WO1980000444A1 - Hydroxamic acid derivatives - Google Patents

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WO1980000444A1
WO1980000444A1 PCT/JP1979/000217 JP7900217W WO8000444A1 WO 1980000444 A1 WO1980000444 A1 WO 1980000444A1 JP 7900217 W JP7900217 W JP 7900217W WO 8000444 A1 WO8000444 A1 WO 8000444A1
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A Tsuda
T Munakata
T Oe
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Yoshitomi Pharmaceutical
A Tsuda
T Munakata
T Oe
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a smid acid derivative in ⁇ which is therapeutically useful as an antihypertensive agent.
  • an acyl is, for example, an acetyl, a phenyl, a tylyl or a penile.
  • a low-grade cow is, for example, a methyl, an ethyl, a ° ⁇ j, an isola ⁇ pill, a ⁇ chill, an ⁇ ⁇ chill or a pli j j That is.
  • Preferred of the samric acid derivatives in the dro dro of the general formula (I) are compounds wherein? Is hydrogen and i- 1 is methyl.
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the following methods 1 to]. Method I This method is also applied for producing a compound of the general formula (I) wherein ⁇ is other than hydrogen. ]), (I) General formula.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid of the general formula ( ⁇ ) or (5) is, for example, an acid chloride, an acid bromide, an acid anhydride, a compound of the general formula ( ⁇ ) or ( ⁇ ⁇ Polyacid and beef carbonate (for example, chlorocarbonate or chlorocarbonate), and sulfonate sulfide (for example, For example, it is always used with methacrylic acid chloride or toluene chloride or inorganic acid chloride (for example, chlorinated chloride, chlorobenzene chloride or trichloride).
  • Mixed acid anhydrides or active esters formed by the process for example, — nitrophenyl esters or polyclonal phenyl esters) ).
  • ⁇ wipo The a-reaction is usually performed in advance with methylene chloride, black hologram, ether, tetradrofl, ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ : /, ⁇ General formula ( ⁇ ) or (R), a reactive derivative of R 2 / acid dissolved in methyl holamide, etc., and water, methanol , Ethanol, ⁇ otisa, tetrad, ⁇ methyl-methyl-ad, etc.
  • triethyla5 ⁇ methylanilyl, pyrin, sodium bicarbonate, sodium acid carbonate, potassium carbonate
  • a deoxidizing agent such as aluminum, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the temperature is between 50 and 100 ° C, preferably between 20 and 10 ° C. To react with Is done.
  • the reaction is usually carried out with water, methanol, ethanol, lanthanum, detraridero, toluene or a mixture thereof.
  • A. WlPO In an inert solvent of the compound, preferably, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium beef
  • the reaction is carried out at 0 to 100 ° C. in the presence of a basic condensing agent such as sodium, sodium hydride or sodium hydrogen.
  • the reaction may be performed in a stream of inert gas (eg, nitrogen, argon, or helium).
  • inert gas eg, nitrogen, argon, or helium.
  • Hydrolysis involves essentially similar reactions such as analysis, t-dra ⁇ 2 / decomposition, and ester exchange.
  • Basic substances such as realm, potassium carbonate, methyl benzene, ethyl) reamy, perfluorocarbon / acid, acidic substances such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and borohydride
  • a basic reducing agent such as sodium or a mixture thereof, preferably in water, methanol, ethanol or a mixture of these solvents. It is carried out at room temperature or under heating or cooling.
  • the reaction is an inert gas (eg, nitrogen, al: pentane or helium)
  • the succinic acid derivative in the t-mouth of the present invention exists as an optical isomer, a stereoisomer and a mixture of these isomers. All of these are included within the scope of the present invention. Mixtures of isomers can be separated into individual isomers, if desired], or by conventional methods such as fractional crystallization or chromatography. When the optical isomer of the compound of the general formula (3 ⁇ 4) or (V) is used, the compound of the general formula (I) can be stereoselectively produced.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), wherein the succinic acid derivative in I: dro is a potent antioxidant having an inhibitory activity on angiotensin. It has been completed based on the finding that it is useful for treating malignant hypertension and essential hypertension.
  • the compounds of the present invention have an activity of inhibiting the pressor response in rats and an activity of inhibiting contractile responses to rat and ileum-excised ileum; It shows the antihypertensive activity in blood pressure rats and renal hypertension rats.
  • compound (I) has side effects such as zinc- and copper-deficiency-associated concomitant symptoms, increased tachycardiagenin edema formation, and an increase in the 7 la ⁇ f2 induced pain response in rats. Yes !? Low and very low acute toxicity in rats and mice.
  • the compounds of the invention of the general formula (I) can be obtained in the form of pharmaceutical preparations with suitable and customary pharmaceutically acceptable excipients. It is safely administered for the treatment of hypertension without giving side effects to the breather.
  • compositions are in the form of tablets, caramels, granules, powders, injections, and other common forms! ) sell.
  • Formulation examples of pharmaceutical preparations for administering the compound of the present invention for pharmaceutical purposes are as follows.
  • the daily adult dose of Compound (I) for oral administration is usually about 30 ⁇ to about 150 ⁇ .]) These are administered once or in several divided doses. Age, weight, and Z or severity of the condition to be treated and response to therapy]?

Abstract

Hydroxamic acid derivatives represented by the following general formula: (FORMULA) wherein R represents hydrogen, acyl, (R4)(R5)NCO-, (R4)(R5)NCS-, or R6OCO- (wherein R4 and R5 each represent hydrogen or lower alkyl, and R6 represents lower alkyl), R1 represents hydrogen or lower alkyl, R2 and R3 each represent hydrogen, lower alkyl, or phenyl, and X represents -CH2- or -S-. These are useful as hypotensors. Processes for preparing them are is follows. 1. Where R represents a member other than hydrogen; (FORMULA) 2. Where R represents hydrogen; (FORMULA) (wherein R7 represents lower alkyl, and R8 is the same as R (excluding hydrogen)) ii) Hydrolysis of compounds of formula (I) wherein R represents a member other than hydrogen.

Description

明 細 t ド 口 中 サ ム酸誘導体 技 術 分 野  SAM acid derivatives in the mouth
本発明は降圧剤 と して治療上有用な ヒ ド □ 中 サ ム 酸誘 導体に関する。  TECHNICAL FIELD The present invention relates to a smid acid derivative in □ which is therapeutically useful as an antihypertensive agent.
発 明 の 開 示  Disclosure of the invention
本発.明 に従って、 一般式  According to the present invention, the general formula
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
CONOR- R2 CONOR- R 2
〔 式中 、 は水素、 ァ シ ル 、 (R^ ) (R5)NC0- , (R^) (R5 )NCS - ま たは RsOCO- ( R4 およ び ?5 はそれぞれ水 素ま たは低級ア ル 中 ル を 、 ^6 は低級ア ル 中 ル を示す。） を、 は水素ま たは低級ア ル 中 ル を 、 ?2 お よ び ^3 は それぞれ水素、 低級 ア ル 牛 ）し ま たは フ エ ニ ル を、 Xは -Cff2 - ま たは を示す。 〕 [Wherein, is hydrogen, acyl, (R ^) (R 5 ) NC0-, (R ^) (R 5 ) NCS- or R s OCO- (R4 and? 5 are each hydrogen. Or ^ 6 indicates a lower alkyl group.), Indicates hydrogen or a lower alkyl group, and? 2 and ^ 3 indicate hydrogen and a lower alkyl group, respectively. Cattle) or phenyl; X indicates -Cff 2 -or. ]
で表わされる ヒ ド ロ 中 サ ム 酸誘導体が提供される。 こ こ で 、 ァ シ ル と は、 た と えば、 ァ セ チ ル 、 づ ロ ピ 才 ニ ル 、 づ チ リ ル ま たは ペ ン イ ル であ る 。 低級ア ル 牛 ル と は、 た と えば、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 フ° □ ΰ jし 、 イ ソ ラ □ ピ ル 、 づ チ ル 、 イ ^ づ チ ル ま たは ペ ン チ jし であ る。 3 が水素 であ る 化合物は ナ ト リ ゥ 厶 、 カ リ ウム 、 ア ン =5 二 ゥ 厶 、 ^ メ チ ル ァ ン 、 5 シ ク ロ へ 牛 ル ァ Ξ: ン 、 一 メ チ ル - ^ - ル カ ミ 塩 どの無機ま たは有機塩を形成する こ とができ る。 Provided is a samic acid derivative in hydroxy represented by the formula: Here, an acyl is, for example, an acetyl, a phenyl, a tylyl or a penile. A low-grade cow is, for example, a methyl, an ethyl, a ° ソ j, an isola ピ pill, a づ chill, an ^ づ chill or a pli j j That is. Compounds in which 3 is hydrogen are sodium, potassium, an = 52 ^ Methyl guanine, 5-cyclohexylamine, monomethyl-^-lucamine salt Any inorganic or organic salt can be formed.
一般式 （I ) の匕 ド ロ 中 サ 厶酸誘導体の好ま しい も のは、 ?が水素で i?1 がメ チ ルである化合物である。 一般式 （I ) の化合物は、 次の方法 1 〜 に よ ]?製造す る こ とができ る。 方 法 I この方法は、 一般式 （I ) において、 ^が水素以外であ る化合物を製造するため に適用される も。のであ ]) 、 (i ) 一般式 . · Preferred of the samric acid derivatives in the dro dro of the general formula (I) are compounds wherein? Is hydrogen and i- 1 is methyl. The compound of the general formula (I) can be produced by the following methods 1 to]. Method I This method is also applied for producing a compound of the general formula (I) wherein ^ is other than hydrogen. ]), (I) General formula.
R1 R 1
厂 1、  Factory 1,
R，一 S— CHつ—CH— CO— N (H )  R, one S—CH—CH—CO—N (H)
COOH COOH
〔 式中、 ^' はァ ル 、 R NC0 - 、 (R )(R5) NCS—ま R^OCO—であ 、 R1 およ び Xは前記 と 同 義である。 〕 で表わされる 力 ル ポ 酸ま たはその反応性誘導体 と 、 一 般式 Wherein ^ 'is § Le, R NC0 -, (R) (R 5) NCS- or R ^ OCO- der, R 1 and X are synonymous with the. And a reactive derivative thereof represented by the general formula:
HN0R HN0R
(I )  (I)
R2 R 2
〔 式中、 ?2 およ び ^3 は前記と 同義である 〕 [Wherein,? 2 and ^ 3 are as defined above]
0ΜΡΙ0ΜΡΙ
V,' J 0V, 'J 0
、、'、 で表わされる 匕 ド ロ 中 'ル ァ ミ ン と を反応させるか、 ま たは （ ii ) 一般式 ,, ', Reacting with the duramin in the dro dro represented by the formula, or (ii) the general formula
R1 R 1
R -S -CH^-CH -C00H R -S -CH ^ -CH -C00H
〔 式中 R' お よ び ?1 は前記 と 同義であ る。 〕 [Wherein R ′ and? 1 are as defined above. ]
で表わさ れる カ ル ボ ： 酸ま たはその反応性誘導体 と 般式
Figure imgf000005_0001
Carbohydrate represented by: acid or its reactive derivative and general formula
Figure imgf000005_0001
CONOR3 R2 CONOR 3 R 2
〔 式中 、 ?2、 3 お よ び Xは前記 と 同義であ る。 〕 で表わされる ァ と を反応させる こ と を特徴 とする。 [Wherein,? 2 , 3 and X are as defined above. And reacting with a represented by
一般式 （Π ) ま たは （5 の カ ル ポ 酸の反応性誘導体 と は、 た と えば、 酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 一般式 (Π ) ま たは （ίθ の 力 ル ポ ン酸 と Λ 口 炭酸 ア ル 牛 ）し （ た と えば、 ク ロ ル炭酸ェ チ ル ま たは ク ロ ル炭酸イ ソ づ チ ル )、 ス ル ホ ン 酸 Λ ラ イ ド （ た と えば、 塩化メ シ jし ま たは塩化 ト ル ） ま たは無機酸 Λ ラ イ ド （ た と えば、 塩化 チ ォ ニ ル 、 才 中 シ塩化 リ ン ま たは三塩化 リ ） と で常 法 に よ 形成される混合酸無水物 、 ま たは活性 ェ ス テ ル （ た と え ば、 — ニ ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル ま たは ポ リ ク ロ 口 フ エ ニ ル エ ス テ ル ） であ る。  The reactive derivative of the carboxylic acid of the general formula (Π) or (5) is, for example, an acid chloride, an acid bromide, an acid anhydride, a compound of the general formula (ί) or (力 θ Polyacid and beef carbonate (for example, chlorocarbonate or chlorocarbonate), and sulfonate sulfide (for example, For example, it is always used with methacrylic acid chloride or toluene chloride or inorganic acid chloride (for example, chlorinated chloride, chlorobenzene chloride or trichloride). Mixed acid anhydrides or active esters formed by the process (for example, — nitrophenyl esters or polyclonal phenyl esters) ).
OMPI  OMPI
Ί wipo a- 反-応は 、 通常、 予め メ チ レ ン ク ロ ラ イ ド 、 ク ロ □ ホ ル 厶 、 エ ー テ ル 、 テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ 、 ^ 才 中 サ ン 、 卜 ル ェ ： / 、 ^ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド な どに溶か した一般式 （Π ) ま たは （R の 力 ル ポ 2/酸の反応性誘導体 と 、 予め水、 メ タ ノ 一 ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ^ ォ チ サ 、 テ 卜 ラ t ド ロ フ ラ つ 、 ^ メ チ ル ホ ル 厶 ァ ド ¾ ど に溶か した一般式 （m) ま たは （V) の ァ Ξ ン と を、 所望に よ ]) 、 卜 リ エ チ ル ァ 5： 、 ^ メ チ ル ァ ニ リ 、 ピ リ ン 、 重炭酸 ナ 卜 リ ウ 厶 、 酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 炭酸 カ リ ゥ 厶 、 水酸化 ナ ト リ ウ ム ま たは水 酸化 カ リ ウ ム な どの脱酸剤の存在下に 、 — 5 0 〜 1 0 0 で 、 好ま し く は 一 2 0 ~ 1 0 °C で反応させる こ と に よ ！） 行われる。 Ί wipo The a-reaction is usually performed in advance with methylene chloride, black hologram, ether, tetradrofl, 才 サ 中, ル: /, ^ General formula (Π) or (R), a reactive derivative of R 2 / acid dissolved in methyl holamide, etc., and water, methanol , Ethanol, ^ otisa, tetrad, ^ methyl-methyl-ad, etc. dissolved in the general formula (m) or (V) And triethylamine as desired]), triethyla5 :, ^ methylanilyl, pyrin, sodium bicarbonate, sodium acid carbonate, potassium carbonate In the presence of a deoxidizing agent such as aluminum, sodium hydroxide or potassium hydroxide, the temperature is between 50 and 100 ° C, preferably between 20 and 10 ° C. To react with Is done.
方 法 H この方法は、 一般式 （I ) に おい て 、 R が水素であ る化 合物を製造するために適用される も のであ 、 一般式  Method H This method is applied for producing a compound in which R is hydrogen in the general formula (I).
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
COO  COO
〔 式中 、 、 /?1お よ び Xは前記 と 同義であ ]? 、 ?7は低 級ア ル 中 ル であ る。 〕 [Wherein,, / and 1 and X have the same meanings as described above], and? And 7 are lower alkyl. ]
で表わされる エ ス テ ル と 、 前記一般式 （BO の t ド ロ 中 サ ム 酸 と を反応させる こ と を特徴 と す.る。 And reacting the ester represented by the general formula (S) in the t-dro of BO.
反応は、 通常 、 水、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ^ ォ 中 サ ン 、 デ ト ラ 匕 ド ロ フ ラ 、 ト ル エ ン ま たはそれ らの混 OMPI  The reaction is usually carried out with water, methanol, ethanol, lanthanum, detraridero, toluene or a mixture thereof.
A . WlPO 合物の不活性溶媒中 、 好ま し く は、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭 酸 カ リ ゥ 厶 、 水酸化 ナ ト リ ゥ 厶 、 水酸化 カ リ ゥ 厶 、 ナ ト リ ウ 厶 メ ト 牛 シ ド 、 ナ ト リ ゥ 厶 エ ト 午 シ ド 、 水素化 ナ ト リ ウ 乙 どの塩基性縮合剤の存在下、 0 ~ 1 0 0 °Cで行 われる。 反応は不活性ガ ス （ た と えば、 窒素、 ア ル ゴ ン ま たは ヘ リ ウ ム ） 気流中で行って も よ い。 ^ が水素 外 であ る場合には、 加水分解が同時に生起 し、 一般式 U ) ' にお て ?が水素であ る化合物が得 られる。 A. WlPO In an inert solvent of the compound, preferably, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium beef The reaction is carried out at 0 to 100 ° C. in the presence of a basic condensing agent such as sodium, sodium hydride or sodium hydrogen. The reaction may be performed in a stream of inert gas (eg, nitrogen, argon, or helium). When ^ is outside of hydrogen, hydrolysis occurs simultaneously, and a compound in which? Is hydrogen in the general formula U) 'is obtained.
方 法 m  Method m
この方法は、 一般式 （I ) において、 ^ が水素であ る化 合物を製造するため に適用される も のであ ]? 、 一般式  This method is applied for producing a compound of the general formula (I) wherein ^ is hydrogen.]?
(I ) において、 がァ シ ル 、 R NCO - 、 (R^ )(R5) NCS- RSOCO- であ る化合物を加水分解する こ と を特徴 と する。 (I), the Gaa shea Le, R NCO -, (R ^ ) (R 5) NCS- RSOCO- the Der Ru compound wherein hydrolyzing this.
加水分解は、 本質的に類似の反応であ る加 ア ニ ァ 分解、 加 t ド ラ ^ 2/ 分解、 エ ス テ ル 交換な どを包含する。 反応は、 ア ン =5 ニ ァ 、 ア ン 二 ァ 水、 t ド ラ ^ ン 、 ヒ ド ラ ^ ン水和物、 水酸化 す ト リ ゥ 厶 、 水酸化 カ リ ウ ム 、 炭 酸ナ ト リ ゥ 厶 、 炭酸 カ リ ゥ 厶 、 メ チ ル ァ Ξ ン 、 ェ チ ）レ ア ミ 、 ペ ^ ル ァ Ξ ζ / な どの塩基性物質、 塩酸、 硫酸な どの酸性物質、 水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム な どの塩基性還 元剤ま たはそれ らの混合物を用い、 好ま し く は、 水、 メ タ ノ 一 ル 、 エ タ ノ ー ル ま たはそれ らの混合物の溶媒中 、 室温でま たは加熱下あ るいは冷却下に行われる。 反応は 不活性ガ ス （ た と えば、 窒素、 ア ル ： Ϊ ン ま たは へ リ ウ 厶）  Hydrolysis involves essentially similar reactions such as analysis, t-dra ^ 2 / decomposition, and ester exchange. The reaction is as follows: anneal = 5 nea, anneal water, t-drain, hydrane hydrate, trihydrium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate Basic substances such as realm, potassium carbonate, methyl benzene, ethyl) reamy, perfluorocarbon / acid, acidic substances such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and borohydride Use a basic reducing agent such as sodium or a mixture thereof, preferably in water, methanol, ethanol or a mixture of these solvents. It is carried out at room temperature or under heating or cooling. The reaction is an inert gas (eg, nitrogen, al: pentane or helium)
Ο ΡΙ Ο ΡΙ
：» wipo 気流.中で行って も よ く 、 さ らに適当な還元剤ま たは酸化 防止剤の存在下に行って も よい。 : »Wipo It may be carried out in an air stream or in the presence of a suitable reducing agent or antioxidant.
本発明の t ト ' 口 中サ ム酸誘導体は光学異性体、 立体異 性体およ びそれ ら異性体の混合物と して存在する。 これ らの全ては本発明の範囲に包含される。 異性体の混合物 は、 所望に よ ]? 、 分別結晶やク ロ マ ト ラ フ ィ 一な どの 常法に よ ]? 、 個々の異性体に分割でき る。 一般式 （¾ ま たは （V ) の化合物の光学異性体を用いる と 、 一般式 （I ) の化合物が立体選択的に製造でき る。  The succinic acid derivative in the t-mouth of the present invention exists as an optical isomer, a stereoisomer and a mixture of these isomers. All of these are included within the scope of the present invention. Mixtures of isomers can be separated into individual isomers, if desired], or by conventional methods such as fractional crystallization or chromatography. When the optical isomer of the compound of the general formula (¾) or (V) is used, the compound of the general formula (I) can be stereoselectively produced.
一般式 （I ) において、 が水素である化合物は常法 に よ ]? 、 前に述べた如き塩基性塩に.する こ とができ.る。  In the general formula (I), a compound in which is a hydrogen can be converted into a basic salt as described above by a conventional method.
本発明は、 一般式 （I ) の I： ド ロ 中 サ ム酸誘導体は強力 ¾ ア ン. 5 ォ デ ： y シ I 変換酵素阻害活性を有 し、 降圧剤 と して、 腎性高血圧、 悪性高血圧、 本態性高血圧の治療 に有用である とい う知見に基づいて完成された ものであ る。  The present invention relates to a compound represented by the general formula (I), wherein the succinic acid derivative in I: dro is a potent antioxidant having an inhibitory activity on angiotensin. It has been completed based on the finding that it is useful for treating malignant hypertension and essential hypertension.
よ ]? 詳 し く は、 本発明の化合物はラ ッ ト における昇圧 反応の抑制活性および ル e ッ ト摘出回腸のァ ； ^ ォ デ つ ZJ I に対する収縮反応の抑制活性る らびに自発性高 血圧症ラ ッ ト およ び腎性高血圧症ラ ッ ト における降圧活 性を示す。 その上、 化合物 （I ) は、 亜鉛および銅欠乏に よ る随伴症状、 頻搏カ ラ ゲ ニ ン浮腫形成増大、 ラ ッ ト に おける 7 ラ τ f 二 つ誘発疼痛反応の増大な どの副作用が よ ]? 少な く 、 かつ、 ラ ッ ト およびマ ウ ス における急性毒 性は非常に小さい。 上記で述ベた ものを含めた種々 の試験か らみて、 一般 式 （I ) で表わされる本発明の化合物は、 適当かつ常用の 製薬的に許容される賦形剤と の医薬製剤の形で、 息者に 副作用を与える こ と く 、 高血圧症の治療のために安全 に投与される。 In detail, the compounds of the present invention have an activity of inhibiting the pressor response in rats and an activity of inhibiting contractile responses to rat and ileum-excised ileum; It shows the antihypertensive activity in blood pressure rats and renal hypertension rats. In addition, compound (I) has side effects such as zinc- and copper-deficiency-associated concomitant symptoms, increased tachycardiagenin edema formation, and an increase in the 7 la τf2 induced pain response in rats. Yes !? Low and very low acute toxicity in rats and mice. In view of the various tests, including those mentioned above, the compounds of the invention of the general formula (I) can be obtained in the form of pharmaceutical preparations with suitable and customary pharmaceutically acceptable excipients. It is safely administered for the treatment of hypertension without giving side effects to the breather.
医薬製剤は錠剤、 カ ラ セ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤 な ど常用の形を と ！） う る。  Pharmaceutical preparations are in the form of tablets, caramels, granules, powders, injections, and other common forms! ) sell.
本発明の化合物を医薬目的のために投与する と き の製 剤処方例は次の通 ]) である。  Formulation examples of pharmaceutical preparations for administering the compound of the present invention for pharmaceutical purposes are as follows.
1 0 0 ^錠は次の組成か ら調製される ：  100 ^ Tablets are prepared from the following composition:
化-合物 I 100  Chemical compound I 100
コ ー ス タ ーチ · 40 W  Coast search40 W
微結晶 t ル ロ ース 3ひ  Microcrystal t
メ チ ル セ ル ロ ース 1  Methyl cellulose 1
乳 糖 2 Ί  Lactose 2 Ί
ス テ ア リ ン酸マ ^ ネ シ ゥ 厶 2  Stearate acid magnesium 2
化合物 （I ) の成人一 日用量は 経口投与の場合、 通常 約 3 0 ^〜約 1 5 0 0 ^であ ]) これ らを 1回ま たは数 回に分けて投与されるが、 年令 体重、 およ び Zま たは 処置すべき病状の重篤度や治療に対する反応に よ ]?変わ  The daily adult dose of Compound (I) for oral administration is usually about 30 ^ to about 150 ^.]) These are administered once or in several divided doses. Age, weight, and Z or severity of the condition to be treated and response to therapy]?
う る。  sell.
- 本発明は次の実施例にて一層 よ く 理解されるであろ う が、 これ らは本発明を制約する も の と解釈すべき ではな 。  -The invention will be better understood in the following examples, which should not be construed as limiting the invention.
実 施 例  Example
ΟΜΡΙ ΟΜΡΙ
'" ί A-no^ 3 Γ ( 3 ー ァ tチ ル チ オ - 2 (s)— メ チ ル づ □ ピ ニ ル ） 一 4 (E) - チ ア リ ^ ;/ カ ル ボ ン酸 5· 5 ダ を メ チ レ ク ロ 'イ ド 1 0 0 » に溶か し、 一 2 0 °C に冷却する。 ト リ エ チ ル ァ Ξ: 2/ 3· 1 、 — メ チ ル ル ホ リ ン 2滴お よ びク □ ル炭酸ェ チ ル 2 Wを加え一 2 0 °Cで 3 0分間攪拌する。 この溶液に、 t ド ロ 中 シ ル ァ ン の メ タ ノ ー ル溶液 （ 塩 酸 t ド ロ 中 シ ル ァ ミ 4.2 を メ タソ 一 ル 4 0 に溶か し、 計算量の水酸化 力 リ ゥ ム を加え、 不溶物を庐去する こ と に よ ]? 調製 ） を 一 5 0 °Cで加える。 混合物の温度を 2時間かけて室温ま で上昇させる。 ついで溶媒を室温で 減圧下に留去 し、 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 5 0 を加える。. ク 口 口 ホ ル ム溶液を 1 %塩酸つい で飽和食塩水で洗い、 硫酸 マ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 濃縮する と 、 油状物 4· 6 が得 られる。 残渣を カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ ーで精製す る と 、 無色結晶 と して、 3 - ( 3 — ァ t チ ル チ オ - 2 (S) 一 メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル ） 一 4 (E¾ — チ ア リ ^ カ ル ボ t ド ロ 中 サ 厶 酸 1· 1 ダ が得 られる。 融点 1 3 2 ~ 1 3 4 °C、 〔α〕 D — 2 1 9 ( 0· 5 、 メ タ ノ ー ル ） '"ί A-no ^ 3 Γ (3 チ チ s-2 (s)-づ ル ル ル 4 4 4) 4 (E)-^ / ^ / / Dissolve in Recycle 100 »and cool to 120 ° C. Triethylamine: 2/3, 1, — Add 2 drops of methyl phenol and 2 liters of dimethyl carbonate and stir at 120 ° C for 30 minutes. To this solution, a solution of silane in t-doro in methanol (dissolve 4.2 mg of thiamine in t-drochloride in 40 meth- ol) and add a calculated amount of hydroxylation power And remove the insolubles at room temperature) at 150 ° C. Raise the temperature of the mixture to room temperature over 2 hours. Then, the solvent is distilled off under reduced pressure at room temperature, and 50 ml of chloromethane are added to the residue. The mouth solution is washed with 1% hydrochloric acid and then with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give oils 4.6. When the residue is purified by column chromatography, it can be converted into colorless crystals of 3- (3—at-methylthio-2 (S) -methyl laropio. (Nitrile) -14 (E¾-tricarboxylic acid) 1.1 succinic acid is obtained in dro. Melting point: 132-134 ° C, [α] D— 219 ( 0 · 5, metanole)
実 施 例 2  Example 2
3 — ァ tチ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル づ ロ ピ 才 ニ ル ク ロ ラ イ ド 2 を、 4 (H) -チ ア リ ^ 2 力 ル ポ 匕 ド ロ 牛 サ 厶 酸 1.5 の水 2 5 W懸濁液に、 氷冷下水酸化 ナ ト.リ ゥ 厶 で 9 〜 1 0に保ち なが ら加える。 滴下後、 1 時間攪拌 し、 3· 0 に調整後、 酢酸ェ チ ル で 3回抽出する。 抽 出液を合わせて濃縮する。 残渣を カ ラ 厶 ク □ マ ィ 一で精製する と 、 実施例 1 と 同 じ 3 - ( 3 - ァ セ チ ル チ ォ - 2 (S) — メ チ ル づ o lf 才 ニ ル ） — — チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド ロ 午 サ 厶 酸が無色結晶 と して得 られる。 3 — Attiruchio 2 (S) — Methyl-added Nylon Chloride 2 and 4 (H) -Chiri ^ 2 Add to a suspension of acid 1.5 in 25 W of water while maintaining the temperature at 9 to 10 with sodium hydroxide under ice cooling. After dropping, stir for 1 hour, adjust to 3.0, and extract three times with ethyl acetate. Combine the extracts and concentrate. Remove the residue from the column. Purification by the same method as in Example 1 yielded the same 3-(3-acetylthio-2 (S)-methyl ol ol) as the same as in Example 1. t Dro-namic acid is obtained as colorless crystals.
実 施 例 3  Example 3
3 — （ 3 — ァ t チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル ブ ロ ピ オ ニ ル） - 4 (E¾ - チ ア リ ^ ン 力 ル ポ 匕 ド ロ 牛 サ 厶 酸 0· 8 を水 1 0 に懸濁させ、 0 〜 1 0 °Cに冷却する。 窒素気流中、 8 0 % 匕 ド ラ 5 ヒ ド ラ 一 ト 0· 3 8 ダ を加え、 1·5— 2 時間攪拌する。 反応液を 3 に調整 し、 齚酸 ェ チ ル で 5回抽出する。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗い、 硫 酸 マ ^ ネ シ ゥ 厶 で乾燥後、 3 0 °GM下で濃縮する。 析出 物を泸取する と 、 3 — ( 3 - メ ル カ づ ト — 2 (S) — メ チ jし づ ロ ビ 才 ニ ル ） 一 4 (R)— チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶酸 0.2 3 が無色結晶 と して得 られる。 融点 1 1 3 〜 1 1 5 °C、 0〕D — 224.9 ( 0.2028、 メ タ ノ ール） 実 施 例 4 3 — (3 — t チ 2) 2 (S) — Methyl bropionil)-4 (E¾-thiamine) Is suspended in water 10 and cooled to 0 to 10 ° C. In a nitrogen gas stream, add 80% 匕 5 5 一 5 5 5 0 0 · · ダ ダ ダ 3 3 3 3 3 3 The reaction mixture is adjusted to 3 and extracted five times with sulfuric acid.The extracts are combined, washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and then dried at 30 ° GM. When the precipitate is collected, 3-(3-methacrylate-2 (S)-meth- od j s-s-)-4 (R)-thiocyanate 0.23 Samonic acid in potassium sulfate is obtained as colorless crystals Melting point 11-13 to 115 ° C, 0] D —224.9 (0.2028, methanol) Example 4
3 - ( 3 — ァ ゼ チ ル チ オ — 2 (S)— メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル） - 40¾ - チ ア リ リ ^ カ ル ポ ン 酸ェ チ ル 3 ダ ぉ よ び塩酸 t ド ロ 中 ル ァ Ξ: ン 2· 8 を メ タ ノ ー ル 5 0 Wに懸濁さ せ、 水酸化 カ リ ゥ 厶 2.5 を加えて、 攪拌下 4 0 - 5 0 °Cに 3時間加温する。 ついで溶媒を 4 0 °C ¾下で留去 し、 水 2 0 を加え、 3 に調整 し、 酢酸 ェ チ ル で 5 回抽 出する。 抽出液を合わせ、 硫酸 マ ^ ネ シ ゥ 厶 で乾燥後、 濃縮する と 、 実施例 3 と 同 じ 3 - ( 3 — メ ル カ づ ト ー 2 (S) - メ チ ル □ ピ ォ ニ ル ） - 4 ® - チ ア リ 5 ン カ ル ポ  3-(3-azetithiol-2 (S)-methyl laropionyl)-40 ¾-thiaryl ^ ethyl carboponic acid 3 ダ and hydrochloric acid t Suspension 2.8: Suspend 2.8 in methanol 50 W, add potassium hydroxide 2.5, and heat to 40-50 ° C for 3 hours with stirring I do. Then, the solvent is distilled off at 40 ° C, water is added to adjust the volume to 3, and the mixture is extracted five times with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give the same 3-(3-melamine 2 (S)-methyl □ pionyl as in Example 3. )-4 ®-China 5
O PI lO O PI lO
t ド ロ 中 サ ム 酸が無色結晶 と して得 られる t Samic acid in dro is obtained as colorless crystals
実 施 例 5  Example 5
f - ( 3 - ァ t チ ル チ オ - 2 (S) - メ チ ル ラ ロ ピ オ ニル） - 2 (S) — ピ ロ リ ^ 2 / カ ル ポ 酸 3· 9 を メ チ レ ン ク ロ ラ ィ ド 6 0 » に溶か し、 攪拌下一 3 0 ¾で、 卜 リ エ チ ル ァ Ξ: 2· 2 5 およ びク ロ ル炭酸ェ チ ル 1· 5 8 を加え、 f- (3-Antylthio -2 (S) -methyl laropionyl) -2 (S)-pyrrole ^ 2 / calpoic acid 3.9 Dissolve in chlorid 60 »and add 一 triethyl Ξ: 2 5 25 and chlorocarbonate 1.5 下 with stirring at 30 ¾.
— 3 0 2 5 °Cに 1時間保った後、 — 6 0 °Cに冷却 し、 t ド ロ 中 シ ル ァ ミ ン の メ タ ノ ー ル溶液 （ 塩酸 t ドロ中シル ア ミ ： y l.5 6 ^ を メ タ ノ ー ル 2 0 に溶か し、 3 0 %水 酸化 ナ ト リ ウ 厶 で 6· 5 に調整 した も の ) を一気に加 える 。 混合物の温度はゆつ く ]3 上昇する。 反応液に水 5 を加え、 希塩酸で 2· 0 に調整 し、 有機層を分 離する。 水層をク ロ ロ ホ ル 厶 で数回抽出 し、 抽出液を合 わせ、 少量の 1 %塩酸で洗い、 硫酸 マ ^ シ. ゥ 厶 で乾燥 後、 溶媒を留去する。 残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ 一 ( シ リ カ ゲ ル 6 0 ダ 、 溶出液 ： ク ロ 口 ホ ル 厶 ： メ タ ノ ー ル = 1 0 : 1 ) で精製する と 、 1 — ( 3 - ァ セ チ ル チ オ — 2 (S) - メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル ） — 2 (S) - ピ □ U ン カ ル ポ t ド ロ 宁 サ 厶酸 3·5 ダ が白色固体 と して得 られる。 -After keeping at 30 ° C for 1 hour,-cool to 60 ° C, and then add a solution of silamine in methanol in t-doro (silamine in t-drochloride: yl Dissolve .5 6 ^ in methanol 20 and adjust it to 6.5 with 30% sodium hydroxide at a stretch. The temperature of the mixture rises slowly] 3. Add water 5 to the reaction mixture, adjust to 2.0 with dilute hydrochloric acid, and separate the organic layer. The aqueous layer is extracted several times with chloroform, the extracts are combined, washed with a small amount of 1% hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. Purification of the residue by column chromatography (silica gel 60, eluent: black hole chamber: methanol = 10: 1) 1 — (3 -acetylthio — 2 (S)-methyl laropionyl) — 2 (S) -pi Is obtained as a white solid.
〔な〕 D - 143.6 ( f 1 、 メ タ ノ ー ル ） [N] D -143.6 (f1, meta-noel)
実 施 例 6  Example 6
1 ― ( 3 — ァ t チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ ニル） - 2 (S) — ピ ロ リ ン カ ル ポ t ド ロ 中 サ ム酸 2· 7 を水  1-(3-tert-thiophene 2 (S)-methyl lalopionyl)-2 (S)-pyrrolinc porpo t water
1 7 m に溶か し、 5 〜 6でに冷却 しなが ら、 8 0 % t ド ラ ^ ン 匕 ド ラ 一 ト 1.3 8 を滴下する 。 同温度で 1· 5時 間攪拌 して反応を完結させる。 反応液を希塩酸で ガ 2 ~ 2·5 と し、 多量の ク □ □ ホ ル 厶 で数回抽出する。 抽出 液を合わせ、 硫酸マ ^ ネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を減圧下 に留去する。 残留する固体に酢酸ェ チ ル を加え、 よ く 砕 き 、 減圧泸取する と 、 1 - ( 3 — メ ル カ ト — 2 (S) - メ チ ル づ □ ピ ォ ニ ル ） 一 2 (s)— e 口 リ 2 力 ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸が定量的収量で白色針状晶 と して得 られる。 融点Dissolve in 17 m, cool to 5-6, and add 80% t drun- dra-drain 1.38 dropwise. 1.5 o'clock at the same temperature Stir for a while to complete the reaction. The reaction mixture is made up to 2 to 2.5 with diluted hydrochloric acid, and extracted several times with a large amount of □ □ volume. The extracts are combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the remaining solid, and the mixture was crushed and removed under reduced pressure to give 1- (3—mercat—2 (S) -methyl □ pionyl) 1 2 ( s) —e-Sulfuric acid in e-drug is obtained as white needles in quantitative yield. Melting point
1 5 8 〜 1 5 9 °C ( 分解 ） 、 CC D — 112.2 ( 1 、 ェ タ ノ 一 ル ） 158 to 159 ° C (decomposition), CCD—112.2 (1, ethanol)
実施例 1 〜 6 と 類似の方法に よ ]) 、 次の化合物 も 製造 される。  According to a method similar to Examples 1 to 6]), the following compounds are also produced.
(1) 1 一 （ 3 — ァ セ チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル づ ロ ビ 才 ニ ) - 2 (S) - ピ ロ リ 5 ン 一 - メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ ム 酸 融点 9 4 ~ 9 6 °C  (1) 1 (3 — acetyl methyl) 2 (S) — methyl rub. 2)-2 (S)-pyrrol 5 1-methyl card (B) Samic acid Melting point 94-96 ° C
(2) 1 — ( 3 — メ ル カ づ 卜 — 2 (S) — メ チ ル づ ロ ピ オ ニ ル） 一 2 (S)— ピ ロ リ 5 - ー メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸 融点 8 3 〜 8 5 °C、 〔a〕 D — 128.24 ( f 1 、 メ タ ノ 一 ル ) (2) 1 — (3 — Melt-to-medium — 2 (S) — Methyl-to-measurement) 1 2 (S) — Pilo 5-- Medium samic acid Melting point 83-85 ° C, [a] D -128.24 (f1, methanol)
(3) 1 一 （ 3 — ァ セ チ ル チ オ 一 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ 二 ル ） — 2 (S) — ピ □ リ 5 ン ー 0 — メ チ ル カ ル ボ t ド □ 中 サ 厶 酸 無色透明油状物、 〔a〕D - 116.47 ( c 1 エ タ ノ ー ル ) (3) 1 1 (3 — acetylthio-1 2 (S) — methyl lapionyl) — 2 (S) — pi 5 0-methyl carbo t de □ Medium samnic acid colorless and transparent oil, [a] D -116.47 (c1 ethanol)
(4) 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 ー 2 (S) — メ チ ル フ。 口 ピ オ 二 Jし） 一 2 (s)— e ロ リ 5 ン ー 0 — メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 無色透明油状物、 〔a〕 D — 97.69 ( 1 、 ェ タ ノ 一 ル ) (4) 1 (3-Melt 2 (S)-Methyl. Mouth Pio 2 J) 1 2 (s)-e Roll 5-0-Methyl Pod beef samnic acid colorless and transparent oil, [a] D — 97.69 (1, ethanol )
(5) 1 - ( 3 - : F t チ ル チ オ — 2 (S) - メ チ ル づ ロ 才 ニ ル ） - 2 (S) - o リ ^ - ^一 フ エ ニ ル カ ル ボ t 卜 ' 口 中 サ ム 酸  (5) 1-(3-: F t chirio) — 2 (S)-Methyl per liter)-2 (S)-o ^-^ One phenyl carbo t Humic acid in the mouth
(6) 1 - ( 3 - メ ル カ ラ ト - 2 (S)— メ チ ル づ 口 ピ オ ニ ル）(6) 1-(3-Melato-2 (S)-Methyl portion)
- 2 (s) - e ロ リ ^ ン - - フ エ ニ ル カ ル ボ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 、 油状物 -2 (s)-e Rollin--Phenylcarbo dro cow samnic acid, oil
(7) 3 " ( 3 一 ァ セ チ ル チ オ づ □ ピ オ ニ ル ） _ 4 一 チ ア リ 5 カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸  (7) 3 "(31 acetyl thiol □ pionyl) _ 4 monolithic 5 potassium salt
(8) 3 - （ 3 一 メ ル カ づ 卜 ロ ピ オ 二 ル ） 一 4 — チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 (8) 3-(31-mercury thiol) 14-thiamine carbo-t-dro cattle salic acid
(9) 3 - （ 3 一 ^一 ェ チ ル カ ル パ ィ ル チ オ — 2 (S) - メ チ ル づ '□ K ォ ニ ル ） — 4 (¾ - チ ア U 5 力 ）レ ポ t ド 口 中 サ 厶 酸 (9) 3-(3 一 1 一 1 パ パ パ — — — 2 (((() — 4 4 4 4 4 t do
α 3 - ( 3 — ー ェ チ ル チ オ カ ル パ ィ ル チ オ - 2 (S) ー メ チ ル づ ロ ピ ォ ニ ル ） — 4 (¾ - チ ァ リ ^ ; yカ ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 α 3-(3-methylthiopyrporio-2 (S)-methyl-per-pionyl)-4 (¾-chiral ^; y Dro cattle salic acid
ί) 3 - ( 3 一 ェ 卜 中 力 ル ポ ニ ル チ 才 - 2 (S) - メ チ ル づ 口 ピ オ 二 ル ） - 4 - チ ア リ ;/ 力 ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸  ί) 3-(Three-way medium-strength lupi-nil-2 (S)-Methyl-filled pips)-4-Thiari; Acid
3 - ( 3 一 メ ル カ づ ト - 2 (S) - メ チ ル づ □ ォ ニ ル） 一 4 ^ ー チ ァ リ ^ ン 一 - メ チ ル 力 ル ポ t ド ロ 牛 サ 厶 酸 3-(3-1-2-(S)-1-methyl)-4 ^-1-methyl
¾ 3 - ( 3 - メ ル カ ト — 2 (S) - メ チ ル づ □ ピ オ ニ ル） _ 4 ¾ - チ ア ^ リ ^ ン 一 0 — メ チ ル 力 ル ポ t ド □ 中 サ  ¾ 3-(3-melcat — 2 (S)-methion □ pionyl) _ 4 ¾-^ ^ ^ — — — — —
OMPI 厶 酸 OMPI Humic acid
^ 3 — ( 3 - メ ル カ づ ト - 2 (S)— メ チ ル づ ロ ピ オ 二  ^ 3 — (3-Melka-2 (S) — Methyl
一 4 (H) — チ ア リ ^ ン - - フ エ 二 ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶酸  1-4 (H) — thiamine--phenolic salt
本発明 を上述の明細書お よ びそれに包含される実施例 で充分に説明 したが、 本発明の精神 と範囲に反する こ と な く 種々 に変更、 修飾する こ と がで き る も のであ る。  While the invention has been fully described in the foregoing specification and the examples contained therein, various changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. You.
OMPIOMPI
TlO^  TlO ^

Claims

1* 請 求 の 範 囲 1 * Scope of request
1. 一般式 1. General formula
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
CONOR3 R2 CONOR 3 R 2
〔 式中 、 は水素、 ァ ル 、 （ ? )( ?5 ) CO一、 （ ） R NCS - ま R6OCO- お よ び ?5 はそれぞれ 水素ま たは低級ア ル 中 ）し を、 は低級 ア ル 中 ル を示 す。 ：） を、 1 は水素ま たは低級ア ル 中 ル を、 2 およ び 3 はそれぞれ水素、 低級 ア ル 中 ル ま たは フ エ ニ ル を、 X は 一 C I2—ま たは 一 S— を示す。 〕 で表わされる ヒ ド 口 牛 サ ム 酸誘導体。 Wherein, it is hydrogen, § Lumpur, (5?) CO one, () R NCS (?) -? Between R 6 OCO- your good beauty 5 is in the lower A-MH or each) tooth, is Indicates a low-grade middle class. :), 1 is hydrogen or lower alkyl, 2 and 3 are hydrogen, lower alkyl or phenyl, respectively, and X is 1 CI 2 — or 1 Indicates S—. ] A beef succinic acid derivative represented by the formula:
2- 3 — （ 3 — ァ t チ ル チ オ 一 2 (S)— メ チ ル ロ ピ オ 二 jレ ） - 4 - チ ア リ ^ ン カ ル ポ t ド □ 中 サ 厶 酸であ る請求の範囲第 1項記載の化合物。 2- 3 — (3—Antylthio-2 (S) —Methylropio 2 j)-4-Thiarylcarboxylic acid The compound according to claim 1.
3. 3 - ( 3 - メ ル カ ラ ト - 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ォ ニル-)3.3- (3-methyl-2- (S) -methyl-la-ro-nil-)
- 4 (¾ - チ ア リ ^ カ ル ポ 匕 ド ロ 中 サ 厶酸であ る請 求の範囲第 1項記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein the compound is samic acid in -4 (¾-thialicarbazole).
4. 1 — ( 3 — ァ tチ ル チ オ 一 2 (S)— メ チ ル ロ ピ オ 二 ル ） - 2 (S) - ピ ロ リ ^ ン 力 ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸であ る 請求の範囲第 1項記載の化合物。 4. 1— (3—Antylthiol 2 (S) —Methyl RpO 2)-2 (S) -Pyrroline A compound according to claim 1.
5. 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 ー 2 (S)— メ チ ル ロ ピ オ 二 5.1 1 (3—Melter 2 (S) —Methyl ropio 2
-^UREA -^ UREA
ΟΜΡΙ一 て - 2 (S) — ピ □ リ 5 力 ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸であ る請求 の範囲第 1 項記載の化合物 o て one -2 (S) — a compound according to claim 1 which is samic acid in a pyrophosphate.
6. 1 - （ 3 - ァ t チ ル チ ォ ー 2 (S)— メ チ ル づ ロ ピ オ 二 ル ） - 2 (S) - ピ ロ U ン 一 一 メ チ ル カ ル ボ t ド ロ 中 サ 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。 6. 1-(3-Attachment 2 (S)-Methyl-period)-2 (S)-Pillow U 2. The compound according to claim 1, which is a carboxylic acid.
7. 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 — 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ ニ ル） 7.1-1 (3 — Melt-Cut — 2 (S) — Methyl La Lopionil)
- 2 (S) - ピ □ リ ^ y N ー メ チ ル カ ル ポ t ド □ 中 サ 厶 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is samic acid in -2 (S) -py ^ yN-methylcaprot.
8. 1 - （ 3 - ァ t チ ル チ 才 — 2 (S)— メ チ ル づ ロ ピ 才 ニ ル ） - 2 (S) - ピ ロ €> zj 一 0 — メ チ ル カ ル ボ t ド ロ 中 サ 乙 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。  8. 1- (3-A t-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l)-2 (S) -Pilol The compound according to claim 1, wherein the compound is a sauric acid in a dro.
9. 1 一 （ 3 — メ ル カ づ 卜 — 2 (S) — メ チ ル ラ ロ ピ オ 二 Jし） - 2 (S) — ピ ロ リ 5 zj - ー メ チ ル カ ル ポ t ド ロ 中 サ 厶 酸であ る請求の範囲第 1 項記載の化合物。  9.1 1 (3—Melt Cutter — 2 (S) — Methyl La L P 2)-2 (S) — Piroli 5 zj-ー Methyl C 2. The compound according to claim 1, which is a samic acid in b.
" 7^3 ' . "7 ^ 3 '.
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