liofilizado hasta una concentración final 10 mM en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO). Se preparan disoluciones madre de partes alícuotas de 60 µ? del compuesto 10 mM en DMSO y se almacenan a -20°C. A partir de una parte alícuota de disolución madre de cada compuesto que se va a ensayar y del compuesto de referencia, se prepara una dilución seriada de 16 puntos de acuerdo con la tabla 7, usando una pipeta multicanal Mátrix de 16 canales de 125 µ? (Matrix Technologies Ltd).
Tabla 7: Dilución seriada de los com uestos Se ponen 2 µ? (200x) de cada disolución diluida y cada control (áctivíclsjd total: DMSO al 100% solo, o inhibición total 1 mM) en placas de compuesto de 384 pocilios de polipropileno de fondo en V usando el dispositivo Bravo (cabezal para 384 pocilios de Agilent) o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 12,5 µ? (Matrix Technologies Ltd). Cada pocilio con la disolución de compuesto 200x, se diluye a 1 :20 mediante la adición de 38 µ? de tampón de ensayo + DMSO (DMSO al 10,5%, Tris-HCI 45 mM, NaCI 123 mM, KCI 2,4 mM, y MgCI2 0,9 mM a pH 8,0 y equilibrado a temperatura ambiente).
Preparación de la enzima del dominio catalítico de la HDAC4 (0,86 \ig/ml).
La enzima del dominio catalítico de la HDAC4 es el dominio catalítico de la proteína HDAC4 humana (aminoácidos 648-1057, pero con una sustitución de los aminoácidos 730-744 por el conector de 4 aminoácidos GSGS) hecha a partir de VCID 3428 y proporcionada por Emerald Biostructures con 1 ,2 mg/ml. Se prepara una disolución de trabajo de la enzima a partir de una parte alícuota de disolución madre de 1 ,2 mg/ml del dominio catalítico de la HDAC4 (descongelada sobre hielo) diluida hasta 0,86 pg/ml con tampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, NaCI 137 mM, KCI 2,7 mM y MgCI2 1 mM a pH 8 y equilibrado a temperatura ambiente) justo antes de la adición de la enzima al ensayo.
Preparación del sustrato Boc-Lys(Tfa)-AMC 5x (50 µ?). Se prepara el sustrato 5x (50 µ?) justo antes de la adición al ensayo. Se hace una disolución madre de sustrato 1 mM diluyendo una disolución de Boc-l_ys(Tfa)-AMC 100 mM en DMSO a 1 :100 añadiéndola gota a gota al tampón de ensayo (equilibrado a temperatura ambiente) mientras se mezclaba con flujo vortical a una velocidad baja para evitar la precipitación. El sustrato 5x se prepara diluyendo la disolución de sustrato 1 mM a 1 :20, añadiéndola gota a gota a tampón de ensayo (equilibrado a temperatura ambiente) mientras se mezclaba con flujo vortical a una velocidad baja para evitar la precipitación.
Preparación de la disolución de revelado/parada 3x (30 µ?). La disolución de revelado/parada 3x (30 µ?) se prepara justo antes de la adición a la placa, diluyendo una disolución madre del compuesto de referencia 10 mM hasta 1 :333 en tripsina 25 mg/ml (PAA Laboratories Ltd.) equilibrada a temperatura ambiente.
Ensayo. Se transfieren 5 µ? de cada disolución de compuesto diluido 1 :20 anterior, a una placa de ensayo de 384 pocilios, negra, de fondo transparente, usando el dispositivo Bravo o Janus (cabezal MDT para 384 pocilios de Perkin Elmer). Usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales, se transfieren 35 µ? de la disolución de trabajo de la enzima del dominio catalítico de la HDAC4 (0,86 µg/ml en tampón de ensayo) a la placa de ensayo. Después, se inicia el ensayo por adición de 10 µ? de sustrato 5x (50 µ?) a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después se agita la placa de ensayo durante 2 minutos en un agitador orbital a 900 rpm (rotaciones por minuto). A continuación la placa se incuba durante 15 minutos a 37°C. La reacción se para añadiendo 25 µ? de disolución de revelado/parada 3x (30 µ?) a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después, las placas de ensayo se agitan durante 5 minutos en un agitador orbital a 1200 rpm. A continuación, las placas de ensayo se incuban a 37°C durante 1 hora en un incubador de; cultivo tisular. Finalmente, se mide la fluorescencia (Excitación: 355 nm, Emisión: 460 nm) usando un PerkinElmer EnVision en modo de lectura superior.
Ejemplo 43: Análisis de la inhibición de HDAC5 con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase Ha.
La potencia de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia se cuantifica midiendo la actividad enzimática de la histona desacetilasa 5 (HDAC5) usando el sustrato selectivo de la clase lia, Boc-Lys(Tfa)-AMC. El sustrato se desacetila a Boc-Lys-AMC por la HDAC5. La escisión por la tripsina da como resultado la liberación del fluoróforo AMC del sustrato desacetilado. La fluorescencia de la muestra está directamente relacionada con la actividad de histona desacetilasa en la muestra.
Dilución seriada de los compuestos inhibidores de la HDAC. Se hacen diluciones seriadas de los inhibidores de la HDAC y el compuesto de referencia de control (1-(5-(3-((4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanone) volviendo a suspender primero el compuesto liofilizado hasta una concentración final de 10 mM en DMSO al 100%. Se preparan disoluciones madre de partes alícuotas de 60 µ? del compuesto 10 mM en DMSO y se almacenan a -20°C. A partir de una parte alícuota de disolución madre de cada compuesto que se va a ensayar y del compuesto de referencia, se prepara una dilución seriada de 16 puntos de acuerdo con la tabla 7, usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 125 µ?.
Se ponen 2 µ? (200x) de cada disolución diluida y cada control (actividad total: DMSO al 100% solo, o inhibición total 1 mM) en placas de compuesto de 384 pocilios de polipropileno de fondo en V usando el dispositivo Bravo, Janus o una; pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 12,5 µ?. Cada pocilio con los 2 µ? de la disolución de compuesto 200x, se diluye a 1 :20 mediante la adición de 38 µ? de tampón de ensayo + DMSO (DMSO al 10,5%, Tris-HCI 45 mM, NaCI 123 mM, KCI 2,4 mM, y MgCI2 0,9 mM a pH 8,0 y equilibrada a temperatura ambiente).
Preparación de la enzima del dominio catalítico de la HDAC5 (0,¿7 pg/ml). La enzima del dominio catalítico de la HDAC5 es el dominio catalítico de la HDAC5 humana (n° de acceso en GenBank NM_001015053), aminoácidos 657-1123 con un marcador de His C-terminal, y se puede obtener de BPS BioScience. La proteína es de 51 kDa y se expresa en un sistema de expresión de baculovirus. Se prepara una disolución de trabajo de la enzima a partir de una parte alícuota de disolución madre de 1 ,65 mg/ml del dominio catalítico de HDAC5 (descongelado sobre hielo) diluida hasta 0,57 pg/ml con tampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, NaC1 137 mM, KCI 2,7 mM y MgCI2 1 mM a pH 8 y equilibrada a 37°C) justo antes de la adición de la enzima al ensayo.
Preparación del sustrato Boc-Lys(Tfa)-AMC 5x (40 µ?). Se prepara el sustrato 5x (40 µ?) justo antes de la adición al ensayo. El sustrato 5x se prepara diluyendo la disolución de Boc-Lys(Tfa)-AMC 100 mM en DMSO a 1 :2500 añadiéndola gota a gota al tampón de ensayo (equilibrada a 37°C) mientras se mezclaba con flujo vortical a una velocidad baja para evitar la precipitación.
Preparación de la disolución de revelado/parada 3x (30 µ?). La disolución de revelado/parada 3x (30 µ?) se prepara justo antes de la adición a la placa, diluyendo una disolución madre del compuesto de referencia 10 mM hasta 1 :333 en tripsina 25 mg/ml equilibrado a temperatura ambiente.
Ensayo. Se transfieren 5 µ? de cada disolución de los compuestos inhibidores y controles diluidos 1 :20 anterior, á una placa de ensayo de 384 pocilios, negra, de fondo transparente, usando un dispositivo Bravo o Janus. Usando una pipeta rr ulticanal Matrix de 16 canales, se transfieren 35 µ? de la disolución de trabajo de la enzima del dominio catalítico de la HDAC5 (0,57 µg/ml en tampón de ensayo) a la placa de ensayo. Después, se inicia el ensayo por adición de 10 µ? de sustrato 5x (40 µ?) a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después la placa de ensayo se agita durante 1 minuto en un agitador orbital a 900. A continuación las placas se incuban durante 15 minutos a 37°C. La reacción se para añadiendo 25 µ? de disolución de revelado/parada 3x (30 µ?) a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o una pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después, las placas de ensayo se agitan durante 2 minutos en un agitador orbital a 900 rpm. A continuación, las placas de ensayo se incuban a 37°C durante 1 hora en un incubador de cultivo tisular, seguido de agitación durante 1 minuto a las máximas rpm en un agitador orbital antes de la lectura en el dispositivo EnVision. Finalmente, se mide la fluorescencia (Excitación: 355 nm, Emisión: 460 nm) usando un PerkinElmer EnVision en modo de lectura superior.
Ejemplo 44: Análisis de la inhibición de HDAC7 con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia.
La potencia de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia se cuantifica midiendo la actividad enzimática de la histona desacetilasa 7 (HDAC7) usando el sustrato selectivo de la clase lia, Boc-Lys(Tfa)-AMC. El sustrato se desacetila a Boc-Lys-AMC por la HDAC7. La escisión por la tripsina da como resultado la liberación del fluoróforo AMC del sustrato desacetilado. La fluorescencia de la muestra está directamente relacionada con la actividad de histona desacetilasa en la muestra.
Dilución seriada de los compuestos inhibidores de la HDAC. Se hacen diluciones seriadas de los inhibidores de la HDAC y el compuesto de referencia de control (1-(5-(3-((4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)tiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanone) volviendo a suspender primero el compuesto liofilizado hasta una concentración final de 10 mM en DMSO al 100%. Se preparan disoluciones madre de partes alícuotas de 60 µ? del compuesto 10 mM en DMSO y se almacenan a -20°C. A partir de una parte alícuota de disolución madre de cada compuesto que se va a ensayar y del compuesto de referencia, se prepara una dilución seriada de 16 puntos de acuerdo con la tabla 7, usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 125 µ?.
Se ponen 2 µ? (200x) de cada disolución diluida y cada control (actividad total: DMSO al 100% solo, o inhibición total 1 mM) en placas de compuesto de 384 pocilios de polipropileno de fondo en V usando el dispositivo Bravo, Janus o una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 12,5 µ?. Cada pocilio con la disolución de compuesto 200x, se diluye a 1 :20 mediante la adición de 38 µ? de tampón de ensayo + DMSO (DMSO al 10,5%, Tris-HCI 45 mM, NaC1 123 mM, KCI 2,4 mM, y MgCI2 0,9 mM a pH 8,0 y equilibrado a 37°C).
Preparación de la enzima HDAC7 (71 ng/ml). La enzima HDAC7 es la HDAC7 humana (n° de acceso en GenBank AY302468), aminoácidos 518-final con un marcador de glutatión S-transferasa (GST) N-terminal, y se puede obtener de BPS BioScience. La proteína es de 78 kDa y se expresa en un sistema de expresión de baculovirus. Se prepara una disolución de trabajo de la enzima a partir de una parte alícuota de disolución madre de 0,5 mg/ml de la HDAC7 (descongelada sobré hielo) diluida hasta 71 ng/ml con tampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, NaCI 137 mM, KCI 2,7 mM y MgCI2 1 mM a pH 8 y equilibrado a 37°C) justo antes de la adición de la enzima al ensayo.
Preparación del sustrato Boc-Lys(Tfa)-AMC 5x (50 µ?). Se prepara el sustrato 5x (50 µ?) justo antes de la adición al ensayo. El sustrato 5x se prepara diluyendo una disolución de Boc-Lys(Tfa)-AMC 100 mM en DMSO a ; 1 :2000 añadiéndola gota a gota al tampón de ensayo (equilibrado a 37°C) mientras se mezclaba con flujo vortical a una velocidad baja para evitar la precipitación.
Preparación de la disolución de revelado/parada 3x (30 µ?). La disolución de revelado/parada 3x (30 µ?) se prepara justo antes de la adición a la placa, diluyendo una disolución madre del compuesto de referencia 10 mM hasta 1 :333 en tripsina 25 mg/ml equilibrada a 37°C.
Ensayo. Se transfieren 5 µ? de cada disolución de compuesto diluido 1 :20 anterior, a una placa de ensayo de 384 pocilios, negra, de fondo transparente, usando el dispositivo Bravo o Janus. Usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales, se transfieren 35 µ? de la disolución de trabajo de la enzima HDAC7 (71 ng/ml en tampón de ensayo) a la placa de ensayo. Después, se inicia el ensayo por adición de 10 µ? de sustrato 5x (50 µ?) a la placa de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después la placa de ensayo se agita durante 1 minuto en un agitador orbital a 900 rpm. A continuación la placa se incuba durante 15 minutos a 37°C. La reacción se para añadiendo 25 µ? de disolución de revé lado/pa rada 3x (30 µ?) a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o una pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después, la placa de ensayo se agita durante 2 minutos en un agitador orbital a 900 rpm. A continuación, la placa de ensayo se incuba a 37°C durante 1 hora en un incubador de cultivo tisular, seguido de agitación durante 1 minuto a las máximas rpm en un agitador orbital. Finalmente, se mide la fluorescencia (Excitación: 355 nm, Emisión: 460 nm) usando un PerkinElmer EnVision en modo de lectura superior.
Ejemplo 45: Análisis de la inhibición de HDAC9 con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia.
La potencia de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia se cuantifica midiendo la actividad enzimática de la histona desacetilasa 9 (HDAC9) usando el sustrato selectivo de la clase lia, Boc-Lys(Tfa)-AMC. El sustrato se desacetila a Boc-Lys-AMC por la HDAC9. La escisión por la tripsina da como resultado la liberación del fluoróforo AMC del sustrato desacetilado. La fluorescencia de la muestra está directamente relacionada con la actividad de histona desacetilasa en la muestra.
Dilución seriada de los compuestos inhibidores de la HDAC. Se hacen diluciones seriadas de los inhibidores de la HDAC y el compuesto de referencia de control (1-(5-(3-((4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)fenoxi)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanone) volviendo a suspender primero el compuesto liofilizado hasta una concentración final de 10 mM en DMSO al 100%. Se preparan disoluciones madre de partes alícuotas de 60 µ? del compuesto 10 mM en DMSO y se almacenan a -20°C. A partir de una parte alícuota de disolución madre de cada compuesto que se va a ensayar y del compuesto de referencia, se prepara una dilución seriada de 16 puntos de acuerdo con la tabla 7, usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 125 µ|.
Se ponen 2 µ? (200x) de cada disolución diluida y cada control (actividad total: DMSO al 100% solo, o inhibición total 1 mM) en placas de compuesto de 384 pocilios de polipropileno de fondo en V usando el dispositivo Bravo, Janus o una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 12,5 µ?. Cada pocilio con la disolución de compuesto 200x, se diluye a 1 :20 mediante la adición de 38 µ? de tampón de ensayo + DMSO (DMSO al 10,5%, Tris-HCI 45 mM, NaCI 123 mM, KCl 2,4 mM, y MgCI2 0,9 mM a pH 8,0 y equilibrado a 37°C).
Preparación de la enzima HDAC9 (0,57 / g/m/ . La enzima HDAC9 es la HDAC9 humana (n° de acceso en GenBank NM_178423), aminoácidos 604-1066 con un marcador de His C-terminal, y se puede obtener de BPS BioScience. La proteína es de 50,7 kDa y se expresa en un sistema de expresión de baculovirus. Se prepara una disolución de trabajo de la enzima a partir de una parte alícuota de disolución madre de 0,5 mg/ml de la HDAC9 (descongelada sobre hielo) diluida hasta 0,57 µg/ml con tampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, NaC1 137 mM, KCl 2,7 mM y MgCI2 1 mM a pH 8 y equilibrado a 37°C) justo antes de la adición de la enzima al ensayo.
Preparación del sustrato Boc-Lys(Tfa)-AMC 5x (125 µ?). Se prepara el sustrato 5x (125 µ?) justo antes de la adición al ensayo. El sustrato 5x se prepara diluyendo una disolución de Boc-Lys(Tfa)-AMC 100 mM en DMSO a 1 :800 añadiéndola gota a gota al tampón de ensayo (equilibrado a 37°C) mientras se mezclaba con flujo vortical a una velocidad baja para evitar la precipitación.
Preparación de la disolución de revelado/parada 3x (30 µ?). La disolución de revelado/parada 3x (30 µ?) se prepara justo antes de la adición a la placa, diluyendo una disolución madre del compuesto de referencia 10 mM hasta 1 :333 en tripsina 25 mg/ml equilibrada a 37°C.
Ensayo. Se transfieren 5 µ? de cada disolución de compuesto diluido 1 :20 anterior, a una placa de ensayo de 384 pocilios, negra, de fondo transparente, usando el dispositivo Bravo o Janus. Usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales, se transfieren 35 µ? de la disolución de trabajo de la enzima HDAC9 (0,57 µg?t]l en tampón de ensayo) a la placa de ensayo. Después, se inicia el ensayo por adición de 10 µ? de sustrato 5x (125 µ?) a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después la placa de ensayo se agita durante 1 minuto en un agitador orbital a 900 rpm. A continuación la placa se incuba durante 15 minutos a 37°C. La reacción se para añadiendo 25 µ? de disolución de revelado/parada 3x a las placas de ensayo usando el dispositivo Bravo, Janus o una pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después, la placa de ensayo se agita durante 2 minutos en un agitador orbital a 900 rpm. A continuación, la placa de ensayo se incuba a 37°C durante 1 hora en un incubador de cultivo tisular, seguido de agitación durante 1 minuto a las máximas rpm en un agitador orbital antes de la lectura en el EnVision. Finalmente, se mide la fluorescencia (Excitación: 355 nm, Emisión: 460 nm) usando un PerkinElmer EnVision en modo de lectura superior.
Ejemplo 46: Análisis de la inhibición de la actividad de la HDAC celular con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia.
La potencia de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) de clase lia se cuantifica midiendo la actividad enzimática de la histona desacetilasa celular usando el sustrato selectivo de la clase Na, Boc-Lys(Tfa)-AMC. Después de penetración en células Jurkat E6-1 , el sustrato se desacetila a Boc-Lys-AMC. Después de la lisis celular y la escisión por la tripsina, el fluoróforo AMC es liberado solo del sustrato desacetilado. La fluorescencia de la muestra está directamente relacionada con la actividad de histona desacetilasa en la muestra.
Cultivo de células Jurkat E6.1 y cultivo en placa. Las células Jurkat E6.1 se cultivan de acuerdo con los protocolos de cultivo celular convencionales en medio de crecimiento de Jurkat E6.1 (RPMI sin rojo fenol, FBS al 10%, HEPES 10 mM y piruvato sódico 1 mM). Las células Jurkat E6.1 se cuentan usando un contador Coulter y se vuelven a suspender en medio de crecimiento de Jurkat E6.1 a una concentración de 75.000 células/35 µ?. Se siembran 35 µ? o 75.000 células en placas de ensayo de microvaloración Greiner. Después las placas se incuban a 37°C y C02 al 5%, mientras se preparan otros componentes del ensayo.
Dilución seriada de los compuestos inhibidores de la HDAC. Se hacen diluciones seriadas de los inhibidores de la HDAC y el compuesto de referencia de control (1-(5-(3-((4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanone) volviendo a suspender primero el compuesto liofilizado hasta una concentración final de 10 mM en DMSO al 100%. Se preparan disoluciones madre de partes alícuotas de 70 µ? del compuesto 10 mM en DMSO y se almacenan a -20°C. A partir de una parte alícuota de disolución madre de cada compuesto que se va a ensayar y del compuesto de referencia, se prepara una dilución seriada de 16 puntos de acuerdo con la tabla 7, usando una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 125 Se ponen 2 µ? (200x) de cada disolución diluida y cada control (actividad total: DMSO al 100% solo, o inhibición total 1 mM) en placas de compuesto de 384 pocilios de polipropileno de fondo en V usando el dispositivo Bravo, Janus o una pipeta multicanal Matrix de 16 canales de 12,5 µ?. Cada pocilio con la disolución de compuesto 200x, se diluye a 1 :20 mediante la adición de 38 µ? de tampón de ensayo Jurkat + DMSO (DMSO al 9,5%, RPMI sin rojo fenol, FBS al 0,09%, Hepes 9 mM y piruvato sódico 0,9 mM a temperatura ambiente).
Preparación del sustrato Boc-Lys(Tfa)-AMC 5x (500 µ?). Se prepara el sustrato 5x (500 µ?) justo antes de la adición al ensayo. El sustrato 5x se prepara diluyendo una disolución de Boc-Lys(Tfa)-AMC 100 mM en DMSO a 1 :200 añadiéndola gota a gota al tampón de ensayo Jurkat (RPMI sin rojo fenol, FBS al 0,1 %, Hépes 10 mM y piruvato sódico 1 mM, equilibrado a 37°C) mientras se mezclaba con flujo vortical a una velocidad baja para evitar la precipitación.
Preparación del tampón de lisis 3x. Se preparan 10 mi de tampón de lisis 3x con 8,8 mi de tampón de lisis madre 3x (Tris-HCI 50 mM, pH 8,0, NaCI 137 VnM, KCI 2,7 mM, MgCI2 1 mM, sustituto de Nonidet P40 al 1 %, equilibrado a temperatura ambiente) y 1 ,2 mi de tripsina 3 mg/ml equilibrada a temperatura ambiente.
Ensayo. Se transfieren 5 µ? de cada disolución de compuesto diluido 1 :20 anterior, a las placas de ensayo de microvaloración Greiner con 75.000 células/pocilio, usando el dispositivo Bravo. Después, las células se incuban durante 2 h a 37°C y C02 al 5%. Después, se inicia el ensayo por adición de 10 µ? de sustrato 5x (500 µ?) a la placa de ensayo usando el dispositivo Bravo o la pipeta multicanal Matrix de 16 canales. Después las células se incuban durante 3 horas a 37°C y C02 al 5%. A continuación, se añaden 25 µ? de tampón de lisis 3x a cada pocilio usando la pipeta de 16 canales de 125 µ? o el dispositivo Bravo. Después, la placa de ensayo se incuba durante la noche (15-16 horas) a 37°C y C02 al 5%. Al día siguiente, las placas se agitan en un agitador orbital durante 1 minuto a 900 rpm. Finalmente, se mide la fluorescencia de lectura superior (Excitación: 355 nm, Emisión: 460 nm) usando un PerkinElmer EnVision.
Ejemplo 47 Usando métodos sintéticos similares a los descritos antes y los protocolos de ensayo descritos antes, se sintetizaron y ensayaron los siguientes compuestos.
Tabla 8 Aunque se han mostrado y descrito algunas realizaciones, se pueden hacer diferentes modificaciones y sustituciones en las mismas sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, con el propósito de interpretación de las reivindicaciones, no se pretende que las reivindicaciones expuestas más adelante se interpreten de ninguna manera más estrecha que el lenguaje literal de las mismas, y por lo tanto no se pretende que las realizaciones de ejemplo de la memoria descriptiva sean leídas en las reivindicaciones. Por consiguiente, debe entenderse que la presente invención se ha descrito a modo de ilustración y no como limitaciones del alcance de las reivindicaciones.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de -COOH, -C(0)NH(OH) y -N(OH)C(0)R4; R3a se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; y R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; en la que si R1 y R2 son ambos fenilo y R3a es hidrógeno, entonces R3 es -N(OH)C(0)H o -C(0)NH(OH).
2. El compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona de compuestos de Fórmula II. Fórmula II
3. El compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona de compuestos de Fórmula III. Fórmula III
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R3a es hidrógeno o metilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R3a es -CF3.
6. El compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona de compuestos de fórmula IV Fórmula IV
7. El compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona de compuestos de fórmula V. Fórmula V
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R3 se selecciona de -C(0)NH(OH) y -N(OH)C(0)R4.
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es -C(0)NH(OH).
10. El compuesto de la reivindicación 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es -N(OH)C(0)R4 en el que R4 es hidrógeno.
1 1. El compuesto de la reivindicación 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es -N(OH)C(0)R4 en el que R4 es metilo.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excluyendo el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R2i, -OR22, halógeno, y -NR23S02R21, en los que R21 se selecciona de alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicíoalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R22 se selecciona de H, alquilo CrC6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R23 se selecciona de hidrógeno y alquilo C C4 opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, ciclohexilo, tiofen-2-ilo, tiazol-5-ilo y fenilo, cada uno de los cuales, distintos del hidrógeno, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R2i, -OR22, y halógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es tiofen-2-ilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo y halógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R2 se selecciona de fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 3-fluoro-5-metiltiofen-2-ilo, 5-metil-3-(trifluorometil)tiofen-2-ilo, y 5-(trifluorometil)tiofen-2-ilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R2 se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 16, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es fenilo.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R1 se selecciona de ', alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -Rn, -OR12. halógeno, -NR12R13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR12R13, -OC(0)Ri2, -OC(0)OR , -OC(0)NR12R13, -NR13C(0)Ri2, -NR13C(0)ORn, -NR13C(0)NR12Ri3, -S(0)Rn, -S02R , -S02NR12R13, y -NR13S02R , en los que R se selecciona de alquilo C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona de H, alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que Ri es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -Rn, -ORi2, halógeno, -C(0)R12, -NR 2R13, y -NR13S02R .
20. El compuesto de la reivindicación 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, fenilo y benciloxi, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo y fenilo, (cicloalquil)sulfonamido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y fenilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20. o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, oxazol-2-ilo, oxazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, (cicloalquil)sulfonamido, 1 H-im¡dazol-1 -¡lo, imidazol-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-ilo, fenilo, hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, y 6,7-dihidropirazolo[1 ,5-a]pirim¡din-4(5H)-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, fenilo, cicloalquilo, bencilo, benciloxi, y pirrolidin-1 -ilo.
22. El compuesto de la reivindicación 21 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R<t se selecciona de fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-(1-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(5-metilpirimid¡n-2-il)fenilo, 3-(5-fluoropirim¡din-2-il)fenilo, 4-(5-cloropirim¡din-2-il)fenilo, 4-(5-fluoropirimidin-2-il)fenilo, 4-(4-(trifluorometil)pir¡midin-2-il)fenilQ, 4-(5-trifluorometilpirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)fenilo, 4-(piridazin-3-il)fenilo, 4-(piridazin-4-il)fenilo, 4-(1 H-¡midazol-1-il)fenilo, 4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenil), 4-(1 H-pirazol-1 -il)fenilo, 4-(3-metil-1 H-pirazol-1 -¡l)fenilo, 4-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenilo, 3-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(oxazol-2-il)fen¡lo, 4-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(2-metiloxazol-5-il)fenilo, 4-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fen¡lo, 4-(2-fen¡loxazol-5-il)fenilo, 4-(ciclopropanosulfonamido)fenilo, 4-(3,3- d¡metilazetidin-1 -N)fen¡lo, 4-(3,3-difluorop¡rrolidin-1 -il)fenilo, 4-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-¡l)fenilo, 3'-(benc¡loxi)b¡fen¡l-4-ilo, 3-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]p¡razin-2(1 H)-il)fen¡lo, 3-(4-(p¡rrolidin-1 -il)p¡perid¡n-1 -il)fen¡lo, 4-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)fenilo, 4-(4-¡sopropilpiperazin-1-¡l)fen¡lo y 3-(6,7-dih¡drop¡razolo[1 ,5-a]pirimidin-4(5H)-il)fen¡lo.
23. El compuesto de la reivindicación 22, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que Ri se selecciona de 4-(1-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-metilpirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-cloropirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-fluoropirimidin-2-il)fenilo, 4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenilo, 4-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)fenilo, 4-(piridazin-3-il)fenilo, 4-(piridazin-4-il)fenilo, 4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 4-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 3-cloro-4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenilo, 3-fluoro-4-(5-metil-l H-¡midazol-2-il)fenilo, 4-(l H-pirazol-1 -il)fenilo, 3-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(oxazol-2-il)fenilo, 4-(oxazol-5-il)fenilo, 4-(2-ciclopropiloxazol-5-il)fen¡lo, 4-(4-isopropilpiperazin-1 -il)fenilo y 3-(6,7-dihidropirazolo[1 ,5-a]pirimidin-4(5H)-il)fenilo.
24. El compuesto de la reivindicación 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que se selecciona de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1 ,4]oxazepin-7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]piraz¡n-7-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-7-ilo, im¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-ilo, 1 ,5-naftiridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[ó][1 ,4]dioxin-6-ilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y 1 -oxo-isoindolin-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos halógeno.
25. El compuesto de la reivindicación 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R-¡ es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 6 3 grupos independientemente seleccionados de -R11 f -OR 2, halógeno, y -NR13S02Rn.
26. El compuesto de la reivindicación 25, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que Ri se selecciona de piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-4-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo, benzo[cf]oxazol-6-ilo y tiazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de -Rn, -OR12, halógeno, y -NR13S02Rn.
27. El compuesto de la reivindicación 26, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que RT se selecciona de piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-4-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo, benzo[c ]oxazol-6-ilo y tiazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo inferior, 2,2,2-trifluoroetilamino, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, 1 H-pirazol-1 -ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halógeno, oxazol-5-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, piperidin-4-ilo opcionalmente «sustituido con 2,2,2-trifluoroetilo y piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o trifluorometilo.
28. El compuesto de la reivindicación 27, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R<\ se selecciona de 2-c¡clopropilpiridin-4-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)piridin-4-ilo, 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)piridin-3-ilo, 6-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-ilo, 6-(5-metilpirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 6-(2-metiloxazol-5-il)piridin-3-ilo, 6-(5-cloropirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-ilo, 2,6-diciclopropilpiridin-4-ilo, 6-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-ilo, 2-(5-cloropirimidin-2-il)-6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(ciclopropilmetil)-l H-pirazol-4-ilo, 1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4- ¡lo, 1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(5-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-il)- 1 H-pirazol-4-ilo, 1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-ciclopropilpirimid-5-ilo, 3-ciclopropilpirimid-5-ilo, piridazin-4-ilo, 6-clclopropllpiridazln-4-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo, 2-isopropilbenzo[c ]oxazol-6-ilo y 2-metiltiazol-5-ilo.
29. Un compuesto seleccionado de írans-A/-H¡drox¡-2,3-d¡fenilciclopropanocarboxam¡da; (l /^^í^^^^-CicIohexIl-ZV-hidroxi-S-fenilciclopropanocarboxamida; (1 /?*,2 ?*,3R*)-/\/-H¡drox¡-2-(2-¡sopropoxifenil)-3-fen¡lc¡clopropanocarboxaiTi¡da; (1/?',2P*,3R*)-2-(2-Fluorofenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S*,2R*,3R*)-2-(2-Fluorofenil)-/S/-hidroxi-3-fen¡lc¡clopropanocarboxamida; (1 R*,2 *,3 *)-2-(2-Bromofen¡l)-/\/-h¡droxi-3-fenilc¡clopropanocarboxam¡da; (l ^,2R*,3í?*)-2-(3-Bromofenil)-/V-h¡drox¡-3-fenilc¡clopropanocarboxam¡da; (1/?*,2/?t,3 *)-2-(4-Bromofenil)-/V-h¡droxi-3-fenilc¡clopropanocarboxam¡da; (1R*,2R*,3 *)-/\/-H¡drox¡-2-fen¡l-3-o-tol¡lciclopropanocarboxam¡da; (1 *,2f?*,3R*)-/V-H¡drox¡-2-fen¡l-3-m-tol¡lciclopropanocarboxamida; (l /^^^.S^J-ZV-HidroxI^-fenll-S-p-tolilciclopropanocarboxamida; (1f?*,2f?*,3R*)-2-(4-(ciclopropanosulfonam¡do)fen¡l)-A/-hidroxi-3-fenllciclopropanocarboxamida; (1S*,2R*,3R*)-2-Ciclopentil-A/-h¡droxi-3-fen¡lc¡clopropanocarboxamida; (1 2 3R)-A/-Hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-3-fenilc¡clopropanocarboxam¡da; (1R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fen¡l-3-(p¡rim¡d¡n-5-il)ciclopropanocarboxamida; (1 2f?,3R)-2-(2,3-Dih¡drobenzo[ó][1 ,4]d¡ox¡n-6-il)-/\/-h¡drox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R,2R,3R)-2-(8-Cloro-2)3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-N-hidroxi-3-fenllclclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3R)-2-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1 >4]dioxin-6-il)-3-(2-fluorofenil)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 R^2 ?^3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(piridazin-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (1 S,2R,3R)-2-(2-C¡cloprop¡lpirid¡n-4-il)-3-(2-fluorofen¡l)- \/-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 ,2f?,3R)-2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-/\/-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(2I2-Difluorobenzo[d][1 I3]dioxol-5-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-fen¡l-3-(6-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanoca^oxanri¡da; (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-fen¡l-3-(2-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocar oxamida; (1 RI2Rl3R)-A/-Hidroxi-2-(1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-/\/-hidroxi-2-(2-isopropilbenzo[d]oxazol-6-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-(3-(oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-/V-Hidroxi-2-(4-(oxazol-5-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(4-(2-Ciclopropiloxazol-5-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(2-feniloxazol-5-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3- fenilciclopropanocarboxamida; (1 R 2R 3R*)-2-(4-(5-C¡clopGop¡lp¡rimidin-2-il)fenil)-?/-h¡droxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R 2R*,3R*)-2-(4-(4-Trifluoromet¡lpirimidin-2-¡l)fen¡l)- /-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(4-(5-Trifluorometilpirimidin-2-il)fenil)-/ /-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(piridazin-3-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-A/ -Hidroxi-2-fenil-3-(4-(piridazin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(pirimidin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxami (1 R*,2R*l3R*)-/V-Hidroxi-2-fenil-3-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciclopropanocarboxam (1 R,2R,3R)-2-(4-(5-Cloropirimidin-2-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)- \ -Hidroxi-2-(4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-(4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-ciclopropilisoindolin-5-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2f?,3f?)-2-(3'-(Benciloxi)-[1 ,1 '-bifenil]-4-il)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2 *,3R*)-2-(4'-(9H-carbazol-9-il)-[1 ,1 '-bifenil]-4-il)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2 3R)-/V-hidroxi-2-(4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-il)feni fenilciclopropanocarboxamida; (1 f?*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1f?*,2 *,3 *)-A -Hidroxi-2-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1f?*,2R*,3R*)-2-(4-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R*,2R*,3R*)-2-(3-(Hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)fenil)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R*,2R*,3R*)-A/-Hidroxi-2-fenil-3-(3-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1R,2R,3R)-2-(3-(67-Dihidropirazolo[1 ,5-a]pinmidin-4(5H)-il)fenil)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R*,2R*,3R*)-/V-Hidroxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 2 ^3R /V-H¡drox¡-2-(4-(oxazol-2-¡l)fen¡l)-3-fenilciclopropanocarbpxam¡da;; (1 R*,2R*,3R*)-/S/-Hidroxi-2-(4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-Fluoropirimidin-2-il)fenil)-A/-hidroxi-1-metil-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 2 3R 2-(4-(1 H ¡Gazol-1-¡l)fen¡l)-/V-hidroxi-3-fen¡lciclopropanocar oxam¡da; (1 R,2R,3R)-/\/-Hidroxi-2-fenil-3-(5-(trifluorometil)pindin-3-il)ciclopropanocarbo (1R>2R,3 )-2-(4-(1-Bencil-1 ,2I3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1S,2R,3R)-2-(2-fluorofenil)-/\/-hidroxi-3-(4-(2-met¡loxazol-5-¡l)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-A/-hidroxi-1-metil-3-(4-(2-metiloxazol-5-il)fen¡l)c¡clopropanocarboxam¡da; (1 S,2f?,3R)-2-(2-fluorofenil)-A/-h¡droxi-3-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-¡l)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2 ,3R)-2-(2-fluorofenil)-A/-hidroxi-3-(4-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡l)fen¡l)ciclopropanocarboxam¡da; (1 S,2 3R)-2-(2-fluorofenil)-/V-h¡droxi-3-(4-(isopropil(2-morfol¡netil)amino)fenil)ciclopropanocarboxam¡da; (1 2 ?,3/?)-2-(2-c¡clopropilp¡r¡mid¡n-5-¡l)-A/-hidroxi-3-fen¡lc¡clopropanocarboxarri¡da; (1 R,2R,3R)-2-(benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-/V-hidroxi-3-fen¡lc¡clopropanocarboxamida; (1 2 3R)-2-(6-cicloprop¡lp¡ridaz¡n-4-¡l)-/V-hidroxi-3-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da; (1 S,2R,3R)-2-(2-fluorofen¡l)-A/-h¡drox¡-3-(6-(3-metil-1 - -pirazol-1-il)p¡rid¡n-3-¡l)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3R)-2-(6-(5-cloropirimid¡n-2-il)pindin-3-il)-3-(2-fluorofenil)-/\/-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1R,2R,3R)-2-(5-cloro-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-/\/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3R)-2-(2-fluorofen¡l)-3-(6-(5-fluoropirimid¡n-2-¡l)pir¡din-3-il)-/V-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 S,2R,3 ?)-2-(2-fluorofen¡l)-/V-h¡droxi-3-(6-(5-metilp¡r¡mid¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)ciclopropanocarboxamida; (1 ,2f?,3R)-/\/-h¡drox¡-2-(6-(2-iTiet¡loxazol-5-il)p¡rid¡n-3-¡l)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(5-cloro-6-(2-metiloxazol-5-il)piridin-3-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2 3^)-2-(2-fluorofenil)-/V-hidroxi-3-(2-(2,2,2-trifluoroetilamino)piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 f?,2f?,3R)-/\/-hidroxi-2-fenil-3-(1 -(2,2,2-tnfluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 2 3R)-A/-hidroxi-2-fenil-3-(1 -(1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol^ il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2 ?,3R)-2-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2f?,3S)-A/-hidroxi-2-(2-metiltiazol-5-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R>2R,3f?)-2-(8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 2 3f?)-/V-hidroxi-2-fenil-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-2>3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1 ,4]oxazepin-7-il)ciclopropanocarboxamida; (1 ,2R,3R)-A/-hidroxi-2-(1 -metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo a]pirazin-7-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (I R^R^R^-O -fluoro-Z-^^-trifl^ A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 R,2 3R)-A/-hidroxi-2-fenil-3-(2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-7-il)ciclopropanocarboxamida; (1 Rl2R,3R)-A/-hidroxi-2-fenil-3-(7-(2,2,2-trifluoroetil)-5l6 ,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida; (1 ,2 3 ?)-/V-h¡drox¡-2-fenil-3-(2-(trifluoromet¡l)¡rri¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-7-il)ciclopropanocarboxamida (1 R,2R,3R)-/V- idroxi-2-(imidazo[1 (1 R,2R,3R)-A/-hidroxi-2-fenil-3-(pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-il)ciclopropanocarboxamW^ (1 l2R,3f?)-A/-hidroxi-2-(1 ,5-naftiridin-4-il)-3-fenilciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-/\/-hidroxi-3-(2-metiltiazol-5-il)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-A/-hidroxi-3-(5-(trifluorometil)tiofen-2^ il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-2-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1 H;pirazol-4-il)-/V-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida (1 S,2R,3S)-2-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-/V-hidroxi-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-A/-hidroxi-2-(1-metil-1 H-pirazo^^ il)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3ft)-/V-hidroxi-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(5-metiltiofen-2-il)ciclopropanocarboxamida; (1 2 3R)-A/-hidroxi-2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3-o-tolilciclopropanocarboxamida; (1 2 3R)-/V-hidroxi-2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2- (trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2f?,3R)-2-(2-clorofenil)-A/-hidroxi-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 f?,2f?,3 )-2-(3-fluorofenil)- \/-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida; (1 R,2R,3R)-A/-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-m-tolilciclopropanocarboxamida; (1 R,2f?,3f?)-A/-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropanocarboxamida; (I R^R.SR^-ía-clorofeni -Ay-hidroxi-a-íl-metil-I H-pirazol^-il)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-(3-fluoro-5-metiltiofen-2-il)-/ /-hidroxiciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-A/-hidroxi-3-(5-metil-3-(trifluoro il)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,3R)-2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-A/-hidroxi-3-(5-metiltiofen-2-il)ciclopropanocarboxamida; (1 ,2 ,3R)-A/-hidroxi-2-fenil-3-(4-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-^^ il)fenil)ciclopropanocarboxamida; (1 2 3R)-2-(3-cloro-4-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-A/-hidroxi-3-fenilciclopropanocarboxamida; y (1 RI2R,3R)-2-(3-fluoro-4-(5-met¡l-1 H-im¡dazol-2-¡l)fen¡l)-/V-hidrox¡-3-fenilciclopropanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
31. Un método para tratar una afección o trastorno mediados por al menos una histona desacetilasa en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
32. El método de la reivindicación 31 , en el que la al menos una histona desacetilasa es la HDAC-4.
33. El método de la reivindicación 31 , en el que dicha afección o trastorno implican una patología neurodegenerativa.
34. El método de la reivindicación 33, en el que dicha afección o trastorno es la enfermedad de Huntington.
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