JP6600319B2 - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 - Google Patents
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Description
R1は、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R9から選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R3及びR4は、水素、アルキル、ハロ、NHSO2R10、C(O)NR11R12、NR11R12、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素及び低級アルキルから独立に選択され、
R9は、水素及び低級アルキルから選択され、
R10は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアルキルから選択され、
R11及びR12は、水素、低級アルキル、アルコキシ、低級ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(式中、グアニジン水素のうちの1つ以上は、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルのための置換基として)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Ra、
(式中、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成する)
で置き換えられ、
且つ
そこで各C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、独立に、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールのための置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から選択される1つ以上の、例えば1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択で置換される。
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
R1は、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R9から選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されており、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R3及びR4は、水素、アルキル、ハロ、NHSO2R10、C(O)NR11R12、NR11R12、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素及び低級アルキルから独立に選択され、
R9は、水素及び低級アルキルから選択され、
R10は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R11及びR12は、水素、低級アルキル、アルコキシ、低級ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
水素、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているシクロアルキル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で、芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、
並びに
-NHS(O)2R10(式中、R10は、フェニルから選択される)
から選択される。
C(O)NH(OH)から選択される。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-フェニル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボヒドロキサム酸;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボヒドロキサム酸;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
E2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
から選択される式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
(i)他の細胞周期阻害剤、本明細書で定義したものと同じ又は異なる機序によって作用するもの、例えばサイクリン依存キナーゼ(CDK)阻害薬、特定するとCDK2阻害薬
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5.アルファ-ジヒドロレダクターゼの阻害薬(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬)、並びに成長因子機能の阻害薬(そのような成長因子には、例えば血管内皮増殖因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子が挙げられ、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬が挙げられる)
(iii)抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬及びそれらの併用薬、医学腫瘍学において使用されるもの、例えば代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートの様な葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン)、抗腫瘍抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン);プラチナ誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテレのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカンのようなエピポドフィロトキシン)
(iv)抗血管新生剤、本明細書で前に記載したものとは異なる機序によって作用するもの(例えばTie-2のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリン.アルファ.v.ベータ.3機能の阻害薬、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、且つ血管ターゲッティング作用剤を含むもの、並びに
(v)分化剤(例えばレチノイン酸及びビタミンD)。
aq. 水溶液
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DDQ: 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DME:ジメトキシエタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
ES-:エレクトロスプレー陰イオン化
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h: 時間
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
i-hex: iso-ヘキサン
IPA: iso-プロピルアルコール
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
M: 質量
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
min: 分
MS: 質量スペクトル
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NMR: 核磁気共鳴
RT: 保持時間
r.t.: 室温
sat.: 飽和
SFC: 超臨界液体クロマトグラフィー
TBAF: テトラブチルアンモニウムフルオリド
tBu: tert-ブチル
TFA: トリフルオロ酢酸
TFFH: フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
THF: テトラヒドロフラン
分析条件
方法1
(S)-ブタン-1,2,4-トリオール(2g、18.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(9.9g、37.7mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、0℃でNBS(6.7g、37.7mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温に加温し、17時間撹拌した。反応混合物を水(2×100mL)及び飽和ブライン溶液(100mL)で洗浄し、有機物を相分離器に通した後、真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)に溶解し、素早く撹拌しながらEt2O(200mL)に加えた。得られた固体を真空濾過により除去した。濾過の間、濾液中に固体がさらに沈殿したので、このプロセスを数回繰り返して、残ったトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hex中5%EtOAcからi-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(1.5g、35%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 4.09-4.01 (1 H, m), 3.61-3.50 (3 H, m), 3.42 (1 H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 2.18 (1 H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 2.13-2.01 (2 H, m).
(S)-1,4-ジブロモブタン-2-オール(1.43g、6.16mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸(941mg、5.60mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.27g、6.16mmol)及びDMAP(20mg、触媒)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。反応物を濾過し、白色固体を濾別し、DCM(3×25mL)で洗浄した。濾液を集め、1M HCl(水溶液)(30mL)、飽和ブライン溶液(30mL)で洗浄し、有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(2.06g、96%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.15-7.07 (1 H, m), 7.02-6.93 (2 H, m), 5.20-5.12 (1 H, m), 3.70 (2 H, s), 3.58 (1 H, dd, J = 11.1, 4.7 Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 11.1, 4.3 Hz), 3.34 (1 H, ddd, J = 10.3, 6.6, 5.5 Hz), 3.25 (1 H, ddd, J = 10.3, 8.4, 6.1 Hz), 2.35-2.26 (1 H, m), 2.24 (3 H, d, J = 2.7 Hz), 2.26-2.12 (1 H, m).
(S)-1,4-ジブロモブタン-2-イル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(2.05g、5.37mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、室温でLiHMDS(11.8mL、11.8mmol、THF中1M)を1mL/分の速度で加えた。添加完了後、混合物を1時間撹拌し、1M HCl水溶液(20mL)でクエンチし、次いでEtOAc(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機物を水(50mL)及び飽和ブライン溶液(50mL)で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(890mg、75%)。MS (ES+) 221 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.17-7.08 (1 H, m), 7.07-6.97 (2 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 2.10 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 2.40-2.18 (2 H, m), 2.30 (3 H, d, J= 2.3 Hz), 2.13-2.07 (2 H, m), 1.93 (1 H, d, J = 10.3 Hz).
(1R,4S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(890mg、4.05mmol)のMeOH(30mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。混合物を60℃に17時間加熱し、次いで濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中30%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(766mg、75%[回収された出発物を基にして95%])。1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d): 7.18-7.06 (2 H, m), 6.98-6.89 (1 H, m), 4.42-4.37 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 2.74-2.69 (1 H, m), 2.66-2.58 (1 H, m), 2.55 (1 H, d, J = 7.85 Hz), 2.29-2.13 (3 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.7 Hz), 1.83-1.72 (1 H, m).
(1S,3R)-メチル-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(766mg、3.04mmol)の無水DCM(20mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(1.55g、3.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3及び飽和NaHCO3溶液の混合物(1:1、50mL)でクエンチし、次いで30分間素早く撹拌した。有機層をさらにDCM(2×50mL)で抽出し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色固体として得た(656mg、86%)。MS (ES+) 251 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.28-7.19 (1 H, m), 7.17-7.02 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.23 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 2.88-2.79 (1 H, m), 2.69-2.33 (4 H, m), 2.19 (3 H, d, J = 2.7 Hz). SFC (分析値) (Chiralpak IA 5/95 IPA / CO2, 5.0 mL/分, 120 bar, 40℃) RT 2.4分; キラルHPLC(Chiralpak IC 10/90 IPA/MeOH (50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン, 1.0 mL/分) RT 10.35分 (95.7% ee).熱ヘプタンから2回再結晶して、エナンチオ富化生成物を得た(1.5g、>99.5%ee)。
(S)-ブタン-1,2,4-トリオールを出発物として方法1に従った。
方法2
(S)-ブタン-1,2,4-トリオール(20.0g、0.19mol)を無水ピリジン(85mL)に溶解した。反応混合物を-10℃(NaCl/氷浴)に冷却しながら素早く撹拌した。次いでメタンスルホニルクロリド(44.3g、30mL、0.40mol)を、フラスコ内部温度を4℃未満に(約3時間)維持しながら滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。この後、反応物を4℃に冷却し、2M HCl水溶液(200mL)を20分かけて加えた。得られた溶液をEtOAc(300mL)で分配し、さらに2M HCl水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して黄色油状物を得、これは静置すると部分的に固化した。残留物を最少量の加熱EtOAcに溶解し、−20℃で16時間静置した。沈澱した固体を濾過し、冷Et2O/i-hex(1:9、50mL)で洗浄して、標題化合物を無色結晶として得た(26.8g、55%)。[精製はフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(Et2OからEtOAc)により行うこともできる-これによりほぼ同時に溶離する不純物を含むが、これは次のステップで容易に分離できる。]Rf= 0.2 (66% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 263 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm): (DMSO-d6): 5.33 (1 H, s), 4.35-4.23 (2 H, m), 4.19-3.99 (2 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.19 (3 H, s), 3.18 (3 H, s), 1.94-1.84 (1 H, m), 1.77-1.66 (1 H, m).
(S)-2-ヒドロキシブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート(23.2g、0.09mol)の無水DMF(75mL)中4℃溶液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(36.5g、34.5mL、0.11mol)を、続いてイミダゾール(10.0g、0.15mol)を加えた。反応混合物を4℃で1時間、次いで室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を30分間素早く撹拌しながら氷水(200mL)を用いてクエンチした。対応する溶液をEtOAc(300mL)で分配し、水(2×200mL)、次いで飽和NaCl溶液(250mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中50%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た(42.0g、93%)。Rf = 0.55 (66% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 501 (M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 7.67-7.63 (4 H, m), 7.52-7.41 (6 H, m), 4.31-4.16 (2 H, m), 4.13-4.01 (3 H, m), 3.08 (3 H, s), 3.02 (3 H, s), 1.92 (2 H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 1.02 (9 H, s).
(S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート(42.0g、0.08mol)の無水DMF(320mL)中溶液に、臭化リチウム(22.0g、0.25mol)を加えた。反応混合物を105℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(500mL)と水(300mL)との間で分配した。有機層をさらに水(2×300mL)及び飽和NaCl溶液(400mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得、これは静置すると暗色になった(30.0g、80%)。Rf= 0.80 (60% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 471 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 7.69-7.63 (4 H, m), 7.52-7.41 (6 H, m), 4.07-3.99 (1 H, m), 3.53-3.40 (4 H, m), 2.10 (2 H, dd, J = 13.0, 6.5 Hz), 1.04 (9 H,s).
(S)-tert-ブチル((1,4-ジブロモブタン-2-イル)オキシ)ジフェニルシラン(6.43g、0.014mol)及びメチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(2.0g、0.011mol)の無水DMF(80mL)中溶液に、18-クラウン-6(0.2g、触媒)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液1.05g、0.03mol)を1.5時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を4℃に冷却し、5%NaH2PO4溶液(15mL)を滴下添加することによりクエンチした。次いで溶液をEtOAc(250mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層をさらに水(2×150mL)、飽和NaCl溶液(200mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。得られた油状物を無水THF(80mL)に溶解し、TBAF(THF中1M、0.03mol、30mL)を加えた。次いで反応混合物を室温で3時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中33%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(2.10g、78%、異性体の5:1混合物)。Rf =0.1 (20% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 253 (M+H)+.
(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(5:1(1S,3S):(1R:3S)異性体の混合物、2.10g、0.0086mol)の無水アセトニトリル(100mL)中溶液に、DBU(1.44g、1.42mL、0.0095mol)を加えた。反応混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(125mL)と1M HCl(100mL)との間で分配した。有機層を抽出し、水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中40%EtOAc)により精製して、標題化合物(1S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンを無色油状物として得(256mg);Rf = 0.3 (33% EtOAc/i-hex); MS (ES+) 221 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.18-7.10 (1 H, m), 7.09-6.98 (2 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 2.39-2.32 (1 H, m), 2.32 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.30-2.21 (1 H, m), 2.15-2.07 (2 H, m), 1.93 (1 H, d, J = 10.3 Hz); 19F NMR: -114.43;及び未反応の出発物(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートを無色油状物として得た(1.63g);Rf= 0.15 (33% EtOAc/i-hex); MS (ES+)は目標物質の(M+H)+と一致; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.24 (1 H, d, J = 8.03 Hz), 7.19-7.11 (1 H, m), 6.97-6.90 (1 H, m), 4.56-4.49 (1 H, m), 3.62 (3 H, s), 3.07 (1 H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 2.47-2.42 (2 H, m), 2.11 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.10-2.01 (1 H, m), 1.92 (1 H, ddd, J = 13.9, 4.5, 1.1 Hz), 1.79-1.70 (1 H, m), 1.38 (1 H, d, J = 4.2 Hz); 19F NMR: -114.83.
(1S,3S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(1.60g、6.5mmol)の無水DCM(100mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(3.32g、7.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3及び飽和NaHCO3溶液の混合物(1:1、100mL)でクエンチし、次いで30分間素早く撹拌した。有機層をさらにDCM(2×50mL)で抽出し、次いで乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。残留物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色固体として得た(1.42g、84%)。Rf = 0.25 (33% EtOAc/i-hex); 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.28-7.19 (1 H, m), 7.17-7.02 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.28 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 2.88-2.79 (1 H, m), 2.69-2.33 (4 H, m), 2.19 (3 H, d, J = 2.7 Hz); SFC (分析値) (Chiralpak IA 5/95 IPA / CO2, 5.0mL/分, 120bar, 40℃) RT 2.1分 (>99.5% ee); キラルHPLC(Chiralpak IC 10/90 IPA/MeOH (50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン, 1.0 mL/分) RT 9.48分.
メチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(3.13g、17.2mmol)、DMF(30mL)及びアクリル酸t-ブチル(5.22mL、36.12mmol)を、窒素雰囲気下室温で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、NaH(油中60%)(3.44g、86mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで氷浴で冷却しながら飽和NH4Cl水溶液で注意深くクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いでこれを水、ブラインで洗浄し、シリカ上に蒸発乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-tert-ブチル1-メチル3'-フルオロ-4-ヒドロキシ-2'-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-1,3-ジカルボキシレートを白色固体として得た(2.14g、34%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.20-7.05 (1 H, m), 7.00-6.85 (2 H, m), 3.70 (3 H, s), 2.75 (2 H, m), 2.4-2.15 (3 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 1.85-1.70 (1 H, m), 1.55 (9 H, s). OH共鳴は認められず.
中間体4(2.14g、5.88mmol)及びTFA(10mL)を合わせ、室温で20時間撹拌した。次いでTFAを真空で蒸発することにより除去し、残留物をトルエンで共沸した。トルエン(100mL)、MeOH(10mL)及びNaHCO3(200mg)を加え、混合物を105℃に20時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(799mg、52%)。LCMS (ES+) 265 (M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d): 7.22-7.15 (2 H, m), 7.05-6.95 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 2.77-2.64 (4 H, m), 2.46-2.41 (2 H, m), 2.27-2.20 (2 H, m), 2.21 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
tBuOK(233mg、2.08mmol)及びTHFを窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル(0.61mL、7.56mmol)を滴下添加した-注意:泡立ち。20分後、中間体5(500mg、1.89mmol)をギ酸エチル(2.5mL)中溶液として滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(516mg、94%)。LCMS(ES-)291(M-H)-。
中間体5(550mg、2.08mmol)、チオ尿素(228mg、3mmol)及びAcOH(10mL)を密封管中で合わせた。臭素(0.107mL、2.08mmol)を加え、混合物を65℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を2N NaOH溶液とEtOAcとの間で分配した。EtOAc(2回)で抽出し、次いで有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体として得た(641mg、96%)。LCMS(ES+) 321 (M+H)+。
中間体7(1.94g、6.06mmol)、CuBr2(1.49g、6.67mmol)及びMeCN(100mL)を合わせた。亜硝酸t-ブチル(0.94mL、7.88mmol)を滴下添加した-注意:発熱。2時間撹拌した後、反応混合物を1N HClでクエンチし、EtOAc(2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を茶褐色固体として得た(2.08g、89%)。LCMS(ES+) 384/386 (M+H)+。
中間体5(1.0g、3.79mmol)を乾燥DCM(11mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(4.6mL、4.55mmol、DCM中1.0M)を一度に加えた。内温を0℃で維持しながら、ジアゾ酢酸エチル(0.48mL、4.55mmol)を10分かけて滴下添加した。反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(1.47g、>100%)。NMRはエノール及びケトン型の混合物を示した。さらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体3(0.75g、3.0mmol)、チオ尿素(0.25g、3.3mmol)及び臭素(0.52g、3.3mmol)を酢酸(10mL)に加え、100℃に16.5時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、NaOH(2N、2×50mL)、水次いでブラインで洗浄し、続いて真空下で濃縮して標題化合物(0.66g)を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+) 307 (M+H)+。
(S)-メチル2-アミノ-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(0.54g、1.79mmol)及び臭化銅(II)(0.44g、1.96mmol)のMeCN(10mL)中溶液に、亜硝酸tert-ブチルを滴下添加し、反応混合物を20℃で0.6時間撹拌した。反応物をHCl(1N、50mL)上でクエンチし、DCM(75mL)中に抽出し、水性後処理に供した。有機物を分離し、真空下に濃縮して、粗製の標題化合物(0.63g)を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+) 370/372 (M+H)+。
メチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(1.95g、10.7mmol)及びアリルブロミド(0.96mL、10.7mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液を、N2下室温にてNaH(油中60重量%、448mg、10.7mmol)で処理し、2時間撹拌した。この後、さらに当量のアリルブロミド及びNaHを加え、続いて最後に0.5当量のアリルブロミド及びNaHを1時間後に加えた。最終添加1時間後、反応物をH2O(1mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(4×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色液体2.96gを得、これをさらには精製せずに使用した。
メチル2-アリル-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタ-4-エノエート(前記ステップから2.96g、約10.7mmol)及びGrubbs第2世代触媒(210mg、0.25mmol)のDCM(300mL)中溶液を、N2下室温で24時間撹拌した。混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.85g)を約純度80%の淡茶褐色液体として得た。
メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンタ-3-エンカルボキシレート(1.66g、7.09mmol)、NBS(1.39g、7.81mmol)及び酢酸アンモニウム(80.3mg、1.04mmol)のアセトン(25mL)及び水(6mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、混合物を水(20mL)とDCM(40mL)との間で分配し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を無色液体として(1.74g、5.25mmol、74%)立体異性体の混合物として得た。
メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(1.74g、5.25mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(2.44g、5.75mmol)のDCM(50mL)中懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を無色液体として(1.58g、4.80mmol、91%)立体異性体の混合物として得た。
中間体11(800mg、2.43mmol)及びチオシアン酸カリウム(500mg、5.15mmol)の乾燥アセトニトリル(8mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の2種の同一反応と合わせ、水(20mL)とDCM(60mL)との間で分配し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-100%EtOAc)により精製して、標題化合物(2.07g、6.74mmol、93%)を白色プリズムとして2:1ジアステレオマー混合物で得た。
メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-4-チオシアナトシクロペンタンカルボキシレート(338mg、1.10mmol)のHBr(AcOH中33重量%、1mL)及びAcOH(3mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の3種の同一反応と合わせ、水(30mL)中に注ぎ入れた。DCM(50mL)を加え、混合物を室温で5分間激しく撹拌した。DCM層を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(620mg、1.67mmol、51%)を無色液体として得た。
中間体2(4.5g、18mmol)のDCM(100mL)中冷却溶液に、-78℃でジオキサン中4M HCl(0.45mL)を加えた。これを5分間撹拌した後、臭素(2.88g、18mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで氷-浴から除去した。室温でさらに1時間後、反応物を水(100mL)で希釈し、有機物を集めた。水溶液部分をDCM(100mL)で再度抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中10%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した(2.37g、40%)。LCMS(ES+) 329/331 (M+H)+。
中間体13(800mg、2.43mmol)及びチオシアン酸カリウム(500mg、5.15mmol)の乾燥アセトニトリル(8mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の2種の同一反応と合わせ、水(20mL)とDCM(60mL)との間で分配し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-100%EtOAc)により精製して、標題化合物(2.07g、6.74mmol、93%)を白色プリズムとして2:1ジアステレオマー混合物で得た。LCMS(ES+) 308 (M+H)+。
(S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-4-チオシアナトシクロペンタンカルボキシレート(338mg、1.10mmol)のHBr(AcOH中33重量%、1mL)及びAcOH(3mL)中溶液を、マイクロ波照射下100℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を他の3種の同一反応と合わせ、水(30mL)中に注ぎ入れた。DCM(50mL)を加え、混合物を室温で5分間激しく撹拌した。DCM層を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、i-hex中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(620mg、1.67mmol、51%)を無色液体として得た。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
tBuOK(247mg、2.2mmol)及びTHF(15mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル(0.64mL、8mmol)を滴下添加した-泡立ちに注意。15分後、中間体3(500mg、2mmol)をギ酸エチル(2.5mL)中溶液として滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色油状物として得た(569mg、100%)。LCMS(ES+) 279 (M+H)+。
(1S)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ホルミル-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(569mg、2mmol)、酢酸(10mL)及びフェニルヒドラジン(0.2mL、2mmol)を密封管中で合わせ、70℃に1時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(451mg、64%)。LCMS(ES+) 351 (M+H)+。
(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(451mg、1.29mmol)、MeOH(15mL)及び15%NaOH水溶液(4mL)を密封管中で合わせ、70℃に1日間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、もう一度蒸発乾固して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(315mg、73%)。LCMS(ES+) 337 (M+H)+。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボン酸(315mg、0.94mmol)、TFFH(264mg、1mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を合わせ、室温で1.5時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(234mg、2mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(256mg)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 3.52分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (2 H, m), 7.55-7.45 (3 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 4.12 (1 H, d), 3.40 (1 H, d), 3.25 (1 H, d), 3.20 (1 H, d), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(64mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 9.93分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.79 (1 H, br s), 7.45-7.00 (8 H, m), 3.76 (1 H, d, 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 15 Hz), 2.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 2.01 (3 H, s).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(115mg)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3.43分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 7.70-7.30 (5 H, m), 7.25-6.95 (3 H, m), 3.83 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(85mg)。LCMS (ES+) 386/388 (M+H)+, RT 3.78分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 7.75-7.45 (5 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 4.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.33 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(41mg)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3.65分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 810 (1 H, s), 7.78-7.74 (2 H, m), 7.35-7.25 (2 H, m) 7.25-7.00 (3 H, m), 3.65 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(129mg)。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3.67分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.83 (1 H, br s), 7.60-7.45 (4 H, m), 7.25-7.00 (4 H, m), 4.13 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(108mg)。LCMS (ES+) 386/388 (M+H)+, RT 3.37分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.75-7.45 (5 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.7 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.5 (1 H, d, J = 15 Hz), 2.89 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(15mg)。LCMS (ES+) 386/388 (M+H)+, RT 3.52分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 7.80-7.70 (2 H, m), 7.60-7.50 (2 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.65 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.1 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を茶褐色固体として得た(60mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 9.08分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.52 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.28 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.20 (3 H, m), 4.10 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.22 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(124mg)。LCMS (ES+) 404/406 (M+H)+, RT 9.05分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (2 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.40-7.30 (1 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.84 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.00 (1 H, d, J = 15 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物をベージュ色固体として得た(131mg)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 8.52分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.81 (1 H, br s), 7.65-7.50 (2 H, m), 7.45-7.30 (2 H, m), 7.25-6.95 (3 H, m), 3.73 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.90 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.10 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰色固体として得た(108mg)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 9.03分 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.39 (1 H, s), 7.30-7.00 (6 H, m), 3.76 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.44 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.79 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.10 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.00 (3 H, s).
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(80mg)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.50分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.43 (1 H, s), 7.30-7.00 (5 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.27 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.54 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.08 (3 H, d, J = 32.4 Hz), 2.01 (3 H, s), 1.63 (1 H, s).
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(146mg)。LCMS (ES+) 404/406 (M+H)+, RT 9.86分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.65-7.40 (4 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.80 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.09 (3 H, d, J = 3.6 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(157mg)。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 10.13分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.81 (1 H, br s), 7.50-7.00 (7 H, m), 3.81 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.46 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.32 (3 H, d, J = 2 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(126mg)。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.55分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.46 (1 H, s), 8.00-7.85 (2 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.20-7.00 (3 H, m), 4.03 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(118mg)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 9.99分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (1 H, m), 7.60-7.50 (2 H, m), 7.30-7.00 (4 H, m), 3.82 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.12 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(41mg)。LCMS (ES+) 344 (M+H)+, RT 3.31分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.18 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.20-7.00 (4 H, m), 4.60-4.50 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.10-1.90 (2 H, m), 1.90-1.65 (4 H, m), 1.65-1.52 (2 H, m).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を茶褐色固体として得た(43mg)。LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.56 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.52 (1 H, m), 7.64 (1 H, s), 7.20-7.00 (3 H, m), 4.06 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.46 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種の位置異性体が観測された。分取HPLCにより、(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として(21mg)、LCMS (ES+) 418 (M+H)+, RT 3.7分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1 H, t, J = 74 Hz), 7.20-7.05 (2 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz)及び(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドも灰白色固体として(38mg)、LCMS (ES+) 418 (M+H)+, RT 10.55分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 7.69 (2 H, d, J = 10 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.29 (2 H, d, J = 10 Hz), 7.26 (1 H, t, J = 74 Hz), 7.20-7.00 (2 H, m), 4.12 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.38 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.23 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.19 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz)得た。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種の位置異性体が観測された。分取HPLCにより、(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として(4mg)、LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 10.09分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.62 (1 H, s), 7.40-7.00 (6 H, m), 3.64 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (6 H, s)及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドも灰白色固体として(44mg)、LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.62分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.23 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 7.42 (1 H, s), 7.38-7.00 (6 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.19 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.79 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.04 (3 H, s)得た。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種の位置異性体が観測された。分取HPLCにより、(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として(47mg)、LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.62分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.50-7.30 (4 H, m), 7.25-7.00 (4 H, m), 4.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.16 (3 H, d, J = 2.8 Hz)及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドも灰白色固体として(39mg)、LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 10.59分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.55-7.50 (1 H, m), 7.35-7.25 (1 H, m), 7.20-7.00 (5 H, m), 3.64 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz)得た。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種のピラゾール位置異性体をカルボン酸ステージにて分取HPLCにより分離し、両方の異性体を最終ステップに使用した。分取HPLCにより、(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体として得(27mg)、LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 2.32分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.58 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.94 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.14 (3 H, d, J = 2.8 Hz). (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを灰白色固体(29mg)として得た。LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 2.46分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.55 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.68 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.42 (3 H, s), 2.18 (3 H, d, J = 2.8 Hz).
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。2種のピラゾール位置異性体をカルボン酸ステージにて分取HPLCにより分離し、1方の異性体のみを使用した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(13mg)。LCMS (ES+) 387/389 (M+H)+, RT 3.25分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.46 (1 H, dd, J = 4.4及び1.6 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 8及び1.6 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J = 8及び4.4 Hz), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。カルボン酸ステージにて及びヒドロキサム酸ステージにて分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(45mg)。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 3.12分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.82 (1 H, br s), 8.32-8.28 (1 H, m), 8.10 (1 H, s), 7.98-7.90 (1 H, m), 7.45-7.40 (1 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
中間体2を出発物とし実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を黄褐色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 3.53分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.70-7.60 (2 H, m), 7.55-7.45 (3 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 4.12 (1 H, d), 3.40 (1 H, d), 3.25 (1 h, d), 3.20 (1 H, d), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド
中間体6(515mg、1.76mmol)、AcOH(10mL)及びフェニルヒドラジン(0.174mL、1.76mmol)を密封管中で合わせ、70℃に1時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(288mg、45%)。LCMS (ES+) 365 (M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d) 7.58 (1 H, s), 7.45-7.35 (4 H, m), 7.35-7.25 (1 H, m), 7.10-6.85 (3 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.31 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 16.4 Hz),2.75-2.65 (1 H, m), 2.55-2.30 (2 H, m), 2.25-2.10 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(280mg)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に5日間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色ゴム状物として得た(225mg、84%)。LCMS(ES+) 351 (M+H)+。
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボン酸(225mg、0.64mmol)、TFFH(185mg、0.7mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.28mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製した。キラル分取HPLCにより、E1及びE2エナンチオマー(Chiralpak IA、方法50/50THF(0.1%ギ酸)/ヘプタン5.0mL/分、RT5.4(E1-(abs))及び10.1分(E2-(abs)))を得た。E1-エナンチオマーを白色固体(22mg)として得た。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.45分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.50 -7.40 (4 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.15-6.95 (3 H, m), 3.15-2.98 (2 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.45-2.10 (3 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).E2-エナンチオマーを白色固体(23mg)として得た。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.39分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.50 -7.40 (4 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.15-6.95 (3 H, m), 3.15-2.98 (2 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.45-2.10 (3 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。観察された2種のピラゾール位置異性体を、カルボン酸エステルステージにてフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、1方の位置異性体のみを使用した。分取HPLCにより、続いてキラル分取HPLCにより精製して、E1及びE2エナンチオマーを得た。(Chiralpak IC 、方法10/90EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン5.0mL/分、RT21.0(E1-(abs))及び15.6分(E2-(abs)))。E1-エナンチオマーを灰白色固体(8mg)として得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.57 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, br s), 8.73 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.79-7.75 (1 H, m), 7.50-7.40 (1 H, m), 7.40-7.25 (2 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.10 (2 H, s), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.45-2.30 (2 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.15-2.05 (1 H, m).E2-エナンチオマーを灰白色固体(7mg)として得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.55 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, br s), 8.73 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.79-7.75 (1 H, m), 7.50-7.40 (1 H, m), 7.40-7.25 (2 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.10 (2 H, s), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.45-2.30 (2 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.15-2.05 (1 H, m).
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。観察された2種のピラゾール位置異性体を分離出来ない混合物として得た。分取HPLCにより、標題化合物の位置異性体のラセミ体混合物を灰白色固体として得た(105mg)。LCMS (ES+) 372 (M+H)+, RT 9.33 (分析方法2).1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.18 (0.5 H, s), 10.16 (0.5 H, s), 8.73 (1 H, br s),7.59 (0.5 H, s), 7.42 (0.5 H, s), 7.15-6.80 (3 H, m), 5.04-4.86 (2 H, m), 3.15-2.85 (2 H, m), 2.70-2.50 (1 H, m), 2.40-2.15 (2 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.00-1.75 (1H, m).
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。観察された2種のピラゾール位置異性体を分離出来ない混合物として得た。分取HPLCにより精製して、標題化合物の位置異性体のラセミ体混合物を白色固体として得た(29mg)。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.36 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.17 (0.5 H, s), 10.14 (0.5 H, s), 8.70 (1 H, br s), 7.57 (0.5 H, s), 7.36 (0.5 H, s), 7.30-6.80 (6 H, m), 5.19 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 3.20-2.80 (2 H, m), 2.65-2.40 (1 H, m), 2.40-2.15 (2 H, m), 2.16 (1.5 H, d, J = 2.8 Hz), 2.14 (1.5 H, d, J = 2.8 Hz), 1.90-1.80 (1 H, m), 1.65-1.50 (1 H, m).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド
実施例31及び32にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、続いてキラル分取HPLCにより精製して、E1及びE2エナンチオマーを得た。(Chiralpak IA、方法20/80EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン5.0mL/分、RT9.4(E1-(abs))及び17.0分(E2-(abs)))。E1-エナンチオマーを灰白色固体(43mg)として得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.49 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.35-7.20 (3 H, m), 7.15-7.00 (3 H, m), 7.00-6.90 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.96 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.40-2.20 (3 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.79 (3 H, s), 1.65-1.50 (1 H, m). E2-エナンチオマーを灰白色固体(43mg)として得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.49 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.35-7.20 (3 H, m), 7.15-7.00 (3 H, m), 7.00-6.90 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.96 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.40-2.20 (3 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.79 (3 H, s), 1.65-1.50 (1 H, m).
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド
中間体4(1.12g、3.07mmol)、酢酸(10mL)及び2、2、2-トリフルオロエチルヒドラジン(水中70%)(0.5mL、3.1mmol)を合わせ、65℃に19時間加熱した。反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の混合物を透明ゴム状物として得た(1.04g、88%)。LCMS(ES+) 387 (M+H)+。
上記反応からのメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート及びメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの粗製混合物(0.925mg、2.39mmol)を、窒素下DCM(80mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)と合わせた。反応混合物を氷浴冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.4mL、2.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌を続け、次いでシリカ上に真空で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレートを透明油状物として得た(48mg)。LCMS(ES+) 519 (M+H)+及びメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレートを透明油状物として得た(639mg)。LCMS(ES+) 519 (M+H)+。
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(205mg、0.397mmol)、THF(10mL)、シクロプロピル亜鉛ブロミド(THF中0.5N)(4mL、2mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(10mg)を窒素雰囲気下で合わせ、70℃に3日間加熱した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、真空で蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(17.9mg)。LCMS(ES+) 411 (M+H)+。
メチル3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(17.9mg)、MeOH(7mL)及び15%NaOH溶液(0.5mmol)を合わせ、70℃に15日間加熱した。次いで反応混合物を真空で蒸発乾固し、次いでEtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発乾固して、標題化合物(16mg)を透明ガラス状物として得た。LCMS(ES+) 397 (M+H)+。
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボン酸(16mg)、TFFH(100mg)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を合わせ、室温で1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(60mg、0.5mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(4mg)。LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 9.89 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.15 (1 H, s), 8.75 (1 H, br s), 7.15-6.95 (2 H, m), 6.85-6.80 (1 H, m), 5.05-4.85 (2 H, m), 3.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.86 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.50-2.40 (1 H, m), 2.35-2.25 (1 H, m), 2.25-2.15 (1 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.85-1.70 (2 H, m), 1.05-0.90 (2 H, m), 0.85-0.65 (2 H, m).
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
中間体4(1g、2.74mmol)、シクロプロピルカルバミジン.HCl(361mg、3mmol)、MeOH(20mL)及びDIPEA(1mL)を密封管中で合わせ、65℃に14日間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に真空で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ガラス状物として得た(99mg)。LCMS(ES+) 357 (M+H)+。
メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート(99mg)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、65℃に19日間加熱した。次いで反応混合物を真空で蒸発乾固し、次いでEtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発乾固して、標題化合物を透明ガラス状物として得た(25mg)。LCMS(ES+) 343 (M+H)+。
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(25mg)、TFFH(25mg)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(0.1mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(30mg、0.25mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(4mg)。LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.65 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 12.44 (1 H, s), 10.17 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 7.20-6.95 (2 H, m), 6.90-6.80 (1 H, m), 3.55-3.40 (1 H, m), 2.70-2.60 (1 H, m0, 2.40-2.30 (1 H, m), 2.30-2.15 (2 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.95-1.75 (2 H, m), 1.00-0.85 (4 H, m).
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
中間体7(200mg、0.625mmol)、ピリジン(5mL)及びフェニルスルホニルクロリド(0.091mL、0.65mmol)を合わせ、4日間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(2回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体として得た(234mg、81%)。LCMS(ES+) 461 (M+H)+。
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(230mg、0.5mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に5日間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(181mg、81%)。LCMS(ES+) 447 (M+H)+。
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(181mg、0.4mmol)、TFFH(127mg、0.48mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を合わせ、16時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(26mg)。LCMS (ES+) 462 (M+H)+, RT 9.49 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 12.45 (1 H, br s), 10.22 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 7.82 (2 H, m), 7.65-7.50 (3 H, m), 7.25-7.10 (1 H, m), 7.10-7.00 (1 H, m), 6.95-6.85 (1 H, m), 3.10-2.95 (1 H, m), 2.85-2.75 (1 H, m), 2.45-2.25 (3 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 1.95-1.75 (1 H, m).
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
中間体8(300mg、0.78mmol)、THF(10mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)及びシクロプロピル亜鉛ブロミド(THF中0.5N)(3mL、1.5mmol)を窒素雰囲気下で合わせ、60℃に16時間加熱した。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)及びシクロプロピル亜鉛ブロミド(THF中0.5N)(3mL、1.5mmol)を加え、23時間加熱を続けた。反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(177mg、66%)。LCMS(ES+) 346 (M+H)+。
メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(170mg、0.49mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(1mL)を密封管中で合わせ、65℃に5日間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を灰色固体として得た(136mg、84%)。LCMS(ES+) 332 (M+H)+。
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(136mg、0.41mmol)、TFFH(132mg、0.5mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(2mL)を合わせ、1.5時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た(54mg)。LCMS (ES+) 347 (M+H)+, RT 3.2 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 7.15-7.05 (2 H, m), 6.90 (1 H, m), 3.30-3.05 (2 H, m), 2.65-2.50 (1 H, m), 2.40-2.25 (3 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 2.10-2.00 (1 H, m), 1.10-1.00 (2 H, m), 1.90-1.80 (2 H, m).
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
中間体8(275mg、0.716mmol)、ピリミジン-5-ボロン酸(99mg、0.8mmol)、CsF(150mg)、DME(15mL)、MeOH(2mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)を密封管中で合わせ、120℃に2時間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄褐色ガラス状物として得た(217mg、79%)。LCMS(ES+) 384 (M+H)+。
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(200mg、0.52mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(1mL)を密封管中で合わせ、65℃に2日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物をAcOH/H2OとEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得(151mg)、これを次のステップに粗製物のまま使用した。
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(151mg、0.4mmol)、TFFH(132mg、0.5mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(2mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(11mg)。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 9.03 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 9.25 (1 H, s), 9.24 (2 H, s), 8.80 (1 H, s), 7.20-6.95 (3 H, m), 3.55-3.45 (1 H, m), 3.30-3.15 (1 H, m), 2.80-2.70 (1 H, m),2.60-2.40 (2 H, m), 2.40-2.30 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
中間体8(300mg、0.78mmol)、AcOH(10mL)及びZn粉末(300mg)を合わせ、65℃に1時間加熱した。Zn残留物をセライトプラグに通して濾別し、EtOAcで洗浄した。次いで有機物を蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体として得、これを次のステップに粗製物のまま使用した。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(0.78mmol)、MeOH(15mL)及び15%NaOH水溶液(3mL)を密封管中で合わせ、65℃に19時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色ガラス状物として得た(191mg、2ステップで84%)。LCMS(ES+) 292 (M+H)+。
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(196mg、0.67mmol)、TFFH(264mg、1mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.3mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、2日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を5時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(43mg)。LCMS (ES+) 307 (M+H)+, RT 2.87 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 7.15-7.00 (2 H, m), 6.90 (1 H, m), 3.40-3.30 (1 H, m), 3.25-3.15 (1 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.60-2.50 (1 H, m), 2.45-2.35 (1 H, m), 2.25-2.10 (1 H, m), 2.20 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
中間体6(516mg、1.77mmol)、ホルムアミジン.AcOH(198mg、1.9mmol)、MeOH(10mL)及びDIPEA(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に2.5時間加熱した。次いで反応混合物をシリカ上に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ゴム状物として得た(264mg、50%)。LCMS(ES+) 301 (M+H)+。
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート(264mg、0.88mmol)、MeOH(10mL)及び15%NaOH水溶液(2mL)を密封管中で合わせ、70℃に4日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(194mg、77%)。LCMS(ES+) 287 (M+H)+。
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(194mg、0.68mmol)、TFFH(211mg、0.8mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.28mL)を合わせ、4時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(117mg、1mmol)を加え、16時間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(5mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を2.5時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(17mg)。LCMS (ES+) 302 (M+H)+, RT 2.59 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.28 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.50-3.35 (1 H, m), 3.00-2.90 (1 H, m), 2.80-2.70 (1 H, m), 2.65-2.55 (1 H, m), 2.50-2.40 (2 H, m), 2.21 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
実施例45にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(90mg)。LCMS (ES+) 342 (M+H)+, RT 2.96 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.28 (1 H, s), 8.75 (1 H, br s), 8.39 (1 H, s), 7.20-6.95 (3 H, m), 3.40-3.30 (2 H, m), 2.9 (1 H, m), 2.75-2.65 (1 H, m), 2.50-2.35 (2 H, m), 2.21 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 2.10 (1 H, m), 1.00-0.85 (4 H, m).
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド
実施例45にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(53mg)。LCMS (ES+) 378 (M+H)+, RT 3.66 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.31 (1 H, s), 8.78 (1 H, br s), 8.68 (1 H, s), 8.35 (2 H, m), 7.55-7.45 (3 H, m), 7.25-7.00 (3 H, m), 3.50-3.40 (2 H, m), 3.05-2.95 (1 H, m), 2.90-2.80 (1 H, m), 2.70-2.55 (2 H, m), 2.24 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド及び(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
中間体3(2.5g、1.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.0mL)に溶解し、80℃に16時間加熱した。冷却した混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.8g、58%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
(S)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(R)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート(0.305g、1mmol)及び2-クロロベンズアミジン塩酸塩(0.28g、1.5mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、130℃に30分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM(15mL)と水(15mL)との間で分配した。DCMを分離(相分離器)し、減圧下に蒸発させて、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレートを無色油状物として得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.68 (1 H, s), 7.74-7.68 (1 H, m), 7.53-7.47 (1 H, m), 7.40-7.33 (2 H, m), 7.19-7.06 (1 H, m), 7.07-6.94 (2 H, m), 4.07-3.94 (2 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.63 (1 H, s), 3.59-3.48 (1 H, m), 2.23 (3 H, s). (R)-メチル2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレートを無色油状物として得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 8.83 (1 H, s), 7.81-7.75 (1 H, m), 7.55-7.48 (1 H, m), 7.48-7.26 (2 H, m), 7.16-7.04 (1 H, m), 7.01 (1 H, m), 6.56 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.51 (1 H, m), 3.30 (1 H, m), 3.12 (1 H, m), 2.27-2.18 (4 H, m).
トリメチルアルミニウム(1.56mL、トルエン中2M、3.12mmol)を、窒素下ヒドロキシルアミン塩酸塩(240mg、10.1mmol)の乾燥DCM(5mL)中撹拌溶液に加え、得られた溶液を窒素下室温で30分間撹拌した。(6S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.234g、0.59mmol)のDCM(8mL)中溶液を加え、1時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を、続いて水(2.5mL)を加え、得られた混合物を蒸発乾固し、残留物をメタノール(25mL)と共に10分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、残留物をEtOAc(30mL)と共に撹拌し、濾過した。EtOAcを蒸発させ、得られた油状物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(78mg、33%)を無色固体として得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3.44 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1H, br), 8.86 (1H, br), 8.81-8.69 (1 H, m), 7.73-7.65 (1 H, m), 7.59-7.53 (1 H, m), 7.51-7.42 (2 H, m), 7.24-7.05 (3 H, m), 3.98-3.93 (1 H, m), 3.84-3.78(1 H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 3.43-3.23 (1 H, m), 2.27-2.19 (3 H, m).
(R)-メチル2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレートからステップ3においてと同様の方法。分取HPLCにより、標題化合物(14mg)を無色固体として得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 8.91 (分析方法3); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.95 (1 H, s), 7.79-7.75 (1 H, m), 7.63-7.58 (1 H, m), 7.55-7.46 (2 H, m), 7.21-7.11 (2 H, m), 6.63 (1 H, s), 3.5-3.30 (1 H, m), 3.20-3.05 (1 H, m), 3.05-2.96 (1 H, m), 2.19 (3 H, d, J = 2 Hz), 2.07-1.98 (1 H, m), 2つの交換可能なプロトンは見えない.
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド及び(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
中間体2(2.5g、1.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.0mL)に溶解し、80℃に16時間加熱した。シリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.8g、58.8%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
(R)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(S)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート(0.23g、0.75mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、シクロプロパンカルボキシミドアミド(91mg、0.755mmol)及びNaOMe(41mg、0.755mmol)を加え、反応混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中70%EtOAc)により精製して、(R)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレートを黄色油状物として得た(0.12g、50%)。LCMS(ES+) 327 (M+H)+。(S)-メチル2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキシレートを黄色油状物として得た(68mg、28%)。LCMS(ES+) 327 (M+H)+。
(R)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキシレート(68mg、0.19mmol)、MeOH(3mL)及び15%NaOH水溶液(0.5mL)を密封管中で合わせ、70℃に4日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た。LCMS(ES+) 313 (M+H)+。
ステップ3と同様の方法に従った。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た。LCMS(ES+) 313 (M+H)+。
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボン酸(51mg、0.19mmol)、TFFH(58mg、0.22mmol)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(1mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(51mg、0.28mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(1mL)及びEt2O中2N HCl(1mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(29mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 2.90 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.39 (1 H, s), 7.19-7.10 (1 H, m), 7.09-6.97 (2 H, m), 3.90 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.80 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.44 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.26 (3 H, s), 2.22-2.13 (1 H, m), 1.12-1.04 (4 H, m) 2つの交換可能なプロトンは見えない.
ステップ5と同様の方法に従った。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(28mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 9.15 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.59 (1 H, s), 7.16-7.08 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 7.78 Hz), 3.50 (1 H, ddd, J = 13.20, 9.30, 7.12 Hz), 3.16-3.05 (1 H, m), 2.92 (1 H, ddd, J = 17.9, 9.2, 7.2 Hz), 2.32-2.23 (4 H, m), 2.11 (1 H, ddd, J = 13.1, 9.2, 4.9 Hz), 1.22-1.10 (4 H, m) 2つの交換可能なプロトンは見えない.
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3から実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 8.81 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.19-7.12 (1 H, m), 7.09-7.03 (2 H, m), 3.81 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 3.65 (1 H, d, J = 16.3 Hz), 3.38 (1 H, 水により不明瞭), 3.17 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 2.16-2.11 (1 H, m), 1.00-0.92 (4 H, m).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(5mg)。LCMS (ES+) 318 (M+H)+, RT 8.89 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.18 (1 H, s), 8.77 (1 H, br s), 7.20-6.90 (4 H, m), 4.40-4.30 (1 H, m), 3.74 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.30 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.8 Hz), 1.35 (6 H, d, J = 6.8 Hz).
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例48及び49にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(11mg)。LCMS (ES+) 352 (M+H)+, RT 9.08 (分析方法3). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.21 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.78 (1 H, s), 7.76-7.66 (3 H, m), 7.55-7.47 (2 H, m), 7.35-7.30 (1 H, m), 7.22-7.14 (1 H, m), 7.13-7.04 (2 H, m), 3.95-3.80 (1 H, m), 3.22-3.12 (1 H, m), 3.11-3.02 (1 H, m), 2.42-2.33 (1 H, m), 2.15 (3 H, s).
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(23mg)。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 10.55 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.80 (1 H, br s), 8.72 (1 H, s), 8.44-8.37 (2 H, m), 7.38-7.28 (2 H, m), 7.21-7.04 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.76 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.47 (1 H, d, 16.8 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.26-2.20 (3 H, s).
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を無色固体として得た(35mg)。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 3.40 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.87 (2 H, s), 7.23-7.14 (1 H, m), 7.14-7.05 (2 H, m), 4.02-3.97 (1 H, m), 3.85-3.80 (1 H, m), 3.60-3.56 (1 H, m), 3.46-3.42 (1 H, m), 2.20 (3 H, s).
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を無色固体として得た(21mg)。LCMS (ES+) 328 (M+H)+, RT 3.17 (分析方法1), 1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.59 (1 H, s), 7.16-7.00(2 H, m), 6.54 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 3.56-3.44 (1 H, m), 3.18-3.06 (1 H, m), 2.98-2.85 (1 H, m), 2.32-2.23 (4 H, m), 2.11-2.05 (1 H, m), 1.22-1.09 (4 H, m) 2つの交換可能なプロトンは見えない.
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド及び(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミドを白色固体(10mg)として得た。LCMS (ES+) 316 (M+H)+, RT 7.86 (分析方法3). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 7.20-7.01 (4 H, m), 3.76 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.53-3.45 (1 H, m), 3.26 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.95 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 2.18-2.11 (3 H, m), 0.97-0.87 (4 H, m). (R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミドを白色固体(8mg)として得た。LCMS (ES+) 316 (M+H)+, RT 8.22 (分析方法3). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.07 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.18-7.09 (1 H, m), 7.09-7.02 (2 H, m), 3.80 (1 H, ddd, J = 13.1, 8.7, 3.9 Hz), 3.56-3.48 (1 H, m), 2.91-2.81 (1 H, m), 2.77-2.67 (1 H, m), 2.31-2.21 (1 H, m), 2.10 (3 H, d, = 16 Hz), 1.04-0.90 (4 H, m).
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
中間体3を出発物とし実施例50及び51にて記載した方法に従って調製した。1種の位置異性体のみ単離した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(9mg)。LCMS (ES+) 365 (M+H)+, RT 2.50 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.32 (1 H, s), 9.5 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 8.8 (1 H, s), 8.72-8.64 (2 H, m), 8.64 (1 H, s), 7.60-7.53 (1 H, m), 7.21-7.06 (2 H, m), 4.03-3.97 (1 H, m), 3.84-3.76 (1 H, m), 3.57-3.41 (2 H, m), 2.24-2.19 (3 H, s).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド。
中間体11(500mg、1.52mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、2-フルオロベンゾチオアミド(283mg、1.82mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下110℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、黄色ゴム状物を得た。粗製の反応物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、iso-ヘキサン中0-40%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色ゴム状物として得た(190mg、0.49mmol、32%)。LCMS (ES+) 386 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, CDCl3): 8.20 (1 H, dt, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.24-7.10 (5 H, m), 7.00-6.96 (1 H, m), 4.01 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.49 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 2.20 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
(±)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(180mg、0.46mmol)、メタノール(5mL)及びNaOH(水中3.75M、1.25mL、4.69mmol)を密封管中で合わせ、65℃に18時間加熱した。黄色反応混合物を真空で濃縮した。残留物をH2O(20mL)に溶解し、溶液を1M HClでpH7に調節した。水性混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出、iso-ヘキサン中0-100%EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色ゴム状物として得(180mg、0.49mmol、98%)、これをさらには精製せずに使用した。
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(180mg、0.485mmol)、TFFH(148mg、0.56mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(2mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(130mg、0.71mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(2mL)及びEt2O中2N HCl(2mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。(Chiralpak IA、方法50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT5.55分(提案された(E2-(abs))エナンチオマー)及び20.58分(提案された(E1-(abs)-エナンチオマー))。(E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(27mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.82分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.13 (1 H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.51-7.44 (1 H, m), 7.41-7.28 (2 H, m), 7.19-7.02 (3 H, m), 3.77 (2 H, dd, J = 16.0, 11.9 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).及び(E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(32mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.82分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.13 (1 H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.51-7.44 (1 H, m), 7.41-7.28 (2 H, m), 7.19-7.02 (3 H, m), 3.77 (2 H, dd, J = 16.0, 11.9 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
実施例61及び62においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(12mg)。LCMS (ES+) 451 (M+H)+, RT 11.05分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.22 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.67-7.61 (2 H, m), 7.61-7.54 (1 H, m), 7.19-7.11 (1 H, m), 7.11-7.01 (2 H, m), 4.41 (2 H, s), 3.65 (2 H, d, J = 15.6 Hz), 3.26 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.13 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
実施例61及び62においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(30mg及び24mg、各々)。(Chiralpak IA、方法50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT6.73分(提案されたE2-(abs)エナンチオマー)及び17.40分(提案されたE1-(abs)エナンチオマー));E2-(abs)-エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.90分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.71-7.61 (2 H, m), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.28 (1 H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.18-7.02 (3 H, m), 3.75 (2 H, dd, J = 21.0, 16.4 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).E1-(abs)-エナンチオマー:LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.90分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.71-7.61 (2 H, m), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.28 (1 H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.18-7.02 (3 H, m), 3.75 (2 H, dd, J = 21.0, 16.4 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.15 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体15を出発物とし実施例61及び62においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(54mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.85分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.95-7.89 (2 H, m), 7.32 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.21-7.05 (3 H, m), 3.76 (2 H, t, J = 17.7 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及び(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体12(50mg、0.14mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(20.6mg、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.6mg、0.02mmol)及びCs2CO3(278mg、0.85mmol)のジオキサン(0.6mL)及び水(0.1mL)中懸濁液をN2でパージし、100℃で17時間撹拌した。混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た(15mg、39μmol、29%)。
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(50mg、0.13mmol)及びKOH(111mg、1.98mmol)のMeOH(1mL)中懸濁液を、65℃で16時間撹拌した。反応物を1M HClを用いてpH1に酸性化し、次いでDCM(20mL)で抽出した。有機層を相分離器に通すことにより乾燥し、濃縮して黄色液体40mgを得、これをさらには精製せずに使用した。
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(前記ステップからの混合物約40mg)のDCM(1mL)中撹拌溶液を、室温で塩化オキサリル(10μL、0.12mmol)及びDMF(10μL)にて処理し、泡立ちが止むまで30分間撹拌した。MeCN(1mL)及びヒドロキシルアミン水溶液(50重量%ヒドロキシルアミン、20μL、0.33mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下100℃に10分間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより及びキラル分取HPLCにより精製して、標題化合物(15mg及び19mg、各々)を得た。(Chiralpak IA、方法50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT6.1分((R)エナンチオマー)及び18.0分((S)エナンチオマー)。(R)-エナンチオマー LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.85分(分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.95-7.89 (2 H, m), 7.32 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.21-7.05 (3 H, m), 3.76 (2 H, t, J = 17.7 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.7 Hz). (S)-エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 10.85分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.96-7.90 (2 H, m), 7.32 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.20-7.05 (3 H, m), 3.76 (2 H, t, J = 17.7 Hz), 3.37 (2 H, d, J = 16.5 Hz), 3.20 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(529mg、2.54mmol)、中間体14(620mg、1.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、80μmol)及びCsF(398mg、2.62mmol)のDME(11mL)及びMeOH(2.7mL)中懸濁液をN2でパージし、マイクロ波反応器中120℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物を不純物を含む茶褐色油状物として得(548mg)、これをさらには精製せずに使用した。
(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(前記ステップから548mg)及びKOH(876mg、15.6mmol)のMeOH(6mL)中溶液を、密封管中70℃で17時間撹拌した。混合物を10%HClを用いてpH0に調節し、DCM(2×20mL)で抽出し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。標題化合物を不純物を含む茶褐色油状物(451mg)として得、これをさらには精製せずに使用した。
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(前記ステップから451mg)及びトリエチルアミン(0.53mL、3.80mmol)の乾燥DMF(12mL)中撹拌溶液を、N2下0℃でTFFH(451mg、1.71mmol)にて処理した。室温で40分撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(240mg、2.05mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、MeOH(15mL)で希釈し、HCl(ジオキサン中4M、6mL)で処理した。室温で1.5時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(2×20mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(20mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。LCMS分析は、標的物が水性洗液中に残っていることを示し、それゆえこれをブライン(30mL)で処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。水性層のLCMS分析は、もはや標的物が残っていないことを示した。有機抽出物を乾燥(相分離器)し、濃縮し、始めの有機残留物と合わせた。この混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(140mg)を白色固体として得た。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 9.75分 (分析方法3);1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.23-7.12 (2 H, m), 7.10-7.05 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.12 (3 H, s), 3.79 (2 H, d, J = 16.0 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体16を出発物とし実施例68においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(133mg)。LCMS (ES+) 373 (M+H)+, RT 9.55分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.30 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.23-7.12 (2 H, m), 7.10-7.05 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.12 (3 H, s), 3.79 (2 H, d, J = 16.0 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 2.18 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体16を出発物とし実施例68にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物(54mg)を得た。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 9.35分 (分析方法2);1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.27 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.22-7.04 (3 H, m), 6.48-6.44 (1 H, m), 3.83-3.61 (5 H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2Hz), 3.18 (1 H, dd, J = 13.5, 11.0 Hz), 2.49-2.14 (3 H, m), 2.18-2.14 (3 H, m).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
中間体15(500mg、1.52mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、5-フルオロピリジン-2-カルボチオアミド(356mg、2.28mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下110℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、暗赤色ゴム状物を得た。粗製の反応物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中40%EtOAc)により精製して、標題化合物を鮮オレンジ色ゴム状物として得た(200mg、34%)。さらには精製せずに使用した。
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-((メチルペルオキシ)メチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール(160mg、0.41mmol)、メタノール(5mL)及び15%NaOH水溶液(1.10mL、4.1mmol)を密封管中で合わせ、65℃に18時間加熱した。オレンジ色反応混合物を真空で蒸発させ、次いでEtOAc及びH2Oで希釈した。水層を1M HClでpH7に調節し、層を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物をオレンジ色固体として得た(85mg、53%)。1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.26 (1 H, dd, J = 20.1, 2.9 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 20.1, 8.8 Hz), 7.46 (1 H, dt, J =8.8, 3.0 Hz), 7.18-7.13 (2 H, m), 7.01-6.94 (1 H, m), 3.95-3.82 (5 H, m), 3.53-3.42 (1 H, m), 3.35 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 2.27 (3 H, d, J = 2.7 Hz).酸のOHは見られなかった。さらには精製せずに粗製物を使用した。
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(82mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.096mL、0.68mmol)の乾燥DMF(2mL)中撹拌溶液を、N2下0℃でTFFH(81mg、0.31mmol)にて処理した。室温で40分間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(43mg、0.37mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、MeOH(2mL)で希釈し、HCl(ジオキサン中4M、1mL)で処理した。室温で1.5時間後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(2×10mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(20mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、濃縮した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(36mg)。LCMS (ES+) 400 (M+H)+, RT 3.51分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.26 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.30 (1 H, dd, J = 2.9, 0.6 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8.8, 0.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.21-7.03 (3 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.73 (2 H, t, J = 15.6 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 3.18 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.18-2.14 (3 H, m).
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
中間体10(0.114g、0.31mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.029g、0.34mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.015g)及び炭酸セシウム(0.5g、1.54mmol)の脱気したジオキサン/水の混合物(9:1、10mL)中懸濁液を、110℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水性後処理に供した。有機層を真空下に濃縮して、標題化合物を不純物を含む黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LCMS(ES+) 332 (M+H)+。
(S)-メチル2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(26mg、0.07mmol)、MeOH(2mL)及び15%NaOH水溶液(0.5mL)を密封管中で合わせ、70℃に4日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標題化合物を灰白色固体として得た。LCMS(ES+) 318 (M+H)+。
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボン酸(53mg、0.16mmol)、TFFH(49mg、0.18mmol)、DMF(2mL)及びトリエチルアミン(0.12mL)を合わせ、1時間撹拌した。次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(22mg、0.184mmol)を加え、1日間撹拌を続けた。揮発性溶媒を真空で除去した。MeOH(1mL)及びEt2O中2N HCl(1mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った粗製物を分取HPLCにより精製して、(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド(1mg)を得た。LCMS (ES+) 333 (M+H)+, 331 (M-H)-,RT 9.68分 (分析方法2); 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) 8.19 (1H, s) 7.03-6.86 (3H, m), 3.85-3.70 (1H, m) 3.05-2.95 (1H, m) 2.92-2.75 (1H, m) 2.50-2.38 (1H, m), 2.41-2.17 (4H, m) 1.20-0.90 (4H, m). OH共鳴は認められず.
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
実施例72にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(4mg)。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 11.0分. (分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.55 (1H, s), 8.92 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.40 - 7.34 (3H, m), 7.21 - 7.09 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 3.77 - 3.60 (1H, m), 3.06 - 2.83 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.43 - 2.31 (1H, m), 2.17 (3H, d, J=2.4 Hz).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(105mg、0.68mmol)、中間体12(188mg、0.51mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、80μmol)及びCsF(100mg、0.66mmol)のDME(3mL)及びMeOH(0.75mL)中懸濁液を、N2でパージし、マイクロ波反応器中120℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(i-hex中0%から100%EtOAcの濃度勾配溶出)により精製して、標題化合物(79mg)を純度75%で無色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(前記ステップからの混合物79mg)のメタノール(2mL)中溶液に、KOH(122mg)を加えた。反応混合物を密栓し、70℃で20時間加熱した。この後、内容物を室温に冷却し、10%HClでpH0に酸性化した。混合物をDCM(2×20mL)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、濃縮して、標題化合物(58mg)を純度85%で茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボン酸(58mg、前ステップからの混合物)のDCM(1mL)中撹拌溶液を、20℃で塩化オキサリル(14μL)及びDMF(10μL)にて順次処理した。ガス発生が止むまで、混合物を25分間撹拌した。MeCN(1mL)及びヒドロキシルアミン(28μL)を加え、混合物をマイクロ波反応器中100℃に10分間加熱した。分取HPLC及びキラル分取HPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々1mg及び2mg)を得た。(Chiralpak IA 50/50 EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、室温、RT11.3分(E2-(abs))及び6.1分(E1-(abs))。E2-(abs): LCMS (ES+) 401 (M+H)+, RT 4.06分 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.31 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.76 - 7.71 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 7.20 - 7.05 (4 H, m), 3.90 - 3.76 (2 H, m), 3.40 - 3.31 (1 H, m), 3.26 - 3.17 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.21 - 2.18 (3 H, m). E1-(abs): LCMS (ES+) 401 (M+H)+, RT 4.06分 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.31 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.76 - 7.71 (1 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz), 7.20 - 7.05 (4 H, m), 3.90 - 3.76 (2 H, m), 3.40 - 3.31 (1 H, m), 3.26 - 3.17 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.21 - 2.18 (3 H, m).
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
実施例74及び75においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々3mg及び5mg)を得た。(Chiralpak IC 50/50EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT6.1分(E1-(abs))及び11.6分(E2-(abs))。E1-(abs)エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.15分(分析方法1); 1H NMR δ(ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.19 - 7.05 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.77 - 3.67 (2H, m), 3.14 (1H, d, J=15.8 Hz), 2.53 (3H, s), 2.21 - 2.16 (3H, m), 1H 水により不明瞭. E2-(abs)エナンチオマー: LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.16分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.19 - 7.05 (3 H, m), 3.78 (3 H, s), 3.77 - 3.67 (2 H, m), 3.14 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.21 - 2.16 (3 H, m), 1Hは水の共鳴で不明確.
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド
実施例72においてと同様の方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(8mg)。LCMS (ES+) 387 (M+H)+, RT 3.8分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 10.57 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.93 - 8.91 (1 H, m), 8.02 - 7.97 (2 H, m), 7.38 - 7.33 (2 H, m), 7.21 - 7.09 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 3.73 - 3.65 (1 H, m), 3.02 - 2.94 (1 H, m), 2.91 - 2.82 (1 H, m), 2.40 - 2.32 (1 H, m), 2.16 (3 H, d, J = 2.4 Hz) (主回転異性体について報告されたデータ).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
tBuOK(124mg、1.1mmol)及びTHF(6mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル(0.24mL、4mmol)を滴下添加した。15分後、中間体2(250mg、1mmol)をギ酸エチル(2mL)中溶液として滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HCl、次いでブラインで洗浄し、乾燥(相分離器)し、蒸発乾固して、粗製のアルデヒドを淡茶褐色油状物として得た。粗製の残留物を無水THF(6mL)に溶解し、ジメチルアミン(2mL、4mmol、THF中2M)を加えた。次いで反応混合物をさらに36時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中66%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.25g、2ステップで83%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
(R)-メチル3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(250mg、0.8mmol)及びTHF(5mL)を窒素雰囲気下で合わせた。反応混合物を氷浴で冷却し、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(2mL、2mmol、THF中1M)を滴下添加した。反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液(2mL)でクエンチした。次いで溶液をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥(相分離器)し、蒸発乾固し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中20%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色固体として得た(0.28g、95%)。LCMS(ES+) 357 (M+H)+。
(R)-メチル1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロベンジリデン)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(130mg、0.4mmol)、塩化インジウム(20mg、0.15mmol)、メチルヒドラジン(25μL、0.44mmol)及びエタノール(6mL)を窒素雰囲気下で合わせた。次いで反応混合物を2時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、i-hex中50%EtOAcで溶出するシリカゲルのパッドに通して、粗製のヒドラジドをsyn/anti異性体の3:1混合物として得た。LCMS(ES+) 385 (M+H)+。
(5R)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(80mg、0.2mmol)、DDQ(52mg、0.23mmol)及び無水ジオキサン(3mL)を窒素雰囲気下で合わせた。次いで反応混合物を2時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中60%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(53mg、66%)。LCMS(ES+) 383 (M+H)+。
(R)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(52mg、0.14mmol)のTHF/メタノール/水(1:1:0.5、2.5mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(0.03g、0.70mmol)を加えた。反応混合物を密栓し、65℃で18時間加熱した。この後、内容物を室温に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。水性残留物をEtOAc(15mL)と1M HCl水溶液(15mL)との間で分配した。有機層を抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得、これを直接使用した(42mg、84%)。
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボン酸(0.40g、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.33g、468μL、3.3mmol)の無水DMF(10mL)中溶液に、0℃でTFFH(0.36g、1.42mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.2g、1.67mmol)を一度に加えた。次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を1M HCl溶液(5mL)を加えることによりクエンチした。反応物をEtOAc(30mL)と1M HCl(15mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、粗製のTHP保護化ヒドロキサム酸を淡黄色油状物として得た。この油状物に無水メタノール(3mL)及びジオキサン中4M HCl(2mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のヒドロキサム酸を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(20mg)。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.43分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 7.58-7.53 (2 H, m), 7.38-7.32 (2 H, m), 7.14 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.64-3.53 (2 H, m), 3.02 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 2.16 (3 H, d, J = 2.7 Hz).
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド及びE2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド
アミド(24.8mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、クロロカルボニルスルフェニルクロリド(29.8mmol)を加えた。溶液を室温で17時間撹拌し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.9g、88%)。LCMS(ES+) 180 (M+H)+
5-フェニル-1,3,4-オキサチアゾール-2-オン(12.7mmol)及びジメチルアセチレンジカルボキシレート(38.1mmol)のCHCl3(10mL)中溶液を、マイクロ波中160℃で1時間、又はガスの発生が止むまで加熱した。次いで混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(3.09g、88%)。LCMS(ES+) 278 (M+H)+
ジメチル3-フェニルイソチアゾール-4,5-ジカルボキシレート(10.7mmol)のTHF(180mL)中冷却溶液に、Super-Hydride(53.3mmol)を10分間かけて加え、次いで反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を1M HCl(70mL)でクエンチし、容量を半量に減らし、EtOAc中に抽出した。溶液をさらにEtOAcで再度抽出し、有機物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%から15%MeOH濃度勾配)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(2.36g、>99%)。LCMS(ES+) 222 (M+H)+
(3-フェニルイソチアゾール-4,5-ジイル)ジメタノール(13.6mmol)のDCM/Et2O(1:1、100mL)中撹拌溶液に、三臭化リン(phosphorous tribromide)(27.2mmol)を滴下添加した。混合物を30℃に3時間加熱した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、揮発物を濃縮した後、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中5%EtOAc)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(3.02g、64%)。LCMS(ES+) 348 (M+H)+
メチル2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセテート(5.4mmol)のDMF(200mL)中撹拌溶液にNaH(5.4mmol)を加えた。H2ガス発生がもはや観察されなくなるまで、たびたび加熱しながらこれを1時間撹拌した。次いでこの溶液を、0℃で4,5-ビス(ブロモメチル)-3-フェニルイソチアゾール(4.9mmol)のDMF(200mL)中撹拌溶液にゆっくり滴下添加した。さらにNaH(5.4mmol)を加え、反応混合物を60℃に1時間加熱した。さらにNaH(5.4mmol)を加え、1時間撹拌を続けた。反応物をH2O(氷-浴中)でクエンチし、揮発物を減圧下に除去した。残った残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機物を集め、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中3%から5%EtOAc)により精製して、標題化合物(125mg、7%)を得た。LCMS(ES+) 367 (M+H)+
メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキシレート(97mg、0.26mmol)のTHF/メタノール(1:1、2mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(2.0mL、2M水溶液)を加えた。反応混合物を密栓し、70℃で18時間加熱した。この後、内容物を室温に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。水性残留物をEtOAc(15mL)と1M HCl水溶液(15mL)との間で分配した。有機層を抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得、これを次のステップに直接使用した(60mg、65%)。
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボン酸(前記ステップから60mg)、トリエチルアミン(92μl、0.65mmol)の無水DMF(1mL)中溶液に、0℃でTFFH(49mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(39mg、0.34mmol)を一度に加えた。次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を1M HCl溶液(2mL)を加えることによりクエンチした。反応物をEtOAc(5mL)と1M HCl(5mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、粗製のTHP保護化ヒドロキサム酸を淡黄色油状物として得た。この油状物に無水メタノール(2mL)及びジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のヒドロキサム酸を得、これを分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々2mg及び3mg)を得た。(Chiralpak IC 40/60 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT13.2分(E1-(abs))及び4.9分(E2-(abs))。E1-(abs) LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.77分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.3 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.90-7.85 (2 H, m), 7.55-7.40 (3 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.92 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz). E2-(abs) LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.77分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.3 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.90-7.85 (2 H, m), 7.55-7.40 (3 H, m), 7.20-7.00 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 3.92 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトニトリル(0.298g、2.0mmol)のDMF(30mL)中溶液にNaH(0.176g、4.4mmol)を加え、N2下室温で30分間撹拌し、α,α'-ジブロモ-o-キシレン(0.58g、2.2mmol)を加え、反応混合物をN2下室温で92時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(30mL)を加え、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で抽出した。次いでEtOAc層を乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、シリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(0.098g、19%)。LCMS(ES+) 252 (M+H)+
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル(98mg、0.39mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。混合物を120℃で96時間撹拌して、標題化合物を白色固体として得(63mg、97%)、次のステップに粗製物のまま使用した。LCMS(ES+) 271 (M+H)+。
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(前記ステップから63mg)及びトリエチルアミン(92μl、0.65mmol)の無水DMF(1mL)中溶液に、0℃でTFFH(49mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(39mg、0.34mmol)を一度に加えた。次いで反応混合物を室温で24時間撹拌した。この後、反応混合物を1M HCl溶液(2mL)を加えることによりクエンチした。反応物をEtOAc(5mL)と1M HCl(5mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過(相分離カートリッジ)し、濃縮して、粗製のTHP保護化ヒドロキサム酸を淡黄色油状物として得た。この油状物に無水メタノール(2mL)及びジオキサン中4M HCl(1mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のヒドロキサム酸を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(20mg)。LCMS (ES+) 285 (M+H)+, RT 3.58分 (分析方法1).1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.19 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 7.30-7.15 (2 H, m), 7.15-6.95 (5 H, m), 3.71 (2 H, d, J = 16.8 Hz), 3.20 (2 H, d, J = 16.8 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド
シクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(0.27g、2.2mmol)を、中間体9(0.77g、2.2mmol)の乾燥メタノール(15mL)中溶液に加えた。ナトリウムメトキシド(0.24g、4.44mmol)を加え、反応混合物を3.25時間加熱還流した。さらにシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(0.10g、0.83mmol)、ナトリウムメトキシド(0.10g、1.85mmol)及びメタノール(3mL)を加え、反応物を3時間加熱還流した。さらにシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(0.05g、0.41mmol)、ナトリウムメトキシド(0.06g、1.11mmol)及びメタノール(10mL)を加え、反応物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物を1/4容量に濃縮し、DCM及び水で希釈し、分液漏斗に移した。混合物をDCM(3回)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固した。粗製の混合物をi-hex中0-70%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAPカラム25g)により精製して、標題化合物を固体として得た(0.44g、54%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 12.32 (1 H, br. s), 7.23-7.14 (2 H, m), 7.04-6.95 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 3.02 (1 H, dd, J = 17.2, 10.3 Hz), 2.88-2.67 (3 H, m), 2.64-2.53 (2 H, m), 2.33-2.21 (2 H, m), 2.16 (3 H, d, J = 3.1 Hz), 1.87-1.79 (1 H, m), 1.20-1.14 (2 H, m), 1.08-1.01 (2 H, m).
メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート(0.44g、1.19mmol)をDCM(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(0.15mL、1.79mmol)を加え、続いてトリフル酸無水物(0.24mL、1.42mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMと共に分離漏斗に移し、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離カートリッジ)し、減圧下に濃縮した。i-hex中0-100%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(153mg、26%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.23-7.12 (2 H, m), 7.05-6.97 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.33 (1 H, dd, J = 16.6, 10.8 Hz), 3.09-2.97 (2 H, m), 2.92-2.83 (1 H, m), 2.71-2.62 (2 H, m), 2.29-2.10 (5 H, m), 1.17-1.06 (4 H, m).
炭素担持パラジウム(100mg)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)及び3Åモレキュラーシーブスを、室温でEtOAc(10mL)中のメチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-(((トリフルオロメチル)スルフィニル)オキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート(153mg、0.30mmol)に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で21時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAc及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物を水とDCMとの間で分配した。混合物をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(120mg、>100%)。さらには精製せずに次のステップに使用した。
メチル2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキシレート(0.30mmol)、水酸化リチウム(100mg)、THF(2mL)、MeOH(2mL)及び水(1mL)を、密封管中65℃で15時間合わせた。さらにLiOH(50mg)を加え、さらに21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に部分的に濃縮した。水を加え、水性混合物を1N塩酸で酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、乾燥した。これは濾液中に標的化合物が存在する証拠になった。これを濃縮し、DCM(3回)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固した。これを濾過した固体と合わせ、さらには精製せずに次のステップに使用した(58mg、57%)。
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボン酸(58mg、0.17mmol)、TFFH(68mg、0.26mmol)、DMF(1.5ml)及びトリエチルアミン(47μl)を合わせ、0℃で0.5時間撹拌した。トリエチルアミン(59μl、0.43mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(24mg、0.34mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水(2-3滴)で希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(5mg)。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 3.04分 (分析方法1);1H NMR δ (ppm)(CH3OH-d4): 8.27 (1 H, s), 7.20-7.18 (1 H, m), 7.17-7.07 (1 H, m), 6.96-6.87 (1 H, m), 3.40-3.31 (1 H, m), 3.12-2.99 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd, J = 16.7, 8.7 Hz), 2.79-2.66 (1 H, m), 2.60-2.47 (2 H, m), 2.22-2.01 (6 H, m), 1.08-1.00 (4 H, m).
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド及びE2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド
2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン(0.32mL、70%水溶液)を、密封管中中間体9(0.64g、1.8mmol)の乾燥エタノール(7mL)中溶液に加え、95℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られたゴム状物を室温で静置した。2週間かけて部分的に結晶化が起こった。固体をEtOAcで次いでiso-ヘキサン中20%EtOAcで順次摩砕した。得られた固体を濾取し、i-ヘキサン中20%EtOAcで洗浄し、真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(360mg、50%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.55 (0.67 H, s), 10.39 (0.33 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.08 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 14.82, 7.41 Hz), 7.13-7.04 (1 H, m), 4.62 (1.33 H, dd, J = 18.38, 9.19 Hz), 4.40 (0.67 H, d, J = 10.33 Hz), 3.64 (3 H, s), 2.72-2.58 (2 H, m), 2.50-2.32 (4 H, m), 2.25-2.12 (2 H, m), 2.06 (3 H, s).NMRスペクトルは、互変異性体の混合物と一致した。
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート(0.36g、0.90mmol)をDCM(10mL)に溶解した。ピリジン(0.11mL、1.35mmol)を室温で加え、続いてDCM(1mL)中のトリフル酸無水物(0.06mL、0.36mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、DCM(3mL)中のトリフル酸無水物(0.12mL、0.72mmol)を滴下添加した。1.5時間後、反応混合物をDCMと共に分液漏斗に移し、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固した。粗製物をi-hex中0-70%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色ゴム状物として得た(380mg、80%)。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.21-7.15 (2 H, m), 7.03-6.95 (1 H, m), 4.57 (2 H, dd, J = 16.20, 8.10 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.01-2.92 (1 H, m), 2.84-2.72 (2 H, m), 2.66-2.49 (3 H, m), 2.31-2.18 (2 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 3.13 Hz).
炭素担持パラジウム(300mg)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)及び3Åモレキュラーシーブスを、室温でEtOAc(20mL)中のメチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート(0.38g、0.70mmol)に加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で20時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物を水とDCMとの間で分配した。混合物をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(相分離カートリッジ)し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(331mg、>100%)。さらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.22-7.14 (3 H, m), 7.02-6.95 (1 H, m), 4.58 (2 H, dd, J = 16.98, 8.49 Hz), 3.72 (3 H, s), 2.94-2.91 (1 H, m), 2.86-2.73 (2 H, m), 2.67-2.56 (3 H, m), 2.34-2.19 (2 H, m), 2.18 (3 H, d, J = 3.13 Hz).
メチル6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキシレート(0.33g、0.86mmol)、水酸化リチウム(180mg)、THF(2mL)、MeOH(2mL)及び水(1mL)を、密封管中65℃で18.5時間合わせた。さらにLiOH(135mg)を加え、さらに54時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。混合物を水とDCMとの間で分配し、2N塩酸を用いてpH1に調節した。混合物をDCM(3回)で抽出し、乾燥(相分離カートリッジ)し、蒸発乾固して、標題化合物を白色固体として得た(250mg、79%)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 12.72 (1 H, s), 7.50-7.46 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.17 (1 H, m), 7.11-7.04 (1 H, m), 4.94 (2 H, dd, J = 18.4, 9.2 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 16.2, 10.5 Hz), 2.71-2.58 (3 H, m), 2.56-2.47 (2 H, m), 2.48-2.37 (2 H, m), 2.17 (3 H, d, J = 3.1 Hz).
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸(210mg、0.57mmol)を乾燥DCM(4mL)に懸濁した。塩化オキサリル(53μL、0.62mmol)及びDMF(1滴)を室温で撹拌しながら加えた。2時間後、MeCN(4mL)を加え、反応物を20mLのマイクロ波管に移した。ヒドロキシルアミン(200μL、50%水溶液)を加え、反応物をマイクロ波中100℃で10分間加熱した。反応物を蒸発乾固し、メタノールに懸濁する。スラリー液を水で摩砕して白色粉体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出DCM中0-5%MeOH)により精製した。キラル分取HPLCにより、恣意的に割り当てられたE1-(abs)-及びE2-(abs)-エナンチオマーを得た。(Chiralpak IA、方法40/60EtOH(0.1%ギ酸)/ヘプタン1.0mL/分、RT6.3(E1-(abs))及び17.3分(E2-(abs))。E1-(abs)-エナンチオマーをクリーム色固体(34mg)として得た。LCMS (ES+) 386 (M+H)+, RT 9.85 (分析方法2). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.36-7.30 (1 H, m), 7.20 (1 H, q, J = 7.40 Hz), 7.10-7.03 (1 H, m), 4.92 (2 H, q, J = 9.18 Hz), 2.82 (1 H, dd, J = 15.69, 10.24 Hz), 2.70-2.39 (7 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.8 Hz).E2-(abs)-エナンチオマーを白色固体(31mg)として得た。LCMS (ES+) 386 (M+H)+, RT 3.36分 (分析方法1). 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 14.8, 7.4 Hz), 7.10-7.03 (1 H, m), 4.92 (2 H, dd, J = 18.4, 9.2 Hz), 2.82 (1 H, dd, J = 15.7, 10.2 Hz), 2.70-2.41 (7 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 3.2 Hz).
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド
実施例82のステップ5においてと同様にヒドロキサム酸生成のTFFH方法を用いて、実施例83及び84に従って標題化合物を調製した。分取HPLCにより、標題化合物を白色固体として得た(38mg)。LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 9.44分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.46 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.39-7.28 (4 H, m), 7.25-7.18 (1 H, m), 4.92 (2 H, dd, J = 18.4, 9.2 Hz), 2.78 (1 H, dd, J = 15.8, 10.8 Hz), 2.72-2.55 (3 H, m), 2.48-2.39 (2 H, m), 2.02-1.87 (2 H, m).
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド及びE2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド
tBuOK(813mg、7.25mmol)の乾燥エーテル(14mL)中撹拌懸濁液に、0℃でH2O(33.5μL、1.86mmol)を加えた。これにメチル1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(211mg、0.84mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、96時間撹拌した。混合物を冷却(氷-浴)し、2M HCl(4mL)で酸性化し、H2O(15mL)で希釈した。次いで反応混合物をEtOAc(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た(213mg、80%)。
1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸(210mg、0.88mmol)のDCM(7mL)中溶液に、塩化オキサリル(149μL、1.76mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、DCM(8mL)に再度溶解した。これにヒドロキシルアミン水溶液(1.5mL、50%溶液)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を冷却(氷-浴)し、2M HCl(4mL)で酸性化し、H2O(15mL)で希釈した。次いで反応混合物をEtOAc(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、恣意的に割り当てられたE1-(abs)及びE2-(abs)エナンチオマー(各々2mg及び3mg)を得た。(Chiralpak IA 20/80 IPA/MeOH(50/50/0.1%ギ酸)/ヘプタン、1.0mL/分、RT7.8分(E1-(abs))及び10.9分(E2-(abs))。E1-(abs) LCMS (ES+) 254 (M+H)+, RT 3.40分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.36 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 7.55-7.51 (1 H, m), 7.32-7.20 (6 H, m), 7.11 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 3.00-2.86 (2 H, m), 2.80 - 2.67 (1 H, m), 2.20-2.11 (1 H, m). E2-(abs) LCMS (ES+) 254 (M+H)+, RT 3.40分(分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.38 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 7.54-7.51 (1 H, m), 7.32-7.20 (6 H, m), 7.11 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 2.99-2.86 (2 H, m), 2.80-2.67 (1 H, m), 2.20-2.11 (1 H, m).
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド
シアン化ベンジル(117mg、1.00mmol)、α,α'-ジブロモ-o-キシレン(396mg、1.50mmol)、NaOH(2mL、2M水溶液、4.00mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド(408mg、1.50mmol)及びトルエン(10mL)を合わせ、室温で8日間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、有機物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(i-hex中33%EtOAc)により精製して、標題化合物を透明油状物として得た(110mg、50%)。LCMS(ES+) 220 (M+H)+。
2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル(110mg、0.5mmol)のEtOH/H2O(5mL、3:2)中撹拌溶液に、NaOH(100mg、2.5mmol)を加え、混合物を還流状態で2日間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、DCMで洗浄した。水溶液部分を集め、2M HClで酸性化し、EtOAc中に抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(97mg、82mmol)。LCMS(ES+) 239 (M+H)+。
2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(97mg、0.4mmol)及び濃H2SO4(1滴)のEtOH(20mL)中溶液を、還流温度で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2M K2CO3水溶液で希釈し、DCM中に抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(95mg、88%)。LCMS(ES+) 267 (M+H)+。
MeOH(20mL)中のエチル2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(96mg、0.37mmol)、ヒドロキシルアミン水溶液(2mL、50%溶液)及び水酸化ナトリウム(1mL、15%溶液)を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、相分離器に通し、濃縮して白色固体を得、次いでこれを石油エーテル60-80/Et2O(1:1)で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS (ES+) 254 (M+H)+. 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.67 (1 H, s), 8.69 (1 H, s), 7.40 (2 H, d, J = 7.4 Hz), 7.36-7.29 (2 H, m), 7.26-7.21 (3 H, m), 7.14-7.10 (2 H, m), 3.84 (2 H, d, J = 15.7 Hz), 3.18 (2 H, d, J = 15.7 Hz).
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(23mg)。LCMS (ES+) 404 (M+H)+, RT 3.48分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.25-10.18 (1H, br s), 8.83-8.77 (1 H, br s), 7.68 (1 H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 5.6, 8.9 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.41 - 7.34 (1 H, m), 7.20 - 7.13 (1 H, m), 7.11 - 7.04 (2 H, m), 3.77 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.19 - 3.13 (1 H, m), 2.88 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 2.11 (3 H, d, J = 2.6 Hz).
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例1にて記載した方法に従って調製した。分取HPLCにより、標題化合物を灰白色固体として得た(6mg)。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.16分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.24 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 7.14 - 7.03 (4 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 3.49 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 3.08 (2 H, dd, J = 6.4, 16.1 Hz), 2.44 (6 H, s), 2.17 (3 H, d, J = 2.6 Hz).
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド、(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド及び(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
中間体3(2.5g、1.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.0mL)に溶解し、80℃に16時間加熱した。冷却した混合物をシリカ上に濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中100%EtOAc)により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.8g、58%)。LCMS(ES+) 306 (M+H)+。
(S)-メチル-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート及び(R)-メチル-2-(ジメチルアミノメチレン)-1-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート(2.75g、9.02mmol)の酢酸(9mL)中溶液に、ヒドラジン(9mL、9.00mmol、THF中1M)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した後、55℃に3時間加熱した。溶媒を真空で除去し、水を加え、次いでDCMで抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(Et2Oで溶出)により精製して、標題化合物(1.7g、68%)を得た。
(S)-メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート及び(R)-メチル4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(0.77g、2.8mmol)のDMF(5mL)中撹拌懸濁液に、塩化ベンジル(0.38g、3.0mmol)及び炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、Et2O中に抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(Et2Oで溶出)及び分取HPLCにより精製して、(S)-メチル1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(143mg、14%)及び(R)-メチル1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(142mg、14%)及び(R)-メチル2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(156mg、15%)を分離可能な異性体の混合物として得た。LCMS(ES+) 365 (M+H)+。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(180mg、2.61mmol)のDCM(6mL)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下トリメチルアルミニウム(1.2mL、2.4mmol、2M THF溶液)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した後、(S)-メチル1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキシレート(143mg、0.4mmol)のDCM(4mL)中溶液を加え、混合物をさらに1.5時間撹拌した。さらにヒドロキシルアミン塩酸塩(180mg、2.61mmol)及びトリメチルアルミニウム(1.2mL、2.4mmol、2M THF溶液)を加え、2時間撹拌を続けた。反応混合物を2M HCl(3mL)でクエンチし、次いで混合物を濃縮乾固し、水とEtOAcとの間で分配した。有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(67mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.29分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.14 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 7.33-7.28 (3 H, m), 7.15 - 7.11 (3 H, m), 7.08-7.02 (2 H, m), 6.87 (1 H, dd, J = 2.1, 6.7 Hz), 5.27 - 5.20 (2 H, m), 3.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.83 (1 H, d, J = 16 Hz), 2.08 (3 H, d, J = 2.5 Hz).
(R)-メチル1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(142mg、0.39mmol)を出発物としてステップ4と同様の方法に従った。分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(99mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 10.11分(分析方法2); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 10.09 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.46-7.45 (1 H, m), 7.39-7.34 (2 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.26-7.22 (2 H, m), 7.17-7.10 (1 H, m), 7.09-7.02 (2 H, m), 5.23 (2 H, s), 3.84-3.75 (1 H, m), 2.78-2.68 (1 H, m), 2.61-2.52 (1 H, m), 2.30-2.20 (1 H, m), 2.11 (3 H, s).
(R)-メチル2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキシレート(156mg、0.43mmol)を出発物としてステップ4と同様の方法に従った。分取HPLCにより精製して、標題化合物を無色固体として得た(104mg)。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 9.94分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.40-7.36 (2 H, m), 7.33-7.28 (3 H, m), 7.16-7.03 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.33 (2 H, s), 3.67-3.58 (1 H, m), 2.79-2.70 (1 H, m), 2.60-2.56 (1 H, m), 2.21-2.15 (1 H, m), 2.14 (3 H, d, J = 2.4 Hz).
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
2-フルオロベンジルクロリド(432mg、3.0mmol)を用い実施例91にて記載した方法に従って調製して、標題化合物を無色固体(89mg)として得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 10.01分 (分析方法2); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.11 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.43-7.36 (1 H, m), 7.32-7.27 (1 H, m), 7.25-7.20 (2 H, m), 7.16-7.04 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.39 (2 H, s), 3.67-3.58 (1 H, m), 2.77-2.69 (1 H, m), 2.59-2.53 (1 H, m), 2.20-2.15 (1 H, m), 2.13 (3 H, d, J = 2.5 Hz).
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート
メチル3-ブロモ-1-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソシクロペンタンカルボキシレート(500mg、1.52mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、5-フルオロピリジン-2-カルボチオアミド(356mg、2.28mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下110℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、暗赤色ゴム状物を得た。粗製の反応物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(濃度勾配溶出i-hexからi-hex中40%EtOAc)により精製して、標題化合物を鮮オレンジ色固体として得た(226mg、34%)。さらには精製せずに粗製物(純度45%)を使用した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.25g、3.68mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ヘプタン中トリメチルアルミニウム(1.6mL、3.3mmol)を加えた。次いでメチル5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキシレート(226mg、0.58mmol)のDCM(7mL)中溶液を滴下添加し、1時間撹拌した。反応物を冷却しながら2N HCl(6mL)で処理し、次いでMeOH(25mL)を加え、2N HClでpHを1に調節した。溶媒を蒸発させて水溶液を残し、これにNaHCO3を加えてpH5にするとアルミニウムが沈澱し、これをセライトに通して濾別し、酢酸エチルで良く洗浄した。相を分離し、有機物を蒸発させて黄色固体を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(39mg)。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 3.57分 (分析方法1); 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 10.29 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 4.5, 8.9 Hz), 7.90 - 7.85 (1 H, m), 7.19 - 7.06 (3 H, m), 3.77 (2 H, dd, J = 15.6, 15.6 Hz), 3.42 - 3.36 (1 H, m), 3.22 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 2.17 (3 H, d, J = 2.6 Hz).
[実施例A]
化合物でのHDAC4の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)触媒ドメイン酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC4によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの放出をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物でのHDAC5の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ5(HDAC5)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC5によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物でのHDAC7の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ7(HDAC7)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC7によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物でのHDAC9の阻害の分析
化合物の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC9によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
化合物での細胞のHDAC活性の阻害の分析
化合物の有効性を、細胞のヒストンデアセチラーゼ酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Tfa)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。Jurkat E6-1細胞中への浸透後、基質を、Boc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。細胞溶解及びトリプシンによる開裂の後、フルオロフォアAMCは、脱アセチル化した基質からのみ遊離する。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
上に記載したアッセイプロトコールを使用して、上記の合成方法により合成した以下の化合物を試験した。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
式I
R 1 は、-C(O)NH(OH)及び-N(OH)C(O)R 9 から選択され、
R 2 は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R 3 及びR 4 は、水素、アルキル、ハロ、NHSO 2 R 10 、C(O)NR 11 R 12 、NR 11 R 12 、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は水素及び低級アルキルから独立に選択され、
R 9 は、水素及び低級アルキルから選択され、
R 10 は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R 11 及びR 12 は、水素、低級アルキル、アルコキシ、低級ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項2
式Iの化合物が、式II
項3
R 3 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項4
R 3 が、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、項3に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項5
R 3 が、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル及びピラジン-2-イルから選択され、それらのそれぞれが、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項6
R 3 が、5-フルオロピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル及び3-メチルピリジン-4-イルから選択される、項5に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項7
R 3 が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択され、それらのそれぞれが、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項8
R 3 が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される、項7に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項9
R 3 が、イソプロピルから選択される、項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項10
R 4 が、水素である、項2〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項11
式Iの化合物が、式III
項12
R 3 が、低級アルキル、低級ハロアルキル及びハロで任意選択で置換されているアラルキルから選択される、項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項13
R 3 が、メチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び4-フルオロベンジルから選択される、項12に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項14
R 3 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項15
R 3 が、2-フルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル及び3-メチルフェニルから選択される、項14に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項16
R 3 が、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルから選択され、それらのそれぞれが、低級アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項17
R 3 が、3-メチルピリジン-4-イル、3-クロロピリジン-2-イル及び3-フルオロピリジン-2-イルから選択される、項15に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項18
R 4 が、水素、シクロプロピル、及びハロで任意選択で置換されているフェニルから選択される、項11〜17のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項19
R 4 が、水素である、項18に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項20
式Iの化合物が、式IV
項21
R 3 が、水素である、項20に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項22
R 4 が、シクロプロピルである、項20又は21に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項23
式Iの化合物が、式V
項24
R 3 が、
水素、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているシクロアルキル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、
ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で、芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、
並びに
-NHS(O) 2 R 10 (式中、R 10 は、フェニルから選択される)
から選択される、項23に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項25
R 3 が、水素、シクロプロピル、フルオロ及びメチルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、ピリミジン-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-4-イル、メトキシで任意選択で置換されているピリジン-2-イル、トリフルオロメチルで芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、及び-NHS(O) 2 R 10 (式中、R 10 は、フェニルから選択される)から選択される、項24の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項26
式Iの化合物が、式VI
項27
R 3 が、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びヘテロアリールから選択される、項26に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項28
R 3 が、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びピリジン-3-イルから選択される、項27に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項29
R 4 が、水素である、項26〜28のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項30
式Iの化合物が、式VII
項31
R 3 が、水素である、項30に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項32
R 4 が、水素である、項30又は31に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項33
式Iの化合物が、式VIII
項34
R 3 が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである、項33に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項35
R 3 が、フェニルである、項34に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項36
R 2 が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールから選択される、項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項37
R 2 が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、項36に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項38
R 2 が、ハロ及びアルキルから選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから独立に選択される、項37に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項39
R 2 が、フェニル及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、項38に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項40
R 2 が、3-フルオロ-2-メチルフェニルである、項39に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項41
mが1であり、m'が1である、項1〜40のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項42
mが1であり、m'が2である、項1〜40のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項43
mが0であり、m'が2である、項1〜40のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項44
mが2であり、m'が2である、項1〜40のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項45
R 1 が、-N(OH)C(O)R 9 である、項1〜44のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項46
R 9 が、低級アルキルである、項45に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項47
R 1 が、-C(O)NH(OH)から選択される、項1〜44のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項48
それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 が水素である、項1〜44のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項49
式Iの化合物が
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(4R)-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-フェニル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボヒドロキサム酸;
(6S)-6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-5,7-ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボヒドロキサム酸;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;及び
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
E2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド
から選択される、項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
項50
項1〜49のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
項51
医薬組成物を調製する方法であって、項1〜49のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を添加混合することを含む、前記方法。
項52
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、項1〜49のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
項53
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、項1〜49のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
項54
前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC4である、項52又は53に記載の方法。
項55
前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、項52又は53に記載の方法。
項56
前記状態又は障害が、ハンチントン病である、項52又は53に記載の方法。
Claims (52)
- 式I
R1は、-C(O)NH(OH)であり、
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
Aは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R3及びR4は、水素、アルキル、ハロ、NHSO2R10、C(O)NR11R12、NR11R12、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから独立に選択され、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8は水素及びアルキルから独立に選択され、
R 10は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R11及びR12は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物が、式II
- R3が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-メチルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、請求項3に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル及びピラジン-2-イルから選択され、それらのそれぞれが、アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、5-フルオロピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル及び3-メチルピリジン-4-イルから選択される、請求項5に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択され、それらのそれぞれが、アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択される、請求項7に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、イソプロピルから選択される、請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、水素である、請求項2〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物が、式III
- R3が、アルキル、ハロアルキル、及びハロで任意選択で置換されているアラルキルから選択される、請求項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、メチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び4-フルオロベンジルから選択される、請求項12に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、2-フルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル及び3-メチルフェニルから選択される、請求項14に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルから選択され、それらのそれぞれが、アルキル及びハロから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意選択で置換されている、請求項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、3-メチルピリジン-4-イル、3-クロロピリジン-2-イル及び3-フルオロピリジン-2-イルから選択される、請求項16に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、水素、シクロプロピル、及びハロで任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項11〜17のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、水素である、請求項18に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物が、式IV
- R3が、水素である、請求項20に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、シクロプロピルである、請求項20又は21に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式V
R 1 は、-C(O)NH(OH)であり、
R 2 は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
R 3 は、水素、アルキル、ハロ、NHSO 2 R 10 、C(O)NR 11 R 12 、NR 11 R 12 、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は水素及びアルキルから独立に選択され、
R 10 は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R 11 及びR 12 は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が、
水素、
ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているシクロアルキル、
ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、
ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから独立に選択される1つ又は2つの基で、芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、
並びに
-NHSO 2 R10(式中、R10は、フェニルから選択される)
から選択される、請求項23に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が、水素、シクロプロピル、フルオロ及びメチルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意選択で置換されているフェニル、ピリミジン-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-5-イル、メチルで任意選択で置換されている1H-ピラゾール-4-イル、メトキシで任意選択で置換されているピリジン-2-イル、トリフルオロメチルで芳香族部分上で任意選択で置換されているベンジル、及び-NHSO 2 R10(式中、R10は、フェニルから選択される)から選択される、請求項24の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物が、式VI
- R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びヘテロアリールから選択される、請求項26に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、及びピリジン-3-イルから選択される、請求項27に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、水素である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物が、式VII
- R3が、水素である、請求項30に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、水素である、請求項30又は31に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式VIII
R 1 は、-C(O)NH(OH)であり、
R 2 は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
R 3 は、水素、アルキル、ハロ、NHSO 2 R 10 、C(O)NR 11 R 12 、NR 11 R 12 、ニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、それらのそれぞれは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
それぞれ存在する場合は、R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は水素及びアルキルから独立に選択され、
R 10 は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R 11 及びR 12 は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され、そこでアルキル及びアルコキシは、アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノで任意選択で置換され、
m及びm'は、0、1、2、3及び4から独立に選択され、ただし2≦(m+m')≦4である]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル及びアルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項33に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、フェニルである、請求項34に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びニトリルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項33に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、ハロ及びアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項36に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、フェニル及び3-フルオロ-2-メチルフェニルから選択される、請求項37に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、3-フルオロ-2-メチルフェニルである、請求項38に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- mが1であり、m'が1である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- mが1であり、m'が2である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- mが0であり、m'が2である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- mが2であり、m'が2である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- それぞれ存在する場合は、R5、R6、R7及びR8が水素である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- (S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-シクロペンチル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(m-トリル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(m-トリル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド及び5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-(o-トリル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(フェニルスルホンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキサミド;
(S)-2-(2-クロロフェニル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-(2-クロロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(R)-2-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
(S)-1-シクロプロピル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-シクロプロピル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
E1-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
E2-(abs)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]イソチアゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-7-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
E1-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E2-(abs)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;及び
N-ヒドロキシ-6-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール-6-カルボキサミド;
E1-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
E2-(abs)-N-ヒドロキシ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-ベンジル-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-ヒドロキシ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-4-カルボキサミド;及び
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-ヒドロキシ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-5-カルボキサミド
から選択される、化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物を調製する方法であって、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を添加混合することを含む、前記方法。
- 少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害の治療をそれを必要とする患者において実施するための医薬組成物であって、請求項1〜45のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害の治療をそれを必要とする患者において実施するための医薬組成物であって、請求項1〜45のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC4である、請求項48又は49に記載の医薬組成物。
- 前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、請求項48又は49に記載の医薬組成物。
- 前記状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項48又は49に記載の医薬組成物。
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