TWI538675B - 菸鹼乙醯膽鹼受體之新正向異位調節子 - Google Patents

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Description

菸鹼乙醯膽鹼受體之新正向異位調節子
本發明係關於適用於療法中之化合物、包含該等化合物之組成物、及包含投予該等化合物之治療疾病之方法。所提及之化合物為菸鹼乙醯膽鹼α7受體之正向異位調節劑(PAM)。
菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)屬於配位體閘控離子通道超家族且閘控包括鈣在內之陽離子之流動。nAChR由乙醯膽鹼(ACh)內源性活化且可分為神經肌肉接點之菸鹼受體及神經元菸鹼受體(NNR)。NNR在整個中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)中廣泛表現。已提出NNR藉由調節許多神經傳遞質(neurotransmitter)，例如尤其ACh、去甲腎上腺素(norepinephrine)、多巴胺(dopamine)、血清素(serotonin)及GABA之釋放而在CNS功能方面起重要作用，從而產生廣泛生理作用。
迄今已報導nAChR之十七個次單元，其鑑別為α2-α10、β1-β4、γ、δ及ε。在此等次單元中，九個次單元(亦即α2至α7及β2至β4)主要存在於哺乳動物腦中。存在許多功能上不同之nAChR複合物，例如五個α7次單元可形成呈均聚功能性五聚體形式之受體，或不同次單元之組合可形成異聚合受體，諸如α4β2及α3β4受體(Gotti、C.等人、Prog.Neurobiol.2004、74：363-396；Gotti、C.等人Biochemical Pharmacology、2009、78：703-711)。
均聚合α7受體以及α4β2受體為腦中最豐富NNR之一，其中其在腦中大量表現於海馬(hippocampus)、皮質(cortex)、視丘核(thalamic nuclei)、腹側蓋區域(ventral tegmental area)及黑質(substantia nigra)中(Broad、L.M.等人、Drugs of the Future、2007、32(2)：161-170；Poorthuis RB、Biochem Pharmacol.2009、1；78(7)：668-76)。
已積極研究α7 NNR在神經元信號傳導中之作用。已證明α7 NNR調控中間神經元興奮性且調節興奮性以及抑制性神經傳遞質之釋放。此外，已報導α7 NNR在實驗性細胞損傷模型中參與神經保護作用(Shimohama、S.、Biol Pharm Bull.2009、32(3)：332-6)。
研究已顯示當試管內重組表現時，α7次單元快速活化及脫敏且相較於其他NNR組合展現相對較高之鈣滲透性(Papke、R.L.等人、J Pharmacol Exp Ther.2009、329(2)：791-807)。
一般而言，NNR涉及於各種認知功能中，諸如學習、記憶及注意力且因此涉及於CNS病症中，亦即阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、精神分裂症(schizophrenia)、躁鬱症(bipolar disorder)、疼痛及菸草依賴(Keller、J.J.、等人、Behav.Brain Res.2005、162：143-52；Haydar S.N.等人、Curr Top Med Chem.2010；10(2)：144-52)。
特定言之，亦已發現α7 NNR與認知病症相關聯，該等認知病症包括例如ADHD、自閉症系列病症(autism spectrum disorder)、AD、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關性記憶障礙(AAMI)、老年性癡呆、額顳葉退化症(frontotemporal lobar degeneration)、HIV相關性癡呆(HAD)、HIV相關性認知障礙(HIV-CI)、皮克氏病(Pick's disease)、與路易體(Lewy body)相關之癡呆、與多發性硬化症(Multiple Sclerosis)相關之認知障礙、血管性癡呆、癲癇症中之認知障礙、與X脆折(fragile X)相關之認知障礙、與弗里德賴希氏共濟失調(Friedreich's Ataxia)相關之認知障礙、及與唐氏症候群(Down's syndrome)相關之癡呆以及與精神分裂症相關之認知障礙。此外，α7-NNR已顯示在試管內(Jonnala、R.B.等人、J.Neurosci.Res.、2001、66：565-572)及在活體內(Shimohama、S.、Brain Res.、1998、779：359-363)均涉及於菸鹼之神經保護作用中以及涉及於疼痛信號傳導中。更特定言之，神經退化潛伏在若干進行性CNS病症下，該等CNS病症包括(但不限於)AD、PD、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、伴有路易體之癡呆以及由創傷性腦損傷所致之CNS功能減弱。舉例而言，已暗示與AD相關聯之由β-澱粉樣蛋白肽所致之α7 NNR功能障礙為與該疾病相關之認知不足進展中的關鍵因素(Liu、Q.-S.、等人、PNAS、2001、98：4734-4739)。因此，調節α7 NNR之活性顯示可能有望預防或治療潛伏性病變涉及認 知功能(包括例如學習、記憶及注意力態樣)之上述多種疾病，諸如AD、其他癡呆、其他神經退化性疾病、精神分裂症及神經退化(Thomsen,M.S.等人，Curr Pharm Des.2010年1月；16(3)：323-43；Olincy,A.等人，Arch Gen Psychiatry.2006,63(6)：630-8；Deutsch,S.I.,Clin Neuropharmacol.2010,33(3)：114-20；Feuerbach,D.,Neuropharmacology.2009,56(1)：254-63)。
包括α7配位體在內之NNR配位體亦已牽涉於體重控制、糖尿病性發炎、血管生成中且已提示為潛在止痛劑(Marrero、M.B.等人、J.Pharmacol Exp Ther.2010、332(1)：173-80；Vincler、M.、Exp.Opin.Invest.Drugs、2005、14(10)：1191-1198；Rosas-Ballina、M.、J.Intern Med.2009、265(6)：663-79；Arias、H.R.、Int.J.Biochem Cell Biol.2009、41(7)：1441-51)；Tizabi、Y.、Biol Psychiatry.2002、51(2)：164-71。
已知菸鹼在投予時會增強注意力及認知效能、減輕焦慮、增強感覺閘控且具有止痛及神經保護作用。此等作用由菸鹼對多種菸鹼受體次型之非選擇性作用介導。然而，菸鹼亦產生不良事件，諸如心血管及胃腸問題(Karaconji、I.B.等人、Arh Hig Rada Toksikol.2005、56(4)：363-71)。因此，需要鑑別保留菸鹼或NNR配位體之有益作用，同時消除或降低不良作用之次型選擇性化合物。
所報導NNR配位元體之實例為α7 NNR促效劑，諸如DMXB-A、SSR180711及ABT-107，其已在齧齒動物與人類 兩者中顯示對認知處理之某些有益作用(H312：1213-22；Olincy、A.等人、Arch Gen Psychiatry.2006 63(6)：630-8；Pichat、P.、等人、Neuropsychopharmacology.2007 32(1)：17-34；Bitner、R.S.、J Pharmacol Exp Ther.20101；334(3)：875-86)。此外，已報導調節α7 NNR會改良精神分裂症患者之負性症狀(Freedman、R.等人、Am J Psychiatry.2008165(8)：1040-7)。
儘管NNR配位體具有有益作用，但仍不確定用影響NNR之促效劑進行長期治療是否可由於使NNR(特定言之α7 NNR次型)持續活化及脫敏而提供次最佳益處。與促效劑不同，投予正向異位調節劑(PAM)可增強內源性膽鹼激導性傳輸而不直接刺激目標受體。菸鹼PAM可選擇性調節ACh對NNR之活性，從而保留受體之活化及去活化動力學。因此，已出現α7 NNR選擇性PAM(Faghih、R.、Recent Pat CNS Drug Discov.2007、2(2)：99-106)。
因此，藉由經由PAM增強內源性神經傳遞質乙醯膽鹼之作用來增強α7 NNR功能將有益。此可增強內源性膽鹼激導性神經傳輸而不會如同促效劑一般直接活化α7 NNR。實際上，用於增強通道活性之PAM已在臨床上證明成功用於GABAa受體，其中苯并二氮呯及巴比妥酸鹽(barbiturate)充當PAM在不同部位起作用(Hevers、W.等人、Mol.Neurobiol.、1998、18：35-86)。
迄今，僅已知數種NNR PAM，諸如5-羥基吲哚(5-HI)、伊維菌素(ivermectin)、加蘭他敏(galantamine)及SLURP-1 (一種來源於乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase，AChE)之肽)。亦報導染料木素(Genistein)(一種激酶抑制劑)會增加α7反應。PNU-120596(一種脲衍生物)據報導會增強ACh效能以及改良大鼠體內由安非他命(amphetamine)誘導之聽覺閘控不足。此外，NS1738、JNJ-1930942及化合物6已報導會增強ACh之反應且在齧齒動物實驗性感覺及認知處理模型中發揮有益作用。其他NNR PAM包括啶、吲哚、苯并吡唑、噻唑及苯并異噻唑之衍生物(Hurst、R.S.等人、J.Neurosci.2005、25：4396-4405；Faghih、R.、Recent Pat CNS Drug Discov.2007、2(2)：99-106；Timmermann、D.B.、J Pharmacol Exp Ther.2007、323(1)：294-307；Ng、H.J.等人、Proc Natl Acad Sci U S A.2007、104(19)：8059-64；Dinklo、T.、J Pharmacol Exp Ther.2011、336(2)：560-74)。
WO 2009/043784敘述以下總體結構之化合物 該化合物據述為α 7 NNR的PAMs。
目前已知之α7 NNR PAM顯示弱活性，具有一定範圍之非特異性作用，或在α7 NNRs充分表現時僅可達成有限進入α7 NNR表現豐富之中樞神經系統。因此，鑑別並提供用於治療涉及α7 NNR之疾病及病症的α7 NNR之新穎PAM 化合物及組成物將有益。若此等化合物可提供改良之治療功效，同時藉由選擇性調節α7 NNR減少與靶向神經元菸鹼受體之化合物相關之不良作用，則將進一步特別有益。
WO 2010/137351敘述以下總體結構之化合物 為鈣或鈉通道阻斷劑。WO 2010/137351中所揭示之化合物實例不欲包括在本發明中。
特言之，被WO 2010/137351揭示之以下化合物(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺、(1S,2S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺以及(1S,2S)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺被排除於本發明。
本發明之目的在於提供作為菸鹼乙醯膽鹼受體次型α7之正向異位調節劑(PAM)之化合物。
本發明化合物由下式[I]定義：
其中R1、R2、R3、R4以及R5係彼此獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基以及鹵素，其中該C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基係視需要經一或多個獨立選自氯及氟之取代基取代；R6係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6烷氧基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基係視需要經一或多個獨立選自羥基、C1-6烷氧基以及氟之取代基取代；A7係C-R7或N，A8係C-R8或N且A9係C-R9或N，其前提是至少A7、A8以及A9其中至少一個係N且A7、A8以及A9其中不超過二個係N；R7、R8、R9、R10以及R11係彼此獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺醯基、鹵素以及OR14，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基係視需要經一或多個選自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基以及NR12R13之取代基取代；R12以及R13獨立地代表氫、C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基；R14代表具有4-6個環原子之單環飽和環部分，其中該 環原子中之一個係O且其餘係C；或R9以及R10可連接在一起而形成以下所示部分 其中n係1、2或3；以及其醫藥學上可接受鹽；其前提為式[I]化合物不為(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺；(1S,2S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺；(1S,2S)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺。
在一個具體實例中，本發明係關於式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其係用作醫藥品。
在一個具體實例中，本發明係關於式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法。
在一個具體實例中，本發明係關於式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自以下之疾病或病症：精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨 廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症(post-traumatic stress)；韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome，WKS)；創傷後健忘症(post-traumatic amnesia)；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛。
在一個具體實例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個具體實例中，本發明係關於一種套組，其包含式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及選自由以下組成之清單之化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
在一個具體實例中，本發明係關於一種治療選自以下之疾病或病症之方法：精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫 觀念及强迫行為的病症(OCD)；强迫觀念及强迫行為的病症(DCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群(WKS)；創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛，該方法包含投予治療有效量之式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本發明係關於式[I]化合物及其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療選自以下之疾病或病症之藥劑：精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群(WKS)；創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛。
定義
在本發明上下文中，「視情況經取代」意謂所示部分可經取代或可不經取代，且當經取代時，為諸如經1、2、或3個取代基單取代、二取代或三取代。在一些情況下，取代基獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C1-6烷氧基、羥基及鹵素組成之群。應瞭解當未對「視情況經 取代」部分指定取代基時，則位置由氫原子佔據。
在本發明上下文中，「烷基」意欲表示直鏈、分支鏈及/或環狀飽和烴。特定言之，「C1-6烷基(C1-6烷基)」意欲表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之此烴。C1-6烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基、2-甲基-丙基及第三丁基。經取代的C1-6烷基之實例包括例如氟甲基及羥基甲基。
在本發明上下文中，「烯基」意欲表示包含至少一個碳-碳雙鍵之非芳族直鏈、分支鏈及/或環狀烴。特定言之，「C2-6烯基(C2-6烯基)」意欲表示具有2、3、4、5或6個碳原子之此烴。C2-6烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基以及環己烯基。
在本發明上下文中，「炔基」意欲表示包含至少一個碳-碳參鍵及視情況亦包含一或多個碳-碳雙鍵之非芳族直鏈、分支鏈及/或環狀烴。特定言之，「C2-6炔基」意欲表示具有2、3、4、5或6個碳原子之此烴。C2-6炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基以及5-丁-1-烯-3-炔基。
在本發明上下文中，「羥基」意欲表示-OH。
在本發明上下文中，「烷氧基」意欲表示式-OR'部分，其中R'表示如上文所定義之烷基。特定言之，「C1-6烷氧基」意欲表示烷基部分具有1、2、3、4、5或6個碳原子之此部分。「C1-6烷氧基」之實例包括甲氧基、乙氧基、正丁氧 基及第三丁氧基。
在本發明上下文中，「氟烷氧基」表示經每個碳原子一或多個氟原子取代的如上文所定義之烷氧基。實例包括三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
在本發明上下文中，「烷基磺醯基」意欲表示-S(O)2烷基。特定言之，C1-6烷基磺醯基意欲表示此部分其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6個碳原子。特別一提的是係由甲基磺醯基構成。
在本發明上下文中，「單環部分」意欲表示僅包含一個環之環部分，該環部分可為飽和或不飽和。
在本發明上下文中，術語「鹵基(halo)」及「鹵素(鹵素)」可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。
在本發明上下文中，術語「氰基」表示基團-C≡N，其由碳原子參鍵鍵結於氮原子組成。
在本發明上下文中，「環原子」意欲表示構成環之原子，且環原子係選自C、N、O及S。舉例而言，苯與甲苯兩者均具有6個碳作為環原子，而吡啶具有5個碳及1個氮作為環原子。
在本發明上下文中，「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。
在本發明上下文中，「氘(氘)」表示由核中一個質子及一個中子組成之氫之原子同位素，且因此具有二(2)之大致原子量。氘表示為D，d或2H。包括氘之取代基之一實例為(2,2,2-d3)-乙氧基，其中乙氧基中之三個氫為2H同位素。
在本發明上下文中，「鏡像異構物過量」代表化合物 鏡像異構物中之化合物過量%。例如，若鏡像異構物過量為90%，則化合物對其鏡像異構物之比率為95：5且若鏡像異構物過量為95%，則化合物對其鏡像異構物之比率為97.5：2.5。類似地，「非鏡像異構物過量」代表化合物非鏡像異構物中之化合物過量%。
在本發明上下文中，醫藥學上可接受之鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似物。
適合有機酸之實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、甲基順丁烯二酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼(theophylline)乙酸以及8-鹵基茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似物。醫藥學上可接受之無機酸或有機酸加成鹽之其他實例包括Berge、S.M.等人，J.Pharm.Sci.1977,66,2中所列之醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。
金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及其類似 物。
銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、乙基銨鹽、羥乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、第二丁基銨鹽、第三丁基銨鹽、四甲基銨鹽及其類似物。
在本發明上下文中，醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包括乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之實例包括(但不限於)糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。類似地，載劑可包括單獨或與蠟混合的此項技術中已知之任何持續釋放物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在本發明上下文中，術語化合物之「治療有效量」意謂在進行包含投予該化合物之治療性介入時足以治癒、減輕或部分遏止指定疾病及其併發症之臨床表現的量。足以達成此情形之量定義為「治療有效量」。用於各目的之有效量將視疾病或損傷之嚴重性以及個體之體重及一般狀況而定。應瞭解可藉由建構值之矩陣並測試矩陣中之不同點，使用常規實驗確定適當劑量，此皆在受過訓練之醫師之一般技能範圍內。
在本發明上下文中，術語「治療(treatment/treating)」意謂出於對抗病狀(諸如疾病或病症)之目的管理及照護 患者。該術語意欲包括治療患者所罹患之指定病狀之全部範圍，諸如投予活性化合物以減輕症狀或併發症；延遲疾病、病症或病狀之進展；減輕或緩減症狀及併發症；及/或治癒或消除疾病、病症或病狀以及預防病狀，其中預防應理解為出於對抗疾病、病狀或病症之目的管理及照護患者且包括投予活性化合物以預防症狀或併發症之發作。然而，防治性(預防性)及治療性(洽愈性)治療為本發明之兩個單獨態樣。欲治療之患者較佳為哺乳動物，特定言之人類。
在本發明上下文中，術語「認知病症(cognitive disorder)」意欲表示特徵在於感知、問題解決、語言、學習、工作記憶、記憶、社會認可、注意力及前注意處理(pre-attentional processing)態樣異常之病症，諸如(但不限於)注意力不足過動症(ADHD)、自閉症系列病症、阿茲海默氏病(AD)、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關性記憶障礙(AAMI)、老年性癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆、皮克氏病、與路易體相關之癡呆、及與唐氏症候群相關之癡呆、與多發性硬化症相關之認知障礙、癲癇症中之認知障礙、與X脆折相關之認知障礙、與神經纖維瘤病(neurofibromatosis)相關之認知障礙、與弗里德賴希氏共濟失調相關之認知障礙、進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、HIV相關性癡呆(HAD)、HIV相關性認知障礙(HIV-CI)、亨廷頓氏病、帕金森氏病(PD)、强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)、創傷性腦損傷、癲癇 症、創傷後壓力症、韋尼克-科爾薩科夫症候群(WKS)、創傷後健忘症、與抑鬱相關之認知不足以及與精神分裂症相關之認知障礙。
化合物的增進性質可藉由例如注意定勢轉換模式(attentional set-shifting paradigm)加以評估，其係為一種允許經由維度內(ID)相對於維度外(ED)之轉換辨別學習評估執行功能的動物模型。此研究可藉由試驗化合物是否減弱由亞慢性PCP於大鼠投藥所誘發之「注意機能障礙」，如Rodefer等人(Eur.J.Neurosci.21：1070-1076(2005)所述。
在本發明上下文中，術語「自閉症系列病症(autism spectrum disorder)」意欲表示特徵在於社會互動及言語及非言語溝通廣泛異常以及興趣受限制、行為及注意力反覆之病症，諸如(但不限於)自閉症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)、未分類廣泛性發育病症(Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified，PDD-NOS)、瑞特症候群(Rett syndrome)、安裘曼症候群(Angelmann syndrome)、X脆折、戴喬治症候群(DiGeorge syndrome)及兒童期崩解症(Childhood Disintegrative Disorder)。
在本發明上下文中，術語「發炎性病症(inflammatory disorder)」意欲表示特徵在於免疫系統異常之病症，諸如(但不限於)導致異常發炎之過敏性反應及肌病變，以及具有發炎過程中之病因(etiological origin)之非免疫疾病，認為包括(但不限於)癌症、動脈粥樣硬化、骨關節炎、類 風濕性關節炎及缺血性心臟病。
本發明者已發現某些新穎化合物為NNR之正向異位調節劑(PAM)，且因而可用於治療多種病症。
NNR之PAM可與其他藥物組合給予以在某些患者群體中達成更有效治療。α7 NNR PAM可與另一藥物協同起作用，此已在動物中針對影響菸鹼受體(包括α7 NNR)及D2拮抗作用之化合物之組合加以描述(Wiker,C.,Int J Neuropsychopharmacol.2008,11(6)：845-50)。
因此，本發明化合物可與選自例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、麩胺酸受體拮抗劑、多巴胺轉運抑制劑、去甲腎上腺素轉運抑制劑、D2拮抗劑、D2部分促效劑、PDE10拮抗劑、5-HT2A拮抗劑、5-HT6拮抗劑及KCNQ拮抗劑、鋰、鈉通道阻斷劑、GABA信號傳導增強劑之另外藥物併用而用於用治療。
在一個具體實例中，本發明化合物用於治療已用選自以上所列另一藥物治療之患者。在一個具體實例中，本發明化合物適合與該另一藥物同時投予。在一個具體實例中，本發明化合物適合與該另一藥物依序投予。在一個具體實例中，本發明化合物用作治療患者之唯一醫藥品。在一個具體實例中，本發明化合物用於治療尚未用選自以上所列另一藥物治療之患者
根據本發明之具體實例
在下文中，揭示本發明之具體實例。第一具體實例表 示為E1，第二具體實例表示為E2等。
E1. 一種式[I]化合物
其中R1、R2、R3、R4以及R5係彼此獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基以及鹵素，其中該C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基係視需要地經一或多個獨立地選自氯以及氟之取代基取代；R6係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6烷氧基、其中該C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基係視需要經一或多個獨立地選自羥基、C1-6烷氧基以及氟之取代基取代；A7係C-R7或N，A8係C-R8或N以及A9係C-R9或N，其前提是A7、A8以及A9中至少一個係N且A7、A8以及A9中不超過二個係N；R7、R8、R9、R10以及R11係彼此獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺醯基、鹵素以及OR14，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基係視需要經一或多個選自氯、 氟、C1-6烷氧基、氰基以及NR12R13取代；R12以及R13獨立地代表氫、C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基；R14代表具有4-6個環原子之單環飽和環部分，其中該環原子中之一個係O且其餘係C；或R9以及R10可連接在一起而形成以下所示部分 其中n係1、2或3；以及其醫藥學上可接受鹽；其前提為式[I]化合物不為(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺；(1S,2S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺；(1S,2S)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環丙烷羧酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-醯胺。
E2. 根據具體實例1之化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5係彼此獨立地選自H、甲基、氟以及氯；R6係選自甲基、羥基甲基、甲氧基甲基以及氟甲基；R7、R8、R9、R10以及R11係彼此獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-N(CH3)2、甲基磺醯基、氟、氯以及OR14，其中該C1-4烷基或C1-4烷氧基係視需要經一或多個選自氟、C1-4烷氧基以及氰基之取代基取代； R14代表具有4-6個環原子之單環飽和環部分，其中該環原子中之一個係O且其餘係C；或R9以及R10可連接在一起而形成以下所示部分 其中n係1或2。
E3. 根據具體實例1-2中任一者之化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5係彼此獨立地選自H、甲基、氟以及氯。
E4. 根據具體實例1-3中任一者之化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5中4個或更多個係H。
E5. 根據具體實例4之化合物，其中所有的R1、R2、R3、R4以及R5係H。
E6. 根據具體實例1-5中任一者之化合物，其中R6係選自甲基、羥基甲基、甲氧基甲基以及氟甲基。
E7. 根據具體實例6之化合物，其中R6係甲基。
E8. 根據具體實例6之化合物，其中R6係羥基甲基。
E9. 根據具體實例6之化合物，其中R6係甲氧基甲基。
E10.根據具體實例6之化合物，其中R6係氟甲基。
E11.根據具體實例1-10中任一者之化合物，其中R7、R8、R9、R10以及R11係彼此獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-N(CH3)2、甲基磺醯基、氟、氯以及OR14，其中該C1-4烷基或C1-4烷氧基係視需要經一或多個選自氟、C1-4烷氧基以及氰基之取代基取代； R14代表具有4-6個環原子之單環飽和環部分，其中該環原子中之一個係O且其餘係C；或R9以及R10可連接在一起而形成以下所示部分 其中n係1或2；
E12.根據具體實例1及3-11中任一者之化合物，其中R7、R8、R9、R10以及R11係獨立選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基或鹵素，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基係視需要經一或多個選自氟、C1-6烷氧基以及氰基之取代基取代。
E13.根據具體實例1-12中任一者之化合物，其中R7、R8、R9、R10以及R11係獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氰基以及鹵素，其中該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基係視需要經一或多個選自氟以及C1-4烷氧基之取代基取代。
E14.根據具體實例1-13中任一者之化合物，其中一或多個氫原子係由氘代表。
E15.根據具體實例14之化合物，其中R7、R8、R9、R10以及R11中一或多個氫原子係由氘代表。
E16.根據具體實例14-15中任一者之化合物，其中至少約85%化合物在每一個被指定為氘之位置具有氘原子，且任何不被指定為氘之任何原子係約以其天然同位素豐度存在。
E17.根據具體實例16之化合物，其中至少約90%化合物在每一個被指定為氘之位置具有氘原子，且任何不被指定為氘之任何原子係約以其天然同位素豐度存在。
E18.根據具體實例1-17中任一者之化合物，其中A7、A8或A9中不超過1個係N。
E19.根據具體實例1-18中任一者之化合物，其中A7係N、A8係C-R8以及A9係C-R9。
E20.根據具體實例19之化合物，其中所有R8、R10以及R11代表H。
E21.根據具體實例1-18中任一者之化合物，其中A8係N、A7係C-R7以及A9係C-R9。
E22.根據具體實例21之化合物，其中所有R7、R10以及R11代表H。
E23.根據具體實例19-22中任一者之化合物，其中R9係選自甲基、C1-4烷氧基或氰基，其中該甲基係視需要經C1-4烷氧基或一或多個氟取代。
E24.根據具體實例23之化合物，其中R9代表C1-4烷氧基且該C1-4烷氧基中一或多個氫原子係由氘代表。
E25.根據具體實例19-22中任一者之化合物，其中R9係OR14，其中R14代表具有4-6個環原子之單環飽和環部分，其中該環原子中之一個係O且其餘係C。
E26.根據具體實例1-18中任一者之化合物，其中A9係N、A7係C-R7以及A8係C-R8。
E27.根據具體實例26之化合物，其中所有R7、R8以 及R11代表H。
E28.根據具體實例26-27中任一者之化合物，其中R10係選自甲基、C1-4烷氧基或氰基，其中該甲基係視需要經C1-4烷氧基或一或多個氟取代。
E29.根據具體實例28之化合物，其中R10代表C1-4烷氧基以及該C1-4烷氧基中一或多個氫係由氘代表。
E30.根據具體實例1-17中任一者之化合物，其中A7、A8或A9其中二個係N。
E31.根據具體實例1-30中任一者之化合物，其具有至少80%、例如至少85%、例如至少90%、例如至少95%非鏡像異構物過量。
E32.根據具體實例1之化合物，根據具體實例19-22中任一者之化合物，其係選自1： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 2： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺； 3： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 4： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 5： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 6： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-乙基]-醯胺； 7： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 8： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 9： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 10： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(2、2、2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 11： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 12： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙基]-醯胺； 13： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((S)-1-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-醯胺； 14： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((S)-1-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-醯胺； 15： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((S)-1-[1,3]二氧雜環戊烯并(dioxolo)[4,5-b]吡啶-6-基-乙基)-醯胺； 16： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(2,3-二氫-[1,4]二 英并(dioxino)[2,3-b]吡啶-7-基)-乙基]-醯胺； 17： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺； 18： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)- 乙基]-醯胺； 19： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(氧雜環丁烷(oxetan)-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 20： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氰基甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 21： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 22： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 23： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 24： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 25： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 26： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 27： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 28： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 29： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 30： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6- 丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 31： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 32： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 33： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 34： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 35： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 36： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 37： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 38： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 39： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 40： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 41： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基- 吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 42： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 43： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((R)-2-羥基-1-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-醯胺； 44： (1S,2S)-N-[(1R)-2-羥基-1-[6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環丙烷羧醯胺； 45： (1S,2S)-2-((Z)-1-伸甲基-戊-2,4-二烯基)-環丙烷羧酸{(R)-2-羥基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 46： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙基]-醯胺； 47： (1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環丙烷羧醯胺； 48： (1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環丙烷羧醯胺； 49： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(R)-2-甲氧基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 50： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺； 51： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-乙烷磺醯基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 52： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 以及任何此等化合物之醫藥學上可接受鹽。
E33.根據具體實例1-32中任一者之化合物，其係用作醫藥品。
E34.根據具體實例1-32中任一者之化合物，其係用於治療。
E35.根據具體實例1至32中任一項之化合物，其係用於治療選自以下之疾病或病症：精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群(WKS)；創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛。
E36.根據具體實例35之化合物，其中該疾病或病症係選自精神分裂症；AD；ADHD；自閉症系列病症；PD；肌萎縮性側索硬化；亨廷頓氏病；與路易體相關之癡呆及疼痛。
E37.根據具體實例36之化合物，其中該疾病或病症係選自精神分裂症；AD；ADHD及自閉症系列病症。
E38.根據具體實例37之化合物，其中該疾病或病症係 選自精神分裂症之負性及/或認知症狀。
E39.根據具體實例1至32中任一項之化合物，其係用於治療有效量之選自由以下組成之清單之化合物同時或依序使用：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑，以治療根據具體實例35至38中任一項之疾病或病症。
E40.一種醫藥組成物，其包含根據具體實例1至32中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
E41.根據具體實例40之組成物，該組成物另外包含選自由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
E42.根據具體實例41之組成物，其中該第二化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
E43.一種套組，其包含根據具體實例1至32中任一項之化合物以及選自由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑； PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
E44.如具體實例43之套組，其中該第二化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
E45.一種治療疾病或病症之方法，該疾病或病症選自精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群(WKS)；創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之根據具體實例1至32中任一項之化合物。
E46.根據具體實例45之方法，其中該疾病或病症係選自精神分裂症；AD；ADHD；自閉症系列病症；PD；肌萎縮性側索硬化；亨廷頓氏病；與路易體相關之癡呆及疼痛。
E47.根據具體實例46之方法，其中該疾病或病症係選自精神分裂症；AD；ADHD及自閉症系列病症。
E48.根據具體實例47之方法，其中該治療包含治療精神分裂症之負性及/或認知症狀。
E49.根據具體實例45至48中任一方法，其中該治療進一步包括投予治療有效量之選自由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
E50.根據具體實例49之方法，其中該第二化合物係乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
E51.一種根據具體實例1至32中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療選自以下之疾病或病症的藥劑：精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群(WKS)；創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛。
E52.根據具體實例51之用途，其中該疾病或病症係選自精神分裂症；AD；ADHD；自閉症系列病症；PD；肌萎縮性側索硬化；亨廷頓氏病；與路易體相關之癡呆及疼痛。
E53.根據具體實例52之用途，其中該疾病或病症係選自精神分裂症；AD；ADHD及自閉症系列病症。
E54.根據具體實例53之用途，其中該疾病為精神分裂症之正性、負性及/或認知症狀。
E55.根據具體實例51至54中任一項之用途，其中該製造另外包含使用選自由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
E56.根據具體實例55之用途，其中該第二化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
本發明化合物可以未溶劑化形式以及溶劑分子選自醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存在。一般而言，出於本發明之目的，此等溶劑化形式視為等效於未溶劑化形式。
本發明中亦包括等同於以式[I]主張之化合物之同位素標記化合物，其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數之相同元素的原子(例如2H、3H、11C、13C、15N、18F及其類似物)表示。特別提到的是由經2H取代化合物構成者，亦即其中一或多個H原子由氘代表的化合物。在本發明一具體實例中，式[I]化合物的一或多個氫原子係由氘代表。應認知在大部分合成化合物中，元素係以天然同位素豐度存在，且造成固 有併入氘。然而，氫同位素例如氘之天然同位素豐度相對於本文所示化合物的穩定同位素取代程度係不重要的(約0.015%)。因此，如本文所使用者，在某位置之原子指定為氘顯示氘之豐度顯著大於氘之天然豐度。未被指定為同位素之任何原子意欲代表任何穩定的原子同位素，此對熟習此技藝人士而言係明顯的。
在一具體實例中，將化合物中的位置指定為「D」在該位置具有大於約60%、例如在該位置大於約70%、例如在該位置大於約80%、例如在該位置大於約85%之最小的氘併入。在另一具體實例中，將化合物中的位置指定為「D」在該位置具有大於約90%、例如在該位置大於約95%、例如在該位置大於約97%、例如在該位置大於約99%之最小的氘併入。
本發明化合物具有由以下箭頭所示具有固定立體化學之三個非對稱中心。
本發明化合物係由分別具有一個及二個非對稱中心之二個對掌性中間物製備，如以下實施例所例示。
在本文中，應理解當特定中間物之鏡像異構物形式時，則中間物係為鏡像異構物過量，例如基本上呈純、單- 鏡像異構物形式。據上所述，所得本發明化合物係具有至少80%非鏡像異構物過量。本發明一具體實例係關於本發明化合物，其相對於以上所示三個非對稱中心具有至少80%，例如至少85%，例如至少90%，較佳至少95%或至少97%非鏡像異構物過量。
視個別取代基R1-R14而定，本發明化合物可進一步具有一或多個額外的非對稱中心。意欲呈分離、純或部分純化之光學異構物形式之任何光學異構物(亦即鏡像異構物或非鏡像異構物)以及其任何混合物(包括外消旋混合物，亦即，立體異構物之混合物，其因為任何R1-R14中任何取代基之不對稱中心而出現)係包括於本發明範圍內。
可藉由已知方法將外消旋形式解析成光學對映體，例如藉由用光學活性酸分離其非對映異構鹽，及藉由用鹼處理來釋放光學活性胺化合物。將外消旋體解析成光學對映體之另一方法係基於對光學活性基質進行層析。亦可藉由形成非對映異構衍生物來解析本發明化合物。可使用熟習此項技術者已知用於解析光學異構體之其他方法。此等方法包括由J.Jaques、A.Collet及S.Wilen在「Enantiomers、Racemates、and Resolutions」、John Wiley and Sons、New York(1981)中所論述者。亦可自光學活性起始物質製備光學活性化合物。
此外，當分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環系統時，可形成幾何異構體。意欲呈分離、純或部分純化幾何異構體形式之任何幾何異構體或其混合物皆包括在本發明 之範圍內。同樣，具有旋轉受限制之鍵之分子可形成幾何異構體。此等異構體亦意欲包括在本發明之範圍內。
此外，一些本發明化合物可以不同互變異構形式存在且意欲化合物能夠形成之任何互變異構形式皆包括在本發明之範圍內。
本發明化合物可以單次劑量或多次劑量以純化合物形式單獨投予或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合投予。本發明之醫藥組成物可根據習知技術，諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編、Mack Publishing Co.,Easton,PA、1995中所揭示者與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑一起調配。
醫藥組成物可特定調配成藉由任何適合途徑投予，諸如經口、直腸、經鼻、經肺、局部外表(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑，其中經口途徑較佳。應瞭解較佳途徑將視欲治療患者之一般狀況及年齡、欲治療病狀之性質及所選活性成分而定。
用於經口投藥之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑。適當時，其可製備成具有包衣。
用於經口投藥之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
用於非經腸投藥之醫藥組成物包括無菌水性及非水性 可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及使用前於無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。
其他適合投藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。
在一個具體實例中，本發明化合物係以每天每公斤體重約0.001毫克至每天每公斤體重約100毫克之量投予。特定言之，每日劑量可在每天每公斤體重0.01毫克至每天每公斤體重約50毫克之範圍內。確切劑量將視投藥之頻率及模式；欲治療患者之性別、年齡、體重及一般狀況；欲治療病狀之性質及嚴重性；欲治療之任何併發疾病；所要治療效果及熟習此項技術者已知之其他因素而定。
成人典型經口劑量將在0.1-1000毫克/天之本發明化合物，諸如1-500毫克/天，諸如1-100毫克/天或1-50毫克/天之範圍內。
本發明化合物宜以含有該等化合物之單位劑型投予，含有量為約0.1至500毫克，諸如10毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克或250毫克本發明化合物。
對於非經腸投藥，可採用本發明化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。必要時應適當緩衝此等水溶液且首先用足夠生理鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲壓。水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投藥。所用無菌水性介質皆可易於藉由熟習此項技術者已知之標準技術獲得。
適合醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水 溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之實例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。藉由組合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑形成之醫藥組成物接著易於以適於所揭示投藥途徑之多種劑型投予。
適於經口投藥之本發明調配物可以各自含有預定量之活性成分且可包括適合賦形劑之個別單元(諸如膠囊或錠劑)形式提供。此外，經口可用調配物可呈散劑或顆粒劑、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包油型或油包水型液體乳液形式。
若使用固體載劑進行經口投藥，則製劑可為錠劑，例如以散劑或丸粒形式或以糖衣錠或口含錠形式置放於硬質明膠膠囊中。固體載劑之量可變化但將通常為約25毫克至約1克。
若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟質明膠膠囊或無菌可注射液體(諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可藉由混合活性成分與常規佐劑及/或稀釋劑，隨後在習知製錠機中壓製混合物來製備錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。可使用通常用於此等目的之任何其他佐劑或添加劑，諸如著色劑、調味劑、防腐劑等，其限 制條件為其與活性成分相容。
本文中引用之所有參考文獻，包括公開案、專利申請案及專利皆據此以全文引用的方式併入本文中，且該引用之程度就如同各參考文獻已個別地且特定地指定以引用的方式併入且在本文中以全文闡述一般(在法律允許之最大程度上)，而不考慮本文在別處進行任何單獨提供之特定文件之併入。
除非本文中另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則在描述本發明之上下文中使用術語「一(a/an)」及「該(the)」及類似指示物皆應解釋為涵蓋單數與複數兩者。舉例而言，除非另外指示，否則片語「該化合物」應理解為表示本發明或特定描述態樣之各種「化合物」。
除非另外陳述或明顯與上下文相矛盾，否則在本文中關於一或多種要素使用諸如「包含(comprising)」、「具有(having)」、「包括(including)」或「含有(containing)」之術語來描述本發明之任何態樣或態樣意欲對「由彼特定一或多種要素組成」、「基本上由彼特定一或多種要素組成」或「實質上包含彼特定一或多種要素」之本發明之類似態樣或態樣提供支援(例如除非另外陳述或明顯與上下文相矛盾，否則本文描述成包含特定要素之組成物應理解為亦描述由彼要素組成之組成物)。
應瞭解本文中提及之本發明之各種態樣、具體實例、實施例及特徵可單獨或以任何組合形式主張。
式I化合物可藉由以下所述方法、與為有機化學技藝習 知之合成方法一起、或為此技藝人士所習知之改良加以製備。此處所用起始材料為市售或者可藉由為此技藝習知之例行方法，例如在標準參考書如「Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII」(Wiley-Interscience出版)中所述方法加以製備。較佳方法包括，但不限於，以下所述者。
該等流程為可用於合成本發明化合物之代表性方法。其不以任何方式限制本發明範圍。
製備本發明化合物之方法
具有式I之本發明化合物可由中間物III與II加以製備，如流程1所述。
流程1
如果X係羥基，在使用例如如教科書Synthetic Peptides A user’s Guide(Edited by Gregory A.Grant,W.H.Freeman and company(1992)ISBN 0-7167-7009-1)中所述或者如教科書Houben-Weyl Volume E22a Synthesis of peptides(George Thiemes Verlag Stuttgart(2003)4th ed.)中所述標準肽偶合化學，羧酸II與胺III可經縮合而形成醯胺I。此醯胺形成之一個實例為使用偶合試劑HATU(O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽)。一般而言，1當量II與1當量HATU於二當量三級胺例如三乙胺存在下於合適溶劑例如DMF中反應。在短暫時間(例如5分鐘)之後，此混合物與1當量III反應而形成I。此醯胺形成之另一個實例係使用1-羥基苯并三唑一起與水溶性碳二醯亞胺EDC(CAS 25952-53-8)以及三乙胺於合適溶劑例如THF中。此等反應通常在室溫或介於0℃與50℃之間的溫度進行。
如果X係氯化物(例如製備於羧酸II，X=OH，使用亞硫醯氯)，III可與II在三級胺存在下與合適溶劑中反應而形成I。或者，羧酸氯(II，X=Cl)可與N-羥基琥珀醯亞胺反應而製備HOSU酯，其可被分離，然後與III反應而製備I。
本發明中間物之製備方法
具有式II之本發明中間物係市售或者可如流程2所述加以製備。
流程2.式II(1S,2S)鏡像異構物之製備
重氮乙酸乙酯可與苯乙烯於流程II中反應而製備外消旋-反式II乙酯。然後此酯可被水解成為外消旋反式II，然後可使用SFC將其分離成為二種鏡像異構物。或者，外消旋反式II可藉由如教科書「Enantiomers,Racemates and Resolutions」(J.Jaques,et al.,John Wiley and sons,New York(1981))中所述習知方法被解析成為二種鏡像異構物。
具有式II化合物之另一種製備係如流程3所述。此方法已被詳述於WO2012/037258。
流程3. 式II(1S,2S)鏡像異構物之製備
流程3所顯示之苯甲醛可與(二乙氧基-磷酸基)-乙酸三級丁酯的陰離子反應而形成所顯示之不飽和酯。環丙烷化之後進行水解，然後製得外消旋反式II，可如以上所述進行分離。
本發明具有式III之中間物係市售或者可如流程4(其中 R6係CH2OH)所述加以製備。
流程4.式III之對掌性胺(其中R6=CH2OH)之製備。該方法係敘述於Barrow,J.C.等人Tetrahedron Letters(2001)2051。
(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺可與(三級-丁基二甲基矽氧基)乙醛如文獻(Barrow,J.C.等人.Tetrahedron Letters(2001)2051)中所述反應而製備亞磺醯亞胺，如流程4所示。然後有機金屬(例如Grignard試劑)或芳基鋰試劑(如流程4所示)對此亞磺醯亞胺的1,2加成作用製得二種非鏡像異構保護之胺基醇，如流程4所示。此等異構物可藉由例如矽膠層析法被分離且保護基在酸性條件下被移除。
另一種使用鏡像異構純三級-丁烷亞磺醯胺之方法係顯示於流程5(Robak,M.,Herbage,M.,Ellman,Chem.Rev.2010,110,3600-3740以及其中引用之參考文獻)。為了簡化 起見，此方法僅例示R6=CH3，但此方法並不限於R6=CH3。
流程5. 式III之對掌性胺(其中R6=CH3)之製備。此方法係敘述於Robak,M.,Herbage,M.,Ellman,Chem.Rev.2010,110,3600-3740以及其中引用之參考文獻。
(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺可與合適的酮與乙氧化鈦(IV)在合適溶劑中例如THF及加熱條件下反應而製備亞磺醯亞胺，如流程5所示。此亞胺可在使用還原劑(例如L-selectride)於合適溶劑中(例如THF)及在合適溫度下(例如-70℃)在具有一些選擇性之下被還原，而製備主要與少量異構物，如流程5所示。主要異構物可藉由例如矽膠層析法分離，且然後對掌性助劑可用酸(例如HCl在水中)予以移除而製備III。
實施例
本發明將藉由以下非限定性實施例加以例示。
縮寫
AcOH=乙酸。α D=比旋光度。Aq=水性。BBr3=三溴化硼(用作DCM溶液；Aldrich 17,893-4)。Boc2O=Boc酐/二-i-丁基二碳酸酯(例如Aldrich 19,913-3)。鹽水=飽和氯化鈉水溶液。CDCl3氘化氯仿(例如Aldrich 225789)。Celite=助濾劑。CH3I=碘甲烷(methyl iodide)/碘甲烷(iodomethane)(例如Aldrich 28,956-6)。Cs2CO3=碳酸銫(Aldrich 441902).DCM=二氯甲烷。DMF=二甲基甲醯胺。DMSO=二甲亞碸。d 6-DMSO=deutorated二甲亞碸(例如Aldrich 296147)。ELSD=蒸發光散射檢測。Et3N=三乙胺。EtOAc=乙酸乙酯。99% EtOH=絕對乙醇。Et2O=二乙醚。h=小時。HATU=O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽。HBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽。i=異。K2CO3=碳酸鉀(例如Aldrich 20,961-9)。LDA=二-異-丙基醯胺鋰(作為THF/庚烷/乙基苯溶液；Fluka 62491)。LC/MS=高性能液體層析法/質譜儀。LAH=氫化鋁鋰(作為1M THF溶液；Aldrich 21,277-6)。MeOH=甲醇。min=分鐘。NaCNBH3=氰基硼氫化鈉(Aldrich 15,615-9)。NaH=氫化鈉(作為60%分散液；Aldrich 45,291-2)。NaOH=氫氧化鈉水溶液。Pd/C=炭上鈀(例如Aldrich 20,569-9)。PTSA=對-甲苯磺酸水合物(例如Aldrich 40,288-5)。rt=室溫。RT=滯留時間。sat.NaHCO3=碳酸氫鈉飽和水溶液。sat.NH4Cl=氯化銨飽和水溶液。SFC=超臨界急驟層析法。TFA=三氟乙酸。THF=四氫呋喃(經4Å分子篩乾燥)。TLC=薄層層析法。
化學名稱係使用MDL資訊系統(information systems)之軟體MDL ISIS/DRAW 2.5而獲得。
光譜方法 方法A：
LC-MS於以正離子模式操作之配備有APPI源之Sciex API150EX上操作。HPLC由Shimadzu LC10-ADvp LC泵、SPD-M20A PDA偵測器(在254 nm下操作)及SCL-10A系統控制器組成。自動取樣器為Gilson 215，管柱炔箱為Jones層析法7990R且ELS偵測器為Sedere Sedex 85。
LC條件：管柱為Waters Symmetry C-18，4.6×30 mm，3.5 μm，在60℃下以3.0毫升/分鐘之由水+0.05% TFA(A)及甲醇+0.05% TFA(B)組成之二元梯度操作。
總操作時間：2.8分鐘
滯留時間(tR)係根據於254nm之UV-跡線(UV-trace)以分鐘表示。
方法B：
LC-MS於由Waters Aquity組成之Waters Aquity UPLC-MS上操作，Waters Aquity包括管柱管理器、二元溶劑管理器、樣品處理器、PDA偵測器(在254 nm下操作)、ELS偵測器及以正離子模式操作之配備有APPI源之SQD-MS。
LC條件：管柱為Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm；2.1×50 mm，在60℃下以1.2毫升/分鐘之由水+0.05%三氟乙酸(A)及乙腈+5%水+0.035%三氟乙酸(B)組成之二元梯度操作。
總操作時間：1.2分鐘
滯留時間(tR)係根據於254nm之UV-跡線(UV-trace)以分鐘表示。
方法C：
製備型超臨界流體層析法(SFC)係使用疊層式注射(stacked injection)於在35℃及100巴(bar)背壓下在50 毫升/分鐘下操作之Berger Multigram II上進行。管柱為ChiralpakAD 5u,(250x 21.2mm)。沖提液為CO2(70%)及乙醇(30%)。
方法D：
製備型超臨界流體層析(SFC)係於35℃及140巴背壓下在60公克/分鐘下操作之Thar SFC-80系統上進行。管柱為ChiralPakAD-H(250x30mm)。沖提液為CO2(88%)及乙醇(12%)。
方法E：
製備型超臨界流體層析(SFC)係於35℃及140巴背壓下在100公克/分鐘下操作之Thar SFC-200系統上進行。管柱為ChiralPakAD-H(250x30mm)。沖提液為CO2(90%)及乙醇(10%)。
方法F
鏡像異構物過量(ee)係於40℃及100巴背壓下在3毫升/分鐘下操作之Aurora Fusion A5 SFC system上測量。管柱為Chiralpak AD(150x4.6mm)。沖提液為CO2(70%)及乙醇+0.1%二乙胺(30%)。
1H NMR光譜係於500.13MHz在Bruker Avance DRX-500儀器上於T=303.3K記錄或者於600MHz在Bruker Avance AV-III-600儀器上記錄。除非另外陳明，化學位移值係以相對於四甲基矽烷之ppm-值表示。以下縮寫或其組合係用於NMR訊號多重性：s=單峰，d=雙峰，m=多重峰以及br=寬。
中間物之製備 溴吡啶之製備 IM1： 5-溴-2-異丙氧基-吡啶
在室溫下及N2之下將60% NaH(於油中)(1.5：1，氫化鈉：礦物油，5.20克)分二次加入異丙醚(150毫升)。混合物於60℃攪拌30分鐘。分二次加入5-溴-2-氯吡啶(10.00克，51.96毫莫耳)且使混合物於回流下攪拌4小時，然後在80℃攪拌隔夜。溶液於真空下濃縮。加入水(50毫升)以及EtOAc(50毫升)，以及分離各層。水層經EtOAc(50毫升)萃取。混合的有機層經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且溶劑在真空中移除。粗製產物經急驟層析法(二氧化矽，0-50% EtOAc於庚烷中)處理而製得呈澄清油之標題化合物(8.74克，78%)。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.17(s,1H),7.61(dd,1H),6.59(d,1H),5.23(m,1H),1.33(s,6H).
IM2：5-溴-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶
以類似於IM1之方式製備呈無色液體之標題化合物(2.78克，54%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM3：5-溴-2-丙氧基-吡啶
將三級丁氧化鉀(1.85克，16.5毫莫耳)加入5-溴-2-氯吡啶(2.89克，15.0毫莫耳)以及1-丙醇(1.230毫升，16.5毫莫耳)於THF(15毫升)中之混合物。反應混合物於微波爐中在120℃加熱30分鐘。將混合物倒入水(50毫升)以及EtOAc(100毫升)之混合物。有機層經鹽水洗滌，MgSO4乾燥以及蒸乾燥。經急驟層析法(二氧化矽，0-20% EtOAc於庚烷中)而製得為黃色油之標題化合物(3.13克，97%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM4：5-溴-2-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶
以類似於IM3之方式使用市售之2,2,2-d3-乙醇(Sigma-Aldrich，目錄型號329347)而製備呈無色油之標題化合物(2.53克，82%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM5：5-溴-2-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶
以類似於IM3之方式使用市售1,1,2,2,2-d5-乙醇 (Sigma-Aldrich，目錄型號489336)而製備呈無色油之標題化合物(1.16克，87%)其純度足供下一道步驟使用。
IM6： 5-溴-2-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶
以類似於IM3之方式使用市售1,1-d2-乙醇(Sigma-Aldrich，目錄型號347434)而製備呈無色油之標題化合物(2.61克，85%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM7： 5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
將2-甲氧基乙醇(5.12毫升，65.0毫莫耳)溶於1,4-二烷(125毫升)。在N2之下加入三級丁氧化鉀(7.00克，62.4毫莫耳。攪拌混合物10分鐘。加入5-溴-2-氯吡啶(10.0克，52.0毫莫耳)且所得混合物經回流2小時。將混合物倒入鹽水且經EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，MgSO4乾燥以及蒸乾燥。經急驟層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc 4：1)純化而製得呈無色油之標題化合物(8.74克，73%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM8： 5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶
對5-溴吡啶-2-甲醛(5.00克，26.9毫莫耳)溶於乙醇(75毫升)以及THF(25毫升)之混合物中之溶液分數次加入氫硼化鈉(0.407克，10.8毫莫耳)。45分鐘之後，加入0.5毫升水且使混合物蒸乾。油殘留物經急驟層析法(二氧化矽，EtOAc/EtOH/Et3N 90：5：5)處理而製得呈灰-黃色油之(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.81克，86%)。
在0℃及N2下，將此(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.80克，23.0毫莫耳)於DMF(25毫升)中的溶液於5分鐘內滴加入氫化鈉(1.10克，27.6毫莫耳)於DMF(50毫升)中的漿料。攪拌混合物15分鐘，之後滴加碘甲烷(1.57毫升，25.3毫莫耳)於DMF(25毫升)中的溶液。使混合物到達室溫，然後攪拌隔夜。將混合物倒入鹽水且經EtOAc萃取。混合的有機層徹底地經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且經蒸乾而製備呈黃色油之標題化合物(4.77克，98%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM9： 5-溴-2-環丁氧基-吡啶
以類似於IM3之方式使用市售之環丁醇而製備呈澄清油之標題化合物(2.72克，80%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM10： 5-溴-2-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶
對5-溴-2-氯吡啶(10克，52.1毫莫耳)於100毫升DMF中的溶液加入市售之(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃(6.87克，78.1毫莫耳)以及Cs2CO3(33.85克，0.104莫耳)，所得混合物經加熱至90℃達36小時。溶劑經濃縮且殘留物經EtOAc(500毫升)萃取，經水(200毫升)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、濃縮且於矽膠上經層析法純化(以石油醚：EtOAc=100：1沖提)而提供呈固體之5-溴-2-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶(5.9克，產率：47%)。1HNMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.15(d,J=2.4 Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),5.47-5.50(m,1H),3.85-4.02(m,4H),2.07-2.28(m,2 H).[α]D 20=+18.5(C=0.189,CHCl3)。
IM11： 5-溴-2-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶
以類似於IM10之方式使用市售之(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃而提供呈固體之5-溴-2-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶(9.62克，產率：51%)。1HNMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.16(d,J=2.4 Hz,1 H),7.62-7.65(m,1 H),6.64-6.66(m,1 H),5.48-5.52(m,1 H),3.99-4.03(m,2 H),3.86-3.97(m,2 H),2.20-2.29(m,1 H),2.08-2.15(m,1 H)。[α]D 20=-20.7(C=0.21,CHCl3)。
IM12： 5-溴-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶
以類似於IM3之方式使用市售之四氫-4-吡喃醇而製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM13： 6-溴-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶
對5-溴-吡啶-2,3-二醇(10.0克，52.63毫莫耳，市售之CAS 34206-49-0)於NMP(100毫升)中之懸浮液加入K2CO3(21.97克，158毫莫耳)以及二溴甲烷(10.97克，63.16毫莫耳)。將反應混合物加熱至90℃達16小時。加入EtOAc且濾除鹽。加入水，分離各相，且水層經更多之乙酸乙酯萃取。混合的有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮而得到粗製化合物。粗製化合物經矽膠層析法(沖提液為5%乙酸乙酯於石油醚中)純化。6-溴-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶之產率為純2.2克(21%)，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.71(d,1H,J=2 Hz),7.55(d,1H,J=2 Hz),6.20(s,2H)。Mp 69-71℃。
IM14： 7-溴-2,3-二氫-[1,4]二 英并[2,3-b]吡啶
對5-溴-吡啶-2,3-二醇(10.0克，52.63毫莫耳，市售， CAS 34206-49-0)於DMF(150毫升)中的懸浮液加入K2CO3(21.78克，158毫莫耳)以及1,2-二溴乙烷(11.87克，63.2毫莫耳)。將反應混合物加熱至100℃達5小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰冷水，加入EtOAc，以及分離各相，水相經更多的乙酸乙酯萃取。經混合的有機層經無水Na2SO4乾燥，以及在真空中濃縮以得到粗製化合物。粗製化合物經矽膠層析法(沖提液為10%乙酸乙酯於石油醚中)純化。6-溴-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶之產率為純2.2克(18%)，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.85(d,1H,J=2 Hz),7.59(d,1H,J=2 Hz),4.41(m,2H),4.27(m,2H)。
吡啶的乙醯化 IM15： 1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮
圓底燒瓶於N2下被加入在THF中的5-溴-2-氯吡啶(5.30克，27.6毫莫耳)且在0℃冷卻。於15分鐘加入1 M異-丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物於THF(40毫升)中的溶液。在70分鐘之後，滴加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4.1毫升，38毫莫耳)。在0℃攪拌5分鐘之後，移走冷卻浴。將混合物攪拌整夜，且然後添加100毫升飽和NH4Cl水溶液予以驟冷。混合物經3x100毫升EtOAc萃取。經混合的有機層先後經水與鹽水洗滌，以及經MgSO4乾燥。在80℃、10 mbar 蒸發揮發物1小時，製得標題化合物(3.596克，84)，其純度足供下一道步驟使用。
IM16： 1-(6-異-丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮
圓底燒瓶於N2下被加入在THF(100毫升)中的5-溴-2-異-丙氧基吡啶(IM1)(5.00克，23.1毫莫耳)，且在丙酮/乾冰浴冷卻至-66℃(內部溫度)。在保持內部溫度低於-55°C之下，於10分鐘內滴加2.5 M正-丁基鋰於己烷(10.1毫升，25.3毫莫耳)中的溶液。在-65℃攪拌混合物15分鐘。然後於10分鐘滴加溶於THF(10毫升)中的N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.07毫升，28.9毫莫耳)，同時保持內部溫度低於-65℃。在攪拌1小時之後，讓混合物回到室溫。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液且經EtOAc萃取。經混合的有機層經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥以及蒸乾。經急驟層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc 4：1)製得呈無色油的標題化合物(3.20克，77%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM17：1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙酮
以類似於IM16之方式從IM8製備呈無色液體之標題化合物(0.379克，17%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM18：1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酮
以類似於IM16之方式從IM2製備呈無色液體之標題化合物(1.234克，48%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM19：1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酮
以類似於IM16之方式從IM7製備呈無色液體之標題化合物(2.13克，57%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM20：1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙酮
以類似於IM16之方式從市售4-溴-2-乙氧基-吡啶(Synchem OHG型錄編號CT091)製備呈無色液體之標題化合物(1.20克，49%)，其純度足供下一道步驟使用。
IM21：1-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙酮
圓底燒瓶於N2下被加入在DMF(25毫升)中的6-溴-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶IM13(1.74克，8.61毫莫耳)以及加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(3.65毫升，10.8毫莫耳)。加入肆三苯基膦鈀(0)(0.50克，0.43毫莫耳)且使溶液於65℃攪拌整夜。將混合物加入水與EtOAc中且分離各相。有機相經鹽水洗滌，經(MgSO4)乾燥、過濾及旋轉蒸發。將殘留物溶於THF(100毫升)且加入水(15毫升)與濃HCl(2.5毫升)之混合物，以及在室溫下攪拌溶液5分鐘。將溶液加入鹽水以及加入飽和NaHCO3溶液直到溶液為微鹼性。有機相經EtOAc萃取且分離各相。有機相經鹽水洗滌，經(MgSO4)乾燥、過濾以及旋轉蒸發。將殘留物溶於THF(10毫升)、EtOAc(20毫升)以及庚烷(20毫升)。濃縮混合物直到餘留25毫升為止以及在冰中冷卻。固體沉澱，以過濾收集。產率：0.942克(66%)IM21。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.47(s,1H),8.54(s,1H),6.27(s,2H),2.53(s,3H).
IM22：1-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙酮
以類似於IM21之方式用7-溴-2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶(3.00克，13.9毫莫耳)製備呈白色粉末之標題化 合物(1.84克，74%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.47(s,1H),8.54(s,1H),6.27(s,2H),2.53(s,3H)。
IM23：1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙酮
圓底燒瓶於N2下被加入在THF(100毫升)中的1-(6-氯-3-吡啶yl)-1-乙酮(IM15)(3.596克，23.11毫莫耳)以及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(1.694克，2.315毫莫耳)。將二乙基鋅於己烷(35毫升，35毫莫耳)中的1 M溶液滴加入此混合物，接著加入N,N-二甲基胺基乙醇(0.50毫升，5.0毫莫耳)。將混合物加熱至回流30分鐘。將混合物冷卻至室溫，然後藉添加飽和NH4Cl水溶液(100毫升)予以驟冷。混合物經助濾劑栓過濾。水層經EtOAc(3x100毫升)萃取。經混合的有機層經水、鹽水洗滌，然後經Mg2SO4乾燥。經急驟層析法(120克二氧化矽，0-40% EtOAc於庚烷中)製得呈黃色油之標題化合物(0.699克，20%)，其純度足供下一道步驟使用。
對掌性胺類之製備
若沒有市售，對掌性胺類可根據用於亞磺醯亞胺的1,2-立體選擇還原或有機金屬試劑之1,2-立體選擇加成至亞磺醯亞胺類的詳述程序加以製備。此等方法已由Chellucci,G.,Baldino,S.,Chessa,S.,Pinna,G.,Soccolini,S.,Tetrahedron Asymmetry 2006,17,3163-3169,Evans,J.,Ellman,J.,J.Org.Chem.2003,68,9948-9957 and Robak,M.,Herbage,M.,Ellman,J.,Chem.Rev.2010,110,3600-3740以及其中引述之參考文獻述及。
IM24：(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺
步驟1：亞磺醯亞胺之形成：
在N2下將1-(6-異-丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮IM16(3.20克，17.8毫莫耳)溶於THF(55毫升)。添加R(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2.21克，18.2毫莫耳)與乙氧化鈦(IV)(7.40毫升，35.7毫莫耳)。使混合物回流24小時。使混合物回到室溫。混合物經EtOAc(200毫升)稀釋，被倒入冰/鹽水中。所得漿料經矽藻土過濾。有機層經鹽水洗滌，以MgSO4乾燥以及蒸乾燥。經急驟層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc 2：1)製得呈黃色油之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-亞乙基]-醯胺(4.04克，80%)，其純度足供下一道步驟使用。
步驟2：亞胺之還原：
圓底燒瓶於N2下被加入在THF(50毫升)中的(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-異-丙氧基-吡啶-3-基)-亞乙基]-醯胺(4.00克，14.2毫莫耳)，且冷卻至-66℃(內部溫度)。於15分鐘內滴加L-Selectride於THF(29.0毫升，29.0毫莫 耳)中的1.00 M溶液。於-70℃攪拌混合物1小時。冷混合物被倒入飽和NH4Cl水溶液。混合物經EtOAc萃取。經混合的有機層經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥以及蒸乾。經急驟層析法(二氧化矽，EtOAc)製得呈無色粉末之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(2.91克，72%)。非鏡相異構物過量>95%(以1H NMR為基礎)。
步驟3：對掌性輔助之移除：
將(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(2.90克，10.2毫莫耳)溶於甲醇(48毫升)。於3分鐘內滴加12.0 MHCl(水(4.25毫升)中)與水(4.25毫升)的混合物。在室溫下攪拌混合物整夜。將混合物蒸乾。使油性殘留物於短管柱上進行急驟層析法(二氧化矽，EtOAc/EtOH/三乙胺90：5：5)以製備呈淺黃色油之(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺IM24(1.71克，93%)，其純度足供下一道步驟使用。來自1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮IM16的總產率為54%。
IM25：(S)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙胺
以類似於IM24之方式從IM23製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM26：(S)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM27：(S)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM28：(S)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM29：(S)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM30：(S)-1-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM31：(S)-1-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM32：(S)-1-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM33：(S)-1-(2,3-二氫-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM34：(S)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙胺
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM35：2-[5-((S)-1-胺基-乙基)-吡啶-2-基氧基]-乙醇
以類似於IM24之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM36：(R)-2-胺基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
步驟1：
於-78℃、Ar下將三級-丁基鋰於戊烷(15.2毫升，25.8毫莫耳)中的1.7 M溶液滴加入5-溴-2-丙氧基吡啶IM3(2.54克，11.8毫莫耳)溶於無水THF(29.4毫升)中的攪拌溶液。溶液接著在此溫度下被攪拌30分鐘。然後於-78℃滴加(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-(三級-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-亞乙基]-醯胺IM49(3.26克，11.8毫莫耳)於無水THF(15毫升)的溶液，溶液在此溫度下被攪拌30分鐘。移走冷卻浴，以及使混合物回到室溫整夜。混合物經飽和NH4Cl水溶液(75毫升)與EtOAc(150毫升)驟冷。分離各相，有機層經鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。經急驟層析法(二氧化矽，10-100% EtOAc於庚烷中)製得呈澄清油之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-2-(三級-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺，最快的沖提異構物(2.33克，48%)，其純度足供下一道步驟使用。非鏡相異構物過量>95%(以1H NMR為基礎)。
步驟2：
於0℃及Ar之下，將氯化氫於二乙醚(28毫升，56毫莫耳)中的2.00 M溶液加入[(R)-2-(三級-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(6-丙氧基-吡啶-3-yl)-乙基]-醯胺(2.33克，5.62毫莫耳)溶於MeOH(11毫升)的攪拌中的溶液。添加完成之後，移走冷卻浴，在室溫下攪拌溶液整夜。然後將混合物蒸乾，將殘留物懸浮於二氯甲烷將轉移至短矽膠管柱。在經EtOAc：EtOH：Et3N(90：5：5)沖提後，製得呈油狀之 (R)-2-胺基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇IM36(0.813克，74%)。來自5-溴-2-丙氧基吡啶IM3的總產率為36%。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ 8.61(s,1H),8.60(dd,1H),7.71(d,1H),4.22(t,2H),4.06(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),1.78(m,2H),1.24(m,1H),1.02(m,4H)。
IM37： (R)-2-胺基-2-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
以類似於IM36之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用(1.07克，來自IM1的36%總產率)。
IM38： (R)-2-胺基-2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
以類似於IM36之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用(0.360克，來自市售的5-溴-2-乙氧基-吡啶，Apollo型錄號碼OR13065，總產率為35%)。
IM39： (R)-2-胺基-2-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
以類似於IM36而製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用(0.500克，來自IM5的總產率為22%)。
IM40： (R)-2-胺基-2-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
以類似於IM36而製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用(0.647克，來自IM4的總產率為30%)。
IM41： (R)-2-胺基-2-(6-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
以類似於IM36而製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用(0.380克，來自IM6的總產率為18%)。
IM42： (R)-2-胺基-2-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙醇
以類似於IM36之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM43： (R)-2-胺基-2-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙醇
以類似於IM36之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM44： (R)-2-胺基-2-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-乙醇
以類似於IM36之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
IM45： (R)-2-胺基-2-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醇
以類似於IM36之方式製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用。
羧酸類之製備 IM46： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸
使市售外消旋反式2-苯基-環丙烷羧酸(Sigma-Aldrich，目錄型號P22354)進行對掌性SFC分離，方法C以製備呈油狀的IM46，其靜置後慢慢地固化。鏡像異構物純度95% ee(方法F)。比旋光度+300.9°[α]D 20(C=1% EtOH).(Lit：+389°[α]D 20(C=0.61,CHCl3)Kozikowski等人.,J.Med.Chem. 2009,52,1885-1902)，(Lit：+311.7°[α]D 20(C=1.776,EtOH)Walborsky等人.,Tetrahedron 1964,20,1695-1699)。
IM47： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸
步驟1：
圓底燒瓶被加入於無水二氯甲烷(130毫升)中的3-氟苯乙烯(13.0克，0.107莫耳)。對此混合物加入乙酸銠二聚體(1.30克，催化劑量)。將重氮乙酯酸(33.28克，0.291莫耳)於無水二氯甲烷(130毫升)中的溶液經由注射泵於5小時內加入反應中，且在室溫下黑暗中攪拌1小時。反應混合物經助濾劑栓過濾，其先後經水與鹽水洗滌。有機層經Na2SO4 乾燥且蒸乾。經急驟層析法(二氧化矽，EtOAc/石油醚1：9)製得呈無色液體之rac-反式2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(13.0克，59%)，其純度足供下一道步驟使用。
步驟2：
將rac-反式2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸乙酯(13.0克，0.062莫耳)於MeOH(310毫升)中的溶液於0℃加入KOH(35.0克，0.625莫耳)於MeOH(150毫升)中的溶液。在添加完該鹼之後，將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入水中，且用二氯甲烷(2x50毫升)加以萃取。水層經10% HCl酸化。所得混合物經二氯甲烷(2x150毫升)萃取。經混合的有機層經Na2SO4乾燥且被蒸乾以製備呈無色結晶之rac-反式-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸(9.5克，85%)。藉對掌性SFC(方法D)分離異構物以製備呈無色結晶之標題化合物(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸IM47(3.27克，來自3-氟苯乙烯之總產率為17%)，其純度足供下一道步驟使用。比旋光度+263.4°[α]D 20(C=1% MeOH)。
IM48：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸
以類似於IM48之方式使用SFC方法E製備標題化合物，其純度足供下一道步驟使用(3.1克，來自4-氟苯乙烯的總產率為13%)。比旋光度+263.2°[α]D 20(C=1% MeOH)。
其他中間物 IM49： (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-(三級-丁基-二甲基-矽烷基氧氧)-亞乙基]-醯胺
(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(8.70克，71.8毫莫耳)、對-甲苯磺酸吡錠(0.902克，3.59毫莫耳)以及MgSO4(43.2克，359毫莫耳)被懸浮於二氯甲烷(25毫升)。在室溫下滴加(三級-丁基二甲基矽氧基)乙醛(25.0克，144毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中的溶液。在室溫下攪拌反應整夜。將混合物蒸乾。經急驟層析法(二氧化矽，EtOAc/庚烷1：4)製備呈油狀之標題化合物，其靜置後慢慢地固化(18.3克，92%)，其純度足供下一道步驟使用。
實施例1：本發明化合物之製備： 化合物1： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
將反式-2-苯基-1-環丙烷羧酸IM46(0.590克，3.64毫莫耳)溶於DMF(15.0毫升)。加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲陽離子六氟磷酸鹽(1.38克，3.63毫 莫耳)。然後加入三乙胺(1.10毫升，7.89毫莫耳)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。將混合物於2分鐘內滴加入(S)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺IM24(0.655克，3.63毫莫耳)溶於DMF(15.0毫升)中的溶液。在室溫下攪拌混合物整夜。將混合物蒸乾。將殘留物轉移至矽膠管柱且用EtOAc/庚烷(1：1)沖提，以製備呈固體之化合物1。將固體溶於EtOAc(50毫升)且對此溶液慢慢地加入庚烷(50毫升)。在真空下將混合物濃縮至約25毫升，且使此溶液在冰/水浴中冷卻。形成白色沉澱。藉由過濾收集固體，且在真空下乾燥，以製備呈無色結晶之標題化合物(0.794克，67%)。LC-MS(m/z)325.4(MH+),tR=1.51分鐘(方法A)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.57-8.50(m,1H),8.06(br s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.10(d,J=7.5 Hz,2H),6.69(d,J=8.5 Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),4.98-4.88(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.41-1.32(m,4H),1.26(d,J=6.2 Hz,6H),1.20(ddd,J=8.5,6.1,4.1 Hz,1H)。非鏡相異構物過量>95%(以1H NMR為基礎)。
化合物2：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺
將N-(3-甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.709克，3.70毫莫耳)以及1-羥基苯并三唑(0.667克，4.93毫莫耳)加入IM46(0.60克，3.70毫莫耳)以及市售(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(供應商Netchem Inc.，目錄型號528193)(0.426克，2.47毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(0.859毫升，4.93毫莫耳)於THF(25毫升)中的攪拌混合物中。溶液在室溫下被攪拌整夜。加入水，且混合物經EtOAc(3x80毫升)萃取。經混合的有機相經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾且溶液在真空下蒸發。粗製產物經矽膠層析法(EtOAc於庚烷中，1：1)純化，化合物2產率：110毫克(16%)。LC-MS(m/z)281.1(MH+),tR=0.91分鐘(方法A)。
化合物3：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式使用IM46以及市售(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺(供應商Netchem Inc.，目錄型號517706)。產率=0.88克(66%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.55(d,1H),8.10(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.78(d,1H),4.93(m,1H),3.72(s,3H),2.21(m,1H),1.90(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m, 1H).LC-MS(m/z)297.4(MH+),tR=1.36分鐘(方法A)。
化合物4：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及市售(S)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙胺(供應商Netchem Inc.，目錄型號519526)。產率=0.27克(21%)。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.61(d,1H),8.37(s,1H),7.57(d,1H),7.26(m,2H),7.16(m,2H),7.09(d,2H),4.92(m,1H),2.41(s,3H),2.19(m,1H),1.91(m,1H),1.36(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)281.2(MH+),tR=0.86分鐘(方法A)。
化合物5：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物2之方式，使用IM46以及市售5-((S)-1-胺基-乙基)-吡啶-2-甲腈鹽酸鹽(供應商Netchem Inc.，目錄型號549493)。產率=0.104克(20%).%)。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.76(d,1H),8.71(s,1H),8.02(d, 1H),7.94(d,1H),7.29(m,2H),7.19(m,1H),7.12(d,2H),5.03(m,1H),2.21(m,1H),1.92(m,1H),1.40(d,3H),1.37(m,1H),1.23(m,1H).LC-MS(m/z)292.0(MH+),tR=1.31分鐘(方法A)。
化合物6：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物2之方式，使用IM46以及市售(S)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺鹽酸鹽。(供應商Netchem Inc.，目錄型號517662)。產率=0.33克(55%).%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.77(d,1H),8.72(s,1H),7.99(d,1H),7.88(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.13(d,2H),5.05(m,1H),2.20(m,1H),1.93(m,1H),1.41(d,3H),1.37(m,1H),1.23(m,1H)。LC-MS(m/z)335.2(MH+),tR=1.59分鐘(方法A)。
化合物7：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物2之方式，使用IM46以及市售(S)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙胺鹽酸鹽(供應商Sial Gmbh，目錄型號528261-HCl，批號LNA098)。產率=0.30克(39%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.54(d,1H),8.08(s,1H),7.62(d,1H),7.27(m,2H),7.16(m,1H),7.12(d,2H),6.73(d,1H),4.92(m,1H),4.25(q,2H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.35(m,4H),1.30(t,3H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)311.4(MH+),tR=1.45分鐘(方法A)。
化合物8：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM25。產率=0.44克(65%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.51(d,1H),8.41(s,1H),7.27-7.14(m,4H),7.10(d,2H),4.96(m,1H),2.72(q,2H),2.20(m,1H),1.92(m,1H),1.38(m,4H),1.21(m,4H).LC-MS(m/z)295.1(MH+),tR=0.90分鐘(方法A)。
化合物9：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM26。產率=0.18克(40%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.63(d,1H),8.10(s,1H),7.71(d,1H),7.37(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),4.97(m,1H),3.37(s,3H),2.21(m,1H),1.93(m,1H),1.39(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)311.3(MH+),tR=0.98分鐘(方法A)。
化合物10：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM27。產率=0.695克(50%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.62(d,1H),8.12(s,1H),7.73(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.95(d),4.97(m,3H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)365.3(MH+),tR=1.78分鐘(方法A)。
化合物11：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM28。產率=0.758克(30%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.57(d,1H),8.08(s,1H),7.65(d,1H),7.26(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.78(d,1H),4.92(m,2H),4.32(m,2H),3.62(m,2H),3.27(s,3H),2.20(m,1H),1.89(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)341.0(MH+),tR=1.33分鐘(方法A)。
化合物12：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM29。產率=0.11克(48%)。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.55(d,1H),8.06(s,1H),7.30(m,2H),7.19(m,1H),7.14(m,2H),6.90(d,1H),6.67(d,1H),4.88(m,1H),4.26(m,2H),2.20(m,1H),1.96(m,1H),1.40-1.27(m,7H),1.22(m,1H).LC-MS(m/z)311.4(MH+),tR=1.36分鐘(方法A)。
化合物13：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((S)-1-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM30。產率=0.983克(62%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.55(d,1H),8.09(s,1H),7.64(d,1H),7.27(m,2H),7.16(m,1H),7.11(d,2H),6.78(d,1H),5.48(m,1H)4.96(m,1H),3.92(m,1H),3.85(m,1H),3.74(m,2H),2.21(m,2H),1.95(m,2H),1.37(m,4H),1.19(m,1H).LC-MS(m/z)353.3(MH+),tR=1.45分鐘(方法A)。
化合物14：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((S)-1-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM31。產率=0.696克(62%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.56(d,1H),8.08(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.78(d,1H),5.47(m,1H)4.92(m,1H),3.91(m,1H),3.84(m,1H),3.73(m,2H),2.20(m,2H),1.95(m,2H),1.37(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)353.3(MH+), tR=1.45分鐘(方法A)。
化合物15： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((S)-1-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙基)-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM32。產率=0.572克(42%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.54(d,1H),7.52(s,1H),7.27(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.10(d,2H),6.11(s,2H),4.91(m,1H),2.20(m,1H),1.88(m,1H),1.35(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)311.1(MH+),tR=0.61分鐘(方法B)。
化合物16： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(2,3-二氫-[1,4]二 英并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM33。產率=0.877克(39%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),7.68(s,1H),7.27(m,2H),7.22(s,1H),7.18(m,1H),7.10(d,2H),4.92(m,1H),4.37(d,2H),4.22(d,2H),2.20 (m,1H),1.90(m,1H),1.35(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)325.5(MH+),tR=1.28分鐘(方法A)。
化合物17： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM34。產率=0.195克(32%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.52(s,2H),7.26(m,2H),7.16(s,1H),7.10(d,2H),4.92(m,1H),4.32(m,2H),2.20(m,1H),1.88(m,1H),1.40(d,3H),1.35(m,1H),1.31(t,3H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)312.2(MH+),tR=0.62分鐘(方法B)。
化合物18： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及市售(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙胺(Aurora building blocks型錄號碼A06.814.555)。產率=1.40克(71%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.68(d,1H),8.36(s,1H),7.78(d,1H),7.48(d, 1H),7.28(m,2H),7.18(m,1H),7.11(d,2H),4.99(m,1H),2.20(m,1H),1.92(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)301.2 and 303.1(MH+),tR=0.67分鐘(方法B)。
化合物19： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
將(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(化合物18)(2.00克，6.65毫莫耳)溶於DMF(50毫升)。加入氧雜環丁烷-3-醇(4.00克，54毫莫耳)以及碳酸銫(16.2克，49.9毫莫耳)且將混合物於100℃加熱。將混合物倒入鹽水中且用EtOAc予以萃取。有機層經鹽水洗滌，經(MgSO4)乾燥且過濾，然後蒸乾。將殘留物轉移至矽膠管柱且經EtOAc/庚烷(1：1)沖提，製得呈固體之化合物19。將固體溶於THF(10毫升)、EtOAc(20毫升)以及庚烷(10毫升)之混合物。在真空下濃縮混合物至約15毫升，且將此溶液於冰/水浴中冷卻。形成白色沉澱。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥而製備呈無色結晶之標題化合物(0.097克，4%).%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.55(d,1H),8.04(s,1H),7.70(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.87(d,1H),5.52(m,1H),4.95(m,1H),4.87(m,2H), 4.53(m,2H),2.20(m,1H),1.90(m,1H),1.37(m,4H),1.21(m,1H).LC-MS(m/z)339.2(MH+),tR=0.63分鐘(方法B)。Mp=151-153 C。
化合物20： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氰基甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，第一步驟使用IM46以及IM35，製備化合物20a。化合物20a產率=1.50克(71%)。在TLC之上純化(沖提液EtOAc,Rf=0.5)。將此材料(1.50克，4.36毫莫耳)溶於DMSO(50毫升)以及THF(50毫升)以及1-羥基-1,2-苯并碘氧基(benziodoxol)-3(1H)-酮1-氧化物(1.34克，4.8毫莫耳)混合物，且使混合物在室溫下攪拌整夜。將混合物加入鹽水以及EtOAc之混合物，且分離各相。有機相經MgSO4乾燥且經旋轉蒸發。粗製產物經矽膠層析法(沖提液EtOAc)純化。化合物20b產率=1.08克(72%)。在TLC上純化(沖提液EtOAc，Rf=0.7)。將此材料(1.05 克，3.24毫莫耳)溶於THF(10毫升)以及MeCN(50毫升)，且滴加入1-羥基-1,2-苯并碘氧基-3(1H)-酮1-氧化物(1.36克，4.86毫莫耳)於氨水(13 M,25毫升)以及THF(5毫升)以及MeCN(5毫升)之溶液中。混合物於室溫下攪拌。有機相經MgSO4乾燥且旋轉蒸發。粗製產物經矽膠層析法(沖提液EtOAc於庚烷中，4：1)純化，製得177毫克不純產物。將此材溶於THF(10毫升)，且加入EtOAc(10毫升)以及庚烷(10毫升)。混合物經旋轉蒸發直到留下約10毫升溶劑，以及然後於冰浴中冷卻。固體沉澱，經收集後，於真空下乾燥。化合物20產率=0.054克(5%)。在LCMS與H-NMR上純化。Mp=163-165C。LC-MS(m/z)322.1(MH+),tR=1.03分鐘(方法A)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.60(d,1H),8.17(s,1H),7.75(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.11(d,2H),6.95(d,1H),5.19(s,2H),4.97(m,1H),2.21(m,1H),1.92(m,1H),1.38(m,4H),1.21(m,1H)。
化合物21： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
將三乙胺(0.384毫升，2.75毫莫耳)加入小瓶中懸浮於DMF(2毫升)中的反式-2-苯基-1-環丙烷羧酸IM46(223毫克，1.38毫莫耳)以及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基 脲陽離子六氟磷酸鹽(522毫克，1.38毫莫耳)混合物。激烈攪拌此小瓶30秒，然後靜置5分鐘。將混合物滴加溶於DMF(3毫升)中的(R)-2-胺基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇IM36(270毫克，1.4毫莫耳)。經過1小時後，將混合物倒入EtOAc(40毫升)以及鹽水(20毫升)之混合物。有機層經MgSO4乾燥且蒸乾。經急驟層析法(二氧化矽，10-100% EtOAc，於庚烷中)製得呈白色固體之標題化合物(0.134克，29%)。LC-MS(m/z)341.0(MH+),tR=1.52分鐘(方法A)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,J=8.2 Hz,1H),8.04(br s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.19-7.14(m,1H),7.10(d,J=7.3 Hz,2H),6.74(d,J=8.5 Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.88-4.80(m,1H),4.16(t,J=6.7 Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.23-2.15(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.40-1.32(m,1H),1.23-1.13(m,1H),0.94(t,J=7.4 Hz,3H)。
化合物22： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.39克，2.03毫莫耳)以及1-羥基苯并三唑(0.366克，2.71毫莫耳)加入IM46(0.22克，1.36毫莫耳)以及市售(R)-2-胺 基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇鹽酸鹽(供應商Netchem Inc.，目錄型號517882)(0.494克，2.03毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(0.472毫升，2.71毫莫耳)於THF(20毫升)中的攪拌混合物。在室溫下攪拌溶液整夜。加入水，且使混合物經EtOAc(3x80毫升)萃取。經混合的有機相經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且溶劑在真空下蒸發。粗製產物在矽膠層析法(EtOAc於庚烷中，10：1)純化。化合物22產率為475毫克(78%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.77(d,1H),8.74(s,1H),8.00(d,1H),7.88(d,1H),7.27(m,2H),7.18(m,1H),7.13(d,2H),5.04(m,2H),3.64(m,2H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),1.37(m,1H),1.37(m,1H),1.23(m,1H).LC-MS(m/z)351.1(MH+),tR=1.51分鐘(方法A)。
化合物23： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物22之方式，使用IM46以及市售6-((R)-1-胺基-2-羥基-乙基)-菸鹼腈(供應商Netchem Inc.，目錄型號549885)。化合物23產率為230毫克(61%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.97(s,1H),8.72(d,1H),8.26(d,1H),7.52(d,1H),7.27(m,2H),7.18(t,1H),7.11(d,2H),5.05-4.95(m,2H),3.70(m,2H),2.20(m,1H),2.17(m, 1H),1.36(m,1H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)308.1(MH+),tR=1.21分鐘(方法A)。
化合物24： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物22之方式，使用IM46以及市售(R)-2-胺基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇(供應商Netchem Inc.，目錄型號517926)。化合物24產率=763毫克(22%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.09(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.12(m,2H),6.77(d,1H),4.95(m,2H),4.85(m,2H),3.83(s,3H),3.57(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,1H),1.37(m,1H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)313.1(MH+),tR=1.53分鐘(方法A)。
化合物25： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.316克，1.65毫莫耳)以及1-羥基苯并三唑(0.223克，1.65毫莫耳)加入IM46(0.18克，1.1毫莫耳)以及市售(R)-2-胺基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醇二鹽酸鹽(供應商Netchem Inc.，目錄型號549945)(0.128克，1.21毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(0.575毫升，3.30毫莫耳)於THF(10毫升)中經攪拌的混合物。溶液於室溫下經攪拌整夜。加入水，混合物經EtOAc萃取。有機相經旋轉蒸發，製備140毫克化合物25a。LC-MS(m/z)441.4(MH+),tR=1.44分鐘(方法A)。使化合物25a溶於THF，加入LiOH(1M)，攪拌混合物30分鐘。固體沉澱，藉過濾而分離，且在真空中乾燥。化合物25產率=110毫克(34%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.09(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.12(m,2H),6.77(d,1H),4.95(m,2H),4.85(m,2H),3.83(s,3H),3.57(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,1H),1.37(m,1H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)297.3(MH+),tR=0.78分鐘(方法A)。
化合物26：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM37。化合物26產率=667毫克(77%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),8.03(s,1H),7.60(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.67(d,1H),5.20(m,1H),4.92(t,1H),4.83(m,1H),3.55(m,2H),2.20(m,1H),2.00(m,1H),1.35(m,1H),1.24(d,6H),1.19(m,1H).LC-MS(m/z)341.0(MH+),tR=1.45分鐘(方法A)。
化合物27：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM47以及IM38。化合物27產率=90毫克(19%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.05(s,1H),7.62(m,1H),7.28(m,1H),6.97(m,3H),6.73(d,1H),4.83(m,1H),4.24(m,2H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),2.03(m,1H),1.37(m,1H),1.28(t,3H),1.22(m,1H)。LC-MS(m/z)345.0(MH+),tR=0.63分鐘(方法B)。
化合物28：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM48以及IM38。化合物28產率=93毫克白色固體(54%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.56(d,1H),8.07(s,1H),7.62(m,1H),7.18(m,2H),7.12(m,2H),6.77(d,1H),4.93(t,1H),4.83(m,1H),4.25(dd,2H),3.52(m,2H),2.27(m,1H),1.97(m,1H),1.30(m,4H),1.15(m,1H)。LC-MS(m/z)345.0(MH+),LC-MS(m/z)345.0(MH+),tR=1.36分鐘(方法A)。
化合物29：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM47以及IM36。產率=150毫克(30%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.03(s,1H),7.62(d,1H),7.29(m,1H),6.95(m,3H),6.74(d,1H),4.93(m,1H),4.84(m,1H),4.16(t,2H),3.55(m,2H),2.23(m,1H),2.03(m,1H),1.68(m,2H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),0.93(t,3H).LC-MS(m/z)359.1(MH+),tR=1.57分鐘(方法A)。
化合物30：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM48以及IM36。產率176毫克(36%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),8.05(s,1H),7.63(d,1H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),6.74(d,1H),4.92(t,1H),4.85(m,1H),4.15(t,2H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),1.97(m,1H),1.70(m,2H),1.34(m,1H),1.18(m,1H),0.92(t,3H)。
化合物31：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM40。產率=785毫克(66%)。1H-NMR(600 MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),7.52(d,1H),7.26(m,2H),7.20(m,1H),7.08(d,2H),6.71(d,1H),6.27(m,1H),5.05(m,1H),4.31(s,2H),3.91(m,2H),2.51(m,2H),1.67(m,2H),1.31(m,1H).LC-MS(m/z)330.3(MH+),tR=1.32分鐘(方法A)。
化合物32：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM47以及IM41。產率=104毫克(44%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),8.03(s,1H),7.61(m,1H),7.29(m,1H),6.97(m,3H),6.72(d,1H),4.93(m,1H),4.85(m,1H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),2.02(m,1H),1.37(m,1H),1.25(m,4H).LC-MS(m/z)347.2(MH+),tR=0.64分鐘(方法A)。
化合物33：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物22之方式，使用IM46以及IM38。產率=90毫克(28%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1.H),8.06(s,1H),7.52(m,1H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),7.10(d,2H),6.73(d,1H),4.95(t,1H),4.87(m,1H),4.25(m,2H),3.55(m,2H),2.20(m,1H),2.02(m,1H),1.36(m,1H),1.28(t,3H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)327.4(MH+),tR=0.57分鐘(方法B)。
化合物34：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM48以及IM39。產率=130毫克(41%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.06(s,1H),7.62(m,1H),7.14(m,2H),7.10(m,2H),6.73(d,1H),4.95(br s,1H),4.84(m,1H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),1.96(m,1H),1.34(m,1H),1.18(m,1H)。LC-MS(m/z)350.2(MH+),tR=1.41分鐘(方法A)。
化合物35：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM48以及IM40。產率=144毫克(41%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.08(s,1H),7.63(m,1H),7.13(m,2H),7.10(m,2H),6.73(d,1H),4.97(br s,1H),4.86(m,1H),4.24(s,2H),3.57 (m,2H),2.23(m,1H),1.97(m,1H),1.37(m,1H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)347.9(MH+),tR=1.39分鐘(方法A)。
化合物36：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM41。產率=148毫克(67%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.50(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.72(d,1H),4.94(t,1H),4.85(m,1H),3.55(m,2H),2.18(m,1H),1.97(m,1H),1.35(m,1H),1.27(s,3H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)329.2(MH+),tR=0.61分鐘(方法B)。
化合物37：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM48以及IM41。產率=123毫克(52%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),8.06(s,1H),7.62(m,1H),7.14(m,2H),7.10(m,2H), 6.73(d,1H),4.92(t,1H),4.84(m,1H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),1.96(m,1H),1.34(m,1H),1.28(s,3H),1.18(m,1H).LC-MS(m/z)347.2(MH+),tR=1.41分鐘(方法B)。
化合物38：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM39。產率=98毫克(32%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.52(d,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.26(t,2H),7.16(t,1H),7.10(d,2H),6.72(d,1H),4.93(t,1H),4.83(m,1H),3.55(m,2H),2.18(m,1H),1.99(m,1H),1.35(m,1H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)332.2(MH+),tR=0.61分鐘(方法B)。
化合物39：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM47以及IM40。產 率=101毫克(29%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.53(d,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.28(m,1H),7.0-6.95(m,3H),6.72(d,1H),4.93(t,1H),4.83(m,1H),4.22(s,2H),3.55(m,2H),2.23(m,1H),2.02(m,1H),1.37(m,1H),1.27(m,1H).LC-MS(m/z)348.0(MH+),tR=1.43分鐘(方法A)。
化合物40：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM44。產率=53毫克(30%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.50(d,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.25(m,2H)7.16(m,1H),7.10(m,2H),6.71(d,1H),5.09(m,1H),4.90(t,1H),4.82(m,1H),3.55(m,2H),2.37(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,4H),1.76(m,1H),1.61(m,1H),1.32(m,1H),1.20(m,1H).LC-MS(m/z)353.1(MH+),tR=0.70分鐘(方法B)。
化合物41：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM47以及IM44。產率=38毫克(20%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.50(d,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.27(m,1H),6.95(m,3H),6.71(d,1H),5.08(m,1H),4.95(br.s,1H),4.82(m,1H),3.55(m,2H),2.37(m,2H),2.22(m,1H),2.02(m,4H),1.75(m,1H),1.61(m,1H),1.37(m,1H),1.27(m,1H).LC-MS(m/z)371.1(MH+),tR=0.71分鐘(方法B)。
化合物42：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM48以及IM44。產率=84毫克(45%)。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δ 8.50(d,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),6.71(d,1H),5.08(m,1H),4.92(t,1H),4.82(m,1H),3.55(m,2H),2.37(m,2H),2.21(m,1H),2.05-1.95(m,4H),1.75(m,1H),1.61(m,1H),1.32(m,1H),1.17(m,1H).LC-MS(m/z)371.1(MH+),tR=0.71分鐘(方法B)。
化合物43：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸((R)-2-羥基-1-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM43。產率=1.34克白色固體(60%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.08(s,1 H),7.51(d,J=8.4 Hz,1 H),7.18-7.25(m,3 H),7.04-7.06(m,2 H),6.68-6.71(m,1 H),6.36-6.39(m,1 H),5.50-5.53(m,1 H),5.04-5.05(m,1 H),3.88-4.01(m,6 H),2.48-2.50(m,1 H),2.21-2.26(m,1 H),2.11-2.13(m,1 H),1.62-1.71(m,2 H),1.27-1.31(m,1 H)。LC-MS(m/z)369.2(MH+),tR=2.04分鐘(方法WXE-AB01)。[α]D 20=178.6(C=0.2,CHCl3)。
化合物44：(1S,2S)-N-[(1R)-2-羥基-1-[6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環丙烷羧醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及IM42。產率=2.10克白色固體(50%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.09(m,1 H),7.52-7.55(m,1 H),7.29(m,1 H),7.25-7.27(m,1 H),7.20-7.21(m,1 H),7.17-7.19(d,J=7.2 Hz,2 H),6.70-6.73(d,J=8.8 Hz,1 H),6.34-6.36(d,J=7.2 Hz,1 H),5.50-5.53(m,1 H),5.04-5.05(d,J=6.8 Hz,1 H),3.94-4.03 (m,2 H),3.85-3.91(m,4 H),2.48-2.50(m,1 H),2.21-2.26(m,1 H),2.11-2.13(m,1 H),1.62-1.71(m,2 H),1.27-1.31(m,1 H).LC-MS(m/z)369.2(MH+),tR=2.03分鐘(方法WXE-AB01)。[α]D 20=160.9(C=0.21,CHCl3)。
化合物45：(1S,2S)-2-((Z)-1-亞甲基-戊-2,4-二烯基)-環丙烷羧酸{(R)-2-羥基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及IM45。產率=2.5克白色固體(44%)。 1 H NMR((400 MHz,CDCl3)：δ 8.09(s,1 H),7.52-7.55(m,1 H),7.27-7.28(m,1 H),7.25-7.26(m,1 H),7.20(m,1 H),7.06-7.08(t,J=4.2 Hz,2 H),6.70-6.72(d,J=8.4 Hz,1 H),6.34-6.36(d,J=7.2 Hz,1 H),5.18-5.21(m,1 H),5.04-5.05(d,J=6.8 Hz,1 H),3.62-3.99(m,4 H),3.56-3.62(m,2 H),2.46-2.50(m,1 H),2.01-2.06(m,2 H),1.74-1.80(m,2 H),1.62-1.70(m,2 H),1.27-1.30(m,1 H)。[α]D 20=144.3(c=0.204克/100毫升，CHCl3)。
化合物46：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙基]-醯胺
將NaH(60%懸浮液於礦物油中)(2.06克，51.5毫莫耳)懸浮於DMF中且使反應器於冰浴中冷卻。將(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺(化合物33)(15克，46毫莫耳)溶於DMF(50毫升)中且在20分鐘內於5-8 C滴加入氫化鈉懸浮液。攪拌溶液30分鐘。於10分鐘內在5-12 C滴加溶於DMF(25毫升)的碘甲烷(3.30毫升，53.0毫莫耳)且在7-8 C攪拌混合物30分鐘。將混合物加入鹽水溶液，且用EtOAc萃取。有機層經更多的鹽水洗滌，經乾燥(MgSO4)、過濾且蒸發除去溶劑。粗製產物經矽膠層析法純化(沖提液：EtOAc於庚烷中，4：1)。收集包含於產物中的餾分，且在真空中除去溶劑。將殘留物再溶於THF(50毫升)、EtOAc(100毫升)以及庚烷(25毫升)。使混合物濃縮直到餘留40毫升且於冰中冷卻。白色固體沉澱，且藉過濾收集。產率：6.75克(43%)化合物46。LC-MS(m/z)341.2(MH+),tR=0.64分鐘(方法B)。
1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.62(d,1H),8.08(br s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.74(d,1H),5.05(m,1H),4.26(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.26(s,3H),2.20(m,1H),1.99(m,1H),1.38(m,1H),1.29(t,3H),1.20(m,1H)。
化合物47：(1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環丙烷羧醯胺
以類似於化合物46之方式，使用化合物43(0.90克)。產率=490毫克(53%)固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.12(d,J=2.4 Hz,1 H),7.54-7.57(m,1 H),7.25-7.28(m,2 H),7.18-7.21(m,1 H),7.05-7.07(m,2 H),6.68-6.70(d,J=8.8 Hz,1 H),6.37-6.39(d,J=8.0 Hz,1 H),5.51-5.54(m,1 H),5.10-5.12(m,1 H),3.87-4.04(m,4 H),3.66-3.69(m,1 H),3.60-3.63(m,1 H),3.38(s,3 H),2.45-2.46(m,1 H),2.21-2.26(m,1 H),1.60-1.68(m,2 H),1.25-1.28(m,1 H).LC-MS：tR=0.53分鐘(方法B)，m/z=383.2[M+H]+。[α]D 20=188.2(C=0.176,CHCl3)。
化合物48：(1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環丙烷羧醯胺
以類似於化合物46之方式，使用化合物44(841毫克)。
產率=645毫克(44%)固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.10-8.11(d,J=2.4 Hz,1 H),7.54-7.57(m,1 H), 7.25-7.28(m,2 H),7.18-7.21(m,1 H),7.05-7.07(m,2 H),6.68-6.70(d,J=8.8 Hz,1 H),6.37-6.39(d,J=8.0 Hz,1 H),5.51-5.54(m,1 H),5.10-5.12(m,1 H),3.87-4.04(m,4 H),3.66-3.69(m,1 H),3.60-3.63(m,1 H),3.38(s,3 H),2.45-2.46(m,1 H),2.21-2.26(m,1 H),1.60-1.68(m,2 H),1.25-1.28(m,1 H)。LC-MS：tR=0.62分鐘(方法B)，m/z=383.2[M+H]+。[α]D 20=162.5(C=0.225,CHCl3)。
化合物49：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(R)-2-甲氧基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
以類似於化合物46之方式，使用化合物45。產率=343毫克(20%)固體。 1 H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.10-8.11(d,J=2.4 Hz,1 H),7.54-7.57(m,1 H),7.25-7.29(m,2 H),7.18-7.21(m,1 H),7.05-7.07(m,2 H),6.66-6.68(t,J=4.2 Hz,1 H),6.38-6.40(d,J=7.2 Hz,1 H),5.20-5.21(m,1 H),5.10-5.12(m,1 H),3.94-3.99(m,2 H),3.57-3.69(m,4 H),3.37(s,3 H),2.42-2.49(m,1 H),2.02-2.08(m,2 H),1.61-1.79(m,4 H),1.25-1.28(m,1 H)α]D 20=159.3(c=0.198 g/100毫升，CHCl3).LC-MS(m/z)383.15(MH+),tR=0.54分鐘(方法B)。
化合物50：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸{(S)-1-[6-(氧雜環丁 烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺
將(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(化合物18)(2.00克，6.65毫莫耳)溶於DMF(40毫升)。加入N,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.00克，51.2毫莫耳)以及碳酸銫(25克，76.7毫莫耳)，且在95 C加熱混合物3天。將混合物倒入鹽水，且用EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經乾燥(MgSO4)，且經過濾，然後蒸乾。將殘留物轉移至矽膠管柱，且經EtOAc沖提以製得呈固體之化合物50。將此固體溶於THF(10毫升)、EtOAc(10毫升)以及庚烷(10毫升)混合物中。將混合物濃縮至約10毫升體積且將此溶液冷卻於冰/水浴中。形成白色沉澱。藉過濾收集固體，且在真空中乾燥，製備呈白色固體之標題化合物(0.044克，2%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.43(d,1H),8.02(s,1H),7.45(d,1H),7.25(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.61(d,1H),4.83(m,1H),3.98(m,6H),2.19(m,1H),1.90(m,1H),1.35(m,4H),1.21(m,1H).LC-MS(m/z)310.2(MH+),tR=0.46分鐘(方法B)。Mp=171-181 C。
化合物51：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(S)-1-(6-乙烷磺醯基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺
以類似於化合物1之方式，使用IM46以及(S)-1-(6-甲磺醯基-吡啶-3-基)-乙胺(類似於IM24之方式製備自1-(6-甲磺醯基-吡啶-3-基)-乙酮，其係製備於市售5-溴-2-甲磺醯基-吡啶CAS 98626-95-0)。來自IM46的產率=1.54克(68%)。1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.80(d,1H),8.72(s,1H),8.02(m,2H),7.27(m,2H),7.20(s,1H),7.12(d,2H),5.08(m,1H),3.27(s,3H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.42(d,3H),1.37(m,1H),1.22(m,1H).LC-MS(m/z)345.1(MH+),tR=1.21分鐘(方法A)。
化合物52：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-醯胺
以類似於化合物21之方式，使用IM46以及(R)-2-胺基-2-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-乙醇(以類似於IM36之方式製備自市售2-溴-5-乙氧基-吡啶CAS 42834-01-5)。化合物52進一步經SFC純化(管柱：對掌性pack OJ250x30毫米，移動相：超臨界CO2/MeOH+NH4OH=55/45，於50毫升/分鐘， 管柱溫度：38℃，噴嘴壓力：100 Bar，噴嘴溫度=60℃，蒸發器溫度=20 C，Trimmer溫度=25℃，檢測器：220 nm)。產率=163毫克。1H NMR(CDCl3 400MHz,TMS)：δ 8.15(d,J=2.8 Hz,1 H),7.08-7.31(m,6 H),7.06(d,J=7.2 Hz,2 H),5.11-5.15(m,1 H),4.00-4.08(m,3 H),3.87-3.90(m,1 H),2.47-2.52(m,1 H),1.63-1.76(m,3 H),1.43(t,J=7.2 Hz,3 H),1.27-1.31(m,1 H)；[α]20,D=182.0(c=0.234 g/100毫升，EtOH)。
試管內分析
菸鹼乙醯膽鹼受體α7為一種鈣可滲透離子通道，其活性可藉由於哺乳動物細胞或卵母細胞中過度表現進行量測。此兩種個別分析分別描述於實施例2及3中。
實施例2：α7 NNR通量分析
菸鹼乙醯膽鹼受體α7為一種鈣可滲透離子通道，其活性可藉由於哺乳動物細胞或卵母細胞中過度表現進行量測。在此分析版本中，於大鼠GH4C1細胞系中穩定表現人類α7受體。該分析用於鑑別α7受體之正向異位調節劑(PAM)。藉由用鈣敏感性螢光染料鈣-4(Calcium-4)(來自Molecular Devices之分析套組)負載細胞，且接著在用測試化合物處理時量測即時螢光變化來量測通道活化。
在實驗之前2-3天自冷凍儲備物將來自Genionics之細胞系ChanClone GH4C1-nAChRalpha7於培養基中接種於384孔盤中以在實驗當天形成約80%匯合層。
細胞塗鋪及染料負載
細胞培養物以約100×103個細胞/平方公分分入「22.5 cm×22.5 cm」盤中。在於含濕氣培育箱中在37℃及5% CO2下培育4天之後，其已生長成80-90%匯合層，且收集細胞。
培養基：
500毫升DMEM/F12(Gibco 31331)
50毫升FBS(Gibco 10091-155，批號453269FD)
5毫升丙酮酸鈉(Gibco 11360)
5毫升青黴素(Pen)/鏈黴素(Strep)(Gibco 15140)
0.1毫克/毫升G-418(Gibco 11811-064)
在實驗之前兩或三天，細胞接種於來自Greiner bio-one之384孔盤(781946，CELLCOAT，聚D-離胺酸，黑色，μClear)中。
倒出培養基且盤用PBS洗滌並使其排乾。添加毫升胰蛋白酶(Trypsin)，洗滌細胞且培育(在室溫下)約10秒。快速倒出胰蛋白酶且細胞在37℃下培育2分鐘(若細胞尚未分離)。細胞再懸浮於10 mL培養基中且轉移至50毫升管中。
對來自第一盤之細胞懸浮液進行計數(NucleoCounter，總細胞計數)以估計整個批次之總細胞數。
細胞以每孔30 μL(30000個細胞/孔)接種於384孔盤中，同時攪拌細胞懸浮液或以其他方式防止細胞沉澱。
在室溫下培育各盤30-45分鐘。
將各盤於培育箱中置放2天(37℃及5% CO2)。
負載細胞
負載緩衝液為含5% v/v鈣-4套組及2.5 mM丙磺舒(Probenecid)之分析緩衝液。
190毫升分析緩衝液
10毫升套組溶液
2毫升250 mM丙磺舒
此體積足夠用於3×8個細胞盤。
自細胞盤移除培養基且20 μL負載緩衝液添加於各孔中。將細胞盤置放於托盤中且在培育箱(37℃)中培育90分鐘。此後，各盤仍然避光在室溫下培育30分鐘。細胞盤現隨時可在功能性藥物篩檢系統(FDSS)中操作。分析緩衝液為含20 mM HEPES(pH 7.4)及3 mM CaCl2之HBSS。
FDSS Ca分析
於50 μL分析緩衝液中稀釋200 nL 10 mM化合物之DMSO溶液。細胞盤中之最終測試濃度為20-10-5-2.5-1.25-0.625-0.312-0.156-0.078-0.039 μM。分析緩衝液及3 μM PNU-120596用於對照。
添加促效劑乙醯膽鹼以獲得最終濃度20 μM(約EC100)。
在FDSS7000中，Ex480-Em540以1秒時間間隔量測。基線由在添加測試化合物之前的5個框架構成，且在添加乙醯膽鹼之前產生另外95個框架。在第2次添加之後，量測終止30個框架。
各孔之原始資料收集為區間100-131秒內之「最大螢光 計數(the maximum fluorescence count)」及區間96-100秒內之「平均螢光計數(the average fluorescence count)」。在第2次添加中之正向異位調節作用為相較於單獨促效劑，有測試化合物時之促效劑反應增強。
結果計算為相較於設置為100%之參照PNU-120596的測試化合物之調節%。自此等資料產生EC50曲線，從而得到EC50、斜率(hill)及最大刺激。
本發明化合物經顯示為α7受體的PAM。在通量分析中特性化之本發明化合物之EC50值通常低於20.000 nM或20.000 nM以下，諸如低於10.000 nM。許多化合物之EC50值實際上低於5.000 nM。表1展示本發明之例示性化合物之EC50值。
實施例3：α7 NNR卵母細胞分析
α7 nACh受體於非洲爪蟾(Xenopus)卵母細胞中之表現。
以手術方式自用0.4% MS-222麻醉10-15分鐘之成熟雌性非洲爪蟾(Xenepus laevis)移除卵母細胞。卵母細胞接著在室溫下用含0.5毫克/毫升膠原酶(collagenase)(第IA型，Sigma-Aldrich)之OR2緩衝液(82.5 mM NaCl、2.0 mM KCl、1.0 mM MgCl2及5.0 mM HEPES，pH 7.6)消化2-3小時。選擇消除了卵泡層之卵母細胞且於補充有2 mM丙酮酸鈉、0.1 U/l青黴素(penicillin)及0.1μg/l鏈黴素 (streptomycin)之改良巴特氏生理鹽水緩衝液(Modified Barth's Saline buffer)(88 mM NaCl、1 mM KCl、15 mM HEPES、2.4 mM NaHCO3、0.41 mM CaCl2、0.82 mM MgSO4、0.3 mM Ca(NO3)2)中培育24小時。鑑別第IV階段卵母細胞且注射4.2-48 nl含有0.1-1.2 ng編碼人類α7 nACh受體之cRNA或3.0-32 ng編碼大鼠α7 nACh受體之cRNA的無核酸酶水並在18℃下培育1-10天，此時其用於電生理學記錄。
表現於卵母細胞中之α7nACh受體之電生理學記錄。
在注射之後1-10天，使用卵母細胞進行電生理學記錄。
將卵母細胞置放於1 ml浴槽中且用林格緩衝液(Ringer buffer)(115 mM NaCl、2.5 mM KCl、10 mM HEPES、1.8 mM CaCl2、0.1 mM MgCl2，pH 7.5)灌注。細胞用塞有瓊脂之含有3 M KCl之0.2-1 MΩ電極刺穿且在-90 mV下由GeneClamp 500B放大器電壓夾持。在室溫下進行實驗。卵母細胞連續用林格緩衝液灌注且藥物於灌注液中施加。施加30秒之ACh(30 μM)用作使α7 nACh受體活化之標準促效劑。在標準篩檢方案中，施加新穎測試化合物(10 μM或30 μM)進行1分鐘預施加，從而允許評估促效活性，隨後與ACh(30 μM)一起共施加30秒，從而允許評估PAM活性。共施加之反應與用單獨ACh獲得之促效反應進行比較。計算藥物誘導之對峰反應與總電荷(AUC)反應兩者之影響，由此以對照反應之調節倍數形式給出藥物誘導之 PAM活性之影響。
對於更詳盡研究，作出劑量-反應曲線以評估峰反應與AUC反應兩者之最大調節倍數及EC50值。

Claims (17)

  1. 一種式[I]化合物 其中R1、R2、R3、R4以及R5係彼此獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基以及鹵素，其中該C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基係未經取代或經一或多個獨立選自氯及氟之取代基取代；R6係羥甲基；A7係C-R7，A8係N且A9係C-R9；R7、R9、R10以及R11係彼此獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺醯基以及鹵素，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基係未經取代或經一或多個選自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基以及NR12R13之取代基取代；R12以及R13獨立地代表氫、C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基；以及其醫藥學上可接受鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1、R2、R3、R4以及R5中4個或更多個係H。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 其中R7、R9、R10以及R11係彼此獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-N(CH3)2、甲基磺醯基、氟以及氯，其中該C1-4烷基或C1-4烷氧基係未經取代或經一或多個選自氟、C1-4烷氧基以及氰基之取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R7、R9、R10以及R11係獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氰基以及鹵素，其中該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基係未經取代或經一或多個選自氟以及C1-4烷氧基取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R7、R10以及R11皆表示H。
  6. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R9係選自甲基、C1-4烷氧基或氰基，其中該甲基未經取代或經C1-4烷氧基或一或多個氟取代。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自21： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 22： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 24： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 25： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 26： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-異丙氧基 -吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 27： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 28： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 29： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 30： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺； 31： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 32： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 33： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 34： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 35： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 36： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 37： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1-d 2 )- 乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 38： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 39： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 40： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 41： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺； 42： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺；以及任何此等化合物之醫藥學上可接受鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係21：(1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係27： (1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係28： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係30： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受 鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係33： (1S,2S)-2-苯基-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係35： (1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-環丙烷羧酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-醯胺；或其醫藥學上可接受鹽。
  14. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療選自以下之疾病或病症之醫藥品，該疾病或病症為：精神病；精神分裂症；認知病症；與精神分裂症相關之認知障礙；注意力不足過動症(ADHD)；自閉症系列病症(autism spectrum disorders)；阿茲海默氏病(AD)；輕度認知障礙(MCI)；年齡相關性記憶障礙(AAMI)；老年性癡呆；AIDS癡呆；皮克氏病(Pick’s disease)；與路易體相關之癡呆；與唐氏症候群相關之癡呆；亨廷頓氏病；帕金森氏病(PD)；强迫觀念及强迫行為的病症(OCD)；創傷性腦損傷；癲癇症；創傷後壓力症；韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome，WKS)；創傷後健忘症；與抑鬱相關之認知不足；糖尿病；體重控制；發炎性病症；血管生成減少；肌萎縮性側索硬化及疼痛。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該醫藥品進一步與治療有效量的選自由以下組成之清單之化合物同時或 依序使用：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、麩胺酸受體拮抗劑、多巴胺轉運抑制劑、去甲腎上腺素轉運抑制劑、D2拮抗劑、D2部分促效劑、PDE10拮抗劑、5-HT2A拮抗劑、5-HT6拮抗劑、KCNQ拮抗劑、鋰、鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
  16. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  17. 一種套組，其包含如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物以及選自由以下組成之清單之第二化合物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑；麩胺酸受體拮抗劑；多巴胺轉運抑制劑；去甲腎上腺素轉運抑制劑；D2拮抗劑；D2部分促效劑；PDE10拮抗劑；5-HT2A拮抗劑；5-HT6拮抗劑；KCNQ拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑及GABA信號傳導增強劑。
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