JP2000072751A - イソキノリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＰＤＥ Ｖ阻害作用に基づく循環器系
疾患の予防・治療剤として有用であるイソキノリノン誘
導体を提供するものである。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａは式： 【化２】 で示されるベンゼン環であり、Ａ¹はカルボキシル基で
置換されていてもよいフェニル基等で置換された低級ア
ルコキシ基等、環Ｂは置換もしくは非置換ベンゼン環、
Ｒ¹は低級アルキル基置換ピリジル基等で置換されてい
てもよい低級アルキル基等、Ｒ²は式：−ＣＯＯＲ³また
は式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基であり、Ｒ
³が水素原子またはエステル残基、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）
で示される基が置換もしくは非置換含窒素脂肪族複素環
式基または置換もしくは非置換アミノ基を表す。）で示
されるイソキノリノン誘導体またはその薬理的に許容し
得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用なｃ
ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害作用
〔ＰＤＥ Ｖ阻害作用〕を有する新規イソキノリノン誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、細胞内セカンドメッセンジャー
であるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホ
ジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解され不活性化され
るが、該ＰＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの
濃度が上昇し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血
管平滑筋弛緩作用、気管支平滑筋弛緩作用等が発現する
ことが知られている。

【０００３】このようなｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害薬
（即ち、ＰＤＥ Ｖ阻害薬）は、血小板凝集抑制作用、
血管拡張作用等を示す〔Ｃ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ
ら，トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシ
ーズ，第１２巻，第１９頁（１９９１年）（Ｔｒｅｎｄ
ｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）〕ことから、ＰＤＥ Ｖ阻害薬は、気管支喘
息、血栓症、うつ病、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、
脳血管痴呆症及び心不全などの治療薬として有用である
と考えられている。

【０００４】また、近年上記のようなＰＤＥ Ｖ阻害作
用を有する縮合ピリダジン系化合物等が、高血圧症、狭
心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全、肺高血圧症等の
予防・治療に有用であることが知られている（特開平８
−２２５５４１号等）。更に、ＰＤＥ Ｖ阻害作用を有
する１−〔４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１
−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）フェニルスルホ
ニル〕−４−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィ
ル（ＳＩＬＤＥＮＡＦＩＬ）〕が陰茎勃起不全等の疾患
の治療に有用であることも報告されている〔Ｂｏｏｌｅ
ｌｌ Ｍら，ジャーナル・オブ・ウロロジー，第１５５
巻，第５号，第４９５Ａ頁（１９９６年）（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ．），Ｔｅｒｒｅｔｔ Ｎ
Ｋら，バイオオルガニック・アンド・メディシナル・
ケミストリー・レターズ，第６巻，第１５号，第１８１
９頁（１９９６年）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ）及びＢａｌｌａｒｄ Ｓ Ａら，ブリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー，第１１８巻，第１
５３頁（１９９６年）（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）〕。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたホス
ホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害作用を有する新
規イソキノリノン誘導体を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、環Ａは式：

【０００９】

【化６】

【００１０】で示されるベンゼン環であり、Ａ¹は
（１）水酸基または（２）カルボキシル基で置換されて
いてもよいフェニル基、水酸基置換低級アルキル基で置
換されていてもよいピリジル基、低級アルキル基で置換
されていてもよいピリミジニル基及びピラジニル基から
選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、環Ｂは置換
もしくは非置換ベンゼン環、Ｒ¹は（１）低級アルキル
基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基、低級ア
ルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、（２）低級アルコキシ基、水
酸基置換低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ
基で置換された低級アルキル基、カルボキシル基及び低
級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換された
フェニル基、（３）保護されていてもよいアミノ基、
（４）アミノ基部分が保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基または（５）ジ低級アルキルアミノ基、Ｒ²
は式：−ＣＯＯＲ³または式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）
で示される基であり、Ｒ³が水素原子またはエステル残
基、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基が置換もしくは非
置換含窒素脂肪族複素環式基または置換もしくは非置換
アミノ基を表す。）で示されるイソキノリノン誘導体ま
たはその薬理的に許容し得る塩に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の目的化合物〔Ｉ〕の基Ｒ
²において、式：−ＣＯＯＲ³で示される基としては、Ｒ
³が水素原子またはベンジル基、ニトロベンジル基、保
護されていてもよいアミノベンジル基、低級アルコキシ
ベンジル基等のアリール低級アルキル基、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、シ
クロペンチル基等のシクロ低級アルキル基、あるいはト
リメチルシリルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルメチル基等のトリ低級アルキルシリル低級アルキル
基の如きエステル残基が挙げられる。このうち、好まし
いものとしては、Ｒ³が低級アルキル基、即ち、Ｒ²が低
級アルコキシカルボニル基が挙げられる。また、基Ｒ²
が式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基である場
合、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基としては、例え
ば、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、モ
ルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基の如き置
換もしくは非置換含窒素５〜６員脂肪族複素環式基、ま
たはイミダゾリル基置換低級アルキルアミノ基、モノも
しくはジ低級アルキルアミノ基、アミノ基の如き置換も
しくは非置換アミノ基が挙げられる。

【００１２】本発明の化合物〔Ｉ〕の環Ｂとしては、同
一または異なる１〜４個の置換基を有していてもよいベ
ンゼン環であって、当該環Ｂ上の置換基が、保護されて
いてもよい水酸基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキル
カルバモイルオキシ基または式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−
で示される基であって、Ｒ⁶は置換もしくは非置換低級
アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル基、置
換もしくは非置換シクロ低級アルキル基、置換もしくは
非置換アリール基、置換もしくは非置換アリールスルホ
ニル基または置換もしくは非置換複素環式基であり、ｎ
は０または１である基が挙げられる。

【００１３】環Ｂが、式：Ｒ⁶−（ＣＯ）n−Ｏ−で示さ
れる置換基を有する場合、かかる基Ｒ⁶の具体例として
は、（１）水酸基置換低級アルキル基、低級アルキル
基、オキソ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ば
れる同一または異なる１〜４個の基で置換されていても
よい５〜１０員単環もしくは二環式複素環式基；低級ア
ルキレンジオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルコキシ基、スルファモイル基、
カルバモイル基、ニトロ基、保護されていてもよいアミ
ノ基、フェニル基、ハロゲン原子、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルピペラジノ
カルボニル基、水酸基置換低級アルキル基及び低級アル
キル基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置
換されていてもよい６〜１０員単環式もしくは二環式ア
リール基；シアノ基；カルボキシル基；モノもしくはジ
低級アルキルアミノ基；低級アルコキシ基置換低級アル
コキシ基；低級アルコキシ基；水酸基；カルバモイル
基；低級アルコキシカルボニル基；シクロ低級アルキル
基；及びベンゾイル基から選ばれる同一または異なる１
〜２個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、ま
たは（２）低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル
基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコ
キシ基置換低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び
ニトロ基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で
置換されていてもよい５〜１０員単環もしくは二環式複
素環式基が挙げられる。

【００１４】また当該６〜１０員単環式もしくは二環式
アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基
等が挙げられ、５〜１０員単環もしくは二環式複素環式
基としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、
イソキノリル基、キノリル基、テトラゾリル基、チエニ
ル基、フリル基、モルホリノ基、ピロリル基、ベンズイ
ミダゾリル基、イミダゾリル基、キナゾリル基、フタラ
ジニル基等が挙げられる。

【００１５】本発明の化合物における環Ｂの好ましい例
としては、例えば、環Ｂが、式：

【００１６】

【化７】

【００１７】で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹、Ｂ²及
びＢ³は、同一または異なって、保護されていてもよい
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン
原子または低級アルキレンジオキシ基が挙げられる。

【００１８】上記の環Ｂのうち、より好ましい例として
は、例えば、環Ｂが、式：

【００１９】

【化８】

【００２０】で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹、Ｂ²及
びＢ³は、同一または異なって、保護されていてもよい
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子が挙げられ、さらに好ましい例としては、例え
ば、環Ｂが、式：

【００２１】

【化９】

【００２２】で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹、Ｂ²及
びＢ³は、同一または異なって、保護されていてもよい
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子が挙げられる。

【００２３】上記本発明の目的化合物〔Ｉ〕が保護され
たアミノ基を有する場合は、当該アミノ基の保護基とし
ては、例えば、置換もしくは非置換低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルカノイル基等が挙げられ、具体的に
は、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げ
られる。このうち好ましいものとしては、置換もしくは
非置換低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的
には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基が挙げられる。

【００２４】更に本発明の目的化合物〔Ｉ〕が保護され
た水酸基を有する場合は、当該水酸基の保護基として
は、置換もしくは非置換アリール低級アルキル基、アシ
ル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち
好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチ
ル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリ
ロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。

【００２５】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、好まし
い化合物としては、アリール基がフェニル基、インダニ
ル基またはナフチル基であり、複素環式基がピペラジニ
ル基、ピラニル基、モルホリノ基、インダゾリル基、ピ
ロリジニル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、
ピラジニル基、ピリジル基、チオモルホリノ基、ピロリ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、
イソオキサゾリル基またはピペリジル基であり、含窒素
脂肪族複素環式基がピペラジニル基またはモルホリノ基
である化合物が挙げられる。

【００２６】本発明の目的化合物のうち、より好ましい
化合物としては、Ａ¹が（１）水酸基または（２）カル
ボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、水酸基
置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニ
ル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換された低級
アルコキシ基、環Ｂが式：

【００２７】

【化１０】

【００２８】で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹、Ｂ²及
びＢ³は、同一または異なって、保護されていてもよい
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子、Ｒ¹が（１）低級アルキル基で置換されてい
てもよいピリジル基、水酸基、低級アルコキシ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基及びカルバモ
イル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
キル基、（２）低級アルコキシ基、水酸基置換低級アル
キル基、保護されていてもよいアミノ基で置換された低
級アルキル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカル
ボニル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、
（３）保護されていてもよいアミノ基、（４）アミノ基
部分が保護されていてもよい低級アルキルアミノ基また
は（５）ジ低級アルキルアミノ基、Ｒ²は式：−ＣＯＯ
Ｒ³または式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基で
あり、Ｒ³が水素原子またはエステル残基、−Ｎ（Ｒ⁴）
（Ｒ⁵）で示される基が置換もしくは非置換含窒素脂肪
族複素環式基または置換もしくは非置換アミノ基である
化合物が挙げられる。

【００２９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、さらに
好ましい化合物としては、Ａ¹が（１）水酸基または
（２）カルボキシル基で置換されていてもよいフェニル
基、水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよい
ピリジル基、低級アルキル基で置換されていてもよいピ
リミジニル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換さ
れた低級アルコキシ基、環Ｂが式：

【００３０】

【化１１】

【００３１】で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹及びＢ³
が、同一または異なって低級アルコキシ基、Ｂ²が低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子、Ｒ
¹が（１）低級アルキル基で置換されていてもよいピリ
ジル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基及びカルバモイル基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、水酸基置換低級アルキル基、
保護されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキ
ル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基
から選ばれる基で置換されたフェニル基、（３）保護さ
れていてもよいアミノ基、（４）アミノ基部分が保護さ
れていてもよい低級アルキルアミノ基または（５）ジ低
級アルキルアミノ基、Ｒ²が低級アルコキシカルボニル
基である化合物が挙げられる。

【００３２】また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、
他の好ましい化合物としては、一般式〔Ｉ−Ａ〕

【００３３】

【化１２】

【００３４】（式中、Ａ^1Aは（１）水酸基または（２）
カルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、水
酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジ
ニル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換された低
級アルコキシ基、Ｂ^1A、Ｂ^2A及びＢ^3Aは、同一または異
なって、保護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ^1Aは（１）
低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、水
酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基及びカルバモイル基から選ばれる基で
置換されていてもよい低級アルキル基、（２）低級アル
コキシ基、水酸基置換低級アルキル基、保護されていて
もよいアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキ
シル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基
で置換されたフェニル基、（３）保護されていてもよい
アミノ基、（４）アミノ基部分が保護されていてもよい
低級アルキルアミノ基または（５）ジ低級アルキルアミ
ノ基、Ｒ^2Aは低級アルコキシカルボニル基を表す。）で
ある化合物があげられる。

【００３５】上記化合物〔Ｉ−Ａ〕のうち、好ましい化
合物としては、一般式〔Ｉ−Ｂ〕

【００３６】

【化１３】

【００３７】（式中、Ａ^1Bは（１）水酸基または（２）
カルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、水
酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジ
ニル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換された低
級アルコキシ基、Ｂ^1B、Ｂ^2B及びＢ^3Bは同一または異な
って、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子、Ｒ^1Bは（１）低級アルキル基で置換されていて
もよいピリジル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基及びカルバモイ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、（２）低級アルコキシ基、水酸基置換低級アルキ
ル基、保護されていてもよいアミノ基で置換された低級
アルキル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボ
ニル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、（３）
アミノ基、（４）アミノ基部分が保護されていてもよい
低級アルキルアミノ基または（５）ジ低級アルキルアミ
ノ基、Ｒ^2Bは低級アルコキシカルボニル基を表す。）で
ある化合物があげられる。

【００３８】さらに、本発明の目的化合物〔Ｉ〕のう
ち、他の好ましい化合物としては、一般式〔Ｉ−Ｃ〕

【００３９】

【化１４】

【００４０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）である化合物があげられる。

【００４１】上記化合物〔Ｉ−Ｃ〕のうち、好ましい化
合物としては、一般式〔Ｉ−Ｄ〕

【００４２】

【化１５】

【００４３】（式中、Ａ^1Cは（１）水酸基または（２）
フェニル基及びピリジル基から選ばれる基で置換された
低級アルコキシ基、Ｂ^1C、Ｂ^2C及びＢ^3Cは同一または異
なって低級アルコキシ基、Ｒ^1Cは（１）低級アルキル基
で置換されていてもよいピリジル基、水酸基及びカルバ
モイル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、（２）低級アルコキシ基及び保護されていて
もよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれ
る基で置換されたフェニル基、（３）保護されていても
よいアミノ基、（４）アミノ基部分が保護されていても
よい低級アルキルアミノ基または（５）ジ低級アルキル
アミノ基、Ｒ^2Cは低級アルコキシカルボニル基を表
す。）である化合物があげられる。

【００４４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、薬効上
好ましい化合物としては、Ａ¹が（１）水酸基または
（２）水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
いピリジル基、フェニル基、低級アルキル基で置換され
ていてもよいピリミジニル基及びピラジニル基から選ば
れる基で置換された低級アルコキシ基、Ｂ¹及びＢ³が、
同一または異なって低級アルコキシ基、Ｂ²が低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子、Ｒ¹が
（１）低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
基、水酸基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、（２）低級アルコキシ
基、アミノ基置換低級アルキル基及びカルボキシル基か
ら選ばれる基で置換されたフェニル基、（３）アミノ
基、（４）低級アルキルアミノ基または（５）ジ低級ア
ルキルアミノ基、Ｒ²が低級アルコキシカルボニル基で
ある化合物が挙げられる。

【００４５】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、より薬
効上好ましい化合物としては、Ａ¹が水酸基置換低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピリジル基、フェニル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニ
ル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換された低級
アルコキシ基、Ｂ¹及びＢ³が、同一または異なって低級
アルコキシ基、Ｂ²が低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子、Ｒ¹が（１）低級アルキル基で
置換されていてもよいピリジル基もしくは水酸基で置換
された低級アルキル基、（２）低級アルコキシ基もしく
はアミノ基置換低級アルキル基で置換されたフェニル基
または（３）低級アルキルアミノ基、Ｒ²が低級アルコ
キシカルボニル基である化合物が挙げられる。

【００４６】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、基Ａ¹
の具体例としては、水酸基、３−カルボキシベンジルオ
キシ基、ベンジルオキシ基、２−ピリジルメトキシ基、
３−ピリジルメトキシ基、（６−ヒドロキシメチルピリ
ジン−２−イル）メトキシ基、２−ピラジニルメトキシ
基、２−ピリミジニルメトキシ基、（２−メチルピリミ
ジン−４−イル）メトキシ基及び（４−メチルピリミジ
ン−６−イル）メトキシ基が挙げられ、これらのうち、
ベンジルオキシ基、２−ピリジルメトキシ基、（６−ヒ
ドロキシメチルピリジン−２−イル）メトキシ基、２−
ピラジニルメトキシ基、２−ピリミジニルメトキシ基、
（２−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ基及び
（４−メチルピリミジン−６−イル）メトキシ基が好ま
しく、ベンジルオキシ基、２−ピリジルメトキシ基、
（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メトキシ
基、２−ピラジニルメトキシ基及び２−ピリミジニルメ
トキシ基がより好ましい。基Ｂ¹及び基Ｂ³の具体例とし
ては、メトキシ基が挙げられる。基Ｂ²の具体例として
は、メチル基、メトキシ基及び塩素原子が挙げられる。
基Ｒ¹の具体例としては、メチル基、エチル基、（２−
メチルピリジン−３−イル）メチル基、（６−メチルピ
リジン−３−イル）メチル基、（２−メチルピリジン−
４−イル）メチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリ
ジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−ヒドロキシ
プロピル基、２−メトキシエチル基、２−カルボキシエ
チル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキ
シカルボニルエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル基、２−カルバモイルエチル基、２−メトキ
シフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシ
フェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニ
ル基、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）
フェニル基、４−アミノメチルフェニル基、３−カルボ
キシフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、
アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メ
チルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ基及びジメチルアミノ基が挙げられ、こ
れらのうち、メチル基、エチル基、（２−メチルピリジ
ン−３−イル）メチル基、（６−メチルピリジン−３−
イル）メチル基、（２−メチルピリジン−４−イル）メ
チル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、２−カルボキシエチル
基、２−カルバモイルエチル基、４−アミノメチルフェ
ニル基、３−カルボキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、アミノ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ
基が好ましく、メチル基、エチル基、（２−メチルピリ
ジン−３−イル）メチル基、（６−メチルピリジン−３
−イル）メチル基、（２−メチルピリジン−４−イル）
メチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、４−アミノメチルフェ
ニル基、３−メトキシフェニル基及びメチルアミノ基が
より好ましく、（２−メチルピリジン−３−イル）メチ
ル基、（６−メチルピリジン−３−イル）メチル基、
（２−メチルピリジン−４−イル）メチル基、４−ピリ
ジルメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−アミノ
メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基及びメチル
アミノ基がさらに好ましい。基Ｒ²の具体例としては、
メトキシカルボニル基が挙げられる。

【００４７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、環Ａ及び環
Ｂ上の置換基及び／またはＲ¹が不斉原子を有する場
合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうる
が、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいず
れをも含むものである。

【００４８】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容しうる塩は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用、
特に優れた選択的ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ
Ｖ）阻害作用を有し、ＰＤＥ Ｖ阻害作用に基づき、優
れた血管拡張作用、肺動脈圧低下作用、陰茎内圧上昇作
用、摘出血管弛緩作用、海綿体弛緩作用、血管平滑筋増
殖抑制作用、心肥大抑制作用、血小板凝集抑制作用等を
示す。

【００４９】従って、本発明の目的化合物〔Ｉ〕または
その薬理的に許容し得る塩は、慢性心不全、狭心症、陰
茎勃起不全、高血圧症、肺高血圧症、動脈硬化、ＰＴＣ
Ａ後再狭窄等の予防・治療剤として有用な医薬化合物で
あり、かつ、副作用をほとんど示さず、低毒性であると
いう特長を有するため、医薬として安全性が高いという
特長をも有する。

【００５０】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形で
も、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使
用することができる。化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容しう
る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩
の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレ
イン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボ
キシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカ
ルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

【００５１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその塩
は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは
水和物等をいずれも含むものである。

【００５２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与する
ことができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、
注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることが
できる。

【００５３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、
体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通
常、１日当り約０．０００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ約０．０００５〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤と
すれば、通常、１日当り約０．００１〜３０ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするの
が好ましい。

【００５４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、下記〔Ａ
法〕または〔Ｂ法〕によって製造することができる。

【００５５】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一
般式〔ＩＩ〕

【００５６】

【化１６】

【００５７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソクマリン誘導体またはその塩と、
一般式〔ＩＩＩ〕

【００５８】

【化１７】

【００５９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。

【００６０】〔Ｂ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一
般式〔ＩＩ〕

【００６１】

【化１８】

【００６２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソクマリン誘導体またはその塩を加
水分解反応に付して、一般式〔ＩＶ〕

【００６３】

【化１９】

【００６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、当該生成物〔Ｉ
Ｖ〕と、一般式〔ＩＩＩ〕

【００６５】

【化２０】

【００６６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。なお、一般式
〔ＩＶ〕で示される化合物は、溶液中では次の構造を有
する互変異性体

【００６７】

【化２１】

【００６８】として存在する。

【００６９】これら〔Ａ法〕及び〔Ｂ法〕で得られる化
合物〔Ｉ〕は、所望により、その薬理的に許容しうる塩
とすることができる。

【００７０】上記〔Ａ法〕及び〔Ｂ法〕は以下のように
して実施することができる。

【００７１】〔Ａ法〕イソクマリン誘導体〔ＩＩ〕とア
ミン化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩との反応は、溶媒中
または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、
酢酸、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレング
リコール、Ｎ−メチルピロリドン、キシレン、ジクロロ
エタン等の溶媒を用いることができる。本反応は、２０
〜１５０℃、とりわけ、４０〜１３０℃で好適に進行す
る。

【００７２】〔Ｂ法〕イソクマリン誘導体〔ＩＩ〕の加
水分解反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することが
できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を
好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド等と水との混合溶媒を適宜用
いることができる。本反応は、０〜８０℃、とりわけ５
〜６０℃で好適に進行する。

【００７３】化合物〔ＩＶ〕とアミン化合物〔ＩＩＩ〕
との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、適当な溶
媒中または無溶媒で実施することができる。脱酸剤とし
ては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を好適に
用いることができる。溶媒としては、本反応を阻害しな
い上記〔Ａ法〕で記載の溶媒をいずれも好適に用いるこ
とができる。本反応は、２０〜１４０℃、とりわけ３０
〜１００℃で好適に進行する。

【００７４】また上記〔Ａ法〕及び〔Ｂ法〕で用いられ
るアミン化合物〔ＩＩＩ〕のＲ¹がアミノ基或いはアミ
ノ基を含む置換基である場合は、当該アミノ基に保護基
（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基等の如き置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニル基、ホルミル、アセチル基、プロピ
オニル基等の如き低級アルカノイル基等）を導入してか
ら本反応を実施するのが望ましい。

【００７５】上記〔Ａ法〕及び〔Ｂ法〕で得られる化合
物〔Ｉ〕の基−ＣＯＯＲ³がカルボキシル基である化合
物、即ち、一般式〔Ｉ−ａ〕

【００７６】

【化２２】

【００７７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は常法でエステル化することに
より、一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００７８】

【化２３】

【００７９】（式中、Ｒ³¹はエステル残基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される目的化合
物に変換することができる。例えば、化合物〔Ｉ−ｂ〕
は、化合物〔Ｉ−ａ〕とアルキル化剤とを、脱酸剤の存
在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製
することができる。脱酸剤としては、水酸化アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属等の無機塩基、Ｎ−メチルモルホ
リン、トリエチルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩
基を好適に用いることができる。アルキル化剤として
は、ジアゾメタン、ジアゾエタン等のジアゾアルカン、
硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル、ヨウ
化メチル、臭化メチル、臭化エチル等のアルキルハライ
ド、トリメチルシリルジアゾメタン等のトリ低級アルキ
ルシリルジアゾアルカン、ベンジルクロリド、ベンジル
ブロミド等のアリール低級アルキルハライド等が挙げら
れる。アルキル化剤として硫酸ジアルキル、アルキルハ
ライドまたはアリール低級アルキルハライドを使用する
場合は、脱酸剤を化合物〔Ｉ−ａ〕に対して、通常１〜
５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。本
反応は、０〜６０℃、とりわけ５〜４０℃で好適に進行
する。また、アルキル化剤としてジアゾアルカンを使用
する場合、化合物〔Ｉ−ａ〕に対して、通常１〜５当
量、好ましくは、１〜２当量用いることができる。本反
応は、０〜５０℃、とりわけ５〜３０℃で好適に進行す
る。なお、−ＣＯＯＲ³がメトキシカルボニル基である
化合物〔Ｉ−ｂ〕は、前記の方法において、アルキル化
剤としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いれば、緩
和な条件下で製造することができる。溶媒としては、水
の他、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、
あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。

【００８０】また化合物〔Ｉ−ｂ〕は、化合物〔Ｉ−
ａ〕と酸性条件下、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等の低級アルコールや、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール等のアリール低級アルコ
ールと反応させることにより製することもできる。酸と
しては、硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸等を
化合物〔Ｉ−ａ〕に対して、通常、０．０１〜２０当
量、好ましくは、０．１〜１０当量用いることができ
る。本反応は、該アルコール中、加熱還流下で好適に進
行する。

【００８１】ここで、上記化合物〔Ｉ−ａ〕が、３位カ
ルボキシル基以外に、１個以上のカルボキシル基または
モノ置換もしくは非置換アミノ基を有する化合物である
場合には、同化合物を上記アルキル化剤と反応させるこ
とにより、該カルボキシル基がアルキル化された対応化
合物或いは該アミノ基がモノ−もしくはジ低級アルキル
アミノ基に変換された化合物に変換することもできる。

【００８２】また、基Ｒ²が、式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ
⁵）で示される基である目的化合物〔Ｉ〕、即ち、一般
式〔Ｉ−ｃ〕

【００８３】

【化２４】

【００８４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ａ〕で示され
る化合物と、一般式〔Ｖ〕

【００８５】

【化２５】

【００８６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物とを縮合剤の存在下反応
させるか、或いは、化合物〔Ｉ−ａ〕の反応性誘導体
（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、
混合酸無水物等）とアミン化合物〔Ｖ〕とを、塩基の存
在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製
することもできる。塩基としては、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデセ−７−エン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等を好
適に用いることができる。縮合剤としては、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、プ
ロパンホスホン酸無水物等を好適に用いることができ
る。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いること
ができるが、本反応を阻害しない上記〔Ａ法〕で記載の
溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、
−２０〜６０℃、とりわけ５〜４０℃で好適に進行す
る。

【００８７】化合物〔Ｉ−ａ〕の活性エステルとして
は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまた
はｐ−ニトロフェノールとのエステル等を好適に用いる
ことができる。

【００８８】化合物〔Ｉ−ａ〕の酸ハライドとしては、
酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。

【００８９】また化合物〔Ｉ−ａ〕の活性アミドとして
は、イミダゾール等とのアミドを好適に用いることがで
きる。

【００９０】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如く
して得られる化合物の環Ａ上の置換基（基Ａ¹）及び／
または基Ｒ¹を目的とする他の置換基へ変換することに
よっても製造することができる。このような置換基の変
換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択す
ればよいが、例えば次の（ａ法）〜（ｄ法）の如く実施
することができる。

【００９１】（ａ法）： 一般式〔Ｉ−ｅ〕

【００９２】

【化２６】

【００９３】（但し、環Ａ₁は式：

【００９４】

【化２７】

【００９５】で示されるベンゼン環であり、Ｒ⁷はカル
ボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、水酸基
置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニ
ル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換された低級
アルキル基、他の記号は前記と同一意味を有する。）で
示される目的化合物は、一般式〔Ｉ−ｄ〕

【００９６】

【化２８】

【００９７】（但し、環Ａ₂は式：

【００９８】

【化２９】

【００９９】で示されるベンゼン環であり、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはそ
の塩と、一般式〔ＶＩ〕

【０１００】

【化３０】

【０１０１】（式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応させ
ることにより製造することができる。

【０１０２】化合物〔ＶＩ〕における脱離基（Ｘ）とし
ては、水酸基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基あ
るいは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子等が挙げられる。

【０１０３】即ち、化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合物〔ＶＩ〕
との反応は、脱離基Ｘが水酸基である場合、例えば、光
延等の方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第１
〜２８頁，１９８１年）に準じて行うことができる。具
体的には、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフ
ェニルホスフィンの存在下、化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合物
〔ＶＩ〕をテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン等の溶媒中
反応させることにより製することができる。本反応は、
例えば、０〜６０℃、とりわけ、５〜４０℃で好適に進
行する。

【０１０４】また、化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合物〔ＶＩ〕
との反応は、化合物〔ＶＩ〕の脱離基が、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トシルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基、或いは塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のハロゲン原子である場合には、塩基の存在
下に実施することができる。本反応は、上記塩基と銅触
媒の存在下或いは非存在下で実施することも可能であ
る。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の如き
水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド等の如きアルカ
リ金属アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド等の如きアルカリ金属アルコキシド、水
酸化ナトリウム等の如き水酸化アルカリ金属、炭酸ナト
リウム等の如き炭酸アルカリ金属等の無機塩基や、Ｎ−
メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基を挙げることができる。また、塩基の使用量とし
ては、化合物〔Ｉ−ｄ〕に対して、通常１〜５当量、好
ましくは、１〜２当量用いることができる。銅触媒とし
ては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、銅粉（０）、酸
化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）等が挙げられる。本反応
は、例えば、１０〜１６０℃、とりわけ、２０〜１２０
℃で好適に進行する。

【０１０５】（ｂ法）： 一般式〔Ｉ−ｇ〕

【０１０６】

【化３１】

【０１０７】（式中、Ｒ¹²はアミノ基置換低級アルキル
基で置換されたフェニル基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される目的化合物は、一般式〔Ｉ−ｆ〕

【０１０８】

【化３２】

【０１０９】（式中、Ｒ¹¹は保護されたアミノ基で置換
された低級アルキル基により置換されたフェニル基、保
護されたアミノ基、アミノ基部分が保護された低級アル
キルアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩における当該アミ
ノ基の保護基を除去することにより製造することができ
る。

【０１１０】当該保護基の除去方法は、保護基の種類に
応じて適宜選択すればよく、常法（例えば、酸処理、塩
基処理、接触還元等）によって実施することができる。
本反応は、例えば、０〜１５０℃、とりわけ、５〜１１
０℃で好適に進行する。

【０１１１】（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕で示される環Ａ上
の置換基及び／または基Ｒ¹が遊離カルボキシル基を含
有する置換基（例えば、カルボキシル基置換フェニル
基、カルボキシ低級アルキル基等）である目的化合物
〔Ｉ〕は、環Ａ上の置換基及び／または基Ｒ¹がエステ
ル化されたカルボキシル基を含有する置換基である対応
化合物〔Ｉ〕を常法により脱エステル化（例えば、エス
テル残基の種類に応じて水酸化ナトリウム等の塩基によ
る加水分解、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素等
による酸処理、水素雰囲気下、パラジウム（黒）、パラ
ジウム炭素等を用いた還元等）することにより製するこ
とができる。本脱エステル反応のうち、塩基による加水
分解反応は、例えば、５〜７０℃、酸処理は、５〜８０
℃、還元は、１０〜４０℃で実施することができる。

【０１１２】（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕で示される環Ａ及
び／または環Ｂ上の置換基が水酸基である目的化合物
〔Ｉ〕は、環Ａ及び／または環Ｂ上の置換基が保護され
た水酸基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去
することにより製することができる。当該保護基の除去
は、保護基の種類に応じて酸処理、塩基処理、接触還元
等の常法によって実施することができるが、基Ｒ¹がア
ミノ基または低級アルキルアミノ基或いはアミノ基また
は低級アルキルアミノ基を含む置換基である場合は、当
該アミノ基に保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基等の如きアリール低級アルコキシカ
ルボニル基、ホルミル、アセチル基、プロピオニル基等
の如き低級アルカノイル基等）を導入してから本反応を
実施するのが望ましい。本反応は、例えば、０〜８０
℃、とりわけ、５〜５０℃で好適に進行する。

【０１１３】上記（ａ法）〜（ｄ法）に記載の反応に用
いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定
されず、例えばジオキサン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコール、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水また
はそれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができ
る。

【０１１４】前記本発明に係る目的化合物〔Ｉ〕の製造
に際しては、化合物〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−ｄ〕、〔Ｉ−
ｆ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕及び〔Ｖ〕は塩
の形でも使用することができ、このような塩としては、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの如きアルカ
リ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の有機塩基との塩、塩化水素、臭化水素、硫
酸等の無機酸との塩、酢酸、ギ酸、シュウ酸、クエン
酸、マロン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。

【０１１５】原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、一般式
〔ｉ〕

【０１１６】

【化３３】

【０１１７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるベンゾイル安息香酸化合物と一般式
〔ｉｉ〕

【０１１８】

【化３４】

【０１１９】（式中、Ｘ¹は脱離基（例えば、ハロゲン
原子等）、Ｚ¹はカルボキシル基の保護基（例えば、低
級アルキル基等）を表す。）で示されるマロン酸化合物
とを塩基（例えば、炭酸カリウム等）の存在下、慣用の
方法で反応させた後に、生成物から保護基を除去するこ
とにより、一般式〔ｉｉｉ〕

【０１２０】

【化３５】

【０１２１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで該生成物を酸の存
在下または非存在下、脱炭酸反応及び脱水反応（例え
ば、加熱処理等）に付して、一般式〔ＩＩ−ａ〕

【０１２２】

【化３６】

【０１２３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とした後、要すれば、当該生成
物の３位カルボキシル基を常法によりエステル化または
アミド化することにより基Ｒ²に変換することにより製
することができる。

【０１２４】なお、ベンゾイル安息香酸化合物〔ｉ〕
は、慣用の方法に従って製することができ、例えば、一
般式〔ｉｖ〕

【０１２５】

【化３７】

【０１２６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるベンズアルデヒド化合物をハロゲン
（臭素等）で処理し、得られるｏ−ハロゲノベンズアル
デヒド化合物を酸触媒（例えば、強酸性イオン交換樹脂
等）の存在下、アセタール化剤、例えば、オルトギ酸メ
チルと反応させて、ホルミル基をアセタール化により保
護した後、次いで、塩基（ｎ−ブチルリチウム等）の存
在下、一般式〔ｖ〕

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物と反応させ、生成物
を更に酸化（二酸化マンガン等の酸化剤で処理）して、
一般式〔ｖｉ〕

【０１２９】

【化３９】

【０１３０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得た後、次いで、酸（塩酸、
トリフルオロ酢酸、強酸性イオン交換樹脂等）で処理し
て脱アセタール化した後、更に酸化剤（亜塩素酸ナトリ
ウム等）で処理して製することができる。

【０１３１】また、上記化合物〔ｉ〕の製造において
は、化合物〔ｖ〕に代えて、一般式〔ｖｉｉ〕

【０１３２】

【化４０】

【０１３３】（式中、Ｗはジ低級アルキル基置換カルバ
モイル基、低級アルコキシカルボニル基、或いはナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属と塩を形成しているカ
ルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される安息香酸誘導体を使用することもでき
る。

【０１３４】さらに、上記化合物〔ｉ〕は、一般式〔ｖ
ｉｉｉ〕

【０１３５】

【化４１】

【０１３６】（但し、Ｙはモノ−もしくはジ低級アルキ
ルアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を塩基（ｓｅｃ−ブチルリチウ
ム等）の存在下、化合物〔ｖｉ〕と反応させて、一般式
〔ｉｘ〕

【０１３７】

【化４２】

【０１３８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、該化合物を酸（塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の無機酸）の存在下、加熱処理するこ
とにより、一般式〔ｘ〕

【０１３９】

【化４３】

【０１４０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、当該化合物を塩
基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基）
の存在下、酸化剤（過マンガン酸カリウム等）で処理す
ることにより製することができる。

【０１４１】なお、本発明において、アルキル基とは、
炭素数１〜１６のアルキル基を表わし、このうち、とり
わけ炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のものが好まし
い。低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
レン基とは、炭素数１〜６のアルキル基、アルコキシ基
及びアルキレン基を表わし、このうち、とりわけ炭素数
１〜４のものが好ましい。ハロゲン原子とは、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等を表わす。また、低級アルケニル
基、低級アルキニル基及び低級アルコキシカルボニル基
とは、炭素数２〜７のアルケニル基、アルキニル基及び
低級アルコキシカルボニル基を表し、このうち、とりわ
け炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のものが好まし
い。低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイル基と
は、炭素数１〜７のアルキレンジオキシ基及びアルカノ
イル基を表し、このうち、とりわけ、炭素数１〜５の直
鎖状または分岐鎖状のものが好ましい。更に、シクロ低
級アルキル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基を
表し、このうち、とりわけ炭素数３〜６のものが好まし
い。

【０１４２】

【実施例】上記例示の各方法で合成される本発明の目的
化合物〔Ｉ〕の具体例（実施例）を下記第１〜２７表に
示すが、これにより本発明が限定されるものではない。

【０１４３】

【表１】

【０１４４】

【表２】

【０１４５】

【表３】

【０１４６】

【表４】

【０１４７】

【表５】

【０１４８】

【表６】

【０１４９】

【表７】

【０１５０】

【表８】

【０１５１】

【表９】

【０１５２】

【表１０】

【０１５３】

【表１１】

【０１５４】

【表１２】

【０１５５】

【表１３】

【０１５６】

【表１４】

【０１５７】

【表１５】

【０１５８】

【表１６】

【０１５９】

【表１７】

【０１６０】

【表１８】

【０１６１】

【表１９】

【０１６２】

【表２０】

【０１６３】

【表２１】

【０１６４】

【表２２】

【０１６５】

【表２３】

【０１６６】

【表２４】

【０１６７】

【表２５】

【０１６８】

【表２６】

【０１６９】

【表２７】

【０１７０】実施例 １ （１）７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒ
ドロイソクマリン−３−カルボン酸（参考例１４で得ら
れた化合物）３ｇに１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン１５ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン１．０４ｍｌ、
３−アミノプロパノール６２２μｌを加え、８０℃で３
時間撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、塩酸を加
え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去することにより、７−ベンジルオキシ
−３−カルボキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１７１】（２）上記（１）で得られた化合物をジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下で炭酸カリ
ウム１．３ｇ、ヨウ化メチル５８４μｌを加え室温で終
夜撹拌した後、水および酢酸エチルを加えて抽出する。
酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、第１
表記載の７−ベンジルオキシ−２−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン１．６２ｇを得る。

【０１７２】実施例 ２〜５ 参考例１４で得られた化合物と対応原料化合物とを実施
例１（１）及び（２）と同様に処理することにより、第
１表記載の下記化合物を得る。

【０１７３】７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−２−（４−ピリジルメチル）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン（実施例２） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン（実施例３） ７−ベンジルオキシ−２−（３−ヒドロキシメチルフェ
ニル）−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例４） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリ
ノン（実施例５） 実施例 ６ （１）参考例１４で得られた化合物３ｇに１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン１５ｍｌ、２−メトキシエ
チルアミン１．４６ｇを加え、室温で終夜撹拌する。反
応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で洗浄後、水層に塩酸を加え酸性とし、クロロホルムを
加えて抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
ることにより、７−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−
２−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンを得
る。

【０１７４】（２）上記（１）で得られた化合物を実施
例１（２）と同様に処理することにより、第１表記載の
７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１７５】実施例 ７ （１）７−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジメトキシ
−４−メチルフェニル）イソクマリン−３−カルボン酸
（参考例１１で得られた化合物）３ｇに１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルヒドラジン２．６６ｇを加え、１００
℃で終夜撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、酢酸
エチルを加えて抽出し、抽出液を１０％クエン酸水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する
ことにより、７−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−４−
（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１７６】（２）上記（１）で得られた化合物を実施
例１（２）と同様に処理することにより、第１表記載の
７−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３，５−ジメト
キシ−４−メチルフェニル）−３−メトキシカルボニル
−１（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１７７】実施例 ８ ８−ベンジルオキシ−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）イソクマリン−３−カルボン酸（参考例１３
で得られた化合物）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルヒドラジンとを実施例７（１）及び実施例１（２）記
載の方法と同様に処理することにより、第１表記載の８
−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メトキシカルボニル
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１７８】実施例 ９ （１）参考例１４で得られた化合物と３−ピコリルアミ
ンとを実施例６（１）と同様に処理することにより、７
−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−２−（３−ピリジ
ルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１７９】（２）上記（１）で得られた化合物を酢酸
エチル２００ｍｌに溶解し、メタノール１０ｍｌ、次い
で２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液
３．２４ｍｌを加え、室温で１５分間撹拌する。反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製するこ
とにより、第１表記載の７−ベンジルオキシ−３−メト
キシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノン１．８４ｇを得る。

【０１８０】実施例 １０ （１）参考例１４で得られた化合物２ｇに１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌ、ジイソプロピル
エチルアミン１．８１ｍｌ、β−アラニンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル・塩酸塩１ｇを加え、８０℃で２０分間撹
拌する。反応液を室温まで冷却した後、クエン酸水溶液
を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、７−ベンジル
オキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチ
ル）−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１８１】（２）上記（１）で得られた化合物を実施
例１（２）と同様に処理することにより、第２表記載の
７−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル）−３−メトキシカルボニル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノンを得る。

【０１８２】実施例 １１〜１５ 対応原料化合物を実施例１０（１）及び実施例１（２）
と同様に処理することにより、第２表記載の下記化合物
を得る。

【０１８３】７−ベンジルオキシ−２−〔４−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル〕−３−メ
トキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例１１） ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−３，５−ジメ
トキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−
３−メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例１２） ７−ベンジルオキシ−２−〔４−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）フェニル〕−４−（４−クロロ−
３，５−ジメトキシフェニル）−３−メトキシカルボニ
ル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例１３） ８−ベンジルオキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１４） ８−ベンジルオキシ−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル）フェニル〕−３−メトキシカ
ルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例１５） 実施例 １６〜２３ 対応原料化合物を実施例１０（１）及び実施例９（２）
と同様に処理することにより、第３表記載の下記化合物
を得る。

【０１８４】７−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−３−メトキシカルボニ
ル−２−（４−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１６） ７−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジメトキシ−４−
メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−
３−メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例１７） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−４−
（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−
（３−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例１８） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−４−（３，５−
ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン（実施例１９） ７−ベンジルオキシ−２−〔４−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）フェニル 〕−４−（３，５−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル）−３−メトキシカルボ
ニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例２０） ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−３，５−ジメ
トキシフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−（４
−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実
施例２１） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（４−ピリジルメチル）−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
２２） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（３−ピリジルメチル）−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
２３） 実施例 ２４ （１）７−ベンジルオキシ−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）イソクマリン−３−カルボン酸（参考
例１０で得られた化合物）３ｇとＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルヒドラジン２．５７ｇとを実施例７（１）
と同様に処理することにより、７−ベンジルオキシ−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カル
ボキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１８５】（２）上記（１）で得られた化合物全ての
塩化メチレン−メタノール混合溶液（３：１）８０ｍｌ
に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩１．３７ｇ及び４−ジメチルアミ
ノピリジン８０ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応
液を濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製することにより、第４表記載の７−
ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン１．９５ｇを得る。

【０１８６】実施例 ２５ 実施例７（１）で得られた化合物を実施例２４（２）と
同様に処理することにより、第４表記載の７−ベンジル
オキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−
３−メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
を得る。

【０１８７】実施例 ２６ 実施例２４（２）で得られた化合物を実施例１（２）と
同様に処理することにより、第４表記載の７−ベンジル
オキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−メトキシカルボニル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノンを得る。

【０１８８】実施例 ２７ 実施例５で得られた化合物２２０ｍｇをメタノール−テ
トラヒロドフラン混合溶媒（１：１）１６ｍｌに溶解
し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２７１μｌを加え、６
０℃で３時間撹拌し、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液９０μｌを加え、同温で３時間撹拌する。反応液に、
２Ｍ塩酸５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去することにより、第４表記載の７−ベ
ンジルオキシ−２−（３−カルボキシフェニル）−３−
メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン２００ｍｇを
得る。

【０１８９】実施例 ２８ 実施例１０（２）で得られた化合物１５０ｍｇをクロロ
ホルム１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶
液１５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に、炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、
クロロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する
ことにより、第４表記載の７−ベンジルオキシ−２−
（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メトキシカル
ボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１（２Ｈ）−イソキノリノン１２０ｍｇを得る。

【０１９０】実施例 ２９ 実施例１０（２）で得られた化合物２００ｍｇをクロロ
ホルム１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶
液１５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮
し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルム
を加え抽出し、水層を分取する。分取した水層に、塩酸
を加え酸性にした後、クロロホルムで抽出し、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去することにより、第４表記載の７−ベ
ンジルオキシ−２−（２−カルボキシエチル）−３−メ
トキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン９２ｍｇを得
る。

【０１９１】実施例 ３０ 実施例１９で得られた化合物３００ｍｇをメタノール−
テトラヒドロフラン混合溶媒（３：２）２５ｍｌに懸濁
し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０５μｌを加え、６
０℃で１３時間撹拌する。反応液に、水及びメタノール
を加え、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒（１：
１）で洗浄し、水層を分取する。分取した水層に、２Ｍ
塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去することにより、第４表記載の７−
ベンジルオキシ−２−（３−カルボキシフェニル）−４
−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−
メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン１９
７ｍｇを得る。

【０１９２】実施例 ３１ （１）参考例１０で得られた化合物１ｇと１，１−ジメ
チルヒドラジン２．４７ｍｌとの酢酸溶液１０ｍｌをア
ルゴン気流下、１３０℃で２４時間撹拌する。反応液を
室温まで戻した後、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、７
−ベンジルオキシ−３−カルボキシ−２−ジメチルアミ
ノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１
（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０１９３】（２）上記（１）で得られた化合物を実施
例１（２）と同様に処理することにより、第４表記載の
７−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノ−３−メトキ
シカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン０．９ｇを得る。

【０１９４】実施例 ３２ 実施例２４（２）で得られた化合物１８６ｍｇのクロロ
ホルム溶液２ｍｌに、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液１
０ｍｌを加え、室温で４時間撹拌する。反応液を濃縮す
ることにより、第５表記載の２−アミノ−７−ベンジル
オキシ−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
８６ｍｇを得る。

【０１９５】実施例 ３３〜３５ 対応原料化合物を実施例３２記載の方法と同様に処理す
ることにより、第５表記載の下記化合物を得る。

【０１９６】７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−２−メチルアミノ−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
３３） ７−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジメトキシ−４−
メチルフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−メチ
ルアミノ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例３４） ２−アミノ−７−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−３−メトキシカルボニ
ル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例３５） 実施例 ３６ 実施例４で得られた化合物２．０７ｇのジオキサン溶液
２０ｍｌに濃塩酸２０ｍｌを加え９５℃で４０分間撹拌
する。反応液を室温まで戻した後、２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
＝１：３）で精製することにより、第６表記載の７−ヒ
ドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン７０８ｍｇ
を得る。

【０１９７】実施例 ３７ 実施例１（２）で得られた化合物１．２ｇのテトラヒド
ロフラン−メタノール（１：１）１００ｍｌ混合溶液
に、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを窒素雰囲気下で
加えた後、１時間接触還元（水素圧１気圧）する。パラ
ジウム炭素をろ去し、ろ液を留去後、残渣にジイソプロ
ピルエーテル及びｎ−ヘキサンを加え結晶化することに
より、第６表記載の７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン０．９５ｇを得る。

【０１９８】実施例 ３８〜５９ 対応原料化合物を実施例３７記載の方法と同様に処理す
ることにより、第６〜８表記載の下記化合物を得る。

【０１９９】７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
−２−（４−ピリジルメチル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例３８） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（２−
メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例３９） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（３−
ピリジルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例４０） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（３−
メトキシカルボニルフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例４１） ７−ヒドロキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル）−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例４２） ２−（４−アミノメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−
３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
４３） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（４−ピ
リジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
４４） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−
メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実
施例４５） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（３−ピ
リジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
４６） ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（３，５−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル）−７−ヒドロキシ−３
−メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例４７） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（３−メ
トキシカルボニルフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリ
ノン（実施例４８） ４−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（４−ピ
リジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
４９） ４−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−
メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実
施例５０） ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（４−クロロ
−３，５−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３
−メトキシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
（実施例５１） ２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）フェニル〕−８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１
（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例５２） ８−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例５
３） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（４−
ピリジルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例５４） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（３−
ピリジルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例５５） ２−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−３−メトキシカ
ルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例５６） ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）−７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン（実施例５７） ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）−４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェ
ニル）−７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−１
（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例５８） ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）−８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン（実施例５９） 実施例 ６０ 実施例４３で得られた化合物６７８ｍｇのメタノール−
テトラヒドロフラン混合溶液（２：１）１５ｍｌにジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート３３２ｍｇを加え、室
温で１０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加
え、抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、第９表記載の２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル）フェニル〕−７−ヒドロキ
シ−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン６８
３ｍｇを得る。

【０２００】実施例 ６１〜６２ 対応原料化合物を実施例６０記載の方法と同様に処理す
ることにより、第９表記載の下記化合物を得る。

【０２０１】２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）フェニル〕−４−（３，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メト
キシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
６１） ２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）フェニル〕−４−（４−クロロ−３，５−ジメトキ
シフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例６２） 実施例 ６３ （１）実施例３７で得られた化合物２００ｍｇのジメチ
ルホルムアミド溶液１０ｍｌに、２−ピコリルクロライ
ド・１塩酸塩８１．５ｍｇ及び炭酸カリウム１３７ｍｇ
を加え、５０℃で８時間撹拌する。反応液に水を加え酢
酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製するこ
とにより、２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メト
キシカルボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノンを得る。

【０２０２】（２）上記（１）で得られた化合物のクロ
ロホルム溶液５ｍｌに、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液
５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮
後、残渣をジエチルエーテルで結晶化することにより、
第１０表記載の２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−
メトキシカルボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩２１９ｍｇを得る。

【０２０３】実施例 ６４〜７２ 対応原料化合物を実施例６３（１）及び（２）記載の方
法と同様に処理することにより、第１０表及び第１１表
記載の下記化合物を得る。

【０２０４】２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−
３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリジルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１
（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例６４） ３−メトキシカルボニル−２−（２−メトキシエチル）
−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
・塩酸塩（実施例６５） ３−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシカルボニ
ルフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノン・塩酸塩（実施例６６） ２−（２−カルボキシエチル）−３−メトキシカルボニ
ル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン・塩酸塩（実施例６７） ７−（３−カルボキシベンジルオキシ）−２−（２−カ
ルボキシエチル）−３−メトキシカルボニル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノン（実施例６８） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２
−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシカルボニ
ル−７−（２−ピリジルメトキシ）−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン・塩酸塩（実施例６９） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシカルボニル
フェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例７０） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ−７−（２−
ピリジルメトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩
酸塩（実施例７１） ４−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２
−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシカルボニ
ル−７−（２−ピリジルメトキシ）−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン・塩酸塩（実施例７２） 実施例 ７３ （１）実施例３７で得られた化合物４００ｍｇのテトラ
ヒドロフラン溶液４０ｍｌに、２，６−ビス（ヒドロキ
シメチル）ピリジン６２８ｍｇ及びトリフェニルホスフ
ィン３５５ｍｇを加え、室温で撹拌する。次いで、アゾ
ジカルボン酸ジエチル２１３μｌを加えて室温で１０分
間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製するこ
とにより、７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２
−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシプロピル）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンを得
る。

【０２０５】（２）上記（１）で得られた目的化合物を
実施例６３（２）記載の方法と同様に処理することによ
り、第１２表記載の７−〔（６−ヒドロキシメチルピリ
ジン−２−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン・塩酸塩２９９ｍｇを得る。

【０２０６】実施例 ７４〜１０４ 対応原料化合物を実施例７３（１）または実施例７３
（１）及び実施例６３（２）記載の方法と同様に処理す
ることにより、第１２〜１６表記載の下記化合物を得
る。

【０２０７】３−メトキシカルボニル−２−（４−ピリ
ジルメチル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノン・２塩酸塩（実施例７４） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（４−ピリジ
ルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例
７５） ３−メトキシカルボニル−２−（４−ピリジルメチル）
−７−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリ
ノン（実施例７６） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩
（実施例７７） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（２−メトキ
シエチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例７
８） ３−メトキシカルボニル−２−（２−メトキシエチル）
−７−（２−ピラジニルメトキシ）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノ
ン（実施例７９） ３−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）
−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
・２塩酸塩（実施例８０） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジ
ルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例
８１） ３−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）
−７−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリ
ノン（実施例８２） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（３−メトキ
シカルボニルフェニル）−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩
（実施例８３） ２−（２−カルボキシエチル）−７−〔（６−ヒドロキ
シメチルピリジン−２−イル）メトキシ〕−３−メトキ
シカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例８
４） ２−（４−アミノメチルフェニル）−３−メトキシカル
ボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン・２塩酸塩（実施例８５） ２−（４−アミノメチルフェニル）−７−〔（６−ヒド
ロキシメチルピリジン−２−イル）メトキシ〕−３−メ
トキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実
施例８６） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−２−（４−ピリジルメチル）−
７−（２−ピリジルメトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノ
リノン・２塩酸塩（実施例８７） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メト
キシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（４−ピリジル
メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実
施例８８） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メト
キシ〕−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキ
シカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩
（実施例８９） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）−
７−（２−ピリジルメトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノ
リノン・２塩酸塩（実施例９０） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メト
キシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジル
メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実
施例９１） ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（３，５−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル）−７−〔（６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２−イル）メトキシ〕−３−メト
キシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸
塩（実施例９２） ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（３，５−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル）−３−メトキシカルボ
ニル−７−（２−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン・２塩酸塩（実施例９３） ４−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７
−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メト
キシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（４−ピリジル
メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実
施例９４） ４−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３
−メトキシカルボニル−２−（４−ピリジルメチル）−
７−（２−ピリジルメトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノ
リノン・２塩酸塩（実施例９５） ４−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７
−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メト
キシ〕−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキ
シカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩
（実施例９６） ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（４−クロロ
−３，５−ジメトキシフェニル）−７−〔（６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２−イル）メトキシ〕−３−メト
キシカルボニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸
塩（実施例９７） ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（４−クロロ
−３，５−ジメトキシフェニル）−３−メトキシカルボ
ニル−７−（２−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン・２塩酸塩（実施例９８） ２−ジメチルアミノ−３−メトキシカルボニル−７−
（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸
塩（実施例９９） ２−ジメチルアミノ−７−〔（６−ヒドロキシメチルピ
リジン−２−イル）メトキシ〕−３−メトキシカルボニ
ル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１
（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例１００） ２−ジメチルアミノ−３−メトキシカルボニル−７−
（２−ピラジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実
施例１０１） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例１０２） ３−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ−７−（２
−ピラジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（実施例
１０３） ４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７
−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メト
キシ〕−３−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ−
１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例１０４） 実施例 １０５ （１）６２．５％水素化ナトリウム１６．７ｍｇのジメ
チルホルムアミド懸濁液５ｍｌに、実施例５２で得られ
た化合物２３４ｍｇを０℃で加え、１０分間撹拌する。
次いで、２−ピコリルクロライド・塩酸塩８５ｍｇ及び
炭酸カリウム７１ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁液５
ｍｌを同温で加え、５０℃で終夜撹拌する。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製する
ことにより、２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）フェニル〕−３−メトキシカルボニル
−８−（２−ピリジルメチル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンを
得る。

【０２０８】（２）上記（１）で得られた化合物を実施
例６３（２）記載の方法と同様に処理することにより、
第１７表記載の２−（４−アミノメチルフェニル）−３
−メトキシカルボニル−８−（２−ピリジルメチル）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩１２８ｍｇを得る。

【０２０９】実施例 １０６〜１０９ 対応原料化合物を実施例１０５（１）及び実施例６３
（２）記載の方法と同様に処理することにより、第１７
表記載の下記化合物を得る。

【０２１０】３−メトキシカルボニル−２−（４−ピリ
ジルメチル）−８−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−
イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１０６） ３−メトキシカルボニル−２−（３−ピリジルメチル）
−８−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
・２塩酸塩（実施例１０７） ３−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ−８−（２
−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩
（実施例１０８） ３−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ−７−（２
−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩
（実施例１０９） 実施例 １１０ （１）実施例６６で得られた化合物２４５ｍｇのメタノ
ール−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶液１０ｍｌ
に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０１μｌ加え、６０
℃で４時間撹拌する。反応液に、２Ｍ塩酸４１０μｌを
加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、２−（３−カルボキシフェニ
ル）−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリジルメ
チル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１（２Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０２１１】（２）上記（１）で得られた目的化合物を
実施例６３（２）記載の方法と同様に処理することによ
り、第１８表記載の２−（３−カルボキシフェニル）−
３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリジルメチル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１（２
Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩２１５ｍｇを得る。

【０２１２】実施例 １１１〜１１２ 対応原料化合物を実施例１１０（１）及び実施例６３
（２）記載の方法と同様に処理することにより、第１８
表記載の下記化合物を得る。

【０２１３】２−（３−カルボキシフェニル）−７−
〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メトキ
シ〕−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン・
塩酸塩（実施例１１１） ２−（３−カルボキシフェニル）−４−（３，５−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）−３−メトキシカルボニ
ル−７−（２−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン・塩酸塩（実施例１１２） 実施例 １１３〜１２１ 対応原料化合物を実施例１（１）及び（２）記載の方法
と同様に処理することにより、第１９表記載の下記化合
物を得る。

【０２１４】７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリ
ノン（実施例１１３） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（４−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１１４） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（２−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１１５） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−メ
チル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１１６） ７−ベンジルオキシ−２−エチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１１７） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（３−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１１８） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
（４−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１１９） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−メ
チル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１２０） ８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１２１） 実施例 １２２〜１３０ 対応原料化合物を実施例６（１）及び実施例９（２）記
載の方法と同様に処理することにより、第２０表記載の
下記化合物を得る。

【０２１５】７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジルメチル）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノ
ン（実施例１２２） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
〔（２−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１２３） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
〔（６−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１２４） ７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
〔（２−メチルピリジン−４−イル）メチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１２５） ７−ベンジルオキシ−２−（２−カルバモイルエチル）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１２６） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
〔（２−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１２７） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
〔（６−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１２８） ８−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−２−
〔（２−メチルピリジン−４−イル）メチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１２９） ８−ベンジルオキシ−２−（２−カルバモイルエチル）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１３０） 実施例 １３１ 対応原料化合物を実施例３１（１）及び実施例１（２）
記載の方法と同様に処理することにより、第２０表記載
の８−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノ−３−メト
キシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノンを得る。

【０２１６】実施例 １３２〜１４８ 対応原料化合物を実施例３７記載の方法と同様に処理す
ることにより、第２１及び２２表記載の下記化合物を得
る。

【０２１７】７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
−２−（３−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン
（実施例１３２） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（４−
メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１３
３） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（２−
ピリジルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１３
４） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−〔（２
−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１３５） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−〔（６
−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１３６） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチル
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン（実施例１３７） ２−エチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン（実施例１３８） ７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−〔（２
−メチルピリジン−４−イル）メチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１３９） ２−（２−カルバモイルエチル）−７−ヒドロキシ−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１
４０） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−（３−
メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１４
１） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチル
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン（実施例１４２） ２−エチル−８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン（実施例１４３） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−〔（２
−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１４４） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−〔（６
−メチルピリジン−３−イル）メチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１４５） ８−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−〔（２
−メチルピリジン−４−イル）メチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１４６） ２−（２−カルバモイルエチル）−８−ヒドロキシ−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１
４７） ２−ジメチルアミノ−８−ヒドロキシ−３−メトキシカ
ルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１４８） 実施例 １４９〜１７３ 対応原料化合物を実施例６３（１）もしくは実施例６３
（１）及び（２）または実施例７３（１）もしくは実施
例７３（１）及び実施例６３（２）記載の方法と同様に
処理することにより、第２３〜２６表記載の下記化合物
を得る。

【０２１８】３−メトキシカルボニル−２−（３−メト
キシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン・塩酸塩（実施例１４９） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（３−メトキ
シフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例１
５０） ３−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニ
ル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリ
ノン・塩酸塩（実施例１５１） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−７−（２−ピリジルメトキシ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１５２） ３−メトキシカルボニル−２−〔（６−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−７−（２−ピリジルメトキシ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１５３） ３−メトキシカルボニル−２−（２−ピリジルメチル）
−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン
・２塩酸塩（実施例１５４） ７−〔（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）メ
トキシ〕−３−メトキシカルボニル−２−（２−ピリジ
ルメチル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例
１５５） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−７−（２−ピリミジニルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１５６） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−７−（２−ピラジニルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１５７） ３−メトキシカルボニル−２−〔（６−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−７−（２−ピリミジニルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１５８） ３−メトキシカルボニル−２−〔（６−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−７−（２−ピラジニルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１５９） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−４−イル）メチル〕−７−（２−ピリジルメトキシ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１６０） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−４−イル）メチル〕−７−（２−ピリミジニルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１６１） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−４−イル）メチル〕−７−（２−ピラジニルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１６２） ２−（２−カルバモイルエチル）−３−メトキシカルボ
ニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリ
ノン・塩酸塩（実施例１６３） ２−（４−アミノメチルフェニル）−３−メトキシカル
ボニル−７−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン（実施例１６４） ２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシカルボ
ニル−７−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１６５） ３−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニ
ル）−７−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキ
ノリノン（実施例１６６） ３−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニ
ル）−７−〔（６−メチルピリミジン−４−イル）メト
キシ〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１６７） ３−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニ
ル）−７−〔（２−メチルピリミジン−４−イル）メト
キシ〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例１６８） ３−メトキシカルボニル−２−メチル−７−（２−ピリ
ジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例
１６９） ３−メトキシカルボニル−２−メチル−７−（２−ピリ
ミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１７
０） ２−エチル−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリ
ジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例
１７１） ２−エチル−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリ
ミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施例１７
２） ３−メトキシカルボニル−２−メチルアミノ−７−（２
−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン（実施
例１７３） 実施例 １７４〜１８２ 対応原料化合物を実施例１０５（１）及び実施例６３
（２）記載の方法と同様に処理することにより、第２７
表記載の下記化合物を得る。

【０２１９】３−メトキシカルボニル−２−（３−メト
キシフェニル）−８−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
イソキノリノン・塩酸塩（実施例１７４） ２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシカルボ
ニル−８−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリ
ノン・塩酸塩（実施例１７５） ３−メトキシカルボニル−２−メチル−８−（２−ピリ
ジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例
１７６） ２−エチル−３−メトキシカルボニル−８−（２−ピリ
ジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸塩（実施例
１７７） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−８−（２−ピリジルメトキシ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１７８） ３−メトキシカルボニル−２−〔（６−メチルピリジン
−３−イル）メチル〕−８−（２−ピリジルメトキシ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１７９） ３−メトキシカルボニル−２−〔（２−メチルピリジン
−４−イル）メチル〕−８−（２−ピリジルメトキシ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（１
Ｈ）−イソキノリノン・２塩酸塩（実施例１８０） ２−（２−カルバモイルエチル）−３−メトキシカルボ
ニル−８−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリ
ノン（実施例１８１） ２−ジメチルアミノ−３−メトキシカルボニル−８−
（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリノン・塩酸
塩（実施例１８２） 参考例 １ ５−ベンジルオキシ−２−ブロモベンズアルデヒドジメ
チルアセタール３３７ｇをテトラヒドロフラン１．５Ｌ
に溶解し窒素気流下−７８℃に冷却する。この溶液にノ
ルマルブチルリチウム１９１ｍｌをゆっくり滴下し、滴
下終了後、１５分間撹拌する。この溶液にＮ，Ｎ−ジメ
チル−３，４，５−トリメトキシベンズアミド２２７ｇ
のテトラヒドロフラン７００ｍｌ溶液を滴下する。反応
温度を−４５℃まで徐々に昇温させ、反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えた後、水にあけ酢酸エチルに
て抽出、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒
を留去する。析出晶をジエチルエーテルにて濾取するこ
とにより、下記第２８表記載の５−ベンジルオキシ−２
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ベンズアル
デヒドジメチルアセタール３４２ｇを得る。

【０２２０】参考例 ２〜３ ５−ベンジルオキシ−２−ブロモベンズアルデヒドジメ
チルアセタールと対応Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド化
合物とを参考例１と同様に処理することにより、下記第
２８表記載の化合物を得る。

【０２２１】

【表２８】

【０２２２】参考例 ４ Ｎ−メチル−２−メトキシメトキシベンズアミド１４．
４ｇのテトラヒドロフラン７３０ｍｌ溶液を−７０℃に
冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液
（１．３Ｍ）１２５ｍｌを２０分間で滴下する。−６０
℃で３０分間撹拌させた後、３，４，５−トリメトキシ
ベンズアルデヒド１４．５ｇのテトラヒドロフラン１０
０ｍｌ溶液を１０分間で滴下する。同温で１時間撹拌さ
せた後、反応液に水を加えて酢酸エチル１００ｍｌで抽
出し、抽出液を洗浄、乾燥する。溶媒を留去し、ジエチ
ルエーテルで結晶化することにより、下記第２９表記載
のＮ−メチル−６−〔ヒドロキシ−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）メチル〕−２−メトキシメトキシベ
ンズアミド１３．６ｇを得る。

【０２２３】

【表２９】

【０２２４】参考例 ５ 参考例４で得られた化合物１７．０ｇにジオキサン６８
ｍｌ、濃塩酸１７ｍｌを加え１００℃で２０分間撹拌す
る。水及び酢酸エチル２００ｍｌを加えて酢酸エチル抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
ジエチルエーテルで結晶化する。更に、得られた粗結晶
をジメチルホルムアミド９０ｍｌ、炭酸カリウム３．３
５ｇ、臭化ベンジル４．１４ｇを加え、室温で２時間撹
拌する。水及び酢酸エチル２００ｍｌを加えて酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をジエチルエーテルで結晶化することにより、下記第
３０表記載の７−ベンジルオキシ−３−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）フタライド７．６８ｇを得る。

【０２２５】

【表３０】

【０２２６】参考例６ 参考例１で得られた化合物３８２ｇをテトラヒドロフラ
ン２Ｌに溶解し、２Ｍ塩酸２００ｍｌを加えて室温下、
終夜撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、水及び酢酸
エチルを加えて撹拌する。析出結晶をろ別し、ろ液から
酢酸エチル層を分取して、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣及びろ別した析出結晶をジオキサン３Ｌに溶解
し、レゾルシノール９６．２ｇ、酢酸緩衝溶液（ｐＨ
３．８）１Ｌを加える。この溶液に亜塩素酸ナトリウム
７９ｇの水溶液１Ｌをゆっくり滴下し、室温下、終夜撹
拌する。反応後濃塩酸を加えてｐＨ１とした後、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をジエチルエーテルにて結晶化し、結晶をろ取する
ことにより、下記第３１表記載の５−ベンジルオキシ−
２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）安息香酸
２６３ｇを得る。

【０２２７】参考例 ７〜８ 対応原料化合物を参考例６と同様に処理することによ
り、下記第３１表記載の化合物を得る。

【０２２８】参考例 ９ 参考例５で得られた化合物７．５ｇにピリジン３４ｍ
ｌ、１５％水酸化カリウム水溶液６８ｍｌを加え８０℃
に加温し、過マンガン酸カリウム４．３７ｇを数回に分
けて固体のまま加える。同温で１．５時間撹拌させた
後、不溶物をろ別する。ろ液に氷冷下、濃塩酸７０ｍ
ｌ、酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出し、抽出液を洗
浄、乾燥する。溶媒を留去し、ジエチルエーテルで結晶
化することにより、下記第３１表記載の６−ベンジルオ
キシ−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）安
息香酸５．７５ｇを得る。

【０２２９】

【表３１】

【０２３０】参考例 １０ 参考例６で得られた化合物２６３ｇのジメチルホルムア
ミド１．２Ｌ溶液に炭酸カリウム１９０ｇ、ブロモマロ
ン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１２ｇを加え室温
で３時間撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣に
４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液１．５Ｌを加え、室温で
終夜撹拌する。反応液を濃縮し、ジオキサンを加え共沸
する。残渣を酢酸４００ｍｌ及びジオキサン８００ｍｌ
混液に溶解し、３時間加熱還流する。析出晶をろ取し、
洗浄、乾燥することにより、下記第３２表記載の７−ベ
ンジルオキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソクマリン−３−カルボン酸１８５ｇを得る。

【０２３１】参考例 １１〜１３ 対応原料化合物を参考例１０と同様に処理することによ
り、下記第３２表記載の化合物を得る。

【０２３２】

【表３２】

【０２３３】参考例 １４ 参考例１０で得られた化合物４００ｇをテトラヒドロフ
ラン３Ｌ及びメタノール７５０ｍｌに溶解し、氷冷下、
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８６６ｍｌを加え、２時間
撹拌する。テトラヒドロフラン及びメタノールを留去
後、残る水層を濃塩酸でｐＨ２に調製し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣を、ジエチルエーテルで結晶化することにより、下記
第３３表記載の７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロイソクマリン−３−カルボン酸４０４ｇを得
る。

【０２３４】参考例 １５〜１７ 対応化合物を参考例１４と同様に処理することにより、
下記第３３表記載の化合物を得る。

【０２３５】

【表３３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮ ＡＣＢ ＡＣＢ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１３ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１３ 401/12 ２１３ 401/12 ２１３ ２４１ ２４１ 401/14 ２１３ 401/14 ２１３ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ Ｆターム(参考） 4C034 AN01 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC15 CC29 CC34 DD12 DD15 EE01 4C086 AA03 BC30 BC42 GA08 MA04 NA14 ZA12 ZA15 ZA36 ZA54 ZA59 ZC02

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａは式： 【化２】 で示されるベンゼン環であり、Ａ¹は（１）水酸基また
   は（２）カルボキシル基で置換されていてもよいフェニ
   ル基、水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ
   いピリジル基、低級アルキル基で置換されていてもよい
   ピリミジニル基及びピラジニル基から選ばれる基で置換
   された低級アルコキシ基、環Ｂは置換もしくは非置換ベ
   ンゼン環、Ｒ¹は（１）低級アルキル基で置換されてい
   てもよいピリジル基、水酸基、低級アルコキシ基、カル
   ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基及びカルバモ
   イル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
   キル基、（２）低級アルコキシ基、水酸基置換低級アル
   キル基、保護されていてもよいアミノ基で置換された低
   級アルキル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカル
   ボニル基から選ばれる基で置換されたフェニル基、
   （３）保護されていてもよいアミノ基、（４）アミノ基
   部分が保護されていてもよい低級アルキルアミノ基また
   は（５）ジ低級アルキルアミノ基、Ｒ²は式：−ＣＯＯ
   Ｒ³または式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基で
   あり、Ｒ³が水素原子またはエステル残基、−Ｎ（Ｒ⁴）
   （Ｒ⁵）で示される基が置換もしくは非置換含窒素脂肪
   族複素環式基または置換もしくは非置換アミノ基を表
   す。）で示されるイソキノリノン誘導体またはその薬理
   的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 環Ｂが式： 【化３】 で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹、Ｂ²及びＢ³は、同
   一または異なって、保護されていてもよい水酸基、低級
   アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 環Ｂが式： 【化４】 で示されるベンゼン環であり、Ｂ¹及びＢ³が、同一また
   は異なって低級アルコキシ基、Ｂ²が低級アルキル基、
   低級アルコキシ基またはハロゲン原子、Ｒ²が低級アル
   コキシカルボニル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａ¹が（１）水酸基または（２）水酸基
   置換低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
   基、フェニル基、低級アルキル基で置換されていてもよ
   いピリミジニル基及びピラジニル基から選ばれる基で置
   換された低級アルコキシ基、Ｒ¹が（１）低級アルキル
   基で置換されていてもよいピリジル基、水酸基及びカル
   バモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
   アルキル基、（２）低級アルコキシ基、アミノ基置換低
   級アルキル基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換
   されたフェニル基、（３）アミノ基、（４）低級アルキ
   ルアミノ基または（５）ジ低級アルキルアミノ基である
   請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａ¹が水酸基置換低級アルキル基で置換
   されていてもよいピリジル基、フェニル基、低級アルキ
   ル基で置換されていてもよいピリミジニル基及びピラジ
   ニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、
   Ｒ¹が（１）低級アルキル基で置換されていてもよいピ
   リジル基もしくは水酸基で置換された低級アルキル基、
   （２）低級アルコキシ基もしくはアミノ基置換低級アル
   キル基で置換されたフェニル基または（３）低級アルキ
   ルアミノ基である請求項３記載の化合物。