CN106966964A - 烟碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂 - Google Patents

烟碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂。本发明还涉及可用于治疗的式(I)的化合物、涉及包含所述化合物的组合物和涉及包括施用所述化合物的治疗疾病的方法。提及的化合物是烟碱乙酷胆碱α7受体的正变构调节剂(PAM)。

Description

烟碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂
本申请是申请日为2012年7月6日，申请号为201280032481.3，发明名称为“烟碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用于治疗的化合物、涉及包含所述化合物的组合物和涉及包括施用所述化合物的治疗疾病的方法。提及的化合物是烟碱乙酰胆碱α7受体的正变构调节剂(PAM)。
背景技术
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)属于配体门控离子通道的超家族，并且门控阳离子(包括钙)的流动。nAChR被乙酰胆碱(ACh)内源地活化，并且可以分为神经肌肉接头的烟碱样受体和神经元烟碱样受体(NNR)。所述NNR在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)中广泛表达。已经提议，所述NNR通过调节许多神经递质(例如，ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA，以及其它)的释放而在CNS功能中起重要作用，从而导致宽范围的生理作用。
迄今为止，已经报道了17种nAChR亚基，它们被鉴定为α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚基中，9种亚基(α2至α7以及β2至β4)主要存在于哺乳动物脑中。存在许多功能上不同的nAChR复合物，例如五种α7亚基可以形成作为同聚功能性五聚体形式的受体，或者不同亚基的组合可以形成异聚受体，诸如α4β2和α3β4受体(Gotti,C.等人,Prog.Neurobiol.,2004,74:363-396；Gotti,C.等人,Biochemical Pharmacology,2009,78:703-711)。
同聚的α7受体与α4β2受体一起是脑中最丰富的NNR之一，其中它在海马、皮质、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中大量表达(Broad,L.M.等人,Drugs of the Future,2007,32(2):161-170,Poorthuis RB,Biochem Pharmacol.2009,1；78(7):668-76)。
已经活跃地研究了α7NNR在神经元信号传递中的作用。已经证实，α7NNR调节中间神经元兴奋性以及调节兴奋性和抑制性神经递质的释放。另外，已经报道，α7NNR在细胞损伤实验模型中涉及神经保护作用(Shimohama,S.,Biol Pharm Bull.2009,32(3):332-6)。
研究已经证实，当重组体外表达时，α7亚基迅速被激活和脱敏，并且表现出与其它NNR组合相比相对更高的钙渗透性(Papke,R.L.等人,J Pharmacol Exp Ther.2009,329(2):791-807)。
一般而言，所述NNR涉及各种认知功能，例如学习、记忆和注意力，并因此涉及CNS障碍，即，阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、图雷特综合征、精神分裂症、双相型障碍、疼痛和烟草依赖(Keller,J.J.等人,Behav.Brain Res.2005,162:143-52；Haydar,S.N.等人,Curr Top Med Chem.2010；10(2):144-52)。
特别地，还已经将α7NNR与认知障碍相关联，所述认知障碍包括，例如，ADHD、孤独症谱群疾病、AD、轻度认知缺损(MCI)、年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、额颞叶退化、HIV有关的痴呆(HAD)、HIV有关的认知缺损(HIV-CI)、皮克病、与露易小体有关的痴呆、与多发性硬化有关的认知缺损、血管性痴呆、癫痫中的认知缺损、与脆性X染色体有关的认知缺损、与弗里德赖希氏共济失调有关的认知缺损和与唐氏综合征有关的痴呆、以及与精神分裂症有关的认知缺损。另外，已经证实，α7-NNR在体外(Jonnala,R.B.等人,J.Neurosci.Res.,2001,66:565-572)和在体内(Shimohama,S.,Brain Res.,1998,779:359-363)涉及烟碱的神经保护作用以及涉及疼痛信号传递。更特别地，神经变性是几种进行性CNS障碍的基础，所述进行性CNS障碍包括、但不限于，AD、PD、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、与露易小体有关的痴呆、以及由外伤性脑损伤引起的CNS功能减退。例如，已经提议，将与AD相关的由β-淀粉样蛋白肽导致的α7NNR的受损功能，作为与该疾病有关的认知缺陷的发展的关键因素(Liu,Q.-S.,等人,PNAS,2001,98:4734-4739)。因而，调节α7NNR的活性表现出预防或治疗上面指出的多种疾病(诸如AD、其它痴呆、其它神经变性疾病、精神分裂症和神经变性)的有前途的潜力，所述疾病具有涉及认知功能(包括，例如，学习、记忆和注意力的方面)的基础病理学(Thomsen,M.S.等人,Curr Pharm Des.2010年1月；16(3):323-43；Olincy,A.等人,Arch Gen Psychiatry.2006,63(6):630-8；Deutsch,S.I.,ClinNeuropharmacol.2010,33(3):114-20；Feuerbach,D.,Neuropharmacology.2009,56(1):254-63)。
NNR配体(包括α7配体)还已经涉及体重控制、糖尿病炎症、强迫症(OCD)、血管生成和作为潜在镇痛药(Marrero,M.B.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,332(1):173-80；Vincler,M.,Exp.Opin.Invest.Drugs,2005,14(10):1191-1 198；Rosas-Ballina,M.,J.Intern Med.2009 265(6):663-79；Arias,H.R.,Int.J.Biochem.Cell Biol.2009,41(7):1441-51；Tizabi,Y.,Biol Psychiatry.2002,51(2):164-71)。
已知当施用烟碱时，烟碱会提高注意力和认知性能，减少焦虑，提高感觉门控，以及镇痛和神经保护作用。这些作用由烟碱对多种烟碱样受体亚型的非选择性作用介导。但是，烟碱也会产生不利事件，诸如心血管问题和胃肠问题(Karaconji,I.B.等人,Arh HigRada Toksikol.2005,56(4):363-71)。因此，需要鉴别亚型选择性的化合物，其保留烟碱或NNR配体的有益作用，同时消除或减少不良反应。
报道的NNR配体的例子是α7NNR激动剂，诸如DMXB-A、SSR180711和ABT-107，它们已经在啮齿类动物和人类中表现出对认知处理的一些有益效果(H312:1213-22；Olincy,A.等人,Arch Gen Psychiatry.2006 63(6):630-8；Pichat,P.,等人,Neuropsychopharmacology.2007 32(1):17-34；Bitner,R.S.,J Pharmacol ExpTher.20101；334(3):875-86)。另外，已经报道，α7NNR的调节会改善精神分裂症患者中的阴性症状(Freedman,R.等人,Am J Psychiatry.2008 165(8):1040-7)。
尽管NNR配体具有有益作用，仍然不确定的是，由于NNR(尤其是α7NNR亚型)的持续活化和脱敏，用影响NNR的激动剂长期治疗是否可以提供最适度以下的益处。与激动剂相反，施用正变构调节剂(PAM)可以增强内源性的胆碱能传输，而没有直接地刺激靶受体。烟碱样PAM可以选择性地调节ACh在NNR的活性，从而保留所述受体的活化和灭活动力学。因此，已经出现了α7NNR-选择性的PAM(Faghih,R.,Recent Pat CNS Drug Discov.2007,2(2):99-106)。
因此，有益的是，通过经由PAM提高内源性神经递质乙酰胆碱的作用，增加α7NNR功能。这可以增强内源性胆碱能神经传递，而没有直接地活化α7NNR，如激动剂。实际上，对于GABAa受体来说，用于提高通道活性的PAM已经在临床上被证明是成功的，其中苯二氮杂类和巴比妥酸盐类作为在不同位点起作用的PAM而起作用(Hevers,W.等人,Mol.Neurobiol.,1998,18:35-86)。
迄今为止，只有少数NNR PAM是已知的，诸如5-羟基吲哚(5-HI)、伊维菌素、加兰他敏和SLURP-1，所述SLURP-1是一种衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。还报道，染料木黄酮(一种激酶抑制剂)会增加α7应答。据报道，PNU-120596(一种脲衍生物)会提高ACh效能以及改善由苯丙胺在大鼠中诱发的听觉选通缺乏(auditory gating deficits)。并且，已经报道，NS1738、JNJ-1930942和化合物6会在啮齿类动物的感觉和认知处理的实验模型中增强ACh的应答和产生有益效果。其它NNR PAM包括奎宁环、吲哚、苯并吡唑、噻唑和苯并异噻唑的衍生物(Hurst,R.S.等人,J.Neurosci.2005,25:4396-4405；Faghih,R.,Recent Pat CNSDrug Discov.2007,2(2):99-106；Timmermann,D.B.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,323(1):294-307；Ng,H.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2007,8；104(19):8059-64；Dinklo,T.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,336(2):560-74.)。
WO 2009/043784描述了以下总结构的化合物
所述化合物被描述为α7NNR的PAM。
目前已知的α7NNR PAM通常显示出弱活性，具有一定程度的非特异性作用，或者仅仅可以实现有限的对α7NNR在其中丰富表达的中枢神经系统的接近。因此，有益的是，鉴别和提供α7NNR的新的PAM化合物和组合物，其用于治疗在其中涉及α7NNR的疾病和障碍。如果这样的化合物可以提供提高的治疗功效，同时通过选择性地调节α7NNR而减少与靶向神经元烟碱样受体的化合物有关的不良反应，则将会是进一步特别有益的。
WO 2010/137351描述了以下总结构的化合物
作为钙或钠通道阻断剂。本发明无意包括在WO 2010/137351中公开的化合物实施例。
特别地，本发明不要求保护在WO 2010/137351中公开的化合物(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺、(1S,2S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺和(1S,2S)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺。
发明内容
本发明的目的是，提供作为烟碱乙酰胆碱受体亚型α7的正变构调节剂(PAM)的化合物。
本发明的化合物由下式[I]定义：
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和氟；
R6选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基和氟；
A7是C-R7或N，A8是C-R8或N，且A9是C-R9或N，前提条件是，A7、A8或和9中的至少一个是N，且A7、A8和A9中的不超过2个是N；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺酰基、卤素和OR14，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基和NR12R13；
R12和R13独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R14表示具有4-6个环原子的单环饱和环基团，其中所述环原子之一是O，且其它为C；
或者R9和R10可以连接到一起以形成下面指示的基团
其中n是1、2或3；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，式[I]的化合物不是
(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺。
在一个实施方案中，本发明涉及用作药物的根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病或障碍的根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐，所述疾病或障碍选自：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症(post-traumaticamnesia)；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，其包含根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐以及选自以下的化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛，所述方法包括：施用治疗有效量的根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及根据式[I]的化合物及其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病或障碍：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
定义
在本发明的上下文中，“任选地被取代的”是指，指定的基团可以被取代或可以未被取代，且当被取代时，是被例如1、2或3个取代基单-、二-、或三-取代。在某些情况下，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C1-6烷氧基、羟基和卤素。应当理解，在没有为“任选地被取代的”基团指定取代基的情况下，所述位置被氢原子占据。
在本发明的上下文中，“烷基”意图表示，直链、支链和/或环状饱和烃。具体地，“C1-6烷基”意图表示，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的这样的烃。C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-甲基-丙基和叔丁基。被取代的C1-6烷基的例子包括例如氟甲基和羟基甲基。
在本发明的上下文中，“烯基”意图表示，包含至少一个碳-碳双键的非芳族、直链、支链和/或环状烃。具体地，“C2-6烯基”意图表示，具有2、3、4、5或6个碳原子的这样的烃。C2-6烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基和环己烯基。
在本发明的上下文中，“炔基”意图表示，包含至少一个碳-碳三键且任选地还包含一个或多个碳-碳双键的非芳族、直链、支链和/或环状烃。具体地，“C2-6炔基”意图表示，具有2、3、4、5或6个碳原子的这样的烃。C2-6炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和5-丁-1-烯-3-炔基。
在本发明的上下文中，“羟基”意图表示-OH。
在本发明的上下文中，“烷氧基”意图表示式-OR’的基团，其中R’指示如上定义的烷基。具体地，“C1-6烷氧基”意图表示这样的基团，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子。“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，“烷基磺酰基”意图表示-S(O)2烷基。具体地，C1-6烷基磺酰基意图表示这样的基团，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子。特别提及甲基磺酰基。
在本发明的上下文中，“单环基团”意图表示仅包含一个环的环状基团，所述环状基团可以是饱和的或不饱和的。
在本发明的上下文中，术语“卤代”和“卤素”互换使用，且表示氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，术语“氰基”指示基团-C≡N，其由与氮原子形成三键的碳原子组成。
在本发明的上下文中，“环原子”意图表示构成环的原子，且环原子选自C、N、O和S。作为一个例子，苯和甲苯都具有6个碳作为环原子，而吡啶具有5个碳和1个氮作为环原子。
在本发明的上下文中，“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
在本发明的上下文中，“氘”指示氢的原子同位素，其在它的核中由一个质子和一个中子组成，且因而具有2的近似重量。氘被表示为D、d或2H。包含氘的取代基的一个例子是(2,2,2-d3)-乙氧基，其中乙氧基中的3个氢是2H同位素。
在本发明的上下文中，“对映体过量”表示化合物对映异构体的混合物中的化合物的过量百分比。例如，如果对映体过量是90％，那么化合物与它的对映异构体的比例是95:5，如果对映体过量是95％，那么化合物与它的对映异构体的比例是97.5:2.5。同样地，“非对映异构体过量”表示化合物非对映异构体的混合物中的化合物的过量百分比。
在本发明的上下文中，药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。
合适的有机酸的例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它例子包括在Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.1977,66,2(其通过引用并入本文)中列出的药学上可接受的盐。
金属盐的例子包括锂、钠、钾、镁盐等。
铵和烷基化的铵盐的例子包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基-铵盐等。
在本发明的上下文中，药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和不同的有机溶剂。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的例子包括、但不限于：糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，所述载体可以包括本领域已知的任意缓释材料，诸如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在本发明的上下文中，术语化合物的“治疗有效量”是指，在包含施用所述化合物的治疗干预中，足以治愈、减轻或部分地阻止给定疾病和它的并发症的临床表现的量。足以实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。针对每个目的的有效量取决于疾病或损伤的严重程度以及对象的重量和总体状况。应该理解，使用例行实验，通过构建值的矩阵并试验矩阵中的不同点(这都属于经过训练的医师的普通技能)，可以确定适当的剂量。
在本发明的上下文中，术语“治疗”是指，为了抵抗病症(诸如疾病或障碍)的目的而处置和护理患者。该术语意图包括，患者正在遭受的给定病症的全谱治疗，诸如施用活性化合物以减轻症状或并发症，以延迟疾病、障碍或病症的进展，以减轻或缓解症状和并发症，和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症，以及以预防病症，其中预防应理解为抵抗疾病、病症或障碍的目的而处置和护理患者，且包括施用活性化合物以阻止症状或并发症的发作。尽管如此，预防性的(预防的)和治疗性的(治愈的)治疗是本发明的2个单独的方面。要治疗的患者优选地是哺乳动物，尤其是人类。
在本发明的上下文中，术语“认知障碍”意图指示以知觉、问题解决、语言、学习、工作记忆、记忆、社会识别、注意力和注意前处理方面的异常为特征的障碍，例如但不限于：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、皮克病、与露易小体有关的痴呆和与唐氏综合征有关的痴呆、与多发性硬化有关的认知缺损、癫痫中的认知缺损、与脆性X染色体有关的认知缺损、与神经纤维瘤病有关的认知缺损、与弗里德赖希氏共济失调有关的认知缺损、进行性核上性麻痹(PSP)、HIV有关的痴呆(HAD)、HIV有关的认知缺损(HIV-CI)、亨廷顿病、帕金森病(PD)、强迫症(OCD)、外伤性脑损伤、癫痫、创伤后应激、韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)、创伤后遗忘症、与抑郁症有关的认知缺陷以及与精神分裂症有关的认知缺损。
通过例如注意力定势转换范例，可以评估化合物的认知增强性能，所述注意力定势转换范例是允许经由维内(ID)相对于维外(ED)转换辨别学习来评估执行功能的动物模型。如在Rodefer,J.S.等人,Eur.J.Neurosci.2005,21:1070-1076中所述，通过试验化合物是否减弱由亚长期PCP施用在大鼠中诱导的“注意力表现缺损”，可以进行该研究。
在本发明的上下文中，术语“孤独症谱群疾病”意图指示这样的障碍：其特征在于社会关系以及言语和非言语交流的普遍异常、以及受限的兴趣、重复的行为和注意力，例如但不限于：孤独症、阿斯佩格综合征、非典型全身性发育迟缓(PDD-NOS)、雷特综合征、安琪儿综合征、脆性X染色体、迪格奥尔格综合征和童年瓦解性障碍。
在本发明的上下文中，术语“炎症性障碍”意图表示，以免疫系统异常为特征的障碍，例如但不限于变态反应和导致异常炎症的肌病，以及在炎症性过程中具有病因学起源的非免疫疾病，后者被认为包括但不限于癌症、动脉粥样硬化、骨关节炎、类风湿性关节炎和缺血性心脏病。
具体实施方式
本发明的发明人已经发现，某些新的化合物是NNR的正变构调节剂(PAM)，且因此可以用于治疗不同的障碍。
为了在某些患者群体中实现更有效的治疗，可以与其它药物联合施用NNR的PAM。α7 NNR PAM可以与另一种药物协同地起作用，这已经在动物中针对影响烟碱样受体(包括α7NNR)和D2拮抗作用的化合物的组合进行了描述(Wiker,C.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2008,11(6):845-50)。
因而，本发明的化合物与例如选自以下的另一种药物的组合可以是有用的治疗：乙酰胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、多巴胺运输抑制剂、去甲肾上腺素运输抑制剂、D2拮抗剂、D2部分激动剂、PDE10拮抗剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT6拮抗剂和KCNQ拮抗剂、锂、钠通道阻断剂、GABA信号传递增强剂。
在一个实施方案中，将本发明的化合物用于治疗患者，所述患者已经在用选自上面列表的另一种药物进行治疗。在一个实施方案中，本发明的化合物适合用于与所述其它药物同时施用。在一个实施方案中，本发明的化合物适合用于与所述其它药物先后施用。在一个实施方案中，将本发明的化合物用作治疗患者的唯一药物。在一个实施方案中，将本发明的化合物用于治疗患者，所述患者尚未用选自上面列表的另一种药物进行治疗。
根据本发明的实施方案
在下面公开了本发明的实施方案。第一个实施方案被表示为E1，第二个实施方案被表示为E2，以此类推。
E1.根据式[I]的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和氟；
R6选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基和氟；
A7是C-R7或N，A8是C-R8或N，且A9是C-R9或N，前提条件是，A7、A8或和9中的至少一个是N，且A7、A8和A9中的不超过2个是N；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺酰基、卤素和OR14，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基和NR12R13；
R12和R13独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R14表示具有4-6个环原子的单环饱和环基团，其中所述环原子之一是O，且其它为C；
或者R9和R10可以连接到一起以形成下面指示的基团
其中n是1、2或3；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，式[I]的化合物不是
(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺。
E2.根据实施方案1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、甲基、氟和氯；
R6选自甲基、羟基甲基、甲氧基甲基和氟甲基；
R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-N(CH3)2、甲基磺酰基、氟、氯和OR14，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、C1-4烷氧基和氰基；
R14表示具有4-6个环原子的单环饱和环基团，其中所述环原子之一是O，且其它为C；
或者R9和R10可以连接到一起以形成下面指示的基团
其中n是1或2。
E3.根据实施方案1-2中的任一个所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、甲基、氟和氯。
E4.根据实施方案1-3中的任一个所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的4个或更多个是H。
E5.根据实施方案4所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5全部是H。
E6.根据实施方案1-5中的任一个所述的化合物，其中R6选自甲基、羟基甲基、甲氧基甲基和氟甲基。
E7.根据实施方案6所述的化合物，其中R6是甲基。
E8.根据实施方案6所述的化合物，其中R6是羟基甲基。
E9.根据实施方案6所述的化合物，其中R6是甲氧基甲基。
E10.根据实施方案6所述的化合物，其中R6是氟甲基。
E11.根据实施方案1-10中的任一个所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-N(CH3)2、甲基磺酰基、氟、氯和OR14，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、C1-4烷氧基和氰基；
R14表示具有4-6个环原子的单环饱和环基团，其中所述环原子之一是O，且其它为C；
或者R9和R10可以连接到一起以形成下面指示的基团
其中n是1或2；
E12.根据实施方案1和3-11中的任一个所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基或卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、C1-6烷氧基和氰基。
E13.根据实施方案1-12中的任一个所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氰基和卤素，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟和C1-4烷氧基。
E14.根据实施方案1-13中的任一个所述的化合物，其中所述氢原子中的一个或多个用氘表示。
E15.根据实施方案14所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11中的一个或多个氢原子用氘表示。
E16.根据实施方案14-15中的任一个所述的化合物，其中至少约85％的化合物在每个被命名为氘的位置具有氘原子，且未命名为氘的任意原子以大约它的天然同位素丰度存在。
E17.根据实施方案16所述的化合物，其中至少约90％的化合物在每个被命名为氘的位置具有氘原子，且未命名为氘的任意原子以大约它的天然同位素丰度存在。
E18.根据实施方案1-17中的任一个所述的化合物，其中A7、A8或A9中的不超过一个是N。
E19.根据实施方案1-18中的任一个所述的化合物，其中A7是N，A8是C-R8，且A9是C-R9。
E20.根据实施方案19所述的化合物，其中R8、R10和R11都表示H。
E21.根据实施方案1-18中的任一个所述的化合物，其中A8是N，A7是C-R7，且A9是C-R9。
E22.根据实施方案21所述的化合物，其中R7、R10和R11都表示H。
E23.根据实施方案19-22中的任一个所述的化合物，其中R9选自甲基、C1-4烷氧基或氰基，其中所述甲基任选地被C1-4烷氧基或者一个或多个氟取代。
E24.根据实施方案23所述的化合物，其中R9表示C1-4烷氧基，且所述C1-4烷氧基中的一个或多个氢原子用氘表示。
E25.根据实施方案19-22中的任一个所述的化合物，其中R9是OR14，其中
R14表示具有4-6个环原子的单环饱和环基团，其中所述环原子之一是O，且其它为C。
E26.根据实施方案1-18中的任一个所述的化合物，其中A9是N，A7是C-R7，且A8是C-R8。
E27.根据实施方案26所述的化合物，其中R7、R8和R11都表示H。
E28.根据实施方案26-27中的任一个所述的化合物，其中R10选自甲基、C1-4烷氧基或氰基，其中所述甲基任选地被C1-4烷氧基或者一个或多个氟取代。
E29.根据实施方案28所述的化合物，其中R10表示C1-4烷氧基，且所述C1-4烷氧基中的一个或多个氢原子用氘表示。
E30.根据实施方案1-17中的任一个所述的化合物，其中A7、A8或A9中的2个是N。
E31.根据实施方案1-30中的任一个所述的化合物，其具有至少80％、诸如至少85％、诸如至少90％、诸如至少95％的非对映异构体过量。
E32.根据实施方案1所述的化合物，其选自
1:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
3:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
6:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
7:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
8:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
9:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
10:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
11:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
12:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；
13:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
14:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
15:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙基)-酰胺；
16:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙基]-酰胺；
17:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
18:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
19:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
20:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氰基甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
21:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
22:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
23:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
24:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
25:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
26:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
27:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
28:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
29:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
30:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
31:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
32:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
33:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
34:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
35:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
36:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
37:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
38:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
39:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
40:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
41:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
42:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
43:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((R)-2-羟基-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
44:(1S,2S)-N-[(1R)-2-羟基-1-[6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺；
45:(1S,2S)-2-((Z)-1-亚甲基-戊-2,4-二烯基)-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
46:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
47:(1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺；
48:(1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺；
49:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(R)-2-甲氧基-1-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
50:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
51:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
52:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
和这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
E33.用作药物的根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物。
E34.用于治疗的根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物。
E35.用于治疗选自以下的疾病或障碍的根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
E36.根据实施方案35所述的化合物，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症；AD；ADHD；孤独症谱群疾病；PD；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿病；与露易小体有关的痴呆和疼痛。
E37.根据实施方案36所述的化合物，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症；AD；ADHD和孤独症谱群疾病。
E38.根据实施方案37所述的化合物，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症的阴性症状和/或认知症状。
E39.根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物，其与治疗有效量的选自以下的化合物伴随地或先后地用于治疗根据实施方案35-38中的任一个所述的疾病或障碍：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
E40.一种药物组合物，其包含根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
E41.根据实施方案40所述的组合物，所述组合物另外包含选自以下的第二种化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
E42.根据实施方案41所述的组合物，其中所述第二种化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E43.一种试剂盒，其包含根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物、以及选自以下的第二种化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
E44.根据实施方案43所述的试剂盒，其中所述第二种化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E45.一种用于治疗疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛，所述方法包括：给有此需要的患者施用治疗有效量的根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物。
E46.根据实施方案45所述的方法，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症；AD；ADHD；孤独症谱群疾病；PD；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿病；与露易小体有关的痴呆和疼痛。
E47.根据实施方案46所述的方法，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症；AD；ADHD和孤独症谱群疾病。
E48.根据实施方案47所述的方法，其中所述治疗包括治疗精神分裂症的阴性症状和/或认知症状。
E49.根据实施方案45-48中的任一个所述的方法，其中所述治疗进一步包括，施用治疗有效量的选自以下的第二种化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
E50.根据实施方案49所述的方法，其中所述第二种化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E51.根据实施方案1-32中的任一个所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病或障碍：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
E52.根据实施方案51所述的用途，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症；AD；ADHD；孤独症谱群疾病；PD；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿病；与露易小体有关的痴呆和疼痛。
E53.根据实施方案52所述的用途，其中所述疾病或障碍选自：精神分裂症；AD；ADHD和孤独症谱群疾病。
E54.根据实施方案53所述的用途，其中所述疾病是精神分裂症的阳性症状、阴性症状和/或认知症状。
E55.根据实施方案51-54中的任一个所述的用途，其中所述制备进一步包括使用选自以下的第二种化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
E56.根据实施方案55所述的用途，其中所述第二种化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明的化合物可以以未溶剂化形式以及以溶剂化形式存在，其中溶剂分子选自药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等。通常，对于本发明的目的而言，认为这样的溶剂化形式与未溶剂化形式等效。
在本发明中还包括同位素标记的化合物，其与在式[I]中要求保护的那些相同，其中一个或多个原子用其原子质量或质量数不同于在自然界中常见的原子质量或质量数的相同元素的原子(例如，2H、3H、11C、13C、15N、18F等)来表示。特别提及2H取代的化合物，即其中一个或多个H原子用氘表示的化合物。在本发明的一个实施方案中，式[I]化合物的一个或多个氢原子用氘表示。应当认识到，元素在大部分合成化合物中以天然同位素丰度存在，并导致氘的固有掺入。但是，与本文中指出的化合物的稳定同位素取代程度相比，诸如氘等氢同位素的天然同位素丰度是微不足道的(约0.015％)。因而，如本文中使用的，将某个位置处的原子指示为氘表示，氘的丰度显著大于氘的天然丰度。如普通技术人员显而易见的，没有指示为特定同位素的任意原子意图表示表示该原子的任意稳定同位素。
在一个实施方案中，将化合物中的某个位置指示为“D”，具有在该位置的大于约60％，诸如在该位置的大于约70％，诸如在该位置的大于约80％，诸如在该位置的大于约85％的最小氘掺入。在另一个实施方案中，将化合物中的某个位置指示为“D”，具有在该位置的大于约90％，诸如在该位置的大于约95％，诸如在该位置的大于约97％，诸如在该位置的大于约99％的最小氘掺入。
本发明的化合物具有3个不对称中心，所述不对称中心具有下面箭头指示的固定立体化学。
如下面的实施例所解释的，可以从分别具有1个和2个不对称中心的2种手性中间体制备本发明的化合物。
在该背景下，应当理解，当指定中间体的对映异构形式时，那么所述中间体是处于对映体过量，例如基本上处于纯的单对映异构形式。因此，得到的本发明的化合物具有至少80％的非对映异构体过量。本发明的一个实施方案涉及就上面指出的3个不对称中心而言具有至少80％(诸如至少85％，诸如至少90％，优选至少95％或至少97％)的非对映异构体过量的本发明化合物。
取决于单个取代基R1-R14，本发明的化合物此外可以具有一个或多个额外不对称中心。在本发明的范围内意图包括，由于在取代基R1-R14中的任一个中的不对称中心而出现的任何光学异构体(即对映异构体或非对映异构体)，所述光学异构体呈分离的、纯的或部分地纯化的光学异构体和它们的任意混合物(包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物)的形式。
可以通过已知方法将外消旋形式拆分为光学对映体，例如用光学活性酸分离其非对映异构盐，并通过用碱处理释放出光学活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分成光学对映体的方法是基于光学活性基体(optically active matrix)的色谱法。也可通过形成非对映异构衍生物来拆分本发明化合物。可以使用本领域技术人员已知的其它拆分光学异构体的方法。这类方法包括J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers,Racemates,andResolutions”,John Wiley and Sons,New York(1981)中讨论的那些方法。光学活性化合物也可以用光学活性起始原料制备。
此外，当双键或完全或部分饱和环系统存在于分子中时，可以形成几何异构体。在本发明范围内意图包括任何几何异构体，如分离的、纯的或部分地纯化的几何异构体或其混合物。同样，具有限制旋转键的分子可以形成几何异构体。在本发明范围内意图包括这些几何异构体。
此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，在本发明范围内意图包括所述化合物能够形成的任何互变异构形式。
可以以单剂量或多剂量单独施用(作为纯的化合物)或与药学上可接受的载体或赋形剂组合施用本发明的化合物。按照常规技术,例如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版,Gennaro,编,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中公开的那些技术，可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任意其它已知助剂和赋形剂配制根据本发明的药物组合物。
可以将药物组合物特别地配制用于通过任何合适的途径施用，所述途径例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括含服和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服途径。应当理解，优选的途径将取决于要治疗的对象的一般状况和年龄、要治疗的病症的性质和所选择的活性成分。
用于口服施用的药物组合物包括固体剂型，诸如胶囊剂、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。在适当的情况下，它们可以制备成具有包衣。
用于口服施用的液体剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
用于胃肠外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及要在使用前在无菌可注射溶液或分散体中重构的无菌粉末。
其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等。
在一个实施方案中，以每天约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量施用本发明的化合物。具体地，日剂量可以是在每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。确切剂量将取决于：给药的频率和模式，要治疗的对象的性别、年龄、体重和一般状况，要治疗的病症的性质和严重程度、要治疗的任何伴随的疾病、期望的治疗效果，以及本领域技术人员已知的其它因素。
对于成年人而言，典型的口服剂量是在0.1-1000mg本发明的化合物/天的范围内，诸如1-500mg/天，诸如1-100mg/天或1-50mg/天。
方便地，以约0.1-500mg(诸如10mg、50mg 100mg、150mg、200mg或250mg)本发明的化合物的量，在含有所述化合物的单位剂型中施用本发明的化合物。
对于胃肠外施用，可以使用本发明的化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要的话，应当适当地缓冲这类水溶液，并且应当首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。使用的无菌水性介质都可以通过本领域技术人员已知的标准技术容易地获得。
合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的例子为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。然后容易地以适用于公开的施用途径的多种剂型施用通过使本发明的化合物和药学上可接受的载体组合而形成的药物组合物。
可以使适用于口服施用的本发明制剂呈现为不连续的单位诸如胶囊剂或片剂，每个单位含有预定量的活性成分，并且可以包括合适的赋形剂。此外，可口服利用的制剂可以呈下述形式：散剂或颗粒剂，在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或水包油型或油包水型液体乳剂。
如果使用固体载体进行口服施用，该制剂可以是片剂，例如以粉末或小丸形式装入硬明胶胶囊中，或为糖锭剂或锭剂形式。固体载体的量可以变化，但通常为约25mg至约1g。
如果使用液体载体，该制剂可以呈下述形式：糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌可注射液体，诸如水性或非水性液体混悬液或溶液。
可以如下制备片剂：将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混合，随后在常规压片机中压制所述混合物。佐剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于这样的目的的任意其它佐剂或添加剂，诸如着色剂、芳香剂、防腐剂等，前提条件是，它们与活性成分相容。
在本文中引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)特此通过引用整体并入，且其程度如同单独地且明确地指出将每篇参考文献通过引用并入和在本文中全部阐述(达到法律许可的最大程度)，不考虑在本文中别处说明的特定文件的任意分别提供的并入。
在描述本发明的上下文中使用的术语“一个”、“一种”和“所述的”和类似的指示物应当解释为包括单数和复数，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。例如，短语“所述化合物”应理解为是指本发明的多种“化合物”或特定的描述的方面，除非另外指出。
在本文中关于一个或多个要素使用诸如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”等术语对本发明的任意一个或多个方面的描述，意图提供对“由所述一个或多个特定要素组成”、“基本上由所述一个或多个特定要素组成”或“基本上包含所述一个或多个特定要素”的本发明的一个或多个类似方面的支持，除非另有说明或与上下文明显矛盾(例如，本文描述为包括一种特定组分的组合物应当理解为也描述了由所述组分组成的组合物，除非另有说明或与上下文明显矛盾)。
应当理解，在本文中提及的本发明的不同方面、实施方案、实施和特征可以单独地或以任意组合要求保护。
通过下述的方法，以及有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟知的改进，可以制备式I的化合物。在本文中使用的起始原料是商购可得的，或可以通过本领域已知的常规方法来制备，所述方法例如在诸如“Compendium of Organic SyntheticMethods,第I-XII卷”(Wiley-Interscience出版)等标准参考书中描述的那些方法。优选的方法包括、但不限于下述的那些。
以下路线图代表了可用于合成本发明的化合物的方法。它们不以任何方式限制本发明的范围。
本发明的化合物的制备方法
如路线图1所示，可以从中间体III和II制备具有式I的本发明的化合物。
路线图1。
如果X是羟基，使用标准的肽偶联化学法，例如如在教科书Synthetic PeptidesAuser’s Guide(Gregory A.Grant编,W.H.Freeman and company(1992)ISBN 0-7167-7009-1)中所述，或如在教科书Houben-Weyl第E22a卷Synthesis of peptides(GeorgeThiemes Verlag Stuttgart(2003)第4版)中所述，可以使羧酸II和胺III缩合以形成酰胺I。该酰胺形成的一个例子是使用偶联剂HATU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)。通常，在有2当量的叔胺(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中使1当量的II与1当量的HATU反应。在短时间段(例如5分钟)以后，使该混合物与1当量的III反应以形成I。该酰胺形成的另一个例子使用在合适的溶剂(例如THF)中的1-羟基苯并三唑以及水溶性的碳二亚胺EDC(CAS 25952-53-8)和三乙胺。这些反应通常在室温或在0℃至50℃之间进行。
如果X是氯代(例如使用亚硫酰氯从羧酸II(X＝OH)制备)，可以在有叔胺存在下在合适的溶剂中使III与II反应以形成I。可替换地，可以使羧酸酰基氯(II,X＝Cl)与N-羟基琥珀酰亚胺反应以产生HOSU酯，可以分离所述酯然后使其与III反应以产生I。
本发明的中间体的制备方法
具有式II的本发明的中间体是商购可得的，或可以如在路线图2中所述进行制备。
路线图2.式II的(1S,2S)对映异构体的制备。
可以使重氮乙酸乙酯与在路线图II中的苯乙烯反应以产生外消旋的-反式II乙酯。然后可以将该酯水解成外消旋的反式II，然后可以使用SFC将后者分离成2种对映异构体。可替换地，通过如在教科书“Enantiomers,Racemates and Resolutions”(J.Jaques,等人,John Wiley and sons,New York(1981))中所述的已知方法，可以将外消旋的反式II拆分成2种对映异构体。
在路线图3中描述了具有式II的化合物的另一种制备方法。该方法已经详细地描述在WO2012/037258中。
路线图3.式II的(1S,2S)对映异构体的制备。
可以使在路线图3中显示的苯甲醛与(二乙氧基-磷酰基)-乙酸叔丁酯的阴离子反应以产生显示的不饱和的酯。然后环丙烷化，随后水解，产生外消旋的反式II，其可以如上所述分离。
具有式III的本发明的中间体是商购可得的，或可以如在路线图4中所述制备，其中R6是CH2OH。
路线图4.式III的手性胺的制备，其中R6＝CH2OH。所述方法描述在：Barrow,J.C.等人.Tetrahedron Letters(2001)2051。
可以如在文献(Barrow,J.C.等人.Tetrahedron Letters(2001)2051)中所述使(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺与(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛反应，以产生路线图4中所示的亚磺酰亚胺(sulfinimine)。有机金属(例如格氏试剂或芳基锂试剂(显示在路线图4中)试剂向该亚磺酰基亚胺的1,2-加成，然后产生2种非对映异构的受保护的氨基醇(显示在路线图4中)。这些异构体可以通过例如硅胶色谱法来分离，然后在酸性条件下除去保护基。
在路线图5中显示了使用对映异构纯的叔丁烷亚磺酰胺的另一种方法(Robak,M.,Herbage,M.,Ellman,Chem.Rev.2010,110,3600-3740和其中引用的参考文献)。为简洁起见，仅针对R6＝CH3来例示该方法，但是该方法不限于R6＝CH3。
路线图5.式III的手性胺的制备，其中R6＝CH3。所述方法描述在：Robak,M.,Herbage,M.,Ellman,Chem.Rev.2010,110,3600-3740和其中引用的参考文献。
可以在加热条件下使(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺与合适的酮和乙醇钛(IV)在合适的溶剂(例如THF)中反应，以产生路线图5所示的亚磺酰基亚胺。使用还原剂(例如三仲丁基硼氢化锂)，在合适的温度(例如-70℃)，在合适的溶剂(例如THF)中，可以在一定选择性下还原该亚胺，以产生路线图5所示的主要异构体和次要异构体。所述主要异构体可以通过例如硅胶色谱法来分离，然后可以用酸(例如HCl水溶液)除去手性助剂，以产生III。
实施例
本发明将通过下述非限制性实施例来例示。
缩写
AcOH＝乙酸。αD＝比旋光度。Aq＝水性的。BBr3＝三溴化硼(作为DCM溶液使用；Aldrich17,893-4)。Boc2O＝Boc酸酐/二碳酸二叔丁酯(例如Aldrich 19,913-3)。盐水＝饱和氯化钠水溶液。CDCl3＝氘化氯仿(例如Aldrich 225789)。Celite＝助滤剂。CH3I＝碘代甲烷/碘甲烷(例如Aldrich 28,956-6)。Cs2CO3＝碳酸铯(Aldrich 441902)。DCM＝二氯甲烷。DMF＝二甲基甲酰胺。DMSO＝二甲亚砜。d6-DMSO＝氘化二甲亚砜(例如Aldrich 296147)。ELSD＝蒸发光散射检测。Et3N＝三乙胺。EtOAc＝乙酸乙酯。99％EtOH＝纯乙醇。Et2O＝乙醚。h＝小时。HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。i＝异。K2CO3＝碳酸钾(例如Aldrich20,961-9)。LDA＝二异丙基氨基锂(作为THF/庚烷/乙基苯溶液使用；Fluka 62491)。LC/MS＝高效液相色谱法/质谱仪。LAH＝氢化铝锂(作为1M THF溶液使用；Aldrich 21,277-6)。MeOH＝甲醇。min＝分钟。NaCNBH3＝氰基硼氢化钠(Aldrich 15,615-9)。NaH＝氢化钠(作为60％分散体使用；Aldrich 45,291-2)。NaOH＝氢氧化钠水溶液。Pd/C＝木炭载钯(例如Aldrich 20,569-9)。PTSA＝对甲苯磺酸水合物(例如Aldrich 40,288-5)。rt＝室温。RT＝保留时间。饱和NaHCO3＝饱和碳酸氢钠水溶液。饱和NH4Cl＝饱和氯化铵水溶液。SFC＝超临界快速色谱法。TFA＝三氟乙酸。THF＝四氢呋喃(在分子筛上干燥)。TLC＝薄层色谱法。
使用得自MDL信息系统的软件MDL ISIS/DRAW 2.5，获得化学名称。
光谱方法
方法A：
在配有APPI-源(以阳离子模式运行)的Sciex API150EX上运行LC-MS。HPLC由ShimadzuLC10-ADvp LC泵、SPD-M20A PDA检测器(在254nm运行)和SCL-10A系统控制器组成。自动采样器是Gilson 215，柱温箱是Jones Chromatography 7990R，且ELS检测器是Sedere Sedex85。
LC-条件：柱为Waters Symmetry C-18,4.6x30mm,3.5μm，其在60℃运行，使用3.0mL/min的由水+0.05％TFA(A)和甲醇+0.05％TFA(B)组成的二元梯度。
梯度：
总运行时间：2.8min。
基于在254nm的紫外扫描，以分钟为单位表示保留时间(tR)。
方法B：
在Waters Acquity UPLC-MS上运行LC-MS，所述Waters Acquity UPLC-MS由WatersAcquity(包括柱管理器、二元溶剂管理器、样品组织器)、PDA检测器(在254nM运行)、ELS检测器和配有APPI-源(以阳离子模式运行)的SQD-MS组成。
LC-条件：柱为Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm，其在60℃运行，使用1.2ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+5％水+0.035％三氟乙酸(B)组成的二元梯度。
梯度：
总运行时间：1.2min。
基于在254nm的紫外扫描，以分钟为单位表示保留时间(tR)。
方法C：
使用堆叠注射，在运行于50mL/min、35℃和100巴反压力的Berger Multigram II上进行制备型超临界流体色谱法(SFC)。柱为ChiralpakAD 5u,250x21mm。洗脱液为CO2(70％)和乙醇(30％)。
方法D：
使用堆叠注射，在运行于60g/min、35℃和140巴反压力的Thar SFC-80上进行制备型超临界流体色谱法(SFC)。柱为ChiralPakAD-H(250x30mm)。洗脱液为CO2(88％)和乙醇(12％)。
方法E：
使用堆叠注射，在运行于100g/min、35℃和140巴反压力的Thar SFC-200上进行制备型超临界流体色谱法(SFC)。柱为ChiralPakAD-H(250x30mm)。洗脱液为CO2(90％)和乙醇(10％)。
方法F：
在运行于3ml/min、40℃和100巴反压力的Aurora Fusion A5 SFC系统上确定对映体过量(ee)。柱为Chiralpak AD(150x4.6mm)。洗脱液为CO2(70％)和乙醇+0.1％二乙胺(30％)。
在T＝303.3K在Bruker Avance DRX-500仪器上在500.13MHz，或在Bruker AvanceAV-III-600仪器上在600MHz，记录1H NMR谱。除非另外指出，否则以相对于四甲基硅烷的ppm-值表示化学位移值。将下述缩写或它们的组合用于NMR信号的多重态：s＝单峰，d＝双峰，m＝多重峰，且br＝宽峰。
中间体的制备
溴吡啶的制备
IM1:5-溴-2-异丙氧基-吡啶
在室温，在N2下，将60％的NaH在油中的溶液(1.5:1,氢化钠:矿物油,5.20g)分成2部分加入异丙醇(150mL)中。将混合物在60℃搅拌30min。将5-溴-2-氯吡啶(10.00g，51.96mmol)分成2部分加入，并将混合物回流搅拌4h，然后在80℃搅拌过夜。在真空中浓缩溶液。加入水(50mL)和EtOAc(50mL)，并分离各层。用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。对粗产物进行快速色谱法(硅胶(silica)，0-50％的EtOAc在庚烷类中的溶液)，得到作为澄清油的标题化合物(8.74g，78％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),7.61(dd,1H),6.59(d,1H),5.23(m,1H),1.33(s,6H)。
IM2:5-溴-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶
与IM1类似地制备，得到作为无色液体的标题化合物(2.78g，54％)，其纯度足以用于下一步。
IM3:5-溴-2-丙氧基-吡啶
将叔丁醇钾(1.85g，16.5mmol)加入5-溴-2-氯吡啶(2.89g，15.0mmol)和1-丙醇(1.230mL,16.5mmol)在THF(15mL)中的混合物中。在微波反应器中将反应混合物在120℃加热30分钟。将混合物倒入水(50mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，0-20％的EtOAc在庚烷类中的溶液)得到作为黄色油的标题化合物(3.13g，97％)，其纯度足以用于下一步。
IM4:5-溴-2-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶
使用商购可得的2,2,2-d3-乙醇(Sigma-Aldrich，目录号329347)与IM3类似地制备，得到作为无色油的标题化合物(2.53g，82％)，其纯度足以用于下一步。
IM5:5-溴-2-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶
使用商购可得的1,1,2,2,2-d5-乙醇(Sigma-Aldrich，目录号489336)与IM3类似地制备，得到作为无色油的标题化合物(1.16g，87％)，其纯度足以用于下一步。
IM6:5-溴-2-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶
使用商购可得的1,1-d2-乙醇(Sigma-Aldrich，目录号347434)与IM3类似地制备，得到作为无色油的标题化合物(2.61g，85％)，其纯度足以用于下一步。
IM7:5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
将2-甲氧基乙醇(5.12mL,65.0mmol)溶解在1,4-二噁烷(125mL)中。在N2下加入叔丁醇钾(7.00g，62.4mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入5-溴-2-氯吡啶(10.0g，52.0mmol)，并将得到的混合物回流2小时。将混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(硅胶(silica)，庚烷类/EtOAc 4:1)进行纯化，得到作为无色油的标题化合物(8.74g，73％)，其纯度足以用于下一步。
IM8:5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶
向5-溴吡啶-2-甲醛(5.00g，26.9mmol)溶解在乙醇(75mL)和THF(25mL)的混合物中的溶液中，分成小份加入硼氢化钠(0.407g，10.8mmol)。在45分钟以后，加入0.5mL水，并将混合物蒸发至干燥。对油状残余物进行快速色谱法(硅胶(silica)，EtOAc/EtOH/Et3N 90:5:5)，得到作为浅黄色油的(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.81g，86％)。
在0℃在N2下，历时5分钟，将该(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.80g，23.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液逐滴加入氢化钠(1.10g，27.6mmol)在DMF(50mL)中的料浆中。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴加入碘代甲烷(1.57mL,25.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液。使混合物达到室温，然后搅拌过夜。将混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水彻底洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥，得到作为黄色油的标题化合物(4.77g，98％)，其纯度足以用于下一步。
IM9:5-溴-2-环丁氧基-吡啶
使用商购可得的环丁醇与IM3类似地制备，得到作为澄清油的标题化合物(2.72g，80％)，其纯度足以用于下一步。
IM10:5-溴-2-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶
向5-溴-2-氯吡啶(10g，52.1mmol)在100ml DMF中的溶液中，加入商购可得的(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(6.87g，78.1mmol)和Cs2CO3(33.85g，0.104mol)，将得到的混合物在90℃加热36小时。浓缩溶剂，并将残余物用EtOAc(500ml)萃取，用水(200ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶上的色谱法(用石油醚:EtOAc＝100:1洗脱)进行纯化，得到作为固体的5-溴-2-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶(5.9g，收率：47％)。1HNMR(CDCl3400MHz):δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.47-5.50(m,1H),3.85-4.02(m,4H),2.07-2.28(m,2H)。[α]D 20＝+18.5(C＝0.189,CHCl3)。
IM11:5-溴-2-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶
使用商购可得的(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃与IM10类似地制备，得到作为固体的5-溴-2-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶(9.62g，收率：51％)。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),6.64-6.66(m,1H),5.48-5.52(m,1H),3.99-4.03(m,2H),3.86-3.97(m,2H),2.20-2.29(m,1H),2.08-2.15(m,1H)。[α]D 20＝-20.7(C＝0.21,CHCl3)。
IM12:5-溴-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶
使用商购可得的四氢-4-吡喃醇与IM3类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM13:6-溴-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶
向5-溴-吡啶-2,3-二醇(10.0g，52.63mmol，商购可得，CAS 34206-49-0)在NMP(100mL)中的混悬液中，加入K2CO3(21.97g，158mmol)和二溴甲烷(10.97g，63.16mmol)。将反应混合物加热至90℃保持16h。加入EtOAc，并滤出盐。加入水，分离各相，并用更多的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的化合物。通过硅胶色谱法(洗脱液为5％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化粗制的化合物。得到2.2g(21％)纯的6-溴-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71(d,1H,J＝2Hz),7.55(d,1H,J＝2Hz),6.20(s,2H)。熔点69-71C。
IM14:7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-吡啶-2,3-二醇(10.0g，52.63mmol，商购可得，CAS 34206-49-0)在DMF(150mL)中的混悬液中，加入K2CO3(21.78g，158mmol)和1,2-二溴乙烷(11.87g，63.2mmol)。将反应混合物加热至100℃保持5h。将反应混合物冷却至室温，并倒入冰冷的水中。加入EtOAc，并分离各相，并用更多的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的化合物。通过硅胶色谱法(洗脱液为10％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化粗制的化合物。得到2.2g(18％)纯的6-溴-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,1H,J＝2Hz),7.59(d,1H,J＝2Hz),4.41(m,2H),4.27(m,2H)。
吡啶的乙酰化
IM15:1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮
在N2下给圆底烧瓶装入在THF中的5-溴-2-氯吡啶(5.30g，27.6mmol)，并在0℃冷却。历时15min，逐滴加入1M异丙基氯化镁-氯化锂复合物在THF(40mL)中的溶液。70min后，逐滴加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.1mL,38mmol)。在0℃搅拌5min以后，除去冷却浴。将混合物搅拌过夜，然后通过加入100mL饱和NH4Cl水溶液进行淬灭。用3x100mLEtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在80℃、10毫巴蒸发挥发物1h，得到标题化合物(3.596g，84)，其纯度足以用于下一步。
IM16:1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮
在N2下，给圆底烧瓶装入在THF(100)中的5-溴-2-异丙氧基吡啶(IM1)(5.00g，23.1mmol)，并在丙酮/干冰浴中冷却至-66℃(内部温度)。历时10分钟逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷中溶液(10.1mL,25.3mmol)，同时保持内部温度低于-55℃。将混合物在-65℃搅拌15分钟。然后历时10分钟逐滴加入溶解在THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.07mL,28.9mmol)，同时保持内部温度低于-65℃。搅拌1h以后，使混合物达到室温。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，庚烷类/EtOAc 4:1)得到作为无色油的标题化合物(3.20g，77％)，其纯度足以用于下一步。
IM17:1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙酮
与IM16类似地从IM8制备，得到作为无色液体的标题化合物(0.379g，17％)，其纯度足以用于下一步。
IM18:1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酮
与IM16类似地从IM2制备，得到作为无色液体的标题化合物(1.234g，48％)，其纯度足以用于下一步。
IM19:1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酮
与IM16类似地从IM7制备，得到作为无色液体的标题化合物(2.13g，57％)，其纯度足以用于下一步。
IM20:1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙酮
与IM16类似地从商购可得的4-溴-2-乙氧基-吡啶(Synchem OHG目录号CT091)制备，得到作为无色液体的标题化合物(1.20g，49％)，其纯度足以用于下一步。
IM21:1-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙酮
在N2下，给圆底烧瓶装入在DMF(25ml)中的6-溴-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶IM13(1.74g，8.61mmol)，并加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(3.65ml,10.8mmol)。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.50g，0.43mmol)，并将溶液在65℃搅拌过夜。将混合物加入水和EtOAc中，并分离各相。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。将残余物溶解在THF(100ml)中，并加入水(15ml)和浓HCl(2.5ml)的混合物，将溶液在室温搅拌5min。将溶液加入盐水中，并加入饱和NaHCO3溶液，直到溶液为弱碱性。用EtOAc萃取有机相，并分离各相。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。将残余物再溶解在THF(10ml)、EtOAc(20ml)和庚烷类(20ml)中。将混合物浓缩，直到剩余25ml，并在冰中冷却。将固体沉淀，并通过过滤进行收集。产量：0.942g(66％)IM21。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.54(s,1H),6.27(s,2H),2.53(s,3H)。
IM22:1-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙酮
与IM21类似地从7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(3.00g，13.9mmol)制备，得到作为白色粉末的标题化合物(1.84g，74％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.54(s,1H),6.27(s,2H),2.53(s,3H)。
IM23:1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙酮
在N2下，给干燥的圆底烧瓶装入在THF(100mL)中的1-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙酮(IM15)(3.596g，23.11mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(1.694g，2.315mmol)。将1M的二乙基锌在己烷中的溶液(35mL,35mmol)逐滴加入该混合物中，随后加入N,N-二甲基氨基乙醇(0.50mL,5.0mmol)。将混合物加热至回流保持30分钟。将混合物冷却至室温，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)进行淬灭。将混合物穿过硅藻土(Celite)填料过滤。用EtOAc(3x100mL)萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，然后经Mg2SO4干燥。快速色谱法(120g硅胶(silica)，0-40％的EtOAc在庚烷类中的溶液)得到作为黄色油的标题化合物(0.699g，20％)，其纯度足以用于下一步。
手性胺的制备
如果不可商购得到的话，根据关于亚磺酰基亚胺的1,2-立体选择性还原或有机金属试剂向亚磺酰基亚胺的1,2-立体选择性加成充分描述的操作，制备手性胺。这些方法已经由下述文献描述：Chellucci,G.,Baldino,S.,Chessa,S.,Pinna,G.,Soccolini,S.,Tetrahedron Asymmetry 2006,17,3163-3169,Evans,J.,Ellman,J.,J.Org.Chem.2003,68,9948-9957和Robak,M.,Herbage,M.,Ellman,J.,Chem.Rev.2010,110,3600-3740，以及其中引用的参考文献。
IM24:(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺
步骤1：亚磺酰基亚胺的形成：
在N2下，将1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮IM16(3.20g，17.8mmol)溶解在THF(55mL)中。加入R(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.21g，18.2mmol)和乙醇钛(IV)(7.40mL,35.7mmol)。将混合物回流24小时。使混合物达到室温。用EtOAc(200mL)稀释混合物，并倒入冰/盐水中。将得到的料浆穿过硅藻土(Celite)过滤。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，庚烷类/EtOAc 2:1)得到作为黄色油的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-亚乙基]-酰胺(4.04g，80％)，其纯度足以用于下一步。
步骤2：亚胺的还原：
在N2下，给圆底烧瓶装入在THF(50mL)中的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-亚乙基]-酰胺(4.00g，14.2mmol)，并冷却至-66℃(内部温度)。历时15分钟逐滴加入1.00M的三仲丁基硼氢化锂在THF中的溶液(29.0mL,29.0mmol)。将混合物在-70℃搅拌1小时。将冷混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，EtOAc)得到作为无色粉末的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(2.91g，72％)。基于1H NMR，非对映异构体过量>95％。
步骤3：手性助剂的除去：
将(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(2.90g，10.2mmol)溶解在甲醇(48mL)中。历时3分钟逐滴加入12.0M的HCl水溶液(4.25mL)和水(4.25mL)的混合物。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥。对油状残余物进行在短柱上的快速色谱法(硅胶(silica)，EtOAc/EtOH/三乙胺90:5:5)，得到作为浅黄色油的(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺IM24(1.71g，93％)，其纯度足以用于下一步。从1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮IM16开始的总收率为54％。
IM25:(S)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙胺
与IM24类似地从IM23制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM26:(S)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM27:(S)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM28:(S)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM29:(S)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM30:(S)-1-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM31:(S)-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM32:(S)-1-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM33:(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM34:(S)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙胺
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM35:2-[5-((S)-1-氨基-乙基)-吡啶-2-基氧基]-乙醇
与IM24类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM36:(R)-2-氨基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
步骤1：
在-78℃在Ar下，将1.7M的叔丁基锂在戊烷中的溶液(15.2mL,25.8mmol)逐滴加入5-溴-2-丙氧基吡啶IM3(2.54g，11.8mmol)溶解在干燥的THF(29.4mL)中的搅拌溶液中。随后将溶液在该温度搅拌30min。然后在-78℃逐滴加入(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚乙基]-酰胺IM49(3.26g，11.8mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液，并将溶液在该温度搅拌30min。除去冷却浴，并使混合物达到室温过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(75mL)和EtOAc(150mL)淬灭。分离各相，并将有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，10-100％的EtOAc在庚烷类中的溶液)得到(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺，即最快洗脱的异构体，为澄清油(2.33g，48％)，其纯度足以用于下一步。基于1H NMR，非对映异构体过量>95％。
步骤2：
在0℃在Ar下，将2.00M的氯化氢在乙醚中的溶液(28mL,56mmol)加入[(R)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(2.33g，5.62mmol)溶解在MeOH(11mL)中的搅拌溶液中。加入结束后，除去冷却浴，并将溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物蒸发至干燥，并将残余物悬浮于二氯甲烷中，并转移至短硅胶柱。用EtOAc:EtOH:Et3N(90:5:5)洗脱后，得到作为油的(R)-2-氨基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇，IM36(0.813g，74％)。从5-溴-2-丙氧基吡啶IM3开始的总收率为36％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.60(dd,1H),7.71(d,1H),4.22(t,2H),4.06(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),1.78(m,2H),1.24(m,1H),1.02(m,4H)。
IM37:(R)-2-氨基-2-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步(1.07g，从IM1开始的总收率为36％)。
IM38:(R)-2-氨基-2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步(0.360g，从商购可得的5-溴-2-乙氧基-吡啶(Apollo目录号OR13065)开始的总收率为35％)。
IM39:(R)-2-氨基-2-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步(0.500g，从IM5开始的总收率为22％)。
IM40:(R)-2-氨基-2-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步(0.647g，从IM4开始的总收率为30％)。
IM41:(R)-2-氨基-2-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步(0.380g，从IM6开始的总收率为18％)。
IM42:(R)-2-氨基-2-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM43:(R)-2-氨基-2-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM44:(R)-2-氨基-2-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
IM45:(R)-2-氨基-2-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醇
与IM36类似地制备，得到标题化合物，其纯度足以用于下一步。
羧酸的制备
IM46:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸
对商购可得的、外消旋的反式2-苯基-环丙烷甲酸(Sigma-Aldrich，目录号P22354)进行手性SFC分离(方法C)，得到作为油的IM46，其在静置后缓慢地固化。对映异构纯度95％ee(方法F)。比旋光度+300.9°[α]D 20(C＝1％EtOH)。(Lit:+389°[α]D 20(C＝0.61,CHCl3)Kozikowski等人,J.Med.Chem.2009,52,1885-1902)，(Lit:+311.7°[α]D 20(C＝1.776,EtOH)Walborsky等人,Tetrahedron 1964,20,1695-1699.)。
IM47:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸
步骤1：
给圆底烧瓶装入在无水二氯甲烷(130mL)中的3-氟苯乙烯(13.0g，0.107mol)。向该混合物中加入乙酸铑二聚体(1.30g，催化量)。历时5h，经由注射泵将重氮乙酸乙酯(33.28g，0.291mol)在无水二氯甲烷(130mL)中的溶液加入反应物中，并在黑暗中在室温搅拌1h。将反应混合物穿过硅藻土(Celite)填料过滤，将其用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，EtOAc/石油醚1:9)得到作为无色液体的外消旋-反式2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(13.0g，59％)，其纯度足以用于下一步。
步骤2：
在0℃，向外消旋-反式2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(13.0g，0.062mol)在MeOH(310mL)中的溶液中，加入KOH(35.0g，0.625mol)在MeOH(150mL)中的溶液。加入碱以后，将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。用10％HCl酸化水层。用二氯甲烷(2x150mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到作为无色晶体的外消旋-反式-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(9.5g，85％)。通过手性SFC(方法D)分离异构体，得到作为无色晶体的标题化合物(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸IM47(3.27g，从3-氟苯乙烯开始的总收率为17％)，其纯度足以用于下一步。比旋光度+263.4°[α]D 20(C＝1％MeOH)。
IM48:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸
使用SFC方法E，与IM48类似地制备，得到标题化合物(3.1g，从4-氟苯乙烯开始的总收率为13％)，其纯度足以用于下一步。比旋光度+263.2°[α]D 20(C＝1％MeOH)。
其它中间体
IM49:(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亚乙基]-酰胺
将(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(8.70g，71.8mmol)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.902g，3.59mmol)和MgSO4(43.2g，359mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)中。在室温逐滴加入(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(25.0g，144mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，EtOAc/庚烷类1:4)得到作为油的标题化合物，其在静置后缓慢地固化(18.3g，92％)，其纯度足以用于下一步。
实施例1：本发明的实施例化合物的制备：
化合物1:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
将反式-2-苯基-1-环丙烷甲酸IM46(0.590g，3.64mmol)溶解在DMF(15.0mL)中。加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(1.38g，3.63mmol)。然后加入三乙胺(1.10mL,7.89mmol)，并将混合物在室温搅拌15分钟。历时2分钟，将该混合物逐滴加入(S)-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺IM24(0.655g，3.63mmol)溶解在DMF(15.0mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥。将残余物转移至硅胶柱，并用EtOAc/庚烷类1:1洗脱，得到作为固体的化合物1。将该固体溶解在EtOAc(50mL)中，并向该溶液中缓慢地加入庚烷类(50mL)。将混合物在真空中浓缩至大约25mL，并在冰/水浴中冷却该溶液。形成白色沉淀物。通过过滤收集固体，并在真空中干燥，得到作为无色晶体的标题化合物(0.794g，67％)。LC-MS(m/z)325.4(MH+),tR＝1.51min(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.57-8.50(m,1H),8.06(br s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),4.98-4.88(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.41-1.32(m,4H),1.26(d,J＝6.2Hz,6H),1.20(ddd,J＝8.5,6.1,4.1Hz,1H)。基于1H NMR，非对映异构体过量>95％。
化合物2:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.709g，3.70mmol)和1-羟基苯并三唑(0.667g，4.93mmol)加入IM46(0.60g，3.70mmol)和商购可得的(S)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙胺盐酸盐(供应商Netchem Inc.,目录号528193)(0.426g，2.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.859ml,4.93mmol)在THF(25ml)中的搅拌混合物中。将溶液在室温搅拌过夜。加入水，并用EtOAc(3x80ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(EtOAc:庚烷类1:1)纯化粗产物。化合物2的产量：110mg(16％)。LC-MS(m/z)281.1(MH+),tR＝0.91min(方法A)。
化合物3:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺(供应商Netchem Inc.,目录号517706)，与化合物1类似地制备。产量＝0.88g(66％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.55(d,1H),8.10(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.78(d,1H),4.93(m,1H),3.72(s,3H),2.21(m,1H),1.90(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)297.4(MH+),tR＝1.36min(方法A)。
化合物4:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的(S)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙胺(供应商Netchem Inc.,目录号519526)，与化合物1类似地制备。产量＝0.27g(21％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.61(d,1H),8.37(s,1H),7.57(d,1H),7.26(m,2H),7.16(m,2H),7.09(d,2H),4.92(m,1H),2.41(s,3H),2.19(m,1H),1.91(m,1H),1.36(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)281.2(MH+),tR＝0.86min(方法A)。
化合物5:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的5-((S)-1-氨基-乙基)-吡啶-2-甲腈盐酸盐(供应商NetchemInc.,目录号549493)，与化合物2类似地制备。产量＝0.104g(20％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.76(d,1H),8.71(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.29(m,2H),7.19(m,1H),7.12(d,2H),5.03(m,1H),2.21(m,1H),1.92(m,1H),1.40(d,3H),1.37(m,1H),1.23(m,1H)。LC-MS(m/z)292.0(MH+),tR＝1.31min(方法A)。
化合物6:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的(S)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺盐酸盐(供应商NetchemInc.,目录号517662)，与化合物2类似地制备。产量＝0.33g(55％).％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.77(d,1H),8.72(s,1H),7.99(d,1H),7.88(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.13(d,2H),5.05(m,1H),2.20(m,1H),1.93(m,1H),1.41(d,3H),1.37(m,1H),1.23(m,1H)。LC-MS(m/z)335.2(MH+),tR＝1.59min(方法A)。
化合物7:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的(S)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙胺盐酸盐(供应商SialGmbh,目录号528261-HCl,批号LNA098)，与化合物2类似地制备。产量＝0.30g(39％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.54(d,1H),8.08(s,1H),7.62(d,1H),7.27(m,2H),7.16(m,1H),7.12(d,2H),6.73(d,1H),4.92(m,1H),4.25(q,2H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.35(m,4H),1.30(t,3H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)311.4(MH+),tR＝1.45min(方法A)。
化合物8:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM25，与化合物1类似地制备。产量＝0.44g(65％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.51(d,1H),8.41(s,1H),7.27-7.14(m,4H),7.10(d,2H),4.96(m,1H),2.72(q,2H),2.20(m,1H),1.92(m,1H),1.38(m,4H),1.21(m,4H)。LC-MS(m/z)295.1(MH+),tR＝0.90min(方法A)。
化合物9:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM26，与化合物1类似地制备。产量＝0.18g(40％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.63(d,1H),8.10(s,1H),7.71(d,1H),7.37(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),4.97(m,1H),3.37(s,3H),2.21(m,1H),1.93(m,1H),1.39(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)311.3(MH+),tR＝0.98min(方法A)。
化合物10:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用IM46和IM27，与化合物1类似地制备。产量＝0.695g(50％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.62(d,1H),8.12(s,1H),7.73(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.95(d),4.97(m,3H),2.20(m,1H),1.91(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)365.3(MH+),tR＝1.78min(方法A)。
化合物11:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用IM46和IM28，与化合物1类似地制备。产量＝0.758g(30％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.57(d,1H),8.08(s,1H),7.65(d,1H),7.26(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.78(d,1H),4.92(m,2H),4.32(m,2H),3.62(m,2H),3.27(s,3H),2.20(m,1H),1.89(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)341.0(MH+),tR＝1.33min(方法A)。
化合物12:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM29，与化合物1类似地制备。产量＝0.11g(48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.55(d,1H),8.06(s,1H),7.30(m,2H),7.19(m,1H),7.14(m,2H),6.90(d,1H),6.67(d,1H),4.88(m,1H),4.26(m,2H),2.20(m,1H),1.96(m,1H),1.40-1.27(m,7H),1.22(m,1H)。LC-MS(m/z)311.4(MH+),tR＝1.36min(方法A)。
化合物13:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺
使用IM46和IM30，与化合物1类似地制备。产量＝0.983g(62％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.55(d,1H),8.09(s,1H),7.64(d,1H),7.27(m,2H),7.16(m,1H),7.11(d,2H),6.78(d,1H),5.48(m,1H)4.96(m,1H),3.92(m,1H),3.85(m,1H),3.74(m,2H),2.21(m,2H),1.95(m,2H),1.37(m,4H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)353.3(MH+),tR＝1.45min(方法A)。
化合物14:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺
使用IM46和IM31，与化合物1类似地制备。产量＝0.696g(62％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.56(d,1H),8.08(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.78(d,1H),5.47(m,1H)4.92(m,1H),3.91(m,1H),3.84(m,1H),3.73(m,2H),2.20(m,2H),1.95(m,2H),1.37(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)353.3(MH+),tR＝1.45min(方法A)。
化合物15:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙基)-酰胺
使用IM46和IM32，与化合物1类似地制备。产量＝0.572g(42％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.54(d,1H),7.52(s,1H),7.27(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.10(d,2H),6.11(s,2H),4.91(m,1H),2.20(m,1H),1.88(m,1H),1.35(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)311.1(MH+),tR＝0.61min(方法B)。
化合物16:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM33，与化合物1类似地制备。产量＝0.877g(39％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),7.68(s,1H),7.27(m,2H),7.22(s,1H),7.18(m,1H),7.10(d,2H),4.92(m,1H),4.37(d,2H),4.22(d,2H),2.20(m,1H),1.90(m,1H),1.35(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)325.5(MH+),tR＝1.28min(方法A)。
化合物17:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM34，与化合物1类似地制备。产量＝0.195g(32％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.52(s,2H),7.26(m,2H),7.16(s,1H),7.10(d,2H),4.92(m,1H),4.32(m,2H),2.20(m,1H),1.88(m,1H),1.40(d,3H),1.35(m,1H),1.31(t,3H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)312.2(MH+),tR＝0.62min(方法B)。
化合物18:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙胺(Aurora结构单元目录号A06.814.555)，与化合物1类似地制备。产量＝1.40g(71％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.68(d,1H),8.36(s,1H),7.78(d,1H),7.48(d,1H),7.28(m,2H),7.18(m,1H),7.11(d,2H),4.99(m,1H),2.20(m,1H),1.92(m,1H),1.37(m,4H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)301.2和303.1(MH+),tR＝0.67min(方法B)。
化合物19:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
将(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(化合物18)(2.00g，6.65mmol)溶解在DMF(50ml)中。加入氧杂环丁烷-3-醇(4.00g，54mmol)和碳酸二铯(16.2g，49.9mmol)，并将混合物在100℃加热过夜。将混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤，然后蒸发至干燥。将残余物转移至硅胶柱，并用EtOAc/庚烷类1:1洗脱，得到作为固体的化合物19。将该固体溶解在THF(10ml)、EtOAc(20mL)和庚烷类(10ml)的混合物中。将混合物在真空中浓缩至大约15mL，并将该溶液在冰/水浴中冷却。形成白色沉淀物。通过过滤收集固体，并在真空中干燥，得到作为无色晶体的标题化合物(0.097g，4％).％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.55(d,1H),8.04(s,1H),7.70(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.87(d,1H),5.52(m,1H),4.95(m,1H),4.87(m,2H),4.53(m,2H),2.20(m,1H),1.90(m,1H),1.37(m,4H),1.21(m,1H)。LC-MS(m/z)339.2(MH+),tR＝0.63min(方法B)。熔点＝151-153C。
化合物20:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氰基甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM35，与化合物1类似地制备化合物20a，作为第一步。化合物20a的产量＝1.50g(71％)。在TLC(洗脱液为EtOAc,Rf＝0.5)上纯化。将该物质(1.50g，4.36mmol)溶解在DMSO(50ml)和THF(50ml)的混合物中，并加入1-羟基-1,2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮1-氧化物(1.34g，4.8mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物加入盐水和EtOAc的混合物中，并分离各相。有机相经MgSO4干燥，并旋转蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液为EtOAc)纯化粗产物。化合物20b的产量＝1.08g(72％)。在TLC(洗脱液为EtOAc,Rf＝0.7)上纯化。将该物质(1.05g，3.24mmol)溶解在THF(10ml)和MeCN(50ml)中，并逐滴加入到1-羟基-1,2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮1-氧化物(1.36g，4.86mmol)在氨水(13M,25ml)和THF(5ml)和MeCN(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。
将有机相经MgSO4干燥，并旋转蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱液为EtOAc:庚烷类4:1)纯化粗产物，得到177mg不纯产物。向该物质加入THF(10ml)以及EtOAc(10ml)和庚烷类(10ml)。将混合物旋转蒸发，直到剩下约10ml溶剂，然后在冰浴中冷却。使固体沉淀，并收集，并在真空中干燥。化合物20的收率＝0.054g(5％)。在LCMS和H-NMR上纯化。熔点＝163-165C。LC-MS(m/z)322.1(MH+),tR＝1.03min(方法A)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.60(d,1H),8.17(s,1H),7.75(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.11(d,2H),6.95(d,1H),5.19(s,2H),4.97(m,1H),2.21(m,1H),1.92(m,1H),1.38(m,4H),1.21(m,1H)。
化合物21:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
将三乙胺(0.384mL,2.75mmol)加入在小瓶内的反式-2-苯基-1-环丙烷甲酸IM46(223mg,1.38mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(522mg,1.38mmol)悬浮于DMF(2mL)中的混合物中。将瓶剧烈搅拌30秒，然后静置5分钟。将该混合物逐滴加入溶解于DMF(3mL)中的(R)-2-氨基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇IM36(270mg,1.4mmol)中。1h后，将混合物倒入EtOAc(40mL)和盐水(20mL)的混合物中。将有机层经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(硅胶(silica)，10-100％的EtOAc在庚烷类中的溶液)得到作为白色固体的标题化合物(0.134g，29％)。LC-MS(m/z)341.0(MH+),tR＝1.52min(方法A)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(br s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.19-7.14(m,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.88-4.80(m,1H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.23-2.15(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.40-1.32(m,1H),1.23-1.13(m,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物22:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.39g，2.03mmol)和1-羟基苯并三唑(0.366g，2.71mmol)加入IM46(0.22g，1.36mmol)和商购可得的(R)-2-氨基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇盐酸盐(供应商Netchem Inc.,目录号517882)(0.494g，2.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.472ml,2.71mmol)在THF(20ml)中的搅拌混合物中。将溶液在室温搅拌过夜。加入水，并用EtOAc(3x80ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(EtOAc:庚烷类10:1)纯化粗产物。化合物22的收率为475mg(78％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.77(d,1H),8.74(s,1H),8.00(d,1H),7.88(d,1H),7.27(m,2H),7.18(m,1H),7.13(d,2H),5.04(m,2H),3.64(m,2H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),1.37(m,1H),1.37(m,1H),1.23(m,1H)。LC-MS(m/z)351.1(MH+),tR＝1.51min(方法A)。
化合物23:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的6-((R)-1-氨基-2-羟基-乙基)-烟腈(供应商Netchem Inc.,目录号549885)，与化合物22类似地制备。化合物23的产量为230mg(61％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.72(d,1H),8.26(d,1H),7.52(d,1H),7.27(m,2H),7.18(t,1H),7.11(d,2H),5.05-4.95(m,2H),3.70(m,2H),2.20(m,1H),2.17(m,1H),1.36(m,1H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)308.1(MH+),tR＝1.21min(方法A)。
化合物24:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和商购可得的(R)-2-氨基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇(供应商NetchemInc.,目录号517926)，与化合物22类似地制备。化合物24的产量＝763mg(22％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.09(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.12(m,2H),6.77(d,1H),4.95(m,2H),4.85(m,2H),3.83(s,3H),3.57(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,1H),1.37(m,1H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)313.1(MH+),tR＝1.53min(方法A)。
化合物25:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.316g，1.65mmol)和1-羟基苯并三唑(0.223g，1.65mmol)加入IM46(0.18g，1.1mmol)和商购可得的(R)-2-氨基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醇二盐酸盐(供应商Netchem Inc.,目录号549945)(0.128g，1.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.575ml,3.30mmol)在THF(10ml)中的搅拌混合物中。将溶液在室温搅拌过夜。加入水，并用EtOAc萃取混合物。将有机相旋转蒸发以产生140mg化合物25a。LC-MS(m/z)441.4(MH+),tR＝1.44min(方法A)。将化合物25a溶解在THF中，并加入LiOH(1M)，并将混合物搅拌30min。将固体沉淀，并通过过滤分离，并在真空中干燥。化合物25的产量＝110mg(34％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.09(s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.15(m,1H),7.12(m,2H),6.77(d,1H),4.95(m,2H),4.85(m,2H),3.83(s,3H),3.57(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,1H),1.37(m,1H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)297.3(MH+),tR＝0.78min(方法A)。
化合物26:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和IM37，与化合物21类似地制备。化合物26的产量＝667mg(77％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),8.03(s,1H),7.60(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.67(d,1H),5.20(m,1H),4.92(t,1H),4.83(m,1H),3.55(m,2H),2.20(m,1H),2.00(m,1H),1.35(m,1H),1.24(d,6H),1.19(m,1H)。LC-MS(m/z)341.0(MH+),tR＝1.45min(方法A)。
化合物27:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM47和IM38，与化合物21类似地制备。化合物27的产量＝90mg(19％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.05(s,1H),7.62(m,1H),7.28(m,1H),6.97(m,3H),6.73(d,1H),4.83(m,1H),4.24(m,2H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),2.03(m,1H),1.37(m,1H),1.28(t,3H),1.22(m,1H)。LC-MS(m/z)345.0(MH+),tR＝0.63min(方法B)。
化合物28:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM48和IM38，与化合物21类似地制备。化合物28的产量＝93mg白色固体(54％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.56(d,1H),8.07(s,1H),7.62(m,1H),7.18(m,2H),7.12(m,2H),6.77(d,1H),4.93(t,1H),4.83(m,1H),4.25(dd,2H),3.52(m,2H),2.27(m,1H),1.97(m,1H),1.30(m,4H),1.15(m,1H)。LC-MS(m/z)345.0(MH+),LC-MS(m/z)345.0(MH+),tR＝1.36min(方法A)。
化合物29:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM47和IM36，与化合物21类似地制备。产量＝150mg(30％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.03(s,1H),7.62(d,1H),7.29(m,1H),6.95(m,3H),6.74(d,1H),4.93(m,1H),4.84(m,1H),4.16(t,2H),3.55(m,2H),2.23(m,1H),2.03(m,1H),1.68(m,2H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),0.93(t,3H)。LC-MS(m/z)359.1(MH+),tR＝1.57min(方法A)。
化合物30:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM48和IM36，与化合物21类似地制备。收率为176mg(36％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),8.05(s,1H),7.63(d,1H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),6.74(d,1H),4.92(t,1H),4.85(m,1H),4.15(t,2H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),1.97(m,1H),1.70(m,2H),1.34(m,1H),1.18(m,1H),0.92(t,3H)。
化合物31:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和IM40，与化合物21类似地制备。产量＝785mg(66％)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.52(d,1H),7.26(m,2H),7.20(m,1H),7.08(d,2H),6.71(d,1H),6.27(m,1H),5.05(m,1H),4.31(s,2H),3.91(m,2H),2.51(m,2H),1.67(m,2H),1.31(m,1H)。LC-MS(m/z)330.3(MH+),tR＝1.32min(方法A)。
化合物32:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM47和IM41，与化合物21类似地制备。产量＝104mg(44％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),8.03(s,1H),7.61(m,1H),7.29(m,1H),6.97(m,3H),6.72(d,1H),4.93(m,1H),4.85(m,1H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),2.02(m,1H),1.37(m,1H),1.25(m,4H)。LC-MS(m/z)347.2(MH+),tR＝0.64min(方法A)。
化合物33:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和IM38，与化合物22类似地制备。产量＝90mg(28％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.06(s,1H),7.52(m,1H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),7.10(d,2H),6.73(d,1H),4.95(t,1H),4.87(m,1H),4.25(m,2H),3.55(m,2H),2.20(m,1H),2.02(m,1H),1.36(m,1H),1.28(t,3H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)327.4(MH+),tR＝0.57min(方法B)。
化合物34:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM48和IM39，与化合物21类似地制备。产量＝130mg(41％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.06(s,1H),7.62(m,1H),7.14(m,2H),7.10(m,2H),6.73(d,1H),4.95(br s,1H),4.84(m,1H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),1.96(m,1H),1.34(m,1H),1.18(m,1H)。LC-MS(m/z)350.2(MH+),tR＝1.41min(方法A)。
化合物35:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM48和IM40，与化合物21类似地制备。产量＝144mg(41％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.08(s,1H),7.63(m,1H),7.13(m,2H),7.10(m,2H),6.73(d,1H),4.97(br s,1H),4.86(m,1H),4.24(s,2H),3.57(m,2H),2.23(m,1H),1.97(m,1H),1.37(m,1H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)347.9(MH+),tR＝1.39min(方法A)。
化合物36:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和IM41，与化合物21类似地制备。产量＝148mg(67％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.50(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.72(d,1H),4.94(t,1H),4.85(m,1H),3.55(m,2H),2.18(m,1H),1.97(m,1H),1.35(m,1H),1.27(s,3H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)329.2(MH+),tR＝0.61min(方法B)。
化合物37:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM48和IM41，与化合物21类似地制备。产量＝123mg(52％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),8.06(s,1H),7.62(m,1H),7.14(m,2H),7.10(m,2H),6.73(d,1H),4.92(t,1H),4.84(m,1H),3.55(m,2H),2.22(m,1H),1.96(m,1H),1.34(m,1H),1.28(s,3H),1.18(m,1H)。LC-MS(m/z)347.2(MH+),tR＝1.41min(方法B)。
化合物38:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和IM39，与化合物21类似地制备。产量＝98mg(32％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.52(d,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.26(t,2H),7.16(t,1H),7.10(d,2H),6.72(d,1H),4.93(t,1H),4.83(m,1H),3.55(m,2H),2.18(m,1H),1.99(m,1H),1.35(m,1H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)332.2(MH+),tR＝0.61min(方法B)。
化合物39:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM47和IM40，与化合物21类似地制备。产量＝101mg(29％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.53(d,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.28(m,1H),7.0-6.95(m,3H),6.72(d,1H),4.93(t,1H),4.83(m,1H),4.22(s,2H),3.55(m,2H),2.23(m,1H),2.02(m,1H),1.37(m,1H),1.27(m,1H)。LC-MS(m/z)348.0(MH+),tR＝1.43min(方法A)。
化合物40:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和IM44，与化合物21类似地制备。产量＝53mg(30％)。1H-NMR (600MHz,DMSO)δ8.50(d,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.25(m,2H)7.16(m,1H),7.10(m,2H),6.71(d,1H),5.09(m,1H),4.90(t,1H),4.82(m,1H),3.55(m,2H),2.37(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,4H),1.76(m,1H),1.61(m,1H),1.32(m,1H),1.20(m,1H)。LC-MS(m/z)353.1(MH+),tR＝0.70min(方法B)。
化合物41:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM47和IM44，与化合物21类似地制备。产量＝38mg(20％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.50(d,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.27(m,1H),6.95(m,3H),6.71(d,1H),5.08(m,1H),4.95(br.s,1H),4.82(m,1H),3.55(m,2H),2.37(m,2H),2.22(m,1H),2.02(m,4H),1.75(m,1H),1.61(m,1H),1.37(m,1H),1.27(m,1H)。LC-MS(m/z)371.1(MH+),tR＝0.71min(方法B)。
化合物42:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM48和IM44，与化合物21类似地制备。产量＝84mg(45％)。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ8.50(d,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),6.71(d,1H),5.08(m,1H),4.92(t,1H),4.82(m,1H),3.55(m,2H),2.37(m,2H),2.21(m,1H),2.05-1.95(m,4H),1.75(m,1H),1.61(m,1H),1.32(m,1H),1.17(m,1H)。LC-MS(m/z)371.1(MH+),tR＝0.71min(方法B)。
化合物43:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((R)-2-羟基-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺
使用IM46和IM43，与化合物21类似地制备。产量＝1.34g白色固体(60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.25(m,3H),7.04-7.06(m,2H),6.68-6.71(m,1H),6.36-6.39(m,1H),5.50-5.53(m,1H),5.04-5.05(m,1H),3.88-4.01(m,6H),2.48-2.50(m,1H),2.21-2.26(m,1H),2.11-2.13(m,1H),1.62-1.71(m,2H),1.27-1.31(m,1H)。LC-MS(m/z)369.2(MH+),tR＝2.04min(方法WXE-AB01)。[α]D 20＝178.6(C＝0.2,CHCl3)。
化合物44:(1S,2S)-N-[(1R)-2-羟基-1-[6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺
使用IM46和IM42，与化合物21类似地制备。产量＝2.10g白色固体(50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.29(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.20-7.21(m,1H),7.17-7.19(d,J＝7.2Hz,2H),6.70-6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.34-6.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.50-5.53(m,1H),5.04-5.05(d,J＝6.8Hz,1H),3.94-4.03(m,2H),3.85-3.91(m,4H),2.48-2.50(m,1H),2.21-2.26(m,1H),2.11-2.13(m,1H),1.62-1.71(m,2H),1.27-1.31(m,1H)。LC-MS(m/z)369.2(MH+),tR＝2.03min(方法WXE-AB01)。[α]D 20＝160.9(C＝0.21,CHCl3)。
化合物45:(1S,2S)-2-((Z)-1-亚甲基-戊-2,4-二烯基)-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用IM46和IM45，与化合物1类似地制备。产量＝2.5g白色固体(44％)。1H NMR((400MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.52-7.55(m,1H),7.27-7.28(m,1H),7.25-7.26(m,1H),7.20(m,1H),7.06-7.08(t,J＝4.2Hz,2H),6.70-6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.34-6.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.18-5.21(m,1H),5.04-5.05(d,J＝6.8Hz,1H),3.62-3.99(m,4H),3.56-3.62(m,2H),2.46-2.50(m,1H),2.01-2.06(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.27-1.30(m,1H)。[α]D 20＝144.3(c＝0.204g/100mL,CHCl3)。
化合物46:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺
将NaH(60％的在矿物油中的混悬液)(2.06g，51.5mmol)悬浮于DMF中，并在冰浴中冷却反应容器。将(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-酰胺(化合物33)(15g，46mmol)溶解在DMF(50ml)中，并历时20分钟逐滴加入到5-8℃的氢化钠混悬液中。将溶液搅拌30分钟。历时10分钟逐滴加入5-12℃的溶解在DMF(25ml)中的碘代甲烷(3.30ml,53.0mmol)，并将混合物在7-8℃搅拌30分钟。将混合物加入盐水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层用更多的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发出溶剂。通过硅胶色谱法(洗脱液为EtOAc:庚烷类4:1)纯化粗产物。收集含有产物的级分，并在真空中除去溶剂。将残余物再溶解在THF(50ml)、EtOAc(100ml)和庚烷类(25ml)中。将混合物浓缩，直到剩下40ml，并在冰中冷却。沉淀出白色固体，并通过过滤收集。产量：6.75g(43％)化合物46。LC-MS(m/z)341.2(MH+),tR＝0.64min(方法B)。
1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.62(d,1H),8.08(br s,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.74(d,1H),5.05(m,1H),4.26(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.26(s,3H),2.20(m,1H),1.99(m,1H),1.38(m,1H),1.29(t,3H),1.20(m,1H)。
化合物47:(1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺
使用化合物43(0.90g)，与化合物46类似地制备。
产量＝490mg(53％)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.25-7.28(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.05-7.07(m,2H),6.68-6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.37-6.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.51-5.54(m,1H),5.10-5.12(m,1H),3.87-4.04(m,4H),3.66-3.69(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.38(s,3H),2.45-2.46(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.60-1.68(m,2H),1.25-1.28(m,1H)。LC-MS:tR＝0.53min(方法B),m/z＝383.2[M+H]+。[α]D 20＝188.2(C＝0.176,CHCl3)。
化合物48:(1S,2S)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺
使用化合物44(841mg)，与化合物46类似地制备。
产量＝645mg(44％)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10-8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.25-7.28(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.05-7.07(m,2H),6.68-6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.37-6.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.51-5.54(m,1H),5.10-5.12(m,1H),3.87-4.04(m,4H),3.66-3.69(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.38(s,3H),2.45-2.46(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.60-1.68(m,2H),1.25-1.28(m,1H)。LC-MS:tR＝0.62min(方法B),m/z＝383.2[M+H]+。[α]D 20＝162.5(C＝0.225,CHCl3)。
化合物49:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(R)-2-甲氧基-1-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用化合物45，与化合物46类似地制备。产量＝343mg(20％)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10-8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.05-7.07(m,2H),6.66-6.68(t,J＝4.2Hz,1H),6.38-6.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.20-5.21(m,1H),5.10-5.12(m,1H),3.94-3.99(m,2H),3.57-3.69(m,4H),3.37(s,3H),2.42-2.49(m,1H),2.02-2.08(m,2H),1.61-1.79(m,4H),1.25-1.28(m,1H)α]D 20＝159.3(c＝0.198g/100mL,CHCl3)。LC-MS(m/z)383.15(MH+),tR＝0.54min(方法B)。
化合物50:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
将(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(化合物18)(2.00g，6.65mmol)溶解在DMF(40ml)中。加入N,N-二甲基羟基胺盐酸盐(5.00g，51.2mmol)和碳酸二铯(25g，76.7mmol)，并将混合物在95℃加热3天。将混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤，然后蒸发至干燥。将残余物转移至硅胶柱，并用EtOAc洗脱，得到作为固体的化合物50。将该固体溶解在THF(10ml)、EtOAc(10ml)和庚烷类(10ml)的混合物中。将混合物浓缩至大约10ml体积，并将该溶液在冰/水浴中冷却。形成白色沉淀物。通过过滤收集固体，并在真空中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(0.044g，2％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(d,1H),8.02(s,1H),7.45(d,1H),7.25(m,2H),7.17(m,1H),7.10(d,2H),6.61(d,1H),4.83(m,1H),3.98(m,6H),2.19(m,1H),1.90(m,1H),1.35(m,4H),1.21(m,1H)。LC-MS(m/z)310.2(MH+),tR＝0.46min(方法B)。熔点＝171-181C。
化合物51:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用IM46和(S)-1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-乙胺(与IM24类似地从1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-乙酮制备，后者从商购可得的5-溴-2-甲磺酰基-吡啶CAS 98626-95-0制备)，与化合物1类似地制备。从IM46开始的产量＝1.54g(68％)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.80(d,1H),8.72(s,1H),8.02(m,2H),7.27(m,2H),7.20(s,1H),7.12(d,2H),5.08(m,1H),3.27(s,3H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.42(d,3H),1.37(m,1H),1.22(m,1H)。LC-MS(m/z)345.1(MH+),tR＝1.21min(方法A)。
化合物52:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(R)-1-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM46和(R)-2-氨基-2-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-乙醇(与IM36类似地从商购可得的2-溴-5-乙氧基-吡啶CAS 42834-01-5制备)，与化合物21类似地制备。通过SFC(柱：Chiralpack OJ250x30mm，流动相：超临界CO2/MeOH+NH4OH＝55/45，在50mL/min，柱温度：38℃，喷嘴压力:100Bar,喷嘴温度＝60℃，蒸发器温度＝20C，Trimmer温度＝25℃，检测器：220nm)，进一步纯化化合物52。产量＝163mg。1H NMR(CDCl3 400MHz,TMS):δ8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.08-7.31(m,6H),7.06(d,J＝7.2Hz,2H),5.11-5.15(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.87-3.90(m,1H),2.47-2.52(m,1H),1.63-1.76(m,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.27-1.31(m,1H)；[α]20,D＝182.0(c＝0.234g/100mL,EtOH)。
体外测定
烟碱乙酰胆碱受体α7是钙可渗透的离子通道，其活性可以通过在哺乳动物细胞或卵母细胞中的过表达来测量。这2种单独测定分别描述在实施例2和3中。
实施例2：α7 NNR流测定
烟碱乙酰胆碱受体α7是钙可渗透的离子通道，其活性可以通过在哺乳动物细胞或卵母细胞中的过表达来测量。在该形式的测定中，在大鼠GH4C1细胞系中稳定地表达人α7受体。使用该测定来鉴别α7受体的正变构调节剂(PAM)。如下测量该通道的活化：给细胞加载钙敏感的荧光染料Calcium-4(得自Molecular Devices的测定试剂盒)，然后测量在用试验化合物处理后荧光的实时变化。
在实验之前2-3天，将得自Genionics的细胞系ChanClone GH4C1-nAChRalpha7从冷冻的原种接种进384-孔平板的培养基中，以在实验当天形成大约80％汇合的层。
细胞涂布和染料加载
以大约100x103个细胞/cm2，将细胞培养物分入“22.5cmx22.5cm”-平板中。在保湿培养箱中在37℃和5％CO2下温育4天后，它已经生长为80-90％汇合的层，并收获细胞。
培养基：
500mL DMEM/F12(Gibco 31331)
50mL FBS(Gibco 10091-155，批次453269FD)
5mL丙酮酸钠(Gibco 11360)
5mL Pen/Strep(Gibco 15140)
0.1mg/mL G-418(Gibco 11811-064)
在实验前2或3天，将细胞从Greiner bio-one(781946,CELLCOAT,聚-D-赖氨酸,黑色,μClear)接种进384孔板中。
倒出培养基，并将平板用PBS洗涤，并放置排干。加入5mL胰蛋白酶，将细胞洗涤，并温育(在室温)约10秒。快速地倒出胰蛋白酶，并将细胞在37℃温育2分钟(如果细胞尚未脱离的话)。将细胞再悬浮于10mL培养基中，并转移至50mL试管。
将得自第一平板的细胞混悬液计数(NucleoCounter，总细胞计数)，以估测整个批次的总细胞数目。
在搅拌细胞混悬液或以其它方式防止细胞沉淀的同时，以30μL/孔(30000个细胞/孔)，将细胞接种进384孔平板中。
将平板在室温温育30-45分钟。
将平板放入培养箱中保持2天(37℃和5％CO2)。
加载细胞
加载缓冲液为在测定缓冲液中的5％v/v Calcium-4试剂盒和2.5mM丙磺舒。
190mL测定缓冲液
10mL试剂盒-溶液
2mL 250mM丙磺舒
该体积足够用于3x8细胞平板。
从细胞平板除去培养基，并将20μL加载缓冲液加入每个孔中。将细胞平板放入托盘中，并在培养箱中温育90分钟(37℃)。此后，将平板在室温温育30分钟，仍然避光。
现在，细胞平板准备好在功能性药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem，FDSS)中运行。
测定缓冲液为含有20mM HEPES(pH 7.4)和3mM CaCl2的HBSS。
FDSS Ca测定
在50μL测定缓冲液中稀释200nL 10mM的化合物在DMSO中的溶液。在细胞平板中的最终试验浓度为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.312μM、0.156μM、0.078μM、0.039μM。使用测定缓冲液和3μM PNU-120596作为对照。
加入激动剂乙酰胆碱至20μM(～EC100)的终浓度。
在FDSS7000中，以1秒间隔测量Ex480-Em540。基线由加入试验化合物之前的5个帧组成，并在加入乙酰胆碱之前制作更多的95帧。在第2次加入以后30帧，停止测量。
将每个孔的原始数据收集为在区间100-131秒中的“最大荧光计数”，并收集为在区间96-100秒中的“平均荧光计数”。在第2次加入中的正变构调节是与单独激动剂相比的试验化合物的激动剂应答的增强。
相对于设定为100％的参照PNU-120596，将结果计算为试验化合物的调节百分比。从这些数据，产生EC50曲线，该曲线提供EC50、峰和最大刺激。
证实了本发明的化合物为α7受体的PAM。在流测定中表征的本发明的化合物通常具有低于20.000nM或更低(诸如低于10.000nM)的EC50值。许多化合物实际上具有低于5.000nM的EC50值。表1显示了本发明的实施例化合物的EC50值。
表1
实施例3:α7NNR卵母细胞测定
爪蟾卵母细胞中的α7 nACh受体的表达
通过外科手术，从在0.4％MS-222中麻醉10-15min的成熟雌性非洲爪蟾(Xenepuslaevis)取出卵母细胞。然后用在OR2缓冲液(82.5mM NaCl、2.0mM KCl、1.0mM MgCl2和5.0mM HEPES，pH 7.6)中的0.5mg/mL胶原酶(IA型Sigma-Aldrich)，将卵母细胞在室温消化2-3小时。选择没有滤泡层的卵母细胞，并在补充了2mM丙酮酸钠、0.1U/l青霉素和0.1μg/l链霉素的改良的Barth氏盐水缓冲液(88mM NaCl、1mM KCl、15mM HEPES、2.4mM NaHCO3、0.41mM CaCl2、0.82mM MgSO4、0.3mM Ca(NO3)2)中温育24小时。鉴别出IV期卵母细胞，并注射4.2-48nl无核酸酶的水(所述水含有0.1-1.2ng编码人α7nACh受体的cRNA或3.0-32ng编码大鼠α7 nACh受体的cRNA)，并在18℃温育1-10天，然后将它们用于电生理学记录。
在卵母细胞中表达的α7 nACh受体的电生理学记录
在注射后1-10天，将卵母细胞用于电生理学记录。
将卵母细胞放在1mL浴槽中，并灌注林格氏缓冲液(115mM NaCl、2.5mM KCl、10mMHEPES、1.8mM CaCl2、0.1mM MgCl2，pH 7.5)。将细胞用琼脂刺穿，插入含有3MKCl的0.2-1MΩ电极，并通过GeneClamp 500B放大器将电压箝设定在-90mV。在室温进行实验。给卵母细胞连续灌注林格氏缓冲液，并在灌注液中施加药物。将施加30秒的ACh(30μM)用作用于活化α7nACh受体的标准激动剂。在标准筛选设置中，施加新的试验化合物(10μM或30μM)达1min的预施加以评价激动活性，随后与ACh(30μM)一起共施加30秒以评价PAM活性。将共施加的应答与用单独的ACh得到的激动应答进行对比。计算药物诱发的对峰应答和总电荷(AUC)应答的效应，从而将药物诱发的PAM活性的效应给出为对照应答的调节倍数。
对于更精确的研究，可以制作剂量-响应曲线，用于评价峰应答和AUC应答的最大调节倍数和EC50值。

Claims (12)

1.根据式[I]的化合物，及其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R3、R4和R5是H；
R6选自甲基和羟基甲基；
A7是C-R7，A8是N，且A9是C-R9；
R7、R10和R11是H；
R9是OR12，其中R12表示具有4-6个环原子的单环饱和环基团，其中所述环原子之一是O，且其它为C。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有至少80％，诸如至少85％，诸如至少90％，诸如至少95％的非对映异构体过量。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自
13:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
14:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
19:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
43:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((R)-2-羟基-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
44:(1S,2S)-N-[(1R)-2-羟基-1-[6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺；
及这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为
13:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为
14:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((S)-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为
19:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(S)-1-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为
43:(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸((R)-2-羟基-1-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为
44:(1S,2S)-N-[(1R)-2-羟基-1-[6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用于治疗选自以下的疾病或障碍：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症有关的认知缺损；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；孤独症谱系障碍、阿尔茨海默氏病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄有关的记忆缺陷(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克病；与露易小体有关的痴呆；与唐氏综合征有关的痴呆；亨廷顿病；帕金森病(PD)；强迫症(OCD)；外伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘症；与抑郁症有关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎症性障碍、血管生成减少；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.一种试剂盒，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物、以及选自以下的第二种化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺运输抑制剂；去甲肾上腺素运输抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻断剂和GABA信号传递增强剂。
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