EA024180B1 - Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина - Google Patents

Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина Download PDF

Info

Publication number
EA024180B1
EA024180B1 EA201490231A EA201490231A EA024180B1 EA 024180 B1 EA024180 B1 EA 024180B1 EA 201490231 A EA201490231 A EA 201490231A EA 201490231 A EA201490231 A EA 201490231A EA 024180 B1 EA024180 B1 EA 024180B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
compound
hydroxyethyl
acid
ethoxypyridin
Prior art date
Application number
EA201490231A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490231A1 (ru
Inventor
Йерген Эскилдсен
Анетте Гравен Самс
Аск Пюшль
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47505537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024180(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201490231A1 publication Critical patent/EA201490231A1/ru
Publication of EA024180B1 publication Critical patent/EA024180B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы [I], пригодным в терапии, к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение вышеуказанных соединений. Упомянутые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового α7-рецептора ацетилхолина.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в терапии, к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение вышеуказанных соединений. Упомянутые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового а7-рецептора ацетилхолина.
Предпосылки создания изобретения
Никотиновые рецепторы ацетилхолина (пАСЬК) относятся к суперсемейству управляемых лигандами ионных каналов и управляют потоком катионов, включая кальций. пАСЬК эндогенно активируются ацетилхолином (АСЬ) и могут быть подразделены на никотиновые рецепторы нервно-мышечного синапса и нейронные никотиновые рецепторы (ΝΝΚ). ΝΝΚ широко экспрессируются повсюду в центральной нервной системе (СЫ8) и периферической нервной системе (ΡΝδ). Предполагают, что ΝΝΚ играют важную роль в функции СЫ8 путем модуляции высвобождения многих нейротрансмиттеров, как, например, среди других, АСЬ. норэпинефрин, допамин, серотонин и САБА, приводя к большому ряду физиологических эффектов.
На сегодняшний день сообщено о семнадцати субъединицах пАСЬК, которые идентифицированы как α2-α10, β 1-β4, γ, δ и ε. Из этих субъединиц девять субъединиц, от а2 до включительно а7 и от β2 до включительно β4, как известно, находятся в головном мозге млекопитающих. Существует множество функционально различных пАСЬК-комплексов, например пять субъединиц а7 могут образовывать рецептор в виде гомомерного функционального пентамера или комбинации из разных субъединиц могут образовывать гетеромерные рецепторы, таким как рецепторы α4β2 и α3β4 (СоШ С. и др., Ргод. №игоЪю1., 2004, 74: 363-396; СоШ С. и др., ВюсЬешюа1 РЬагтаео1оду, 2009, 78: 703-711).
Гомомерный а7-рецептор представляет собой один из наиболее часто встречающихся ΝΝΚ, вместе с аЛ^-рецепторами, в головном мозге, где он в высокой степени экспрессируется в гиппокампе, коре головного мозга, таламических ядрах, вентральной тегментальной области и черном веществе (Вгоай Ь.М. и др., Огидк о! 1Ье Рйиге, 2007, 32(2): 161-170; РоойЬшк К.В., ВюсЬет. РЬагтасоЬ, 2009, 1; 78(7): 668-76).
Эффективно изучена роль α7-ΝΝβ. в случае нейронной передачи сигнала. Показано, что α.7-ΝΝΡ. регулируют интернейронную возбудимость и модулируют высвобождение возбудимости, а также ингибирующих нейротрансмиттеров. В дополнение, сообщалось, что α7-ΝΝβ. вовлекаются в нейрозащитные эффекты на экспериментальных моделях повреждения клеток (8ЫтоЬата δ., Вю1. РЬагт. ВиП., 2009, 32 (3): 332-336).
Исследования показали, что субъединицы а7, когда экспрессируются рекомбинантно ш уЬго, активируются и быстро десенсибилизируются и показывают относительно более высокую проницаемость кальция по сравнению с другими ΝΝΒ-комбинациями (Рарке К.Ь. и др., 1. РЬагтасоЬ Ехр. ТЬег., 2009, 329(2): 791-807).
Вообще, ΝΝΡ. вовлечены в различные когнитивные функции, такие как учение, память и внимание, и, следовательно, в нарушения СЫ8, как, например, болезнь Альцгеймера (АО), болезнь Паркинсона (РО), нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания (АОИО), синдром Туретта, шизофрения, биполярное расстройство, боль и табакозависимость (Ке11ег 1.1. и др., ВеЬау. Вгаш Кек., 2005, 162: 143-152; Науйаг 8.Ν. и др., Сигг. Тор Мей. СЬет., 2010, 10(2): 144-152).
аТ-ИИК, в особенности, также связаны с когнитивными нарушениями, включая, например, АОИО, нарушения спектра аутизма, АО, легкое когнитивное ухудшение (МС1), ассоциированное с возрастом ухудшение памяти (ААМ1), сенильную деменцию, лобно-височную долевую дегенерацию, ассоциированную с ВИЧ деменцию (НАО), ассоциированное с ВИЧ когнитивное ухудшение (Н1У-С1), болезнь Пика, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, ассоциированное с рассеянным склерозом когнитивное ухудшение, васкулярную деменцию, когнитивное ухудшение при эпилепсии, ассоциированное с хрупкостью X когнитивное ухудшение, ассоциированное с наследственной атаксией Фридрейха когнитивное ухудшение и ассоциированную с синдромом Дауна деменцию, а также когнитивное ухудшение, ассоциированное с шизофренией. В дополнение, показано, что α.7-ΝΝΡ. вовлечены в нейрозащитные эффекты никотина как ш уЬго (1оииа1а К.В. и др., 1. ЫеигоксЬ Кек., 2001, 66: 565-572), так и ш у1уо (8Ь1тоЬата δ., Вгаш Кек., 1998, 779: 359-363), а также в передачу сигнала боли. Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе некоторых прогрессирующих нарушений СИ8, включая, но не исчерпывающим образом, АО, РО, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, а также ослабленную функцию СИ8, происходящую в результате травматического повреждения головного мозга. Например, ухудшенную функцию α7 -ΝΝΡ. за счет бета-амилоидных пептидов, связанных с АО, подразумевают в качестве ключевого фактора в развитии когнитивных дефицитов, ассоциированных с заболеванием (Ьш С.-8. и др., РИА8, 2001, 98: 4734-4739). Таким образом, модуляция активности α.7-ΝΝΡ. демонстрирует перспективный потенциал для предотвращения или лечения множества указанных выше заболеваний, таких как АО, другие деменции, другие нейродегенеративные заболевания, шизофрения и нейродегенерация, вместе с основной патологией, которая вовлекает в патологический процесс когнитивную функцию, включающую, например, аспекты учения, памяти и внимания
- 1 024180 (ТЬотзеп М.8. и др., Сигг. РЬагт. Όεδ., 2010, январь; 16(3): 323-343; ОЬпсу А. и др., АгсЬ. Оеп. РзусЫаЬу, 2006, 63(6): 630-638; ЭсиЬсЬ 8.Ι., С1ш. ЫеигорЬагтасо1., 2010, 33(3): 114-120; РеиегЬасЬ Ό., ЫеигорЬагтасо1оду, 2009, 56(1): 254-263).
ΝΝΚ-Лиганды, включая а7-лиганды, также вовлечены в контроль массы, диабетическое воспаление, обсессивно-компульсивное нарушение (ОСО), ангиогенез и в качестве потенциальных анальгетиков (Маггего М.В. и др., 1. РЬагтасок Ехр. ТЬег., 2010, 332(1): 173-180; Ушс1ег М., Ехр. Ορίη. Ιηνεδΐ. Эгидз. 2005, 14(10): 1191-1198; Розаз-ВаШпа М.Т, 1. 1п1ет. Меб., 2009, 265(6): 663-679; Апаз Н.Р., Ιηΐ. 1. ВюсЬет. Се11 Вю1., 2009, 41(7): 1441-1451; ΤϊζηΟϊ Υ., Вю1. РзусЫаТгу, 2002, 51(2): 164-171).
Никотин известен для повышения внимания и когнитивной характеристики, уменьшения страха, усиления сенсорного воротного механизма и аналгезии и нейрозащитных эффектов, когда его вводят. Такие эффекты опосредуются неселективным влиянием никотина на многочисленные субтипы никотинового рецептора. Однако никотин также вызывает неблагоприятные события, такие как сердечнососудистые и желудочно-кишечные проблемы (Кагасонр Ι.Β. и др., АгсЬ. Ηί§. Раба ТокыкоЬ, 2005, 56(4): 363-371). Следовательно, существует необходимость в индентификации субтип-селективных соединений, которые сохраняют полезные эффекты никотина или ΝΝΡ-лиганда, в то время как исключают или уменьшают неблагоприятные эффекты.
Примерами описанных ΝΝΡ-лигандов являются α7-NNΡ-агонисты, такие как ΌΜΧΒ-Α, 88Р180711 и АВТ-107, которые показали некоторые полезные воздействия на когнитивный процессинг как в случае грызунов, так и в случае людей (Н312: 1213-1222; ОЬису А. и др., АгсЬ. Оеп. РзусЫаЬу, 2006, 63(6): 630638; РюЬа! Р. и др., №игорзусЬорЬагтасо1оду, 2007, 32(1): 17-34; ВЬпег Р.8., 1. РЬагтасок Ехр. ТЬег., 2010, 1; 334(3): 875-886). В дополнение, сообщалось, что модуляция α7-ΝΝΡ ослабляет негативные симптомы у пациентов с шизофренией (Ргеебтап Р. и др., Ат. 1. РзусЫаТгу, 2009, 165(8): 1040-1047).
Несмотря на полезные эффекты ΝΝΡ-лигандов, остается неопределенным, может ли хроническое лечение с помощью влияющих на ΝΝΡ агонистов обеспечивать субоптимальную пользу за счет пролонгированной активации и десенсибилизации ΝΝΡ, в частности а7-К№Р-субтипа. В противоположность агонистам, введение позитивного аллостерического модулятора (РАМ) может усиливать эндогенную холинергическую трансмиссию без прямой стимуляции рецептора-мишени. Никотиновые РАМ могут селективно модулировать активность АСН в случае ΝΝΡ, сохраняя кинетики активации и дезактивации рецептора. Соответственно, появились селективные в отношении α7-ΝΝΡ РАМ (РадЫЬ Р., РсссШ Рак ΟΝ8 Эгид ϋΐδ€Θν., 2007, 2 (2): 99-106).
Следовательно, должно быть полезным повышение а7-КНР-функции за счет усиления эффекта эндогенного нейротрансмиттера ацетилхолина через РАМ. Это может усиливать эндогенную холинергическую нейротрансмиссию без прямой активации оТ-ЛИР, подобно агонистам. В самом деле, клинически доказано, что РАМ для усиления активности канала имеют успех в случае ОАВА-рецепторов, где бензодиазепины и барбитураты ведут себя как РАМ, воздействуя на определенные участки (ΗενεΓδ V. и др., Мо1. №шоЪю1., 1998, 18: 35-86).
На сегодняшний день известны только немногие ЛИР-РАМ, таким как 5-гидроксииндол (5-Н), ивермектин, галантамин и 8ЕИРР-1, пептид, происходящий от ацетилхолинэстеразы (АСЬЕ). Также сообщалось, что генестеин, ингибитор киназы, повышает а7-ответы. Сообщалось, что РЛи-120596, производное мочевины, увеличивает эффективность АСЬ, а также улучшает положение в отношении дефицитов слухового воротного механизма, индуцируемых за счет амфетамина у крыс. Также сообщалось, что N81738, ΐΝΐ-1930942 и соединение 6 потенцируют ответ АСЬ и проявляют полезный эффект в случае экспериментальных моделей сенсорного и когнитивного процессинга у грызунов. Другие NNΡ-РΑΜ включают производные хинуклидина, индола, бензопиразола, тиазола и бензоизотиазолов (НшЗ Р.8. и др., 1. №игозск, 2005, 25: 4396-4405; РадЫп Р., РсссШ Рак ΟΝ8 Эгид Όΐδ^ν., 2007, 2(2): 99-106; Тштегтапп Ό.Β., 1. РЬагтасок Ехр. ТЬег., 2007, 323(1): 294-307; Н.Т и др., Ргос. №И. Асаб. 8ск И8А, 2007, 8; 104(19): 8059-64; Эшс1о Т., 1. РЬагтасок Ехр. ТЬег., 2011, 336 (2): 560-574).
В Международной заявке νθ-2009/043784 представлены соединения общей структуры
о которых сообщено, что соединения являются РАМ относительно α7-NNΡ.
Теперь известно, что α7-NNΡ-РΑΜ, вообще, проявляют слабую активность, имеют ряд неспецифических эффектов или могут иметь только ограниченный доступ к центральной нервной системе, где α7NNΡ обильно экспрессируются. Соответственно, должно быть полезным идентифицирование и предусмотрение новых РАМ-соединений относительно α7-NNΡ и композиций для лечения заболеваний и нарушений, где принимают активное участие α7-NNΡ. Далее, должно быть особенно полезно, если такие соединения могут обеспечивать улучшенную эффективность лечения, тогда как уменьшаются неблагоприятные эффекты, ассоциированные с соединениями, нацеливаемыми на нейронные никотиновые ре- 2 024180 цепторы, за счет селективной модуляции α7-ΝΝΚ.
В Международной заявке АО-2010/137351 представлены соединения общей структуры
в качестве блокаторов кальциевого или натриевого канала. Подразумевают, что примеры соединений, раскрытых в Международной заявке АО 2010/137351, не включены в настоящее изобретение.
В особенности, соединения, представляющие собой {(§)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил]этил}амид (1§,2§)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты, {(§)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1§,2§)-2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и {(§)-1-[5(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1§,2§)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты, исключены из настоящего изобретения.
Краткое изложение сущности изобретения
Объектом настоящего изобретения является получение соединений, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового рецептора ацетилхолина субтипа α7.
Соединения согласно настоящему изобретению определяются нижеприводимой формулой [I]
и представляют собой:
21. [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-З-ил)этил]амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
22. [(К)-2-гидрокси-1-(б-трифторметилпиридин-З-ил)этил]амида (15,25)2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
. [ (К.) -2-гидрокси-1- ( б-метоксипиридин-З-ил) этил] амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
25. [(К)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-З-ил)этил]амида (15,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
26. [ (К)-2-гидрокси-1-(б-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
27. [(К)-1-(б-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15,25)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
28. [(К)-1-(6-этоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15,25)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
29. [(К)-2-гидрокси-1-(б-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
. [(К)-2-гидрокси-1-(б-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
31, [(3)-1-(6-(2,2,2-63)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
. [ (К.) -1- (6-(1,1-62 ) этоксипиридин-3-ил) -2-гидроксиэтил] амида
- 3 024180 (13.23) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
33. [(К)-1-(6-этоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
34. [(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-ά5)этоксипиридин-3-ил)-2 - гидроксиэтил]амида (13.23) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
35. [(К.)—1— (6— (2,2,2—<33)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13.23) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
36. [(В.)-1-(6-(1,1-32) этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13.23) -2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
37. [(К)-1-(6-(1,1-Й2) этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13.23) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
38. [(В)-1-(6-(1,1,2,2,2-65)этоксипиридин-3-ил)-2 - гидроксиэтил]амида (13.23) -2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
39. [(8.)-1-(6-(2,2,2-63)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13.23) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
40. [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13,23)2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
41. [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13,23)—
2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
42. [(8)-1-(6-циклобутоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида (13,23)2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
или фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению любого из перечисленных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСИ); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К§); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению любого из перечисленных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома ВерникеКорсакова (^К§); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
В одном воплощении данное изобретение относится к набору, включающему любое из перечисленных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, вместе с соединением, выбираемым из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора глутамата; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02-антагонистов; частичных 02-агонистов; ΡΟΕΙΟ-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; Ι«.'Ν0антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
- 4 024180
Определения
В настоящем контексте термин необязательно замещенный означает, что указанный остаток может или не может быть замещен, и, когда замещен, является моно-, ди- или тризамещенным, таким как с помощью 1,2 или 3 заместителей. В некоторых случаях, заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С1-6алкокси, гидрокси и галогена. Подразумевают, что в случаях, где для необязательно замещенного остатка не указаны заместители, тогда положение занято атомом водорода.
В настоящем контексте подразумевают, что термин алкил означает линейный, разветвленный и/или циклический насыщенный углеводород. В частности, подразумевают, что термин С1-6алкил означает такой углеводород, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С1-6алкила включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, 2-метилпропил и трет-бутил. Примеры замещенного С1-6алкила включают, например, фторметил и гидроксиметил.
В настоящем контексте подразумевают, что термин алкенил означает неароматический, линейный, разветвленный и/или циклический углеводород, включающий по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. В частности, подразумевают, что термин С2-6алкенил означает такой углеводород, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С2-6алкенила включают этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил и циклогексенил.
В настоящем контексте подразумевают, что термин алкинил означает неароматический, линейный, разветвленный и/или циклический углеводород, включающий по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь и необязательно также одну или более углерод-углеродных двойных связей. В частности, подразумевают, что термин С2-6алкинил означает такой углеводород, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С2-6алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2бутинил и 3-бутинил и 5-бут-1-ен-3-инил.
В настоящем контексте подразумевают, что термин гидрокси означает -ОН.
В настоящем контексте подразумевают, что термин алкокси означает остаток формулы -ОК', где К' означает алкил, как определено выше. В частности, подразумевают, что термин С1-6алкокси означает такой остаток, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С1-6алкокси включают метокси, этокси, н-бутокси и трет-бутокси.
В настоящем контексте подразумевают, что термин алкилсульфонил означает -8(О)2алкил. В частности, подразумевают, что С1-6алкилсульфонил означает такой остаток, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Конкретное указание следует сделать на метилсульфонил.
В настоящем контексте под термином моноциклический остаток подразумевают циклический остаток, включающий только одно кольцо, где циклический остаток может быть насыщенным или ненасыщенным.
В настоящем контексте термины гало и галоген используют взаимозаменяемо и относят к фтору, хлору, брому или йоду.
В настоящем контексте термин циано означает группу -Ο=Ν, которая состоит из атома углерода, связанного тройной связью с атомом азота.
В настоящем контексте подразумевают, что термин атом кольца означает атомы, составляющие кольцо, и атомы кольца выбирают из С, Ν, О и 8. В качестве примера, бензол и толуол, оба, имеют 6 атомов углерода в качестве атомов кольца, тогда как пиридин имеет 5 атомов углерода и 1 атом азота в качестве атомов кольца.
В настоящем контексте термин гетероатом означает атом азота, кислорода или серы.
В настоящем контексте термин дейтерий означает изотоп атома водорода, состоящий из одного протона и одного нейтрона в его ядре, и, таким образом, имеющий приблизительную массу два (2). Дейтерий представляют как Ό, б или 2Н. Примером заместителя, включающего дейтерий, является (2,2,2-б3)этокси, где три атома водорода в этокси являются 2Н-изотопами.
В настоящем контексте выражение энантиомерный избыток означает избыток в % соединения в смеси энантиомеров соединения. Если, например, энантиомерный избыток составляет 90%, тогда соотношение соединения к его энантиомеру составляет 95:5, и, если энантиомерный избыток составляет 95%, тогда соотношение соединения к его энантиомеру составляет 97,5:2,5. Также выражение диастереомерный избыток означает избыток в % соединения в смеси диастереомеров соединения.
В настоящем контексте фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и соли алкилированного аммония. Кислотно-аддитивные соли включают соли с неорганическими кислотами, а также с органическими кислотами.
Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромистоводородную, иодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п.
Примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пик- 5 024180 риновую, пирувиновую, салициловую, янтарную, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΆ, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8бромтеофиллин, и т.п. Дальнейшие примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганической или органической кислотой включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные Вегде δ.Μ. и др., 1. РНагш. δοΐ.. 1977, 66, 2, которые включены в данный контекст путем ссылки.
Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и т.п.
Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, нбутиламмония, втор-бутиламмония, трет-бутиламмония, тетраметиламмония и т.п.
В настоящем контексте фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, 1егга а1Ва, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают, но не исчерпывающим образом, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амиды жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель может включать любое вещество для замедленного высвобождения, известное в уровне техники, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или в смеси с воском.
В настоящем контексте термин терапевтически эффективное количество соединения означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичного подавления клинических проявлений данного заболевания и его осложнений за счет терапевтического воздействия, включающего введение вышеуказанного соединения. Количество, достаточное для достижения этого, определяют как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества для каждой цели зависят от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы и общего состояния субъекта. Должно быть понятно, что определение соответствующей дозы может быть достигнуто, используя рутинное экспериментирование, путем создания матрицы значений и тестирования разных точек матрицы, которая полностью находится в компетенции дипломированного врача.
В настоящем контексте термин лечение и обработка означает схему лечения и наблюдение врача за пациентом с целью борьбы с его состоянием, таким как заболевание или нарушение. Подразумевают, что термин включает полный спектр обработок в случае данного состояния, от которого страдает пациент, таким как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, для облегчения или ослабления симптомов и осложнений и/или для лечения или ликвидации заболевания, нарушения или состояния, а также для предотвращения состояния, где предотвращение нужно понимать как схему лечения и наблюдение врача за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение активных соединений для предотвращения начала симптомов или осложнений. Профилактическая (превентивная) и терапевтическая (лечебная) обработки составляют два отдельных аспекта настоящего изобретения. Пациентом, подвергаемым лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности, человек.
В настоящем контексте подразумевают, что термин когнитивные нарушения означает нарушения, характеризующиеся патологиями в аспектах восприятия, решения проблемы, речи, учения, рабочей памяти, памяти, социального распознавания, внимания и предшествующего вниманию процессинга, таким как, не исчерпывающим образом, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания (АОНО), нарушения спектра аутизма, болезнь Альцгеймера (АО), легкое когнитивное ухудшение (МС1), ассоциированное с возрастом ухудшение памяти (ΑΑΜι), сенильная деменция, васкулярная деменция, лобно-височная долевая деменция, болезнь Пика, ассоциированная с тельцами Леви деменция и ассоциированная с синдромом Дауна деменция, ассоциированное с рассеянным склерозом когнитивное ухудшение, когнитивное ухудшение при эпилепсии, ассоциированное с хрупкостью X когнитивное ухудшение, ассоциированное с нейрофиброматозом когнитивное ухудшение, ассоциированное с наследственной атаксией Фридрейха когнитивное ухудшение, прогрессирующий надъядерный паралич (ΡδΡ), ассоциированная с ВИЧ деменция (НАО), ассоциированное с ВИЧ когнитивное ухудшение (Н1У-С1), болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона (РО), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСО), травматическое повреждение головного мозга, эпилепсия, посттравматический стресс, синдром Вернике-Корсакова (№Κδ), посттравматическая амнезия, ассоциированные с депрессией когнитивные дефициты, а также ассоциированное с шизофренией когнитивное ухудшение.
Усиливающие когнитивные свойства соединения могут быть оценены, например, путем парадигмы множественного сдвига в отношении внимания, которая представляет собой животную модель, позволяющую осуществлять оценку исполнительного функционирования путем изучения различения интрапространственного (10) против экстрапространственного сдвига. Исследование может быть осуществлено путем тестирования, является ли соединение ослабляющим ухудшение эффективности в отношении
- 6 024180 внимания, вызываемое субхроническим введением РСР в случае крыс, как описано КобсГсг 1.8. и др., Еиг. 1. Ыеиго5С1., 2005, 21: 1070-1076.
В настоящем контексте подразумевают, что термин нарушения спектра аутизма означает нарушения, характеризующиеся широко распространенными анормальностями социальных взаимодействий и вербальной или невербальной коммуникацией, а также ограниченными интересами, повторяемым поведением и вниманием, таким как, но не исчерпывающим образом, аутизм, синдром Аспергера, первазивное нарушение развития, другим образом не специфицированное (ΡΟΟ-ΝΘ8), синдром Ретта, синдром Ангельманна, хрупкость X, синдром Ди Георга и первичное дезинтегративное расстройство.
В настоящем контексте подразумевают, что термин воспалительные нарушения означает нарушения, характеризующиеся патологиями в иммунной системе, таким как, но не исчерпывающим образом, аллергические реакции и миопатии, приводящие к анормальному воспалению, а также имеют в виду неиммунные заболевания с этиологическими происхождениями при воспалительных процессах, включающие, но не исчерпывающим образом, рак, атеросклероз, остеоартрит, ревматоидный артрит и ишемическую болезнь сердца.
Подробное описание изобретения
Авторами настоящего изобретения найдено, что некоторые новые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) ΝΝΡ и как таковые могут быть использованы при лечении различных нарушений.
Позитивные аллостерические модуляторы (РАМ) ΝΝΡ могут быть дозированы в комбинации с другими лекарственными средствами для достижения более эффективного лечения в случае некоторых популяций пациентов. (/.7-ΝΝΡ-ΡΑΜ может действовать синергически с другим лекарственным средством, это описано в случае животных для комбинации соединений, воздействующих на никотиновые рецепторы, включая α7-ΝΝΚ и 02-антагонизм (^1кег С., Ιηΐ. 1. №игор8усЬорНагшасо1., 2008, 11(6): 845-850).
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения в комбинации с другим лекарственным средством, например, выбираемым из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антагонистов глутаматного рецептора, ингибиторов транспорта допамина, ингибиторов транспорта норадреналина, 02-антагонистов, частичных О2-агонистов, ΡΟΕΙΟ-антагонистов, 5-НТ2Аантагонистов, 5-НТ6-антагонистов и КСХф-антагонистов, блокаторов литиевого, натриевого канала, энхансеров передачи сигнала ОАВА.
В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения пациентов, которых уже подвергали лечению с помощью другого лекарственного средства, выбираемого из вышеприведенного перечня. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению адаптированы для введения одновременно с вышеуказанным другим лекарственным средством. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению адаптированы для введения последовательно с вышеуказанным другим лекарственным средством. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению используют в качестве одного лекарственного средства при лечении пациента. В одном воплощении соединения согласно настоящему изобретению используют для лечения пациентов, которых ранее не подвергали лечению с помощью другого лекарственного средства, выбираемого из вышеприведенного перечня.
Воплощения согласно данному изобретению
В дальнейшем, раскрыты воплощения согласно данному изобретению. Первое воплощение обозначено Е1, второе воплощение обозначено Е2 и т.д.
Е1. Соединение согласно формуле [I]
где К1, К2, КЗ, К4 и К5 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано и галогена, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из хлора и фтора;
К6 выбирают из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С1-6алкокси, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из гидрокси, С1-6алкокси и фтора;
А7 означает С-К7 или Ν;
А8 означает С-К8 или Ν и
- 7 024180
А9 означает С-К9 или Ν, при условии, что по меньшей мере один из А7, А8 или А9 означает N и не более чем два из А7, А8 и А9 означают Ν;
К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С1-6алкила, С2-балкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано, ΝΚ12Κ13, С1-6алкилсульфонила, галогена и ОК14, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С1-6алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из хлора, фтора, С1-6алкокси, циано и ΝΚ12Κ13;
К12 и К13 независимо означают водород, С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С; или
К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:
где η означает 1, 2 или 3, и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы [I] является другим, чем:
{(5)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (15.25) -2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
{(5)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (15.25) -2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
{(5)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил]амид (15.25) -2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Е2. Соединение в соответствии с воплощением 1, где К1, К2, К3, К4 и К5 выбирают, независимо друг от друга, из Н, метила, фтора и хлора;
К6 выбирают из метила, гидроксиметила, метоксиметила и фторметила;
К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С4-4алкила, С4-4алкокси, циано, -Ν(ΟΗ3)2, метилсульфонила, фтора, хлора и ОК14, где вышеуказанный С1-4алкил или С4-4алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С4-4алкокси и циано;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С; или
К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:
где η означает 1 или 2.
Е3. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1, 2, где К1, К2, К3, К4 и К5 выбирают, независимо друг от друга, из Н, метила, фтора и хлора.
Е4. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-3, где четыре или более из К1, К2, К3, К4 и К5 означают Н.
Е5. Соединение в соответствии с воплощением 4, где все из К1, К2, К3, К4 и К5 означают Н.
Е6. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-5, где К6 выбирают из метила, гидроксиметила, метоксиметила и фторметила.
Е7. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает метил.
Е8. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает гидроксиметил.
Е9. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает метоксиметил.
Е10. Соединение в соответствии с воплощением 6, где К6 означает фторметил.
Е11. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-10, где К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С1-4алкила, Сд4алкокси, циано, -^СН3)2, метилсульфонила, фтора, хлора и ОК14, где вышеуказанный Сдщлкил или С4-4алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С4-4алкокси и циано;
К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С; или
К9 и К10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:
- 8 024180
где η означает 1 или 2.
Е12. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1 и 3-11, где К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С^алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, циано или галогена, где вышеуказанный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С1-6алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С1-6алкокси и циано.
Е13. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-12, где К7, К8, К9, К10 и К11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С^алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкокси, циано и галогена, где вышеуказанный С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или С1-4алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора и С1-4алкокси.
Е14. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-13, где один или более атомов водорода представлен дейтерием.
Е15. Соединение в соответствии с воплощением 14, где один или более атомов водорода в К7, К8, К9, К10 и К11 представлен дейтерием.
Е16. Соединение в соответствии с любым из воплощений 14-15, где по меньшей мере примерно 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, обозначенный как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует повсюду в его природном изотопном содержании.
Е17. Соединение в соответствии с воплощением 16, где по меньшей мере примерно 90% соединения имеет атом дейтерия, в каждом положении, обозначенный как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует повсюду в его природном изотопном содержании.
Е18. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-17, где не более чем один из А7, А8 или А9 означает Ν.
Е19. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-18, где А7 означает Ν, А8 означает СК8 и А9 означает С-К9.
Е20. Соединение в соответствии с воплощением 19, где К8, К10 и К11, все, означают Н.
Е21. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-18, где А8 означает Ν, А7 означает СК7 и А9 означает С-К9.
Е22. Соединение в соответствии с воплощением 21, где К7, К10 и К11, все, означают Н.
Е23. Соединение в соответствии с любым из воплощений 19-22, где К9 выбирают из метила, С1-4алкокси или циано, где вышеуказанный метил необязательно является замещенным С1-4алкокси или одним или более атомами фтора.
Е24. Соединение в соответствии с воплощением 23, где К9 означает С1-4алкокси и один или более атомов водорода в вышеуказанном С!-4алкокси представлен дейтерием.
Е25. Соединение в соответствии с любым из воплощений 19-22, где К9 означает ОК14, где К14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С.
Е26. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-18, где А9 означает Ν, А7 означает СК7 и А8 означает С-К8.
Е27. Соединение в соответствии с воплощением 26, где К7, К8 и К11, все, означают Н.
Е28. Соединение в соответствии с любым из воплощений 26-27, где К10 выбирают из метила, С1-4алкокси или циано, где вышеуказанный метил необязательно является замещенным С1-4алкокси или одним или более атомами фтора.
Е29. Соединение в соответствии с воплощением 28, где К10 означает С1-4алкокси и один или более атомов водорода в вышеуказанном С!-4алкокси представлен дейтерием.
Е30. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-17, где два из А7, А8 или А9 означают Ν.
Е31. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-30, обладающее диастереомерным избытком по меньшей мере 80%, таким как по меньшей мере 85%, таким как по меньшей мере 90%, таким как по меньшей мере 95%.
Е32. Соединение в соответствии с воплощением 1, выбираемое из:
- 9 024180
1. [(5)-1-(6-изопропоксипиридин-З-ил)этил]амида (15,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
2. [(3)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
3. [(3)-1-(б-метоксипиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарОоновой кислоты;
4. [(3)-1-(б-метилпиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
5. [(5)-1-(б-цианопиридин-3-ил)этил]амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
6. [(3)-1-(б-трифторметилпиридин-З-ил)этил]амида (15,23)2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
7. [(5)-1-(б-этоксипиридин-3-ил)этил]амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
8. [ (5)-1-(б-этилпиридин-3-ил)этил]амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
9. [(5)-1-(б-метоксиметилпиридин-З-ил)этил]амида (15,23)2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
10. {(8)-1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]этил}амида (13,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
11. {(3)—1—[б— (2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]этил}амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
12. [(3)-1-(2-этоксипиридин-4-ил)этил]амида (13,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
13. ((3)-1-{б-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3ил}этил)амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
14. ((3)-1-{6-[ (К) - (тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3ил}этил)амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
15. ((3)-1-(1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил-этил)амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
16. [(3)-1-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
17. [(3)-1-(2-этоксипиримидин-5-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
18. [ (3)-1-(б-хлорпиридин-3-ил)этил]амида (13,23)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
19. { (3)-1- [б- (оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
20. [(3)-1-(б-цианометоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,25)2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
21. [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-З-ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
22. [(К)-2-гидрокси-1-(6-трифторметилпиридин-З- 10 024180 ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
. [(Е)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
. [(К)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-З-ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
25. [(К)-2-гидрокси-1-(б-метилпиридин-3-ил)этил]амида (15.25) -2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
26. [(Е)-2-гидрокси-1-(б-изопропоксипиридин-Зил) этил] амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
. [(Е)-1-(б-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15.25) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
. [(Е)-1-(б-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15.25) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
29. [(К)-2-гидрокси-1-(б-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (15.25) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
. [ (Е)-2-гидрокси-1- (б-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (15.25) -2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
31. [(К)-1-(6-(2,2,2-с.;) этоксипиридин-3-ил)-2гидроксиэтил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
32. [ (Е)-1- (б- (1,1-б2) этоксипиридин-3-ил)-2гидроксиэтил]амида (15,25)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
. [ (К)-1- ( 6-этоксипиридин-З-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
34. [(К)-1- (б- (1,1,2,2,2-6б)этоксипиридин-3-ил)-2гидроксиэтил]амида (15,25)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
35.
гидроксиэтил]амида кислоты;
36.
гидроксиэтил]амида кислоты;
37.
гидроксиэтил]амида [ (Е)-1-(б- (2,2,2-бз) этоксипиридин-3-ил)-2(15,25)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой [(Е)-1-(б- (1,1-) этоксипиридин-3-ил)-2(15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой [(Е)-1- (б- (1,1-ά2) этоксипиридин-3-ил)-2(15,25)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой
- 11 024180 кислоты;
38. [ гидроксиэтил]амида кислоты;
39.
гидроксиэтил]амида кислоты;
40.
гидроксиэтил]амида кислоты;
41.
гидроксиэтил]амида кислоты;
42.
гидроксиэтил]амида кислоты;
(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-¾) этоксипиридин-3-ил)-2(15,23)-2-фенилциклопропанкарбоновой [(К)-1-(6-(2,2,2-¾) этоксипиридин-3-ил)-2(15,25)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой [(К)-1-(б-циклобутоксипиридин-3-ил)-2(15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой [(К)-1-(б-циклобутоксипиридин-3-ил)-2(15.25) -2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой [(К)-1-(б-циклобутоксипиридин-3-ил)-2(15.25) -2- (4-фторфенил)циклопропанкарбоновой
43. ((К)-2-гидрокси-1-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амида (15,25)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
. (15,25)-Ы-[(1Я)-2-гидрокси-1-[б-[(35)-тетрагидрофуран3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
45. { (К.)-2-гидрокси-1-[ 6-(тетрагидропиран-4илокси)пиридин-3-ил]этил}амида (15,23)-2-((Ζ)-1-метиленпента2,4-диенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
46. [(К)-1-(б-этоксипиридин-3-ил)-2-метоксиэтил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
47. (15,25)-Ы-[(1К)-2-метокси-1-[6-[(ЗК)-тетрагидрофуран3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
. (15,25)-Ы-[(1К)-2-метокси-1-[6—[(35)-тетрагидрофуран3-ил]окси-3-пиридил]этил]-2-фенилциклопропанкарбоксамида;
49. ((Н)-2-метокси-1-[б-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин3-ил]этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
50. ((5)-1-[б-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
51. [(5)-1-(б-этансульфонилпиридин-3-ил)этил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
52. [(К)-1-(5-этоксипиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амида (15,25)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений.
ЕЗЗ. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 в качестве лекарственного средства.
Е34. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 в терапии.
Е35. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АИНИ); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РИ); обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСИ); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; по- 12 024180 сттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К8); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
Е36. Соединение в соответствии с воплощением 35, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОНО; нарушений спектра аутизма; ΡΌ; бокового амиотрофического склероза; болезни Г ентингтона; ассоциированной с тельцами Леви деменции и боли.
Е37. Соединение в соответствии с воплощением 36, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОНО и нарушений спектра аутизма.
Е38. Соединение в соответствии с воплощением 37, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
Е39. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 одновременно или последовательно с терапевтически эффективным количеством соединения, выбираемого из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02-антагонистов; частичных 02агонистов; ΡΟΕΙΟ-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КС'ИО-антагонистов. блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САБА, при лечении заболевания или нарушения согласно любому из воплощений 35-38.
Е40. Фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с любым из воплощений 1-32 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
Е41. Композиция в соответствии с воплощением 40, которая дополнительно включает второе соединение, выбираемое из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02антагонистов; частичных О2-агонистов; ΡΟΕΙΟ-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6антагонистов КС'ИО-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
Е42. Композиция в соответствии с воплощением 41, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Е43. Набор, включающий соединение в соответствии с любым из воплощений 1-32 вместе со вторым соединением, выбираемым из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; О2-антагонистов; частичных О2-агонистов; ΡΟΕΙΟ-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6антагонистов; КС'ИО-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
Е44. Набор в соответствии с воплощением 43, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Е45. Способ лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); легкого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ААМт); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (ΡΟ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (^К8); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 пациенту, нуждающемуся в этом.
Е46. Способ в соответствии с воплощением 45, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОНО; нарушений спектра аутизма; ΡΟ; бокового амиотрофического склероза; болезни Гентингтона; ассоциированной с тельцами Леви деменции и боли.
Е47. Способ в соответствии с воплощением 46, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; АОНО и нарушений спектра аутизма.
Е48. Способ в соответствии с воплощением 47, где вышеуказанное лечение включает лечение негативных и/или когнитивных симптомов шизофрении.
Е49. Способ в соответствии с любым из воплощений 45-48, где вышеуказанное лечение, далее, включает введение терапевтически эффективного количества второго соединения, выбираемого из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; О2-антагонистов; частичных 02агонистов; ΡΟΕΙΟ-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КС'ИО-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
Е50. Способ в соответствии с воплощением 49, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
- 13 024180
Е51. Применение соединения в соответствии с любым из воплощений 1-32 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (ΛΌΗΌ); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); легкого когнитивного ухудшения (МС1); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (ААМт); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Г ентингтона; болезни Паркинсона (РИ); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСИ); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (УК8); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
Е52. Применение в соответствии с воплощением 51, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; АО; ΑΌΗΌ; нарушений спектра аутизма; ΡΌ; бокового амиотрофического склероза; болезни Г ентингтона; ассоциированной с тельцами Леви деменции и боли.
Е53. Применение в соответствии с воплощением 52, где вышеуказанное заболевание или нарушение выбирают из шизофрении; ΛΌ; ΑΌΗΌ и нарушений спектра аутизма.
Е54. Применение в соответствии с воплощением 53, где вышеуказанное заболевание представляет собой позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы шизофрении.
Е55. Применение в соответствии с любым из воплощений 51-54, где вышеуказанное получение, далее, включает применение второго соединения, выбираемого из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02-антагонистов; частичных О2-агонистов; ΡΟΕΙΟ-антагонистов; 5НТ2А-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; КСМЦ-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САБА.
Е56. Применение в соответствии с воплощением 55, где вышеуказанным вторым соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Соединения согласно данному изобретению могут находиться в несольватированной, а также сольватированной формах, в которых молекулы растворителя выбирают из фармацевтически приемлемых растворителей, таким как вода, этанол и т.п. Вообще, такие сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
В настоящее изобретение включены также изотопно меченые соединения, которые идентичны соединениям, заявляемым согласно формуле [I], где один или более атомов представлены атомом того же самого элемента, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (например, Η, Н, С, С, Ν, Р и т.п.). Конкретное указание делают относительно 2Н-замещенных соединений, т.е. соединений, где один или более атомов водорода представлен дейтерием. В одном воплощении данного изобретения, один или более атомов водорода соединения формулы [I] представлен дейтерием. Признают, что в наибольшем количестве синтетических соединений элементы присутствуют в природных изотопных относительных содержаниях и в результате имеют неотъемлемое включение дейтерия. Однако природное изотопное относительное содержание изотопов водорода, таким как дейтерия, является несущественным (около 0,015%) относительно степени стабильного изотопного замещения соединений, указанных в данном контексте. Таким образом, как используется в данном контексте, обозначение атома как дейтерий в соответствующем положении указывает, что относительное содержание дейтерия является значительно больше, чем природное относительное содержание дейтерия. Подразумевают, что любой атом, не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома, как должно быть очевидно квалифицированному специалисту в данной области.
В одном воплощении обозначение соответствующего положения как 'Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия более чем примерно 60% в этом положении, таким как более чем примерно 70% в этом положении, таким как более чем примерно 80% в этом положении, таким как более чем примерно 85% в этом положении. В дальнейшем воплощении обозначение положения как 'Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия более чем примерно 90% в этом положении, таким как более чем примерно 95% в этом положении, таким как более чем примерно 97% в этом положении, таким как более чем примерно 99% в этом положении.
Соединения согласно настоящему изобретению имеют три асимметрических центра с фиксированной стереохимией, как указано стрелками ниже:
- 14 024180
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из двух хиральных промежуточных продуктов с одним и двумя асимметрическими центрами, соответственно, как проиллюстрировано с помощью нижеприводимых примеров.
В данном контексте подразумевается, что, когда точно определена энантиомерная форма промежуточного продукта, тогда промежуточный продукт находится в энантиомерном избытке, например, по существу в чистой, моноэнантиомерной форме. Соответственно, полученные в результате соединения согласно данному изобретению имеют диастереомерный избыток по меньшей мере 89%. Одно воплощение данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению, имеющему диастереомерный избыток по меньшей мере 80%, таким как по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% или по меньшей мере 97%, относительно трех асимметрических центров, указанных выше.
В зависимости от индивидуальных заместителей К.1-К.14, соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, могут иметь один или более дополнительных асимметрических центров. Подразумевают, что любые оптические изомеры (т.е. энантиомеры или диастереомеры) в форме разделенных, чистых или частично очищенных оптических изомеров и любые их смеси, включая рацемические смеси, т.е. смесь стереомеров, которая возникает, вследствие асимметрических центров в любом из заместителей К.1-К.14, включены в рамки настоящего изобретения.
Рацемические формы могут быть подвергнуты разделению на оптические антиподы известными методами, например, путем разделения их диастереомерных солей с помощью оптически активной кислоты и высвобождение оптически активного амина путем обработки основанием. Другой метод разделения рацематов на оптические антиподы базируется на хроматографии при использовании оптически активной матрицы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных производных. Могут быть использованы дополнительные методы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному специалисту в данной области. Такие методы включают методы, обсужденные 1. Ткщсс А. СоПс1 и 8. Убей в руководстве Еиаийотею, Касета1е8 аиб Ке8о1ийоп8, 1оби Убеу аиб 8ои8, Νον Уогк (1981). Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
Кроме того, когда в молекуле имеется двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут образовываться геометрические изомеры. Подразумевают, что любые геометрические изомеры, как разделенные, чистые или частично очищенные геометрические изомеры, или их смеси включены в рамки настоящего изобретения. Также молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Также подразумевают, что они также включены в рамки настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут находиться в различных таутомерных формах и подразумевают, что любые таутомерные формы, которые соединения способны образовывать, включены в рамки настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально в виде чистого соединения или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в виде или одной или множественных доз. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными добавками и эксципиентами, в соответствии с обычными способами, таким как способы, раскрытые в Кстшфои: ТЬе 8с1епсе аиб Ргаейее о! РЬагтасу, 19-е издание, под ред Саииаго, Маек РиЫ18Ыи§ Со., ЕаЧоп. РА, 1985.
Фармацевтические композиции могут быть конкретно получены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, пульмонарный, локальный (включая буккальный и сублингвальный), трансдермальный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) путь, причем предпочтительным является пероральный путь. Должно быть понятно, что предпочтигельный путь зависит от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы состояния, подвергаемого лечению, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, таким как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Где соответствует, они могут быть получены с нанесенными покрытиями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
- 15 024180
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, реконструируемые в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии перед использованием.
Другие, подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, крема, гели, дозированные формы для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.
В одном воплощении соединение согласно настоящему изобретению вводят в количестве от примерно 0,001 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. В особенности, суточные дозы могут быть в диапазоне от 0,01 мг/кг массы тела до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки. Точные дозировки зависят от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подвергаемого лечению, природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, любых сопутствующих заболеваний, подвергаемых лечению, желательного эффекта лечения и других факторов, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Типичная пероральная дозировка для взрослых должна составлять 0,1-1000 мг/сутки соединения согласно настоящему изобретению, такая как 1-500 мг/сутки, такая как 1-100 мг/сутки или 1-50 мг/сутки.
Подходящим образом, соединения согласно данному изобретению вводят в единичной дозированной форме, содержащей вышеуказанные соединения в количестве примерно 0,1-500 мг, таком как 10, 50, 100, 150, 200 или 250 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединения согласно данному изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества соли или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Используемые стерильные водные среды, все, являются легко доступными, посредством стандартных способов, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, 1сгга а1Ва, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Фармацевтические композиции, получаемые путем комбинирования соединения согласно данному изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем без труда вводят с помощью множества дозированных форм, подходящих для раскрытых путей введения.
Готовые дозированные формы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таким как капсулы или таблетки, каждая, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, и которые могут включать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально доступные готовые дозированные формы могут быть в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Если используют твердый носитель для перорального введения, готовой дозированной формой может быть таблетка, помещенная в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или пилюли или в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может изменяться, однако, обычно должно составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г. Если используют жидкий носитель, готовая лекарственная форма может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, таким как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Таблетки могут быть получены путем смешения активного ингредиента с обычными добавками и/или разбавителями с последующим уплотнением смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры добавок или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Могут быть использованы любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для таких целей, таким как красители, ароматизаторы, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитированные в данном контексте, настоящим включены путем ссылки во всей их полноте и в том же самом объеме, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно указана включенной путем ссылки и изложена во всей ее полноте в настоящем контексте (в максимальном объеме, разрешаемом законом), невзирая на какое-либо отдельно предусмотренное включение конкретных документов, сделанное в другом месте настоящего контекста.
Использование терминов в единственном числе в контексте описания данного изобретения должно быть истолковано как охватывающее как единственное число, так и множественное число, за исключением иным образом указанного в данном контексте или ясно опровергаемого контекстом. Например, термин соединение должен быть понятен в качестве ссылки на различные соединения согласно дан- 16 024180 ному изобретению или конкретно описанному аспекту, за исключением иным образом указанного.
Подразумевают, что описание в данном контексте какого-либо аспекта или аспекта согласно данному изобретению, используя термины, такие как включающий, имеющий, в том числе или содержащий со ссылкой на элемент или элементы, предусматривает подтверждение подобного аспекта или аспекта согласно данному изобретению, который состоит из, по существу состоит из или в основном включает тот конкретный элемент или элементы, за исключением иным образом установленного или ясно опровергаемого настоящим контекстом (например, композиция, описанная в данном контексте как включающая конкретный элемент, должна быть истолкована также как композиция, состоящая из этого элемента, за исключением иным образом установленного или ясно опровергаемого данным контекстом).
Должно быть понятно, что различные аспекты, воплощения, осуществления и признаки данного изобретения, указанные в данном контексте, могут быть заявлены отдельно или в любой комбинации.
Соединения формулы [I] могут быть получены нижеописанными способами одновременно с помощью способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области. Исходные вещества, используемые согласно данному контексту, являются коммерчески доступными или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области, таким как способы, описанные в стандартных справочниках, таким как СотреиФит оГ Огдатс 8уШНс11С ΜεΐΗοάδ, тома Ι-ΧΙΙ (опубликовано \УПсу-1п1сг5С1Спсс). Предпочтительные способы включают, но не исчерпывающим образом, способы, описанные ниже.
На схемах представлены способы, пригодные для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Они не ограничивают каким-либо образом рамки настоящего изобретения.
Способы получения соединений согласно данному изобретению.
Соединения согласно данному изобретению формулы [I] могут быть получены из промежуточных продуктов ΙΙΙ и ΙΙ, как представлено на схеме 1.
Если X означает гидроксил, карбоновая кислота II и амин III могут быть конденсированы с образованием амида Ι, используя стандартную химию связывания пептида, например, как описано в руководстве 8упШейс Ρερίίάεδ А икег'к 0ш4е (подготовлено к печати А. СгаШ, \ν.Η. Ргеетаи и др. (1992), [8ΒΝ 0-7167-7009-1) или как описано в руководстве НоиЪеи^еу1, том Е22а, 8уШНс515 оГ ρερίίάεδ (Оеогде Т1йстс5 Уег1ад, 81и11даг1 (2003), четвертое издание). Одним примером образования этого амида является использование реагента связывания НАТИ (О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Х,№,№тетраметилуронийгексафторфосфат). Типично, один эквивалент соединения II вводят во взаимодействие с одним эквивалентом НАТИ в присутствии двух эквивалентов третичного амина, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, в ДМФА. Спустя короткий период времени (например, 5 мин), эту смесь вводят во взаимодействие с одним эквивалентом соединения III, получая соединение I. Согласно другому примеру получения этого амида является использование 1-гидроксибензотриазола вместе с растворимым в воде карбодиимидом ЕЭС (номер по каталогу (СА8) 25952-53-8) и триэтиламином в подходящем растворителе, например, ТГФ. Эти реакции обычно осуществляют при комнатной температуре или при температуре от 0 до 50°С.
Если X означает хлорид (например, получаемый из карбоновой кислоты II, Х=ОН, используя тионилхлорид), соединение III может быть введено во взаимодействие с соединением II при образовании соединения I, в присутствии третичного амина, в подходящем растворителе. Альтернативно, хлорангидрид карбоновой кислоты (II, Х=С1) может быть введен во взаимодействие с Ν-гидроксисукцинимидом, получая сложный эфир НО8И, который может быть выделен и затем введен во взаимодействие с соединением III, получая соединение I.
Способы получения промежуточных продуктов согласно данному изобретению.
Промежуточные продукты согласно данному изобретению формулы II являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, как представлено на схеме 2.
- 17 024180
Схема 2
Получение (18,28)-энантиомера формулы II.
Этилдиазоацетат может быть введен во взаимодействие со стиролом, согласно схеме II, получая рацемический транс-11 сложный этиловый эфир. Этот сложный эфир затем может быть гидролизован до рацемического транс-ΙΙ, который затем может быть разделен на два энантиомера, используя 8РС. Альтернативно, рацемический транс-ΙΙ может быть разделен на два энантиомера посредством известных способов, как описано в руководстве Еиаийотегк, Касета1е8 апй Ке8о1иЬоп8 (1.1ацис5 и др., Ιοίιη ^йеу апй 8оп8, Нью-Йорк (1981)).
Другое получение соединений формулы II представлено на схеме 3. Этот способ подробно описан в Международной заявке ^0-2012/037258.
Схема 3
Получение (18,28)-энантиомера формулы II.
Бензальдегид, представленный на схеме 3, может быть введен во взаимодействие с анионом третбутилового эфира (диэтоксифосфорил)уксусной кислоты, получая, как показано, ненасыщенный сложный эфир. Циклопропанирование с последующим гидролизом затем приводит к рацемическому транс-11, который может быть разделен как описано выше.
Промежуточные продукты согласно данному изобретению формулы III являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, как представлено на схеме 4, в которой К6 означает СН2ОН.
- 18 024180
Схема 4
Получение хиральных аминов формулы III с К6=СН2ОН.
Способ описан Вагго\у ТС. и др., Те1гаЬеЬгои Ьейегк (2001) 2051.
(К)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид может быть введен во взаимодействие с (третбутилдиметилсилилокси)ацетальдегидом, как описано в литературе (Вагготе ТС. и др., Тс1угаЬсйгоп Ье11сг5 (2001), 2051), получая сульфинимин, представленный на схеме 4. 1,2-Присоединение металлоорганического реагента (например, реактив Гриньяра или ариллитиевый реагент (представлено на схеме 4)) к этим сульфинилиминам затем приводит к двум диастереомерным защищенным аминоспиртам, представленным на схеме 4. Эти изомеры могут быть разделены, например, посредством хроматографии при использовании силикагеля и защитные группы затем удаляют при кислых условиях.
Другой способ при использовании энантиомерно-чистого трет-бутансульфинамида представлен на схеме 5 (КоЬак М., НегЬаде М., Е11тап, СЬет. Кеу., 2010, 110, 3600-3740, и цитированные там ссылки). Для простоты, способ проиллюстрирован только для К6=СН3, однако, способ не ограничен К6=СН3.
Схема 5
Получение хиральных аминов формулы III с К<5=СН3.
Способ описан КоЬак М., НегЬаде М., Е11тап, СЬет. Кеу., 2010, 110, 3600-3740 (и в случае цитированных в данном описании ссылок).
(К)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид может быть введен во взаимодействие с подходящим кетоном и этоксидом титана-(1У) в подходящем растворителе, например ТГФ, при условиях нагревания, получая сульфинилимин, представленный на схеме 5. Этот имин может быть восстановлен с некоторой селективностью, используя восстановитель (например, Ь-селектрид), в подходящем растворителе (например, ТГФ), при подходящей температуре (например, -70°С), с получением основного изомера и второстепенного изомера, представленных на схеме 5. Основной изомер может быть выделен, например, посредством хроматографии при использовании силикагеля и затем вспомогательное хиральное вещество может быть удалено с помощью кислоты (например, водный раствор НС1 для получения соединения III).
- 19 024180
Примеры
Настоящее изобретение должно быть проиллюстрировано следующими, не исчерпывающими примерами.
Аббревиатуры.
АсОН=уксусная кислота; ас=удельное оптическое вращение; Ас|=водный; ВВг3=трибромид бора (используемый в виде раствора в дихлорметане (ЭСМ); АИпсй 17,893-4); Вос2О=Вос ангидрид/ди-третбутилдикарбонат (например, АИпсй 19,913-3); Вгте=водный насыщенный раствор хлорида натрия; СОС13=дейтерированный хлороформ (например, АИпсй 225789); Се1ке=целит (вспомогательное фильтровальное вещество); СН31=метилиодид/иодметан (например, АИпсй 28, 956-6); Ск2СО3=карбонат цезия (АИпсН 441902); ОСМ=ДХМ=дихлорметан; ОМР=ДМФА=диметилформамид,
ОМ§О=ДМСО=диметилсульфоксид; б6-ОМ§О=б6-ДМСО=дейтерированный диметилсульфоксид (например, АИпсН 296147); ЕЬ§П=детектирование посредством испарительного светорассеяния; Е1^=триэтиловый; ЕТОАс=этилацетат; 99% Е1ОН=абсолютный этанол; Е12О=диэтиловый эфир; ч=часы; НАТи=О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х^№,№-тетраметилуроний-гексафторфосфат; НВТИ=2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат; 1=изо; К2СО3=карбонат калия (например, АИпсН 20,961-9); ЬПА=диизопропиламид лития (используемый в виде раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол; Р1ика 62491); ЬС/М§=высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)/масс-спектрометр; ЬАН=литийалюминийгидрид (используемый в виде 1 М раствора в ТГФ; АИпсН 21,277-6); МеОН=метанол; мин=минуты; №СВН3=цианоборгидрид натрия (АИпсй 15,615-9); NаН=гидрид натрия (используемый в виде 60%-ной дисперсии; АИпсй 45,291-2); №ЮН=водный раствор гидроксида натрия; Рб/С=палладий-на-угле (например, АИпсй 20,569-9); РТБА=гидрат паратолуолсульфокислоты (например, АИпсй 40,288-5); й=комнатная температура; КТ=время удерживания; 5а1. NаНСО3=насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия; 5а1. NН4С1=насыщенный водный раствор хлорида аммония; §РС=сверхкритическая флэш-хроматография; ТЕА=ТФУК=трифторуксусная кислота; ТНЕ=ТГФ=тетрагидрофуран (высушенный над молекулярными ситами 4А); ТЬС=ТСХ=тонкослойная хроматография.
Химические названия получали, используя программное обеспечение МЭБ ΙδΙδ/ΌΚΑ^ 2,5 от МОЬ информационных систем.
Спектроскопические способы
Способ А.
ЬС-М§ осуществляли при использовании оборудования §шех АР1150ЕХ, снабженного ΑΡΡΙисточником, работая по методу образования положительных ионов. ВЭЖХ состояла из 81йтаб/и БС10Αάνρ ЬС - насосов, 8РЭ-М20А ΡΌΑ-детектора (работающего при длине волны 254 нм) и контроллера системы 8СБ-10А.
Автоматический пробоотборник представлял собой ОПкоп 215, термостат колонки представлял собой 1онск Скгоша1о§гарку 7990К и ЕЬБ-детектор представлял собой Бебеге Бебех 85.
ЬС-условия: колонка \Аа1сг5 8уттс1гу С-18, 3,5 мкм; 4,6x30 мм, работая при температуре 60°С со скоростью дозирования 3,0 мл/мин бинарного градиента, состоящего из воды+0,05% ТФУК (А) и метанола+0,05% ТФУК (В).
Градиент:
0,01 мин 17% В
0,27 мин 28% В
0, 53 мин 39% В
0,80 мин 50% В
1,07 мин 59% В
1,34 мин 68% В
1, 60 мин 78% В
1,87 мин 86% В
2,14 мин 93% В
2,38 мин 100% В
2,40 мин 17% В
2,80 мин 17% В
Общее время анализа: 2,8 мин.
Время удерживания (1К) выражали в минутах, базируясь на УФ-регистрации при длине волны 254 нм.
Способ В.
БС-МБ осуществляли при использовании оборудования \Аа1сг5 Асцику ИРЬС-МБ, состоящего из \Аа1сг5 Асцику, включающего устройство управления колонкой, устройство управления бинарным растворителем, систематизатор образцов, РЭА-детектор (работающий при длине волны 254 нм), ЕЬБ- 20 024180 детектор, и 8ОЭ-М8, снабженный ΑΡΡΙ-источником, работая по методу образования положительных ионов.
ЬС-условия: колонка АссцЩу ИРЬС ВЕН С-18, 1,7 мкм; 2,1x50 мм, работая при температуре 60°С со скоростью дозирования 1,2 мл/мин бинарного градиента, состоящего из воды +0,05% трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрила +5% воды +0,035% трифторуксусной кислоты (В).
Градиент:
00 МИН юг в
00 мин 100' % ι
01 мин юг в
15 мин 10% в
Общее время анализа: 1,2 мин.
Время удерживания (1К) выражали в минутах, базируясь на УФ-регистрации при длине волны 254 нм.
Способ С.
Препаративную сверхкритическую флэш-хроматографию (8РС) осуществляли на оборудовании Вегдег МиШдгаш II, работая со скоростью дозирования 50 мл/мин, при температуре 35°С и противодавлении, равном 100 бар, используя множественные вводы (проб). Колонка представляла собой колонку СЫга1ракАО, 5мк, размером 250x21 мм. Элюент представлял собой СО2 (70%) и этанол (30%).
Способ Ό.
Препаративную сверхкритическую флэш-хроматографию (8РС) осуществляли на оборудовании ТНаг 8РС-80, работая со скоростью дозирования 60 г/мин, при температуре 35°С и противодавлении, равном 140 бар, используя множественные вводы (проб). Колонка представляла собой колонку СЫга1РакАО-Н (размером 250x30 мм). Элюент представлял собой СО2 (88%) и этанол (12%).
Способ Е.
Препаративную сверхкритическую флэш-хроматографию (8РС) осуществляли на оборудовании ТНаг 8РС-200, работая со скоростью дозирования 100 г/мин, при температуре 35°С и противодавлении, равном 140 бар, используя множественные вводы (проб). Колонка представляла собой колонку СЫга1РакАО-Н (размером 250x30 мм). Элюент представлял собой СО2 (90%) и этанол (10%).
Способ Р.
Энантиомерный избыток (ее) определяли при использовании системы Ашота Рикюп А5 8РС, работая со скоростью дозирования 3 мл/мин, при температуре 40°С и противодавлении, равном 100 бар. Колонка представляла собой СЫга1рак АО (размером 150x4,6 мм). Элюент представлял собой СО2 (70%) и этанол +0,1% диэтиламина (30%).
'Н ЯМР-спектры регистрировали при 500,13 МГц, на оборудовании Вгикег Ауапсе ΏΚΧ-500, при Т=303,3°К, или при 600 МГц, на оборудовании Вгикег Ауапсе АУ-111-600. Значения химических сдвигов выражали в м.д. относительно тетраметилсилана, за исключением иначе указанного. Для многочисленности сигналов ЯМР использовали следующие аббревиатуры или их комбинации: с=синглет, д=дублет, м=мультиплет и уш.=уширенный.
Получение промежуточных продуктов
Получение бромпиридинов.
ΙΜ1: 5-бром-2-изопропоксипиридин
60%-ную суспензию ΝαΗ в масле (1,5:1, гидрид натрия: минеральное масло, 5,20 г) добавляют в виде двух порций к изопропиловому спирту (150 мл), при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 30 мин. В виде двух порций добавляют 5-бром-2хлорпиридин (10,00 г, 51,96 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и затем при температуре 80°С в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме. Добавляют воду (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над М§804, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0-50% ЕЮАс в гептанах), получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (8,74 г, выход: 78%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,17 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 1,33 (с, 6Н).
- 21 024180
1М2: 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин Вг
Синтезируют аналогично синтезу 1М1, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (2,78 г, выход: 54%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М3: 5-бром-2-пропоксипиридин
трет-Бутоксид калия (1,85 г, 16,5 ммоль) добавляют к смеси 5-бром-2-хлорпиридина (2,89 г, 15,0 ммоль) и 1-пропанола (1,230 мл, 16,5 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь выливают в смесь воды (50 мл) и ЕТОАс (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и выпаривают досуха. Посредством флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0-20% ЕЮАс в гептанах) получают указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (3,13 г, выход: 97%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М4: 5-бром-2-(2,2,2-ф)этоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу 1М3, используя коммерчески доступный 2,2,2-ф-этанол (81дтаАИпсН, номер по каталогу 329347), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,53 г, выход: 82%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М5: 5-бром-2-(1,1,2,2,2-й5)этоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу 1М3, используя коммерчески доступный 1,1,2,2,2-й5-этанол (81дта-АИпсН, номер по каталогу 489336), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,16 г, выход: 87%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М6: 5-бром-2-(1,1-ф)этоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу 1М3, используя коммерчески доступный 1,1-ф-этанол (81дтаАИпсН, номер по каталогу 347434), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,61 г, выход: 85%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М7: 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридин
2-Метоксиэтанол (5,12 мл, 65,0 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (125 мл). В атмосфере азота добавляют трет-бутоксид калия (7,00 г, 62,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 5бром-2-хлорпиридин (10,0 г, 52,0 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и выпаривают досуха. Очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептаны/ЕЮАс=4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8,74 г, выход: 73%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
- 22 024180
ΙΜ8: 5-бром-2-метоксиметилпиридин
К раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (5,00 г, 26,9 ммоль), растворенному в смеси этанола (75 мл) и ТГФ (25 мл), небольшими порциями добавляют боргидрид натрия (0,407 г, 10,8 ммоль). Спустя 45 мин добавляют 0,5 мл воды и смесь выпаривают досуха. Маслянистый остаток подвергают флэшхроматографии (силикагель, ЕЮАс/ЕЮН/Е13№90:5:5), получая (5-бромпиридин-2-ил)метанол (4,81 г, выход: 86%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Раствор этого (5-бромпиридин-2-ил)метанола (4,80 г, 23,0 ммоль) в ДМФА (25 мл) по каплям в течение 5 мин добавляют к суспензии гидрида натрия (1,10 г, 27,6 ммоль) в ДМФА (50 мл), при температуре 0°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 15 мин перед добавлением по каплям раствора метил-иодида (1,57 мл, 25,3 ммоль) в ДМФА (25 мл). Смесь оставляют достигать комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕТОАс. Объединенные органические слои тщательно промывают насыщенным солевым раствором, сушат над М§804 и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (4,77 г, выход: 98%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ9: 5-бром-2-циклобутоксипиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ3, используя коммерчески доступный циклобутанол, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (2,72 г, выход: 80%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ10: 5-бром-2-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин
К раствору 5-бром-2-хлорпиридина (10 г, 52,1 ммоль) в 100 мл ДМФА добавляют коммерчески доступный (К)-(-)-3-гидрокситетрагидрофуран (6,87 г, 78,1 ммоль) и С82СО3 (33,85 г, 0,104 моль), полученную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 36 ч. Растворитель концентрируют, и остаток экстрагируют с помощью ЕТОАс (500 мл), промывают водой (200 мл). Органический слой сушат над №-ь8О4. концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс=100:1), получая 5-бром-2-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин (5,9 г, выход: 47%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,15 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,61-7,64 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,47-5,50 (м, 1Н), 3,85-4,02 (м, 4Н), 2,07-2,28 (м, 2Н).
[α]η 20=+18,5 (С=0,189, СНС13).
ΙΜ11: 5-бром-2-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ10, используя коммерчески доступный (8)-(+)-3гидрокситетрагидрофуран, получая 5-бром-2-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин (9,62 г, выход: 51%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,16 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 6,64-6,66 (м, 1Н), 5,48-5,52 (м, 1Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 3,86-3,97 (м, 2Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,08-2,15 (м, 1Н).
[α]η 20=-20,7 (С=0,21, СНС13).
ΙΜ12: 5 -бром-2-(тетрагидропиран-4 -илокси)пиридин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ3, используя коммерчески доступный тетрагидро-4-пиранол, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ13: 6-бром-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин
К суспензии 5-бромпиридин-2,3-диола (10,0 г, 52,63 ммоль, коммерчески доступный, номер по ка- 23 024180 талогу СА8 34206-49-0) в ΝΜΡ (100 мл) добавляют К2СО3 (21,97 г, 158 ммоль) и дибромметан (10,97 г, 63,16 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 16 ч. Добавляют ЕТОАс и соли отфильтровывают. Добавляют воду, фазы разделяют и водный слой экстрагируют большим количеством этилацетата. Объединенные органические слои сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют в вакууме, получая сырое соединение. Сырое соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 5% этилацетата в петролейном эфире). Получают 2,2 г (выход: 21%) 6-бром[1,3]диоксоло[4,5-В]пиридина, в чистом состоянии согласно 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,71 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,55 (д, 1Н, 1=2 Гц), 6,20 (с, 2Н).
Температура плавления: 69-71°С.
ΙΜ14: 7-Бром-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-В]пиридин
К суспензии 5-бромпиридин-2,3-диола (10,0 г, 52,63 ммоль, коммерчески доступный, номер по каталогу СА8 34206-49-0) в ДМФА (150 мл) добавляют К2СО3 (21,78 г, 158 ммоль) и 1,2-дибромэтан (11,87 г, 63,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом, добавляют ЕЮ Ас и фазы разделяют, и водный слой экстрагируют большим количеством этилацетата. Объединенные органические слои сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют в вакууме, получая сырое соединение. Сырое соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире). Получают 2,2 г (выход: 18%) 6-бром-[1,3]диоксоло[4,5-В]пиридина, в чистом состоянии согласно 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,85 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=2 Гц), 4,41 (м, 2Н), 4,27 (м, 2Н).
Ацетилирование пиридинов.
ΙΜ15: 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанон
О
В круглодонную колбу вводят 5-бром-2-хлорпиридин (5,30 г, 27,6 ммоль), в ТГФ, в атмосфере азота и охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют 1 М раствор комплекса изопропилмагнийхлорида и хлорида лития в ТГФ (40 мл), в течение 15 мин. Спустя 70 мин по каплям добавляют Ν-метоксиΝ-метилацетамид (4,1 мл, 38 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при температуре 0°С охлаждающую баню убирают. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи и затем гасят путем добавления 100 мл насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο. Смесь экстрагируют 3 раза по 100 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, потом насыщенным солевым раствором и сушат над М§§04. Летучие вещества выпаривают при температуре 80°С и давлении 10 мбар в течение 1 ч, получая указанное в заголовке соединение (3,596 г, выход 84%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ16: 1 -(6-изопропоксипиридин-3 -ил)этанон
В круглодонную колбу вводят 5-бром-2-изопропоксипиридин (ΙΜ1) (5,00 г, 23,1 ммоль) в ТГФ (100), в атмосфере азота, и охлаждают на бане ацетон-сухой лед до температуры -66°С (внутренняя температура). По каплям добавляют 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (10,1 мл, 25,3 ммоль), в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -55°С. Смесь перемешивают при температуре -65°С в течение 15 мин. Затем, по каплям в течение 10 мин добавляют Ы-метокси-Ы-метилацетамид (3,07 мл, 28,9 ммоль), растворенный в ТГФ (10 мл), постоянно поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь оставляют достигать комнатной температуры. Смесь выливают в насыщенный водный раствор ЫН4С1 и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Μ§δΟ4 и выпаривают досуха. Флэшхроматография (диоксид кремния, гептаны/ЕЮАс=4:1) дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (3,20 г, выход: 77%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ17: 1-(6-метоксиметилпиридин-3-ил)этанон О
- 24 024180
Синтезируют аналогично синтезу 1М16, исходя из 1М8, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (0,379 г, выход: 17%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М18: 1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3 -ил]этанон
Синтезируют аналогично синтезу 1М16, исходя из 1М2, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (1,234 г, выход: 48%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М19: 1-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]этанон
Синтезируют аналогично синтезу 1М16, исходя из 1М7, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (2,13 г, выход: 57%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М20: 1 -(2-этоксипиридин-4-ил)этанон
Синтезируют аналогично синтезу 1М16, исходя из коммерчески доступного 4-бром-2этоксипиридина, §уисВет ОНО, номер по каталогу СТ091, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (1,20 г, выход: 49%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
1М21: 1-[1,3]диоксоло[4,5-В] пиридин-6 -ил-этанон
В круглодонную колбу вводят 6-бром-[1,3]диоксоло[4,5-В]пиридин, 1М13 (1,74 г, 8,61 ммоль) в ДМФА (25 мл), в атмосфере азота, и добавляют трибутил(1-этоксивинил)олово (3,65 мл, 10,8 ммоль). Добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (0,50 г, 0,43 ммоль) и раствор перемешивают при температуре 65°С в течение ночи. Смесь добавляют к воде и ЕЮАс и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в ТГФ (100 мл) и добавляют смесь воды (15 мл) и концентрированной НС1 (2,5 мл), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор добавляют к насыщенному солевому раствору и насыщенному раствору ЫаНСО3 до тех пор, пока раствор не станет слегка щелочным. Органическую фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§§04), отфильтровывают и выпаривают. Остаток повторно растворяют в ТГФ (10 мл), ЕЮАс (20 мл) и гептанах (20 мл). Смесь концентрируют до остатка, равного 25 мл, и охлаждают льдом. Твердое вещество осаждается, и его собирают путем фильтрации. Выход: 0,942 г (66%) 1М21.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,47 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
1М22: 1-(2,3 -дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-В] пиридин-7-ил)этанон
Синтезируют аналогично синтезу 1М21, исходя из 7-бром-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-В]пиридина (3,00 г, 13,9 ммоль), получая указанное в заголовке соединение в виде порошкообразного вещества белого цвета (1,84 г, выход: 74%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,47 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
1М23: 1 -(6-этилпиридин-3 -ил)этанон
В сухую круглодонную колбу вводят 1-(6-хлор-3-пиридинил)-1-этанон (1М15) (3,596 г, 23,11
- 25 024180 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (1,694 г, 2,315 ммоль), в ТГФ (100 мл), в атмосфере азота. К этой смеси по каплям добавляют 1 М раствор диэтилцинка в гексане (35 мл, 35 ммоль), затем Ν,Ν-диметиламиноэтанол (0,50 мл, 5,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем гасят путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ40 (100 мл). Смесь отфильтровывают через слой целита. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором и затем сушат над Мд8О4. С помощью флэш-хроматографии (120 г силикагеля, 0-40% ЕЮАс в гептанах) получают указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,699 г, выход: 20%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Получение хиральных аминов.
Хиральные амины получают, если они не являются коммерчески доступными, в соответствии с подробно описанной методикой для или 1,2-стереоселективного восстановления сульфинилиминов или 1,2стереоселективного добавления металлоорганических реагентов к сульфинилиминам. Эти методики описаны СЬе11исс1 О., Ва1бшо 8., СЬе88а 8., Ртиа О., 8оссоЬт 8., ТеТгаЬебгои АкуттеТгу, 2006, 17, 3163-3169; Еуаик ΐ., ЕНтаи ΐ., ΐ. Огд. СЬет. 2003, 68, 9948-9957; и КоЬак М., НегЬаде М., ЕНтаи ΐ., СЬет. Кеу., 2010, 110, 3600-3740, и в случае цитированных в данном описании ссылок.
ΙΜ24: (8)-1-(6-изопропоксипиридин-3 -ил)этиламин ΝΗ5
Стадия 1. Образование сульфинилимина.
1-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)этанон, ΙΜ16, (3,20 г, 17,8 ммоль) растворяют в ТГФ (55 мл), в атмосфере азота. Добавляют К(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (2,21 г, 18,2 ммоль) и этоксид титана (IV) (7,40 мл, 35,7 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь оставляют достигать комнатной температуры. Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (200 мл) и выливают в смесь лед/насыщенный солевой раствор. Полученную суспензию отфильтровывают через целит. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и выпаривают досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептаны/ЕЮАс=2:1) получают [1-(6-изопропоксипиридин-3ил)этилиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (4,04 г, выход: 80%) в виде масла желтого цвета достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Стадия 2. Восстановление имина.
В круглодонную колбу вводят [1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этилиден]амид (К)-2-метилпропан2-сульфиновой кислоты (4,00 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (50 мл), в атмосфере азота, и охлаждают до температуры -66°С (внутренняя температура). По каплям в течение 15 мин добавляют 1,00 М раствор Ьселектрида в ТГФ (29,0 мл, 29,0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч. Холодную смесь выливают в насыщенный водный раствор ΝΗ40. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4 и выпаривают досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, ЕЮАс) получают [(8)-1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (2,91 г, выход: 72%) в виде бесцветного порошкообразного вещества. Диастереомерный избыток составляет >95%, на основании данных 'Н ЯМР.
Стадия 3. Удаление хиральных вспомогательных веществ.
[(8)-1-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (2,90 г, 10,2 ммоль) растворяют в метаноле (48 мл). По каплям в течение 3 мин добавляют смесь 12,0 М раствора НС1 в воде (4,25 мл) и воды (4,25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают досуха. Маслянистый остаток подвергают флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЕЮАс/ЕЮН/триэтиламин=90:5:5), при использовании короткой колонки, получая (8)-1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этиламин, 1М24, (1,71 г, выход: 93%) в виде масла бледно-желтого цвета достаточной степени чистоты для следующей стадии. Общий выход, в расчете на исходный 1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этанон, 1М16, составляет 54%.
1М25: (8)-1-(6-этилпиридин-3 -ил)этиламин νη2
Синтезируют аналогично синтезу 1М24, исходя из 1М23, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
- 26 024180
ΙΜ26: (8)-1-(6-метоксиметилпиридин-3-ил)этиламин νη2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ27: (8)-1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]этиламин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ28: (8)-1-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]этиламин νη2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ29: (8)-1-(2-этоксипиридин-4-ил)этиламин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ30: (8)-1-{6-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этиламин
ΝΗ2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ31: (8)-1-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этиламин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ32: (8)-1-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-илэтиламин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ3 3: (8)-1-(2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-В]пиридин-7-ил)этиламин
- 27 024180
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ34: (8)-1-(2-этоксипиримидин-5-ил)этиламин
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ35: 2-[5-((8)-1-аминоэтил)пиридин-2-илокси]этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ24, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ36: (К)-2-амино-2-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанол
Стадия 1.
1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (15,2 мл, 25,8 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-2-пропоксипиридина, ΙΜ3, (2,54 г, 11,8 ммоль), растворенного в безводном ТГФ (29,4 мл), при температуре -78°С, в атмосфере аргона. Раствор затем перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Затем, по каплям добавляют раствор [2-(третбутилдиметилсиланилокси)этилиден]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты, ΙΜ49, (3,26 г, 11,8 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), при температуре -78°С, и раствор перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Охлаждающую баню убирают и смесь оставляют достигать комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (75 мл) и ЕТОАс (150 мл). Фазы разделяют, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над Μ§804. С помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 10-100% ЕЮАс в гептанах), получают [(К)2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2сульфиновой кислоты, очень быстро элюирующийся изомер, в виде прозрачного масла (2,33 г, выход: 48%) достаточной степени чистоты для следующей стадии. Диастереомерный избыток составляет >95%, на основании данных 'Н ЯМР.
Стадия 2.
2,00 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (28 мл, 56 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору [(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (2,33 г, 5,62 ммоль), растворенного в МеОН (11 мл), при температуре 0°С, в атмосфере аргона. После завершения добавления, охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем выпаривают досуха и остаток суспендируют в метиленхлориде и переносят в короткую колонку с силикагелем. После элюирования смесью ЕΐОАс:ЕΐОН:Еΐ3Ν (90:5:5), получают (К)-2амино-2-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанол, ΙΜ36, в виде масла (0,813 г, выход: 74%). Общий выход, в расчете на 5-бром-2-пропоксипиридин, ΙΜ3, составляет 36%.
'Н ЯМР (600 МГц, СОСА) δ 8,61 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 1,24 (м, 1Н), 1,02 (м, 4Н).
ΙΜ37: (К)-2-амино-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этанол νη2
ОН ΑΑθΧ.
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (1,07 г, общий выход, в расчете на ΙΜ1, составляет 36%).
- 28 024180
ΙΜ3 8: (Р)-2-амино-2-(6-этоксипиридин-3 -ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,360 г, общий выход, в расчете на коммерчески доступный 5бром-2-этоксипиридин, Аро11о, номер по каталогу ОР13065, составляет 35%).
ΙΜ39: (Р)-2-амино-2-(6-(1,1,2,2,2-б5)этоксипиридин-3-ил)этанол νη2
А ϋ I ϋ ϋ
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,500 г, общий выход, в расчете на ΙΜ5, составляет 22%).
ΙΜ40: (Р)-2-амино-2-(6-(2,2,2-б3)этоксипиридин-3-ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,647 г, общий выход, в расчете на ΙΜ4, составляет 30%).
ΙΜ41: (Р)-2-амино-2-(6-( 1,1 -б2)этоксипиридин-3 -ил)этанол
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (0,380 г, общий выход, в расчете на ΙΜ6, составляет 18%).
ΙΜ42: (Р)-2-амино-2-{6-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этанол
ΝΗ2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ43: (Р)-2-амино-2-{6-[(Р)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси]пиридин-3 -ил}этанол
ΝΗ2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
ΙΜ44: (Р)-2-амино-2-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)этанол ΝΗ2
Синтезируют аналогично синтезу ΙΜ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
- 29 024180
ГМ45: (К)-2-амино-2-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этанол
Синтезируют аналогично синтезу ГМ36, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Получение карбоновых кислот.
!М46: (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновая кислота
Коммерчески доступную, рацемическую транс-2-фенилциклопропанкарбоновую кислоту (81дтаАИпсЬ, номер по каталогу Р22354) подвергают хиральному 8РС-разделению, способ С, получая [М46 в виде масла, которое медленно отверждается при стоянии. Энантиомерная чистота составляет 95% ее (способ Р). Удельное оптическое вращение [а]с 20=+300,9° (С=1% ЕЮН) (по литературным данным: [а]с20=+389° (С=0,61, СНС13), Ко/1ко\У5к1 и др., ΐ. Ме4. СЬет., 2009, 52, 1885-1902), (по литературным данным: [а]с 20=+311, 7° (С=1,776, ЕЮН), и др., Те1гаЬе4гои, 1964, 20, 1695-1699).
!М47: (18,28)-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1.
В круглодонную колбу вводят 3-фторстирол (13,0 г, 0,107 моль) в безводном метиленхлориде (130 мл). К этой смеси добавляют димер ацетата родия (1,30 г, каталитическое количество). К реакционной смеси через шприц-насос в течение 5 ч добавляют раствор этилдиазоацетата (33,28 г, 0,291 моль) в безводном метиленхлориде (130 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, в темноте. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита, который промывают водой, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над №28О4 и выпаривают досуха. Посредством флэшхроматографии (диоксид кремния, ЕЮАс/петролейный эфир=1:9) получают этиловый эфир рацемической транс-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (13,0 г, выход: 59%) в виде бесцветной жидкости достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Стадия 2.
К раствору этилового эфира рацемической транс-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (13,0 г, 0,062 моль) в МеОН (310 мл) добавляют раствор КОН (35,0 г, 0,625 моль) в МеОН (150 мл), при температуре 0°С. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 50 мл). Водный слой подкисляют с помощью 10%-ной НС1. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 150 мл). Объединенные органические слои сушат над №28О4 и выпаривают досуха, получая рацемическую транс-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту в виде бесцветного кристаллического вещества (9,5 г, выход: 85%). Разделение изомеров проводят с помощью хиральной 8РС (способ Ό), получая указанное в заголовке соединение, (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту, ΣΜ47, в виде бесцветного кристаллического вещества (3,27 г, общий выход, в расчете на 3-фторстирол, составляет 17%) достаточной степени чистоты для следующей стадии. Удельное оптическое вращение [а]с 20=+263,4° (С=1% МеОН).
- 30 024180
1М48: (18,28)-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Синтезируют аналогично синтезу 1М48, используя 8РС, способ Е, получая указанное в заголовке соединение достаточной степени чистоты для следующей стадии (3,1 г, общий выход, в расчете на 4фторстирол, составляет 13%). Удельное оптическое вращение [а]с 20=+263,2° (С=1% МеОН).
Другие промежуточные продукты.
1М49: [2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этилиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
(К)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид (8,70 г, 71,8 ммоль), пиридиний-п-толуолсульфонат (0,902 г, 3,59 ммоль) и М§804 (43,2 г, 359 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (25 мл). По каплям добавляют раствор (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегида (25,0 г, 144 ммоль), растворенного в метиленхлориде (10 мл), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают досуха. С помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЕЮАс/гептаны=1:4), получают указанное в заголовке соединение в виде масла, которое медленно отверждается при стоянии, (18,3 г, выход: 92%) достаточной степени чистоты для следующей стадии.
Пример 1.
Получение типичных соединений согласно данному изобретению.
Соединение 1: [(8)-1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоновую кислоту, 1М46, (0,590 г, 3,64 ммоль) растворяют в ДМФА (15,0 мл). Добавляют ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (1,38 г, 3,63 ммоль). Затем добавляют триэтиламин (1,10 мл, 7,89 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь по каплям добавляют к раствору (8)-1-(6изопропоксипиридин-3-ил)этиламина, 1М24, (0,655 г, 3,63 ммоль), растворенного в ДМФА (15,0 мл), в течение 2 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают досуха. Остаток переносят в колонку с силикагелем и элюируют смесью ЕЮАс/гептаны=1:1, получая соединение 1 в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в ЕЮАс (50 мл) и к этому раствору медленно добавляют гептаны (50 мл). Смесь концентрируют в вакууме приблизительно до объема 25 мл, и этот раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода. Образуется осадок белого цвета. Твердые вещества собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (0,794 г, выход: 67%).
ЬС-М8 (т/ζ): 325,4 (МН+), 1^=1,51 мин (способ А).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,57-8,50 (м, 1Н), 8,06 (уш.с, 1Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 7,10 (д, >7,5 Гц, 2Н), 6,69 (д, Э=8,5 Гц, 1Н), 5,25-5,16 (м, 1Н), 4,98-4,88 (м, 1Н), 2,242,15 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,41-1,32 (м, 4Н), 1,26 (д, >6,2 Гц, 6Н), 1,20 (ддд, 1=8,5, 6,1, 4,1 Гц, 1Н).
Диастереомерный избыток составляет >95%, на основании данных 'Н ЯМР.
Соединение 2: [(8)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
^(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,709 г, 3,70 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (0,667 г, 4,93 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси из 1М46 (0,60 г, 3,70 ммоль) и коммерчески доступного (8)-1-(5-метилпиридин-2-ил)этиламингидрохлорида (8ирркег №1скст 1пс., номер по каталогу 528193) (0,426 г, 2,47 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,859 мл, 4,93
- 31 024180 ммоль) в ТГФ (25 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза по 80 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О4, отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс в гептанах=1:1). Выход соединения 2: 110 мг (16%).
ЬС-М8 (т/ζ): 281,1 (МН+), ТК=0,91 мин (способ А).
Соединение 3: [(8)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6метоксипиридин-3-ил)этиламин (8иррЬег ЫеТсЬет 1пс., номер по каталогу 517706). Выход=0,88 г (66%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 297,4 (МН+), ТК=1,36 мин (способ А).
Соединение 4: [(8)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6метилпиридин-3-ил) этиламин (8иррНег ЫеТсЬет 1пс., номер по каталогу 519526). Выход=0,27 г (21%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,61 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,36 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 281,2 (МН+), 0=0,86 мин (способ А).
Соединение 5: [(8)-1-(6-цианопиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 2, используя 1М46 и коммерчески доступный 5-((8)-1аминоэтил)пиридин-2-карбонитрилгидрохлорид (8иррЬег ЫеТсЬет 1пс., номер по каталогу 549493). Выход=0,104 г (20%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,76 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,40 (д, 3Н), 1,37 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 292,0 (МН+), ТК=1,31 мин (способ А).
Соединение 6: [(8)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 2, используя 1М46 и коммерчески доступный (8)-1-(6трифторметилпиридин-3-ил)этиламингидрохлорид (8иррНег ЫеТсЬет 1пс., номер по каталогу 517662). Выход=0,33 г (55%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,77 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,41 (д, 3Н), 1,37 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 335,2 (МН+), ТК=1,59 мин (способ А).
- 32 024180
Соединение 7: [(8)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 2, используя ΙΜ46 и коммерчески доступный (8)-1-(6этоксипиридин-3-ил)этиламингидрохлорид (8иррЬег 81а1 ОтЬЬ, номер по каталогу 528261-НС1, серия Ι.ΝΆΟ98). Выход=0,30 г (39%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,54 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,25 (кв., 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,30 (т, 3Н), 1,19 (м, 1Н).
4ί'.’-Μ8 (т/ζ): 311,4 (МН+), ΐκ=1,45 мин (способ А).
Соединение 8: [(8)-1-(6-этилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ25. Выход=0,44 г (65%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,51 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,27-7,14 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 4,96 (м, 1Н),
2,72 (кв., 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,38 (м, 4Н), 1,21 (м, 4Н).
^-Μ8 (т/ζ): 295,1 (МН+), ΐκ=0,90 мин (способ А).
Соединение 9: [(8)-1-(6-метоксиметилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ26. Выход=0,18 г (40%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,63 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м,
1Н), 7,10 (д, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,39 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
^-Μ8 (т/ζ): 311,3 (МН+), ΐκ=0,98 мин (способ А).
Соединение 10: {(8)-1-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ27. Выход=0,695 г (50%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,62 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,95 (й), 4,97 (м, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
^-Μ8 (т/ζ): 365,3 (МН+), ΐκ=1,78 мин (способ А).
Соединение 11: {(8)-1-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ28. Выход=0,758 г (30%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,57 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,78 (д, 1Н), 4,92 (м, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
- 33 024180
ЬС-М§ (т/ζ): 341,0 (МН+), ΐκ=1,33 мин (способ А).
Соединение 12: [(§)-1-(2-этоксипиридин-4-ил)этил]амид (1§,2§)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М29. Выход=0,11 г (48%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,14 (м,2Н), 6,90 (д,
1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,40-1,27 (м, 7Н), 1,22 (м, 1Н). ЬС-М§ (т/ζ): 311,4 (МН+), ΐκ=1,36 мин (способ А).
Соединение 13: ((§)-1-{6-[(§)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М30. Выход=0,983 г (62%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,11 (д,
2Н), 6,78 (д, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,37 (м, 4Н), 1,19 (м, 1Н).
ЬС-М§ (т/ζ): 353,3 (МН+), ΐκ=1,45 мин (способ А).
Соединение 14: ((§)-1-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М31. Выход=0,696 г (62%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,56 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,78 (д, 1Н), 5,47 (м, 1Н) 4,92 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М§ (т/ζ): 353,3 (МН+), ΐκ=1,45 мин (способ А).
Соединение 15: ((§)-1-[1,3]диоксоло[4,5-Ь]пиридин-6-илэтил)амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М32. Выход=0,572 г (42%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,54 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,10 (д, 2Н),
6,11 (с, 2Н), 4,91 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 311,1 (МН+), ΐκ=0,61 мин (способ В).
Соединение 16: [(§)-1-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7-ил)этил]амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя 1М46 и 1М33. Выход=0,877 г (39%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,10 (д,
- 34 024180
2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 325,5 (МН+), ΐκ=1,28 мин (способ А).
Соединение 17: [(8)-1-(2-этоксипиримидин-5-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ34. Выход=0,195 г (32%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,52 (с, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 4,92 (м,
1Н), 4,32 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,40 (д, 3Н), 1,35 (м, 1Н), 1,31 (т, 3Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 312,2 (ΜΗ+), Е=0.62 мин (способ В).
Соединение 18: [^)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]амид (^^)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и коммерчески доступный (δ)-1-(6хлорпиридин-3-ил)этиламин (Ашота Ъш1бш§ Ыоскз, номер по каталогу А06.814.555). Выход=1,40 г (71%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,68 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,28 (м,2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 301,2 и 303,1 (МН+), 1к=0,67 мин (способ В).
Соединение 19: {^)-1-[6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
[^)-1-(6-Хлорпиридин-3-ил)этил] амид (^^)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (соединение 18) (2,00 г, б, 65 ммоль) растворяют в ДМФА (50 мл). Добавляют оксетан-3-ол (4,00 г, 54 ммоль) и карбонат цезия (16,2 г, 49,9 ммоль) и смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Μ§δΟ4) и отфильтровывают, и затем выпаривают досуха. Остаток переносят в колонку с силикагелем и элюируют смесью ЕЮАс/гептаны=ЕЕ получая соединение 19 в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в смеси из ТГФ (10 мл), ЕЮАс (20 мл) и гептанов (10 мл). Смесь концентрируют в вакууме до объема приблизительно 15 мл и этот раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода. Образуется осадок белого цвета. Твердые вещества собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (0,097 г, выход: 4%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,87 (м, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,37 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 339,2 (МН+), Ц=0,63 мин (способ В).
Температура плавления: 151-153°С.
- 35 024180
Соединение 20: [(8)-1-(6-цианометоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Соединение 20а синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ35 на первой стадии. Выход соединения 20а=1,50 г (71%). Соединение является чистым по ТСХ (элюент ЕТОАс, Κί=0,5). Это вещество (1,50 г, 4,36 ммоль) растворяют в смеси ДМСО (50 мл) и ТГФ (50 мл) и добавляют 1-гидрокси-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-он-1-оксид (1,34 г, 4,8 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляют к смеси насыщенного солевого раствора и ЕЮАс и фазы разделяют. Органические фазы сушат над М§804 и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент ЕЮАс). Выход соединения 20В=1,08 г (72%). Соединение является чистым по ТСХ (элюент ЕЮАс, Κί=0,7). Это вещество (1,05 г, 3,24 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и МеСЫ (50 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-гидрокси-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-он-1-оксида (1,36 г, 4,86 ммоль) в водном растворе аммиака (13 М раствор, 25 мл) и ТГФ (5 мл) и МеСЫ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органические фазы сушат над М§804 и выпаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент ЕЮАс в гептанах=4:1), получая 177 мг загрязненного продукта. К этому веществу добавляют ТГФ (10 мл) и ЕЮАс (10 мл) и гептаны (10 мл). Смесь выпаривают на роторном испарителе до объема приблизительно 10 мл, удаляют растворитель и затем охлаждают на бане со льдом. Осажденное твердое вещество собирают и высушивают в вакууме. Выход соединения 20=0,054 г (5%). Соединение является чистым по ЬСМ8 и Н ЯМР. Температура плавления: 163-165°С.
ЬС-М8 (т/ζ): 322,1 (МН+), ΐκ=1,03 мин (способ А).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,60 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,38 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н).
Соединение 21: [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Триэтиламин (0,384 мл, 2,75 ммоль) добавляют к смеси транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты, 1М46, (223 мг, 1,38 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата (522 мг, 1,38 ммоль), суспендированной в ДМФА (2 мл), в небольшой пробирке. Эту пробирку энергично встряхивают в течение 30 с и затем выдерживают в течение 5 мин. Эту смесь по каплям добавляют к (К)-2-амино-2-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанолу, 1М36, (270 мг, 1,4 ммоль), растворенному в ДМФА (3 мл). Спустя 1 ч смесь выливают в смесь из ЕЮАс (40 мл) и насыщенного солевого раствора (20 мл). Органический слой сушат над М§804 и выпаривают досуха. С помощью флэшхроматографии (диоксид кремния, 10-100% ЕЮАс в гептанах) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,134 г, выход: 29%).
ЬС-М8 (т/ζ): 341,0 (МН+), ΐκ=1,52 мин (способ А).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,16 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,61-3,49 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,40-1,32 (м, 1Н), 1,23-1,13 (м, 1Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
- 36 024180
Соединение 22: [(К)-2-гидрокси-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
^(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,39 г, 2,03 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (0,366 г, 2,71 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси из ΙΜ46 (0,22 г, 1,36 ммоль) и коммерчески доступного (К)-2-амино-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этанолгидрохлорида (8иррЦег №1сНст 1пс., номер по каталогу 517882) (0,494 г, 2,03 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,472 мл, 2,71 ммоль) в ТГФ (20 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза по 80 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над М§804, отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс в гептанах=10:1).
Выход соединения 22=475 мг (78%).
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,77 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 5,04 (м, 2Н), 3,64 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 351,1 (МН+), 1^=1,51 мин (способ А).
Соединение 23: [(К)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 22, используя 1М46 и коммерчески доступный 6-((К)1-амино-2-гидроксиэтил)никотинонитрил (8иррЦег №1сНст 1пс., номер по каталогу 549885). Выход соединения 23=230 мг (61%).
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,97 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 5,05-4,95 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 308,1 (МН+), ΐκ=1,21 мин (способ А).
Соединение 24: [(К)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 22, используя 1М46 и коммерчески доступный (К)-2амино-2-(6-метоксипиридин-3-ил)этанол (8иррЦег №1сНст 1пс., номер по каталогу 517926). Выход соединения 24=763 мг (22%).
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,77 (д, ’Н), 4,95 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 2,21 (м, ’Н), 2,00 (м, ’Н), 1,37 (м, ’Н), 1,19 (м, ’Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 313,1 (МН+), ΐκ=1,53 мин (способ А).
Соединение 25: [(К)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
- 37 024180
Ы-(3-Диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,316 г, 1,65 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (0,223 г, 1,65 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси из ΙΜ46 (0,18 г, 1,1 ммоль) и коммерчески доступного (К)-2-амино-2-(6-метилпиридин-3-ил)этанолдигидрохлорида (БиррПсг №1сНст Нс., номер по каталогу 549945) (0,128 г, 1,21 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,575 мл, 3,30 ммоль) в ТГФ (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу выпаривают на роторном испарителе, получая 140 мг соединения 25а. ЬС-Μδ (т/ζ): 441,4 (МН+), ΐκ=1,44 мин (способ А). Соединение 25а растворяют в ТГФ и добавляют НОН (1М раствор) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество выделяют путем фильтрации и высушивают в вакууме. Выход соединения 25=110 мг (34%).
ΊI ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 4,95 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,19 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 297,3 (МН+), Ц=0,78 мин (способ А).
Соединение 26: [(К)-2-гидрокси-1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ46 и ΙΜ37. Выход соединения 26=667 мг (77%).
ΊI ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н), 1,19 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 341,0 (МН+), 1^=1,45 мин (способ А).
Соединение 27: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (1δ,2δ)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ47 и ΙΜ38. Выход соединения 27=90 мг (19%).
' Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 6,73 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,28 (т, 3Н), 1,22 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 345,0 (МН+), 1^=0,63 мин (способ В).
Соединение 28: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (1δ,2δ)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ38. Выход соединения 28=93 мг (54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ΊI ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,25 (дд, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,30 (м, 4Н), 1,15 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 345,0 (МН+), 1^=1,36 мин (способ А).
- 38 024180
Соединение 29: [(Р)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ47 и ΙΜ36. Выход=150 мг (30%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 6,74 (д,
1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,23 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н), 0,93 (т, 3Н).
Εί'.’-Μ8 (т/ζ): 359,1 (МН+), ТР=1,57 мин (способ А).
Соединение 30: [(Р)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ36. Выход=176 мг (36%).
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,74 (д,
1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,34 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н).
Соединение 31: [(Р)-1-(6-(2,2,2-б3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ46 и ΙΜ40. Выход=785 мг (66%).
!Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 8,62 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 6,71 (д,
1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,31 (м, 1Н).
Εί'.’-Μ8 (т/ζ): 330,3 (МН+), 1Р=1,32 мин (способ А).
Соединение 32: [(Р)-1-(6-(1,1-б2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ47 и ΙΜ41. Выход=104 мг (44%).
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 6,72 (д,
1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,25 (м, 4Н).
Εί'.’-Μ8 (т/ζ): 347,2 (МН+), 1Р=0,64 мин (способ А).
Соединение 33: [(Р)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 22, используя ΙΜ46 и ΙΜ38. Выход=90 мг (28%).
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,73 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н), 1,28 (т, 3Н), 1,20 (м, 1Н).
- 39 024180
ЬС-Μδ (т/ζ): 327,4 (МН+), ΐκ=0,57 мин (способ В).
Соединение 34: [(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-й5)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (1δ,2δ)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ39. Выход=130 мг (41%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д,
1Н), 4,95 (уш.с, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 350,2 (МН+), ΐκ=1,41 мин (способ А).
Соединение 35: [(К)-1-(6-(2,2,2-й3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (1δ,2δ)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ40. Выход=144 мг (41%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д,
1Н), 4,97 (уш.с, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,23 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 347,9 (МН+), ΐκ=1,39 мин (способ А).
Соединение 36: [(К)-1-(6-(1,1-й2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (1δ,2δ)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ46 и ΙΜ41. Выход=148 мг (67%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,27 (с, 3Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 329,2 (МН+), ΐκ=0,61 мин (способ В).
Соединение 37: [(К)-1-(6-(1,1-й2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (1δ,2δ)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ48 и ΙΜ41. Выход=123 мг (52%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,73 (д,
1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н), 1,28 (с, 3Н), 1,18 (м, 1Н).
ЬС-Μδ (т/ζ): 347,2 (МН+), ΐκ=1,41 мин (способ В).
- 40 024180
Соединение 38: [(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-45)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ГМ46 и ГМ39. Выход=98 мг (32%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,10 (д,
2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (μ/ζ): 332,2 (МН+), 1К=0,61 мин (способ В).
Соединение 39: [(К)-1-(6-(2,2,2-43)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ГМ47 и ГМ40. Выход=101 мг (29%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,0-6,95 (м, 3Н), 6,72 (д, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,23 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,27 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 348,0 (МН+), 1К=1,43 мин (способ А).
Соединение 40: [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ГМ46 и ГМ44. Выход=53 мг (30%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,50 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,10 (м,
2Н), 6,71 (д, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,00 (м, 4Н), 1,76 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н).
ЬС-М8 (μ/ζ): 353,1 (МН+), 1К=0,70 мин (способ В).
Соединение 41: [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ГМ47 и ГМ44. Выход=38 мг (20%).
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,50 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 6,71 (д,
1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,95 (уш. с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,02 (м, 4Н), 1,75 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,27 (м, 1Н).
ЬС-М8 (μ/ζ): 371,1 (МН+), 1К=0,71 мин (способ В).
Соединение 42: [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ГМ48 и ГМ44. Выход=84 мг (45%).
- 41 024180 'н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,50 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 4Н), 1,75 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н), 1,17 (м, 1Н).
Εί'.’-Μ8 (т/ζ): 371,1 (МН+), ίκ=0,71 мин (способ В).
Соединение 43: ((К)-2-гидрокси-1-{6-[(К)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиридин-3-ил}этил)амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ46 и ΙΜ43. Выход=1,34 г (60%), в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,08 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 3Н), 7,04-7,06 (м, 2Н), 6,68-6,71 (м, 1Н), 6,36-6,39 (м, 1Н), 5,50-5,53 (м, 1Н), 5,04-5, 05 (м, 1Н), 3,88-4,01 (м, 6Н), 2,48-2,50 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 1Н), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,27-1,31 (м, 1Н).
Εί'.’-Μ8 (т/ζ): 369,2 (ΜΗ+), ίκ=2,04 мин (способ УХЕ-АБ01).
[α]η 20=178, 6° (С=0,2, СНС13).
Соединение 44: (18,28)-^[(1К)-2-гидрокси-1-[6-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]2-фенилциклопропанкарбоксамид
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ46 и ΙΜ42. Выход=2,10 г (50%), в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,09 (м, 1Н), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,20-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,19 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,70-6,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,34-6,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,50-5,53 (м, 1Н), 5,04-5,05 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,94-4,03 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 4Н), 2,48-2,50 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 1Н), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,27-1,31 (м, 1Н).
Εί'.’-Μ8 (т/ζ): 369,2 (МН+), ίκ=2,03 мин (способ УХЕ-АБ01).
[α]η 20=160, 9° (С=0,21, СНС13).
Соединение 45: {(К)-2-гидрокси-1-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)2-((2)-1-метиленпента-2,4-диенил)циклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и ΙΜ45. Выход=2,5 г (44%), в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР ((400 МГц, СОС13): δ 8,09 (с, 1Н), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,26 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,06-7,08 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 6,70-6,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,34-6,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,18-5,21 (м, 1Н), 5,04-5,05 (д, 1=6, 8 Гц, 1Н), 3,62-3,99 (м, 4Н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 2,46-2,50 (м, 1Н), 2,01-2,06 (м, 2Н), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,62-1,70 (м, 2Н), 1,27-1,30 (м, 1Н).
[α]η 20=144, 3° (с=0,204 г/100 мл, СНС13).
Соединение 46: [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-метоксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
ΝаΗ (60%-ная суспензия в минеральном масле) (2,06 г, 51,5 ммоль) суспендируют в ДМФА и реакционный сосуд охлаждают на бане со льдом. К суспензии гидрида натрия по каплям добавляют [(К)-1-(6этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (соединение 33) (15 г, 46 ммоль), растворенный в ДМФА (50 мл), при температуре 5-8°С, в течение 20 мин. Рас- 42 024180 твор перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют метилиодид (3,30 мл, 53,0 ммоль), растворенный в ДМФА (25 мл), при температуре 5-12°С, в течение 10 мин, смесь перемешивают при температуре 7-8°С в течение 30 мин. Смесь добавляют к насыщенному солевому раствору и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают дополнительным количеством насыщенного солевого раствора, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент ЕЮАс в гептанах=4:1). Фракции, которые содержат продукт, собирают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ТГФ (50 мл), ЕЮАс (100 мл) и гептанах (25 мл). Смесь концентрируют до объема 40 мл, оставляют стоять и охлаждают на льду. Осаждается твердое вещество белого цвета и его собирают путем фильтрации. Выход: 6,75 г (43%) соединения 46.
ЬС-М8 (т/ζ): 341,2 (МН+), ΐκ=0,64 мин (способ В).
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,62 (д, 1Н), 8,08 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 1,29 (т, 3Н), 1,20 (м, 1Н).
Соединение 47: (18,28)-Н-[(1К)-2-метокси-1-[6-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]2-фенилциклопропанкарбоксамид
Синтезируют аналогично синтезу соединения 46, используя соединение 43 (0,90 г). Выход: 490 мг (53%), в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,12 (д, >2, 4 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,68-6,70 (д, ΐ=8,8 Гц, 1Н), 6,37-6,39 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н), 5,51-5,54 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 3,87-4,04 (м, 4Н), 3,66-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,63 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,45-2,46 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,25-1,28 (м, 1Н).
ЬС-М8: ΐκ=0,53 мин (способ В), μ/ζ=383,2 [М+Н]+.
[α]η 20=188,2° (С=0,176, СНС13).
Соединение 48: (18,28)-Н-[(1К)-2-метокси-1-[6-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-3-пиридил]этил]2-фенилциклопропанкарбоксамид
Синтезируют аналогично синтезу соединения 46, используя соединение 44 (841 мг). Выход: 645 мг (44%), в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,10-8,11 (б, ΐ=2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,187,21 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,68-6,70 (д, ΐ=8,8 Гц, 1Н), 6,37-6,39 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н), 5,51-5,54 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 3,87-4,04 (м, 4Н), 3,66-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,63 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,45-2,46 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,25-1,28 (м, 1Н).
ЬС-М8: ΐκ=0,62 мин (способ В), μ/ζ=383,2 [М+Н]+.
[α]η 20=162,5° (С=0,225, СНС13).
Соединение 49: {(К)-2-метокси-1-[6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 46, используя соединение 45. Выход: 343 мг (20%), в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,10-8,11 (б, ΐ=2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,187,21 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,66-6,68 (т, ΐ=4,2 Гц, 1Н), 6,38-6,40 (д, ΐ=7,2 Гц, 1Н), 5,20-5,21 (м, 1Н), 5,10-5,12 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 3,57-3,69 (м, 4Н), 3,37 (с, 3Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,61-1,79 (м, 4Н), 1,25-1,28 (м, 1Н).
[α]η 20=159,3° (С=0,198 г/100 мл, СНС13).
- 43 024180
ЬС-Μδ (т/ζ): 383,15 (МН+), 1., 0,54 мин (способ В).
Соединение 50: {(8)-1-[6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил]этил}амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
[(8)-1-(6-Хлорпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (соединение 18) (2,00 г, 6,65 ммоль) растворяют в ДМФА (40 мл). Добавляют Ν,Νдиметилгидроксиламингидрохлорид (5,00 г, 51,2 ммоль) и карбонат цезия (25 г, 76,7 ммоль) и смесь нагревают при температуре 95°С в течение 3 суток. Смесь выливают в насыщенный солевой раствор и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (М§804) и отфильтровывают и затем выпаривают досуха. Остаток переносят в колонку с силикагелем и элюируют с помощью ЕЮАс, получая соединение 50 в виде твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в смеси из ТГФ (10 мл), ЕЮАс (10 мл) и гептанов (10 мл). Смесь концентрируют до приблизительного объема 10 мл и этот раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода. Образуется осадок белого цвета. Твердые вещества собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,044 г, выход: 2%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,43 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,98 (м, 6Н), 2,19 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,35 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 310,2 (МН+), 1., 0.46 мин (способ В).
Температура плавления: 171-181°С.
Соединение 51: [(8)-1-(6-этансульфонилпиридин-3-ил)этил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 1, используя ΙΜ46 и (8)-1-(6метансульфонилпиридин-3-ил)этиламин (полученный из 1-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)этанона, аналогично ΙΜ24, который получают из коммерчески доступного 5-бром-2-метансульфонил-пиридина, номер по каталогу СА8 98626-95-0). Выход 1М46=1,54 г (68%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,80 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 5,08 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,42 (д, 3Н), 1,37 (м, 1Н), 1,22 (м, 1Н).
ЬС-М8 (т/ζ): 345,1 (МН+), ф=1,21 мин (способ А).
Соединение 52: [(К)-1-(5-этоксипиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]амид (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Синтезируют аналогично синтезу соединения 21, используя ΙΜ46 и (К)-2-амино-2-(5этоксипиридин-2-ил)этанол (получаемый из коммерчески доступного 2-бром-5-этоксипиридина; СА8 42834-01-5, аналогично ΙΜ36). Соединение 52 далее очищают 8ГС (колонка: СЫга1раск Οι 250x30 мм, подвижная фаза: сверхкритический СΟ2/ΜеΟΗ+ΝΗ4ΟΗ=55/45, скорость введения 50 мл/мин, температура колонки: 38°С, давление в насадке: 100 бар, температура насадки=60°С, температура испарителя=20°С, температура триммера=25°С, детектор: 220 нм). Выход=163 мг.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц, ТМС): δ 8,15 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,08-7,31 (м, 6Н), 7,06 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,11-5,15 (м, 1Н), 4,00-4,08 (м, 3Н), 3,87-3,90 (м, 1Н), 2,47-2,52 (м, 1Н), 1,63-1,76 (м, 3Н), 1,43 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,31 (м, 1Н).
[α]η 20=182,0° (с=0,234 г/100 мл, ЕЮН).
- 44 024180
Анализы ш уйго
Никотиновый а7-рецептор ацетилхолина представляет собой проницаемый для кальция ионный канал, активность которого может быть определена путем сверхэкспрессии в клетках млекопитающих или в ооцитах. Эти два индивидуальных анализа описаны в примерах 2 и 3 соответственно.
Пример 2: α7-NNК-потоковый анализ.
Никотиновый а7-рецептор ацетилхолина представляет собой проницаемый для кальция ионный канал, активность которого может быть определена путем сверхэкспрессии в клетках млекопитающих или в ооцитах. В этой версии анализа, человеческий а7-рецептор стабильно экспрессировали в крысиной клеточной линии ОН4С1. Анализ использовали для идентификации позитивных аллостерических модуляторов (РАМ) α7 -рецептора. Активацию канала определяли посредством нагрузки клеток чувствительным к кальцию флуоресцентным красителем Са1сшт-4 (набор для анализа, выпускаемый фирмой Мо1еси1аг Όενκεκ) и затем в режиме реального времени определяли изменения флуоресценции после обработки тестируемыми соединениями.
Клеточную линию СйаиС1оие ОΗ4С1-ηΑСЬК-α7 (от фирмы Оетотск) высевали, исходя из замороженного исходного раствора, на 384-луночные планшеты на культуральные среды за 2-3 дня до эксперимента, для получения конфлюентного приблизительно на 80% слоя в день эксперимента.
Культивирование клеток и нагрузка красителем
Клеточную культуру распределяли на размером 22,5 смх22,5 см планшеты приблизительно в количестве ΙΟΟχΙΟ3 клеток на см2. После инкубации в течение четырех суток в увлажненном инкубаторе при температуре 37°С и в присутствии 5% СО2, она вырастала до конфлюентного на 80-90% слоя и клетки собирали.
Культуральные среды:
500 мл ОМЕМ/Р12 (СпЬсо 31331);
мл РВЗ (СпЬсо 10091-155, партия 453269ΡΌ);
мл пирувата натрия (ОЛсо 11360);
мл пенициллина/стрептомицина (ОЛсо 15140);
0,1 мг/мл 0-418 (СпЬсо 11811-064).
За два или три дня до эксперимента клетки высевали на 384-луночные планшеты из Огешег Ыо-оие (781946, СЕЬРСОАК поли-Э-лизин, черный, мк-прозрачный).
Среду выливали и планшет промывали с помощью РВЗ и оставляли высыхать. Добавляли 5 мл трипсина, клетки промывали и инкубировали (при комнатной температуре) в течение примерно 10 с. Быстро вводили трипсин и клетки инкубировали в течение 2 мин при температуре 37°С (если клетки уже не отслаивались).
Клетки ресуспендировали в 10 мл культуральной среды и переносили в пробирки емкостью 50 мл.
Клеточную суспензию подвергали подсчету (Ыис1еоСоип1ег, полный подсчет клеток) из первых планшетов для оценки общего числа клеток во всей партии.
Клетки высевали на 384-луночные планшеты в количестве 30 мкл на лунку (30000 клеток на лунку), в то время как перемешивали клеточную суспензию или другим образом предотвращали клетки от преципитации.
Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Планшеты помещали в инкубатор на двое суток (37°С и 5% СО2).
Нагрузка клеток
Буфер для нагрузки представлял собой 5% об./об. набора Са1сшт-4 и 2,5 мМ пробенецида в буфере для анализа:
190 мл буфера для анализа;
мл раствора из набора;
мл 250 мМ пробенецида.
Этот объем был достаточным для клеточных пластинок 3x8.
Культуральные среды удаляли из клеточных пластинок и в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для нагрузки. Клеточные пластинки помещали на лотки и инкубировали в течение 90 мин в инкубаторе (37°С). После этого пластинки инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, однако, защищенными от света.
Теперь клеточные пластинки быстро пропускали через функциональную систему скрининга лекарственного средства (ΡΌ33).
Буфер для анализа представлял собой НВЗЗ с 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, и 3 мМ СаС12.
Анализ Са посредством ΡΌ33
200 нл 10 мМ раствора соединения в ДМСО разводили в 50 мкл буфера для анализа. Конечные тест-концентрации на клеточных пластинках составляли 20-10-5-2,5-1,25-0,625-0,312-0,156-0,078-0,039 мкМ. Буфер для анализа и 3 мкМ ΡΝυ-120596 использовали для контроля.
Агонист ацетилхолин добавляли в конечной концентрации 20 мкМ (примерно ЕС100).
В ΡΌ337000 проводили измерение Ех480-Ет540 с интервалами в 1 с. Базовая линия состояла из 5
- 45 024180 рамок до добавления тестируемых соединений и более 95 рамок до добавления ацетилхолина. Измерение прекращали 30 рамок после второго добавления.
Необработанные данные для каждой лунки собирали в виде подсчета максимальной флуоресценции в интервале 100-131 с и в виде подсчета средней флуоресценции в интервале 96-100 с. Позитивная аллостерическая модуляция при втором добавлении приводила к усилению агонистического ответа с помощью тестируемого соединения по сравнению с одним агонистом.
Результаты рассчитывали в виде % модуляции за счет тестируемого соединения по сравнению со справочным ΡΝυ-120596, принятым за 100%. По этим данным строили кривые ЕС50/получая ЕС50/потенциальный барьер и максимальную стимуляцию.
Показано, что соединения согласно данному изобретению являются РАМ о7-рецептора. Соединения согласно настоящему изобретению, охарактеризованные по потоковому анализу, как правило, обладают значениями ЕС50 ниже 20000 нМ или менее, таким как ниже 10000 нМ. Многие соединения фактически имеют значения ЕС50 ниже 5000 нМ. В таблице представлены значения ЕС50 для типичных соединений согласно данному изобретению.
Соединение ЕСя(нМ) Соединение ЕС» (нМ) Соединение ЕС» (нМ)
1 670 19 2400 37 700
2 5600 20 2000 38 970
3 5800 21 640 39 720
4 8100 22 5500 40 890
5 7700 23 7600 41 1600
6 5200 24 5200 42 790
7 960 25 7300 43 2900
8 3700 26 390 44 4600
9 6200 27 390 45 2900
10 1900 28 620 46 460
11 3800 29 860 47 1000
12 1200 30 560 48 1700
13 1600 31 1700 49 1200
14 1600 32 530 50 3200
15 5600 33 1000 51 7200
16 6800 34 700 52 2000
17 3700 35 710
18 3700 36 1600
Пример 3: оТКИК-ооцитный анализ.
Экспрессия пАСНо7-рецепторов в Хепорик ооцитах.
Ооциты хирургически удаляли из зрелой самки Хеперик 1аеу18, анестезированной с помощью 0,4% Μ8-222 в течение 10-15 мин. Ооциты затем рестриктировали при комнатной температуре в течение 2-3 ч с помощью 0,5 мг/мл коллагеназы (тип ТА, 8|§та-А1йг1сН) в ОК2-буфере (82,5 мМ ΝαΟ. 2,0 мМ КС1, 1,0 мМ Μ§Ο2 и 5,0 мМ НЕРЕ8, рН 7,6). Ооциты, избегая фолликулового слоя, отбирали и инкубировали в течение 24 ч в модифицированном солевом буфере Барта (88 мМ ΝαΟ. 1 мМ КС1, 15 мМ НЕРЕ8, 2,4 мМ ИаНСОз, 0,41 мМ СаС12, 0,82 мМ Μ§8О4, 0,3 мМ Са(ИО3)2), дополненном 2 мМ пирувата натрия, 0,1 Ед/л пенициллина и 0,1 мкг/л стрептомицина. Ооциты стадии IV идентифицировали и инъецировали с помощью 4,2-48 нл не содержащей нуклеазы воды, содержащей 0,1-1,2 нг кРНК, кодирующей человеческие пАСЬа7-рецепторы, или 3,0-32 нг кРНК, кодирующей крысиные пАСНо7-рецепторы, и инкубировали при температуре 18°С в течение 1-10 суток, если их использовали для электрофизиологических регистрации.
Электрофизиологические регистрации пАСНа7-рецепторов, экспрессируемых в ооцитах
Ооциты использовали для электрофизиологических регистрации спустя 1-10 суток после инъекции. Ооциты помещали в 1 мл электролита и перфузировали с помощью буфера Рингера (115 мМ ΝαΟ. 2,5 мМ КС1, 10 мМ НЕРЕ8, 1,8 мМ СаС12, 0,1 мМ Μ§Ο2, рН 7,5). Клетки пронзали закупоренными агаром 0,2-1 МОм электродами, содержащими 3 М КС1 и имеющими вольт-кламп при -90 мВ за счет усилителя ОеиеС1ашр 500В. Эксперименты осуществляли при комнатной температуре. Ооциты непрерывно перфузировали с помощью буфера Рингера и в перфузате использовали лекарственные средства. Ацетилхолин (30 мкМ), применяемый в течение 30 с, использовали в качестве стандартного агониста для активации пАСНо7-рецепторов. В стандартной установке для скрининга новое тестируемое соединение 10 мкМ или 30 мкМ) использовали в течение 1 мин предварительного применения, позволяющего осуществлять оценку агонистической активности, затем посредством в течение 30 с совместного применения с АСН (30 мкМ), позволяющего осуществлять оценку активности РАМ. Ответную реакцию относительно совместного применения сравнивали с агонистическим ответом, получаемым с помощью одного ацетилхолина. Рассчитывали индуцируемые лекарственным средством эффекты относительно как максимального отве- 46 024180 та, так и ответа на полную нагрузку (АИС), таким образом получая эффект индуцируемой лекарственным средством РАМ-активности в виде кратной модуляции контрольного ответа.
Для более детальных исследований могут быть построены кривые доза-ответ для оценки максимально кратной модуляции и значений ЕС50 как для максимального, так и АИС ответов.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбираемое из:
    21) [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    22) [(К)-2-гидрокси-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    24) [(К)-2-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    25) [(К)-2-гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    26) [(К)-2-гидрокси-1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    27) [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    28) [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    29) [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    30) [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    31) [(К)-1-(6-(2,2,2-й3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    32) [(К)-1-(6-(1,1-й2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2-(3фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    33) [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    34) [(К)-1 -(6-( 1,1,2,2,2-й5)этоксипиридин-3 -ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    35) [(К)-1-(6-(2,2,2-й3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    36) [(К)-1-(6-(1,1-й2)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    37) [(К)-1 -(6-( 1,1 -й2)этоксипиридин-3 -ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    38) [(К)-1-(6-(1,1,2,2,2-й5)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    39) [(К)-1-(6-(2,2,2-й3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    40) [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фенилциклопропанкарбоновой кислоты;
    41) [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    42) [(К)-1-(6-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    и фармацевтически приемлемые соли любого из этих соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    21) [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида фенилциклопропанкарбоновой кислоты.
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    27) [(К)-1 -(6-этоксипиридин-3 -ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    28) [(К)-1 -(6-этоксипиридин-3 -ил)-2-гидроксиэтил]амида фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    30) [(К)-2-гидрокси-1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этил]амида (18,28)-2-(4(18,28)-2-(4(18,28)-2(18.28) -2-(4(18,28)-2(18.28) -2-(3(18,28)-2(18.28) -2-(3(18.28) -2-(4(18,28)-2(18.28) -2-(3(18.28) -2-(4(18,28)-2-(4- 47 024180 фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    33) [(К)-1-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой:
    35) [(К)-1-(6-(2,2,2-й3)этоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]амида (18,28)-2-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивнокомпульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (\УК8); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома ВерникеКорсакова (^УК8); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (АОНО); нарушений спектра аутизма; болезни Альцгеймера (АО); слабого когнитивного ухудшения (МС1); ухудшения памяти, ассоциированного с возрастом (ААМ1); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; деменции, ассоциированной с тельцами Леви; деменции, ассоциированной с синдромом Дауна; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (РО); обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (\УК8); посттравматической амнезии; когнитивного дефицита, ассоциированного с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.
  11. 11. Набор, включающий соединение по любому из пп.1-7 вместе со вторым соединением, выбираемым из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора глутамата; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; 02антагонистов; частичных 02-агонистов; РОЕ10-антагонистов; 5-НТ2А-антагонистов; 5-НТ6антагонистов; ΚСΝ^-антагοнистοв; блокаторов литиевого, натриевого канала и энхансеров передачи сигнала САВА.
EA201490231A 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина EA024180B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201100520 2011-07-08
PCT/EP2012/063219 WO2013007621A1 (en) 2011-07-08 2012-07-06 Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490231A1 EA201490231A1 (ru) 2014-04-30
EA024180B1 true EA024180B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=47505537

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490231A EA024180B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина
EA201690237A EA028832B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690237A EA028832B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-06 Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP2729447B1 (ru)
JP (1) JP5706043B2 (ru)
KR (1) KR101928123B1 (ru)
CN (3) CN107082760A (ru)
AP (2) AP2016009188A0 (ru)
AR (1) AR087089A1 (ru)
AU (2) AU2012283208B2 (ru)
BR (3) BR122015016134A2 (ru)
CA (1) CA2837529C (ru)
CL (1) CL2013003744A1 (ru)
CO (1) CO6852071A2 (ru)
CR (1) CR20130583A (ru)
CY (1) CY1120406T1 (ru)
DK (1) DK2729447T3 (ru)
EA (2) EA024180B1 (ru)
EC (1) ECSP14013158A (ru)
ES (1) ES2676396T3 (ru)
GE (1) GEP201606592B (ru)
HU (1) HUE038037T2 (ru)
IL (2) IL229271A (ru)
LT (1) LT2729447T (ru)
MD (2) MD4639C1 (ru)
MX (1) MX2014000015A (ru)
MY (1) MY166463A (ru)
PE (2) PE20151003A1 (ru)
PL (1) PL2729447T3 (ru)
RS (1) RS57400B1 (ru)
RU (2) RU2604737C2 (ru)
SG (1) SG194838A1 (ru)
SI (1) SI2729447T1 (ru)
TR (1) TR201809061T4 (ru)
TW (3) TWI538675B (ru)
UA (1) UA111746C2 (ru)
WO (1) WO2013007621A1 (ru)
ZA (2) ZA201400110B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
ES2901197T3 (es) 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
EP3788043A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009043784A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
WO2011044195A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of g protein-coupled receptor 88

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7144881B2 (en) * 2002-11-22 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
KR100927915B1 (ko) * 2005-03-17 2009-11-19 화이자 인코포레이티드 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009043784A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
WO2011044195A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of g protein-coupled receptor 88

Also Published As

Publication number Publication date
EP2729447A1 (en) 2014-05-14
GEP201606592B (en) 2017-01-10
MD20140001A2 (ru) 2014-04-30
RU2014104372A (ru) 2015-08-20
CN106966964A (zh) 2017-07-21
CA2837529C (en) 2019-04-02
TW201414719A (zh) 2014-04-16
TW201315469A (zh) 2013-04-16
MD4639B1 (ru) 2019-07-31
AR087089A1 (es) 2014-02-12
SI2729447T1 (sl) 2018-10-30
IL229271A0 (en) 2014-01-30
RS57400B1 (sr) 2018-09-28
CR20130583A (es) 2014-03-03
PL2729447T3 (pl) 2018-11-30
RU2604737C2 (ru) 2016-12-10
KR101928123B1 (ko) 2018-12-11
NZ617367A (en) 2015-09-25
MD4639C1 (ru) 2020-02-29
AU2017203014B2 (en) 2019-02-21
IL229271A (en) 2017-02-28
TWI592399B (zh) 2017-07-21
IL250286A0 (en) 2017-03-30
PE20141184A1 (es) 2014-09-25
CA2837529A1 (en) 2013-01-17
AU2012283208B2 (en) 2017-06-15
AU2012283208A1 (en) 2013-11-21
ES2676396T3 (es) 2018-07-19
BR112013029146A2 (pt) 2017-02-07
CN107082760A (zh) 2017-08-22
MY166463A (en) 2018-06-27
CN103764629B (zh) 2016-10-12
BR122015016135A2 (pt) 2019-08-27
TWI538675B (zh) 2016-06-21
CN103764629A (zh) 2014-04-30
CL2013003744A1 (es) 2014-07-25
SG194838A1 (en) 2013-12-30
BR122015016134A2 (pt) 2020-01-28
EA028832B1 (ru) 2018-01-31
AP3793A (en) 2016-08-31
DK2729447T3 (en) 2018-07-16
AU2017203014A1 (en) 2017-05-25
EP2729447B1 (en) 2018-05-30
WO2013007621A1 (en) 2013-01-17
ECSP14013158A (es) 2014-02-28
AP2014007403A0 (en) 2014-01-31
JP5706043B2 (ja) 2015-04-22
MD4634B1 (ru) 2019-06-30
EP3372582A1 (en) 2018-09-12
TR201809061T4 (tr) 2018-07-23
RU2016144410A (ru) 2018-12-18
KR20140037197A (ko) 2014-03-26
EA201690237A1 (ru) 2016-06-30
TW201414730A (zh) 2014-04-16
EA201490231A1 (ru) 2014-04-30
AP2016009188A0 (en) 2016-05-31
JP2014520785A (ja) 2014-08-25
MD20160066A2 (ru) 2016-09-30
ZA201502061B (en) 2016-10-26
PE20151003A1 (es) 2015-07-03
CO6852071A2 (es) 2014-01-30
LT2729447T (lt) 2018-07-25
NZ710003A (en) 2017-01-27
UA111746C2 (uk) 2016-06-10
CY1120406T1 (el) 2019-07-10
RU2016144410A3 (ru) 2020-01-31
MX2014000015A (es) 2014-02-19
ZA201400110B (en) 2016-08-31
HUE038037T2 (hu) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5993472B2 (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーター
EA019085B1 (ru) 1&#39;,3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EA017648B1 (ru) 1&#39;,3&#39;-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1&#39;н-[1,4&#39;]бипириди-нил-2&#39;-оны
AU2017203014B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
JP2016504306A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ
OA19541A (en) Positive Allosteric Modulators of Nicotinic Acetylcholine Receptor.
NZ617367B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
OA17441A (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor.
NZ710003B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU