WO2019098785A1 - 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2019098785A1
WO2019098785A1 PCT/KR2018/014183 KR2018014183W WO2019098785A1 WO 2019098785 A1 WO2019098785 A1 WO 2019098785A1 KR 2018014183 W KR2018014183 W KR 2018014183W WO 2019098785 A1 WO2019098785 A1 WO 2019098785A1
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WO
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amino
dimethyl
methanone
indol
piperazin
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/014183
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English (en)
French (fr)
Inventor
김정민
남준우
예인해
김태정
이정미
김지윤
박지선
조진희
Original Assignee
제일약품주식회사
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol

Definitions

  • the present invention relates to a method of preventing or treating gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases such as peptic ulcer, gastric and duodenal ulcer, gastritis, GERD and non-erosive reflux disease (NERD) Amino-1H-indole derivatives which can be usefully used, a process for their preparation and their use.
  • gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases such as peptic ulcer, gastric and duodenal ulcer, gastritis, GERD and non-erosive reflux disease (NERD)
  • GERD gastritis
  • GERD non-erosive reflux disease
  • Gastrointestinal inflammatory diseases and gastric acid-related diseases such as peptic ulcer, stomach and duodenal ulcer, gastritis, GERD and non-erosive reflux disease (NERD) are the most common gastrointestinal disorders in Korea, Disease.
  • Anti-ulcer agents classified as related drugs are classified into drugs that reduce attack factors such as gastric acid and pepsin, and drugs that enhance defense factors such as sucralfate and misoprostol.
  • drugs that enhance defense factors such as sucralfate and misoprostol.
  • a representative therapeutic agents past the various a medicament for reducing the offensive factors such as antacids (antacid), anticholinergic drugs (anticholinergic drug), H 2 receptor antagonists (H 2 receptor antagonist) and proton pump inhibitors (proton pump inhibitor, PPI)
  • proton pump inhibitor (PPI) drugs such as Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, and Raveprazole are leading the market.
  • the proton pump releases H + in the gastric wall cells at the final stage of a series of gastric acid secretion reactions caused by binding of various acid secretory substances (histamine, acetylcholine, gastrin, etc.) to receptors present in the gastric wall cells in vivo a H + / K + -ATPase enzyme which absorbs the K +. Therefore, the proton pump inhibitor (PPI) inhibits gastric acid secretion by inhibiting H + / K + -ATPase in the wall cell, which is the final stage of gastric acid secretion.
  • PPI proton pump inhibitor
  • gastroesophageal reflux disease which is an inflammatory disease that causes esophageal cancer (adenocarcinoma) through Barrett's esophagus, has been rapidly improved after the launch of the proton pump inhibitor.
  • the existing proton pump inhibitor (PPI) is irreversibly bound to the cysteine residue of H + / K + -ATPase after activation by sulphenamide by acid secretion and inhibits gastric acid secretion for a long time, (Havu N, Digestion , 1986, 35 (Suppl 1), 42-55; Nelson et al., 1985), which can lead to side effects such as bacterial proliferation, promotion of proton pump expression and the possibility of tumor cell formation due to hypergastrinemia. Chang Seok Song, Dong Il Park, Korean J Med. , 2011, 81 (1), 6 ⁇ 10].
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • GSD gastroesophageal reflux disease
  • P-CAB potassium-competitive acid blocker
  • PPI irreversible proton pump inhibitor
  • P-CAB reversible proton pump inhibitor
  • the present invention also relates to a reversible proton pump inhibitor (P-CAB) and an example of a known reversible proton pump inhibitor known in the art is TAK-438, a pyrrole derivative [Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.; WO2007 / 026916], pyrrolo [2,3- c ] pyridine derivative YH-4808 [Yuhan Corp .; WO2006 / 025716], 1 H - benzo [d] C J -12420 of the imidazole derivative [Pfizer Inc., J apan, Raqualia Pharma Inc .; WO2007 / 072146], and imidazo [1,2- a ] pyridine derivatives AZD0865 [AstraZeneca AB; WO99 / 55705 and WO99 / 55706] are known as representative compounds.
  • P-CAB reversible proton pump inhibitor
  • the present inventors have found that the compounds of the present invention can be effectively used for the prevention or treatment of gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases such as peptic ulcer, gastroduodenal ulcer, gastritis, GERD and NERD
  • gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases such as peptic ulcer, gastroduodenal ulcer, gastritis, GERD and NERD
  • Amino-1H-indole-5-carboxamide derivative was prepared in order to develop a low molecular weight reversible proton pump inhibitor, and it was confirmed that the compound exhibits excellent proton pump inhibitory activity and completed the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of diseases caused by gastric acid secretion.
  • the present invention has synthesized a 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative having a novel structure, and the derivative inhibits the secretion of gastric acid, thereby treating the disease caused by gastric acid excess secretion which is very effective for
  • the present invention provides a 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • L 1 is - (CH 2 ) m - or nothing and (null);
  • R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, -NR A R B , C 3 -C 7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl , Aryl or heteroaryl, wherein one or more H of C3-C7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen, And the 5-6 membered heterocycloalkyl may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S in the ring;
  • R 3 is H or C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein C 3 -C 7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclo At least one H of alkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, (C1-C4) alkyl, C3-C7 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl and is optionally substituted with 5-6 membered heterocyclo Alkyl may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S in the ring;
  • Y is Or -NR C R D, and;
  • R 5 is H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxyalkyl, C1-C4 alkyl, -L 3 -R E, C1-C4 alkyl, -NR C R D, -NR C R D, C3-C7 cycloalkyl, C1-C4 alkyl-C3-C7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein C3-C7 cycloalkyl, 5-6 membered hetero Wherein at least one H of the cycloalkylaryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, O- (C1-C4) alkyl, C3-C7 cycloalkyl or 5-6
  • R a and R b are each independently H or C 1 -C 4 alkyl; or R a and R b combine with one or more carbons to form a bicyclic ring;
  • R A and R B are each independently H or Ci-C4 alkyl
  • R F is C1-C4 alkyl or -O-C1-C4 alkyl
  • a and b are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • n are each independently 1, 2, 3 or 4;
  • the aryl in R 2 , R 4 and R 5 may be C 5 to C 14 aryl, specifically, phenyl (-C 6 H 5 ).
  • said heteroaryl may be 4-12 membered heteroaryl and is optionally substituted with one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S Atoms may be included in the ring.
  • L 1 is - (CH 2 ) m - or nothing and (null);
  • R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, -NR A R B , C 3 -C 7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl , Aryl or heteroaryl, wherein one or more H of C3-C7 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen, And the 5-6 membered heterocycloalkyl may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S in the ring;
  • R 3 is H or C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 is C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein at least one H of the C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, O-C1-C4alkyl, C3-C7cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, -NH- (member) heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S in the ring;
  • Z is -CH-, -N- or -O-, wherein R 5 is not null when Z is -O-;
  • R 5 is H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxyalkyl, C1-C4 alkyl, -L 3 -R E, C1-C4 alkyl, -NR C R D, -NR C R D, C3-C7 cycloalkyl, C1-C4 alkyl-C3-C7 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl and wherein at least one of C3-C7 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl H is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, O-C 1 -C 4 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, O-C1-C4alkyl, C3-C7cycloalkyl or 5-6 member
  • R a and R b are each independently H or C 1 -C 4 alkyl; or R a and R b combine with one or more carbons to form a bicyclic ring;
  • R A and R B are each independently H or Ci-C4 alkyl
  • R F is C1-C4 alkyl or -O-C1-C4 alkyl
  • a and b are each independently 0, 1, 2 or 3;
  • n and n may each independently be 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 cyanoalkyl
  • L 1 is - (CH 2 ) m - or nothing and (null);
  • R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 3 -C 7 cycloalkyl wherein at least one H of C 3 -C 7 cycloalkyl is C 1 -C 4 alkyl, Halogen, hydroxy or cyano, and the 5-6 membered heterocycloalkyl may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S in the ring;
  • R 3 is H or C 1 -C 4 alkyl
  • L 2 is - (CH 2 ) n -;
  • R 4 is aryl, wherein at least one H of the aryl may be substituted by C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or cyano;
  • Z is -CH- or -N-;
  • R 5 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkoxyalkyl, C 1 -C 4 alkyl-L 3 -R E , -NR C R D or 5-6 membered heterocycloalkyl
  • R a and R b are each independently H, or R a and R b combine with one or more carbons to form a bicyclic ring;
  • R A and R B are each independently H or Ci-C4 alkyl
  • R C and R D are each independently H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 hydroxyalkyl;
  • R E is -O-C 1 -C 4 alkyl or -NR A R B ;
  • a and b are each independently 1, 2 or 3;
  • n are each independently 1 or 2;
  • R < 1 > is C1-C4 alkyl
  • L 1 is - (CH 2 ) m - or nothing and (null);
  • R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or aryl wherein at least one H of C 3 -C 7 cycloalkyl or aryl is C 1 -C 4 alkyl, Halogen, hydroxy or cyano, and the 5-6 membered heterocycloalkyl may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S in the ring) ;
  • R 3 is H or C 1 -C 4 alkyl
  • L 2 is - (CH 2 ) n -;
  • Z is -CH- or -N-;
  • R 5 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkoxyalkyl, C 1 -C 4 alkyl-L 3 -R E , C 3 -C 7 cycloalkyl or 5-6 membered heterocycloalkyl
  • R a and R b are each independently H;
  • R E is C 1 -C 4 alkyl, -O-C 1 -C 4 alkyl or -O-aryl;
  • a and b are each independently 2 or 3;
  • n are each independently 1 or 2;
  • R < 1 > is H or C1-C4 alkyl
  • L 1 is - (CH 2 ) m - or nothing and (null);
  • R 2 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 3 -C 7 cycloalkyl wherein at least one H of C 3 -C 7 cycloalkyl is C 1 -C 4 alkyl, Halogen, hydroxy or cyano;
  • R 3 is H
  • L 2 is - (CH 2 ) n -;
  • R ⁇ 4> is aryl, wherein one or more H of the aryl may be substituted by C1-C4 alkyl or halogen;
  • Z is -N-
  • R 5 is H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkoxyalkyl or C 1 -C 4 alkyl-L 3 -R E ;
  • R a and R b are each independently H;
  • R E is C 1 -C 4 alkyl or -O-C 1 -C 4 alkyl
  • a and b are each independently 2;
  • n are each independently 1 or 2;
  • x denotes the number of carbon (C) in the "Cx" of the functional group
  • Cx-Cy denotes a functional group having a carbon number of x or more and y or less.
  • substituted with a substituent means that a hydrogen atom is replaced with a substituent having a non-hydrogen atom, valence requirements must be satisfied, and a chemically stable compound must be generated from the substitution. Also, unless expressly stated to be “unsubstituted “, all functional groups should be interpreted as being able to be substituted or unsubstituted.
  • the halogen atom is F, Cl, Br or I.
  • alkyl group means a linear saturated hydrocarbon group or a branched saturated hydrocarbon group, and when the substituent bonded to the carbon of the alkyl group is hydroxy, cyano, halo, etc., Alkyl, haloalkyl.
  • - (CH 2 ) m - means a structure in which two hydrogen atoms are missing in CH 4 which is a saturated hydrocarbon.
  • N when L 1 is "nothing" in the formula (1), N may be a single bond directly connected to R 1 , and when L 2 is "nothing" May be a single bond directly connected to R < 4 >.
  • cycloalkyl group means a saturated hydrocarbon ring generally having a specified number of carbon atoms including a ring, and a saturated hydrocarbon ring means both a single ring and multiple rings.
  • the cycloalkyl group may be attached to the parent group or substrate at any ring atom and may include one or more non-hydrogen substituents, provided that attachment does not violate the valence requirements.
  • alkoxy group means -OR ', wherein R' represents an alkyl group and is substantially the same as the alkyl group defined above.
  • the alkoxy group may be attached to the parent group or substrate at any ring atom and may include one or more non-hydrogen substituents, provided that attachment does not violate the valence requirements.
  • the "aryl group” includes a structure in which a monocyclic aromatic or polycyclic aromatic and a saturated hydrocarbon ring are fused to a monocyclic or polycyclic aromatic.
  • the aryl group may be attached to the parent group or substrate at any ring atom and may include one or more non-hydrogen substituents, provided that the attachment does not violate the valence requirements.
  • heteroaryl group means a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring in which at least one carbon atom in the aryl group is substituted with nitrogen (N), oxygen (O), or sulfur (S).
  • Heteroaryl groups may be attached to the parent group or substrate at any ring atom and may include one or more non-hydrogen substituents, provided that attachment does not violate the valence requirements.
  • heterocycloalkyl group means a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S).
  • the heterocycloalkyl group may be attached to the parent group or substrate at any ring atom and may include one or more non-hydrogen substituents, provided that attachment does not violate the valence requirements.
  • Preferred examples of the 7-amino-1H-indole derivatives of the formula (1) of the present invention are as follows.
  • Amino ⁇ methyl ⁇ propanoic acid which is used in the preparation of the compound of formula (I), wherein R < 1 > Azetidin-1-yl) methanone;
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as it is commonly used in the art, such as an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • a pharmaceutically acceptable free acid organic acids and inorganic acids can be used.
  • organic acids and inorganic acids can be used.
  • inorganic acids hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like can be used.
  • organic acids methanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, acetic acid
  • acetic acid maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid , Carbonic acid, vanillyric acid, and the like can be used.
  • bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • the compound may be dissolved in an excess of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, the non-soluble compound salt may be filtered, and the filtrate may be evaporated and dried to form an alkali metal or alkaline earth metal salt.
  • the preparation of sodium, potassium or calcium salts with pharmaceutically acceptable metal salts is pharmaceutically acceptable, but is not limited thereto.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention include all possible optical isomers, stereoisomers and mixtures thereof within the scope of the present invention.
  • the stereoisomers of the compound represented by Formula 1 may be prepared using methods known in the art.
  • the compound of Formula 1 may be prepared in crystalline form or amorphous form.
  • the present invention provides a 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (1) can be prepared by the method shown in the following reaction formula, but is not limited to the one prepared by this method.
  • the compounds of Formula 1 of the present invention can be prepared by a variety of methods using well known techniques well known in the art.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1)
  • step 1 1) dissolving the substituted benzoic acid ester of the formula (2) in hydrochloric acid and then adding sodium nitrite and tin chloride at a low temperature to prepare the hydrazine of the formula (3) (step 1);
  • Step 2 2) preparing hydrazine of Formula 4 by adding the substituted ketone compound and acetic acid to the compound of Formula 3 prepared in Step 1 (Step 2);
  • step 3 a step (step 3) of preparing the 7-nitroindole compound of formula (5) by hydrazine of formula (4) prepared in stage 2,
  • step 4 preparing a compound of formula 6 by a substitution reaction with the compound of formula 5 prepared in step 3 above (step 4);
  • Step 5 preparing a compound of Formula 7 by replacing the nitro group of the compound of Formula 6 prepared in Step 4 with an amino group under a metal catalyst (Step 5);
  • step 6 preparing a compound of formula 8 by a substitution reaction or reductive amination of the compound of formula 7 prepared in step 5 (step 6);
  • Step 7 hydrolyzing the compound of Formula 8 prepared in Step 6 to prepare a carboxylic acid compound of Formula 9 (Step 7);
  • step 8 a step of preparing a compound of formula 1 by a general amidation reaction of reacting a carboxylic acid compound of formula 9 prepared in step 7 with an amine compound using a coupling reagent (step 8) Amino-1H-indole-5-carboxamide derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared.
  • Alk is an alkyl group such as methyl, ethyl, isopropyl and the like, preferably isopropyl.
  • step 1 commercially available 4-amino-3-nitrobenzoic acid methyl ester was dissolved in hydrochloric acid, sodium nitrite and tin chloride were dissolved in water and hydrochloric acid, respectively, and the solution was slowly added dropwise in succession to obtain hydrazine compound 3 ).
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from a low temperature to a room temperature, preferably at a low temperature.
  • the hydrazine compound (4) is prepared by sequentially introducing a substituted ketone compound and acetic acid into the compound (3) prepared in Step 1 above.
  • This reaction is carried out in an alcohol solvent such as methanol or ethanol which does not adversely affect the reaction, and the reaction temperature is not particularly limited, but it can be generally carried out at a low temperature or a warming temperature, preferably at a room temperature.
  • Step 3 an acid is added to the compound (4) prepared in Step 2 above after dissolution in a solvent and heated to prepare an indole compound (5).
  • the acid usable in this reaction include boron trifluoride acetic acid complex (BF 3 AcOH complex), boron trifluoride diethyl ether complex (BF 3 Et 2 O complex), p-toluenesulfonic acid, ZnCl 2 , sulfuric acid Etc. may be used.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent which does not adversely affect the reaction, and the reaction is carried out using a solvent such as ethanol or acetic acid.
  • the reaction temperature can be generally carried out at a room temperature to a warming temperature, preferably at a heating temperature.
  • Step 4 the compound (5) prepared in Step 3 is reacted with an alkyl halide in the presence of a base to prepare a substituted 7-nitroindole compound (6).
  • This reaction is carried out in the presence of a base which can be used in the alkylation reaction by a general alkylation reaction of an amine compound with an alkyl halide.
  • a base which can be used for this purpose include sodium hydrate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium or potassium alkoxide.
  • reaction is preferably carried out in the presence of a solvent which does not adversely affect the reaction, and dichloromethane, chloroform,
  • a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N, -dimethylformamide or acetonitrile.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but in general, the reaction can be carried out from a cold temperature to a warm temperature, preferably from room temperature to warming.
  • step 5 the compound (6) prepared in the above step 4 is reduced with hydrogen and a metal catalyst to prepare a 7-aminoindole compound (7).
  • This reaction is carried out using an organic solvent such as alcohol, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate or the like which does not adversely affect the reaction and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature of these is not particularly limited, but is generally carried out at room temperature.
  • Step 6 the compound (7) prepared in Step 5 is reacted with an alkyl halide in the presence of a base or a reductive amination using alkylaldehyde and a reducing agent to obtain a substituted 7-aminoindole compound 8).
  • a base or a reductive amination using alkylaldehyde and a reducing agent As the base of the alkylation reaction used in this reaction, the same base as in Step 4 can be used.
  • the reducing agent that can be used for the reductive amination include sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), sodium triacetoxyborane Hydride (NaB (OAc) 3 H), sodium borohydride (NaBH 4 ), and the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent which does not adversely affect the reaction, and the reaction is carried out by using a solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, tetrahydrofuran or diethyl ether .
  • the reaction temperature is not particularly limited, but in general, the reaction can be carried out at a temperature from a low temperature to a warm temperature, and preferably from a cold temperature to a room temperature.
  • step 7 potassium hydroxide or sodium hydroxide of an aqueous solution is slowly added dropwise to the compound (8) prepared in the step 6 to prepare a hydrolyzed carboxylic acid compound (9).
  • This reaction is carried out in an alcohol solvent such as methanol or ethanol which does not adversely affect the reaction, and the reaction temperature is not particularly limited, but it can be generally carried out at a low temperature or a warming temperature, and preferably at a room temperature to a warming temperature. This reaction can be carried out under hydrolysis conditions of a common ester.
  • step 8 the compound of formula (1) is prepared by a general amidation reaction using the carboxylic acid compound (9) prepared in step 7 and the substituted amine with a coupling reagent .
  • coupling reagents include commercially available [1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide] (EDCI), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide DCC), 1,1-carbonyldiimidazole, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5- b] pyridinium 3-oxide hexafluoro Phosphate (HATU) or the like.
  • EDCI [1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide]
  • DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • 1,1-carbonyldiimidazole 1- [bis (d
  • This reaction can be carried out without using a base, but the reaction can be carried out in the presence of a base, which is a general base which can be used in the amidation reaction, such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine, In the presence of phenylamine, the reaction is carried out using acetonitrile, dimethylformamide, dichloromethane or the like which does not adversely affect the reaction.
  • a base which is a general base which can be used in the amidation reaction, such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, diethylisopropylamine,
  • phenylamine the reaction is carried out using acetonitrile, dimethylformamide, dichloromethane or the like which does not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and in general, the reaction can be carried out at a temperature from a low temperature to a warm temperature, but is preferably carried out at a cold temperature or an ordinary temperature to prepare a 7-amino-1H-indole-5-carboxamide compound of the formula (1) do.
  • the target compounds produced in the above reaction formula can be separated and purified by a conventional method, for example, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • the compounds of formula (I) of the present invention may be prepared by pharmaceutically acceptable salts and solvates according to methods conventional in the art.
  • a pharmaceutical composition comprising 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by gastric acid excess secretion comprising a 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative of the formula 1, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the diseases caused by the gastric acid excess secretion include gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases.
  • gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases include peptic ulcer, stomach and duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, Helicobacter pylori infection, dyspepsia, functional dyspepsia, Gastroesophageal reflux disease (GERD), gastroesophageal reflux disease, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, cancer, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway disorders Or asthma.
  • the 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is excellent in gastric acid secretion inhibiting activity and is useful as a gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid- ⁇ Can be useful for the prevention or treatment of duodenal ulcer, gastritis, GERD (GERD) and non-erosive reflux disease (NERD).
  • GERD gastritis
  • NERD non-erosive reflux disease
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention may be formulated into oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories or sterilized injection solutions according to standard pharmaceutical practice Can be used.
  • oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories or sterilized injection solutions according to standard pharmaceutical practice Can be used.
  • Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations are prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, . In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and the like which are generally used.
  • Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations are prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, .
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • liquid preparation for oral use examples include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like, and various excipients other than water, liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, such as wetting agents, sweeteners, fragrances and preservatives .
  • Agents for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like.
  • suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerol gelatin and the like may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • the preferred dosage of the compound of Formula 1 according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the condition and body weight of the patient, the degree of disease, the drug form, the route of administration and the period of time, .
  • the compound of the present invention may be administered in an amount of 0.0001 to 1000 mg / kg, preferably 0.01 to 500 mg / kg, once to several times a day.
  • the compound of the formula (1) in the composition of the present invention may be formulated in an amount of 0.0001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 50% by weight, depending on the method of administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain at least one active ingredient which exhibits the same or similar pharmacological effect in addition to the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans in various routes. All modes of administration may be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-dermal, or intracerebral injection.
  • the present invention also relates to the aforementioned 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of diseases caused by gastric acid excess secretion It provides usages.
  • the compound represented by the formula (1) for the preparation of a medicament may be mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent, carrier or the like, and may be synergistically prepared with a combination preparation together with other active agents.
  • the present invention also relates to a method for treating diseases caused by excessive gastric acid secretion by administering an effective amount of the 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or < / RTI >
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention not only treats the disease itself before the onset of the symptoms, but also inhibits or avoids the symptoms thereof, by administering the compound represented by the above formula (1).
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition, and the route by which the active ingredient is to be administered.
  • the frequency of dose and dose will vary with the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosing regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art which will of course consider these factors.
  • the 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative of the present invention reversibly inhibits the proton pump to prevent diseases caused by excessive secretion of gastric acid, especially peptic ulcer, gastric and duodenal ulcer, NSAID Prevention of gastric ulcer, Helicobacter pylori infection, functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis and gastroesophageal reflux disease (GERD), and non-erosive reflux disease (NERD) Or can be used therapeutically.
  • Step 2 Synthesis of methyl 4- (2- (butan-2-ylidene) hydrazin yl) -3-nitrobenzoate
  • the compound (112 g, 250.1 mmol) prepared in the above step 1 was dissolved in ethanol (400 ml), followed by addition of 2-butanone (34 ml, 376.0 mmol) and stirring at room temperature for 20 minutes. Acetic acid (15 ml, 250.7 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (200 ml) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The resulting solid was filtered, washed with a small amount of methanol and then dried to give the title compound (46 g, yield: 69.2%, yellow solid).
  • Step 3 Synthesis of methyl 2,3-dimethyl-7-nitro-1H-indole-5-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl 1-benzyl-2,3-dimethyl-7-nitro-1H-indole-5-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl 7-amino-1-benzyl-2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylate
  • Benzyl-2,3-dimethyl-7-nitro-1H-indole-5-carboxylate (255 mg, 0.7536 mmol) prepared in Step 4 was dissolved in ethyl acetate (20 ml) 850 mg, 3.768 mmol) was added, and the mixture was refluxed with stirring for 20 hours. After completion of the reaction, purified water (10 ml) and sodium carbonate (1.0 g) were added, and the mixture was refluxed and stirred for 10 minutes. After extraction with ethyl acetate three times, the organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel to obtain the title compound (188.7 mg, yield: 81.2%, white solid).
  • Step 6 Synthesis of methyl 1-benzyl-7 - [(2,6-dimethylbenzyl) amino] -2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of 1-benzyl-7 - [(2,6-dimethylbenzyl) amino] -2,3-dimethyl-1H-indole-5-carboxylic acid
  • Step 8 Synthesis of 1-benzyl-7- [(2,6-dimethylbenzyl) amino] -N- (2-hydroxyethyl) -2,3-dimethyl- 1 H-indole-5-carboxamide
  • step 7 (45.4 mg, 0.1102 mmol) prepared in step 7 was dissolved in N, N (N, N-dimethylformamide) HATU (63 mg, 0.1653 mmol), diisopropylethylamine (58 ⁇ l, 0.3306 mmol) and dimethylamine hydrochloride (27 mg, 0.3306 mmol) were added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours Lt; / RTI > After completion of the reaction, purified water was added, extracted with ethyl acetate, and dried with brine solution and magnesium sulfate. The concentrate was purified using silica gel to obtain the title compound (34.8 mg, yield: 71.8%, off-white solid).
  • the gastrointestinal vesicles used in the experiments were prepared by centrifugation [Saccomani G, et al., A Nonelectrogenic H + Pump in Plasma Membranes of Hog Stomach , J Biol Chem. , 1976, 251 (23), 7690 ⁇ 8].
  • the protein content of gastrointestinal vesicles was quantitated by Bicinchoninic Acid kit [Smith PK, et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid, Anal Biochem. , 1985, 150 (1), 76-85).
  • Inhibitory effects on proton pump activity was calculated based on the activity of the pump when K + ion to K + ion pump activity except in the non-existence existence.
  • the inhibitory effect on proton pump activity was measured in 96 well plates and all reactions were performed at 37 [deg.] C with a reaction volume of 100 [mu] L. 10 ⁇ M valinomycin and each concentration of compound were added to the reaction buffer solution (50 mmol / L Tris-Hepes buffer, pH 6.4) containing the pig vesicles and preincubated for 15 minutes.
  • 1% DMSO was added to the buffer, and 1% DMSO and each concentration of compound were added to the test group.
  • adenosine triphosphate adenosine triphosphate (ATP) was added to the reaction buffer and incubated at 37 ⁇ ⁇ for 40 minutes. After the incubation, the malachite green solution was added to the reaction buffer, followed by further incubation for 30 minutes. The amount of inorganic phosphate was measured by colorimetric assay [Malachite Green Phosphate Assay Kit, Bioassay Systems] (Optical Density) at 620 nm was measured using a microplate reader (Synergy H4, Hybrid multimode microplate reader, BioTek).
  • ATP adenosine triphosphate
  • the inhibition rate for the proton pump (H + / K + -ATPase) was derived from the OD value of the control and the OD values of the various concentrations of the test compound, and the IC 50 of the test compound was calculated using the Logistic 4-parameter function of Sigmaplot 8.0 Respectively. The results are shown in Table 2.
  • the compounds of the present invention have an excellent inhibitory effect on gastric H + / K + -ATPase.
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on the esophageal damage inhibition effect on the esophagus injury model was carried out according to Nakamura's method [Nakamura K, et al., Effects of sodium polyacrylate (PANa) on esophagitis by gastric juice in rats, Jpn J Pharmacology , 1982 , 32, 445-56].
  • Table 3 shows the results of oral administration of the test compound at a dose of 5 mg / kg / 2 ml in the same experiment, and the results of oral administration at a dose of 2 mg / kg / 2 ml are shown in Table 5.
  • % Inhibition activity of test compound (total esophageal injury area of control - esophageal injury area of group treated with test compound) / total esophageal injury area of control group ⁇ ⁇ 100
  • the compounds of the present invention have a strong esophageal injury inhibitory effect in the reflux esophagitis model.
  • histamine Histamine 2HCl
  • histamine 2HCl histamine 2HCl
  • the test animals were sacrificed and stomach contents were extracted.
  • the obtained contents were centrifuged at 3,000 ⁇ g for 10 minutes, and only the supernatant was separated to obtain a gastric juice.
  • the acidity of stomach juice was measured to pH 7.0 with the volume of 0.1 N NaOH required for automatic titration of stomach acid (ueq / ml), and the total acid output was calculated by multiplying the acidity of stomach juice by the gastric juice volume. The results are shown in Table 6.
  • % Inhibition activity of the test compound ⁇ (total acid ratio of the control group - total acid ratio of the group treated with the test compound) / total acid ratio of the control group ⁇ x 100
  • the compounds of the present invention have potent inhibitory activity against histamine-stimulated gastric acid secretion in pylorus-ligated rats.
  • the 7-amino-1H-indole-5-carboxamide derivative of the present invention reversibly inhibits the proton pump to prevent diseases caused by excessive secretion of gastric acid, especially peptic ulcer, gastric and duodenal ulcer, NSAID Prevention of gastric ulcer, Helicobacter pylori infection, functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis and gastroesophageal reflux disease (GERD), and non-erosive reflux disease (NERD) Or can be used therapeutically.

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Abstract

본 발명은 신규한 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 위산분비 저해 활성을 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체는 위산분비 저해 활성을 통하여 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
본 발명은 우수한 위산분비 저해 활성으로 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 위염, 위식도 역류질환 (GERD) 및 비미란성 역류 질환(NERD) 등의 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 7-아미노-1H-인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 위염, 위식도 역류질환 (GERD) 및 비미란성 역류 질환(NERD) 등의 위장관 염증질환 및 위산-관련 질환은 우리나라를 비롯하여 전세계 인구의 대부분이 앓고 있는 가장 흔한 소화기 질환이다.
관련 치료제로 분류되는 항궤양제는 위산이나 펩신 등의 공격인자를 감소시키는 약제와 sucralfate, misoprostol 등과 같이 방어인자를 증강하는 약제로 구분된다. 그 중 대표적인 치료제는 제산제(antacid), 항콜린성 약물(anticholinergic drug), H 2 수용체 길항제(H 2 receptor antagonist) 및 양성자 펌프 저해제(proton pump inhibitor, PPI) 등의 공격 인자를 감소시키는 약제로 과거 다양한 약물이 사용되었으나, 현재는 Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Raveprazole 등으로 대표되는 양성자 펌프 저해제(proton pump inhibitor, PPI) 약물이 시장을 선도하고 있다.
양성자 펌프(proton pump)는 생체 내 위벽세포에 존재하는 수용체에 각종 산분비 자극물질(histamine, acetylcholine, gastrin 등)이 결합하여 일으키는 일련의 위산분비 반응의 최종 단계에서 위벽세포 내에 H +를 방출하고 K +를 흡수하는 H +/K +-ATPase 효소이다. 따라서, 양성자 펌프 저해제(PPI)는 위산분비의 최종 단계인 벽세포의 H +/K +-ATPase를 저해하여 위산분비를 저해하는 약물로써 종래의 약물보다 위산분비 저해작용이 효과적이며 지속적이어서 지난 20여 년 동안 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 위염 및 위식도 역류질환 (GERD) 등의 치료제로 널리 사용되고 있다. 특히, 최근 환자 수가 급격히 증가하고 있는 만성 재발성 질환으로 만성적으로 방치할 경우 바렛식도를 통하여 식도암(선암)을 유발하는 염증성 질환인 위식도 역류질환의 치료율이 양성자 펌프 저해제의 출시 이후 급격히 향상되었다.
그러나, 기존의 양성자 펌프 저해제(PPI)는 산분비에 의해 sulphenamide 형태로 활성화된 후 H +/K +-ATPase의 시스테인(cystein) 잔기에 비가역적으로 결합하여 장기간 동안 위산분비를 억제함에 따라 위 내 박테리아 증식, 양성자 펌프 발현촉진 및 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 으로 인한 종양세포 형성 가능성 등의 부작용을 유발할 수 있다는 점이 제기되고 있으며 [Havu N, Digestion, 1986, 35(Suppl 1), 42~55; Chang Seok Song, Dong Il Park, Korean J Med., 2011, 81(1), 6~10], 최근에는 장기간 사용 시 위산억제를 통해 칼슘 흡수 능력 및 골세포 성장을 저해함으로써 고관절, 팔목, 척추 골절의 위험성을 증가시키는 것으로 확인되었다 [Yang YX, et al., JAMA, 　2006, 296, 2947~53; Targownik LE, et al., CMAJ,　2008, 179(4), 319~26; Gray SL, et al., Arch Intern Med.　2010, 170(9), 765~71]. 더욱이, 고령 인구의 증가에 따른 비스테로이드성 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)의 사용이 늘어나고 각종 의학 기술의 발전으로 여러가지 질환에 대한 생존율이 높아짐에 따라 다양한 원인의 소화성 궤양 및 위식도 역류질환(GERD) 환자가 증가하고 있는 가운데 양성자 펌프 저해제의 매우 효과적인 치료 능력에도 불구하고 양성자 펌프 저해제 불응환자 또한 급격히 증가하고 있다.
따라서, 최근 양성자 펌프 저해제 중 H +/K +-ATPase의 K + 결합 부위에 가역적으로 결합하여 칼륨-경쟁 억제를 통해 산분비를 저해하는 기전을 가진 potassium competitive acid blocker(P-CAB, acid pump antagonist) 약물에 대한 관심 및 필요성이 증가하고 있다. 특히, 비가역적 양성자 펌프 저해제(PPI)와 달리 가역적 양성자 펌프 저해제(P-CAB)는 기전 상 빠른 효능은 물론 식전, 식후 상관없이 복용이 용이하고, 비가역적 양성자 펌프 저해제의 문제점인 야간 증상 개선에 매우 효과적일 것으로 기대되고 있다.
본 발명 또한 가역적 양성자 펌프 저해제(P-CAB)와 관련된 것으로 기존에 알려진 대표적인 가역적 양성자 펌프 저해제의 예로 pyrrole 유도체의 TAK-438 [Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.; WO2007/026916], 피롤로[2,3- c]피리딘 유도체의 YH-4808 [Yuhan Corp.; WO2006/025716], 1 H-벤조[ d]이미다졸 유도체의 C J-12420 [Pfizer Inc., Japan, Raqualia Pharma Inc.; WO2007/072146], 그리고 이미다조[1,2- a]피리딘 유도체의 AZD0865 [AstraZeneca AB; WO99/55705 및 WO99/55706] 등이 대표 화합물로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 위염, 위식도 역류질환(GERD) 및 비미란성 역류 질환(NERD) 등의 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 저분자의 가역적 양성자 펌프 저해제를 개발하기 위하여 연구하던 중 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 우수한 양성자 펌프 저해 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
국제공개특허공보 WO2007/026916호
국제공개특허공보 WO2006/025716호
국제공개특허공보 WO2007/072146호
국제공개특허공보 WO99/55705호
국제공개특허공보 WO99/55706호
본 발명의 목적은 우수한 위산 분비 저해 활성을 갖는 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체를 유효성분으로 포함하는 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 새로운 구조의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체를 합성하였으며, 상기 유도체가 위산 분비를 억제함으로써, 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 치료에 상당히 효과적임을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R 1 은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4할로알킬, -NR AR B, -(C=O)-C1-C4알킬, -(C=O)-O-C1-C4알킬 또는 -(C=O)-NR AR B 이고;
L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, -NR AR B, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
L 2 는 -(CH 2) n-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(S=O) 2- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 4 는 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
Y 는
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000002
또는 -NR CR D 이고;
Z 는 -CH-, -N-, -O- 또는 -S(=O) 2- 이고 {여기서, Z 가 -O- 또는 -S(=O) 2- 인 경우 R 5 는 아무 것도 아님(null)};
R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, C1-C4알킬-NR CR D, -NR CR D, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 또는 R a 및 R b 가 하나 이상의 탄소와 결합하여 바이시클릭고리를 형성하고;
R A 및 R B 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R C 및 R D 는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콜시알킬, C1-C4알킬-(C=O)-OH 또는 C1-C4알킬-NR AR B 이고;
L 3 는 -(C=O)-, -O-(C=O)-, -S(=O) 2-, -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)-, -O-C1-C4알킬-O- 또는 -O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
R E 는 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, -O-C1-C4알킬, -O-C1-C4할로알킬, -O-아릴, -O-C1-C4알킬-O-(C=O)-R F 또는 -NR AR B 이고;
R F 는 C1-C4알킬 또는 -O-C1-C4알킬이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 R 2, R 4 및 R 5에서 상기 아릴은 C5 내지 C14 아릴일 수 있으며, 구체적으로는 페닐(-C 6H 5)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 R 2, R 4 및 R 5에서 상기 헤테로아릴은 4-12원(member)헤테로아릴일 수 있으며, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,
R 1 은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4시아노알킬, -NR AR B, -(C=O)-C1-C4알킬 또는 -(C=O)-NR AR B 이고;
L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, -NR AR B, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
L 2 는 -(CH 2) n-, -(S=O) 2- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 4 는 C3-C7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
Y 는,
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000003
또는 -NR CR D 이고;
Z 는 -CH-, -N- 또는 -O- 이고 {여기서, Z 가 -O- 인 경우 R 5 는 아무 것도 아님(null)};
R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, C1-C4알킬-NR CR D, -NR CR D, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 또는 R a 및 R b 가 하나 이상의 탄소와 결합하여 바이시클릭고리를 형성하고;
R A 및 R B 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R C 및 R D 는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콜시알킬, C1-C4알킬-(C=O)-OH 또는 C1-C4알킬-NR AR B 이고;
L 3 는 -(C=O)-, -O-(C=O)-, -S(=O) 2-, -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)-, -O-C1-C4알킬-O- 또는 -O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
R E 는 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, -O-C1-C4알킬, -O-C1-C4할로알킬, -O-아릴, -O-C1-C4알킬-O-(C=O)-R F 또는 -NR AR B 이고;
R F 는 C1-C4알킬 또는 -O-C1-C4알킬이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,
R 1 은 H, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4시아노알킬이고;
L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
L 2 는 -(CH 2) n- 이고;
R 4 는 아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 시아노 로 치환될 수 있음};
Y 는
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000004
이고;
Z 는 -CH- 또는 -N- 이고;
R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, -NR CR D 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬이고 {여기서, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H이고, 또는 R a 및 R b 가 하나 이상의 탄소와 결합하여 바이시클릭고리를 형성하고;
R A 및 R B 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R C 및 R D 는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4히드록시알킬이고;
L 3 는 -(C=O)- 이고;
R E 는 -O-C1-C4알킬 또는 -NR AR B 이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 각각 독립적으로 1 또는 2 이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면,
R 1 은 C1-C4알킬이고;
L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬 또는 아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬 또는 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
L 2 는 -(CH 2) n- 이고;
R 4 는 아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, 할로겐 또는 -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬로 치환될 수 있음};
Y 는
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000005
이고;
Z 는 -CH- 또는 -N- 이고;
R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 이고;
L 3 는 -(C=O)- 또는 -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
R E 는 C1-C4알킬, -O-C1-C4알킬 또는 -O-아릴 이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 각각 독립적으로 1 또는 2 이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면,
R 1 은 H 또는 C1-C4알킬이고;
L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있음};
R 3 는 H 이고;
L 2 는 -(CH 2) n- 이고;
R 4 는 아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬 또는 할로겐 로 치환될 수 있음};
Y 는,
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000006
이고;
Z 는 -N- 이고;
R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬 또는 C1-C4알킬-L 3-R E 이고;
R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 이고;
L 3 는 -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고
R E 는 C1-C4알킬 또는 -O-C1-C4알킬 이고,
a 및 b 는 각각 독립적으로 2 이고;
m 및 n 은 각각 독립적으로 1 또는 2 이다.
본 발명에서 작용기의"Cx"의 표시에서 x는 탄소(C)의 개수를 나타내고, Cx-Cy는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에서 "치환기로 치환된"은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이고, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에서 할로겐원자는 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 발명에서, "알킬기"는 선형(linear) 포화탄화수소기 또는 분지형(branched) 포화탄화수소기를 의미하며, 알킬기의 탄소와 결합된 치환기가 히드록시, 시아노, 할로 등인 경우 히드록시알킬, 시아노알킬, 할로알킬을 의미한다.
본 발명에서, "카르보닐(-C(=O)-)기"는 '-C(=O)-'를 의미하며, 카르보닐기의 탄소와 결합된 치환기가 C1-C4알킬 또는 NR AR B 인 경우 -(C=O)-C1-C4알킬 또는 -(C=O)-NR AR B 을 의미하고, 카르보닐(-C(=O)-)기가 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서 "에스터-(C=O)-O-기"는 '-(C=O)-O-'를 의미하며, 에스터기의 산소와 결합된 치환기가 C1-C4알킬인 경우 -(C=O)-O-C1-C4알킬을 의미한다.
본 발명에서 "-(CH 2) m-"는, 포화탄화수소인 CH 4에서, 수소 2개가 빠진 구조를 의미한다.
본 발명에서 화학식 1에서, L 1이 "아무 것도 아닌 경우"에는, N이 R 1과 직접적으로 연결된 단결합(single bond)을 일 수 있고, L 2가 "아무 것도 아닌 경우"에는, N이 R 4와 직접적으로 연결된 단결합(single bond)을 일 수 있다.
본 발명에서, "사이클로알킬기"는 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환을 모두 포함하는 의미이다. 사이클로알킬기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, "알콕시기"는 -OR'를 의미하되, R'는 알킬기를 나타내되 상기에서 정의된 알킬기와 실질적으로 동일하다. 알콕시기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, "아릴기"는 일환 방향족 또는 다환 방향족과, 일환 또는 다환 방향족에 포화탄화수소 고리가 융합된 구조도 포함한다. 아릴기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, "헤테로아릴기"는 상기 아릴기에서 적어도 1개 이상의 탄소 원자가 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것이다. 헤테로아릴기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명에서, "헤테로사이클로알킬기"는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환의 헤테로 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있고, 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 7-아미노-1H-인돌 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1) 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
2) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
3) 7-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
4) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
5) 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
6) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
7) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
8) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
9) N-[2-(디메틸아미노)에틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
10) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
11) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,1-비스(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
12) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(몰포리노)메탄온;
13) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-시클로프로필피레라진-1-일)메탄온;
14) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
15) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(몰포리노)메탄온;
16) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
17) 1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
18) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
19) 7-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
20) {1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
21) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
22) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온;
23) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
24) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
25) {1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온;
26) {1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메탄온;
27) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
28) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
29) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
30) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
31) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
32) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
33) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
34) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
35) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
36) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
37) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
38) 메틸 [2-({[2,3-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]카바메이트;
39) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
40) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
41) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
42) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
43) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
44) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
45) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
46) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
47) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
48) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-이소프로필피페라진-1-일)메탄온;
49) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
50) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-몰포리노피레리딘-1-일)메탄온;
51) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]메탄온;
52) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
53) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)피페라진-1-일)메탄온;
54) {1-[시클로프로필메틸]-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
55) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
56) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-시클로프로필피페라진-1-일)메탄온;
57) {1-벤질-2,3-디메틸-7-[(피리딘-3-메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
58) 메틸 {2-[({1-벤질-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}]카바메이트;
59) (1-벤질-7-{[(2,4-디메틸퓨란-3-일)메틸]아미노}-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
60) {1-벤질-2,3-디메틸-7-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
61) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
62) 메틸 {2-[({1-알릴-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
63) {1-알릴-2,3-디메틸-7-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
64) {1-알릴-2,3-디메틸-7-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
65) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
66) {1-알릴-2,3-디메틸-7-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
67) N-{1-알릴-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}벤젠설폰아마이드;
68) {1-알릴-7-[(2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
69) N-{1-알릴-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}피리딘-3-설폰아마이드;
70) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
71) {1-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(몰포리노)메탄온;
72) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
73) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
74) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
75) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
76) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
77) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
78) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
79) 메틸 [2-({[1-알릴-5-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]카바메이트;
80) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
81) (4-에틸피페라진-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
82) 메틸 [2-({[5-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]카바메이트;
83) (4-에틸피페라진-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
84) (4-에틸피페라진-1-일){7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온
85) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
86) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
87) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
88) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
89) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
90) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
91) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
92) {1-(시클로프로필메틸)-7-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
93) {7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
94) (1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1H-인돌-5-일)(피페라진-1-일)]메탄온;
95) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
96) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
97) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
98) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
99) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
100) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
101) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
102) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3,8-다이아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)메탄온;
103) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
104) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
105) {7-[(4-클로로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
106) 3-({[1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)벤조니트릴;
107) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
108) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
109) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2,5-다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-일)메탄온;
110) (R)-{1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-메틸피페라진-1-일)메탄온;
111) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
112) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
113) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
114) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
115) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
116) {1-(시클로부틸메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
117) {1-(시클로펜틸메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
118) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
119) {1-알릴-7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
120) {1-알릴-7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
121) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
122) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
123) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
124) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
125) 4-({[1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)벤조니트릴;
126) 4-({[1-(시클로프로필메틸)-5-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)벤조니트릴;
127) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메탄온;
128) (1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-일{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
129) {1-(시클로부틸메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
130) {1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
131) (1,4-디아제판-1-일){1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
132) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
133) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
134) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
135) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
136) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
137) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
138) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
139) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
140) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
141) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-[(테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
142) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-[(테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
143) [7-(벤질아미노)-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
144) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
145) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에틸-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
146) {7-[(2-브로모-4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
147) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
148) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
149) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-히드록시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
150) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온;
151) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)피페라진-1-일]메탄온;
152) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)피페라진-1-일]메탄온;
153) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온;
154) {7-[(시클로헥실메틸)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
155) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에틸-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
156) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
157) {3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
158) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에톡시-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
159) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
160) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
161) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
162) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
163) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
164) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
165) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
166) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
167) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
168) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
169) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
170) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
171) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-바이닐벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
172) 2-({[1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
173) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
174) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
175) {1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
176) {1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
177) {1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
178) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}메탄온;
179) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
180) {1-에틸-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
181) {1-에틸-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
182) 메틸 {2-[({1-(시클로프로필메틸)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
183) 메틸 {2-[({1-(시클로프로필메틸)-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
184) 메틸 {2-[({1-(2-메톡시에틸)-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
185) 메틸 {2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
186) 메틸 {2-[({5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸- 1-프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
187) 메틸 {2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
188) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
189) {3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
190) (2,3-디메틸-7-{[(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메틸]아미노}-1-프로필-1H-인돌-5-일)[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
191) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
192) {3-클로로-1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
193) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{7-[(2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
194) {7-[(4-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
195) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{7-[(4-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
196) {7-[(2-에티닐-4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
197) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
198) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
199) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
200) (2,3-디메틸-1-프로필-7-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1H-인돌-5-일)[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
201) {2,3-디메틸-1-프로필-7-[(2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
202) {1-(시클로프로필메틸)-3-플루오로-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
203) {7-[(4-히드록시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
204) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
205) {7-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
206) {3-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
207) {7-[(벤조[d]다이옥솔-4-일메틸)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
208) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{7-[(2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
209) {2,3-디메틸-7-[(2-니트로벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
210) {7-[(2-아미노벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
211) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
212) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
213) {3-클로로-2-메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
214) {3-클로로-7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
215) {1-(시클로프로필메틸)-3-(디메틸아미노)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
216) 3-{2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]페닐}옥사졸리딘-2-온;
217) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
218) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
219) (7-{[(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)메틸]아미노}-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일)[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
220) {3-클로로-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
221) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}메탄온;
222) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
223) {7-[(2-아미노-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
224) {2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
225) 메틸 {2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
226) {2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
227) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
228) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
229) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
230) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
231) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
232) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
233) 3-{2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온;
234) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
235) 2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
236) 메틸 {2-[({5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
237) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
238) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
239) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
240) {3-클로로-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
241) {3-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
242) {7-[(2-히드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
243) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
244) 1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)피레라진-1-카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-카복사마이드;
245) {2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
246) 메틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
247) 메틸 2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
248) 메틸 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
249) 에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
250) 에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
251) 에틸 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
252) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
253) 2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
254) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
255) 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
256) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
257) 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
258) 1-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}에탄온;
259) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
260) 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
261) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
262) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
263) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
264) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
265) 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
266) {7-[(2-시클로프로필-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
267) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
268) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
269) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드;
270) 아세톡시메틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
271) {7-[(2,4-디플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
272) {7-[(2,6-디메틸벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
273) [(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
274) {7-[벤질(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
275) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온;
276) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온;
277) {7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온;
278) [2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)에톡시]메틸 피발레이트;
279) (S)-2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)에틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트
280) 1-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
281) 2-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}아세토니트릴;
282) [2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
283) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
284) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(메틸설포닐)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
285) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
286) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트
287) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(메틸설포닐)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
288) 2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
289) 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
290) [2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
291) [2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
292) [2-(4-{7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
293) [2-(4-{2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
294) [2-(4-{7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
295) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(메틸설포닐)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
296) [2-(4-{1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
297) [2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
298) [2-(4-{1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
299) [2-(4-{1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
300) [2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
301) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에틸-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
302) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메탄온;
303) (3-아미노피롤리딘-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
304) 1-[2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시)에틸 피발레이트;
305) 2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
306) 2-(4-{1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
307) (3-아미노피롤리딘-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
308) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-3-메틸피페라진-1-일)아세트산;
309) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-3-메틸-피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
310) 2-[(1-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피롤리돈-3-일)(메틸)아미노]아세트산;
311) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]아제티딘-1-일}메탄온;
312) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-2-메틸피페라진-1-일)아세트산;
313) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
314) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-2-메틸피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
315) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
316) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
317) {7-[(2-에틸-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]아제티딘-1-일}메탄온;
318) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
319) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
320) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]아제티딘-1-일}메탄온;
321) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)메탄온;
322) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)메탄온;
323) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)메탄온;
324) (3-아미노피롤리딘-1-일){7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
325) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메탄온;
326) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메탄온;
327) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-히드록시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
328) {7-[(2-에틸-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
329) (S)-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)메탄온;
330) (S)-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)메탄온;
331) (S)-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)메탄온;
332) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
333) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(7-메틸이소크로만-4-일)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
334) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(6-메틸이소크로만-4-일)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
335) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(5-메틸이소크로만-4-일)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온; 및
336) [1-(시클로프로필메틸)-7-(이소크로만-4-일)아미노-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일][4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산 부가염과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다. 이때, 약학적으로 허용 가능한 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 만들 수 있다. 이때, 약학적으로 허용 가능한 금속염으로 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 가능한 모든 광학 이성질체, 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함한다. 이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 입체 이성질체는 당업계에 통상적으로 알려진 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있다.
7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체의 제조방법
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 반응식에 도시된 방법에 의하여 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 당업자라면 당해 분야에서 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기의 반응식은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1의 제조 과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 변경이나 수정에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 하기 반응식의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 제조되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 제조 과정은 이들 각각의 실시예에 상세히 설명되어 있다.
제법 1
구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이,
1) 화학식 2의 치환된 벤조산에스테르을 염산에 용해 후 아질산나트륨과 주석염화물을 저온에서 가하여 화학식 3의 히드라진을 제조하는 단계 (단계 1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물에 치환된 키톤 화합물과 아세트산을 가하여 화학식 4의 히드라진을 제조하는 단계 (단계 2);
3) 산기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 히드라진을 피셔-인돌-반응 조건으로 화학식 5의 7-니트로인돌 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);
4) 상기 단계 3에서 제조된 화학식 5의 화합물에 치환반응으로 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계 (단계 4);
5) 상기 단계 4에서 제조된 화학식 6의 화합물을 금속 촉매하에서 니트로기를 아미노기로 치환하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계 (단계 5);
6) 상기 단계 5에서 제조된 화학식 7의 화합물에 치환반응 또는 환원적아미노화 반응(reductive amination)으로 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계 (단계 6);
7) 상기 단계 6에서 제조된 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 화학식 9의 카르복실산 화합물을 제조하는 단계 (단계 7);
8) 상기 단계 7에서 제조된 화학식 9의 카르복시산 화합물과 아민 화합물을 커플링 시약을 사용하여 반응시키는 일반적인 아미드화 반응으로 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (단계 8)를 포함하는 방법에 의해 본 발명의 화학식 1로 표시되는 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000007
(상기 반응식 1에서, Y 1 내지 Y 4, X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. Alk는 알킬기로서 메틸, 에틸, 이소프로필 등이나, 바람직하게는 이소프로필이다.)
화학식 1의 화합물을 제조하는 본 발명의 반응식 1에 따라 각 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서는, 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 4-아미노-3-니트로벤조익에시드 메틸에스터를 염산에 용해 후 아질산 나트륨과 주석염화물을 물과 염산에 각각 용해하여 순차적으로 천천히 적가하여 히드라진 화합물 (3)을 제조한다. 이 반응은 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 냉온에서 수행한다.
단계 2에서는, 상기 단계 1에서 제조한 화합물 (3)에 치환된 키톤 화합물과 아세트산을 순차적으로 투입하여 히드라진 화합물 (4)를 제조한다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치니 않는 메탄올이나 에탄올 등의 알코올 용매하에서 수행되며 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 냉온 내지 가온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
단계 3에서는, 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (4)에 용매에 용해 후 산을 첨가하고 가열하여 인돌 화합물 (5)를 제조한다. 이 반응에 사용할 수 있는 산의 예로는 보론트리플루오라이드 아세트산 복합물(BF 3 AcOH complex), 보론트리플루오라이드 디에틸에테르 복합물(BF 3 Et 2O complex), p-톨루엔설폰산, ZnCl 2, 황산 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 에탄올, 아세트산 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 상온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 가온에서 수행한다.
단계 4에서는, 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (5)에 알킬할로겐화물을 염기 존재하에 반응하여 치환된 7-니트로인돌 화합물 (6)을 제조한다. 이 반응은 아민 화합물과 알킬할로겐화물과의 일반적인 알킬화 반응으로 알킬화 반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행된다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 염기의 예로는 나트륨 수화물, 탄산칼륨, 탄산나트퓸, 탄산세슘, 나트륨 또는 칼륨 알콕시화물 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 디클로로메탄, 클로로포름. 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, N,N,-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 용매를 사용하여 반응을 수행하나다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온 내지 가온에서 수행한다.
단계 5에서는, 상기 단계 4에서 제조한 화합물 (6)을 수소와 금속촉매 하에서 환원하여 7-아미노인돌 화합물 (7)을 제조한다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 알코올, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 등의 유기용매 및 이들의 혼합 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 이들의 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 상온에서 수행한다.
단계 6에서는, 상기 단계 5에서 제조한 화합물 (7)에 알킬할로겐화물을 염기 존재하에 반응하거나 알킬알데히드와 환원제를 사용하는 환원적아민화반응(reductive amination)을 이용하여 치환된 7-아미노인돌 화합물 (8)을 제조한다. 이 반응에서 사용되는 알킬화 반응의 염기는 상기 단계 4와 동일한 염기를 사용할 수 있으며, 환원적아민화반응에 사용될 수 있는 환원제의 예로는 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH 3CN), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaB(OAc) 3H), 나트륨 보로하이드라이드(NaBH 4) 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 냉온 내지 상온에서 수행한다.
단계 7에서는, 상기 단계 6에서 제조한 화합물 (8)에 수용액의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 서서히 적가하여 가수분해된 카르복실산 화합물 (9)를 제조한다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올이나 에탄올 등의 알콜 용매 하에서 수행되며, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 냉온 내지 가온에서 수행할 수 있고, 바람직하게 상온 내지 가온에서 수행한다. 본 반응은 일반적인 에스터의 가수분해 조건에서 수행될 수 있다.
단계 8에서는, 상기 단계 7에서 제조한 카르복실산 화합물(9)과 치환된 아민을 커플링 시약(coupling reagent)을 사용하여 일반적인 아미드화 반응 (amidation reaction)으로 화학식 (1)의 화합물을 제조한다. 일반적으로 커플링 시약(coupling reagent)으로는 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 [1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드] (EDCI), 1,3-디시클로헥실 카르보이미드 (DCC), 1,1-카르보닐 디이미다졸, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등을 사용하여 수행한다. 이 반응은 염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으나, 아미드화 반응에 사용될 수 있는 일반적인 염기인 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모폴린 또는 디메틸페닐아민 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디클로로메탄 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 냉온 또는 상온에서 수행하여 화학식 (1)의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 화합물을 제조한다.
상기 반응식에서 생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물
나아가, 본 발명은 화학식 1의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환은 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 포함한다. 상기 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환으로는 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제 (NSAID)-유도되는 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염 및 위식도 역류질환 (GERD), 인후두 역류 질환, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 암, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식 등이 포함된다.
본 발명의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 위산분비 저해 활성으로 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환, 특히 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 위염, 위식도 역류질환 (GERD) 및 비미란성 역류 질환(NERD)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
구체적으로는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외의 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등이 사용될 수 있다. 좌제의 경우에는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화합물은 0.0001~1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01~500 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물은 투여 방법에 따라 0.0001 ~ 99 중량%의 함량으로 배합될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 에 의해 투여될 수 있다.
7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체의 용도
또한, 본 발명은 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체를 이용한 치료방법
또한, 본 발명은 상기 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물, 용도, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체는 가역적으로 양성자 펌프를 저해함으로써 위산의 과잉 분비에 의해 유발되는 질환, 특히 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제 (NSAID)-유도되는 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염 및 위식도 역류질환 (GERD), 비미란성 역류 질환(NERD) 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드의 합성
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단계 1: 메틸 4-히드라진일-3-니트로벤조에이트의 합성
상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 메틸 4-아미노-3-니트로벤조에이트(49.2 g, 250.7 mmol)을 12N 염산(300 ml)에 용해한 후 아질산나트륨(17.3 g, 250.7 mmol)을 정제수 (60 ml)에 용해하여 0 ℃에서 적가하였다. 반응액을 상온에서 2 시간 동안 교반 후 0 ℃로 냉각하였다. 주석염화물(170 g, 752.1 mol)을 12N 염산(500 ml)에 용해하여 적가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 에틸에테르로 세척한 다음 건조하여 표제 화합물(112 g, 수득율: 100 %, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO- d 6); δ 9.72(s, 1H), 8.60(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)
단계 2: 메틸 4-(2-(부탄-2-일리덴)히드라진일)-3-니트로벤조에이트의 합성
상기 단계 1에서 제조한 화합물(112 g, 250.1 mmol)을 에탄올(400 ml)에 녹인 후 2-부탄온(34 ml, 376.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 20 분 동안 교반하였다. 아세트산(15 ml, 250.7 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응종결 확인 후 감압농축 하고 메탄올(200 ml)을 가한 후 30 분간 추가로 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 메탄올로 세척한 다음 건조하여 표제화합물(46 g, 수득율: 69.2%, 황색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 10.91(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.43(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03(s, 3H), 1.20(t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 3: 메틸 2,3-디메틸-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성
상기 단계 2에서 제조한 메틸 4-(2-(부탄-2-일리덴)히드라진일)-3-니트로벤조에이트(15 g, 56.55 mmol)과 아세트산(188 ml) 혼합물에 보론트리플루오라이드 아세트산 복합물(39.3 ml, 282.7 mmol)을 상온에서 적가한 다음 120 ℃에서 18 시간 동안 환류교반하였다. 반응종료 확인 후 생온으로 냉각하고 감압농축하였다. 정제수(300 ml)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 여과하고 정제수로 세척하였다. 실리카젤을 이용하여 정제하여 표제 화합물(5.25 g, 수득율: 37.4%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 10.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.35(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.17(s, 3H)
단계 4: 메틸 1-벤질-2,3-디메틸-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2,3-디메틸-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실레이트(191 mg, 0.7694 mmol)을 N,N-디포름아미드(7.0 ml)에 용해후 상온에서 탄산세슘(752 mg, 2.308 mmol), 벤질 브로마이드(137 μl, 1.154 mmol)을 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 정제수(10 ml)을 가하고 에틸초산(10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 브라인용액과 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 실리카젤을 이용하여 정제하여 표제 화합물(255 mg, 수득율: 98.0%, 황색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 8.45(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.25-7.19(m, 3H), 6.76-6.74(m, 2H), 5.43(s 2H), 3.94(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.36(s, 3H)
단계 5: 메틸 7-아미노-1-벤질-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성
상기 단계 4에서 제조한 메틸 1-벤질-2,3-디메틸-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실레이트(255 mg, 0.7536 mmol)을 에틸초산(20 ml)에 용해 후 주석산염화물(850 mg, 3.768 mmol)을 가하고 20 시간 동안 환류교반하였다. 반응종료 확인 후 정제수(10 ml)와 탄산나트륨 (1.0 g)을 가하고 10 분간 환류교반하였다. 에틸초산으로 3회 추출 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고 실리카젤을 이용하여 정제하여 표제 화합물(188.7 mg, 수득율: 81.2%, 백색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 7.83(s, 1H), 7.34-7.26(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.99-6.63(m, 2H), 5.64(s, 2H), 3.88(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.27(s, 3H)
단계 6: 메틸 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성
상기 단계 5에서 제조한 메틸 7-아미노-1-벤질-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트(188 mg, 0.610 mmol)과 메탄올(3.0 ml) 혼합물에 2,6-디메틸벤즈알데히드(98 mg, 0.732 mmol)과 아세트산(촉매량)을 0 ℃에서 가한 후 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후 소듐 시아노보로하이드라이드(92 mg, 1.464 mmol)를 가한 후 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 확인 후 감압농축하고 실리카젤을 이용하여 정제하여 표제 화합물(131 mg, 수득율: 50.3%, 미황색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 7.83(s, 1H), 7.26-7.09(m, 3H), 7.05(t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.60(d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.37(s, 2H), 4.06(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.30(s, 6H), 2.04(s, 6H)
단계 7: 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
상기 단계 6에서 제조한 메틸 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트(47 mg, 0.1102 mmol)을 에탄올(3.0 ml)에 용해 후 수산화나트륨 수용액 (1.0 ml)을 가하고 8 시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 확인 후 1N 염산 수용액으로 중화하고 에틸초산으로 추출한 후 농축하여 표제화합물(45.4 mg, 수득율: 99%, 미백색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 7.94(s, 1H), 7.26-7.05(m, 5H), 6.97(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61(d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 5.30(s, 1H), 4.08(s, 2H), 2.32(s, 6H), 2.06(s, 6H)
단계 8: 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드의 합성
상기 단계 7에서 제조한 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산(45.4 mg, 0.1102 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ml)에 용해 후 HATU(63 mg, 0.1653 mmol), 디이소프로필에틸아민(58 μl, 0.3306 mmol), 디메틸아민염산염(27 mg, 0.3306 mmol)을 가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 정제수를 가하고 에틸초산으로 추출 후 브라인용액, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 후 실리카젤을 이용하여 정제하여 표제 화합물(34.8 mg, 수득율: 71.8%, 미백색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3); δ 7.14-7.03(m, 5H), 6.96(d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.00(d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.42(br, 1H), 3.12(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.04(s, 6H)
실시예 1의 반응을 이용하여 하기 표 1에 기재된 바와 같이 치환기를 달리하여 실시예 2 내지 336 화합물을 제조하였다.
[표 1]
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<실험예 1> 위장관 소포(gastric vesicles)의 제조
실험에 사용된 위장관 소포는 원심분리 방법[Saccomani G, et al., A Nonelectrogenic H + Pump in Plasma Membranes of Hog Stomach , J Biol Chem., 1976, 251(23), 7690~8]에 따라 돼지 위 점막으로부터 분리하여 제조하였다. 이후, 위장관 소포의 단백질 내용물은 Bicinchoninic Acid kit로 정량하였다[Smith PK, et al.,　Measurement of protein using bicinchoninic acid, Anal Biochem.,　1985, 150(1), 76~85)].
<실험예 2> 프로톤 펌프(H +/K +-ATPase ) 활성에 대한 억제 효과 측정
프로톤 펌프 활성에 대한 억제효과는 K + 이온 비존재 시의 펌프 활성을 제외한 K + 이온 존재 시의 펌프 활성을 근거로 계산하였다. 프로톤 펌프 활성에 대한 억제 효과는 96웰 플레이트에서 측정하였으며 모든 반응은 100 μL의 반응부피로 37 ℃에서 수행하였다. 돼지 위장관 소포를 함유하는 반응 완충용액(50 mmol/L Tris-Hepes 완충용액, pH 6.4)에 10 μM의 발리노마이신(Valinomycin) 및 각 농도의 화합물을 첨가하여 15 분간 전배양 시켰다. 음성 및 양성 대조군에는 완충액에 1%의 DMSO를 가하였고 시험군에는 1%의 DMSO 및 각 농도의 화합물을 희석하여 가하였다. 이후, 상기 반응 완충액에 0.2 mmol/L의 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 가하고 40 분간 37 ℃에서 배양하였다. 배양이 끝난 후 반응 완충액에 말라카이트 그린(Malachite green) 용액을 첨가하여 30 분 동안 추가 배양하여 무기 인산(phosphate)의 양을 발색 측정법으로 측정하였으며[Malachite Green Phosphate Assay Kit, Bioassay Systems 사], 발색 측정을 위해 마이크로 플레이트 리더[Synergy H4, Hybrid multimode microplate reader, BioTek 사]를 사용하여 620 nm 에서 OD(Optical Density) 값을 측정하였다. 프로톤 펌프(H +/K +-ATPase)에 대한 저해율은 대조군의 OD 값 및 시험 화합물의 다양한 농도의 OD 값으로부터 도출하였고, 시험 화합물의 IC 50을 Sigmaplot 8.0의 Logistic 4-parameter 함수를 사용하여 계산하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000077
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 위장관(gastric) H +/K +-ATPase에 대하여 우수한 억제 효과를 가지고 있다.
< 실험예 3> 역류성 식도염 모델에서의 식도손상 억제 효과
본 발명 화합물의 역류성 식도염 모델에 대한 식도손상 억제 효과는 Nakamura의 방법에 따라 수행하였다[Nakamura K, et al., Effects of sodium polyacrylate (PANa) on acute esophagitis by gastric juice in rats, Jpn J Pharmacology, 1982, 32, 445~56].
웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫트(체중 180~210 g)를 X군(n=6)으로 나누고 24 시간 동안 절식 및 절수시킨 후, 대조군은 10% DMSO, 10% Cremophor EL, 80% 물 만을 경구 투여하였고, 다른 군들은 10% DMSO, 10% Cremophor EL, 80% 물 수용액에 시험 화합물을 20 mg/kg/2ml의 용량으로 경구 투여하였다. 부형제 및 약물 투여 1 시간 후, 이소플루란 마취 하에서 랫트의 복강을 절개하고 유문부위를 결찰하고 전위와 몸체 사이의 경계부위를 추가로 결찰하였다. 결찰 6 시간 후에 시험동물을 치사시키고 갑상선 부위에서부터 분문부까지의 식도를 조심스럽게 적출하였다. 식도를 세로방향으로 절개하여 점막 부위가 노출되도록 펼쳐 고정한 다음 식도 손상면적을 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다. 동일한 실험에서 시험 화합물 5 mg/kg/2ml의 용량으로 경구 투여한 결과를 표 4에 나타내었으며, 2 mg/kg/2ml의 용량으로 경구 투여한 결과는 표 5에 나타내었다.
시험 화합물의 % 억제 활성 = {(대조군의 총 식도손상 면적 - 시험 화합물로 처리한 군의 식도손상 면적) / 대조군의 총 식도손상 면적} × 100
[표 3]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000078
[표 4]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000079
[표 5]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000080
표 3, 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 역류성 식도염 모델에서 강력한 식도손상 억제 효과를 갖는다.
<실험예 4> 유문-결찰된(pylorus-ligated) 랫트에서의 히스타민-자극 위산 분비(histamine-stimulated gastric acid secretion)에 대한 억제 효과
히스타민-자극 위산 분비에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과는 샤이 랫트(Shay's rat) 모델[Shay H, et al., A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat, Gastroenterology, 1945, 5, 43~61]을 응용하여 수행하였다.
웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫트(체중 180~210 g)를 X군(n=7)으로 나누고 24 시간 동안 물만 공급하면서 절식시킨 후, 유문 결찰 1 시간 전에 대조군은 10% DMSO, 10% Cremophor EL 및 80% 물 만을 경구 투여하였고, 다른 군들은 10% DMSO, 10% Cremophor EL, 80% 물 수용액에 시험 화합물을 2 mg/kg/2ml의 용량으로 경구 투여하였다. 이소플루란 마취 하에서 랫트의 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였으며, 결찰 직후 히스타민(Histamine 2HCl)을 30 mg/kg/10ml의 용량으로 피하투여하였다. 결찰 3 시간 후에 시험동물을 치사시키고 위 내용물을 적출하였으며, 얻어진 내용물을 3,000×g로 10 분 동안 원심분리하여 상층액만 분리해 위액(gastric juice)을 얻었다. 이후, 위액의 산도를 pH 7.0까지 위산의 자동 적정에 필요한 0.1 N-NaOH의 부피(ueq/ml)로 측정하고 위액의 산도에 위액량을 곱하여 총산도(total acid output)를 구하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
시험화합물의 % 억제 활성 = {(대조군의 총 산분비 - 시험화합물로 처리한 군의 총 산분비) / 대조군의 총 산분비} × 100
[표 6]
Figure PCTKR2018014183-appb-img-000081
표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 유문-결찰 랫트에서 히스타민-자극 위산 분비에 대한 강력한 억제 활성을 갖는다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체는 가역적으로 양성자 펌프를 저해함으로써 위산의 과잉 분비에 의해 유발되는 질환, 특히 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제 (NSAID)-유도되는 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염 및 위식도 역류질환 (GERD), 비미란성 역류 질환(NERD) 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018014183-appb-img-000082
    상기 화학식 1에서,
    R 1 은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4할로알킬, -NR AR B, -(C=O)-C1-C4알킬, -(C=O)-O-C1-C4알킬 또는 -(C=O)-NR AR B 이고;
    L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, -NR AR B, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L 2 는 -(CH 2) n-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(S=O) 2- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 4 는 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    Y 는,
    Figure PCTKR2018014183-appb-img-000083
    또는 -NR CR D 이고;
    Z 는 -CH-, -N-, -O- 또는 -S(=O) 2- 이고 {여기서, Z 가 -O- 또는 -S(=O) 2- 인 경우 R 5 는 아무 것도 아님(null)};
    R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, C1-C4알킬-NR CR D, -NR CR D, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 또는 R a 및 R b 가 하나 이상의 탄소와 결합하여 바이시클릭고리를 형성하고;
    R A 및 R B 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R C 및 R D 는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콜시알킬, C1-C4알킬-(C=O)-OH 또는 C1-C4알킬-NR AR B 이고;
    L 3 는 -(C=O)-, -O-(C=O)-, -S(=O) 2-, -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)-, -O-C1-C4알킬-O- 또는 -O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
    R E 는 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, -O-C1-C4알킬, -O-C1-C4할로알킬, -O-아릴, -O-C1-C4알킬-O-(C=O)-R F 또는 -NR AR B 이고;
    R F 는 C1-C4알킬 또는 -O-C1-C4알킬이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 1 은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4시아노알킬, -NR AR B, -(C=O)-C1-C4알킬 또는 -(C=O)-NR AR B 이고;
    L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, -NR AR B, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L 2 는 -(CH 2) n-, -(S=O) 2- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 4 는 C3-C7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    Y 는
    Figure PCTKR2018014183-appb-img-000084
    또는 -NR CR D 이고;
    Z 는 -CH-, -N- 또는 -O- 이고 {여기서, Z 가 -O- 인 경우 R 5 는 아무 것도 아님(null)};
    R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, C1-C4알킬-NR CR D, -NR CR D, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 또는 R a 및 R b 가 하나 이상의 탄소와 결합하여 바이시클릭고리를 형성하고;
    R A 및 R B 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R C 및 R D 는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콜시알킬, C1-C4알킬-(C=O)-OH 또는 C1-C4알킬-NR AR B 이고;
    L 3 는 -(C=O)-, -O-(C=O)-, -S(=O) 2-, -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)-, -O-C1-C4알킬-O- 또는 -O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
    R E 는 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, -O-C1-C4알킬, -O-C1-C4할로알킬, -O-아릴, -O-C1-C4알킬-O-(C=O)-R F 또는 -NR AR B 이고;
    R F 는 C1-C4알킬 또는 -O-C1-C4알킬이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이고;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 인;
    7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R 1 은 H, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4시아노알킬이고;
    L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L 2 는 -(CH 2) n- 이고;
    R 4 는 아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있음};
    Y 는
    Figure PCTKR2018014183-appb-img-000085
    이고;
    Z 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, -NR CR D 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬이고 {여기서, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H이고, 또는 R a 및 R b 가 하나 이상의 탄소와 결합하여 바이시클릭고리를 형성하고;
    R A 및 R B 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R C 및 R D 는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4히드록시알킬이고;
    L 3 는 -(C=O)- 이고;
    R E 는 -O-C1-C4알킬 또는 -NR AR B 이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 이고;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 1 또는 2 인;
    7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R 1 은 C1-C4알킬이고;
    L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬 또는 아릴이고 {여기서, C3-C7시클로알킬 또는 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R 3 는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L 2 는 -(CH 2) n- 이고;
    R 4 는 아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, 할로겐 또는 -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬로 치환될 수 있음};
    Y 는
    Figure PCTKR2018014183-appb-img-000086
    이고;
    Z 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4알킬-L 3-R E, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, O-C1-C4할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, -NH-(C=O)-O-C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5-6원(member) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고, 5-6원(member) 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함할 수 있음};
    R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 이고;
    L 3 는 -(C=O)- 또는 -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
    R E 는 C1-C4알킬, -O-C1-C4알킬 또는 -O-아릴이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 2 또는 3 이고;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 1 또는 2 인;
    7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R 1 은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L 1 은 -(CH 2) m- 또는 아무 것도 아니고(null);
    R 2 는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 또는 C3-C7시클로알킬이고 {여기서, C3-C7시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있음};
    R 3 는 H 이고;
    L 2 는 -(CH 2) n- 이고;
    R 4 는 아릴이고 {여기서, 아릴의 하나 이상의 H는 C1-C4알킬 또는 할로겐 로 치환될 수 있음};
    Y 는
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    이고;
    Z 는 -N- 이고;
    R 5 는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시알킬 또는 C1-C4알킬-L 3-R E 이고;
    R a 및 R b 는 각각 독립적으로 H 이고;
    L 3 는 -(C=O)-O-C1-C4알킬-O-(C=O)- 이고;
    R E 는 C1-C4알킬 또는 -O-C1-C4알킬이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 2 이고;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 1 또는 2 인;
    7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    2) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    3) 7-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    4) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    5) 1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    6) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    7) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2,3-테트라메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    8) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    9) N-[2-(디메틸아미노)에틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    10) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    11) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N,1-비스(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    12) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(몰포리노)메탄온;
    13) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-시클로프로필피페라-1-일)메탄온;
    14) 7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    15) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(몰포리노)메탄온;
    16) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    17) 1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    18) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    19) 7-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카복사마이드;
    20) {1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    21) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    22) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온;
    23) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    24) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    25) {1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온;
    26) {1-벤질-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메탄온;
    27) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    28) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    29) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    30) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    31) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    32) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    33) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    34) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    35) {1-벤질-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    36) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    37) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    38) 메틸 [2-({[2,3-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]카바메이트;
    39) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    40) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    41) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    42) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    43) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    44) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    45) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    46) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    47) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    48) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-이소프로필피페라진-1-일)메탄온;
    49) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
    50) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-몰포리노피레리딘-1-일)메탄온;
    51) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]메탄온;
    52) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    53) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)피페라진-1-일)메탄온;
    54) {1-[시클로프로필메틸]-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    55) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    56) {1-벤질-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-시클로프로필피페라진-1-일)메탄온;
    57) {1-벤질-2,3-디메틸-7-[(피리딘-3-메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    58) 메틸 {2-[({1-벤질-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}]카바메이트;
    59) (1-벤질-7-{[(2,4-디메틸퓨란-3-일)메틸]아미노}-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    60) {1-벤질-2,3-디메틸-7-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    61) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    62) 메틸 {2-[({1-알릴-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    63) {1-알릴-2,3-디메틸-7-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    64) {1-알릴-2,3-디메틸-7-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    65) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
    66) {1-알릴-2,3-디메틸-7-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    67) N-{1-알릴-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}벤젠설폰아마이드;
    68) {1-알릴-7-[(2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    69) N-{1-알릴-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}피리딘-3-설폰아마이드;
    70) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    71) {1-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(몰포리노)메탄온;
    72) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    73) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    74) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    75) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    76) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    77) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    78) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    79) 메틸 [2-({[1-알릴-5-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]카바메이트;
    80) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    81) (4-에틸피페라진-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    82) 메틸 [2-({[5-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]카바메이트;
    83) (4-에틸피페라진-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    84) (4-에틸피페라진-1-일){7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온
    85) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
    86) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    87) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
    88) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
    89) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    90) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    91) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    92) {1-(시클로프로필메틸)-7-[에틸(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    93) {7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    94) (1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1H-인돌-5-일)(피페라진-1-일)]메탄온;
    95) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    96) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    97) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    98) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    99) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    100) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    101) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    102) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3,8-다이아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)메탄온;
    103) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    104) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    105) {7-[(4-클로로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    106) 3-({[1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)벤조니트릴;
    107) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    108) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    109) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2,5-다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-일)메탄온;
    110) (R)-{1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    111) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    112) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    113) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    114) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    115) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    116) {1-(시클로부틸메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    117) {1-(시클로펜틸메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    118) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    119) {1-알릴-7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    120) {1-알릴-7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    121) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    122) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    123) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    124) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-히드록시프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    125) 4-({[1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)벤조니트릴;
    126) 4-({[1-(시클로프로필메틸)-5-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)벤조니트릴;
    127) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메탄온;
    128) (1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-일{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    129) {1-(시클로부틸메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    130) {1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    131) (1,4-디아제판-1-일){1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    132) (1,4-디아제판-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
    133) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    134) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    135) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    136) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    137) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    138) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    139) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    140) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    141) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-[(테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    142) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-[(테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    143) [7-(벤질아미노)-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    144) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    145) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에틸-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    146) {7-[(2-브로모-4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    147) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    148) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    149) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-히드록시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    150) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온;
    151) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)피페라진-1-일]메탄온;
    152) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)피페라진-1-일]메탄온;
    153) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온;
    154) {7-[(시클로헥실메틸)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    155) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에틸-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    156) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    157) {3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    158) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에톡시-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    159) {1-알릴-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    160) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    161) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    162) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    163) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    164) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    165) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    166) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    167) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    168) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    169) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    170) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    171) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-바이닐벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(피페라진-1-일)메탄온;
    172) 2-({[1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-7-일]아미노}메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
    173) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    174) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    175) {1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    176) {1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    177) {1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    178) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}메탄온;
    179) {7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    180) {1-에틸-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    181) {1-에틸-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    182) 메틸 {2-[({1-(시클로프로필메틸)-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    183) 메틸 {2-[({1-(시클로프로필메틸)-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    184) 메틸 {2-[({1-(2-메톡시에틸)-5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    185) 메틸 {2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    186) 메틸 {2-[({5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸- 1-프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    187) 메틸 {2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    188) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    189) {3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    190) (2,3-디메틸-7-{[(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메틸]아미노}-1-프로필-1H-인돌-5-일)[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    191) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    192) {3-클로로-1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    193) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{7-[(2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
    194) {7-[(4-플루오로-2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    195) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{7-[(4-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
    196) {7-[(2-에티닐-4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    197) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    198) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    199) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    200) (2,3-디메틸-1-프로필-7-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1H-인돌-5-일)[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    201) {2,3-디메틸-1-프로필-7-[(2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    202) {1-(시클로프로필메틸)-3-플루오로-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    203) {7-[(4-히드록시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    204) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    205) {7-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    206) {3-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    207) {7-[(벤조[d]다이옥솔-4-일메틸)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    208) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{7-[(2-메톡시벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
    209) {2,3-디메틸-7-[(2-니트로벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    210) {7-[(2-아미노벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    211) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    212) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    213) {3-클로로-2-메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    214) {3-클로로-7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    215) {1-(시클로프로필메틸)-3-(디메틸아미노)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    216) 3-{2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]페닐}옥사졸리딘-2-온;
    217) {1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    218) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-3-(히드록시메틸)-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    219) (7-{[(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)메틸]아미노}-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일)[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    220) {3-클로로-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    221) [4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]{1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}메탄온;
    222) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    223) {7-[(2-아미노-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    224) {2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    225) 메틸 {2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    226) {2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    227) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    228) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    229) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    230) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    231) {7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    232) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    233) 3-{2-[({5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1프로필-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온;
    234) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    235) 2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    236) 메틸 {2-[({5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2,3-디메틸-1H-인돌-7-일}아미노)메틸]-3-메틸페닐}카바메이트;
    237) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    238) {7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    239) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    240) {3-클로로-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    241) {3-클로로-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    242) {7-[(2-히드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    243) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2-메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    244) 1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)피레라진-1-카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-카복사마이드;
    245) {2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    246) 메틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    247) 메틸 2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    248) 메틸 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    249) 에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    250) 에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    251) 에틸 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    252) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
    253) 2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
    254) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    255) 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    256) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
    257) 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
    258) 1-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}에탄온;
    259) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    260) 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    261) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
    262) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
    263) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
    264) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메탄온;
    265) 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    266) {7-[(2-시클로프로필-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    267) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    268) {7-[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    269) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    270) 아세톡시메틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    271) {7-[(2,4-디플루오로벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    272) {7-[(2,6-디메틸벤질)(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    273) [(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    274) {7-[벤질(메틸)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    275) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온;
    276) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온;
    277) {7-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온;
    278) [2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)에톡시]메틸 피발레이트;
    279) (S)-2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)에틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트
    280) 1-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]에틸 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세테이트;
    281) 2-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}아세토니트릴;
    282) [2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    283) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    284) {1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(메틸설포닐)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
    285) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    286) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트
    287) {1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(메틸설포닐)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
    288) 2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    289) 2-(4-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    290) [2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    291) [2-(4-{7-[(4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    292) [2-(4-{7-[(2-클로로-4-플루오로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    293) [2-(4-{2,3-디메틸-7-[(2-메틸벤질)아미노]-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    294) [2-(4-{7-[(2-클로로벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    295) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(메틸설포닐)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
    296) [2-(4-{1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    297) [2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    298) [2-(4-{1-알릴-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    299) [2-(4-{1-알릴-7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    300) [2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    301) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(2-에틸-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    302) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메탄온;
    303) (3-아미노피롤리딘-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}메탄온;
    304) 1-[2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세톡시)에틸 피발레이트;
    305) 2-(4-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1-에틸-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    306) 2-(4-{1-에틸-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}피페라진-1-일)아세트산;
    307) (3-아미노피롤리딘-1-일){7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    308) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-3-메틸피페라진-1-일)아세트산;
    309) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-3-메틸-피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    310) 2-[(1-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-카르보닐}피롤리돈-3-일)(메틸)아미노]아세트산;
    311) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]아제티딘-1-일}메탄온;
    312) 2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-2-메틸피페라진-1-일)아세트산;
    313) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일}{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
    314) [2-(4-{1-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르보닐}-2-메틸피페라진-1-일)아세톡시]메틸 피발레이트;
    315) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
    316) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
    317) {7-[(2-에틸-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)아미노]아제티딘-1-일}메탄온;
    318) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
    319) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
    320) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]아제티딘-1-일}메탄온;
    321) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)메탄온;
    322) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)메탄온;
    323) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)메탄온;
    324) (3-아미노피롤리딘-1-일){7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}메탄온;
    325) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메탄온;
    326) {7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]메탄온;
    327) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{3-[(2-히드록시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}메탄온;
    328) {7-[(2-에틸-6-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    329) (S)-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)메탄온;
    330) (S)-{7-[(4-플루오로-2-메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)메탄온;
    331) (S)-{7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}(2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일)메탄온;
    332) {7-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일}{4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일}메탄온;
    333) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(7-메틸이소크로만-4-일)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    334) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(6-메틸이소크로만-4-일)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온;
    335) {1-(시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-7-[(5-메틸이소크로만-4-일)아미노]-1H-인돌-5-일}[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온; 및
    336) [1-(시클로프로필메틸)-7-(이소크로만-4-일)아미노-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일][4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메탄온.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환은 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환인 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화성 궤양, 위·십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제 (NSAID)-유도되는 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염 및 위식도 역류질환(GERD) 및 비미란성 역류 질환(NERD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  10. 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 7-아미노-1H-인돌-5-카르복사미드 유도체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 위산 과잉 분비에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3971186B1 (en) * 2019-06-19 2023-08-02 LG Chem, Ltd. Preparation method for indole or indazole compound

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999055706A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Astrazeneca Ab Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
WO2005111000A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 Altana Pharma Ag 7-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric acid secretion
WO2007023135A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Nycomed Gmbh Isotopically substituted benzimidazole derivatives
WO2007039464A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Nycomed Gmbh Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
KR101777971B1 (ko) * 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0514925A (pt) 2004-09-03 2008-07-01 Yuhan Corp derivados de pirrol[2,3-c]piridina e processos para a preparação destes
AR055144A1 (es) 2005-08-30 2007-08-08 Takeda Pharmaceutical Inhibidor de secrecion acida
CA2631880C (en) 2005-12-19 2011-03-29 Pfizer Inc. Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999055706A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Astrazeneca Ab Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
WO2005111000A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 Altana Pharma Ag 7-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric acid secretion
WO2007023135A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Nycomed Gmbh Isotopically substituted benzimidazole derivatives
WO2007039464A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Nycomed Gmbh Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
KR101777971B1 (ko) * 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도

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