KR20140037197A - 니코틴계 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 - Google Patents

니코틴계 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료요법에 유용한 화학식 I 의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물의 투여을 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다. 언급되는 화합물은 니코틴계 아세틸콜린 α7 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 (PAMs) 이다.

Description

니코틴계 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 {POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR}
본 발명은 치료요법에 유용한 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다. 언급된 화합물은 니코틴계 아세틸콜린 α7 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 (PAM) 이다.
니코틴계 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 는 리간드 의존성 이온 채널 (ligand gated ionic channel) 의 수퍼 패밀리에 속하며, 칼슘을 포함하는 양이온의 흐름을 조절한다. nAChR 은 아세틸콜린 (ACh) 에 의해 내재적으로 활성화되며, 신경근 접합부의 니코틴계 수용체 및 신경세포 니코틴계 수용체 (NNR) 로 나뉘어질 수 있다. NNR 은 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 (PNS) 를 통틀어 널리 발현된다. NNR 은 많은 신경전달물질들, 예를 들어 다른 것들 중에서도 특히 ACh, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 GABA 의 방출을 조절하여 CNS 기능에 있어서 중요한 역할을 하여, 광범위한 생리학적 영향을 주는 것으로 제안된 바 있다.
nAChR 의 17 개 서브유닛은 오늘날까지 보고된 바, α2 내지 α10, β1 내지 β4, γ, δ 및 ε 로 밝혀졌다. 상기 결과로부터, 아홉 가지 서브유닛, α2 내지 α7 및 β2 내지 β4 가 포유류 뇌에 주로 존재한다. 수많은 기능적으로 구분되는 nAChR 복합체가 존재하는데, 예를 들어 5 개의 α7 서브유닛이 단일단량체성 기능적 오량체로서의 수용체를 형성할 수 있거나, 또는 상이한 서브유닛들의 조합이 이종단량체성 수용체, 예컨대 α4β2 및 α3β4 수용체를 형성할 수 있다 (Gotti, C. et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti, C. et al., Biochemical Pharmacology, 2009, 78: 703-711)
단일단량체성 α7 수용체는 뇌에서 α4β2 수용체와 더불어 가장 풍부한 NNR 중 하나이며, 이는 해마, 피질, 시상핵, 배쪽 피개부 및 흑질에서 많이 발현된다 (Broad, L. M. et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161 -170, Poorthuis RB, Biochem Pharmacol. 2009, 1; 78(7): 668-76).
신경세포 신호전달에서 α7 NNR 의 역할이 활발하게 연구되고 있다. α7 NNR 은 신경세포간 흥분성을 조절하고, 흥분성 뿐만 아니라 억제성 신경전달물질의 방출을 조절하는 것으로 증명된 바 있다. 추가로, α7 NNR 은 세포 손상의 실험 모델에서 신경보호 효과에 연루되어 있는 것으로 보고된 바 있다 (Shimo-hama, S., Biol Pharm Bull. 2009, 32(3): 332-6).
연구에 의하면, α7 서브유닛은 시험관에서 재조합적으로 발현시 신속하게 활성화 및 탈감작되며, 타 NNR 조합물에 비해 비교적 더 높은 칼슘 투과능을 나타내는 것으로 나타났다 (Papke, R.L. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2009, 329(2) 791-807).
NNR 은 일반적으로 학습, 기억 및 주의집중과 같은 다양한 인지 기능에 관여되어 있는데, 따라서 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머 병 (AD), 파킨슨 병 (PD), 주의력 결핍 장애 (ADHD), 뚜렛 증후군, 정신분열병, 양극성 장애, 동통 및 담배 의존성과도 관련되어 있다 (Keller, J. J. et al., Be-hav. Brain Res. 2005, 162: 143-52; Haydar, S.N. et al., Curr Top Med Chem. 2010; 10(2): 144-52).
α7 NNR 는 특히, 예를 들어, ADHD, 자폐 범주 장애, AD, 경도 인지 장애 (MCI), 노인성 기억력 장애 (AAMI) 노인성 치매, 전두측두엽 치매, HIV 관련 치매 (HAD), HIV 관련 인지기능 장애 (HIV-CI), 픽 병, 루이 소체 관련 치매, 다발성 경화증 관련 인지 기능장애, 혈관성 치매, 간질에서의 인지기능 장애, 취약 X 관련 인지기능 장애, 척수소뇌변성증 관련 인지기능 장애 및 다운증후군 관련 치매 뿐만 아니라 정신분열병 관련 인지기능 장애를 포함하는 인지 장애와 연관되어 있다. 추가로, α7-NNR 은 시험관내 (Jonnala, R. B. et al., J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565-572) 및 생체내 (Shimohama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363) 에서 뿐만 아니라 동통 신호전달에서 니코틴의 신경보호 효과에 관련되어 있는 것으로 나타났다. 더욱 특별하게는, 신경퇴행은, 이에 제한되지 않으나 AD, PD, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 병, 루이 소체 관련 치매 뿐만 아니라 외상성 뇌 손상의 결과로 인한 감퇴된 CNS 기능을 포함하는 중증의 진행성 CNS 장애를 겪게 된다. 예를 들어, AD 와 관련있는 베타-아밀로이드 펩티드에 의한 α7 NNR 의 기능부전은 해당 질환과 관련된 인지적 결함의 발생에 있어서 중요한 요인으로 지목된 바 있다 (Liu, Q.-S., et al., PNAS, 2001,98: 4734-4739). 따라서, α7 NNR 의 활성 조절은 예를 들어 학습, 기억 및 주의집중 국면을 포함하는 AD, 여타 치매, 여타 신경퇴행성 질환, 정신분열병 및 신경퇴행과 같은 상기 언급된 다양한 질환을 예방 또는 치료할 유망한 잠재성을 보여주고 있다 (Thomsen, M.S. et al., Curr Pharm Des. 2010 Jan;16(3):323-43; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006, 63(6): 630-8; Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol. 2010, 33(3): 114-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1): 254-63)
α7 리간드를 포함하여 NNR 리간드는 체중 조절, 당뇨병의 염증, 강박 충동성 장애 (OCD), 혈관신생에 연루되어 있으며, 잠재적 진통제이다 (Marrero, M.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332 (1):173-80; Vincler, M., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14 (10): 1191-1198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009 265(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009, 41 (7): 1441-51; Tizabi, Y., Biol Psychiatry. 2002, 51 (2):164-71).
니코틴은 주의집중 및 인지 능력을 강화하며, 불안을 감소시키고, 감각 동기를 증강시키고, 투여시 진통 및 신경보호 효과를 발휘하는 것으로 공지되어 있다. 그러한 효과는 다중적인 니코틴계 수용체 서브타입에서 니코틴의 비-선택적 영향에 의해 매개된다. 그러나, 니코틴은 또한 심혈관계 및 위장관계 문제와 같은 바람직하지 않은 문제를 일으킨다 (Karaconji, I.B. et al., Arh Hig Rada Toksikol. 2005, 56(4): 363-71). 결론적으로, 바람직하지 않은 작용은 제거하거나 또는 줄이면서, 니코틴 또는 NNR 리간드의 유익한 효과를 유지하는 서브타입-선택적 화합물을 밝혀낼 필요가 있다.
보고된 NNR 리간드의 예시는 α7 NNR 아고니스트, 예컨대 DMXB-A, SSR180711 및 ABT-107 가 있는데, 이들은 설치류 및 인간에서 인지 과정 상에 일부 유익한 효과를 나타낸 바 있다 (H312: 1213-22; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006 63(6): 630-8; Pichat, P., et al., Neuropsychopharmacology. 2007 32 (1): 17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Then 2010 1 ;334(3):875-86). 추가로, α7 NNR 의 조절은 정신분열병 환자에서 부정적인 병후를 개선하는 것으로 보고된 바 있다 (Freedman, R. et al., Am J Psychiatry. 2008 165(8): 1040-7).
NNR 리간드의 유익한 효과에도 불구하고, NNR 에 영향을 주는 아고니스트를 이용한 만성적인 치료가 NNR, 특별하게는 α7 NNR 서브타입의 지속되는 활성화 및 탈감작으로 인해 차선적인 유익을 제공할 수 있는지 여부는 불분명하다. 아고니스트와는 대조적으로, 양성 알로스테릭 조절제 (PAM) 의 투여는 표적 수용체를 직접 자극하지 않으면서 내재하는 콜린작동성 전달을 강화할 수 있다. 니코틴계 PAM 는 NNR 에서 ACh 의 활성을 선택적으로 조절할 수 있어서, 수용체의 활성화 및 불활성화 동역학을 보존한다. 따라서, α7 NNR-선택적 PAM 이 부각되고 있다 (Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2): 99-106).
결과적으로, PAM 을 통해 내재 신경전달물질 아세틸콜린의 유효성을 강화하여 증강시켜 α7 NNR 기능을 증가시키는 것이 유익할 것이다. 이는 아고니스트처럼 α7 NNR 을 직접적으로 활성화하지 않으면서 내재적 콜린계 신경전달물질을 강화한다. 물론, 채널 활성 강화를 위한 PAM 은 벤조디아제핀 및 신경안정제가 멀리 떨어진 부위에 작용하는 PAM 처럼 거동하는 GABAα 수용체에 대해 임상적으로 성공적인 것으로 밝혀진 바 있다 (Hevers, W. et al., Mol. Neurobiol., 1998, 18: 35-86).
지금까지, 5-히드록시인돌 (5-HI), 이베르멕탄, 갈란타민 및 아세틸콜린스테라아제 (AChE) 로부터 유도된 펩티드인 SLURP-1 과 같은 오직 소수의 NNR PAM 만이 공지되어 있다. 키나아제 저해제인 제니스타인 (Genistein) 이 또한 α7 응답성을 증가시키는 것으로 보고되었다. 우레아 유도체인 PNU-120596 은 ACh 의 강력함을 증가시킬 뿐만 아니라 래트에서 암페타민에 의해 유도되는 청각 게이팅 결함을 개선하는 것으로 보고되었다. 또한, NS1738, JNJ-1930942 및 컴파운드 6 는 설치류에서의 감각 및 인지 과정의 실험 모델에서 ACh 의 응답성을 강화하고, 유익한 효과를 발휘하는 것으로 보고된 바 있다. 여타 NNR PAM 은 퀴뉴클리딘의 유도체, 인돌, 벤조피라졸, 티아졸 및 벤조이소티아졸을 포함한다 (Hurst, R. S. et al., J. Neurosci. 2005, 25: 4396-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2): 99-106; Timmermann, D.B., J. Pharmacol. Exp. Then 2007, 323 (1): 294-307; Ng, H.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007, 8; 104(19): 8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 336(2): 560-74.).
WO 2009/043784 은 α7 NNR 의 PAM 로 일컬어지는, 하기 구조의 화합물을 언급한다:
Figure pct00001
현재 공지된 α7 NNR PAM 은 일반적으로 약한 활성을 나타내며, 비특이적인 범위의 효과를 지니거나, 또는 α7 NNR 가 풍부하게 발현되는 중추신경계에 제한된 접근만을 할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, α7 NNR 의 신규한 PAM 화합물 및 α7 NNR 이 관여되는 질환 및 장애 치료를 위한 조성물을 밝혀내고 제공하는 것이 유익할 것이다. 추가로, 상기 화합물이 α7 NNR 을 선택적으로 조절함으로써 신경세포 니코틴계 수용체를 표적으로 하는 화합물과 연관된 부정적인 효과를 줄이면서 치료의 효능을 개선시킬 수 있다면 특별히 유익할 것이다.
WO 2010/137351 은 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서 하기와 같은 전체 구조를 가진 화합물을 언급한다:
Figure pct00002
WO 2010/137351 에 개시된 화합물 예시들은 본 발명에 포함되지 않는 것을 의도로 한다.
특별하게는, 화합물 (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산{(S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드, (1S,2S)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 {(S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드 및 (1S,2S)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산{(S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드가 WO 2010/137351 에 개시되어 있으며, 이는 본 발명에서 청구하지 않는다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 니코틴계 아세틸콜린 수용체 서브타입 α7 의 양성 알로스테릭 조절제 (PAM) 인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 로 정의된다:
Figure pct00003
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2-6알케닐 및 C2 - 6알키닐이 염소 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
R6 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 및 C1 - 6알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐은 히드록시, C1 - 6알콕시 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
A7 은 C-R7 또는 N 이고, A8 은 C-R8 또는 N 이고, A9 는 C-R9 또는 N 이고, 단 A7, A8 또는 A9 중 하나 이상이 N 이고, A7, A8 및 A9 중 둘 이하가 N 이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노, NR12R13, C1 - 6알킬술포닐, 할로겐 및 OR14 로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6알콕시는 염소, 불소, C1 -6알콕시, 시아노 및 NR12R13 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고,
R12 및 R13 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐을 나타내고;
R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나는 O 이고, 나머지는 C 이거나;
또는 R9 및 R10 은 서로 연결되어 하기 제시된 부분을 형성할 수 있음:
Figure pct00004
[식 중, n 은 1, 2 또는 3 임];
단, 하기의 화학식 I 의 화합물들은 제외됨:
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드
(1S,2S)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드
(1S,2S)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드].
한 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애; 주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억력 장애 (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD); 외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통으로부터 선택되는 질환 또는 장애 치료에 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 아세틸콜린에스테라아제 저해제; 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물과 함께 포함하는 키트에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애; 주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억력 장애 (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD); 외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실; 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통으로부터 선택되는 질환 또는 장애 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애; 주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억력 장애 (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD); 외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실; 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통으로부터 선택되는 질환 또는 장애 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명의 맥락에서, "임의로 치환된" 은 표시되는 부분이 치환되지 않거나 또는 치환시 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로, 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있음을 의미한다. 일부의 경우, 치환기는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 페닐, C1-6알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "임의로 치환된" 부분에 대해 아무런 치환기도 표시되어 있지 않으면, 해당 위치에는 수소 원자가 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서, "알킬" 은 선형, 분지형 및/또는 고리형 포화 탄화수소를 가리키는 것을 의도한다. 특별하게는, "C1 - 6알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진 그러한 탄화수소를 가리키는 것을 의도한다. C1 - 6알킬의 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필, 2-메틸-프로필 및 tert-부틸을 포함한다. 치환된 C1-6알킬의 예시는 예를 들어 플루오로메틸 및 히드록시메틸을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 비-방향족의, 선형, 분지형 및/또는 고리형 탄화수소를 가리키는 것을 의도한다. 특히, "C2 - 6알케닐" 은 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진 그러한 탄화수소를 가리키는 것을 의도한다. C2 - 6알케닐의 예시는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 비-방향족의 선형, 분지형 및/또는 고리형 탄화수소를 가리키는 것을 의도한다. 특히, "C2 - 6알키닐" 은 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진 그러한 탄화수소를 가리키는 것을 의도한다. C2 - 6알키닐의 예시는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 5-부트-1-엔-3-이닐을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "히드록시" 는 -OH 를 가리키는 것을 의도한다.
본 발명의 맥락에서, "알콕시" 는 화학식 -OR' (식 중, R' 은 상기 정의된 바와 같은 알킬을 가리킴) 의 부분을 가리키는 것을 의도한다. 특히, "C1 - 6알콕시" 는 알킬 부분이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진 그러한 부분을 가리키는 것을 의도로 한다. "C1 - 6알콕시" 의 예시는 메톡시, 에톡시, n-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "알킬술포닐" 은 -S(O)2알킬 을 가리키는 것을 의도한다. 특히, C1 - 6알킬술포닐은 알킬 부분이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소를 갖는 그러한 부분을 가리키는 것을 의도한다. 메틸술포닐을 특별히 언급할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "단일고리 부분" 은 오직 1 개의 고리를 포함하는 고리형 부분을 의도하며, 상기 고리형 부분은 포화되거나 또는 불포화될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "할로" 및 "할로겐" 은 호환하여 사용되며, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "시아노" 는 질소 원자에 삼중결합되어 있는 탄소 원자로 이루어진 기 -C≡N 를 가리킨다.
본 발명의 맥락에서, "고리 원자" 는 고리를 구성하는 원자들을 가리키는 것을 의도하며, 고리 원자는 C, N, O 및 S 로부터 선택된다. 예시로서, 벤젠 및 톨루엔은 두가지 모두 고리 원자로서 6 개의 탄소를 갖는 반면, 피리딘은 고리 원자로서 5 개의 탄소 및 1 개의 질소를 갖는다.
본 발명의 맥락에서, "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
본 발명의 맥락에서, "중수소" 는 그의 핵 내에 1 개의 양자 및 1 개의 중성자로 이루어져, 약 2 배의 중량을 가진 수소의 원자 동위원소를 가리킨다. 중수소는 D, d 또는 2H 로 제시된다. 중수소를 포함하는 치환기의 예시는 에톡시 중 수소들 3 개가 2H 동위원소인 (2,2,2-d3)-에톡시이다.
본 발명의 맥락에서, "거울상이성질 과량" 은 화합물 거울상이성질체들의 혼합물 내 화합물의 과량% 를 나타낸다. 예를 들어 거울상이성질 과량이 90% 이면, 해당 화합물 대 그의 거울상이성질체의 비율은 95:5 이고, 거울상이성질 과량이 95% 이면, 해당 화합물 대 그의 거울상이성질체의 비율이 97.5:2.5 이다. 마찬가지로, "부분입체이성질 과량" 은 화합물 거울상이성질체들의 혼합물 내 화합물의 과량% 를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 약제학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산 뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 예시는 히드로염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 인산, 황산, 술팜산, 아질산 등을 포함한다.
적합한 유기산의 예시는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 8-할로테오필린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가 예시는 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Berge, S.M. et al., J. Pharm . Sci . 1977,66,2] 에 열거된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
금속 염의 예시는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화된 암모늄 염의 예시는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 약제학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 필러, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예시는 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 시럽, 낙화생유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체는 당업계에 공지된 임의의 서방성 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와의 혼합물로서 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 화합물의 용어 "치료 유효량" 은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개재에서 주어진 질환 및 그의 합병증의 임상적 징후를 치료, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 그것을 달성하기에 적합한 양은 "치료 유효량" 으로 정해진다. 각 목적을 위한 유효량은 질환 또는 상해의 중증도 및 대상체의 전반적 상태에 좌우될 것이다. 적절한 투여량의 결정은 값들의 행렬을 구축하고, 해당 행렬의 상이한 지점들을 시험하여 일상적인 실험을 이용해 실행될 수 있으며, 이는 전부 숙련된 전문의의 일반적인 결정에 따르게 된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 및 "치료함" 은 질환 또는 장애와 같은 병태를 퇴치하는 목적의 환자의 관리 및 케어를 의미한다. 상기 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 병태에 대한 모든 범위의 처치들, 예컨대 병후 또는 합병증을 완화하거나, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나, 병후 및 합병증을 완화 또는 경감하고/하거나 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 일소할 뿐 아니라 병태를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함하는데, 여기서 예방이란 질환, 병태 또는 장애를 퇴치하려는 목적의 환자의 관리 및 케어로 이해될 것이며, 병후 또는 합병증의 발증을 방지하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방적 (방지적) 및 치료적 (치유적) 처치는 본 발명의 두가지 분리된 국면의 것이다. 처치할 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "인지 장애" 는 인지, 문제 해결, 언어, 학습, 작업 기억, 사회적 인식, 주의력 및 주의집중 전 과정의 측면에서의 비정상을 특징으로 하는 장애, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 주의력 결핍 장애 (ADHD), 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD), 경도 인지 장애 (MCI), 노인성 기억력 장애 (AAMI), 노인성 치매, 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 픽 병, 루이 소체 관련 치매, and 다운증후군 관련 치매, 다발성 경화증 관련 치매, 간질에서의 인지기능 장애y, 취약 X 관련 인지기능 장애, 신경섬유종증 관련 인지기능 장애, 프리드라이히 운동실조증 관련 인지기능 장애, 진행성 핵상 마비 (PSP), HIV 관련 치매 (HAD), HIV 관련 인지기능 장애 (HIV-CI), 헌팅턴 병, 파킨슨 병 (PD), 강박 충동성 장애 (OCD), 외상성 뇌 손상, 간질, 외상 후 스트레스, 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS), 외상 후 기억상실, 우울증 관련 인지적 결손 뿐만 아니라 정신분열병 관련 인지기능 장애를 가리키는 것을 의도로 한다.
화합물의 인지력 증강 특성은 예를 들어, 내부-차원 (ID) 대 외부-차원 (ED) 변동 식별 학습을 통한 독보적 기능의 평가를 가능케 하는 동물 모델인 주의력 설정-변동 패러다임에 의해 평가될 수 있다. 상기 연구는 문헌 [Rodefer, J.S. et al., Eur . J. Neurosci . 2005, 21:1070-1076] 에 기재된 바와 같이 래트에 아만성 PCP 투여로 유도되는 "주의집증 성능 장애" 를 화합물이 감쇠시키는지 여부를 시험하여 실시될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "자폐 범주 장애" 는 사회적 상호작용 및 언어적 및 비언어적 의사소통 뿐만 아니라 제한된 관심집중, 반복적 행동 및 주의집중의 광범위한 비정상을 특징으로 하는 장애, 예컨대 이에 제한되지 않지만 자폐증, 아스퍼거 증후군, 달리 특정화되지 않은 전반적 발달 장애 (PDD-NOS), 레트 증후군, 안젤만 증후군 (Angelmann syndrome), 취약성 X, 디조지 증후군 및 소아기 붕괴성 장애를 가리키는 것을 의도한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "염증 질환" 은 면역계의 비정상을 특징으로 하는 장애, 예컨대 이에 제한되지 않으나 비정상적 염증의 결과로 제공되는 알러지 반응 및 근질환을 가리키는 것을 의도할 뿐만 아니라, 염증 과정에 병인적 기원을 가진 비-염증 질환은 이에 제한되지 않지만 암, 죽상경화증, 골관절염, 류마티스 관절염 및 허혈성 심장 질환을 포함하는 것으로 여겨진다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 발명자들은 특정 신규 화합물들이 NNR 의 양성 알로스테릭 조절제 (PAM) 이며, 그것이 다양한 장애의 치료에 이용될 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
NNR 의 PAM 은 특정 환자 집단에서 더욱 효능적인 치료를 제공하기 위해 타 약물과 조합하여 투약될 수 있다. α7 NNR PAM 이 여타 약물과 상승적으로 작용할 수 있고, 이는 동물에서의 α7 NNR 및 D2 길항성을 포함하여 니코틴계 수용체에 영향을 주는 약물들의 조합에 대하여 기재된 바 있다 (Wiker, C., Int . J. Neuropsychopharmacol . 2008, 11(6):845-50).
따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 저해제, 글루타메이트 수용체 안타고니스트, 도파민 수송 저해제, 노르아드레날린 수송 저해제, D2 안타고니스트, D2 부분적 아고니스트, PDE10 안타고니스트, 5-HT2A 안타고니스트, 5-HT6 안타고니스트 및 KCNQ 안타고니스트, 리튬, 나트륨 채널 차단제, GABA 신호전달 인핸서로부터 선택되는, 여타 약물과 조합에서 유용한 치료가 될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 상기 열거된 것들 중에서 선택되는 또다른 약물을 이용한 치료를 이미 받고 있는 환자의 치료에 유용하다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 상기 여타 약물과의 동시적 투여에 적합하다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 상기 여타 약물과의 순차적 투여에 적합하다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 환자 치료에서 단독적인 의약으로 사용된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 상기 목록에서 선택되는 또다른 약물로 이미 치료 중이 아닌 환자의 치료에 사용된다.
본 발명에 따른 구현예
하기에서, 본 발명의 구현예들이 개시된다. 첫번째 구현예 E1, 두번째 구현예 E2 등으로 제시된다.
E1. 화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00005
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐은 염소 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
R6 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 및 C1 - 6알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐은 히드록시, C1 - 6알콕시 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
A7 는 C-R7 또는 N 이고, A8 은 C-R8 또는 N 이고, A9 은 C-R9 또는 N 이고, 단 A7, A8 또는 A9 중 하나 이상은 N 이고, A7, A8 및 A9 중 둘 이하가 N 이고;
R7, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노, NR12R13, C1 - 6알킬술포닐, 할로겐 및 OR14 로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6알콕시는 염소, 불소, C1 - 6알콕시, 시아노 및 NR12R13 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
R12 및 R13 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐을 나타내고;
R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나가 O 이며, 나머지는 C 이거나;
또는 R9 및 R10 이 함께 연결되어 하기 제시되는 부분들을 형성할 수 있고:
Figure pct00006
[식 중, n 은 1, 2 또는 3 임];
단, 하기와 같은 화학식 I 의 화합물은 제외된다:
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드;
(1S,2S)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드;
(1S,2S)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드.
E2. 구현예 1 에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 가 서로 독립적으로 H, 메틸, 불소 및 염소로부터 선택되고;
R6 가 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
R7, R8, R9, R10 및 R11 가 서로 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, -N(CH3)2, 메틸술포닐, 불소, 염소 및 OR14 로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 불소, C1 - 4알콕시 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나는 O 이고, 나머지는 C 이거나;
또는 R9 및 R10 이 함께 연결되어 하기 제시되는 부분을 형성할 수 있는 화합물:
Figure pct00007
[식 중, n 은 1 또는 2 임]].
E3. 구현예 1 또는 2 에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 가 서로 독립적으로 H, 메틸, 불소 및 염소로부터 선택되는 화합물.
E4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 넷 이상이 H 인 화합물.
E5. 구현예 4 에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 의 전부가 H 인 화합물.
E6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R6 가 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되는 화합물.
E7. 구현예 6 에 있어서, R6 가 메틸인 화합물.
E8. 구현예 6 에 있어서, R6 가 히드록시메틸인 화합물.
E9. 구현예 6 에 있어서, R6 가 메톡시메틸인 화합물.
E10. 구현예 6 에 있어서, R6 가 플루오로메틸인 화합물.
E11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11 가 서로 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, -N(CH3)2, 메틸술포닐, 불소, 염소 및 OR14 로부터 선택되고, 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시가 불소, C1 - 4알콕시 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 상기 고리 원자들 중 하나가 O 이고, 나머지가 C 이거나;
또는 R9 및 R10 가 함께 연결되어 하기 제시되는 부분을 형성할 수 있는 화합물:
Figure pct00008
[식 중, n 은 1 또는 2 임];
E12. 구현예 1 및 3 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11 이 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6알콕시가 불소, C1 - 6알콕시 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되는 화합물.
E13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11 이 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 C1 - 4알콕시가 불소 및 C1 - 4알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되는 화합물.
E14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 수소 원자들 중 하나 이상이 중수소로 나타내어지는 화합물.
E15. 구현예 14 에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11 에서의 수소 원자들 중 하나 이상이 중수소에 의해 나타내어지는 화합물.
E16. 구현예 14 또는 15 에 있어서, 약 85% 이상의 화합물이 중수소로 지정된 각 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자가 대략 그의 본래 동위원소 존재율로 존재하는 화합물.
E17. 구현예 16 에 있어서, 약 90% 이상의 화합물이 중수소로 지정된 각 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자가 대략 그의 본래 동위원소 존재율로 존재하는 화합물.
E18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, A7, A8 또는 A9 중 하나 이하가 N 인 화합물.
E19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, A7 이 N 이고, A8 이 C-R8 이고, A9 이 C-R9 인 화합물.
E20. 구현예 19 에 있어서, R8, R10 및 R11 가 전부 H 를 나타내는 화합물.
E21. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, A8 가 N 이고, A7 이 C-R7 이고, A9 이 C-R9 인 화합물.
E22. 구현예 21 에 있어서, R7, R10 및 R11 이 전부 H 를 나타내는 화합물.
E23. 구현예 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R9 가 메틸, C1 - 4알콕시 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸이 C1 - 4알콕시 또는 하나 이상의 불소로 임의치환되는 화합물.
E24. 구현예 23 에 있어서, R9 가 C1 - 4알콕시를 나타내고, 상기 C1 - 4알콕시에서의 수소 원자들 중 하나 이상이 중수소로 나타내어지는 화합물.
E25. 구현예 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R9 가 OR14 이고, 여기서
R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나가 O 이고, 나머지가 C 인 화합물.
E26. 구현예 1 내지 18 에 있어서, A9 가 N 이고, A7 이 C-R7 이고, A8 이 C-R8 인 화합물.
E27. 구현예 26 에 있어서, R7, R8 및 R11 이 전부 H 를 나타내는 화합물.
E28. 구현예 26 또는 27 에 있어서, R10 이 메틸, C1 - 4알콕시 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸이 C1 - 4알콕시 또는 하나 이상의 불소로 임의치환되는 화합물.
E29. 구현예 28 에 있어서, R10 이 C1 - 4알콕시를 나타내고, 상기 C1 - 4알콕시에서의 수소 원자들 중 하나 이상이 중수소로 나타내어지는 화합물.
E30. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, A7, A8 또는 A9 중 둘이 N 인 화합물.
E31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상의 부분입체이성질 과량을 가진 화합물.
E32. 구현예 1 에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물
1: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
2: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(5-메틸-피리딘-2- 일 )-에틸]-아미드;
3: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
4: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-메틸-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
5: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-시아노-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
6: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-트리플 루오로메틸 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
7: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
8: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-에틸-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
9: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시메틸-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
10: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-(2,2,2-트리플 루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]-에틸 -아미드 ;
11: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드;
12: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2- 에톡시 -피리딘-4- 일 )-에틸]-아미드;
13: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 ((S)-1-6-[(S)-(테트라히드로-퓨란-3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에틸 )-아미드;
14: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 ((S)-1-6-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에틸 )-아미드;
15: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-[1,3] 디옥솔로 [4,5-b]피리딘-6-일-에틸)-아미드;
16: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7- 일 )-에틸]-아미드;
17: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2- 에톡시 -피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
18: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 클로로 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
19: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드;
20: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 시아노메톡시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
21: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 프로폭시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
22: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-트리플 루오로메틸 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
23: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-2-히드록시-에틸]-아미드;
24: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
25: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
26: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-이소프 로폭시 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
27: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
28: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
29: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-프로폭시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
30: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-프로폭시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
31: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드;
32: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
33: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
34: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2- d 5 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
35: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드;
36: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
37: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
38: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2- d 5 )- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드;
39: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
40: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시클로 부톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
41: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시클로 부톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
42: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시클로 부톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
43: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-6-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에틸 )-아미드;
44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-히드록시-1-[6-[(3S)-테트라히드로퓨란-3- 일]옥시 -3-피리딜]에틸]-2-페닐- 시클로프로판카르복사미드 ;
45: (1S,2S)-2-((Z)-1-메틸렌-펜타-2,4- 디에닐 )-시클로프로판카르복실산 (R)-2-히드록시-1-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3- 일 ]-에틸 -아미드 ;
46: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-메톡시 -에틸 ]-아미드;
47: (1S,2S)-N-[(1R)-2- 메톡시 -1-[6-[(3R)- 테트라히드로퓨란 -3-일] 옥시 -3- 피리딜 ]에틸]-2- 페닐 - 시클로프로판카르복사미드 ;
48: (1S,2S)-N-[(1R)-2-메톡시-1-[6-[(3S)-테트라히드로퓨란-3- 일]옥시 -3-피리딜]에틸]-2-페닐- 시클로프로판카르복사미드 ;
49: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (R)-2-메톡시-1-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3- 일 ]-에틸 -아미드 ;
50: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드;
51: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 에탄술포닐 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
52: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(5- 에톡시 -피리딘-2-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
및 임의의 상기 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염.
E33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
E34. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 치료요법으로 사용하기 위한 화합물.
E35. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애; 주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억력 장애 (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD); 외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실; 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
E36. 구현예 35 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병; AD; ADHD; 자폐 범주 장애; PD; 근위축성 측색 경화증; 헌팅턴 병; 루이 소체 관련 치매 및 동통으로부터 선택되는 화합물.
E37. 구현예 36 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병; AD; ADHD 및 자폐 범주 장애로부터 선택되는 화합물.
E38. 구현예 37 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병의 음성 및/또는 인지적 병후로부터 선택되는 화합물.
E39. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 구현예 35 내지 38 중 어느 하나에 따른 질환 또는 장애 치료에서 아세틸콜린에스테라아제 저해제; 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물을 치료 유효량으로 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 화합물.
E40. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
E41. 구현예 40 에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서로 이루어진 목록으로부터 선택되는 제 2 화합물을 추가로 함유하는 조성물.
E42. 구현예 41 에 있어서, 상기 제 2 화합물이 아세틸콜린에스테라아제 저해제인 조성물.
E43. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물을 아세틸콜린에스테라아제 저해제; 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서로 이루어진 목록으로부터 선택되는 제 2 화합물과 함께 포함하는 키트.
E44. 구현예 43 에 있어서, 상기 제 2 화합물이 아세틸콜린에스테라아제 저해제인 키트.
E45. 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애;주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억기능 장애 (age associated memory impairment) (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD);외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실; 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
E46. 구현예 45 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병; AD; ADHD; 자폐 범주 장애; PD; 근위축성 측색 경화증; 헌팅턴 병; 루이 소체 관련 치매 및 동통으로부터 선택되는 방법.
E47. 구현예 46 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병; AD; ADHD 및 자폐 범주 장애로부터 선택되는 방법.
E48. 구현예 47 에 있어서, 상기 치료가 정신분열병의 음성 및/또는 인지적 병후의 치료를 포함하는 방법.
E49. 구현예 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 아세틸콜린에스테라아제 저해제; 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서로 이루어진 목록으로부터 선택되는 제 2 화합물의 치료 유효량의 투여를 추가로 포함하는 방법.
E50. 구현예 49 에 있어서, 상기 제 2 화합물이 아세틸콜린에스테라아제 저해제인 방법.
E51. 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애;주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억력 장애 (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD); 외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실; 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료용 의약 제조를 위한 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도.
E52. 구현예 51 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병; AD; ADHD; 자폐 범주 장애; PD; 근위축성 측색 경화증; 헌팅턴 병; 루이 소체 관련 치매 및 동통으로부터 선택되는 용도.
E53. 구현예 52 에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병; AD; ADHD 및 자폐 범주 장애로부터 선택되는 용도.
E54. 구현예 53 에 있어서, 상기 질환이 정신분열병의 양성, 음성 및/또는 인지적 병후인 용도.
E55. 구현예 51 내지 54 중 임의의 하나에 있어서, 상기 제조가 아세틸콜린에스테라아제 저해제; 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서로 이루어진 목록으로부터 선택되는 제 2 화합물의 사용을 추가로 포함하는 용도.
E56. 구현예 55 에 있어서, 상기 제 2 화합물이 아세틸콜린에스테라아제 저해제인 용도.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로부터 선택되는 용매 분자 중에 용매화되지 않은 형태 뿐 아니라 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명에는 또한 화학식 I 로 청구하는 것과 상동인, 동위원소로 표지된 화합물들도 포함되는데, 여기서 하나 이상의 원자들은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량수와 상이한 원자 질량수를 가진 동일한 원소의 원자로 나타내어진다 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 15N, 18F 등). 2H 치환 화합물들, 즉 하나 이상의 H 원자가 중수소로 나타내어지는 화합물이 특별히 언급된다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 수소 원자들 중 하나 이상이 중수소로 나타내어진다. 원소들은 대부분의 합성 화합물에서 자연 동위원소 비율로 존재하는 것으로 인식되어 있다. 그러나, 중수소와 같은 수소 동위원소의 자연 동위원소 비율은 본원에 제시된 화합물들의 안정한 동위원소 치환 정도에 중요하지 않다 (0.015% 정도). 따라서, 본원에 사용된 바와 같이 한 위치에 중수소로서의 원자가 표시된 것은 중수소의 비율이 중수소의 자연 존재율보다 현저히 더 크다는 것을 의미한다. 특별한 동위원소로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내고, 이는 당업자에게 자명할 것이다.
한 구현예에서, 화합물에서 한 위치에 "D" 로 지정이 된 것은 약 60% 초과만큼 해당 위치에서, 예컨대 약 70% 초과 만큼 해당 위치에서, 예컨대 약 80% 초과 만큼 해당 위치에서, 예컨대 약 85% 초과 만큼 해당 위치에서 최소 중수소 혼입이 있다. 추가 구현예에서, 화합물에서의 한 위치에 "D" 로 지정이 된 것은 약 90% 초과 만큼 해당 위치에서, 예컨대 약 95% 초과 만큼 해당 위치에서, 예컨대 약 97% 초과 만큼 해당 위치에서, 예컨대 약 99% 초과 만큼 해당 위치에서 최소 중수소 혼입이 있다.
본 발명의 화합물은 하기에 화살표로 표지된 고정된 입체화학에서 3 개의 비대칭 중심을 갖고 있다.
Figure pct00009
본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 설명한 바와 같이 각각 1 및 2 개의 비대칭 중심을 가진 두가지 키랄 중간체로부터 제조된다.
그러한 맥락에서, 중간체의 거울상이성질 형태가 지정되면, 해당 중간체는 거울상이성질 과량으로, 예를 들어, 본질적으로 순수하게 단일-거울상이성질체 형태로 존재한다. 따라서, 결과로서 수득한 본 발명의 화합물은 80% 이상의 부분입체이성질 과량으로 존재한다. 본 발명의 한 구현예는 상기 제시된 3 개의 비대칭 중심과 관련하여 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 또는 97% 이상의 부분입체이성질 과량을 가진 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
개별적으로 치환기들 R1 내지 R14 에 따라서는, 본 발명의 화합물이 추가로 하나 이상의 추가적인 비대칭 중심을 가질 수 있다. 임의의 치환기 R1 내지 R14 에서의 비대칭 중심들로 인한, 분리되어 있거나, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 및 라세미 혼합물, 즉 입체이성질체들의 혼합물의 형태인 임의의 광학 이성질체가 본 발명의 범위에 속한다.
라세미 형태는 공지된 방법으로, 예를 들어 광학 활성산을 이용한 부분입체이성질성 염의 분리 및 염을 이용한 처리에 의한 광학 활성 아민의 유리에 의해 광학 대립물로 분할될 수 있다. 라세미체를 광학 대립물로 분할하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스의 크로마토그래피를 기반으로 한다. 본 발명의 화합물은 부분입체이성질 유도체의 형성으로 분할될 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 또다른 광학 이성질체 분할 방법이 이용될 수 있다. 그러한 방법은, 문헌 [J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 논의된 것을 포함한다. 광학 활성 화합물들은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
나아가, 이중 결합 또는 완전 또는 부분 포화 고리 시스템이 분자 기하 이성질체에 존재하는 경우, 이성질체가 형성될 수 있다. 분리되었거나, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체 또는 그의 혼합물인 임의의 기하이성질체가 본 발명에 포함된다. 마찬가지로, 제한된 회전이 있는 결합을 가진 분자들도 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이들이 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
나아가, 일부 본 발명의 화합물이 상이한 호변이성질 형태로 존재할 수 있으며, 화합물들이 형성할 수 있는 임의이 호변이성질제 형태가 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 투여량에서, 순수한 화합물로서 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하기 문헌에 개시된 것과 같은 통상적 기법에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라, 임의의 여타 공지된 아쥬반트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
약제학적 조성물은 구체적으로 경구, 직장내, 비강내, 폐내, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 낭내, 복강내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있고, 경구 경로가 적합하다. 바람직한 경로는 치료할 대상체의 전반적인 상태 및 연령, 치료할 병태의 본성 및 선택된 활성 성분에 좌우될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 필, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투여량 형태를 포함한다. 적합한 곳에서, 이들은 코팅과 함께 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여량 형태는 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 멸균 수용성 및 비수용성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 현탁액 중에 재구성될 멸균 분말을 포함한다.
여타 적합한 투여 형태는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 경피용 팻치, 임플란트 등을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1 일 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/ 체중 kg 의 양으로 투여된다. 특별하게는, 1 일 투여량은 1 일 0.01 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg 의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료할 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료할 병태의 본성 및 중증도, 치료할 임의의 동시적인 질환, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 공지된 여타 요인들에 좌우될 것이다.
성인에 대한 전형적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물 0.1-1000 mg/일, 예컨대 1-500 mg/일, 예컨대 1-100 mg/일 또는 1-50 mg/일이 될 것이다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 500 mg, 예컨대 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 의 양으로 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 낙화생유 중의 본 발명의 화합물의 용액이 채용될 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적합하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스를 이용해 등장성이 되도록 해야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 채용되는 멸균 수성 매질은 전부 당업자에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 이용가능하다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 필러, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예시는 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예시는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함한다. 이어서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 병용으로 형성되는 약제학적 조성물은 공지된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 투여된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 포함하고 있으며, 적합한 부형제를 포함할 수 있는, 캡슐 또는 정제와 같은 별개 단위체로서 제시될 수 있다. 나아가, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전의 형태일 수 있다.
경구 투여에 고체 담체가 이용되는 경우, 제제는 예를 들어, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치해 있거나 또는 트로키 또는 로젠지 형태인 정제일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사액, 예컨대 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
정제는 활성 성분을 일반적인 아쥬반트 및/또는 희석제와 혼합한 후, 통상적 타정기에서 상기 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다. 아쥬반트 또는 희석제의 예시는 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 그러한 목적으로 일반적으로 사용되는 임의의 여타 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 색소, 풍미제, 보존제 등이 활성 성분과 상용성이라면 사용될 수 있다.
본원에 인용된 공개공보, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌들은 그 전체가, 각 참고문헌들이 개별적으로 그리고 구체적으로 참고문헌으로 포함된다고 한 것과 마찬가지로 본원에 참고문헌으로 포함되고, 본원에 특별한 문건이 포함된다고 따로 언급하지 않더라도 그 전문이 (범에서 허용하는 최대치까지) 포함되어 제시된다.
대표 단수 및 본 발명을 기재함에 있어서 문맥상 언급되는 유사한 표현들은 본원에 달리 언급하거나 또는 문맥에서 명백히 구분되는 것이 아니라면 단수 및 복수를 모두 아우른다. 예를 들어, "화합물" 이라는 어구는 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 다양한 "화합물들" 또는 특별히 기재되는 국면을 언급하는 것으로 이해될 것이다.
구성요소 또는 구성요소들과 관련하여 "함유하는", "~ 을 가진", "포함하는" 또는 "포괄하는" 과 같은 용어를 이용한 본 발명의 국면 또는 임의의 국면의 기재는 달리 언급하거나 또는 문맥상 명백히 구분되는 것이 아니라면 해당 구성요소 또는 구성요소들로 "이루이거나", "본질적으로 이루어지거나" 또는 "실질적으로 이루어진" 국면 또는 본 발명의 유사한 국면에 대한 근거를 제공하는 것을 의도로 한다 (예를 들어, 특별한 구성요소를 함유하는 것으로 본원에 기재된 조성물은 달리 언급되거나 또는 문맥상 명백히 구분되는 것이 아니라면 해당 구성요소로 이루어진 조성물을 언급하는 것이기도 한다는 것을 이해할 것이다).
본원에 언급된 본 발명의 다양한 국면, 구현예, 실행 및 특징들이 따로따로 또는 임의로 조합하여 청구될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 I 의 화합물은 유기화학 분야에 공지된 합성 방법과 더불어 하기 기재된 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형법으로 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 재료들은 시판하여 입수가능한 것이거나 또는 "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (Wiley-Interscience 사 출판) 과 같은 표준 참고 문헌에 기재된 방법과 같이 당업계에 공지된 일상적 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이에 제한되지 않으나, 하기 기재된 방법을 포함한다.
반응식들은 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 대표적인 방법들이다. 이들은 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물의 제조 방법.
화학식 I 의 본 발명의 화합물은 반응식 1 에 기재된 바와 같이 중간체 III 및 II 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00010
반응식 1
X 가 히드록실인 경우, 카르복실산 II 및 아민 III 은 표준 펩티드 커플링 화학을 이용해, 예를 들어, 교과서인 [Synthetic Peptides A users Guide ( Edited by Gregory A. Grant , W. H. Freeman and company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) 또는 교과서인 [Houben - Weyl Volume E22a Synthesis of peptides ( George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4 th ed .)] 에 기재된 방법을 이용해 축합되어 아미드 I 를 형성할 수 있다. 그러한 아미드 형성의 한가지 예시는 커플링제 HATU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 의 이용이다. 전형적으로, 적합한 용매, 예를 들어, DMF 중의 2 당량의 3 차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에 1 당량의 화합물 II 를 1 당량의 HATU 와 반응시킨다. 짧은 시간 후 (예를 들어, 5 분), 상기 혼합물을 1 당량의 III 과 반응시켜 I 을 형성한다. 상기 아미드 형성의 또다른 예시는 1-히드록시벤조트리아졸을 적합한 용매, 예를 들어, THF 중의 수용성 카르보디이미드 EDC (CAS 25952-53-8) 및 트리에틸 아민과 함께 이용한다. 상기 반응은 일반적으로 실온에서 또는 0℃ 내지 50℃ 에서 실시한다.
X 가 클로라이드인 경우 (예를 들어, X = OH 인 카르복실산 II 로부터 티오닐 클로라이드를 이용해 제조됨), III 은 적합한 용매 중의 3 차 아민의 존재 하에 II 와 반응시켜 I 을 형성한다. 대안적으로, 카르복실산 클로라이드 (II, X = Cl) 는 N-히드록시 숙신이미드와 반응시켜 HOSU 에스테르를 제공하고, 이는 분리한 후 III 와 반응시켜 I 을 제공한다.
본 발명의 중간체의 제조 방법.
화학식 II 를 가진 본 발명의 중간체는 시판하여 입수가능하거나 또는 반응식 2 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00011
반응식 2. 화학식 II 의 (1S, 2S) 거울상이성질체의 제조.
에틸디아조아세테이트는 반응식 II 에서 스티렌과 반응하여 라세미-트란스 II 에틸 에스테르를 제공할 수 있다. 이어서, 상기 에스테르는 라세미 트란스 II 로 가수분해된 후, SFC 를 이용하여 2 가지 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 대안적으로, 라세미 트란스 II 는 교과서인 "Enatiomers, Racemates and Resolutions" (J. Jaques, et al., John Wiley and sons, New York (1981)) 에 기재된 공지된 방법에 의해 두가지 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
화학식 II 의 화합물의 또다른 제조법은 반응식 3 에 기재되어 있다. 상기 방법은 WO2012/037258 에 상세히 기재되어 있다;
Figure pct00012
반응식 3. 화학식 II 의 (1S, 2S) 거울상이성질체의 제조.
반응식 3 에 제시된 벤즈알데히드는 (디에톡시-포스포릴)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 음이온과 반응하여 제시된 불포화 에스테르를 제공할 수 있다. 이어서, 시클로프로판형성에 이은 가수분해는 라세미 트란스 II 를 제공하고, 이는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수 있다.
화학식 III 의 본 발명의 중간체는 시판하여 입수가능하거나 또는 R6 이 CH2OH 인 반응식 4 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00013
반응식 4. R6 = CH2OH 인 화학식 III 의 키랄 아민의 제조. 해당 방법은 다음 문헌에 기재되어 있다: Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001) 2051.
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드와 문헌 (Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001) 2051) 에 기재된 대로 반응시켜 반응식 4 에 제시된 술핀이민을 제공할 수 있다. 유기금속성 (예를 들어, Grignard 시약 또는 아릴리튬 시약 (반응식 4 에 제시) 시약) 시약을 상기 술피닐 이민에 대해 1,2-첨가한 후, 반응식 4 에 제시된 두 부분입체이성질 보호 아미노 알콜을 수득하게 된다. 상기 이성질체는 예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피로 분리할 수 있고, 보호기들은 산성 조건 하에 제거된다.
거울상이성질적으로 순수한 tert-부탄술핀아미드를 이용하는 또다른 방법은 반응식 5 에 제시된다 (Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem . Rev . 2010, 110, 3600-3740 및 그에 인용된 참고문헌들). 간소화를 위해, 상기 방법은 R6 = CH3 인 경우에 대해서만 설명했지만, R6 = CH3 인 경우에만 국한되지 않는다.
Figure pct00014
반응식 5. R6 = CH3 인 화학식 III 의 키랄 아민의 제조. 이 방법은 하기 문헌 및 그의 인용 참고문헌에 기재되어 있다: Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem . Rev . 2010, 110, 3600-3740.
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 가열 조건 하에 적합한 용매, 예를 들어, THF 중의 적합한 케톤 및 티탄(IV)에톡시드와 반응시켜 반응식 5 에 제시된 술피닐 이민을 제공할 수 있다. 상기 이민은 적합한 용매 (예를 들어, THF) 중의 환원제 (예를 들어, L-셀렉트라이드) 를 이용해 적합한 온도 (예를 들어, -70℃) 에서 약간의 선택성을 갖고 환원되어 반응식 5 에 제시된 주된 이성질체 및 미량의 이성질체를 제공할 수 있다. 주된 이성질체는 예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하고, 키랄 보조제들은 산 (예를 들어, 수중 HCl) 을 이용해 제거해 III 을 제공한다.
실시예
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
약어들
AcOH = 아세트산. αD = 고유 광회전. Aq = 수성. BBr3 = 보론 트리브로마이드 (DCM 용액으로 사용됨; Aldrich 17,893-4). Boc2O = Boc 무수물 / 디-t-부틸 디카르보네이트 (예를 들어, Aldrich 19,913-3). 식염수 = 염화나트륨의 포화 수용액. CDCl3 중수소화 클로로포름 (예를 들어, Aldrich 225789). 셀라이트 = 필터-에이드. CH3I = 메틸 요오다이드 / 요오도메탄 (예를 들어, Aldrich 28,956-6). Cs2CO3= 세슘 카르보네이트 (Aldrich 441902). DCM = 디클로로-메탄. DMF = 디메틸 포름아미드. DMSO = 디메틸 술폭시드. d 6-DMSO = 중수소화 디메틸 술폭시드 (예를 들어, Aldrich 296147). ELSD = 증기화 광산란 검출기. Et3N = 트리에틸 아민. EtOAc = 에틸 아세테이트. 99% EtOH = 순정 에탄올. Et2O = 디에틸 에테르. h = 시간. HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트. HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트. i = 이소. K2CO3 = 칼륨 카르보네이트 (예를 들어, Aldrich 20,961-9). LDA = 리튬 디-i-프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 용액으로 사용됨; Fluka 62491). LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피 / 질량 분광계. LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M THF 용액으로 사용됨; Aldrich 21,277-6). MeOH = 메탄올. min = 분. NaCNBH3 = 나트륨 시아노보로히드라이드 (Aldrich 15,615-9). NaH = 수소화나트륨 (60% 분산액으로 이용됨; Aldrich 45,291-2). NaOH = 수산화나트륨 수용액. Pd/C = 목탄 상의 팔라듐 (예를 들어, Aldrich 20,569-9). PTSA = 파라-톨루엔 술폰산 히드레이트 (예를 들어, Aldrich 40,288-5). rt = 실온. RT = 체류 시간. sat. NaHCO3 = 중탄산나트륨의 포화 수용액. sat. NH4Cl = 암모늄 클로라이드의 포화 수용액. SFC = 초임계 플래쉬 크로마토그래피. TFA = 트리플루오로아세트산. THF = 테트라히드로퓨란 (4 개의 분자체 상에서 건조시킴). TLC = 박층 크로마토그래피.
화학물 명칭은 MDL information systems 의 소프트웨어 MDL ISIS/DRAW 2.5 를 이용해 구했다.
분광학적 방법.
방법 A:
LC-MS 를 양이온 모드에서 작동하는 APPI-공급원이 장착된 Sciex API150EX 상에서 전개했다. HPLC 는 Shimadzu LC10-ADvp LC 펌프, SPD-M20A PDA 검출기 (254 nm 에서 작동) 및 SCL-10A 시스템 컨트롤러로 이루어졌다. 오토샘플러는 Gilson 215 였고, 컬럼 오븐은 Jones Chromatography 7990R 였으며, ELS 검출기는 Sedere Sedex 85 였다.
LC-조건: 컬럼은 60℃ 에서 물 + 0.05% TFA (A) 및 메탄올 + 0.05% TFA (B) 로 이루어진 이상성 구배의 3.0 mL/min 로 하여 작동시킨 Waters Symmetry C-18, 4.6x30 mm, 3.5 ㎛.
구배:
0.01 min 17% B
0.27 min 28% B
0.53 min 39% B
0.80 min 50% B
1.07 min 59% B
1.34 min 68% B
1.60 min 78% B
1.87 min 86% B
2.14 min 93% B
2.38 min 100% B
2.40 min 17% B
2.80 min 17% B
전체 전개 시간: 2.8 분.
체류 시간 (tR) 은 254 nm 에서 UV-트레이스를 근거로 분으로 나타냄.
방법 B:
LC-MS 는 컬럼 매니저, 이상성 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기 (254 nM 에서 작동), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-공급원이 장착된 SQD-MS 을 포함하는 Waters Acquity 로 이루어진 Waters Acquity UPLC-MS 상에서 전개했다.
LC-조건: 컬럼은 60℃ 에서 물 + 0.05 % 트리플루오로아세트산 (A) 및 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.035 % 트리플루오로아세트산으로 이루어진 이상성 구배의 1.2 ml/min 로 하여 작동시킨 UPLC BEH C18 1.7 ㎛ ; 2.1x50mm.
(B) 구배:
0.00 min 10% B
1.00 min 100% B
1.01 min 10% B
1.15 min 10% B
전체 전개 시간: 1.2 min.
체류 시간 (tR) 은 254 nm 에서의 UV-트레이스를 근거로 분으로 나타냈다.
방법 C:
조제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 를 다량의 주입을 이용해 35℃ 및 100 bar 백프레셔에서 50 mL/min 로 작동하는 Berger Multigram II 상에서 수행했다. 컬럼은 ChiralpakAD 5 u, 250x21 mm. 용리액은 CO2 (70%) 및 에탄올 (30%) 이었다.
방법 D:
조제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 는 다량의 주입을 이용해 35℃ 및 140 bar 백프레셔에서 60 g/min 로 작동하는 Thar SFC-80 상에서 수행했다. 컬럼은 ChiralPakAD-H (250x30 mm). 용리액은 CO2 (88%) 및 에탄올 (12%) 이었다.
방법 E:
조제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 를 다량의 주입을 이용해 35℃ 및 140 bar 백프레셔에서 100 g/min 로 작동하는 Thar SFC-200 상에서 수행했다. 컬럼은 ChiralPakAD-H (250x30 mm) 였다. 용리액은 CO2 (90%) 및 에탄올 (10%) 이었다.
방법 F:
거울상이성질 과량 (ee) 을 40℃ 및 100 bar 백프레셔에서 3 ml/min 로 작동하는 Aurora Fusion A5 SFC 시스템 상에서 결정했다. 컬럼은 Chiralpak AD (150x4.6 mm). 용리액은 CO2 (70%) 및 에탄올 + 0.1% 디에틸 아민 (30%).
1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance DRX-500 기기 상에서 T=303.3 K 로 하여 500.13 MHz 에서 또는 Bruker Avance AV-III-600 기기 상에서 600 MHz 에서 기록했다. 달리 언급되지 않으면, 화학 변동 값을 테트라메틸실란에 대한 ppm-값으로 나타낸다. 하기의 약어들 및 그의 조합이 다중적 NMR 신호에 대해 사용된다: s = 단일항, d = 이중항, m = 다중항, 및 br = 광폭.
중간체의 제조
브로모피리딘의 제조.
IM1 : 5- 브로모 -2- 이소프로폭시 -피리딘
Figure pct00015
오일 중 60% NaH (1.5:1, 나트륨 하이드라이드:미네랄 오일, 5.20 g) 을 두 번에 나누어 이소프로필 알콜 (150 mL) 에 실온에서 N2 하에 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 30 분간 교반했다. 5-브로모-2-클로로피리딘 (10.00 g, 51.96 mmol) 을 두 번에 나누어 첨가하고, 환류 하에 4 시간 교반한 후, 80℃ 에서 밤새 교반했다. 용액을 진공에서 농축했다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 을 첨가하고, 층을 분리했다. 수층을 EtOAc (50 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 0-50% EtOAc) 에 적용하여 표제 화합물을 맑은 오일로 수득했다 (8.74 g, 78%). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ8.17 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.33 (s, 6H).
IM2 : 5- 브로모 -2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리딘
Figure pct00016
IM1 과 유사하게 제조하여, 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 액체 (2.78 g, 54%) 수득했다.
IM3 : 5- 브로모 -2- 프로폭시 -피리딘
Figure pct00017
칼륨 tert-부톡시드 (1.85 g, 16.5 mmol) 를 THF (15 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (2.89 g, 15.0 mmol) 및 1-프로판올 (1.230 mL, 16.5 mmol) 의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 30 분간 마이크로파 반응기에서 가열했다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL) 의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 0-20% EtOAc) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다 (3.13 g, 97%).
IM4 : 5-브로모-2-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘
Figure pct00018
시판하여 입수가능한 2,2,2-d3-에탄올 (Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 329347) 을 이용하여 IM3 와 유사하게 제조하여, 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (2.53 g, 82%).
IM5 : 5- 브로모 -2-(1,1,2,2,2- d 5 )- 에톡시 -피리딘
Figure pct00019
시판하여 입수가능한 1,1,2,2,2-d5-에탄올 (Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 489336) 을 이용하여 IM3 와 유사하게 제조하여, 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (1.16 g, 87%).
IM6 : 5-브로모-2-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘
Figure pct00020
시판하여 입수가능한 1,1-d2-에탄올 (Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 347434) 을 이용하여 IM3 와 유사하게 제조하여, 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (2.61 g, 85%).
IM7 : 5-브로모-2-(2-메톡시- 에톡시 )-피리딘
Figure pct00021
2-메톡시에탄올 (5.12 mL, 65.0 mmol) 을 1,4-디옥산 (125 mL) 에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (7.00 g, 62.4 mmol) 를 N2 하에 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 5-브로모-2-클로로피리딘 (10.0 g, 52.0 mmol) 을 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 식염수에 붓고, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄s/EtOAc 4:1) 에 의한 정제로, 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (8.74 g, 73%).
IM8 : 5- 브로모 -2- 메톡시메틸 -피리딘
Figure pct00022
에탄올 (75 mL) 및 THF (25 mL) 의 혼합물에 용해시킨 5-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (5.00 g, 26.9 mmol) 의 용액에 소량씩 나트륨 보로하이드라이드 (0.407 g, 10.8 mmol) 을 첨가했다. 45 분 후, 0.5 mL 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 건조시까지 증발시켰다. 오일계 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/EtOH/Et3N 90:5:5) 에 적용시켜 (5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올 (4.81 g, 86%) 을 연황색 오일로 수득했다.
상기 (5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올 (4.80 g, 23.0 mmol) 의 DMF (25 mL) 중 용액을 5 분에 걸쳐 수소화나트륨 (1.10 g, 27.6 mmol) 의 DMF (50 mL) 중 슬러리에 0℃ 에서 N2 하에 적가했다. 혼합물을 15 분간 교반한 후, 메틸 요오다이드 (1.57 mL, 25.3 mmol) 의 DMF (25 mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 이어서 밤새 교반했다. 혼합물을 식염수에 붓고, EtOAc 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 완전히 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켜 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다 (4.77 g, 98%).
IM9 : 5-브로모-2-시클로 부톡시 -피리딘
Figure pct00023
시판하여 입수가능한 시클로부탄올을 이용하여 IM3 와 유사하게 제조하여 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 맑은 오일로 수득했다 (2.72 g, 80%).
IM10 : 5-브로모-2-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3- 일)옥시 ]-피리딘
Figure pct00024
5-브로모-2-클로로피리딘 (10 g, 52.1 mmol) 의 100 mL 의 DMF 중 용액에 시판하여 입수가능한 (R)-(-)-3-히드록시테트라히드로퓨란 (6.87 g, 78.1 mmol) 및 Cs2CO3 (33.85 g, 0.104 mol) 을 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 90℃ 에서 36 시간 동안 가열했다. 용매를 농축하고, 잔사를 EtOAc (500ml) 로 추출하고, 물 (200ml) 로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1 로 용리) 로 정제하여 5- 브로모 -2-[(R)-(테 트라 히드로- 퓨란 -3-일) 옥시 ]-피리딘 (5.9 g, 수율: 47%) 을 고체로 수득했다.
Figure pct00025
IM11 : 5- 브로모 -2-[(S)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3- 일)옥시 ]-피리딘
Figure pct00026
시판하여 입수가능한 (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로퓨란을 이용하여 IM10 와 유사하게 제조하여 5- 브로모 -2-[(S)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3-일) 옥시 ]-피리딘 (9.62 g, 수율: 51%) 을 고체로 수득했다.
Figure pct00027
IM12 : 5- 브로모 -2-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘
Figure pct00028
시판하여 입수가능한 테트라히드로-4-피라놀을 이용해 IM3 과 유사하게 제조하여 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM13 : 6- 브로모 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-b]피리딘
Figure pct00029
5-브로모-피리딘-2,3-디올 (10.0 g, 52.63 mmol, 시판하여 입수가능한, CAS 34206-49-0) 의 NMP (100 mL) 중 현탁액에 K2CO3(21.97 g, 158 mmol) 및 디브로모 메탄 (10.97 g, 63.16 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 16 시간 동안 가열했다. EtOAc 를 첨가하고, 염을 여과제거했다. 물을 첨가하고, 상등을 분리하고, 수층을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 화합물 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액은 석유 에테르 중 5 % 에틸 아세테이트) 로 정제했다. 6-브로모-[1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘의 수율은 1H NMR 로 순수한 2.2 g (21%) (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.20 (s, 2H). Mp 69-71 C.
IM14 : 7- 브로모 -2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘
Figure pct00030
5-브로모-피리딘-2,3-디올 (10.0 g, 52.63 mmol, 시판하여 입수가능한, CAS 34206-49-0) 의 DMF (150 mL) 중 현탁액에 K2CO3(21.78 g, 158 mmol) 및 1,2-디브로모 에탄 (11.87 g, 63.2 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 까지 5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 빙냉수에 붓고, EtOAc 를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수층을 더 많은 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 미정제 화합물을 수득했다. 미정제 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액은 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트) 로 정제했다. 6-브로모-[1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘의 수율은 1H NMR 로 순수한 2.2 g (18 %) (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.41 (m, 2H), 4.27 (m, 2H).
피리딘의 아세틸화 .
IM15 : 1-(6- 클로로 -피리딘-3- 일 )-에타논
Figure pct00031
둥근바닥 플라스크에 THF 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (5.30 g, 27.6 mmol) 를 N2 하에 첨가하고, 0℃ 로 냉각했다. THF 중 1 M 이소-프로필마그네슘클로라이드 - 리튬 클로라이드 착물의 용액을 15 분에 걸쳐 적가했다. 70 분 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.1 mL, 38 mmol) 를 적가했다. 5 분간 0℃ 에서 교반 후, 냉각조를 치웠다. 혼합물을 밤새 교반 하에 정치시키고, 이어서 100 mL 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭했다. 혼합물을 3x100 mL EtOAc 로 추출했다. 조합한 유기층을 물에 이어 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 80℃, 10 mbar 에서 1 시간 동안 휘발물을 증발시켜, 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (3.596 g, 84).
IM16 : 1-(6-이소- 프로폭시 -피리딘-3- 일 )- 에타논
Figure pct00032
둥근바닥 플라스크에 THF (100) 중 5-브로모-2-이소-프로폭시피리딘 (IM1) (5.00 g, 23.1 mmol) 을 N2 하에 충전하고, 아세톤/드라이아이스 조에서 -66℃ (내부 온도) 까지 냉각시켰다. 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액 (10.1 mL, 25.3 mmol) 을 10 분에 걸쳐 내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 적가했다. 혼합물을 -65℃ 에서 15 분간 교반했다. THF (10 mL) 에 용해시킨 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3.07 mL, 28.9 mmol) 를 첨가하고, 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 10 분에 걸쳐 적가했다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온에 이르게 했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고 EtOAc 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 4:1) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (3.20 g, 77%).
IM17 : 1-(6-메톡시메틸-피리딘-3- 일 )-에타논
Figure pct00033
IM8 로부터 IM16 와 유사하게 제조하여 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 액체로 수득했다 (0.379 g, 17%).
IM18 : 1-[6-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]- 에타논
Figure pct00034
IM2 로부터 IM16 와 유사하게 제조하여 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 액체로 수득했다 (1.234 g, 48%).
IM19 : 1-[6-(2-메톡시- 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]-에타논
Figure pct00035
IM7 로부터 IM16 와 유사하게 제조하여 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 액체로 수득했다 (2.13 g, 57%).
IM20 : 1-(2- 에톡시 -피리딘-4- 일 )- 에타논
Figure pct00036
시판하여 입수가능한 4-브로모-2-에톡시-피리딘 (Synchem OHG 카탈로그 번호 CT091) 로부터 IM16 와 유사하게 제조하여 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 액체로 수득했다 (1.20 g, 49%).
IM21 : 1-[1,3] 디옥솔로 [4,5-b]피리딘-6- 일-에타논
Figure pct00037
둥근바닥 플라스크에 DMF (25 ml) 중 6-브로모-[1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘 IM13 (1.74 g, 8.61 mmol) 을 N2 하에 충전하고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (3.65 ml, 10.8 mmol) 을 첨가했다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) (0.50 g, 0.43 mmol) 을 첨가하고, 용액을 65℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 및 EtOAc 에 첨가하고, 상들을 분리했다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 회전증발시켰다. 잔사를 THF (100 ml) 에 용해시키고, 물 (15 ml) 및 진한 HCl (2.5 ml) 의 혼합물을 첨가하고, 용액을 rt 에서 5 분간 교반했다. 용액을 식염수에 첨가하고, 용액이 약간 알칼리성이 될 때까지 포화 NaHCO3 용액을 첨가했다. 유기상을 EtOAc 로 추출하고, 상들을 분리했다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 회전증발시켰다. 잔사를 THF (10 ml), EtOAc (20 ml) 및 헵탄 (20 ml) 에 용해시켰다. 25 ml 가 남을 때까지 혼합물을 농축하고, 얼음에서 냉각시켰다. 고체가 석출되었고, 여과로 수집했다. 수율: 0.942 g (66%) 의 IM21 . 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
IM22 : 1-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7- 일 )-에타논
Figure pct00038
7-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(3.00 g, 13.9 mmol) 으로부터 IM21 와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득했다 (1.84 g, 74%). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
IM23 : 1-(6-에틸-피리딘-3- 일 )-에타논
Figure pct00039
말린 둥근바닥 플라스크에 THF (100 mL) 중의 1-(6-클로로-3-피리디닐)-1-에타논 (IM15) (3.596 g, 23.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (1.694 g, 2.315 mmol) 를 N2 하에 첨가했다. 디에틸 아연의 헥산 중의 1M 용액 (35 mL, 35 mmol) 을 상기 혼합물에 적가한 후, N,N-디메틸아미노에탄올 (0.50 mL, 5.0 mmol) 를 적가했다. 혼합물을 30 분간 환류까지 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL) 을 첨가하여 켄칭했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 수층을 EtOAc (3x100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 물, 식염수로 세척한 후, Mg2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카, 헵탄 중 0-40% EtOAc) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다 (0.699 g, 20%).
키랄 아민의 제조.
키랄 아민이 시판하여 입수가능하지 않다면, 술피닐 이민의 1,2-입체화학선택적 환원 또는 술피닐 이민에 대한 유기금속 시약의 1,2-입체화학선택적 첨가를 위해 널리 기재되어 있는 과정에 따라 제조했다. 상기 방법은 하기 문헌에 기재되어 있다: Chellucci, G., Baldino, S., Chessa, S., Pinna, G., Soccolini, S., Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3163-3169, Evans, J., Ellman, J., J. Org . Chem. 2003, 68, 9948-9957 and Robak, M., Herbage, M., Ellman, J., Chem . Rev . 2010, 110, 3600-3740 및 여기에 인용된 참고문헌.
IM24 : (S)-1-(6-이소프 로폭시 -피리딘-3- 일 )-에틸아민
Figure pct00040
단계 1: 술피닐 이민의 형성:
1-(6-이소-프로폭시-피리딘-3-일)-에타논 IM16 (3.20 g, 17.8 mmol) 을 THF (55 mL) 에 N2 하에 용해시켰다. R(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (2.21 g, 18.2 mmol) 및 티탄(IV)에톡시드 (7.40 mL, 35.7 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온에 이르게 했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL) 로 희석하고, 얼음/식염수에 부었다. 결과로서 수득한 슬러리를 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 2:1) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸리덴]-아미드를 황색 오일로 수득했다 (4.04 g, 80%).
단계 2: 이민의 환원:
둥근바닥 플라스크에 THF (50 mL) 중 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(6-이소-프로폭시-피리딘-3-일)-에틸리덴]-아미드 (4.00 g, 14.2 mmol) 를 N2 하에 충전시키고, -66℃ (내부 온도) 로 냉각시켰다. THF (29.0 mL, 29.0 mmol) 중 L-셀렉타이드의 1.00 M 용액을 15 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -70℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 차가운 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, EtOAc) 로 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드를 무색 분말로 수득했다 (2.91 g, 72%). 1H NMR 를 근거로 부분입체이성질 과량 >95%.
단계 3: 키랄 보조물의 제거:
(R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드 (2.90 g, 10.2 mmol) 를 메탄올 (48 mL) 에 용해시켰다. 수중 12.0 M HCl (4.25 mL) 및 물 (4.25 mL) 의 혼합물을 3 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 건조시까지 증발시켰다. 오일계 잔사를 짧은 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/EtOH/트리에틸아민 90:5:5) 에 적용시켜 후속 단계용으로 충분히 순수한 (S)-1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸아민 IM24 을 연황색 오일로 수득했다 (1.71 g, 93%). 1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에타논 IM16 로부터의 전체 수율은 54% 였다.
IM25 : (S)-1-(6-에틸-피리딘-3- 일 )-에틸아민
IM23 로부터 IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM26 : (S)-1-(6- 메톡시메틸 -피리딘-3- 일 )- 에틸아민
Figure pct00042
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM27 : (S)-1-[6-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]- 에틸아민
Figure pct00043
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM28 : (S)-1-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]- 에틸아민
Figure pct00044
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM29 : (S)-1-(2- 에톡시 -피리딘-4- 일 )- 에틸아민
Figure pct00045
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM30 : (S)-1-6-[(S)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에틸아민
Figure pct00046
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM31 : (S)-1-6-[(R)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에틸아민
Figure pct00047
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM32 : (S)-1-[1,3] 디옥솔로 [4,5-b]피리딘-6- 일-에틸아민
Figure pct00048
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM33 : (S)-1-(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-7- 일 )- 에틸아민
Figure pct00049
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM34 : (S)-1-(2- 에톡시 -피리미딘-5- 일 )- 에틸아민
Figure pct00050
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM35 : 2-[5-((S)-1-아미노- 에틸 )-피리딘-2- 일옥시 ]-에탄올
Figure pct00051
IM24 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM36 : (R)-2-아미노-2-(6- 프로폭시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00052
단계 1:
펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.7 M 용액 (15.2 mL, 25.8 mmol) 을 무수 THF (29.4 mL) 중에 용해되어 있는 5-브로모-2-프로폭시피리딘 IM3 (2.54 g, 11.8 mmol) 의 교반 용액에 -78℃ 에서 Ar 하에 적가했다. 용액을 후속하여 상기 온도에서 30 분간 교반했다. 이어서, (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸리덴]-아미드 IM49(3.26 g, 11.8 mmol) 의 무수 THF (15 mL) 중 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 상기 용액을 상기 온도에서 30 분간 교반했다. 냉각조를 치우고, 혼합물을 밤새 실온에 이르게 했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (75 mL) 및 EtOAc (150 mL) 로 켄칭했다. 상들을 분리하고, 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 10-100% EtOAc) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드를 가장 빠른 용리 이성질체로서 맑은 오일로 수득했다 (2.33 g, 48%). 1H NMR 를 근거로 부분입체이성질 과량 >95%.
단계 2:
디에틸 에테르 중 염화수소의 2.00 M 용액 (28 mL, 56 mmol) 을 0℃ 에서 Ar 하에 MeOH (11 mL) 에 용해시킨 [(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드 (2.33 g, 5.62 mmol) 의 교반 용액에 첨가했다. 첨가 완료 후, 냉각조를 치우고, 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 짧은 실리카 겔 컬럼으로 옮겼다. EtOAc:EtOH:Et3N (90:5:5) 를 이용한 용리 후에, (R)-2-아미노-2-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-에탄올, IM36 을 오일로서 수득했다 (0.813 g, 74%). 5-브로모-2-프로폭시피리딘 IM3 로부터의 전체 수율은 36% 였다.
Figure pct00053
IM37 : (R)-2-아미노-2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00054
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (1.07 g, IM1 로부터의 전체 수율 36%).
IM38 : (R)-2-아미노-2-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00055
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (0.360 g, 시판하여 입수가능한 5-브로모-2-에톡시-피리딘 (Apollo 카탈로그 번호 OR13065) 로부터의 35% 전체 수율).
IM39 : (R)-2-아미노-2-(6-(1,1,2,2,2- d 5 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00056
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (0.500 g, IM5 로부터의 22% 전체 수율).
IM40 : (R)-2-아미노-2-(6-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00057
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (0.647 g, IM4 로부터의 30% 전체 수율).
IM41 : (R)-2-아미노-2-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00058
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (0.380 g, IM6 로부터의 18% 전체 수율).
IM42 : (R)-2-아미노-2-6-[(S)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3-일) 옥시 ]-피리딘-3-일-에탄올
Figure pct00059
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM43 : (R)-2-아미노-2-6-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에탄올
Figure pct00060
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM44 : (R)-2-아미노-2-(6- 시클로부톡시 -피리딘-3- 일 )-에탄올
Figure pct00061
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
IM45 : (R)-2-아미노-2-[6-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에탄올
Figure pct00062
IM36 와 유사하게 제조하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다.
카르복실산의 제조.
IM46 : (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산
Figure pct00063
시판하여 입수가능한, 라세미 트란스 2-페닐-시클로프로판카르복실산 (Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 P22354) 을 키랄 SFC 분리, 방법 C 에 적용시켜, 정치시 서서히 고화되는 IM46 을 오일로서 수득했다. 거울상이성질체 순도 95% ee (방법 F). 고유 광회전 +300.9 [α]D 20 (C = 1% EtOH). (Lit: +389 [α]D 20 (C = 0.61, CHCl3) Kozikowski et al., J. Med . Chem . 2009, 52, 1885-1902), (Lit: +311.7 [α]D 20 (C = 1.776, EtOH) Walborsky et al., Tetrahedron 1964, 20, 1695-1699.)
IM47 : (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산
Figure pct00064
단계 1:
둥근바닥 플라스크에 무수성 메틸렌 클로라이드 (130 mL) 중의 3-플루오로스티렌 (13.0 g, 0.107 mol) 을 채웠다. 상기 혼합물에 로듐 아세테이트 이량체 (1.30 g, 대략적인 양) 를 첨가했다. 에틸디아조아세테이트 (33.28 g, 0.291 mol) 의 무수성 메틸렌 클로라이드 (130 mL) 중 용액을 주사기 펌프를 통해 5 시간에 걸쳐 첨가하고, 암실 중 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 물에 이어 식염수로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/석유 에테르 1:9) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 rac-트란스 2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (13.0 g, 59%) 를 무색 액체로 수득했다.
단계 2:
rac-트란스 2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (13.0 g, 0.062 mol) 의 MeOH (310 mL) 중 용액에 KOH (35.0 g, 0.625 mol) 의 MeOH (150 mL) 중 용액을 0℃ 에서 첨가했다. 염기의 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다 (2x50 mL). 수층을 10% HCl 로 산성화시켰다. 결과로서 수득한 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다 (2x150 mL). 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켜 rac-트란스-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산을 무색 결정으로 수득했다 (9.5 g, 85%). 키랄 SFC 에 의한 이성질체의 분리 (방법 D) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한 표제 화합물 (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 IM47 을 무색 결정으로 수득했다 (3.27 g, 3-플루오로스티렌으로부터의 전체 수율 17%). 고유 광회전 +263.4 [α]D 20 (C = 1% MeOH)
IM48 : (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산
Figure pct00065
SFC 방법 E 를 사용해 IM48 과 유사하게 제조해 후속 단계를 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 수득했다 (3.1 g, 4-플루오로스티렌으로부터의 전체 수율 13%). 고유 광회전 +263.2 [α]D 20 (C = 1% MeOH)
여타 중간체들.
IM49 : (R)-2- 메틸 -프로판-2- 술핀산 [2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에틸리덴 ]-아미드
Figure pct00066
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (8.70 g, 71.8 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.902 g, 3.59 mmol) 및 MgSO4 (43.2 g, 359 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 에 현탁시켰다. 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 에 용해시킨 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (25.0 g, 144 mmol) 의 용액을 실온에서 적가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 1:4) 로 후속 단계용으로 충분히 순수한, 정치시 서서히 고화하는 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (18.3 g, 92%).
실시예 1: 본 발명의 화합물의 제조:
화합물 1: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00067
트란스-2-페닐-1-시클로프로판카르복실산 IM46 (0.590 g, 3.64 mmol) 을 DMF (15.0 mL) 에 용해시켰다. N,N, N' , N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.38 g, 3.63 mmol) 를 첨가했다. 이어서, 트리에틸아민 (1.10 mL, 7.89 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 DMF (15.0 mL) 에 용해시킨 (S)-1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸아민 IM24(0.655 g, 3.63 mmol) 의 용액에 2 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 옮기고, EtOAc/헵탄 1:1 으로 용리시켜 화합물 1 을 고체로 수득했다. 상기 고체를 EtOAc (50 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 서서히 헵탄 (50 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 진공에서 약 25 mL 로 농축하고, 상기 용액을 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 백색 침전이 형성되었다. 상기 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (0.794 g, 67%).
Figure pct00068
화합물 2: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-아미드
Figure pct00069
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.709 g, 3.70 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.667 g, 4.93 mmol) 을 IM46 (0.60 g, 3.70 mmol) 및 시판하여 입수가능한 (S)-1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 528193) (0.426 g, 2.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.859 ml, 4.93 mmol) 의 THF (25 ml) 중 교반 혼합물에 첨가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x80 ml) 로 추출했다. 조합한 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다 (헵탄 중 EtOAc 1:1). 화합물 2 의 수율: 110 mg (16%). LC-MS (m/z) 281.1 (MH+), tR = 0.91 분 (방법 A).
화합물 3: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00070
IM46 및 시판하여 입수가능한 (S)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에틸아민 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 517706) 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00071
화합물 4: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00072
IM46 및 시판하여 입수가능한 (S)-1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 519526) 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00073
화합물 5: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 시아노 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00074
IM46 및 시판하여 입수가능한 5-((S)-1-아미노-에틸)-피리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 549493) 를 이용하여 화합물 2 와 유사하게 제조했다.
Figure pct00075
화합물 6: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00076
IM46 및 시판하여 입수가능한 (S)-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 517662) 를 이용하여 화합물 2 와 유사하게 제조했다.
Figure pct00077
화합물 7: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00078
IM46 및 시판하여 입수가능한 (S)-1-(6-에톡시-피리딘-3-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (공급사 Sial Gmbh, 카탈로그 번호 528261-HCl, 롯트 번호 LNA098) 를 이용하여 화합물 2 와 유사하게 제조했다.
Figure pct00079
화합물 8: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-에틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00080
IM46 및 IM25 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00081
화합물 9: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 메톡시메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00082
IM46 및 IM26 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00083
화합물 10: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드
Figure pct00084
IM46 및 IM27 를 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00085
화합물 11: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드
Figure pct00086
IM46 및 IM28 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00087
화합물 12: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2- 에톡시 -피리딘-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00088
IM46 및 IM29 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00089
화합물 13: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-6-[(S)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3-일) 옥시 ]-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00090
IM46 및 IM30 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00091
화합물 14: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-6-[(R)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3-일) 옥시 ]-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00092
IM46 및 IM31 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00093
화합물 15: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-[1,3] 디옥솔로 [ 4,5-b]피리딘 -6-일-에틸)-아미드
Figure pct00094
IM46 및 IM32 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00095
화합물 16: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2,3- 디히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-에틸]-아미드
Figure pct00096
IM46 및 IM33 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
화합물 17: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2- 에톡시 -피리미딘-5-일)-에틸]-아미드
Figure pct00098
IM46 및 IM34 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00099
화합물 18: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00100
IM46 및 시판하여 입수가능한 (S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸아민 (Aurora building blocks 카탈로그 번호 A06.814.555) 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00101
화합물 19: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드
Figure pct00102
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸]-아미드 (화합물 18) (2.00 g, 6.65 mmol) 를 DMF (50 ml) 에 용해시켰다. 옥세탄-3-올 (4.00 g, 54 mmol) 및 디세슘 카르보네이트 (16.2 g, 49.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 가열했다. 혼합물을 식염수에 붓고, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 옮기고, EtOAc/헵탄 1:1 으로 용리하여 화합물 19 를 고체로 수득했다. 상기 고체를 THF (10 ml), EtOAc (20 mL) 및 헵탄 (10 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 진공에서 약 15 mL 로 농축하고, 상기 용액을 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 백색 침전이 생성되었다. 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (0.097 g, 4%).
Figure pct00103
화합물 20: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 시아노메톡시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00104
화합물 20a 은 IM46 및 IM35 를 첫번째 단계에 이용해 화합물 1 과 유사하게 제조했다. 화합물 20a 의 수율 = 1.50 g (71%). TLC 상에서 순수 (용리액 EtOAc, Rf = 0.5). 상기 물질 (1.50 g, 4.36 mmol) 을 DMSO (50 ml) 및 THF (50 ml) 및 1-히드록시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온의 혼합물에 용해시켰다. 1-옥시드 (1.34 g, 4.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 식염수 및 EtOAc 의 혼합물에 첨가하고, 상을 분리했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc) 로 정제했다. 화합물 20b 의 수율 = 1.08 g (72%). TLC 상에서 순수 (용리액 EtOAc, Rf = 0.7). 상기 물질 (1.05 g, 3.24 mmol) 을 THF (10 ml) 에 용해시키고, MeCN (50 ml) 를 1-히드록시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 1-옥시드 (1.36 g, 4.86 mmol) 의 암모니아수 (13 M, 25 ml) 및 THF (5 ml) 및 MeCN (5 ml) 중 용액에 적가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다.
유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액은 EtOA:헵탄 4:1) 로 177 mg 의 순수하지 않은 생성물을 수득했다. 상기 물질은 THF (10 ml) 였고, EtOAc (10 ml) 및 헵탄 (10 ml) 을 첨가했다. 약 10 ml 용매가 남을 때까지 혼합물을 회전증발시키고, 얼음 조에서 냉각시켰다. 고체가 석출되어 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 화합물 20 의 수율= 0.054 g (5%). LCMS 및 H-NMR 상에서 순수.
Figure pct00105
화합물 21: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00106
트리에틸아민 (0.384 mL, 2.75 mmol) 을 소형 바이알 내 DMF (2 mL) 에 현탁시킨 트란스-2-페닐-1-시클로프로판카르복실산 IM46(223 mg, 1.38 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (522 mg, 1.38 mmol) 의 혼합물에 첨가했다. 바이알을 30 초 동안 세게 흔든 후, 5 분간 정치시켰다. 상기 혼합물을 DMF (3 mL) 에 용해시킨 (R)-2-아미노-2-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-에탄올 IM36 (270 mg, 1.4 mmol) 에 적가했다. 1 시간 후, 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 식염수 (20 mL) 의 혼합물에 부었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 중 10-100% EtOAc) 로 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.134 g, 29%).
Figure pct00107
화합물 22: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00108
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.39 g, 2.03 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.366 g, 2.71 mmol) 을 IM46 (0.22 g, 1.36 mmol) 및 시판하여 입수가능한 (R)-2-아미노-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에탄올 히드로클로라이드 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 517882) (0.494 g, 2.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.472 ml, 2.71 mmol) 의 THF (20 ml) 중 교반 혼합물에 첨가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x80 ml) 로 추출했다. 조합한 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다 (EtOAc:헵탄 10:1). 화합물 22 의 수율 475 mg (78%).
Figure pct00109
화합물 23: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00110
IM46 및 시판하여 입수가능한 6-((R)-1-아미노-2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 549885) 을 사용하여 화합물 22 과 유사하게 제조했다. 화합물 23 의 수율: 230 mg (61%).
Figure pct00111
화합물 24: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00112
IM46 및 시판하여 입수가능한 (R)-2-아미노-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에탄올 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 517926) 을 이용하여 화합물 22 와 유사하게 제조했다. 화합물 24 의 수율 = 763 mg (22%).
Figure pct00113
화합물 25: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00114
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.316 g, 1.65 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.223 g, 1.65 mmol) 을 IM46 (0.18 g, 1.1 mmol) 및 시판하여 입수가능한 (R)-2-아미노-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 디히드로클로라이드 (공급사 Netchem Inc., 카탈로그 번호 549945) (0.128 g, 1.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.575 ml, 3.30 mmol) 의 THF (10 ml) 중 교반 혼합물에 첨가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 유기상을 회전증발시켜 140 mg 의 화합물 25a 를 수득했다. LC-MS (m/z) 441.4 (MH+), tR = 1.44 min (방법 A). 화합물 25a 를 THF 에 용해시키고, LiOH (1M) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반했다. 고체가 석출되었고, 여과로 분리하여 진공에서 증발시켰다. 화합물 25 의 수율 = 110 mg (34%).
Figure pct00115
화합물 26: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00116
IM46 및 IM37 를 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 화합물 26 의 수율 = 667 mg (77%).
Figure pct00117
화합물 27: (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00118
IM47 및 IM38 를 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 화합물 27 의 수율 = 90 mg (19%).
Figure pct00119
화합물 28: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00120
IM48 및 IM38 를 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 화합물 28 의 수율 = 93 mg 백색 고체 (54%).
Figure pct00121
화합물 29: (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 프로폭시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00122
IM47 및 IM36 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00123
화합물 30: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 프로폭시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00124
IM48 및 IM36 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 수율 176 mg (36%).
Figure pct00125
화합물 31: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2- d 3 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00126
IM46 및 IM40 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00127
화합물 32: (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00128
IM47 및 IM41 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00129
화합물 33: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00130
IM46 및 IM38 을 이용하여 화합물 22 와 유사하게 제조했다.
Figure pct00131
화합물 34: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00132
IM48 및 IM39 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00133
화합물 35: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00134
IM48 및 IM40 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00135
화합물 36: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00136
IM46 및 IM41 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00137
화합물 37: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1-d 2 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00138
IM48 및 IM41 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00139
화합물 38: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d 5 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00140
IM46 및 IM39 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00141
화합물 39: (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2-d 3 )-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00142
IM47 및 IM40 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00143
화합물 40: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 시클로부톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00144
IM46 및 IM44 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00145
화합물 41: (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시 클로부톡 시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00146
IM47 및 IM44 을 사용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00147
화합물 42: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시 클로부톡 시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00148
IM48 및 IM44 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다.
Figure pct00149
화합물 43: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-6-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3-일)옥시]-피리딘-3-일-에틸)-아미드
Figure pct00150
IM46 및 IM43 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 수율 = 1.34 g 백색 고체 (60%).
Figure pct00151
화합물 44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-히드록시-1-[6-[(3S)- 테트라히드로퓨란 -3-일]옥시-3- 피리딜 ]에틸]-2- 페닐 - 시클로프로판카르복사미드
Figure pct00152
IM46 및 IM42 을 이용하여 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 수율 = 2.10 g 백색 고체 (50%).
Figure pct00153
화합물 45: (1S,2S)-2-((Z)-1-메틸렌-펜타-2,4- 디에닐 )- 시클로프로판카르복실산 (R)-2-히드록시-1-[6-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드
Figure pct00154
IM46 및 IM45 을 이용하여 화합물 1 과 유사하게 제조했다. 수율 = 2.5 g 백색 고체 (44%).
Figure pct00155
화합물 46: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-2- 메톡시 -에틸]-아미드
Figure pct00156
NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액) (2.06 g, 51.5 mmol) 을 DMF 에 현탁시키고, 반응 용기를 빙욕에서 냉각시켰다. (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드 (화합물 33) (15 g, 46 mmol) 를 DMF (50 ml) 에 용해시키고, 수소화나트륨 현탁액에 5 내지 8℃ 에서 20 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 30 분 교반했다. DMF (25 ml) 에 용해시킨 메틸 요오다이드 (3.30 ml, 53.0 mmol) 를 5 내지 12℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 7 내지 8℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 식염수 용액에 첨가하고, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 더 많은 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발제거했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액은, 4:1 의 EtOAc:헵탄) 로 정제했다. 생성물을 포함한 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 THF (50 ml), EtOAc (100 ml) 및 헵탄 (25 ml) 의 혼합물에 재용해시켰다. 40 ml 가 남을 때까지 혼합물을 농축하고, 얼음에서 냉각시켰다. 백색 고체가 침전되었으며, 여과로 수집했다. 화합물 46 의 수율: 6.75 g (43%).
Figure pct00157
화합물 47: (1S,2S)-N-[(1R)-2- 메톡시 -1-[6-[(3R)- 테트라히드로퓨란 -3-일] 옥시 -3- 피리딜 ]에틸]-2- 페닐 - 시클로프로판카르복사미드
Figure pct00158
화합물 43 을 이용해 화합물 46 과 유사하게 제조했다 (0.90 g).
고체로서의 수율 = 490 mg (53%).
Figure pct00159
화합물 48: (1S,2S)-N-[(1R)-2- 메톡시 -1-[6-[(3S)- 테트라히드로퓨란 -3-일] 옥시 -3- 피리딜 ]에틸]-2- 페닐 - 시클로프로판카르복사미드
Figure pct00160
화합물 44 을 이용해 화합물 46 과 유사하게 제조했다 (841 mg).
고체로서의 수율 = 645 mg (44%).
Figure pct00161
화합물 49: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (R)-2- 메톡시 -1-[6-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드
Figure pct00162
화합물 45 을 이용해 화합물 46 과 유사하게 제조했다. 고체로서의 수율 = 343 mg (20%).
Figure pct00163
화합물 50: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드
Figure pct00164
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸]-아미드 (화합물 18) (2.00 g, 6.65 mmol) 를 DMF (40 ml) 에 용해했다. N,N-디메틸히드록실아민히드로클로라이드 (5.00 g, 51.2 mmol) 및 디세슘 카르보네이트 (25 g, 76.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 95℃ 에서 3 일간 가열했다. 혼합물을 식염수에 붓고, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 옮기고, EtOAc 로 용리시켜 화합물 50 을 고체로 수득했다. 사이 고체를 THF (10 ml), EtOAc (10 ml) 및 헵탄 (10 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 약 10 ml 부피로 농축시키고, 상기 용액을 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 백색 침전이 형성되었다. 상기 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다 (0.044 g, 2%).
Figure pct00165
화합물 51: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 에탄술포닐 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
Figure pct00166
IM46 및 (S)-1-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-에틸아민 (시판하여 입수가능한 5-브로모-2-메탄술포닐-피리딘 CAS 98626-95-0 으로부터 제조되는, IM24 와 유사하게 1-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-에타논으로부터 제조됨) 을 이용해 화합물 1 과 유사하게 제조했다. IM46 로부터의 수율 = 1.54 g (68%).
Figure pct00167
화합물 52: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(5- 에톡시 -피리딘-2-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct00168
IM46 및 (R)-2-아미노-2-(5-에톡시-피리딘-2-일)-에탄올 (시판하여 입수가능한 2-브로모-5-에톡시-피리딘 CAS 42834-01-5 으로부터, IM36 과 유사하게 제조됨) 을 이용해 화합물 21 과 유사하게 제조했다. 화합물 52 를 SFC 로 추가로 정제했다 (컬럼: Chiralpack OJ 250x30 mm, 이동상: 초임계 CO2/MeOH+NH4OH = 55/45 에서 50 mL/min 로, 컬럼 온도: 38℃, 노즐 압력: 100 Bar, 노즐 온도 = 60C, 증발기 온도 = 20℃, 트리머 온도 = 25℃, 검출기: 220 nm).
Figure pct00169
시험관내 검정
니코틴계 아세틸콜린 수용체 α7 는 칼슘-투과성 이온 채널인데, 그의 활성은 포유류 세포 또는 난모 세포에서의 과발현에 의해 측정될 수 있다. 이러한 두 개별적 검정을 실시예 2 및 3 에 각각 기재한다.
실시예 2: α7 NNR 플럭스 검정
니코틴계 아세틸콜린 수용체 α7 는 칼슘-투과성 이온 채널인데, 그의 활성은 포유류 세포 또는 난모 세포에서의 과발현에 의해 측정될 수 있다. 그러한 버젼의 검정에서, 인간 α7 수용체는 래트 GH4C1 세포주에서 안정하게 발현된다. 상기 검정은 α7 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 (PAM) 를 밝혀내는데 이용되었다. 채널의 활성화는 세포에 칼슘-감작성 형광 염료 Calcium-4 (Molecular Devices 의 검정 키트) 를 로오딩한 후, 시험 화합물을 이용한 처리시 형광에서의 실시간 변화를 측정하여 측정했다.
Genionics 사의 세포주 ChanClone GH4C1-nAChRalpha7 를 실험 2 내지 3 일 전에 384-웰 플레이트 중의 배양 배지 중 냉동된 스톡으로부터 시딩하여, 실험 당일 약 80% 융합층을 형성했다.
세포 플레이팅 및 염료 로오딩
세포 배양물을 약 100x103 세포/cm2 로 "22.5cm x 22.5cm"-플레이트에 나누었다. 37℃ 및 5% CO2 에서의 가습 인큐베이터 내 4 일간 인큐베이션 후, 80 내지 90% 융합층으로 생장했고, 세포를 수합했다.
배양 배지:
500 mL DMEM/F12 (Gibco 31331)
50 mL FBS (Gibco 10091-155, lot 453269FD)
5 mL 나트륨 피루베이트 (Gibco 11360)
5 mL Pen/Strep (Gibco 15140)
0.1 mg/mL G-418 (Gibco 11811-064)
실험하기 2 또는 3 일 전에 세포를 Greiner bio-one 사의 394 웰 플레이트 (781946, CELLCOAT, 폴리-D-라이신, 흑색, μClear) 에 시딩했다.
배지를 부어 버리고, 플레이트를 PBS 로 세척하고 배수시킨 채 두었다. 5 mL 트립신을 첨가하고, 세포를 헹구어 내고, (실온에서) 약 10 초간 인큐베이션했다. (세포가 아직 떨어지지 않은 경우) 트립신을 재빨리 붓고, 세포를 2 분간 37℃ 에서 인큐베이션했다. 세포를 10 mL 배양 배지에 재현탁시키고, 50 mL 관으로 옮겼다.
세포 현탁액을 첫번째 플레이트로부터 계수하여 (NucleoCounter, 전체 세포 계수), 전체 뱃치의 총 세포 갯수를 추산했다.
세포 현탁액을 교반하거나 그렇지 않으면 세포가 침전을 형성하지 않도록 하면서 세포를 30 ㎕/웰 (30000 세포/웰) 로 384 웰 플레이트에 시딩했다.
플레이트를 실온에서 30 내지 45 분 동안 인큐베이션했다.
플레이트를 인큐베이터에 2 일 동안 두었다 (37℃ 및 5% CO2).
세포의 로오딩
로오딩 완충액은 검정 완충액 중의 5% v/v Calcium-4 Kit 및 2.5 mM Probenecid 였다.
190 mL 검정 완충액
10 mL Kit-용액
2 mL 250 mM Probenecid
상기 부피는 3 x 8 세포 플레이트에 충분했다.
배양 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고, 20 ㎕ 로오딩 완충액을 각 웰에 첨가했다. 세포 플레이트를 트레이에 놓고, 90 분간 인큐베이터 (37℃) 에서 인큐베이션했다. 이후, 플레이트를 광으로부터 여전히 보호한 채 30 분간 실온에서 인큐베이션했다.
이렇게 하여 세포 플레이트가 Functional Drug Screening System (FDSS) 에서 진행할 준비가 되었다.
검정 완충액은 20 mM HEPES, pH 7.4 및 3 mM CaCl2 이 있는 HBSS 였다.
FDSS Ca 검정
DMSO 중의 200 nL 10 mM 화합물 용액을 50 ㎕ 검정 완충액 중에 희석했다. 시험 플레이트에서의 최종 시험 농도는 20-10-5-2.5-1.25-0.625-0.312-0.156-0.078-0.039 μM 였다. 검정 완충액 및 3 μM PNU-120596 을 대조군으로 이용했다.
아고니스트 아세틸콜린을 20 μM (약 EC100) 의 최종 농도로 첨가했다.
FDSS7000 에서, Ex480-Em540 을 1 초 간격으로 측정했다. 기준선은 시험 화합물 첨가 전에 5 프레임으로 만들었고, 아세틸콜린의 첨가 전에 95 프레임을 더 만들었다. 측정은 두번째 첨가 후 30 프레임에서 중단했다.
각 웰에 대한 원 데이터는 100 내지 131 초 간격으로 "최대 형광 계수" 로서, 그리고 96 내지 100 초 간격으로 "평균 형광 계수" 로 수집했다. 두번째 첨가에서의 양성 알로스테릭 조절은 아고니스트만 있을 때에 비해 시험 화합물이 있을 때 아고니스트 응답이 강화되는 것이었다.
결과는 100% 로 설정된 측정기준 PNU-120596 과 비교한 시험 화합물의 조절% 로 산출되었다. 상기 데이터로부터, EC50, 힐 (hill) 및 최대 자극을 제공하는 EC50 곡선이 생성되었다.
본 발명의 화합물은 α7 수용체의 PAM 인 것으로 나타났다. 플럭스 검정에서 특징분석된 본 발명의 화합물은 일반적으로 20.000 nM 이하, 예컨대 10.000 nM 미만의 EC50 값을 갖는다. 수많은 화합물이 사실 5.000 nM 미만의 EC50 값을 갖는다. 표 1 은 예시한 본 발명의 화합물에 대한 EC50 값을 제시한다.
Figure pct00170
실시예 3: α7 NNR 난모 세포 검정
제노푸스 ( Xenopus ) 난모 세포에서의 α7 nACh 수용체의 발현.
난모 세포를 0.4% MS-222 에서 10 내지 15 분간 마취시킨 성체 암컷 제네푸스 라에비스 (Xenepus laevis) 로부터 외과적으로 떼어냈다. 이어서, 난모 세포를 실온에서 2 내지 3 시간 동안 OR2 완충액 (82.5 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.0 mM MgCl2 및 5.0 mM HEPES, pH 7.6) 중의 0.5 mg/mL 콜라게나아제 (타입 IA Sigma-Aldrich) 를 이용해 소화시켰다. 여포층을 제거한 난모 세포를 선별하고, 2 mM 나트륨 피루베이트, 0.1 U/l 페니실린 및 0.1 ㎍/l 스트렙토마이신을 보충한 Modified Barth's Saline 완충액 (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 15 mM HEPES, 2.4 mM NaHCO3, 0.41 mM CaCl2, 0.82 mM MgSO4, 0.3 mM Ca(NO3)2) 에서 24 시간 동안 인큐베이션했다. 제 IV 기 난모 세포를 식별해 내고, 인간 α7 nACh 수용체를 코딩하는 0.1 내지 1.2 ng 의 cRNA 또는 래트 α7 nACh 수용체를 코딩하는 3.0 내지 32 ng 의 cRNA 를 포함하는 뉴클레아제가 없는 물을 4.2 내지 48 nl 을 주입하고, 전기생리학적 기록에 사용시 1 내지 10 일 동안 18℃ 에서 인큐베이션했다.
난모 세포에서 발현되는 α7 nACh 수용체의 전기생리학적 기록.
난모 세포를 주입 후 1 내지 10 일 동안 전기생리학적 기록을 위해 사용했다.
난모 세포를 1 mL 조에 놓고, Ringer 완충액 (115 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 0.1 mM MgCl2, pH 7.5) 으로 관류시켰다. 세포에 3 M KCl 를 포함하는 아가 플러그드 0.2 내지 1 MΩ 전극을 꽂고, GeneClamp 500B 앰플리파이어로 -90 mV 로 전압을 클램핑했다. 실험은 실온에서 실시했다. 난모 세포에 Ringer 완충액을 연속적으로 관류했고, 약물을 관류액 중에 넣었다. 30 초간 적용한 ACh (30 μM) 를 α7 nACh 수용체의 활성화를 위한 표준 아고니스트로 사용했다. 표준 스크리닝 설정에서, 신규한 시험 화합물 (10 μM 또는 30 μM) 을 1 분간 예비 적용시켜, 아고니스트 활성을 평가한 후, 30 초간 ACh (30 μM) 를 함께 적용하여 PAM 활성을 평가했다. 공동-적용의 응답성을 ACh 만을 이용해 수득한 아고니스트 응답성과 비교했다. 약물은 양방의 최대 응답성에 대한 영향력을 유도했으며, 총 전하 (AUC) 응답성을 산출하여, 약물 유도성 PAM 활성을 대조군 응답성 변경 배수로 제공했다.
더욱 상세한 연구를 위해, 투여량-응답성 곡선을 실행해 최대 및 AUC 응답성의 두가지 모두에 대한 최대-배수 변경 및 EC50 값을 평가할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00171

    [식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐이 염소 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
    R6 는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 및 C1 - 6알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐은 히드록시, C1 - 6알콕시 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
    A7 은 C-R7 또는 N 이고, A8 은 C-R8 또는 N 이고, A9 는 C-R9 또는 N 이고, 단 A7, A8 또는 A9 중 하나 이상이 N 이고, A7, A8 및 A9 중 둘 이하가 N 이고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 시아노, NR12R13, C1 - 6알킬술포닐, 할로겐 및 OR14 로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C1 - 6알콕시는 염소, 불소, C1 - 6알콕시, 시아노 및 NR12R13 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고,
    R12 및 R13 은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐을 나타내고;
    R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나는 O 이고, 나머지는 C 이거나;
    또는 R9 및 R10 은 서로 연결되어 하기 제시된 부분을 형성할 수 있음:
    Figure pct00172

    [식 중, n 은 1, 2 또는 3 임];
    단, 하기의 화학식 I 의 화합물들은 제외됨:
    (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드
    (1S,2S)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드
    (1S,2S)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-에틸-아미드].
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 가 서로 독립적으로 H, 메틸, 불소 및 염소로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 은 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, -N(CH3)2, 메틸술포닐, 불소, 염소 및 OR14 로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 불소, C1 - 4알콕시 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고;
    R14 는 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자 중 하나는 O 이고, 나머지는 C 이거나;
    또는 R9 및 R10 은 함께 연결되어 하기 제시된 부분을 형성할 수 있는 화합물:
    Figure pct00173

    [식 중, n 은 1 또는 2 임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 4 개 이상이 H 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, -N(CH3)2, 메틸술포닐, 불소, 염소 및 OR14 로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시가 불소, C1 - 4알콕시 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고,
    R14 가 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진 단일고리 포화 고리 부분을 나타내고, 여기서 상기 고리 원자들 중 하나가 O 이고, 나머지가 C 이거나;
    또는 R9 및 R10 이 함께 연결되어 하기 제시된 부분을 나타낼 수 있는 화합물:
    Figure pct00174

    [식 중, n 이 1 또는 2 임].
  6. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11 이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 C1 - 4알콕시가 불소 및 C1 - 4알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 나타내어지는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 화합물의 약 85% 이상이 중수소로 지정되는 각 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 대략 자연 동위원소 비율로 존재하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, A7, A8 또는 A9 중 하나 이하가 N 인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상의 부분입체이성질 과량을 가진 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    1: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-이소프 로폭시 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    2: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(5-메틸-피리딘-2- 일 )-에틸]-아미드
    3: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    4: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-메틸-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    5: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 시아노 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
    6: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
    7: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    8: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-에틸-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    9: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시메틸-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    10: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-(2,2,2-트리플 루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]-에틸 -아미드
    11: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-(2-메톡시- 에톡시 )-피리딘-3- 일 ]-에틸 -아미드
    12: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2- 에톡시 -피리딘-4- 일 )-에틸]-아미드
    13: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-6-[(S)-( 테트라히드로 -퓨란-3-일) 옥시 ]-피리딘-3-일-에틸)-아미드
    14: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 ((S)-1-6-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3- 일)옥시 ]-피리딘-3- 일-에틸 )-아미드
    15: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-[1,3] 디옥솔로 [4,5-b]피리딘-6-일-에틸)-아미드
    16: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2,3- 디히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-에틸]-아미드
    17: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(2- 에톡시 -피리미딘-5-일)-에틸]-아미드
    18: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 클로로 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    19: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-( 옥세탄 -3-일옥시)-피리딘-3- 일 ]-에틸 -아미드 ;
    20: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6-시아노 메톡시 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
    21: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-프로폭시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    22: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-트리플 루오로메틸 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드;
    23: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
    24: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
    25: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드
    26: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-이소프 로폭시 -피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    27: (1S,2S)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
    28: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
    29: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-프로폭시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    30: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-2-히드록시-1-(6-프로폭시-피리딘-3- 일 )-에틸]-아미드
    31: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
    32: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드
    33: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드
    34: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2- d 5 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드
    35: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드
    36: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
    37: (1S,2S)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1- d 2 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
    38: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2- d 5 )- 에톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    39: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-(2,2,2- d 3 )- 에톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
    40: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 시클로부톡시 -피리딘-3-일)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    41: (1S,2S)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시클로 부톡시 -피리딘-3- 일 )-2-히드록시 -에틸 ]-아미드;
    42: (1S,2S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6-시클로부톡시-피리딘-3- 일 )-2-히드록시-에틸]-아미드;
    43: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-히드록시-1-6-[(R)-(테트라히드로-퓨란-3-일)옥시]-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-히드록시-1-[6-[(3S)- 테트라히드로퓨란 -3-일] 옥시 -3-피리딜]에틸]-2- 페닐 - 시클로프로판카르복사미드 ;
    45: (1S,2S)-2-((Z)-1-메틸렌-펜타-2,4- 디에닐 )- 시클로프로판카르복실산 (R)-2-히드록시-1-[6-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드;
    46: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-2- 메톡시 -에틸]-아미드;
    47: (1S,2S)-N-[(1R)-2-메톡시-1-[6-[(3R)-테트라히드로퓨란-3- 일]옥시 -3-피리딜]에틸]-2-페닐- 시클로프로판카르복사미드 ;
    48: (1S,2S)-N-[(1R)-2- 메톡시 -1-[6-[(3S)- 테트라히드로퓨란 -3-일] 옥시 -3- 피리딜 ]에틸]-2- 페닐 - 시클로프로판카르복사미드 ;
    49: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (R)-2- 메톡시 -1-[6-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드;
    50: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 (S)-1-[6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-에틸-아미드;
    51: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(S)-1-(6- 에탄술포닐 -피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
    52: (1S,2S)-2- 페닐 - 시클로프로판카르복실산 [(R)-1-(5- 에톡시 -피리딘-2-일)-2-히드록시-에틸]-아미드
    및 임의의 상기 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 질환 또는 장애 치료에 사용하기 위한 화합물: 정신병; 정신분열병; 인지 장애; 정신분열병 관련 인지기능 장애; 주의력 결핍 장애 (ADHD); 자폐 범주 장애, 알츠하이머 병 (AD); 경도 인지 장애 (MCI); 노인성 기억력 장애 (AAMI); 노인성 치매; AIDS 치매; 픽 병; 루이 소체 관련 치매; 다운증후군 관련 치매; 헌팅턴 병; 파킨슨 병 (PD); 강박 충동성 장애 (OCD); 외상성 뇌 손상; 간질; 외상 후 스트레스; 베르니케 코르사코프 증후군 (WKS); 외상 후 기억상실; 우울증 관련 인지적 결손; 당뇨병, 체중 조절, 염증 질환, 감소된 혈관형성; 근위축성 측색 경화증 및 동통.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물을 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 제 2 화합물과 함께 포함하는 키트: 아세틸콜린에스테라아제 저해제; 글루타메이트 수용체 안타고니스트; 도파민 수송 저해제; 노르아드레날린 수송 저해제; D2 안타고니스트; D2 부분적 아고니스트; PDE10 안타고니스트; 5-HT2A 안타고니스트; 5-HT6 안타고니스트; KCNQ 안타고니스트; 리튬; 나트륨 채널 차단제 및 GABA 신호전달 인핸서.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
MY195948A (en) 2016-03-22 2023-02-27 Merck Sharp & Dohme Allosteric Modulators of Nicotinic Acetylcholine Receptors
AU2019262917B2 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Llc Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004047738A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
BRPI0608436A2 (pt) * 2005-03-17 2009-12-29 Pfizer derivados de n-(n-sulfonilaminometil) ciclopropanocarboxamida utilizáveis para o tratamento de dor
WO2009043784A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
KR101605061B1 (ko) * 2009-05-29 2016-03-21 라퀄리아 파마 인코포레이티드 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서의 아릴 치환된 카복사미드 유도체
US8497271B2 (en) * 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

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