WO2023177249A1 - 신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제 및 이를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제 및 이를 포함하는 약학조성물 Download PDF

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acid hydroxyamide
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전라옥
미스라찬드라부산
김지수
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숙명여자대학교산학협력단
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel binary histone deacetylase inhibitor and a pharmaceutical composition containing the same, and in particular to an HDAC8 inhibitor that is more selective and effective against HDAC8 among histone deacetylase (HDAC) enzymes.
  • HDAC histone deacetylase
  • Histone deacetylase plays an important role in gene expression and differentiation and maintaining cell homeostasis by promoting the process of removing acetylation groups from acetylated 3-amino lysine residues of histone and non-histone proteins.
  • HDACs are organized into four classes and 18 subtypes: class I (HDAC1, 2, 3, and 8), class II (HDAC4, 5, 7, 9, 6, and 10), class III (SIRT1-7), and class IV. Each is classified as (HDAC11).
  • HDACs belonging to Class I, II and IV are Zn 2+ -dependent enzymes, whereas Class III HDACs are characterized as nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-dependent enzymes.
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • HDAC8 is attracting attention as a drug target for several disorders, including cancer, fibrotic diseases, and neurodegenerative disorders.
  • Expression of HDAC8 is prominently observed in colorectal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), and pediatric neuroblastoma.
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • HDAC8 was identified as a Zn 2+ -dependent class I HDAC enzyme with a size of 42 kDa consisting of 377 amino acids, and HDAC8 has unique structural and functional features compared to other subtypes.
  • histone proteins which are the main targets of the HDAC8 enzyme
  • other non-histone proteins such as SMC3, EPR- ⁇ , and p53 are also targeted by the HDAC8 enzyme for deacetylation.
  • HDAC8 enzyme activity plays an important role in the expression of wild-type and mutated p53, and when HDAC8 was knocked down, proliferation of cells with p53 mutation was inhibited. This means that HDAC8 inhibition is an important means of controlling tumors containing p53 mutations.
  • HDAC inhibitors have been researched and developed, and five types of FDA-approved HDAC inhibitory anticancer drugs are in use.
  • these drugs are non-selective HDAC inhibitors, and there is a need to develop selective inhibitors targeting characteristic isoforms with reduced side effects.
  • the crystal structure of HDAC8 shows an active site architecture similar to that of other isoforms, especially HDAC6, so the development of a selective HDAC8 inhibitor is not an easy task, but the development of various substances that modify the structural characteristics of PCI-34051, an HDAC8 selective inhibitor, is in progress.
  • the purpose of the present invention is to provide a novel HDAC8 inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating or preventing HDAC8-related diseases containing the novel HDAC8 inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food containing the novel HDAC8 inhibitor for improving or preventing HDAC8-related diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method of treating HDAC8-related diseases comprising administering the novel HDAC8 inhibitor to a subject.
  • the present invention provides a compound selected from the compounds represented by the following formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • X is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • A is selected from substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl or heterocyclic compounds,
  • substitution is one or more substituents selected from (C1 ⁇ C10)alkyl, (C1 ⁇ C10)alkoxy, halo, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, nitro, phenyl, benzyloxy, or phenoxy. is substituted with (except when substituted with one methoxy),
  • the heterocyclic compound is a 5- or 6-ring heteroaryl compound
  • n is an integer from 1 to 3.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases related to histone deacetylase 8 (HDAC8), comprising a compound selected from the compounds represented by the following formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof: :
  • X is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • A is selected from substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl or heterocyclic compounds,
  • substitution is one or more substituents selected from (C1 ⁇ C10)alkyl, (C1 ⁇ C10)alkoxy, halo, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, nitro, phenyl, benzyloxy, or phenoxy. is replaced with,
  • the heterocyclic compound is a 5- or 6-ring heteroaryl compound
  • n is an integer from 1 to 3.
  • the present invention provides a health functional food for improving or preventing diseases related to histone deacetylase 8 (HDAC8), comprising a compound selected from the compounds represented by Formula 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof. do.
  • HDAC8 histone deacetylase 8
  • the present invention provides a method for treating diseases related to histone deacetylase 8 (HDAC8), comprising administering to an individual a compound selected from the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.
  • HDAC8 histone deacetylase 8
  • the present invention relates to a novel binary histone deacetylase inhibitor.
  • it provides a more selective and effective HDAC8 inhibitor for HDAC8 among histone deacetylase (HDAC) enzymes, thereby treating HDAC8-related diseases, such as cancer.
  • HDAC histone deacetylase
  • the present inventor synthesized a new indazole-based HDAC8 inhibitor and completed the present invention by confirming its excellent HDAC8 inhibitory activity.
  • the present invention provides a compound selected from the compounds represented by the following formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • X is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • A is selected from substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl or heterocyclic compounds,
  • substitution is one or more substituents selected from (C1 ⁇ C10)alkyl, (C1 ⁇ C10)alkoxy, halo, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, nitro, phenyl, benzyloxy, or phenoxy. is substituted with (except when substituted with one methoxy),
  • the heterocyclic compound is a 5- or 6-ring heteroaryl compound
  • n may be an integer from 1 to 3.
  • the heterocyclic compound may be selected from the group consisting of thiophene, furan, pyrazole, pyridine, pyran, oxazine, thiazine, pyrimidine, and piperazine, but is not limited thereto.
  • the compound may be a compound represented by the following formula 1-1:
  • X is hydrogen or fluorine
  • A is selected from phenyl, naphthyl or pyrimidyl
  • R 1 and R 2 may each be the same or different and are selected from hydrogen, (C1 ⁇ C4)alkyl, (C1 ⁇ C4)alkoxy, halo, difluoromethyl, trifluoromethyl, phenyl, benzyloxy, or phenoxy. (except when R 1 is hydrogen and R 2 is methoxy), and n may be an integer from 1 to 3.
  • the compound is i) A is selected from phenyl, naphthyl or pyrimidyl, and R 1 is hydrogen, (C1 ⁇ C4)alkyl, (C1 ⁇ C4)alkoxy, halo, difluoromethyl, tri It is selected from fluoromethyl, phenyl, benzyloxy or phenoxy, R 2 is selected from hydrogen, (C1 ⁇ C4)alkoxy or halo, and n may be an integer of 1 to 2.
  • the compound is 1-Benzyl-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 50 ); 1-(4 - Methylbenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 52); 1-(4 - Fluorobenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 53); 1-(4 - Chlorobenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 54); 1-(4 - Bromobenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 55); 1-(3 - Trifluoromethoxybenzyl) -1H- indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 56); 1-(4 - Trifluoromethoxybenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 50 );
  • the compound according to the present invention can more selectively inhibit histone deacetylase 8 (HDAC8).
  • HDAC8 histone deacetylase 8
  • the ‘pharmaceutically acceptable salt’ may be used in the form of either a pharmaceutically acceptable basic salt or an acidic salt.
  • Basic salts can be used in the form of either organic base salts or inorganic base salts, such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, lithium salts, magnesium salts, cesium salts, aminium salts, and ammonium salts. , triethylaminium salt, pyridinium salt, etc. can be used, but are not limited thereto.
  • an acid addition salt formed by a free acid is useful as the acid salt.
  • Inorganic acids and organic acids can be used as free acids.
  • Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, and phosphoric acid can be used as inorganic acids, and citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, and methanesulfonic acid can be used as organic acids.
  • benzenesulfonic acid camphorsulfonic acid, oxalic acid, malonic acid, glutaric acid, acetic acid, glyconic acid, succinic acid, tartaric acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, embonic acid, glutamic acid, citric acid, aspartic acid. etc.
  • hydrochloric acid can be used as the inorganic acid
  • methanesulfonic acid can be used as the organic acid.
  • the compound according to the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • the addition salt according to the present invention can be prepared by conventional methods.
  • the compound is dissolved in a water-miscible organic solvent, such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, and an excess amount of organic base is added or an inorganic base is added.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • an excess amount of organic base is added or an inorganic base is added.
  • It can be prepared by adding an aqueous solution of a base and then precipitating or crystallizing it.
  • an addition salt can be obtained by evaporating the solvent or excess base from this mixture and drying it, or it can be prepared by suction filtration of the precipitated salt.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases related to histone deacetylase 8 (HDAC8), comprising a compound selected from the compounds represented by the following formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof: :
  • X is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • A is selected from substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl or heterocyclic compounds,
  • substitution is one or more substituents selected from (C1 ⁇ C10)alkyl, (C1 ⁇ C10)alkoxy, halo, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, nitro, phenyl, benzyloxy, or phenoxy. is replaced with,
  • the heterocyclic compound is a 5- or 6-ring heteroaryl compound
  • n may be an integer from 1 to 3.
  • the compound may be a compound represented by the following formula 1-1:
  • X is hydrogen or fluorine
  • A is selected from phenyl, naphthyl or pyrimidyl
  • R 1 and R 2 may each be the same or different and are selected from hydrogen, (C1 ⁇ C4)alkyl, (C1 ⁇ C4)alkoxy, halo, difluoromethyl, trifluoromethyl, phenyl, benzyloxy, or phenoxy.
  • n may be an integer from 1 to 3.
  • the compound is i) A is selected from phenyl, naphthyl or pyrimidyl, and R 1 is hydrogen, (C1 ⁇ C4)alkyl, (C1 ⁇ C4)alkoxy, halo, difluoromethyl, tri It is selected from fluoromethyl, phenyl, benzyloxy or phenoxy, R 2 is selected from hydrogen, (C1 ⁇ C4)alkoxy or halo, and n may be an integer of 1 to 2.
  • the compound is 1-Benzyl-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 50 ); 1-(4 - Methoxybenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 51); 1-(4 - Methylbenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 52); 1-(4 - Fluorobenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 53); 1-(4 - Chlorobenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 54); 1-(4 - Bromobenzyl) -1H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 55); 1-(3 - Trifluoromethoxybenzyl) -1H- indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide (Compound 56); 1-(4
  • the present invention includes the step of administering a compound selected from the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject suffering from a disease related to histone deacetylase 8 (HDAC8).
  • HDAC8 histone deacetylase 8
  • the histone deacetylase 8 (HDAC8)-related disease may be selected from the group consisting of cancer disease, inflammatory disease, autoimmune disease, fibrotic disease, and various degenerative diseases.
  • the above cancer diseases include colon cancer, lung cancer, kidney cancer, bladder cancer, liver cancer, thymus cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, pancreas cancer, colon cancer, peritoneal metastasis, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, osteosarcoma, and fibrous cancer. It may be selected from the group consisting of tumor, brain tumor, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphoma, and neuroblastoma, but is not limited thereto.
  • the inflammatory or autoimmune diseases include osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dermatitis, allergy, atopy, asthma, psoriasis, conjunctivitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis, tonsillitis, pneumonia, gastric ulcer, gastritis, Crohn's disease, and inflammatory bowel disease ( inflammatory bowel disease, lupus, hepatitis, cystitis, interstitial cystitis, nephritis, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, Hashimoto thyroiditis, polymyositis, scleroderma, Addison disease ), vitiligo, pernicious anemia, cystic fibrosis, graft-versus-host disease, transplant rejection disease, autoimmune diabetes, diabetic retinopathy retinopathy, ischemia-reperfusion injury, Post-angioplasty restenosis, Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Grave
  • the fibrotic disease may be selected from the group consisting of pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, skeletal muscle fibrosis, and diabetic fibrosis, but is not limited thereto.
  • liver fibrosis may include, but is not limited to, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • NAFLD nonalcoholic fatty liver disease
  • the degenerative disease is selected from the group consisting of stroke, paralysis, memory loss, memory impairment, dementia, amnesia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Pick's disease, Creutzfeld-Jakob disease, Huntington's disease, and Lou Gehrig's disease. It may be a degenerative neurological disease, but it is not limited to this.
  • the pharmaceutical composition may be provided in one or more formulations selected from the group consisting of gels, emulsions, injections, powders, granules, aerosols, pastes, transdermal absorbents, and patches according to conventional methods, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition includes suitable carriers, excipients, disintegrants, sweeteners, coating agents, swelling agents, lubricants, lubricants, flavoring agents, antioxidants, buffers, and bacteriostatic agents commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions. , it may further include one or more additives selected from the group consisting of diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants.
  • carriers, excipients, and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, and microcrystalline.
  • Cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil can be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, and capsules.
  • solid preparations can be prepared by mixing the composition with at least one or more excipients, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium styrate and talc can also be used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups.
  • various excipients may be included, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, etc.
  • Non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurin, glycerogenatin, etc. can be used.
  • the pharmaceutical composition may be administered to the subject in a conventional manner via intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intrasternal, transdermal, intranasal, inhalation, topical, rectal, oral, intraocular or intradermal routes. It can be administered.
  • the preferred dosage of the compound may vary depending on the subject's condition and weight, type and degree of disease, drug form, administration route and period, and may be appropriately selected by a person skilled in the art. According to one embodiment of the present invention, but is not limited thereto, the daily dosage may be 0.01 to 200 mg/kg, specifically 0.1 to 200 mg/kg, and more specifically 0.1 to 100 mg/kg. Administration may be administered once a day or may be divided into several administrations, and the scope of the present invention is not limited thereby.
  • the 'subject' may be a mammal, including humans, but is not limited to these examples.
  • HDAC8 histone deacetylase 8
  • the present invention provides a health functional food for improving or preventing diseases related to histone deacetylase 8 (HDAC8), comprising a compound selected from the compounds represented by Formula 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof. do.
  • HDAC8 histone deacetylase 8
  • health functional food refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients with functionality useful to the human body in accordance with the Health Functional Food Act, and "functional” refers to food that is related to the structure and function of the human body. It means ingestion for the purpose of controlling nutrients or obtaining useful health effects such as physiological effects.
  • the above-mentioned health functional food may contain ordinary food additives, and the suitability of the above-mentioned “food additive” is determined in accordance with the general provisions of the Food Additive Code and General Test Methods approved by the Ministry of Food and Drug Safety, unless otherwise specified. It is determined in accordance with the relevant standards and standards.
  • Items listed in the "Food Additives Code” include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid; natural additives such as subchromic pigment, licorice extract, crystalline cellulose, high-liquid pigment, and guar gum; Examples include mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle additive alkaline preparations, preservative preparations, and tar coloring preparations.
  • the effective dose of the active ingredient contained in the health functional food may be used in accordance with the effective dose of the therapeutic agent, but in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, it may be below the above range. , It is certain that the active ingredient can be used in amounts exceeding the above range because there is no problem in terms of safety.
  • Indazole derivatives as HDAC8 inhibitors were synthesized by the general process according to Scheme 1, Scheme 2, or Scheme 3 below. The specific synthesis process will be described in detail for each compound later.
  • Carboxylic acid derivatives (Compound 26-49, Compound 75; 1 mmol), hydroxyamine hydrochloride (3 mmol), BOP (benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexa-fluorophosphate; 1.7 mmol), and A mixture of diisopropylethylamine (DIPEA; 3 mmol) was added to DMSO (5-10 ml) and stirred at room temperature for 6-8 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The product was purified by column chromatography using chloroform:methanol (90:10) as an eluent.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • N1 substituted 5-fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester (Compound 82, 0.34 mmol) was dissolved in methanol (1 ml) and THF (1 ml) and 2N NaOH solution (0.5 ml). was added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, added to water, neutralized with 2N HCl, and the precipitate was filtered and dried to obtain a carboxylic acid derivative (Compound 83).
  • Carboxylic acid derivative (Compound 84; 0.27 mmol), hydroxyamine hydrochloride (0.82 mmol), BOP (benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexa-fluorophosphate; 0.41 mmol) and DIPEA (diisopropylethylamine; 0.82 mmol). mmol) was added to DMSO (1 - 2 ml) and stirred at room temperature for 6-8 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The product was purified by column chromatography using chloroform:methanol (90:10) as an eluent.
  • 2X HDAC enzyme was dispensed into each well of the reaction plate except for the control well without HDAC enzyme, and buffer was dispensed into the control well without enzyme.
  • Acoustic technology Echo550, nanoliter range
  • compounds dissolved in 100% DMSO were added to the enzyme mixture, spun down, and preincubated for 10 minutes at room temperature.
  • 2X substrate mixture Fluorogenic HDAC substrate
  • HDAC6 was incubated at 30°C for 1 hour
  • HDAC8 was incubated for 2 hours.
  • SPA3601, 3604, 3605, 3607, 3609, 3611, 3617, 3621, 3623, 3625, 3629, 3631, 3633, 3635, 3637, 3639, 3641, 3643 , 3645, 3647 and 3658 showed effective inhibitory activity against HDAC8 with IC 50 ranging from 33.3 to 591.6 nM as shown in the following table, and showed relatively low activity against HDAC6 with IC 50 ranging from 118.5 to 4318.0 nM. .
  • N1 -substituted indazole derivatives are selective and effective inhibitors of HDAC8, and can be used as a treatment for various diseases such as cancer diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, fibrotic diseases, and various degenerative diseases. .
  • a powder was prepared by mixing 20 mg of compound 64 (SPA3629), 100 mg of lactose, and 10 mg of talc and filling it in an airtight bubble.
  • Tablets were prepared by mixing 10 mg of compound 64 (SPA3629), 100 mg of corn starch, 100 mg of lactose, and 2 mg of magnesium stearate and compressing them according to a conventional tablet manufacturing method.
  • a capsule was prepared by mixing 10 mg of compound 64 (SPA3629), 100 mg of corn starch, 100 mg of lactose, and 2 mg of magnesium stearate, mixing the ingredients according to a typical capsule manufacturing method, and filling a gelatin capsule.
  • compound 64 SPA3629
  • 100 mg of corn starch 100 mg of corn starch
  • 100 mg of lactose 100 mg of lactose
  • magnesium stearate 2 mg
  • Compound 64 1 mg, appropriate amount of vitamin mixture (vitamin A acetate 70 ⁇ g, vitamin E 1.0 mg, vitamin B1 0.13 mg, vitamin B2 0.15 mg, vitamin B6 0.5 mg, vitamin B12 0.2 ⁇ g, vitamin C 10 mg, biotin 10 ⁇ g, nicotinic acid amide 1.7 mg, folic acid 50 ⁇ g, calcium pantothenate 0.5 mg) and mineral mixture (ferrous sulfate 1.75 mg, zinc oxide 0.82 mg, magnesium carbonate 25.3 mg, monobasic potassium phosphate 15 mg, dicalcium phosphate 55 mg) mg, potassium citrate 90 mg, calcium carbonate 100 mg, magnesium chloride 24.8 mg) were mixed to prepare granules, and health food was prepared according to a conventional method.
  • vitamin mixture vitamin A acetate 70 ⁇ g, vitamin E 1.0 mg, vitamin B1 0.13 mg, vitamin B2 0.15 mg, vitamin B6 0.5 mg, vitamin B12 0.2 ⁇ g, vitamin C 10 mg, biotin 10

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Abstract

본 발명은 신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase; HDAC) 저해제 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명에 따른 화합물은 현재 알려져 있는 HDAC8 저해제인 PCI-34051보다 선택적이고 더 탁월한 HDAC8 저해 활성을 나타내므로, HDAC8 관련 질환, 예를들어 암질환, 염증질환, 자가면역질환, 섬유화 질환 및 각종 퇴행성질환 등과 같은 다양한 질환 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제 및 이를 포함하는 약학조성물
본 발명은 신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것으로, 특히 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase; HDAC) 중에서도 HDAC8에 대해 보다 선택적이고 효과적인 HDAC8 저해제에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase; HDAC)는 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화된 3-아미노 리신 잔기로부터 아세트기가 제거되는 과정을 촉진함으로써 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행한다. HDAC은 네 개의 클래스와 18개의 아형으로 구성되어 클래스 I (HDAC1, 2, 3 및 8), 클래스 II (HDAC4, 5, 7, 9, 6 및 10), 클래스 III (SIRT1-7) 및 클래스 IV (HDAC11)로 각기 분류된다. Class I, II 및 IV에 속하는 HDAC은 Zn2+ 의존성 효소인 반면, Class III HDAC는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 의존성 효소로 특징지어진다.
이러한 HDAC 중에서 HDAC8은 암, 섬유화 질환 및 신경퇴행성 장애를 포함한 여러 장애에 대한 약물 표적으로 주목을 받고 있다. HDAC8의 발현은 직장암, 폐암, 췌장암, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 소아 신경모세포종에서 뚜렷하게 관찰된다.
HDAC8은 377개의 아미노산으로 구성된 42kDa 크기의 Zn2+ 의존성 클래스 I HDAC 효소로 동정되었고, HDAC8은 다른 아형과 비교하여 고유한 구조 및 기능적 특징을 갖고 있다. HDAC8 효소의 주요 표적인 히스톤 단백질 외에도 SMC3, EPR-α 및 p53과 같은 다른 비히스톤 단백질도 탈아세틸화를 위해 HDAC8 효소의 표적이 된다.
야생형 및 돌연변이된 p53의 발현에 대한 HDAC8 효소 활성이 중요한 역할을 하며, HDAC8을 녹다운 시켰을 때 p53 돌연변이가 있는 세포의 증식을 억제하였다. 이는 HDAC8 억제가 p53 돌연변이를 포함한 종양 조절에 중요한 수단임을 의미한다.
현재까지 다양한 종류의 HDAC 저해제가 연구 개발되었으며, 5종의 FDA 승인된 HDAC 저해 항암약물이 사용 중이다. 하지만 이들 약물은 비선택적 HDAC 저해제로서 이로 인한 부작용이 경감된 특성 아이소폼을 타겟하는 선택적 저해제 개발이 요구되고 있다. HDAC8의 결정 구조는 다른 아이소폼, 특히 HDAC6과 유사한 활성 부위 아키텍처를 나타내어 선택적 HDAC8 저해제의 개발은 쉽지 않은 과제이나 HDAC8 선택적 저해제인 PCI-34051의 구조적 특징을 변형한 다양한 물질개발이 진행되고 있다.
본 발명의 목적은 신규 HDAC8 저해제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 HDAC8 저해제를 포함하는 HDAC8 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 신규 HDAC8 저해제를 포함하는 HDAC8 관련 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 신규 HDAC8 저해제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 HDAC8 관련 질환 치료방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고(단, 하나의 메톡시로 치환된 경우 제외),
상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
n은 1 내지 3의 정수임.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
n은 1 내지 3의 정수임.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 치료방법을 제공한다.
본 발명은 신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제에 관한 것으로, 특히 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase; HDAC) 중에서도 HDAC8에 대해 보다 선택적이고 효과적인 HDAC8 저해제를 제공함으로써 HDAC8 관련 질환, 예를들어 암질환, 염증질환, 자가면역질환, 섬유화 질환 및 각종 퇴행성질환과 같은 다양한 질환 치료제로 개발이 가능하다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자는 보다 효과적인 HDAC8 저해제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 인다졸 기반의 신규 HDAC8 저해제를 합성하였고, 우수한 HDAC8 저해 활성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000003
상기 화학식 1에서,
X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고(단, 하나의 메톡시로 치환된 경우 제외),
상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
상기 헤테로고리 화합물은 티오펜, 퓨란, 피로졸, 피리딘, 피란, 옥사진, 티아진, 피리미딘 및 피페라진으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000004
상기 화학식 1-1에서,
X는 수소 또는 불소이고,
A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고,
R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며(단, R1이 수소이고, R2가 메톡시인 경우 제외), n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물은 i) A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고, R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며, R2는 수소, (C1~C4)알콕시 또는 할로에서 선택되며, n은 1 내지 2의 정수일 수 있다.
일 실시예로는, 상기 화합물은 1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 50); 1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 52); 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 53); 1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 54); 1-(4-브로모벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Bromobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 55); 1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 56); 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 57); 1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 58); 1-페네틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Phenethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 59); 1-(2-4-메톡시페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Methoxyphenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 60); 1-(3,5-다이플로오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Difluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 61); 1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 62); 1-바이페닐-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 63); 1-(4-아이소프로필벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 64); 1-(2-4-플루오로페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Fluorophenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 65); 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 66); 1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 67); 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 68); 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 69); 1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 70); 1-(3-벤질옥시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Benzyloxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 71); 1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 72); 1-(3-페녹시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Phenoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 73); 1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Pyridin-3-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 76); 및 1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-5-fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 84);로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8)을 보다 선택적으로 억제할 수 있다.
상기 ‘약제학적으로 허용가능한 염’은 약제학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성 염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성 염으로는 유기염기염, 무기염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염 및 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에틸아미늄염, 피리디늄염 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 산성 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000005
상기 화학식 1에서,
X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000006
상기 화학식 1에서,
X는 수소 또는 불소이고,
A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고,
R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며,
n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화합물은 i) A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고, R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며, R2는 수소, (C1~C4)알콕시 또는 할로에서 선택되며, n은 1 내지 2의 정수일 수 있다.
일 실시예로는, 상기 화합물은 1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 50); 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 51); 1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 52); 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 53); 1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 54); 1-(4-브로모벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Bromobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 55); 1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 56); 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 57); 1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 58); 1-페네틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Phenethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 59); 1-(2-4-메톡시페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Methoxyphenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 60); 1-(3,5-다이플로오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Difluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 61); 1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 62); 1-바이페닐-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 63); 1-(4-아이소프로필벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 64); 1-(2-4-플루오로페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Fluorophenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 65); 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 66); 1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 67); 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 68); 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 69); 1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 70); 1-(3-벤질옥시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Benzyloxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 71); 1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 72); 1-(3-페녹시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Phenoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 73); 1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Pyridin-3-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 76); 및 1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-5-fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 84);로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환을 앓고 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 치료방법을 제공한다.
상기 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환은 암질환, 염증질환, 자가면역질환, 섬유화 질환 및 각종 퇴행성질환으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 암질환은 결장암, 폐암, 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종 및 신경모세포종으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염증질환 또는 자가면역질환은 골관절염, 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 건선, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 간질성방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 낭섬유증(Cystic Fibrosis), 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease), 이식거부질환, 자가면역성 당뇨(Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증(Diabetic retinopathy), 허혈-재관류 손상(Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착(Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환(Chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 그레이브병(Graves disease) 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 섬유화 질환은 폐섬유증, 신섬유증, 심장섬유증, 간섬유증, 경피증, 골격근 섬유증 및 당뇨성 섬유증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 간섬유증은 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 퇴행성질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥 (Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군에서 선택된 퇴행성 신경질환일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 겔제, 유제, 주사제, 산제, 과립제, 에어로솔제, 페이스트제, 경피흡수제 및 패치제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형으로 제공될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 화합물의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 유효성분의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<실시예> HDAC8 저해제로서 인다졸 유도체 합성
HDAC8 저해제로서 인다졸 유도체는 하기 반응식 1, 반응식 2 또는 반응식 3에 따른 일반적 공정에 의해 합성되었다. 구체적인 합성 과정은 이후 각 화합물별로 상세하게 설명한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000007
(a) 알킬 브로마이드/클로라이드, Cs2CO3, DMF, 100℃, 4-8 시간;
(b) 2N NaOH, MeOH, 실온(rt), 6-12 시간;
(c) NH2OH, BOP, DIPEA, DMSO, 실온(rt), 6-8 시간.
[반응식 2]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000008
(a) 알킬 브로마이드/클로라이드, Cs2CO3, DMF, 100℃, 4-8 시간;
(b) 2N NaOH, MeOH, 실온(rt), 6-12 시간;
(c) NH2OH, BOP, DIPEA, DMSO, 실온(rt), 6-8 시간.
[반응식 3]
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000009
(a) H2SO4, HNO3, 0℃, 3 시간;
(b) H2SO4, MeOH, 65℃, 20 시간;
(c) Pd/C, H2, EtOAc, 실온(rt), 2 시간;
(d) KOAc, AcOH, isoamyl nitrate, CHCl3, 실온(rt), 3 시간;
(e) 알킬 브로마이드/클로라이드, Cs2CO3, DMF, 실온(rt), 2 시간;
(f) 2N NaOH, MeOH, THF, 실온(rt), 2 시간;
(g) NH2OH, BOP, DIPEA, DMSO, 실온(rt), 6-8 시간.
1. N 1-치환된 1 H -인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 화합물 합성(화합물 2- 화합물 25, 화합물 74)
DMF(15ml)에서 인다졸(1; 5.02 mmol), 알킬 브로마이드/클로라이드(5.52 mmol) 및 Cs2CO3(5.52mmol)의 혼합물을 100℃에서 4-8시간 동안 가열하여 반응시켰다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물에 넣고 에틸아세테이트로 조산물(crude product)을 추출하였다. 용출물로 헥산:에틸아세테이트(80:20)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 N1 치환된 인다졸 유도체(2-25, 74)를 각각 분리하였다.
1) 1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-Benzyl-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 2]
흰색 고체; 수율 55%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H). 3.90 (s, 3H).
2) 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 3]
흰색 고체; 수율 52%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8. 5 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
3) 1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Methylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 4]
흰색 고체; 수율 45%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s,1H), 8.24 (s,1H), 7.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 5.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
4) 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 5]
흰색 고체; 수율 52%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s,1H), 8.26 (s,1H), 7.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
5) 1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 6]
흰색 고체; 수율 45%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
6) 1-(4-브로모벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Bromobenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 7]
흰색 고체; 수율 59%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s,1H), 8.26 (s,1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
7) 1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 8]
흰색 고체; 수율 47%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
8) 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 9]
흰색 고체; 수율 55%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
9) 1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 10]
흰색 고체; 수율 52%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
10) 1-페네틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-Phenethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 11]
흰색 고체; 수율 45%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 5H), 4.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
11) 1-(2-4-메톡시페닐에틸)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(2-4-Methoxyphenylethyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 12]
흰색 고체; 수율 45%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
12) 1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3,5-Difluorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 13]
흰색 고체; 수율 41%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (tt, J = 8.9 Hz, 2.3Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
13) 1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 14]
흰색 고체; 수율 44%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6, 2H), 7.13 (d, J = 8.6, 2H), 7.18 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
14) 1-바이페닐-4-일메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르[1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester; 화합물 15]
흰색 고체; 수율 51%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
15) 1-(4-아이소프로필벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 16]
흰색 고체; 수율 52%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.62 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
16) 1-(2-4-플루오로페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(2-4-Fluorophenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 17]
흰색 고체; 수율 39%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H),7.93 (s, 1H),7.77 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
17) 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 18]
흰색 고체; 수율 58%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.1, 1H), 6.93 (td, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 9.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.1, 163.0, 139.1, 139.0, 133.8, 130.4, 128.4, 126.9, 122.7, 121.4, 121.14, 114.9, 114.1, 111.4, 52.4, 52.3.
18) 1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 19]
흰색 고체; 수율 60%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 139.1, 138.5, 134.8, 133.9, 130.1, 128.5, 128.2, 127.3, 126.9, 125.3, 121.4, 121.2, 111.4, 52.4, 52.3.
19) 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 20]
흰색 고체; 수율 62%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.1, 139.2, 137.5, 134.0, 131.2, 130.5, 129.4, 128.5, 127.1, 126.9, 124.9, 124.0, 121.5, 121.2, 120.6, 111.3, 52.4.
20) 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 21]
흰색 고체; 수율 62%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.1, 140.5, 139.2, 134.0, 130.2, 128.5, 127.4, 126.9, 125.8, 124.0, 121.5, 121.2, 111.3, 52.4, 52.3.
21) 1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 22]
흰색 고체; 수율 60%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 160.0, 139.2, 138.1, 133.5, 129.9, 128.2, 126.9, 121.3, 121.0, 119.4, 113.3, 112.9, 111.7, 55.2, 53.0, 52.3.
22) 1-(3-벤질옥시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Benzyloxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 23]
흰색 고체; 수율 54%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.3, 159.2, 139.2, 138.2, 136.7, 133.6, 130.0, 128.6, 128.3, 128.0, 127.5, 126.9, 121.3, 121.1, 119.7, 114.2, 113.8, 111.7, 70.0, 52.9, 52.4.
23) 1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 24]
흰색 고체; 수율 59%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 6H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.3, 161.1, 139.2, 138.8, 133.5, 128.2, 126.9, 121.3, 121.0, 111.7, 105.2, 99.6, 55.3, 53.1, 52.3.
24) 1-(3-페녹시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-(3-Phenoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 25]
흰색 고체; 수율 61%, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 157.8, 156.8, 139.2, 138.6, 133.6, 130.2, 129.8, 128.3, 126.9, 123.5, 121.7, 121.3, 121.1, 119.1, 118.0, 117.5, 111.6, 52.7, 52.3.
25) 1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[1-Pyridin-3-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 74]
흰색 고체; 수율 51%, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.47 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.09, 149.50, 148.68, 139.02, 134.96, 134.00, 132.15, 128.50, 126.91, 123.74, 121.53, 121.24, 111.21, 52.44, 50.45.
2. N 1 치환된 1 H -인다졸-6-카르복실산 합성(화합물 26 - 화합물 49, 화합물 75)
N1 치환된 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 2-25, 화합물 75; 1 mmol)을 메탄올(5-10 ml)에서 용해시키고, 2N NaOH 용액(1-2 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 6-12시간 동안 교반한 후, 물에 넣고 2N HCl로 중화시킨 후 침전물을 여과하고 건조하여 카르복실산 유도체(화합물 26-49)를 얻었다.
1) 1-벤질-1H-인다졸-5-카르복실산[1-Benzyl-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 26]
흰색 고체; 수율 71%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24(s,1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H).
2) 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 27]
흰색 고체; 수율 66%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
3) 1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Methylbenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 28]
흰색 고체; 수율 77%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87(d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 5.73 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
4) 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Fluorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 29]
흰색 고체; 수율 78%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.78 (s, 2H).
5) 1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Chlorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 30]
흰색 고체; 수율 75%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H).
6) 1-(4-브로모벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Bromobenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 31]
흰색 고체; 수율 78%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H).
7) 1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 32]
흰색 고체; 수율 75%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H).
8) 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 33]
흰색 고체; 수율 71%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 5.84 (s, 2H).
9) 1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인다졸-5-카르복실산[1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 34]
흰색 고체; 수율 76%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27(s,1H), 7.90 - 7.84 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H).
10) 1-페네틸-1H-인다졸-5-카르복실산[1-Phenethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 35]
흰색 고체; 수율 68%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 4.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
11) 1-[2-(4-메톡시페닐에틸)]-1H-인다졸-5-카르복실산[1-[2-(4-Methoxyphenylethyl)]-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 36]
흰색 고체; 수율 80%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
12) 1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(3,5-Difluorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 37]
흰색 고체; 수율 72%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (tt, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 5.83 (s, 2H).
13) 1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산[1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 38]
흰색 고체; 수율 61%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6, 2H), 7.18 (t, J = 74, 1H), 7.13 (d, J = 8.6, 1H), 5.79 (s, 2H).
14) 1-바이페닐-4-일메틸-1H-인다졸-5-카르복실산[1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-indazole-5-carboxylic acid; 화합물 39]
흰색 고체; 수율 75%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 5.84 (s, 2H).
15) 1-(4-아이소프로필벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 40]
흰색 고체; 수율 90%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s,1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
16) 1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-1H-인다졸-6-카르복실산[1-[2-(4-Fluorophenylethyl)]-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 41]
흰색 고체; 수율 82%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99(s,1H), 8.16(s,1H), 8.11(s,1H), 7.79(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
17) 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(3-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 42]
흰색 고체; 수율 66%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 3H), 5.81 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 168.1, 162.6, 140.8, 140.7, 139.4, 134.1, 131.1, 126.6, 123.7, 121.5, 114.9, 114.5, 112.2, 51.7.
18) 1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(3-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 43]
흰색 고체; 수율 86%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 4.8, 3.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 168.0, 140.4, 134.2, 133.6, 131.0, 129.4, 128.0, 127.6, 126.6, 126.4, 121.6, 121.5, 112.3, 51.5.
19) 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 44]
흰색 고체; 수율 99%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H).
20) 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 45]
흰색 고체; 수율 95%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H).
21) 1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(3-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 46]
흰색 고체; 수율 91%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 159.8, 139.4, 139.3, 134.1, 133.7, 130.2, 130.2, 126.8, 126.6, 121.4, 119.7, 113.6, 113.1, 112.3, 55.5, 52.3.
22) 1-(3-벤질옥시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(3-Benzyloxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 47]
흰색 고체; 수율 98%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.02 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 168.1, 158.9, 139.5, 139.3, 137.3, 133.8, 130.2, 128.9, 128.3, 128.2, 126.6, 121.5, 119.9, 114.4, 114.0, 112.3, 69.6, 52.3.
23) 1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-인돌-6-카르복실산[1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 48]
흰색 고체; 수율 78%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.66 (s, 6H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 168.1, 161.0, 140.2, 139.3, 133.8, 129.2, 126.7, 121.5, 121.4, 112.4, 105.8, 99.2, 55.6, 52.4.
24) 1-(3-페녹시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산[1-(3-Phenoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 49]
흰색 고체; 수율 97%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.78 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 168.1, 157.3, 156.7, 140.1, 139.3, 133.9, 130.8, 130.5, 129.4, 126.6, 124.1, 122.5, 121.5, 121.4, 119.2, 117.9, 117.6, 112.3, 52.0.
25) 1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6- 카르복실산[1-Pyridin-3-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 75]
흰색 고체; 수율 99%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 167.99, 144.68, 142.05, 141.45, 139.67, 137.42, 135.06, 129.68, 127.58, 126.60, 121.83, 121.70, 112.33, 48.74.
3. N 1 치환된 1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드 유도체 합성(화합물 50 - 화합물 73, 화합물 76)
카르복실산 유도체(화합물 26-49, 화합물 75; 1 mmol), 하이드록시아민 염산염(3 mmol), BOP(benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexa-fluorophosphate; 1.7 mmol) 및 DIPEA(diisopropylethylamine; 3 mmol)의 혼합물을 DMSO(5-10 ml)에 첨가하고 실온에서 6-8 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용출액으로 클로로포름:메탄올(90:10)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다.
1) SPA3601[1-벤질-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 50)]
흰색 고체; 수율 74%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 5.71 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 139.2, 137.8, 133.7, 131.3, 129.0, 128.0, 127.8, 125.9, 121.4, 119.5, 109.4, 52.3.
2) SPA3604[1-(4-메톡시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methoxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 51)]
흰색 고체; 수율 68%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 159.1, 139.0, 135.5, 131.2, 129.7, 129.3, 125.6, 121.4, 119.4, 114.3, 109.4, 55.5, 51.9; Metabolic stability (in mouse) 79.4, (in human) 84.7.
3) SPA3605[1-(4-메틸벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methylbenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 52)]
흰색 고체; 수율 71%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 21.2, 52.2, 109.4, 119.5, 121.4, 125.5, 127.8, 129.6, 131.2, 133.5, 134.8, 137.1, 139.1, 164.7.
4) SPA3607[1-(4-플루오로벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Fluorobenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 53)]
흰색 고체; 수율 69%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 162.0, 139.1, 134.0, 133.8, 131.4, 129.9, 125.5, 121.4, 119.6, 115.7, 109.4, 51.5.
5) SPA3609[1-(4-클로로벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Chlorobenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 54)]
흰색 고체; 수율 65%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 139.3, 136.8, 133.9, 132.7, 131.4, 129.7, 129.0, 125.5, 121.4, 119.6, 109.3, 51.5.
6) SPA3611[1-(4-브로모벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Bromobenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 55)]
흰색 고체; 수율 71%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 139.2, 137.2, 133.8, 131.9, 131.4, 130.0, 125.5, 121.4, 121.2, 119.6, 109.3, 51.6.
7) SPA3613[1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1 H- 인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1 H- indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 56)]
흰색 고체; 수율 62%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 5.79 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.7, 148.8, 140.6, 139.3, 134.1, 131.5, 131.1, 126.8, 125.4, 121.5, 120.4, 120.2, 119.6, 118.8, 109.3, 51.5.
8) SPA3615[1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 57)]
흰색 고체; 수율 80%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 4H), 5.76 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 148.1, 139.3, 137.3, 133.9, 131.4, 129.7, 125.5, 121.6, 121.5, 119.6, 119.4, 109.3, 51.4.
9) SPA3617[1-나프탈렌-2-일메틸-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Naphthalen-2-ylmethyl-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 58)]
흰색 고체; 수율 69%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 139.3, 135.4, 133.8, 133.2, 132.8, 131.3, 128.7, 128.0, 126.8, 126.4, 125.9, 125.6, 121.4, 119.6, 109.4, 52.2.
10) SPA3619[1-페네틸-1 H- 인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Phenethyl-1 H- indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 59)]
흰색 고체; 수율 75%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 5H), 4.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 139.1, 138.7, 133.1, 130.8, 129.2, 128.7, 126.8, 125.2, 121.2, 119.4, 109.1, 50.0, 35.8.
11) SPA3621[1-(2-4-메톡시페닐에틸)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Methoxyphenylethyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 60)]
흰색 고체; 수율 78%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 158.3, 139.0, 133.1, 130.8, 130.5, 130.2, 125.2, 121.2, 119.4, 114.2, 109.1, 53.3, 5.1, 34.9.
12) SPA3623[1-(3,5-다이플로오로벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Difluorobenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 61)]
흰색 고체; 수율 65%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (tt, J = 8.9 Hz, 2.3Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 162.8, 142.2, 139.4, 134.3, 131.6, 125.5, 121.5, 119.8, 110.8, 109.3, 103.5, 51.2.
13) SPA3625[1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 62)]
흰색 고체; 수율 64%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 150.8, 139.1, 134.8, 133.8, 131.4, 129.6, 125.5, 121.3, 119.5, 116.8, 116.7, 109.4, 51.5.
14) SPA3627[1-바이페닐-4-일메틸-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Biphenyl-4-ylmethyl-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 63)]
흰색 고체; 수율 64%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.68(m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 5.81 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.0, 140.1, 139.9, 139.3, 137.0, 133.8, 131.3, 129.3, 128.4, 127.9, 127.3, 127.1, 125.6, 121.4, 119.5, 109.4, 51.8.
15) SPA3629[1-(4-아이소프로필벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Isopropylbenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 64)]
노란색 고체; 수율 68%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s,1H), 9.11 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 2.83 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
16) SPA3631[1-(2-4-플루오로페닐에틸)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Fluorophenylethyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 65)]
적색 고체; 수율 65%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 160.4, 139.2, 134.9, 133.2, 131.1, 131.0, 125.2, 121.2, 119.4, 115.5, 115.3, 109.2, 50.0, 35.0.
17) SPA3633[1-(3-플루오로벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Fluorobenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 66)]
흰색 고체; 수율 47%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.3, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 5.74 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 162.6, 140.7, 139.3, 134.0, 131.5, 131.1, 125.6, 123.8, 121.5, 119.7, 114.9, 114.6, 109.4, 51.7
18) SPA3635[1-(3-클로로벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Chlorobenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 67)]
흰색 고체; 수율 77%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H).
19) SPA3637[1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 68)]
흰색 고체; 수율 66%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ11.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8, 139.4, 139.3, 134.2, 131.9, 131.6, 130.2, 129.7, 125.6, 125.5, 124.7, 124.4, 121.5, 119.7, 109.4, 51.5.
20) SPA3639[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 69)]
흰색 고체; 수율 40%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 164.9, 142.6, 139.5, 134.2, 131.6, 128.7, 128.4, 126.0, 125.7, 125.6, 123.5, 121.5, 119.7, 51.7.
21) SPA3641[1-(3-메톡시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Methoxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 70)]
흰색 고체; 수율 31%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 159.8, 139.4, 133.7, 131.3, 130.2, 125.6, 121.4, 119.8, 119.5, 113.7, 113.1, 109.9, 109.5, 95.4, 55.5, 52.3.
22) SPA3643[1-(3-벤질옥시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Benzyloxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 71)]
흰색 고체; 수율 58%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.03 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 158.9, 139.4, 139.3, 137.3, 133.7, 131.3, 130.2, 128.9, 128.3, 128.2, 125.6, 121.5, 120.1, 119.6, 114.5, 114.0, 109.4, 69.6, 52.2, 49.1.
23) SPA3645[1-(3,5-다이메톡시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 72)]
흰색 고체; 수율 33%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.67 (s, 6H).
24) SPA3647[1-(3-페녹시벤질)-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Phenoxybenzyl)-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 73)]
흰색 고체; 수율 33%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.71 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 156.8, 156.2, 139.6, 138.9, 133.4, 130.9, 130.2, 130.1, 125.1, 123.6, 122.1, 121.0, 119.1, 118.7, 117.4, 117.3, 109.0, 51.5.
25)　SPA3649[1-피리딘-3-일메틸-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Pyridin-3-ylmethyl-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 76)]
흰색 고체; 수율 35%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.11 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 5.76 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 149.39, 149.28, 139.32, 135.80, 134.11, 133.42, 133.30, 124.17, 122.83, 121.42, 119.74, 118.42, 112.29, 49.84.
4. 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산 화합물 합성(화합물 78)
0℃에서 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로 벤조산(1.95 mmol)을 H2SO4 (3 ml)에서 완전히 녹인 후 H2SO4(2.34 mmol)와 HNO3(2.92 mmol)의 혼합물을 천천히 적가한 후 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 넣고 침전물을 여과하고 건조하여 나이트로벤조산(화합물 78)을 얻었다.
1) 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산[2-Fluoro-4-methyl-5-nitrobenzoic acid; 화합물 78]
흰색 고체; 수율 93%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 163.6, 162.9, 145.1, 141.8, 129.4, 121.7, 118.4, 20.4.
5. 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산 메틸 에스테르 화합물 합성(화합물 79)
2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산(화합물 78, 1.51 mmol)을 메탄올(3 ml)에서 용해시키고, H2SO4(7.53 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 65℃에서 20시간 교반한 후, 반응 종결이 확인되면 반응혼합물을 얼음물에 넣고 침전물을 여과하고 건조하여 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산 메틸 에스테르(화합물 79)를 얻었다.
1) 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산 메틸 에스테르[2-Fluoro-4-methyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester; 화합물 79]
흰색 고체; 수율 89%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 162.7, 162.7, 145.2, 142.4, 129.2, 121.9, 117.2, 53.3, 20.5.
6. 5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르 화합물 합성(화합물 80)
N2 기체 하에서 에틸아세테이트(5 ml)에 2-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤조산 메틸 에스테르(화합물 79)를 완전히 녹인 후 Pd/C을 첨가하였다. N2 기체에서 Ar 기체로 치환 후 실온(rt)에서 2시간 교반하고 반응 종료 확인되면 celite filtration으로 Pd/C를 제거하여 반응 종료를 하였다. 용출물로 헥산:에틸아세테이트(2:1)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르(화합물 80)를 분리하였다.
1)　5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르[5-Amino-2-fluoro-4-methylbenzoic acid methyl ester; 화합물　80]
갈색 고체; 수율 91%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 165.0, 153.3, 143.6, 129.6, 118.2, 115.5, 115.3, 52.4, 18.0.
７. 5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르　화합물 합성(화합물 81)
클로로포름(5 ml)에서 5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르(화합물 80, 0.55 mmol), KOAc(0.28 mmol) 및 무수 아세트산(1.38 mmol)의 혼합물을 실온(rt)에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 아질산 아이소아밀(5.51 mmol)을 첨가하고 65℃에서 3시간 가열하여 반응시켰다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화용액으로 pH7을 맞추고 클로로포름으로 조산물(crude product)을 추출하였다. 용출물로 헥산:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 81)를 분리하였다.
1) 5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르[5-Fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester; 화합물 81]
노란색 고체; 수율 16%, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.2, 156.4, 136.0, 134.9, 125.6, 119.0, 113.9, 106.7, 52.7.
8. N1 -치환된 5-플루오로-1 H -인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르　화합물 합성(화합물 82)
DMF(2ml)에서 5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 81; 0.53 mmol), 알킬 브로마이드/클로라이드(0.58 mmol) 및 Cs2CO3(0.58 mmol)의 혼합물을 실온(rt)에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물에 넣고 에틸아세테이트로 조산물(crude product)을 추출하였다. 용출물로 헥산:에틸아세테이트(3:1)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 N1 치환된 5-플루오로-인다졸 유도체(화합물 82)를 각각 분리하였다.
1) 노란색 고체; 수율 45%, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.2, 157.2, 136.2, 135.5, 133.0, 128.9, 128.1, 127.1, 126.5, 118.4, 113.4, 106.8, 53.3, 52.6.
9. N1 치환된 5-플루오로-1 H -인다졸-6-카르복실산　화합물 합성(화합물 83)
N1 치환된 5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 82, 0.34 mmol)을 메탄올(1 ml)과 THF(1 ml)에서 용해시키고, 2N NaOH 용액(0.5 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물에 넣고 2N HCl로 중화시킨 후 침전물을 여과하고 건조하여 카르복실산 유도체(화합물 83)를 얻었다.
1) 1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산[1-Benzyl-5-fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid; 화합물 83]
흰색 고체; 수율 87%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ 166.0, 156.8, 154.8, 137.8, 135.8, 133.57, 129.1, 128.1, 127.7, 126.0, 119.8, 114.1, 114.1, 107.1, 52.6.
10. N1 치환된 2-벤질-5-플루오로-1 H -인다졸-6-카르복실산　화합물 합성(화합물 84)
카르복실산 유도체(화합물 84; 0.27 mmol), 하이드록시아민 염산염(0.82 mmol), BOP(benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexa-fluorophosphate; 0.41 mmol) 및 DIPEA(diisopropylethylamine; 0.82 mmol)의 혼합물을 DMSO(1 - 2 ml)에 첨가하고 실온에서 6-8 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용출액으로 클로로포름:메탄올(90:10)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다.
1) SPA3658[1-벤질-5-플루오로-1 H -인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-5-fluoro-1 H -indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 84)]
갈색 고체; 수율 17%, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 5.63 (s, 2H).13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 163.7, 154.8, 144.9, 135.9, 128.5, 128.1, 127.7, 124.8, 122.9, 122.1, 119.3, 104.4, 57.1.
<실험예> 합성 화합물의 HDAC6 및 HDAC8 억제 활성
1) 기질의 탈아세틸화 과정 및 현상과정
HDAC 효소가 없는 대조군 웰을 제외한 반응 플레이트의 각 웰에 2X HDAC 효소를 분주하고, 효소가 없는 대조군 웰에는 버퍼를 분주하였다. Acoustic 기술(Echo550, nanoliter range)을 사용하여 100% DMSO에 용해시킨 화합물을 효소 혼합물에 넣고, 스핀다운하고 실온에서 10분 동안 예비 배양하였다. 모든 반응 웰에 2X 기질 혼합물(Fluorogenic HDAC 기질)을 넣고 반응을 시작한 후, 스핀다운 하였다. HDAC6는 1시간, HDAC8의 경우 2시간 동안 30℃에서 배양하였다.
이후 트리코스타틴 A와 함께 현상액(developer)을 추가하여 반응을 중지하여 형광발색하였다. Envision(Ex/Em=360/460nm)으로 5분 간격으로 20분 동안 동력학적인 측정을 수행하였으며, 현상이 안정기에 도달한 후 분석을 위해 종말점 판독값을 취하였다.
2) 합성 화합물의 HDAC6 및 HDAC8 억제 활성
합성 화합물의 HDAC8과 HDAC6에 대한 억제 활성을 검토한 결과, SPA3601, 3604, 3605, 3607, 3609, 3611, 3617, 3621, 3623, 3625, 3629, 3631, 3633, 3635, 3637, 3639, 3641, 3643, 3645, 3647 및 3658는 다음 표와 같이 33.3 내지 591.6 nM 범위의 IC50을 나타내면서 HDAC8에 대한 효과적인 억제 활성을 나타내었으며, HDAC6에 대해서는 118.5 내지 4318.0 nM 범위의 IC50로 상대적으로 낮은 활성을 나타내었다. 이러한 결과로부터 N1-치환된 인다졸 유도체는 HDAC8에 대한 선택적이면서 효과적인 저해제인 것을 확인할 수 있었고, 암질환, 염증질환, 자가면역질환, 섬유화 질환 및 각종 퇴행성질환 등 다양한 질환의 치료제로서 활용될 수 있다.
연번 화합물 NO. SPA No 구조 HDAC6 IC50
(nM)		 HDAC8 IC50
(nM)
1 50 SPA3601
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000010
 1067.0 112.0
2 51 SPA3604
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000011
 1904.0 45.9
3 52 SPA3605
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000012
 1483.0 80.2
4 53 SPA3607
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000013
 929.9 79.6
5 54 SPA3609
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000014
 971.0 44.5
6 55 SPA3611
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000015
 1621.0 62.8
7 56 SPA3613
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000016
 809.5 142.5
8 57 SPA3615
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000017
 2583.0 104.2
9 58 SPA3617
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000018
 1237.0 54.2
10 59 SPA3619
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000019
 1013.0 115.1
11 60 SPA3621
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000020
 2791.0 71.8
12 61 SPA3623
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000021
 730.9 74.9
연번 화합물 NO. SPA No 구조 HDAC6 IC50
(nM)		 HDAC8 IC50
(nM)
13 62 SPA3625
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000022
 1675.0 53.8
14 63 SPA3627
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000023
 1956.0 167.7
15 64 SPA3629
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000024
 2094.0 33.3
16 65 SPA3631
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000025
 1778.0 254.9
17 66 SPA3633
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000026
 848.9 65.8
18 67 SPA3635
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000027
 118.5 112.3
19 68 SPA3637
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000028
 1307.0 125.0
20 69 SPA3639
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000029
 2340.0 33.9
21 70 SPA3641
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000030
 1022.0 58.1
22 71 SPA3643
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000031
 1356.0 454.6
23 72 SPA3645
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000032
 1606.0 429.9
24 73 SPA3647
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000033
 1797.0 381.7
25 76 SPA3649
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000034
 3924.0 591.6
26 84 SPA3658
Figure PCTKR2023003560-appb-img-000035
 4318.0 452.0
하기에 본 발명에 따른 화합물 64(SPA3629)를 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<처방예 1> 약학조성물의 처방예
<처방예 1-1> 산제의 제조
화합물 64(SPA3629) 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<처방예 1-2> 정제의 제조
화합물 64(SPA3629) 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<처방예 1-3> 캅셀제의 제조
화합물 64(SPA3629) 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<처방예 1-4> 주사제의 제조
화합물 64(SPA3629) 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<처방예 2> 건강보조식품
<처방예 2-1> 건강식품의 제조
화합물 64(SPA3629) 1 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B1 0.13 ㎎, 비타민 B2 0.15 ㎎, 비타민 B6 0.5 ㎎, 비타민 B12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산 제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
<처방예 2-2> 건강음료의 제조
화합물 64(SPA3629) 1 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023003560-appb-img-000036
    상기 화학식 1에서,
    X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
    상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고(단, 하나의 메톡시로 치환된 경우 제외),
    상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
    n은 1 내지 3의 정수임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 헤테로고리 화합물은 티오펜, 퓨란, 피로졸, 피리딘, 피란, 옥사진, 티아진, 피리미딘 및 피페라진으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2023003560-appb-img-000037
    상기 화학식 1-1에서,
    X는 수소 또는 불소이고,
    A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며(단, R1이 수소이고, R2가 메톡시인 경우 제외),
    n은 1 내지 3의 정수임.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물은 i) A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고, R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며, R2는 수소, (C1~C4)알콕시 또는 할로에서 선택되며, n은 1 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은
    1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 50);
    1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 52);
    1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 53);
    1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 54);
    1-(4-브로모벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Bromobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 55);
    1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 56);
    1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 57);
    1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 58);
    1-페네틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Phenethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 59);
    1-(2-4-메톡시페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Methoxyphenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 60);
    1-(3,5-다이플로오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Difluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 61);
    1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 62);
    1-바이페닐-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 63);
    1-(4-아이소프로필벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 64);
    1-(2-4-플루오로페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Fluorophenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 65);
    1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 66);
    1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 67);
    1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 68);
    1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 69);
    1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 70);
    1-(3-벤질옥시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Benzyloxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 71);
    1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 72);
    1-(3-페녹시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Phenoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 73);
    1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Pyridin-3-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 76); 및
    1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-5-fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 84);로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8)을 선택적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023003560-appb-img-000038
    상기 화학식 1에서,
    X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
    상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
    n은 1 내지 3의 정수임.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2023003560-appb-img-000039
    상기 화학식 1-1에서,
    X는 수소 또는 불소이고,
    A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고,
    R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며,
    n은 1 내지 3의 정수임.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 화합물은 i) A는 페닐, 나프틸 또는 피리미딜에서 선택되고, R1은 수소, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택되며, R2는 수소, (C1~C4)알콕시 또는 할로에서 선택되며, n은 1 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 화합물은
    1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 50);
    1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 51);
    1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Methylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 52);
    1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 53);
    1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 54);
    1-(4-브로모벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Bromobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 55);
    1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 56);
    1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 57);
    1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 58);
    1-페네틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Phenethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 59);
    1-(2-4-메톡시페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Methoxyphenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 60);
    1-(3,5-다이플로오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Difluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 61);
    1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Difluoromethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 62);
    1-바이페닐-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 63);
    1-(4-아이소프로필벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 64);
    1-(2-4-플루오로페닐에틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(2-4-Fluorophenylethyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 65);
    1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Fluorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 66);
    1-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Chlorobenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 67);
    1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 68);
    1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 69);
    1-(3-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Methoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 70);
    1-(3-벤질옥시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Benzyloxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 71);
    1-(3,5-다이메톡시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 72);
    1-(3-페녹시벤질)-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-(3-Phenoxybenzyl)-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 73);
    1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Pyridin-3-ylmethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 76); 및
    1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 하이드록시아마이드(1-Benzyl-5-fluoro-1H-indazole-6-carboxylic acid hydroxyamide; 화합물 84);로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환은 암질환, 염증질환, 자가면역질환, 섬유화 질환 및 퇴행성질환으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 암질환은 결장암, 폐암, 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종 및 신경모세포종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 염증질환 또는 자가면역질환은 골관절염, 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 건선, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 간질성방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 낭섬유증(Cystic Fibrosis), 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease), 이식거부질환, 자가면역성 당뇨(Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증(Diabetic retinopathy), 허혈-재관류 손상(Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착(Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환(Chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 그레이브병(Graves disease) 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 섬유화 질환은 폐섬유증, 신섬유증, 심장섬유증, 간섬유증, 경피증, 골격근 섬유증 및 당뇨성 섬유증으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 퇴행성질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥 (Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병 및 루게릭병으로 이루어진 군에서 선택된 퇴행성 신경질환인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  16. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023003560-appb-img-000040
    상기 화학식 1에서,
    X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
    상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
    n은 1 내지 3의 정수임.
  17. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환을 앓고 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소8(Histone deacetylase 8; HDAC8) 관련 질환 치료방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023003560-appb-img-000041
    상기 화학식 1에서,
    X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬에서 선택되고,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 헤테로고리 화합물에서 선택되고,
    상기 치환은 (C1~C10)알킬, (C1~C10)알콕시, 할로, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 페닐, 벤질옥시 또는 페녹시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    상기 헤테로고리 화합물은 5환 또는 6환의 헤테로아릴 화합물이며,
    n은 1 내지 3의 정수임.
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