WO2019074241A1 - 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 - Google Patents

페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 Download PDF

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    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel small molecule compounds which can be effectively used for the prevention or treatment of diseases related thereto by inhibiting the interaction between the protein of Programmed death 1 (PD-1) and the protein of Programmed death-ligand 1 (PD-L1) To a pharmaceutical composition.
  • PD-1 Programmed death 1
  • PD-L1 Protein of Programmed death-ligand 1
  • Programmed death 1 (PD-1) protein plays an important role in down-regulating the immune system as a surface receptor for immune cells such as activated T cells, B cells, and bone marrow cells.
  • Programmed death-ligand 1 (PD-L1) protein is a transmembrane protein that binds to the PD-1 receptor and regulates its activation and inhibition.
  • PD-L1 of cancer cells binds to PD-1 of immune cells and downregulates immune cells, thereby making it possible to avoid the immune system. Therefore, PD-1 and PD-L1 antibody drugs that inhibit the binding of PD-1 and PD-L1 are being developed as immuno-oncology therapies, and some of them have been approved and used.
  • antibody drugs are expensive due to their high molecular weight compared to small molecule compounds, high production costs due to difficult manufacturing processes, and are highly likely to have immune side effects such as acute immune hypersensitivity, serum diseases, and antibody production.
  • adverse side effects such as chills / dyspnea / itching / facial appearance / dizziness / fever /
  • the inventors of the present invention have been studying a novel small molecule compound capable of replacing an antibody drug, and thus the present inventors have found that the phenylacetylene derivative described in the present invention effectively inhibits the binding action of PD-1 and PD-L1 to prevent cancer, And thus the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is (CH) n -CO 2 H, OR 9, CO- (NH-R 9), CO-R 9, NH-R 9, N (R 9) 2, N (R 9) (R 10) , , Where n may be from 0 to 4;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, CO- (C 1-4 alkyl), OH, O- (C 1-4 alkyl), O- (CH 2 ) m- (CH 2) m - alkyl cycle, O- (CH 2) m - heterocyclyl, NH 2, NH- (C 1-4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2, NH- (CH 2) m -Heteroaryl, SO 2 - (C 1-4 alkyl), where m can be from 0 to 4;
  • (C 1-4 alkyl), NH 2 , NH- (C 1-4 alkyl), and R 3 , R 6 , R 7 , R 8 and R 11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, ), N (C 1-4 alkyl) 2 , SO 2 - (C 1-4 alkyl), CO-NH 2 , CO- (NH-R 9 );
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, CO- (C 1-4 alkyl), OH, O- (C 1-4 alkyl), NH 2, NH- (C 1-4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 5 is aryl, heteroaryl, alkyl-cycle, may be a heterocycle, which is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OH, O- (C 1-4 alkyl), O- (CH 2) q - O, NH 2 , NH- (C 1-4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2 , SO 2 - (C 1-4 alkyl), wherein q is 1 to 4 Lt; / RTI >
  • R 9 and R 10 may be C 1-4 alkyl which may be substituted by halogen, C 1-3 alkyl, CN, OH, CO 2 H, CONH 2 , NH 2 , NH- (C 1-3 alkyl) C 1-3 alkyl) 2 , , N-CO-C 1-4 alkyl, wherein x can be from 0 to 4;
  • Halogen can be F, Cl, Br.
  • R 1 is OR 9 , NH-R 9 , Lt; / RTI >
  • R 2 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, CN, OH, OMe, OEt, O- (CH 2) - heteroaryl, O- (CH 2) 2 - heteroaryl, O- (CH 2) -alkyl cycle, O- (CH 2) 2 - cycle alkyl, O- (CH 2) - heterocycle, O- (CH 2) 2 - heterocyclic, NH 2, NHMe, NMe2, N- (CH 2) - Heteroaryl, N- (CH 2 ) 2 -heteroaryl.
  • R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 11 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, CN, OH, OMe, OEt, NH 2, NHMe, NMe 2 il have.
  • R 5 is phenyl, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, oxazole, ,
  • R 9 and R 10 may be C 1-4 alkyl, which may be halogen, methyl, ethyl, CN, OH, CO 2 H, CONH 2 , NH 2 , NHMe, NHEt, NMe 2 , -Me, < / RTI >
  • the present invention provides a process for producing a compound represented by the formula (1), which is represented by the following reaction scheme 1 and scheme 2:
  • the step 1 is a step of reacting the compound represented by the formula 2 and the compound represented by the formula 3 to prepare the compound represented by the formula 4. It is preferable to react under CuI, Pd (PPh 3) 4 , NEt 3 exists, the solvent is preferably THF.
  • the step 2 is a step of reacting the compound represented by the formula 4 and the compound represented by the formula 5 to prepare the compound represented by the formula 6. It is preferable to react under CuI, Pd (PPh 3) 4 , NEt 3 exists, the solvent is preferably THF.
  • the step 3 is a step of reducing the compound represented by the formula 6 to prepare the compound represented by the formula 7. It is preferable to carry out the reaction in the presence of Dibal-H [( i- Bu) 2 AlH], and the solvent is preferably CH 2 Cl 2 .
  • Step 4 is a step of reacting the compound represented by Formula 7 with the compound represented by Formula 8 to prepare the compound represented by Formula 1.
  • NaH (OAc) 3 and the solvent is preferably CH 2 Cl 2 .
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 are as defined above and OR is the same as R 2 .
  • the specific reaction of Reaction Scheme 2 is as follows.
  • the step 1 is a step of reacting the compound represented by the formula (9) and the compound represented by the formula (10) to prepare the compound represented by the formula (11).
  • PPh 3 diisopropyl azodicarboxylate, and the solvent is preferably THF.
  • the step 2 is a step of reacting the compound represented by the formula (12) and the compound represented by the formula (3) to prepare the compound represented by the formula (13).
  • CuI, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , NEt 3 , and the solvent is preferably THF.
  • Step 3 is a step of reacting the compound represented by Formula 13 and the compound represented by Formula 14 to prepare the compound represented by Formula 15.
  • Pd (PPh 3) 4 it is preferred to react under the presence CsCO 3, and the solvent is preferably water and dioxane.
  • Step 4 is a step of reacting the compound represented by Formula 15 and the compound represented by Formula 11 to prepare the compound represented by Formula 16.
  • CuI, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , NEt 3 , and the solvent is preferably THF.
  • Step 5 is a step of reducing the compound of Formula 16 to prepare the compound of Formula 17. It is preferable to carry out the reaction in the presence of Dibal-H [( i- Bu) 2 AlH], and the solvent is preferably CH 2 Cl 2 .
  • Step 6 is a step of reacting the compound represented by Formula 17 and the compound represented by Formula 8 to prepare the compound represented by Formula 18.
  • NaH (OAc) 3 and the solvent is preferably CH 2 Cl 2 .
  • the compounds according to the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful for the prevention or treatment of diseases related to this by inhibiting the interaction of the Programmed death 1 (PD-1) protein with the Programmed death-ligand 1 (PD-L1) Lt; / RTI >
  • the starting materials are commercially available, they can be purchased from a supplier.
  • the reagent supply sources include, but are not limited to, Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-blocks, and Dae-Jung.
  • all commercially available materials were used without further purification, except as otherwise provided.
  • Methyl-6-chloropyridazin-3-carboxylate 10.01 g, Cri methyl when ethynyl is 8.55 g, CuI 1.10 g, Pd (PPh 3) 4 6.72 g, Et 3 N 8.81 g, THF 100 mL of the mixture was 70 ° C < / RTI > for 24 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to extract. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 mL of methanol, 10 g of K 2 CO 3 was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.21 g of methyl 6-ethynylpyridazine-3-carboxylate.
  • Step 2 Preparation of methyl 6 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridazine-
  • Step 5 Production of ((6 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridazin-3- yl) methyl)
  • Example 1 To a solution of (6 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridazine-3-carbaldehyde and methyl piperidine- Yl) ethynyl] pyridazine-3-carboxamide was obtained in the same manner as in Example 1, Steps 4 and 5, except that 1 - ((6- ( Yl) methyl) piperidine-2-carboxylic acid.
  • Step 2 Production of ((6 - ((5-fluoro-2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridazin-
  • Step 2 Preparation of ((4-Chloro-6 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridazin-
  • Step 2 Preparation of ((5-Chloro-6 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridazin-
  • Ethynylbenzaldehyde was prepared in the same manner as in Example 1, Steps 2, 3 and 4 except that 2 - ((4 - ((2-methyl- [ ) Benzyl) amino) ethan-l-ol.
  • Step 5 Synthesis of 5 - ((5 - ((3- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -2- methylphenyl) ethynyl) -2- ) Methyl) nicotinonitrile < / RTI >
  • Step 6 Preparation of 5 - ((5 - ((3- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -2- methylphenyl) ethynyl- 2-hydroxyethyl) amino) methyl) phenoxy) methyl) nicotinonitrile
  • Methyl 6-chloro-4- (cyclohexyl silme ethoxy) pyridazin-3-carboxylate 0.40 g, 3-ethynyl-2-methyl-1,1'-biphenyl 0.41 g, CuI 0.03 g, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , 0.21 g of Et 3 N and 8 mL of THF was bubbled with nitrogen gas at room temperature, followed by stirring at 70 ° C for 24 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to extract. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of 4- (cyclohexylmethoxy) -6 - ((3- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -2- methylphenyl) ethynyl) Preparation of choline-3-carboaldehyde
  • Example 29 To a solution of 4- (cyclohexylmethoxy) -6 - ((3- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) ((4- (cyclohexylmethoxy) -6- (3- (2, 3-dihydrobenzo [iota] yl) pyridazin-3-carboaldehyde was prepared in the same manner as in Example 28, b] [1,4] dioxin-6-yl) -2-methylphenyl) ethynyl) pyridazin-3-yl) methyl) amino) ethan- 1 -ol.
  • Example 31 Preparation of 2 - (((3- (cyclohexylmethoxy) -5 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridin- ) Amino) ethan-1-ol < / RTI >
  • Step 4) Synthesis of 2 - (((3- (cyclohexylmethoxy) -5 - ((2-methyl- [1,1'- biphenyl] -3- ylethynyl) pyridin- Amino) ethan-1-ol < / RTI >
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same method as in Example 28, using 3- (cyclohexylmethoxy) -5 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3- ((3- (cyclohexylmethoxy) -5 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) pyridin- Respectively.
  • Step 2) (2- (Cyclohexylmethoxy) -4 - ((3- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin- Benzyl) glycine
  • Step 2 Preparation of 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2 - ((1-methylpiperidin-4- yl) methoxy) benzaldehyde
  • Example 37 2 - ((4 - ((2-Methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- ) Benzyl) amino) ethan-1-ol < / RTI >
  • Step 2 Preparation of 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- (2- (piperidin- 1- yl) ethoxy) benzaldehyde
  • Ethynyl) -2- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) benzaldehyde as a starting material was carried out using 4- ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3- Ethynyl) -2- (2- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -1 H- Yl) ethoxy) benzyl) glycine.
  • Example 40 To a solution of 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- Ethynyl) -2- (2- (4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) benzaldehyde was obtained in the same manner as in Example 33, -Methylpiperazin-1-yl) ethoxy) benzyl) amino) ethan-1-ol.
  • Step 2 Preparation of 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde
  • Ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde was used in place of 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3- Ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzyl) glycine was obtained in the same manner as in (1).
  • Example 42 Using 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde obtained in Step 2, Ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzyl) amino) ethane-2-carboxylic acid 1-ol.
  • Example 42 To a solution of 4 - ((2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde obtained in step 2 and methyl piperidine- 2- (2-methyl- [l, r-biphenyl] -3-yl) ethynyl) -2- (2-morpholinoethoxy) benzyl) piperidine-2-carboxylic acid.
  • Compounds were found to be useful for the prevention or treatment of cancer and immune diseases by inhibiting the binding action of PD-1 protein and PD-L1 protein at the treated concentration.
  • Table 1 shows the degree of inhibition of PD-1 protein and PD-L1 protein interaction of the selected compounds.

Abstract

본 발명은 상세한 설명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 PD-1과 PD-L1의 상호작용 억제제
본 발명은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규 소분자 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Programmed death 1 (PD-1) 단백질은 활성 T 세포, B 세포, 골수 세포 등 면역 세포의 표면 수용체로써 면역계를 하향조절하는데 중요한 역할을 한다. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질은 세포막 통과 단백질로써 PD-1 수용체에 결합하여 해당 세포의 활성화와 억제를 조절한다.
암세포의 PD-L1는 면역세포의 PD-1과 결합하여 면역 세포를 하향조절함으로써 면역계를 피할 수 있게 한다. 따라서, PD-1과 PD-L1의 결합을 저해하는 PD-1 및 PD-L1 항체의약품이 면역 종양학 치료법으로 개발 중이며 일부 승인되어 사용되고 있다. 그러나, 항체 의약품은 소분자 화합물 대비하여 큰 분자량과 어려운 제조 공정으로 생산 단가가 높아 고가이며, 급성 면역 과민증, 혈청 질병, 항체 생성 등 면역 부작용의 가능성이 크다. 또한, 현재까지는 정맥내 투여 약물로 개발되어 투여시 오한/호흡곤란/가려움/얼굴상기/현기증/발열/기절감 등의 부작용이 발생할 수 있다.
이에 본 발명자들은 항체의약품을 대체할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 기재된 페닐아세틸렌 유도체가 PD-1과 PD-L1의 결합 작용을 효과적으로 억제하여 암 및 면역질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018011771-appb-I000001
상기 식에서,
X1=X2은 N=C-R11, R11-C=N, N=N, C=C일 수 있고;
R1은 (CH)n-CO2H, O-R9, CO-(NH-R9), CO-R9, NH-R9, N(R9)2, N(R9)(R10),
Figure PCTKR2018011771-appb-I000002
일 수 있고, 여기서 n은 0에서 4일 수 있고;
R2은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, CO-(C1-4알킬), OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)m-헤테로아릴, O-(CH2)m-알킬사이클, O-(CH2)m-헤테로사이클, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NH-(CH2)m-헤테로아릴, SO2-(C1-4알킬)일 수 있고, 여기서 m은 0에서 4일 수 있고;
R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, SO2-(C1-4알킬), CO-NH2, CO-(NH-R9)일 수 있고;
R4은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, CO-(C1-4알킬), OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2일 수 있고;
R5은 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클, 헤테로사이클일 수 있고, 이는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)q-O, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, SO2-(C1-4알킬)으로 치환되거나 비치환된 수 있고, 여기서 q은 1에서 4일 수 있고;
R9, R10은 C1-4알킬일 수 있고, 이는 할로겐, C1-3알킬, CN, OH, CO2H, CONH2, NH2, NH-(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2,
Figure PCTKR2018011771-appb-I000003
, N-CO-C1-4알킬으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 x는 0에서 4일 수 있고;
할로겐은 F, Cl, Br일 수 있다.
바람직하게는, R1은 O-R9, NH-R9,
Figure PCTKR2018011771-appb-I000004
일 수 있다.
바람직하게는, R2은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-헤테로아릴, O-(CH2)2-헤테로아릴, O-(CH2)-알킬사이클, O-(CH2)2-알킬사이클, O-(CH2)-헤테로사이클, O-(CH2)2-헤테로사이클, NH2, NHMe, NMe2, N-(CH2)-헤테로아릴, N-(CH2)2-헤테로아릴일 수 있다.
바람직하게는, R3, R4, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CN, OH, OMe, OEt, NH2, NHMe, NMe2일 수 있다.
바람직하게는, R5은 페닐, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸,
Figure PCTKR2018011771-appb-I000005
,
Figure PCTKR2018011771-appb-I000006
,
Figure PCTKR2018011771-appb-I000007
일 수 있고, 이는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-O, O-(CH2)2-O, NH2, NHMe, NMe2, SO2Me으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
바람직하게는, R9, R10은 C1-4알킬일 수 있고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, CO2H, CONH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, N-CO-Me으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
2) 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
3) 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
4) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
5) 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
6) 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
7) ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
8) 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
9) 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
10) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
11) 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
12) 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
13) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
14) 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
15) 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
16) ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
17) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
18) ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
19) ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
20) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신
21) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신
22) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
23) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올
24) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
25) 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-(((2-히드로에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
26) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)-L-세린
27) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
28) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
29) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
30) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
31) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올
32) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
33) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올
34) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신
35) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올
36) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신
37) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올
38) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신
39) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올
40) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신
41) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올
42) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신
43) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올
44) 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산
45) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위해 반응식 1과 반응식 2으로 표시되는 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2018011771-appb-I000008
상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2의 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 반응식 1의 구체적인 반응은 다음과 같다.
상기 단계 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, Pd(PPh3)4, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 2는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, Pd(PPh3)4, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 3는 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 환원하여 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Dibal-H [(i-Bu)2AlH] 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
상기 단계 4는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. NaH(OAc)3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2018011771-appb-I000009
상기 반응식에서 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2의 정의는 앞서 정의한 바와 같고, O-R는 R2과 같다. 상기 반응식 2의 구체적인 반응은 다음과 같다.
상기 단계 1은 상기 화학식 9로 표시되는 화합물과 상기 화학식 10로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. PPh3, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 2은 상기 화학식 12로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 13로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, PdCl2(PPh3)2, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 3는 상기 화학식 13로 표시되는 화합물과 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Pd(PPh3)4, CsCO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 물과 디옥산이 바람직하다.
상기 단계 4은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물과 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 16로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, PdCl2(PPh3)2, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 5는 상기 화학식 16로 표시되는 화합물을 환원하여 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Dibal-H [(i-Bu)2AlH] 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
상기 단계 6는 상기 화학식 17로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. NaH(OAc)3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-blocks, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000010
단계 1) 메틸 6-에티닐피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000011
메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트 10.01 g, 에티닐크리메틸시란 8.55 g, CuI 1.10 g, Pd(PPh3)4 6.72 g, Et3N 8.81 g, THF 100 mL의 혼합물을 70 °C에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 50 mL에 녹이고 K2CO3 10 g을 적가한 후 실온에서 3 시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-에티닐피리다진-3-카복실레이트 6.21 g을 얻었다.
[M + H]+: 163
단계 2) 메틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000012
메틸 6-에티닐피리다진-3-카복실레이트 1.71 g, 3-브로모-2-메틸비페닐 2.20 g, CuI 0.13 g, Pd(PPh3)4 0.81 g, Et3N 1.07 g, THF 20 mL의 혼합물을 70 °C에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 1.73 g을 얻었다.
[M + H]+: 329
단계 3) (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000013
메틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 1.65 g, CH2Cl2 3 mL의 혼합물을 0 °C에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 5.1 mL으로 처리한 후 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1 시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드 1.23 g을 얻었다.
[M + H]+: 298
단계 4) 메틸 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000014
6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드 0.17 g, 메틸 글라이시네이트 염산염 0.14 g, Et3N 0.11 g, NaBH(OAc)3 0.22 g, CH2Cl2 3 mL의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.10 g을 얻었다.
[M + H]+: 372
단계 5) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000015
메틸 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.10 g, LiOH 0.07 g, MeOH 3 mL의 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신 0.06 g을 얻었다.
[M + H]+: 358
실시예 2) 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000016
실시예 1 단계 3에서 제조한 (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 412
실시예 3) 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000017
실시예 1 단계 3에서 제조한 (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4와 같은 방법으로 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 344
실시예 4) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000018
단계 1) 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000019
1-브로모-5-플루오로-3-아이오도-2-메틸벤젠 5.00 g, 페닐보로닉산 1.75 g, Pd(PPh3)4 0.83 g, Na2CO3 1.52 g, 물 2 mL, 에탄올 2 mL, 톨루엔 20 mL의 혼합물을 120 °C에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐] 3.11 g을 얻었다.
[M + H]+: 266
단계 2) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000020
3-브로모-5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 376
실시예 5) 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000021
실시예 4의 제조 과정에서 얻어진 중간체 6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드과 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 430
실시예 6) 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000022
실시예 4의 제조 과정에서 얻어진 중간체 6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드과 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4과 같은 방법으로 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 362
실시예 7) ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000023
2-클로로-6-페닐벤조니트릴을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 369
실시예 8) 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000024
실시예 7의 제조 과정에서 얻어진 중간체 3-((6-포밀피리다진-3-일)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보나이트릴과 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 423
실시예 9) 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000025
실시예 7의 제조 과정에서 얻어진 중간체 3-((6-포밀피리다진-3-일)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보나이트릴과 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4과 같은 방법으로 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 355
실시예 10) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000026
단계 1) 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000027
메틸 4-클로로-6-히드록시피라진-3-카복실레이트 10.0 g, POCl3 20.5 g의 혼합물을 70 °C에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물에 에틸아세테이트와 얼음물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트 9.13 g을 얻었다.
[M + H]+: 206
단계 2) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000028
메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트을 사용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 392
실시예 11) 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000029
실시예 10의 제조에서 얻어진 중간체 (4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 446
실시예 12) 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000030
실시예 10의 제조에서 얻어진 중간체 (4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4와 같은 방법으로 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 378
실시예 13) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000031
단계 1) 에틸 5,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000032
에틸 5-클로로-6-히드록시피라진-3-카복실레이트 10.0 g, POCl3 20.5 g의 혼합물을 70 °C에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물에 에틸아세테이트와 얼음물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 에틸 5,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트 9.85 g을 얻었다.
[M + H]+: 206
단계 2) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000033
에틸 5,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트을 사용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 392
실시예 14) 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000034
실시예 13의 제조에서 얻어진 중간체 (5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 446
실시예 15) 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000035
실시예 13의 제조에서 얻어진 중간체 (5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4와 같은 방법으로 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 378
실시예 16) ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000036
4-(3-클로로-2-메틸페닐)피리딘을 이용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 같은 방법으로 ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 359
실시예 17) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000037
단계 1) 3'-클로로-2'-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000038
(3-클로로-2-메틸페닐)보론산 4.01 g, 1-브로모-1-사이클로헥신 5.89 g, CuI 1.39 g, 사이클로헥산디아민 0.83 g, CsCO3 13.08 g, dioxane 30 mL 혼합물을 80 °C에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를감압하에 제거하고 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3'-클로로-2'-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐 4.23 g을 얻었다.
[M + H]+: 207
단계 2) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000039
3'-클로로-2'-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 362
실시예 18) ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000040
4-브로모-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 377
실시예 19) ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000041
3-브로모-2-히드록시비페닐을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 360
실시예 20) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000042
5-브로모피콜린알데하이드와 메틸 글라이시네이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 357
실시예 21) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000043
6-브로모니코틴알데하이드와 메틸 글라이시네이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 357
실시예 22) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000044
4-에티닐벤즈알데하이드를 이용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 356
실시예 23) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000045
4-에티닐벤즈알데하이드를 이용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4와 동일한 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 342
실시예 24) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000046
단계 1) 5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000047
4-브로모-2-히드록시-벤즈알데하이드 2.00 g, NaH 0.26 g, DMF 20 mL 혼합물을 0 °C에서 1시간 교반한 후 5-(클로로메틸)-3-피리딘카보니트릴 1.51 g으로 처리하였다. 실온으로 올린 후 4 시간 교반하고, 반응 종료 후 에틸아세테이트을 넣고 NH4Cl 수용액으로 닦았다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 2.33 g을 얻었다.
[M + H]+: 318
단계 2) 5-((5-에티닐-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000048
5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 2.20 g, 에티닐크리메틸시란 102 g, CuI 0.13 g, Pd(PPh3)4 0.80 g, Et3N 1.05 g, THF 22 mL의 혼합물을 70 °C에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 50 mL에 녹이고 K2CO3 10 g을 적가한 후 실온에서 3 시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-에티닐-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.50 g을 얻었다.
[M + H]+: 263
단계 3) 5-((2-포밀-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-1H-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000049
5-((5-에티닐-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.38 g, 3-브로모-2-메틸비페닐 1.10 g, CuI 0.07 g, Pd(PPh3)4 0.41 g, Et3N 0.53 g, THF 14 mL의 혼합물을 70 °C에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((2-포밀-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-1H-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.37 g을 얻었다.
[M + H]+: 429
단계 4) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000050
5-((2-포밀-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-1H-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴을 사용하여 실시예 1 단계 4, 5와 동일한 방법으로 (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 488
실시예 25) 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-(((2-히드로에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000051
단계 1) 5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000052
4-브로모-2-히드록시벤즈알데하이드 0.50 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 1.00g, 5-(히드록시메틸)니코티노니트릴 0.37 g, THF 5 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.60 g, THF 2 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 0.40 g을 얻었다
[M + H]+: 317
단계 2) ((3-브로모-2-메틸페닐)에티닐)트리메틸시란의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000053
1-브로모-3-아이오도-2-메틸벤젠 10.00 g, 에티닐트리메틸시란 4.96 g, CuI 0.64 g, PdCl2(PPh3)2 2.36 g, Et3N 5.11 g, THF 100 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((3-브로모-2-메틸페닐)에티닐)트리메틸시란 9.80 g을 얻었다.
[M + H]+: 268
단계 3) ((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)트리메틸시란의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000054
((3-브로모-2-메틸페닐)에티닐)트리메틸시란 9.50 g, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디오신-6-일)보론산 9.59 g, Pd(PPh3)4 2.06 g, CsCO3 17.41 g, 물 10 mL, 디옥산 60 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)트리메틸시란 7.00 g을 얻었다.
[M + H]+: 323
단계 4) 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000055
((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)트리메틸시란 6.00 g, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M in THF) 22 mL, THF 6 mL의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 4.20 g을 얻었다.
[M + H]+: 251
단계 5) 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000056
5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.3 g, 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 1.50 g, CuI 0.10 g, PdCl2(PPh3)2 0.36 g, Et3N 0.79 g, THF 26 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.40 g을 얻었다.
[M + H]+: 487
단계 6) 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000057
5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 0.30 g, 에탄올아민 0.21 g, NaBH(OAc)3 0.26 g, CH2Cl2 3 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴 0.29 g을 얻었다.
[M + H]+: 532
실시예 26) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)-L-세린의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000058
5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.30 g, L-세린 0.56 g, NaBH(OAc)3 1.13 g, DMF 13 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)-L-세린 0.39 g을 얻었다.
[M + H]+: 576
실시예 27) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000059
단계 1) 메틸 6-클로로-4-히드록시피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000060
메틸 6-클로로-4-메톡시피리다진-3-카복실레이트 20.05 g, CH2Cl2 200 mL의 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 삼브롬화붕소 (BBr3) 100.10 g, CH2Cl2 100 mL의 혼합물을 1시간에 걸쳐 적가한 후 혼합물을 서서히 실온으로 올렸다. 실온에서 밤새 교반한 후 물을 천천히 적가하였다. 에틸에테르를 넣고 추출하였다. 유기층을 2N NaOH 수용액으로 닦은 후, 묽은 염산으로 중화하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-클로로-4-히드록시피리다진-3-카복실레이트 11.17 g을 얻었다.
[M + H]+: 189
단계 2) 메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000061
메틸 6-클로로-4-히드록시피리다진-3-카복실레이트 1.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 2.09g, 사이클로헥실메탄올 0.67 g, THF 10 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.18 g, THF 4 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트 1.06 g을 얻었다
[M + H]+: 285
단계 3) 1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000062
1-브로모-3-아이오도-2-메틸벤젠 40.00 g, 에티닐트리메틸시란 19.86 g, CuI 2.57 g, PdCl2(PPh3)2 9.47 g, Et3N 20.47 g, THF 400 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 400 mL에 녹이고 K2CO3 160 g을 적가한 후 실온에서 6시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠 23.72 g을 얻었다.
[M + H]+: 195
단계 4) 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000063
1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠 10.00 g, 페닐보론산 (PhB(OH)2) 9.31 g, Pd(PPh3)4 2.96 g, CsCO3 25.00 g, 물 10 mL, 디옥산 60 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 11.08 g을 얻었다.
[M + H]+: 193
단계 5) 메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000064
메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트 0.40 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.41 g, CuI 0.03 g, PdCl2(PPh3)2 0.10 g, Et3N 0.21 g, THF 8 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.56 g을 얻었다.
[M + H]+: 441
단계 6) 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000065
메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.50 g, CH2Cl2 5 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 1.25 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.46 g을 얻었다.
[M + H]+: 411
단계 7) 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000066
4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.20 g, 터트-부틸 글라이시네이트 0.13 g, NaBH(OAc)3 0.21 g, CH2Cl2 2 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.17 g을 얻었다.
[M + H]+: 526
단계 8) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000067
터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.10 g, 트리플루오로아세트산 0.22 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신 0.06 g을 얻었다.
[M + H]+: 470
실시예 28) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000068
4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.10 g, 에탄올아민 0.03 g, NaBH(OAc)3 0.10 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 0.06 g을 얻었다.
[M + H]+: 456
실시예 29) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000069
단계 1) 메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000070
메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트 0.50 g, 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 0.63 g, CuI 0.03 g, PdCl2(PPh3)2 0.12 g, Et3N 0.26 g, THF 10 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.63 g을 얻었다.
[M + H]+: 499
단계 2) 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000071
메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.50 g, CH2Cl2 5 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 1.10 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.46 g을 얻었다.
[M + H]+: 469
단계 3) 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000072
4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.20 g, 터트-부틸 글라이시네이트 0.11 g, NaBH(OAc)3 0.18 g, CH2Cl2 2 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.16 g을 얻었다.
[M + H]+: 584
단계 4) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000073
터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.1 g, NaOH 0.03 g, MeOH 1 mL의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신 0.05 g을 얻었다.
[M + H]+: 528
실시예 30) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000074
실시예 29 단계 2에서 제조한 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드를 이용하여 실시예 28 와 같은 방법으로 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 514
실시예 31) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000075
단계 1) 5-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)피코리노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000076
5-브로모-3-하이드록시-피코리노니트릴 2.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 3.95g, 사이클로헥실메탄올 1.26 g, THF 20 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 2.23 g, THF 8 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)피코리노니트릴 1.93 g을 얻었다
[M + H]+: 296
단계 2) 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코리노니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000077
5-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)피코리노니트릴과 실시예 27 단계 4에서 제조한 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐을 사용하여 실시예 27 단계 5와 같은 방법으로 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코리노니트릴을 얻었다.
[M + H]+: 407
단계 3) 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코린알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000078
3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코리노니트릴 1.00 g, CH2Cl2 10 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 2.21 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코린알데하이드 0.53 g을 얻었다.
[M + H]+: 410
단계 4) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000079
3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코린알데하이드를 이용하여 실시예 28와 같은 방법으로 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 455
실시예 32) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000080
단계 1) 4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000081
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 사이클로헥실메탄올 3.12 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 4.43 g을 얻었다
[M + H]+: 298
단계 2) 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000082
4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.97 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.24 g, Et3N 0.51 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드 1.48 g을 얻었다.
[M + H]+: 409
단계 3) 터트-부틸 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이시네이트의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000083
2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드 0.20 g, 터트-부틸 글라이시네이트 0.13 g, NaBH(OAc)3 0.21 g, CH2Cl2 2 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 터트-부틸 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이시네이트 0.18 g을 얻었다.
[M + H]+: 524
단계 4) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000084
터트-부틸 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이시네이트 0.10 g, 트리플루오로아세트산 0.22 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신 0.07 g을 얻었다.
[M + H]+: 468
실시예 33) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000085
(2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드 0.10 g, 에탄올아민 0.03 g, NaBH(OAc)3 0.10 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올 0.08 g을 얻었다.
[M + H]+: 454
실시예 34) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000086
단계 1) 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000087
4-브로모-(2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 1.26 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.24 g, Et3N 0.51 g, THF 15 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드 1.34 g을 얻었다.
[M + H]+: 467
단계 2) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000088
2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 29 단계 3, 4와 같은 방법으로 ((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 526
실시예 35) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000089
실시예 34 단계 1에서 얻어진 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 33와 같은 방법으로 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 512
실시예 36) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000090
단계 1) 4-브로모-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000091
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, (1-메틸피퍼리딘-4-일)메탄올 3.53 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드 3.96 g을 얻었다
[M + H]+: 313
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000092
4-브로모-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드 1.12 g을 얻었다.
[M + H]+: 424
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000093
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 32 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 483
실시예 37) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000094
실시예 36 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 33와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 469
실시예 38) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000095
단계 1) 4-브로모-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000096
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 2-(피퍼리딘-1-일)에탄-1-올 3.53 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 4.89 g을 얻었다
[M + H]+: 313
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000097
4-브로모-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 15 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.16 g을 얻었다.
[M + H]+: 424
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000098
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 32 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 483
실시예 39) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000099
실시예 38 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 33와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올을 얻었다.
[M + H]+: 469
실시예 40) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000100
단계 1) 4-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000101
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올 3.94 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 4.47 g을 얻었다
[M + H]+: 328
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000102
4-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.05 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.26 g을 얻었다.
[M + H]+: 439
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000103
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 32 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 498
실시예 41) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000104
실시예 40 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 33와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 484
실시예 42) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000105
단계 1) 4-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000106
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 2-몰포리노에탄-1-올 3.58 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드 5.08 g을 얻었다
[M + H]+: 315
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000107
4-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드 1.44 g을 얻었다.
[M + H]+: 426
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000108
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 32 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 485
실시예 43) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000109
실시예 42 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 33와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 471
실시예 44) 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000110
실시예 42 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 29 단계 3, 4와 같은 방법으로 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산을 얻었다.
[M + H]+: 539
실시예 45) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000111
단계 1) 1-브로모-3-에티닐-2-벤조니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000112
2-브로모-6-아이오도벤조니트릴 10.00 g, 에티닐트리메틸시란 5.00 g, CuI 0.64 g, PdCl2(PPh3)2 2.36 g, Et3N 5.0 g, THF 100 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 100 mL에 녹이고 K2CO3 40 g을 적가한 후 실온에서 6시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 1-브로모-3-에티닐-2-벤조니트릴 5.11 g을 얻었다.
[M + H]+: 207
단계 2) 3-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000113
1-브로모-3-에티닐-2-벤조니트릴 5.00 g, 페닐보론산 (PhB(OH)2) 4.60 g, Pd(PPh3)4 1.50 g, CsCO3 13.00 g, 물 5 mL, 디옥산 30 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 4.57 g을 얻었다.
[M + H]+: 204
단계 3) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-포밀페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000114
4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 0.97 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.24 g, Et3N 0.51 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-포밀페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 1.17 g을 얻었다.
[M + H]+: 420
단계 4) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure PCTKR2018011771-appb-I000115
3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-포밀페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 0.10 g, 에탄올아민 0.03 g, NaBH(OAc)3 0.10 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 0.04 g을 얻었다.
[M + H]+: 465
실험예) Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 저해 효능 평가:
Streptavidin-XL (CisBio), PD-1-Eu (1 nM) 및 시험 화합물을 혼합하였다. PD-L1-biotin (50 nM)을 적가하여 결합 반응을 개시하였다. 실온에서 1 시간 배양한 후 TR-FRET 665/620을 측정하였다.
화합물은 처리한 농도에서 PD-1 단백질과 PD-L1 단백질의 결합 작용을 억제하여 암 및 면역질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다. 선발된 화합물의 PD-1 단백질과 PD-L1 단백질 상호작용 저해도를 표 1에 나타내었다.
실시예 PD-1과 PD-L1 결합 작용 억제도
22 >50% at 1 uM
23 >50% at 1 uM
25 >50% at 1 uM
26 >50% at 1 uM

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 또는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000116
    상기 식에서,
    X1=X2은 N=C-R11, R11-C=N, N=N, C=C일 수 있고;
    R1은 (CH)n-CO2H, O-R9, CO-(NH-R9), CO-R9, NH-R9, N(R9)2, N(R9)(R10),
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000117
    일 수 있고, 여기서 n은 0에서 4일 수 있고;
    R2은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, CO-(C1-4알킬), OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)m-헤테로아릴, O-(CH2)m-알킬사이클, O-(CH2)m-헤테로사이클, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬2, NH-(CH2)m-헤테로아릴, SO2-(C1-4알킬)일 수 있고, 여기서 m은 0에서 4일 수 있고;
    R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, SO2-(C1-4알킬), CO-NH2, CO-(NH-R9)일 수 있고;
    R4은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, CO-(C1-4알킬), OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2일 수 있고;
    R5은 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클, 헤테로사이클일 수 있고, 이는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)q-O, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, SO2-(C1-4알킬)으로 치환되거나 비치환된 수 있고, 여기서 q은 1에서 4일 수 있고;
    R9, R10은 C1-4알킬일 수 있고, 이는 할로겐, C1-3알킬, CN, OH, CO2H, CONH2, NH2, NH-(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2,
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000118
    , N-CO-C1-4알킬으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 x는 0에서 4일 수 있고;
    할로겐은 F, Cl, Br일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 O-R9, NH-R9,
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000119
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-헤테로아릴, O-(CH2)2-헤테로아릴, O-(CH2)-알킬사이클, O-(CH2)2-알킬사이클, O-(CH2)-헤테로사이클, O-(CH2)2-헤테로사이클, NH2, NHMe, NMe2, N-(CH2)-헤테로아릴, N-(CH2)2-헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3, R4, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CN, OH, OMe, OEt, NH2, NHMe, NMe2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R5은 페닐, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸,
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000120
    ,
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000121
    ,
    Figure PCTKR2018011771-appb-I000122
    인 것을 특징으로 하고, 이는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-O, O-(CH2)2-O, NH2, NHMe, NMe2, SO2Me으로 치환되거나 비치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R9, R10은 C1-4알킬인 것을 특징으로 하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, CO2H, CONH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, N-CO-Me으로 치환되거나 비치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    1) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    2) 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    3) 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    4) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    5) 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    6) 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    7) ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    8) 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    9) 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    10) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    11) 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    12) 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    13) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    14) 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    15) 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    16) ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    17) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    18) ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    19) ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    20) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신
    21) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신
    22) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
    23) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올
    24) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
    25) 5-((5-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)-2-(((2-히드로에틸)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
    26) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)-L-세린
    27) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신,
    28) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    29) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    30) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    31) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    32) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
    33) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올
    34) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신
    35) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올
    36) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신
    37) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올
    38) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신
    39) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올
    40) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신
    41) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올
    42) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신
    43) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올
    44) 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산
    45) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
PCT/KR2018/011771 2017-10-11 2018-10-05 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 WO2019074241A1 (ko)

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