KR20190141038A - 아릴에테르 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 - Google Patents

아릴에테르 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00064

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1 및 X2의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아릴에테르 유도체를 포함하는 PD-1과 PD-L1의 상호작용 억제제{Aryl ether derivatives as inhibitors of PD-1 and PD-L1 interaction}
본 발명은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Programmed death 1 (PD-1) 단백질은 활성 T 세포, B 세포, 골수 세포 등 면역 세포의 표면 수용체로써 면역계를 하향조절하는데 중요한 역할을 한다. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질은 세포막 통과 단백질로써 PD-1 수용체에 결합하여 해당 세포의 활성화와 억제를 조절한다.
암세포의 PD-L1는 면역세포의 PD-1과 결합하여 면역 세포를 하향조절함으로써 면역계를 피할 수 있게 한다. 따라서, PD-1과 PD-L1의 결합을 저해하는 PD-1 및 PD-L1 항체의약품이 면역 종양학 치료법으로 개발 중이며 일부 승인되어 사용되고 있다. 그러나, 항체 의약품은 소분자 화합물 대비하여 큰 분자량과 어려운 제조 공정으로 생산 단가가 높아 고가이며, 급성 면역 과민증, 혈청 질병, 항체 생성 등 면역 부작용의 가능성이 크다. 또한, 현재까지는 정맥내 투여 약물로 개발되어 투여시 오한/호흡곤란/가려움/얼굴상기/현기증/발열/기절감 등의 부작용이 발생할 수 있다.
이에 본 발명자들은 항체의약품을 대체할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 기재된 아릴에테르 유도체가 PD-1과 PD-L1의 결합 작용을 효과적으로 억제하여 암 및 면역질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 PD-1과 PD-L1의 결합 작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
X1=X2은 N=C-R11, R11-C=N, N=N, C=C일 수 있고;
R1은 (CH2)n-NH-R9, (CH2)n-N(R9)(R10),
Figure pat00002
, (CH2)n-O-R9, (CH2)n-CO2H, (CH2)n-CO-(NH-R9), (CH2)n-CO-(N(R9)(R10)), (CH2)n-CO-R9일 수 있고;
R2은 (CH2)m-알킬사이클, (CH2)m-헤테로사이클일 수 있고;
R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, CO-NH2, CO-(NH-R9), SO2-(C1-4알킬), SO-(C1-4알킬)일 수 있고;
R4은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2일 수 있고;
R5은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)n-O, O-(CH2)n-N, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, CO-NH2, CO-(NH-R9), SO2-(C1-4알킬), SO-(C1-4알킬)으로 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클, 헤테로사이클일 수 있고;
R9, R10은 할로겐, C1-3알킬, CN, OH, CO2H, CO-NH2, CO-(NH-(C1-4알킬)), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2,
Figure pat00003
으로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬일 수 있고;
n, m은 0에서 4일 수 있고;
할로겐은 F, Cl, Br일 수 있다.
바람직하게는, R1은 (CH2)n-NH-R9,
Figure pat00004
일 수 있다.
바람직하게는, R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CN, OH, OMe, OEt, NH2, NHMe, NMe2일 수 있다.
바람직하게는, R4은 할로겐, 메틸, CN일 수 있다.
바람직하게는, R5은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-O, O-(CH2)2-O, NH2, NHMe, NMe2으로 치환되거나 비치환된 페닐, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진일 수 있다.
바람직하게는, R9, R10은 할로겐, 메틸, 에틸, 터트-부틸, CN, OH, CO2H, CO-NH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2으로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신,
2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올,
((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신,
2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올,
2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올,
(2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신,
2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올,
(2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신,
2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올,
(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신,
2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올,
(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신,
2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올,
(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신,
2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올,
(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신,
2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올,
1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산,
3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위해 반응식 1으로 표시되는 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00005
상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2의 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 반응식 1의 구체적인 반응은 다음과 같다.
상기 단계 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. PPh3, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 2은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, PdCl2(PPh3)4, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 3는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Pd(PPh3)4, CsCO3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 물과 디옥산이 바람직하다.
상기 단계 4은 상기 화학식 9로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 10로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. CuI, PdCl2(PPh3)4, NEt3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 THF이 바람직하다.
상기 단계 5는 상기 화학식 10로 표시되는 화합물을 환원하여 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. Dibal-H [(i-Bu)2AlH] 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
상기 단계 6는 상기 화학식 11로 표시되는 화합물과 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. NaH(OAc)3 존재하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 CH2Cl2이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 억제함으로써 이와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-blocks, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure pat00006
단계 1) 메틸 6-클로로-4-히드록시피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pat00007
메틸 6-클로로-4-메톡시피리다진-3-카복실레이트 20.05 g, CH2Cl2 200 mL의 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 삼브롬화붕소 (BBr3) 100.10 g, CH2Cl2 100 mL의 혼합물을 1시간에 걸쳐 적가한 후 혼합물을 서서히 실온으로 올렸다. 실온에서 밤새 교반한 후 물을 천천히 적가하였다. 에틸에테르를 넣고 추출하였다. 유기층을 2N NaOH 수용액으로 닦은 후, 묽은 염산으로 중화하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-클로로-4-히드록시피리다진-3-카복실레이트 11.17 g을 얻었다.
[M + H]+: 189
단계 2) 메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pat00008
메틸 6-클로로-4-히드록시피리다진-3-카복실레이트 1.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 2.09g, 사이클로헥실메탄올 0.67 g, THF 10 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.18 g, THF 4 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트 1.06 g을 얻었다
[M + H]+: 285
단계 3) 1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠의 제조
Figure pat00009
1-브로모-3-아이오도-2-메틸벤젠 40.00 g, 에티닐트리메틸시란 19.86 g, CuI 2.57 g, PdCl2(PPh3)2 9.47 g, Et3N 20.47 g, THF 400 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 400 mL에 녹이고 K2CO3 160 g을 적가한 후 실온에서 6시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠 23.72 g을 얻었다.
[M + H]+: 195
단계 4) 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐의 제조
Figure pat00010
1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠 10.00 g, 페닐보론산 (PhB(OH)2) 9.31 g, Pd(PPh3)4 2.96 g, CsCO3 25.00 g, 물 10 mL, 디옥산 60 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 11.08 g을 얻었다.
[M + H]+: 193
단계 5) 메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pat00011
메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트 0.40 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.41 g, CuI 0.03 g, PdCl2(PPh3)2 0.10 g, Et3N 0.21 g, THF 8 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.56 g을 얻었다.
[M + H]+: 441
단계 6) 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드의 제조
Figure pat00012
메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.50 g, CH2Cl2 5 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 1.25 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.46 g을 얻었다.
[M + H]+: 411
단계 7) 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트의 제조
Figure pat00013
4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.20 g, 터트-부틸 글라이시네이트 0.13 g, NaBH(OAc)3 0.21 g, CH2Cl2 2 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.17 g을 얻었다.
[M + H]+: 526
단계 8) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure pat00014
터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.10 g, 트리플루오로아세트산 0.22 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신 0.06 g을 얻었다.
[M + H]+: 470
실시예 2) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00015
4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.10 g, 에탄올아민 0.03 g, NaBH(OAc)3 0.10 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 0.06 g을 얻었다.
[M + H]+: 456
실시예 3) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure pat00016
단계 1) 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신의 제조
Figure pat00017
1-브로모-3-에티닐-2-메틸벤젠 5.00 g, 1,4-벤조디옥산-6-보론산 6.88 g, Pd(PPh3)4 1.48 g, CsCO3 12.50 g, 물 5 mL, 디옥산 30 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 6.25 g을 얻었다.
[M + H]+: 251
단계 2) 메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pat00018
메틸 6-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)피리다진-3-카복실레이트 0.50 g, 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 0.63 g, CuI 0.03 g, PdCl2(PPh3)2 0.12 g, Et3N 0.26 g, THF 10 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.63 g을 얻었다.
[M + H]+: 499
단계 3) 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드의 제조
Figure pat00019
메틸 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카복실레이트 0.50 g, CH2Cl2 5 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 1.10 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.46 g을 얻었다.
[M + H]+: 469
단계 4) 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트의 제조
Figure pat00020
4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드 0.20 g, 터트-부틸 글라이시네이트 0.11 g, NaBH(OAc)3 0.18 g, CH2Cl2 2 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.16 g을 얻었다.
[M + H]+: 584
단계 5) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신의 제조
Figure pat00021
터트-부틸 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이시네이트 0.1 g, NaOH 0.03 g, MeOH 1 mL의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신 0.05 g을 얻었다.
[M + H]+: 528
실시예 4) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00022
실시예 3 단계 3에서 제조한 4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-카보알데하이드를 이용하여 실시예 2 와 같은 방법으로 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 514
실시예 5) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00023
단계 1) 5-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)피코리노니트릴의 제조
Figure pat00024
5-브로모-3-하이드록시-피코리노니트릴 2.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 3.95g, 사이클로헥실메탄올 1.26 g, THF 20 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 2.23 g, THF 8 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 5-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)피코리노니트릴 1.93 g을 얻었다
[M + H]+: 296
단계 2) 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코리노니트릴의 제조
Figure pat00025
5-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)피코리노니트릴과 실시예 1 단계 4에서 제조한 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐을 사용하여 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코리노니트릴을 얻었다.
[M + H]+: 407
단계 3) 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코린알데하이드의 제조
Figure pat00026
3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코리노니트릴 1.00 g, CH2Cl2 10 mL의 혼합물을 0℃에서 Dibal-H ((i-Bu)2AlH, 1 M in toluene) 2.21 mL으로 처리한 후 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 나트륨 칼륨 타타레이트 용액으로 처리하고 실온으로 올린 후 격렬하게 1시간 교반하였다. 유기층을 NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코린알데하이드 0.53 g을 얻었다.
[M + H]+: 410
단계 4) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00027
3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피코린알데하이드를 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 455
실시예 6) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00028
단계 1) 4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00029
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 사이클로헥실메탄올 3.12 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 4.43 g을 얻었다
[M + H]+: 298
단계 2) 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00030
4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.97 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.24 g, Et3N 0.51 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드 1.48 g을 얻었다.
[M + H]+: 409
단계 3) 터트-부틸 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이시네이트의 제조
Figure pat00031
2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드 0.20 g, 터트-부틸 글라이시네이트 0.13 g, NaBH(OAc)3 0.21 g, CH2Cl2 2 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 터트-부틸 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이시네이트 0.18 g을 얻었다.
[M + H]+: 524
단계 4) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00032
터트-부틸 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이시네이트 0.10 g, 트리플루오로아세트산 0.22 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸아세테이트와 NH4Cl 수용액을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신 0.07 g을 얻었다.
[M + H]+: 468
실시예 7) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00033
(2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤즈알데하이드 0.10 g, 에탄올아민 0.03 g, NaBH(OAc)3 0.10 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올 0.08 g을 얻었다.
[M + H]+: 454
실시예 8) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00034
단계 1) 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00035
4-브로모-(2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 6-(3-에티닐-2-메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 1.26 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.24 g, Et3N 0.51 g, THF 15 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드 1.34 g을 얻었다.
[M + H]+: 467
단계 2) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00036
2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 3 단계 4, 5와 같은 방법으로 ((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 526
실시예 9) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00037
실시예 8 단계 1에서 얻어진 2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 7와 같은 방법으로 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 512
실시예 10) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00038
단계 1) 4-브로모-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00039
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, (1-메틸피퍼리딘-4-일)메탄올 3.53 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드 3.96 g을 얻었다
[M + H]+: 313
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00040
4-브로모-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드 1.12 g을 얻었다.
[M + H]+: 424
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00041
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 6 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 483
실시예 11) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00042
실시예 10 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 7와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 469
실시예 12) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00043
단계 1) 4-브로모-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00044
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 2-(피퍼리딘-1-일)에탄-1-올 3.53 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 4.89 g을 얻었다
[M + H]+: 313
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00045
4-브로모-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 15 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.16 g을 얻었다.
[M + H]+: 424
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00046
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 6 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 483
실시예 13) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올의 제조
Figure pat00047
실시예 12 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 7와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올을 얻었다.
[M + H]+: 469
실시예 14) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00048
단계 1) 4-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00049
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올 3.94 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 4.47 g을 얻었다
[M + H]+: 328
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00050
4-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.05 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드 1.26 g을 얻었다.
[M + H]+: 439
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00051
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 6 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 498
실시예 15) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00052
실시예 14 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 7와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 484
실시예 16) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00053
단계 1) 4-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00054
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.00 g, 트리페닐포스핀 (PPh3) 9.78g, 2-몰포리노에탄-1-올 3.58 g, THF 50 mL의 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g, THF 20 mL의 혼합액을 천천히 적가하였다. 상온으로 교반하고 반응 종료 후, 차가운 헥산을 넣고 고체화한 후 여과하고, 여액은 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드 5.08 g을 얻었다
[M + H]+: 315
단계 2) 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00055
4-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-2-메틸-1,1'-비페닐 0.92 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.22 g, Et3N 0.49 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드 1.44 g을 얻었다.
[M + H]+: 426
단계 3) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신의 제조
Figure pat00056
4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 6 단계 3, 4와 같은 방법으로 (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신을 얻었다.
[M + H]+: 485
실시예 17) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올의 제조
Figure pat00057
실시예 16 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드을 이용하여 실시예 7와 같은 방법으로 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
[M + H]+: 471
실시예 18) 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pat00058
실시예 16 단계 2에서 얻어진 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤즈알데하이드와 메틸 피퍼리딘-2-카복실레이트 염산염을 이용하여 실시예 3 단계 4, 5와 같은 방법으로 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산을 얻었다.
[M + H]+: 539
실시예 19) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure pat00059
단계 1) 1-브로모-3-에티닐-2-벤조니트릴의 제조
Figure pat00060
2-브로모-6-아이오도벤조니트릴 10.00 g, 에티닐트리메틸시란 5.00 g, CuI 0.64 g, PdCl2(PPh3)2 2.36 g, Et3N 5.0 g, THF 100 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 메탄올 100 mL에 녹이고 K2CO3 40 g을 적가한 후 실온에서 6시간 교반하고 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 1-브로모-3-에티닐-2-벤조니트릴 5.11 g을 얻었다.
[M + H]+: 207
단계 2) 3-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure pat00061
1-브로모-3-에티닐-2-벤조니트릴 5.00 g, 페닐보론산 (PhB(OH)2) 4.60 g, Pd(PPh3)4 1.50 g, CsCO3 13.00 g, 물 5 mL, 디옥산 30 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 4.57 g을 얻었다.
[M + H]+: 204
단계 3) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-포밀페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure pat00062
4-브로모-2-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데하이드 1.00 g, 3-에티닐-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 0.97 g, CuI 0.06 g, PdCl2(PPh3)2 0.24 g, Et3N 0.51 g, THF 20 mL의 혼합물을 실온에서 질소가스로 버블링한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-포밀페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 1.17 g을 얻었다.
[M + H]+: 420
단계 4) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 제조
Figure pat00063
3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-포밀페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 0.10 g, 에탄올아민 0.03 g, NaBH(OAc)3 0.10 g, CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, NH4Cl 수용액으로 닦아준 후 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴 0.04 g을 얻었다.
[M + H]+: 465
실험예) Programmed death 1 (PD-1) 단백질과 Programmed death-ligand 1 (PD-L1) 단백질의 상호작용을 저해 효능 평가:
1 uM 농도에서 실시예 화합물의 PD-1 단백질과 PD-L1 단백질 상호작용 저해도는 50% ~ 100%으로 측정되었으며, PD-1 단백질과 PD-L1 단백질의 결합 작용을 억제하여 암 및 면역질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 또는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00065

    화학식 1에서,
    X1=X2은 N=C-R11, R11-C=N, N=N, C=C일 수 있고;
    R1은 (CH2)n-NH-R9, (CH2)n-N(R9)(R10),
    Figure pat00066
    , (CH2)n-O-R9, (CH2)n-CO2H, (CH2)n-CO-(NH-R9), (CH2)n-CO-(N(R9)(R10)), (CH2)n-CO-R9일 수 있고;
    R2은 (CH2)m-알킬사이클, (CH2)m-헤테로사이클일 수 있고;
    R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, CO-NH2, CO-(NH-R9), SO2-(C1-4알킬), SO-(C1-4알킬)일 수 있고;
    R4은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2일 수 있고;
    R5은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CN, OH, O-(C1-4알킬), O-(CH2)n-O, O-(CH2)n-N, NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, CO-NH2, CO-(NH-R9), SO2-(C1-4알킬), SO-(C1-4알킬)으로 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클, 헤테로사이클일 수 있고;
    R9, R10은 할로겐, C1-3알킬, CN, OH, CO2H, CO-NH2, CO-(NH-(C1-4알킬)), NH2, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2,
    Figure pat00067
    으로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬일 수 있고;
    n, m은 0에서 4일 수 있고;
    할로겐은 F, Cl, Br일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 (CH2)n-NH-R9,
    Figure pat00068
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2은 (CH2)-알킬사이클,(CH2)2-알킬사이클, (CH2)-헤테로사이클, (CH2)2-헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3, R6, R7, R8, R11은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, CN, OH, OMe, OEt, NH2, NHMe, NMe2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R4은 할로겐, 메틸, CN인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R5은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, CN, OH, OMe, OEt, O-(CH2)-O, O-(CH2)2-O, SO2Me, NH2, NHMe, NMe2으로 치환되거나 비치환된 페닐, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸,
    Figure pat00069
    ,
    Figure pat00070
    ,
    Figure pat00071
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    R9, R10은 할로겐, 메틸, 에틸, 터트-부틸, CN, OH, CO2H, CO-NH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2으로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물
  8. 제1항에 있어서,
    1) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신,
    2) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올,
    3) ((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)글라이신,
    4) 2-(((4-(사이클로헥실메톡시)-6-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)피리다진-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올,
    5) 2-(((3-(사이클로헥실메톡시)-5-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올,
    6) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)글라이신,
    7) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올,
    8) (2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)글라이신,
    9) 2-((2-(사이클로헥실메톡시)-4-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)에티닐)벤질)아미노)에탄-1-올,
    10) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)글라이신,
    11) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-((1-메틸피퍼리딘-4-일)메톡시)벤질)아미노)에탄-1-올,
    12) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)글라이신,
    13) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(피퍼리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1올,
    14) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)글라이신,
    15) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올,
    16) (4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)글라이신,
    17) 2-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)아미노)에탄-1-올,
    18) 1-(4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에티닐)-2-(2-몰포리노에톡시)벤질)피퍼리딘-2-카르복실산,
    19) 3-((3-(사이클로헥실메톡시)-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)페닐)에티닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴,
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물


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