EA019085B1 - 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны - Google Patents

1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны Download PDF

Info

Publication number
EA019085B1
EA019085B1 EA201000331A EA201000331A EA019085B1 EA 019085 B1 EA019085 B1 EA 019085B1 EA 201000331 A EA201000331 A EA 201000331A EA 201000331 A EA201000331 A EA 201000331A EA 019085 B1 EA019085 B1 EA 019085B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
disorders
group
nervous system
central nervous
Prior art date
Application number
EA201000331A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000331A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Гийом Альбер Жак Дювей
Роберт Иоганнес Лютьенс
Терри Патрик Финн
Original Assignee
Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютикалз, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201000331A1 publication Critical patent/EA201000331A1/ru
Publication of EA019085B1 publication Critical patent/EA019085B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, в частности к новым производным пиридинона формулы (I), где все радикалы такие, как определено в описании и в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGluR2 метаботропных рецепторов. В частности, такие заболевания представляют собой расстройства центральной нервной системы, выбранные из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции и способы получения таких соединений и композиций, а также на использование таких соединений для предупреждения и лечения заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридинона, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (тС1иК2) и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип тС1иК2 метаботропных рецепторов. Кроме того, изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тС1иЯ2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является важным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет важную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат находится в центре нескольких разных неврологических и психиатрических заболеваний, в которых имеется нарушение баланса глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (Ю1иК8) и рецепторов ΝΜΌΆ (Ν-метил-Э-аспартат), АМРА (2-альфа-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазольпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые являются ответственными за быструю возбудительную трансмиссию.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иК), играющие дополнительную модуляторную роль, способствующую тонкой корректировке синаптической эффективности.
Глутамат активирует тС1иЯ посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании изобретения ортостерическим центром связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации С-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
Подтип тС1иК2 негативно связан с аденилатциклазой через активацию Соз-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ΟΝ8) рецепторы тС1иК2 распространены главным образом в коре головного мозга, таламических участках, придаточной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре-путамене и прилежащем ядре.
Активирование тС1иК2, как показали клинические исследования, является эффективным в лечении тревожных расстройств. Кроме того, активирование тС1иК2 в различных животных моделях показало их эффективность, таким образом предоставляя возможный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/наркотической зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Г ентингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тС1иК. представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.
Новым направлением для развития селективных соединений, действующих на тС1иК. является идентификация соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.
Недавно положительные аллостерические модуляторы тС1иК выступили в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иК2 были описаны различные соединения. В АО 2004/092135 (ΝΡ8 & Айга 2еиеса), АО 2004/018386, АО 2006/014918 и АО 2006/015158 (Мегск), АО 2001/56990 (Ей ЬШу) и АО 2006/030032 (Аббех & 1ап88еи Рйагтасеийса) описаны соответственно фенилсульфонамид, ацетофенон, инданон, пиридилметилсульфонамид и производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иК2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.
Показано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Быстрее они обеспечивают возможность для рецептора продуцировать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая самостоятельно индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ однозначно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тС1иК2 происходит не в ортостерическом центре, но вместо этого на аллостерическом сайте, расположенном внутри семитрансмембранного участка рецептора.
Данные на животных позволяют предположить, что положительные аллостерические модуляторы тС1иК2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, аналогичные полученным с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы тС1иК2, как было показано, активны в страхе, усиленном испугом, и стресс-индуцированных гипертермических моделях тревоги. Кроме того, такие соединения,
- 1 019085 как показано, активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования акустической реакции испуга в модели шизофрении (1. Рйатшасо1. Ехр. Тйсг. 2006, 318, 173-185; Ркусйорйаттасо1оду. 2005, 179, 271-283).
Современные исследования на животных также выявили, что селективный положительный аллостерический модулятор подтипа 2 метаботропных глутаматных рецепторов, бифенилинданон (ΒΙΝΑ), блокирует модель психоза на основе галлюциногенных лекарственных средств, подтверждая стратегию нацеливания рецепторов тС1иЯ2 на лечение глутаматергической дисфункции при шизофрении (Мо1. Рйаттасо1. 2007, 72, 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы обеспечивают возможность потенцирования глутаматного ответа, но, кроме того, было доказано, что они потенциируют ответ на ортостерические агонисты тС1иЯ2, такие как ЬУ379268 или ЭСС-1У. Такие данные обеспечивают доказательство в отношении еще одного нового терапевтического подхода к лечению указанных выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен тС1иЯ2, с использованием комбинации положительного аллостерического модулятора тС1иЯ2 вместе с ортостерическим агонистом тС1иЯ2.
Соединения по настоящему изобретению лучше соединений, описанных в европейской патентной заявке ЕР 07103654, тем, что они проявляют более высокую эффективность ίη уйго и улучшенную фармакокинетику ίη у1уо, в частности повышенные уровни в головном мозге.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему активностью модулятора метаботропных глутаматных рецепторов 2, имеющему формулу (I)
или его стереохимически изомерной форме, где Я1 представляет собой С1-6алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом;
Я2 представляет собой галоген или трифторметил;
Я3 представляет собой водород или галоген;
X представляет собой О;
Аг представляет собой незамещенный фенил, незамещенный пиридинил либо фенил или пиридинил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, гидрокси-С1-3алкила и СО2Н, или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что когда Я3 представляет собой 2'-фтор, тогда Аг не является 3-пиридинилом, замещенным одним или двумя С1-3алкильными заместителями.
В частности, изобретение относится к указанному выше соединению, где
Я1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или
2-(циклопропил)-1-этил;
Я2 представляет собой хлор или трифторметил;
Я3 представляет собой водород, хлор или фтор;
X представляет собой О;
Аг представляет собой пиридинил, замещенный по меньшей мере одним метилом, или фенил, замещенный СООН или гидрокси-С1-3алкилом, или его фармацевтически приемлемой соли.
В частности, изобретение относится к указанному выше соединению, где
Я1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
Я2 представляет собой хлор;
Я3 представляет собой хлор или фтор;
X представляет собой О;
Аг представляет собой 2-метилпиридин-4-ил, 2-метилпиридин-3-ил или 2,6-диметилпиридин-4-ил, или его фармацевтически приемлемой соли.
В частности, изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
-бутил-3 -хлор-4-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил] -1Н-пиридин-2-она,
-бутил-3 -хлор-4-[2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил] -1Н-пиридин-2-она,
3- хлор-1-циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-3-илокси)-3-фторфенил]-1Н-пиридин-2-она,
4- [4-(1 -бутил-3 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенокси]бензойной кислоты,
1-циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-3 -фторфенил]-3-трифторметил-1Нпиридин-2-она.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, способной к модулированию метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (тС1иЯ2), содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или экс
- 2 019085 ципиент.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тС1иЯ2.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иВ2.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства зависимости от веществ, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (ΟΛΌ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСИ), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ΡΤ8Ό), социальная фобия и другие фобии.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, вызванное веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, делирий при алкогольной абстиненции, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы: нервная анорексия и нейрогенная булимия.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где детское расстройство представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
В частности, изобретение относится к применению соединения по изобретению, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иВ2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного выше.
- 3 019085
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия, включающему введение субъекту соединения по изобретению.
Подробное описание изобретения
Обозначение С1-3алкил в виде группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.
Обозначение С1-6алкил в виде группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и т.п.
Обозначение С3-7циклоалкил означает насыщенный, циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Обозначение галогено или галоген в виде группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома и йода.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, включены в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, как определено, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены с помощью обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например гидрогалогеновой кислотой, в частности соляной, бромисто-водородной, серной, азотной и фосфорной кислотами; органическими кислотами, например уксусной, гидроксиуксусной, пропионовой, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, виннокаменной, лимонной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой, цикламиновой, салициловой, парааминосалициловой и памовой кислотами.
С другой стороны, указанные солевые формы можно превращать в форму нейтрального основания посредством обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы основных солей посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гибрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина.
С другой стороны, указанные солевые формы могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин стереохимически изомерные формы при использовании в данном описании изобретения определяют все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не установлено и не указано иное, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает каждую из отдельных изомерных форм соединений формулы (I) и их соли и сольваты, по существу, не содержащие, т.е. вместе менее чем с 10%, предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) обозначено, например, как (В), это означает, что это соединение, по существу, не содержит изомера (8). Стереогенные центры могут иметь В- или 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или трансконфигурацию.
- 4 019085
Следуя условным обозначениям номенклатуры СА8, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра с известной абсолютной конфигурацией, дескриптор Я или 8 присваивают (на основе правила последовательного старшинства Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с самым низким порядковым номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные дескрипторы [Я*,Я*] или [Я*,8*], где Я* всегда указывают в качестве центра отсчета, [Я*,Я*] указывает центры с одинаковой хиральностью и [Я*,8*] указывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр самым низким порядковым номером в соединении имеет
8-конфигурацию, и второй центр имеет Я-конфигурацию, стереодескриптор следует указать как
8-[Я*8*]. Если используют α и β: положение заместителя с высшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей самый низкий номер кольца, всегда произвольно является положением α средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с высшим приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения заместителя с высшим приоритетом на атоме отсчета обозначают α, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I) содержит все изотопы и изотопные смеси данного элемента или имеющиеся в природе, или полученные синтетически, или с распространённостью элементов в природе, или в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3Н, С. 18Е, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11С и 18Е.
Получение.
Соединения по изобретению в основном могут быть получены при помощи последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены соглас но следующим методам синтеза.
Соединения формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого, следуя известным в данной области технике методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереоизомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереоизомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют из них щелочами. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть произведены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная методика 1.
Соединения формулы (I) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соединением формулы (III) согласно схеме взаимодействия (1), взаимодействия, которое выполняют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например,
1,4-диоксан, или в смеси инертных растворителей, такой как, например, 1,4-диоксан/ОМЕ (диметилформамид), в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный ЫаНСО3 или Ыа2СО3, комплексного палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), нагревания в течение подходящего периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия или при обычном нагревании, или под действием микроволнового излучения, обычно нагревания реакционной смеси при 150°С под действием микроволнового излучения в течение 10 мин. В схеме взаимодействия (1) все переменные определены, как в формуле (I), и Υ представляет собой группу, подходящую для Ρά-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами, такими как, например, галоген или трифлат, и Я4 и Я5 могут представлять собой водород или алкил или могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, или С(СН3)2С(СН3)2-. Такие промежуточные соединения (II) и (III) могут быть получены согласно схемам взаимодействия (2)-(15). Превращения разных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы формулы (I) могут быть выполнены методами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники.
- 5 019085
Б. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная методика 2.
Промежуточные соединения формулы (П-а), где Υ представляет галоген (галогено), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, бромокись фосфора, взаимодействия, которое выполняют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С. В схеме взаимодействия (2) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 2 о о «галогенирующий агент» галогено (IV) (П-а)
Экспериментальная методика 3.
Промежуточные соединения формулы (11-Ь), где Υ представляет трифлат, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновым ангидридом), взаимодействия, которое осуществляют в под ходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°С. В схеме взаимодействия (3) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 3
(IV) (11-Ь)
Экспериментальная методика 4.
Промежуточные соединения формулы (Ш-а), где В2 представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с Ν-галосукцинимидным реагентом, таким как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-йодосукцинимид, согласно схеме взаимодействия (4). Данное взаимодействие выполняют в подходящем реакционно-инертном растворителе и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для достижения завершения взаимодействия. В схеме взаимодействия (4) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 4
Экспериментальная методика 5.
Промежуточные соединения формулы (Ш-Ь). где В2 представляет собой трифторметил, С1-3алкил или циклопропил, могут быть получены гидрогенолизом промежуточных соединений формулы (VI) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия, обычно при комнатной температуре и давлении водорода 1 атм (0,1 МПа) в течение 2 ч. В схеме взаимодействия (5) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 5
К2=СЕ31 С,.3алкил или циклопропил
Экспериментальная методика 6.
- 6 019085
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены гидрогенолизом промежуточных соединений формулы (VII) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия, обычно при комнатной температуре и давлении водорода 1 атм (0,1 МПа) в течение 2 ч. В схеме взаимодействия (6) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 6
(VII)
Экспериментальная методика 7.
Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены с помощью известных в данной области техники методик посредством взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1Нпиридин-2-она [СА8: 53937-02-3] с имеющимся в продаже алкилирующим агентом формулы (VIII), где Ζ представляет собой уходящую группу, с использованием основания, такого как, например, К2СО3, и возможно соли йода, такой как, например, К!, в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ΌΜΡ, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например 16 ч. В схеме взаимодействия (7) переменная В1 определена, как в формуле (I), и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, галоген.
Экспериментальная методика 8.
Промежуточные соединения формулы (МЕ-а), где В2 представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с имеющимся в продаже Ν-галогеносукцинимидом, таким как Ы-хлор-(МС8), Ы-бром-(ЫВ8) или Ν-йодосукцинимид (N18), в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, дихлорметан или уксусная кислота, обычно при комнатной температуре в течение от 1 до 24 ч. В схеме взаимодействия (8) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 8
(VII) (У1-а)
Экспериментальная методика 9.
Промежуточные соединения формулы (УЗ-Ь), где В2 представляет СР3, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-;·!). где галоген представляет собой йод, с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, в присутствии подходящей соли меди, такой как йодид медиВ), при нагревании в течение подходящего периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия, например при 100°С, в течение 5 ч. В схеме взаимодействия (9) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 9
Экспериментальная методика 10.
Промежуточные соединения формулы (МЗ-с), где В2 представляет собой С1-3алкил или циклопропил, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-;) с производным С1-3алкил- или циклопропилбороновой кислоты, таким как циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например,
1,4-диоксан, в присутствии подходящего комплекса палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен|дихлорпалладий(П) - ЭСМ, и в присутствии подходяще
- 7 019085 го основания, такого как ЫаНСО3, при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например при 175°С, в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. В схеме взаимодействия (10) переменная Я1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 10
о’’) (νΐ-с): Р2=С1.3алкил или циклопропил
Экспериментальная методика 11.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области техники методами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с подходящим источником бора, таким как, например, бис-(пинаколато)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(Ш)дихлорид в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области техники методами обмена металл-галоген и затем взаимодействия с подходящим источником бора из промежуточных соединений формулы (IX). Таким образом, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (IX) с литийорганическим соединением, таким как, например, н-бутиллитий, при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНР (тетрагидрофуран), с последующим взаимодействием с соответствующим источником бора, таким как, например, триметоксиборан. В схеме взаимодействия (11) все переменные определены, как в формуле (I), и Я4 и Я5 могут представлять собой водород или алкил или могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СНз)2С(СНз)2-.
Схема взаимодействия 11
Экспериментальная методика 12.
Промежуточные соединения формулы (IX) могут быть получены известными в данной области техники методами посредством взаимодействия галогенированного промежуточного соединения формулы (X) с подходящим промежуточным соединением формулы (XI), таким как, например, 2,3-диметил-4нитропиридин-1-оксид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 180°С, при нагревании либо классическом, либо посредством микроволнового излучения в течение подходящего периода времени для обеспечения завершения взаимодействия. В схеме взаимодействия (12) все переменные определены, как в формуле (I), галоген может представлять собой хлор, бром или йод и представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или нитро.
Схема взаимодействия 12
Дг Основание/нагревание и ” (XI)
Экспериментальная методика 13.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (IX) могут быть получены с помощью известных в данной области техники методик из анилин-подобных промежуточных соединений формулы (XII) посредством реакции Зандмейера. В схеме взаимодействия (13) все переменные определены, как в формуле (I), галоген может представлять собой хлор, бром или йод.
Схема взаимодействия 13
Экспериментальная методика 14.
Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены с помощью известных в данной области техники методик из промежуточных соединений формулы (XIII) посредством восстановления нитрогруппы до аминогруппы известными в данной области техники методами, такими как каталитическое гидрирование или использование двухводного хлорида олова(П) в качестве восстановителя. В схеме
- 8 019085 взаимодействия (14) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 14
Экспериментальная методика 15.
Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены известными в данной области техники методами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIV) с подходящим промежуточным соединением формулы (XV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, нагревания при подходящей температуре и в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, либо при обычном нагревании, либо под действием микроволнового излучения. В схеме взаимодействия (15) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 15
(XV) (XIV)
(XIII)
Исходные вещества формул (VIII), (X), (XI), (XIV) и (XV) представляют собой промежуточные соединения, которые или имеются в продаже, или могут быть получены в соответствии с обычными методиками взаимодействия, хорошо известными любому специалисту в данной области техники.
Фармакология.
Соединения, предложенные в данном изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они представляют собой положительные аллостерические модуляторы тС1иК2. Соединения по настоящему изобретению, как оказалось, не связываются с сайтом узнавания глутамата, сайтом ортостерического лиганда, но вместо этого связываются с аллостерическим сайтом в рамках семитрансмембранной области рецептора. В присутствии глутамата или агониста тС1иК2 соединения по данному изобретению усиливают ответ тС1иК2. Предполагается, что соединения, предложенные в данном изобретении, оказывают эффект на тС1иК2 благодаря своей способности повышать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тС1иК2, усиливая ответ рецептора. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, улучшения, управления или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
Если говорится, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например для лечения млекопитающего, следует понимать, что такое применение следует интерпретировать в некоторых сферах как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, связанные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные недостаточности после операции ко
- 9 019085 ронарного шунтирования и имплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (включая деменцию, вызванную СПИД), болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амилотрофический склероз, повреждение зрения, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и вызванная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные судороги и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсии, судороги, мигрени (включая головную боль, связанную с мигренью), недержание мочи, толерантность к веществам, синдром отмены веществ (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные вещества, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, мании, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дистрофия желтого ядра глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, неустранимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), позднюю дискинезию, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, личностных расстройств, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или конвульсивных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (САЭ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСИ), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ΡΤ8Ό), социальная фобия и другие фобии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, алкогольный абстинентный делирий, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы нейрогенной анорексии и нейрогенной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
Из расстройств, перечисленных выше, лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии является особенно важным.
В настоящее время в четвертом издании Όίαβηοδίίο & §1аЙ8Иса1 Мапиа1 о£ Меп1а1 ЭБогбеге (ΌδΜ-ΐν) Американской психиатрической ассоциации предложено диагностическое средство для идентификации расстройств, описанных в данном изобретении. Специалистам в данной области техники понятно, что существуют альтернативные варианты номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном изобретении и что они развива
- 10 019085 ются вместе с медицинским и научным прогрессом.
Так как такие положительные аллостерические модуляторы тС1иЯ2, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ тС1иЯ2 на глутамат, преимущество состоит в том, что настоящие способы используют эндогенный глутамат.
Так как положительные аллостерические модуляторы тС1иЯ2, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ тС1иЯ2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тС1иЯ2, включающего соединения формулы (I), в комбинации с агонистом тС1иЯ2.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, управлении, смягчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, если комбинация лекарственных средств, взятых вместе, является более безопасной или более эффективной, чем любое из этих лекарственных средств поодиночке.
Фармацевтические композиции.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в виде препарата в различных фармацевтических формах с целью введения. В качестве подходящих композиций здесь можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем носитель или разбавитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требующегося для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в единичной лекарственной форме, пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, драже, капсул и таблеток. Из-за легкости введения предпочтительным является пероральное введение, и таблетки и капсулы представляют собой наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в значительной части, однако могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного растворов. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, при этом могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Кроме того, включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящий смачивающий агент, возможно объединенный с подходящими вспомогательными веществами любой природы в минимальных соотношениях, которые не оказывают выраженного вредного воздействия на кожу. Указанные вспомогательные вещества могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для приготовления желательных композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде препарата для нанесения на кожу, в виде мази.
Особенно полезно приготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкого введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном описании изобретения относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, драже, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и их отдельные составные части.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы
- 11 019085 (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа получающего лечение субъекта и/или в зависимости от заключения терапевта, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все процентные содержания основаны на общей массе композиции.
Как уже отмечалось, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению, и одно или более чем одно другое лекарственное средство, в лечении, предупреждении, контроле, смягчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых могут быть полезны соединения формулы (I) или другие лекарственные средства, а также к использованию такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тО1иК2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для использования в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (б) ортостерический агонист шС1иК2 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов шС1иВ2, в частности положительных аллостерических модуляторов шС1иК2. Разные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначают для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Химия.
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества были получены от торговых поставщиков и использовались без дополнительной очистки.
В данном описании приняты следующие сокращения:
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
Е1ОЛе - этилацетат;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан;
ОСЕ - 1,2-дихлорэтан;
ΌΙΡΕ - диизопропиловый эфир;
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;
ΒΙΝΑΡ - [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин];
ΌΒυ - 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен;
М.Р. - точка плавления.
Реакции под действием микроволн выполняли в однорежимном реакторе: микроволновом реакторе ΙπίΙίηΙΟΓ™ 8ίχΙν ΕΧΡ (Вю1аде ΑΒ) или в многорежимном: ΜίετοδΥΝΤΗ ЬаЬ81айоп (МПсЧопс. 1пс.).
Описание 1.
4-Бензилокси-1-циклопропилметил-1Н-пиридин-2-он (Ό1)
Бромметилциклопропан (3,68 г, 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г, 74,52 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (5,0 г, 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого Ό1 (6,32 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
- 12 019085
Описание 2.
1-Циклопропилметил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό2)
Смесь промежуточного соединения Ό1 (2,0 г, 7,83 ммоль) и каталитического количества 10% палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό2 (1,3 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 3.
-Бутил-3 -хлор-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό3)
Ν-Хлорсукцинимид (1,6 г, 11,96 ммоль) добавляли к раствору 1-бутил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2она (2,0 г, 11,96 ммоль), который получали, как описано в описании для Ό2, в ΌΜΡ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем ее концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-5% метанол/ОСМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения Ό3 (2,0 г, 83%).
Описание 4.
1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (04)
Пиридин (1,60 мл, 19,8 ммоль) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору промежуточного соединения Ό3 (2,0 г, 9,92 ммоль) в ЭСМ (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,90 мл, 10,9 ммоль) добавляли и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и гасили путем добавления водного насыщенного хлорида аммония, разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме, получая промежуточное соединение Ό4 (3,31 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 5.
3-Хлор-1-циклопропилметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Ό5)
Промежуточное соединение Ό5 получали, следуя методике, используемой для синтеза промежуточного соединения Ό4, но используя промежуточное соединение 3-хлор-1-циклопропилметил-4гидрокси-1Н-пиридин-2-он в качестве исходного вещества.
Описание 6.
4-Бензилокси-1 -циклопропилметил-3 -йод-1 -пиридин-2-он (Ό6)
Ν-Йодосукцинимид (2,64 г, 11,74 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό1 (3,0 г, 11,74 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента) и в заключение перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением промежуточного соединения Ό6 (4,12 г, 92%) в виде твердого вещества.
- 13 019085
Описание 7.
4-Бензилокси-1 -циклопропилметил-3 -трифторметил-1Н-пиридин-2-он (Ό7)
Метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,67 мл, 5,24 ммоль) и промежуточное соединение Ό6 (1,0 г, 2,63 ммоль) добавляли к раствору йодида медиЦ) (0,99 г, 5,24 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл). Затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, после чего ее фильтровали через диатомитовую землю и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения Ό7 (0,76 г, 89%).
Описание 8.
1-Циклопропилметил-4-гидрокси-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он (Ό8)
Е О
Смесь промежуточного соединения Ό7 (2,0 г, 6,19 ммоль), каталитического количества 10%-ного палладия на активированном угле и этанола (60 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения Ό8 (1,45 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 9.
4-Бром-1-циклопропилметил-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он (Ό9)
Бромокись фосфора (7,03 г, 24,5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό8 (2,60 г, 11,1 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане раствор распределяли между водой и ЕЮАе. После трех экстракций ЕЮАе объединенные органические фракции сушили Ща28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό9 (1,38 г, 42%).
Описание 10.
4-(4-Бромфенокси)-2-метилпиридин (Ό10)
4-Бромфенол (1,0 г, 5,78 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (0,3 г, 7,51 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (10 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 4-хлор-2-метилпиридин (0,96 г, 7,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 250°С в течение 45 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой. Затем раствор экстрагировали дополнительным количеством диэтилового эфира, органический слой сушили Ща28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό10 (1,34 г, 88%).
Описание 11.
2-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиридин (Ο1Ι)
бис-(Пинаколато)диборан (0,37 г, 1,45 ммоль) и ацетат калия (0,39 г, 4,0 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό10 (0,35 г, 1,33 ммоль) в диоксане (4 мл) и ΌΜΡ (1 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,032 г, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАе. Органическую фракцию сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного бороната Ό11 (0,41 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
- 14 019085
Описание 12.
4-(4-Бром-3 -фторфенокси)-2-метилпиридин-1 -оксид (Ό12)
4-Бром-3-фторфенол (0,5 г, 2,61 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (0,115 г, 2,90 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 4-нитро-2-пиколин-Ы-оксид (0,37 г, 2,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомитовую землю и ее тщательно промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали водой (2x25 мл), органическую фракцию сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό12 (0,33 г, 49%).
Описание 13.
4-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метилпиридин (Ό13)
бис-(Пинаколато)дибор (1,34 г, 5,31 ммоль) и ацетат калия (0,52 г, 5,31 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό12 (0,5 г, 1,77 ммоль) в диоксане (10 мл) и ΌΜΡ (3 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,06 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного бороната Ό13 (0,58 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 14.
3-(2 -Фтор-4 -нитро фенокси)-2,6 -диметилпиридин (Ό14)
2,6-Диметилпиридин-3-ол (3,0 г, 24,35 ммоль) и карбонат цезия (15,87 г, 48,71 ммоль) добавляли к раствору 3,4-дифторнитробензола (3,87 г, 24,35 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл). Смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 2% метанол/ОСМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения Ό14 (5,88 г, 92%).
Описание 15.
4-(2,6-Диметилпиридин-3-илокси)-3-фторфениламин (015)
Смесь промежуточного соединения Ό14 (5,88 г, 22,44 ммоль) и 10% Ρά/С (~0,5 г, каталитический) в этаноле (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό15 (5,23 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 16.
3-(4-Бром-2-фторфенокси)-2,6-диметилпиридин (Ό16)
Раствор нитрита натрия (4,57 г, 66,3 ммоль) в воде (75 мл) добавляли по каплям (в течение 45 мин) к охлажденному (при 0°С) раствору промежуточного соединения Ό15 (7,7 г, 33,2 ммоль) в 48% водном НВг (75 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 15 мин, после чего ее опять охлаждали до 0°С и порциями добавляли бромид меди(1) (7,31 г, 49,8 ммоль). Смесь оставляли достигать комнатной температуры, перемешивали в течение 15 мин и в заключение ее нагревали при 140°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовывали водным насыщенным раствором карбоната калия. Добавляли ЕЮАс. органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% Е1ОАс/гептан в каче- 15 019085 стве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό16 (8,75 г, 89%) в виде бледно-коричневого масла.
Описание 17.
3-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметилпиридин (017)
бис-(Пинаколато)дибор (3,86 г, 15,2 ммоль) и ацетат калия (1,48 г, 15,2 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό16 (1,5 г, 5,07 ммоль) в диоксане (9 мл) и ΌΜΡ (3 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11); комплекс с ИСМ (1:1) (0,16 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали Е1ОЛс. Органическую фракцию сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного бороната Ό17 (1,74 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 18.
-(3 -Фтор-4-нитрофенокси)-2,6-диметилпиридин (Ό18)
Данное промежуточное соединение получали, следуя методике, описанной выше для Ό14, но начиная с 2,4-дифторнитробензола (3,87 г, 24,35 ммоль), используя ΤΗΡ в качестве растворителя и дефлегмируя реакционную смесь в течение 12 ч. После очистки колоночной хроматографией получали промежуточное соединение Ό18 (6,18 г, 96%).
Описание 19.
4-(2,6-Диметилпиридин-3-илокси)-2-фторфениламин (019)
Данное промежуточное соединение получали, следуя методике, описанной выше для Ό15, но используя Ό18 (6,18 г, 23,58 ммоль) в качестве исходного вещества. Выделенное промежуточное соединение Ό19 (5,47 г, 100%) использовали как таковое без дополнительной очистки.
Описание 20.
3-(4-Бром-3-фторфенокси)-2,6-диметилпиридин (Ό20)
Данное промежуточное соединение получали, следуя методике, описанной выше для Ό16, но используя Ό19 (4,4 г, 18,9 ммоль) в качестве исходного вещества. Промежуточное соединение Ό20 (4,42 г, 79%) выделяли в виде бледно-коричневого масла.
Описание 21.
3-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметилпиридин (021)
Данное промежуточное соединение получали, следуя методике, описанной выше для Ό17, но используя Ό20 (1,0 г, 3,37 ммоль) в качестве исходного вещества, и нагревание осуществляли при 150°С в течение 40 мин вместо 10 мин. Выделенное промежуточное соединение Ό21 (2,19 г, 100%) использовали как таковое без дополнительной очистки.
Описание 22.
4-(4-Бром-2-фторфенокси)-2,6-диметилпиридин (Ό22)
- 16 019085
Смесь 4-бром-2,6-диметилпиридина (1 г, 5,4 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (0,59 г, 5,4 ммоль) и карбоната калия (0,89 г, 6,4 ммоль) в ксиленах (2 мл) нагревали при 150°С (температура масляной бани) в герметично закрытой пробирке в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат упаривали досуха и полученный таким образом неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ОСМ/ЕЮАс вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό22 (1,28 г, 80%).
Описание 23.
4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметилпиридин (Ό23)
бис-(Пинаколато)диборан (1,286 г, 5,06 ммоль) и ацетат калия (0,994 г, 10,13 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό22 (1 г, 3,37 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ΌΜΕ (1,2 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) - комплекс с ЭСМ (1:1) (0,0827 г, 0,101 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (Να28Ο4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного бороната Ό23 (1,15 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 24.
Метиловый эфир 4-(4-гидроксифенокси)бензойной кислоты (Ό24)
Комплекс фторид бора-диметилсульфид [СА8: 353-43-5] (15,64 мл, 148,67 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору метил-4-(4'-метоксифенокси)бензоата [СА8: 38342-84-6] (1,28 г, 4,9 ммоль) в ЭСМ (100 мл), охлажденному на бане с ледяной водой в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали водой и затем экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли и сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% ЕЮАс/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό24 (0,89 г, 74%).
Описание 25.
Метиловый эфир 4-(4-трифторметансульфонилоксифенокси)бензойной кислоты (Ό25)
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,92 мл, 5,46 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (-78°С) раствору промежуточного соединения Ό24 (0,89 г, 3,64 ммоль) и триэтиламина (1,01 мл, 7,29 ммоль) в ЭСМ (40 мл). Полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали, позволяя нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь промывали водой и органический слой отделяли и сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό25 (1,25 г, 91%).
Описание 26.
Метиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]бензойной кислоты (Ό26)
В атмосфере азота смесь промежуточного соединения Ό25 (0,80 г, 2,12 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (1,35 г, 5,31 ммоль), ацетата калия (0,835 г, 8,5 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) - комплекса с ЭСМ (1:1) (0,10 г, 0,127 ммоль) в деоксигенированном диоксане (9 мл) и деоксигенированном ОМЕ (1 мл) нагревали при 150°С в течение 40 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и рассолом, органический
- 17 019085 слой сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали досуха с получением нужного бороната Ό26 (2,49 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 27.
Метиловый эфир 4-[4-(1-бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенокси]бензойной кислоты (Ό27)
В атмосфере азота смесь промежуточного соединения Ό26 (1,77 г, 1,5 ммоль), промежуточного соединения Ό4 (0,5 г, 1,5 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,17 г, 0,15 ммоль) и ЫаНСО3 (6 г, избыток) в деоксигенированном диоксане (6 мл) нагревали при 140°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, затем рассолом и органический слой сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 40% ЕЮАс/гептан в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме и остаток еще раз очищали колоночной хроматографией (силикагель; 20-30% ЕЮАс/гептан в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό27 (0,25 г, 40%) в виде аморфного твердого вещества.
Описание 28.
2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]пропан-2-ол (Ό28)
1,4 М раствор метилмагния бромида в ТНЕ (7,36 мл; 10,304 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4'-(4-бромфенокси)ацетофенона (1 г, 3,435 ммоль; [СА8: 54916-27-7]) в ТНЕ (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Взаимодействие гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (На28О4) и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЬСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό28 (0,8 г, 75%).
Описание 29.
2-{4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]фенил}пропан-2-ол (Ο2Ι)
Следуя методике описания 17, промежуточное соединение Ό28 (0,5 г, 1,628 ммоль) нагревали при 150°С в течение 15 мин. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЬСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό29 (0,48 г, 83%).
Пример 1.
-Бутил-3 -хлор-4-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил] -1Н-пиридин-2-он (Е1)
г,
Смесь промежуточного соединения Ό4 (0,42
1,33 ммоль), промежуточного соединения Ό11 (0,41 г, 1,33 ммоль), катализатора тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,15 г, 0,13 ммоль) и ЫаНСО3 (3 г, избыток) в диоксане (3 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме после промывания дополнительным диоксаном. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е1 (0,04 г, 8%) в виде аморфного твердого вещества.
Пример 2.
-Бутил-3 -хлор-4-[2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил] -1Н-пиридин-2-он (Е2)
- 18 019085
Смесь промежуточного соединения Ό4 (1,0 г, 3,3 ммоль), промежуточного соединения Ό13 (0,58 г, 1,77 ммоль), катализатора тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,2 г, 0,17 ммоль) и ЫаНСО3 (6 г, избыток) в диоксане (6 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме после промывания дополнительным диоксаном. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е2 (0,051 г, 7,5%) в виде аморфного твердого вещества.
Пример 3.
-Хлор-1-циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-3 -илокси)-3 -фторфенил] -1Н-пиридин-2-он (Е3)
Смесь промежуточного соединения Ό5 (0,23 г, 0,69 ммоль), промежуточного соединения Ό17 (0,27 г, 0,79 ммоль), катализатора тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,04 г, 0,035 ммоль) и №1НСО3 (6 г, избыток) в диоксане (6 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме после промывания дополнительным диоксаном. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 2% аммоний в метаноле (7 М)/ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е3 (0,037 г, 13,5%) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 143,4°С.
Пример 4.
4-[4-(1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенокси]бензойная кислота (Е4)
Раствор гидроксида лития (0,044 г, 1,82 ммоль) в воде (4 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения Ό27 (0,25 г, 0,61 ммоль) в диоксане (7 мл), перемешивали при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Охлажденную неочищенную реакционную смесь подкисляли водным раствором 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли и сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-20% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме, получая твердое вещество, которое промывали диэтиловым эфиром с получением соединения Е4 (0,12 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 280,3°С.
Пример 5.
1-Циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-3 -фторфенил]-3-трифторметил-1Нпиридин-2-он (Е5)
г,
Смесь промежуточного соединения Ό9 (0,035
0,12 ммоль), промежуточного соединения Ό23 (0,046 г, 0,14 ммоль), катализатора тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,015 г, 0,014 ммоль) и ЫаНСОз (1 г, избыток) в диоксане (1 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме после промывания дополнительным диоксаном. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е5 (0,02 г, 38%) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 161,8°С.
Соединения Е6-Е38 (табл. 1) получали аналогично пяти примерам, описанным выше, используя соответствующие исходные вещества. Любому специалисту в данной области техники известно, как синтезировать все остальные подходящие исходные вещества, следуя способам синтеза, аналогичным описан
- 19 019085 ным выше.
Физико-химические данные.
ЬСМ8 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) - общая методика.
Измерение посредством ВЭЖХ выполняли, используя НР 1100 от ЛдИеи! ТесЬио1од1е8, содержащий насос (для четырех- или двухкомпонентной смеси) с дегазатором, автоматический дозатор, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (ΌΆΌ) и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток из колонки разделяли для масс-спектрометра (М8). М8-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Азот использовали в качестве газа для распылителя. Источник температуры поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1уих.
Методика ЬСМ8.
В дополнение к общей методике обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на картридже ХОВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от ЛдНеи!, со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия представляют собой: 90% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), от 5% С (метанол) до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 7 мин и уравновешивали к начальным условиям за 7,59,0 мин. Объем введенной пробы 2 мкл. Масс-спектры с высоким разрешением (время пролета, ТОЕ) получали только в режиме положительной ионизации, сканируя от 100 до 750 в течение 0,5 с, используя время задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, и напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки по фиксированной массе.
Точки плавления.
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных пробирках на аппарате Ме111ег ЕР62. Точки плавления измеряли с температурным градиентом 3 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея и получали с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
- 20 019085
Таблица 1
Пример Аг К1 К2 КЗ Соль Точка плавления (’С) МН+ КТ (мин)
Е1 С1 н н.о. 369 4,33
Е2 рн С1 2'-Е но. 387 4,33
ЕЗ П? С1 З'-Е 143,4 399 4,38
Е4 С1 Н 280,3 398 3,14
Е5 А) СЕ3 З'-Е 161,8 433 4,45
Е6 мрн γ^_Α. С1 Н Н.О. 383 4,64
Е7 С1 Н н.о. 381 4,32
Е8 Νρ-? ν— С1 З'-Е распадается 387 4,36
Е9 Ν^Ζ/Α г— С1 З'-Е н.о. 401 4,60
ЕЮ ря г— С1 2-Е н.о. 401 4,59
Е11 С1 2-Е н.о. 401 4,64
Е12 Я' С1 З'-Е н.о. 401 4,68
Е13 С1 Н распадается 367 4,10
- 21 019085
Е14 ДО· ДО/ С1 н 151,8 381 4,34
Е15 до до^ С1 3’-С1 НО. 403 4,66
Е16 до· С1 н н.о. 383 4,63
Е17 ДО ДО/ С1 3'-С1 120,8 401 4,35
Е18 ДО до^ С1 3'-С1 эаспадается 403 4,62
Е19 г/ДО С1 3'-С1 103,8 417 4,93
Е20 до· ДО/ С1 3-С1 111,8 401 4,44
Е21 уДО. С1 3-С1 96,1 417 4,99
Е22 ДО' до^ С1 3-С! 79,7 403 4.70
Е23 до ДО С1 3'-С1 Н.О. 401 4,37
Е24 до· ДО С! н 126,2 367 4,11
Е25 до до— С! н НО. 369 4,31
Е26 доДО С! 2-Е н.о. 399 4,30
Е27 ДО С! З'-Е 176,0 385 4,09
Е28 ДО ДО С1 2-Е 131,8 385 4,10
Е29 ДО· С! 2-Е 108,4 387 4,19
ЕЗО ДО С1 З’-Е Н.О. 401 4,65
Е31 ДОдо С1 З'-Е 161,6 399 4,32
Е32 С1 2-Е 148,6 399 4,33
ЕЗЗ <ДО С1 3-Е Н.О. 385 4,09
Е34 Р- <ДО С1 2-Е 120,9 385 3,93
Е35 ДО! С1 2-Е ,НС1 Н.О. 401 4,47
Е36 ДО/ С1 2-Е н.о. 399 4,71
Е37 ДО^ С1 Н НО- 412 4,70
Е38 ДО ДО/ СЕ3 З'-Е 203,9 419 4,28
н.о. означает не определено.
- 22 019085
И. Фармакологические примеры.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иЯ2. Оказалось, что данные соединения усиливают глутаматные ответы посредством связывания с аллостерическим участком, отличным от участка связывания глутамата. Ответ тО1иЯ2 на концентрацию глутамата усиливается, если присутствуют соединения формулы (I). Ожидается, что соединения формулы (I) будут осуществлять эффект, по существу, в отношении к тО1иЯ2, благодаря их способности усиливать функцию этого рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, протестированных на тО1иЯ2, с использованием метода анализа связывания [358]ОТРу8, описанного ниже, который является пригодным для идентификации таких соединений, и, более конкретно, соединений формулы (I), показано в табл. 4.
Анализ связывания [358]ОТРу8.
Анализ связывания [358]ОТРу8 представляет собой анализ на основе функциональных мембран, используемый для изучения функции рецептора, сопряженного с О-белком (ОРСЯ), при помощи которого измеряют включение негидролизуемой формы ОТР, [358]ОТРу8 (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающим 358). α-Субъединица О-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (СЭР) на гуанозин-трифосфат (ОТР) и при активации ОРСЯ агонистом, [358]ОТРу8 включается и не может быть отщеплен для продолжения цикла обмена (Нагрег (1998), Ситтеп! Рто!осок ίη Рйаттасо1оду. 2.6.1-10, 1о1т \УПеу & 8опз, Шс.). Величина включения радиоактивного [358]ОТРу8 является непосредственным измерением активности О-белка, и, таким образом, может быть определена активность агониста. Показано, что рецепторы тО1иЯ2 преимущественно сочетаются с Оа1-белком преимущественным сочетанием для данного способа, и, следовательно, их широко используют для изучения рецепторной активации тО1иЯ2-рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (8с11аГП1аи5ег е! а1., 2003, Ршкейоп е! а1., 2004, Ми!е1 е! а1. (1998), 1оигпа1 оГ №игосйет18!гу. 71, р. 2558-64; ЗсйаГГйаикег е! а1. (1998), Мо1еси1аг Р11агшасо1оду. 53, р. 228-33). В данном описании изобретения авторы изобретения описывают применение анализа связывания [358]ОТРу8 с использованием мембран из клеток, трансфицированных человеческим рецептором тО1иЯ2 и адаптированных по ЗсйаГГйаикег е! а1. ((2003), Мо1еси1аг Р11агшасо1оду. 4, р. 798-810) для обнаружения свойств положительного аллостерического модулирования (РАМ) соединений по данному изобретению.
Приготовление мембран.
СНО-клетки культивировали до начала слияния и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч, затем промывали в РВ8 и затем собирали соскабливанием в буфер для гомогенизации (50 мМ буфер Трис-НС1, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали (15 с), используя гомогенизатор 1;1.Т1О\-Т0Я1Я\.\. Гомогенат центрифугировали при 23500хд в течение 10 мин и надосадочную жидкость отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и еще раз центрифуговали (30000хд, 20 мин, 4°С). Конечный пеллет ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и хранили при -80°С в подходящих аликвотах перед использованием. Концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (Вю-Яаб, И8А) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [358]ОТРу8.
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тО1иЯ2 исследуемыми соединениями в мембранах, содержащих тО1иЯ2 человека, осуществляли, используя замороженные мембраны, которые размораживали и быстро гомогенизировали перед преинкубированием в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/аналитическая лунка, 30 мин, 30°С) в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 100 мМ №101. 3 мМ МдС12, 50 мкМ ОИР, 10 мкг/мл сапонина) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо с минимальной предварительно определенной концентрацией глутамата (анализ РАМ), либо без добавления глутамата. Для РАМанализа мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации ЕС25, т.е. концентрацией, которая обеспечивает 25% максимального ответа глутамата и соответствует опубликованным данным (Р1п е! а1. (1999), Еиг. I. РйагтасоР 375, р. 277-294). После добавления [358]ОТРу8 (0,1 нМ, Г.с.) для достижения общего реакционного объема 200 мкл микропланшеты быстро встряхивали и дополнительно инкубировали, чтобы обеспечить включение [358]ОТРу8 при активации (30 мин, 30°С). Взаимодействие останавливали быстрой вакуум-фильтрацией микропланшета через планшеты из стекловолоконного фильтра (ИшГШег 96-\те11 ОБ/В П11ег р1а!е§, Регк1п-Е1тег, Ио^пега Отоуе, И8А), используя сборщик клеток для 96-луночного планшета (Б11!егта!е, Регкш-Е1тег, И8А), и затем промыванием три раза 300 мкл ледяного промывочного буфера (Иа2РО4-2Н2О 10 мМ, ИаН2РО4-Н2О 10 мМ, рН 7,4). Затем фильтры сушили на воздухе, добавляли в каждую лунку 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Мюто8ст!-О) и измеряли связанный с мембраной [358]ОТРу8 в 96-луночном сцинтилляционном планшетном ридере (Тор-Соип!, Регкш-Е1тег, И8А). Неспецифическое связывание [358]ОТРу8 определяют в присутствии холодного 10 мкМ ОТР. Каждую кривую выполняли по меньшей мере один раз, используя двойную выборку на точку на графике и при 11 концентрациях.
- 23 019085
Анализ данных.
Кривые концентрация-ответ типичных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленной ЕС25 тС1иК2 агониста глутамата для определения положительного аллостерического модулирования (РАМ) получали, используя программное обеспечение Ргып СгарйРаб (Сгарй Раб Шс, 8аи Ωίοβο. И8А). Кривые соответствовали четырехпараметрическому логистическому уравнению (Υ = Нижнее + (Верхнее-Нижнее)/(1+10х((ЬодЕС50-Х)хНаклон), позволяющему определить значения ЕС50.
ЕС50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает полумаксимальное потенцирование глутаматного ответа. Ее рассчитывают путем вычитания максимальных ответов глутамата в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, вызывающую полумаксимальный эффект, рассчитывали затем как ЕС50.
Все соединения, указанные в табл. 2, тестировали в присутствии агониста тС1иК2, глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС25, для определения положительного аллостерического модулирования (СТРу8-РАМ). Показанные значения являются средними из парных значений 11 концентраций на кривых ответа по меньшей мере из одного эксперимента. Все соединения, за исключением соединения № 29, 34 и 35, демонстрировали значение рЕС50 более 5,0, от 6,05 до 7,20. Погрешность определения значения рЕС50 для единичного эксперимента устанавливают равной примерно 0,31од единиц.
- 24 019085
Таблица 2
Фармакологические данные для соединений по изобретению
Соединение № СТРдЗ -ЬК2 РАМ рЕС»
1 6,60
2 6,55
3 6,74
4 6,86
5 7,12
6 6,77
7 6,76
8 6,76
9 6,63
10 6,70
11 7.17
12 6,89
13 6,29
14 6,86
15 7,22
16 7,17
17 6,93
18 7,00
19 7,17
20 7,04
21 7,33
22 7,33
23 6,90
24 6,36
25 6,65
26 6,81
27 6,45
28 6,44
29 <5,0
30 7,33
31 6,54
32 6,43
33 6,21
34 <5.0
35 <5,0
36 6,05
37 7,40
38 6,99
Е. Примеры композиций.
Активный ингредиент при использовании во всех этих примерах относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичными примерами прописей композиции по изобретению являются следующие.
1. Таблетки.
Активный ингредиент от 5 до 50 мг
Дикальцийфосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Магния стеарат 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приве денных в качестве примера.
- 25 019085
2. Суспензия.
Водную суспензию готовят для перорального введения так, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воду до 1 мл.
3. Инъекционная.
Парентеральную композицию получают перемешиванием 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде. 4. Мазь.
Активный ингредиент Стеариловый спирт Ланолин
Белый вазелин
Вода от 5 до 1000 мг г
г г
до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приве денных в качестве примера.
Приемлемые варианты не следует рассматривать в качестве отклонения от объема изобретения. Очевидно, что таким образом описанное изобретение специалисты в данной области техники могут варьировать разным образом.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереохимически изомерная форма, где Я1 представляет собой С!-6алкил или С1-Залкил, замещенный С3-7циклоалкилом;
    Я2 представляет собой галоген или трифторметил;
    Я3 представляет собой водород или галоген;
    X представляет собой О;
    Аг представляет собой незамещенный фенил, незамещенный пиридинил либо фенил или пиридинил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, гидрокси-С1-3алкила и СО2Н, или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что когда Я3 представляет собой 2'-фтор, тогда Аг не является 3-пиридинилом, замещенным одним или двумя С1-3алкильными заместителями.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Я1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или
    2-(циклопропил)-1-этил;
    Я2 представляет собой хлор или трифторметил;
    Я3 представляет собой водород, хлор или фтор;
    X представляет собой О;
    Аг представляет собой пиридинил, замещенный по меньшей мере одним метилом, или фенил, замещенный СООН или гидрокси-С1-3алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    Я1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
    Я2 представляет собой хлор;
    Я3 представляет собой хлор или фтор;
    X представляет собой О;
    Аг представляет собой 2-метилпиридин-4-ил, 2-метилпиридин-3-ил или 2,6-диметилпиридин-4-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    1 -бутил-3 -хлор-4-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил] -1Н-пиридин-2-она;
    1 -бутил-3 -хлор-4-[2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил] -1Н-пиридин-2-она;
    3- хлор-1-циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-3-илокси)-3-фторфенил]-1Н-пиридин-2-она;
    4- [4-(1 -бутил-3 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенокси]бензойной кислоты;
    1-циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-3 -фторфенил]-3-трифторметил-1Нпиридин-2-она.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, способная к модулированию метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (тС1иЯ2), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому
    - 26 019085 из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен т61иЯ2.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иЯ2.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства зависимости от веществ, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
  9. 9. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная фобия и другие фобии.
  10. 10. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
  11. 11. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
  12. 12. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, вызванное веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, делирий при алкогольной абстиненции, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
  13. 13. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы: нервная анорексия и нейрогенная булимия.
  14. 14. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
  15. 15. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
  16. 16. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
  17. 17. Применение по п.8, где детское расстройство представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
  18. 18. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
  19. 19. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-4 в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иЯ2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.7-19.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-4 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
  22. 22. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстрой
    - 27 019085 ства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-4.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000331A 2007-09-14 2008-09-12 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны EA019085B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07116388 2007-09-14
PCT/EP2008/007549 WO2009033702A1 (en) 2007-09-14 2008-09-12 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000331A1 EA201000331A1 (ru) 2011-02-28
EA019085B1 true EA019085B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=39052686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000331A EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2008-09-12 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8252937B2 (ru)
EP (1) EP2200985B1 (ru)
JP (1) JP5366269B2 (ru)
KR (1) KR20100065191A (ru)
CN (1) CN101848893B (ru)
AR (1) AR068512A1 (ru)
AT (1) ATE516272T1 (ru)
AU (1) AU2008297876B2 (ru)
BR (1) BRPI0817101A2 (ru)
CA (1) CA2697399C (ru)
CL (1) CL2008002746A1 (ru)
DK (1) DK2200985T3 (ru)
EA (1) EA019085B1 (ru)
ES (1) ES2365966T3 (ru)
HK (1) HK1144159A1 (ru)
MX (1) MX2010002538A (ru)
NZ (1) NZ584152A (ru)
PL (1) PL2200985T3 (ru)
PT (1) PT2200985E (ru)
TW (1) TW200922566A (ru)
WO (1) WO2009033702A1 (ru)
ZA (1) ZA201001221B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2569741C1 (ru) * 2014-11-28 2015-11-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт психического здоровья" Лабораторный способ диагностики шизотипического расстройства

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) * 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2430031B1 (en) 2009-05-12 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5924984B2 (ja) * 2012-03-06 2016-05-25 国立大学法人東京農工大学 トリフルオロメチルピリジノン化合物およびその製造方法
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
PT3013813T (pt) 2013-06-27 2019-06-14 Pfizer Compostos heteroaromáticos e a sua utilização como ligandos de d1 de dopamina
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PL3431106T3 (pl) 2014-01-21 2021-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors

Family Cites Families (307)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
SU1509578A1 (ru) 1987-12-23 1989-09-23 В.Л.Зв гинцев, Г.Л.Зв гинцев и Т.Г.Зв гинцева Водогрейный котел
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
EP0702671A4 (en) 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
BR9407313A (pt) 1993-08-19 1996-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Ariloxialquil diaminas substituÍdas vasoconstritivas
PL181385B1 (pl) 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69605430T2 (de) 1995-09-15 2000-07-13 Sanofi Synthelabo Chinolin-2-on derivate als serotonin antagonisten
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PT1162201E (pt) 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ( imidazol-5-il ) metil-2-quinolinona como inibidores da proteina farnesil transferase
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6093718A (en) 1996-08-14 2000-07-25 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
US6204292B1 (en) 1997-07-18 2001-03-20 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2306811A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 Yoshiyuki Aoki Piperazine compounds and medicinal use thereof
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
PT1052246E (pt) 1998-01-28 2003-06-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de amino-acidos contendo fluor
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
HUP0101031A3 (en) 1998-03-17 2003-05-28 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
EP1110943B1 (en) 1998-08-31 2004-06-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
PL196955B1 (pl) 1998-12-04 2008-02-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
NZ518037A (en) 1999-10-15 2004-04-30 F Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors
HUP0203142A3 (en) 1999-10-15 2003-03-28 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives, process for preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use
DZ3223A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co Inc Inhibiteurs de tyrosine kinases
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
PL203805B1 (pl) 2000-02-25 2009-11-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
TWI282786B (en) 2000-04-28 2007-06-21 Nihon Nohyaku Co Ltd A process for preparing 2-halogenobenzoic acids
US20040077599A1 (en) 2000-05-11 2004-04-22 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
AU6272301A (en) 2000-06-12 2001-12-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
AU2001276610A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
AU6785401A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Novel dicarboxylic acid derivatives
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
ATE386736T1 (de) 2000-09-11 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur herstellung von benzimidazol-2-yl - chinolinonderivaten
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU9384701A (en) 2000-10-02 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
RU2270197C2 (ru) 2001-04-12 2006-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ I mGluR2
YU79003A (sh) 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao mglur2 antagonisti ii
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
PL366577A1 (en) 2001-05-14 2005-02-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2004536807A (ja) 2001-05-30 2004-12-09 アルテオン インコーポレイテッド 緑内障ｖの治療方法
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
EP1432714B1 (en) 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7157594B2 (en) 2001-12-27 2007-01-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-Fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
EP1484320A1 (en) 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
ES2334990T3 (es) 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MXPA04009435A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
CA2495756A1 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1539149B1 (en) 2002-09-10 2012-01-04 Novartis AG Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders
US20060147923A1 (en) 2002-09-11 2006-07-06 Daggett Lorrie P Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
JP2006505532A (ja) 2002-09-19 2006-02-16 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
US7105510B2 (en) 2002-09-19 2006-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
AU2003275613A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
WO2004041818A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
DK2316831T3 (da) 2002-11-21 2013-06-10 Novartis Ag 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidiner som phosphotidylinositol (PI)-3-kinaseinhibitorer samt deres anvendelse ved behandling af cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
KR20050090435A (ko) 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
RU2330849C2 (ru) 2003-02-04 2008-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг МАЛОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
ATE381334T1 (de) 2003-03-03 2008-01-15 Hoffmann La Roche 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
WO2004080891A1 (ja) 2003-03-13 2004-09-23 T. Rad Co., Ltd. 水蒸気改質器
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
ES2300798T3 (es) 2003-04-15 2008-06-16 Astrazeneca Ab Benzosulfonamidas sustituidas como potenciadores de los receptores de glutamato.
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06000514A (es) 2003-07-14 2006-06-20 Decode Genetics Ehf Metodos de diagnostico y tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias basandose en la asociacion de haplotipos.
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
EA009920B1 (ru) 2003-08-29 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения пиримидотиофена
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
WO2005080356A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005100365A1 (ja) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company, Limited チエノピリジン誘導体
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20080293684A1 (en) 2004-07-30 2008-11-27 Anthony B Pinkerton Heterocyclic Acetophenone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
JP2008508337A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト インドリジンカルボキサミド並びにそのアザ及びジアザ誘導体
EP1778093B1 (en) 2004-08-11 2013-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006018727A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006071730A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
US7960417B2 (en) 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101268077A (zh) 2005-08-05 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
JP2009507900A (ja) 2005-09-17 2009-02-26 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 高血圧の処置のためのレニン阻害剤としての５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−８−メチル−ノナミド誘導体および関連化合物
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
WO2007103760A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
ATE556061T1 (de) 2006-06-19 2012-05-15 Toray Industries Therapeutisches oder prophylaktisches mittel gegen multiple sklerose
EP2046788A1 (en) 2006-07-12 2009-04-15 Syngeta Participations AG Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
ATE542818T1 (de) 2006-10-11 2012-02-15 Amgen Inc Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2132188E (pt) 2007-03-07 2012-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolidinedionas n-alquiladas fenoxi substituídas como moduladores de receptores-alfa de estrogénio
EA016887B1 (ru) 2007-03-07 2012-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РОДСТВЕННОГО ЭСТРОГЕНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ РЕЦЕПТОРА-α
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
JP5351056B2 (ja) 2007-03-09 2013-11-27 サノフイ 置換されたジヒドロ及びテトラヒドロオキサゾロピリミジノン、その製造並びに使用
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008154453A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Albemarle Corporation Low molecular weight brominated polymers and their use in thermoplastic formulations
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US20100292241A1 (en) 2008-01-24 2010-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
EP2430031B1 (en) 2009-05-12 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2569741C1 (ru) * 2014-11-28 2015-11-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт психического здоровья" Лабораторный способ диагностики шизотипического расстройства

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0817101A2 (pt) 2017-05-09
WO2009033702A1 (en) 2009-03-19
CL2008002746A1 (es) 2009-05-22
AR068512A1 (es) 2009-11-18
US20120309793A1 (en) 2012-12-06
DK2200985T3 (da) 2011-10-24
NZ584152A (en) 2011-11-25
AU2008297876A1 (en) 2009-03-19
HK1144159A1 (ru) 2011-01-28
EP2200985A1 (en) 2010-06-30
US8748621B2 (en) 2014-06-10
JP2010539119A (ja) 2010-12-16
EP2200985B1 (en) 2011-07-13
PL2200985T3 (pl) 2011-12-30
KR20100065191A (ko) 2010-06-15
CN101848893B (zh) 2012-06-06
PT2200985E (pt) 2011-07-21
CA2697399A1 (en) 2009-03-19
JP5366269B2 (ja) 2013-12-11
US20100286206A1 (en) 2010-11-11
ZA201001221B (en) 2011-04-28
ES2365966T3 (es) 2011-10-14
US8252937B2 (en) 2012-08-28
MX2010002538A (es) 2010-08-10
CN101848893A (zh) 2010-09-29
TW200922566A (en) 2009-06-01
ATE516272T1 (de) 2011-07-15
AU2008297876B2 (en) 2011-07-07
EA201000331A1 (ru) 2011-02-28
CA2697399C (en) 2016-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019085B1 (ru) 1&#39;,3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
CA2680104C (en) 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5397950B2 (ja) １，４−ジ置換３−シアノピリドン誘導体とそれらのポジティブｍＧｌｕＲ２−受容体モジュレーター
JP5656848B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
EA016969B1 (ru) 1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны
EA017648B1 (ru) 1&#39;,3&#39;-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1&#39;н-[1,4&#39;]бипириди-нил-2&#39;-оны
KR20220124176A (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
EA017280B1 (ru) Производные 3-циано-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2-она

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU