KR102386426B1 - 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 - Google Patents

페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Figure 112018119913096-pat00055

[화학식 1]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1 및 X2의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 PD-1과 PD-L1의 상호작용 억제제{Phenyl acetylene derivatives as inhibitors of PD-1 and PD-L1 interaction}
본 발명은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Programmed death 1 (PD-1) 단백질은 활성 T 세포, B 세포, 골수 세포 등 면역 세포의 표면 수용체로써 면역계를 하향조절하는데 중요한 역할을 한다. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질은 세포막 통과 단백질로써 PD-1 수용체에 결합하여 해당 세포의 활성화와 억제를 조절한다.
암세포의 PD-L1는 면역세포의 PD-1과 결합하여 면역 세포를 하향조절함으로써 면역계를 피할 수 있게 한다. 따라서, PD-1과 PD-L1의 결합을 저해하는 PD-1 및 PD-L1 항체의약품이 면역 종양학 치료법으로 개발 중이며 일부 승인되어 사용되고 있다. 그러나, 항체 의약품은 소분자 화합물 대비하여 큰 분자량과 어려운 제조 공정으로 생산 단가가 높아 고가이며, 급성 면역 과민증, 혈청 질병, 항체 생성 등 면역 부작용의 가능성이 크다. 또한, 현재까지는 정맥내 투여 약물로 개발되어 투여시 오한/호흡곤란/가려움/얼굴상기/현기증/발열/기절감 등의 부작용이 발생할 수 있다.
이에 본 발명자들은 항체의약품을 대체할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 기재된 페닐아세틸렌 유도체가 PD-1과 PD-L1의 결합 작용을 효과적으로 억제하여 암 및 면역질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 PD-1과 PD-L1의 결합 작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017097326919-pat00001
상기 식에서,
X1=X2은 N=C-R11, R11-C=N, N=N, C=C이고;
R1은 (CH2)n-CO2H, O-R9, CO-(NH-R9), CO-R9, NH-R9, N(R9)2, N(R9)(R10),
Figure 112017097326919-pat00002
이고;
R2은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, CO-(C1-4알킬), OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)n-헤테로아릴, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NH-(CH2)n-헤테로아릴, SO2-(C1-4알킬)이고;
R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, SO2-(C1-4알킬)이고;
R4은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, CO-(C1-4알킬), OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2이고;
R5은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)n-O, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, SO2-(C1-4알킬)으로 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로 아릴, 고리화 알킬, 고리화 헤테로 알킬이고;
R9, R10은 할로겐, C1-3알킬, CN, OH, CO2H, CONH2, NH2, NH-(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2,
Figure 112017097326919-pat00003
으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이고;
n은 0에서 4이고;
할로겐은 F, Cl, Br이다.
바람직하게는, R1은 O-R9, NH-R9,
Figure 112017097326919-pat00004
이다.
바람직하게는, R2은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-헤테로아릴, O-(CH2)2-헤테로아릴, NH2, NHMe, NMe2, N-(CH2)-헤테로아릴, N-(CH2)2-헤테로아릴이다.
바람직하게는, R3, R4, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CN, OH, OMe, OEt, NH2, NHMe, NMe2이다.
바람직하게는, R5은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-O, O-(CH2)2-O, NH2, NHMe, NMe2, SO2Me으로 치환되거나 비치환된 페닐, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸,
Figure 112017097326919-pat00005
,
Figure 112017097326919-pat00006
,
Figure 112017097326919-pat00007
이다.
바람직하게는, R9, R10은 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, CO2H, CONH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2으로 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
2) 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
3) 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
4) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
5) 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
6) 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
7) ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
8) 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
9) 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
10) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
11) 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
12) 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
13) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
14) 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
15) 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
16) ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
17) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
18) ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
19) ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
20) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신
21) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신
22) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위해 반응식 1으로 표시되는 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112017097326919-pat00008
상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2의 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 반응식 1의 구체적인 반응은 다음과 같다.
상기 단계 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, Pd(PPh3)4, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 2는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, Pd(PPh3)4, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 3는 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 환원하여 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Dibal-H [(i-Bu)2AlH] 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
상기 단계 4는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. NaH(OAc)3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-blocks, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00009
단계 1) 메틸 6-에티닐피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure 112017097326919-pat00010
메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트 10.01 g, 에티닐크리메틸시란 8.55 g, CuI 1.10 g, Pd(PPh3)4 6.72 g, Et3N 8.81 g, THF 100 mL의 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 50 mL에 녹이고 K2CO3 10 g을 적가한 후 실온에서 3시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-에티닐피리다진-3-카복실레이트 6.21 g을 얻었다.
[M + H]+: 163
단계 2) 메틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure 112017097326919-pat00011
메틸 6-에티닐피리다진-3-카복실레이트 1.71 g, 3-브로모-2-메틸비페닐 2.20 g, CuI 0.13 g, Pd(PPh3)4 0.81 g, Et3N 1.07 g, THF 20 mL의 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 1.73 g을 얻었다.
[M + H]+: 329
단계 3) (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드의 제조
Figure 112017097326919-pat00012
메틸 6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 1.65 g, CH2Cl2 3 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 5.1 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드 1.23 g을 얻었다.
[M + H]+: 298
단계 4) 메틸 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트의 제조
Figure 112017097326919-pat00013
6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드 0.17 g, 메틸 글라이시네이트 염산염 0.14 g, Et3N 0.11 g, NaBH(OAc)3 0.22 g, CH2Cl2 3 mL의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.10 g을 얻었다.
[M + H]+: 372
단계 5) ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00014
메틸 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.10 g, LiOH 0.07 g, MeOH 3 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신 0.06 g을 얻었다.
[M + H]+: 358
실시예 2) 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112017097326919-pat00015
실시예 1 단계 3에서 제조한 (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 412
실시예 3) 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure 112017097326919-pat00016
실시예 1 단계 3에서 제조한 (6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4와 같은 방법으로 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 344
실시예 4) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00017
단계 1) 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]의 제조
Figure 112017097326919-pat00018
1-브로모-5-플루오로-3-아이오도-2-메틸벤젠 5.00 g, 페닐보로닉산 1.75 g, Pd(PPh3)4 0.83 g, Na2CO3 1.52 g, 물 2 mL, 에탄올 2 mL, 톨루엔 20 mL의 혼합물을 120℃에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐] 3.11 g을 얻었다.
[M + H]+: 266
단계 2) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00019
3-브로모-5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 376
실시예 5) 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112017097326919-pat00020
실시예 4의 제조 과정에서 얻어진 중간체 6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드과 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 430
실시예 6) 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure 112017097326919-pat00021
실시예 4의 제조 과정에서 얻어진 중간체 6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드과 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4과 같은 방법으로 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 362
실시예 7) ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00022
2-클로로-6-페닐벤조니트릴을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 369
실시예 8) 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112017097326919-pat00023
실시예 7의 제조 과정에서 얻어진 중간체 3-((6-포밀피리다진-3-일)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보나이트릴과 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 423
실시예 9) 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure 112017097326919-pat00024
실시예 7의 제조 과정에서 얻어진 중간체 3-((6-포밀피리다진-3-일)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보나이트릴과 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4과 같은 방법으로 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 355
실시예 10) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00025
단계 1) 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure 112017097326919-pat00026
메틸 4-클로로-6-히드록시피라진-3-카복실레이트 10.0 g, POCl3 20.5 g의 혼합물을 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물에 에틸아세테이트와 얼음물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트 9.13 g을 얻었다.
[M + H]+: 206
단계 2) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00027
메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트을 사용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 392
실시예 11) 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112017097326919-pat00028
실시예 10의 제조에서 얻어진 중간체 (4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 446
실시예 12) 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure 112017097326919-pat00029
실시예 10의 제조에서 얻어진 중간체 (4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4와 같은 방법으로 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 378
실시예 13) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00030
단계 1) 에틸 5,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure 112017097326919-pat00031
에틸 5-클로로-6-히드록시피라진-3-카복실레이트 10.0 g, POCl3 20.5 g의 혼합물을 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물에 에틸아세테이트와 얼음물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 에틸 5,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트 9.85 g을 얻었다.
[M + H]+: 206
단계 2) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00032
에틸 5,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트을 사용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5과 같은 방법으로 ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 392
실시예 14) 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112017097326919-pat00033
실시예 13의 제조에서 얻어진 중간체 (5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 4, 5과 같은 방법으로 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산을 얻었다.
[M + H]+: 446
실시예 15) 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure 112017097326919-pat00034
실시예 13의 제조에서 얻어진 중간체 (5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카발데하이드와 에탄올아민을 이용하여 실시예 1 단계 4와 같은 방법으로 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 378
실시예 16) ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00035
4-(3-클로로-2-메틸페닐)피리딘을 이용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 같은 방법으로 ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 359
실시예 17) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00036
단계 1) 3'-클로로-2'-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐의 제조
Figure 112017097326919-pat00037
(3-클로로-2-메틸페닐)보론산 4.01 g, 1-브로모-1-사이클로헥신 5.89 g, CuI 1.39 g, 사이클로헥산디아민 0.83 g, CsCO3 13.08 g, dioxane 30 mL 혼합물을 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를감압하에 제거하고 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3'-클로로-2'-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐 4.23 g을 얻었다.
[M + H]+: 207
단계 2) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00038
3'-클로로-2'-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,1'-비페닐을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 362
실시예 18) ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00039
4-브로모-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 377
실시예 19) ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00040
3-브로모-2-히드록시비페닐을 사용하여 실시예 1 단계 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 360
실시예 20) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00041
5-브로모피콜린알데하이드와 메틸 글라이시네이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 357
실시예 21) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00042
6-브로모니코틴알데하이드와 메틸 글라이시네이트 염산염을 이용하여 실시예 1 단계 1, 2, 3, 4, 5와 동일한 방법으로 ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 357
실시예 22) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00043
단계 1) 5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure 112017097326919-pat00044
4-브로모-2-히드록시-벤즈알데하이드 2.00 g, NaH 0.26 g, DMF 20 mL 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후 5-(클로로메틸)-3-피리딘카보니트릴 1.51 g으로 처리하였다. 실온으로 올린 후 4시간 교반하고, 반응 종료 후 에틸아세테이트을 넣고 NH4Cl 수용액으로 닦았다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 2.33 g을 얻었다.
[M + H]+: 318
단계 2) 5-((5-에티닐-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure 112017097326919-pat00045
5-((5-브로모-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 2.20 g, 에티닐크리메틸시란 102 g, CuI 0.13 g, Pd(PPh3)4 0.80 g, Et3N 1.05 g, THF 22 mL의 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 50 mL에 녹이고 K2CO3 10 g을 적가한 후 실온에서 3시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((5-에티닐-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.50 g을 얻었다.
[M + H]+: 263
단계 3) 5-((2-포밀-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-1H-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴의 제조
Figure 112017097326919-pat00046
5-((5-에티닐-2-포밀페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.38 g, 3-브로모-2-메틸비페닐 1.10 g, CuI 0.07 g, Pd(PPh3)4 0.41 g, Et3N 0.53 g, THF 14 mL의 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-((2-포밀-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-1H-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴 1.37 g을 얻었다.
[M + H]+: 429
단계 4) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure 112017097326919-pat00047
5-((2-포밀-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-1H-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴을 사용하여 실시예 1 단계 4, 5와 동일한 방법으로 (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 488
실험예) Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 저해 효능 평가:
Streptavidin-XL (CisBio), PD-1-Eu (1 nM) 및 시험 화합물을 혼합하였다. PD-L1-biotin (50 nM)을 적가하여 결합 반응을 개시하였다. 실온에서 1시간 배양한 후 TR-FRET 665/620을 측정하였다.
1 uM 농도에서 실시예 화합물의 PD-1 단백질과 PD-L1 단백질 상호작용 저해도는 50% ~ 100%으로 측정되었으며, PD-1 단백질과 PD-L1 단백질의 결합 작용을 억제하여 암 및 면역질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
삭제

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021137384351-pat00056

    상기 식에서,
    X1=X2은 N=C-R11, R11-C=N, N=N, C=C이고;
    R1은 NH-R9,
    Figure 112021137384351-pat00057
    이고, 여기서 n은 2에서 3이고;
    R2은 수소, 할로겐, O-(CH2)-페닐, O-(CH2)-헤테로아릴이고, 여기서 페닐과 헤테로아릴은 R11으로 치환되거나 또는 비치환되고, 헤테로아릴은 1에서 3개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원형 방향족그룹이고;
    R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬, O-(C1-4알킬), CN이고;
    R4은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH이고;
    R5은 페닐, 헤테로아릴,
    Figure 112021137384351-pat00058
    ,
    Figure 112021137384351-pat00059
    이고, 이는 수소, 할로겐, C1-4알킬, O-(C1-4알킬), O-(CH2)2-O으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 1에서 3개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원형 방향족그룹이고;
    R9은 C1-4알킬이고, 이는 OH, CO2H으로 치환되고;
    할로겐은 F, Cl, Br이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112021137384351-pat00060
    ,
    Figure 112021137384351-pat00061
    ,
    Figure 112021137384351-pat00062
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2은 수소, Cl, O-(CH2)-페닐, O-(CH2)-피리딘이고, 여기서 페닐, 피리딘은 OMe, CN으로 치환되거나 비치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3, R4, R6, R7, R8, R11은 수소, F, Cl, CN, OMe인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R5은 페닐, 피리딘,
    Figure 112021137384351-pat00063
    ,
    Figure 112021137384351-pat00064
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    1)((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    2)1-((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    3) 2-(((6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    4) ((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    5) 1-((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    6) 2-(((6-((5-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    7) ((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    8) 1-((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    9) 2-(((6-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    10) ((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    11) 1-((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    12) 2-(((4-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    13) ((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    14) 1-((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)피퍼리딘-2-카복실산
    15) 2-(((5-클로로-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
    16) ((6-((2-메틸-3-(피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    17) ((6-((2-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    18) ((6-((2-메틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    19) ((6-((2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신
    20) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2일)메틸)글라이신
    21) ((5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-3일)메틸)글라이신
    22) (2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.


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