TW201245115A - Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof - Google Patents

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Christopher A Luckhurst
Alan F Haughan
Perla Breccia
Andrew J Stott
Roland W Buerli
Samantha J Hughes
Ignacio Munoz-Sanjuan
Celia Dominguez
John E Mangette
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Description

201245115 六、發明說明： 本發明主張在觀年1月24日申請的錢申請案 61/435,678號的優先權，其併於本文供參考用於全部的 目的。 【發明所屬之技術領域】 本發明提供特定式I之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑 制劑、其組成物及其使用方法。 【先前技術】 組蛋白去乙醒酶(HDACs)是含鋅的酶其催化從接 近核小體組蛋白胺基末端叢集的賴胺酸殘基之ε _胺基 末端移除乙酿基。有11種已知的金屬依賴性人類組蛋白 去乙醯酶，根據其附屬域的結構而分成四類。第][類包 括 HDAC1、HDAC2、HDAC3 及HDAC8並與酵母RPD3 有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9屬於第 Ila類並與酵母HDAC1有同源性。HDAC6及HDAC10含 有兩個催化部位且分類為第lib類，而HDAC11在其催化 中心有保留的殘基其為第I類及第II類去乙醯酶所共有 且有時候放在第IV類。 【發明内容】 本發明提供式I化合物 r3
r2 式I 2〇1245115 或其藥學上可接受的鹽，其中
Ri及R2是彼此獨立地選自氫、隨意經取代的院基、隨 意經取代的環烷基、隨意經取代的雜環烷基、隨意經 取代的芳基、及隨意經取代的雜芳基； R3 是選自-COOH、-C(0)NH(0H)及-N(0H)C(0)R4 ;
Rh是選自氫及隨意經函基取代的低碳烷基；且 R4是選自氫及低碳烷基； 其中如果心及R2都是苯基且R3a是氫，則化是 -N(〇H)C(〇)H 或-C(0)NH(〇H)。 本發明也提供-種藥學上可接受的組成物，其包含 ΐ文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽及至少-種 藥學上可接受的賦形劑。 j月也提供在需要治療的受治療者中治療經由 白去乙酿酶居間影響的情形或疾病之方 與上匕括將醫療有效量本文揭示的化合物或其藥 學上可接受的鹽投與該受治療者。 般是說明ί中使用時，下面的字、詞及符號-明。a述之思義，除外的範圍其在使用時另有說 千取:：:個子母或符號之間的虛線(_)是用於表 妾點。例如綱h2是經由碳原子連接。 可妒合或「隨意地」係指後續陳述的事件或狀況 形且=述^事件或狀況發生的 例如’「隨意經取代的烷基」包 201245115 括下面定義的「烷基」及「經取代的烷基」。關於含有 或夕個取代基之基團，從事此項技藝者可以理解此基 團不是要引入位阻性不切實際、合成上不可行及/或本 質上不安定的任何取代或取代模式。 「烷基」包括含有指定的碳原子數之直鏈及支鏈， 通常從1至20個碳原子，例如i至8個碳原子，例如 1至6個碳原子。例如Cr(：6烷基包括含有從】至6個 石反原子之直鏈及支鏈院基。烧基之實例包括曱基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基戊 基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2_己基、％己基 3曱基戊基專。伸炫基是炫•基的另一個子集，係指相同 的烧基但疋有兩個連接點。伸烧基通常含有從2至20 個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。 例如CG伸烷基係指一個共價鍵且（^伸烷基係指亞曱 基。當提到含有特定碳數的烷基時，是包括含有該碳數 的全部幾何異構物；據此，例如「丁基」係指包括正丁 基第一丁基、異丁基集第三丁基；「丙基」包括正丙 基及異丙基。「低碳烷基」係指含有丨至4個碳之烷基。 環燒基」係指含有指定的碳原子數之非芳族、完 全飽和的碳環，例如3至10、或3至8、或3至6個環 石厌原子。環燒基可以是單環或多環(例如二環、三環）。 裱烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基 及環己基，以及橋接及籠接的環基(例如降莰烷基、二 環[2.2.2]辛烷）。此外，多環環烷基的一個環可以是芳 -5- 201245115 私，先決條件是該多環環烷基是經由非芳族碳連接至母 體結構。例如，i’2’3’4-四氫萘-丨-基(其中該基團是經由 ^芳族碳原子連接至母體結構)是環烷基，而m本四 气不5基（其中s玄基團是經由芳族碳原子連接至母體结 構)不是視為環烷基。 「烷氧基」係指經由氧橋連接的含有指定的碳原子 數之燒基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2_^氧 基異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3_己氧 土、3甲基戊氧基荨。烧氧基通常含有從丨至6個碳原 子並經由氧橋連接。「低碳烧氧基」係指含有從 ^ 個碳原子之烷氧基。 王 「#基」係指含有指定的碳原子數之芳族碳環，例
=一％、二壤）。在部份情形中，多環芳基的兩 ^疋方，(例如萘基）。在其他情料，多環芳基可包a 一個非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜 I ?基)祠合至芳族環，先決條件是該多環芳心3 方族環中的原子連接至母體結構。據此，u 3 4四^ 基(其巾縣II是㈣㈣碳原子連接㈣= 是視為芳基，而氫萘·〗·基(其中=構) 非芳族碳原子連接至母體結構)不是視為芳基團； 地，1，2,3,4-四氫噎琳_8_基(其中該基圏是經由芳族# 子連接至母聽構)是視為㈣，*1，2,3,4,氫啥= 201245115 基(其中該基團是經由非芳族碳原子連接至母體結構)不 疋視為芳基。但是，「芳基」一詞不包含或與本文定義 的「雜芳基」重疊，與連接點無關（例如喹啉_5_基及喹 啉-2-基都是雜芳基）。在部份情形中，芳基是苯 基。在某些情形中，芳基是苯基。 —τ 從經取代的苯衍生物形成且在環原子有自由價之 二價基是稱為經取代的伸苯基。經由從有自由價的碳原 子移除一個氫原子從名稱以「-基」結尾的單價多環烴 ，衍生之二價基是經由加入「_亞基(_idene)」至對應的 單價基而命名，例如有兩個連接點的萘基是稱為亞萘 基。 ， 不 固丞」一列巴祜氟基、氣基、溴基及碘基，且「鹵 素」一詞包括氟'氯、溴及埃。 「雜芳基」係指由一或多個選自Ν 子，4個雜原子)且其餘環原子是= 成的含有私疋的妷原子數之芳族環(例如5至 至10員雜芳基）。雜芳基不含相鄰的8及〇原子。:部 份具體實施例中，在雜芳基中的s及 = 不超過2。在部份具體實施例中，在雜芳基中 原子之總數是不超過〗。除非另外指出其 碳f =連接至母體結構’只要價位容許：C 啶基」包括2-吡啶基、3_吡啶基 基」包括㈣基、一基及心基 於雜芳基環中時，在相_原子及基ϋ的/t容許^ 201245115 的狀態(也就是心.）。另外，t硫是存在於 故土裒中時，在相鄰的原子及基團的本質容許下，存 氧化的狀態(也就是S+-〇·或s〇2)。雜芳基可以是單環 或多環(例如二環、三環）。 在部份情形中，雜芳基是單環。實例包括吡咯、吡 唑、咪唑、三唑（例如1，2,3-.三唑、1，2,4_三唑、H4·三 四坐、0夫0南、異σ号σ坐、0号σ坐、呤二唾（例如ι，2,3_ 呤二唑、1，2,4-啐二唑ι，3,4·啐二唑）、噻吩、異噻唑、 噻唑、噻二唑（例如丨，2,3_噻二唑、•噻二唑ι,3,4_ 噻二唑）、吡啶、嗒啩、嘧啶、吡畊、三畊⑽如m 二0井、1，3,5-三π井）及四α井。 在部份情形中，多環雜芳基的環都是芳族。實例包 括吲哚、異吲哚、吲唑、苯並咪唑、苯並三唑、苯並呋 喃、苯並啐唑、苯並異噚唑、苯並呤二唑 '苯並噻吩、 笨並噻哇、苯並異噻β坐、苯並嗔二唑、各並[2 3 b] 吼啶、1H』比唑並[3,4-b]吡啶、3H_味唑並[4,5-b]吡啶、 3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶、 三唑並[4,5-b]吡啶、1Η·吡咯並[2,3-c]吡啶、1H-吡唑並 [3,4-c]°比。定、3Η-σ米嗤並[4,5-c]吼咬、3H-[1，2,3]三0坐並 [4,5-c]吡啶、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶、1H-吡唑並[4,3-c] 吡啶、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑並[4,5-c] 毗啶、呋喃並[2,3-b]吡啶、呤唑並[5,4-b]吡啶、異哼唑 並[5,4-b]吡啶、[1，2,3]噚二唑並[5,4-b]吡啶、呋喃並 -8· 201245115 [3,2-13]11比11定、'1等唾並[4,5-13]°比°定、異'1号°坐並[4,5-1)]11比'1定、 [1，2,3]啐二峻並[4,5-b]吡。定、°夫喃並[2,3-c]n比咬、吟唾 並[5,4-c]aH:a定、異吟哇並[5,4-c]B比。定、[1,2,3]π等二唾並 [5,4-c]°比咬、咬喃並[3,2-c]11 比咬、坐並[4,5-c]^^、 異α号η坐並[4,5-c]吼咬、[1，2,3]B号二β坐並[4,5-c]11比咬、0塞 吩並[2,3-b]吡啶、噻唑並[5,4-b]吡啶、異噻唑並[5,4-b] 吡啶、[1,2,3]噻二唑並[5,4-1?]吡啶、噻吩並[3,2-1)]吡啶、 噻唑並[4,5-b]吡啶、異噻唑並[4,5-b]吡啶、[1，2,3]噻二 β坐並[4,5-b]吡啶、噻吩並[2,3-c]吡啶、噻唑並[5,4-c]吡 啶、異噻唑並[5,4-c]吡啶、[1，2,3]噻二唑並[5,4-c]吡啶、 0塞吩並[3,2-c]吼咬、π塞嗤並[4,5-c]吼咬、異嗔。坐並[4,5-c] 0比口疋、[1，2,3]°塞二嗤並[4,5-〇]17比11定'嗜17林、異[7奎|1林、，,幸 啩、喳唑啉、喳咩咁、酞畊、萘啶(例如1，8-萘啶、1，7-萘咬、1,6-萘啶、ι，5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶）、咪唑 並[l，2-a>比咬、1H-吡唑並[3,4_d]噻唑、1H-吡唑並[4,3-d] 噻唑及咪唑並[2，i_b]噻唑。 一在其他情形中，多環雜芳基可含有非芳族環（例如 ，烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基）稠合至雜芳基 環，先決條件是該雜環雜芳基是經由在芳族環中的原子 連接至母體結構。例如4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-2-基(其 中該基團是經由芳族碳原子連接至母體崎 芳基，而仏6,7-四氣苯糊抓5.基(其中該基團^ 由非方族，子連接至母體結構)不是視為雜芳基。 鍊％烷基」係指由一或多個選自N、〇及s的雜 叫245115 叙成個雜原子)且其餘環原子是碳所 (例如3至10曰：=之非芳族如 環或多環烧基)。雜環院基可以是單 氣4=烧基之實例包括環氧乙燒基、氮丙咬基、 〇比^ 丁絲、㈣妓、咪錢基、#対基、六氮 二/心㈣基、嗎福p林基及硫嗎福啡基。 圏的在於雜環烧基環中時，在相鄰的原子及基 例 也就是 N+-0_)。實 外，^ = °定N_氧化物及嗎福咐基I氧化物。另 的本二=在Γ芳基環中時’在相鄰的原子及基團 實在氧化的狀態(也就是s+-〇·或s〇2)。 =硫嗎福咁S-氧化物及硫嗎福啩s，s_二氧化物。 基或雜：其f環雜環烷基的一個環可以是芳族(例如芳 族碳決條件是該多環雜環妓是經由非芳 啥嘴接至母體結構。麻，⑶，4-四氫 結構)是=雜中是經由非芳族氮原子連接至母體 環燒=㈣碳原子連接至母體結構)不是視為雜 「雜環烯基」係指由—或多個選自Ν、〇及s的雜 及至^Μ、〗、〗或4雜原子)且其餘彻子是碳， 原子^ ^對應雜敎基的相_碳原子、相鄰的氮 或相㈣碳及氮原子移除一個氫分子而衍生的雙 2〇l245H5 10 3, (例如二環、三環）。 基可以是單環或多環 相鄰的原子及_的;7=在;^環縣财時，在 就是N+-0-)。另外，〜 存在氧化的狀態（也 相鄰的原子及基團的田本;=二於:環烯基環中時，在 訧是S+-0·或S0J。，存在乳化的狀態（也 ，二氯咬喃 」3气：塞吩基、2,5·二氫_)、: = 〜氧-1H-吡咯基、2 s 一友 風比各基（例如2,3- 如2,3-二氫孤米唾;^51Η，各基）、二氫咪絲(例 二氫口比喃基(例如3 4土一气，；^-1Η-味。坐基）、口比。南基、 °南基）、四4吼咬邮Γ如比0南基、3,6_二氫.口比 交）。此外，户垆;I s 如1,2_二氫吼咬、1，4-二氫吡 基或雜芳基)”先決 :，氮原子原子連接===== :=:Γ:Γ非芳族氮原子二： 是經由芳族碳原;連^至2^:奎Γ-基(其中該基團 基。 母奴、、，°構）不是視為雜環烯 本文中使用時，係指在所稱的原 停:，團上的一或多個氫被選自所指的基團取代，先決 條件疋不超過所稱的原子之正㈣數。當 -11* 201245115 基二:):二;=2個氫被取代。取代 ，_用的合成V;:物 === ==化合物有足夠強大的生二=合 =外;，試劑的調製物至少具有實際用途。 (ifr幻二θ，取代基是命名至核心結構中。例如，當 錄代基至核心 =取代的」烧基（包括不限於低碳烧基）、環炫 ^、方基、雜環絲及雜芳基-詞，除非另外明確地定 係各心絲、祕基、芳基、雜職基及雜芳基其 中或多個(例如至多5個’例如至多3個）氫原子被獨 立地選自下面之取代基取代 -R、-ORb、-0(CrC2烷基)〇-(例如亞曱二氧基）、 -SRb、胍、胍其中一或多個胍氫被低碳烷基取代、 _NRbRe、鹵基、氰基、酮基(作為雜環烷基之取代基）、 石肖基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、-〇c〇Rb、-〇C02Rb、 _〇C〇NRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Rb、-NRcC〇NRbRc、 -S〇Ra、-S〇2Ra、_S02NRbRc&-NReS〇2Ra， 其中Ra是選自隨意經取代之CrC6烷基、隨意經取 代之環烷基、隨意經取代之芳基、隨意經取代之雜環烷 基、及隨意經取代之雜芳基·’
Rb是選自Η、隨意經取代之C1-C6烷基、隨意經取 代之芳基、及隨意經取代之雜芳基；且 -12- 201245115
Rc是選自氫及隨意經取代之Ci-C4烷基；或 Rb與Rc及其連接的氮形成隨意經取代之雜環烷 基；且 其中各隨意經取代之基團是未經取代或獨立地經 一或多個例如一、二或三個獨立地選自C1-C4烧基、 C3-C6環烧基、芳基、雜芳基、芳基_CrC4烧基-、雜芳 基-CrC4 烷基-、Q-Q 函烷基-、-〇CrC4 烷基、-〇Cr.C4 烧基苯基、-C1-C4烧基-OH、-C1-C4烧基-O-C1-C4烧基、 -OC1-C4 鹵烧基、鹵基、-OH、-ΝΉ2、-C1-C4 烧基-ΝΉ2、 -N(Ci_C4 烧基)(Ci_C4 烧基）、-NH(Ci_C4 烧基）、-N(Ci_C4 烷基)(C「C4烷基苯基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰基、 硝基、酮基(作為雜芳基之取代基）、-C02H、-qcooq-C4 烷基、-CON(CrC4 烷基)(Ci-C4 烷基）、-CONH(CrC4 烷 基）、-CONH2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、-NHC(0)(苯基）、 -Ν((^-(：4 烷基)C(0)(CrC4 烷基)、-N(CrC4 烷基)C(0)(苯 基）、-c(o)crc4 烷基、-c(o)crc4 烷基苯基、-c(o)crc4 鹵烷基、-0C(0)CrC4 烷基、-S02(crc4 烷基）、-S02(笨 基）、-S02(CrC4 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NHA-C^ 烷 基）、_S02NH(苯基）、-NHS02(CrC4 烷基）、-NHS02(苯 基)及-NHS02(CrC4鹵烷基)之取代基取代。 「經取代的烷氧基」一詞係指烷氧基其中烷基成份 是經取代(也就是_〇_(經取代的烷基))其中「經取代的烷 基」是如同文中的說明。 「經取代的胺基」一詞係指-NHRd或-NRdRd其中各 -13· 201245115
Rd是獨立地選自羥基、隨意經取代之烷基、隨意經取代 之環烷基、隨意經取代之醯基、胺基羰基、隨意經取代 之芳基、隨意經取代之雜芳基、及隨意經取代之雜環烧 基、隨意經取代之烷氧羰基、亞磺醯基及磺醯基，各如 同文中的說明，且條件是只有一個Rd可以是羥基。「經 取代的胺基」一詞也係指各如同文中說明的_NHRd或 -NRdRd之N-氧化物。N-氧化物可以經由將對應的胺基 用例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理而製備。從事 此項技藝者熟悉用於進行N-氧化之反應條件。 「胺基幾基」包括式_(C=〇)(隨意經取代之胺基)之 基圑其中經取代的胺基是如同文中的說明。 「醯基」係指（烷基)-C(0)_、（環烷*κ(〇)_、（芳 基)-c(o)-、（雜芳基)_c(0)_、及（雜環烷基)_c(〇)之基 團，其中該基暇經由絲官能基連接至母體結構且其 中烧基、環烧基、芳基、雜芳基及雜環烧基是如同文中 的說明。縣含有所指的碳原子數，酮基中的碳是包括 在碳原子數中。例如C2醯基是具有式ch3(c哪之乙 酿基。 「烷虱羰基」係指經由羰基連接的式（烷氧 基)(C=0)·之g旨基其中烧氧基含有所指的碳原子數。據 此crc6絲·是含有從丨至6個碳原子之烧氧基經 由其乳連接至幾基連接基。 「胺基」係指。 亞命醯基」一詞包括-S(0)-H、-S(0)-(隨意經取 -14· 201245115 代之(CrC6)烧基）、-S(0)-(隨意經取代之芳基）、-S(0)-(隨 意經取代之雜芳基）、-s(〇)-(隨意經取代之雜環烷基）、 及-S(O)-(隨意經取代之胺基）。 「磺醯基」一詞包括-S(0)2-H、-S(0)2-(隨意經取代 之(CrC6)烧基）、-S(0)2-(隨意經取代之芳基）、-S(0)2-(隨 意經取代之雜芳基）、-S(〇)2-(隨意經取代之雜環烷基）、 •S(〇)2-(隨意經取代之(Ci-C6)烧氧基）、-S(0)2-(隨意經取 代之芳氧基）、-s(0)2-(隨意經取代之雜芳氧基）、 -s(o)2-(隨意經取代之雜環氧基）、及-s(〇)2-(隨意經取代 之胺基）。 「經取代之醯基」一詞係指（經取代之烷 基）·〇(〇)-、（經取代之環烷基）-C(O)-、（經取代之芳 基)-c(o)-、（經取代之雜芳基)-C(0)-、及(經取代之雜環 烷基)-C(O)-，其中該基團是經由羰基官能基連接至母體 結構且其中經取代之烧基、環烧基、芳基、雜芳基、及 雜環烷基是如同文中的說明。 「經取代之烷氧基」一詞係指烷氧基其中該烷基成 份是經取代(也就是_0_(經取代之燒基))其中「經取代之 烷基」是如同文中的說明。 「經取代之烷氧羰基」一詞係指（經取代之烷 基)-0-C(0)-其中該基團是經由羰基官能基連接至母體 結構且其中經取代之烷基是如同文中的說明。 本文揭示的化合物包括但不限於其光學異構物、外 消旋物及其其他混合物。在彼等情形中，單一對掌異構 -15- 201245115 物或非對掌異構物，也就是光學活性形式，可以經由不 對稱合成或經由外消旋物之解離而獲得。外消旋物之解 離可以例如經由傳統方法例如在解離劑存在下的結晶 作用、或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱的層 析法而達成。此外，此化合物包括含有碳-碳雙鍵的化 合物之Z-及E-形式（或廣-及及-形式）。當本文揭示的化 合物存在不同的互變異構物形式時，「化合物」一詞係 包括化合物之全部互變異構物形式。此化合物也包括結 晶形式包括多晶形物及包合物。類似地，「鹽」一詞係 包括化合物之全部互變異構物形式及結晶形式。 「藥學上可接受的鹽」一詞包括但不限於與無機酸 之鹽類，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、 硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等鹽類；以及與有機酸之鹽 類，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、 琥珀酸鹽、擰檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、曱磺酸鹽、對 -曱苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、 硬脂酸鹽、及烧酸鹽例如醋酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH 其中η是0-4等鹽類。類似地，藥學上可接受的陽離子 包括但不限於納、奸、妈、铭、鐘及銨。 此外，如果本文揭示的化合物是以酸加成鹽獲得， 自由態驗可以經由驗化酸鹽之溶液而獲得。相反地，如 果產物是自由態驗，加成鹽特別是藥學上可接受的加成 鹽，可以根據從鹼化合物製備酸加成鹽之傳統方法，經 由將自由態鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理溶 -16· 201245115 液而製備。從事此項技藝者將可理解有* _合成方法 可以用於製備無毒藥學上可接受的加成鹽。 本文，示的「前藥」包括任何化合物當其投藥至病 人例如如藥的代謝處理後變成式〗化合物。前藥之實例 包括在式I化合物中的官能基之衍生物，例如竣酸基。 紐基之前藥實例包括但;^限於賴關如錢、經基 烷酯、芳基烷酯及芳氧基烷酯。其他前藥實例包括低碳 烷酯例如乙酯、醯氧基烷酯例如三甲基乙醯氧基曱基 (ΡΟΜ)、苷及抗壞血酸衍生物。「化合物」一詞係包括 前藥。 其他前藥實例包括羧酸之醯胺。醯胺前藥實例包括 例如與胺及羧酸形成之代謝性不安定的醯胺。胺實例包 括ΝΗ2、一級及二級胺例如NHRX及NRxRy，其中Rx 是氫、（CrC18)-烷基、（CrC7)-環烷基、（c3-C7)-環烷基 -(CrC4)-烧基-、(C6-C14)-芳基其係未經取代或經(crc2)-烷基、（CrC2)-烷氧基、氟或氯取代；雜芳基-、（C6-C14)-芳基-(CrC4)-烷基-其中芳基係未經取代或經(crc2)-烷 基、（Crc2)-烷氧基、氟或氣取代；或雜芳基-(crc4)-烷基-且其中Ry具有Rx所述之意義除了氫之外或其中 Rx及Ry與和其鍵結之氮一起形成隨意經取代之4-至7-員雜環烷基環其隨意地含有一或兩個選自氮、氧及硫的 其他雜原子。前藥之討論是提供在T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B. Roche, edl., -17· 201245115
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987， 及在 Design of Prodrugs，ed. H. Bundgaard，Elsevier， 1985。 「溶劑化物」是經由溶劑與化合物的相互作用而形 成。化合物」·- S係包括化合物之溶劑化物。類似地， 「鹽」包括溶劑化物之鹽。合適的溶劑化物是藥學上可 接受的〉谷劑化物，例如水合物，包括單水合物及半-水 合物。 螯合物」是經由化合物在兩個（或多個）點配位至 金屬離子而形成。「化合物」—詞係包括化合物之整合 物。類似地，「鹽」包括螯合物之鹽。 非共價性複合物」是經由化合物與其他分子的相 鍵:丨：形成^在化合物與分子之間沒有形成共價 複合可經由凡得瓦力（叫❹ 用、虱鍵、及靜電相互作用（也稱 詞内 非共價性複合純括在「化合物料鍵)而發生。此 連接至ί鍵:：!!係指陰電性原子(也稱為氫鍵受· 連接至第二相對陰電性原子( H又體)與 之間的作用。 ~乳叇供體）的氫原子 成執域的氧或氮、醚^气亞基團，例如SP2-混 「氣鍵供趙」一詞係氧化物之氧。 碳、含有環氮之基或含有環氮Ί氧、氮或雜芳族 •18· 201245115 在本文中使用的「基(group)」、「基(radical)」或「段 (fragment)」一詞係同義字且用於表示可連接至鍵或其 他分子段片的官能基或分子段片。 ~ 「活性劑」一詞是用於表示化合物或其藥學上可接 受的鹽是具有生物活性。在部份具體實施例中，「活性 劑」是具有藥學用途之化合物或其藥學上可接受的鹽。 例如活性劑可以是抗神經病變的藥劑。 「醫療有效量」一 S司係指當投藥至人類或不是人類 的病患時’可以提供醫療益處例如改善症狀、減緩疾病 進展、或預防疾病的量，例如醫療有效量可以是足以降 低反應抑制HDAC活性的疾病症狀之量。 在文中使用時’「組蛋白去乙酸酶」及「HDAC」 一詞係指從蛋白質（例如組蛋白或微管蛋白）的賴胺酸殘 基之ε-胺基移除乙醯基之酶家族的同義字。除非文 中另外指明，「組蛋白」一詞係指任何組蛋白，包括從 任何物種之HI、Η2Α、Η2Β、Η3、Η4及Η5。在部份 具體實施例中’組蛋白去乙醯酶是人類HDAC，包括但 不限於 HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、JJDAC-7、HDAC-9 及HDAC-10。在部份具體實施例中，至少一種組蛋白 去乙酿 S# 疋選自 HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7 反 HDAC-9。在部份具體實施例中，組蛋白去乙醯酶是第 Ila類HDAC。在部份具體實施例中，組蛋白去乙醯酶 是HDAC-4。在部份具體實施例中，組蛋白去乙醯酶是 HDAC-5。在部份具體實施例中，組蛋白去乙醯酶是衍 201245115 生自原蟲或真菌源。 「組蛋白去乙酿酶抑制劑」及「組蛋白去乙醯酶之 抑制劑」係指本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽 其可以與組蛋白去乙醯酶相互作用並抑制其酶活性。 「經由HDAC居間影響的情形或疾病」或「經由 組蛋白去乙醯酶居間影響的情形或疾病」在文中使用時 係指情形或疾病其中HDAC及/或HDAC的作用是重要 或需要，例如對於該情形之發生、進展、表達等，或已 知可經由HDAC抑制劑(例如曲古黴素A)治療的情形。 「效應」一詞描述在細胞表現型或細胞增生中的改 變或沒有改變。「效應」也可以描述在HDAC催化活性 中的改變或沒有改變。「效應」也可以描述在HDAC與 天然鍵結夥伴之間的相互作用之改變或沒有改變。 「抑制組蛋白去乙醯酶催化活性」一詞係用於表示 降低組蛋白去乙醯酶從蛋白質例如但不限於組蛋白或 M s蛋白移除乙醯基之能力。降低組蛋白去乙醯酶的活 ί·生至未經抑制的酶之5〇%的抑制劑濃度是測定為 ，。在部份具體實施例中，此降低組蛋白去乙醯酶活性 =至少5〇% ’例如至少約75%，例如至少約9〇%。在部 伤:、體貫轭例中，組蛋白去乙醯酶活性是降低至少 95% ’例如至少99%。在部份具體實施例中，本文揭示 的，合物及其藥學上可接受的鹽具有％。值低於1()。 毫微莫=⑮度。在部份具體實施例中，本文揭示的化合 物及其藥學上可接受的鹽具有IC5。值從1G0毫微莫耳濃 •20· 201245115 度至1微財濃度。在部份具 =其藥學上可接受的鹽具有IC5。值從= 〜且ίΓΐ 施财，此抑侧是專—性，也就是 =蛋白去乙醯酶抑制劑降低組蛋白去乙醯酶從蛋白 醯基的能力之濃度是低於該抑制劑產生不相 、生物效應所需的濃度。在部份具體實施例中，組蛋 白去乙醯酶抑制活性所需的抑制劑之濃度是至少2倍 低於例如至少5倍低於，例如至少10倍低於，例如 至夕20倍低於產生不相關的生物效應所需的濃度。 /口療(treatment)」及「治療(treating)」係指在病 患中的疾病狀態之任何治療，包括 a) 預防疾病，也就是使疾病之臨床徵狀不會發 生； b) 抑制疾病； c) 減緩或阻止臨床徵狀之發展；及/或 d) 纾解疾病，也就是使臨床徵狀復原。 「受治療者(subject)」或「病患(patient)」係指動物 例如哺乳動物，其曾經或將要是治療、觀察或實驗之對 象。本文揭示的方法可以用於人類醫療及動物醫療應 用。在部份具體實施例中，受治療者是哺乳動物，且在 部份具體實施例中，受治療者是人類。 本發明提供式I化合物 -21- 201245115
式i 或其藥學上可接受的鹽，其中 仏及R2是彼此獨立地選自氫、隨意經取代的烷基、隨 意經取代的環烧基、隨意經取代的雜環院基、隨意經 取代的芳基、及隨意經取代的雜芳基； R3 是選自-COOH、-C(0)NH(0H)及-N(0H)C(0)R4 ; R3a是選自氫及隨意經i基取代的低碳烷基；且 R4是選自氫及低碳烷基； 其中如果R〗及R2都是苯基且Rsa是氫，則r3是 -N(0H)C(0)H 或-C(0)NH(0H)。 在部份具體實施例中，Rl是選自烷基、環烷基、芳 基、雜環烷基、及雜芳基，其各隨意地經一、二或三個 獨立地選自-Rn、-〇r12、齒基、_NRi2Ri3、_c(〇)Ru、 -c(〇)〇r12 . -C(〇)NR12R13 ^ -〇C(0)R12 ^ -OC(0)ORu ^ -OC(〇)NR,2Ri3 > -NR13C(0)R,2 ^ -NRI3C(0)0Rn > -NR13C(〇)NR12R13 , -S(〇)Ru . -S02Rn ^ -so2nr12r13 及-NRuS〇2Rn之取代基取代，其中
Ru是選自隨意經取代的Ci_C6烷基、隨意經取代 的5展燒基、隨意經取代的環烯基、隨意經取代 的芳基、隨意經取代的雜環烷基、隨意經取代 的雜環烯基、及隨意經取代的雜芳基； •22- 2〇1245115
Ri2是選自Η、隨意經取代的CrC6烧基、隨意經 取代的環烷基、隨意經取代的芳基、隨意經取 代的芳烧基、隨意經取代的雜環烧基、隨意經 取代的雜芳基及隨意經取代的雜芳烷基；且 Ri3是選自氫及隨意經取代的CrQ烷基。 在部份具體實施例中，R!是選自隨意地經一、二或 二個獨立地選自-Ru、-0Rl2、_ 基、-C(0)R12 及-NR12R13 之取代基取代的苯基。 在部份具體實施例中，R!是隨意地經一、二或三個 獨立地選自下列的取代基取代之苯基 鹵基， 低碳烷基， 芳基，其隨意地經一或兩個獨立地選自低碳院基、 二氟曱基、環烧基、苯基及苄氧基的取代基取代， 雜芳基，其隨意地經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、二亂曱基、壤燒基及苯基的取代基取代， (¾烧基)續酿胺基，及 雜環烷基，其隨意地經一或兩個獨立地選自鹵基、 低碳烷基、二氟曱基、環烷基'雜環烷基及笨基的 取代基取代。
二或三個獨立地選自鹵基、低碳烷基、呤唑_2_基、啐唑 -5-基、嘧啶_2_基、嘧啶-5-基、嗒$ 1H-吼唑基、（環烷基)續醯胺基、 嗒畊-3-基、嗒畊_4_基、 基、1H-味嗤_1_基、ih_ -23- 201245115 咪唑-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、氮雜環丁烷-1-基、 吡咯啶-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、苯基、六 氫0比洛並[1,2-&]11比11井-2(111)-基、六氫咐。定-1-基、六氫吼 畊-1 -基及6,7-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基的取代 基取代，各取代基隨意地經一或兩個獨立地選自il基、 低碳烷基、三氟曱基、苯基、環烷基、苄基、苄氧基及 吡咯啶-1-基的取代基取代。 在部份具體實施例中，R!是選自苯基、2-甲基苯 基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、 4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-(1-苄基 -1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基、4-(嘧啶-2-基）苯基、4-(嘧 啶-5-基）苯基、4-(5-曱基嘧啶-2-基）苯基、3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基）苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯 基、4-(4-(三氟曱基）嘧啶-2-基）苯基、4-(5-三氟曱基嘧 啶-2-基）苯基、4-(5-環丙基嘧啶-2-基）苯基、4-(嗒畊-3-基）苯基、4-(嗒畊-4-基）苯基、4-(1Η-咪唑-1-基）苯基、 4-(1-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基、4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基) 苯基、4-(1Η-吡唑-1-基）苯基、4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基) 苯基、4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基）苯基、3-(啐唑-5-基)苯基、4-(啐唑-2-基)苯基、4-(哼唑-5-基)苯基、4-(2-甲基啐唑-5-基)苯基、4-(2-環丙基啐唑-5-基)苯基、4-(2-苯基呤唑-5-基)苯基、4-(環丙磺醯胺基基）苯基、4-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基）苯基、4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基) 苯基、4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基）苯基、3’-(苄氧 -24- 201245115 基）聯苯-4-基、3-(六氫吡咯並[l，2-a]吡畊-2(1H)-基）苯 基、3-(4-(吡咯啶-1-基）六氫吡啶-1-基）苯基、4-(4-曱基 六鼠π比σ井-1-基）苯基、4-(4-異丙基六鼠σ比σ井-1-基）苯基及 3-(6,7-二氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-4(5Η)-基）曱基。 在部份具體實施例中，1^是選自4-(1-苄基-1，2,3,6-四鼠σ比α定-4-基）苯基、4-(。密α定-2-基）苯基、4-(5-甲基。密 啶-2-基）苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基）苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基、4-(4-(三氟曱基）嘧啶-2-基）苯基、4-(5-環丙基 13密α定-2-基）苯基、4-(0荅α井-3-基）苯基、4-(^^-4-基）苯 基、4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-(5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-2-基）苯基、3-氣-4-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）苯基、3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基）苯基、4-(1Η-吡唑-1-基）苯 基、3-(畤唑-5-基)苯基、4-(啐唑-2-基)苯基、4-(啐唑-5-基）苯基、4-(2-環丙基啐唑-5-基）苯基、4-(4-異丙基六氫 吡畊-1-基）苯基及3-(6,7-二氫吡唑並[l，5-a]嘧啶-4(5H)-基）甲基。 在部份具體實施例中，心是選自1，2,3,4-四氫喳咁 -6-基、2,3,4,5-四氫苯並[幻[1，4]口号吖庚因-7-基、1,2,3,4-四氫°比11各並[l,2-a]n比σ井-7-基、σ米唾並[1,2-3]°比咬-7-基、 σ米唾並[1，2-&]11比11定-3-基、11比'1各並[1，2-3]'3密唆-4-基、1,.5-萘啶-4-基、2,3-二氳苯並[b][l,4]二氧芑-6-基、苯並 [d][l，3]二啐茂-5-基及1-酮基-異吲咕咁-5-基，其各隨意 地經一或兩個獨立地選自函基及隨意地經一、二或三個 鹵基取代之低碳烷基之取代基取代。 -25- 201245115 在部份具體實施例中，Ri是選自隨意地經一、二 或三個獨立地選自-Rn、-ORi2、鹵基及_NR13S02Ru之 取代基取代的雜芳基。 在部份具體實施例中’ Ri是選自吼σ定-基、吼α定 -4-基、1Η-®比唾-4-基、**密°定_5_基、塔11 井冰基、笨並⑷ 異嘮唑-3-基、苯並[d]噚唑-6-基及噻唑-5-基，其各隨意 地經一、二或三個獨立地選自-Rii、-OR丨2、鹵基及 -NR13S02Ru之取代基取代。 在部份具體實施例中’ Ri是選自吡啶-3-基、吡啶 -4-基、lH-α比β坐-4-基、嘴咬-5-基、塔畊-4-基、苯並[幻 異呤峻_3-基、苯並[d]哼峻-6-基及°塞°坐-5-基，其各隨意 地經一或兩個獨立地選自鹵基、低碳烷基、2,2,2-三氟 乙基胺基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、環烷基、環丙 基甲基、隨意地經低碳烷基取代之iH-吡唑-1-基、隨意 地經低碳烷基或齒基取代之嘧啶-2 -基、隨意地經低碳烷 基取代之°坐-5-基、隨意地經低碳烧基取代之六氫B比D井 -1-基、隨意地經2,2,2-二氟乙基取代之六氫π比。定冬基、 及隨意地經低碳烧基或三氣甲基取代之u比咬_2_基之取 代基取代。 在部份具體實施例中，心是選自2-環丙基吡咬_4_ 基、6-(三氟甲基)吼°定-3-基、2-(三氟曱基)〇比咬基、 5- (三氟甲基）〇比咬-3-基、2-(2,2,2-三氟乙基胺基)^π定_4_ 基、6-(2,2,2-三亂乙基胺基）σ比咬-3-基、6·(3-甲基-1H· 吡唑-1-基）吼咬-3-基、6-(5-曱基嘧。定么基）吼β定_3·基、 6- (2-甲基啐唑-5-基）吡啶-3-基、6-(5-氣嘧咳_2_基）σ比咬 -26- 201245115 -3-基、6-(4-異丙基六鼠口比σ井-1 -基）0比σ定-3-基、2，6-二氯 Β比°定-4-基、6-(5-鼠。密11定-2-基）11比11定-3-基、2-(5-氣'7密°定.-2-基)-6-氯丙基吡啶-4-基、1-曱基-1Η-吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡唑-4-基、1-(環丙基甲基）-1Η-吡唑-4-基、1-環丙基-1H-吡唑-4-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、 1 -(1 -(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶-4-基）-1H-吡唑-4-基、 1- (5-(三氟曱基）。比啶-2-基)-1Η-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、 2- 環丙基嘧啶-5-基、3-環丙基嘧啶-5-基、嗒畊-4-基、 6-環丙基嗒畊-4-基、苯並[d]異呤唑-3-基、2-異丙基苯 並[d]畤唑-6-基、及2-曱基噻唑-5-基。 在部份具體實施例中，R2是選自氫、環烷基、雜 環烷基、烷基、芳基及雜芳基，除了氫之外，其各隨意 地經一、二或三個獨立地選自-R21、-OR22、鹵基及 -NR23SO2R21之取代基取代5其中 R21是選自隨意經取代的Crc6烷基、隨意經取代 的環烷基、隨意經取代的芳基、隨意經取代的 雜環烷基、及隨意經取代的雜芳基； R22是選自Η、隨意經取代的CrC6烷基、隨意經 取代的環烷基、隨意經取代的芳基、隨意經取 代的芳烷基、隨意經取代的雜環烷基、隨意經 取代的雜芳基及隨意經取代的雜芳烷基；且 R23是選自氫及隨意經取代的Crc4烷基。 在部份具體實施例中，R2是選自氫、環己基、噻 吩-2-基、^基唾-5-基及苯基’除了氮之外’其各隨意地 -27- 201245115 經一、一或二個獨立地選自-j^、七Rn及螽基之取代 基取代。 在部份具體實施例中，&是嗔吩_2_基或苯基，其 各隨意地經一、二或三個獨立地選自低碳烷基、低碳烷 氧基、二氟甲基及函基之取代基取代。 在部份具體實施例中，&是選自苯基、2_氯苯基、 2- 氟苯基、2·甲基苯基、2_三氟甲基苯基、3_敦苯基、 3- 曱基苯基、3·三氟曱基苯基、4_氟苯基、5曱基嗔吩 -2-基、3-氟-5-曱基嗔吩·2_基、5_曱基_3 (三氣甲基)嗔吩 -2-基及5-(三氟曱基)嗔吩_2_基。 在部份具體實施例中，r2是選自曱基苯基、2_氟苯 基、3-氣本基及4-敦苯基。 在部份具體實施例中，尺2是苯基。 在部份具體實施例中，r3是選自及 -n(oh)c(o)r4。 在部份具體實施例中，是·c(〇)NH(〇H)。 在部份具體實施例中，R3*_N(〇H)C(〇)R4其中 是氫。 在部份具體實施例中，R3是其中 是甲基。 在。卩伤具體實施例中，Rh是-CF3。在部份具體實 施例中，R3a是氫或曱基。 、 本發明也提供式π化合物或其藥學上可接受的鹽 -28- 201245115
式II %, r2 R3a
r2
式III 其中Ri、R2、R3及RSa是根據式J化合物中的說明。 本發明也提供式ΙΛΜ匕合物或其藥學上可接受的鹽 R3 r2
A
式IV 其中R〗、R2及R3是根據式I化合物中的說明。 本發明也提供式V化合物或其藥學上可接受的鹽 r3
式V 其中Ri、R2及R3是根據式I化合物中的說明 本發明也提供選自下面的化合物 -29- 201245115 及-TV-羥基-2,3-二苯基環丙醯胺； (7及* ZR*从*)-2-環己基-7V-羥基-3-苯基環丙醯胺； (77?* 尽羥基-2-(2-異丙氧基苯基)-3-苯基環丙 醯胺； 氟苯基HV-羥基-3-苯基環丙醯胺； (75·*,ΖΚ*,π*>2-(2-氟苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； (7及溴苯基)-尽羥基-3-苯基環丙醯胺； (77?*，27?*,3/?*>2-(3-溴苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； "Λ *, 2Λ *,从*>2-(4-溴苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-鄰-曱苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-間-曱苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-對-曱苯基環丙醯胺； (7及*,ZR *, Μ *>2-(4-(環丙磺醯胺基）苯基）-#-羥基-3-苯 基環丙醯胺； 環戊基-7V-羥基-3-苯基環丙醯胺； (7尺2尺3尺)-#-羥基-2-( 1 -甲基-1Η-吡唑-4-基)-3-苯基環 丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)環丙醯胺； (7iUiUW-2-(2,3-二氫苯並[b][ 1，4]二氧 g -6-基）羥 基-3-苯基環丙醯胺； (7iUiUW-2-(8-氣-2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧芑-6-基)羥基-3-苯基環丙醯胺； 〔/51,_2尺3及)-2-(8-氣-2,3-二氮本並[1)][1，4]二氧己-6-基)-3-(2-氟苯基)-#-羥基環丙醯胺； -30- 201245115 (7/? *, 27? *,別羥基-2-苯基-3-(塔畊-4-基)環丙醯胺； (7足2尺37^-2-(2-環丙基吼咬-4-基)-#·經基-3-苯基環丙 醯胺； (7&2足坤-2-(2-環丙基》比咬-4-基)-3_(2_氟苯基)善經基 環丙醯胺； (7足2尺3^-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)_#_經基 環丙醯胺； (7足2足3尺)-2-(2,2-一氟苯並[d][l，3]二吗茂·5·基）尽經 基-3-苯基環丙醯胺； (7足2足3尺)-#-髮基-2-苯基-3-(6-(三氟曱基)〇比。定_3_基)環 丙醯胺； (7足2足羥基-2-苯基-3-(2-(三氟曱基)吡啶_4_基)環 丙酿胺； (7足2足3斗羥基-2·(1-酮基_2-(2,2,2-三氟乙基)異十朵 咐-5-基)-3-苯基環丙酿胺； (7足基-2-(2-異丙基苯並[d]呤唾_6-其)_3-笑 基環丙醯胺； ⑽狄风善經基_2_(3·(.坐基)苯基)·3苯基環丙醯 胺； (7iU/U7y-A^f基_2·(4-(十坐_5_基)苯基)_3_苯基環丙醯 胺； m ⑽*’*，M*)-2-(4_(1H-咪唑_丨_基）苯基羥基3苯 基環丙醯胺； (7足狄瑪-2-(4-(2-環丙基十坐_5_基)苯基)基_3_苯 -31· 201245115 基環丙醯胺； 3及*;-TV-羥基-2-苯基-3-(4-(2-苯基啐唑-5-基）苯 基)環丙醯胺； (7及*,Μ*,犯*>2-(4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-，羥基-3-苯 基環丙醯胺； (77?*,Μ*,π*>2-(3-(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-尽羥基-3-苯 基環丙醯胺； (77?*,*,3及*>2-(4-(5-環丙基嘧啶-2-基）苯基)-//-羥基 -3-苯基環丙醯胺； (7π*,ΖΚ*,Μ*>2-(4-(4-三氟曱基嘧啶-2-基）苯基）-尽羥 基-3-苯基環丙醯胺； (7凡2尺3幻-2-(4-(5-三氟曱基嘧啶-2-基）苯基)-尽羥基-3-苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-3-基）苯基)環 丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-4-基）苯基）環 丙酿胺； (7^*2/?*,%*)-#-羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基）苯基）環 丙醯胺； 尽羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基）苯基）環 丙酿胺； (7iUiU；y-2-(4-(5-氣嘧啶-2-基)苯基)-#-羥基-3-苯基環 丙醯胺； (7及* Μ*,从羥基-2-(4-(5-曱基嘧啶-2-基）苯基)-3- -32- 201245115 苯基環丙醯胺； (7及从，尽羥基-2-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； 環丙基異吲哚咁-5-基）苯基）-#- 羥基-3-苯基環丙醯胺； (7/UiUW-2-(3’-(苄氧基)·[ 1，1，_聯苯基]-4-基)-#-羥基 -3-苯基環丙醯胺； (7i?*,ZR*,3i?*)-2-(4’-(9H-咔唑-9-基）-[1，Γ-聯苯基]-.4-基)-尽羥基-3-苯基環丙醯胺； (7足2/U幻善羥基-2-(4-(4-曱基-3,4-二氫-2Η-苯並 [b][l，4]nf啡-7-基）苯基)-3-苯基環丙醯胺； "及*, *,从*;善羥基-2-(4-(4-異丙基六氫吡4 -1 -基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； ⑽*, ZR *, 3”善羥基-2-(3 -(4-異丙基六氫吡4 -1 _基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； *,Μ*)-#-羥基-2-(4-(3,3-二氟吡咯啶小基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； 从*>2-(4-(3,3-二曱基P丫丁啶_ι·基）苯基)善羥 基-3-苯基環丙醯胺； "及*，27?*,37?，2-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基）苯 基)-#_羥基-3-苯基環丙醯胺； "及*，2^*,3及*；-2-(3-(六氫π比口各並[l,2-a]吼口井-2(lH)-基） 本基)-iV-經基-3-苯基環丙酸胺； -33- 201245115 氫吡啶-1-基）苯基)環丙醯胺； (7尺2iU_/y-2-(3-(6,7-二氫吡唑並[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基) 苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； <7及*,ZR *,从羥基-2-(4-(4-曱基六氫吡畊-1 -基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； 羥基-2-(4-(啐唑-2-基）苯基)-3-苯基環 丙酿胺； 羥基-2-(4-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； (7及*，Μ*,35·*>2-(4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基）-#-羥基-1 -曱 基-3-苯基環丙醯胺； (7Λ *,ZR *,从 *>2-(4-( 1Η-吡唑-1 -基）苯基）-，羥基-3-苯 基環丙醯胺； (7/U/UW-7V-羥基-2-苯基-3-(5-(三氟曱基)吼啶-3-基)環 丙醯胺； (7尺27U7?>2-(4-(l-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯 基)-iV-羥基-3-苯基環丙醯胺； (7叉2尺3足)-2-(2-氟苯基)-#-羥基-3-(4-(2-曱基啐唑-5-基) 苯基)環丙醯胺； 幻-2-(2-氟苯基)-#-羥基-1-甲基-3-(4-(2-甲基呤 唑-5-基）苯基)環丙醯胺； (7及2iU/y-2-(2-氟苯基）-尽羥基-3-(4-(3-曱基-1H-吡唑 -1-基)苯基)環丙醯胺； "&2尺3幻-2-(2-氟苯基)-#-羥基-3-(4-(3-(三氟曱基)-1Η- -34- 201245115 -(4-(異丙基(2-嗎福啩 吡唑-1-基）苯基)環丙醯胺； (75^尺从)-2-(2-氟笨基)_#•經基_3 基乙基)胺基）苯基)環丙醯胺； •苯基環丙 醯胺； (7足Z?U斗2-(笨並⑷異十坐_3_基經基_3苯基 醯胺； < (7足2iUiy-2-(6-環丙基嗒啡_4-基)-?ν-羥基-3-苯基環丙 醯胺； < 似狄圳-2*^2-氟苯基）善羥基_3-(6-(3-曱基-1 Η-吡唾 -1-基）σ比π定-3-基)環丙醯胺； (7乂2尺3及>2-(6-(5-氯嘧咬-2-基）吡α定-3-基）_3·(2_氟苯 基)羥基環丙醯胺； (7尺2尺3及>2-(5-氯-6-(4-異丙基六氫吼Vi井·ι·*)α比咬·3_ 基)-#·羥基-3-笨基環丙醯胺； (7^2Λ,·57^-2-(2-氟苯基）-3-(6-(5-氟嘴唆-2-基）β比咬_3· 基)-」V·經基環丙醯胺； (7以尺3及)-2-(2-氟苯基)-#·羥基-3-(6-(5-曱基嘧啶-2-基） °比咬-3-基)環丙酿胺； "足^足經基-2-(6-(2-甲基 〇咢0坐-5-基）σ比 π定-:3· 基)-3-苯基環丙醯胺； (7尺2iU々-2-(5-氯-6-(2-曱基$唑-5-基）吡啶-3-基)-翠 羥基-3-苯基環丙醯胺； 〈7又2尺从>*2-(2-氟苯基)-尽羥基-3-(2-(2,2,2-三氟乙基胺 -35- 201245115 基）吡啶-4-基)環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(l-(2,2,2-三氟乙基)_1Η^ 唑-4-基)環丙醯胺； (7尺-2-( 1 -環丙基-1H-吡唑-4-基)-廖羥基_3 -苯基 環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡咬-4-基)-1Η-吡嗤-4-基）環丙醯胺； (7尺2尺3i?)-2-(l，3-二曱基胃lH-σ比。坐-4-基)羥基-3-苯基 環丙醯胺； (7尺2凡抑#羥基-2-(2-甲基噻唾_5_基)-3_苯基環丙醯 胺； (7尺2尺3尺)-2-(8-氣-1，2,3，4-四氫喳咁·6·基)_#·羥基-3-苯 基環丙酿胺； (7/U尺3幻善羥基-2-苯基·3_(4·(2,2,2-三氟乙 基)-2,3,4,5-四氫苯並[f][i，4]呤吖庚因_7_基)環丙醯胺； (7尺2尺坤#羥基-2-(1-曱基·2_(2,2,2·三氟乙 基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[i,2-a]吡畊·7_基)_3_苯基環丙醯 胺； (7兄2尺瑪-2-(1-氟-2-(2,2,2-三氟乙基）4,2,3+四氫吡 咯並[1,2-a]吡畊_7_基)-沁羥基_3_笨基環丙醯胺； (7尺2尺3尺)善經基·2·苯基_3_(2 (2,2,2三氟乙 基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[i,2_a]吡畊_7_基)環丙醯胺； (7尺2尺3尺)善羥基_2_苯基_3-(7-(2,2,2-三氟乙 基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[ij-a]吡畊_2_基）環丙醯胺； •36- 201245115 (7兄2足經基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基）口米〇坐並[i，2_a] 吡啶-7-基)環丙醯胺； (7尺2足尽羥基-2-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基）-3 -苯基 環丙醯胺； (7尺2兄羥基-2-苯基-3-(吡略並[1，2-a]嘧鳴-4-基） 環丙醯胺； (7凡2足善經基-2-(1,5-萘。定-4-基)-3-苯基環丙醯胺； (737^-2-(2-環丙基σ比咬-4-基）經基-3-(2-甲基0塞 唑-5-基)環丙醯胺； 从)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)羥基_3·(5_(三氟曱 基)噻吩-2-基)環丙醯胺； 基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； (75,2^,35^-2-(3-氟-5-曱基嗟吩-2-基)-7V-經基_3-(1-曱基 -1H-吡唑-4-基）環丙醯胺； 「/jS,25,經基-2-( 1 -甲基-1H-0比唾-4-基）-3-(5-甲基 -3-(三氟曱基)噻吩-2-基)環丙醯胺； (75(，215,>5尺)-/^-經基-2-(1-曱基-111-11比唾-4-基）-3-(5-曱基 噻吩-2-基)環丙醯胺； (7足2尺37?入尽經基-2-(1-甲基-1Η-σ比唾-4-基)-3鄰-曱苯 基環丙醯胺； (7兄2足JTy-TV·經基-2-(1-甲基-1Η-π比嗤-4-基)-3-(2-(三說 曱基)苯基)環丙酸胺； 足3尺)-2-(2-氣苯基）-7V-羥基-3-(1-甲基·1H_吡唑_4_ •37· 201245115 基)環丙醯胺； (7凡2凡3/y-2-(3-氟苯基)-#-羥基-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)環丙醯胺； . (7尺2凡3幻-尽羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-間-曱苯 基環丙醯胺； 羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(三氟 曱基)苯基)環丙醯胺； 〈7凡2足3/^-2-(3-氯苯基)-7V-羥基-3-(1 -曱基-1H-吡唑-4-基)環丙醯胺； (7S,ZS,3iy-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(3-氟-5-曱基-噻吩 -2-基)羥基環丙醯胺； (75^&3幻-2-(2-環丙基吡啶-4-基）-7V-羥基-3-(5-曱基 -3-(三氟曱基)噻吩-2-基)環丙醯胺； (75*,ZS,3iy-2-(2-環丙基吡啶-4-基）羥基-3-(5-曱基噻 吩-2-基)環丙醯胺； (7尺2尺3幻-#-羥基-2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1Η-咪唑 -2-基）苯基)環丙醯胺； (7凡2尺3幻-2-(3-氯-4-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）苯基)-7V-羥 基-3-苯基環丙醯胺； (77U7U7〇-2-(3-氟-4-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）苯基)-7V-羥 基-3-苯基環丙醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。 一般從事此項技藝者將可理解獲得本文揭示的化 合物或其藥學上可接受的鹽之方法，合適的方法將說明 -38- 201245115 在例如下面的實例及其中提到的參考文獻中。 本發明也提供抑制至少一種組蛋白去乙醯酶之方 法。在部份具體實施例中，該至少一種組蛋白去乙醯酶 是第Ila類HDAC。在部份具體實施例中，該至少一種 組蛋白去乙酉f酉每是選自HDAC-4、HDAC-5、HDAC-? 及HDAC-9。在部份具體實施例中，抑制作用是在細胞 内。在部份具體實施例十，本文揭示的化合物或其藥學 上可接受的鹽是選擇性用於抑制至少一種第H類組$ 白去乙醯酶。在部份具體實施例中，本文揭示的化合二 或其藥學上可接受的鹽是HDAC_4及/或HDAC_5之選 擇性抑制劑。 、 个赞π也扠供在對此治療有需要的受治療者中 療經由HDAC居間影響的情形或疾病之方法，該方^ 包括將醫療有效量至少-種本文揭示的化合物或其赛 學上可接受的鹽投藥至受治療者。 ’ 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影塑的憎 形或疾病包括神經退化性病理。據此，本發明也▲供』 對此治療有需要的受治療者巾轉㈣HDac ^的神經退化性_之錢，财法包括將醫療有效量 ㈣合物或其料上可接受的鹽投
—a在。仏具體施例中’該神經退化性病理是選自阿 尤金森氏症、神經細胞㈣包涵體疾病 )t、，，工核倉白球萎縮症（DRPLA)、FriedreicJiS -39· 201245115 氏共濟失調症、Rubenstein-Taubi徵候群、及過多麩胺 醯酸疾病例如杭丁頓氏舞蹈症；脊髓小腦萎縮症1 (SCA 1)、脊髓小腦萎縮症7 (SCA 7)、癲癇、紋狀體黑質變性、 進行性核上性麻痹、扭轉性肌張力不全症、痙攣性斜 頸、運動障礙、家族性震顫、Gilles de la Tourette徵候 群、瀰漫性路易體病、Pick氏症、原發性脊髓侧索硬化 症、進行性神經病性肌萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、肥 大性間質性神經病、色素性視網膜炎、遺傳性視神經病 變、遺傳性痙攣性截癱、Shy-Drager徵候群、Kennedy 氏症、與蛋白質積聚相關的神經退化性、
Machado-Joseph氏症、海綿狀腦病、普利子相關疾病、 多發性硬化症（MS)、進行性核上性麻痹 (Steel-Richardson-〇lszewski 症）、IIallerv〇rden_Spdtz 症、進行性家族性肌陣攣性癲癇、小腦變性、Shy_Drager 徵候群運動神經元病、Werdnig-Hoffman症、 Wohlfart-Kugelberg-Welander 症、Charcot-Mane-Tooth 症、Dejenne-Sottas症、色素性視網膜炎、Lebd氏症、 進行性全身性硬化症、纽炎、及混合性結締組織疾病。 在部份具體實施财，該神經退化性病理是眼睛的 急性或慢性退化性疾病。眼睛的急性或慢性退化性疾病 匕括月光& U生老年性w斑病變、色素性視網膜炎及 其他形式遺傳性變性視網膜疾病、視賴剝離、黃斑續 稽、外層視網難&影響、與糖尿雜視網膜病變 :血㈣的細胞傷害、與雷射手術相關的傷害、眼 抑生血f、糖尿病性視纟_病變、虹駭、葡萄膜炎、 201245115 膜新生It 線體炎、新生衫”光眼、角 膜視網膜缺血' 脈絡膜血管供血不足、脈絡 膜广:形成、頸動脈缺血、挫傷性眼損傷、早產兒視網 視，靜脈阻塞、增生性玻璃體視網膜病變、 w 血官、視網膜微血管病變及視網膜水腫。 在礼具財施射，㈣HDAC居間影響的情 或疾病包括肝纖維化赫例如肝纖維化、囊腫性纖维 t肝硬化、及肝纖維化的皮膚病例如增生佩痕、瘢 5疼、及DUp_en氏_。據此，本發明也提供在 鄕在冶療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影 =肝纖維化疾狀方法，該方法包括將醫療有效量至 乂-種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投 至受治療者。 ” ,在部份具體實施例中，經由HDAc居間影響的情 疾病包括心理疾病，例如憂鬱症、雙相情感疾病及 、曰症。在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響 =凊形或疾病包括憂鬱症。據此，本發明也提供在對此 〜療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影響的 心理疾病例如憂鬱症之方法，該方法包括將醫療有效量 ，少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投 藥至受治療者。在部份具體實施例中，該憂鬱症是選自 重性憂鬱障礙及雙相情感障礙。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括焦慮症。據此，本發明也提供在對此治療 •41· 201245115 有需要的受治療者中 症之方法，财法包括將醫彡響的焦肩 的化合物或其藥學上可接=有效置至少-種本文揭示 在部份具體實施藥至受治療者。 形或疾病包括精神分裂症 居㈣響的情 治療有需要較A#nA康此，本㈣也提供在對此 精神分IVhI療者中>σ療經由HDAC居間影響的 合物 t份具體實施例中’經由HDAC居間影響 礙=包括運動神經元病、肌肉萎縮症/肌肉消耗障 據此，本發明也提供 ^ 、虿冩要的又、/口療者中治療經由HDAC居間 =a的運動神經元病、肌肉萎縮症/肌肉消耗障礙或肌 生側索硬化症(ALS)之方法，該方法包括將醫療有 六里至少—種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的 鹽投藥至受治療者。 ,在部份具體實施例中，經由HDAc居間影響的情 形或疾病包括心血管疾病。據此，本發明也提供在對此 〜療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影響的 心血管疾病之方法，該方法包括將醫療有效量至少一種 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受治 療者°在部份具體實施例中’該心血管疾病是選自心肌 病、心臟肥大、心肌缺血、心臟衰竭、心臟再度狹窄症 -42- 201245115 及動脈硬化症。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括癌症。據此，本發明也提供在對此治療有 需要的受治療者中治療經由HDAC居間影響的癌症之 方法，該方法包括將醫療有效量至少一種本文揭示的化 合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受治療者。在部份具 體實施例中，該癌症是選自淋巴癌、胰臟癌、直腸癌、 肝癌、原發性巨球蛋白血症、激素抗拒性前列腺癌、血 癌、乳癌、肺癌、印巢癌、前列腺癌、頭及頸癌、腎癌、 胃癌、腦癌、B-細胞淋巴瘤、末梢T-細胞淋巴瘤、及皮 膚T-細胞淋巴瘤。在部份其他具體實施例中，該癌症是 選自下面的癌症種類。心臟：肉瘤（血管肉瘤、纖維腺 瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖 維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管源癌（鱗狀上皮細 胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺泡（支氣 管）癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤形錯構瘤、 間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀上皮細胞癌、腺癌、平滑 肌瘤、淋巴瘤）、胃（肉瘤、淋巴瘤、平滑肌瘤）、胰臟（導 管腺瘤、胰島素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌瘤、血 管活性腸肽瘤）、小腸（腺瘤、淋巴瘤、癌瘤、Karposi 氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖 維瘤）、大腸(腺瘤、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平 滑肌瘤）；生殖泌尿道：腎(腺癌、Wilm氏腫瘤（腎母細 胞瘤）、淋巴瘤、白血病）、膀胱及尿道(鱗狀上皮細胞癌、 -43- 201245115 過渡性上皮細胞癌、腺瘤）、前列腺(腺瘤、肉瘤）、睪丸 (精母細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛腺癌、 肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、 脂肪瘤）；肝：肝癌、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、 肝細胞腺瘤、血管瘤；骨··骨肉瘤（骨肉癌）、纖維肉瘤、 惡性纖維組織球瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋 巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊 索瘤、骨軟骨瘤（骨軟骨性外生骨瘤）、良性軟骨瘤、成 軟骨細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫 瘤；神經系統··辦體（骨瘤、血管瘤、肉芽Μ、黃瘤、 畸形性骨炎）、腦膜腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤）、 腦（星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、小腦室管膜瘤、 生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突 膠質細胞瘤、許旺細胞瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫 瘤）、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）； 婦科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘤前子 宮頸抹片異常）、卵巢（卵巢癌[漿液性囊腺癌、卵巢瘤、 未分類的癌]、顆粒層卵泡膜細胞瘤、Sertoli-Leydig細 胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、陰部（鱗狀上皮細胞 癌、上皮内癌、腺癌、纖維腺瘤、黑色素瘤）、陰道(透 明細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、葡萄狀肉瘤（胚胎形橫紋 肌肉瘤）、輸卵管癌）；血液：血（骨趙性白血病[急性與 慢性]、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓 性增生疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良徵候群）、 -44- 201245115 ^odgkm氏病、# Hodgkin氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤^皮 膚.惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、〖a— ，止異常癌、脂肪瘤、企管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疮 疼、牛皮及腎上腺：神經母細胞瘤；及放射性昭射 症之前、期間或之後，經由投藥根據本 毛月之化合物敏化腫瘤之放射性醫療。 體實施财，經由HDAC居間影響的情 免疫調節而治療的情形或疾病。據 本W也提供在對此治療_ =:c居間影響的免疫調節而可心= 該方法包括將醫療有致量至少一種本文揭示 的化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受治療者。在部 2 口例中，可經由免疫調節而治療的情形或疾病 2自：％、應激性腸徵候群、Cr0hn氏病、潰癌性大 火人=動障礙1血壓、類風濕性關節炎、骨關節 ^幼年性類風濕性關節炎、移植物對抗宿主疾病、牛 脊椎炎、祕腎小球病、椎間盤疼痛、 王身性、錢狼瘡、過敏性腸病、乳糜泄、支氣管炎 ^性纖維化、類風祕脊椎炎、炎、 二;膜炎、缺血性腸病、乾癖、濕二、 产ί.ΓΓ火、痛風、假性痛風、更年期類風濕性關節 二生關L 過敏性紫斑、銀屑病關節炎、肌痛、反 關即球eiter歧候群）、血色病、Wegener氏肉芽 -45- 201245115 腫病、家族性地中海熱(fmf)、hbds(免疫球蛋白過多 症ϋ及週期性熱徵候群）、TRAPS (TNF_a受體相關 期性熱徵候群）、慢性阻塞性肺病、新生兒發病多系統 發炎性病(NOMID)、冷吡啉相關的週期性徵候群(cAps) 及家族性冷因性自體發炎徵候群(FCAS)。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括過敏性疾病。據此，本發明也提供在對此 治療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影響的 過敏性疾病之方法，該方法包括將醫療有效量至少一種 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受治 療者。s玄過敏性疾病包括但不限於呼吸道過敏性疾病例 如過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸粒細胞 性肺λ、Loeffler氏徵候群、慢性嗜酸粒細胞性肺炎、 慢性過敏反應、間質性肺病（ILD)、特發性肺纖維化、 多發性肌炎、皮肌炎、全身過敏反應、藥物過敏（例如 對青黴素或先鋒黴素)及昆蟲叮咬過敏。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 ，或疾病包括感染性疾病例如錢❹、細g感染、病 毒感染、及原&感染例如癔疾、賈地蟲病、利甚曼病、 Chaga氏病、痢疾、弓形體病及球蟲病。在部份具體實 施例中’經由HDAC居間影響的情形或疾病包括瘧疾。 據此’本發明也提供在對此治療有需要的受治療者中治 療經由HDAC @間影冑的感染性疾病例如癌疾之方 法’該方法包括將醫療有效量至少_種本文揭示的化合 •46- 2〇1245115 物或其藥學上可接受的鹽投藥1受治療者。 在部份具體實施例中，經由A 形或疾病包括自閉症或Re_ ™AC居間衫響的情 供為料w y 候群。據此，本發明也提 間馬塑的^有需要的受治療者中治療經由hdac居 療；;上1 _Rett徵候群之方法，該方法包括將醫 〜1 v—種本文揭不的化合物或其藥學上可接 又的鹽投藥至受治療者。 接 在部份具體實施射，經由hdac居間影響的情 /，疾病包括血液疾病例如地中海貧血、 ，。據此’本發明也提供在對此治療二= f者中治療經由HDAC居間影響的血液疾病之方法， 二方法包括將醫療有效量至少一種本文揭示的化合物 或其藥學上可接受的鹽投藥至受治療者。 ,在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括代謝性疾病例如前期糖尿病或糖尿病（第 或II型）。據此’本發明也提供在對此治療有需要的受 j療者中治療經由HDAC居間影響的代謝性疾病例如 月’J期糖尿病或糖尿病（第I或II型）之方法，該方法包括 將邊療有效量至少一種本文揭示的化合物或其藥學L 可接受的鹽投藥至受治療者。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括經由源祖/幹細胞為基礎的醫療可治療的 情形或疾病，例如與糖尿病相關的障礙（器宫衰竭、肝 硬化及肝炎）；與腦中源袓細胞失調相關的t樞神經系 47- 201245115 統(CNS)障礙(例如創傷後壓力障礙(pTSD);腫瘤（例如 視網膜母細胞瘤）；影響少突膠質源祖細胞的障礙(例如 星狀細胞瘤及室管膜細胞瘤）；多發性硬化症；脫髓鞘 障礙例如腦白質營養不良；與白質流失相關的神經病； 及小腦障礙例如共濟失調；及嗅覺源祖障礙(例如嗅覺 喪失情形)）。據此，本發明也提供在對此治療有需要的 受治療者中治療經由HDAC居間影響的障礙之方法， 該方法包括在源祖/幹細胞為基礎的醫療之前、期間或 之後’將醫療有效量至少一種本文揭示的化合物或其藥 學上可接受的鹽投藥至受治療者。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括與上皮及間質細胞增生（例如腫瘤、傷口 癒合及手術)相關的障礙。據此，本發明也提供在對此 治療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影響的 與上皮及間質細胞增生相關的障礙之方法，該方法包括 將醫療有效量至少一種本文揭示的化合物或其藥學上 可接受的鹽投藥至受治療者。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病包括與骨源祖(例如成骨細胞及破骨細胞)增生 相關的障礙、與毛髮及表皮源祖相關的障礙（例如掉 髮、皮膚腫瘤、皮膚再生、燒傷及美容手術）；及更年 期骨質流失相關的障礙。據此，本發明也提供在對此治 療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影響的與 骨源祖增生相關的障礙、與毛髮及表皮源祖相關的障礙 及更年期骨質流失相關的障礙之方法，該方法包括將醫 -48- 201245115 療有效量至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接 受的鹽投藥至受治療者。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病是一種病毒障礙，其係將醫療有效量至少一種 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受治 療者’在HDAC抑制作用後使血液細胞變成對其他治 療敏化。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病是一種免疫障礙，其係將醫療有效量至少一種 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受治 療時’可用TNFa或其他免疫調節劑輔助治療。 在部份具體實施例中，經由HDAC居間影響的情 形或疾病是移植排斥或轉植排斥。據此，本發明也提供 在對此治療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間 影響的移植排斥或轉植排斥之方法，該方法包括將醫療 有效量至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接受 的鹽投藥至受治療者。在部份具體實施例中，經由 HDAC居間影響的情形或疾病包括與一氧化氮(N〇)調 卽相關的血壓障礙(例如高血壓、勃起功能障礙、氣喘； 及眼睛障礙例如青光眼）。 據此，本發明也提供在對此治療有需要的受治療者 中治療經由HDAC居間影響的與一氧化氮(N〇)調節相 關的血壓障礙之方法，該方法包括將醫療有效量至少一 種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至受 -49· 201245115 冶2者。在部份具體實施射，經由hdac居間影塑 的情形或疾病是心肌肥厚症H本發㈣提供在對 此治療有需要的受治療者中治療經由HDAC居間影塑 的心肌肥厚症之方法，該方法包括將醫療有效量至少一 種本文揭示的化合物或其鮮切接受的鹽投藥 治療者。 本發明也独其中本文揭示的至少一種化合物或 其藥學上可接受的鹽投藥找藥至受治療者的唯一活 性藥物之治療方法，也包減中本文揭示的至少一種化 合物或其藥學上可接受的鹽結合—或多種其他活性藥 物投藥是投藥至受治療者之治療方法。 通常，本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽是 在，療有效量下經由類似用途的藥物之任何可接受的 投藥模式投藥。化合物也就是活性成份之實際量，將取 决於被治療的疾病之嚴重度、党治療者之年齡及相對健 康、使用化合物之功效、投藥之途徑及形式、及從事此 項技藝者熟知的其他因子。該藥劑可以每天投藥至少一 次，例如每天一或兩次。 在部份具體實施例中，本文揭示的化合物或其藥學 上可接受的鹽是以醫藥組成物投藥。據此，本發明也提 供醫藥組成物，其含有本文揭示的至少一種化合物或其 藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的選自 載劑、佐劑及賦形劑之媒劑。 藥學上可接受的媒劑必須有足夠高的純度及足夠 201245115 低的毒性，使其合適投藥至被治療的動物。該媒劑可以 是惰性或具有藥學益處。結合化合物或其藥學上可接受 的鹽所使用的媒劑的量是足夠提供實用量的物質供投 藥每單位劑量的化合物或其藥學上可接受的鹽。 藥學上可接受的載劑或其成份之實例是糖類例如 乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉類例如玉米澱粉及馬鈴薯澱 粉；纖維素及其衍生物例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維 素及甲基纖維素；粉末化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石； 固態潤滑劑例如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油； 植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄禮油及玉米油； 多元醇類例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、及聚 乙二醇；藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑例如TWEENS; 甜化劑例如硫酸月桂醋納；染色劑；調味劑；片化劑、 安定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱源水；等滲性鹽水及 磷酸鹽緩衝溶液。 可以包含在醫藥組成物中的隨意活性藥劑，實質上 不會干擾本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽。 有效濃度之本文揭示的至少一種化合物或其藥學 上可接受的鹽與合適的藥學上可接受的媒劑混合。如果 其中化合物或其藥學上可接受的鹽呈現不足的溶解 度，可以使用溶解化合物之方法。此方法為從事此項技 藝者所熟知，且包括但不限於使用輔助溶劑，例如二甲 亞砸(DMSO)，使用表面活性劑例如TWEEN，或在水性 碳酸氫鈉中解離。 -51- 201245115 混合或添加本文揭示的化合物或其藥學上可接受 的鹽時，所得的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。 所得混合物之形式取決於多個因子，包括投藥模式及化 合物或其藥學上可接受的鹽在選擇的媒劑中的溶解 度。足以改善被治療的疾病症狀之有效濃度可以實驗決 定。 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以在 給藥單元調製物下以口服、局部、不經腸道、靜脈内、 經由肌肉内注射、經由吸入或喷入、舌下、經皮、經由 口頰、直腸、作為眼睛溶液、或經由其他方式投藥。 醫藥組成物可以調製供口服使用，例如錠劑、口含 鍵、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或粒劑、 乳液、硬質及軟質膠囊劑、或糖漿或酏劑。口服使用的 醫藥組成物可以根據用於生產醫藥組成物的技藝中任 何已知之方法製備且此組成物可含一或多種藥劑，例如 甜化劑、調味劑、染色劑及防腐劑，以便提供醫藥造型 及爽口製劑。 在部份具體實施例中，口服醫藥組成物含有從0.1 至99%至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接受 的鹽。在部份具體實施例中，口服醫藥組成物含有至少 5%(重量％)至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可 接受的鹽。部份具體實施例含有從25%至50%或從5 %至75%至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接 受的鹽。 -52- 201245115 口服投藥的醫藥組成物也包括液態溶液、乳液、懸 浮液、粉末、粒劑、酏劑、酊劑、漿劑等。合適用於^ 備此組成物之鮮上可接受的_是熟^此項技藝 中。口服的醫I组成物可以含有防腐劑、調味劑、甜化 劑例如蔗糖或糖精、遮味劑及染色劑。 用於渡劑、_、減及料__之典型成份 包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態蔗糖、山梨 糖醇及水。漿劑及酏劑可以用甜化劑例如甘油、丙二 醇、山梨糖醇或練補。此醫藥組成物也可含有 劑。 ’、 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以摻 混至口服液態製劑例如水性或油性懸浮液、溶液、乳 液^劑或酏劑中。而且，含有這些至少—種化合物或 其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物，可以存在為乾燥產 物並在使用灿用水或其他合適的媒劑構成。此液態製劑 可以含有傳統的添加劑，例如懸浮劑（例如山梨糖醇糖 漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖 維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁膠及氫化食用脂肪）、 乳化劑(例如卵磷脂、山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠）、非 水性媒劑’其可包括食用油（例如杏仁油、分館的椰子 油、矽酯、丙二醇及乙醇）、及防腐劑（例如對-羥基苯甲 酸甲醋或丙醋及山梨酸）。 對於懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、竣甲 基纖維素納、AVICEL RC-591、黃蓍膠及蒸酸鈉；典型 -53- 201245115 的溼化劑包括卵磷脂及聚山梨糖酯80;且典型的防腐 劑包括對羥基苯曱酸曱酯及苯曱酸鈉。 水性懸浮液含有活性物質結合合適用於生產水性 懸浮液之賦形劑。此賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素 鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯 基吡咯酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或溼化劑；可以 是天然產生的磷脂例如卵磷脂或環氧烷烴與脂肪酸之 縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環氧乙烷與長鏈 脂族醇類之縮合產物例如環氧十七酸鯨辣醇或環氧乙 烷與衍生自脂酸防與己糖醇的部份酯類之縮合產物例 如聚氧乙烯山梨糖醇取代物、或環氧乙烷與衍生自脂酸 防與己糖醇酐的部份酯類之縮合產物例如聚乙烯山梨 糖醇酯取代物。水性懸浮液也可以含有一或多種防腐 劑，例如對-羥基苯曱酸乙酯或正丙酯。 調製油性懸浮液可以經由將活性成份懸浮在植物 油例如花生油、撖禮油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在 礦物油例如液態石堪中。油性懸浮液可以含有增稠劑例 如蜂蠟、硬質石蠟或鯨蠟醇中。可以添加甜化劑例如上 述及調味劑而得到爽口的口服製劑。這些醫藥組成物可 以添加例如抗氧化劑例如抗壞血酸而保存。 醫藥組成物也可以是油在水中的乳液形式。該油相 可以是植物油，例如橄禮油或花生油或礦物油例如液態 石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然產生的 膠質例如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然產生的磷脂例如大 -54- 201245115 豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇、酐之酯類、部份 酯類例如山梨糖單油酸酯、及該部份酯類與環氧乙烷之 縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖單油酸s旨。 可分散的粉末及粒劑合適用於製備水性懸.浮液，經 由添加水而得到活性成份混合分散劑或溼化劑、懸浮劑 及一或多種防腐劑。合適的分散劑或溼化劑及懸浮劑是 上面已經提到者。 錠劑通常含有傳統藥學上可接受的佐劑作為惰性 稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素； 黏著劑例如澱粉、明膠及蔗糖；分解劑例如澱粉、藻酸 及交聯羧曱基；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。 助流劑例如二氧化矽可以用於改善粉末混合物之流動 特性。染色劑例如FD&C染料，可以添加用於外觀。甜 化劑及調味劑例如人工糖精、薦糖、甘露醇、薄荷及水 果味，可以用於輔助可咀嚼的錠劑。膠囊劑（包括定時 釋放及延遲釋放的調製物）通常含有一或多種上述固態 稀釋劑。載劑成份之選擇通常取決於第二考量例如味 道、成本及上架安定性。 此醫藥組成物也可以經由傳統方法塗覆，通常用 pH或時間依賴性的塗料，使該化合物或其藥學上可接 受的鹽在所要的局部應用之胃腸道附近釋放，或在不同 的時間延長所要的作用。此劑量形式通常包括但不限於 一或多種磷苯二曱酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯磷苯二曱 酸酯、羥丙基曱基纖維素磷苯二甲酸酯、乙基纖維素、 -55- 201245115
Eudragit塗料、墙及蟲膠。 口服使用的醫藥組成物也可以存在為硬質明膠膠 囊劑其中該活性成份與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷 酸鈣或高嶺土混合，或作為軟質明膠膠囊劑其中該活性 成份與水或油介質例如花生油、液態石蠟或橄欖油混 合。 醫藥組成物可以是無菌可注射的水性或含油懸浮 液之形式。此懸浮液可以根據已知的技藝使用上述彼等 合適的分散劑或溼化劑及懸浮劑調製。該無菌可注射的 製劑也可以是在無毒不經腸道可接受的媒劑中的無菌 可注射之溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。 在可接受的媒劑中，可以使用的是水、Ringer氏溶液及 等滲性氯化鈉溶液。此外，無菌、固定油是傳統使用作 為溶劑或懸浮介質。對於此目的，可以使用任何平淡的 固定油包括合成的單-或二甘油二自旨。此外，脂肪酸例 如油酸可以用於製備注射劑。 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以在 無菌的介質中不經腸道投藥。不經腸道投藥包括皮下注 射、靜脈内、肌肉内、鞘内注射或輸注技術。本文揭示 的化合物或其藥學上可接受的鹽，取決於使用的媒劑及 濃度，可以懸浮或溶解在媒劑中。有利地，佐劑例如局 部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑可以溶解在媒劑中。在不經 腸道投藥的許多醫藥組成物中，載劑包含至少90重量 %的總組成物。在部份具體實施例中，不經腸道投藥的 -56- 201245115 載劑是選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯酮、乙醇及芝麻油。 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以 在用於直腸投藥藥劑的栓劑之形式下投藥。製備這些醫 藥組成物可以經由將藥劑與在一般溫度是固態但是在 直腸溫度是液態且將因此在直腸中熔化而釋出藥劑的 合適非刺激性賦形劑混合。此種物質包括可可奶油及聚 乙二醇類。 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以調 製供地方或局部應用，例如局部應用至皮膚及黏膜例如 眼睛内，以膠體、乳劑及洗劑之形式並應用至眼睛。局 部的醫藥組成物可以在任何形式，包括例如溶液、乳 劑、軟膏、膠體、洗劑、奶劑、清潔劑、潤澄劑、喷劑、 皮膚貼劑等。 此溶液可以調製成0.01%-10%等滲性溶液，pH 5-7，含適當的鹽類。本文揭示的化合物或其藥學上可 接受的鹽也可以調製成經皮貼布供經皮投藥。 含有至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接 受的鹽之局部的醫藥組成物可以與此項技藝中熟知的 多種載劑物質混合，例如水、醇、蘆蒼凝膠、尿囊素、 甘油、維生素A及E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸 肉莖蔻酯等。 合適用於局部載劑的其他物質包括例如潤膚劑、溶 劑、保濕劑、增稠劑及粉末。各種這些物質之實例如下， 其可以單獨或以一或多種物質之混合物使用。 -57- 201245115 代表性的潤膚劑包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、 單硬脂酸甘油醋、丙-1,2-二醇、丁 -1，3-二醇、皮革紹油、 鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬 脂酸異蘇堪S旨、油醇、月桂酸異丙酉旨、月桂酸己醋、油 酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲 基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉莖蔻酸異丙酯、棕櫚 酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三 甘醇、羊毛脂、芝麻油、可可油、花生油、蓖麻油、乙 醯化羊毛脂醇、凡士林、礦物油、肉苴蔻酸丁酯、異硬 脂酸、掠櫚酸、亞油酸異丙S旨、乳酸月桂酯、乳酸肉笪 蔻酯、油酸癸酯、及肉莖1酸肉莖蔻酯；推進劑例如丙 烷、丁烷、異丁烷、二曱醚、二氧化碳及一氧化氮；溶 劑例如乙醇、二氣曱烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙 醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二曱亞砜、二 曱基曱醯胺、四氫呋喃；保濕劑例如甘油、山梨糖醇、 2-吡咯酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原、酞酸二丁酯及明膠； 及粉末例如白堊、滑石、票白土、高嶺土、澱粉、膠質、 膠體二氧化石夕、聚丙烯酸納、四烧基銨蒙皂石、三烧基 芳基銨蒙皂石、化學改良的矽酸鎂鋁、有機改良的蒙脫 石黏土、水化石夕酸銘、發煙二氧化石夕、叛乙烯聚合物、 羧曱基纖維素鈉、及乙二醇單硬脂酸酯。 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以 在脂質體輸送系統之形式局部投藥，例如小單層囊胚 泡、大單層囊胚泡、及多層囊胚泡。脂質體可以從多種 -58- 201245115 磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酸膽鹼。 可用於得到全身性輸送化合物或其藥學上可接受 的鹽之其他醫藥組成物包括舌下、頰内及鼻子給藥形 式。此種醫藥組成物通常含有一或多種填充劑物質例如 蔗糖、山梨糖醇及甘露醇，及黏著劑例如阿拉伯膠、微 晶纖維素、羧曱基纖維素、及羥丙基曱基纖維素。也可 以含有上述助流劑、潤滑劑、甜化劑、染劑、抗氧化劑 及調味劑。 用於吸入之醫藥組成物通常可以在溶液、懸浮液或 乳液之形式提供，其可以作為乾燥粉末或在氣溶膠之形 式使用傳統的推進劑（例如二氯二氟曱烷或三氣氟曱烷) 投藥。 該醫藥組成物也可以隨意地含有活性增強劑。活性 增強劑可以選自多種分子其係在不同的方式作用以增 強或無關於本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽 之醫療效應。特別種類之活性增強劑包括皮膚穿透增強 劑及吸收增強劑。 該醫藥組成物也可以含有其他活性藥劑，其可以選 自多種分子，其可在不同的方式作用以增強至少一種本 文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽之醫療效應。這 些隨意的其他活性藥劑，當存在時，通常是在從0.01 %至15%的量用在醫藥組成物中。部份具體實施例含 有從0.1%至10%組成物重量。其他具體實施例含有從 0.5%至5%組成物重量。 -59· 201245115 有至醫藥:成物。此包裝的組成物包括含 H g本文揭不的化合物或其藥學上 ::藥組成物，及使用此組成物治療患者(通常= :)之說明書。在部份具體實施例中，該說明查^ 使用此醫藥組成物治療罹患經由hdac :疋七、 :或疾病之患者。此包裳的醫藥組成物可包= 例如給患者或健康看護提供者，或作為此包= 3樂組成物之標籤。處方資訊可包括例如屬於此醫^且 成物之功效、劑量及投藥、禁忌及負面反應資訊。、、 “全部上述化合物或其藥學上可接受的鹽，可以單獨 投藥，或作為混合物或結合其他活性藥物投藥。 本文揭示的方法包括用於治療杭丁頓氏舞蹈症的 方法，包括治療與杭丁頓氏舞蹈症相關的記憶及/或辨 識損傷，包括將至少一種本文揭示的化合物或其藥學上 可接受的鹽及一或多種用於治療杭丁頓氏舞蹈症的其 他藥物同時或依序投藥至受治療者，例如但不限於阿米 替林(amitriptyline)、益伊神錠(imipramine)、地昔帕明 (Despiramine)、去甲替林（Nortriptyline)、克憂果錠 (Paroxetine)、I 西汀（Fluoxetine )、舍曲林（Sertraline)、 四苯納 °秦(tetrabenazine)、易寧優錠(haloperidol)、氯丙 0秦（chlorpromazine)、硫利達 11 秦（Thioridazine)、舒必利 (Sulpiride)、啥硫平（Quedapine)、克慮平（Clozapine)、 及利螺環酮(Risperidone)。在同時投藥之方法中，該藥 物可以同時存在於組合的組成物中或可以分別投藥。因 2〇1245115 ^發明也提供醫藥組成物其含有至少一種本文揭示 杭化合物或其藥學上可接受的鹽及一或多種用於治療 几丁頓氏舞蹈症的其他藥物例如但不限於阿米替林益 =神旋、地昔帕明、去曱替林、克憂果錠、氟西汀、舍 林々四^納嗪、易寧優錠、氣丙嗪、硫利達嗪、舒必 。圭硫平、克慮平、及利螺環酮。同樣地，本發明也 a供包裝^醫藥組成物其含有至少一種本文揭示的化 或其藥學上可接受的鹽及另一種組成物其含有一 ^夕種用於治療杭丁頓氏舞蹈症的其他藥物例如但不 „替林、益伊神錠、地昔帕明、去甲替林、克憂 石立，、、氟西、;丁、舍曲林、四苯納„秦、易寧優鍵、氣丙嗓、 Μ達嗪、舒必利、唾硫平、克慮平、及利螺環嗣。 乂本發明也提供用於治療阿茲海默氏症的方法，包括 ς療與阿縣默氏症相_記憶及/或辨識損傷，包括 及至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽 :或多種用於治療阿兹海默氏症的其他藥物同時或 ^才又藥至文治療者，例如但不限於利憶靈(Reminyi)、 康耐(Cognex)、愛憶欣(Arieept)、憶思能（£油心、美 金剛(Akatin〇1)、新托平(ne〇tr〇㈣、帕定平(mdepryi)、 雌激素(Estrogen)及氣碘羥喹(cli〇quin〇i)。在同時投藥之 方法中二該藥物可以同時存在於組合的組成物中或可以 分別投藥。本發明也提供醫藥組成物其含有至少一種本 文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽及—或多種用 於治療阿茲海默氏症的其他藥物例如但不限於利憶 -61- 201245115 靈、康耐、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、 雌激素及氣賴啥。同樣地，本發明也提供包裝 組成物其含有至少—種本文揭示的化合物或其藥學^ 可，受的鹽及另-種組成物其含有—或多則於治療 阿茲海默氏症的其他藥物例如但不限於利憶靈、康耐'、 愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激<素 氯峨經啥。 ' 本發明也提供用於治療癌症的方法，包括將至少一 種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽及一戋多 種用於治療癌症的其他藥物同時或依序投藥至受治療 者，例如但不限於下面種類之抗腫瘤藥物 、 (0與先前定義的藥物經由相同或不同機制作用的 其他細胞週期抑制性藥物，例如週期素依賴性激酶 (CDK)抑制劑’特別是CDK2抑制劑； (ii)細胞抑制劑例如抗雌激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen) ' 托瑞米芬（t〇remifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)、艾多昔芬 (iodoxyfene))、黃體酮（例如醋酸曱地孕酮）、芳香酶抑 制劑（例如阿那曲唾(anastrozole)、來曲峻(letrazole)、伏 氣唑(vorezole)、諾曼癌素(exemestane))、抗黃體酮素、 抗雄激素（例如氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、醋酸環丙孕酮 (cyproterone acetate))、LHRH激動劑及拮抗劑（例如戈 舍瑞林(goserelin acetate)、柳菩林(luprolide))、睪丸酮 5 -62- 201245115 二氫還原酶之抑制劑(例如柔沛(finasteride))、抗入侵 藥物（例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他 (marunastat)及尿激酶血纖維蛋自溶_活化體受體功 能之抑制劑)及生長因子功能之抑制劑(例如生長因子包 括例如血官内皮生長因子、上皮生長因子、血小板衍生 的生長因子及肝細胞生長因子抗體包括生長因子抗 體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/ 蘇胺酸激酶抑制劑）； (111)抗增生/抗血管生成藥物及其組合，例如用在醫 學腫瘤，例如抗代謝劑（例如抗葉酸素例如曱氨喋呤、 氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷同系物、阿糖胞 苷）；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素例如速溶艾黴素 (doxorubicin)、柔毛徽素（daunomycin)、表阿徽素 (epirubicin)及艾達黴素（idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin-C)、放線菌素（dactinomycin)、光神黴素 (mithramycin));鉑衍生物（例如順鉑、碳鉑）；燒基化劑 (例如氮芬子氣、美法侖（melphalan)、瘤克寧 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、癌德星 (cyclophosphamide)、好克癌（ifosfamide)、亞硝基脈 (nitrosoureas)、嗔替派(thiotepa));抗有絲分裂劑（例如 長春花生物鹼類例如敏克瘤（vincrisitine)及紅豆杉類例 如紅豆杉醇、泰索帝(taxotere));拓樸異構酶抑制劑(例 如鬼臼毒素類例如伊托泊菩（etoPoside)及替尼泊苷 (teniposide)、安。丫淀(amsacrine)、托泊替康（topotecan)); -63- 201245115 (iv) 與先前定義的藥物經由相同或不同機制作用的 抗也管新生藥物(例如受體酪胺酸激®每如Tie_2、整合素 α ·ν·/5 3功能之抑制劑、血纖維靜止蛋白、雷左生 (razoxin)、沙力竇邁)及包括血管標把藥物；及 (v) 分化藥物(例如維曱酸及維生素D)。 在同時投藥之方法中，該藥物可以同時存在於組合 的組成物中或可以分別投藥。本發明也提供醫藥組成物 其含有至少一種本文揭示的化合物或其藥學上可接受 的鹽及一或多種上述抗腫瘤藥物。同樣地，本發明也^ 供包裝的醫藥組成物其含有至少一種本文揭示的化八 物或其藥學上可接受的鹽及一或多種上述抗腫瘤^ 物。當與一或多種其他藥物結合使用時，本文揭示的藥 物可以在其他藥物之前、同時或之後投藥。 在部份具體實施例中，本文揭示的化合物或其藥學 上可接受的鹽是與手術或放射療法結合投藥，隨意地妹 合一或多種在癌症治療中使用的其他藥物。 本文揭示的化合物之劑量是取決於多種因子，其中 包括例如被治療的特定徵狀、徵狀的嚴重度、投藥途 徑、給藥間隔之頻率、使用的特定化合物、化合物之功 效、毒理情形、藥物動力學情形、及任何有害的副作用 之存在。 本文揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽通常是 在HDAC抑制劑的劑量範圍及慣用方式下投藥。例如， 化合物或其藥學上可接受的鹽可以在單一或多重劑量 -64- 201245115 下投樂，通常在亳克/公斤/天之劑量 :服投樂，例如請⑽亳克/公斤/天，例如q i_7〇毫 ”二*，例如0.5-10宅克/公斤/天。單元給藥形 通“有O.OLO毫克的至少—種本文揭示的化 或其藥學上可接受的鹽’例如本文揭示的化人物 或，藥學上可接受的鹽。對於靜脈内投藥，化合物二 在単-或多重劑量下投藥，劑量範圍是例> 0撕冗 ==天，例如娜，毫克/公斤/天，例如购 鼋克/A斤/天。單元給藥形式可以含有例如〇 毫 的至t—種本文揭示的化合物或其藥學上可接受的1。 成標記化形式之本文揭示的化合物或其藥學上7接 戈的鹽可作為診斷劑使用供鑑定及/或得 活性的功能之化合物。本文揭示的化合物： 〜枭子上可接受的鹽可以另外用於驗證、最 準化的生物測試法。 π 「標記化」在此係指該化合物是直接或 可债測的訊號之標記標示化，例如放射性同 體、粒子例如磁性粒子、化學勞光標記、 的結合分子等。特定的結合分子包括配對例如生 素J卩自素、毛地黃與抗毛地黃f。對於蚊的社人 t的通、上面概述的已知方法將補充成員用“ =:子標示化。該標記可以直接或間接提供可偵測 在進行本文揭示的方法之步驟時，當然要理解所提 -65· 201245115 到的特定緩衝液、介質、試劑、細胞、培養條件等並不 是要限制，而是讀取時必須視為包括一般從事此項技藝 者在所討論的特定内容中認為是有價值的全部相關物 質。例如，經常可能將缓衝液系統或培養介質換成另一 種且仍然達到類似如果不是相同的結果。從事此項技藝 者對於此系統及方法將具有足夠的知識，能夠在沒有進 行實驗下，進行此取代以最適化在使用本文揭示的方法 及步驟之目的。 【實施方式】 本文揭示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、組成 物、及方法將經由下面非限制性實例進一步說明。 在文中使用時，下面的縮寫具有下面的意義。如果 縮寫沒有定義 縮寫 ，其具有一般接受的意義。 [bmin][PF6] 1-丁基-3-曱基咪唑六氟磷酸鹽 BOP 苯並三唑-1-氧基參(二曱胺基)磷六氟磷 酸鹽 DCM 二氯曱烷 DCE 二氯乙烷 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMA 二曱基乙醯胺 DME 二曱氧基乙烷 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞砜 -66- 201245115
ES+ ES- Et2〇 EtOAc h HPLC i-hex LCMS LiHMDS M MeCN MeOH NMP Pd/C Pd2(dba)3 Pd(dppf)Cl2 Pd(PPh3)4 o-tol Rll2(0 Ac)4 RT r.t. RuPhos THF 電子霧化正游離 電子霧化負游離 乙醚 醋酸乙酯 小時 南性能液相層析法 異己烷 液相層析質譜法 雙（三甲矽烷基）氨化鋰 質量 乙腈 甲醇 N-曱基吡咯啶酮 在碳上的Ιε 參(二亞苄基丙酮）二鈀(0) [ι,Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 肆(三苯基膦)鈀(〇) 鄰曱苯基 醋酸铑(II) 滞留時間 室溫 2-二環己基膦基-2’，6’-二異丙氧基-1,1’ 聯苯 四氫°比喃 -67- 201245115
Xantphos 4,5-雙（二苯膦基)-9,9-二曱基咕噸 分析條件 化合物是藉由 Cambridgesoft Chemistry Cartridge (V. 9.0.0.182)軟體命名。 涉及空氣-或濕度-敏性的全部反應是在氮氣壓下使 用乾燥化的溶劑及玻璃器進行。 環丙基核心的外消旋性混合物是用星號表示，例如 (1R*，2R*，3R*)。對掌性純的化合物是不用星號表示，例 如（1R,2R，3R)。 分析條件 方法 描述 10 公分_ESI_T 酸_1\^0^，10 公 分—ESCI—曱酸 _MeCN 1 溶劑：乙腈（遠UV級)含0.1% (v/v)甲酸。水（高純度經 PureLab Option 裝置）含 0.1%甲酸。 管柱：Phenomenex Luna 5 微米 C18 (2)，100x4.6 毫米（含 保護管柱） 流速：2毫升/分鐘 梯度：A :水/曱酸 B : MeCN/ 曱酸 時間 A% B% 0.00 95 5 3.50 5 95 -68- 201245115 5.50 5 95 5.60 95 5 6.50 95 5 通常注射2-7 微升（濃度/ 0.2-1.0毫克/毫升) 分析條件 方法 描述 15公分 _Bicard_Gemini NX_HPLC_MeC N 2 溶劑：100%乙腈（遠UV級），水 (高純度經PureLab Option裝置)含10毫莫耳 濃度碳酸氮鞍。 管柱：Phenomenex, Gemini N:X， 3微米C18, 150x4.6毫米 流速：1毫升/分鐘 梯度：A :在水中的10毫莫耳 濃度碳酸氫銨 B ： 100%MeCN 時間 A% B% 0.00 95.5 4.5 3.00 95.5 4.4 9.00 0 100 13.6 0 100 13.7 95.5 4.5 15 95.5 4.5 •69· 201245115 通常注射2-7微升（濃度〜0.2-1 毫克/毫升） 分析條件 方法
15公分_曱酸 _Ascentis_HPL C MeCN 溶劑： __ 乙腈（遠UV級)含0.1% (v/v)曱酸。水（高純度經 PureLab Option 裝置）含 0.1%曱酸。 管柱：Supelco, Ascends® Wxpress C18 或 Hichrom Halo C18, 2.7 微米 C18， 150x4.6毫米（含保護管柱) 流速：1毫升/分鐘 梯度：A :水/曱酸 B : MeCN/ 曱酸 時間 A% B% 0.00 96 4 3.00 96 4 9.00 0 100 13.6 0 100 13.7 96 4 15 96 4 通常注射2-7微升（濃度〜0.2-1 毫克/毫升） 201245115 分析條件 方法 描述
10 公分_ESCI bicard MeCN 4 溶劑：乙腈（遠UV級），水（高純 度經 PureLab Option 裝 置)含10毫莫耳濃度碳酸 氫銨。 管柱：Waters Xterra MS 5 米 C18, 100x4.6毫米（含保護管 柱） 流速 :2宅升/分鐘 梯度 :A :水/Bicarb B ： MeCN 時間 A% B% 0.00 95 5 0.50 95 5 4.00 5 95 5.50 5 95 5.60 95 5 6.50 95 5 通常注射2-7微升（濃度〜0.2-1 毫克/毫升） -71- 201245115 分析條件 方法 描述
ίο公分_甲酸 _ACE-AR_HPLC_C H3CN 溶劑：乙腈（遠UV級)含0.1% (v/v)曱酸。水（高純度經 PureLab Option 裝置)含 0.1%曱酸。 管柱：Hichrom ACE 3 C18-AR 混合模式管柱100x4.6毫 米 流速：1毫升/分鐘 梯度：A :水/曱酸 B : MeCN/ 曱酸 時間 A% B% 0.00 98 2 3.00 98 2 12.00 0 100 15.4 0 100 15.5 98 2 17 98 2 通常注射0.2-10微升 -72- 201245115 分析條件 10公分_曱酸 _ACE-AR_HPLC_C H3OH_slow 方法____ 6 溶劑：曱醇(AR級)含0.1% (v/v) 曱酸。水（高純度經 PureLab Option 裝置）含 0.1%曱酸。 管柱：Hichrom ACE 3 C18-AR 混合模式管柱100x4.6毫 米 流速：1毫升/分鐘 梯度：A :水/曱酸 B : MeOH/ 曱酸 時間 A% B% 0.00 98 2 3.00 98 2 12.00 0 100 15.4 0 100 15.5 98 2 17 98 2 通常注射0.2-10微升 -73- 2〇1245115 合成部份 方法A (羥肟酸形成） 在酯（0.30毫莫耳)於THF/MeOH(l]，3毫升）的攪 拌溶液中加入羥基胺(0.2毫升，50%水溶液，3·0〇毫莫 耳)及氫氧化鉀(33毫克，〇.60毫莫耳）。將混合物在室 溫攪拌2小時’用1Μ HCl(aq)中和化並用DCM萃取。 將合併的有機層用鹽水(10毫升）清洗，通過相分離層並 濃縮。 方法B (羥肟酸形成） 在酸(0.26毫莫耳）、BOP (0.29毫莫耳）及三乙胺 (0.78毫莫耳)於吼咬（1毫升）的授拌溶液中加入經基胺 鹽酸鹽(0.29毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌2小 時，用水(10毫升)稀釋並萃取至EtOAc (3x20毫升）。將 合併的有機層用水(2x20毫升)清洗，乾燥(MgS04)並濃 縮。 方法C (Wittig反應） 在磷醯基醋酸三乙酯（24.4毫莫耳)於THF (30毫升) 在〇°C的攪:拌溶液中逐份加入氫化鈉(24.4毫莫耳）。將 混合物攪拌1小時後加入酸"(12.2毫莫耳p使反應混合 物溫熱至室溫並攪拌17小時，用水(50毫升)淬滅並萃 取至EtOAc (2x50毫升）。將有機層合併並用水(2X50毫 升)清洗，乾燥(MgS〇4)，過遽並濃縮。 方法D (Heck反應-1) 201245115 在芳基溴(4·42毫莫耳)於無水DMF (16毫升）的授 拌洛液中加人丙烯酸乙酉旨（5 75毫莫耳）、pd(〇Ac)2 (〇料 宅莫耳）、DABCO (8.84毫莫耳)及碳酸鉀(8 %毫莫耳）。 將溶液在氮氣壓下職15分鐘後加熱至125^、17小 時。使混合物冷卻’用h2〇(30毫升)稀釋並萃取至dcm (jx30笔升）。將有機層用H2〇 (3χ5〇毫升)及鹽水(加〇 笔升）清洗，通過相分離層並濃縮。 方法E (Heck反應-2) 將芳基溴（10.0毫莫耳）、丙烯酸乙酯（15〇毫莫耳）、 醋酸絶(1.⑻毫莫耳）、P⑽甲苯基)3 (2.00毫莫耳)及三 ^胺(20.0毫莫耳)於MeCN(5〇毫升）的授掉混合物用氮 氣脫氣15分鐘並加熱至.肋艽經3_18小時。使反應混合 物冷卻並在真空將MeCN移除。將殘留物分配在DcM 及H^O之間並使有機層通過相分離層並濃縮。 方法F (環丙烷化反應） 將硫鹽（8.92毫莫耳）、丙烯酸鹽（5.96毫莫耳)及12-冠醚^ (8.92毫莫耳)於DCM 毫升）中的混合物冷卻 至-20 C。然後逐滴加入LiHMDS (8 92毫升）。完成添 加後，使混合物溫熱至室溫，攪拌2小時並用H2〇 (3〇 毫升)淬滅。將液層分離並將有機層用鹽水(2χ3〇毫升） 清洗，分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。 方法G (在架上從硼酸酯之Suzuki偶合） 在環丙基溴架(3.02毫莫耳)於二噚烷(5毫升）的攪 拌溶液令加入雙-頻那醇二硼(3·32毫莫耳）、Pd(dppf)CI2 •75- 201245115 (〇·30毫莫耳)及醋酸鉀（15.1毫莫耳）。用氮氣將混合物 脫氣並加熱至100。(：經2小時。將反應混合物用H20 (20 毫升)稀釋並萃取至DCM (2x20毫升）。將有機層通過相 分離層並濃縮。將粗殘留物溶解在二啐烷中並將等分試 樣(〇,66毫莫耳)添加至反應管中。在其中加入雜環鹵化 物（0.69毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (〇 〇66毫莫耳）及水性 Na2C03 (5毫升，1M溶液）。將反應在1〇〇。。加熱2小 時。將混合物用Ηβ (10毫升)稀釋並萃取至DCM (20 毫升）。將水層通過相分離層並濃縮。 方法H (Suzuki偶合） 將環丙基溴架(2.00毫莫耳）、硼酸酯（或酸）（2.40毫 莫耳）、INNaKO3 (6.00 毫莫耳)及 Pd(PPh3)4(〇.l〇 毫莫 耳)於二啐烷(6毫升）的混合物在i〇(rC攪拌3小時。將 反應混合物用水稀釋並萃取至DCM。將有機層乾燥並 濃縮’並將粗混合物經由快速石夕膠管柱層析法純化。 方法I (Buchwald反應） 在芳基溴(0.76毫莫耳)及胺(0.86毫莫耳)於二α号烧 (4毫升）的授拌溶液中加入XantPhos (0.048毫莫耳）、碳 酸絶(1.66毫莫耳)及Pd；2(dba)3 (0.024毫莫耳）。將混合 物在90°C攪拌16小時，用水稀釋並萃取至DCM (20毫 升）。將有機層通過相分離層並濃縮，並將粗混合物經 由快速矽膠管柱層析法純化。 實例1 反應流程1 •76· 201245115
及-2,3-二苯基環丙羧酸(1) 在反-二苯乙烯（1.〇克，5.6毫莫耳)及硫酸銅(44毫 克，0.28毫莫耳)於甲苯(5〇毫升)在75。〇的攪拌溶液中 逐滴加入重氮醋酸乙酯（1.16毫升，11.1毫莫耳）。觀察 到氮氣釋出。將混合物攪拌15分鐘，使其冷卻至室溫 亚在真空濃縮。將殘留物溶解在EtOH (25毫升）中並過 濾。將過濾液濃縮並經由快速矽膠管柱層析法純化(梯 度洗提石油醚至在石油醚中的2 5% Et〇Ac)。然後將乙 ^曰中間物溶解在MeOH (5毫升)及2M LiOH水溶液（1〇 =升）中並在50C攪拌16小時。將混合物用Et2〇 (3〇 宅升）清洗並將鹼性水溶液用1ΜΗα水溶液酸化。將所 知的沈澱物經由過濾收集後得到標題化合物(62毫克， 5%)之白色固體。 及-Ν-羥基-2,3-二苯基環丙醯胺(2) 根據方法Β，從化合物！（62毫克，〇 26毫莫耳）。 將粗物質經由製備級HPLC及ρΕΑχ筒柱純化 (DCM:MeOH，1:1)。在真空將溶劑移除後得到標題化合 物(25 毫克，38%)之白色固體cLCMS (ES+) 254 (M+H)+， (ES-) 252 (Μ·Η)_，RT 2·97 分鐘（分析方法 i)。NMR g (ppm) (DMSO-d6): 10.55 (lHj s), 8.69 (1H, s), 7.36-7.16 (10H, m), 3.09 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz)，2.20 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 -77· 201245115 實例2 反應流程2
⑻-(2-環己基乙烯基)苯(3) 在Κ3Ρ04 (11.4克，53.8毫莫耳)於DMA (15毫升) 的攪拌溶液中加入溴苯(3.0克，19毫莫耳）、乙烯基環 己烧(5.04克，45.8毫莫耳)及醋酸飽(213毫克，0.95毫 莫耳）。將混合物在140°C授拌16小時，使冷卻至室溫， 用水(50毫升)稀釋並萃取至EtOAc (2x50毫升）。將合併 的有機層用水(2x50毫升)及鹽水(2x50毫升）清洗，分 離，乾燥(MgSCXO，過濾並濃縮。經由快速矽膠管柱層 析法純化（異己烷）後得到標題化合物之無色油（23〇 克，65°/〇)。 (^，以*，从*)-2-環己基-3-苯基環丙羧酸乙醋⑷ 在 3(1.50 克’8.06 毫莫耳)及 Rh2(〇Ac)4(106 毫克， 0.806毫莫耳)於無水Dcm (1〇毫升)的攪拌溶液中在〇 2 毫升/小時之速率下加入在DCM (10毫升）中的重氮醋酸 乙酯（0.85毫升，8 〇6毫莫耳）。完成添加後，將混合物 在室溫攪拌1小時。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯 度洗提異己烷至在異己烷中的2% EtOAc)後得到標題 化合物之無色油(400毫克，18%)。 環己基-N-羥基-3-苯基環丙醯胺(5) 根據方法A從化合物4 (750毫克，2.76毫莫耳）。 -78- 201245115 經由製備級HPLC純化後得到白色固體（10毫克，3%)。 LCMS (ES+) 260 (M+H)+，258 (M-H)-，RT 9.41 分鐘（分 析方法 3)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.51 (1H，s)， 8.76 (1H, s)，7.30-7.22 (2H, m)，7.18-7.12 (1H，m)，7.08 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 1.82-1.58 (7H, m), 1.31-1.00 (6H，m)。 實例3 反應流程3
1 -苄基四氫嗟吩溴（6a) 在苄基溴(27毫升，227毫莫耳)於丙酮在室溫的攪 拌溶液中加入四氫噻吩（10.0毫升，114毫莫耳）。將溶 液攪拌16小時並將所得的沈澱物過濾，用丙酮（3x50毫 升）清洗並在空氣下乾燥，得到標題化合物之白色固體 (51.9 克，88%) 〇 1-(2-氟苄基）四氫噻吩溴（6b) 將2-氟苄基溴（8克，42.3毫莫耳)添加至四氫噻吩 (25毫升，284毫莫耳)並將混合物攪拌17小時。將所得 的沈澱物經由真空過濾而收集且隨後在Et20中稠漿化 1小時後經由真空過濾而收集，得到標題化合物之白色 固體(7.7 克，66%)。 1-(4-氟苄基）四氫噻吩溴（6c) 在4-氟苄基溴(4.0克，21.1毫莫耳)於丙酮(30毫升) 的攪拌溶液中加入四氫噻吩（1.8毫升，21.1毫莫耳)並 -79- 201245115 將混合物授拌17小時。將所得的沈澱物過濾後得到標 題化合物之白色固體（160毫克，3%)。 實例4 反應流程4
(E)-3-(2-硝基苯基）丙稀酸乙酯（7) 根據方法C從2-硝基苯曱醛(5.0克，34.2毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異 己烧中的50% DCM)後得到標題化合物之白色固體 (2.9 克，38%)。 硝基苯基)-3-苯基環丙羧酸乙酯（8) 在7 (2.90克，13.1毫莫耳)於無水DCM/THF (75 毫升/30毫升）的擾拌溶液中加入硫鹽6a (5.1〇克，19.7 毫莫耳）並將混合物冷卻至-78°C。經由注射針泵緩慢加 入UHMDS (26.2毫升，在THF中的1M溶液)(1毫升/ 分鐘）。完成添加後，使混合物溫熱至室溫，攪拌16小 時，用水(50毫升)淬滅並萃取至DCM (2x100毫升）。將 合併的有機層用水(2x250毫升)及鹽水(100毫升)清洗。 將一相混合物分離並將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃 201245115 縮。經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至 在異己烷中的10% Et0Ac)後得到標題化合物之黃色油 (2.10 克，51%)。 (7及2及3β*)-2-(2-胺基苯基)-3-苯基環丙羧酸乙酯（9) 將8 (2.1〇克，6·75毫莫耳)及1〇% pd/c (2〇〇毫克) 於無水MeOH (75毫升）中的溶液在室溫及％ (丨大氣壓） 攪拌17小時。將混合物經由Celite過濾並經由快速矽 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 20% EtOAc)後得到標題化合物之紅色油（1 %克， 82%)。LCMS (ES+) 282 (M+H)+。 異丙氧基苯基）_3_苯基環丙缓酸乙 酯（l〇a) 在化合物9 (500毫克，1.78毫莫耳)於水(1〇毫升) 的攪拌溶液中加入濃H2S04 (0.85毫升）及NaN02 (184 毫克，2.67毫莫耳）。將反應混合物在〇乞攪拌1小時， 然後倒入沸水(20毫升）中並攪拌30分鐘。使溶液冷卻 至室溫並萃取至DCM (3x20毫升）中。將合併的有機層 用鹽水(20毫升）清洗，乾燥(MgS〇4)並濃縮。將所得的 紅色油溶解在DMF (5毫升）中並加入2-溴丙烷(0.17毫 升’ 1.77毫莫耳)及碳酸鉋(434毫克，1.34毫莫耳）。將 混合物在80°C攪拌16小時，然後用水(20毫升)稀釋並 萃取至DCM (2x30毫升）中。將合併的有機層用水(2,〇 毫升）及鹽水(20毫升）清洗，乾燥(MgS04)，過濾並濃 縮。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至 201245115 在異己烷甲的5% EtOAc)後得到標題化合物之無色油 (125 毫克，44%)。LCMS (ES+) 325 (M+H)+。 氟苯基)-3_苯基環丙羧酸乙酯（1〇b) 將四氟硼酸亞硝（125毫克，1·〇7毫莫耳）及 [bmin][PF6] (1.8毫升)冷卻至0。(：。加入9 (300毫克， 1.07毫莫耳)並將混合物在0°C攪拌30分鐘，及在室溫 攪拌17小時。然後將混合物加熱至i〇〇°c經2小時(觀 察到氣體釋出）並冷卻至室溫。加入DIPEA (0.18毫升， 1.07宅莫耳)及Et2〇 (10毫升）。將有機層從離子性液體 傾析並重複此步驟兩次。將合併的有機層濃縮並經由快 速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己貌中 的5% EtOAc)後得到標題化合物之無色油（135毫克， 45%)。LCMS (ES+) 285 (M+H)+。 羥基-2-(2-異丙氧基苯基)-3-苯基環丙 醯胺（11a) 根據方法A從化合物l〇a (125毫克，0.39毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5% MeOH)後得到標題化合物之白色固體(28 毫克，23%)。LCMS (ES+) 312 (M+H)+，（ES-) 310 (M-H)_，RT 3.41 分鐘（分析方法 i)。NMR δ (ppm) (CHCl3-d): 7.99 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.31 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.27-7.18 (2H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 6.92-6.87 (2H，m)，4.66-4.59 (1H，七裂峰，J=6.0 Hz)， 3.29 (1H，t，J=6.4 Hz), 2.81 (1H，dd，J=9.2, 7.3 Hz)，2.02 •82- 201245115 UH，br m)，1.36 (6H，dd，J=l〇.l，6.0 Hz)，沒有觀察到 OH。 氟笨基）·Ν_經基_3_苯基環丙醯胺 (11b) 根據方法A從化合物10b (130毫克，0.46毫莫耳）。 經由快速石夕膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的1% Me〇HM^得到標題化合物之白色固體（18 毫克 ’ 14%)。LCMS (ES+) 272 (M+H)+，（ES-) 270 (M-H) ’ RT 3.02 分鐘（分析方法 。iH NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.60 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.34-7.14 (9H, m)，3.17 (in, dd, J=7.0, 5.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.5, 7.0 Hz), 2.25 (1H, dd, J=9.5, 5.4 Hz) ° 實例5 反應流程5
氟苯基)-3-苯基環丙羧酸乙酯（12) 將硫鹽6b (500毫克，1.80毫莫耳）、肉桂酸乙酯 (0.20毫升’ 1.2〇毫莫耳)及12-冠醚-4 (0.19毫升，1.20 宅莫耳)於DCM (10毫升)之混合物冷卻至_78°C。經由 注射針泵緩慢加入LiHMDS (2.41毫升，在THF中的1M 溶液)(2毫升/小時）。完成添加後，使混合物溫熱至室溫 並攪拌16小時。將反應混合物用水(30毫升)淬滅。將 兩相混合物分離並將有機層用鹽水(2x30毫升）清洗，乾 -83· 201245115 燥(MgS〇4) ’過濾並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純 化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的5〇% Et〇Ac)後得到 標題化合物之無色油（19〇毫克，56%)。]^]^ (ES+) 285 (M+H)+。 (奶吧3及*)-2-(2_氟苯基)_N_經基_3_苯基環丙醯胺 (13) 根據方法A從化合物12(19〇毫克，〇 67毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提 DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到標題化合物之白色固體(5〇 毫克 ’ 280/〇)。LCMS (ES+) 272 (M+H)+，（ES-) 270 (M-H)· ’ RT 3.06 分鐘(分析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10,60 (1H，s)，8.73 (1H，s), 7.42-7.20 (7H， m)，7.13-7.06 (2H，m)，3.03 (1H，dd，J=6.8, 5.3 Hz)，2.77 (1H，dd，J=9 3, 6.9 Hz)，2.23 (1H，dd，J=9.3, 5.3 Hz)。 實例6 反應流程6
CQ?R c〇2r
2^0rt 15a 3- 8r, R= 15b 4- 0r, RaMe. 15c
CONHOH
2- Br, 16a 3- Br. 16b 4- Br, 16c
2- Me. RsEt.17a 2-Me. 1«a 3- Me, R = EM7b 3-Me, 18b 4-Me. R = Mo. 17c 4-Me, 18c -84- 201245115 (五)-3-(2-溴苯基）丙烯酸乙酯（14a) 根據方法C從2-溴苯曱醛(4.66克，25.2毫莫D ° 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異 己烷:DCM，5:2)後得到標題化合物之無色油（2.52克’ 39%)。LCMS (ES+) 255, 257 (M+H)+。 〇£>3-(3-溴苯基）丙烯酸乙g旨（14b) 根據方法C從3-溴苯曱醛（10克，54.1毫莫鼻）° 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異 己烷:DCM，1:1)後得到標題化合物之無色油（7.8克’ 56%)。LCMS (ES+) 255, 257 (M+H)+。 狀*)-2-(2-溴苯基)-3-苯基環丙羧酸乙酯（l5si) 將硫鹽6a (1.52克，5.88毫莫耳)及肉桂酸酯l4a (1.00克，3.92毫莫耳)於DCM/THF (5:2, 35毫升)之冰 合物冷卻至-78 °C。經由注射針泵緩慢加入LiHMDS (7.84毫升，在THF中的1M溶液)(1毫升/小時）。完成 添加後’使混合物溫熱至室溫並攪拌丨6小時，用H2〇 (3〇 毫升）淬滅。將兩相混合物分離並將水性部份用DCM (30毫升)再度萃取。將合併的有機層用水(5〇毫升)及鹽 水(50毫升）清洗，分離’乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異 己烷中的2.5% EtOAc)後得到標題化合物之無色油（1 ·05 克，78%)。LCMS (ES+) 345, 347 (M+H)+。 溴笨基)_3_苯基環丙羧酸乙酯(15b) •85- 201245115 將硫鹽63(3.39克，13.1毫莫耳)及(五)_3_(4_溴笨基) 丙烯酸曱酯（2.10克，8.71毫莫耳)於DCM (50毫升)之 混合物冷卻至-78°C並緩慢用LiHMDS (13.1毫升，在 THF中的1M溶液)處理（經由注射針泵，j毫升/小時）。 完成添加後’使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時，用 HzO (50毫升)淬滅。將兩相混合物分離並將有機層用鹽 水(2x50毫升)清洗’乾燥(MgS04)並濃縮。經由快速矽 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 5% EtOAc)後得到標題化合物之無色油（6〇〇毫克， 20%)。LCMS (ES+) 345, 347 (M+H)+。 (_//? ,2及*，_57?*)-2-(2- >臭苯基）-N-經基-3-苯基環丙酿胺 (16a) 根據方法A從化合物15a (100毫克，0.30毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5% MeOH)，然後通過PEAX筒柱 (DCMiMeOH，1:1)後得到標題化合物之白色固體(32毫 克 ’ 33%)。LCMS (ES+) 332，334 (M+H)+，330, 332 (M-H)_ ’ RT 10·44 分鐘（分析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.57 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.9, 1.2 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 7.30-7.15 (5H, m), 3.28 (1H, dd5 J=5.9, 6.9 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.5, 7.1 Hz), 2.20 (1H，dd，J=9.5, 5.6 Hz)。 (7^*，2$*，从*)-2-(3-臭苯基）-N-經基-3 -苯基環丙酿胺 (16b) ·86· 201245115 根據方法A從化合物Mb (100毫克，0.29毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5% MeOH)後得到標題化合物之白色固體(28 毫克 ’ 28%)。LCMS (ES+) 332, 334 (M+H)+，330, :332 (M-H)，RT 3.81 分鐘(分析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.54 (in, s), 8.71 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.44-7.40 (1H, m), 7.35-7.22 (6H, m), 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=9.6, 6.8
Hz)，2.23 (1H, dd，J=9.5, 5.4 Hz)。 (//?*，2/?*，3及*)-2-(4-漠苯基）-]^-經基-3-苯基環丙酿胺 (16c) 根據方法A從化合物15c (100毫克，0.30毫莫耳）。 殘留物處理後通過PEAX筒柱(洗提DCM:MeOH，1:1)， 得到標題化合物之白色固體(34毫克，34%)°LCMS (ES+) 332, 334 (M+H)+，330, 332 (M-Η)·，RT 3.30 分鐘(分析 方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10·54 (1H, s)，8.67 (1H, s), 7.51-7.45 (2H, m), 7.31-7.18 (6H, m), 7.15 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.07 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.6, 6.9 Hz)，2.17 (1H，dd，J=9.5, 5.4 Hz)。 从*)_2-苯基-3-鄰-甲苯基環丙羧酸乙酯（17a) 在15a (200毫克，0.58毫莫耳)於二啐烷/水(9:1，3 毫升）的攪拌溶液中加入三甲基環三硼氧烷(80微升， 〇·58毫莫耳）、Pd(PPh3)4(67毫克，0.058毫莫耳)及碳酸 绝(566毫克，1.74毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣1〇分 -87· 201245115 鐘並在115°C的微波爐中加熱l〇分鐘。使混合物冷卻至 室溫並分配在DCM及KbO (各15毫升)之間。使有機層 通過相分離器並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化 (梯度洗提異己烧至在異己烷中的5% Et〇ASc)後得到標 題化合物之無色油（140毫克，86%)。 ^ (77?*,^*,苯基-3-間-甲苯基環丙羧酸乙酯（17b) 在15b (200毫克，0.58毫莫耳)於二吗烷/水(9:1，3 毫升）的攪拌溶液中加入三曱基環三硼氧烷(8〇微升’， 0.58毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (67毫克，（Μ)%毫莫耳)及碳酸 铯(566毫克，1·74毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣1〇分 鐘並在115°C的微波爐中加熱1〇分鐘。使混合物冷卻至 室溫並分配在DCM及1!2〇(各15毫升)之間。使有機層 通過相分離器並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化 (梯度洗提異己烷至在異己烷中的5% Et〇ASc)後得到標 題化合物之無色油（120毫克，73%)。 苯基-3-對-甲苯基環丙繞酉曼乙醋（17c) 在15c (200毫克’ 0.58毫莫耳)於二咩烷/水(9:1，3 毫升）的授拌/谷液中加入二曱基環三石朋氧燒(8〇微升， 0.58毫莫耳hPcKPPh3)〆”毫克，〇 〇58毫莫耳)及碳酸 絶(566毫克’ L74毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣1〇分 鐘並在115Ϊ的微波爐中加熱1〇分鐘。使混合物冷卻至 室溫並分配在D C Μ及Η2 Ο (各丨5毫升)之間。使有機層 通過相分離器並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化 (梯度洗提異己烧至在異己烧中的5%Et〇Ac)後得到標 -88· 201245115 題化合物之無色油（120毫克，75%)。 2/?*,%*)-N-羥基-2-苯基-3-鄰-曱苯基環丙醯胺 (18a) 根據方法A從化合物17a。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提DCM至在DCM中的5% MeOH) ’然 後通過PEAX筒柱(DCM:MeOH，1:1)後得到標題化合物 之白色固體（10 毫克，7%)。LCMS (ES+) 266 (M-H)·， RT9.54 分鐘（分析方法 2)。hNMRS (ppm) (DMSO-d6): 10.54 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=7.5 Hz), 7..27 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.21-7.10 (5H, m), 3.12 (1H, dd, J=7.2, 5.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J=9.4, 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.07 (1H，dd，J=9.4, 5.6 Hz)。 (M*,从*)-N-羥基-2-苯基-3 -間-曱苯基環丙醯胺 (18b) 根據方法A從化合物17b。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提DCM至在DCM中的5% MeOH)後得 到標題化合物之白色固體(67毫克，56%)。LCMS (ES+) 268 (M+H)+’RT3.71 分鐘(分析方法 Ι)^ΗΝΜΙΙδ(ρρηι) (DMSO-d6): 10.54 (1Η, s)，8.68 (1H，S)，7.32 (2Η，d， J=7.5 Hz), 7.25 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.20-7.09 (5H, m), 3.05 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.77 (1H, dd, J=9.6, 6.9 Hz), 2.28 (3H，s)，2.15 (1H，dd, J=9.6, 5.4 Hz)。 (i/? *,27? *,*)-N-羥基-2-苯基-3-對-曱苯基環丙醯胺 (18c) -89- 201245115 根據方法A從化合物17c。經由快速梦膠管柱層析 法純化(梯度洗提DCM至在DCM中的5% MeOH)後得 到標題化合物之白色固體(21毫克，17%hLCMS(ES+；) 268 (M+H)+ ’ RT 3.7 丨分鐘（分析方法！）。丨H NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.54 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.32 (2H, d5 J=7.5 Hz), 7.25 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.20-7.10 (5H, m), 3.04 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.77 (1H, dd, J=9.6} 6.9 Hz), 2.28 (3H，s)，2.15 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 實例7 反應流程7 C〇2£t
19 COIMHOH o2n 9〇2et 20 ic 9〇ίΕ» 21 (Μ”*)·2-(4-确基笨基)_3_笨基環丙羧酸乙醋（19) 將硫鹽6a (1.00克，3.76毫莫耳)及4-硝基肉桂酸 乙酯（553毫克’2.51毫莫耳)mDCM(1()毫升）之混合物 冷卻至-78 C。經由注射針泵緩慢加入LiHMDS (3.76毫 升，在THF中的1M溶液)(丨毫升/小時）。完成添加後， 使混合物溫熱至室溫並授拌1小時，用H20 (30毫升) 淬滅。將兩相混合物分離並將水層用DCM (3〇毫升)再 度萃取。將合併的有機層用水(5()毫升)及鹽水(5〇毫升) 201245115 清洗，分離，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。經由快速矽 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烧至在異己炫中的 2.5% EtOAc)後得到標題化合物之黃色油（18〇毫克， 23%)。LCMS (ES+) 312 (M+H)+。 (7及从*)_2_(4-胺基苯基)-3-苯基環丙敌酸乙g旨（2〇) 將化合物19 (180毫克’ 0.586毫莫耳)在MeOH (6 毫升）中的溶液使用H-cube裝置氫化（充滿H2模式，10% Pd/C筒柱，1毫升/分鐘，室溫）。將反應混合物濃縮後 得到黃色油（165毫克，100%) ’其直接用在合成的下一 個步驟。 (Μ * 从*)-2-(4-(環丙醯胺基）苯基)-3-苯基環丙羧酸 乙酯（21) 在化合物20 (165毫克，0.59毫莫耳)於DCM (5毫 升）的授掉丨谷液中加入環丙基續酿氯(248毫克，1.76毫 莫耳)及三乙胺(0.24毫升，1.76毫莫耳）。將混合物在室 ΛΠΒ·授拌16小時並用水(10毫升）清洗。將有機層經由相 分離器收集並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯 度洗提異己烷至在異己烷中的50% EtOAc)後得到標題 化合物之乳黃色固體（175毫克，77%)〇LCMS (ES+)386 (M+H)+。 (環丙醯胺基）苯基)_N_羥基_3-苯基 環丙醯胺(22；) 根據方法A從化合物21 (175毫克，0.45毫莫耳）。 得到缓酸為主要產物。將混合物用水性1MHC1酸化並 201245115 萃取至EtOAc (3x10毫升）。將有機層合併，乾燥(MgS04) 並濃縮。然後將樣本進行方法B。經由製備級HPLC純 化並通過PEAX筒柱(DCM/MeOH，1:1)後得到標題化合 物之白色固體（15 毫克，8%)°LCMS (ES+) 373 (M+H)+， RT 8.20 分鐘（分析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO_d6): 10.55 (1H，s), 9.62 (1H，s)，8.68 (1H，s), 7.33-7.13 (9H， m), 3.05 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.5, 6.9 Hz), 2.60-2.53 (1H, qt, J=6.0 Hz), 2.15 (1H, dd, J=9.5, 5.3 Hz), 0.91 (4H，d，J=6.3 Hz)。 實例8 反應流程8 QONHOH .入 ςοζΕχ 丨—· K1 R, R2 2Sa-f 表1 R1 R2 化合物 R1 R2 化合物 Ph 25a Ph 25d Ph 25b α Ph 25e Ν Ph 25c 0?\ Cl "0 25f (E)-3-環戊基丙烯酸乙酯(23a) 根據方法C從環戊醛(2.00克，20.4毫莫耳）。經由 •92· 201245115 快速石夕膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至5:2異己 院:DCM)後得到標題化合物之無色油(2.00克，58%)。 LCMS (ES+) 259 (M+H)+。 (E)-3-(l-曱基_ih-吡唑_4·基）丙烯酸乙酯（23b) 根據方法C從1-甲基-1H-吡唑_4_醛(500毫克，4.50 毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己 烧至EtOAc)後得到標題化合物之黃色油（9〇0毫克， 99%)。LCMS (ES+) 181 (M+H)+。 (Ε)-3_(β密°定_5_基）丙烯酸乙醋（23c) 根據方法C從嘧啶-5-醛(2克，19.2毫莫耳）。經由 快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷 中的50%£〖0八〇)後得到標題化合物之無色油(2.34克， 68% ’ 3:1 反:順）。LCMS (ES+) 179 (M+H)+。 (E)-3-(2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧芑-6-基）丙烯酸乙酯 (23d) 根據方法C從2,3_二氫苯並[b][l,4]二氧芑-6-醛 (2.00克’ 12·2毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化 (梯度洗提異己烷至在異己烷中的5%EtOAc)後得到標 題化合物之白色固體(2.64克，93%)。1^：]\/18(丑8+)235 (M+H)+。 (E)-3-(8-·2,3-一 氣本並[b][l，4].一氧 έ-6-基）丙稀酸乙 酯(23e) 根據方法C從8-氯-2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧g_6· 醛(700毫克’ 3.53毫莫耳）。所得的黃色油不再純化而 -93- 201245115 使用。LCMS (ES+) 269, 271 (M+H)+。 環戊基-3-苯基環丙羧酸乙酯(24a) 將硫鹽6a (2.30克，8.92毫莫耳）、化合物23a (1.00 克’ 5.96毫莫耳)及12-冠鱗-4 (1.44毫升，8.92毫莫耳) 於DCM(20毫升)之混合物冷卻至-78°C。經由注射針系 緩慢加入LiHMDS (8.92毫升，在THF中的1M溶液)(4 毫升/小時）。完成添加後，使混合物溫熱至室溫並擾拌 16小時。將反應混合物用Ηθ (30毫升)淬滅。將兩相 混合物分離並將有機層用鹽水(2x30毫升）清洗，分離， 乾燥(MgSCM，過濾並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法 純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的5% EtOAc)後得 到標題化合物之無色油(263毫克，7%)。 (7及*,2及*，3/?*)-2-(1-曱基-111-〇比°坐-4-基）-3-苯基環丙叛 酸乙酯（24b) 根據方法F從化合物23b (810毫克’ 4.50毫莫耳） 及6a (1.94毫克，7.50毫莫耳）。經由快速石夕勝管柱層 析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的75 %Et〇Ac) 後得到標題化合物之無色油（493毫克，41%，3:1反： 順）。LCMS (ES+) 271 (M+H)+。 (/及气2/?*，3及*)-2-苯基·3-(嘧啶_5_基)環丙羧酸乙酯(24幻 根據方法F從化合物23c (1.00克，5.62毫莫耳)及 6a (2.18克，8.43毫莫耳）。在_78〇c進行添加並使在室 溫攪拌17小時。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗 提異己烷至在異己烷中的50% EtOAc)後得到標題化合 •94· 201245115 物之無色油（270 毫克，19%)。LCMS (ES+) 269 (M+H)+。 (7/^3*，37?*)-2-(2,3-二氫苯並|>][1，4]二氧芑-6-基)-3-苯基環丙羧酸乙酯(24d) 根據方法F從化合物23d (2.64克，11.3毫莫耳)及 6a (4.4克，16.9毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純 化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的7.5% EtOAc)後得 到標題化合物之無色油（652毫克，18%)。LCMS (ES+) 325 (M+H)+ 〇 及*)-2-(8-氯-2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧芑-6· 基)-3-苯基環丙叛酸乙g旨（24e) 根據方法F從化合物23e (946毫克，3.52毫莫耳） 及6a (1.37毫克’ 5.28毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層 析法純化(梯度洗提異己烧至在異己烧中的l〇〇/〇Et〇Ac) 後得到標題化合物之無色油（484毫克，38%，4:1反： 順）。LCMS (ES+) 359, 361 (M+H)+。 氯-2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧芑·6· 基)-3-(2-氟苯基)環丙羧酸乙酯（24f) 根據方法F從化合物23e (860毫克，3.20毫莫耳） 及6b (1.33毫克，4.80毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層 析法純化(梯度洗提異己院至在異己烧中的1 〇%Et〇ac) 後得到標題化合物之無色油（472毫克，39%，3:1反： 順）。LCMS (ES+) 377 (M+H)+，RT 3.48 分鐘（分析方法 1)。 及*)-2-環戊基-N-經基-3-苯基環丙酿胺(25a) -95· 201245115 使用方法A從化合物24a (1.05克，4.06毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的4%MeOH)及製備級HPLC後得到標題化合物 之白色固體(23 毫克，9%)。LCMS (ES+) 246 (M+H)+， RT 3.18 分鐘（分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMS〇-d6):10.57 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.35-7.27 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 1.88 (1H, t, J=5.0 Hz), 1.71-1.60 (1H, m)，1.58-1.47 (2H，m)，1.50-1.16 (8H, m)。 3π)-Ν-羥基-2-( 1 -曱基-1H-吡唑-4-基）-3-苯基環 丙醯胺（25b) 使用方法A從化合物24b (493毫克，1.83毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)及隨後製備級HPLC後得到外消旋 性混合物之白色固體(235毫克，50%)。製備級對掌性 HPLC 得到標題化合物(Chiralpak 1C 30/70 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 10.3分鐘）。 LCMS (ES+) 258 (M+H)+，（ES-) 256 (M+H)·，RT 2.65 分鐘（分析方法 1)。巾 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.50 (1H，s)，8.63 (1H，s)，7.61 (1H, s)，7.34 (1H，s)，7.28-7.13 (5H，m)，3.78 (3H，s)，2.86 (1H，dd，J=6.9, 5.3 Hz)，2.63 (1H，dd，J=9.4, 6.9 Hz)，1.97 (1H，dd，J=9.4, 5.3 Hz)。 (7Λ*,从*)·Ν-羥基-2-苯基-3-(嘧啶-5·基）環丙醯胺 (25c) 使用方法A從化合物24c (270毫克，1.08毫莫耳）。 -96- 201245115 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的7%MeOH)及逆相HPLC得到標題化合物之黃 色固體(9 毫克，5%)。LCMS (ES+) 256 (M+H)+，RT 2.52 分鐘（分析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.61 (1H，s)，9.06 (1H, s)，8.79 (2H, s)，8.72 (1H, s)，7.34 (2H， d, J=7.6 Hz), 7.27 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=6.8, 5.5 Hz), 3.04 (1H, dd, J=9.6, 6.9 Hz), 2.37 (1H，dd, J=9.7, 5.5 Hz)。 (/尺2/U办2-(2,3-二氫苯並[b][ 1,4]二氧芑-6-基）-N-羥 基-3-苯基環丙醯胺(25d) 使用方法A從化合物24d (652毫克，2.01毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(420毫克，67%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物（Chiralpak 1C 30/70 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/ 庚烷，1.0 毫升/分鐘，rT 8.1 分鐘）。LCMS (ES+) 312 (M+H)+，RT 8.59 分鐘（分析方法 5)。丨11 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.57 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=7.59 Hz), 7.29 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.24-7.17 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.80-6.74 (2H, m), 4.26 (4H, s), 3.02 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.14 (1H，dd，J=9_6, 5.4 Hz)。 氯-2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧芑 _6_ 基)-N-翻:基-3·苯基環丙酿胺(25e) -97- 201245115 使用方法A從化合物24e (484毫克，1.35毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)及製備級HPLC後得到外消旋性混 合物之白色固體（174毫克，37%)。製備級對掌性HPLC 得到標題化合物（Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，rt 10.4分鐘）。 LCMS (ES+) 346, 348 (M+H)+，RT 3.57 分鐘（分析方法 1) ° ]H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.50 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.25 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.21-7.13 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.34-4.26 (4H, m), 3.00 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.14 (1H, dd, J=9.8, 5.4 Hz)。 (7ϋ凡3i?)-2-(8-氣-2,3_ 二氫苯並[b][l，4]二氧芑-6-基)-3-(2-氟笨基)-N-經基環丙醯胺(25f) 使用方法A從化合物24f (472毫克，1.25毫莫耳) 得到白色玻璃物(480毫克）。經由製備級HPLC純化後 得到外消旋性產物之白色玻璃（18〇毫克，39%)。製備 級對本性HPLC得到標題化合物（chiralpak IA 50/50 EtOH (0.1% 曱酸)/庚烷，i 〇 毫升/分鐘）。LCMS (ES+) 364 (M+H)+，RT 3.6〇 分鐘（分析方法 1)<5 iH NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.28-7.20 (1H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.36-4.24 (4H, m), •98· 201245115 2.93 (1H, dd, J=6.9, 5.3 Hz), 2.72 (1H, dd, J=9.3, 6.9 Hz), 2.17 (1H, dd，J=9.4, 5.3 Hz)。 實例9 反應流程9 9〇2Et h人2 27a-g CONHOH R入R2 28a-fl
RrBr —- 26a-e 表2 R1 R2 化合物 R1 R2 化合物 rrx 心 Ph 28a xx/ Ph 28e rrx I Ph 28b Ph 28f ' ιτγ\ / ί rrx Ν'〆 Τ'Ί 28c w、〆 Ph 28g Δ cf3 Ν'〆 A 28d (E)-3-(嗒畊-4-基）丙烯酸乙酯（26a) 根據方法E從4-溴嗒畊(500毫克，3.14毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至 EtOAc)後得到標題化合物之無色油（94毫克，17%)。 LCMS (ES+) 179 (M+H)+。 -99- 201245115 (Ε)·3-(2-環丙基吡啶-4-基）丙烯酸乙酯（26b) 根據方法D從4-溴2_(環丙基)吡啶（1.00克，5.05 毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己 烷至在異己烷中的10%EtOAc)後得到標題化合物之白 色固體(530 毫克，48%)。LCMS (ES+) 218 (M+H)+。 (E)-3-(2,2-二氟苯並[d][l，3]二哼茂-5-基）丙烯酸乙酯 (26c) 根據方法E從5-溴-2,2-二氟苯並[(1][1，3]二4茂 (2.00克，8.44毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化 (梯度洗提異己烷至在異己烷中的7.5%EtOAc)後得到 標題化合物之白色固體（1.62克，75%)°LCMS (ES+) 257 (M+H)+ 〇 (E)_3_(6-(三氣曱基)吼啶-3-基）丙烯酸乙醋（26d) 根據方法D從5-溴2-(三氟曱基)吡啶（1.0克，4.42 梦可、 ^、+)。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己 =至在異己烷中的10%EtOAc)後得到標題化合物之白 (Ε) 3 宅克，65%)。LCMS (ES+) 246 (Μ+Η)+。 (2~(二氟甲基）吡啶_4_基）丙烯酸乙酯（26e) 才艮才念 毫莫万法0從4-溴2-(三氟曱基风啶(1·〇克，4.42 烷至在異'%由快速石夕膠管柱層析法純化(梯度洗提異己 色、元中的15%EtOAc)後得到標題化合物之白 @體（1〇〇念+ (7及* 2及* 卺克，9%)。LCMS (ES+) 246 (M+H)+。 乙酯（27b)3i^)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-苯基環丙羧酸 -100- 201245115 根據方法F從化合物26b (530毫克，2.44毫莫耳) 及6a。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷 至在異己烷中的25%EtOAc)後得到標題化合物之無色 油(330 毫克，44%’5:4反:順）。1^：]\^(£3+) 308 (]^+11)+。 ,37?*)-2-(2-壤丙基η比咬-4-基)-3-(2-氟苯基)環丙 羧酸乙酯（27c) 根據方法F從化合物26b (130毫克，0.60毫莫耳） 及6b (249毫克，0.90毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的25%EtOAc)後 得到標題化合物之無色油（150毫克，77%，3:1反:順）。 LCMS (ES+) 326 (M+H)+。 環丙基吡啶·4-基)-3_(4-氟苯基)環丙 羧酸乙酯（27c) 根據方法F從化合物26b (481毫克，2.22毫莫耳） 及6c (921毫克’ 3.32毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的25%EtOAc)後 付到標題化合物之無色油（510宅克，71 %，4:1反:順）。 LCMS (ES+) 326 (M+H)+。 (//?*,2及*,3及*)-2-(2,2-二氟苯並[幻[1，3]二口号茂-5-基)-3-苯基環丙羧酸乙酯（27e) 根據方法F從化合物26c (1.62克，6.33毫莫耳)及 6a (2.46克，9.49毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純 化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的5%EtOAc)後得到 標題化合物之無色油(4〇〇毫克，18%)。LCMS (ES+) 347 •101- 201245115 (M+H)+。 (肥肥科2_苯基_3·(6_(三氟曱基）σ比^ 羧酸乙酯（27f) 根據方法F從化合物26d (700毫克，2 86毫莫耳) 及6a (1.11克，4.29毫莫耳）。反應經2小時後未完成。 將反應冷卻至〇°C並再加入1當量的硫鹽、12慣_4及 LiHMDS並將混合物在室溫攪拌1〇分鐘。經由快速矽 膠管柱層析法純化（梯度洗提異已烷至在異己烷中的5 %EtOAc)後得到標題化合物之無色油（wo毫克，2 1反 順，65%)。LCMS (ES+) 322 (M+H)+。 苯基-3-(2-(三氟曱基）吼啶_4_基）環丙 羧酸乙酯（27g) < 根據方法F從化合物26e (100毫克，〇 4丨毫莫耳） 及6a (159宅克，〇.61宅莫耳）。經由快速石夕膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的10%Et〇Ac)後 得到標題化合物之無色油（130毫克，2:1反:順，1〇〇%)。 LCMS (ES+) 322 (M+H)+。 (7Λ *)-N-羥基-2-苯基-3-(嗒畊·4_基）環丙醯胺 (28a) 根據方法A從化合物27a (45毫克，0.17毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的4%MeOH)及逆相HPLC後得到標題化合物 之白色固體(3 毫克，21%)。LCMS (ES+) 256 (M+H)+。 RT 7.02 分鐘（分析方法 3)。]H NMR δ (ppm) -102· 201245115 (DMSO-d6):l〇.69 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.15 (1H, d, J-5.4 Hz), 8.81 (1H, s), 7.63-7.61 (1H, m), 7.40-7.30 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J=5.2, 6.4 Hz), 3.13 (1H, dd，J=6.4, 9.5 Hz)，2.45 (1H，dd，J=9.5, 5.3 Hz)。 (7凡2足3i〇-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-N-羥基-3-苯基環丙 醯胺(28b) 根據方法A從化合物27b (330毫克，1.07毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5 % MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(60毫克’ 19%)。製備級對掌性HPLC得到標題化合 物（Chiralpak 1C 30/70 IPA/MeOH (50/50/0.1 曱酸)/庚 烷，1.0 毫升/分鐘，RT 9.6 分鐘）。LCMS (ES+) 295 (M+H)+，（ES-) 293 (M-H)-，RT2.12 分鐘(分析方法 1)。 lH NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.65 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J=5.2, 1.7 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.7, 5.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J=9.7, 6.7 Hz), 2.34 (1H, dd, J=9.7, 5.6 Hz), 2.12-2.07 (1H, m), 0.98-0.93 (4H, m)。 (U27Ui?)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-N-羥基 環丙醯胺(28c) 根據方法A從化合物27c(150毫克，0.46毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之灰色固 V* •103· 201245115 體(50毫克，35%)。製備級對掌性HPLC得到標題化合 物(Chiralpak 1C 40/60 EtOH (0.1 曱酸)/庚烷，1.0 毫升/ 分鐘，RT9.3 分鐘）。LCMS (ES+) 313 (M+H)+，RT2.18 分鐘（分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.68 (1H，s)，8.81 (1H, s), 8.34 (1H，d，J=5.1 Hz)，7.44 (1H，t， J=7.7 Hz)，7.34-7.27 (2H, m)，7.18-7.08 (3H，m)，3.04 (1H，dd，J=6.6, 5.0 Hz)，2.95 (1H，dd，J=9.2, 6.9 Hz)，2.36 (1H, dd, J=9.4, 5.3 Hz), 2.14-2.09 (1H, m), 0.99-0.92 (4H, m)。 (7凡2iUi?)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-N-羥基 環丙醯胺(28d) 根據方法A從化合物27d (510毫克，1.57毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體（145毫克，30%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物(Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸)/ 庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT 13.7 分鐘）。LCMS (ES+) 313 (M+H)+，RT 2.87 分鐘(分析方法 4)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.65 (1H, br s), 8.82 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.40 (2H, dd, J=8.4, 5.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.14 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J=5.2, 1.7 Hz), 3.07 (1H, dd，J=6.8, 5.4 Hz)，2.99 (1H, dd，J=9.6, 6.8 Hz)，2.32 (1H， dd，9.6, 5.4 Hz)，2.14-2.06 (1H，m)，0.99-0.92 (4H, m)。 (7足2足％)-2-(2,2-二氟苯並[d][l，3]二 4 茂-5-基）-N-羥 -104- 201245115 基-3-苯基環丙醯胺（28e) 根據方法A從化合物27e (400毫克，1.17毫莫耳）。 、經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的2%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(3〇〇毫克，78%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物（Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸)/ 庚烧 ’ 1.5 毫升/分鐘，RT 6.3 分鐘）。LCMS (ES+) :334 (M+H)+，RT 3.89 分鐘(分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.63 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.44-7.33 (4H, m), 7.31 (2H, t, J=7.44 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.25 (1H, dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 (7足2足从)-N-羥基-2-苯基-3-(6-(三氟曱基）吡啶-3-基） 環丙醯胺(28f) 根據方法A從化合物27f (720毫克，2.24毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)及製備級HPLC後得到外消旋性 混合物之白色固體(83毫克，11%)。製備級對掌性HPLC 得到標題化合物（Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0·1%甲酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 14.5分鐘）。 LCMS (ES+) 323 (M+H)+，RT 8.60 分鐘(分析方法 3)。 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.70 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.02-7.97 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.33 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.28-7.22 -105- 201245115 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J=6.7, 5.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J=9.7, 6.8 Hz)，2.43 (1H，dd, 9.7, 5.6 Hz)。 羥基_2苯基_3_(2_(三氟曱基）吼啶_4_基） 環丙醯胺(28g) 根據方法A從化合物27g(130毫克，〇.41毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%Me〇H)及製備級HPLC後得到外消旋性 混合物之白色固體(90毫克，68%)。製備級對掌性HPLC 得到標題化合物（Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/庚烧，1.0毫升/分鐘，RT 3分鐘）。 LCMS (ES+) 323 (M+H)+，RT 3.50 分鐘（分析方法 υ。 !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.66 (in, s), 8.81 (1H, s), 8.71 (1H，d，J=5.0 Hz)，7.92 (1H，s)，7.70 (ih，d，J=5.1
Hz), 7.40 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J=6.6, 5.4 Hz), 3.16 (1H, dd，J=9.5, 6.6 Hz), 2.48 (1H，dd，9.5, 5.4 Hz)。 實例10 反應流程1 ο
•106· 201245115 4- 漠_2-(經基曱基)-Ν-(2,2,2-ι I乙基)午醢胺(29) 在二氯化銘(5.30克，39.8毫莫耳)於DCE (50毫升) 在〇°C的攪拌懸浮液中加入2,2,2-三氟乙胺(5克，5〇 5 毫莫耳)。將其攪拌4小時後一次整份加入5_溴笨酞(5 3〇 克，39.8毫莫耳），然後加熱至^。(^經17小時。將混合 物用冰水(100毫升)淬滅並攪拌30分鐘。加入DCM (5〇 毫升)並將混合物經由二氧化矽過濾。將有機層用h2〇 (3x100毫升）清洗並將水層逆萃取至dcm (50毫升）。將 合併的有機層乾燥(MgS〇4) ’過濾並濃縮後得到灰色固 體。將粗混合物(2.2克)含〜50%殘留的5-溴苯酞進行 下一個步驟。LCMS (ES+) 312, 314 (M+H)+， 5- 溴-2-(2,2,2-三氟乙基)異吲〇朵咁小酮(3〇) 在29 (2.2克’ 7.05毫莫耳)及ΝΜΡ (13毫升)在無 水THF (40毫升）在5。(：的攪拌溶液中加入 i-PrMgCLLiCl(l〇.8毫升，14.1毫莫耳)並保持溫度低於 l〇°C。添加後(30分鐘），將反應在5。(：攪拌1小時並在 室溫攪拌1小時。然後將反應冷卻至5°C並逐滴加入 N，N，N‘，N‘-四曱基磷二醯胺氣(157毫升，10.6毫莫耳）。 將反應混合物在迴流加熱2天。使混合物冷卻，用H20 (50毫升）淬滅，用水性1M HC1酸或並萃取至EtOAc (3x50毫升）。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。經 由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己 炫•中的20%EtOAc)後得到標題化合物之白色固體（3 克）。粗物質用於下一個步驟。LCMS (ES+) 294，296 -107- 201245115 (M+H)+。 (E=_.2_(2,2,2•三氟乙基购務5_基）丙稀酸 乙酯（30) 將=(2.96克’ 1〇.〇毫莫耳）、丙稀酸乙醋（162毫 升15.0毫莫耳）、醋酸!巴(224毫克，j⑻毫莫耳）、p (鄰 -甲苯基)3 _毫克，謂毫莫耳)及三乙胺(2 78毫升， 20.0毫莫耳^MeCN (5〇毫升）的授拌混合物在氮氣下 脫氣15分鐘並加熱至肋^經3小時。加入額外量的醋 酸纪(224毫克，wo毫莫耳）、p•(鄰甲苯基)3 (6〇8 ^ 克，2.〇〇毫莫耳)及丙烯酸乙酯（1.00毫升，9.26毫莫耳） 並在80C再授拌2小時。使反應混合物冷卻並在真空 將MeCN移除。將殘留物分配在DCM及h2〇之間並將 有機層通過相分離器且濃縮。經由快速矽膠管柱層析法 純化(梯度洗提異己燒至在異己烧中的75%Et〇Ac)後得 到標題化合物之白色固體（1.7克）。粗物質用於下一個步 驟。LCMS (ES+) 314 (M+H)+。 从*)-2-(1-酮基_2_(2,2,2_三氟乙基）異吲哚唯 -5-基)-3-苯基環丙羧酸乙酯(32) 根據方法F從化合物31 (1·70克，5 4〇毫莫耳)及 6a (2.10克’ 8.10毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純 化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的15%EtOAc)後得到 標題化合物之白色固體(340毫克）〇LCMS (ES+) 404 (M+H)+ 0 (/凡2凡从)-N-羥基-2-(1-酮基-2-(2,2,2-三氟乙基）異吲哚 •108- 201245115 咁-5-基)-3-苯基環丙醯胺(33) 根據方法A從化合物32 (340毫克，0.84毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的6%MeOH)及隨後製備級HPLC後得到外消 旋性混合物之白色固體。製備級對掌性HPLC得到標題 化合物（Chiralpak 1C 30/70 EtOH (0.1% 曱酸)/庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT 12.1 分鐘）。LCMS (ES+) 391 (M+H)+， RT 3.47 分鐘（分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):l〇.61 (1H，s), 8.72 (1H，s), 7.70 (1H，d，J=7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.27 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.60 (2H, s)，4.39 (2H，q，J=9.7 Hz), 3.24 (1H，dd，J=6.8, 5.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=9.7, 6.8 Hz), 2.30 (1H, dd5 J=9.7, 5.4 Hz)。 實例11 反應流程11
(E)-3-(3-溴_4_硝基苯基)丙烯酸乙酯(34) 根據方法C從3-溴-4-硝基苯曱醛(5克，21.7毫莫 -109· 201245115 耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至 在異己烷中的10%EtOAc)後得到標題化合物(24克， 37%)。LCMS (ES+) 300, 302 (M+H)+。 (/及*，2^*,3及*)-2-(3-溴-4-硝基笨基)_3_苯基環丙羧酸乙 酯(35) 根據方法F從化合物34 (2·35克，7.8毫莫耳)及6a (4.04克，15·6毫莫耳）。在室溫攪拌72小時後反應未 元成。將反應冷卻至-20 C並另加入1當量硫鹽、12-冠 醚-4及LiHMDS並將混合物在室溫攪拌3小時。經由 快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷 中的5%EtOAc)後得到標題化合物之黃色油（63〇毫克， 21%)。LCMS (ES+) 390, 391 (M+H)+。 (7i?2及*,*)·2-(4-胺基-3-溴苯基)-3-苯基環丙羧酸乙 酯(36) 在化合物35 (580毫克，1.51毫莫耳)於乙醇(12毫 升）及醋酸（12毫升）的溶液中加入鐵粉(824毫克，15.1 毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混 合物經由Celite過滤並濃縮。將殘留物分配在in HC1 及DCM-MeOH之間。將水層用DC1V[萃取數次。將合 併的有機層濃縮後得到標題化合物(470毫克，88%)。 LCMS (ES+) 360, 362 (M+H)+。 (7P, Μ * 3及*)-2-(3 -溴-4-異丁醯胺基苯基)-3-苯基環丙 羧酸乙酯（37) 在化合物36 (470毫克，1.31毫莫耳)於DCM (1〇 •110- 201245115 毫升）的溶液中加入DIPEA (0.23毫升，1.31毫莫耳)及 異丁醯氯（140毫克，1.31毫莫耳）。將反應混合物授拌2 小時，加入水，將有機層經由相分離器分離並濃縮後得 到標題化合物(488 毫克，87%)。LCMS (ES+) 430, 432 (M+H).。 (Μ V及从*)-2-(2-異丙基苯並[d] 口号唑-6-基)-3-苯基環 丙羧酸乙酯（38) 將化合物37 (488毫克，1.14毫莫耳）、K2C03 (314 毫克，2.28毫莫耳）、吡啶(5毫升)於DMF (15毫升）的 混合物脫氣30分鐘。然後加入溴化銅(I) (326毫克， 2.28毫莫耳)並將反應混合物在140°C的微波爐内加熱 4小時。將反應混合物用DCM稀釋並用水及鹽水清洗 數次。將有機層合併，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。經 由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異 己烷中的10%EtOAc)後得到標題化合物(350毫克， 88%)之黃色油。LCMS (ES+) 3$0, 352 (M+H)+。 〇/UiU_/?)-N-羥基-2-(2-異丙基苯並[d]呤唑-6-基)-3-苯 基環丙醯胺(39) 根據方法A從化合物38 (350毫克，1.00毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之褐色固 體。製備級對掌性HPLC得到標題化合物(Chiralpak 1C 20/80 EtOH (0.1% 曱酸)/庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT 15.7 分鐘）。LCMS (ES+) 337 (M+H)+，RT 3.59 分鐘(分析方 •111- 201245115 法 1)。丨11 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.63 (1H，s), 8.76 (1H, s), 7.66-7.64 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=7.60 Hz), 7.35-7.29 (3H, m), 7.26-7.20 (1H, m), 3.36-3.23 (2H, m), 2.96 (1H，dd，J=9.6, 6.9 Hz)，2.30 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)， 1.42 (6H，d，J=6.9 Hz)。 實例12 反應流程12
3- er.Rt^El. 15b 4- Br.^ =Mer15c 9〇2Ri
3- .R^Et^Oa 4- ,Rt=Me,40b ςχ>ΝΗ〇Η i,41a 4·呤嗉！，41b (Μ*,M*,从*)-2-(3-(啐唑-5-基）苯基)-3-苯基環丙羧酸 乙酯（40a) 將15b (500毫克，1.45毫莫耳）、噚唑(0.19毫升， 2.90毫莫耳）、Pd(OAc)2 (16毫克，0.07毫莫耳）、二第 三丁基(2’，4’，6’-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2_基）膦 (67毫克，0.14毫莫耳）、1(：2(：〇3 (600毫克，4.35毫莫耳）、 特戊酸(59毫克，0.58毫莫耳)於DMA(8毫升）的攪拌溶 液用氮氣脫氣15分鐘後在ii〇°c加熱16小時。使混合 物冷卻並用DCM (20毫升)稀釋及用h20 (3x30毫升）清 洗。將有機層通過相分離器並濃縮。經由快速矽膠管柱 層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的25 % EtOAc)後得到標題化合物之無色油(494毫克，1〇〇%)。 LCMS (ES+) 334 (M+H)+。 112- 201245115 (7及'2及*,从*)-2-(4-〇号唾-5-基）苯基）-3-苯基環丙幾酸 甲酯（40b) 將15c (482毫克，1.46毫莫耳）、啐唾(〇19亳升， 2.42毫莫耳）、Pd(〇Ac)2 (16毫克，〇.〇7毫莫耳）、二第 二丁基(2’，4’，6’_三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯_2_基）膦 (7〇毫克’ 0.146毫莫耳）、LCO3 (604毫克，4.38亳莫 耳）、特戊酸(59毫克，0.58毫莫耳)於DMA (7.5毫升) 的授拌溶液用氮氣脫氣15分鐘後在11〇艺加熱16小 時。使混合物冷卻並用DCM(20毫升)稀釋及用h[2〇 (3x30毫升）清洗。將有機層通過相分離器並濃縮。經由 快速石夕膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己貌 中的25%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（3〇〇毫 克 ’ 65%)。LCMS (ES+) 320 (M+H)+。 (认2尺羥基-2-(3-(哼唑-5-基）苯基)-3 -苯基環丙 醯胺(41a) 根據方法A從化合物40a (482毫克，1.45毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%Me〇H)後得到外消旋性混合物之白色固 體(233毫克，50%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物(Chiralpak 1C 40/60 EtOH (0.1% 曱酸)/庚烷，1.0 毫 升/分鐘 ’RT 7.7 分鐘)。LCMS (ES+) 321 (M+H)+，RT 2.82 分鐘（分析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.62 (1H，s)，8.76 (1H，s)，8.52 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s)，7.64 (ih, d，J=7.8 Hz)，7.49 (1H，t，J=7.7 Hz)， -113- 201245115 7.42-7.28 (5H，m)，7.24 (1H，t，J=7.2 Hz)，3.22 (1H，dd， J=6.9, 5.4 Hz)，2.98 (1H，dd，J=9.6, 6.9 Hz)，2.32 (1H，dd, J=9.6，5.4 Hz) 〇 (7尺2尺輕基-2-(4-(0亏坐-5-基）苯基)-3-苯基環丙 醯胺(41b)
根據方法A從化合物40b。經由快速石夕膠管柱層析 法純化(梯度洗提DCM至在DCM中的5%MeOH)後得 到外消旋性混合物之白色固體(88毫克，29%)。製備級 對辜性HPLC得到標題化合物(chiralpak 1C 20/80 EtOH
(0.1%甲酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 18 7分鐘）。LCMS
(ES+)321 (M+H) ’ RT2.77 分鐘（分析方法 1)。ijjNMR δ (ppm) (DMSO-d6):l〇.63 (1H, s), 8.76 (1H, s)5 8.49 (1H, s)，7.76-7.72 (3H，m)，7.47-7.36 (4H，m)，7.64 (1H，d， J=7.8 Hz), 7.49 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.35-7.29 (2H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.94 (1H, dd，J=9.6, 6.8 Hz)，2.30 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 實例13 反應流程13
Br(Μ*，Μ’*)-2-(4-(1Η-咪唾 _ι_ 基)苯基)·Ν-經基 _3_苯 基環丙醯胺(42) 將15c (100宅克，0.30毫莫耳）、CuC1 (3毫克，〇 〇3 毫莫耳)及Κ2〇Μ41毫克，0.30毫莫耳^ΝΜρ(〇」毫 -114· .201245115 升）中的授拌/谷液用氮氣脫氣後力σ人乙醯 :二075毫莫耳)及娜6毫克，請毫莫耳)。將二 s物在13〇c· 17小時，冷卻至室溫，用dcm稀釋 並，1MNaHC〇3(2x20毫升〕清洗。將有機層通過相分 離古器並濃縮（150毫克）。將粗物質溶解在册:制叫丄 ^毛升）中並加入羥基胺(〇」毫升，5〇%水溶液，丨5】毫 莫耳)及氫A化鉀(67毫克，m毫莫耳）。將混合物在 室溫攪拌2小時，用1MHC1中和化並萃取至腦心。 將有機層濃縮並將殘留物再度溶解在吡啶（1毫升）中。 在此丨谷液中加入羥基胺鹽酸鹽(2〇毫克，〇 29毫莫耳）、 B〇P(87毫克，0.20毫莫耳)及三乙胺⑽微升，〇59毫 莫耳）。將混合物在室溫攪拌2小時，濃縮並分配在DCM 及HA之間。經由相分離器將有機層分離並濃縮。經 由製備級HPLC純化後得到外消旋性混合物之白色固 體（1〇 毫克 ’ 11%經 3 個步驟）。LCMS (ES+) 320 (M+H)+，RT 2.24 分鐘（分析方法 u。iH NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.58 (1H，s)，8.71 (1H，s)，8.30 (1H，s), 7.77 (1H, s), 7.62 (2H, d, 1=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.24 (2H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.89 (1H, dd} J=9.6, 6.9
Hz), 2.24 (1H，dd, J=9.5, 5.3 Hz)。 實例14 反應流程14 -115· 201245115
5-(4-溴苯基)·2-環丙基π等唑(43) 將三氟醋酸（18.6毫升，0.113毫莫耳)逐滴添加至醋 酸知（14.37克’ 〇,〇37莫耳)於環丙腈(2〇〇毫升)在室溫及 氮氣壓下的溶液中。將溶液攪拌15分鐘後加入4溴苯 乙酮在環丙腈（120毫升）中的溶液並將溶液加熱至9〇c>c 經· 2小時。將反應混合物濃縮並將紅色殘留物溶解在 DCM(500毫升）中，用飽和的NaHC〇3及水清洗。將有 機層分離’乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮後得到深紅色膠 體。經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至 在異己烷中的40%EtOAc)後得到標題化合物之乳黃色 固體(3.97 克，60%)。LCMS (ES+) 264, 266 (M+H)+。 (Ε)-3-(4·(2-環丙基啐唑-5-基)苯基）丙烯酸乙酯（44) 將化合物43 (3.97克，15毫莫耳）、丙烯酸乙酯（2.1 毫升，19.5毫莫耳）、Pd(OAc)2 (337毫克，1.5毫莫耳）、 三鄰甲苯基膦(915毫克，3毫莫耳）、三乙胺(4.2毫升， 30毫莫耳)在MeOH (55毫升）用氮氣脫氣15分鐘後將 混合物加熱至80。(：經18小時。將反應混合物濃縮並將 棕色殘留物溶解在DCM (150毫升）中，用水清洗，分 -116- 201245115 離’乾燥(MgS〇4) ’過濾並濃縮後得到棕色膠體。經由 快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至Et〇Ac)後 得到標題化合物之乳黃色固體(3.44克，80%) 〇 LCMS (ES+) 284 (M+H)+。 環丙基十坐-5-基）苯基)_3_苯基環 丙羧酸乙酯（45) 根據方法F從化合物44 (360毫克，1.27毫莫耳） 及6a (494毫克’ 1.91毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的25%EtOAc)後 得到標題化合物之無色油（300毫克，7:2，反:順，63%)。 LCMS (ES+) 374 (M+H)+。 (/足2足从)-2-(4-(2-環丙基嘮唑_5·基）苯基)_Ν·羥基_3·苯 基環丙醯胺(46) 根據方法Α從化合物45 (300毫克，0.80毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的3 % MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(300毫克，78%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物（〇^3屮&1<:1€ 30/70 £^)11(0.1%曱酸)/庚烷，1.0毫 升/分鐘，RT 19.8 分鐘）。LCMS (ES+) 361 (M+H)+，（ES-) 359 (M-H)_’RT3.67 分鐘（分析方法 U^HNMRSbpm) (DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.42-7.35 (4H, m), 7.31 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.17 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J=9.7, 6.9 Hz), 2.28 (1H, dd, J=9.6, 5.4 -117- 201245115
Hz)，2.23-2.17 (1H，m)，1.15-1.08 (2H，m)，1〇9_1〇3 (2H， m) o 實例15 反應流程15 ?〇3Μβ QOyMe
N 40b 47 Ph*^^ 苯基-3-(4-(2-苯基十坐_5_基）苯基)環 丙羧酸曱酯(47) 、 將化合物40b (75毫克，〇.23毫莫耳）、特戊酸(14 毫克，0.14毫莫耳）、第三丁醇鉀(78毫克，〇 69毫莫耳) 及RuPhos (16毫克’0.034毫莫耳)溶解在無水苯(5毫升) 中並將反應燒瓶抽真空並回填氮氣三次。然後加入 Pd(OAc)2 (4毫克，0.017毫莫耳)及溴笨(54毫克，〇 % 毫莫耳)並將混合物加熱至1UTC過夜。使反應混合物冷 卻並用0.1M HC1 (5毫升)處理並用恥0 (：3χ1〇毫升）^ 取。將合併的有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。經由 快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己燒 中的50% EtOAc)後得到標題化合物之無色油（22毫 克 ’ 26%)。LCMS (ES+) 396 (M+H)+。 (Μ Μ *,从*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(2-苯基今唑基) 苯基)環丙醯胺(48) 根據方法A從化合物47 (22毫克，0.06毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到白色固體（16毫克， •118- 201245115 70%)。LCMS (ES+) 397 (M+H)+，RT 4.09 分鐘（分析方 法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.58 (1H，s)，8.71 (1H, s), 8.12-8.08 (2H, m), 7.81 (3H, d, J=8.2 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 7.42 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz)，7.31-7.23 (2H, m), 7.22-7.15 (1H，m), 3.17 (1H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.27 (1H, dd, J=9.6, 5.3 Hz)。 實例16 反應流程16
9〇2R, <;〇jR, CONHOH
Et, 15b 49a<l 50a-l 4-BrtR, - Me, 15c 表3 R2 3或4 取代 R2 3或4 取代 XT' 4 50a 4 50g XT' 3 50b Cf\ 4 50h XTx ▽ 4 50c 4 50i CP3 4 50d 4 50j 4 50e (Vx 4 50k Crx 4 50f ft 4 501 -119- 201245115 从*)_2-(4·(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-3-苯基環丙綾 酸曱酯（49a) 根據方法G從衍生自15c的粗硼酸酯(250毫克)及 2-氣-5-氟嘧啶(91毫克，0.69毫莫耳）。經由快速矽膠管 柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的1〇% EtOAc)後得到標題化合物之無色油(240毫克，1〇〇%)。 LCMS (ES+) 349 (M+H)+。 及*)-2-(3-(5-氣^密17定-2-基）苯基)-3-苯基環丙幾 酸乙酯（49b) 根據方法G從衍生自15b的粗硼酸酯（300毫克)及 2-氯-5-氟响。定(1〇7毫克，0.81毫莫耳）。經由快速石夕膠 管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的10% EtOAc)後得到標題化合物之無色油（140毫克，50%)。 LCMS (ES+) 363 (M+H)+。 从*)-2-(4-(5-環丙基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環 丙羧酸曱酯（49c) 根據方法G從衍生自15c的粗硼酸酯(250毫克)及 2-溴-5-環丙基嘧啶(137毫克，0.69毫莫耳）。經由快速 矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的 10% EtOAc)後得到標題化合物之無色油（240毫克， 98%)。LCMS (ES+) 371 (M+H)+。 (7及苯基-3-(4-(4-(三氟曱基）嘧啶_2_基）苯 基)環丙羧酸曱酯（49d) •120· 201245115 根據方法G從衍生自J5c的粗蝴酸酯（250毫克）及 2·氣-4-三氟曱基嘧啶(126毫克，0.69毫莫耳）。經由快 速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中 的10% EtOAc)後得到標題化合物之無色油(220毫克， 84%)。LCMS (ES+) 399 (M+H)+。 (7及*,Μ*,从*)·2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基）p密啶-2-基）苯 基)環丙羧酸甲酯（49e) 根據方法G從衍生自15c的粗蝴酸酯（250毫克)及 2- 氯-5-三氟甲基《密咬(243毫克，1.33毫莫耳）。經由快 速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中 的20% EtOAc)後得到標題化合物之白色固體（180毫 克，36%)。LCMS (ES+) 399 (M+H)+。 从*)-甲基_2_苯基_3_(4_(塔畊_3·基）苯基)環丙 醯胺(49f) 根據方法G從衍生自15c的粗棚酸酯(4〇〇毫克）及 3- 溴塔σ井（160毫克，1〇〇毫莫耳）。經由快速石夕膠管枉 層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的10〇/〇
EtOAc)後得到標題化合物之無色油（220毫克，84%)。 LCMS (ES+) 331 (M+H)+。 曱基苯基-3_(4·(塔畊基）苯基)環丙 醯胺(49g) 根據方法G從衍生自15c的粗硼酸酯(4〇〇毫克）及 4- 溴嗒畊（160毫克，1.00毫莫耳）。經由快速石夕膠管柱 層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己院中的1〇% -121- 201245115
EtOAc)後得到標題化合物之乳黃色固體（21〇毫克， 61%)。LCMS (ES+) 331 (M+H)+。 甲基-2-苯基-3-(4-(嘧啶_2_基）苯基)環丙 醯胺(49f) 根據方法G從衍生自15c的粗硼酸醋(274毫克)及 2-氣嘧啶(87毫克，0.76毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層 析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷t的25% Et〇AcS) 後得到標題化合物之乳黃色油（n〇毫克，46%)。LCMS (ES+) 331 (M+H)+ ° (奶吧从*)-2-苯基-3-(4-(响咬_5_基）苯基）環丙幾酸 甲酯(49i) 5毫升）的授拌溶液中加入pd(pph3)4 (45毫克，〇 〇39 毫莫耳）、氟化_9毫克’ 〇·78毫莫耳)及5鳴侧 3夂(58毫克’ 0.47毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣15分 鐘後在12G°⑶微波爐内加熱1㈣。將反應混合物 用H2〇 (1〇笔升)稀釋並萃取至⑼毫升）。將有 機層、，&由MgS〇4乾燥，過據並丨農縮。經由管柱層析法 純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的後得 到“題化σ物之無色油（12〇毫克，93%)。 331 (M+H)+ ° 氣哺咬_2_基)苯基)·3苯基環丙羧 酸甲酯（49j) 根據方法G從衍生自…的粗硼酸即.5毫莫耳） -122- 201245115 及2,5-二氣嘧啶(298毫克，2.00毫莫耳）。經由快速石夕 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己燒中的 50% EtOAc)後得到標題化合物之乳黃色油(3〇5毫克， 56%)。LCMS (ES+) 365 (M+H)+。 曱基嘧啶-2-基）苯基)-3·笨基環丙 羧酸甲酯(49k) 根據方法G從衍生自15c的粗硼酸酯（250亳克)及 2-鼠-5-甲基《密咬(89毫克’ 0.69毫莫耳）。經由快速石夕膠 管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的25〇/〇 Et0Ac)後得到標題化合物之乳黃色油（180毫克，79%)。 LCMS (ES+) 345 (M+H)+。 从*)_2-(4-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）苯基)-3-苯基 環丙羧酸甲酯(491) 根據方法G從衍生自15c的粗删酸醋（1.5毫莫耳） 及2-溴-4-曱基咪唑(242毫克，1.5毫莫耳）。將混合物 在100°C攪拌48小時，用H20 (20毫升)稀釋並萃取至 DCM (50毫升）。使液層通過相分離器並濃縮。經由快 速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM/MeOH 〇%至 10%)後得到醋中間物之黃色油(285毫克）。粗物質用在 下一個步驟。LCMS (ES+) 335 (M+H)+。 (7及*，2及*,从*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-N-羥基·3-笨 基環丙醯胺(5〇a) 根據方法A從化合物49a (220毫克，0.63毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 • 123· 201245115 DCM中的5%MeOH)後得到標題化合物之白色固體(81 毫克，37%)。1^]\^(£8+) 350 (]^+11)+，11丁3.13分鐘（分 析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6):l〇.58 (1H，s)， 8.97 (2H，d，J=0.8 Hz)，8.70 (1H，s)，8.30 (2H，d，J=8.2
Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.27 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.2 Hz), 3.18 (1H, dd, J=6.7, 5.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=9.6, 6.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz)。 (M*,ZR*,M*)-2-(3-(5-氟嘧啶_2-基）苯基)-N-羥基-3-苯 基環丙醯胺(50b) 根據方法A從化合物49b (140毫克，0.39毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的7%MeOH)及製備級HPLC後得到標題化合物 外消旋性混合物（12毫克，9%)。LCMS (ES+) 350 (M+H)+，RT 3.61 分鐘(分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.59 (1H, s)，9.01 (2H，s)，8.71 (1H，s)，8·20 (2H，t, J=4.0 Hz)，7.51-7.48 (2H，m), 7.37 (2H，d, J=7.6 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=7.3 Hz), 3.22 (1H, dd, J=6.8, 5.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.32 (1H, dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 (7及*，2R*,37^)-2-(4-(5-環丙基嘧啶-2-基）苯基)-N-羥基 -3-苯基環丙醯胺(5〇c) 根據方法A從化合物49c (240毫克，0.65毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 • 124· 201245115 DCM中的5%MeOH)後得到標題化合物之白色固體（155 毫克，64%)。LCMS (ES+) 372 (M+H)+ ’ RT 3.89 分鐘（分 析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.58 (1H: s), 8.70 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.30 (2H, d, J-8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.38-7.29 (3H, m), 7.27 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.22-7.15 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.90 (1H, dd, 3=9.6, 6.9 Hz), 2.28 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz), 2.21-2.13 (1H，m)，1.19-1.09 (4H，m)。 三氟甲基嘧啶-2-基）苯基）-N··羥 基-3-苯基環丙醯胺(50d) 根據方法A從化合物49d (220毫克，0.55毫莫耳）。 得到羧酸為主要產物。將反應混合物用水性1MHC1酸 化並萃取至EtOAc (3x10毫升）。將有機層合併，乾燥 (MgS04)，過濾並濃縮。然後將化合物進行方法B。經 由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM至在DCM 中的5%MeOH)後得到標題化合物之白色固體（77毫 克，37%)。LCMS (ES+) 400 (M+H)+，398 (M-H)-，RT 13.26 分鐘（分析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.60 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.71 (1H, s), 8.38 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.28 (2H:1 t, J=7.5 Hz), 7.22-7.15 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J=9.7, 6.9 Hz), 2.32 (1H, dd, J=9.7, 5..3 Hz)。 -125· 201245115 (/尺2尺从)-2-(4_(5-三氟甲基嘧啶-2-基）苯基)-N-經基-3-苯基環丙醯胺(5〇e) 根據方法A從化合物49e (180毫克，0.45毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%Me〇H)後得到外消旋性混合物之白色固 體(99毫克’ 55%)。製備級對掌性hPLc得到標題化合 物（Chiralpak 1C 10/90 IPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸)/庚 烧 ’ 1.0 毫升/分鐘，RT 16.2 分鐘）。LCMS (ES+) 400 (M+H)+，RT 3.96 分鐘（分析方法 〇。iH NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.66 (1H, s), 9.39 (2H, s), 8.79 (1H, s), 8.47 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.55 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.41 (2H，d， J=7.6 Hz), 7.33 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.24 (1H, t5 J=7.2 Hz), 3.26 (1H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 3.00 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.38 (1H，dd，J=9.6, 5.3 Hz)。 (7及羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-3-基）苯基)環 丙醯胺（50f) 根據方法A從化合物49f (68毫克，0.21毫莫耳）。 使用Isolute陰離子交換SPE純化（洗提液DCM-MeOH， 1:1)得到外消旋性混合物之白色固體(49毫克，70°/〇)。 LCMS (ES+) 332 (M+H)+，RT 2.95 分鐘（分析方法 1)。 !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.59 (1H, s), 9.20 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.71 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 4.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32-7.24 (2H, -126- 201245115 m)，7.22-7.16 (1H，m)，3.19 (1H, dd，J=6.8, 5.4 Hz)，2.93 (1H，dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.31 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-4-基）苯基）環 丙酿胺（50 g) 根據方法A從化合物49g (190毫克，0.58毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的10%MeOH)後得到外消旋性混合物之灰色固 體(75 毫克，39%)。LCMS (ES+) 332 (M+H)+，RT 2.77 分鐘（分析方法 4)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.59 (1H, s), 9.66 (1H, dd, J=2.5, 1.2 Hz), 9.26 (1H, dd, J=5.4, 1.23 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J=5.5, .2.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.23 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.29 (1H, dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 及*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基）苯基）環 丙醯胺(50h) 根據方法A從化合物49h (110毫克，0.33毫莫耳）。 1 坐由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%Me〇H)後得到標題化合物之白色固體(75 宅克，67%)。LCMS (ES+) 332 (M+H)+，（ES-) 330 (M+H) ’ rt 2.78 分鐘（分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMS〇-d6): 10.59 (1H，s), 8.90 (2H，d, J=4.8 Hz)，8.72 (1H，s)，8.36 (2H，d, J=8.2 Hz), 7.48-7.40 (3H，m)，7.36 •127- 201245115 (2H，d，J=7.6 Hz)，7.27 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.19 (1H，t， J=7.3 Hz)，3.18 (1H，dd，J=6.8, 5.4 Hz)，2.93 (1H，dd， J=9.6, 6.8 Hz)，2.30 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 (7及*,M*,羥基-2-苯基-3-(4十密啶-5-基）笨基）環 丙醢胺(50i) 根據方法A從化合物49i (120毫克，0.36毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)並通過Isolute陰離子交換SPE純 化（洗提液DCM-MeOH, 1:1)得到標題化合物之白色固 體(21 毫克，17%)。LCMS (ES+) 332 (M+H)+，RT 3.07 分鐘（分析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6):10.60 (1H，s)，9.18 (1H，s)，9.15 (2H，s)，8.72 (1H，s)，7.79 (2H， d, J=8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.27 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.18 (1H，dd，J=6.8, 5.4 Hz)，2.92 (1H，dd，J=9.6, 6.8 Hz)，2.27 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 (iiU足从)-2-(4_(5_氯嘧啶基）苯基)_N-羥基-3-苯基環 丙醯胺（50j) 根據方法A從化合物49j (300毫克，0.82毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM/MeOH 〇°/〇至10%)後得到外消旋性混合物（119毫克，40%)。製 備級對掌性HPLC得到標題化合物(Chiralpak 1C 30/70 IPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸)/庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT 8.21 分鐘）。LCMS (ES+) 366 (M+H)+，RT 3.90 分鐘（分 •128· 201245115 析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.64 (1H，s)， 9.06 (2H, s), 8.77 (1H, s), 8.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.32 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J=9.7, 6.8 Hz), 2.35 (1H, dd, J=9.7, 5.4 Hz)。 从*)-N-羥基-2-(4-(5-曱基嘧啶-2-基）苯基)-3-苯基環丙醯胺(50k) 根據方法A從化合物49k (180毫克，0.52毫莫耳）。 得到羧酸為主要產物。將混合物用水性1MHC1酸化並 萃取至EtOAc (3x10毫升）。將有機層合併，乾燥 (MgS〇4)，濃縮並將殘留物進行方法b。經由快速矽膠 管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在DCM中的 5%MeOH)及製備級HPLC後得到標題化合物之白色固 體（16 毫克 ’ 7%)。LCMS (ES+) 346 (M+H)+，RT 3.50 分鐘（分析方法 1)。4 NMR δ Cppm)〇DMSO_d6): 10.58 (1H, s), 8.74 (2H, d, J=0.8 Hz), 8.70 (1H, s), 8.35-8.28 (2H, m), 7.45-7.32 (4H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 3.17 (in, dd, J=6.7, 5.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 6-8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.29 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz) 〇 从*)-N-經基-2-(4-(5-曱基·1H•味唑 _2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺(501) 根據方法A從化合物49丨（280毫克，0.84毫莫耳）。 經由製備級耐純化後得到標題化合物之白色固體 •129· 201245115 (4.8毫克，i。/。虞耋經3個步驟）。LCMS (ES+) 334 (M+H)+，RT 7.93 分鐘(分析方法 3)。咕 NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： ι〇 62 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.0 Hz)，7.41.7.28 (6H，m)，7.25-7.20 (1H，m)，6.84 (1H，s)，3.16 (iH，dd，J=6.9, 5 5 Hz)，2.92 (1H，dd，J=9.4, 6.7 Hz)，2.31-2.20 (4H，m)，沒有觀察到 〇H。 實例17 反應流程17
5-溴-2-環丙基異⑷σ朵咐 在酞酸酐(4.5克，2〇毫莫耳)於曱苯(25毫升）的溶 液中在0°C加入環雨胺（1.52毫升)並將反應混合物在90 °C攪拌17小時。將溶劑蒸發並加入THF (20毫升）。在 其中加入BH3.Me2S THF複合物1M (80毫升，80毫莫 耳）並將混合物在50°C攪拌48小時。將反應冷卻至〇°C 並倒入3MHC1溶液(27毫升）且在60°C攪拌1小時。將 混合物用醋酸乙酯清洗，將水層鹼化(pH 12)並用DCM 萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物之 黃色油（1 ·6 克，34%)。LCMS (ES+) 238, 240 (M+H)+。 實例18 反應流程18 C〇2Wc
-130- 201245115 ’ A ^7^)-2-(4-(2-環丙基異吲哚啉-5·基)苯基)-3-苯 基環丙羧酸T酯（51) 根據方法G從衍生自15c的硼酸酯（1.5毫莫耳）及 5_/臭-2-環丙基異吲哚咁(240毫克，1毫莫耳）。將混合 物在90°C攪拌2小時，用H20 (20毫升)稀釋並萃取至 DCM (50亳升）。將有機層通過相分離器並濃縮。經由 快速石夕勝管柱層析法純化(梯度洗提 DCM/MeOH 1%至 7%)後得到酯中間物之黃色油(360毫克，59%)。LCMS (ES+) 410 (M+H)+。 (Μ^/^，3Ρ)-2-(4-(2-環丙基異+朵咐-5-基）苯基)善 經基-3-苯基環丙酿胺(52) 根據方法A從化合物51 (40毫克，0.098毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (6.9 毫克，17%)。LCMS (ES+) 411 (M+H)+，RT 7.48 分 鐘（分析方法 3)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.63 (1H， s), 8.75 (1H，s)，7.65 (2H，d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H，s)，7.53 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.44-7.27 (7H，m)，7.26-7.20 (1H，m), 4.05 (4H, d, J=9.3 Hz), 3.17 (1H, dd, J=6.7, 5.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=9.5, 6.8 Hz), 2.29 (1H, dd, J=9.5, 5.4 Hz), 2.14-2.08 (1H, m), 0.56-0.50 (2H, m), 0.51-0.45 (2H, m) ° 實例19 反應流程19 •131· 201245115 9〇卿 c〇2Me conhoh
15c 53a-c 54a-C
(7及*,27?*，3/?*)-2-(3’-(苄氧基)-[l,l’-聯苯-4-基]-3-苯基 環丙羧酸曱酯（53a) 根據方法Η從化合物15c (660毫克，2毫莫耳)及 3- (苄氧基)苯基硼酸(547毫克，2.40毫莫耳）。經由快速 矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的 10% EtOAc)後得到標題化合物之黃色油（710毫克， 82%)。LCMS (ES+) 435 (M+H)+。 (7及*,2及*,从*)-2-(4’-(911-咔唑-9-基）[1，1，-聯苯-4-基]-3-苯基環丙羧酸甲酯（53b) 根據方法Η從化合物15c (660毫克，2毫莫耳)及 4- (9H-咔唑-9-基）苯基硼酸(886毫克，2.40毫莫耳）。經 由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己 烷中的30% EtOAc)後得到標題化合物之黃色油（310毫 •132- 201245115 克，31%)。LCMS (ES+) 494 (M+H)+。 *)-2-(4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[b][ 1,4]口号 畊-7-基）苯基)-3-苯基環丙羧酸曱酯（53c) 根據方法Η從化合物15c (330毫克，1.0毫莫耳) 及4-曱基-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼雜環戊烷_2_ 基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]哼啡(331毫克，1.2毫莫 耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至 在異己烷中的5%至80% EtOAc)後得到標題化合物之 黃色油（280 毫克，70%)。LCMS (ES+) 400 (M+H)+。 (iiUiU 及)-2-(3’-(苄氧基）-[1，Γ-聯苯-4-基]-N-羥基-3-苯基環丙醯胺(54a) 根據方法A從化合物53a (700毫克，1.61毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提EtOAc從5% 至100%在異己烷中），隨後經由PEAX筒柱（洗提液 DCM-MeOH 1:1)後得到外消旋性混合物之白色固體 (450毫克，64%)。經由對掌性製備級HPLC得到標題 化合物（Chiralpak 1C 20/80 EtOH (0.1% 曱酸)/庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT 13.0 分鐘）。LCMS (ES+) 436 (M+H)+， RT 4.47 分鐘（分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.63 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.50-7.21 (13H, m), 7.05 (1H, d, J=8.1, 2.4 Hz), 5.25 (2H, s), 3.19 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.93 (1H，dd，J=9.6, 6.8 Hz), 2.30 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 从 *)-2-(4，-(9H-咔唑-9-基）[1，1，-聯苯-4-基]-N- -133- 201245115 羥基-3-笨基環丙醯胺(54b) 根據方法A從化合物53b (300毫克’0.61毫莫耳）。 經·由製備級HPLC純化後仔到標題化合物之白色固體(8 毫克 ’ 3%)。LCMS (ES+) 495 (M+H)+ ’ RT 11.55 分鐘(分 析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.66 (1H，s)， 8.79 (1H，s)，8.33 (2H，d，J=7.8 Hz)，8.03 (2H, d，J=8.2
Hz), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz), 7·54-7.47 (6H, m), 7.44-7.30 (6H, m), 7.25 (1H, t, J=7.2
Hz), 3.23 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J=9.6, 6.9
Hz)，2.34 (1H, dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 (7足狄从)_N_羥基_2-(4_(4·曱基·3 4·二氫_2H_苯並 [bl[1，4]Df °井-7-基）苯基)-3-苯基環丙醯胺(54c) 根據方法A從化合物53c (280毫克，0.70毫莫耳）。 #到羧酸為主要產物 。將反應混合物用水性1MHC1酸 化並萃取至Et0Ac (3x10毫升）。將有機層合併，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並濃縮。然後將樣本進行方法b。經由 對掌性製備級 HPLC 純化(Chiralpak 1C 20/80 EtOH (Q.1 %甲酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 15.9分鐘)得到標題 化合物之白色固體。LCMS (ES+)401 (M+H)+，RT4.02 + 鐘（分析方法 1)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.63 (1H，s)，8.75 (1H，s)，7.56 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.38 (2H，d， J'7·6 Hz), 7.35-7.27 (3H, m), 7.26-7.20 (1H, m), 7.15 (1H，dd，J=8.3, 2.1 Hz)，7.02 (1H，d，J=2.1 Hz), 6_81 (1H， d τ 5 J^8-4 Hz), 4.33-4.29 (2H, m), 3.33-3.28 (3H, m), 3.14 •134- 201245115 (1H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 2.91 (3H, s), 2.91 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J=9.6, 5.3Hz)。 實例20 反應流程20 9〇zRi
3-Br. ^ = Ε1,15& 4-Br, = Me, 15c
CONHOH
56a>l 表5 R2 3或4 取代 化合物 R2 3或4 取代 化合物 ,〇λ 4 56a c〇x 3 S6f 3 56b CnP 3 56g X r—Ν Ο F F 4 56c r^? ^Ny 3 56h 4 56d Όλ 4 551 /、Ν’\ ry-J 〇」 4 S6e (M*,2及*,37?*)-2-(4-(4-異丙基六氫吡畊-1-基）苯基)-3-苯 基環丙羧酸曱酯（55a) 根據方法I從化合物15c (250毫克’ 0.76毫莫耳) 及異丙基六氫吡畊（125微升’ 0.86毫莫耳）。經由快速 -135- 201245115 矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷/EtOAc 0%至 100%)後得到標題化合物之黃色油（187毫克，65%)。 LCMS (ES+) 379 (M+H)+。 (7及*,2及*,从*)_2-(3-(4-異丙基六氫吡畊-1-基）苯基)-3-苯 基環丙羧酸乙酯（55b) 根據方法I從化合物15b (250毫克，0.76毫莫耳) 及異丙基六氫吡畊（125微升，0.86毫莫耳）。經由快速 矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM/MeOH 0%至8%) 後得到標題化合物之黃色油（180毫克，58%)。LCMS (ES+) 393 (M+H)+ 〇 ("?*，27?*,从*)-2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）苯基)-3-苯基 環丙羧酸曱酯（55c) 根據方法I從化合物15c (250毫克，0.76毫莫耳) 及3,3-二氟吡咯啶（124毫克，0.86毫莫耳）。經由快速 矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷/Et0Ac 〇%至 100%)後得到標題化合物之透明油（210毫克，59%)。 LCMS (ES+) 358 (M+H)+。 (77^，仏=«^*)-2-(4-(3,3-二曱基吖丁啶-1-基）苯基)_3_苯 基環丙羧酸曱酯（55d) 根據方法I從化合物15c (25〇毫克，0.76毫莫耳) 及3,3-二曱基吖丁啶（105毫克，0.86毫莫耳）。經由快 速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷/Et〇Ac 〇 %至 100%)後得到標題化合物之透明油（21〇毫克，59%)。 LCMS (ES+) 336 (M+H)+。 -136- 201245115 (/及*,27^3及*)-2-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基）苯 基)-3-苯基環丙羧酸曱酯（55e) 根據方法I從化合物15c (250毫克，0.76毫莫耳) 及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷曱酸鹽（160毫克，0.86毫 莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷 /EtOAc 0%至100%)後得到標題化合物之透明油（210 毫克，59%)。LCMS (ES+) 350 (M+H)+。 (7及 *, Μ *, 37? *)-2_(3 -(六氫吡咯並[1,2-a]吡畊-2( 1H)-基） 苯基)-3-苯基環丙羧酸乙酯（55f) 根據方法I從化合物15b (500毫克，1.56毫莫耳） 及八氫吡咯並[1,2-a]吡畊（195毫克，1.72毫莫耳）。經 由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM/MeOH 0% 至8%)後得到標題化合物之黃色油(265毫克，44%)。 LCMS (ES+) 391 (M+H)+。 苯基_3_(3_(4-吡咯啶-1-基）六氫吡啶-1-基）苯基)環丙羧酸乙酯(55g) 根據方法I從化合物15b (500毫克，1.56毫莫耳） 及4-(吼咯啶-i_基）六氫吡啶(241毫克，1.72毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM/MeOH 0 %至8%)後得到標題化合物之黃色油(230毫克，35%)。 LCMS (ES+) 491 (M+H)+。 ⑽*，’，从 *)_2·(3·(6,7·二氫 α比吐並[1，5斗密咬-4(5H)-基）苯基）笨基環丙羧酸乙酯(55h) 根據方法I從化合物15b (250毫克，0.78毫莫耳） -137- 201245115 及4,5,6,7-四氫吡唑並[以⑷嘧啶（106毫克，〇 86毫莫 耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提 DCM/MeOH 0%至8%)後得到標題化合物之黃色油 (165 毫克，42%)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+。 (7及刀?*,3及*)-2-(4-(4-甲基六氫吡〇井-1-基）苯基)_3_苯基 環丙羧酸甲酯（55i) 根據方法I從化合物15c (250毫克，0.76毫莫耳） 及N-甲基六氫吡畊(95微升，0.86毫莫耳）。使用Isolute 陽離子交換SCX純化(洗提液DCM-MeOH 50%及5-10 NH3在MeOH中）後得到標題化合物之黃色油（72 毫克，27%)。LCMS (ES+) 351 (M+H)+。 (7及3及*)-N-經基-2-(4-(4-異丙基六氫a比》井-1-基）本 基)-3-苯基環丙醯胺(56a) 根據方法A從化合物55a(170毫克，0.49毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (36 毫克，21%)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+，RT 2.30 分 鐘（分析方法 lpHNMRSbpmKDMSOO: l〇.5〇(lH， d> J=1.9 Hz), 8.64 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.31 (2H, m), 7.25 (2H，m)，7.20-7.07 (3H，m), 6·88 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.08 (4H，m)，2.99 (1H，m)，2·75·2.61 (2H，m)，2.56 (4H，dd， J==7.4, 4.1 Hz)，2.12-2.06 (1H，m)，1.00 (6H，d，J=6.5
Hz)。 羥基-2-(3-(4-異丙基六氫吡4-1-基）苯 基)·3-苯基環丙酿胺(56b) •138- 201245115 根據方法A從化合物55b (180毫克，0.46毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (73 毫克，42%)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+，RT 7.23 分 鐘（分析方法 (ppm) (DMSO-d6)·· 10.56 (1H， s), 7.37 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.30 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.25-7.17 (2H, m), 6.88 (1H, s), 6.84-6.80 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.18 (5H, t, J=4.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.5, 6.9 Hz), 2.73 (1H, t, J=6.5 Hz), 2.62 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.22 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz)，1.06 (6H, d, J=6.5 Hz)。 羥基-2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺(56c) 根據方法A從化合物55c (205毫克，0.57毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (35 毫克，17%)。LCMS (ES+) 359 (M+H)+，RT 9.27 分 鐘（分析方法 (ppm) (DMSO-d6): 10.50 (1H， s), 8.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.25 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.19-7.08 (3H, m), 6.60 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.66 (2H, t, J=13.4 Hz), 3.44 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.70-2.65 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J=9.5, 5.4 Hz)。 (Μ*,2π*，3Α*)-2-(4-(3,3-二甲基吖丁啶-1-基）苯基)-N-羥 基-3-苯基環丙醯胺(56d) 根據方法A從化合物55d (200毫克，0.59毫莫耳）。 •139- 201245115 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (23 毫克，14%)。LCMS (ES+) 337 (M+H)+，RT 3.42 分 鐘（分析方法 1)d1HNMR^ (ppm) (DMSO-d6): 10.49 (1H， s), 8.63 (1H, s), 7.33-7.20 (4H, m), 7.19-7.12 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.48 (4H, s), 2.97 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J=9.5, 6.9 Hz)，2.06 (1H，dd，J=9.5, 5.4 Hz), 1.27 (6H，s)。 氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基）苯 基)-Ν-羥基-3-苯基環丙醯胺(56e) 根據方法A從化合物55e (214毫克，0.61毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (23 毫克，14%)。LCMS (ES+) 351 (M+H)+，RT 8.07 分 鐘（分析方法 βρ^ΝΜΙΙδ (ppm) (DMSO-d6): 10.50 (1H， s)，8.64 (1H，d，J=1.8 Hz), 7.31 (2H，d，J=7.6 Hz), 7.28-7.21 (2H, m), 7.19-7.08 (3H, m), 6.60 (2H, d, J=8.2 Hz), 3.70-3.61 (4H, m), 3.48-3.39 (4H, m)5 2.99 (1H, dd, J=6.9, 5.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J=9.5, 6.9 Hz), 2.08 (1H, dd, J=9.5, 5.4 Hz)。 (77?*,2及*,从*)-2-(3-(六氫吡咯並[1,2-&]吡畊-2(111)-基） 苯基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺(56f) 根據方法A從化合物55f (265毫克，0.68毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體(9 毫克，4%)。LCMS (ES+) 378 (M+H)+，RT 8.26 分鐘（分 析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.56 (1H，s), -140- 201245115 7.38 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.30 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.24-7.15 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.87 (1H, d, J=11.2 Hz), 3.71 (2H} d, J=12.2 Hz)，3.13-3.03 (4H，m)，2.87 (1H，dd，J=9.6, 6.9 Hz), 2.81-2.71 (1H, m), 2.30-2.19 (2H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.81-1.70 (2H, m), 1.48-1.39 (1H, m)。 (7及*,祝*,3及*)-N-羥基-2-苯基-3-0(4-吡咯啶-1-基）六 氫°比咬-1-基）苯基)環丙酿胺(56g) 根據方法A從化合物55g (230毫克，0.55毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (40 毫克 ’ 10%)。LCMS (ES+) 406 (M+H)+，RT 2.42 分 鐘（分析方法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.56 (1H， s), 8.72 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=7.61 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 7.25-7.14 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.90-6.80 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.59 Hz), 3.84-3.69 (2H} m), 3.08 (1H, dd, J=6.93, 5.4 Hz), 2.90-2.82 (1H, m), 2.82-2.72 (7H, m), 2.22 (1H, dd, 1=9.6, 5.4 Hz), 2.00 (2H, d, J=12.01 Hz), 1.79 (4H，s)，1.65-1.51 (2H，m)。 (7 尺狄 3及)-2_(3-(6,7-二氫 d比嗤並[i，5_a] σ密咬 _4(5h)·基） 苯基)-N-輕基-3-苯基環丙酿胺(56h) 根據方法A從化合物5% (180毫克，0.46毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到外消旋性混合物之白色 固體(41.5毫克，24%)。經由對掌性製備級111>1^純化 -141· 201245115 (Chiralpak ΙΑ 40/60 IPA/MeOH (50/50/0.1〇/0 曱酸）/庚 烷，1.0毫升/分鐘’ RT 10.1分鐘)後得到標題化合物。 LCMS (ES+) 375 (M+H)+，RT 2.90 分鐘(分析方法 ^。 ]H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 8.74 (1H, s) 7.39-7.28 (5H, m), 7.26-7.20 (4H, m), 7.02 (1H, d5 J=i 4
Hz)，5.66 (1H，d，J=1.9 Hz)，4.15 (2H，t，J=6.1 Hz)，3 74 (2H, t, J—5.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.88 (1H dd，J=9.5, 6.8 Hz)，2.28-2.22 (3H，m)。 ’ (//?*，2及气3及*)->1-經基-2-(4-(4-曱基六氫11比17井_1_基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺(56i) 根據方法A從化合物55i (70毫克，0.20毫莫耳）。 經·由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體 (49 毫克 ’ 70%)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+，RT 6.86 分 鐘（分析方法 3)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.50 (1H s), 8.64 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.25 (2H, t5 1=7.4
Hz)，7.20-7.08 (3H，m), 6.89 (2H，d，J=8.5 Hz)，3.09 (4H， t，J=4.8 Hz)，2.99 (1H，dd，J=6.8, 5.4 Hz)，2.71 (1H，dd’ J=9.5, 6.9 Hz), 2.44 (4H, t, J=4.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.Ο9 (1H，dd，J=9.5, 5,4 Hz)。 實例21 反應流程21
-142- 201245115
醯胺(57) 將化合物15c (250毫克，〇 75毫莫耳）、2_(三正丁 ’ 0.75毫莫耳）、2-(三正丁 1.1 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(43 基錫烧基)吟唾(0.230毫升， 毫巧’0.038 t莫耳)在仏二巧烧㈣升^中的混合物在 150C的微波爐中加熱1小時。將混合物濃縮並經由快 速矽膠官柱層析法純化(梯度洗提DCM至在DCM中的 10%MeOH)後得到標題化合物之白色固體（175毫克， 73%)。LCMS (ES+) 320 (M+H)+。 从*)-N-羥基-2-(4-(十坐-2-基）苯基)-3-笨基環 丙醯胺(58) 根據方法A從化合物57 (160毫克，0.50毫莫耳）。 從MeOH結晶後得到標題化合物之白色固體(71毫克， 45%)。LCMS (ES+) 321 (M+H)+，RT 2.80 分鐘（分析方 法 1)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.58 (1H，s)，8.70 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.33 (3H, m), 7.31-7.23 (2H, m)，7.22-7.15 (1H，m)，3.20-3.13 (1H，m)，2.91 (1H，did, J=9.6, 6·8 Hz), 2.28 (1H，dd，J=9.6, 5.3 Hz)。 實例22 反應流程22
-143· 201245115 (77?*，27^，从*)·甲基-2-(4-〇 甲基·1Η-哺。坐-2-基）苯 基)-3-笨基環丙醯胺(59) 根據用於化合物57描述之方法，從15c (222毫克， 0.67毫莫耳）及丨_曱基_2_(三丁基錫烷基）咪唑(3〇〇毫 克’ 0.81毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度 洗提DCM至在DCM中的l〇〇/〇MeOH)後得到標題化合 物之黃色固體（187毫克，84%)。LCMS (ES+) 333 (M+H)+。 (7穴*,2及* 3及*)-N-羥基-2-(4-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺(60) 根據方法A從化合物59 (187毫克，0.56毫莫耳）。 從DCM結晶並用MeOH清洗後得到標題化合物之白色 固體(98 毫克，53%)。LCMS (ES+) 334 (M+H)+，RT 9.74 分鐘（分析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.58 (1H，s)，8.70 (1H，s)，7.65 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.44-7.31 (4H，m)，7.30-7.24 (3H，m)，7.23-7.15 (1H，m)，6.99 (1H， d, J=l.l Hz), 3.75 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.26 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz)。 實例23 反應流程23
15c -144- 201245115 α及π*)-2-(4-溴苯基）-1 -甲基-3·笨基環丙緩酸甲 Si(61) 在15c (331毫克，1毫莫耳)於無水THF在-78。〔:的 溶液中逐滴加入LDA (2M在THF中，0.5毫升）並將反 應混合物在-78°C攪拌30分鐘。加入曱基碘(0 065毫 升’ 1毫莫耳)並使反應混合物溫熱至室溫並授拌1小 時。將反應混合物用水淬滅並將化合物萃取至DCM。 將有機層乾燥(MgS〇4) ’過滤並濃縮。經由快速硬膠管 柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 50%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（346毫克， 100%)。LCMS (ES+) 346 (M+H)+。 (7/?*3*,>^*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-1-甲基-3_苯基 環丙羧酸甲酯（62) 根據方法G從61 (346毫克，1.0毫莫耳）及2-氣-5-氟嘧啶（170微升’ 1.1毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的丨〇%Et〇AC；)後 得到標題化合物之無色油（160毫克，44%)。LCMS (ES+) 363 (M+H)+。 氟哺咬-2-基）苯基）-N-經基-1-甲 基-3-苯基環丙醯胺(63)
根據方法A從62 (350毫克，0.97毫莫耳）。經由快 速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM至在DCM中的 10%MeOH)隨後經由製備級Hplc後得到標題化合物之 白色固體(2 毫克，2%)。LCMS (ES+) 364 (M+H)+，RT •145- 201245115 10.83 分鐘（分析方法 3)。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): !0·62 (lH, s), 8.98 (2H, d, J=0.7 Hz), 8.64 (1H, s), 8.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31-7.23 (4H, 7.22-7.15 (1H, m), 3.46 (1H, d, J=7.2 Hz), 2.78 (1H, d, J=7.2 Hz)，1.12 (3H，s)。 實例24 反應流程24
Ι7δΌ 从*)-2-(4-(1Η-咐唑_1_基）苯基)_3_苯基環丙羧 酸曱酯（64) 在化合物15c (1.0克’ 3.02毫莫耳)於二噚烷(5毫 升）的搜拌溶液中加入雙-頻那醇基二硼(844毫克，3.32 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2 (246毫克’ 〇.3〇毫莫耳)及醋酸鉀 (148克’ 15.1毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣，加熱至 l〇〇C經2小時’用Ηβ (20毫升)稀釋並萃取至DCM (2x20毫升）。將有機層通過相分離器並濃縮。將部份此 粗殘留物(400毫克，1.00毫莫耳)溶解在Me〇H(4毫升) 及 克 THF (2毫升）之混合物中並在其中加入吡唑(82毫 克’ 1.2耄莫耳)及Cu20 (8毫克，〇 〇56毫莫耳）。將混 合物在1〇〇°C· 16小時1邮（10毫升)稀釋並萃 取至DCM(2G毫升）。將有機層通過相分離^並濃縮。 經由快速㈣管㈣析#化（梯度洗提dcm至在 -146- .201245115 DCM中的5%Me〇H)隨後經由製備級HpLC後得到標題 化合物之乳色固體（161毫克，51%)。LCMS (ES+) M9 (M+H)+。 (7Λ *，Μ*,別 *)-2-(4-( 1H-吡唑-1 -基）苯基)-N-羥基-3··苯 基環丙酿胺(65) 根據方法A從化合物64 (121毫克，0.38毫莫耳）。 得到羧酸為主要產物。將酸(43毫克，0.14毫莫耳)進行 方法B°經由製備級hplC純化後得到標題化合物之乳 色固體(9 亳克，21〇/〇)。[CMS (ES+) 320 (M+H)+，RT 8.49 分鐘（分析方法 3)。NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.56 (1H, s), 8.69 (1H, S), 8.48 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.27 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 1.7 Hz), 3.19-3.13 (1H, dd5 J=6.8, 5.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.24 (1H, dd, )=9.6, 5.3 Hz)。 實例25 反應流程25 ς〇?Μθ ς〇ΝΗ〇Η
⑹-3_(5'(三氟曱基Η啶-3-基）丙烯酸曱酯（66) 將5-溴_3-(三氟曱基)吡啶(1〇克，4.42毫莫耳）、 (Ε)-3-(4,4,5,5-四甲基H2·二啐硼雜環戊烷_2_基）丙烯 -147- 201245115 酸乙醋α〇克，4 43毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (5】】毫克，〇糾 毫莫耳)及NaWO3 (13.3毫升，1M溶液，13 3毫莫耳) 之攪拌溶液用氮氣脫氣1〇分鐘後加熱至1〇〇1經17小 時。使，合物冷卻，用水(2〇毫升)稀釋，並萃取至dcm (3x20耄升）。用飽和的NaHC〇3(2〇毫升)從有機層萃取 產物。將pH調整至5·5並經由真空過濾將所得的白色 沈澱物收集(43 i毫克，45%)。LCMS指出形成對應的羧 酸。在另—個燒瓶中，將亞硫醯氯(0.19毫升，1.99毫 莫耳)緩慢添加至在_78〇c的Me〇H (5毫升）中，並加入 酸(431毫克，丨.99毫莫耳）。將混合物迴流】5小時， 冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解在飽和的NaHC〇3 (20毫升)並萃取至DCM (3x20毫升），並將合併的有機 層通過相刀離器，濃縮後得到標題化合物之無色油(403 毫克 ’ 88°/。）。LCMS (ES+) 232 (M+H)+。 (/及及*从*)-2-苯基-3-(5·(三氟甲基）吼啶·3_基）環丙 羧酸乙酯（67) 根據方法F從化合物66 (403毫克，1.74毫莫耳） 及6a (678毫克，2.62宅莫耳）。在〇。〇授拌2小時後另 外加入1.5當量LiHMDS。經由快速矽膠管柱層析法純 化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的10%Et〇Ac)後得到 標題化合物之無色油（250毫克，2:1反:順，45%)。LCMS (ES+) 322 (M+H)+。 (7凡2Λ，3Λ)-Ν·羥基-2-苯基-3-(5-(三氟曱基）吡啶_3_基） 環丙醯胺(68) -148- 201245115 根據方法A從化合物67 (250毫克，〇·78毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後經由製備級HPLC後得到外消旋 性混合物之白色固體（83毫克，11%)。製備級對掌性 HPLC後得到標題化合物（chimlpak 1C 20/80 EtOH (0.1%曱酸)/庚烷，1·〇毫升/分鐘，RT 11.3分鐘）。LCMS (ES+) 323 (M+H)+，RT3.30 分鐘（分析方法 1)。iNMR δ (ppm) (D]V[SO-d6): 10.64 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.88 (lH, s)，8.79 (1H，s)，8.15 (1H，s), 7.41 (2H，d，J=7.6 Hz)，7.32 (2H，t，J=7.4 Hz)，7.24 (1H，t，J=7.2 Hz)，3.41 (1H,被水遮 蔽)，3.15 (1H, dd，J=9.8, 6.9 Hz)，2.44 (1H, dd，J=9.8, 5.4 Hz)。 實例26 反應流程26 9〇jMe
1Sc CO^Me
基)-5,6-二氫吡啶“(2H)_羧酸第三丁酯（69) ?〇州 〇nh〇h
(甲氧羰基）3苯基環丙基）黎 根據方法Η從化合物15c (660毫克，2毫莫耳)及 (1-(第二丁氧羰基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）硼酸（750毫 克’ 2.4宅莫耳）。粗產物不再純化而用在下一個步驟。 及*，吧从*)-2-苯基-3-(4-(l，2,3,6-四氫吼咬-4-基）苯基) 環丙羧酸甲酯（70) -149- 201245115 將69 (2毫莫耳)在TFA (6毫升)及DCM (14毫升) 的混合物中的溶液在室溫攪拌3小時。將反應混合物濃 縮並將殘留物溶解在DCM-MeOH 1:1 (2毫升）中並通過 SCX筒柱(洗提液在Me〇H中的7MNH3)。自由態胺分 離為黃色油(655毫克，96%)。將其溶解在CH3CN (20 毫升)並加入Cs2C03 (1.2克，3.9毫莫耳)及苄基溴(255 微升，2.15毫莫耳）。將反應混合物攪拌17小時並濃縮。 將殘留物溶解在DCM並用水及鹽水清洗。將有機層通 過相分離器並濃縮。經由快速石夕膠管柱層析法純化（梯 度洗提異己烧至在異己烧中的15%EtOAc)後得到標題 化合物之黃色油（305毫克，36%)。LCMS (ES+) 424 (M+H)+。 (7尺2兄*5及)-2-(4-(1-苄基-1，2,3,6-四氫吼咬-4-基）苯 基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺(71) 根據方法A從化合物70 (300毫克，0.71毫莫耳）。 經由PEAX筒柱(洗提液DCM-MeOH 1:1)後得到外消旋 性混合物之黃色固體(230毫克，94%)。經由對掌性製 備級 HPLC 純化(Chiralpak 1C 40/60 EtOH (0.1%曱酸)/ 庚烧，1.0毫升/分鐘，RT 14.2分鐘)後得到標題化合物 之黃色固體。LCMS (ES+) 425 (M+H)+，RT 7.59 分鐘（分 析方法 3)。丨11 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.61 (1H，s)， 8.75 (1H，s)，7.45-7.20 (14H，m)，6.18 (1H，s)，3.63 (2H， s)，3.15-3.08 (3H，m)，2.86 (1H，dd，J=9.4, 6.7 Hz)，2.69 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.55-2.46 (2H, m), 2.23 (1H, dd, J=9.6, -150- 201245115 5.3 Hz)。 實例27 反應流程27
5-(4-溴苯基)-2·甲基噚唑(72) 將二氟醋酸(37毫升，0.22莫耳)逐滴添加至醋酸蛇 (28.7克’ 0.07莫耳)在乙骑(400毫升）中在室溫及氮氣壓 下的溶液中。將溶液攪拌15分鐘後加入4-溴苯甲醛在 乙腈(200毫升）中的溶液並將溶液加熱至9〇〇c經2 5小 時。將反應混合物濃縮並將紅色殘留物溶解在DCM (600毫升）中’用飽和的NaHC03、水清洗，乾燥(MgS〇4) 並濃細後付到棕色膠體（12.7克）。經由快速石夕膠管柱層 析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的7〇%Et〇Ac) 後得到標題化合物之橙色固體(8.68克，72%)。LCMS (ES+) 238, 240 (M+H)+ ° 3-(4-(2-曱基呤唑-5-基）苯基）丙烯酸乙酯(73)
根據方法E從化合物72 (8.68克，36毫莫耳）。將 反應溶液從鈀殘留物及鹽類傾析且隨後濃縮後得到橙 色固脰。將其〉谷解在DCM (150毫升）中，用水清洗，乾 餘(MgS〇4)並;辰、纟倍後得到检色固體。將其用乙鍵研製後 得到標題化合物之米黃色固體(6.18亳克，66%)<>LCMS •151- 201245115 (ES+) 258 (M+H)+ 〇 〇^*，肥3鮮2_(4-(2-甲基，坐_5•基)苯基)_3_笨基環丙 羧酸乙酯（74a) 根據方法F從化合物73 (5〇〇毫克，丨％毫莫耳) 及6a (756毫克’2.92毫莫耳）。反應經2小時後未完成。 將反應冷卻至JGC並另加入ι·5當量硫鹽、12_慣_4及 L i Η M D S ϋ將混合物在t溫麟喊。經纟快速石夕膠管 柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 30%EtOAc)後得到標題化合物之橙色油（46〇毫克， 12:2:1 肉桂酸鹽:反:順）。LCMS (ES+) 348 (M+H)+。 *)-2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-曱基十坐-5-基）苯 基）環丙緩酸乙酯（74b) 根據方法F從化合物73 (500毫克，1.95毫莫耳） 及1_(2_氟苄基）四氫噻吩溴（811毫克，2.93毫莫耳）。經 由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異己 烧中的25%Et〇Ac)後得到標題化合物之橙色油（888毫 克 ’ >100% ’ 3:1 反:順）。LCMS (ES+) 366 (M+H)+。 經基_2_(4_(2_曱基十坐_5基)苯基)3苯基 環丙醯胺(75a) 根據方法A從化合物74a (460毫克，13%純度）。 '經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提 DCM至在
DCM令的5%MeOH)後經由製備級HPLC後得到外消旋 性混合物之白色固體(35毫克，59%)。製備級對掌性 HPLC 後得到標題化合物（Chiralpak 1C 40/60 EtOH -152· 201245115 (0.1%甲酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 12.0分鐘）。LCMS (ES+) 335 (M+H)+，RT3.28 分鐘(分析方法 1)。WNMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.50 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.34-7.23 (4H, m), 7.23-7.15 (2H, m), 7.14-7.07 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.16 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz)。 (7^27U^-2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基噚峻-5-基）苯基)環 丙醯胺(75b) 根據方法A從化合物74b (200毫克，0.55毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後經由製備級HPLC後得到外消旋 性混合物之白色固體(99毫克，54%)。製備級對掌性 HPLC 後得到標題化合物(Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 17_4分鐘）。 LCMS (ES+) 353 (M+H)+，RT 3.41 分鐘（分析方法 1)。 lR NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.67 (1H, s), 8.80 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (3H, dd, J=12.1, 7.7 Hz), 7.33-7.26 (1H, m), 7.21-7.11 (2H, m), 3.12 (ΠΛ, dd, J=6.9, 5.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=9.3, 6.9 Hz), 2.53 (3H, s)，2.32 (1H, dd, J=9.3, 5.3 Hz)。 實例28 反應流程28 •153- 201245115
及*>2-(3-(5-曱基嘧啶-2-基）苯基)-3-苯基環丙 羧酸乙酯（76) 根據方法G從衍生自15b的粗硼酸酯（565毫克)及 2-氯-5-曱基嘧啶（194毫克，1.51毫莫耳）。經由快速矽 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 25%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（260毫克，50 %)。LCMS (ES+) 359 (M+H)+。 (7JU7U/0-N-羥基-2-(3-(5-甲基嘧啶-2-基）苯基)-3-苯基 環丙醯胺(77) 根據方法A從化合物76 (260毫克，0.73毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(220毫克，88%)。製備級對掌性HPLC後得到標題 化合物(Chiralpak 1C 40/60 EtOH (0.1%曱酸)/庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT 18.0 分鐘）。LCMS (ES+) 346 (M+H)+， RT3.47 分鐘(分析方法l)。1HNMRδ (ppm)(DMSO-d6): 10.52 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.65 (1H, s), 8.19-8.13 (2H, m)5 7.40 (2H, d5 J=5.2 Hz), 7.30 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.20 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.12 (1H, t, J=1.2 Hz), 3.15 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.30-2.20 (4H, m)。 -154· 201245115 實例29 反應流程29 C〇2Me C〇?Me
λ λ CONHOH 環丙鲮酸甲酯（78) ^ 在化合物15c (1.0克’ 3.02毫莫耳)於二$燒(5毫 升）的攪拌溶液中加入雙-頻那醇基二硼(844毫克二3 32 宅莫耳）、Pd(dppf)Cl2 (246毫克，（uo毫莫耳)及醋酸卸 (1.^克，15.1毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣，加熱至 l〇〇°C經2小時，用He (20毫升)稀釋並萃取至Dcm (2x20毫升）。將有機層通過相分離器並濃縮。將部份此 粗殘留物(600毫克，1.5毫莫耳)溶解在Me〇H(6毫升） 及THF (4毫升）之混合物中並在其中加入3_曱基吡唑 (145微升’L8毫莫耳)及Cu2〇 (15毫克，〇 u毫莫耳）。 將混合物在l〇〇°C攪拌48小時，用Η" (20毫升)稀釋 並萃取至DCM (50毫升）。將有機層通過相分離器並濃 縮。經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至 在異己烧中的60%EtOAc)後得到標題化合物之乳色固 體(150 毫克，30%)。LCMS (ES+) 333 (M+H)+。 WU7Ui?)-N-羥基-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯基)ί 苯基環丙醯胺(79) 根據方法A從化合物78 (148毫克，0.45毫莫耳）。 -155- 201245115 經由製備級HPLC後得到外消旋性混合物之乳色固體 (69.8毫克，47%)。製備級對掌性HPLC後得到標題化 合物（Chiralpak 1C 40/60 IPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸)/ 庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 9.0分鐘）。RT 3.56分鐘（分析 方法 1)。LCMS (ES+) 334 (M+H)+，RT 8.67 分鐘。咕 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.37 (4H, m), 7.32 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.27-7.19 (1H, m)5 6.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.27 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz)。 實例30 反應流程30
(E)-3-(6-氯吡啶-3-基）丙烯酸乙酯（80) 將NaH(792毫克，20·0毫莫耳)逐份添加至攪拌的 無水DMSO (18毫升）中。將混合物加熱至80°C直到停 止釋出氣體且隨後冷卻至0°C，加入6-氯異菸鹼醛(1.4 •156- 201245115 克，10.0毫莫耳)於DMSO (36毫升）的溶液中並在室溫 攪拌1小時。然後將混合物倒入水性1MHC1中並萃取 至DCM (3x70毫升）。將有機層合併並用H20 (3x100毫 升)及鹽水(3x100毫升)清洗，分離，乾燥(MgS04)並濃 縮。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至 在異己烷中的80%EtOAc)後得到標題化合物之黃色固 體(0.95 克，45%)。LCMS (ES+) 212 (M+H)+。 OSVM从*;-2-(6-氯吡啶-3-基)-3_(2-氟苯基）環丙羧酸 乙酯（81) 根據方法F從化合物80 (730毫克，3.45毫莫耳） 及6b (1.43克，5.18毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的4〇%Εί〇Α(^έ 得到標題化合物（810毫克，73%)。LCMS (ES+) 320 (M+H)+。 (奶’，从*；-2-(2-氟苯基)_3·(6_(4_異丙基六氫吡畊·卜 基）吡啶-3-基)環丙羧酸乙酯（82) 將化合物81(200毫克，〇,63毫莫耳)及異丙基六氫 吼4(〇.75毫升)之混合物在18〇的微波爐中加熱1小 時。將反應混合物溶解在DCM (3〇亳升）中並用水(2χ2〇 毫升）清洗。將有機層通過相分離器並漠縮後得到粗產 物而用於下-個步驟(2〇5毫克）。Lcm (ES+) 4]2 (M+H)+。 (似7U外2·(2-氟笨基)_N•經基_3_(6_(4異丙基六氮哎 畊-1-基)°比咬基)環丙酿胺(⑽） •157- 201245115 根據方法A從化合物82 (200毫克，0.45毫莫耳）。 經由製備級HPLC後得到外消旋性混合物之白色固體 (49.8毫克，26%)。製備級對掌性HPLC後得到標題化 合物(Chiralpak 1C 50/50 IPA/MeOH (50/50/0.1%甲酸)/ 庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 13.2分鐘）。RT 2.18分鐘（分 析方法 1)。LCMS (ES+) 399 (M+H)+。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.63 (1H，s)，8.77 (1H, s), 8.17 (1H，s)， 7.46-7.41 (2H，m)，7.30-7.27 (1H，m), 7.17-7.14 (2H，m)， 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.55-3.42 (5H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.78-2.74 (2H, m), 2.67-2.57 (3H, m), 2.19 (1H, dd, J=9.0, 5.2 Hz), 1.06 (6H，d，J=6.4 Hz)。 實例31 反應流程31
(E)-3-(2,6-二氯吡啶-4_基）丙烯酸乙酯（84) 將NaH (613毫克’ 15.4毫莫耳）逐份添加至攪样的 無水DMSO (1〇毫升）中。將混合物加熱至80。(：直刻停 止釋出氣體且隨後冷卻至0°C，加入溴化（乙氧羰基甲基) 三苯基膦(3.29克，7.74毫莫耳)於DMSO (5毫扑）的溶 -158· 201245115 液中並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物冷卻至 0C並加入2,6-二氣異於驗酸:（1.35克，7.74毫莫耳）於 DMSO (5毫升）的溶液將混合物在室溫攪拌1小時ε然 後將混合物倒入水性1Μ HC1中並萃取至DCM (3χ5〇 毫升）。將有機層合併並用Η2〇 (3x100毫升）及鹽水 (2x100毫升）清洗，分離，乾燥(MgS〇4)並濃縮。經由快 速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中 的20%EtOAc)後得到標題化合物之黃色固體（us克， 66%)。LCMS (ES+) 247 (M+H)+。 (E)-3-(2-氯-6-環丙基吼定-4-基）丙烯酸乙酯（85) 將化合物84 (1.29克，5.24毫莫耳）、環丙基棚酸(496 毫克’ 5.77毫莫耳）、磷酸鉀(三元)(3.88克，18.3毫莫 耳）、Pd(OAc)2 (117毫克，〇·52毫莫耳)及三環己基膦 (1.05毫升，1Μ在甲苯中，1.05毫莫耳)在甲苯/Η2〇 (30 •毫升5毫升）中的攪拌溶液用氮氣脫氣15分鐘後在 100°C加熱17小時。使反應混合物冷卻，用η20 (50毫 升)稀釋並萃取至DCM (3x50毫升）。將合併的有機層用 Η2〇 (2x50毫升）及鹽水(50毫升）清洗，分離，乾燥 (MgSCXO並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗 提異己烷至在異己烷中的5%EtOAc)後得到標題化合物 之黃色固體（561 毫克，43%)。LCMS (ES+) 252.5 (M+H)+。 (/6^，2/^从*)-2-(2-氯-6-環丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基) 環丙羧酸乙酯（86) -159- 201245115 根據方法F從化合物85及沾（894毫克，3.23毫 莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷 至在異己烷中的4%EtOAc)後得到標題化合物（79〇毫 克 ’ 99%，5:1 反:順）。LCMS (ES+) 36〇 5 (M+H)+。 从*)_2_(2,6_二環丙基吡啶4基)_3_(2氣苯基) 環丙綾酸乙酯（87) 將化合物86 (162毫克，0.45毫莫耳）、環丙基硼酸 (62毫克’ 0.72毫莫耳）、鱗酸卸(三元)(〇 克，2 3〇毫 莫耳）、Pd(OAc)2(l4毫克，0.065毫莫耳)及三環己基膦 2.13毫升，1M在曱苯中，0.13毫莫耳)在曱苯/h2〇 (5 毫升/0.25毫升）中的攪拌溶液用氮氣脫氣15分鐘後在 iOOC加熱Π小時。使反應混合物冷卻，用η2〇 (1()毫 升)稀釋並萃取至DCM(3xl〇毫升）。將合併的有機層用 %〇 (2x10毫升）及鹽水（1〇毫升）清洗，分離，乾燥 (，gS〇4)並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗 提異己烷至在異己烷中的5%Et〇Ac)後得到標題化合物 (164 毫克，1〇〇%)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+。 足J及)_2-(2,6-二環丙基吡啶基)-3-(2-氟苯基)_N_ 羥基-環丙醯胺(88) 根據方法A從化合物87 (164毫克，〇 45毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的3%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(85毫克，53%)。製備級對掌性HpLC後得到標題化 合物(Chiralpak 1C 50/50 IPA/MeOH (50/50/0.1% 甲酸)/ -160- 201245115 庚烷，1.0毫升/分鐘，RT9.3分鐘）。RT 2.48分鐘（分析 方法 1)。LCMS (ES+) 353 (M+H)+。NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.86 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.64-7.59 (1H, m), 7.53-7.46 (1H, m), 7.38-7.31 (2H, m), 7.24 (0.2H, s),7.20 (1.8H, s), 3.20-3.10 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J=9.3, 5.3 Hz)，2.26-2.17 (2H，m), 1.12-1.07 (8H，m)。 實例32 反應流程32
1-(環丙基甲基)-4-碘-1 Η-吡唑(89a) 在4-碘吡唑(960毫克，5毫莫耳)於DMF (6毫升) 在〇°C的溶液中加入NaH (227毫克’5.9毫莫耳)並將混 合物授伴1小時。然後加入環丙基漠(755宅克’ 5.9毫 莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物 用飽和的NaHC03淬滅並用EtOAc萃取。將有機層乾燥 (MgS04)，過濾並濃縮後得到粗產物’其不再純化而用 在下一個步驟（905 毫克，73%)。LCMS (ES+) 249 (M+H)+。 •161· 201245115 1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟曱基）π比啶(89b) 在4-碘吡唑(960毫克，5毫莫耳)於DMF (10毫升) 在0°C的溶液中加入Cs2C03 (2·4克，7.4毫莫耳)及5-三氟甲基-2-氣吡啶（1.5克，8.3毫莫耳）。將反應混合物 在60°C攪拌過夜。將反應混合物用η20淬滅並用EtOAc 萃取。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮後得到粗產 物，其不再純化而用在下一個步驟（1.29克，76%)。LCMS (ES+) 340 (M+H)+。 (E)-3-(l-(環丙基曱基)-1Η-吼唑-4-基）丙烯酸乙酯（90a) 將化合物89a (900毫克，3.6毫莫耳）、醋酸鈀（10 毫克，0.04毫莫耳）、p(〇Et)3 (27微升，0.16毫莫耳）、 Et3N (1毫升，7.2毫莫耳)及丙烯酸乙酯在DMF (10毫 升）中的混合物在80°C攪拌17小時。將反應混合物分配 在水及EtOAc之間，將有機層用水及4%水性LiCl清 洗，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。經由快速矽膠管柱層 析法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的40%EtOAc) 後得到標題化合物之黃色油（489毫克，62%)。LCMS (ES+) 221 (M+H)+。 (Ε)-3-(1·(5-(三氟曱基）吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-基）丙烯酸 乙酯（90b) 在化合物89b (960毫克，5毫莫耳)於DMF (10毫 升)在0°C的溶液中加入Cs2C03 (2.4克，7.4毫莫耳)及 5-三氟曱基-2-氯吡啶(1.5克，8.3毫莫耳）。將反應混合 物在60°C攪拌過夜。將反應混合物用H20淬滅並用 •162- 201245115
EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮後得 到粗產物’其不再純化而用在下一個步驟（129克， 76%)。LCMS (ES+) 340 (M+H)+。 環丙基甲基）-lH_吡唑_4_基）-3.·苯 基環丙鲮酸乙酯（9ia) 根據方法F從化合物90a (195毫克，0.89毫莫耳) 及1-苄基四氫噻吩三氟磺酸鹽(436毫克，133毫莫耳）。 經1小時後反應未完成。將反應冷卻至_20°c&另加入 I·5當量的硫鹽、12-冠醚-4及LiHMDS並將混合物在室 溫攪拌過夜。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提 異^燒至在異己烷中的25%Et〇Ac)後得到標題化合物 之頁色油（250 毫克，93%，1:1 反:順）。LCMS (ES+) 311 (M+H)+ 〇 苯基·3_⑴(5_(三氟曱基）吡啶_2_ 基)-lH-吡唑_4_基)環丙羧酸乙酯（91b) 根據方法F從化合物9〇b (263毫克，0.85毫莫耳） 及L卞基四氫噻吩三氟磺酸鹽(416毫克，127毫莫耳:)。 、二1小時後反應未完成。將反應冷卻至_2〇°c並另加入 π严量的硫鹽、12-冠醚_4及LiHMDS並將混合物在室 =攪掉過夜。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提 ^烷至在異己烷中的1〇0/〇Et〇Ac)後得到標題化合物 之汽色油(207 毫克，61°/〇, 5··4 反:順）。LCMS(ES+)402 (M+H)+。 足2尺3及)-2-(1-(環丙基甲基)_1H_吡唑_4_基)_N羥基_3· -163· 201245115 笨基環丙醯胺(92a) 根據方法A從化合物91a (250毫克，0.81毫莫耳）。 &由快迷矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體(65毫克，27%)。製備級對掌性HPLC後得到標題化 合物(Chiraipak ic 20/80 iPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸)/ 庚燒’ 1〇毫升/分鐘，RT 12.0分鐘）。RT 3.12分鐘（分 析方法 1)。LCMS (ES+) 298 (M+H)+。巾 NMR δ (ppm) (DMS〇-d6)： 10.42 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.65 (0.1H, s), 7.63 (0.9H，s)，7.31 (0.1H，s)，7.28 (0.9H，s)，7.24-7.13 (4H，m)，7.11-7.06 (1H，m)，3.82 (2H，d，J=7.1 Hz)，2.80 (1H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J=9.4, 6.8 Hz), 1.91 (1H, dd, J=9.4, 5.3 Hz), 1.17-1.07 (1H, m), 0.46-0.39 (2H, m)，0.29-0.24 (2H, m)。 羥基-2-苯基-3-(1-(5-(三氟曱基）吡啶-2-基)-1Η-吡唑冬基）環丙醯胺(92b) 根據方法A從化合物91b (2634毫克，0.85毫莫 耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM至 在DCM中的5%MeOH)，然後製備級對掌性HPLC (Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1% 曱酸）/庚 烷，1.0毫升/分鐘，RT 10.2分鐘)及製備級對掌性HPLC 後得到標題化合物（15毫克，20%)。RT 3.12分鐘（分析 方法 4)。LCMS (ES+) 389 (M+H)+。NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.51 (1H, s)5 8.84 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.61 -164- 201245115 (1H，s)，8.33 (1H，dd，J=8.7, 2.4 Hz)，8 〇3 (1H d HZ)，7.89(lH，S)，7.27(2H，d，>75liz)72^ · 风5 Hz)，7」4 (1H，d，风2 Hz)，2 99 〇H，叫 5.3 Hz)，2.84 (1H，dd，J=9.4, 6.9 Hz)，212 (1H ’ 5.3 Hz) = 5 5 % 實例33 反應流程33
(E)-3-(4-(第二丁 氧幾基）_2,3,4,5-四 吖庚因-7-基）丙烯酸(93). 96 氫表並[f][l,4]氧雜 在7-漠-2,3-二氮苯並_，4]氧时庚因_4㈣ 酸第三丁酯(480毫克，1.46毫莫耳)於二噚烷(2〇毫升 的攪拌溶液中加入(E)-3-(4,4,5,5-四甲基」3 2二t雜 環戊硼烷-2-基）丙烯酸乙酯（360毫克，161毫莫耳）、木 性叫⑽（1.44毫升，2M ’ 2.92毫莫耳)及l(dppf)ct (33毫克’ 0.04毫莫耳）。將混合物用氮氣脫氣後在 C加熱17小時。將反應混合物用H20稀釋並用DCM 萃取。將有機層通過相分離器並濃縮。經由快速石夕膠管 柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己燒中的 25%EtOAc)後得到標題化合物之黃色油（267亳克， -165- 201245115 57%)。LCMS (ES+) 320 (M+H)+。 (E)-7-(3-甲氧基·3_酮基丙烯小基）(2,3二氫苯並 [Ώ[ 1，4]氧雜吖庚因_4(5H)_繞酸第三丁酯（94) ’ 在化合物93 (267毫克，〇·84毫莫耳)於Me〇H (3〇 毫，）的搜拌溶液中加人H2S〇4 (3滴）並將混合物加熱至 C、’’二17小時。將反應混合物濃縮並經由快速硬膠管 柱層析法純化（梯度洗提DCM至在DCM中的 25%Me〇H)後得到去除保護的胺(270毫克，1.16毫莫 耳）。將其溶解在DCM (10毫升）中並加入二碳酸二第三 丁醋（304毫克，L39毫莫耳)及mpEA (〇 4毫升，2 32 毫莫耳）。將溶液在室溫攪拌2小時後用h2〇 (5〇毫升) 及DCM (40毫升)稀釋。將二相混合物搖動並收集有機 層。將水層用DCM (50毫升)再度萃取並將合併的有機 層通過相分離器並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化 (梯度洗提異己烷至在異己烷中的25%Et〇AcW^得到標 題化合物之黃色油（230毫克，60%)。LCMS (ES+) 333 (M+H)+。 曱氧羰基)-3-苯基環丙基)-2,3-二氫 苯並[幻[1，4]氧雜吖庚因-4(5H)-羧酸第三丁酯(95) 根據方法F從化合物94 (200毫克，0.60毫莫耳） 及丨·千基四氫噻吩三氟磺酸鹽(296毫克，0.90毫莫耳）。 經由快速石夕膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至在異 己烧中的2〇%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（206 毫克，84% ’ 5:4 反:順）。LCMS (ES+) 424 (M+H)+。 苯基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[f][l，4]氧雜 -166- 201245115 p丫庚因-7-基)環丙叛酸曱醋（96) 在化合物95 (206毫克，0.50毫莫耳)於MeOH (10 毫升）的攪拌溶液中加入H2 S Ο4 (3滴）並將混合物加熱至 8〇 C經1小時。吹集反應混合物，溶解在少量 DCM:MeOH(l:l)中並填入 SCX·筒柱（用在 DCM:Me〇H (1:1)中的5%(在MeOH中的7M NH3)洗提）。將樣本濃 縮後得到無色的油（137毫克，88%)。 苯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基）-2,3,4,5··四 氫苯並[f][l，4]氧雜吖庚因_7_基)環丙羧酸甲酯（97) 在化合物96 (137毫克，0.45毫莫耳)於DMF (5毫 升）的攪拌溶液中加入DIPEA (0.23毫升，1.35毫莫耳） 及2,2,2-三氟乙基_4-甲基苯磺酸酯（172毫克，0.68毫莫 耳）並將混合物加熱至8(TC經2小時。將反應分配在 DCM (50毫升)及H2〇 (50毫升）之間，並收集有機層。 將水層用DCM (50毫升）萃取，並將合併的有機層用 H20 (5x50毫升)及4%水性LiCl (100毫升）清洗。收集 有機層，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。經由快速矽膠管 柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 10%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（126毫克， 72%)。LCMS (ES+) 390 (M+H)+。 ⑽*以*,从*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙 基)-2,3,4,5-四氫苯並[f][i，4]氧雜吖庚因-7-基)環丙醯胺 (98) 根據方法A從化合物97 (126毫克，0.32毫莫耳）。 -167- 201245115 經由製備級HPLC純化後得到外消旋性混合物之白色 固體(33毫克，25%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物(Chiralpak 1C 10/90 EtOH (0.1% 曱酸)/庚烷，1.0 毫 升/分鐘，RT 12.9分鐘）。RT 3.70分鐘（分析方法1)。 LCMS (ES+) 407 (M+H)+。巾 NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.46 (1H，s)，8.60 (1H，s)，7.24 (2H，d，J=7.6 Hz)， 7.21-7.15 (2H，m)，7.13-7.07 (1H, m), 7.05-7.01 (2H，m)， 6.87 (1H，d, J=7.9 Hz)，3.92-3.88 (2H，m)，3.84 (2H，s)， 3.19-3.03 (4H，m)，2.97 (1H，dd，J=6.8, 5.4 Hz)，2.72 (1H， dd，J=9.5, 6.8 Hz)，2·07 (1H，dd，J=9.5, 5.4 Hz)。 實例34 反應流程34 conhoh
Cl. 99a f, 99b
Cl, 100a F,100b 氣苯基)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)環丙 羧酸乙酯（99a) 使用化合物6b之相同製備，從1-(溴甲基)_3_氣笨 合成1-(3-氯苄基)四氫-1H-噻吩-1-鑌溴。根據方法以足 化合物26b (190毫克，0.88毫莫耳)及1-(3-氣苄基）四氣 -1H-d塞吩-1-鏽漠(385毫克，1 ·31宅莫耳）。經由快速石夕 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己燒中白勺 25%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（299毫克， >99%，3:2 反:順）。LCMS (ES+) 342.5 (M+H)+。 •168· 201245115 氟苯基)-3-(2-環丙基吡啶-4-基）環丙 羧酸乙酯（99b) 使用化合物6b之相同製備，從1-(溴曱基)_3_氟苯 合成1-(3-氟苄基）四氫-ΙΗ-噻吩-1-鑌溴。根據方法f從 化合物26b (190毫克，0.88毫莫耳)及1-(3-氟苄基）四氫 -1Η-π塞吩-1-錯漠（363毫克’ 1.31毫莫耳）。經由快速石夕 膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 25%EtOAc)後得到標題化合物之無色油（243毫克， 85% ’ 3:2 反:順）。LCMS (ES+) 326 (M+H)+。 (从2足3及)-2-(3-氣苯基)-3-(2-環丙基'1比咬-4-基)-]^-經基 環丙醯胺（100a) 根據方法A從化合物99a (299毫克，0.88毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)及製備級HPLC後得到外消旋性混 合物之白色固體（1〇〇毫克，35%)。製備級對掌性HPLC 得到標題化合物（Chiralpak 1C 30/70 EtOH (0.1%曱酸)/ 庚烷’ 1.0毫升/分鐘，RT8.6分鐘）。RT2.36分鐘（分析 方法 1)。LCMS (ES+) 329 (M+H)+。4 NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.56 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.27-7.13 (4H, m), 6.96 (1H, dd, J=5.2, 1.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.7, 5.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.23 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz), 2.02-1.94 (1H，m), 0.88-0.80 (4H，m)。 足>3及)-2-(2-環丙基σ比咬_4-基)-3-(3-敗苯基)-N-經基 •169· 2〇1245115 環丙醯胺（100b)
根據方法A從化合物99b (243毫克，0.75毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)及製備級HPLC後得到外消旋性混 合物之白色固體(95毫克，41%)。製備級對掌性HPLC 得到標題化合物（Chiralpak 1C 20/80 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/庚烧，1·0毫升/分鐘，rt 12·1分鐘）。 RT 2.21 分鐘（分析方法 1)。LCMS (ES+) 313 (M+H)+。 lU NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.55 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.27-7.18 (1H, m), 7.16-7.04 (3H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=6.6, 5.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 6.7 Hz), 2.24 (1H, dd, J=9.7, 5.4 Hz), 2.01-1.94 (1H，m)，0.88-0.80 (4H, m)。 實例35 反應流程35
Br
15c 〇γ〇Μ«
二環丙基吡啶-4-基）-3-(2-氟苯 基)-N-羥基環丙醯胺（1〇1) 將15c (250毫克，0.75毫莫耳）、5-曱基-2-(三丁基 錫烷基）噻唑(350毫克，〇.9〇毫莫耳)及pd(PPh3)4 (43毫 克’ 0.037毫莫耳)在二n号烧(4宅升）中的混合物在150 。(：的微波爐中加熱1小時。將反應混合物濃縮並經由快 •170· 201245115 速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中 的20%EtOAc)後得到標題化合物（180毫克，69°/〇)。 LCMS (ES+) 350 (M+H)+。。 羥基-2-(4-(5-甲基噻唑-2-基）苯基)-3-笨基 環丙醯胺（102) 根據方法A從化合物101 (160毫克，0.46毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提DCM至在 DCM中的5%MeOH)後得到外消旋性混合物之白色固 體（150毫克，93%)。製備級對掌性HPLC得到標題化 合物（Chiralpak 1C 40/60 IPA/MeOH (50/50/0.1%曱酸)/ 庚烷，1.0毫升/分鐘，RT 11.8分鐘）。RT 3.72分鐘（分 析方法 1)。LCMS (ES+) 351 (M+H)+。】H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.53 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.34-7.23 (4H, m), 7.19 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.07 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.42 (3H, 在 DMSO 下），2.19 (1H，9.6, 5.4 Hz)。 實例36 反應流程36
(E)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基）丙烯酸乙酯（84) • 171- 201245115 將NaH (792毫克’ 20.0毫莫耳)逐份添加至攪拌的 無水DMSO (18毫升）中。將混合物加熱至8(rc直到停 止釋出氣體且隨後冷卻至〇°c，加入溴化（乙氧羰基曱基) 三苯基膦(4.3克，1〇.〇毫莫耳)於DMS〇 (36毫升）的溶 液中旅將混合物在室溫攪拌3〇分鐘。將混合物冷卻至 (TC it加入6-氣異菸鹼醛（1.4克，1〇毫莫耳)於dmSO (36 毫升）的溶液將混合物在室溫攪拌丨小時。然後將混合 物倒入水性1M HC1中並萃取至DCM (3x70毫升）。將 有機層合併並用Ηβ (3x100毫升）及鹽水(3xl〇〇毫升） 清洗，分離，乾燥(MgS04)並濃縮。經由快速矽膠管柱 層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的80〇/〇 EtOAc)後得到標題化合物之黃色固體(0.95克，45%)。 LCMS (ES+) 212 (M+H)+。 (W，2及*，3Λ*)-2-(6-氣》比咬-3-基)-3-(2-氟苯基)環丙羧酸 乙酯（104) 根據方法F從化合物103 (730毫克，3·45毫莫耳） 及6b (1.43克，5.18毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析 法純化(梯度洗提異己烷至在異己烷中的40%EtOAc)後 得到標題化合物（810毫克，73%)。[(：]\48(£8+)320 (M+H)+。 (^>气2穴*,3/?*)-2-(2-氟苯基)-3-(6-((2,2,2-三氟乙基）胺基) 0比。疋-3-基)環丙缓酸乙醋（1〇5) 將化合物104 (65毫克，0.203毫莫耳）、三氟乙胺 (1〇毫升)及NMP(1.0毫升)之混合物在225°C的微波爐 -172- 201245115 中加熱1.30分鐘。將反應混合物濃縮並將粗殘留物經 由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提DCM至在DCM 中的10%MeOH)後得到標題化合物之黃色固體(42毫 克，54%)。LCMS (ES+) 383 (M+H)+。 (7以足37?)-2-(2-氟苯基)·Ν_羥基_3_(6_((2,2,2_三氟乙基） 胺基）吡啶-3-基)環丙羧酸乙酯（1〇6) 根據方法Α從化合物105 (40毫克，0,105毫莫耳）。 處理後得到外消旋性混合物之白色固體（38毫克， 98%)。製備級對掌性HPLC得到標題化合物(Chiralpak 1C 15/85 EtOH/庚烷，1.0 毫升/分鐘，RT9.2 分鐘）。RT 2.60 分鐘(分析方法 1)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+。lH NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.52 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.96 (1H, t, J=2.4 Hz), 7.33-7.25 (2H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 7.07-6.93 (3H, m), 6.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.14-4.01 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J=6.9, 5.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J=9.2, 7.0 Hz)。 實例37 反應流程37
CONHOH -從〜{矿-一 107 1〇β 109 (Ε)-3-(2-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a]毗啶基）丙烯酸乙酯 (107) 將7-溴-2-(三氟曱基)哺唑並t1，2—3]吡啶（1.00克’ 3.77毫莫耳）、丙烯酸乙酯（0.53毫升’ 4.91毫莫耳）、醋 -173- 201245115 酉文鈀(84.6毫克’ 0.38毫莫耳）、p(鄰-曱苯基)3 (33毫’
·76毫莫耳)及三乙胺（1.05毫升，7.55毫莫耳)在MeCN (1〇毫升）中的攪拌混合物在氮氣下脫氣15分鐘並加熱
至80 C經18小時。將反應混合物冷卻並在真空將MeCN 移除°將殘留物分配在DCM及H20之間並將有機層通 過相分離器並濃縮。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯 度洗提異己烷至在異己烷中的100%EtOAc)後得到標題 化合物之乳黃色固體（1.09克，100%)°LCMS(ES+)285 (M+H)+ 〇 (7及*，2及苯基-3-(2-(三氟甲基）咪唑並[1，2-a]吡 °定-7_基)環丙羧酸乙酯（1〇8) 根據方法F從化合物107 (0.83毫克，2·92毫莫耳） 及苄基）四氫-1Η-噻吩三氟磺酸鹽（1.44毫克， 4·38毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提 異己烷至在異己烷中的30%EtOAc)後得到標題化合物 之乳黃色油（540毫克，49%，2:1反:順）。LCMS (ES+) 375 (M+H)+。 羥基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)咪唑並[l，2-a] 吡啶-7-基)環丙醯胺（1〇9) 根據方法A從化合物108 (540毫克，1.44毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到外消旋性產物之乳黃色 固體(215毫克，41%)。製備級對掌性純化後得到標題 化合物（Chiralpak 1C 40/60 IPA/MeOH (50/50)/庚烷，5.0 毫升/分鐘，RT 7.46 分鐘）。LCMS (ES+) 362 (M+H)+。 • 174- 201245115 RT3.35 分鐘(分析方法 i)〇 hNMRS (ppm) (DMSO-d6): 10·62 (lH, s), 8.72 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.66 (1H，d，J=9.4 Hz)，7.39-7.33 (3H，m), 7.32-7.24 (2H， m)，7.23-7.16 (1H，m)，3.19 (1H，dd，J=6.8, 5.4 Hz), 2.91 GH，dd，J=9.6, 6.9 Hz)，2.26 (1H，dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 實例38 反應流程38
(E)-3-(2-曱基噻唑-5-基）丙烯酸乙酯（110) 根據方法C在2-甲基-1,3-噻唑-5-醛（1.00克，7.86 亳莫耳)於無水THF (10毫升)在-10°C的攪拌溶液中逐 份加入氫化鈉(0.63克，16.0毫莫耳)歷經10分鐘。將 其在-UTC再攪拌30分鐘後在-1(TC逐滴加入在THF (1〇 毫升）中的磷醯基醋酸三乙酯（3.12毫升，16.0毫莫耳）。 使溶液溫熱至室溫並攪拌18小時。將反應混合物倒人 冰水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽水清洗，乾燥 (MgSCXO，過濾並濃縮後得到深棕色膠體（1.97克）^經 由快速矽膠管柱層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己 境中的100%EtOAc)後得到標題化合物之乳黃色固體 (139 克，89%)。LCMS (ES+) 198 (M+H)+。 (Μ曱基噻唑-5-基）-3-苯基環丙羧酸乙 酯（111) -175- 201245115 根據方法F從化合物110(0.72克，3.65毫莫耳）及 1_(2-敗卞基）四氫-111-噻吩三氟磺酸鹽（1.80克，5.48毫 莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷 至在異己烷中的3 0%Et〇Ac)後得到標題化合物之乳黃 色油（392 毫克，37%，4:1 反:順）。LCMS (ES+) 287 (M+H)+。 (7iUiU*S)-N-羥基-2-(2-曱基噻唑-5-基)-3-苯基環丙醯 胺（112) 根據方法A從化合物111 (390毫克，1.36毫莫耳）。 經由製備級HPLC純化後得到外消旋性產物之乳黃色 固體(240毫克，64%)。製備級對掌性純化後得到標題 化合物（Chiralpak 1C 40/60 IPA/MeOH (50/50)/庚烷，5.0 毫升/分鐘，RT 6.05 分鐘）。LCMS (ES+) 275 (M+H)+。 RT2.86 分鐘（分析方法 1)^ΗΝΜΙΙδ(ρριη)φ]ν^Ο-ό6): 10.59 (1Η, s), 8.72 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.33-7.21 (4H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 3.26-3.20 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=9.6, 6.8 Hz), 2.60 (3H, s), 2.16 (1H, dd, J=9.6, 5.3 Hz) ° 實例39 反應流程39
(E)-3-(咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基）丙烯酸乙酯（113) 根據方法C從咪唑並[l，2-a]吡啶-3-醛（1克，6.85 •176· 201245115 毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己 烷至在異己烷中的75%EtOAc)後得到標題化合物（800 毫克，54%)。LCMS (ES+) 217 (M+H)+。 咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-3-苯基環丙 羧酸乙酯（114) 根據方法F從化合物113 (800毫克，3.70毫莫耳） 及1-(2-氟苄基)四氫-1H-噻吩三氟磺酸鹽（1.82克，5.56 毫莫耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己 烧至在異己烷中的100%EtOAc)後得到標題化合物(813 毫克 ’ 72%)。LCMS (ES+) 307 (M+H)+。 (/兄2足3及)-N-輕基-2-(味嗤並[l，2-a]a比α定_3_基）_3_苯基 環丙醯胺（115) 根據方法Α從化合物114 (813毫克，2.66毫莫耳）。 從DCM結晶後得到標題化合物之白色固體(4〇〇毫克， 51%)。製備級對莩性純化後得到8 (chiraipak 1C 40/60 IPA/MeOH (50/50)/庚烧 ’ 5.0 毫升/分鐘，rt 10.4 分鐘）。 LCMS (ES+) 294 (M+H)+。RT 2.05 分鐘（分析方法 υ。 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 10.56 (1H, s), 8 72 (1H s) S.14 d, ,=,7 HZ)5,52(1H5d, s)，7·41 (1H，s)，7.35 (2H，d，J=7.5 Hz)，7.26-7.13 (4H，m)， 6.97-6.93 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.84 (1H, dd，J-9.5，6.8 Hz), 2.09 (1H，dd, J=9.5，5 4 Hz)。 實例40 反應流程40 -177- 201245115
CHO
(¢)-3-(5-氣。比°定-3-基）丙烯酸乙酉旨（116) 將NaH (570毫克，14.24毫莫耳)逐份添加 的無水DMSO (10毫升）中。將混合物加熱至8〇。^ 停必釋出氣體且隨後冷卻至0°C，加入溴化（乙氧羰基甲 基彡苯基磷(3.05克’ 7.12毫莫耳)於dms〇(i〇 ^升 的漆液中並在室溫攪拌30分鐘。將混合物冷卻至〇它 旅加入5-氯菸鹼醛（1.〇克，7·12毫莫耳)於DMs〇 〇〇 毫升）的溶液並將混合物在室溫攪拌丨小時。然後將混 合物倒入水性1M HC1中並萃取至DCM (3x50毫升）。 將有機層合併並用HzO (3x100毫升)及鹽水(3χ1〇〇毫升) 清洗’分離’乾燥（MgS〇4)並濃縮。經由快速石夕膠管柱 層析法純化（梯度洗提異己烷至在異己烷中的 25%EtOAc)後得到標題化合物之黃色固體（丨丨克， 57%)。LCMS (ES+) 271 (M+H)+。 及*)-2-(5-氯吡啶-3-基）-3-苯基環丙羧酸乙酯 (117) 根據方法F從化合物116 (1.1克，4.07毫莫耳)及 1-(2-氟午基)四氫-ΙΗ-1^吩三氟礦酸鹽(2.0克，6.10毫莫 耳）。經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提異己烷至 在異己烷中的15%EtOAc)後得到標題化合物（396毫 -178· 201245115 克 ’ 54°/°)。LCMS (ES+) 361 (M+H)+。 (7兄2足从)-2-(5-氣吡啶-3-基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 (118) 根據方法A從化合物117 (396毫克，1.10毫莫耳）。 經由快速矽膠管柱層析法純化(梯度洗提從DCM至在 DCM中的5%MeOH)及製備級HPLC純化後得到外消 旋性混合物（161毫克，51%)。製備級對掌性純化後得 到標題化合物(Chiralpak 1C 40/60 IPA/MeOH (50/50)/庚 烷，5.0 毫升/分鐘，RT 7.74 分鐘）。LCMS (ES+) 289 (M+H)+。RT 3.10 分鐘(分析方法 1)。咕 NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 10.47 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=1.9 Hz)，8.40 (1H，d，J=2.3 Hz)，7.78-7.73 (1H，m)， 7.26 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.8, 5.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=9.6, 6.9 Hz)，2.26 (1H, dd，J=9.6, 5.4 Hz)。 實例41 下面實例是根據實質上面敘述的方法製備。 表6 結構 IUPAC命名 ο^νηοη /..ό (7&Ζ^36>2-(2-氟苯基)-N-羥基-1-曱基-3-(4-(2-曱基η号η坐_5_基)苯基） 環丙醯胺 (7父2足3幻-2-(2-氟苯基)_N-羥基 -3-(4-(3-曱基-1H-吼唑-1-基）笨某） -179· 201245115 〇>〆_" Cr^xb 環丙醯胺 \^N …OH >ri rac (/6^尺从)-2-(2-氟苯基)-义羥基 -3-(4-(3-(三氟曱基)-1Η-口比唑-1-基） 苯基)環丙醯胺 Oj^nhom 人 3/?)-2-(2-氟苯基)-N-羥基 -3-(4-(異丙基(2-嗎福σ林乙基)胺基） 苯基)環丙醯胺 〇v^H (7尺ΖΚ,·^)-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-Ν-羥基-3-苯基環丙醯胺 • 〇Ya 9^-〇 (77U/U及)-2-(苯並[d]異畤唑-3-基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 〇<^ΝΗΟΚ A 入 (7/UiU7?)-2-(6-環丙基嗒畊-4- 基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 Uv NHOH ./1 ...X 'f "O ，P N ·-N (U2iUi?)-2-(2-氟苯基)-N-羥基 -3-(6-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）吡啶 -3-基)環丙醯胺 -180- 201245115 Ολ^ΝΗΟΗ (7又2足从)-2-(6-(5-氣嘧啶-2-基）吡 iVC^"'0 啶-3-基)-3-(2-氟苯基)-Ν-羥基環丙 醯胺 °Υ^ΟΗ 〇 (77UiU7?)-2-(5-氯-6-(4-異丙基六 鼠σ比σ井-1 -基）σ比σ定-3-基)-N-控基__3· 苯基環丙醯胺 Οί^ΝΗΟΗ « ϋ/^'ό 足从)-2-(2-氟苯基)-3-(6-(5-氟 哺σ定-2-基）°比°定-3-基)-N-經基壞丙 醯胺 Ο^ΝΗΟΗ χ^ό (/^2iU/?)-2-(2-氟苯基)-Ν-羥基 -3-(6-(5-曱基ϋ密σ定-2-基）〇比°定-3-基） 環丙醯胺 Ο^ΝΗΟΗ (iiUiUi〇-N-羥基-2-(6-(2-曱基啐 。坐-5-基）σ比。定-3-基)-3-苯基環丙酿 胺 Ί (/足2足別)-2-(5-氣-6-(2-甲基呤唑 -5-基)吡啶-3-基)-N-羥基-3-苯基環 ^jV Ό Ci 丙酸胺 ' 〇,〜 ν'ό (i*S,2iUi〇-2-(2-氟苯基)-N-羥基 。-(之-^又之-二鼠乙基胺基户比咬-斗-基)環丙醯胺 (JR，2IUR)-N-羥基-2-笨基 -3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吼唑-4.- -181- 201245115 °YRoh 基)環丙醯胺 °γΚπ <^、〇 <ί (i 凡 環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 °*Vn'oh 〆〇 N—/ (7iUiU/?)-N-羥基-2-苯基 -3-(1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基）環丙醯胺 °YK'OH (7 尺 ZR，3i〇-2-(l，3-二曱基-1H-吡唑 -4-基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 Ί (iiUTUQ-N-羥基-2-(2-曱基噻唑 -5-基)-3 -本基壞丙酿胺 o^nhoh CX^O H l (7尺2足35>2-(8-氯-1，2,3,4-四氫喳 。林-6-基)-N-赵基-3 -苯基壤丙酿胺 (7iU7Ui?)-N-羥基-2-苯基 -182- 201245115 cf3 o^nhoh
-3-(4-(2,2,2-三 l 乙基)_2,3,4,5_四氫 苯並[f][l，4]氧雜吖庚因_7基)環丙 醯胺
O^NHOH
(7凡2足3及)經基-2-(1-甲基 2 (2,2,2 一氣乙基)_ι,2,3,4-四氣σ比 洛並[l，2_aM畊_7_基)_3·苯基環丙 醯胺
(7足2尺训·2-(1-氟-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[u—a]吡畊 -7-基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺
(7尺2iU/〇-N-羥基_2 -苯基 _3-(2·(2,2,2-三氟乙基)-1，2,3,4-四氫 11比咯並[1，2-a]吡畊_7_基)環丙醯胺
(7足羥基-2-苯基 -3-(7-(2,2,2-三氟乙基)_5,6,7,8_四氤 咪唑並[l，2-a]吡畊-2·基)環丙醯胺
(7足2足从)-队羥基-2-苯基-3-(2-(三 氟甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-7-基)環 丙醯胺 -183- 201245115 Ο^,ΝΗΟΗ (7足ZiUT^-N-羥基-2-(咪唑並 [1，2-a] °比σ定-3-基)-3 -本基孩丙酿胺 Ο^ΝΗΟΗ /^η A (77UiUi?)-N-羥基-2-苯基-3-(吡咯 並[l，2-a]嘧啶-4-基)環丙醯胺 ij^O ο^νηοη ς^η (7 足 2iUA)-N-羥基-2-(l,5-萘啶-4-基)-3-苯基環丙醯胺 Ν J KJ °Υ^ΟΗ Λ (^&^^从:^-^-環丙基吡啶-斗-基)-N-羥基-3-(2-曱基噻唑-5-基)環 丙酿胺 °VK'〇H ^ Λ (/又2&从)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-Ν-羥基-3-(5-(三氟曱基)噻吩-2- A CF3 基)環丙醯胺 ο^νηοη (7足2足从)-2-(1-((5-氟吡啶-2-基）曱 基)-1Η-吡唑-4-基)-N-羥基-3-苯基 rNjy 0 環丙醯胺 (7忒2尺35)-2-(3-氟-5-曱基噻吩-2-基)-N-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4- -184- 201245115 °Υ^〇Η /ή 基）環丙醯胺 °^Κη (7&ZS,从)-Ν-羥基-2-(1-甲基-1Η-吡 唑-4-基)-3-(5-曱基-3-(三氟曱基）噻 吩-2-基)環丙醯胺 °V^〇H (7 父 羥基-2-(1-曱基-1H-吡 σ坐_4_基)-3-(5 -曱基0塞吩-2-基)J哀丙 醯胺 Λ Η VN'〇H _Δ. 1 (/7UiU/〇-N-羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-鄰-曱苯基環丙醯胺 ；^Γ Ό . °V-^〇H ^6 羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(三氟曱基）苯基)環 丙醯胺 °γΝ'〇Η ρΑ5 (75^7Ui?)-2-(2-氯苯基)-N-羥基 -3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙醯胺 (J/U/Ui?)-2-(3-氟苯基)-N-羥基 -185· 201245115 °γβ'〇Η / -3-(1-甲基-1Ηϋ4-基)環丙醯胺 ____— / (/足2Λ,3Λ)-Ν-羥基-2_(1-甲基-1Η-0比°坐-4-基)-3-間-甲苯基環丙醯胺 一^ °νΝ、〇Η </xr3 / ____ (7 足 2Λ,Μ)-Ν-羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(三氟曱基)苯基)環 丙醯胺 〇YN、OH <Ar / (LR,2/Ui〇-2-(3·氣苯基)-N-羥基 -3-(1-曱基-111-11比1»坐-4-基)環丙酿胺 〆〆^h °*v,Ns〇H 3及)-2-(2-環丙基 α 比。定_4_ 基)-3-(3-氣-5-曱基σ塞吩-2-基)-Ν-經 基環丙醯胺 0yn、oh ^•43 (Μ,从)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)·Ν-經基-3-(5-曱基-3-(三氟曱基） 噻吩-2-基)環丙醯胺 •186· 201245115 環丙基吡啶-4- 基)_N-輕基-3·(5-甲基11塞吩-2-基)ί哀 丙醯胺 O^NHOH ,νΟ^Ό F3C (7尺2/U^)-N-羥基-2-苯基 -3-(4-(5-(三氟曱基)-1Η-咪唑-2-基） 苯基)環丙醯胺 O^NHOH (7 足 2/U7〇-2-(3-氣-4-(5-曱基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環 丙醯胺 O^NNOH (_/足 2iU/?)-2-(3-氟-4-(5-曱基-1H· 咪唑-2-基）苯基)-N-羥基-3-苯基環 丙醯胺 實例42 :使用第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 之HDAC4抑制作用之分析 第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之功效是 使用第Ila類選擇性基質Boc-Lys (Tfa)-AMC經由測量 蛋白去乙醯酶4 (HDAC4)催化域酶活性。該基質是經由 HDAC4去乙醯化成Boc-Lys-AMC。經由胰蛋白酶解離 -187- 201245115 導致從去乙醯化的基質釋出螢光團AMC。樣本的螢光 是與樣本中的組蛋白去乙醯酶直接相關。 連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑及 對照參考化合物（1_(5_(3_((4_(1,3,4_啐二唑_2_基）笨氧基) 甲基)-1，2,4-。号二唑_5_基）噻吩_2-基)_2,2,2-三氟乙_)之 連續稀釋液是先將冷凍乾燥的化合物在100%二甲亞石風 (DMSO)中再度懸浮成最終濃度是1〇毫莫耳濃度。製備 在DMSO中的1〇毫莫耳濃度化合物的6〇微升等份試 液之儲備溶液並儲存在-加它。從待測試的各化合物及 參考化合物之儲備等份試液，根據表7使用125微升 16-通道 Matrix 多通道移液管（Matrix Techn〇1〇gies Ud ) 製備16-點連續稀釋液。 查_?:化合物之連續輪釋 稀釋的 溶液 槽 濃度 濃度） 稀釋率 體積 濃度1 A 10000 60微升10毫莫耳濃 度測試化合物/參考 對照物 濃度2 B 5000 1:2 30微升A+30微升 DMSO 濃度3 C 2500 — 1:2 30微升B+30微升 DMSO 濃度4 D 1000 一 一-- 1:2.5 30微升030微升 -188- 201245115 DMSO 濃度5 E 500 1:2 30微升D+30微升 DMSO 濃度6 F 250 1:2 30微升E+30微升 DMSO 濃度7 G 125 1:2 30微升F+30微升 DMSO 濃度8 Η 62.5 1:2 30微升G+30微升 DMSO 濃度9 I 31.25 1:2 30微升H+30微升 DMSO 濃度10 J 15.63 1:2 30微升1+30微升 DMSO 濃度11 Κ 7.81 1:2 30微升J+30微升 DMSO 濃度12 L 3.91 1:2 30微升K+30微升 DMSO 濃度13 Μ 1.95 1:2 30微升L+30微升 DMSO 濃度14 Ν 0.98 1:2 30微升M+30微升 DMSO 濃度15 0 0.49 1:2 30微升N+30微升 DMSO 濃度16 Ρ 0.24 1:2 30微升0+30微升 -189- 201245115
DMSO 使用Bravo (從Agilent的384_槽頭）或12 5微升16_ 通道 Matrix 多通道移液管(Matrix Techn〇1〇gies ud )， 將2微升(200x)各稀釋的溶液及各對照組（完全活性：單 一 100%DMSO或完全抑制！毫莫耳濃度）添加至v_底聚 丙烯384-槽化合物滴盤。含2〇〇χ化合物溶液的各槽經 由加入38 Μ升測試緩衝液+DMSO (1〇.5%DMSO、45 毫莫耳濃度Tris-HCl、123毫莫耳濃度Naa、2.4毫莫 耳濃度KC1及0.9毫莫耳濃度厘8(：12在pH 8 〇並平衡 至室溫）而稀釋1:20。 製備HDAC4催化域酶(ο.%微克/毫升）：HDAC4 催化域酶是人類催化域HDAC4蛋白質（胺基酸 648-1057，但是使用從VCID 3428製造且由Emerald
Biostmctures在1.2毫克/毫升提供的4胺基酸GSGS連 接體代替胺基酸730-744)。正要添加酶至測試法之前， 從HDAC4催化域(在冰上解凍)的丨2毫克/毫升儲備等 份試樣用測試緩衝液(5〇毫莫耳濃度Tris-HC卜137毫莫 耳濃度NaCn、2.7毫莫耳濃度KC丨及1毫莫耳濃度MgCl2 在pH 8並平衡至室溫)稀釋至〇 86微克/毫升，製備酶 之工作溶液。 製備5x (50微莫耳濃度)Boc-LyS(Tfa)-AMC基質： 正要添加至測試法之前，製備5x(50微莫耳濃度)基質。 經由將100毫莫耳濃度B〇c-Lys(Tfa)-AMC以1:100稀 釋在DMSO溶液中’逐滴添加至測試緩衝液(平衡至室 -190· 201245115 溫)並在低速攪拌下防止沈澱，製備丨毫莫耳濃度義所 儲備液。經由將1毫莫耳濃度基質溶液以、1:2〇 ς‘貝 逐滴添加至測試緩衝液(平衡至室溫)並在低速攪拌下 止沈澱，製備5χ基質。 '防 製備3 X (30微莫耳濃度)顯影劑/停止溶液：正要添 加至滴盤前，經由*1G冑莫耳濃度參考化合物之儲^ 溶液1:333稀釋在25毫克/毫升胰蛋白酶（以八 Laboratories Ltd·)平衡至室溫而製備3 χ (3〇微莫耳濃 顯影劑/停止溶液。 測試：使用 Bravo 或 janus (從 Perkin Elmer 的 384_ 槽MDT頭）將5微升從上述1:20稀釋的化合物之各溶 液轉移至透明底、黑色384-槽測試盤内。使用16_通道 Matrix多通道移液管’將35微升HDAC4催化域酶= 工作溶液(0.86微克/毫升在測試緩衝液中）轉移至測試 盤内。然後使用Bravo、Janus或16-通道Matrix多通道 移液管經由加入10微升5x (50微莫耳濃度)基質至試盤 内而開始測試。然後在軌道搖動器上在9〇〇 (每分 鐘方疋轉數)將測試盤搖動2分鐘。其次將該盤在37°C培 養15分鐘。使用Bravo、Janus或16-通道Matrix多通 道移液管經由加入25微升3 χ (30微莫耳濃度）顯影劑/ 停止溶液至試盤内而停止反應。然後在執道搖動器上在 1200 rpm將測試盤搖動5分鐘。其次將該盤在組織培養 液培養器中在37。(：培養1小時。最後，使用PerkinElmer EnVision在頂部讀取模式測量螢光(激發：355毫微米， -191· 201245115 放射：460毫微米）。 實例43 :使用第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 之HDAC5抑制作用之分析 第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之功效是 使用第Ila類選擇性基質Boc-Lys (Tfa)-AMC經由測量 蛋白去乙醯酶5 (HDAC5)酶活性而定量。該基質是經由 HDAC5去乙酿化成Boc-Lys-AMC。經由胰蛋白酶解離 導致從去乙醯化的基質釋出螢光團AMC。樣本的螢光 是與樣本中的組蛋白去乙酿酶直接相關。 連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑及 對照參考化合物（1-(5_(3_((4-(1，3,4·啐二唑_2_基）苯氧基) 曱基)-1，2,4-π亏.一0坐-5-基）π塞吩-2-基)-2,2,2-三氣乙0同）之 連續稀釋液是先將冷來乾燥的化合物在1〇〇% DMSO中 再度懸浮成最終濃度是10毫莫耳濃度。製備在DMSO 中的10毫莫耳濃度化合物的60微升等份試液之儲備溶 液並儲存在-20°C。從待測試的各化合物及參考化合物 之儲備等份試液’根據表7使用125微升16-通道Matrix 多通道移液管(Matrix Technologies Ltd.)製備16-點連續 稀釋液。 使用Bravo、janus或U.5微升16_通道多 通道移液管，將2微升(200χ)各稀釋的溶液及各對照組 (完全活性：單一 1〇〇%DMSO或完全抑制i毫莫耳濃'产） 添加至V-底聚丙稀384-槽化合物滴盤。含2〇〇χ化人物 溶液的各槽經由加入38微升測試緩衝液+;〇^§〇 (1〇.5%DMSO、45毫莫耳濃度Tris_Hci、123毫莫耳濃 192- 201245115 度Naa、2.4毫莫耳濃度KC1及0.9毫莫耳濃度MgCl2 在pH 8·0並平衡至37°C)而稀釋1:20。 製備HDAC5催化域酶(0.57微克/毫升）·· HDAC5 催化域酶是人類HDAC5催化域(GenBank Accession No. NM_001015053)，胺基酸 657-1123 含 C-端 His 標記且 可得自BPS BioScience。該蛋白質是51 kDa並表達在 桿狀病毒表達糸統中。正要添加酶至測試法之前，從 HDAC5催化域(在冰上解凍)的ι·65毫克/毫升儲備等份 試樣用測試緩衝液(50毫莫耳濃度Tris-HCh 137毫莫耳 濃度NaQ、2.7毫莫耳濃度KC1及1毫莫耳濃度MgCl2 在pH 8並平衡至室溫)稀釋至〇.57微克/毫升，製備酶 之工作溶液。 製備5x (4〇微莫耳濃度)B〇c_LyS(Tfa)-AMC基質： 正要添加至測試法之前，製備5χ (4〇微莫耳濃度)基質。 經由將100耄莫耳濃度B〇c_Lys(Tfa) AMC以125〇〇
釋在DMSO溶液中’逐滴添加至測試緩衝液(平衡至D c)並在低速授拌下防止沈殿，製備5χ基質。 製備3 X (30微莫耳濃度)顯影劑/停止溶液：正 加至滴盤前，經由將1G毫莫耳濃度參考化合 : 溶液！:333稀釋在25毫克/毫升胰蛋白酶平衡至3^備 製備3 : (30微莫耳濃度)顯影劑/停止錢。 4 測試·使用Bravo或Janus (從perkin 槽MDT頭）將5微升從上 的384、 及對昭^久、〜±± ☆ G稀釋的抑制劑化合你 …且之各純轉移至透明底、黑色384_槽剛^ -193- 201245115 内。使用I6-通道Matrix多通道移液管，將35微升 HDAC5催化域酶之工作溶液(〇57微克/毫升在測試緩 衝液中）轉移至測試盤内。然後使用Brav〇、janus或 通道Matrix多通道移液管經由加入1〇微升5χ(4〇微莫 耳/農度）基為至試盤内而開始測試。然後在軌道搖動器 上在900 rpm (每分鐘旋轉數)將測試盤搖動2分鐘。其 次將s玄盤在37 C培養15分鐘。使用Bravo、Janus或16-通道Matrix多通道移液管經由加入25微升3 χ (3〇微莫 耳濃度）顯影劑/停止溶液至試盤内而停止反應。然後在 執道搖動器上在900 rpm將測試盤搖動2分鐘。其次將 該盤在組織培養液培養器中在37。(：培養1小時，隨後 在執道搖動器上在最大rpm搖動1分鐘後在EnVision 上讀取。最後，使用PerkinElmer EnVision在頂部讀取 模式測量螢光(激發：355毫微米，放射：460毫微米）。 實例44 :使用第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 之HDAC7抑制作用之分析 第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之功效是 使用第Ila類選擇性基質Boc-Lys (Tfa)-AMC經由測量 蛋白去乙醯酶7 (HDAC7)酶活性而定量。該基質是經由 HDAC7去乙醯化成Boc-Lys-AMC。經由胰蛋白酉每解離 導致從去乙醯化的基質釋出螢光團AMC。樣本的營光 是與樣本中的組蛋白去乙醯酶直接相關。 連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑及 對照參考化合物（1-(5-(3-((4-( 1，3,4_ 4二哇-2-基）笨氧基) •194- 201245115 甲基H，2,4-口号二。坐-5-基）嗔吩-2_基)_2,2,2_三氟乙晒）之 連續稀釋液是先將冷凍乾燥的化合物在1〇〇%DMS〇中 再度懸浮成最終濃度是K)毫莫耳濃度。製備在DMS〇 中的10毫莫耳濃度化合物的60微升等份試液之儲備溶 液並儲存在-20°C。從待測試的各化合物及參考化合物 之儲備等份試液’根據表7使用125微升ι6_通道Matrix 多通道移液管(Matrix Technologies Ltd.)製備16_點連續 稀釋液。
使用Bravo、Janus或12·5微升16_通道Matrix多 通道移液管，將2微升(200x)各稀釋的溶液及各對照組 (完全活性：單一 1〇〇%DMSO或完全抑制}毫莫耳濃度） 添加至V-底聚丙烯384-槽化合物滴盤。含2〇〇x化合物 ;谷液的各槽經由加入38微升測試緩衝液+DMSO (10.5%DMSO、45毫莫耳濃度Tris-HCl、123毫莫耳濃 度NaQ、2.4毫莫耳濃度KC1及0.9毫莫耳濃度MgCl2 在pH 8.0並平衡至37°C)而稀釋1:20。 製備HDAC7催化域酶(71毫微克/毫升）：HDAC7 催化域酶是人類 HDAC7 (GenBank Accession No. AY302468)胺基酸518-端含N-端穀胱甘肽S-轉移酶 (GST)標記且可得自BPS BioScience。該蛋白質是78 kDa並表達在桿狀病毒表達系統中。正要添加酶至測試 法之前’從HDAC7催化域(在冰上解;東)的〇.5毫克/毫 升儲備等份試樣用測試缓衝液（50毫莫耳濃度 Tris-HCl、137毫莫耳濃度NaCn、2.7毫莫耳濃度KC1 -195- 201245115 及1毫莫耳濃度MgC】2在pH8並平衡至室溫)稀釋 毫微克/毫升’製備酶之工作溶液。 製備5x (5〇微莫耳濃度)B〇c_Lys(Tfa) AMc基 正要添加至測試法之前，㈣5χ(5〇Μ莫耳濃度). 經由將UK)毫莫耳濃度Boc_Lys(Tfa)_AMC以ι:2 ^ 釋在DMSO溶液中’逐滴添加至測試緩衝液(平衡至 C)並在低速授拌下防止沈殿，製備5X基質。 製備3 X (30微莫耳濃度)顯影劑/停止溶液：正 加至滴盤前’經由將10毫莫耳濃度參考化合 ： 溶液1:333稀釋在25毫克/毫升胰蛋白酶平衡至37亡 製備3 X (3 0微莫耳濃度)顯影劑/停止溶液。 測試：使用 Bravo 或 J_ (從 Perkin Elmer 的 384 槽MDT頭)將5微升從上述1:2〇稀釋的抑制劑化合物 及對照組之各溶液轉移至透明底、黑色384•槽測試盤 内。使用16-通道Matrix多通道移液管，將35微升 HDAC7催化域酶之工作溶液(71毫微克/毫升在測試緩 衝液中）轉移至測試盤内。然後使用Bmv〇、Janus或i卜 通道Matrix多通道移液管經由加入1〇微升5χ(5〇微莫 耳濃度）基質至試盤内而開始測試。然後在軌道搖動器 上在900 rpm (每分鐘旋轉數)將測試盤搖動2分鐘。其 次將該盤在37。(：培養15分鐘。使用Brav〇、Janus或16、_ 通道Matrix多通道移液管經由加入乃微升3 χ (3〇微莫 耳濃度）顯影劑/停止溶液至試盤内而停止反應。然後在 軌道搖動器上在900 rpm將測試盤搖動2分鐘。其次將 -196· 201245115 該盤在組織培養液培養器中在37°C培養1小時，隨後 在軌道搖動器上在最大rpm搖動1分鐘。最後，使用 PerkinElmer EnVision在頂部讀取模式測量螢光(激發： 355毫微米，放射：460毫微米）。 實例45 :使用第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 之HDAC9抑制作用之分析 第Ila類組蛋白去乙醯酶(jjDAC)抑制劑之功效是 使用第Ila類選擇性基質B0c_LyS (Tfa)-AMC經由測量 蛋白去乙醯酶9 (HDAC9)酶活性而定量。該基質是經由 HDAC9去乙醯化成Boc-Lys-AMC。經由胰蛋白酶解離 導致從去乙醯化的基質釋出螢光團AMC。樣本的螢光 疋與樣本中的組蛋白去乙醯酶直接相關。 連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑及 對照參考化合物（H5-(3-((4_(l，3,4-噚二唑_2·基）苯氧基） 甲基）-1，2,4-喝二唑-5-基）噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮）之 連續稀釋液是先將冷凍乾燥的化合物在100% DMSO中 再度懸浮成最終濃度是ίο毫莫耳濃度。製備在DMS〇 的10耄莫耳遭度化合物的6〇微升等份試液之儲備溶 液並儲存在_2(TC。從待測試的各化合物及參考化合物 ^儲備等份試液，根據表7使用125微升16-通道Matrix 二通道移液管(Matrix Technologies Ltd.)製備 16_ 螬 稀釋液。 ^逆、貝 通使用Bravo、Janus或12.5微升16_通道Μ_χ多 嗄移液管，將2微升(200x)各稀釋的溶液及各對照組 -197- 201245115
(完全活性：單一 100%DMSO或完全抑制1毫莫耳濃度) 添加至V-底聚丙烯384-槽化合物滴盤。含200x化合物 溶液的各槽經由加入38微升測試緩衝液+DMSO (10.5%DMSO、45毫莫耳濃度Tris-HCl、123毫莫耳濃 度NaC卜2.4毫莫耳濃度KC1及0.9毫莫耳濃度MgCl2 在pH 8.0並平衡至37°C)而稀釋1:20。 製備HDAC9催化域酶(0.57微克/毫升）：HdaC9 催化域酶是人類 HDAC9 (GenBank Accession No. NM—178423)胺基酸604-1066含C-端His標記且可得自 BPSBioScience。該蛋白質是50.7kDa並表達在桿狀病 毒表達系統中。正要添加酶至測試法之前，從HDAC9 (在冰上解凍）的0.5毫克/毫升儲備等份試樣用測試緩衝 液(50毫莫耳濃度Tris-HCh 137毫莫耳濃度Ν〇、2 7 毫莫耳濃度KC1及1毫莫耳濃度MgC12在pH8並平衡 至室溫)稀釋至〇.57微克/毫升，製備酶之工作溶液。、 製備 5x (125 微莫耳濃度)B〇c-Lys(Tfa)-A]VIC 基 質：正要添加至測試法之前，製備5χ (125微莫耳濃度) 基質。經由將100毫莫耳濃度B〇c_Lys(Tfa)_AMc以 ^800稀釋在dms〇溶液中’逐滴添加至測試緩衝液(平 衡至37。〇並在低速攪拌下防止沈澱，製備5χ基質。 製備3 X (30微莫耳濃度)顯影劑/停止溶液：正要添 力:至滴盤前，經由將1G毫莫耳濃度參考化合物之儲: /合液1.333稀釋在25毫克/毫升胰蛋白酶平衡至37。匚 製備3 X (3 0微莫耳濃度)顯影劑/停止溶液。 201245115 晶測試：使用 Brav〇 或 Janus (從 Perkin Elmer 的 384_ 槽MDT頭）將5微升從上述1:2〇稀釋的抑制劑化合物 及對照組之各溶液轉移至透明底、黑色384•槽測試盤 使用16-通道Matrix多通道移液管，將％微升 HDAC9酶之工作溶液(〇 57微克/毫升在測試緩衝液中） 轉移至測試盤内。然後使用Bravo、janus或16_通道 夕通道移液管經由加入10微升5X (50微莫弄濃 度）基質至試盤内而開始測試。然後在軌道搖動器上在 900 rpm (每分鐘旋轉數)將測試盤搖動2分鐘。其次將 該盤在37 C培養15分鐘。使用Bravo、Janus或16-通 道Matnx多通道移液管經由加入25微升3 X (30微莫耳 濃度）顯影劑/停止溶液至試盤内而停止反應。然後在軌 道搖動器上在900 rpm將測試盤搖動2分鐘。其次將該 盤在組織培養液培養器中在37。(：培養1小時，隨後在 軌道搖動器上在最大！pm搖動1分鐘後在Envisi〇n上 瀆取。最後’使用PerkinElmer EnVision在頂部讀取模 式測量螢光(激發：355毫微米，放射：460毫微米）。 實例46 :使用第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 之細胞HDAC活性抑制作用之分析 第Ila類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之功效是 使用第Ila類選擇性基質Boc-Lys (Tfa)-AMC經由測量 細胞組蛋白去乙醯酶催化活性而定量。該基質是去乙酿 化成Boc-Lys-AMC。細胞溶解並經由胰蛋白酶解離後， 只從去乙醯化的基質釋出螢光圑AMC。樣本的螢光是 -199- 201245115 與樣本中的組蛋白去乙醯酶直接相關。
Jurkat E6.1細胞培養基及接種(p〗ating) ··根據在
Jirkat E6.1 Growth Media (RPMI 無酚紅、10% FBS、10 毫莫耳濃度HEPES、及1毫莫耳濃度丙酮酸鈉）的標準 細胞培養方案培養Jurakat E6.1細胞。使用Coulter
Counter計數JurakatE6.1細胞並在75,000個細胞/35微 升之密度下再度懸浮在Jirkat E6.1生長介質中。將35 微升或75，000個細胞植入Greiner微量滴定測試盤中。 然後將该盤在37 C及5% C〇2培養並準備其他測試成 份。 連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑及 對照參考化合物（1-(5-(3-((4-(1，3,4-噚二唾_2_基）苯氧基) 曱基)-1，2,4-口号二唑-5-基)噻吩_2_基)_2,2,2_三氟乙酮)之 連續稀釋液是先將冷凍乾燥的化合物在1〇〇%DMS〇中 再度懸浮成最終濃度是10毫莫耳濃度。製備在DMs〇· 中的10毫莫耳濃度化合物的6〇微升等份試液之儲備溶 液並儲存在-20°C。從待測試的各化合物及參考化合物 之儲備等份試液，根據表7使用125微升16_通道Matrk 多通道移液管(Matrix Technologies Ltd·)製備16•點 稀釋液。 Λ 使用Bravo、janus或12.5微升16•通道夕 通道移液管，將2微升_x)各稀釋的溶液及各對昭^
(完全活性：單- 100%DMSO或完全抑制i毫莫耳農、产 添加至V-底聚丙烯384-槽化合物滴盤。含2〇〇χ化合^J -200- 201245115
溶液的各槽經由加入38微升Jurkat測試緩衝液+DMSO (9%DMSO、RPMI無酚紅、0 09% FBS、9毫莫耳濃度 HEPES、及0.9毫莫耳濃度丙酮酸鈉並平衡至室温）而稀 釋 1:20。 製備 5x (500 微莫耳濃度)Boc_LyS(Tfa)-A]\IC 基 質：正要添加至測試法之前，製備5χ(5〇〇微莫耳濃度） 基質。經由將1〇〇毫莫耳濃度B〇c_Lys(Tfa)_AMC以 1:200稀釋在DMSO溶液中，逐滴添加至Jurkat測試緩 衝液(RPMI無酚紅、〇.1%FBS、1〇毫莫耳濃度HEpES、 及1毫莫耳濃度丙_酸鈉並平衡至37。〇並在低速攪拌 下防止沈澱，製備5x基質。 製備3 X溶解緩衝液：使用8·8毫升的3χ儲備溶解 緩衝液(50毫莫耳濃度Tris_Hcl，ρΗ 8 〇、137毫莫耳濃 度Naa、2.7毫莫耳濃度KC卜1毫莫耳濃度MgCl2、 1 % Nomdet P40 Substitute平衡至室溫)及1.2毫升3毫 克/毫升胰蛋白酶平衡至室溫製備3χ溶解緩衝液。 測試：使用Bravo將5微升從上述1:2〇稀釋的化 合物之各溶液轉移至Greiner微量滴定測試盤内使 75,000個細胞/槽。然後將細胞在37^及5% c〇2培養2 小時。使用Bravo或16_通道Matrix多通道移液管經由 加入10微升5X (500微莫耳濃度）基質至試盤内而開始 測试。然後將細胞在37°C及5% C〇2培養3小時。其次， 使用125微升16通道移液管或Brav〇將25微升&溶 解緩衝液添加至各槽内。然後將測試盤在37它及 C〇2培養過夜(15-16小時）。第二天，將該盤在執道搖動 •201· 201245115 器上在900 rpm搖動1分鐘。最後，使用PerkinElmer EnVision在頂部讀取模式測量螢光(激發：355毫微米， 放射：460毫微米）。 實例47 使用類似於上述的合成方法及上述的測試方案，合 成並測試下面的化合物。 表8 化學命名 化合物 編號 生化 HDAC-4 IC5〇 (微莫耳 濃度） 細胞IC50 (微莫耳 濃度） 羥基-2- 苯基-3-(4-嘧啶-5-基）苯基） 環丙醯胺 50i 0.10 1.25 (7及*,2^*,3及*)-2-(2-溴苯 基)-Ν-羥基-3-苯基環丙醯 胺 16a 0.62 6.53 (7及*，2及气3及*)-1^-羥基-2-苯基-3-鄰-曱苯基環丙醯 胺 18a 1.72 13.16 (7及*2及*,3及*)-：^-羥基-2-苯基-3-(4-嘧啶-2-基）苯基） 環丙醯胺 5 Oh 0.06 0.62 -202- 201245115 (7夕*,2及*,3穴*)-2-(2-氟苯 基)經基-3 -苯基ί哀丙酉蓝 胺 13 0.94 7.67 羥基 -2-(2-異丙氧基苯基)-3-苯 基環丙醯胺 11a 20.57 50 (7及*,2及*,3及*)-2-(2-氟苯 基)-N-羥基-3-苯基環丙醯 胺 lib 0.32 1.83 (7 及 *,27?*,3/?*)-N-羥基-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)環丙醯 胺 25c 1.81 19.68 (75*27?*,3i?*)-2-環戊基 輕基-3 -本基孩丙酷胺 25a 8.96 48.08 羥基 -2-(4-(5-曱基嘧啶-2-基)苯 基)-3-苯基環丙醯胺 50k 0.09 0.48 (7及*)-2-(4-(4-三 氟曱基嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 50d 0.21 0.88 穴 *)-2-(4-(5-環 丙基嘧啶-2-基）苯基)-N-羥 基-3-苯基環丙醯胺 50c 0.22 0.81 (/及 *,2及*,3及*)-2-(4-(5-氟 50a 0.06 0.39 201245115 11密。定-2-基）苯基基 -3-苯基環丙醯胺 (7θ*,ΖΚ*,37?*)-2-(3-(5-氟 嘧啶-2-基）苯基)-Ν-羥基 -3-苯基環丙醯胺 50b 0.10 1.02 羥基-2- 苯基-3-(。合σ井-4-基)ί哀丙酿 胺 28a 1.09 23.52 (JR，2R，3RyN-羥基 -2-(4-(呤唑-5-基)苯基)-3- 苯基環丙醯胺 41b 0.02 0.22 (Y/UTU/O-N-羥基 -2-(3-(噚唑-5-基)苯基)-3-苯基環丙醯胺 41a 0.04 0.39 (7/UiUi〇-N-羥基-2-(2-異 丙基苯並[d]噚唑-6-基)-3-苯基環丙醯胺 39 0.02 0.22 (2凡3π)-Ν-羥基-2-苯基 -3-(5-(三氟甲基）吡啶-3-基)環丙醯胺 68 0.23 2.31 (7尺羥基-2-苯基 -3-(6-(三氟曱基)吼啶-3-基)環丙醯胺 28f 0.34 5.67 (77UiU7〇-2-(2-環丙基吡 28b 0.02 0.67 -204- 201245115 啶-4-基)-N-羥基-3-苯基環 丙醯胺 (7尺2凡3幻-2-(2-環丙基吡 咬-4-基)-3-(4-氣苯基)-1^_ 羥基環丙醯胺 25d 0.03 0.62 (/尺 ZR,3i〇-2-(2,2-二氟苯 並[d][l,3]二崎茂-5-基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 28e 0.12 2.03 (JiUiUi〇-2-(4-(2-環丙基 噚唑-5-基)苯基)-N-羥基 -3-苯基環丙醯胺 46 0.04 0.28 (7尺2足37?)-N-羥基-2-苯基 -3-(2-(三氟甲基）吡啶-4- 基)環丙醯胺 28g 0.30 2.58 (77U/U/?)-N-羥基-2-(1-酮 基-2-(2,2,2-三氟乙基)異吲 口朵σ林-5-基)-3 -本基孩丙酿 胺 33 0.03 0.34 (75^7U^-2-(2-環丙基吡 啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-Ν- 羥基環丙醯胺 28c 0.04 0.53 (7/U/U7?)-2-(2-環丙基吡 °定-4·基)-3-(4-亂苯基)-N_ 羥基環丙醯胺 28d 0.12 0.79 201245115 (7足27U/〇-N-羥基-2-( 1 -甲 基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基 環丙醯胺 25b 0.54 2.62 (7足2尺3及)-2-(4-(5-三氟曱 基。密σ定-2-基）苯基)-N-經基 -3-苯基環丙醯胺 50e 0.18 0.69 (nUR，3R)-2-(H-2,3-二 氫苯並[b]1.31[l，4]二氧芑 -6-基)-N-羥基-3-苯基環丙 醯胺 25e 0.02 0.13 (lR2.05*，2R*，3R*yN-羥基 -2-苯基-3-(4-(嗒畊-3-基） 苯基)環丙醯胺 50f 0.08 0.62 (lR*，2R*，3R*y^·羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-4-基)苯 基)環丙醯胺 5〇g 0.11 0.66 -2-(4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基)-3-苯基環丙醯胺 56i 0.14 1.31 (lR*，2R*，3R*yN-羥基 -2-(4-(啐唑-2-基)苯基)-3-苯基環丙醯胺 58 0.05 0.35 羥基 -2-(4-(1-曱基-1Η-咪唑-2- 60 0.29 2.05 -206- 201245115 基）苯基)-3-苯基環丙醯胺 (7π*,2π*,3π*)-2-(4-(1Η-口比 唑-1-基）苯基)-Ν-羥基-3- 苯基環丙醯胺 65 0.09 0.97 (JR*，2R*，3R*)-2-(4-(3,3-: 甲基吖丁啶-1-基）苯基)-N-羥基-3-苯基環丙醯胺 56d 0.33 3.17 (7及*,2及* 3π*)-Ν-羥基 -2-(4-(4-異丙基六氮π比°井 -1-基）苯基)-3-苯基環丙醯 胺 56a 0.09 0.76 (JR*，2R'3R*)-N·羥基 -2-(4-(3，3-二氣11 比 0各σ定-1 _ 基）苯基)-3-苯基環丙醯胺 56c 0.15 1.77 (7穴*,2^*,3及*)-2-(4-(2-氧 雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基） 苯基)-N-羥基-3-苯基環丙 醯胺 56e 0.15 1.33 (lR，2R，3R)-2-(V-(^% 基)-(1，Γ-聯苯-4-基)-N-羥 基-3-苯基環丙醯胺 54a 0.99 8.85 (JR，2R，3R)-2-(4-(l-苄基 -1，2,3,6-四鼠吼°定-4·基）苯 基)-N-羥基-3-苯基環丙醯 71 0.35 0.75 -207- 201245115 胺 (7 尺羥基 -2-(4-(4-曱基-3,4-二氫-2H-苯並[b][l,4]啐畊-7-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺 54c 0.26 1.43 丙基異ρ引σ朵σ林-5-基)苯 基)-Ν-羥基-3-苯基環丙醯 胺 52 0.48 1.79 (肥 π*,π*)-2-(4，-(9Η-叶 tr坐-9-基)-(1，1 聯本-4_ 基)-Ν-羥基-3-苯基環丙醯 胺 54b 5.66 50 (7及*%*,3及*)-2-(4-(5-氟 嘧啶-2-基）苯基)-Ν-羥基 -1-甲基-3-苯基環丙醯胺 63 0.27 1.55 (/及*,2^*,3及*)-^[-羥基 -2-(3-(4-異丙基六氫吡畊 -1-基）苯基)-3-苯基環丙醯 胺 56b 1.43 5.08 (7 尺 2凡从)-2-(3-(6,7-二氫 口比 °坐並[l，5-a]^^-4(5H)_ 基)苯基)-N-羥基-3-苯基環 丙酿胺 56h 0.17 0.77 -208- 201245115 六氫 。比咯並[l，2-a]吡畊-2(1H)-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環 丙蕴胺 56f 0.63 1.85 (/及 *)-N-羥基-2-苯基-3-(3-(4-(吡咯啶-1-基）六氫吡啶-1-基）苯基)環 丙酿胺 56g 0.39 2.18 (7iU7Ui?)-2-(4-(5-氯嘧啶 -2-基)苯基)-N-羥基-3-苯 基環丙醯胺 5〇j 0.14 0.42 (7及*2穴*，_^*)-：^-羥基-2· (4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基） 苯基)-3-苯基環丙醯胺 501 0.10 0.46 氫苯並[b][l，4]二氧芑-6-基)-3-(2-氟苯基)-N-經基 環丙醯胺 25f 0.03 0.24 (77? *, 3及 *)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(2-苯基噚唑-5-基）苯基)環丙醯胺 48 0.28 1.26 反-N-羥基-2,3-二苯基環丙 酿胺 2 0.34 2.52： 環己基 5 6.22 36.91 -209- 201245115 -N-羥基-3-苯基環丙醯胺 (7 及 溴苯 基)-N-羥基-3-苯基環丙醯 胺 16c 0.37 2.87 M*)-2-(4-(lH-咪 11坐-1 -基）本基)-Ν-經基·3_ 苯基環丙醯胺 42 0.20 1.63 (JR*，2R*,3R*)-2-(4-環丙磺 酿胺基）本基)-N- ♦基-3 -本 基環丙醯胺 22 0.05 1.32 (77?*,2及*,3穴*)-^[-羥基-2-苯基-3-對-甲苯基環丙醯 胺 18c 0.15 2.25 基)-Ν-羥基-3-苯基環丙醯 胺 16b 0.07 1.41 (7及 *, 27? *)-Ν-羥基-2 -苯基-3-間-曱苯基環丙醯 胺 18b 0.15 2.74 (1R,2R，3R)-N-羥基 -2-(4-(2-曱基噚唑-5-基)苯 基)-3-苯基環丙醯胺 75a 0.03 0.33 (75^/Ui?)-2-(2-氟苯 基)-N-羥基-3-(4-(2-曱基。号 75b 0.05 0.47 -210· 201245115 唑-5-基）苯基)環丙醯胺 (JR，2R，3RyN-羥基 -2-(3-(5-甲基嘧啶-2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺 77 0.16 0.78 (75^iU7?)-2-(2,6-二環丙 基0比咬-4-基)-3-(2 -氣苯 基)-N-羥基環丙醯胺 88 0.20 1.48 (77U7U70-N-羥基 -2-(4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）苯基)-3-苯基環丙醯胺 79 0.09 0.65 (75^尺从)-2-(2-氟苯 基）-N-羥基-3-(6-(4-異丙 基六鼠0比σ井-1_基）σ比σ定-3_ 基)環丙醯胺 83 0.12 0.75 (7尺2/U70-N-羥基-2-苯基 -3-(1-(5-(三氟曱基）吡啶 -2-基)-1Η-吡唑-4-基)環丙 醯胺 92b 0.18 1.17 (/7U/Ui?)-N-羥基-2-(咪 唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-3- 苯基環丙醯胺 115 0.55 6.66 (7足2足^R)-N-羥基-2-苯基 -3-(2-(三氟曱基)咪唑並 [1，2-a]吼σ定-7-基）壤丙酿胺 109 0.23 2.5 •211- 201245115 (75^尺3幻-2-(2-環丙基吡 啶-4-基)-3-(3-氟苯基)-N- 羥基環丙醯胺 100b 0.02 0.42 (lR，2R,3RyN-羥基 -2-(4-(5-曱基噻唑咪唑並 [1,2-a]吡啶-3-基)-3-苯基 環丙醯胺 102 0.04 0.44 (7忒2尺37〇-2-(2-氟苯 基)-N-羥基-3-(6-((2,2,2-三 氟乙基)胺基)吡啶-3-基)環 丙醯胺 106 0.17 1.41 雖然部份具體實施例經顯示並說明，其可以進行多 種修改及取代而沒有偏離本發明之精神與範圍。例如， 對於申請專利的建構目的，下面陳述的申請專利範圍不 是要在任何方式下更狹義於其字面而建構，且從說明書 舉例之具體實施例因此不是要讀入申請專利範圍。據 此，可以理解的是本發明是以說明的方式陳述且不是要 限制申請專利之範圍。 -212-

Claims (1)

  1. 201245115 七、申請專利範圍： 1.一種式I之化合物：
    或其藥學上可接受的鹽，其中 1^及R2是彼此獨立地選自氫、隨意經取代的烧基、隨 意經取代的環烷基、隨意經取代的雜環烷基、隨意經 取代的芳基、及隨意經取代的雜芳基； R3 是選自-COOH、-C(0)NH(0H)及-N(0H)C(0)R4 ; R3a是選自氫及隨意經鹵基取代的低碳烷基；且 R4是選自氫及低礙烧基； 其中如果R!及R2都是苯基且R3a是氫，則R3是 _N(0H)C(0)H 或 _C(0)NH(0H)。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽，其中該式I化合物是選自式II化合物。
    式II 3.根據申凊專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽’其中該式I化合物是選自式ΙΠ化合物。 -213- 201245115
    式III 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或 其藥學上可接受的鹽，其中R3a是氫或曱基。 5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或 其藥學上可接受的鹽，其中R3a是-CF3。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽，其中該式I化合物是選自式IV化合物。 △ 式IV 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽，其中該式I化合物是選自式V化合物。
    式V 8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或 其藥學上可接受的鹽，其中R3是選自-C(0)NH(0H) 及-n(oh)c(o)r4。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽，其中R3是-C(0)NH(0H)。 -214- 201245115 10. 根據申請專利範圍第8項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽’其中R3 *_N(〇H)c(〇)R4其中R4是氫。 11. 根據申凊專利範圍第8項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽，其中Rs *_N(〇H)c(〇)R4其中R4是曱基。 12. 根據申請專利範圍第第i至u項中任一項之化合 物，或其藥學上可接受的鹽，其中尺2是選自氫、環 烷基、雜環烷基、烷基、芳基及雜芳基，除了氫之外， 其各隨意地經-、二或三個獨立地選自知、偶2、 鹵基及-NR^SC^R2〗之取代基取代，其中 r21是^自隨意經取代的CrC6燒基、隨意經取代 =祕基、隨意經取代的芳基、隨意經取代的 雜環烧基、及隨意經取代的雜芳厂 κ22 =自Η、隨意經取代的％ “、隨意經取 基、隨意經取代的芳基、隨意經取代 ==、隨意經取代的雜環燒基、隨意經取 R曰=基及隨意經取代_芳烧基；且 R23疋^自虱及隨意經取代的Ci· 13. 根據申請專利範圍第12項 凡土 接受的鹽，其中Γ是選自Γ 或其藥學上可 ^ , c , 2疋、自虱、環己基、噻吩-2-基、 t-基’除了氫之外，其各隨意地經-、 或二個獨立地選自·R2i、领。及祕之取代基取 代。 根射請專利_第13項之化合物，或其藥學上可 ^其中R2是“·2_基或笨基，其各隨意地 、及一、一或二個獨立地選自低錢基、低碳烧氧基、 -215- 2〇l245li5 三氟甲基及i基之取代基取代。 15·根據申請專利範圍第14項之化合物，或其藥學上町 接受的鹽，其中r2是選自苯基、2_氯苯基、2_氣笨 基三2-甲基苯基、2_三氣甲基苯基、3_氣苯基、3_甲 基苯基、3-二氟甲基苯基、4_氟苯基、5_曱基噻吩 基、3-氟-5-甲基嗔吩_2_基、5_曱基_3•(三氣甲基)嗔喻 _2-基及5-(三氟甲基)噻吩_2•基。 16·根據申請專利範圍第15項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽’其中R2是選自苯基、2-氟笨基、3-氟苯 基及4-氟苯基。 17.根據申請專利範圍第15項之化合物，或其藥學上玎 接受的鹽，其中尺2是苯基。 'f 艮據申料利範㈣〗至17項巾任—項之化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中Ri是選自烷基、環烷 基、芳基、雜環烷基、及雜芳基，其各隨意地經一、 二或三個獨立地選自_Ru、_〇Ri2、鹵基、_NR12Ri3、 -C(0)R12 ' -C(0)0R12 . -C(0)NR12R13 > -〇C(0)R12 ' -0C(0)0Rn , -0C(0)NR12R13 > -NR13C(0)R12 ' -NR13C(0)0Ru , -NR13C(0)NR12R13 > -S(0)Rn ^ -S02R"、-S〇2NR12R13 &_NRl3s〇2Rii 之取代基取 代，其中 Rn是選^隨意經取代的Cl_c6烷基、隨意經取代 的環烷基、隨意經取代的環烯基、隨意經取代 的方基、隨意經取代的雜環烷基、隨意經取代 的雜環烯基、及隨意經取代的雜芳基； -216- 201245115 R〗2是選自Η、隨意經取代的Crc6烷基、隨意經 取代的環烷基、隨意經取代的芳基、隨意經取 代的芳烷基、隨意經取代的雜環烷基、隨意經 取代的雜芳基及隨意經取代的雜芳烷基；且 Ru是選自氫及隨意經取代的Crc4烧基。 19. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中R!是選自隨意地經 一、二或三個獨立地選自-Rn、_〇r12、鹵基、 -C(0)Ri2、-NR12Ri3 及-NR13S02Rn 之取代基取代的 苯基。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽，其中I是選自隨意地經一、二或三個獨 立地選自下列的取代基取代之笨基： 鹵基， 低碳烧基， 芳基，其隨意地經一或兩個獨立地選自低碳烧基、 二氟曱基、環烷基、苯基及节氧基的取代基取 代， 雜芳基，其隨意地經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、二氟甲基、環烧基及苯基的取代基取代， (環烧基)續醯胺基，及 雜環烷基，其隨意地經一或兩個獨立地選自_基、 低碳烷基、三氟甲基、環烷基、雜環烷基及苯 基的取代基取代。 21.根據申請專利範圍第2〇項之化合物，或其藥學上可 -217- 201245115 接受的鹽，其中R!是苯基，其隨意地經一、二或三 個獨立地選自i基、低碳烷基、啐唑-2-基、呤唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、嗒畊-3-基、嗒畊-4-基、 1H-吡唑-1-基、（環烷基)磺醯胺基、1H-咪唑-1-基、 1H-咪唑-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、苯 基、六氫吡咯並[l，2-a]吡畊-2(1H)-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡畊-1-基及6,7-二氫吡唑並[l，5-a]嘧啶 -4(5H)-基的取代基取代，各取代基隨意地經一或兩 個獨立地選自il基、低碳烷基、三氟曱基、苯基、環 烷基、苄基、苄氧基及吡咯啶-1-基的取代基取代。 22.根據申請專利範圍第21項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽，其中R!是選自苯基、2-曱基苯基、3-曱 基苯基、4-曱基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫°比°定-4-基）苯基、4-(°密°定-2-基）苯基、4-(σ§σ定-5-基）苯基、4-(5-曱基嘧啶-2-基）苯基、3-(5-氟嘧啶-2-基）苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基) 苯基、4-(4-(三氟曱基)嘧啶-2-基）苯基、4-(5-三氟曱 基β密α定_2_基）苯基、4-(5-¾丙基喂σ定-2-基）苯基、4-(。荅 畊-3-基)笨基、4-(嗒畊-4-基）苯基、4-(1Η-咪唑-1-基) 苯基、4-(1-曱基-1Η-咪唑-1-基）苯基、4-(5-曱基-1Η-咪唑-1-基）苯基、4-(1Η-吡唑-1-基）苯基、4-(3-曱基 -1H-吡唑-1-基）苯基、4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基) 苯基、3-(畤唑-5-基)苯基、4-(啐唑-2-基)苯基、4-(啐 -218- 201245115 唑-5-基）苯基、4-(2-曱基噚唑-5-基）苯基、4-(2-環丙 基呤唑-5-基）苯基、4-(2-苯基啐唑-5-基）苯基、4-(環 丙磺醯胺基基）苯基、4-(3,3-二曱基氮雜環丁烷-1-基) 苯基、4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）苯基、4-(2-氧雜-6-氮 雜螺[3.3]庚-6-基)苯基、3’-(苄氧基)聯苯-4-基、3-.(六 氫°比17各並[1,2-&]0比°井-2(111)-基）苯基、3-(4-(吼口各咬-1-基）六氫吼啶-1-基）苯基、4-(4-曱基六氫吼畊-1-基）苯 基、4-(4-異丙基六氫吡畊-1-基）苯基及3-(6,7-二氫。比 唑並[l，5-a]嘧啶-4(5H)-基）甲基。 23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽，其中Ri是選自4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡 。定-4-基）本基、基）苯基、4-(5-曱基。密11定-2_ 基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基）苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基） 苯基、4-(4-(三氟曱基）嘧啶-2-基）苯基、4-(5-環丙基 。密咬^-基彡苯基〜^-卜荅命一-基彡苯基〜^^塔吨-心基） 苯基、4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基、4-(5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-2-基）苯基、3-氯-4-(5-曱基-1H-咪唑-2-基）苯基、3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基）苯基、4-(1Η-吡唑-1-基）苯基、3-(噚唑-5-基）苯基、4-(哼唑-2-基） 苯基、4-(哼唑-5-基)苯基、4-(2-環丙基哼唑-5-基）苯 基、4-(4-異丙基六氫吡畊-1-基)苯基及3-(6,7-二氫吡 唑並[l，5-a]嘧啶-4(5H)-基）曱基。 24. 根據申請專利範圍第18項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽，其中R丨是選自1，2,3,4-四氫喳咁-6-基、 2,3,4,5-四氫苯並[f][l，4]崎吖庚因-7-基、1，2,3,4_四氫 -219- 201245115 吡咯並[l，2-a]毗啩_7_基、咪唑並n，2_a]吡啶_7_基、咪 j並[l，2-a>tb^_3-基、吼^各並[丨，2_a]嘧咬_4_基、15-奈咬-4-基、2,3-二氫苯並师，4]二氧艺_6基、苯炎 flU’3]一今茂基及丨_酮基-異吲哚咁_5_基，其各隨 意地經一或兩個獨立地選自齒基及隨意地經一〃、二或 二個i基取代之低碳烷基之取代基取代。 25·根據申請專利範圍第18項之化合物，或其藥學上玎 接党的鹽，其中Ri是選自隨意地經一、二或三個獨 立地選自-R„、_0Rl2、鹵基及_NRi3S〇2Rii之取代基 取代的雜芳基。 26. 根據申請專利範圍第25項之化合物，或其藥學上玎 接文的鹽’其中Ri是選自吡啶-3-基、吡啶_4-基、1H-吡唑基、嘧啶-5-基、嗒畊-4-基、苯並[d]異4唑-3-基、笨並[d>f唑-6-基及噻唑-5-基，其各隨意地經 —或’二個獨立地選自-Rll、-0Ri2、_基及 _NR13S〇2Ru之取代基取代。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，或其藥學上玎 接受的鹽’其中Rl是選自吡啶_3_基、吡啶_4_基、lH_ 吡唑-4-基、嘧啶_5_基、嗒畊-4-基、苯並[d]異4唑-3-基、笨並[d]今唾-6-基及。塞1»坐-5-基，其各隨意地經/ 或兩個獨立地選自鹵基、低碳烷基、2,2,2-三氟乙基 胺基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、環烷基、環丙基 曱基、隨意地經低碳烧基取代之1H-吡嗤-1-基、隨意 地經低碳烷基或鹵基取代之嘧啶-2-基、隨意地經低 碳烷基取代之畤唑-5-基、隨意地經低碳烷基取代之 •220· 201245115 六氫吡畊-1-基、隨意地經2,2,2-三氟乙基取代之六氳 吡啶-4-基、及隨意地經低碳烷基或三氟甲基取代之 吡啶-2-基之取代基取代。 28.根據申請專利範圍第27項之化合物，或其藥學上可 接受的鹽’其中Ri是選自2-環丙基。比咬_4-基、6-.(三 氟甲基)σ比π定-3-基、2-(三氟甲基)〇比咬-4-基、5-(三氟 曱基)吼啶-3-基、2-(2,2,2-三氟乙基胺基)吡啶_4_基、 6-(2,2,2-三氟乙基胺基）Β比啶_3_基、6-(3-甲基-1Η-吡 。坐-1-基)吼啶-3-基、6·(5_甲基嘧啶_2·基）吡啶-3_基、 6-(2-甲基啐唑-5-基）吡啶-3-基、6-(5-氯嘧啶-2-基）吡 11 定-3-基、6-(4-異丙基六氫吡畊小基）吼咬_3-基、2,6-二氣吡啶-4-基、6-(5-氟嘧啶-2-基）吡啶-3-基、2-(5- 氯t^密σ定-2-基 )-6-氯丙基σ比咬 ·4_ 基、 i_ 甲基 ·ιη· 吼 β坐 „4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-ΐΗ-吼哇-4-基、1-(環丙基曱 基)-1Η-吼唾-4-基、1-環丙基-1Η-。比唾_4_基，、l，3-二曱 基-1Η-吼唾-4-基、1-(1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶冰 基)-1Η-吡唑-4-基、1-(5-(三氟甲基)吼啶_2·基)_ιη-吡 唑-4-基、嘧啶-5-基、2-環丙基嘧啶-5-基、3-環丙基 嘧啶-5-基、嗒畊-4-基、6-環丙基嗒畊_4_基、苯並[d] 異崎嗤-3-基、2-異丙基苯並[d]噚唾_6_基、及2-曱基 °塞°坐-5-基。 29.—種化合物，其係選自 及-ΛΓ-輕基-2,3-二苯基環丙醯胺； ⑽*, 2及*, 3及*j-2-環己基善羥基_3-苯基環丙醯胺； 善羥基-2-(2-異丙氧基苯基)_3_苯基環丙 -221- 201245115 醯胺； (7及*,^^*,从*>2-(2-氟苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； "夕气^^从”-之-^-氟苯基卜沁羥基一-苯基環丙醯胺； (7π*,π*,π*>2-(2-溴苯基)-怙羥基-3-苯基環丙醯胺； (7穴* ZR*,3i?*>2-(3-溴苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； (7及* Μ *,3及*>2-(4-溴苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-鄰-曱苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-間-甲苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-對-曱苯基環丙醯胺； (77? *,ZR *,37? *>2-(4-(環丙磺醯胺基）苯基)-7V-羥基-3-苯 基環丙醯胺； 環戊基-尽羥基-3-苯基環丙醯胺； (77UiU^-A^-羥基-2-( 1 -曱基-1Η-吡唑-4-基）-3-苯基環 丙醯胺； (7Λ * *,37? *>#-羥基-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)環丙醯胺； (7尺2足3幻-2-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧芑-6-基）-#-羥 基-3-苯基環丙醯胺； 〈7足2足3幻-2-(8-氣-2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧芑 (dioxin)-6-基)-7V-經基-3-苯基環丙酿胺； (7&2iU/y-2-(8-氯-2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧芑-6-基)-3-(2-氟苯基)-W-羥基環丙醯胺； (77?*,M*,从*>#-羥基-2-苯基-3-(嗒畊-4-基)環丙醯胺； (7尺2足3尺)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)羥基-3-苯基環丙 醯胺； (7忿2尺3幻-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-尽羥基 -222- 201245115 環丙醯胺； "7U7UW-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-#-羥基 環丙醯胺； (7尺2iUA-2-(2,2-二氟苯並[d][l,3]二呤茂-5-基）-#-羥 基-3-苯基環丙醯胺； (77U7UW-尽羥基-2-苯基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環 丙酿胺； (7iU7U/y-7V-羥基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環 丙酿胺； (7尺2足3幻-#-羥基-2-(1-酮基-2-(2,2,2-三氟乙基）異吲哚 0林-5-基)-3-苯基壞丙酿胺， "凡2足3以-#-羥基-2-(2-異丙基苯並[d]呤唑-6-基）-3-苯 基環丙醯胺； 羥基-2-(3-(呤唑-5-基）苯基)-3-苯基環丙醯 胺； (7 TUiU足羥基-2-(4-(哼唑-5-基）苯基)-3-苯基環丙醯 胺； 咪唑-1-基）苯基）-#-羥基-3-苯 基環丙醯胺； (77UiUA-2-(4-(2-環丙基噚唑-5-基）苯基)-#-羥基-3-苯 基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(4-(2-苯基口号唑-5-基）苯 基)環丙醯胺； 「7及*,Μ *,从*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-#-羥基-3-苯 基環丙醯胺； -223- 201245115 (7/? * M *別*>2-(3-(5-氟嘧啶-2-基）苯基)-#-羥基-3-苯 基環丙醯胺； (7及*，*,37?*>2-(4-(5-環丙基嘧啶-2-基）苯基）-#-羥基 -3-苯基環丙醯胺； 三氟甲基嘧啶-2-基）苯基）-#-羥 基-3-苯基環丙醯胺； (7尺2足3^-2-(4-(5-三氟曱基嘧啶-2-基）苯基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-3-基）苯基)環 丙醯胺； 羥基-2-苯基-3-(4-(嗒畊-4-基）苯基）環 丙醯胺； (7及*,2；?*,·^*)-#-羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基）苯基）環 丙酿胺； 羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基）苯基）環 丙醯胺； 〔7尺2兄3幻-2-(4-(5-氣。密σ定-2-基）苯基)-7\^-經基-3 -苯基王展 丙醯胺； "及*,*,从羥基-2-(4-(5-曱基嘧啶-2-基）苯基）-3-苯基環丙醯胺； (7穴*,2穴*，3及*>#-羥基-2-(4-(5-曱基-111-咪唑-2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； (7π*,Μ*,3/^-2-(4-(2-環丙基異吲哚咁-5-基）苯基）-尽 羥基-3-苯基環丙醯胺； (7iUiUW-2-(3 ’-(苄氧基）-[1，1 ’-聯苯基]-4-基)-尽羥基 -224- 201245115 -3-苯基環丙醯胺； 狀*>2-(4’-(9H-咔唑-9-基）-[1，1，_ 聯苯基]_4_ 基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； (7足2足从)善經基-2-(4-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並 [b][l，4]呤畊-7-基)苯基)-3·苯基環丙醯胺； ⑽善羥基-2-(4-(4-異丙基六氫吡畊小基）笨 基)-3-苯基環丙酿胺； 善羥基_2-(3-(4-異丙基六氫吡畊小基）笨 基)-3-苯基環丙酿胺； 羥基-2-(4-(3,3-二氟吡咯啶小基）笨 基)-3-苯基環丙酿胺； "及气2及*,3/^>2-(4-(3,3-二甲基吖丁啶_1_基）苯基)_^.羥 基-3-苯基環丙醯胺； (7/?*,2/?*,从*;-2-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基）苯 基)-尽羥基-3-苯基環丙醯胺； (7及*，2/?*，37?*>2-(3-(六氫吡咯並[1，2-&]吡畊_2(111)-基） 本基)·Ύ-經基-3-苯基環丙酿胺； (7及*,2及*，从*)善經基_2·苯基_3_(3_(4_(吼ρ各咬_ 1基）六 氫吼°定-1-基）苯基)環丙驢胺； "凡2足3及>2-(3-(6,7-二氫吡唑並[i，5_a]嘧咬_4(5H)-基） 苯基)-7V-羥基-3-苯基環丙醯胺； 羥基-2-(4-(4-曱基六氫吡畊小基）苯 基)-3 -苯基環丙酿胺； (7及”，羥基_2_(4_(呤唑_2-基）苯基)_3 -苯基環 丙醯胺； -225- 201245115 (77?* 羥基-2-(4-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）苯 基)-3-苯基環丙醯胺； (77? *,ZS*,35^-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基）苯基）-尽羥基-1 -曱 基-3-苯基環丙醯胺； (7Λ*,ΖΚ*,3Λ*>2-(4-(1Η-吡唑-1-基）苯基）-#-羥基-3-苯 基環丙醯胺； (7凡羥基-2-苯基-3-(5-(三氟曱基)吡啶-3-基)環 丙酿胺； (7iUiU/y-2-(4-(l-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯 基)-#-羥基-3-苯基環丙醯胺； β^ΖΚ,3^-2-(2-氟苯基)-尽羥基-3-(4-(2-曱基畤唑-5-基) 苯基)環丙醯胺； (751 J凡3^-2-(2-氟苯基)-#-羥基-1 -甲基-3-(4-(2-曱基。号 唑-5-基）苯基)環丙醯胺； (7父2/U/y-2-(2-氟苯基)-W-羥基-3-(4-(3-曱基-1H-吡唑 -1-基）苯基)環丙醯胺； (76^足3幻-2-(2-氟苯基)-#-羥基-3-(4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基）苯基)環丙醯胺； (7&2尺从>2-(2-氟苯基)-界羥基-3-(4-(異丙基(2-嗎福咁 基乙基)胺基）苯基)環丙醯胺； (7iUiUiy-2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-AA-羥基-3-苯基環丙 醯胺； (7足2/Uiy-2-(苯並[d]異啐唑-3-基)羥基-3-苯基環丙 醯胺； 〈7足2iU7y-2-(6-環丙基嗒畊-4-基)-，羥基-3-苯基環丙 -226- 201245115 醯胺； (7及2足3々-2-(2-氟苯基）-#-羥基-3-(6-(3-甲基-1 Η-吡唑 -1-基）σ比咬-3-基)環丙醯胺； (7及2凡3幻-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基）吡啶-3-基）-3-(2-氟苯 基)-ΛΓ-羥基環丙醯胺； (7尺刀?, 氯-6-(4-異丙基六氫吼π井-i_基）D比咬·3· 基)-尽羥基-3-苯基環丙醯胺； (7乂2足3i?)-2-(2-氟苯基）-3-(6-(5-氟 °密咬-2-基）α比咬-3- 基)-尽羥基環丙醯胺； (7X2/Ui?>2-(2-氟苯基)善羥基-3-(6-(5-曱基嘧啶-2-基） 吡啶-3-基)環丙醯胺； (7足2/?,从)-ΛΑ-經基-2-(6-(2-甲基〇号α坐-5-基）σ比σ定..3_ 基)-3-苯基環丙醯胺； (7足2足3尺)-2-(5-氯-6-(2-甲基σ号哇_5_基）π比0定_3_基）_;v_ 羥基-3-苯基環丙醯胺； "乂2兄切-2-(2-氟苯基)善羥基_3-(2-(2,2,2-三氟乙基胺 基）σ比σ定-4-基)環丙醯胺； (7足2兄从)-#-經基-2-苯基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)_11^-吡 唑-4-基)環丙醯胺； (7足2足3/^-2-(1-環丙基-1Η-吼。坐-4-基)-ΛΓ-經基-3-苯基 環丙醯胺； Α 足2尺羥基-2-苯基-3-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基)環丙醯胺； (7足2兄3及)-2-(1，3-二甲基-lH-σ比唾-4-基)ϋ基-3-苯其 環丙醯胺； & (7凡2凡36>#-羥基-2-(2-曱基噻唑_5_基y3_苯基環丙醯 -227- 201245115 胺； (7尺2足3尺)-2-(8-氯-1，2,3,4-四 基環丙醯胺； 氫喳啩-6-基羥基-3-笨 ⑽，狄风善經基_2-苯基·3·(4_(2,2,2•三敦乙 基阳分四氫苯並⑺—十丫庚因^環㈣胺； 經基_2_(1曱基·2 (2 2 2三敗乙 基)_1，2,3,4-四氫吼洛並[1，2却比呼_7•基)_3_苯基環丙醯 胺. M2尺风-2-(1-氟-2-(2,2,2-三氟乙基）^々四氫吡 洛並[l，2-a]t井-7·基)基·3_苯基環丙酿胺； (7iUiU幻善經基-2-笨基_3·(2_(2 2 2三氟乙 基)-1，2’3,4-四氫咕嘻並[1，2却比11井_7_基)環丙醯胺； (7凡2尺3幻-尽經基-2-苯基·3·(7_(2,2,2_三氟乙 基)_5,6,7,8_四氫咪唑並[l，2-a]吡畊_2-基)環丙醯胺； (7兄2足3幻-尽羥基-2-苯基-3-(2-(三氣甲基)β米唑並[i，2-a] 吡啶-7-基）環丙醯胺； 羥基-2-(咪唑並[i，2_a]吡啶_3_基）·3苯基 環丙醯胺； (77U凡羥基-2-苯基-3 ·(吡咯並[丨，2_a]嘧啶_4_基） 環丙醯胺； (7凡2尺羥基-2·(1，5-萘啶_4-基)_3_苯基環丙醯胺； 唑-5-基)環丙醯胺； (7 WW-2-(2-環丙基吡啶-4-基)#羥基-3-(5-(三氟甲 基）噻吩-2-基)環丙醯胺； -228- 201245115 (7足27U/y-2-(l-((5-氟吡啶-2-基）曱基）-1Η-吡唑-4-基)-?\^-經基-3-苯基環丙酿胺， (7^2足36^2-(3-氟-5-甲基噻吩-2-基)-7V-羥基-3-(1-曱基 -ΙΗ-^^-4-基)環丙驢胺； (7及羥基-2-( 1 -甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(5-甲基 -3-(二氣甲基)喧吩-2-基)環丙酿胺； 羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(5-甲基 噻吩-2-基)環丙醯胺； (7尺2足3足)-7V-羥基-2-( 1 -甲基-1H-吡唑-4-基)-3-鄰-曱苯 基環丙醯胺； (7足2凡3幻-#-羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(三氟 曱基）苯基)環丙醯胺； (7&2足-2-(2-氣苯基）-#-羥基-3-(1 -曱基-1H-吡唑-4-基）環丙醯胺； "7UiUiy-2-(3-氟苯基）-#-羥基-3-(1-曱基-1H-吡唑-4- 基)環丙醯胺； (77U7U7y-7V-羥基-2-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-3-間-甲苯 基環丙醯胺； 羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(三氟 甲基）苯基)環丙醯胺； (7凡-2-(3-氯苯基）-尽羥基-3-(1 -曱基-1H-吡唑-4- 基)環丙醯胺； 「7又ZS^W-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-(3-氟-5-曱基-噻吩 -2-基)-7\^控基孩丙酿胺， 犯>2-(2-環丙基吡啶-4-基）-尽羥基-3-(5-曱基 -229- 201245115 -3-(三氟曱基)噻吩-2-基)環丙醯胺； (75，双3尺)-2-(2-環丙基π比σ定_4_基）H呈基-3-(5-甲其唤 吩-2-基)環丙醢胺； (7尺2足3兄)·#-羥基-2-苯基-3-(4-(5-(三氟曱基)_1Ή_咪唑 -2-基）苯基)環丙醯胺； (7及2尺3/?)·2-(3-氣-4-(5-甲基-1Η-咪哇-2-基）苯基) 基-3-苯基環丙醯胺； 1 仰,狄圳_2-(3_氟_4_(5_甲基_1H•咪唑I基）苯基經 基-3-苯基環丙醯胺； 或其藥學上可接受的鹽。 30. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第ι至 29項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，及 至少一種藥學上可接受的賦形劑。 31. -種在對此治療有需要的受治療者中治療經由至少 一種組蛋白去乙醯酶居間影響的情形或疾病之方 法，該方法包括將醫療有效量根據申請專利範圍第^ =9、Λ1 任—項之化合物或其㈣上可接受的鹽投 與文治療者。 32. 根據申請專利簡第31項之方法， 組蛋白去乙醯酶是HDAC_4。 乂種 33. ^申請專·㈣31項之方法，其中 病涉及神經退化性病理。 次疾 34. 根據申料·圍第31項之方法， 病是杭丁頓氏舞蹈症。 、中韻K疾 -230- 201245115 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式·’
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