JPS6363547B2

JPS6363547B2 -

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Publication number: JPS6363547B2
Application number: JP52022115A
Authority: JP
Priority date: 1976-03-01
Filing date: 1977-03-01
Publication date: 1988-12-07
Also published as: CH634844A5; NL7702180A; DK147623B; FR2342973B1; BE851973A; DK147623C; SE431336B; US4027025A; DE2708826A1; SE7702232L; JPS52111593A; DK88777A; GB1566493A; FR2342973A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は９−置換−８−アザプリン化合物に関
する。Ｖ−トリアゾロ（ｄ）ピリミジン環系の誘導
体、また８−アザプリン構造として知られている
ものはインビトロでの実験において各種のDNA
ビールスに対し抗ビールス活性を有することが今
や認められた。特に該化合物はワクシニア
（vaccinia）に対し活性である。本発明に従えば、第１の態様において、一般式
（）〔式中、R¹はヒドロキシ基であり、そしてR²は
水素原子または

【式】であり、そのR³は炭素原子６または10個を含有する芳香族環、即ちフエ
ニルまたはナフチルである〕の９−置換−８−ア
ザプリン、あるいはそれらの塩、特に医薬的に受
容しうる酸との塩が提供される。アシル基はたとえば低級脂肪酸たとえばギ酸に
由来しえ、または芳香環を含有しうる。好ましく
はR²は水素原子またはベンゾイル基である。治療目的に特に便宜な塩は医薬的に受容しうる
ものである。それらは有機酸たとえば乳酸、酢
酸、リンゴ酸またはｐ−トルエンスルホン酸、あ
るいは鉱酸たとえば塩酸または硫酸を包含する。
他のものは医薬的に受容しうるかまたはより有利
な他のものへの変換のための中間体として提供し
うる。式（）の置換８−アザプリンは融合ピリミジ
ン環系、たとえばプリンまたはプテリジン上に類
似の置換を提供するためのこの技術分野において
よく知られた各種方法により好適に製造しうる
〔ブラウン（D.J.Brown）、ザ・ピリミジンズ
（The Pyrimidines）、1962、インターサイエン
ス出版社（Interscience Publishers）、および補
巻、1970、ウイレー・インターサイエンス
（Wiley−Interscience）；リスター（T.H.
Lieter）、フユーズド・ピリミジンズ（Fused
Pyrimidines）、ウイレー・インターサイエンス、
特に部、プリンズ（Purines）〕。それら方法の若干においては、R¹、２−アミ
ノ置換基またはR²が未だ提供されていないがそ
の代りに上記に特定した如き要求される置換基に
置換または変換しうる前駆体があることを除いて
は、式（）の化合物の基本構造は既に得られて
いる。他の方法においては、９位の置換基は、試
薬中のその位置にR²基を既に有して、適当な縮
合反応により８−アザプリン環系に結合される。従つて、 (a) 式（）〔式中、R²は上記と同じ意味を有し、Ｍおよ
びＧのいずれかまたは両方はそれぞれR¹の前
駆体およびアミノ基である〕の化合物を公知方
法(イ)により式（）の化合物に変換し； (b) R²が水素原子である式（）の化合物をア
シル化剤で適当にエステル化して上記に限定し
た如きR²としてアシル基を有する化合物を提
供し； (c) 式（）〔式中、R¹は上記と同じ意味を有し、そして
Ｑは水素原子、あるいは除去される原子または
基である）の化合物を式（）Ａ−CH₂・Ｏ・CH₂・CH₂・Ｏ・R² （）〔式中、R²は上記と同じ意味を有し、そして
ＡはＱとの相互反応によりＣ−Ｎ結合を提供し
うる除去される原子または基である〕の化合物
と反応させ； (d) ２−アミノ基およびR¹置換基の一方または
両方が保護されている式（）の化合物から保
護基を公知方法(ロ)により除去し；または、 (e) 式（）におけるR²が水素であるとき、保
護基を式（）〔式中、R¹はヒドロキシであり、そしてＸは
加水分解または接触水素分解のいずれかにより
除去しうる保護基である〕の化合物から加水分
解または接触水素分解のいすれかにより保護基
を除去し；または、 (f) 式（）におけるR¹が水素であるとき、式
（）の化合物から保護基Ｅを公知方法(ハ)により除去
し；そして該反応の生成物が塩基である場合
に、R²が水素原子である場合の式（）の化
合物を随意にそれらの酸付加塩またはアルカリ
金属塩に変換し、あるいは生成物がに、R²が
水素原子である場合の式（）の化合物の塩で
ある場合随意に該塩をその塩基またはそれらの
他の塩に変換する、式（）の化合物の製造法
が提供される。 (a)に示した方法に関しては、それらはたとえば
２位または６位にハロゲン原子またはメルカプト
基を有する前駆体に頼ることができる。公知方法
(イ)は完全なまたは部分的な加水分解またはアンモ
ニア分解を含みえ、もしも部分的変形のみが望ま
しいならば６位の置換基のより高い反応性を利用
する。別途に、ＭおよびＧは共に、適当な触媒た
とえばパラジウムを使用する還元によりアミノ基
に変換しうるアジド基でありうる。該方法の出発物質は、たとえば(b)または(c)に特
定したと同様の方法により便宜に提供できる。 (b)で特定したエステル化方法は該反応のための
標準技術を包含し、それは通常アシル化剤たとえ
ばカルボン酸、脂肪族または芳香族の無水物、脂
肪族または芳香族のアシルハライド、混合炭酸−
カルボン酸無水物、またはカルボン酸エステルを
使用する。いくつかの最終生成物は若干不安定で
あり、そして再び加水分解しえ、従つてそのよう
な逆反応を最小とする条件の選択が有利である。 (c)法において、置換基Ａはたとえば好ましくは
有機酸または無機酸の反応性残基、たとえばハロ
ゲン原子またはスルホネート基のような親電子性
の原子または基でありえ、一方置換基Ｑは水素原
子またはアルカリ金属である。好ましい方法は、
所望の２−および６−置換を有する８−アザ−９
(7)Ｈ−プリンと２−アシルオキシエトキシメチル
ハライドたとえば２−アセチルオキシエトキシメ
チルクロライドとの、強い極性溶媒たとえばジメ
チルホルムアミド（DMF）中、そしてプロトン
受容体たとえばトリエチルアミンまたは炭酸カリ
ウムのような塩基の存在における縮合からなる。
反応は好ましくは室温で長時間かかつて行なわ
れ、即ちかなりの収率を得るためには数日が必要
である。別途に、生成物を直接得るために、加熱縮合、
即ち熔融反応を行なうことができる。この反応の
ためには、適当に置換された８−アザ−９(7)Ｈ−
プリンをアセチルオキシ−エトキシメチルカルボ
キシレートと一緒に、触媒量の強酸たとえば硫酸
の存在において加熱する。100度Ｃを越える温度
が一般に必要であるが、それは分解を最小とする
ために好ましくは約200度Ｃより高くてはならな
い。温度は反応体の混合物が分解を受ける前に熔
融するように選択しなければならない。熔融反応はまた上記とほぼ同じ条件下に、多分
若干低温において、９−アシル−８−アザプリン
とアルコキシメチルカルボキシレートまたはハラ
イドとの間で行なうことができる。別途に、熔融
反応はジエステルたとえば２−アセチルオキシエ
トキシメチルアセテートを使用して行なうことが
できる。出発ｖ−トリアゾロ(d)ピリミジン、即ち８−ア
ザ−９(7)Ｈ−プリン環系は２，４−ジアミノ−６
−置換ピリミジンから、５−位のニトロソ化（た
とえば、水性亜硝酸で）、引続く接解水素化（パ
ラジウム炭素上）を使用する５−アミノ化合物へ
の還元によつて便宜に提供されえ、それは最終的
に水性の酸性媒質中無機亜硝酸塩（たとえば、亜
硝酸ナトリウム）との反応によりＮ−ニトロソ化
および閉環される〔ダボール（T.Davoll）、ジヤ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ（J.
Chem.Soc.）、1958、1593−1599〕。 (d)法において、R¹および２−アミノ基の一方
または両方は保護基たとえばトリアルキルシリル
基、活性化アシル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基によつて可逆的に保護されうるが、後の２
つの型の基はアミノ基の保護のためのみの保護基
として有用である。R¹および２−アミノ基の両
方がトリアルキルシリル基により保護されている
とき、そのような化合物は(c)法で記載したトリア
ルキルシリル化アザプリンとハロメチルエーテル
またはアシルオキシメトキシエーテルとの縮合生
成物でありうる。該保護基は非常に不安定であ
り、そして公知方法(ロ)であるアルコール性または
水性のアンモニアでの溶媒分解、あるいはアルコ
ール分解により除去できる。別の保護基は活性化アシル基たとえばトリクロ
ロアセチルのようなトリハロアシルであり、それ
は保護されるアミノ基と一緒でトリクロロアセト
アミド基を形成する。該基は還元的に開裂され；
もしもベンジルオキシカルボニル基が保護基であ
るならばこれはまた還元的開裂により除去しうる
〔公知方法(ロ)〕。 (e)法における式（）の化合物において、保護
基Ｘは加水分解または接触水素分解によつて除去
しえ、該保護基はたとえばアシル基、トリフエニ
ルメチルまたはアリールメチル基でありうる。式
（）の化合物の脱アシル化は、たとえば第一級
または第二級アミン、アルコール性アルコキサイ
ド、あるいは無機塩基たとえば水酸化ナトリウム
の水性またはアルコール性の溶液を使用する塩基
接触加水分解により達成できる。アリールメチル
基の除去は、付加的に酸接触加水分解により除去
しうるトリフエニルメチルの除去における如く
に、水素およびパラジウムのような金属触媒を使
用する水素分解により達成される。式（）の保護された出発物質は、９−位に追
加保護基を有する適当に保護されたアザプリンと
式（）Ｘ・Ｏ・CH₂・Ｏ・CH₂・CH₂・Ｏ・X¹ （）〔式中、ＸおよびX¹は上記に限定した如き保護
基であり、そして等しくてもまた異なつていても
よい〕の化合物との縮合によつて製造しうる。該
縮合は酸で触媒される。保護されたアザプリン
は、適当なアザプリンを酸無水物、あるいは他の
アシル化剤たとえば酸ハライドで処理することに
よつて製造される。式（）の化合物は酸触媒た
とえばパラ−トルエンスルホン酸を使用して１，
３−ジオキソランを酸無水物で処理することによ
つて製造しうる。酸無水物は混合無水物であり
え、従つてＸおよびX¹が異なつた式（）の化
合物を導きうる。 (f)法において、保護基Ｅはエステル基、たとえ
ばアシルオキシ基、あるいはベンジルオキシのよ
うなアリールメトキシ基でありうる。第一の場
合、アシル基は、脂肪族たとえばアセチル、また
は芳香族たとえばベンゾイルでありえ、両型のア
シル基は公知方法(ハ)である緩和な塩基性加水分解
により除去される。一般に、水性メチルアミンと
の加温は脱保護基をもたらすのに充分である。アリールメトキシ保護基たとえばベンジルオキ
シは公知方法(ハ)である水素とラネーニツケルまた
はパラジウム炭素による如く接触的に、あるいは
液体アンモニア中のナトリウムによる如く化学的
にのいずれかで水素分解により除去される。液体
アンモニア中のナトリウムを使用するとき、過剰
のアンモニアは溶媒として役立ちうる。接触水素
化のためにはアルカノールが好ましい溶媒である
けれども、多数の不活性な、たとえばハロゲン不
含およびスルフアイドあるいはメルカプト不含溶
媒、たとえばベンゼン、テトラヒドロフランまた
はジオキサンが、アシル保護基質を溶解するとい
う条件で使用できる。方法(a)ないし(f)はすべて簡単に置換されたアザ
プリンから製造できる中間体に頼つている。該ア
ザプリンは、もちろん、文献および教科書中に開
示されているそれ自体よく知られた技術に従つて
容易に入手しうる。簡単な塩とは別に、置換８−アザプリン化合物
の塩化第二水銀塩はまたアルカリの存在において
製造でき、ついで芳香族有機型の溶媒中でハロエ
ーテルと縮合する。しかしながら塩の製造に先立
ち、環系上のすべての反応性置換基は保護しなけ
ればならず、従つてこの方法の最終工程は保護さ
れた置換基の脱保護である。本発明の他の態様においては、医薬的に受容し
うる担体と一緒での上記に限定した如き式（）
の化合物またはそれらの医薬的に受容しうる塩か
らなる医薬組成物が提供される。特定の態様にお
いては、本医薬組成物は有効な単位用量形におけ
る式（）の化合物からなる。ここで使用する“有効な単位用量
（effectiveunit dose）”なる語はインビボにおい
てビールス性有機体に対し有効であるのに充分な
予め決定された抗ビールス量を意味する。医薬的に受容しうる担体は医薬を投与する目的
に有用な物質であり、そして固体、液体またはガ
ス状物質でありえ、それらは別途には不活性でそ
して医薬的に受容しうるものであり、そして活性
成分と相容性である。それら医薬組成物は、製剤が体内または体外の
ビールス感染のいずれの治療のために使用される
かに依存し、経皮的、経口的に投与しえ、坐剤ま
たはペツサリーとして使用され、軟膏、クリー
ム、エアロゾル、粉末として局所適用され、ある
いは眼または鼻の滴剤（drops）等として投与さ
れる。体内感染のためには、本組成物は、遊離塩基と
して計算して、哺乳動物体重Kg当り約0.1ないし
250、好ましくは0.5ないし50、あるいは最も好ま
しくは２ないし10mgの用量水準で経口的または経
皮的に投与され、そして単位用量当り１ないし
250、好ましくは約７ないし50mgの量において１
日数回投与される単位投薬形において人間に使用
される。経口投与のためには、微細な粉末または顆粒は
希釈剤、分散剤および（または）表面活性剤を含
有しえ、そしてドラフト（draught）中、水中ま
たはシロツプ中に存在しえ；乾燥状態でカプセル
または香袋（sachets）中に、あるいは非水性の
溶液または懸濁液中に存在しえ、その中には懸濁
化剤を包含しえ；錠剤中に存在しえ、その中には
結合剤および滑沢剤を包含しえ；あるいは水また
はシロツプ中の懸濁液中に存在しうる。望ましい
かまたは必要な場合、賦香剤、防腐剤、懸濁化
剤、濃化剤または乳化剤を包含しうる。錠剤およ
び顆粒が好ましく、そしてそれらは被覆されう
る。経皮投与のため、あるいは眼感染のための滴剤
としての投与のためには、本化合物は約0.1ない
し10％、より好ましくは0.1ないし７％、最も好
ましくは0.2％ｗ／ｖの濃度において水溶液中に
存在しうる。溶液は抗酸化剤、バツフアー等を含
有しうる。別途に、眼、あるいは他の体外組織たとえば口
および皮膚の感染のためには、本組成物は好まし
くは局所用の軟膏またはクリームとして患者の身
体の感染部位に適用される。本化合物は約0.1な
いし10％、好ましくは0.3ないし３％、最も好ま
しくは１％ｗ／ｖの濃度において、たとえば水溶
性軟膏基剤とで軟膏中に、あるいは、たとえば水
中油クリーム基剤とでクリーム中に存在しうる。式（）の化合物の中で、９−（２−ベンゾイ
ルオキシエトキシメチル）−８−アザグアニンお
よび９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−８−
アザグアニンは、ヘルペスに対するそれらの極め
て高い抗ビールス活性の故に、特に好ましい。本発明のなお他の態様においては、背椎動物た
とえば人間を含む哺乳動物におけるビールス感染
の治療法が提供され、それは式（）の化合物ま
たはそれらの医薬的に受容しうる塩の上記に限定
した如き有効な抗ビールス量の投与からなるもの
である。投与は好ましくは局所適用により、ある
いは経口または経皮経路によるものである。本発明を以下の実施例で説明する。例１８−アザ−グアニン（２ｇ）および硫酸アンモ
ニウム（1.46ｇ）をヘキサメチルジシラン（45
ml）中、撹拌しつつ窒素下に１夜還流した。過剰
の溶媒をフラツシユ蒸発により除去し、そして白
色の残渣を乾燥アセトニトリル（33ml）中に溶か
した。このようにして得られた溶液に、２−ベンゾイ
ルオキシエトキシメチルクロライド（2.83ｇ）を
加え、そして混合物を密封反応容器中室温で６日
間撹拌した。ついで小量の白色沈澱を去し、そ
して溶液をフラツシユ蒸発に付した。かく得られ
た黄色シロツプを蒸気浴上エタノール（75ml）で
15分間消化した。再蒸発の後、残渣を沸騰エタノ
ールで抽出し、そして黄色のメタノール溶液を濃
縮し、冷却し、そして過した。固体生成物をメ
タノールから再結晶して、９−（２−ベンゾイル
オキシエトキシメチル）−８−アザグアニン（294
mg）（融点236−239度Ｃ）を得た。元素分析値 C₁₄H₁₄N₄O₄（分子量330314）として理論値 N25.44％ C50.91％ H4.27％測定値 N25.53％ C50.99％ H4.33％紫外線スペクトル PH λmax Ｅ・max 1.0 236sg2.55 17000、13130 13.0 278 12550 例２８−アザグアニン（2.0ｇ）、硫酸アンモニウム
（1.46ｇ）およびヘキサメチルジシラザン（45ml）
の混合物を５時間還流加熱した。過剰のヘキサメ
チルジシラザンを減圧下に除去し、そして２−ベ
ンゾイルオキシエトキシメチルアセテート（4.45
ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（104mg）および鉱
油（10ml）を残渣に加えた。生成した混合物を120度Ｃおよび18mmHgで24時
間撹拌しつつ加熱した。反応混合物を冷却し、そ
して鉱油を傾斜除去した。残渣をベンゼン、つい
でクロロホルムと研和した。残渣をついで１：２
メタノール：クロロホルム（30ml）と１時間加熱
した。溶媒をついで減圧下に除去し、そして残渣
をメタノールから結晶化して、９−（２−ベンゾ
イルオキシエトキシメチル）−８−アザグアニン
（0.81ｇ）を得た、融点231−234度Ｃ。薄層クロ
マトグラフイおよびNMR分析はこの構造と一致
した。例３例１からの９−（２−ベンゾイルオキシエトキ
シメチル）−８−アザグアニン（235mg）および40
％水性メチルアミン（６ml）の混合物を蒸気浴上
30分間加熱した。反応混合物をエーテルで抽出
し、そして水性層を蒸発乾固した。白色残渣をエ
タノールから再結晶して、９−（２−ヒドロキシ
エトキシメチル）−８−アザグアニン（128mg、
239−241度Ｃ）を得た。元素分析値 C₇H₁₀N₆O₃（分子量226.205）として理論値 N37.16％ C37.17％ H4.46％測定値 N37.22％ C37.20％ H4.47％例４錠剤−（総重量359mg）９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−８−アザ
グアニン 100mg 乳糖 200mg デンプン 50mg ポリビニールピロリドン５mg ステアリン酸マグネシウム４mg 例５水中油クリーム基剤９−（２−ヒドロキシメチル）−８−アザグアニン
5.0ｇラノリン、無水 20.0ｇポリソルベート60 4.0ｇソルビタンモノパルミテート 2.0ｇ軽液体パラフイン 4.0ｇプロピレングリコール 5.0ｇヒドロキシ安息香酸メチル 0.1ｇ精製水適量全量100.0ｇ例６水溶性軟膏基剤９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−８−アザ
グアニン 0.5ｇグリセロール 15.0ｇマクロゴール300 20.0ｇポリエチレングリコール1500 64.5ｇ例７錠剤−（総重量359mg）９−（２−ベンゾイルオキシエトキシメチル）−８
−アザグアニン 100mg 乳糖 200mg デンプン 50mg ポリビニールピロリドン５mg ステアリン酸マグネシウム４mg 例８エチレングリコール（310ｇ）中のベンゾニト
リル（103ｇ）の溶液をほぼ無水条件下に３日間
還流加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷水
（約300ml）に加えた。生成した混合物をエーテル
（３×300ml）で抽出し、そして合せたエーテル抽
出液を水（２×300ml）、ついで飽和塩化ナトリウ
ム溶液（300ml）で逆洗滌（back−washed）し
た。エーテル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。エーテルを蒸発し、そして残留油を蒸留し
て、エチレングリコールモノベンゾエート108ｇ
（理論量の65％）を得た、沸点132−135度Ｃ／1.5
mmHg。乾燥ジクロロエタン中のエチレングリコールモ
ノベンゾエート（166ｇ）およびパラホルムアル
デヒド（30ｇ）の冷却（０度Ｃ）混合物を撹拌し
つつ乾燥HClで３時間飽和した。帯桃赤色液体を
塩化カルシウム上で乾燥し、そして揮発成分を回
転蒸発機上30度Ｃで除去して、１−モノベンゾイ
ルオキシ−２−クロロメトキシエタン（215ｇ）
を得た。赤外線スペクトルはヒドロキシ基の不在
を示した。例９１−ベンゾイルオキシ−２−クロロメトキシエ
タン（２−ベンゾイルオキシエトキシメチルクロ
ライド）（2.14ｇ）を乾燥アセトニトリル（30ml）
に溶かし、そして酢酸銀（1.67ｇ）を加えた。混
合物を室温で一夜撹拌し、ついでセライト545を
通して過した。溶媒を減圧（約１mmHg）下に
除去して、２−アセトキシメトキシエチルベンゾ
エート（2.37ｇ）を澄明な淡黄色油として得た。
NMRおよびIRスペクトルはこの構造に一致し
た。例 10 ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）８−ア
ザグアニンの製造８−アザグアニン（1.0ｇ）および無水酢酸
（100ml）の混合物を撹拌しつつ５時間還流した。
溶液を固体物質が沈澱しはじめるまでフラツシユ
蒸発により濃縮し、ついで混合物を１夜冷却し
た。過およびベンゼンで洗滌の後、アセチル化８
−アザグアニン（1.27ｇ）が得られた。アセチル化８−アザグアニン（0.508ｇ）、２−
オキシ−１，４−ブタンジオールジアセテート
（0.41ｇ）、パラトルエンスルホン酸（0.013ｇ）
および鉱油（3.0ｇ）の混合物を水流吸引圧力下
に排気し、ついで油浴中115−120度Ｃで撹拌しつ
つ18時間加熱した。冷却後、ベンゼンを撹拌しつつ油状混合物に加
え、そして上層を残留油から傾斜除去した。この
方法を更に２回繰返し、最後に残渣を40％水性メ
チルアミンに溶かし、蒸気浴上15分間加熱し、そ
して溶媒をフラツシユ蒸発により除去した。ゴム状固体を１：１（ｖ／ｖ）エタノール−水
から再結晶して小量の吸湿性物質が生成した。母
液を蒸発し、そして100％エタノールから再結晶
した。この最終エタノール母液をフラツシユ蒸発
し、そしてエタノールと研和して、所望の９−
（２−ヒドロキシエトキシメチル）−８−アザグア
ニン100mg（21％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）〔式中、R¹はヒドロキシル基であり、R²は水素
原子または【式】であり、そのR³は炭素原子６または10個を含有する芳香環である〕の９−置
換−８−アザプリン化合物あるいはそれらの塩、
特に医薬的に受容しうる塩。２９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−８−
アザグアニンである、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。３９−（２−ベンゾイルオキシエトキシメチル）
−８−アザグアニンである、特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。