BR122015016134A2 - receptores de acetilcolina nicotínica de moduladores alostéricos positivos, composições farmacêuticas, usos e kit - Google Patents

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Abstract

receptores de acetilcolina nicotínica de moduladores alostéricos positivos, composições farmacêuticas, usos e kit a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i) úteis na terapia, a composições compreendendo os ditos compostos, e aos usos dos mesmos. os compostos referidos a são moduladores alostéricos positivos (pams) do receptor a7 de acetilcolina nicotínica.

Description

“RECEPTORES DE ACETILCOLINA NICOTÍNICA DE MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USOS E KIT” CAMPO DA INVENÇÃO [0001] Pedido Dividido do Pedido n° BR112013029146-0, depositado em 06 de julho de 2012.
[0002] A presente invenção diz respeito a compostos úteis na terapia, a composições compreendendo ditos compostos, e a métodos de tratar doenças compreendendo administração dos ditos compostos. Os compostos referidos a são moduladores alostéricos positivos (PAMs) de receptor a7 de acetilcolina nicotínica. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] Receptores de acetilcolina nicotínica (nAChRs) pertencem à família super dos canais iônicos fechados por ligante, e fecha o fluxo de cátions incluindo cálcio. Os nAChRs são ativados endogenosamente pela acetilcolina (ACh) e podem ser divididos em receptores nicotínicos da junção neuromuscular e receptores nicotínicos neuronais (NNRs). Os NNRs são amplamente expressos através do sistema nervoso central (CNS) e o sistema nervoso periférico (PNS). Os NNRs tem sido sugeridos para ter um papel importante na função do CNS modulando a liberação de vários neurotransmissores, por exemplo, ACh, norepinefrina, dopamina, serotonina, e GABA, dentre outros, resultando em uma ampla faixa de efeitos fisiológicos.
[0004] Sete subunidades de nAChRs tem sido reportadas hoje, que são identificadas como α2-α10, β1 -β4, γ, δ e ε. A partir destas subunidades, nove subunidades, a2 até a7 e β2 até β4, prominentemente existem no cérebro do mamífero. Muitos complexos de nAChR distintos funcionalmente existem, por exemplo cinco subunidades de a7 podem formar um receptor como um pentâmero funcional homomérico ou combinações de subunidades diferentes podem formar receptores heteroméricos tais como receptores de as α4β2 e α3β4 (Gotti, C. et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti, C. et al., Biochemical Pharmacology, 2009, 78: 703-711).
[0005] O receptor α7 homomérico é um dos NNRs mais abundantes, junto com
2/88 receptores α4β2, no cérebro, em que é pesadamente expresso no hipocampo, córtex, núcleo talâmico, área tegmental ventral e substância negra (Broad, L. M. et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161 -170, Poorthuis RB, Biochem Pharmacol. 2009, 1 ;78(7):668-76).
[0006] O papel de NNR α7 na sinalização neural tem sido ativamente investigada. Os NNRs a7 tem sido demonstrados regular excitabilidade interneural e modula a liberação de excitação bem como neurotransmissores inibitórios. Além disso, NNRs a7 tem sido reportados como estando envolvidos em efeitos neuroprotetores em modelos experimentais de dano celular (Shimo-hama, S., Biol Pharm Bull. 2009, 32(3):332-6).
[0007] Estudos mostraram que subunidades a7, quando expressaram recombinante in vitro, ativaram e dessensibilizaram rapidamente, e exibiram permeabilidade a cálcio relativamente alta comparada a outras combinações de NNR (Papke, R.L. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2009, 329(2)791 -807).
[0008] Os NNRs, em geral, são envolvidos em várias funções cognitivas, tais como aprendizado, memória e atenção, e assim em distúrbios CNS, p.ex. doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), síndrome de Tourette, esquizofrenia, distúrbio bipolar, dor e dependência ao tabaco (Keller, J. J. et al., Behav. Brain Res. 2005, 162: 143-52; Haydar, S.N. et al., CurrTop Med Chem. 2010; 10(2): 144-52).
[0009] Os NNRs a7 em particular, tem também sido ligados a distúrbios cognitivos incluindo, por exemplo, ADHD, distúrbios de espectro de autismo, AD, dano cognitivo brando (MCI), demência senil por dano de memória associado à idade (AAMI), degeneração lobular front temporal, demência associada com HIV (HAD), dano cognitivo associado com HIV (HIV-CI), doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, dano cognitivo associado com Esclerose Múltipla, Demência vascular, dano cognitivo em Epilepsia, dano cognitivo associado com X frágil, dano cognitivo associado com Ataxia de Friedrich, e demência associada com síndrome de Down, bem como dano cognitivo associado com esquizofrenia. Além disso, NNRs a7 tem sido mostrados a estarem envolvidos nos efeitos
3/88 neuroprotetores de nicotina ambos em vitro (Jonnala, R. B. et al., J. Neurosci. Res., 2001 , 66: 565- 572) e in vivo (Shimohama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363) bem como em sinalização de dor. Mais particularmente, neurodegeneração sofre vários distúrbios CNS progressivos, incluindo, mas não limitado a AD, PD, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência com corpos de Lewy, bem como função de CNS diminuída resultando de dano cerebral traumático. Por exemplo, a função danificada de NNRS a7 por peptídeos beta-amiloides ligados a AD tem sido implicado como um fator chave no desenvolvimento de déficits cognitivos associados com a doença (Liu, Q.-S., et al., PNAS, 2001 ,98: 4734-4739). Assim, modulando a atividade de NNRs a7 demonstra prometer potencial para prevenir ou tratar uma variedade de doenças indicadas acima, tais como Ad, outras demências, outras doenças neurodegenerativas, esquizofrenia e neurodegeneração, com uma patologia acontecendo que envolve função cognitiva incluindo, por exemplo, aspectos de aprendizado, memória, e atenção (Thomsen, M.S. et al., Curr Pharm Des. 2010 Jan;16(3):323-43; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006, 63(6):6308; Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol. 2010, 33(3):1 14-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1 ): 254-63).
[0010] Os ligantes de NNR, incluindo ligantes a7, também tem sido implicados no controle de peso, inflamação de diabetes, distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), angiogênese e como analgésicos potenciais (Marrero, M.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332(1 ): 173-80; Vincler, M., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14 (10): 1 191 -1 198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009 265(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009, 41 (7):1441 -51 ; Tizabi, Y., Biol Psychiatry. 2002, 51 (2):164-71 ).
[0011] Nicotina é conhecida por intensificar atenção e desempenho cognitivo, ansiedade reduzida, porta sensitiva intensificada, e efeitos de analgesia e neuroprotetor quando administrada. Tais efeitos são mediados pelo efeito não seletivo da nicotina em múltiplos subtipos receptores de nicotina. Entretanto, nicotina também exerce eventos adversos, tais como problemas cardiovasculares e gastrointestinais (Karaconji, I.B. et al., Arh Hig Rada Toksikol. 2005, 56(4):363-71 ).
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Consequentemente, existe uma necessidade de identificar compostos seletores de subtipo que retém os efeitos benéficos da nicotina, ou um ligante de NNR, enquanto eliminando ou diminuindo efeitos adversos.
[0012] Exemplos de ligantes de NNR reportados são agonistas NNR a7, tais como DMXB-A, SSR180711 e ABT-107, que tem mostrado alguns efeitos benéficos em processamento cognitivo ambos em roedores e humanos (H312: 1213-22; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006 63(6):630-8; Pichat, P., et al., Neuropsychopharmacology. 2007 32(1 ):17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Then 2010 1 ;334(3):875-86). Além disso, modulação de NNRs a7 tem sido reportados a melhorarem sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia (Freedman, R. et al., Am J Psychiatry. 2008 165(8):1040-7).
[0013] Apesar dos efeitos benéficos dos ligantes de NNR, permanece incerto se tratamento crônico com agonistas afetando NNRs pode fornecer benefício subótimo devido à ativação e desensitização sustentadas dos NNRs, em particular o subtipo NNR a7. Em contraste a agonistas, administrando um modulador alostérico positivo (PAM) pode reforçar transmissão colinérgica endógena sem diretamente estimular o receptor alvo. PAMs nicotínicos podem seletivamente modular a atividade de Ach em NNRs preservando a ativação e desativação cinética do receptor. Consequentemente, PAMs seletivos de NNR a7 tem emergido (Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106).
[0014] Consequentemente, deve ser benéfico aumentar função de NNR a7 intensificando o efeito do neurotransmissor acetilcolina endógeno através dos PAMs. Isto pode reforçar a neurotransmissão colinérgica endógena sem diretamente ativar NNRs a7, como agonistas. De fato, PAMs para intensificar atividade de canal tem sido com sucesso provados clinicamente para receptores GABA onde benzodiazepinas e barbiturates, comportam como PAMs agindo em locais distintos (Hevers, W. et al., Mol. Neurobiol., 1998, 18: 35-86).
[0015] Até hoje, apenas uns poucos PAMs NNR são conhecidos, tais como 5hidroxndol (5-HI), ivermectina, galantamina, e SLURP-1, um peptídeo derivado de aceticolinesterase (AChE). Genisteína, um inibidor de quinase foi também reportado
5/88 como aumentando respostas de a7. PNll-120596, um derivado de uréia, foi reportado como aumentando a potência de Ach bem como melhorando déficits de fechamento de auditoria induzidos por anfetamina em ratos. Também, NS1738, JNJ1930942 e composto 6 tem sido reportados como potenciando a resposta de Ach e exercem efeito benéfico em modelos experimentais de processamento cognitivo e sensitivo em roedores. Outros PAMs NNR incluem derivados de quinuclidina, indol, benzopirazol, tiazol, e benzoisotiazois (Hurst, R. S. et al., J. Neurosci. 2005, 25: 4396-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106; Timmermann, D.B., J. Pharmacol. Exp. Then 2007, 323(1 ):294-307; Ng, H.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 8;104(19):8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 201 1 , 336(2):560-74.).
[0016] WO 2009/043784 recita compostos da estrutura global
R1 R2 [0017] cujos compostos são ditos a serem PAMs do NNR α7.
[0018] Os PAMs NNR a7 presentemente conhecidos geralmente demonstram atividade fraca, tem uma faixa de efeitos não específicos, ou podem apenas alcançar acessos limitados ao sistema nervoso central onde NNRs a7 são abundantemente expressos. Consequentemente, seria benéfico identificar e fornecer novos compostos PAM de NNRs a7 e composições para tratar doenças e distúrbios onde NNRs a7 estão envolvidos. Seria ainda particularmente benéfico se tais compostos pudessem fornecer eficácia melhorada do tratamento enquanto reduzindo efeitos adversos associados com compostos alvejando receptores nicotínicos neuronais seletivamente modulando NNRs a7.
[0019] WO 2010/137351 recita compostos da estrutura global
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Figure BR122015016134A2_D0001
[0020] como bloqueadores de canal de sódio ou cálcio. Exemplos de compostos divulgados em WO 2010/137351 não são intencionados a estarem incluídos na presente invenção.
[0021] Particularmente os compostos ácido (1 S,2S)-2-Fenilciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida, ácido (1 S,2S)-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]-etil}-am ida e ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida são divulgados em WO 2010/137351 são reivindicados na presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0022] O objetivo da presente invenção é fornecer compostos que são moduladores alostéricos positivos (PAMs) do subtipo a7 de receptor de acetilcolina nicotínica.
[0023] Os compostos da presente invenção são definidos pela fórmula [I] abaixo:
Figure BR122015016134A2_D0002
[0024] em que R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionados independentemente de cada outro de H, Ci.6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci.6alcóxi, ciano e halogênio, em que o dito Ci.6alquila, C2.6alquenila e C2.6 alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre
7/88 cloro e flúor;
[0025] R6 é selecionado de Ci_6alquila, C2-ealquenila, C2-ealquinila e Ci_6alcóxi, em que o dito Ci_6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi, Ci_ 6alcoxila e flúor;
[0026] A7 é C-R7 ou N, A8 é C-R8 ou N, e A9 é C-R9 ou N, fornecido que pelo menos um de A7, A8 ou/e A9 é N e não mais que dois de A7, A8 e A9 seja N;
[0027] R7, R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente de cada outro de H, Ci-ealquila, C2-6alquenila, C2-ealquinila, Ci_6alcóxi, ciano, NR12R13, Ci_ 6alquilsulofonila, halogênio, e OR14, em que o dito Ci_6alquila, C2-6alquenila, C2. ealquinila ou Ci_6 alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre cloro, flúor, Ci_6 alcóxi, ciano e NR12R13;
[0028] R12 e R13 independentemente representam hidrogênio, Ci_6alquila, C2.
6alquenila e C2-6alquinila;
[0029] R14 representa uma porção de anel saturado monocíclico tendo anel de
4-6 átomos em que um dos ditos átomos de anel é O e outros são C;
[0030] ou R9 e R10 podem ser ligados juntos para formar a porção indicada abaixo
Figure BR122015016134A2_D0003
[0031] em que n é 1,2 ou 3;
[0032] e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[0033] com a condição que o composto da fórmula [I] seja outro que não [0034] ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]-etil}-am ida;
[0035] ácido (1 S,2S)-2-(2-Chloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 [5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-am ida;
[0036] ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico {(S)-1
8/88 [5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-am ida.
[0037] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um composto de acordo com a fórmula [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para uso como um medicamento.
[0038] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um composto de acordo com a fórmula [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para uso em terapia.
[0039] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um composto de acordo com a fórmula [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dano cognitivo associado com esquizofrenia; Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de atenção (ADHD); distúrbios de espectro autista, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado com idade (AAMI), demência senil, demência de AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrópica e dor.
[0040] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula [I] e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0041] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um kit compreendendo um composto de acordo com a fórmula [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo, junto com um composto selecionado da lista consistindo de inibidores de acetilcolinesterase, agonistas de receptor de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6,
9/88 antagonistas KCNQ, lítio, bloqueadores de canal de sódio e intensificadores de sinalização GABA.
[0042] Em uma modalidade, a invenção diz respeito a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, danos cognitivos associados com Esquizofrenia; Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD), distúrbios de espectro de autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado com idade (AAMI), demência senil, demência AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivocompulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrópica e dor, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0043] Em uma modalidade, a invenção diz respeito ao uso de um composto de acordo com a fórmula [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, danos cognitivos associados com Esquizofrenia; Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD), distúrbios de espectro de autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado com idade (AAMI), demência senil, demência AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrópica e dor.
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DEFINIÇÕES [0044] No presente contexto, “opcionalmente substituído” significa que a porção indicada pode ou não ser substituída, e quando substituído é mono-, di- ou trisubstituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintes. Em algumas instâncias, o substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo de Ci_6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fenil, Ci_6alcóxi, hidróxi e halogênio. É entendido que quando nenhum substituinte for indicado para uma porção “opcionalmente substituída”, então a posição é mantida por um átomo de hidrogênio.
[0045] No presente contexto, “alquila” é intencionada a indicar um hidrocarboneto saturado cíclico e/ou insaturado, ramificado. Em particular “Ci_ 6alquiIa” é pretendido a indicar tal hidrocarboneto tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de Ci_6alquila incluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, metilciclopropila, 2-metil-propila e terc-butila. Exemplos de Ci.6alquila substituídos incluem p.ex.fluorometila e hidroximetila.
[0046] No presente contexto, alquenila é pretendido a indicar um hidrocarboneto não aromático insaturado, ramificado e/ou cíclico compreendendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Em particular “C2-6alquenila” é pretendido a indicar tal hidrocarboneto tendo 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Exemplos de C26alquenila incluem etenil, 1 -propenila, 2-propenila, 1 -butenila, 2-butenila e 3butenila e ciclohexenila.
[0047] No presente contexto, “alquinila” é pretendido a indicar um hidrocarboneto não aromático, insaturado, ramificado e/ou cíclico compreendendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e opcionalmente também uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Em particular “C2-6alquinila” é pretendido a indicar tal hidrocarboneto tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de C2-6alquinila incluem etinila, 1 -propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 3-butinila e 5-but-1 -en3-inila.
[0048] No presente contexto, “hidroxi” é pretendido a indicar -OH.
[0049] No presente contexto, “alcóxi” é pretendido a indicar uma porção da
11/88 fórmula -OR’, em que R’ indica alquila como definido acima. Em particular “Ci_ 6alcóxi” é pretendido a indicar tal porção quando a parte alquila tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de “Ci_6alcóxi” incluem metóxi, etóxi, n-butoxi e tercbutóxi.
[0050] No presente contexto, “alquilsulfonila” é pretendido a indicar S(O)2alquila. Em particular Ci-ealquilsulfonila é pretendido a indicar tal uma porção quando a parte alquila tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Menção particular é feita de metilsulfonila.
[0051] No presente contexto, uma “porção monocíclica” é pretendida a porção cíclica compreendendo apenas um anel, dita porção cíclica pode ser saturada ou insaturada.
[0052] No presente contexto, os termos “halo” e “halogênio” são usados intercambiavelmente e referem ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0053] No presente contexto, o termo “ciano” indica o grupo -ΟξΝ, que consiste de um átomo de carbono triplamente ligado a um átomo de nitrogênio.
[0054] No presente contexto, “átomo de anel” é pretendido a indicar átomos constituindo um anel, e átomos de anel são selecionados dentre C, N, O e S. Como um exemplo, benzeno e tolueno ambos tendo 6 átomos de carbono como átomos de anel enquanto piridina tem 5 carbonos e 1 nitrogênio como átomos de anel.
[0055] No presente contexto, “heteroatomo” significa um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0056] No presente contexto, “deutério” indica o isótopo atômico de hidrogênio consistindo de um próton e um nêutron em seu núcleo, e assim tendo um peso aproximado de dois (2). Deutério é representado como D, d ou 2H. Um exemplo de um substituinte compreendendo deutério é (2,2,2,d3)-etóxi em que três dos hidrogênios no etóxi são os isótopos 2H.
[0057] No presente contexto, “excesso enantiomérico” representa a % em excesso de um composto em uma mistura de enantiômeros do composto. Se por exemplo um excesso enantiomérico é 90% então a fração do composto para seu enantiômero é 95:5 e se um excesso enantiomérico é 95% então a fração do
12/88 composto a seu enantiômero é 97,5:2,5. Da mesma forma “excesso diastereomérico” representa a % em excesso de um composto em uma mistura de diastereômeros compostos.
[0058] No presente contexto, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônia alquilada e amônia. Sais de adição ácida incluem sais de ácidos inorgânicos bem como ácidos orgânicos.
[0059] Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos hidroclórico, hidrobrômico, hidroiodico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e semelhantes.
[0060] Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, láctico, metanosulfônico, maleixo, málico, malonico, mandelico, oxálico, picrico, piruvico, salicílico, succínico, metano sulfônico, etanosulfônico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, paminobenzóico, glutâmico, benzanosulfônico, p-toluenosulfônico, ácidos acéticos teofilinos, bem como 8-haloteofilinos, por exemplo 8-bromoteofilino e semelhantes. Exemplos adicionais de sais de adição orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977,66,2, que é incorporado aqui por referência.
[0061] Exemplos de sais de metal incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e semelhantes.
[0062] Exemplos de sais de amônia e amônia alquilada incluem amônia, sais de metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametilamônio e semelhantes.
[0063] No presente contexto, veículos farmacêuticos incluem diluentes ou recheios sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sucrose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de baixa alquila de celulose. Exemplos de veículos líquidos incluem, mas não
13/88 são limitados a, xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água. Similarmente, o veículo pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com cêra.
[0064] No presente contexto, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou parcialmente suprimir as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração de dito composto. Uma quantidade adequada para acompanhar isto é definida como “quantidade terapeuticamente eficaz”. Quantidades efetivas para cada fim irão depender da severidade da doença ou dano bem como o peso e o estado geral do paciente. Será entendido que determinar uma dosagem apropriada pode ser alcançado usando rotina de experimentação, construindo uma matriz de valores e testando pontos diferentes na matriz, que está toda dentro das habilidades ordinárias de um médico treinado.
[0065] No presente contexto, o termo “tratamento” e “tratar” significa o cuidado e atenção de um paciente para o fim de combinar uma condição, tal como uma doença ou um distúrbio. O termo é pretendido a incluir o espectro inteiro de tratamentos para uma dada condição na qual o paciente está sofrendo, tal como administração do composto ativo para aliviar os sintomas ou complicações, para retardar a progressão da doença, distúrbio ou condição, para aliviar ou melhorar os sintomas e complicações, e/ou para curar ou eliminar a doença, distúrbio ou condição bem como para prevenir a condição, em que prevenção é para ser entendida como o gerenciamento e cuidado de um paciente para o fim de combater a doença, condição, ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir o aparecimento dos sintomas ou complicações. Não obstante, tratamentos profiláticos (preventivo) e terapêutico (curativo) são dois aspectos separados da presente invenção. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano.
14/88 [0066] No presente contexto, o termo “distúrbios cognitivos” é pretendido a indicar distúrbios caracterizados pelas anormalidades em aspectos de percepção, resolução de problema na linguagem, aprendizado, memória de trabalho, memória, reconhecimento social, atenção e processamento pré-atencional, tal como não limitado a Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD), distúrbios de espectro do autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado à idade (AAMI), demência senil, demência vascular, demência do lobo frontotemporal, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, e demência associada com síndrome de Down, dano cognitivo associado com Esclerose Múltipla, dano cognitivo em epilepsia, dano cognitivo associado com X frágil, dano cognitivo associado com neurofibromatose, dano cognitivo associado com Ataxia de Friedreich, palsia supranuclear progressiva (PSP), demência associada a HIV (HAD), dano cognitivo associado a HIV (HIV-CI), Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de WernickeKorsakoff, amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão bem como dano cognitivo associado com esquizofrenia.
[0067] As propriedades intensificando cognitivas de um composto podem ser alcançadas p.ex. pelo paradigma de atenção e mudança de ajuste que é um modelo animal permitindo alcance do funcionamento executivo pela mudança de aprendizado intradimensional (ID) versus extradimensional (ED). O estudo pode ser realizado testando se o composto está atenuando “dano de desempenho de atenção” induzido pela administração de PCP subcrônico em camundongos como descrito por Rodefer, J.S. et al., Eur. J. Neurosci. 2005, 21:1070-1076.
[0068] No presente contexto, o termo “distúrbios de espectro autista” é pretendido a indicar distúrbios caracterizados pelas anomalias amplas de interações social e verbal e comunicação não verbal, bem como interesses restritos, comportamento e atenção repetitivos, tais como mas não limitados a autismo, Síndrome de Asperger, Distúrbio de Desenvolvimento Conservativo Não Especificado de Outra Forma (PDD-NOS), síndrome de Rett, Síndrome de
15/88
Angelmann, X frágil, síndrome de DiGeorge e Distúrbio Desintegrativo da Infância. [0069] No presente contexto, o termo “distúrbios inflamatórios” é pretendido a indicar distúrbios caracterizados pelas anomalias no sistema imune tais como mas não limitadas a, reações alérgicas e miopatias resultando em inflamação anormal bem como doenças não imunes com origens etiológicas nos processos inflamatórios são então para incluir mas não limitadas a câncer, arteroesclerose, osteoartrite, artrite reumatóide e doença cardíaca isquêmica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0070] Os presentes inventores acharam que certos compostos novos são moduladores alostéricos positivos (PAMs) de NNRs, e como tais podem ser usados no tratamento de vários distúrbios.
[0071] PAMs de NNRs podem ser dosados em combinação com outros medicamentos de modo a alcançar tratamento mais eficaz em certas populações de pacientes. Um PAM NNR a7 pode agir sinergisticamente com outro medicamento, isto foi descrito em animais para a combinação de compostos afetando receptores de nicotina, incluindo NNRs a7 e antagonismo D2 (Wiker, C, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008, 1 1 (6):845-50).
[0072] Assim, compostos da presente invenção podem ser tratamento útil na combinação com outro medicamento p.ex. selecionado de inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6 e antagonistas KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, lítio, intensificadores de sinalização GABA.
[0073] Em uma modalidade, compostos da presente invenção são usados para tratamento de pacientes que já estejam em tratamento com outro medicamento selecionado da lista acima. Em uma modalidade, compostos da presente invenção são adaptados para administração simultânea com dito outro medicamento. Em uma modalidade compostos da presente invenção são adaptados para administração sequencialmente com dito outro medicamento. Em uma modalidade, compostos da
16/88 presente invenção são usados como o único medicamento no tratamento de um paciente. Em uma modalidade, compostos da presente invenção são usados para tratamento de pacientes que não tenham começado tratamento com outro medicamento selecionado da lista acima.
[0074] Modalidades de acordo com a invenção [0075] A seguir, modalidades da invenção são divulgadas. A primeira modalidade é denotada E1, a segunda modalidade é denotada E2 e assim por diante.
[0076] E1. Um composto de acordo com a fórmula [I]
R4
Figure BR122015016134A2_D0004
Figure BR122015016134A2_D0005
[l] [0077] Em que R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionados independentemente um do outro de H, Ci_6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Ci_6alcóxi, ciano e halogênio, em que o dito Ci_6alquila, C2-ealquenila e C2-6alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre cloro e flúor;
[0078] R6 é selecionado de Ci_6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e Ci.6alcóxi, em que o dito Ci_6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi, Ci_6alcóxi ou flúor; [0079] A7 é C-R7 ou N, A8 é C-R8 ou N e A9 é C-R9 ou N, sendo que pelo menos um de A7, A8 e/ou A9 é N e não mais que dois de A7, A8 e A9 seja N;
[0080] R7, R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente de cada um de
H, Ci.6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Ci.6alcóxi, ciano, NR12R13, Ci_6alquilsulfonila, halogênio e OR14, em que o dito Ci_6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e Ci_6alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre cloro, flúor, Ci.6alcóxi, ciano e NR12R13;
[0081] R12 e R13 independentemente representam hidrogênio, Ci_6alquila, C2.
17/88 ealquenila e C2-ealquinila;
[0082] R14 representa uma porção de anel saturado monocíclico tendo de 4-6 átomos no anel em que um dos ditos átomos de anel é O e os outros são C;
[0083] Ou R9 e R10 podem ser ligados juntos para formar a porção indicada abaixo
Figure BR122015016134A2_D0006
[0084] Em que n é 1, 2, ou 3;
[0085] E sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[0086] Com a condição de que o composto da fórmula [I] é outro que não [0087] ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)piridin-2-il]-etil}-amida;
[0088] ácido (1 S,2S)-2-(2-Chloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida;
[0089] ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[5(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida.
[0090] E2. O composto de acordo com a modalidade 1, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionados independentemente de cada outro de H, metila, flúor e cloro;
[0091] R6 é selecionado de metila, hidroximetila, metoximetila e fluorometila;
[0092] R7, R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente de cada outro de H, C1-4alquila, C1-4alcóxi, ciano, -N(CH3)2, metilsulfonila, flúor, cloro e OR14, em que o dito C1-4alquila ou C1-4alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, C1-4alcóxi e ciano;
[0093] R14 representa uma porção de anel saturado monocíclico tendo de 4-6 átomos de anel em que um dos ditos átomos do anel é O e os outros são C;
[0094] Ou R9 e R10 podem ser ligados juntos para formar a porção indicada abaixo
18/88
Figure BR122015016134A2_D0007
[0095] Em que n é 1 ou 2.
[0096] E3. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-2, em que
R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionados independentemente de cada outro de H, metila, flúor e cloro.
[0097] E4. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-2, em que quatro ou mais de R1, R2, R3, R4 e R5 são H.
[0098] E5. O composto de acordo com a modalidade 4, em que todos de R1, R2, R3,
R4 e R5 são H.
[0099] E6. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que
R6 é selecionado de metila, hidroximetila, metoximetila e fluorometila.
[00100] E7. O composto de acordo com a modalidade 6, em que R6 é metila.
[00101] E8. O composto de acordo com a modalidade 6, em que R6 é hidroximetila.
[00102] E9. O composto de acordo com a modalidade 6, em que R6 é metoximetila.
[00103] E10. O composto de acordo com a modalidade 6, em que R6 é fluorometila.
[00104] E 11. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-10, em que R7, R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente de cada outro de H, C1-4alquila, C11-4alcóxi, ciano, -Ν(ΟΗ3)2, metilsulfonila, flúor, cloro e OR14, em que o dito C1 -4alquila ou C1-4alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, C1-4alcóxi e ciano;
[00105] R14 representa uma porção de anel saturada monocíclica tendo de 4-6 átomos de anel em que um dos ditos átomos do anel é O e os outros são C;
[00106] Ou R9 e R10 podem ser ligados juntos para formar a porção indicada abaixo
Figure BR122015016134A2_D0008
19/88 [00107] Emquené1ou2.
[00108] E12. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3-11, em que R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são selecionados independentemente de H, Ci_6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Ci.6alcóxi, ciano, ou halogênio, em que o dito Ci_6alquila, C2. 6alquenila, C2-6alquinila e Ci_6alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, Ci_6alcóxi e ciano.
[00109] E13. O composta de acordo com qualquer uma das modalidades 1-12, em que R7, R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente de H, C1 -4alquila, C2. 4alquenila, C2-4alquinila, C1-4alcóxi, ciano, e halogênio, em que o dito C1 -4alquila, C2 4alquenila, C2-4alquinila ou C1-4alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e C1 -4alcóxi.
[00110] E14. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-13, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são representados por deutério.
[00111] E15. O composto de acordo com a modalidade 14, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio em R7, R8, R9, R10 e R11 são representados por deutério.
[00112] E16. O composto de acordo com qualquer das modalidades 14-15, em que pelo menos cerca de 85% do composto tem um átomo de deutério em cada posição designada como deutério, e qualquer átomo não designado como deutério está presente em cerca de sua abundância isotópica natural.
[00113] E17. O composto de acordo com a modalidade 16, em que pelo menos 90% do composto tem um átomo de deutério em cada posição designada como deutério, e qualquer átomo não designado como deutério está presente em cerca de sua abundância isotópica natural.
[00114] E18. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, em que não mais que um de A7, A8 ou A9 é N.
[00115] E19. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-18, em que A7 é N, A8 é C-R8 e A9 -e C-R9.
[00116] E20. O composto de acordo com a modalidade 19, em que R8, R10, e R11 todos representam H.
[00117] E 21.0 composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-18, em
20/88 que A8 é N, A7 é C-R7 e A9 é C-R9.
[00118] E22. O composto de acordo com a modalidade 21, em que R7, R10 e R11 todos representam H.
[00119] E23. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 19-22, em que R9 é selecionado de metila, C1-4alcóxi ou ciano, em que o dito metila é opcionalmente substituído com C1-4alcóxi ou um ou mais flúores.
[00120] E24. O composto de acordo com a modalidade 23, em que R9 representa C14alcóxi e um ou mais dos átomos de hidrogênio em dito C1-4alcóxi são representados por deutério.
[00121] E25. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 19-22, em que R9 é OR14, em que R14 representa uma porção de anel saturado monocíclico tendo
4-6 átomos de anel em que um dos ditos átomos do anel é O e os outros são C.
[00122] E26. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-18, em que A9 é N, A7 é C-R7 e A8 é C-R8.
[00123] E27. O composto de acordo com a modalidade 26, em que R7, R8 e R11 todos representam H.
[00124] E28. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 26-27, em que R10 é selecionado de metila, C1-4alcóxi ou ciano, em que o dito metila é opcionalmente substituído por C1-4alcóxi ou um ou mais flúores.
[00125] E29. O composto de acordo com a modalidade 28, em que R10 representa
C1-4alcóxi e um ou mais dos átomos de hidrogênio em dito C1-4alcóxi são representados por deutério.
[00126] E30. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, em que dois de A7, A8 ou A9 são N.
[00127] E31. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-30 tendo um excesso diastereomérico de pelo menos 80% tal como pelo menos 85%, tal como pelo menos 90%, tal como pelo menos 95%.
[00128] E32. O composto de acordo com a modalidade 1 selecionado de [00129] 1: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1-(6-isopropoxipiridin-3-il)-etil]-am ida;
21/88 [00130] 2: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(5-metil-piridin-2il)-etil]-am ida;
[00131] 3: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -( 6-metoxi-piridin3-il)-etil]-am ida;
[00132] 4: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -( 6-metil-piridin-3il)-etil]-am ida;
[00133] 5: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1-( 6-ciano-piridin-
3- il)-etil]-am ida;
[00134] 6: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -( 6-trifluorometilpiridin-3-il)-etil]-am ida;
[00135] 7: ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -( 6-etoxi-piridin-3il)-etil]-am ida;
[00136] 8: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -( 6-etil-piridin-3il)-etil]-am ida;
[00137] 9: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1-( 6-metoximetilpiridin-3-il)-etil]-am ida;
[00138] 10: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[6-(2, 2, 2trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-am ida;
[00139] 11: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1-[6-(2-metoxietoxi)-piridin-3-il]-etil}-amida;
[00140] 12: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(2-etoxi-piridin-
4- il)-etil]-am ida;
[00141] 13: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-{6-[(S)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida;
[00142] 14: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-{6-[(R)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida;
[00143] 15: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-[1, 3]dioxolo[4,
5- b]piridin-6-il-etil)-am ida;
[00144] 16: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-etil]-amida;
22/88 [00145] 17: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(2-etoxipirim idin-5-il)-etil]-am ida;
[00146] 18: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1-( 6-chloropiridin-3-il)-etil]-amida;
[00147] 19: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1-[6-(oxetan-3iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida;
[00148] 20: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1-(6-cianometoxipiridin-3-il)-etil]-amida;
[00149] 21: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi-1-(6propoxi-piridin-3-il)-etil]-am ida;
[00150] 22: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi- 1 -( 6trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-am ida;
[00151] 23: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(5-ciano-piridin-2il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00152] 24: ácido (1 S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi- 1 -( 6metoxi-piridin-3-il)-etil]-amida;
[00153] 25: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi-1-(6-metilpiridin-3-il)-etil]-amida;
[00154] 26: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi-1 -(6isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-am ida;
[00155] 27: ácido (1S,2S)-2-(3-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00156] 28: ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-( 6etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00157] 29: ácido (1S,2S)-2-(3-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi1 -(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida;
[00158] 30: ácido (1S,2S)-2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-2-hidroxi1 -(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida;
[00159] 31: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida;
23/88 [00160] 32: ácido (1S,2S)-2-(3-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-(1, 1 -d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00161] 33: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00162] 34: ácido (1S,2S)-2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-(1,
1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00163] 35: ácido (1S,2S)-2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00164] 36: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-(1, 1 -d2)etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00165] 37: ácido (1S,2S)-2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-(1, 1 -d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00166] 38: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-(1, 1,2,2,2-d5)etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00167] 39: ácido (1S,2S)-2-(3-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00168] 40: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1 -(6-ciclobutoxipiridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00169] 41: ácido (1S,2S)-2-(3-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00170] 42: ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-( 6ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida;
[00171] 43: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((R)-2-hidroxi-1-{6-[(R)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida;
[00172] 44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3piridil]etil]-2-fenil ciclopropanocarboxamida;
[00173] 45: ácido (1S,2S)-2-((Z)-1-Metileno-penta-2,4-dienil)ciclopropanocarboxílico {(R)-2-hidroxi-1-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-etil}amida;
[00174] 46: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3
24/88 il)-2-metoxi-etil]-amida;
[00175] 47: (1S,2S)-N-[(1R)-2-metoxi-1-[6-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]oxi-3piridil]etil]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;
[00176] 48: (1S,2S)-N-[(1R)-2-metoxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]oxi-3piridil]etil]-2-fenil ciclopropanocarboxamida;
[00177] 49: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxilico {(R)-2-metoxi-1-[6(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida;
[00178] 50: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxilico {(S)-1-[6-(oxetan-3iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida;
[00179] 51: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxilico [(S)-1 -(6-etanesulfonil [00180] -piridin-3-il)-etil]-amida;
[00181] 52: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxilico [(R)-1 -(5-etoxi-piridin-2il)-2-hidroxi-etil]-amida;
[00182] e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um destes compostos. [00183] E33. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-32, para uso como um medicamento.
[00184] E34. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-32, para uso em terapia.
[00185] E35. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-32, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dano cognitivo associado com esquizofrenia, Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD); autismo; distúrbios de espectro de autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado com idade (AAMI), demência senil, demência AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivocompulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrópica e dor.
25/88 [00186] E36. O composto de acordo com a modalidade 35, em que a dita uma doença ou distúrbio é selecionado de esquizofrenia, AD, ADHD, distúrbios do espectro do autismo; esclerose lateral amiotrópica, doença de Huntington; demência associada com corpos de Lewy e dor.
[00187] E37. O composto de acordo com a modalidade 36, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado de Esquizofrenia, AD, ADHD e distúrbios do espectro do autismo.
[00188] E38. O composto de acordo com a modalidade 37, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado de sintomas negativo e/ou cognitivo de esquizofrenia.
[00189] E39. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-32, para uso concomitantemente ou sequencialmente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado da lista consistindo de inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6, antagonistas KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, lítio e intensificadores de sinalização GABA no tratamento de uma doença ou distúrbio de acordo com qualquer uma das modalidades 35-38.
[00190] E40. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-32, e um ou mais veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00191] E41. A composição de acordo com a modalidade 40, cuja composição adicionalmente compreende um segundo composto selecionado da lista consistindo de inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6, antagonistas KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, lítio e intensificadores de sinalização GABA.
[00192] E42. A composição de acordo com a modalidade 41, em que o dito segundo composto é um inibidor de acetilcolinesterase.
[00193] E43. Um kit compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das
26/88 modalidades 1-32, junto com um segundo composto selecionado da lista consistindo de inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6, antagonistas KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, lítio e intensificadores de sinalização GABA.
[00194] E44. O kit de acordo com a modalidade 43, em que o dito segundo composto é um inibidor de acetilcolinesterase.
[00195] E45. Um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dano cognitivo associado com esquizofrenia, Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD); autismo; distúrbios de espectro de autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado com idade (AAMI), demência senil, demência AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrópica e dor, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 -32 a um paciente em necessidade do mesmo.
[00196] E46. O método de acordo com a modalidade 45, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado de esquizofrenia, AD, ADHD, distúrbios de espectro do autismo, PD, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência associada com corpos de Lewy e dor.
[00197] E47. O método de acordo com a modalidade 46, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado de esquizofrenia, AD, ADHD e distúrbios do espectro do autismo.
[00198] E48. O método de acordo com a modalidade 47, em que o dito tratamento compreende o tratamento de sintomas negativos e/ou cognitivos de esquizofrenia.
27/88 [00199] E49. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 45-48, em que o dito tratamento ainda compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto selecionado da lista consistindo de inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6, antagonistas KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, lítio e intensificadores de sinalização GABA.
[00200] E50. O método de acordo com a modalidade 49, em que o dito segundo composto é um inibidor de acetilcolinesterase.
[00201] E51. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 132, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dano cognitivo associado com esquizofrenia, Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD); autismo; distúrbios de espectro de autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado com idade (AAMI), demência senil, demência AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrópica e dor.
[00202] E52. O uso de acordo com a modalidade 51, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado de esquizofrenia, AD, ADHD, distúrbios do espectro do autismo, PD, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência associada com corpos de Lewy e dor.
[00203] E53. O uso de acordo com a modalidade 52, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado de esquizofrenia, AD, ADHD, e distúrbios do espectro do autismo. [00204] E54. O uso de acordo com a modalidade 52, em que a dita doença são os
28/88 sintomas positivo, negativo e/ou cognitivo de esquizofrenia.
[00205] E55. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 51 -54, em que a dita fabricação ainda compreende o uso de um segundo composto selecionado da lista consistindo de inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas D2, agonistas parciais D2, antagonistas PDE10, antagonistas 5-HT2A, antagonistas 5-HT6, antagonistas KCNQ, bloqueadores de canal de sódio, lítio e intensificadores de sinalização GABA.
[00206] E56. O uso de acordo com a modalidade 55, em que o dito segundo composto é um inibidor de acetilcolinesterase.
[00207] Os compostos da invenção podem existir nas formas não solvatada bem como solvatada na qual as moléculas de solvente são selecionadas de solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, tais formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins desta invenção.
[00208] Incluído nesta invenção estão também compostos rotulados isotopicamente, que são idênticos àqueles reivindicados na fórmula [I], em que um ou mais átomos são representados por um átomo do mesmo elemento tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente achado na natureza (p.ex., 2H, 3H, 11C, 13C, 15N, 18F e semelhantes). Menção particular é feita de compostos 2H substituídos, p.ex. compostos em que um ou mais átomos de 2H são representados por deutério. Em uma modalidade da invenção um ou mais dos átomos de hidrogênio do composto da fórmula [I] são representados por deutério. É reconhecido que elementos estão presentes em abundâncias isotópicas naturais na maioria dos compostos sintéticos, e resulta na incorporação inerente de deutério. Entretanto, a abundância isotópica natural de isótopos de hidrogênio tais como deutério é imaterial (cerca de 0,015%) em relação ao grau de substituição isotópica estável dos compostos indicados aqui. Assim, como usado aqui, designação de um átomo como deutério em uma posição indica que a abundância de deutério é significativamente maior que a abundância natural de deutério. Qualquer átomo não designado como um isótopo
29/88 particular é pretendido a representar qualquer isótopo estável que o átomo, como pode ser aparente à pessoa versada na técnica.
[00209] Em uma modalidade, designação de uma posição como “D” em um composto tem uma incorporação de deutério mínima de maior que cerca de 60% naquela posição tal como maior que cerca de 70% naquela posição tal como maior que cerca de 80% naquela posição tal como maior que cerca de 85% naquela posição. Em uma modalidade adicional, designação de uma posição como “D” em um composto tem uma incorporação de deutério mínimo de maior que cerca de90% naquela posição tal como maior que cerca de 95% naquela posição tal como maior que cerca de 97% naquela posição tal como maior que cerca de 99% naquela posição.
[00210] Os compostos da presente invenção tem três centros assimétricos com estereoquímica fixada indicada pelas setas abaixo.
Figure BR122015016134A2_D0009
[00211] Os compostos da presente invenção podem ser fabricados a partir de dois intermediários quirais com um e dois centros assimétricos, respectivamente, como ilustrado pelos exemplos abaixo.
[00212] No contexto é entendido que quando especificando a forma enantiomérica do intermediário, então o intermediário é um excesso enantiomérico, p.ex. essencialmente em uma forma monoenantiomérica pura. Consequentemente, os compostos resultantes da invenção estão tendo um excesso diastereomérico de pelo menos 80%. Uma modalidade da invenção diz respeito a um composto da invenção tendo um excesso diastereomérico de pelo menos 80% tal como pelo menos 85%, tal como pelo menos 90%, preferencialmente pelo menos 95% ou pelo menos 97% com referência aos três centros assimétricos indicados acima.
[00213] Dependendo dos substituintes individualmente R1-R14, os compostos da presente invenção podem ainda ter um ou mais centros assimétricos adicionais. É
30/88 pretendido que qualquer isômero óptico (p.ex. enantiômeros ou diastereômeros), na forma de isômeros ópticos separados, puros ou parcialmente purificados e quaisquer misturas do mesmo incluindo misturas racêmicas, p.ex. uma mistura de estereoisômeros, que tem emergido por causa dos centros assimétricos em qualquer dos substituintes R1R4, são incluídos dentro do escopo da invenção.
[00214] Formas racêmicas podem ser resolvidas em antipodes ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por separação dos sais diastereoméricos do mesmo com um ácido ativo opticamente, e liberando o composto de amina ativo opticamente pelo tratamento com uma base. Outro método para resolver racematos nos antípodos ópticos é com base na cromatografia de uma matriz ativa opticamente. Os compostos da presente invenção podem também ser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Métodos adicionais para a resolução dos isômeros ópticos, conhecidos por aqueles versados na técnica, podem ser usados. Tais métodos incluem aqueles discutidos por J. Jaques, A. Collet and S. Wilen em Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981 ). Compostos ativos opticamente podem também ser preparados a partir dos materiais de princípio ativo opticamente.
[00215] Adicionalmente, quando uma ligação dupla ou um sistema de anel totalmente ou parcialmente saturado está presente na molécula isômeros geométricos podem ser formados. É pretendido que quaisquer isômeros geométricos, como isômeros geométricos separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas dos mesmos são incluídos dentro do escopo da invenção. Da mesma forma, moléculas tendo uma ligação com rotação restrita podem formar isômeros geométricos. Estes são também pretendidos a estarem incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[00216] Adicionalmente, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes e é pretendido que quaisquer formas tautoméricas que os compostos são capazes de formar são incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00217] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou como um composto puro ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em tanto doses únicas ou múltiplas. As composições
31/88 farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como quaisquer outros adjuvantes conhecidos e excipientes de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
[00218] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer rota adequada tal como a rota oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramúscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), a rota oral sendo preferida. Será apreciado que a rota preferida irá depender da condição geral e idade do paciente a ser tratado, a natureza da condição a ser tratada e o ingrediente ativo escolhido.
[00219] Composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólida tais como cápsulas, tabletes, drágeas, pílulas, losangos, pós e grânulos. Quando apropriado, eles podem ser preparados com revestimentos.
[00220] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.
[00221] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções injetáveis aquosas e não aquosas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões antes do uso.
[00222] Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, pulverizadores, loções, cremes, géis, inalantes, adesivos dérmicos, implantes, etc.
[00223] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, dosagens diárias podem estar na faixa de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens de extrato irão depender da frequência e modo de administração, o sexo, a idade, o peso, e a condição geral do paciente a ser tratado, a natureza e a severidade da condição a ser tratada, qualquer doença concomitante a ser tratada, o efeito desejado do tratamento e
32/88 outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00224] Uma dosagem oral típica para adultos será na faixa de 0,1 - 1000 mg/dia de um composto da presente invenção, tal como 1 - 500 mg/dia, tal como 1-100 mg/dia ou 1 - 50 mg/dia.
[00225] Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem de unidade contendo ditos compostos em uma quantidade de cerca de 0,1 a 500 mg, tal como 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg de um composto da presente invenção.
[00226] Para administração parenteral, soluções do composto da invenção em solução aquosa estéril, propilenoglicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de gergelim ou amendoim podem ser empregados. Tais soluções aquosas devem ser tamponadas adequadamente se necessário e o diluente líquido primeiro apresentado isotônico com sal ou glucose suficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregados são todos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas àqueles versados na técnica.
[00227] Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou recheios sólidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sucrose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e alquil éteres baixos de celulose. Exemplos dos veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água. As composições farmacêuticas formadas combinando o composto da invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administrados em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as rotas divulgadas de administração.
[00228] Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem estar presentes como unidades discretas tais como cápsulas ou tabletes, cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, e que pode incluir um excipiente adequado. Adicionalmente, as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou
33/88 não aquoso, ou uma emulsão líquida óleo em água ou água em óleo.
[00229] Se um veículo sólido é usado para administração oral, a preparação pode ser tablete, p.ex. colocado em uma cápsula de gelatina dura em pó ou forma de pelota ou na forma de trocisco ou losango. A quantidade de veículo sólido pode variar mas irá usualmente ser de cerca de 25 mg a cerca de 1g. Se um veículo líquido é usado, a preparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido estéril injetável tal como uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa ou solução.
[00230] Tabletes podem ser preparados misturando o ingrediente ativo com adjuvantes ordinários e/ou diluentes seguidos pela compressão da mistura em uma máquina de compactar convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e semelhantes. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos usualmente usados para tais fins tais como colorantes, flavorizantes, conservantes, etc. Podem ser usados de modo que eles sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
[00231] Todas referências, incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes, citados aqui são aqui incorporados por referência em sua totalidade e ao mesmo conteúdo que se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada a ser incorporada por referência e for citada em sua totalidade aqui (o máximo conteúdo permitido por lei), independentemente de qualquer incorporação fornecida separadamente dos documentos particulares feito em qualquer lugar aqui.
[00232] O uso dos termos “um” e “uma” e “o” e “a” e referentes similares no contexto da descrição da invenção são para serem construídos para cobrir tanto o singular como o plural, a menos que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Por exemplo, a frase “o composto” é para ser entendida como a vários “compostos” da invenção ou aspecto particular descrito, a menos que de outra forma indicado.
[00233] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento ou elementos é pretendido para fornecer suporte para um aspecto semelhante ou aspecto da invenção que “consiste de”, “consiste essencialmente de”, ou “compreende
34/88 substancialmente” que elemento particular ou elementos, a menos que de outra forma citado ou claramente contradito pelo contexto (p.ex., uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como também descrevendo uma composição consistindo de tal elemento, a menos que de outra forma citado ou claramente contradito pelo contexto).
[00234] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente, ou em qualquer combinação.
[00235] Os compostos da fórmula [I] podem ser preparados por métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica, ou modificações que são familiares àqueles versados na técnica. Os materiais iniciadores usados aqui são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica, tal como aqueles métodos descritos nos livros de referência padrão tais como Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (publicado por Wiley-lnterscience). Métodos preferidos incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos abaixo.
[00236] Os esquemas são representativos de métodos úteis na sintetização dos compostos da presente invenção. Eles não são para restringir o escopo da invenção de qualquer maneira.
[00237] Métodos de Preparação dos Compostos da Invenção [00238] Os compostos da invenção com fórmula I podem ser preparados a partir de intermediário III e II descritos no Esquema 1.
Figure BR122015016134A2_D0010
Esquema 1 [00239] Se X é uma hidroxila, o ácido carboxílico II e a amina III podem ser condensados para formar a amida I usando química de acoplamento de peptídeo padrão,
p.ex. como descrito no livro Synthetic Peptides A user's Guide (Edited by Gregory A.
35/88
Grant, W. H. Freeman and company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) ou como descrito no livro Houben-Weyl Volume E22a Synthesis of peptides (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4th ed.). Um exemplo desta formação de amida é o uso do reagente de acoplamento HATU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato). Tipicamente, um eq. de II é reagida com um eq. de HATU na presença de dois eq. de amina terciária p.ex. trietilamina em um solvente adequado p.ex. DMF. Após um período de tempo curto (p.ex. cinco minutos) esta mistura é reagida com um eq. de III para formar I. Outro exemplo desta formação de amida usa 1-hidroxibenzotriazol junto com um EDC carbodiimida solúvel em água (CAS 25952-53-8) e trietilamina em um solvente adequado p.ex. THF. Estas reações são usualmente realizadas à temperatura ambiente ou entre 0°C e 50°C.
[00240] Se X é um cloreto (p.ex. preparado do ácido carboxílico II, X=OH, usando cloreto de tionila) III pode reagir com II para formar I na presença de uma amina terciária em um solvente adequado. Alternativamente, o cloreto de ácido carboxílico (II, X=CI) pode ser reagido com N-hidroxi succinimida para produzir o éster HOSU que pode ser isolado e então reagido com III para produzir I.
[00241] Métodos de Preparação dos Intermediários da Invenção [00242] Os intermediários da invenção com fórmula II estão tanto comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito no Esquema 2.
R4 RJ
Figure BR122015016134A2_D0011
etiiéster racêmico-trans-ll
R4 R4
Figure BR122015016134A2_D0012
racêmico trans II II
Esquema 2. Preparação do enantiômero (1S, 2S) da fórmula II.
[00243] Etildiazoacetato pode ser reagido com o estireno no Esquema II para produzir
36/88 o trans-ll etiléster racêmico. Este éster pode ser então hidrolisado para racêmico trans II que pode então ser separado em dois enantiômeros usando SFC. Alternativamente, racêmico trans II pode ser resolvido em dois enantiômeros por métodos conhecidos como descrito no livro Enantiomers, Racemates and Resolutions (J. Jaques, et al., John Wiley and sons, New York (1981 )).
[00244] Outra preparação dos compostos com fórmula II é descrito no Esquema 3. Este método foi descrito em detalhe em WO 2012/037258
Figure BR122015016134A2_D0013
R4 R4
Figure BR122015016134A2_D0014
R1 racêmico trans II II
Esquema 3. Preparação do enantiômero (1S, 2S) da fórmula II.
[00245] O benzaldeído mostrado no Esquema 3 pode ser reagido com o ânion de ácido (Dietoxi-fosforil)-acético terc-butil éster para produzir o éster insaturado mostrado. Ciclopropanação seguida por hidrólise então produz racêmico trans II, que pode ser separado como descrito acima.
[00246] Os intermediários da invenção com fórmula III são tanto comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito no Esquema 4 no qual R6 é CH2OH.
37/88
Figure BR122015016134A2_D0015
Figure BR122015016134A2_D0016
R10 RIO R1Q
III
Esquema 4. Preparação das aminas quirais da fórmula III, com R6 descrito em Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001 ) 2051.
[00247] (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida pode ser reagido com (tercbutildimetilsililoxi)acetaldeído como descrito na literatura (Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001 ) 2051) para produzir a sulfinimina mostrada no Esquema 4. Adição 1,2- de um organometálico (p.ex. reagente de Grignard ou reagente de arillitio (mostrado no Esquema 4) reagente a estas sulfiliminas então dá os dois álcoois diastereoméricos amino protegidos mostrados no esquema 4. Estes isômeros podem ser separados p.ex. por cromatografia de silica gel e os grupos protetores são então removidos sob condições ácidas.
[00248] Outro método usando sulfinamida de tec-butano enantiopuras é mostrado no esquema 5 (Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 e referências citadas aqui). Por simplicidade, o método é apenas ilustrado para R6=CH3, mas o método não é limitado a R6=CH3.
38/88 ο
Figure BR122015016134A2_D0017
Figure BR122015016134A2_D0018
Isômero Secundário
Figure BR122015016134A2_D0019
III
Esquema 5. Preparação das aminas quirais da fórmula III, com R6=CH3. 0 método é descrito em: Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 e referências citadas aqui.
[00249] (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida pode ser reagido com uma cetona adequada e etóxido de titânio (IV) em um solvente adequado p.ex. THF sob condições de aquecimento para produzir a sulfinilimina mostrada no esquema 5. Esta imina pode ser reduzida, com alguma seletividade usando um agente redutor (p.ex. selectreto-L) em um solvente adequado (p.ex. THF) em uma temperatura adequada (p.ex. -70°C) para produzir o isômero principal e secundário mostrado no Esquema 5. O isômero principal pode ser isolado por p.ex. cromatografia de silica gel e o quiral auxiliarmente pode então ser removido com ácido (p.ex. HCI em água para produzir III).
EXEMPLOS [00250] A invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
[00251] Abreviações [00252] AcOH = ácido acético. aD = rotação óptica específica. Aq = Aquoso. BBr3 = tribrometo de boro (usado como solução DCM, Aldrich 17,893-4). BOc2 = anidrido Boc / dit-butil dicarbonato (p.ex. Aldrich 19,9,913-3). Salmoura = solução aquosa saturada de cloreto de sódio. CDCI3 clorofórmio deuterado (p.ex. Aldrich 225789). Celite = auxílio de filtro. CH3I = iodeto de metila / iodometano (p.ex. Aldrich 28,956-6). Cs2C03 = carbonato de Césio (Aldrich 441902). DCM = dicloro-metano. DMF = dimetil formamida. DMSO = dimetil sulfóxido. d6-DMSO = dimetil sulfóxido deutorado (p.ex. Aldrich 296147). ELSD =
39/88 detecção de espalhamento de luz de evaporito. Et3N = trietilamina. EtOAc = acetato de etila. 99% EtOH = etanol absoluto. Et2O = dietil éter, h = horas. HATU = 0-(7Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexaflourufosfato. HBTU = 2-(1 HBenzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilurônio hexaflourofosfato. i = iso. K2C03 = carbonato de potássio (p.ex. Aldrich 20,961 -9). LDA = lítio di-i-propilamida (usado como uma solução de THF/heptano/etilbenzeno; Fluka 62491 ). LC/MS = cromatografia líquida de alta performance/espectômetro de massa. LAH = hidreto de lítio alumínio (usado como uma solução 1 M THF; Aldrich 21 ,277-6). MeOH = metanol, min = minutos. NaCNBH3 = cianoborohidreto de sódio (Aldrich 15,615-9). NaH = hidreto de sódio (usado como uma dispersão 60%; Aldrich 45,291 -2). NaOH = solução aquosa de hidróxido de sódio. Pd/C = paládio em carvão (p.ex. Aldrich 20,569-9). PTSA = hidrato de ácido para-tolueno sulfônico (p.ex.. Aldrich 40,288-5). rt = temperatura ambiente. RT = tempo de retenção, sat. NaHCO3 = solução aquosa saturada de carbonato de hidrogeno sódio, sat. NH4CI = solução aquosa saturada de cloreto de amônio. SFC = cromatografia de flash supercrítico. TFA = ácido trifluoroacético. THF = tetrahidrofurano (seco em uma peneira molecular 4A). TLC = cromatografia de camada fina.
[00253] Nomes químicos foram obtidos usando o software MDL ISIS/DRAW 2.5 dos sistemas de informação MDL [00254] Métodos espectroscópicos [00255] Método A:
[00256] LC-MS foi executado em um Sciex API 150EX equipado com fonte de APPI operando em modo de íon positivo. O HPLC foi Shimadzu bombas LC10-Adcp LC, detector SPD-M20A PDA (operando a 254 nm) e controlador de sistema SCL-1OA. Auto amostras foram Gilson 215, Forno de coluna foi uma Cromatografia 7990R de Jones e detector ELS foi um Sedere Sedex 85.
[00257] Condições LC: A coluna foi uma Waters Symmetry C-18, 4.6x30 mm, 3.5 pm operando a 60°C com 3,0 mL/min de um gradiente binário consistindo de água + 0,05% TFA (A) e metanol + 0,05% TFA (B).
Gradiente:
0,01 min 17% B
40/88
0,27 min 28% B
0,53 min 39% B
0,80 min 50% B
1,07 min 59% B
1,34 min 68% B
1,60 min 78% B
1,87 min 86% B
2.14 min 93% B
2,38 min 100% B
2,40 min 17% B
2,80 min 17% B
Tempo de execução total: 2,8 min.
[00258] Os tempos de retenção (tR) são expressos em minutos com base no traço UV a 254 nm.
[00259] Método B:
[00260] LC-MS foi executado em UPLC-MS Waters Acquity consistindo de Waters Acquity incluindo gerenciador de coluna, gerenciador de solvente binário, organizador de amostra, detector de PDA (operando a 254 nM), detector de ELS, e equipado com SQDMS com fonte APPI operando em modo de íon positivo.
[00261] Condições de LC: A coluna foi Acquity UPLC BEHC181,7pm; 2,1x50mm operando e 60°C com 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo de água + 0,05% de ácido trifluoroacético (A) e acetonitrila + 5% água + 0,035% de ácido trifluoroacético (B).
Gradiente:
min 10% B
1,00 min 100% B
1,01 min 10% B
1.15 min 10% B
Tempo total de execução: 1,2 min.
[00262] O tempo de retenção (tR) é expresso em minutos com base no traço UV a
41/88
254 nm.
[00263] Método C:
[00264] Cromatografia fluida supercrítica preparatória (SFC) foi realizada em um Berger Multigram II operando a 50 mL/min a 35°C e 100 bar de contrapressão usando injeções pressurizadas. A coluna foi uma ChiralpakAD 5u, 250x21 mm. O eluente foi CO2 (70%) e etanol (30%).
[00265] Método D:
[00266] Cromatografia fluida supercrítica preparatória (SFC) foi realizada em um Thar SFC-80 operando a 60g/min a 35°C e 140 bar de contrapressão usando injeções pressurizadas. A coluna foi uma ChiralpakAD-H (250x30 mm). O eluente foi CO2 (88%) e etanol (12%).
[00267] Método E:
[00268] Cromatografia fluida supercrítica preparatória (SFC) foi realizada em um Thar SFC-200 operando a 100g/min a 35°C e 140 bar de contrapressão usando injeções pressurizadas. A coluna foi uma ChiralpakAD-H (250x30 mm). O eluente foi CO2 (90%) e etanol (10%).
[00269] Método F:
[00270] Excesso enantiomérico (ee) foi determinado em um sistema Aurora Fusion A5 SFC operando a 3 mL/min a 40°C e 100 bar de contrapressão. A coluna foi uma ChiralpakAD (150x4,6 mm). O eluentefoi CO2 (70%) e etanol + 0,1% dietilamina (30%).
[00271] Espectro 1H foi gravado a 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DRX-500 a T=300,3 K (27,15°C) ou a 600 MHz em um instrumento Bruker Avance AV-III600. Valores de deslocamento químico são exprimidos em valores de ppm em relação a tetrametilsilano a menos que de outro modo notado. As seguintes abreviações ou suas combinações são usadas para multiplicidade de sinais NMR: s=único, d= dupleto, m=multipleto e br=amplo.
[00272] Preparação dos intermediários [00273] IM1:5-Bromo-2-isopropoxi-piridina
42/88 [00274] NaH 60% em óleo (1,5:1, hidreto de sódio:óleo mineral, 5,20g) foi adicionado em duas porções ao álcool isopropílico (150 mL) à temperatura ambiente sob N2.A mistura foi agitada a 60°C por 30 min. 5-bromo-2-cloropiridina (10,00g 51,96 mmol) foram adicionados em duas porções e a mistura foi agitada em refluxo 4h e então a 80°C durante a noite. A solução foi concentrada a vácuo. Água (50 mL) e EtOAc (50 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi sujeito a cromatografia de flash (sílica, 0-50% EtOAc em heptanos) para dar o composto intitulado como óleo claro (8,74g, 78%). 1H NMR (600 MHz, DMSO) 58,17 (s, 1H) 7,61 (dd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 1,33 (s, 6H).
[00275] IM2:5-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pindina
Figure BR122015016134A2_D0020
[00276] Preparado analogamente ao IM1 para dar o composto intitulado como líquido incolor (2,78g, 54%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00277] IMC3:5-Bromo-2-propoxi-piridina
Figure BR122015016134A2_D0021
[00278] Terc-butóxido de potássio (1,85g, 16,5 mmol) foram adicionados à mistura de
5-bromo-2-cloropiridina (2,89g, 15,0 mmol) e 1-propanol (1,230 mL, 16,5 mmol) em THF (15 mL). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 30 minutos em um reator de microondas. A mistura foi vertida em uma mistura de água (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e evaporada para secagem. Cromatografia de flash (sílica, 0-20% EtOAc em heptanos) deu o composto intitulado como um óleo amarelo (3,13g, 97%) suficientemente puro para a próxima etapa.
43/88 [00279] IM4:5-Bromo-2-(2,2,2-d3)-etoxi-piridina
Figure BR122015016134A2_D0022
Figure BR122015016134A2_D0023
[00280] Preparado analogamente para IM3 usando 2,2,2-d3-etanol comercialmente disponível (Sigma-Aldrich, catálogo no. 329347) para dar o composto intitulado um óleo incolor (2,53g, 82%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00281] IM5: 5-Bromo-2-(1,1, 2,2,2, -d5)-etóxi-pirid ina
Figure BR122015016134A2_D0024
O
Figure BR122015016134A2_D0025
[00282] Preparado analogamente a IM3 usando 1,1,2,2,2-d5-etanol comercialmente disponível (Sigma-Aldrich, catálogo no. 489336) para dar o composto intitulado como óleo incolor (1,16g, 87%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00283] IM6: 5-Bromo-2-(1,1 -d2)-etóxi-piridina
Figure BR122015016134A2_D0026
- D [00284] Preparado analogamente a IM3 usando 1,1,-d2-etanol comercialmente disponível (Sigma-Aldrich, catálogo no. 347434) para dar o composto intitulado como óleo incolor (2,61 g, 85%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00285] IM7:5-Bromo-2-(2-metóxi-etoxi)-piridina
Figure BR122015016134A2_D0027
[00286] 2-Metoxietanol (5,12 mL, 65,0 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (125 mL). Terc-butóxido de potássio (7,00 g, 62,4 mmol) foram adicionados sob N2. A mistura foi agitada por 10 minutos. 5-Bromo-2-cloropiridina (10,Og, 52,0 mmol) foram adicionados
44/88 e a mistura resultante foi refluxada por 2 horas. A mistura foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU e evaporada para secar. Purificação por cromatografia de flash (silica, heptanos/EtOAc 4:1) deu o composto intitulado como um óleo incolor (8,74g, 73%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00287] IM8:5-Bromo-2-metóximetil-piridina
Figure BR122015016134A2_D0028
[00288] A uma solução de 5-bromopiridina-2-carbaldeído (5,00 g, 26,9 mmol) dissolvida em uma mistura de etanol (75 mL) e THF (25 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,407g, 10,8 mmol) em pequenas porções. Após 45 minutos 0,5 mL de água foi adicionado e a mistura e evaporado à secagem. O resíduo oleoso foi sujeito a cromatografia de flash (silica, EtOAc/EtOH/Et3N 90:5:5) para dar (5-bromo-piridin-2-il)metanol (4,81 g, 86%) como um óleo amarelo pálido.
[00289] Uma solução deste (5-bromo-piridin-2-il)-metanol (4,80g, 23,0 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionada gota a gota por 5 minutos a uma lama de hidreto de sódio (1,10g, 27,6 mmol) em DMF (50 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada por 15 minutos antes da adição gota a gota de uma solução de metiliodeto (1,57 mL, 25,3 mmol) em DMF (25 mL). A mistura foi deixada a alcançar temperatura ambiente e foi então agitada durante a noite. A mistura foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas através com salmoura, secas com MgSO4 e evaporada para secar para dar o composto intitulado como um óleo amarelo (4,77g, 98%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00290] IM9:5-Bromo-2-ciclobutóxi-piridina
Figure BR122015016134A2_D0029
Figure BR122015016134A2_D0030
O [00291] Preparado analogamente a IM3 usando ciclobutanol comercialmente disponível para dar o composto intitulado como óleo límpido (2,72g, 80%) suficientemente puro para a próxima etapa.
45/88 [00292] IM10:5-Bromo-2[(R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi]-piridina r-0
I if I y [00293] A uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (1 Og, 52,1 mmol) em 100 mL de DMF foi adicionado (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano (6,87g, 78,1 mmol) e CS2CO3 (33,85g, 0,104 mol), a mistura resultante foi aquecida 90°C por 36 horas. O solvente foi concentrado e o resíduo foi extraído com EtOAc (500 ml), lavado com água (200 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (eluindo com éter de gasolina:EtOAc = 100:1) para permitir 5-Bromo-2-[(R)tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridina (5,9 g, rendimento: 47%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3 400 MHz): 58,15 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,64 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,47-5,50 (m, 1H), 3,85-4,02 (m, 4H), 2,07-2,28 (m, 2H). [a]D20 = +18,5 (0=0,189, CHCI3).
[00294] IM11: 5-Bromo-2-[(S)-tetraidro-furan-3-il)oxi]-piridina BrV^N ro
L if L ) [00295] Preparado analogamente a IM10 usando (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano para permitir 5-Bromo-2-[(S)-tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pidina (9,62g, rendimento 51%) como um sólido. 1HNMR(CDCI3 400 MHz): 58,16 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 6,64-6,66 (m, 1H) 5,48-5,52 (m, 1H), 3,99 - 4,03 (m, 2H), 3,86 - 3,97 (m, 2H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H). [a]D20 =-20,7 (C=0,21, CHCI3).
[00296] IM12:5-Bromo-2-(tetrahidro-piran-4-ilóxi)-piridina
Figure BR122015016134A2_D0031
[00297] Preparado analogamente a IM3 usando composto intitulado tetrahidro-4 piranol disponível comercialmente puro para a próxima etapa.
[00298] IM13: 5-Bromo-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridina
46/88
Figure BR122015016134A2_D0032
[00299] A uma suspensão de 5-Bromo-piridina-2,3-diol (10,0g, 52,63 mmol, disponível comercialmente, CAS 34206-49-0) em NMP (100 mL) foi adicionado K2CO3 (21,97g, 158 mmol) e dibromo metano (10,97g, 63,16 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 16 horas. EtOAc foi adicionado e os sais foram filtrados para fora. Água foi adicionada, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente acetato de etila 5% em éter de gasolina). Rendimento de 6-Bromo-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridina 2,2g (21%) puro com 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6,20 (s, 2H). Mp 69-71 C.
[00300] IM14: 7-Bromo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
Figure BR122015016134A2_D0033
[00301] A uma suspensão de 5-Bromo-piridina-2,3-diol (10,Og, 52,63 mmol, disponível comercialmente, CAS 34206-49-0) em DMF (150 mL)foi adicionado K2CO3 (21,78g, 158 mmol) e 1,2-dibromo etano (11,87g, 63,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a rt e vertida em água gelada. EtOAc foi adicionado e as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente acetato de etila 10% em éter de gasolina). Rendimento de 6-Bromo-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridina 2,2g (18%) puro com 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,85 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,59 (d, 1 H, J = 2 Hz), 4,41 (m, 2H), 4,27 (m, 2H). [00302] Acetilação de piridinas [00303] IM15: 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etanona
47/88
Ο
Figure BR122015016134A2_D0034
Cl [00304] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 5-bromo-2-cloropiridina (5,30g, 27,6 mmol) em THF sob N2 e resfriado a 0°C. Uma solução de 1M de complexo de cloreto de iso-propilmagnésio - cloreto de lítio em THF (40 mL) foi adicionada gota a gota por 15 minutos. Após 70 minutos N-metóxi-N-metilacetamida (4,1 mL), 38 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação por 5 minutos a 0°C o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi deixada agitando durante a noite e foi então temperada pela adição de 100 mL de solução de NH4CI aquosa saturada. A mistura foi extraída com 3x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguido por salmoura e secas com MgSO4. Evaporação dos voláteis a 80°C, 10 mbar por 1 hora deram o composto intitulado (3,596g, 84) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00305] IM6: 1-(6-iso-propoxi=piridin-3-il)-etanona
O [00306] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 5-bromo-2-iso-propoxipiridina (IM1) (5,00g, 23,1 mmol) em THF (100) sob N2 e resfriado em um banho de acetona/gelo seco a -66°C (temperatura interna). Uma solução de 2,5M de n-butillítio em hexano (10,1 mL, 25,3 mmol) foi adicionada gota a gota por 10 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -55°C. A mistura foi agitada a -65°C por 15 minutos. N-metoxi-Nmetilacetamida (3,07 mL, 28,9 mmol) dissolvidos em THF (10 mL) foi então adicionado gota a gota por 10 minutos enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Após agitação por 1 ha mistura foi deixada a alcançar a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e evaporadas para secar. Cromatografia de flash (silica, heptanos/EtOAc 4:1) deram o composto intitulado como um óleo incolor (3,20 g, 77%) suficientemente puro para a próxima etapa.
48/88 [00307] IM17: 1-(6-Metoximetil-piridin-3-il)etanona
Ο
Figure BR122015016134A2_D0035
[00308] Preparado analogamente a IM16 de IM8 para dar o composto intitulado como um líquido incolor (0,379g, 17%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00309] IM18: 1 -[6-)2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-etanona
O
Figure BR122015016134A2_D0036
[00310] Preparado analogamente a IM16 de IM2 para dar o composto intitulado como líquido incolor (1,234g, 48%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00311] IM19: 1-[6-(2-Metóxi-etóxi)piridin-3-il]-etanona
O
Figure BR122015016134A2_D0037
[00312] Preparado analogamente a IM16 de IM17 para dar o composto intitulado como líquido incolor (2,13 g, 57%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00313] IM20: 1 -(2-Etóxi-piridin-4-il)-etanona
O
Figure BR122015016134A2_D0038
[00314] Preparado analogamente a IM16 a partir de 4-bromo-2-etoxi-piridina, Catálogo Synchem OHC no. CT091 para dar o composto intitulado como líquido incolor (1,20g, 49%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00315] IM21: 1 -[1,3]Dioxolo[4,5-b]piridin-6-il-etanona
49/88
Figure BR122015016134A2_D0039
[00316] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 6-bromo-[1,3]dioxolo[4,5b]piridina IM13 (1,74g, 8,61 mmol) em DMF (25 mL) sob N2 e tributil(1 -etoxivinil)estanho (3,65 mL, 10,8 mmol) foi adicionado. Tetraquistrifenilfosfinapaládio(O) (0,50g, 0,43 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 65°C durante a noite. A mistura foi adicionada à água e EtOAc e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) filtrada e foi centrifugada. O resíduo foi dissolvido em THF (100 mL), e a mistura de água (15 mL) e HCI conc. (2,5 mL) foi adicionado e a solução foi agitada à rt 5 min. A solução foi adicionada à salmoura e solução de NaHCOs sat. foi adicionada até que a solução estivesse levemente alcalina. A fase orgânica foi extraída com EtOAc e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) filtrada e foi centrifugada. O resíduo foi redissolvido em THF (10 mL) EtOAc (20 mL) e heptanos (20 mL). A mistura foi concentrada até 25 mL remanescidos e resfriados em gelo. Um sólido precipitou e foi coletado por filtração. Rendimento: 0,942g (66%) de IM21. 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,47 (s,1 H), 8,54 (s, 1 H), 6,27 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
[00317] IM22: 1 -(2,3-Diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)etanona
O
Figure BR122015016134A2_D0040
[00318] Preparado analogamente a IM21 a partir de 7-Bromo-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (3,00 g, 13,9 mmol) para dar o composto intitulado como um pó branco (1,84, 74%) . 1HNMR (500 MHZ, DMSO) δ 8,47 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 6,27 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
[00319] IM23: 1 -(6-Etil-piridin-3-il)-etanona
50/88
Figure BR122015016134A2_D0041
[00320] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 1 -(6-cloro-3-piridinil)-1 etanona (IM15) (3,596 g, 23,11 mmol) e [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) (1,694 g, 2,315 mmol) em TF (100 mL) sob N2. Uma solução 1M de dietil zinco em hexano (35 mL, 35 mmol) foi adicionada gota a gota a esta mistura seguido de N,Ndimetilaminoetanol (0,50 mL, 5,0 mmol). A mistura foi aquecida para refluxo por 30 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então temperada pela adição de solução de NH4CI aquoso saturado (100 mL). A mistura foi filtrada através de um plug de celite. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e então secas com Mg2SO4. Cromatografia de flash (120 g silica, 0-40% de EtOAc em heptanos) deram o composto intitulado como um óleo amarelo (0,699g, 20%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00321] Preparação de aminas quirais.
[00322] Aminas quirais foram deitas, se não comercialmente disponíveis, de acordo com procedimento bem descrito para tanto redução de 1,2-estereoseletiva de sulfiniliminas ou adição 1,2-esteresoseletiva dos reagentes organometálicos para sulfiniliminas. Estes métodos tem sido descritos por Chel-lucci, G., Baldino, S., Chessa, S., Pinna, G., Soccolini, S., Tetrahedron Asymmetry 2006, 77, 3163-3169, Evans, J., Ellman, J., J. Org. Chem. 2003, 68, 9948-9957 e Robak, M., Herb-age, M., Ellman, J., Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 e referências citadas aqui.
[00323] IM24: (S)-1-( 6-lsopropoxi-piridin-3-il)-etilamina
NH2 [00324] Etapa 1: Formação da sulfinilimina:
[00325] 1-(6-iso-propoxi-piridin-3-il)etanona IM16 (3,20g, 17,8 mmol) foi dissolvido em THF (55 mL) sob N2. R(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (2,21 g, 18,2 mmol) e etóxido de
51/88 titânio (IV) (7,40 mL, 35,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada por 24 horas. A mistura foi deixada a reagir à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e vertida no gelo/salmoura. A lama resultante foi filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e evaporada até secar. Cromatografia de flash (silica, heptanos/EtOAc 2:1) deu ácido (R)-2-metil-propano-2sulfínico [1 -(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etilideno]-amida (4,04 g, 80%) como um óleo amarelo suficientemente puro para a próxima etapa.
[00326] Etapa 2: Redução da imina:
[00327] Um frasco de fundo Redondo foi carregado com ácido (R)-2-metil-propano-2sulfínico [1 -(6-iso-propoxi-piridin-3-il)-etilieno]-amida (4,00 g, 14,2 mmol) em TF (50 ml.) sob N2 e resfriado a -66°C (temperatura interna). Uma solução 1,00 M de L-Selectreto em THF (29,0 mL, 29,0 mmol) foi adicionado gota a gota por 15 minutos. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. A mistura fria foi vertida na solução de NH4CI aquosa saturada. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e evaporadas para secar. Cromatografia de flash (silica, EtOAc) deu ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico [(S)-1 -(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]amida (2,91 g, 72%) como um pó incolor. Excesso diastereomérico >95% com base em 1HNMR.
[00328] Etapa 3: Remoção do quiral auxiliar:
[00329] ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico [(S)-1 -(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]amida (2,90g, 10,2 mmol) foi dissolvido em metanol (48 mL). Uma mistura de 12,0 M HCI em água (4,25 mL) e água (4,25 mL) foi adicionada gota a gota por 3 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada para secar. O resíduo de óleo foi sujeito à cromatografia de flash (silica, EtOAc/EtOH/trimetilamina 90:5:5) em uma coluna curta para dar (S)-1 -(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida IM24 (1,71 g, 93%) como um óleo amarelo pálido suficientemente puro para a próxima etapa. O rendimento global do 1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etanona IM16 foi 54%.
[00330] IM25: (S)-1 -(6-etilpiridin-3-il)etilamina
52/88 nh2
Figure BR122015016134A2_D0042
[00331] Preparado analogamente a IM24 de IM23 para dar o composto suficientemente puro para a próxima etapa.
intitulado [00332] IM26: (S)-1-(6-metoximetil-piridin-3-il)etilamina nh2
Figure BR122015016134A2_D0043
[00333] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto suficientemente puro para a próxima etapa.
[00334] IM27: (S)-1-[6(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il)etilamina intitulado
Figure BR122015016134A2_D0044
[00335] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto suficientemente puro para a próxima etapa.
[00336] IM28: (S)-1-[6(2-Metoxi-etoxi)-piridin-3-il)etilamina intitulado nh2
Figure BR122015016134A2_D0045
[00337] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa.
[00338] IM29: (S)-1 -(2-Etoxi-piridin-4-il)etilamina
53/88
Figure BR122015016134A2_D0046
nh2 [00339] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa.
[00340] IM30: (S)-1 -{6-(S)-(Tetraidrofuran-3-il)oxi]-piridin-3-il)etilamina
Figure BR122015016134A2_D0047
[00341] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa.
[00342] IM31: (S)-1-{6-[(R)-Tetraidrofuran-3-il)oxi]-piridin-3-il-etilamina
Figure BR122015016134A2_D0048
[00343] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto suficientemente puro para a próxima etapa.
[00344] IM32: (S)-1-[1,3]Dioxolo[4,5-b]piridin-6-il-etilamina intitulado
Figure BR122015016134A2_D0049
[00345] Preparado analogamente a IM24 para dar o composto suficientemente puro para a próxima etapa.
[00346] IM33: (S)-1(2,3-Dioxolo[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-etilamina intitulado
54/88
Figure BR122015016134A2_D0050
[00347] Preparado analogamente a IM24 para dar suficientemente puro para a próxima etapa.
[00348]
IM34: (S)-1 (2-Etoxi'piridin-5-il)-etilamina nh2
Figure BR122015016134A2_D0051
Preparado analogamente a IM24 para dar composto intitulado [00349] suficientemente puro para a próxima etapa.
[00350]
IM35: 2-[5-((S)-1 -Amino-etil)-piridin-2-iloxi]-etanol nh2
Figure BR122015016134A2_D0052
OH [00351] suficientemente puro para a próxima etapa.
[00352] IM36: (R)-2-Amino-2-(6-propoxi-piridin-3-il)-etanol
Br composto intitulado
Preparado analogamente a
IM24 para dar composto intitulado
Figure BR122015016134A2_D0053
o
II %
Lo ,Si
Figure BR122015016134A2_D0054
[00353] [00354] adicionada gota a gota a uma solução em agitação de 5-bromo-2-propoxipiridina IM3 (2,54g, 11,8 mmol) dissolvido em THF seco (29,4 mL) a -78°C sob Ar. A solução foi subsequentemente agitada nesta temperatura por 30 min. Uma solução de ácido (R)-2Etapa 1:
Uma solução 1,7 M de terc-butil lítio em pentano (15,2 mL, 25,8 mmol) foi
55/88 metil-propano-2-sulfínico [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilideno]-amida IM49 (3,26g, 11,8 mmol) em THD seco (15 mL) foi então adicionada gota a gota a -78°C e a solução foi agitada nesta temperatura por 30 min. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada a alcançar temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com solução de NH4CI aquosa saturada (75mL) e EtOAc (150 mL). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e então seca com MgSCU Cromatografia de flash (silica, 10-100% EtOAc em heptanos) deu ácido (R)-2-Metilpropano-2-sulfínico [(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1 -(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida, o isômero de mais rápido elução, como um óleo límpido (2,33g, 48%) suficientemente puro para a próxima etapa. Excesso diastereoméricos >95% com base em 1H NMR.
[00355] Etapa 2:
[00356] Uma solução de 2,00 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (28 mL, 56 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de [(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(6propoxi-piridin-3-il)etil-amida (2,33g, 5,64 mmol) dissolvidos em MeOH (11 mL) a 0°C sob Ar. Após a dição ser completa o banho de resfriamento foi removido e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então evaporada para secar e o resíduo foi suspenso em cloreto de metileno e transferido a uma coluna curta de silica gel. Após eluir com EtOAc:EtOH:Et3N (90:5:5) (R)-2-Amino-(6-propoxi-piridin-3il)-etanol, IM36 foi obtido como um óleo (0,813g, 74%). O rendimento global de 5- bromo2-propoxipiridina IM3 foi 36%.
[00357] 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ 8,61 (s, 1 H), 8,60 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 4,06 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 1,78 (m, 2H), 1 ,24 (m, 1 H), 1,02 (m, 4H).
[00358] IM37: (R)-2-Amino-2-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etanol
NH? [00359] Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa (1,07g, rendimento global de 36% do IM1).
[00360] IM38: (R)-2-Amino-2-(6-etoxi-piridin-3-il)-etanol
56/88
Figure BR122015016134A2_D0055
[00361] Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa (0,360g, rendimento global de 35% a partir de
5-bromo-2-etoxi-piridina comercialmente disponível, catálogo Apollo no. OR13065).
[00362]
IM39: (R)-2-Amino-2-(6-(1 , 1, 2, 2, 2-d5)-etoxi-piridin-3-il)-etanol
OH
NH2
Figure BR122015016134A2_D0056
O
D
Figure BR122015016134A2_D0057
Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado [00363] suficientemente puro para a próxima etapa (0,500g, rendimento global de 22% de IM5).
[00364]
IM40: (R)-2-Amino-2-(6-(2, 2, 2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-etanol
NH2
Figure BR122015016134A2_D0058
OH
Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado [00365] suficientemente puro para a próxima etapa (0,647g, rendimento global de 30% de IM4).
[00366]
IM41: (R)-2-Amino-2-(6-(1, 1 -d2)-etoxi-piridin-3-il)-etanol
Figure BR122015016134A2_D0059
[00367]
Preparado analogamente a
IM36 para dar o composto intitulado
57/88 suficientemente puro para a próxima etapa (0,380g, rendimento global de 18% de IM6).
[00368] IM42: (R)-2-Amino-2-{6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]piridin-3-il-etanol [00369]
Figure BR122015016134A2_D0060
Preparado analogamente a
IM36 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa..
[00370] IM43: (R)-2-Amino-2-{6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pyridn-3-il}-etanol
NH2
Figure BR122015016134A2_D0061
[00371] Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa..
[00372] IM44: (R)-2-Amino-2-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-etanol nh2
Figure BR122015016134A2_D0062
[00373] Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa.
[00374] IM45: (R)-2-Amino-2-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-etanol nh2
Figure BR122015016134A2_D0063
O [00375] Preparado analogamente a IM36 para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa.
[00376] Preparação de ácidos carboxílicos [00377] IM46: ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropanocerboxílico
58/88
Figure BR122015016134A2_D0064
[00378] Disponível comercialmente, ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico racêmico trans (Sigma Aldrich, catálogo no P22354) foi sujeito à separação quiral SFC, método C para dar IM46 como um óleo que solidificou lentamente quando de pé. Pureza enantiomérica 95% ee (Método F). Rotação óptica específica +300,9° [a]D20 (C=1% EtOH). (Lit. +389° [a]D20 (0=0,61, CHCI3) Kozikowski et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 1885-1902), (Lit: +31 1 .7° [a]D20 (C = 1,776, EtOH) Walborsky et al., Tetrahedron 1964,
20, 1695-1699.) [00379] IM47: ácido (1S,2S)-2-(3-Fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Figure BR122015016134A2_D0065
Figure BR122015016134A2_D0066
Figure BR122015016134A2_D0067
Figure BR122015016134A2_D0068
[00380] Etapa 1:
[00381] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-fluoroestireno (13,0g, 0,107 mol) em cloreto de metileno anidro (130 mL). A esta mistura foi adicionado dímero de acetato de ródio (1,30g, quantidade de cat). Uma solução de etildiazoacetato (33,28g, 0,291 mol) em cloreto de metilano anidro (130 mL) foi adicionada à reação através de uma bomba de seringa por 5h e agitada à temperatura ambiente por 1H na escuridão. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue de celite, que foi lavado com água seguido de salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada para secar.Cromatografia de flash (silica, EtOAc/éter de gasolina 1:9) deu etil éster ácido rac
59/88 trans 2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (13,0g, 59%) como um líquido incolor suficientemente puro para a próxima etapa.
[00382] Etapa 2:
[00383] A uma solução de etil éster ácido rac-trans 2-(3-fluoro-fenil)ciclopropanocarboxílico (13,0g,0,062 mol) em MeOH (310 mL) foi adicionada uma solução de KOH (35,Og, 0,625 mol) em MeOH (150 mL) a 0°C. Após adição da base a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com cloreto de metileno (2x50 mL). A camada aquosa foi acidificada com HC110%. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (2x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporada para secar dando ácido rac-trans-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico como cristais incolores (9,5g, 85%). Separação dos isômeros por SFC quiral (Método D) deu o composto intitulado ácido (1S, 2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico IM47 como cristais incolores (3,27g, rendimento global de 17% do 3-fluoroestireno) suficientemente puro para a próxima etapa. Rotação óptica específica +263,4° [a]D 20 (C = 1 % MeOH).
[00384] IM48: ácido (1S, 2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico [00385] Preparado analogamente a IM48 usando método E SFC para dar o composto intitulado suficientemente puro para a próxima etapa (3,1 g, rendimento global de 13% do 4-fluoroestireno). Rotação óptica específica +263,2°. [a]D 20 (C = 1 % MeOH).
[00386] Outros intermediários [00387] IM49: ácido (R)-2-Metil-propano-2-sulfínico [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)etilideno]-amida
O [00388] (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (8,70g, 71,8 mmol), p-toluenosulfonato
60/88 piridino (0,902g, 3,59 mmol) e MgSO4 (43,2g, 359 mmol) foram suspensos em cloreto de metileno (25 ml). Uma solução de (terc-butildimetilsililoxi)acetaldeído (25,Og, 144 mmol) cloreto de metileno dissolvido (10 mL) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até secar. Cromatografia de flash (silica, EtOAc/heptanos 1:4) deu o composto intitulado como um óleo que lentamente solidificou quando em repouso (18,3g, 92%) suficientemente puro para a próxima etapa.
[00389] Exemplo 1: Preparação dos compostos exemplo da invenção:
[00390] Composto 1: ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0069
[00391] Ácido trans-2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico IM46 (0,590g, 3,64 mmol) foi dissolvido em DMF (15,0 mL). Hexafluorofosfato de N, N, Ν’, N’-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)urônio (1,38g, 3,63 mmol) foi adicionado. Trietilamina (1,10 mL, 7,89 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Esta mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de (S)-1 -(6-isopropoxipiridin-3-il)-etilamina IM24 (0,655g, 3,63 mmol) dissolvido em DMF (15,0 mL) por 2 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada para secar. O resíduo foi transferido a uma coluna de silica gel e eluído com EtOAc/heptanos 1:1 para dar Composto 1 como um sólido. Este sólido foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e a esta solução foi lentamente adicionado heptanos (50 mL). A mistura foi concentrada a aproximadamente 25 mL a vácuo e esta solução foi resfriada em um banho de gelo/água. Um precipitado branco formou. Os sólidos foram coletados por filtração e secos a vácuo para dar o composto intitulado como cristais incolores (0,794 g, 67%). LC-MS (m/z) 325,4 (MH+), tR = 1,51 min (método A). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.57 - 8.50 (m, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 7.65 - 7.57 (m, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,25 - 5,16 (m, 1 H), 4,98
61/88
4,88 (m, 1 Η), 2,24-2,15 (m, 1 Η), 1,94-1 ,88 (m, 1 Η), 1,41 -1,32 (m, 4H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,20 (ddd, J = 8,5, 6,1 , 4,1 Hz, 1 H). Excesso diastereomérico >95% com base em 1H NMR.
[00392] Composto 2: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(5-metilpiridin-2-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0070
[00393] Hidrocloreto de N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0,709g, 3,70 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,667g, 4,93 mmol) foram adicionados a uma mistura agitada de IM46 (0,60g, 3,70 mmol) e hidrocloreto de (S)-1 -(5-metil-piridin-2-il)-etilamina comercialmente disponível (Supplier Netchem Inc., Catalog No 528193) (0,426 g, 2,47 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,859 ml, 4,93 mmol) em THF (25 ml). A solução foi agitada à rt durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x80mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de silica gel (EtOAc em heptanos 1:1). Rendimento do Compsoto 2: 110 mg (16%). LC-MS (m/z) 281,1 (MH+), tR=0,91 min (método A).
[00394] Composto 3: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6-metoxipiridin-3-il)-etil]amida
Figure BR122015016134A2_D0071
[00395] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e (S)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-etilamina comercialmente disponível (Supplier Netchem Inc., Catalog No 517706). Rendimento = 0,88 g (66%), 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,55 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 3,72 (s, 3H), 2,21 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1 ,37 (m, 4H), 1,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 297,4
62/88 (MH+), tR = 1,36 min (método A).
[00396] Composto 4: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6-metilpiridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0072
[00397] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e (S)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-etilamina comercialmente disponível (Supplier Netchem Inc., Catalog No 519526). Rendimento = 0,27 g (21 %), 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,61 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 4,92 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,19 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,36 (m, 4H), 1,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 281,2 (MH+), tR = 0,86 min (método A).
[00398] Composto 5: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6-cianopiridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0073
[00399] Preparado analogamente ao Composto 2 usando IM46 e cloreto de 5-((S)-1amino-etil)-piridina-2-carbonitrila comercialmente disponível (Supplier Netchem Inc., Catalog No 549493). Rendimento = 0,104 g (20%), %), 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,76 (d, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 1 H), 7,12 (d, 2H), 5,03 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 1 ,92 (m, 1 H), 1,40 (d, 3H), 1 ,37 (m, 1 H), 1 ,23 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 292,0 (MH+), tR = 1,31 min (método A).
[00400] Composto 6: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-amida
63/88
Figure BR122015016134A2_D0074
Figure BR122015016134A2_D0075
[00401] Preparado analogamente ao Composto 2 usando IM46 e hidrocloreto de (S)1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etilamina comercialmente disponível (Supplier Netchem Inc., Catalog No 517662). Rendimento = 0,33 g (55%), %), 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,77 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 7,13 (d, 2H), 5,05 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1 ,93 (m, 1 H), 1,41 (d, 3H), 1 ,37 (m, 1 H), 1,23 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 335,2 (MH+), tR = 1,59 min (método A).
[00402] Composto 7: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6-etoxipiridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0076
Figure BR122015016134A2_D0077
Figure BR122015016134A2_D0078
[00403] Preparado analogamente ao Composto 2 usando IM46 e hidrocloreto de (S)1-(6-etoxi-piridin-3-il)-etilamina comercialmente disponível (Supplier Netchem Inc., Catalog No 528261-HCI, Lot no. LNA098). Rendimento = 0,30 g (39%), 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,54 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,16 (m, 1 H), 7,12 (d, 2H), 6,73 (d, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,25 (q, 2H), 2,20 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,35 (m, 4H), 1 ,30 (t, 3H), 1,19 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 311 ,4 (MH+), tR =1,45 min (método A).
[00404] Composto 8: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6-etilpiridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0079
Figure BR122015016134A2_D0080
Figure BR122015016134A2_D0081
[00405] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM5. Rendimento =
64/88
0,44 g (65%), 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,51 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,27-7,14 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 4,96 (m, 1 H), 2,72 (q, 2H), 2,20 (m, 1 H), 1 ,92 (m, 1 H), 1,38 (m, 4H), 1 ,21 (m, 4H), LC-MS (m/z) 295,1 (MH+), tR = 0,90 min (método A).
[00406] Composto 9: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxilico [(S)-1 -(6metoximetil-piridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0082
[00407] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM26. Rendimento = 0,18 g (40%), 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,63 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 4,97 (m, 1 H), 3,37 (s, 3H), 2,21 (m, 1 H), 1 ,93 (m, 1 H), 1,39 (m, 4H), 1 ,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 31 1,3 (MH+), tR = 0,98 min (método A).
[00408] Composto 10: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -(6-(2,2,2trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-amida
Figure BR122015016134A2_D0083
[00409] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM27. Rendimento = 0,695 g (50%),1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,62 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (d), 4,97 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,20 (m,1H), LC-MS (m/z) 365,3 (MH+), tR = 1,78 min (método A).
[00410] Composto 11: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1 -[6-(2metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-amida
65/88
Figure BR122015016134A2_D0084
Figure BR122015016134A2_D0085
[00411] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM28. Rendimento = 0,758 g (30%),1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,57 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,62 (m, 2H),
3,27 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,89 (m, 1 H), 1,37 (m, 4H), 1,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 341,0 (MH+), tR = 1,33 min (método A).
[00412] Composto 12: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(2-etoxipiridin-4il]-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0086
Figure BR122015016134A2_D0087
Figure BR122015016134A2_D0088
[00413] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM29. Rendimento = 0,11 g (48%),1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,55 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 7H), 1,22 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 311,4 (MH+), tR = 1,36 min (método A).
[00414] Composto 13: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1 -{6-[(S)(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida
Figure BR122015016134A2_D0089
Figure BR122015016134A2_D0090
[00415] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM30. Rendimento =
0,983 g (62%), 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,55 (d,1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H),
7,27 (m, 2H), 7,16 (m, 1 H), 7,1 1 (d, 2H), 6,78 (d, 1 H), 5,48 (m, 1 H) 4,96 (m, 1 H), 3,92
66/88 (m, 1 Η), 3,85 (m, 1 Η), 3,74 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1 ,95 (m, 2H), 1,37 (m, 4H),1 ,19 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 353,3 (MH+), tR = 1,45 min (método A).
[00416] Composto 14: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1 -{6-[(R)(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida
Figure BR122015016134A2_D0091
Figure BR122015016134A2_D0092
[00417] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM31. Rendimento = 0,696 g (62%), 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,56 (d,1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H),
7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1 H), 5,47 (m, 1 H) 4,92 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,73 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1 ,95 (m, 2H), 1,37 (m, 4H),1 ,20 (m, 1
H), LC-MS (m/z) 353,3 (MH+), tR = 1,45 min (método A).
[00418] Composto 15: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1[1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-6-il-etil)-amida
Figure BR122015016134A2_D0093
Figure BR122015016134A2_D0094
[00419] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM32. Rendimento = 0,572 g (42%), 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,54 (d,1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,1 1 (s, 2H), 4,91 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1 ,88 (m, 1 H), 1,35 (m, 4H),1 ,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 31 1,1 (MH+), tR = 0,61 min (método B).
[00420] Composto 16: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-etil]-amida
67/88
Figure BR122015016134A2_D0095
Figure BR122015016134A2_D0096
[00421] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM33. Rendimento = 0,877 g (39%), 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,52 (d,1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 4,92 (m, 1 H), 4,37 (d, 2H), 4,22 (d, 2H), 2,20 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1 ,35 (m, 4H),1,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 325,5 (MH+), tR = 1,28 min (método A).
[00422] Composto 17: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(2-etoxipirimidin-7-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0097
Figure BR122015016134A2_D0098
[00423] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e IM34. Rendimento = 0,195 g (32%), 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d,1 H), 8,52 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (s, 1 H), 7,10 (d, 2H), 4,92 (m, 1 H), 4,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1 ,40 (d, 3H), 1,35 (m, 1 H), 1 ,31 (t, 3H),1 ,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 312,2 (MH+), tR = 0,62 min (método B).
[00424] Composto 18:: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico [(S)-1 -(6-cloropiridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0099
Figure BR122015016134A2_D0100
[00425] Preparado analogamente ao Composto 1 usando IM46 e (S)-1 -(6-cloro-piridin3-il)etilamina (Aurora building blocks catalogue nr A06.814.555). Rendimento = 1 ,40 g (71 %), 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,68 (d, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,48 (d, 1
68/88
Η), 7,28 (m, 2Η), 7,18 (m, 1 Η), 7,1 1 (d, 2H), 4,99 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,37 (m, 4H),1,20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 301 ,2 and 303,1 (MH+), tR = 0,67 min (método B).
[00426] Composto 19: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano {(S) -1 - [6 (oxetan-3-iloxi) - ridin-3-il]-etil}-amida
Figure BR122015016134A2_D0101
[00427] Ácido carboxílico (1S, 2S)- 2-fenil- ciclopropano[(S) -1 - (6-cloro -piridin -3- il) etil]- am ida [00428] (Composto 18) (2,00 g, 6,65 mmol) foi dissolvido em DMF (50 ml). Oxetan -3ol (4,00 g, 54 mmol) e carbonato de dicésio (16,2 g, 49,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100°C. A mistura foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada (MgS04) e foi filtrada e, em seguida, evaporada até à secagem. O resíduo foi transferido para uma coluna de gel de sílica e iludido com EtOAc / heptano 1: 1 para dar o Composto 19 como um sólido. Este sólido foi dissolvido numa mistura de THF (10 mL), EtOAc (20 mL) e heptano (10 ml). A mistura foi concentrada até cerca de 15 ml em vácuo e esta solução foi arrefecida em um banho de gelo/água. Um precipitado branco que se formou. Os sólidos foram recolhidos por filtração e secos em vácuo para dar o composto do título na forma de cristais incolores (0,097 g, 4%). %). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,55 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,53 (m, 2H),2,20 (m, 1 H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,21 (m, 1H). LC-MS (m/z) 339,2 (MH +), tR = 0,63 min (método B). Pf = 151 -153 °C.
[00429] Composto 20: ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(S) -1 - (6cianometoxi-piridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0102
69/88
Figure BR122015016134A2_D0103
Figure BR122015016134A2_D0104
[00430] Composto 20b Composto 20 [00431] O composto 20a foi preparado de modo análogo ao do composto 1 utilizando IM46 e IM35 para o primeiro passo. Rendimento do Composto 20a = 1,50 g (71%). Puro em CCF (eluente EtOAc, Rf = 0,5). Este material (1,50 g, 4,36 mmol) foi dissolvido numa mistura de DMSO (50 mL) e THF (50 ml) e 1 -hidroxi-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona 1-óxido (1,34 g, 4,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada a uma mistura de solução salina e EtOAc e as fases foram separadas. As fases orgânicas foram secas sobre MgS04 e foi rovaporizado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Eluente: EtOAc). Rendimento de Composto 20b = 1,08 g (72%). Puro em CCF (eluente EtOAc, Rf = 0,7). Este material (1,05 g, 3,24 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e MeCN (50 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 1-hidroxi-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona 1 -óxido (1,36 g, 4,86 mmol) em amônia em água (13 M, 25 ml) e THF (5 mL) e MeCN (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente.
[00432] As fases orgânicas foram secas sobre MgS04 e foram centrifugadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica (eluente de EtOAc em heptano 4:1) para dar 177 mg de produto impuro. Este material era THF (10 ml), EtOAc (10 ml) e heptano (10 ml) foram adicionados. A mistura foi centrifugada até aproximadamente 10 ml de solvente ser deixado e depois resfriado em banho de gelo. Um sólido precipitou e foi coletado e seco a vácuo. O rendimento do composto 20 = 0,054 g (5%). Puro em LCMS e H-NMR. Pf = 163-165 C. LC-MS (m / z) 322,1 (MH +) (Método A), tR = 1 0,03 min. 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,60 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 7,1 1 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,97 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1.21 (m, 1 H).
[00433] Composto 21: ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R)-2-hidroxi-1 (6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida
70/88
Figure BR122015016134A2_D0105
Figure BR122015016134A2_D0106
Figure BR122015016134A2_D0107
[00434] Adicionou-se trietilamina (0,384 mL, 2,75 mmol) a uma mistura de ácido trans 2-fenil -1- ciclopropanocarboxílico IM46 (223 mg, 1,38 mmol) e 0 - (benzotriazol- 1- il) Λ/,Λ/,Λ/,/V- tetrametilurónio hexafluorofosfato (522 mg, 1,38 mmol) suspenso em DMF (2mL) em um pequeno frasco. O frasco foi vigorosamente agitado durante 30 segundos e depois deixado durante 5 minutos. Esta mistura foi adicionada gota a gota a (R)-2-amino2-(6 -propoxi -piridin -3- il)- etanol IM36 (270 mg, 1,4 mmol) dissolvido em DMF (3 mL). Após 1H a mistura foi vertida em uma mistura de EtOAc (40 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada até a secagem. A cromatografia flash (silica, 10-100% de EtOAc em heptanos) deu o composto de título, como um sólido branco (0,134 g, 29 %). LC-MS (m/z) 341,0 (MH +), tR = 1,52 min (método A). 1 H -NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,64-7,57 (m,1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,96^,90 (m, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,16 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,61-3,49 (m, 2H), 2,23 -2,15 (m, 1H), 2,041,95 (m, 1H), 1. 74-1,64 (m, 2H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,23-1. 13 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00435] Composto 22: ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R)-2-hidroxi-1 (6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0108
Figure BR122015016134A2_D0109
Figure BR122015016134A2_D0110
[00436] Hidrocloreto de N-(3 -dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,39 g, 2,03 mmol) e 1 -hidroxibenzotriazola (0,366 g, 2,71 mmol) foram adicionados a uma mistura agitada com IM46 (0,22 g, 1,36 mmol) e comercialmente disponível hidrocloreto de (R) -2amino- 2-(6 -trifluorometil- piridin -3- il)- etanol (Fornecedor Netchem Inc., n 0 de catálogo
517882) (0,494 g, 2,03 mmol) e N, N -diisopropiletilamina (0,472 ml, 2,71 mmol) em THF (20 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada
71/88 água e a mistura foi extraída com EtOAc (3x80 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado de a vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (EtOAc em heptanos 10:1). Rendimento do composto 22 de 475 mg (78%). 1 H- NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,77 (d, 1), 8,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 5,04 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,37 (m, 1 H), 1,37 (m, 1H), 1,23 (m, 1H). 351,1 (MH +), tR = 1,51 min (método A), LC-MS (m / z).
[00437] Composto 23: ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 - (5-cianopiridin-2-il)-2-hidroxi-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0111
Figure BR122015016134A2_D0112
Figure BR122015016134A2_D0113
[00438] Preparado de forma análoga ao composto 22 utilizando IM46 e disponível comercialmente 6-((R)-1 amino-2hidroxiletila)-nicotinonitrilo (Fornecedor Netchem Inc., n° de catálogo 549885). Rendimento do composto de 230 mg (61%). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,1 1 (d, 2H), 5,05-4,95 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,36 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H) LC-MS (m /z). 308,1 (MH +), tR = 1,21 min (método A),.
[00439] Composto 24: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R)-2-hidroxi-1 (6-metoxi-ridin-3-il)-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0114
[00440] Preparado de forma análoga ao composto 22 utilizando IM46 e comercialmente disponível (R)-2-amino-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etanol (Fornecedor Netchem Inc., n0 de catálogo 517926). O rendimento do composto 24 = 763 mg (22%). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1 0,37 (m, 1H), 1,19 (m, 1H) LC-MS (m / z). 313,1 (MH +), tR =
72/88
0,53 min 1 (método A).
[00441] Composto 25: ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R)-2-hidroxi-1 (6-metil-piridin-3-il)-etil]-amida [00442] Hidrocloreto de N-(3 -dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (0,316 g, 1,65 mmol) e 1 -hidroxibenzotriazola (0,223 g, 1,65 mmol) foram adicionados a uma mistura agitada de IM46 (0,18 g, 1,1 mmol) e comercialmente disponíveis (R) -2-amino -2- (6-metil -piridin -3- il)- etanol dihidrocloreto (Fornecedor Netchem Inc., n 0 de catálogo 549945) (0,128 g, 1,21 mmol) e N, N -diisopropiletilamina (0,575 ml, 3,30 mmol) em THF (10 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi centrifugada para produzir 140 mg do composto 25a. 441,4 (MH +), tR = 1,44 min (método A) LC-MS (m / z). Composto 25a foi dissolvido em THF e LiOH (1 M) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Um sólido precipitou e foi isolado por filtração e seco a vácuo. O rendimento do composto 25 = 1 10 mg (34 %). 1 H- NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,19 (m, 1H). 297,3 (MH +), tR = 0,78 min LC-MS (m / z) (Método A).
[00443] Composto 26: Ácido carboxílico (1S, 2S)- 2-fenil- ciclopropano [(R)- 2- hidroxi 1 -(6 -isopropoxi -piridin -3- il) -etil]- am ida [00444] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM37. Rendimento do composto 26=667 mg (77%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,20 (m,
73/88 1H), 4,92 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,20 (m, 1 H), 2,00 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,24 (d, 6H), 1,19 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 341.0 (MH +)TR = 1,45 min (método A).
[00445] Composto 27: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (3-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 - (6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida [00446] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM47 e IM38. O rendimento do composto 27 = 90 mg (19%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,97 (m, 3H); 6,73 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,37 (m, 1 H), 1,28 (t, 3H), 1,22 (m, 1H). LCMS (m/z) 345,0 (MH +), tR = 0,63 min (método B).
[00447] Composto 28: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (4-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 - (6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida [00448] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM48 e IM38. O rendimento do composto 28 = 93 mg de um sólido branco. (54%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,56 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,25 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,97 (m, 1 H), 1,30 (m, 4H), 1,15 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 345,0 (MH +), LC-MS (m/z) 345,0 (MH +), tR = 1,36 min 1 (Método A).
[00449] Composto 29: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (3-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R)2-hidroxi-1 -6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida
74/88 [00450] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM47 e IM36. Rendimento = 150 mg (30%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,62 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,95 (m, 3H); 6,74 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,93 (t, 3H). LC-MS (m / z) 359,1 (MH +), tR = 1,57 min (método A).
[00451] Composto 30: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (4-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R)2-hidroxi-1 - propoxi-piridin-3-il)-etil]-am ida [00452] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM48 e IM36. Rendimento: 176 mg (36%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,97 (m, 1 H), 1,70 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 0,92 (t, 3H).
[00453] Composto 31: Ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 - (6 - (2,2,2-d3) petoxi-ridin-3-il)-2-hidroxi-etil ]-amida
D [00454] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM40. Rendimento = 785 mg (66%). 1 H-NMR (600 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,31 (m, 1H). LC-MS (m/z) 330,3 (MH +), tR = 1,32 min (método A),.
[00455] Composto 32: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (3-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 -(6-(1, 1 -D2)-etoxi-piridin-3-il) -2 - hidroxi-etil]-amida
75/88
Figure BR122015016134A2_D0115
[00456] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM47 e IM41. Rendimento = 104 mg (44%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,97 (m, 3H); 6,72 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,02 (m, 1 H), 1,37 (m, 1H), 1,25 (m, 4H) LC-MS (m /z). 347,2 (MH +), tR = 0,64 min (Método A).
[00457] Composto 33: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 - (6-etoxipiridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0116
[00458] Preparado de forma análoga ao composto 22 utilizando IM46 e IM38. Rendimento = 90 mg (28%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,20 (m, 1 H), 2,02 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,20 (m, 1 H). LC-MS (m / z) 327,4 (MH +), tR = 0,57 min (método B).
[00459] Composto 34: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (4-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 - (6 - (1, 1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3 -il)-2-hidroxi-etil]-am ida
Figure BR122015016134A2_D0117
[00460] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM48 e IM39. Rendimento = 130 mg (41%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,06 (s, 1H),
7,62 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,95 (br s, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,96 (m, 1 H), 1,34 (m, 1H), 1,18 (m, 1H). LC-MS (m/z) 350,2 (MH +), tR = 1,41 (Método A) min.
76/88 [00461] Composto 35: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (4-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R)
-1 - (6 - (2,2,2-D3)-etoxi-piridin-3-il) - ]-2-hidroxietila-amida
Figure BR122015016134A2_D0118
D [00462] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM48 e IM40. Rendimento = 144 mg (41%). 1 H-N MR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,08 (s, 1H),
7,63 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,97 (brs, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,37 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 347,9 (MH +), tR = 1,39 min (método A),.
[00463] Composto 36: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 -(6-(1,
1-D2)-etoxi-ridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0119
Figure BR122015016134A2_D0120
[00464] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM41. Rendimento = 148 mg (67%). 1 H- NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 8,05 (s, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,20 (m, 1H). LCMS (m / z) 329,2 (MH +), tR = 0,61 min (método B).
[00465] Composto 37: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (4-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R)
-1 -(6-(1, 1 -D2)-etoxi-piridin-3-il) -2 - hidroxi-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0121
[00466] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM48 e IM41. Rendimento = 123 mg (52%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 8,06 (s, 1H),
7,62 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,55 (m,
77/88
2H), 2,22 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,34 (m, 1 H), 1,28 (s, 3H), 1,18 (m, 1H). LC-MS (m I z) 347,2 (MH +), tR = 1,41 min (método B).
[00467] Composto 38: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 -(6-(1, 1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3-il) -2 - hidroxi-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0122
Figure BR122015016134A2_D0123
[00468] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM39. Rendimento = 98 mg (32%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,55 (m,2H), 2,18 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,35 (m, 1H), 1,20 (m, 1H). LC-MS (m / z) 332,2 (MH +), tR = 0,61 min (método B).
[00469] Composto 39: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (3-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 -(6- (2,2,2-D3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxietila ]-amida [00470] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM47 e IM40. Rendimento = 101 mg (29%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,53 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,0-6,95 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1 H), 1 0,37 (m, 1H), 1,27 (m, 1H). LC-MS (m/z) 348,0 (MH +), tR = 1,43 min (método A).
[00471] Composto 40: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 - (6ciclobutoxi-piridin-3-l)-2-hidroxi-etil]-amida [00472] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM44. Rendimento = 53 mg (30%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,50 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61
78/88 (d, 1H), 7,25 (m, 2H) 7,16 (m, 1 H), 7,10 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,90 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 353,1 (MH +), tR = 0,70 min (método B).
[00473] Composto 41: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (3-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 - (6-cclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxietil]-amida [00474] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM47 e IM44. Rendimento = 38 mg (20%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,50 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, 1 H), 7,27 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,95 (s largo, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,27 (m, 1H). LC-MS (m/z) 371,1 (MH +), tR = 0,71 min (método B).
[00475] Composto 42: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - (4-Fluoro-fenil)-ciclopropano [(R) -1 - (6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am ida [00476] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM48 e IM44. Rendimento = 84 mg (45%). 1 H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,50 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, 1 H), 7,14 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,17 (m,1H). LC-MS (m/z) 371,1 (MH +), tR = 0,71 min (método B).
[00477] Composto 43: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano ((R)-2-hidroxi-1 {6 - [(R) - (tetra-hidro-furano-3-il) oxi]-piridin-3-il}-etil)-am ida [00478] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM43.
79/88
Rendimento = 0,34 g de um sólido branco (60%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3 H), 7,04-7,06 (m, 2H), 6,68-6,71 (m, 1H), 6,36-6,39 (m, 1H), 5,50-5,53 (m, 1H), 5,04-5,05 (m, 1H), 3,884,01 (m, 6 H), 2,48-2,50 (m, 1H), 2,21 -2,26 (m, 1 H), 2,1 1 -2,13 (m, 1 H), 1 0,62-1,71 (m, 2 H), 1,27-1,31 (m, 1H). LCMS (m / z) 369,2 (MH +), tR = 2,04 min (método WXE-AB01). [a] D20 = 178,6 (C = 0,2, CHCI3) [00479] Composto 44: (1S, 2S)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[6 - [(3S)-tetrahidrofurano-3-il] oxi3-piridil] etil]-2-fenil-ciclopropanocarboxarnida [00480] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e IM42. Rendimento = 2,10 g de um sólido branco (50%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,20-7,21 (m, 1 H), 7,17-7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,70-6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34-6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,50-5,53 (m, 1H), 5,04-5,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,94-4,03 (m, 2 H), 3,85-3,91 (m, 4 H), 2,48-2,50 (m, 1 H), 2,21 -2,26 (m, 1 H), 2,1 1 -2,13 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1 0,27-1,31 (m, 1H). LC-MS (m/z) 369,2 (MH +), tR = 2,03 min (método WXE-AB01). [a] D20 = 160,9 (C = 0,21, CHCI3).
[00481] Composto 45: Ácido carboxílico (1S, 2S) -2 - ((Z)-1-metileno-penta-2,4-dienil)ciclopropano {R)-2-hidroxi-1 -[6 - (tetrahidro-piran-4 -iloxi)-piridin-3-l]-etil}-amida [00482] Preparado de modo análogo ao do composto 1 utilizando IM46 e IM45. Rendimento = 2,5 g de um sólido branco (44%). 1H NMR ((400 MHz, CDCI3): 58,09 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 1 H), 7,06-7,08 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 6,70-6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34-6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,18-5,21 (m, 1H), 5,04-5,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,99 (m, 4 H), 3,56-3,62 (m, 2 H), 2,46-2,50 (m, 1 H), 2,01 -2,06 (m, 2 H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 1 H). [a] D20 =
80/88
144,3 (c = 0,204 g/100ml_, CHCI3).
[00483] Composto 46:Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 - (6-etoxipiridin-3-il)-2-Methoxi-etil]-amida
Figure BR122015016134A2_D0124
[00484] NaH (60 % de suspensão em óleo mineral) (2,06 g, 51,5 mmol) foi suspensa em DMF e o vaso de reação foi resfriado em um banho de gelo. Ácido carboxílico (1 S,2S)- 2-fenil- ciclopropano [(R) -1 - (6-etoxi- piridin -3- il)- 2- hidroxietil]- amida (Composto 33) (15 g, 46 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL) adicionou-se gota a gota à suspensão de hidreto de sódio a 5-8 C durante 20 minutos. A solução foi agitada durante 30 minutos, lodeto de metilo (3,30 ml, 53,0 mmol) foi dissolvido em DMF (25 ml) foi adicionado gota a gota a 5-12 C durante 10 minutos e a mistura foi agitada a 7-8 C durante 30 minutos. A mistura foi adicionada a uma solução de salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com mais solução salina, secou-se (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente de EtOAc em heptano 4:1). As frações que continham o produto foi recolhido e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi redissolvido em THF (50 ml), EtOAc (100 ml) e heptano (25 ml). A mistura foi concentrada até 40 ml e mantida resfriada em gelo. Um sólido branco precipitou e foi recolhido por filtração. Rendimento: 6,75 g (43%) do Composto 46. LC-MS (m / z) 341,2 (MH +), tR = 0,64 min (método B).
[00485] 1 H- NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,62 (d, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,20 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1,38 (m,1 H), 1,29 (t, 3H), 1,20 (m, 1 H). [00486] Composto 47: (1S,2S)-N-[(1R)-2-metoxi-1-[6-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]oxi3-piridil]etil]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida αΑ — α A
Figure BR122015016134A2_D0125
81/88 [00487] Preparado de forma análoga ao composto 46 utilizando o Composto 43 (0,90 g). Rendimento = 490 mg (53%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 58,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,05-7,07 (m, 2 H), 6,68-6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37-6,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 -5,54 (m, 1 H), 5,105,12 (m, 1H), 3,87-4,04 (m, 4 H), 3,66-3,69 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,38 (s, 3 H), 2,452,46 (m, 1H), 2,21 -2,26 (m, 1 H), 1,60-1,68 (m, 2 H), 1,25-1,28 (m, 1H). LC-MS: FR = 0,53 min (método B), m / z = 383,2 [M + H] +. [a] D20 = 188,2 (C = 0,176, CHCI3).
[00488] Composto 48: ((1S,2S)-N-[(1R)-2-metoxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofurano-3il]oxi-3-piridil]etil]-2-fenil ciclopropanocarboxamida
Figure BR122015016134A2_D0126
Figure BR122015016134A2_D0127
Figure BR122015016134A2_D0128
[00489] Preparado de forma análoga ao composto 46 utilizando o Composto 44 (841 mg). Rendimento = 645 mg (44%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 58,108,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,057,07 (m, 2 H), 6,68-6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37-6,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51-5,54 (m, 1 H), 5,10-5,12 (m, 1H), 3,87^,04 (m, 4 H), 3,66-3,69 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,38 (s, 3 H), 2,45-2,46 (m, 1H), 2,21 -2,26 (m, 1 H), 1,60-1,68 (m, 2 H), 1,25-1,28 (m, 1H). LC-MS: FR = 0,62 min (método B), m / z = 383,2 [M + H] +. [a] D20 = 162,5 (C = 0,225, CHCI3).
[00490] Composto 49: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano {(R)-2-metoxi-1 [6 - (Tetrahidropiran-4-iloxi)-piridin-3-il]-etil} - am ida
Figure BR122015016134A2_D0129
Figure BR122015016134A2_D0130
Figure BR122015016134A2_D0131
[00491] Preparado de forma análoga ao composto 46 utilizando o Composto 45. Rendimento = 343 mg (20%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 58,10-8,1 1 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,05-7,07 (m, 2 H), 6,66-6,68 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 6,38-6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20-5,21 (m, 1 H), 5,105,12 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 2 H), 3,57-3,69 (m, 4 H), 3,37 (s, 3 H), 2,42-2,49 (m, 1 H),
82/88
2,02-2,08 (m, 2 Η), 1,61 -1,79 (m, 4 Η), 1,25-1.28 (m, 1 H) a] D20 = 159,3 (c = 0,198 g/100ml_, CHCI3). LC-MS (m /z) 383,15 (MH +), tR = 0,54 min (método B).
[00492] Composto 50: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano {(S) -1 - [6 (oxetan-3-iloxi) - ridin-3-il]-etil}-amida
Figure BR122015016134A2_D0132
[00493] Ácido carboxílico (1S, 2S)- 2-fenil- ciclopropano[ (S) -1 - (6-cloro -piridin -3- il) etil]- amida (Composto 18) (2,00 g, 6,65 mmol) foi dissolvido em DMF (40 ml). N, Ndimetihidroxilaminahidrocloreto (5,00 g, 51,2 mmol) e carbonato dicésio (25 g, 76,7 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 95°C por 3 dias. A mistura foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgS04) e foi, em seguida, filtrada e evaporada se até ficar seca. O resíduo foi transferido para uma coluna de gel de silica e iludido com EtOAc para originar o Composto 50 como um sólido. Este sólido foi dissolvido numa mistura de THF (10 mL), EtOAc (10 ml) e heptano (10 ml). A mistura foi concentrada até aproximadamente. 10 ml de volume e esta solução foi resfriada em um banho de gelo / água. Um precipitado branco se formou. Os sólidos foram recolhidos por filtração e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,044 g, 2%). 1 H- NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,43 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,98 (m,6H), 2,19 (m, 1 H), 1,90 (m, 1H), 1,35 (m,4H), 1,21 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 310,2 (MH +), tR = 0,46 min (método B). Mp = 171 -181 C.
[00494] Composto 51: Ácido carboxílico (1S, 2S)- 2-fenil- ciclopropano [ (S) -1-(6etanossulfonil - ridin -3- il) -etil]- amida
Figure BR122015016134A2_D0133
Figure BR122015016134A2_D0134
[00495] Preparado de modo análogo ao do composto 1 utilizando IM46 e (S) -1 - (683/88 metanossulfonil-piridin-3-il)-etilamina (preparada a partir de 1 - (6-metanossulfonil-piridina3-il)-etanona, analogamente ao IM24, que foi preparado a partir do comercialmente disponível 5-bromo-2-metanossulfonil-piridina CAS 98626-95-0). Rendimento de IM46 = 1,54 g (68%). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,80 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 1,37 (m, 1 H), 1,22 (m, 1H). 345,1 (MH +), tR = 1,21 min (método A), LC-MS (m/z).
[00496] Composto 52: Ácido carboxílico (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropano [(R) -1 - (5etoxipiridin-2-l)-2-hidroxietil]-amida [00497] Preparado de forma análoga ao composto 21 utilizando IM46 e (R)-2-amino-2(5-etoxi-piridin-2-il)-etanol (preparado a partir comercialmente disponível 2-bromo-5etoxipiridina CAS 42834-01 - 5 analogamente ao IM36). O Composto 52 foi purificado por SFC (Coluna: Chiralpack OJ250x30 mm, fase móvel: Supercristal C02/MeOH + NH4OH = 55/45 a 50 mL / min, temperatura da coluna: 38 ° C Pressão no bocal: 100 atm, Temp do bocal = 60 ° C, temp do evaporador = 20 ° C, temp do ajustador 25 ° C Detector: 220 nm). Rendimento = 163 mg. 1 H NMR (CDCI3 400 MHz, TMS): δ 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08-7,31 (m, 6 H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,1 1-5,15 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 3 H), 3,873,90 (m, 1H), 2,47-2,52 (m, 1H), 1,63-1.76 (m, 3 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,27-1,31 (m, 1 H), [a] D20 = 182,0 (c = 0,234 g/100ml_, EtOH) [00498] Ensaios In vitro [00499] O receptor de acetilcolina de nicotina a7 é um canal de íon permeável em cálcio, cuja atividade pode ser medida através da expressão em células mamarias ou oócitos. Esses dois ensaios individuais podem ser descritos nos exemplos 2 e 3 respectivamente.
[00500] Exemplo 2: a7 ensaio de fluxo de NNR [00501] O receptor de acetilcolina de nicotina a7 é um canal de íon permeável em
84/88 cálcio, cuja atividade pode ser medida através da expressão em células mamarias ou oócitos. Nesta versão do ensaio, o receptor humano a7é expresso de forma estável na linha da célula GH4C1 de ratos. O ensaio foi usado para identificar moduladores alostericos positivos (PAMs) do receptor a7. Ativação do canal foi medido pelo carregamento das células com o corante fluorescente sensível a cálcio (kit de ensaio a partir de dispositivos moleculares), e então mudanças no tempo em fluorescência sob tratamento com compostos de teste.
[00502] A linha de células GH4C1 ChanClone - nAChRalpha7 de Genionics foi semeada do estoque congelado em placas de 384 poços em meio de cultura de 2-3 dias antes da experiência de modo a formar uma camada com cerca de 80% confluente no dia da experiência.
[00503] Plaqueamento de células e carregamento de corante [00504] A cultura de células foram divididas em 22,5 centímetros x 22,5 centímetros placas com cerca de 100x103 células/cm2. Depois de quatro dias de incubação em um incubador umidificado a 37 ° C e 5 % de CO2, que tinha crescido a uma camada confluente de 80-90%, e as células foram recolhidas.
[00505] Os meios de cultura:
500 mL de DMEM/F12 (Gibco 31331) mL FBS (Gibco 10091 -155, muito 453269FD) ml de piruvato de sódio (Gibco 1 1360) mL Pen / Strep (Gibco 15140)
0,1 mg / mL de G- 418 (Gibco 181 1 1 -064) [00506] Dois ou três dias antes da experiência, as células foram semeadas em 384 placas de poços de Greiner Bio-One (781946, CELLCOAT, Poli- D -Lisina, preto, \iClear). [00507] O meio foi vertido e a placa lavada com PBS e deixado a escorrer. 5 ml de tripsina foi adicionada, as células foram lavadas e incubadas (a temperatura ambiente) durante cerca de 10 segundos. A tripsina foi vertida de forma rápida e as células foram incubadas durante 2 minutos a 37 ° C (se as células não foram já separadas). As células foram ressuspensas em 10 mL de meios de cultura e transferidas para tubos de 50 mL.
[00508] A suspensão de células foi contada (NucleoCounter, contagem total de
85/88 células) a partir das primeiras placas para estimar o número total de células de todo o lote.
[00509] As células foram semeadas em 384 placas de poços com 30 (\Uwe\\ (30000 células/poço), agitando a suspensão de células ou de outro modo impedindo as células de precipitação.
[00510] As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 30-45 minutos.
[00511] As placas foram colocadas na incubadora durante dois dias (37°C e 5% CO2).
[00512] Carregando as Células [00513] O tampão de carga foi de 5% ν / v de cálcio-4 Kit e 2,5 mM Probenecid em tampão de ensaio.
[00514] 190 mL de tampão de ensaio [00515] Kit de solução de 10 m L [00516] 2 mL de 250 mM de probenecida [00517] Este volume foi suficiente para 3x8 placas de células.
[00518] Os meios de cultura foram removidos a partir das placas da célula e 20 pL de tampão de carga foi adicionado em cada poço. As placas de células foram colocadas em bandejas e incubadas por 90 minutos na incubadora (37 ° C). Posteriormente, as placas foram incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente, ainda protegidas da luz.
[00519] Agora, as placas de celulares estavam prontos para correr no Sistema de Triagem de Drogas Funcional (FDSS).
[00520] O tampão de ensaio era HBSS com 20 mM de HEPES, pH 7,4 e 3 mm de CaCI2.
[00521] Ensaio FDSS Ca [00522] 200 nL de solução de composto 10 mM em DMSO, diluídos em tampão de ensaio de 50 pL. As concentrações utilizadas nos ensaios finais nas placas celulares eram 20-10-5-2,5-1,25-0,625-0,312-0,156-0,078 - 0,039 pM. Tampão de ensaio e 3 pM PNU-120596 foram utilizados para controle.
[00523] O agonista de acetilcolina foi adicionado a uma concentração final de 20 pM (EC100).
[00524] Nas FDSS7000 o Ex480 - Em540 foi medida com intervalos de 1 segundo. A
86/88 linha de base foi feita de 5 quadros antes da adição dos compostos de teste, e 95 quadros foram feitas mais, antes da adição da acetilcolina. A medida parou 30 quadros após segunda adição.
[00525] Os dados brutos foram coletados para cada poço como a contagem máxima de fluorescência no intervalo de 100-131 segundos e como a contagem média de fluorescência no intervalo 96-100 segundos. A modulação alostérica positiva na segunda adição foi o aumento da resposta agonista com o composto de teste em comparação com o agonista sozinho.
[00526] Os resultados foram calculados como % de modulação do composto de teste em comparação com a referência de PNU-120596 definido como 100 %. A partir destes dados curvas EC50 foram geradas dando EC50, colina e estimulação máxima.
[00527] Os compostos da invenção mostraram ser PAMs do receptor a7. Os compostos da presente invenção, caracterizados pelo ensaio de fluxo geralmente possuem valores EC50 abaixo de 20.000 nm ou menos, tal como abaixo de 10.000 nM. Muitos compostos, de fato tem valores de EC50 inferiores a 5.000 nM. A Tabela 1 mostra os valores de EC50 para os compostos exemplificados da invenção.
Tabela 1
Composto ECso (riM) Composto EC-c (nM) Composto ECm (nM)
1 670 19 2400 37 700
2 S600 20 2000 33 97 D
3 5600 21 640 39 720
4 3100 22 5500 40 890
5 7700 23 7600 41 1600
5200 24 5200 42 790
960 25 7300 43 2900
3700 26 390 44 4600
6200 27 390 45 2900
1900 28 620 46 460
1 3800 29 860 47 1000
1200 30 560 48 1700
1600 31 1700 49 1200
1600 32 530 50 3200
87/88
5600 33 1000 51 7200
6800 34 700 52 2000
3700 35 710
3700 36 1600 [00528] Exemplo 3: Ensaio de oócito a7NNR [00529] Expressão de receptores a7 Nach em oócitos de Xenopus.
[00530] Os oócitos foram removidos cirurgicamente a partir de Xenepus laevis fêmeas maduras anestesiados em 0,4% MS-222 por 10-15 min. Os oócitos foram depois digeridos a temperatura ambiente durante 2-3 horas com 0,5 mg / mL de colagenase (tipo IA Sigma-Aldrich) em tampão OR2 (NaCI 82,5 mM, KCI 2,0 mM, MgCI2 1 mM e 5,0 mM de HEPES, pH 7,6). Oócitos evitam da camada folicular ser selecionada e incubada durante 24 horas em tampão salino de Modificação de Barth (NaCI 88 mM, KCI 1 mM, HEPES 15 mM, 2,4 mM NaHCO3, 0,41 mM de CaCI2, 0,82 mM de MgS04, Ca 0,3 mM (N03)2) suplementado com 2 mM de piruvato de sódio, 0,1 U /1 de penicilina e 0,1 g /1 de estreptomicina. Oócitos de fase IV foram identificados e injetados com 4,2-48 nL de água livre de nuclease contendo 0,1 -1,2 ng de cRNA que codifica para os receptores humanos ou 3,0 a7 nACh - 32 ng de cRNA que codifica para os receptores de rato a7 nACh e incubados a 18 ° C durante 1-10 dias em que foram utilizados para registros eletrofisiológicos.
[00531] Registros eletrofisiológicos de receptores a7 nACh expressos em oócitos.
[00532] Os oócitos foram utilizados para registros eletrofisiológicos 1-10 dias após a injeção. Os oócitos foram colocados em um banho de 1 mL e aspergido com tampão de Ringer (NaCI 1 15 mM, KCI 2,5 mM, HEPES 10 mM, 1,8 mM de CaCI2, 0,1 mM de MgCI2, pH 7,5). As células foram empalados com eletrodos plugados em agar 0,2-1 ΜΩ contendo 3 M KCI e tensão fixada em -90 mV por um amplificador 500B Ge- neClamp. As experiências foram realizadas à temperatura ambiente. Os oócitos foram continuamente aspergidos com tampão de Ringer e as drogas foram aplicadas na aspersão. ACh (30 μΜ) aplicado durante 30 segundos foram usados como agonista padrão para a ativação dos receptores nACh a7. No ajuste de varredura padrão do novo composto de teste(10 μΜ ou 30μΜ) foram aplicados por 1 min de pré- aplicação que permite avaliação da
88/88 atividade agonística seguido por 30 segundos de co- aplicação com ACh (30 μΜ) permitindo a avaliação da atividade PAM. A resposta da co- aplicação foi comparada com a resposta a ACh agonística obtida agonística. Os efeitos induzidos por drogas, tanto na resposta de pico e a carga total (AUC) foram calculados dando, assim, o efeito da droga de atividade de PAM induzida como na modulação de dobra da resposta de controle. [00533] Para estudos mais elaborados curvas de resposta de doses podem ser realizadas para a avaliação da modulação máxima de dobra e valores de EC50 para ambos os picos e respostas AUC.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula [I]
    Figure BR122015016134A2_C0001
    [1] em que R1, R2, R3, R4 e R5 são H;
    R6 é selecionado dentre metil e hidroximetil;
    A7 é C-R7, A8 é N e A9 é C-R9;
    R7, R10e R11 são H;
    R9 é OR12, em que R12 representa uma porção de anel saturado monocíclico tendo anel de 4-6 átomos em que um dos ditos átomos de anel é O e o restante é C;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é metil.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é hidroximetil.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que tem um excesso diastereomérico de pelo menos 80% tal como pelo menos 85%, tal como pelo menos 90%, tal como pelo menos 95%.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
    13: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-{6-[(S)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida;
    14: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-{6-[(R)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida;
    2/3
    19: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1-[6-(oxetan-3iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida;
    43: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((R)-2-hidroxi-1-{6-[(R)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida;
    44: (1 S,2S)-N-[(1 R)-2-hidroxi-1 -[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3piridil]etil]-2-fenil ciclopropanocarboxamida;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um destes compostos.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    13: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-{6-[(S)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    14: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((S)-1-{6-[(R)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    19: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico {(S)-1-[6-(oxetan-3iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    43: ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropanocarboxílico ((R)-2-hidroxi-1-{6-[(R)(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-amida; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (1 S,2S)-N-[(1 R)-2-hidroxi-1 -[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2fenil ciclopropanocarboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
    3/3 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  11. 11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica.
  12. 12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou distúrbio selecionado dentre Psicose, Esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dano cognitivo associado com esquizofrenia, Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD), distúrbios do espectro do autismo, doença de Alzheimer (AD), dano cognitivo brando (MCI), dano de memória associado à idade (AAMI), demência senil, demência associada com HIV, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, Doença de Huntington, doença de Parkinson (PD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), dano cerebral traumático, epilepsia, estresse pós traumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnésia pós traumática, déficits cognitivos associados com depressão, diabetes, controle de peso, distúrbios inflamatórios, angiogênese reduzida, esclerose lateral amiotrófica e dor.
  13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  14. 14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, junto com um segundo composto selecionado da lista consistindo em inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas receptores de glutamato, inibidores de transporte de dopamina, inibidores de transporte de noradrenalina, antagonistas de D2, agonistas parciais de D2, antagonistas de PDE10, antagonistas de 5-HT2S, antagonistas de 5-HT6, antagonistas KCNQ, lítio, bloqueadores de canal de sódio e intensificadores de sinalização de GABA.
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