EA028832B1 - Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина - Google Patents

Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина Download PDF

Info

Publication number
EA028832B1
EA028832B1 EA201690237A EA201690237A EA028832B1 EA 028832 B1 EA028832 B1 EA 028832B1 EA 201690237 A EA201690237 A EA 201690237A EA 201690237 A EA201690237 A EA 201690237A EA 028832 B1 EA028832 B1 EA 028832B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
disease
amide
ethyl
dementia
Prior art date
Application number
EA201690237A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690237A1 (ru
Inventor
Йерген Эскилдсен
Анетте Гравен Самс
Аск Пюшль
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47505537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028832(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201690237A1 publication Critical patent/EA201690237A1/ru
Publication of EA028832B1 publication Critical patent/EA028832B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы [I], пригодным в терапии, к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение вышеуказанных соединений. Упомянутые соединения являются позитивным аллостерическим модулятором (РАМ) никотинового α7-рецептора ацетилхолина.

Description

изобретение относится к соединениям формулы [I], пригодным в терапии, к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение вышеуказанных соединений. Упомянутые соединения являются позитивным аллостерическим модулятором (РАМ) никотинового а7-рецептора ацетилхолина.
028832
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в терапии, к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение вышеуказанных соединений. Упомянутые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового о7-рецептора ацетилхолина.
Предпосылки создания изобретения
Никотиновые рецепторы ацетилхолина (пАСЬК) относятся к суперсемейству управляемых лигандами ионных каналов и управляют потоком катионов, включая кальций. пАСЬК эндогенно активируются ацетилхолином (АСЬ) и могут быть подразделены на никотиновые рецепторы нервно-мышечного синапса и нейронные никотиновые рецепторы (ΝΝΚ). ΝΝΚ широко экспрессируются повсюду в центральной нервной системе (ΠΝδ) и периферической нервной системе (ΡΝ8). Предполагают, что ΝΝΚ играют важную роль в функции ΠΝδ путем модуляции высвобождения многих нейротрансмиттеров, как, например, среди других, АСЬ, норэпинефрин, допамин, серотонин и САБА, приводя к большому ряду физиологических эффектов.
На сегодняшний день сообщено о семнадцати субъединицах пАСЬК, которые идентифицированы как α2-α10, β 1-β4, γ, δ и ε. Из этих субъединиц девять субъединиц, от α2 до включительно α7 и от β2 до включительно β4, как известно, находятся в головном мозге млекопитающих. Существует множество функционально различных пАСЬК-комплексов, например пять субъединиц α7 могут образовывать рецептор в виде гомомерного функционального пентамера или комбинации из разных субъединиц могут образовывать гетеромерные рецепторы, такие как рецепторы α4β2 и α3β4 (Сой С. и др., Ргод. №игоЪю1., 2004, 74: 363-396; Сой С. и др., ВюсЬетюа1 РЬагтасо1оду, 2009, 78: 703-711).
Гомомерный α7-рецептор представляет собой один из наиболее часто встречающихся ΝΝΚ, вместе с об^-рецепторами, в головном мозге, где он в высокой степени экспрессируется в гиппокампе, коре головного мозга, таламических ядрах, вентральной тегментальной области и черном веществе (Вгоаб Ь.М. и др., Игидк о£ йе Рийге, 2007, 32(2): 161-170; Роогйшк К.В., ВюсЬеш. РЬагтасо1., 2009, 1; 78(7): 668-76).
Эффективно изучена роль α7-ΝΝΚ в случае нейронной передачи сигнала. Показано, что α7-ΝΝΚ регулируют интернейронную возбудимость и модулируют высвобождение возбудимости, а также ингибирующих нейротрансмиттеров. В дополнение сообщалось, что α7-ΝΝΚ вовлекаются в нейрозащитные эффекты на экспериментальных моделях повреждения клеток (ЫитоЬата δ., Вю1. РЬагт. Ви11., 2009, 32 (3):332-336).
Исследования показали, что субъединицы α7, когда экспрессируются рекомбинантно ίη уйо, активируются и быстро десенсибилизируются и показывают относительно более высокую проницаемость кальция по сравнению с другими ΝΝΚ-комбинациями (Рарке К.Ь. и др., ί. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 2009, 329(2): 791-807).
Вообще, ΝΝΚ вовлечены в различные когнитивные функции, такие как учение, память и внимание, и, следовательно, в нарушения ΠΝδ, как, например, болезнь Альцгеймера (АП), болезнь Паркинсона (РИ), нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания (АОНИ), синдром Туретта, шизофрения, биполярное расстройство, боль и табакозависимость (Ке11ег ί.ί. и др., ВеЬау. Вгат Кек., 2005, 162: 143-152; Наубаг δ.Ν. и др., Сигг. Тор Меб. СЬет., 2010, 10(2): 144-152).
α7-ΝΝΚ, в особенности, также связаны с когнитивными нарушениями, включая, например, АПНИ, нарушения спектра аутизма, АО, легкое когнитивное ухудшение (МС1), ассоциированное с возрастом ухудшение памяти (ААМ1), сенильную деменцию, лобно-височную долевую дегенерацию, ассоциированную с ВИЧ деменцию (НАЭ), ассоциированное с ВИЧ когнитивное ухудшение (Н1У-С1), болезнь Пика, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, ассоциированное с рассеянным склерозом когнитивное ухудшение, васкулярную деменцию, когнитивное ухудшение при эпилепсии, ассоциированное с хрупкостью X когнитивное ухудшение, ассоциированное с наследственной атаксией Фридрейха когнитивное ухудшение и ассоциированную с синдромом Дауна деменцию, а также когнитивное ухудшение, ассоциированное с шизофренией. В дополнение показано, что α7-ΝΝΚ вовлечены в нейрозащитные эффекты никотина как ίη уйо (1оппа1а К.В. и др., ί. №игокск Кек., 2001, 66: 565-572), так и ίη У1уо (ЫйтоЬата δ., Вгат Кек., 1998, 779: 359-363), а также в передачу сигнала боли. Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе некоторых прогрессирующих нарушений ΠΝδ, включая, но не исчерпывающим образом, АО, РИ, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, а также ослабленную функцию ΠΝδ, происходящую в результате травматического повреждения головного мозга. Например, ухудшенную функцию α7-ΝΝΚ за счет β-амилоидных пептидов, связанных с АО, подразумевают в качестве ключевого фактора в развитии когнитивных дефицитов, ассоциированных с заболеванием (Ьш ρ.-δ. и др., ΡNАδ, 2001, 98: 4734-4739). Таким образом, модуляция активности α7 -ΝΝΚ демонстрирует перспективный потенциал для предотвращения или лечения множества указанных выше заболеваний, таких как АО, другие деменции, другие нейродегенеративные заболевания, шизофрения и нейродегенерация, вместе с основной патологией, которая вовлекает в патологический процесс когнитивную функцию, включающую, например, аспекты учения, памяти и внимания (ТЬоткеп
- 1 028832
М.8. и др., Сигг. РЬагт. Оез., 2010, январь; 16(3): 323-343; ОЬпсу А. и др., ЛгсЬ. Оеп. РзусЫа!гу, 2006, 63(6): 630-638; ЭслПзск 8.Ι., СЬп. №игорЬагтасо1., 2010, 33(3): 114-120; ЕеиегЪасЬ Ώ., №игорЬагтасо1оду,
2009, 56(1): 254-263).
ΝΝΚ-Лиганды, включая а7-лиганды, также вовлечены в контроль массы, диабетическое воспаление, обсессивно-компульсивное нарушение (ОСО), ангиогенез и в качестве потенциальных анальгетиков (Маггего М.В. и др., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 2010, 332(1): 173-180; Утс1ег М., Ехр. Орт. 1пуез!. Огндз, 2005, 14(10): 1191-1198; Козаз-ВаШпа М.1, 1. 1п!ет. Меб., 2009, 265(6): 663-679; Апаз Н.К., Ιηί. 1. ВюсЬет. Се11 Вю1., 2009, 41(7): 1441-1451; Ί'ί/аЫ Υ., Вю1. РзусЫайу, 2002, 51(2): 164-171).
Никотин известен для повышения внимания и когнитивной характеристики, уменьшения страха, усиления сенсорного воротного механизма и аналгезии и нейрозащитных эффектов, когда его вводят. Такие эффекты опосредуются неселективным влиянием никотина на многочисленные субтипы никотинового рецептора. Однако никотин также вызывает неблагоприятные события, такие как сердечнососудистые и желудочно-кишечные проблемы (Кагасопр 1.В. и др., АгсЬ. №д. Каба Токз|ко1., 2005, 56(4): 363-371). Следовательно, существует необходимость в индентификации субтип-селективных соединений, которые сохраняют полезные эффекты никотина или ΝΝΚ-лиганда, в то время как исключают или уменьшают неблагоприятные эффекты.
Примерами описанных ΝΝΚ-лигандов являются α7-NNΚ-агонисты, такие как 1)\1.ХВ-А, 88К180711 и АВТ-107, которые показали некоторые полезные воздействия на когнитивный процессинг как в случае грызунов, так и в случае людей (Н312: 1213-1222; ОЬпсу А. и др., АгсЬ. Оеп. РзусЫа!гу, 2006, 63(6): 630638; РюЬа! Р. и др., №игорзусЬорЬагтасо1оду, 2007, 32(1): 17-34; ВЬпег К.8., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег.,
2010, 1; 334(3): 875-886). В дополнение сообщалось, что модуляция α7-ΝΝΚ ослабляет негативные симптомы у пациентов с шизофренией (Егеебтап К. и др., Ат. 1. РзусЫа!гу, 2009, 165(8): 1040-1047).
Несмотря на полезные эффекты ΝΝΚ-лигандов, остается неопределенным, может ли хроническое лечение с помощью влияющих на ΝΝΚ агонистов обеспечивать субоптимальную пользу за счет пролонгированной активации и десенсибилизации ΝΝΚ, в частности а7-\\К-субтипа. В противоположность агонистам, введение позитивного аллостерического модулятора (РАМ) может усиливать эндогенную холинергическую трансмиссию без прямой стимуляции рецептора-мишени. Никотиновые РАМ могут селективно модулировать активность АСЬ в случае ΝΝΚ, сохраняя кинетики активации и дезактивации рецептора. Соответственно, появились селективные в отношении α7-ΝΝΚ РАМ (ЕадЫЬ К., Кесеп! Ра1. С№ Эгид О1зсоу., 2007, 2 (2): 99-106).
Следовательно, должно быть полезным повышение а7-\\К-функции за счет усиления эффекта эндогенного нейротрансмиттера ацетилхолина через РАМ. Это может усиливать эндогенную холинергическую нейротрансмиссию без прямой активации α7-ΝΝΚ подобно агонистам. В самом деле, клинически доказано, что РАМ для усиления активности канала имеют успех в случае ОАВА-рецепторов, где бензодиазепины и барбитураты ведут себя как РАМ, воздействуя на определенные участки (Неуегз У. и др., Мо1. №игоЪю1., 1998, 18: 35-86).
На сегодняшний день известны только немногие ΝΝΚ-РАМ, такие как 5-гидроксииндол (5-Н), ивермектин, галантамин и 81.ЕКР-1, пептид, происходящий от ацетилхолинэстеразы (АСЬЕ). Также сообщалось, что генестеин, ингибитор киназы, повышает а7-ответы. Сообщалось, что РМ/-120596, производное мочевины, увеличивает эффективность АСЬ, а также улучшает положение в отношении дефицитов слухового воротного механизма, индуцируемых за счет амфетамина у крыс. Также сообщалось, что Ν81738, ΤΝ1-1930942 и соединение 6 потенцируют ответ АСЬ и проявляют полезный эффект в случае экспериментальных моделей сенсорного и когнитивного процессинга у грызунов. Другие ΝΝΚ-РАМ включают производные хинуклидина, индола, бензопиразола, тиазола и бензоизотиазолов (Нигз! К.8. и др., 1. №игозсг, 2005, 25: 4396-4405; ЕадЫп К., Кесеп! Ра!. ΠΝ8 Эгид О1зсоу., 2007, 2(2): 99-106; Т1ттегтапп ΏΈ., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 2007, 323(1): 294-307; Ν§ Н.Т и др., Ргос. Ν!1. Асаб. 8сг и8А, 2007, 8; 104(19):8059-64; Бшс1о Т., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 2011, 336 (2):560-574).
В международной заявке УО 2009/043784 представлены соединения общей структуры
о которых сообщено, что соединения являются РАМ относительно αΤ-ΝΝΕ..
Теперь известно, что α7-NNΚ-РАМ, вообще, проявляют слабую активность, имеют ряд неспецифических эффектов или могут иметь только ограниченный доступ к центральной нервной системе, где α7ΝΝΈ "обильно" экспрессируются. Соответственно, должно быть полезным идентифицирование и предусмотрение новых РАМ-соединений относительно α7-NNΚ и композиций для лечения заболеваний и нарушений, где принимают активное участие α7-NNΚ. Далее должно быть особенно полезно, если такие соединения могут обеспечивать улучшенную эффективность лечения, тогда как уменьшаются неблагоприятные эффекты, ассоциированные с соединениями, нацеливаемыми на нейронные никотиновые ре- 2 028832
цепторы, за счет селективной модуляции α7-ΝΝΚ
В международной заявке АО 2010/137351 представлены соединения общей структуры
в качестве блокаторов кальциевого или натриевого канала. Подразумевают, что примеры соединений, раскрытых в международной заявке АО 2010/137351, не включены в настоящее изобретение.
В особенности, соединения, представляющие собой {(3)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил]этил}амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты, {(3)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин2-ил]этил}амид (13,23)-2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и {(3)-1-[5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (13,23)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты, исключены из настоящего изобретения.
Краткое изложение сущности изобретения
Объектом настоящего изобретения является получение соединений, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового рецептора ацетилхолина субтипа α7.
Соединения согласно настоящему изобретению определяются нижеприводимой формулой [I]
где К1, К2, К3, К4 и К5 выбирают независимо друг от друга из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано и галогена, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из хлора и фтора;
К6 выбирают из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С1-6алкокси, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6 алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из гидрокси, С1-6алкокси и фтора;
А7 означает С-К7 или Ν, А8 означает С-К8 или N и А9 означает С-К9 или Ν, при условии, что по меньшей мере один из А7, А8 или А9 означает N и не более чем два из А7, А8 и А9 означают Ν;
К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают независимо друг от друга из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано, ΝΚ.12Κ13, С1-6алкилсульфонила, галогена и ОК14, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С1-6алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из хлора, фтора, С1-6алкокси, циано и ΝΚ.12Κ13;
К12 и К13 независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С;
или К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка
где η означает 1, 2 или 3;
и их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение формулы [I] является другим, чем
{(3)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
{(3)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (13,23)-2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
{(3)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (13,23)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
В одним воплощении данное изобретение относится к соединению согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединению согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемым солям для применения в терапии.
- 3 028832
В одном воплощении данное изобретение относится к соединению согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (ΑΟ); легкого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ΑΑΜί); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РИ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСИ); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома ВерникеКорсакова (\УК§); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
В одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемые соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
В одном воплощении данное изобретение относится к набору, включающему соединение согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемые соли вместе с соединением, выбираемым из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02-антагонистов; частичных 02агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КСНф-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
В одном воплощении данное изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, выбирамого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); легкого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ΑΑΜί); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РИ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСИ); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии, посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К§); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемых солей.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединения согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΟΗΟ); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (ΑΟ); легкого когнитивного ухудшения (МО); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ΑΑΜί); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (ΡΩ); обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К§); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
Определения.
В настоящем контексте термин "необязательно замещенный" означает, что указанный остаток может или не может быть замещен, и когда замещен, является моно-, ди- или тризамещенным, таким как с помощью 1, 2 или 3 заместителей. В некоторых случаях заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С1-6алкокси, гидрокси и галогена. Подразумевают, что в случаях, где для "необязательно замещенного" остатка не указаны заместители, тогда положение занято атомом водорода.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "алкил" означает линейный, разветвленный и/или циклический насыщенный углеводород. В частности, подразумевают, что термин "С1-6алкил" означает такой углеводород, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С1-6алкила включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, 2-метилпропил и трет-бутил. Примеры замещенного С1-6алкила включают, например, фторметил и гидроксиметил.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "алкенил" означает неароматический, линейный, разветвленный и/или циклический углеводород, включающий по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. В частности, подразумевают, что термин "С2-6алкенил" означает такой углеводород, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С2-6алкенила включают этенил, 1- 4 028832
пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил и циклогексенил.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "алкинил" означает неароматический, линейный, разветвленный и/или циклический углеводород, включающий по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь и необязательно также одну или более углерод-углеродных двойных связей. В частности, подразумевают, что термин "С2-6алкинил" означает такой углеводород, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С2-6алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2бутинил и 3-бутинил и 5-бут-1-ен-3-инил.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "гидрокси" означает -ОН.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "алкокси" означает остаток формулы -ОК', где К' означает алкил, как определено выше. В частности, подразумевают, что термин "С1-6 алкокси" означает такой остаток, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры "С3-6алкокси" включают метокси, этокси, н-бутокси и трет-бутокси.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "алкилсульфонил" означает -8(О)2алкил. В частности, подразумевают, что С3-6алкилсульфонил означает такой остаток, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Конкретное указание следует сделать на метилсульфонил.
В настоящем контексте под термином "моноциклический остаток" подразумевают циклический остаток, включающий только одно кольцо, где циклический остаток может быть насыщенным или ненасыщенным.
В настоящем контексте термины "гало" и "галоген" используют взаимозаменяемо и относят к фтору, хлору, брому или иоду.
В настоящем контексте термин "циано" означает группу-С^Ы, которая состоит из атома углерода, связанного тройной связью с атомом азота.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "атом кольца" означает атомы, составляющие кольцо, и атомы кольца выбирают из С, Ν, О и 8. В качестве примера бензол и толуол, оба, имеют 6 атомов углерода в качестве атомов кольца, тогда как пиридин имеет 5 атомов углерода и 1 атом азота в качестве атомов кольца.
В настоящем контексте термин "гетероатом" означает атом азота, кислорода или серы.
В настоящем контексте термин "дейтерий" означает изотоп атома водорода, состоящий из одного протона и одного нейтрона в его ядре и, таким образом, имеющий приблизительную массу два (2). Дейтерий представляют как Ό, б или 2Н. Примером заместителя, включающего дейтерий, является (2,2,2-б3)этокси, где три атома водорода в этокси являются 2Н-изотопами.
В настоящем контексте выражение "энантиомерный избыток" означает избыток в % соединения в смеси энантиомеров соединения. Если, например, энантиомерный избыток составляет 90%, тогда соотношение соединения к его энантиомеру составляет 95:5, и если энантиомерный избыток составляет 95%, тогда соотношение соединения к его энантиомеру составляет 97,5:2,5. Также выражение "диастереомерный избыток" означает избыток в % соединения в смеси диастереомеров соединения.
В настоящем контексте фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и соли алкилированного аммония. Кислотно-аддитивные соли включают соли с неорганическими кислотами, а также с органическими кислотами.
Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромистоводородную, иодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п.
Примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пирувиновую, салициловую, янтарную, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΆ, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8бромтеофиллин и т.п. Дальнейшие примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганической или органической кислотой включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные Всгдс 8.М. и др., ί. Рйагт. 8сь, 1977, 66, 2, которые включены в данный контекст путем ссылки.
Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и т.п.
Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, н-бутиламмония, втор-бутиламмония, трет-бутиламмония, тетраметиламмония и т.п.
В настоящем контексте фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, 1сгга а1йа, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают, но не исчерпывающим образом, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амиды жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным
- 5 028832
образом, носитель может включать любое вещество для замедленного высвобождения, известное в уровне техники, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или в смеси с воском.
В настоящем контексте термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичного подавления клинических проявлений данного заболевания и его осложнений за счет терапевтического воздействия, включающего введение вышеуказанного соединения. Количество, достаточное для достижения этого, определяют как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели зависят от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы и общего состояния субъекта. Должно быть понятно, что определение соответствующей дозы может быть достигнуто, используя рутинное экспериментирование, путем создания матрицы значений и тестирования разных точек матрицы, которая полностью находится в компетенции дипломированного врача.
В настоящем контексте термин "лечение" и "обработка" означает схему лечения и наблюдение врача за пациентом с целью борьбы с его состоянием, таким как заболевание или нарушение. Подразумевают, что термин включает полный спектр обработок в случае данного состояния, от которого страдает пациент, такие как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, для облегчения или ослабления симптомов и осложнений и/или для лечения или ликвидации заболевания, нарушения или состояния, а также для предотвращения состояния, где предотвращение нужно понимать как схему лечения и наблюдение врача за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение активных соединений для предотвращения начала симптомов или осложнений. Профилактическая (превентивная) и терапевтическая (лечебная) обработки составляют два отдельных аспекта настоящего изобретения. Пациентом, подвергаемым лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "когнитивные нарушения" означает нарушения, характеризующиеся патологиями в аспектах восприятия, решения проблемы, речи, учения, рабочей памяти, памяти, социального распознавания, внимания и предшествующего вниманию процессинга, такие как, не исчерпывающим образом, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания (ΑΟΗΏ), нарушения спектра аутизма, болезнь Альцгеймера (АО), легкое когнитивное ухудшение (МС1), ассоциированное с возрастом ухудшение памяти (ΑΑΜί), сенильная деменция, васкулярная деменция, лобно-височная долевая деменция, болезнь Пика, ассоциированная с тельцами Леви деменция и ассоциированная с синдромом Дауна деменция, ассоциированное с рассеянным склерозом когнитивное ухудшение, когнитивное ухудшение при эпилепсии, ассоциированное с хрупкостью X когнитивное ухудшение, ассоциированное с нейрофиброматозом когнитивное ухудшение, ассоциированное с наследственной атаксией Фридрейха когнитивное ухудшение, прогрессирующий надъядерный паралич (Р8Р), ассоциированная с ВИЧ деменция (ΗΑΟ), ассоциированное с ВИЧ когнитивное ухудшение (Н1У-С1), болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона (ΡΏ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСО), травматическое повреждение головного мозга, эпилепсия, посттравматический стресс, синдром Вернике-Корсакова (\νΚδ), посттравматическая амнезия, ассоциированные с депрессией когнитивные дефициты, а также ассоциированное с шизофренией когнитивное ухудшение.
Усиливающие когнитивные свойства соединения могут быть оценены, например, путем парадигмы множественного сдвига в отношении внимания, которая представляет собой животную модель, позволяющую осуществлять оценку исполнительного функционирования путем изучения различения интрапространственного (ГО) против экстрапространственного сдвига. Исследование может быть осуществлено путем тестирования, является ли соединение ослабляющим "ухудшение эффективности в отношении внимания", вызываемое субхроническим введением РСР в случае крыс, как описано РойсГсг 1.8. и др., Еиг. 1. №иго8С1., 2005, 21: 1070-1076.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "нарушения спектра аутизма" означает нарушения, характеризующиеся широко распространенными анормальностями социальных взаимодействий и вербальной или невербальной коммуникацией, а также ограниченными интересами, повторяемым поведением и вниманием, такими как, но не исчерпывающим образом, аутизм, синдром Аспергера, первазивное нарушение развития, другим образом не специфицированное (ΡΏΏ-ΝΟδ), синдром Ретта, синдром Ангельманна, хрупкость X, синдром Ди Георга и первичное дезинтегративное расстройство.
В настоящем контексте подразумевают, что термин "воспалительные нарушения" означает нарушения, характеризующиеся патологиями в иммунной системе, такими как, но не исчерпывающим образом, аллергические реакции и миопатии, приводящие к анормальному воспалению, а также имеют в виду неиммунные заболевания с этиологическими происхождениями при воспалительных процессах, включающие, но не исчерпывающим образом, рак, атеросклероз, остеоартрит, ревматоидный артрит и ишемическую болезнь сердца.
Подробное описание изобретения
Авторами настоящего изобретения найдено, что некоторые новые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) ΝΝΚ и как таковые могут быть использованы при лече- 6 028832
нии различных нарушений.
Позитивные аллостерические модуляторы (РАМ) ΝΝΚ могут быть дозированы в комбинации с другими лекарственными средствами для достижения более эффективного лечения в случае некоторых популяций пациентов. α7-ΝΝΚ-ΡΑΜ может действовать синергически с другим лекарственным средством, это описано в случае животных для комбинации соединений, воздействующих на никотиновые рецепторы, включая α7-ΝΝΚ и Б2-антагонизм (^1кег С., Ιηΐ. I. №игор8усйорйагшасо1., 2008, 11(6): 845-850).
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения в комбинации с другим лекарственным средством, например, выбираемым из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антагонистов глутаматного рецептора, ингибиторов транспорта допамина, ингибиторов транспорта норадреналина, Б2-антагонистов, частичных Б2-агонистов, ΡΌΕΙΟ-антагонистов, 5-НТ2Аантагонистов, 5-НТ6-антагонистов и КСЖО-антагонистов, блокаторов литиевого, натриевого канала, энхансеров передачи сигнала ΘΑΒΑ.
В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения пациентов, которых уже подвергали лечению с помощью другого лекарственного средства, выбираемого из вышеприведенного перечня. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению адаптированы для введения одновременно с вышеуказанным другим лекарственным средством. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению адаптированы для введения последовательно с вышеуказанным другим лекарственным средством. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению используют в качестве одного лекарственного средства при лечении пациента. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению используют для лечения пациентов, которых ранее не подвергали лечению с помощью другого лекарственного средства, выбираемого из вышеприведенного перечня.
Воплощения согласно данному изобретению
В дальнейшем раскрыты воплощения согласно данному изобретению. Первое воплощение обозначено Ε1, второе воплощение обозначено Ε2 и т.д.
Ε1. Соединение согласно формуле [I]
где К1, К2, КЗ, К4 и К5 выбирают независимо друг от друга из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано и галогена, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из хлора и фтора;
К6 выбирают из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С1-6алкокси, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из гидрокси, С1-6алкокси и фтора;
А7 означает С-К7 или Ν, А8 означает С-К8 или Ν и А9 означает С-К9 или Ν, при условии, что по меньшей мере один из А7, А8 или А9 означает Ν и не более чем два из А7, А8 и А9 означают Ν;
К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают независимо друг от друга из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано, NК12К13, С1-6алкилсульфонила, галогена и ОК14, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С1-6алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из хлора, фтора, С1-6алкокси, циано и ПК12К13;
К12 и К13 независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С;
или К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка
где η означает 1, 2 или 3;
и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение формулы [I] является другим, чем
{(8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
- 7 028832
{(8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (18,28)-2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
{(δ)-1 -[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил] этил} амид (18,28)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Е2. Соединение в соответствии с воплощением 1, где К1, К2, КЗ, К4 и К5 выбирают независимо друг от друга из Н, метила, фтора и хлора;
К6 выбирают из метила, гидроксиметила, метоксиметила и фторметила;
К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают независимо друг от друга из Н, С3-4алкила, С3-4алкокси, циано, -Ν(ΟΗ3)2, метилсульфонила, фтора, хлора и ОК14, где вышеуказанный С1-4алкил или Су4алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С1-4алкокси и циано;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С;
или К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка
где η означает 1 или 2.
ЕЗ. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-2, где К1, К2, КЗ, К4 и К5 выбирают независимо друг от друга из Н, метила, фтора и хлора.
Е4. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-3, где четыре или более из К1, К2, КЗ, К4 и К5 означают Н.
Е5. Соединение в соответствии с воплощением 4, где все из К1, К2, КЗ, К4 и К5 означают Н.
Е6. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-5, где К6 выбирают из метила, гидроксиметила, метоксиметила и фторметила.
Е7. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает метил.
Е8. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает гидроксиметил.
Е9. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает метоксиметил.
Е10. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает фторметил.
Е11. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-10, где К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают
независимо друг от друга из Н, Су4алкила, Су4алкокси, циано, ^(СНЗ)2, метилсульфонила, фтора, хлора и ОК14, где вышеуказанный С1-4алкил или Су4алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С3-4алкокси и циано;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С;
или К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка
где η означает 1 или 2.
Е12. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1 и З-11, где К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают независимо друг от друга из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано или галогена, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С1-6алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С1-6алкокси и циано.
Е1З. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-12, где К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают независимо друг от друга из Н, Су4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, Су4алкокси, циано и галогена, где вышеуказанный С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или Су4алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора и Су4алкокси.
Е14. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-1З, где один или более атомов водорода представлен дейтерием.
Е15. Соединение в соответствии с воплощением 14, где один или более атомов водорода в К7, К8, К9, К10 и К11 представлен дейтерием.
Е16. Соединение в соответствии с любым из воплощений 14-15, где по меньшей мере примерно 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, обозначенный как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует повсюду в его природном изотопном содержании.
- 8 028832
Е17. Соединение в соответствии с воплощением 16, где по меньшей мере примерно 90% соединения имеет атом дейтерия, в каждом положении, обозначенный как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует повсюду в его природном изотопном содержании.
Е18. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-17, где не более чем один из А7, А8 или А9 означает N.
Е19. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-18, где А7 означает Ν, А8 означает СК8 и А9 означает С-К9.
Е20. Соединение в соответствии с воплощением 19, где К8, К10 и К11, все, означают Н.
Е21. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-18, где А8 означает Ν, А7 означает СК7 и А9 означает С-К9.
Е22. Соединение в соответствии с воплощением 21, где К7, К10 и К11, все, означают Н.
Е23. Соединение в соответствии с любым из воплощений 19-22, где К9 выбирают из метила, С1-4 алкокси или циано, где вышеуказанный метил необязательно является замещенным С1-4алкокси или одним или более атомами фтора.
Е24. Соединение в соответствии с воплощением 23, где К9 означает С1-4алкокси и один или более атомов водорода в вышеуказанном С1-4алкокси представлен дейтерием.
Е25. Соединение в соответствии с любым из воплощений 19-22, где К9 означает ОК14, где К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С.
Е26. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-18, где А9 означает Ν, А7 означает СК7 и А8 означает С-К8.
Е27. Соединение в соответствии с воплощением 26, где К7, К8 и К11, все, означают Н.
Е28. Соединение в соответствии с любым из воплощений 26-27, где К10 выбирают из метила, С1-4 алкокси или циано, где вышеуказанный метил необязательно является замещенным С1-4алкокси или одним или более атомами фтора.
Е29. Соединение в соответствии с воплощением 28, где К10 означает С1-4алкокси и один или более атомов водорода в вышеуказанном С1-4алкокси представлен дейтерием.
Е30. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-17, где два из А7, А8 или А9 означают Ν.
Е31. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-30, обладающее диастереомерным избытком по меньшей мере 80%, таким как по меньшей мере 85%, таким как по меньшей мере 90%, таким как по меньшей мере 95%.
Е32. Соединение в соответствии с воплощением 1, выбираемое из
1. [(3)-1-(б-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
2. [(3)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
3. [(3)-1-(б-метоксипиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
4. [(3)-1-(б-метилпиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2- 9 028832
фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
5. [(5)-1-(б-цианопиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
6. [(3)-1-(6-трифторметилпиридин-З-ил)этил]амида (13,23)2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
7. [(3)-1-(6-этоксипиридин-З-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
8. [(3)-1-(6-этилпиридин-З-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
9. [ (3)-1-(6-метоксиметилпиридин-З-ил)этил]амида (13,23) —
2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
10. {(3)—1—[б—(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]этил}амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
11. {(3)—1—[б—(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]этил}амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
12. [(3)-1-(2-этоксипиридин-4-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
13 . ( (3)-1-{6- [ (3)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3ил}этил)амида (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
14 . ( (3)-1-{6- [ (К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3ил}этил)амида (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
15 . ( (3)-1-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил-этил)амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
16. [(3)-1-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7ил)этил]амида (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
17. [(3)-1-(2-этоксипиримидин-5-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
18. [ (3)-1-(б-хлорпиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
19. {(3)—1—[б—(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
20. [(3)-1-(б-цианометоксипиридин-3-ил)этил]амида (13,23)—
2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
21. [ (К)-2-гидрокси-1-(б-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
22 . [ (К)-2-гидрокси-1-(б-трифторметилпиридин-3- 10 028832
ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
23 . [ (К)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амида
(15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
24 . [ (К)-2-гидрокси-1-(б-метоксипиридин-3-ил)этил]амида
(15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
25 . [ (К)-2-гидрокси-1-(б-метилпиридин-3-ил)этил]амида
(15.25) -2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
26. [(Н)-2-гидрокси-1-(б-изопропоксипиридин-3ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
27 . [ (К)-1-(6-этоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида
(15.25) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
28 . [ (К)-1-(6-этоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида
(15.25) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
29. [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-З-ил)этил]амида
(15.25) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
30 . [ (К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-З-ил)этил]амида
(15.25) -2- (4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
31. [ (К)-1- ( 6- (2,2,2-бз)этоксипиридин-3-ил)-2гидроксиэтил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой
кислоты;
32. [ (К)-1-(6-(1,1-сф) этоксипиридин-3-ил)-2гидроксиэтил]амида (15,25)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
33 . [ (К)-1-(6-этоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида
(15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
34. [ (К)-1-(6- (1,1,2,2,2-65)этоксипиридин-3-ил)-2гидроксиэтил]амида (15,25)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой
кислоты;
35.
гидроксиэтил]амида
кислоты;
36.
гидроксиэтил]амида
кислоты;
37 .
гидроксиэтил]амида
[ (К)-1- (б- (2,2,2-бз)этоксипиридин-3-ил)-2ϊ15,25)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой
[ (К)-1-(б-(1,1-сф) этоксипиридин-3-ил)-2(15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой
[ (К)-1-(б- (1,1-сф) этоксипиридин-3-ил)-2ϊ15,25)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой
- 11 028832
кислоты;
38. [ гидроксиэтил]амида
кислоты;
39.
гидроксиэтил]амида
кислоты;
40 .
гидроксиэтил]амида
кислоты;
41.
гидроксиэтил]амида
кислоты;
42 .
гидроксиэтил]амида
кислоты;
(К)-1- (б- (1,1,2,2,2-05)этоксипиридин-3-ил)-2(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой
[ (К)-1-(б-(2,2,2-сЫ этоксипиридин-3-ил)-2(13,23)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой
[(К)-1-(б-циклобутоксипиридин-3-ил)-2(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой
[(К)-1-(б-циклобутоксипиридин-3-ил)-2(13.23) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой
[(К)-1-(б-циклобутоксипиридин-3-ил)-2(13.23) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой
43 . ( (К)-2-гидрокси-1-{б-[ (К)-(тетрагидрофуран-3ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
44 . (13,23)-Ν-[ (1К)-2-гидрокси-1-[б-[ (33)-тетрагидрофуран3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
45. { (К)-2-гидрокси-1-[6-(тетрагидропиран-4илокси)пиридин-3-ил]этил}амида (13,23)-2-((Ζ)-1-метиленпента2,4-диенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
46. [(К)-1-(б-этоксипиридин-3-ил)-2-метоксиэтил]амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
47 . (13,23)-Ν-[ (1К)-2-метокси-1-[6-[ (ЗН)-тетрагидрофуран3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
48. (13,23)-Ν-[(1Н)-2-метокси-1-[6-[(33)-тетрагидрофуран3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
49. {(Н)-2-метокси-1-[б-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин3-ил]этил}амида (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
50. {(3)-1-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
51. [ (3)-1-(6-этансульфонилпиридин-З-ил)этил]амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
52 . [(Η)-1-(5-этоксипиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амида
(13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений.
Е33. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 в качестве лекарственного средства.
Е34. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 в терапии.
Е35. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 для лечения заболевания
или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (ΑΌ); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со
- 12 028832
СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСИ); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К8); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
Е36. Соединение в соответствии с воплощением 35, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; ΛΌΗΌ; нарушений спектра аутизма; РО; бокового амиотрофического склероза; болезни Гентингтона; ассоциированной с тельцами Леви деменции и боли.
Е37. Соединение в соответствии с воплощением 36, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОИО и нарушений спектра аутизма.
Е38. Соединение в соответствии с воплощением 37, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
Е39. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 одновременно или последовательно с терапевтически эффективным количеством соединения, выбираемого из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02-антагонистов; частичных 02агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КСЫр-антагонистов, блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА, при лечении заболевания или нарушения согласно любому из воплощений 35-38.
Е40. Фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с любым из воплощений 1-32 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
Е41. Композиция в соответствии с воплощением 40, которая дополнительно включает второе соединение, выбираемое из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02антагонистов; частичных О2-агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6антагонистов КСЫр-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
Е42. Композиция в соответствии с воплощением 41, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Е43. Набор, включающий соединение в соответствии с любым из воплощений 1-32 вместе с вторым соединением, выбираемым из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; О2-антагонистов; частичных О2-агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6антагонистов; КСЫр-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
Е44. Набор в соответствии с воплощением 43, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Е45. Способ лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (АОИО); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); легкого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ААМт); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К8); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 пациенту, нуждающемуся в этом.
Е46. Способ в соответствии с воплощением 45, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОИО; нарушений спектра аутизма; РО; бокового амиотрофического склероза; болезни Гентингтона; ассоциированной с тельцами Леви деменции и боли.
Е47. Способ в соответствии с воплощением 46, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОИО и нарушений спектра аутизма.
Е48. Способ в соответствии с воплощением 47, где вышеуказанное лечение включает лечение негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
Е49. Способ в соответствии с любым из воплощений 45-48, где вышеуказанное лечение далее включает введение терапевтически эффективного количества второго соединения, выбираемого из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; О2-антагонистов; частичных 02агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КСЫр-антагонистов; бло- 13 028832
каторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала ОЛБЛ.
Е50. Способ в соответствии с воплощением 49, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Е51. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); легкого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ААМт); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Г ентингтона; болезни Паркинсона (ΡΏ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К8); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
Е52. Применение в соответствии с воплощением 51, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОНО; нарушений спектра аутизма; ΡΟ; бокового амиотрофического склероза; болезни Гентингтона; ассоциированной с тельцами Леви деменции и боли.
Е53. Применение в соответствии с воплощением 52, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОНО и нарушений спектра аутизма.
Е54. Применение в соответствии с воплощением 53, где вышеуказанное заболевание представляет собой позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы шизофрении.
Е55. Применение в соответствии с любым из воплощений 51-54, где вышеуказанное получение, далее, включает применение второго соединения, выбираемого из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02-антагонистов; частичных О2-агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КСКО-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала ОАВА.
Е56. Применение в соответствии с воплощением 55, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Соединения согласно данному изобретению могут находиться в несольватированной, а также сольватированной формах, в которых молекулы растворителя выбирают из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Вообще, такие сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
В настоящее изобретение включены также изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям, заявляемым согласно формуле [I], где один или более атомов представлены атомом того же самого элемента, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (например, Η, Н, С, С, Ν, Р и т.п.). Конкретное указание делают относительно 2Н-замещенных соединений, то есть соединений, где один или более атомов водорода представлен дейтерием. В одном воплощении данного изобретения один или более атомов водорода соединения формулы [I] представлен дейтерием. Признают, что в наибольшем количестве синтетических соединений элементы присутствуют в природных изотопных относительных содержаниях и в результате имеют неотъемлемое включение дейтерия. Однако природное изотопное относительное содержание изотопов водорода, такого как дейтерий, является несущественным (около 0,015%) относительно степени стабильного изотопного замещения соединений, указанных в данном контексте. Таким образом, как используется в данном контексте, обозначение атома, как дейтерий, в соответствующем положении указывает, что относительное содержание дейтерия является значительно больше, чем природное относительное содержание дейтерия. Подразумевают, что любой атом, не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома, как должно быть очевидно квалифицированному специалисту в данной области.
В одном воплощении обозначение соответствующего положения как "О" в соединении означает минимальное включение дейтерия более чем примерно 60% в этом положении, такое как более чем примерно 70% в этом положении, такое как более чем примерно 80% в этом положении, такое как более чем примерно 85% в этом положении. В дальнейшем воплощении обозначение положения как "О" в соединении означает минимальное включение дейтерия более чем примерно 90% в этом положении, такое как более чем примерно 95% в этом положении, такое как более чем примерно 97% в этом положении, такое как более чем примерно 99% в этом положении.
Соединения согласно настоящему изобретению имеют три асимметрических центра с фиксированной стереохимией, как указано стрелками ниже
- 14 028832
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из двух хиральных промежуточных продуктов с одним и двумя асимметрическими центрами, соответственно, как проиллюстрировано с помощью нижеприводимых примеров.
В данном контексте подразумевается, что когда точно определена энантиомерная форма промежуточного продукта, тогда промежуточный продукт находится в энантиомерном избытке, например, по существу, в чистой моноэнантиомерной форме. Соответственно, полученные в результате соединения согласно данному изобретению имеют диастереомерный избыток по меньшей мере 89%. Одно воплощение данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению, имеющему диастереомерный избыток по меньшей мере 80%, такое как по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% или по меньшей мере 97% относительно трех асимметрических центров, указанных выше.
В зависимости от индивидуальных заместителей К1-К14 соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, могут иметь один или более дополнительных асимметрических центров. Подразумевают, что любые оптические изомеры (то есть энантиомеры или диастереомеры) в форме разделенных чистых или частично очищенных оптических изомеров и любые их смеси, включая рацемические смеси, то есть смесь стереомеров, которая возникает вследствие асимметрических центров в любом из заместителей К1-К14, включены в рамки настоящего изобретения.
Рацемические формы могут быть подвергнуты разделению на оптические антиподы известными методами, например путем разделения их диастереомерных солей с помощью оптически активной кислоты и высвобождение оптически активного амина путем обработки основанием. Другой метод разделения рацематов на оптические антиподы базируется на хроматографии при использовании оптически активной матрицы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных производных. Могут быть использованы дополнительные методы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному специалисту в данной области. Такие методы включают методы, обсужденные I. 1ацие§, А. Со11е1 и δ. АПеп в руководстве "БпапДошегз, Касеша!е§ апб КезоШюпз", ДоЬп АПеу апб 8оп§, Лем Уогк (1981). Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
Кроме того, когда в молекуле имеется двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут образовываться геометрические изомеры. Подразумевают, что любые геометрические изомеры, как разделенные, чистые или частично очищенные геометрические изомеры, или их смеси включены в рамки настоящего изобретения. Также молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Также подразумевают, что они также включены в рамки настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут находиться в различных таутомерных формах и подразумевают, что любые таутомерные формы, которые соединения способны образовывать, включены в рамки настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально в виде чистого соединения или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в виде или одной или множественных доз. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными добавками и эксципиентами, в соответствии с обычными способами, таким как способы, раскрытые в КешшдЩп: Тйе 8е1епее апб РгасДее оГ Рйагшасу, 19-е изде, под ред Саппаго, Маек РиЪНзЫпд Со., Ба§1оп, РА, 1985.
Фармацевтические композиции могут быть конкретно получены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, пульмонарный, локальный (включая буккальный и сублингвальный), трансдермальный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) путь, причем предпочтительным является пероральный путь. Должно быть понятно, что предпочтительный путь зависит от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы состояния, подвергаемого лечению, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Где соответствует, они могут быть получены с нанесенными покрытиями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспен- 15 028832
зии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, реконструируемые в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии перед использованием.
Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, крема, гели, дозированные формы для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.
В одном воплощении соединение согласно настоящему изобретению вводят в количестве от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. В особенности, суточные дозы могут быть в диапазоне от 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки. Точные дозировки зависят от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подвергаемого лечению, природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, любых сопутствующих заболеваний, подвергаемых лечению, желательного эффекта лечения и других факторов, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Типичная пероральная дозировка для взрослых должна находиться в диапазоне 0,1-1000 мг/ сутки соединения согласно настоящему изобретению, таком как 1-500 мг/сутки, таком как 1-100 мг/сутки или 1-50 мг/сутки.
Подходящим образом соединения согласно данному изобретению вводят в единичной дозированной форме, содержащей вышеуказанные соединения в количестве примерно 0,1-500 мг, таком как 10, 50, 100, 150, 200 или 250 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединения согласно данному изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества соли или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Используемые стерильные водные среды, все, являются легко доступными посредством стандартных способов, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, 1етга а1Ьа, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Фармацевтические композиции, получаемые путем комбинирования соединения согласно данному изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем без труда вводят с помощью множества дозированных форм, подходящих для раскрытых путей введения.
Готовые дозированные формы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, и которые могут включать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально доступные готовые дозированные формы могут быть в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Если используют твердый носитель для перорального введения, готовой дозированной формой может быть таблетка, помещенная в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или пилюли или в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может изменяться, однако, обычно должно составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г. Если используют жидкий носитель, готовая лекарственная форма может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Таблетки могут быть получены путем смешения активного ингредиента с обычными добавками и/или разбавителями с последующим уплотнением смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры добавок или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Могут быть использованы любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для таких целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитированные в данном контексте, настоящим включены путем ссылки во всей их полноте и в том же самом объеме, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно указана включенной путем ссылки и изложена во всей ее полноте в настоящем контексте (в максимальном объеме, разрешаемом законом), невзирая на какое-либо отдельно предусмотренное включение конкретных документов, сделанное в другом месте настоящего контекста.
Использование терминов в единственном числе в контексте описания данного изобретения должно быть истолковано как охватывающее как единственное число, так и множественное число, за исключе- 16 028832
нием иным образом указанного в данном контексте или ясно опровергаемого контекстом. Например, термин "соединение" должен быть понятен в качестве ссылки на различные "соединения" согласно данному изобретению или конкретно описанному аспекту, за исключением иным образом указанного.
Подразумевают, что описание в данном контексте какого-либо аспекта или аспекта согласно данному изобретению, используя термины, такие как "включающий", "имеющий", "в том числе" или "содержащий" со ссылкой на элемент или элементы, предусматривает подтверждение подобного аспекта или аспекта согласно данному изобретению, который "состоит из", "по существу, состоит из" или "в основном включает" тот конкретный элемент или элементы, за исключением иным образом установленного или ясно опровергаемого настоящим контекстом (например, композиция, описанная в данном контексте как включающая конкретный элемент, должна быть истолкована также как композиция, состоящая из этого элемента, за исключением иным образом установленного или ясно опровергаемого данным контекстом).
Должно быть понятно, что различные аспекты, воплощения, осуществления и признаки данного изобретения, указанные в данном контексте, могут быть заявлены отдельно или в любой комбинации.
Соединения формулы [I] могут быть получены нижеописанными способами одновременно с помощью способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области. Исходные вещества, используемые согласно данному контексту, являются коммерчески доступными или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области, такими как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как "Сошрепбшш о£ Огдате ЗуШйейе МеШобз", тт. Ι-ΧΙΙ (опубликовано Щйеу-1п1ег8С1епее). Предпочтительные способы включают, но не исчерпывающим образом, способы, описанные ниже.
На схемах представлены способы, пригодные для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Они не ограничивают каким-либо образом рамки настоящего изобретения.
Способы получения соединений согласно данному изобретению
Соединения согласно данному изобретению формулы [I] могут быть получены из промежуточных продуктов III и II, как представлено на схеме 1.
Если X означает гидроксил, карбоновая кислота II и амин III могут быть конденсированы с образованием амида I, используя стандартную химию связывания пептида, например, как описано в руководстве "ЗуЩЬейе Рерйбез А изег'з Сшбе" (подготовлено к печати А. СгаШ, Щ.Н. Ргеешап и др. (1992) ^ΒΝ 0-7167-7009-1) или как описано в руководстве НоиЬеп-Щеу1, т. Е22а, "ЗуЩЬез18 о£ рерйбез" (Сеогде ТЫешез Уег1ад, ЗшИдаг! (2003), четвертое издание). Одним примером образования этого амида является использование реагента связывания НАТИ (О-(бензотриазол-1-ил)АА,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат). Типично, один эквивалент соединения II вводят во взаимодействие с одним эквивалентом НАТИ в присутствии двух эквивалентов третичного амина, например триэтиламина, в подходящем растворителе, например в ДМФА. Спустя короткий период времени (например, 5 мин), эту смесь вводят во взаимодействие с одним эквивалентом соединения III, получая соединение I. Согласно другому примеру получения этого амида является использование 1-гидроксибензотриазола вместе с растворимым в воде карбодиимидом ЕЭС (номер по каталогу (САЗ) 25952-53-8) и триэтиламином в подходящем растворителе, например ТГФ. Эти реакции обычно осуществляют при комнатной температуре или при температуре от 0 до 50°С.
Если X означает хлорид (например, получаемый из карбоновой кислоты II, Х=ОН, используя тионилхлорид), соединение III может быть введено во взаимодействие с соединением II при образовании соединения I, в присутствии третичного амина, в подходящем растворителе. Альтернативно, хлорангидрид карбоновой кислоты (II, Х=С1) может быть введен во взаимодействие с Ν-гидроксисукцинимидом, получая сложный эфир НОЗИ, который может быть выделен и затем введен во взаимодействие с соединением III, получая соединение I.
Способы получения промежуточных продуктов согласно данному изобретению
Промежуточные продукты согласно данному изобретению формулы II являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, как представлено на схеме 2.
- 17 028832
Схема 2
Получение (18,28)-энантиомера формулы II
Этилдиазоацетат может быть введен во взаимодействие со стиролом, согласно схеме II, получая рацемический транс-П сложный этиловый эфир. Этот сложный эфир затем может быть гидролизован до рацемического транс-П, который затем может быть разделен на два энантиомера, используя 8РС. Альтернативно, рацемический транс-П может быть разделен на два энантиомера посредством известных способов, как описано в руководстве "ЕпапПошегз, Каееша1ез апб Кезо1и1юпз" (1. 1ас]иез и др., 1оНп Абеу апб 8опз, Нью-Йорк (1981)).
Другое получение соединений формулы II представлено на схеме 3. Этот способ подробно описан в международной заявке АО 2012/037258.
Схема 3
Получение (18,28)-энантиомера формулы II
Бензальдегид, представленный на схеме 3, может быть введен во взаимодействие с анионом третбутилового эфира (диэтоксифосфорил)уксусной кислоты, получая, как показано, ненасыщенный сложный эфир. Циклопропанирование с последующим гидролизом затем приводит к рацемическому транс-П, который может быть разделен, как описано выше.
Промежуточные продукты согласно данному изобретению формулы III являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, как представлено на схеме 4, в которой Кб означает СН2ОН.
- 18 028832
Схема 4
Получение хиральных аминов формулы III с К6=СН2СО Способ описан ВаггоА 1.С. и др., ТеДгаИеОгоп ЬеДегз (2001) 2051
(К)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид может быть введен во взаимодействие с (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегидом, как описано в литературе (ВаггоА 1.С. и др., ТеДугаИеОгоп ЕеШегз (2001) 2051), получая сульфинимин, представленный на схеме 4. 1,2-Присоединение металлоорганического реагента (например, реактив Гриньяра или ариллитиевый реагент (представлено на схеме 4)) к этим сульфинилиминам затем приводит к двум диастереомерным защищенным аминоспиртам, представленным на схеме 4. Эти изомеры могут быть разделены, например, посредством хроматографии при использовании силикагеля и защитные группы затем удаляют при кислых условиях.
Другой способ при использовании энантиомерно чистого трет-бутансульфинамида представлен на схеме 5 (КоЬак М., НегЬаде М., Ε11таη, СНет. Кеу., 2010, 110, 3600-3740, и цитированные там ссылки). Для простоты, способ проиллюстрирован только для Кб=СН3, однако способ не ограничен К6=СН3.
Схема 5
Получение хиральных аминов формулы III с Кб=СН3 Способ описан КоЬак М., НегЬаде М., Ε11таη, СНет. Кеу., 2010, 110, 3600-3740 (и в случае цитированных в данном описании ссылок)
(К)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид может быть введен во взаимодействие с подходящим кетоном и этоксидом титана-ДУ) в подходящем растворителе, например ТГФ, при условиях нагревания, получая сульфинилимин, представленный на схеме 5. Этот имин может быть восстановлен с некоторой селективностью, используя восстановитель (например, Ь-селектрид) в подходящем растворителе (например, ТГФ), при подходящей температуре (например, -70°С), с получением основного изомера и второстепенного изомера, представленных на схеме 5. Основной изомер может быть выделен, например, посредством хроматографии при использовании силикагеля и затем вспомогательное хиральное вещество может быть удалено с помощью кислоты (например, водный раствор НС1 для получения соединения III).
Примеры
Настоящее изобретение должно быть проиллюстрировано следующими, не исчерпывающими примерами.
Аббревиатуры.
АсОН = уксусная кислота. αο = удельное оптическое вращение. Ας = водный. ВВг3 = трибромид бора (используемый в виде раствора в дихлорметане (БСМ); ΑΜγΚΗ 17,893-4). Вос2О = Вос ангидрид/дитрет-бутилдикарбонат (например, ΑΜγΚΗ 19, 913-3). Вппе = водный насыщенный раствор хлорида натрия. СБС13 = дейтерированный хлороформ (например, ΑΜγΚΗ 225789). СеШе = целит (вспомогательное
- 19 028832
фильтровальное вещество). СН31 = метилиодид/иодметан (например, А1бпсИ 28,956-6). С§2СО3 = карбонат цезия (А1бпсИ 441902). ОСМ = ДХМ = дихлорметан. ΏΜΕ = ДМФА = диметилформамид, ΏΜ8Ο = ДМСО = диметилсульфоксид. 66-ΏΜ8Ο = б6-ДМСО = дейтерированный диметилсульфоксид (например, А1бпсИ 296147). 14,81) = детектирование посредством испарительного светорассеяния. Εί3Ν = триэтиламин. ЕЮАс = этилацетат. 99% ΕίΟΗ = абсолютный этанол. Εί2Ο = диэтиловый эфир. И = часы. НАТи = О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилуроний-гексафторфосфат. НВТи = 2-(1Н-бензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат. ϊ = изо. К2С()3 = карбонат калия (например, А1бйсЬ 20,961-9). ЬОА = диизопропиламид лития (используемый в виде раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол; Р1ика 62491). ЬС/Μδ = высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)/масс-спектрометр. ЬАН = литийалюминийгидрид (используемый в виде 1Μ раствора в ТГФ; А1бпсИ 21,277-6). ΜеΟΗ = метанол. шш = минуты. NаСNВΗ3 = цианоборгидрид натрия (А1бпсИ 15,6159). \аН = гидрид натрия (используемый в виде 60%-ной дисперсии; А1бйсЬ 45,291-2). NаΟΗ = водный раствор гидроксида натрия. Рб/С = палладий-на-угле (например, А1блсИ 20,569-9). РТ8А = гидрат паратолуолсульфокислоты (например, А1бпсИ 40,288-5). Γί = комнатная температура. КТ = время удерживания. §аб NаΗСΟ3 = насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, ыП. ΝΚ^Ο = насыщенный водный раствор хлорида аммония. 8РС = сверхкритическая флэш-хроматография. ТЕА = ТФУК = трифторуксусная кислота. ТНР = ТГФ=тетрагидрофуран (высушенный над молекулярными ситами 4 А). Т1.С = ТСХ = тонкослойная хроматография.
Химические названия получали, используя программное обеспечение ΜΟΒ 1818АЖ.АА' 2,5 от ΜΟΒ информационных систем.
Спектроскопические способы
Способ А.
ЬС-Μδ осуществляли при использовании оборудования 8шех АР1150ЕХ, снабженного АРР1источником, работая по методу образования положительных ионов. ВЭЖХ состояла из 81нтаб/и ЕС10Абур ЬС - насосов, 8Р[)-А120.А РОА-детектора (работающего при длине волны 254 нм) и контроллера системы 8СЬ-10А.
Автоматический пробоотборник представлял собой Οί1δοη 215, термостат колонки представлял собой 1опе8 СИгопкПощ'арИу 7990К и ЕЬ8-детектор представлял собой 8ебеге 8ебех 85.
ЬС-условия: колонка \А'а1ел> 8уттейу С-18, 3,5 мкм; 4,6x30 мм, работая при температуре 60°С со скоростью дозирования 3,0 мл/мин бинарного градиента, состоящего из воды+0,05% ТФУК (А) и метанола+0,05% ТФУК (В).
Градиент:
0,01 мин 17% В
0,27 мин 28% В
0,53 мин 39% В
0,80 мин 50% В
1,07 мин 59% В
1,34 мин 68% В
1,60 мин 78% В
1,87 мин 86% В
2,14 мин 93% В
2,38 мин 100% В
2,40 мин 17% В
2,80 мин 17% В
Общее время анализа: 2,8 мин.
Время удерживания (ίκ) выражали в минутах, базируясь на УФ-регистрации при длине волны 254 нм.
Способ В.
1.С-А18 осуществляли при использовании оборудования \А'а1еч> Асцийу υΡ^С-Μ8, состоящего из А'аЩщ Асцийу, включающего устройство управления колонкой, устройство управления бинарным растворителем, систематизатор образцов, РОА-детектор (работающий при длине волны 254 нм), 14,8детектор и 8ΟΟ-Μ8, снабженный АРР1-источником, работая по методу образования положительных ионов.
ЬС-условия: колонка Асцийу ЕР1.С ВЕН С-18, 1,7 мкм; 2,1x50 мм, работая при температуре 60°С со скоростью дозирования 1,2 мл/мин бинарного градиента, состоящего из воды +0,05% трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрила +5% воды +0,035% трифторуксусной кислоты (В).
- 20 028832
Градиент:
0,00 мин 10% В
1,00 мин 100% В
1,01 мин 10% В
1,15 мин 10% В
Общее время анализа: 1,2 мин.
Время удерживания (1К) выражали в минутах, базируясь на УФ-регистрации при длине волны 254 нм.
Способ С.
Препаративную сверхкритическую флэш-хроматографию (8ГС) осуществляли на оборудовании Вегдег МиШдгат II, работая со скоростью дозирования 50 мл/мин, при температуре 35°С и противодавлении, равном 100 бар, используя множественные вводы (проб). Колонка представляла собой колонку СЫга1ракАБ, 5 мк, размером 250x21 мм. Элюент представлял собой СО2 (70%) и этанол (30%).
Способ Ό.
Препаративную сверхкритическую флэш-хроматографию (8ГС) осуществляли на оборудовании Тйаг 8ГС-80, работая со скоростью дозирования 60 г/мин, при температуре 35°С и противодавлении, равном 140 бар, используя множественные вводы (проб). Колонка представляла собой колонку СЫга1РакАБ-Н (размером 250x30 мм). Элюент представлял собой СО2 (88%) и этанол (12%).
Способ Е.
Препаративную сверхкритическую флэш-хроматографию (8ГС) осуществляли на оборудовании Тйаг 8ГС-200, работая со скоростью дозирования 100 г/мин, при температуре 35°С и противодавлении, равном 140 бар, используя множественные вводы (проб). Колонка представляла собой колонку СЫга1РакАБ-Н (размером 250x30 мм). Элюент представлял собой СО2 (90%) и этанол (10%).
Способ Г.
Энантиомерный избыток (ее) определяли при использовании системы Аигога Гизюп А5 8ГС, работая со скоростью дозирования 3 мл/мин, при температуре 40°С и противодавлении, равном 100 бар. Колонка представляла собой СЫга1рак АБ (размером 150x4,6 мм). Элюент представлял собой СО2 (70%) и этанол + 0,1% диэтиламина (30%).
АяМР-спектры регистрировали при 500,13 МГц, на оборудовании Вгикег Ауапсе БКХ-500, при Т=303,3 К, или при 600 МГц, на оборудовании Вгикег Ауапсе АУ-Ш-600. Значения химических сдвигов выражали в м.д. относительно тетраметилсилана, за исключением иначе указанного. Для многочисленности сигналов ЯМР использовали следующие аббревиатуры или их комбинации: с=синглет, д=дублет, м=мультиплет и уш.=уширенный.
Получение промежуточных продуктов
Получение бромпиридинов.
1М1: 5-Бром-2-изопропоксипиридин
60%-ную Суспензию ЫН в масле (1,5:1, гидрид натрия:минеральное масло, 5,20 г) добавляют в виде двух порций к изопропиловому спирту (150 мл), при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 30 мин. В виде двух порций добавляют 5-бром-2хлорпиридин (10,00 г, 51,96 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и затем при температуре 80°С в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме. Добавляют воду (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0-50% ЕЮАс в гептанах), получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (8,74 г, выход: 78%).
' Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,17 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 1,33 (с, 6Н).
1М2: 5 -Бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Синтезируют аналогично синтезу 1М1, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (2,78 г, выход: 54%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М3: 5-Бром-2-пропоксипиридин
- 21 028832
трет-Бутоксид калия (1,85 г, 16,5 ммоль) добавляют к смеси 5-бром-2-хлорпиридина (2,89 г, 15,0 ммоль) и 1-пропанола (1,230 мл, 16,5 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь выливают в смесь воды (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4 и выпаривают досуха. Посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0-20% ЕЮАс в гептанах) получают указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (3,13 г, выход: 97%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ4: 5-Бром-2-(2, 2, 2-б3)этоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ3, используя коммерчески доступный 2,2,2-б3-этанол (ЗщшаАШпсй, номер по каталогу 329347), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,53 г, выход: 82%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ5: 5-Бром-2-(1,1,2,2,2-б5) этоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ3, используя коммерчески доступный 1, 1, 2, 2, 2-б5-этанол (Зщта-АШпсй, номер по каталогу 489336), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,16 г, выход: 87%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ6: 5-Бром-2-( 1,1 -б2)этоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ3, используя коммерчески доступный 1,1-б2-этанол (ЗщтаАШпсй, номер по каталогу 347434), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,61 г, выход: 85%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ7: 5-Бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридин
2-Метоксиэтанол (5,12 мл, 65,0 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (125 мл). В атмосфере азота добавляют трет-бутоксид калия (7,00 г, 62,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 5бром-2-хлорпиридин (10,0 г, 52,0 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4 и выпаривают досуха. Очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептаны/ЕЮАс=4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8,74 г, выход: 73%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ8: 5-Бром-2-метоксиметилпиридин
К раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (5,00 г, 26,9 ммоль), растворенному в смеси этанола (75 мл) и ТГФ (25 мл), небольшими порциями добавляют боргидрид натрия (0,407 г, 10,8 ммоль). Спустя 45 мин добавляют 0,5 мл воды и смесь выпаривают досуха. Маслянистый остаток подвергают флэшхроматографии (силикагель, ЕЮАс/ЕЮН/Е13Ы=90:5:5), получая (5-бромпиридин-2-ил)метанол (4,81 г,
- 22 028832
выход: 86%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Раствор этого (5-бромпиридин-2-ил)метанола (4,80 г, 23,0 ммоль) в ДМФА (25 мл) по каплям в течение 5 мин добавляют к суспензии гидрида натрия (1,10 г, 27,6 ммоль) в ДМФА (50 мл), при температуре 0°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 15 мин перед добавлением по каплям раствора метил-иодида (1,57 мл, 25,3 ммоль) в ДМФА (25 мл). Смесь оставляют достигать комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ΕΐΟΑο. Объединенные органические слои тщательно промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4 и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (4,77 г, выход: 98%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
!М9: 5-Бром-2-циклобутоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу !М3, используя коммерчески доступный циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (2,72 г, выход: 80%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Ш10: 5 -Бром-2-[(К)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] пиридин
К раствору 5-бром-2-хлорпиридина (10 г, 52,1 ммоль) в 100 мл ДМФА добавляют коммерчески доступный (К)-(-)-3-гидрокситетрагидрофуран (6,87 г, 78,1 ммоль) и Сз2СО3 (33,85 г, 0,104 моль), полученную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 36 ч. Растворитель концентрируют и остаток экстрагируют с помощью Εΐί)Αο (500 мл), промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над Ка28О4, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:ΕιΟΑс=100:1), получая 5-бром-2-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин (5,9 г, выход: 47%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (СБСЕ 400 МГц): δ 8,15 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,61-7,64 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,47-5,50 (м, 1Н), 3,85-4,02 (м, 4Н), 2,07-2,28 (м, 2Н), [α]ο20=+18,5 (С=0,189, СНС13).
Ш11: 5-Бром-2-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΖΜ10, используя коммерчески доступный (8)-(+)-3гидрокситетрагидрофуран, получая 5-бром-2-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин (9,62 г, выход: 51%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (СВС13 400 МГц): δ 8,16 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 6,64-6,66 (м, 1Н), 5,48-5,52 (м, 1Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 3,86-3,97 (м, 2Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,08-2,15(м, 1Н). [α]ο20 = -20,7 (С=0,21, СНС13).
ΖΜ12: 5-Бром-2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин
Синтезируют аналогично синтезу !М3, используя коммерчески доступный тетрагидро-4-пиранол, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Ш13: 6-Бром- [1,3] диоксоло [4,5 -Ь]пиридин
К суспензии 5-бромпиридин-2,3-диола (10,0 г, 52,63 ммоль, коммерчески доступный, номер по каталогу СΑδ 34206-49-0) в ΝΜΡ (100 мл) добавляют К2СО3 (21,97 г, 158 ммоль) и дибромметан (10,97 г, 63,16 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 16 ч. Добавляют ЕлОЖс и соли отфильтровывают. Добавляют воду, фазы разделяют и водный слой экстрагируют большим количеством этилацетата. Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4 и концентрируют в вакууме, получая сырое соединение. Сырое соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 5% этилацетата в петролейном эфире). Получают 2,2 г (выход: 21%) 6-бром[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридина, в чистом состоянии согласно 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,71 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,55 (д, 1Н, 1=2 Гц), 6,20 (с, 2Н). Температура плавления: 69-71°С.
- 23 028832
ΙΜ14: 7-Бром-2,З-дигидро-[1,4]диоксино[2,З-Ь]пиридин
К суспензии 5-бромпиридин-2,З-диола (10,0 г, 52,6З ммоль, коммерчески доступный, номер по каталогу САЗ З4206-49-0) в ДМФА (150 мл) добавляют К2СОЗ (21,78 г, 158 ммоль) и 1,2-дибромэтан (11,87 г, 6З,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом, добавляют ЕЮАс и фазы разделяют, водный слой экстрагируют большим количеством этилацетата. Объединенные органические слои сушат над безводным №2ЗО4 и концентрируют в вакууме, получая сырое соединение. Сырое соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире). Получают 2,2 г (выход: 18%) 6-бром-[1,З]диоксоло[4,5-Ь]пиридина, в чистом состоянии согласно 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,85 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=2 Гц), 4,41 (м, 2Н), 4,27 (м, 2Н).
Ацетилирование пиридинов.
В круглодонную колбу вводят 5-бром-2-хлорпиридин (5,З0 г, 27,6 ммоль) в ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют 1М раствор комплекса изопропилмагнийхлорида и хлорида лития в ТГФ (40 мл) в течение 15 мин. Спустя 70 мин по каплям добавляют Ν-метокси-Хметилацетамид (4,1 мл, З8 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при температуре 0°С охлаждающую баню убирают. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи и затем гасят путем добавления 100 мл насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο. Смесь экстрагируют З раза по 100 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, потом насыщенным солевым раствором и сушат над М§8О4. Летучие вещества выпаривают при температуре 80°С и давлении 10 мбар в течение 1 ч, получая указанное в заголовке соединение (З,596 г, выход 84%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ16: 1 -(6-Изопропоксипиридин-З -ил)этанон
В круглодонную колбу вводят 5-бром-2-изопропоксипиридин (ΙΜ1) (5,00 г, 2З,1 ммоль) в ТГФ (100) в атмосфере азота и охлаждают на бане ацетон-сухой лед до температуры -66°С (внутренняя температура). По каплям добавляют 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (10,1 мл, 25,З ммоль) в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -55°С. Смесь перемешивают при температуре -65°С в течение 15 мин. Затем по каплям в течение 10 мин добавляют ^метокси-^метилацетамид (З,07 мл, 28,9 ммоль), растворенный в ТГФ (10 мл), постоянно поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь оставляют достигать комнатной температуры. Смесь выливают в насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над М§ЗО4 и выпаривают досуха. Флэшхроматография (диоксид кремния, гептаны/ЕЮАс=4:1) дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (З,20 г, выход: 77%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ17: 1-(6-Метоксиметилпиридин-З-ил)этанон
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ16, исходя из ΙΜ8, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (0,З79 г, выход: 17%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ18: 1- [6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-З -ил]этанон
- 24 028832
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ16, исходя из ΙΜ2, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (1,234 г, выход: 48%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ19: 1-[6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]этанон
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ16, исходя из ΙΜ7, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (2,13 г, выход: 57%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ20: 1-(2-Этоксипиридин-4-ил)этанон
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ16, исходя из коммерчески доступного 4-бром-2этоксипиридина, 8упсНеш ОНО, номер по каталогу СТ091, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (1,20 г, выход: 49%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ21: 1-[1,3]Диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил-этанон
В круглодонную колбу вводят 6-бром-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин, ΙΜ13, (1,74 г, 8,61 ммоль) в ДМФА (25 мл) в атмосфере азота и добавляют трибутил(1-этоксивинил)олово (3,65 мл, 10,8 ммоль). Добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (0,50 г, 0,43 ммоль) и раствор перемешивают при температуре 65°С в течение ночи. Смесь добавляют к воде и ЕЮАс и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Μ§804), отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в ТГФ (100 мл) и добавляют смесь воды (15 мл) и концентрированной НС1 (2,5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор добавляют к насыщенному солевому раствору и насыщенному раствору №НСО3 до тех пор, пока раствор не станет слегка щелочным. Органическую фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Μ§804), отфильтровывают и выпаривают. Остаток повторно растворяют в ТГФ (10 мл), ЕЮАс (20 мл) и гептанах (20 мл). Смесь концентрируют до остатка, равного 25 мл, и охлаждают льдом. Твердое вещество осаждается, и его собирают путем фильтрации. Выход: 0,942 г (66%) ΙΜ21.
ХН-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,47 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
ΙΜ22: 1-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7-ил)этанон
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ21, исходя из 7-бром-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридина (3,00 г, 13,9 ммоль), получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета (1,84 г, выход: 74%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,47 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
ΙΜ23: 1 -(6-Этилпиридин-3 -ил)этанон
В сухую круглодонную колбу вводят 1-(6-хлор-3-пиридинил)-1-этанон (ΙΜ15) (3,596 г, 23,11 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1,694 г, 2,315 ммоль), в ТГФ (100 мл), в атмосфере азота. К этой смеси по каплям добавляют 1М раствор диэтилцинка в гексане (35 мл, 35 ммоль), затем Ν,Ν-диметиламиноэтанол (0,50 мл, 5,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником
- 25 028832
в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем гасят путем добавления насыщенного водного раствора ХН4С1 (100 мл). Смесь отфильтровывают через слой целита. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором и затем сушат над МдЗО4. С помощью флэш-хроматографии (120 г силикагеля, 0-40% ЕЮАс в гептанах) получают указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,699 г, выход: 20%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Получение хиральных аминов
Хиральные амины получают, если они не являются коммерчески доступными, в соответствии с подробно описанной методикой для или 1,2-стереоселективного восстановления сульфинилиминов или 1,2стереоселективного добавления металлоорганических реагентов к сульфинилиминам. Эти методики описаны СЬе11исс1 О., БаМто 8., СЬезза 8., Ртпа О., ЗоссоНт 8., ТеЕаЬейгоп Азуттейу, 2006, 17, 3163-3169; Еуапз 1., Е11тап 1., 1. Огд. СЬет. 2003, 68, 9948-9957; и КоЬак М., НегЬаде М., Е11тап 1., СЬет. Кеу., 2010, 110, 3600-3740, и в случае цитированных в данном описании ссылок.
1М24: (8)-1-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)этиламин
Стадия 1: образование сульфинилимина.
1-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)этанон, 1М16, (3,20 г, 17,8 ммоль) растворяют в ТГФ (55 мл) в атмосфере азота. Добавляют К(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (2,21 г, 18,2 ммоль) и этоксид титана(1У) (7,40 мл, 35,7 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь оставляют достигать комнатной температуры. Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (200 мл) и выливают в смесь лед/насыщенный солевой раствор. Полученную суспензию отфильтровывают через целит. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над МдЗО4 и выпаривают досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептаны/ЕЮАс=2:1) получают [1-(6-изопропоксипиридин-3ил)этилиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (4,04 г, выход: 80%) в виде масла желтого цвета достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Стадия 2: восстановление имина.
В круглодонную колбу вводят [1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этилиден]амид (К)-2-метилпропан2-сульфиновой кислоты (4,00 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и охлаждают до температуры -66°С (внутренняя температура). По каплям в течение 15 мин добавляют 1,00 М раствор Ь-селектрида в ТГФ (29,0 мл, 29,0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч. Холодную смесь выливают в насыщенный водный раствор ХН4С1. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над МдЗО4 и выпаривают досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, ЕЮАс) получают [(8)-1-(6-изопропоксипиридин-3ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (2,91 г, выход: 72%) в виде бесцветного порошкообразного вещества. Диастереомерный избыток составляет >95%, на основании данных 1Н-ЯМР.
Стадия 3: удаление хиральных вспомогательных веществ.
[(8)-1-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (2,90 г, 10,2 ммоль) растворяют в метаноле (48 мл). По каплям в течение 3 мин добавляют смесь 12,0 М раствора НС1 в воде (4,25 мл) и воды (4,25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают досуха. Маслянистый остаток подвергают флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЕЮАс/ЕЮН/триэтиламин=90:5:5), при использовании короткой колонки, получая (8)-1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этиламин, 1М24, (1,71 г, выход: 93%) в виде масла бледно-желтого цвета достаточной степени чистоты для следующей стадии. Общий выход в расчете на исходный 1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этанон, 1М16, составляет 54%.
1М25: (8)-1 -(6-Этилпиридин-3 -ил)этиламин
Синтезируют аналогично синтезу 1М24, исходя из 1М23, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М26: (8)-1-(6-Метоксиметилпиридин-3-ил)этиламин
Синтезируют аналогично синтезу 1М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной
- 26 028832
степени чистоты для следующей стадии.
^27: (8)-1-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]этиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
!М2 8: (8) -1-[ 6-(2 -Метоксиэтокси)пиридин-3 -ил] этиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
^29: (8)-1-(2-Этоксипиридин-4-ил)этиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Ш30: (8)-1-{6-[(8)-(Тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Ш31: (8)-1-{6-[(К)- (Тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
^32: (8)-1-[1,3]Диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-илэтиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
^33: (8)-1-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7-ил)этиламин
Синтезируют аналогично синтезу !М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
!\134: (8)-1-(2-Этоксипиримидин-5-ил)этиламин
- 27 028832
Синтезируют аналогично синтезу 1М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М35: 2-[5-((3)-1-Аминоэтил)пиридин-2-илокси]этанол
Синтезируют аналогично синтезу 1М24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М36: (К)-2-Амино-2-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанол
Стадия 1: 1,7М раствор трет-бутиллития в пентане (15,2 мл, 25,8 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-2-пропоксипиридина, 1М3, (2,54 г, 11,8 ммоль), растворенного в безводном ТГФ (29,4 мл) при температуре -78°С в атмосфере аргона. Раствор затем перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор [2-(третбутилдиметилсиланилокси)этилиден]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты, 1М49, (3,26 г, 11,8 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при температуре -78°С и раствор перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Охлаждающую баню убирают и смесь оставляют достигать комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (75 мл) и ЕЮАс (150 мл). Фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над М§ЗО4. С помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 10-100% ЕЮАс в гептанах), получают [(К)2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты, очень быстро элюирующийся изомер в виде прозрачного масла (2,33 г, выход: 48%) достаточной степени чистоты для следующей стадии. Диастереомерный избыток составляет >95%, на основании данных 1Н-ЯМР.
Стадия 2: 2,00 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (28 мл, 56 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору [(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1 -(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (2,33 г, 5,62 ммоль), растворенного в МеОН (11 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона. После завершения добавления охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем выпаривают досуха и остаток суспендируют в метиленхлориде и переносят в короткую колонку с силикагелем. После элюирования смесью ЕЮАс:ЕЮН:Е1Х (90:5:5) получают (К)-2-амино-2-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанол, 1М36, в виде масла (0,813 г, выход: 74%). Общий выход в расчете на 5-бром-2-пропоксипиридин, 1М3, составляет 36%.
1Н ЯМР (600 МГц, СОС1э) δ 8,61 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 1,24 (м, 1Н), 1,02 (м, 4Н).
1М37: (К)-2-Амино-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу 1М36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (1,07 г, общий выход в расчете на 1М1 составляет 36%).
1М38: (К)-2-Амино-2-(6-этоксипиридин-3-ил)этанол
- 28
028832
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,360 г, общий выход в расчете на коммерчески доступный 5бром-2-этоксипиридин, Αροΐΐο, номер по каталогу ΘΚ13065 составляет 35%).
ΙΜ39: (К)-2-Амино-2-(6-(1,1,2,2,2-б5)этоксипиридин-3-ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,500 г, общий выход в расчете на ΙΜ5 составляет 22%).
ΙΜ40: (К)-2-Амино-2-(6-(2,2,2-б3)этоксипиридин-3-ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,647 г, общий выход в расчете на ΙΜ4 составляет 30%).
ΙΜ41: (К)-2-Амино-2-(6-( 1,1 -б2)этоксипиридин-3-ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,380 г, общий выход в расчете на ΙΜ6 составляет 18%).
ΙΜ42: (К)-2-Амино-2-{6-[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этанол
ΝΗ2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ43: (К)-2-Амино-2-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ44: (К)-2-Амино-2-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ45: (К)-2-Амино-2-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной
- 29 028832
степени чистоты для следующей стадии.
Получение карбоновых кислот
ΙΜ46: (1З,2З)-2-фенилциклопропанкарбоновая кислота
Коммерчески доступную рацемическую транс-2-фенилциклопропанкарбоновую кислоту (ЗфтаЛЫпей, номер по каталогу Р22354) подвергают хиральному ЗРС-разделению, способ С, получая ΙΜ46 в виде масла, которое медленно отверждается при стоянии. Энантиомерная чистота составляет 95% ее (способ Р). Удельное оптическое вращение [α]ο 20 = +300,9° (С = 1% ΕΐΘΗ) (по литературным данным: [α]ο20 = +389° (С=0,61, СНС13), ΚοζΐΡο^δΡΐ и др., I. Меб. СЬет., 2009, 52, 1885-1902), (по литературным данным: [α]ο 20 = +311,7° (С=1,776, ΕΐΘΗ), ^а1Ьогзку и др., ТейаЬебгоп, 1964, 20, 1695-1699).
ΙΜ47: (1З,2З)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: в круглодонную колбу вводят 3-фторстирол (13,0 г, 0,107 моль) в безводном метиленхлориде (130 мл). К этой смеси добавляют димер ацетата родия (1,30 г, каталитическое количество). К реакционной смеси через шприц-насос в течение 5 ч добавляют раствор этилдиазоацетата (33,28 г, 0,291 моль) в безводном метиленхлориде (130 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в темноте. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита, который промывают водой, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Ыа2ЗО4 и выпаривают досуха. Посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЕЮЛе/петролейный эфир=1:9) получают этиловый эфир рацемической транс-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (13,0 г, выход: 59%) в виде бесцветной жидкости достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Стадия 2: к раствору этилового эфира рацемической транс-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (13,0 г, 0,062 моль) в МеОН (310 мл) добавляют раствор КОН (35,0 г, 0,625 моль) в МеОН (150 мл), при температуре 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 50 мл). Водный слой подкисляют с помощью 10%-ной НС1. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 150 мл). Объединенные органические слои сушат над Ыа2ЗО4 и выпаривают досуха, получая рацемическую транс-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту в виде бесцветного кристаллического вещества (9,5 г, выход: 85%). Разделение изомеров проводят с помощью хиральной ЗРС (способ Ό), получая указанное в заголовке соединение, (1З,2З)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту, ΙΜ47, в виде бесцветного кристаллического вещества (3,27 г, общий выход в расчете на 3-фторстирол составляет 17%) достаточной степени чистоты для следующей стадии. Удельное оптическое вращение [α]ο 20 = +263,4° (С=1% МеОН).
ΙΜ48: (1З,2З)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ48, используя ЗРС, способ Е, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (3,1 г, общий выход в расчете на 4фторстирол составляет 13%). Удельное оптическое вращение [α]ο 20 = +263,2° (С=1% МеОН).
Другие промежуточные продукты
ΙΜ49: [2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этилиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
- 30 028832
О
(К)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид (8,70 г, 71,8 ммоль), пиридиний-п-толуолсульфонат (0,902 г, 3,59 ммоль) и Мд8О4 (43,2 г, 359 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (25 мл). По каплям добавляют раствор (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегида (25,0 г, 144 ммоль), растворенного в метиленхлориде (10 мл), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают досуха. С помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЕЮАс/гептаны=1:4) получают указанное в заголовке соединение в виде масла, которое медленно отверждается при стоянии (18,3 г, выход: 92%), достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Пример 1. Получение типичных соединений согласно данному изобретению.
Соединение 1: [(8)-1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоновую кислоту, 1М46, (0,590 г, 3,64 ммоль) растворяют в ДМФА (15,0 мл). Добавляют НН№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (1,38 г, 3,63 ммоль). Затем добавляют триэтиламин (1,10 мл, 7,89 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь по каплям добавляют к раствору (8)-1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этиламина, 1М24, (0,655 г, 3,63 ммоль), растворенного в ДМФА (15,0 мл), в течение 2 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают досуха. Остаток переносят в колонку с силикагелем и элюируют смесью ЕЮАс/гептаны=1:1, получая соединение 1 в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в ЕЮАс (50 мл) и к этому раствору медленно добавляют гептаны (50 мл). Смесь концентрируют в вакууме приблизительно до объема 25 мл и этот раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода. Образуется осадок белого цвета. Твердые вещества собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (0,794 г, выход: 67%).
БС-М8 (т/ζ): 325,4 (МН+), ΐκ=1,51 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,57-8,50 (м, 1Н), 8,06 (уш.с, 1Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,25-5,16 (м, 1Н), 4,98-4,88 (м, 1Н), 2,242,15 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,41-1,32 (м, 4Н), 1,26 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,20 (ддд, 1=8,5, 6,1, 4,1 Гц, 1Н).
Диастереомерный избыток составляет >95%, на основании данных 1Н-ЯМР.
Соединение 2: [(8)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Х-(3-Диметиламинопропил)-К-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,709 г, 3,70 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,667 г, 4,93 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси из 1М46 (0,60 г, 3,70 ммоль) и коммерчески доступного (8)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этиламингидрохлорида (8иррйег №1сйет 1пс., номер по каталогу 528193) (0,426 г, 2,47 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,859 мл, 4,93 ммоль) в ТГФ (25 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза по 80 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс в гептанах=1:1). Выход соединения 2: 110 мг (16%).
БС-М8 (т/ζ): 281,1 (МН+), ΐκ=0,91 мин (способ А).
Соединение 3: [(8)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
- 31 028832
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6метоксипиридин-3-ил)этиламин ^иррНег №1сЬет 1пс., номер по каталогу 517706). Выход=0,88 г (66%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 2 97,4 (МН+), ίΚ=1,36 мин (способ А).
Соединение 4: [(8)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6метилпиридин-3-ил)этиламин ^иррНег №1сЬет 1пс., номер по каталогу 519526). Выход=0,27 г (21%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,61 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,36 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 2 81,2 (МН+), ίΚ=0,86 мин (способ А).
Соединение 5: [(8)-1-(6-цианопиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 2, используя 1М46 и коммерчески доступный 5-((8)-1аминоэтил)пиридин-2-карбонитрилгидрохлорид (δυρρ1ί^Γ №1сЬет 1пс., номер по каталогу 549493). Выход=0,104 г (20%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,76 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,40 (д, 3Н), 1,37 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 292,0 (МН+), ίΚ=1,31 мин (способ А).
Соединение 6: [(8)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 2, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6трифторметилпиридин-3-ил)этиламингидрохлорид ^иррНег №1сЬет 1пс., номер по каталогу 517662). Выход=0,33 г (55%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,77 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,41 (д, 3Н), 1,37 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
ЕС-М8 (т/ζ): 335,2 (МН+), ίΚ=1,59 мин (способ А).
Соединение 7: [(8)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 2, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6- 32 028832
этоксипиридин-3-ил)этиламингидрохлорид (8иррНег 81а1 ОтЬЬ, номер по каталогу 528261-НС1, серия ΓΝΆ098). Выход=0,30 г (39%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,54 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,25 (кв., 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,30 (т, 3Н), 1,19 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 311,4 (МН+), 1К=1,45 мин (способ А).
Соединение 8: [(8)-1-(6-этилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М25. Выход=0,44 г (65%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,51 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,27-7,14 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 4,96 (м, 1Н),
2,72 (кв., 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,38 (м, 4Н), 1,21 (м, 4Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 295,1 (мН+), 1к=0,90 мин (способ А).
Соединение 9: [(8)-1-(6-метоксиметилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М26. Выход=0,18 г (40%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,63 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м,
1Н), 7,10 (д, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,39 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 311,3 (МН+), 1К=0,98 мин (способ А).
Соединение 10: {(8)-1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М27. Выход=0,695 г (50%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,62 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,95 (ά), 4,97 (м, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 365,3 (МН+), 1К=1,78 мин (способ А).
Соединение 11: {(8)-1-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М28. Выход=0,758 г (30%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,57 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,78 (д, 1Н), 4,92 (м, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 341,0 (МН+), 1К=1,33 мин (способ А).
Соединение 12: [(8)-1-(2-этоксипиридин-4-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М29. Выход=0,11 г (48%).
- 33 028832
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,14 (м,2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,40-1,27 (м, 7Н), 1,22 (м, 1Н).
ЬС-Ы8 (т/ζ): 311,4 (МН+), ΐκ=1,36 мин (способ А).
Соединение 13: ((8)-1-{6-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ30. Выход=0,983 г (62%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,11 (д,
2Н), 6,78 (д, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,37 (м, 4Н), 1,19 (м, 1Н).
ΕΟΜ8 (т/ζ): 353,3 (МН+), ίκ=1,45 мин (способ А).
Соединение 14: ((8)-1-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ31. Выход=0,696 г (62%). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,56 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,78 (д, 1Н), 5,47 (м, 1Н) 4,92 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ΕΟΜ8 (т/ζ): 353,3 (МН+), ίκ=1,45 мин (способ А).
Соединение 15: ((8)-1-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-илэтил)амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ32. Выход=0,572 г (42%). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,54 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,10 (д, 2Н),
6,11 (с, 2Н), 4,91 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ΕΟΜ8 (т/ζ): 311,1 (МН+), ίκ=0,61 мин (способ В).
Соединение 16: [(8)-1-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ33. Выход=0,877 г (39%). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ΕΟΜ8 (т/ζ): 325,5 (МН+), ΐκ=1,28 мин (способ А).
Соединение 17: [(8)-1-(2-этоксипиримидин-5-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
- 34 028832
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М34. Выход=0,195 г (32%). Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,52 (с, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 4,92 (м,
1Н), 4,32 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,88 (м, 1н), 1,40 (д, Зн), 1,35 (м, 1н), 1,31 (т, Зн), 1,20 (м, 1н).
БС-М3 (т/ζ): 312,2 (МН+), 0,62 мин (способ В).
Соединение 18: [(3)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и коммерчески доступный (3)-1-(6хлорпиридин-3-ил)этиламин (Аигога ЪшМтд Ыоекз, номер по каталогу А06.814.555). Выход=1,4 0 г (71%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,68 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,28 (м,2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,92 (м, 1н), 1,37 (м, 4н), 1,20 (м, 1Н).
БС-М3 (т/ζ): 301,2 и з0з,1 (МН+), ΐκ=0,67 мин (способ В).
Соединение 19: {(3)-1-[6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
[(3)-1- (6-Хлорпиридин-3-ил)этил]амид (13,23)-2-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты (соединение 18) (2,00 г, 6,65 ммоль) растворяют в ДМФА (50 мл). Добавляют оксетан-3-ол (4,00 г, 54 ммоль) и карбонат цезия (16,2 г, 49,9 ммоль) и смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд3О4) и отфильтровывают, затем выпаривают досуха. Остаток переносят в колонку с силикагелем и элюируют смесью ЕЮАе/гептаны=1:1, получая соединение 19 в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в смеси из ТГФ (10 мл), ЕЮАе (20 мл) и гептанов (10 мл). Смесь концентрируют в вакууме до объема приблизительно 15 мл, и этот раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода. Образуется осадок белого цвета. Твердые вещества собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (0,097 г, выход: 4%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,87 (м, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н).
БС-Мз (т/ζ): 339,2 (МН+), ΐκ=0,63 мин (способ В).
Температура плавления: 151-153°С.
Соединение 20: [(3)-1-(6-цианометоксипиридин-3-ил)этил]амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Соединение 20а синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М35 на первой стадии. Выход соединения 20а=1,50 г (71%). Соединение является чистым по ТСХ (элюент ЕЮАе, КГ=0,5). Это вещество (1,50 г, 4,36 ммоль) растворяют в смеси ДМСО (50 мл) и ТГФ (50 мл) и добавляют
- 35 028832
1-гидрокси-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-он-1-оксид (1,34 г, 4,8 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляют к смеси насыщенного солевого раствора и ΕίОΑс и фазы разделяют. Органические фазы сушат над Мд8О4 и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент ΕΦΑ^. Выход соединения 20Ь=1,08 г (72%). Соединение является чистым по ТСХ (элюент ΕΐΌΑ^ К=0,7). Это вещество (1,05 г, 3,24 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и МеСN (50 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-гидрокси-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-он-1-оксида (1,36 г, 4,86 ммоль) в водном растворе аммиака (13М раствор, 25 мл) и ТГФ (5 мл) и МеСN (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органические фазы сушат над Мд8О4 и выпаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент ΕίОΑс в гептанах=4:1), получая 177 мг загрязненного продукта. К этому веществу добавляют ТГФ (10 мл) и ΕίОΑс (10 мл) и гептаны (10 мл). Смесь выпаривают на роторном испарителе до объема приблизительно 10 мл, удаляют растворитель и затем охлаждают на бане со льдом. Осажденное твердое вещество собирают и высушивают в вакууме. Выход соединения 20=0,054 г (5%). Соединение является чистым по ЬСМ8 и Н-ЯМР. Температура плавления: 163-165°С.
ЬС-М8 (т/ζ): 322,1 (МН+), 1К=1,03 мин (способ А).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,60 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,38 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н).
Соединение 21: [(К)-2-Гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Триэтиламин (0,384 мл, 2,75 ммоль) добавляют к смеси транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты, Ш46, (223 мг, 1,38 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Н№,М-тетраметилуронийгексафторфосфата (522 мг, 1,38 ммоль), суспендированной в ДМФА (2 мл), в небольшой пробирке. Эту пробирку энергично встряхивают в течение 30 с и затем выдерживают в течение 5 мин. Эту смесь по каплям добавляют к (К)-2-амино-2-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанолу, !М36, (270 мг, 1,4 ммоль), растворенному в ДМФА (3 мл). Спустя 1 ч смесь выливают в смесь из ΕίОΑс (40 мл) и насыщенного солевого раствора (20 мл). Органический слой сушат над Мд8О4 и выпаривают досуха. С помощью флэшхроматографии (диоксид кремния, 10-100% ΕίОΑс в гептанах) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,134 г, выход: 29%).
ЬС-М8 (т/ζ): 341,0 (МН+), 1К=1,52 мин (способ А).
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,16 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,61-3,49 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,40-1,32 (м, 1Н), 1,23-1,13 (м, 1Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Соединение 22: [(К)-2-гидрокси-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
^(3-Диметиламинопропил)-М-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,39 г, 2,03 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,366 г, 2,71 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси из !М46 (0,22 г, 1,36 ммоль) и коммерчески доступного (К)-2-амино-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этанолгидрохлорида (8иррйег \е1сИет Ыс., номер по каталогу 517882) (0,494 г, 2,03 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,472 мл, 2,71 ммоль) в ТГФ (20 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ΕίОΑс (3 раза по 80 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ΕίОΑс в гептанах=10:1).
Выход соединения 22=475 мг (78%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,77 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 5,04 (м, 2Н), 3,64 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 351,1 (МН+), 1К=1,51 мин (способ А).
- 36 028832
Соединение 23: [(К)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-фенилциклопро-
Синтезируют аналогично синтезу соединения 22, используя Ш46 и коммерчески доступный 6-((К)1-амино-2-гидроксиэтил)никотинонитрил (ЗиррНег №1сНеш Пил, номер по каталогу 549885). Выход соединения 23=230 мг (61%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,97 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 5,05-4,95 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 308,1 (МН+), ίκ=1,21 мин (способ А).
Соединение 24: [(К)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 22, используя Ш46 и коммерчески доступный (К)-2амино-2-(6-метоксипиридин-3-ил)этанол (8иррНег ЖЛсИет Шс., номер по каталогу 517926). Выход соединения 24=763 мг (22%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 4,95 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,19 (м, 1Н).
1.С-М8 (т/ζ): 313,1 (МН+), ίκ=1,53 мин (способ А).
Соединение 25: [(К)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
№(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,316 г, 1,65 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (0,223 г, 1,65 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси из Ш46 (0,18 г, 1,1 ммоль) и коммерчески доступного (К)-2-амино-2-(6-метилпиридин-3-ил)этанолдигидрохлорида (8иррНег №1сНет Шс., номер по каталогу 549945) (0,128 г, 1,21 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,575 мл, 3,30 ммоль) в ТГФ (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу выпаривают на роторном испарителе, получая 140 мг соединения 25а.
ЬС-М8 (т/ζ): 441,4 (МН+), ίκ=1,44 мин (способ А).
Соединение 25а растворяют в ТГФ и добавляют ШОН (1М раствор) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество выделяют путем фильтрации и высушивают в вакууме. Выход соединения 25=110 мг (34%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 4,95 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,19 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 2 97,3 (МН+), ίκ=0,7 8 мин (способ А).
Соединение 26: [(К)-2-гидрокси-1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
- 37 028832
26=667 мг (77%).
1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н), 1,19 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 341,0 (МН+), ίκ=1,45 мин (способ А).
Соединение 27: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(3-фторф енил)циклопропанкар боновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ47 и ΙΜ38. Выход соединения 27=90 мг (19%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 6,73 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,28 (т, 3Н), 1,22 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 345,0 (МН+), ίκ=0,63 мин (способ В).
Соединение 28: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ38. Выход соединения 28=93 мг (54%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,25 (дд, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,30 (м, 4Н), 1,15 (м, 1Н).
ΕΟΜ8 (т/ζ): 345,0 (МН+), ίκ=1,36 мин (способ А).
Соединение 29: [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-(3-фторфенил) циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ47 и ΙΜ36. Выход=150 мг (30%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 6,74 (д,
1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,23 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н), 0,93 (т, 3Н).
ΕΟΜ8 (т/ζ): 359,1 (МН+), ίκ=1,57 мин (способ А).
Соединение 30: [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-(4-фторфенил) циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ36. Выход=176 мг (36%).
- 38 028832
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,34 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н).
Соединение 31: [(К)-1-(6-(2,2,2-б3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М46 и 1М40. Выход=785 мг (66%).
1Н ЯМР (600 МГц, СБС13) δ 8,62 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 6,71 (д,
1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 1, 67 (м, 2Н), 1,31 (м, 1Н).
1.С-М8 (т/ζ): 330,3 (МН+), N=1,32 мин (способ А).
Соединение 32: [(К)-1-(6-(1,1-б2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М47 и 1М41. Выход=104 мг (44%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 6,72 (д,
1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,25 (м, 4Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 347,2 (МН+), N=0,64 мин (способ А).
Соединение 33: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 22, используя 1М46 и 1М38. Выход=90 мг (28%). Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,73 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н), 1,28 (т, 3Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 327,4 (МН+), N=0,57 мин (способ В).
Соединение 34: [(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-б5)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М48 и 1М39. Выход=130 мг (41%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д,
1Н), 4,95 (уш.с, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н).
1.С-М8 (т/ζ): 350,2 (МН+), N=1,41 мин (способ А).
Соединение 35: [(К)-1-(6-(2,2,2-б3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
- 39 028832
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М48 и 1М40. Выход=144 мг (41%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д,
1Н), 4,97 (уш.с, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,23 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 347,9 (МН+), !К=1,39 мин (способ А).
Соединение 36: [(К)-1-(6-(1,1-б2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М46 и 1М41. Выход=148 мг (67%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,27 (с, 3Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 329,2 (МН+), !К=0,61 мин (способ В).
Соединение 37: [(К)-1-(6-(1,1-б2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М48 и 1М41. Выход=123 мг (52%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д,
1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н), 1,28 (с, 3Н), 1,18 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 347,2 (МН+), !К=1,41 мин (способ В).
Соединение 38: [(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-б5)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М46 и 1М39. Выход=98 мг (32%). Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 332,2 (МН+), !К=0,61 мин (способ В).
Соединение 39: [(К)-1-(6-(2,2,2-б3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя 1М47 и 1М40. Выход=101 мг (29%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,0-6,95 (м, 3Н), 6,72
(д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,23 (м, 1н), 2,02 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,27 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 348,0 (МН+), !К=1,43 мин (способ А).
Соединение 40: [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
- 40 028832
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ^46 и !М44. Выход=53 мг (30%). 1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,50 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,10 (м,
2Н), 6,71 (д, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,00 (м, 4Н), 1,76 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-МЗ (т/ζ): 353,1 (МН+), Ц=0,70 мин (способ В).
Соединение 41: [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (13,23)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя !М47 и !М44. Выход=38 мг (20%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,50 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 6,71 (д,
1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,95 (уш. с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,02 (м, 4Н), 1,75 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,27 (м, 1Н).
ЬС-МЗ (т/ζ): 371,1 (МН+), ίκ=0,71 мин (способ В).
Соединение 42: [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (13,23)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя !\148 и !\144. Выход=84 мг (45%). 1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,50 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,71 (д,
1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 4Н), 1,75 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1, 32 (м, 1Н), 1, 17 (м, 1Н).
ЬС-МЗ (т/ζ): 371,1 (МН+), ίκ=0,71 мин (способ В).
Соединение 43: ((К)-2-гидрокси-1-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амид (1З, 2З)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя !\146 и !\143. Выход=1,34 г (60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 8,08 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 3Н), 7,04-7,06 (м, 2Н), 6,68-6,71 (м, 1Н), 6,36-6,39 (м, 1Н), 5,50-5,53 (м, 1Н), 5,04-5,05 (м, 1Н), 3,88-4,01 (м, 6Н), 2,48-2,50 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 1Н), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,27-1,31 (м, 1Н).
ЬС-МЗ (т/ζ): 369,2 (МН+), ίκ=2,04 мин (способ ЩХЕ-АВ01).
[α]π20 = 178,6° (С=0,2, СНС13).
Соединение 44: (1З,2З)А-[(1К)-2-гидрокси-1-[6-[(3З)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]2-фенилциклопропанкарбоксамид
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя !\146 и !\142. Выход=2,10 г (50%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 41 028832
1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13) : δ 8,09 (м, 1Н), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,20-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,19 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,70-6,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,З4-6,З6 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,50-5,5З (м, 1Н), 5,04-5,05 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), З,94-4,0З (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 4Н), 2,48-2,50 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 1Н), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,27-1,31 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): З69,2 (МН+), 1К=2,03 мин (способ ^ХЕ-АВ01).
[α]π20 = 160, 9° (С=0,21, СНС1з).
Соединение 45: {(К)-2-гидрокси-1-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (1δ,2δ)2-((Ζ)-1 -метиленпента-2,4-диенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ45. Выход=2,5 г (44%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,09 (с, 1Н), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,26 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,06-7,08 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 6,70-6,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,З4-6,З6 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,18-5,21 (м, 1Н), 5,04-5,05 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), З,62-З,99 (м, 4Н), З,56-З,62 (м, 2Н), 2,46-2,50 (м, 1Н), 2,01-2,06 (м, 2Н), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,62-1,70 (м, 2Н), 1,27-1,30 (м, 1Н).
[α]π20 = 144,3° (с=0,204 г/100 мл, СНС1з).
Соединение 46: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-метоксиэтил]амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
ΝίΐΙΙ (60%-ная суспензия в минеральном масле) (2,06 г, 51,5 ммоль) суспендируют в ДМФА и реакционный сосуд охлаждают на бане со льдом. К суспензии гидрида натрия по каплям добавляют [(К)-1-(6этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (соединение 33) (15 г, 46 ммоль), растворенный в ДМФА (50 мл), при температуре 5-8°С в течение 20 мин. Раствор перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют метилиодид (3,30 мл, 53,0 ммоль), растворенный в ДМФА (25 мл), при температуре 5-12°С в течение 10 мин и смесь перемешивают при температуре 7-8°С в течение 30 мин. Смесь добавляют к насыщенному солевому раствору и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают дополнительным количеством насыщенного солевого раствора, сушат ^дЗОД отфильтровывают и растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент ЕЮАс в гептанах=4:1). Фракции, которые содержат продукт, собирают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ТГФ (50 мл), ЕЮАс (100 мл) и гептанах (25 мл). Смесь концентрируют до объема 40 мл, оставляют стоять и охлаждают на льду. Осаждается твердое вещество белого цвета и его собирают путем фильтрации. Выход: 6,75 г (43%) соединения 46.
ЬС-Μδ (т/ζ): 341,2 (МН+), 1К=0,64 мин (способ В).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,62 (д, 1Н), 8,08 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 5,05(м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,20 (м, 1н), 1,99 (м, 1н), 1,38 (м, 1Н), 1,29 (т, ЗН), 1,20 (м, 1Н).
Соединение 47: (13,23)-№[(1К)-2-метокси-1-[6-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]2-фенилциклопропанкарбоксамид
Синтезируют аналогично синтезу соединения 46, используя соединение 4З (0,90 г). Выход: 490 мг (53%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,68-6,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,37-6,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,51-5,54 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 3,87-4,04 (м, 4Н), 3,66-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,63 (м, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,45-2,46 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,25-1,28 (м, 1Н).
- 42 028832
ГС-Μδ: ίκ=0,53 мин (способ В), т/ζ 383.2 [Μ+Η]+.
[α]η20 = 188,2° (С=0,176, СНС13).
Соединение 48: (13,23)-Ы-[(1К.)-2-метокси-1-[6-[(33)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]2-фенилциклопропанкарбоксамид
Синтезируют аналогично синтезу соединения 46, используя соединение 44 (841 мг). Выход: 645 мг (44%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,10-8,11 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,187,21 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,68-6,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,37-6,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,51-5,54 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 3,87-4,04 (м, 4Н), 3,66-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,63 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,45-2,46 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,25-1,28 (м, 1Н).
ГС-Μδ: I,. 0,62 мин (способ В), т^=383,2 [Μ+Н]*.
[α]η20 = 162,5° (С=0,225, СНС13).
Соединение 49: {(К)-2-метокси-1-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 46, используя соединение 45. Выход: 343 мг (20%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,10-8,11 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,187,21 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,66-6,68 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,38-6,40 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,20-5,21 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 3,57-3,69 (м, 4Н), 3,37 (с, 3Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,02-2.08 (м, 2Н), 1,61-1,79 (м, 4Н), 1,25-1,28 (м, 1Н). [α]η20 = 159,3° (С=0,198 г/100 мл, СНС13).
ГС-Μδ (т/ζ): 383,15 (МН+), ίκ=0,54 мин (способ В).
Соединение 50: {^)-1-[6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (^^)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
[^)-1-(6-Хлорпиридин-3-ил)этил]амид (^^)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (соединение 18) (2,00 г, 6,65 ммоль) растворяют в ДМФА (40 мл). Добавляют Ν,Ν-диметилгидроксиламингидрохлорид (5,00 г, 51,2 ммоль) и карбонат цезия (25 г, 7 6,7 ммоль) и смесь нагревают при температуре 95°С в течение 3 суток. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Μ§δΟ4) и отфильтровывают и затем выпаривают досуха. Остаток переносят в колонку с силикагелем и элюируют с помощью ЕЮАс, получая соединение 50 в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в смеси из ТГФ (10 мл), ЕЮАс (10 мл) и гептанов (10 мл). Смесь концентрируют до приблизительного объема 10 мл и этот раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода. Образуется осадок белого цвета. Твердые вещества собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,044 г, выход: 2%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,43 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,98 (м, 6Н), 2,19 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н).
ГС-Μδ (т/ζ): 310,2 (МН+), ίκ=0,46 мин (способ В).
Температура плавления: 171-181°С.
Соединение 51: [^)-1-(6-этансульфонилпиридин-3-ил)этил]амид (^^)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
- 43 028832
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΓΜ46 и (8)-1-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)этиламин (полученный из 1-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)этанона, аналогично ΓΜ24, который получают из коммерчески доступного 5-бром-2-метансульфонил-пиридина, номер по каталогу СΑ8 98626-95-0). Выход Ш46=1,54 г (68%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,80 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 5,08 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,95 (м, 1н), 1,42 (д, 3Н), 1,37 (м, 1Н), 1,22 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 345,1 (мН+), 1К=1,21 мин (способ А).
Соединение 52: [(К)-1-(5-этоксипиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΓΜ46 и (К)-2-амино-2-(5этоксипиридин-2-ил)этанол (получаемый из коммерчески доступного 2-бром-5-этоксипиридина; СΑ8 42834-01-5, аналогично ΖΜ36). Соединение 52 далее очищают 8РС (колонка: СЫга1раск О1 250x30 мм, подвижная фаза: сверхкритический СΟ2/ΜеΟΗ+NΗ4ΟΗ=55/45, скорость введения 50 мл/мин., температура колонки: 38°С, давление в насадке: 100 бар, температура насадки=60°С, температура испарителя=20°С, температура триммера=25°С, детектор: 220 нм). Выход=163 мг.
1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц, ТМС) : δ 8,15 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,08-7,31 (м, 6Н), 7,06 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,11-5,15 (м, 1Н), 4,00-4,08 (м, 3Н), 3,87-3,90 (м, 1Н), 2,47-2,52 (м, 1Н), 1,63-1,76 (м, 3Н), 1,43 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,31 (м, 1Н).
[α]ο 20 = 182,0° (с=0,234 г/100 мл, ЕЮН).
Анализы ΐπ νΐΐΓο.
Никотиновый а7-рецептор ацетилхолина представляет собой проницаемый для кальция ионный канал, активность которого может быть определена путем сверхэкспрессии в клетках млекопитающих или в ооцитах. Эти два индивидуальных анализа описаны в примерах 2 и 3 соответственно.
Пример 2. α,7-NNΚ-потоковый анализ.
Никотиновый а7-рецептор ацетилхолина представляет собой проницаемый для кальция ионный канал, активность которого может быть определена путем сверхэкспрессии в клетках млекопитающих или в ооцитах. В этой версии анализа человеческий а7-рецептор стабильно экспрессировали в крысиной клеточной линии СН4С1. Анализ использовали для идентификации позитивных аллостерических модуляторов (РАМ) а7-рецептора. Активацию канала определяли посредством нагрузки клеток чувствительным к кальцию флуоресцентным красителем Са1сшт-4 (набор для анализа, выпускаемый фирмой Μο1еси1аг Эейсез) и затем в режиме реального времени определяли изменения флуоресценции после обработки тестируемыми соединениями.
Клеточную линию СЬапС1опе С114Ο-ιιΑίΊιΚ-α7 (от фирмы Сепюшсз) высевали исходя из замороженного исходного раствора на 384-луночные планшеты на культуральные среды за 2-3 дня до эксперимента для получения конфлюентного приблизительно на 80% слоя в день эксперимента.
Культивирование клеток и нагрузка красителем.
Клеточную культуру распределяли на размером 22,5 смх22,5 см планшеты приблизительно в количестве 100x10 клеток на 1 см . После инкубации в течение четырех суток в увлажненном инкубаторе при температуре 37°С и в присутствии 5% СО2 она "вырастала" до конфлюентного на 80-90% слоя и клетки собирали.
Культуральные среды:
500 мл ΌΜΕΜ/Ρ12 (СЬсо 31331),
50 мл РВ8 (СЬсо 10091-155, партия 453269ΡΌ),
5 мл пирувата натрия (СЛсо 11360),
5 мл пенициллина/стрептомицина (СЛсо 15140),
0,1 мг/мл С-418 (СЛсо 11811-064).
За два или три дня до эксперимента клетки высевали на 384-луночные планшеты из Сгетег Ью-опе (781946, СΕ^^СΟΑN, поли-Э-лизин, черный, мк-прозрачный).
- 44 028832
Среду выливали и планшет промывали с помощью РВ8 и оставляли высыхать. Добавляли 5 мл трипсина, клетки промывали и инкубировали (при комнатной температуре) в течение примерно 10 с. Быстро вводили трипсин и клетки инкубировали в течение 2 мин при температуре 37°С (если клетки уже не отслаивались).
Клетки ресуспендировали в 10 мл культуральной среды и переносили в пробирки емкостью 50 мл.
Клеточную суспензию подвергали подсчету (Ыис1еоСоип1ег, полный подсчет клеток) из первых планшетов для оценки общего числа клеток во всей партии.
Клетки высевали на 384-луночные планшеты в количестве 30 мкл на лунку (30000 клеток на лунку), в то время как перемешивали клеточную суспензию или другим образом предотвращали клетки от преципитации.
Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30-45 мин.
Планшеты помещали в инкубатор на двое суток (37°С и 5% СО2).
Нагрузка клеток.
Буфер для нагрузки представлял собой 5% об./об. набора Са1сшт-4 и 2,5 мМ пробенецида в буфере для анализа:
190 мл буфера для анализа,
10 мл раствора из набора,
2 мл 250 мМ пробенецида.
Этот объем был достаточным для клеточных пластинок 3x8.
Культуральные среды удаляли из клеточных пластинок и в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для нагрузки. Клеточные пластинки помещали на лотки и инкубировали в течение 90 мин в инкубаторе (37°С). После этого пластинки инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, однако защищенными от света.
Теперь клеточные пластинки быстро пропускали через функциональную систему скрининга лекарственного средства (ΡΌ88).
Буфер для анализа представлял собой НВ88 с 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, и 3 мМ СаС12.
Анализ Са посредством ΡΌ88.
200 нл 10 мМ раствора соединения в ДМСО разводили в 50 мкл буфера для анализа. Конечные тест-концентрации на клеточных пластинках составляли 20-10-5-2,5-1,25-0,625-0,312-0,156-0,078-0,039 мкМ. Буфер для анализа и 3 мкМ ΡΝυ-120596 использовали для контроля.
Агонист ацетилхолин добавляли в конечной концентрации 20 мкМ (примерно ЕС100).
В ΡΌ887000 проводили измерение Ех480-Ет540 с интервалами в 1 секунду. Базовая линия состояла из 5 рамок до добавления тестируемых соединений и более 95 рамок до добавления ацетилхолина. Измерение прекращали 30 рамок после второго добавления.
Необработанные данные для каждой лунки собирали в виде "подсчета максимальной флуоресценции" в интервале 100-131 с и в виде "подсчета средней флуоресценции" в интервале 96-100 с. Позитивная аллостерическая модуляция при втором добавлении приводила к усилению агонистического ответа с помощью тестируемого соединения по сравнению с одним агонистом.
Результаты рассчитывали в виде % модуляции за счет тестируемого соединения по сравнению со справочным ΡΝυ-120596, принятым за 100%. По этим данным строили кривые ЕС50, получая ЕС50, потенциальный барьер и максимальную стимуляцию.
Показано, что соединения согласно данному изобретению являются РАМ а7-рецептора. соединения согласно настоящему изобретению, охарактеризованные по потоковому анализу, как правило, обладают значениями ЕС50 ниже 20000 нМ или менее, такими как ниже 10000 нМ. Многие соединения фактически имеют значения ЕС50 ниже 5000 нМ. В таблице представлены значения ЕС50 для типичных соединений согласно данному изобретению.
- 45 028832
Соединение ЕС50(нМ) Соединение ЕС50 (НМ) Соединение ЕС50(нМ)
1 670 19 2400 37 700
2 5600 20 2000 38 970
3 5800 21 640 39 720
4 8100 22 5500 40 890
5 7700 23 7600 41 1600
6 5200 24 5200 42 790
7 960 25 7300 43 2900
8 3700 26 390 44 4600
9 6200 27 390 45 2900
10 1900 28 620 46 460
11 3800 29 860 47 1000
12 1200 30 560 48 1700
13 1600 31 1700 49 1200
14 1600 32 530 50 3200
15 5600 33 1000 51 7200
16 6800 34 700 52 2000
17 3700 35 710
18 3700 36 1600
Пример 3. αϊΝΝΚ-ооцитный анализ.
Экспрессия пАСЕа7-рецепторов в Хепориз ооцитах.
Ооциты хирургически удаляли из зрелой самки Хепериз 1аеу18, анестезированной с помощью 0,4% МЗ-222 в течение 10-15 мин. Ооциты затем рестриктировали при комнатной температуре в течение 2-3 ч с помощью 0,5 мг/мл коллагеназы (тип 1А, 81§та-АШпсЕ) в ОК2-буфере (82,5 мМ №С1, 2,0 мМ КС1, 1,0 мМ МдС12 и 5,0 мМ НЕРЕ8, рН 7,6). Ооциты, избегая фолликулового слоя, отбирали и инкубировали в течение 24 ч в модифицированном солевом буфере Барта (88 мМ №С1, 1 мМ КС1, 15 мМ НЕРЕ8, 2,4 мМ ΝαΙΚ.'Ό3. 0,41 мМ СаС12, 0,82 мМ М§8О4, 0,3 мМ Са^О3)2), дополненном 2 мМ пирувата натрия, 0,1 Ед/л пенициллина и 0,1 мкг/л стрептомицина. Ооциты стадии IV идентифицировали и инъецировали с помощью 4,2-48 нл не содержащей нуклеазы воды, содержащей 0,1-1,2 нг кРНК, кодирующей человеческие пАСЕа7-рецепторы, или 3,0-32 нг кРНК, кодирующей крысиные пАСЕа7-рецепторы, и инкубировали при температуре 18°С в течение 1-10 суток, если их использовали для электрофизиологических регистрации.
Электрофизиологические регистрации пАСЕа7-рецепторов, экспрессируемых в ооцитах.
Ооциты использовали для электрофизиологических регистрации спустя 1-10 суток после инъекции. Ооциты помещали в 1 мл электролита и перфузировали с помощью буфера Рингера (115 мМ №С1, 2,5 мМ КС1, 10 мМ НЕРЕ8, 1,8 мМ СаС12, 0,1 мМ МдС12, рН=7,5). Клетки пронзали закупоренными агаром 0,2-1 МОм электродами, содержащими 3М КС1 и имеющими вольт-кламп при -90 мВ за счет усилителя ОепеС1атр 500В. Эксперименты осуществляли при комнатной температуре. Ооциты непрерывно перфузировали с помощью буфера Рингера и в перфузате использовали лекарственные средства. Ацетилхолин (30 мкМ), применяемый в течение 30 секунд, использовали в качестве стандартного агониста для активации пАСЕа7-рецепторов. В стандартной установке для скрининга новое тестируемое соединение 10 мкМ или 30 мкМ) использовали в течение 1 мин предварительного применения, позволяющего осуществлять оценку агонистической активности, затем посредством в течение 30 с совместного применения с АСЕ (30 мкМ), позволяющего осуществлять оценку активности РАМ. Ответную реакцию относительно совместного применения сравнивали с агонистическим ответом, получаемым с помощью одного ацетилхолина. Рассчитывали индуцируемые лекарственным средством эффекты относительно как максимального ответа, так и ответа на полную нагрузку (АИС), таким образом, получая эффект индуцируемой лекарственным средством РАМ-активности в виде кратной модуляции контрольного ответа.
Для более детальных исследований могут быть построены кривые доза-ответ для оценки максимально кратной модуляции и значений ЕС50 как для максимального, так и АИС ответов.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбираемое из
    46: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-метоксиэтил]амида (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    47: (18,28)-№[(1К)-2-метокси-1-[6-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
    48: (18,28)-№[(1К)-2-метокси-1-[6-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
    - 46 028832
    49: {(К)-2-метокси-1-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этил}амида (1З,2З)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    или фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой
    46: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-метоксиэтил]амида (1З,2З)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение по п.1, представляющее собой
    47: (1З,2З)-Ы-[(1К)-2-метокси-1-[6-[(3К)-те1рагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой
    48: (1З,2З)-Ы-[(1К)-2-метокси-1-[6-[(3З)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Соединение по п.1, представляющее собой
    49: {(К)-2-метокси- 1-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3 -ил]этил}амида (1З,2 З)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (ΜΟ); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ΑΑΜΙ); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РЭ); обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (\УКЗ); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНЭ); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (ΜΟ); ухудшения памяти, ассоциированного, с возрастом (ΑΑΜΙ); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РЭ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома ВерникеКорсакова (\УКЗ); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, при этом фармацевтическую композицию применяют для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНЭ); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (ΜΟ); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ΑΑΜI); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РЭ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (\УКЗ); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли, при этом соединение по любому из пп.1-5 содержится в терапевтически эффективном количестве.
EA201690237A 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина EA028832B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505847P 2011-07-08 2011-07-08
DKPA201100520 2011-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690237A1 EA201690237A1 (ru) 2016-06-30
EA028832B1 true EA028832B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=47505537

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490231A EA024180B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина
EA201690237A EA028832B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490231A EA024180B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP2729447B1 (ru)
JP (1) JP5706043B2 (ru)
KR (1) KR101928123B1 (ru)
CN (3) CN107082760A (ru)
AP (2) AP2016009188A0 (ru)
AR (1) AR087089A1 (ru)
AU (2) AU2012283208B2 (ru)
BR (3) BR122015016134A2 (ru)
CA (1) CA2837529C (ru)
CL (1) CL2013003744A1 (ru)
CO (1) CO6852071A2 (ru)
CR (1) CR20130583A (ru)
CY (1) CY1120406T1 (ru)
DK (1) DK2729447T3 (ru)
EA (2) EA024180B1 (ru)
EC (1) ECSP14013158A (ru)
ES (1) ES2676396T3 (ru)
GE (1) GEP201606592B (ru)
HU (1) HUE038037T2 (ru)
IL (2) IL229271A (ru)
LT (1) LT2729447T (ru)
MD (2) MD4639C1 (ru)
MX (1) MX2014000015A (ru)
MY (1) MY166463A (ru)
PE (2) PE20151003A1 (ru)
PL (1) PL2729447T3 (ru)
RS (1) RS57400B1 (ru)
RU (2) RU2604737C2 (ru)
SG (1) SG194838A1 (ru)
SI (1) SI2729447T1 (ru)
TR (1) TR201809061T4 (ru)
TW (3) TWI538675B (ru)
UA (1) UA111746C2 (ru)
WO (1) WO2013007621A1 (ru)
ZA (2) ZA201400110B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
ES2901197T3 (es) 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
EP3788043A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009043784A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
WO2011044195A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of g protein-coupled receptor 88

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7144881B2 (en) * 2002-11-22 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
KR100927915B1 (ko) * 2005-03-17 2009-11-19 화이자 인코포레이티드 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009043784A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
WO2011044195A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of g protein-coupled receptor 88

Also Published As

Publication number Publication date
EP2729447A1 (en) 2014-05-14
GEP201606592B (en) 2017-01-10
MD20140001A2 (ru) 2014-04-30
RU2014104372A (ru) 2015-08-20
CN106966964A (zh) 2017-07-21
CA2837529C (en) 2019-04-02
TW201414719A (zh) 2014-04-16
TW201315469A (zh) 2013-04-16
MD4639B1 (ru) 2019-07-31
EA024180B1 (ru) 2016-08-31
AR087089A1 (es) 2014-02-12
SI2729447T1 (sl) 2018-10-30
IL229271A0 (en) 2014-01-30
RS57400B1 (sr) 2018-09-28
CR20130583A (es) 2014-03-03
PL2729447T3 (pl) 2018-11-30
RU2604737C2 (ru) 2016-12-10
KR101928123B1 (ko) 2018-12-11
NZ617367A (en) 2015-09-25
MD4639C1 (ru) 2020-02-29
AU2017203014B2 (en) 2019-02-21
IL229271A (en) 2017-02-28
TWI592399B (zh) 2017-07-21
IL250286A0 (en) 2017-03-30
PE20141184A1 (es) 2014-09-25
CA2837529A1 (en) 2013-01-17
AU2012283208B2 (en) 2017-06-15
AU2012283208A1 (en) 2013-11-21
ES2676396T3 (es) 2018-07-19
BR112013029146A2 (pt) 2017-02-07
CN107082760A (zh) 2017-08-22
MY166463A (en) 2018-06-27
CN103764629B (zh) 2016-10-12
BR122015016135A2 (pt) 2019-08-27
TWI538675B (zh) 2016-06-21
CN103764629A (zh) 2014-04-30
CL2013003744A1 (es) 2014-07-25
SG194838A1 (en) 2013-12-30
BR122015016134A2 (pt) 2020-01-28
AP3793A (en) 2016-08-31
DK2729447T3 (en) 2018-07-16
AU2017203014A1 (en) 2017-05-25
EP2729447B1 (en) 2018-05-30
WO2013007621A1 (en) 2013-01-17
ECSP14013158A (es) 2014-02-28
AP2014007403A0 (en) 2014-01-31
JP5706043B2 (ja) 2015-04-22
MD4634B1 (ru) 2019-06-30
EP3372582A1 (en) 2018-09-12
TR201809061T4 (tr) 2018-07-23
RU2016144410A (ru) 2018-12-18
KR20140037197A (ko) 2014-03-26
EA201690237A1 (ru) 2016-06-30
TW201414730A (zh) 2014-04-16
EA201490231A1 (ru) 2014-04-30
AP2016009188A0 (en) 2016-05-31
JP2014520785A (ja) 2014-08-25
MD20160066A2 (ru) 2016-09-30
ZA201502061B (en) 2016-10-26
PE20151003A1 (es) 2015-07-03
CO6852071A2 (es) 2014-01-30
LT2729447T (lt) 2018-07-25
NZ710003A (en) 2017-01-27
UA111746C2 (uk) 2016-06-10
CY1120406T1 (el) 2019-07-10
RU2016144410A3 (ru) 2020-01-31
MX2014000015A (es) 2014-02-19
ZA201400110B (en) 2016-08-31
HUE038037T2 (hu) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9889122B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
AU2017203014B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
JP2016504306A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ
OA17441A (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor.
OA19541A (en) Positive Allosteric Modulators of Nicotinic Acetylcholine Receptor.
NZ617367B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
NZ710003B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU