EA007953B1 - Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила - Google Patents
Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила Download PDFInfo
- Publication number
- EA007953B1 EA007953B1 EA200500325A EA200500325A EA007953B1 EA 007953 B1 EA007953 B1 EA 007953B1 EA 200500325 A EA200500325 A EA 200500325A EA 200500325 A EA200500325 A EA 200500325A EA 007953 B1 EA007953 B1 EA 007953B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- addition salt
- amino
- stereochemically isomeric
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 81
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 21
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical group CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- JNRBSZUSHVFWIK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1N JNRBSZUSHVFWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 elixirs Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 4
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEIPDMVCOQKQHV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-diphenyltetrazol-1-ium-1-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=C(C=2C=CC=CC=2)N=NN1C1=CC=CC=C1 YEIPDMVCOQKQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCC(C)(N)CC VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 2
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 2
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ADYMOKCVTPLUBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)=N1 ADYMOKCVTPLUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBNOJNASJQRRSH-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound N1C(=O)C=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 BBNOJNASJQRRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Предложены способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, причем указанные способы включают: а) осуществление взаимодействия 4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилбензоламина с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя; b) осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с ацетонитрилом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя; с) дегидратацию соответствующего амида соединения формулы (I).
Description
Настоящее изобретение относится к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу, его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину или стереохимически изомерной форме, к способу их получения, а также к получению ключевого промежуточного соединения в указанном способе получения.
В \νϋ 99/50250 раскрыты замещенные диаминопиримидиновые соединения, обладающие способностью ингибировать ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), и их получение. В νθ 03/16306 раскрыт способ получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила из расплава [4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила и 3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-пропеннитрила.
4-[[4-[[4-(2-Цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, его Νоксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы являются новыми, очень эффективными соединениями, ингибирующими репликацию ВИЧ, в особенности ВИЧ-1. Они обладают высокой способностью ингибировать репликацию дикого типа вируса иммунодефицита человека, а также его резистентных мутантных штаммов.
Поэтому 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут применяться в качестве лекарственного средства. Они могут быть пригодны для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции, включая профилактику или лечение ВИЧ-инфекции, вызванной мутантными штаммами, т. е. штаммами, которые становятся устойчивыми к действию известного из уровня техники лекарства (лекарств) (штаммы ВИЧ, резистентные к лекарственному средству или лекарственным средствам); они могут быть пригодны для лечения теплокровных животных, включая людей, инфицированных ВИЧ или другими вирусами, чье существование опосредуется ферментом обратной транскриптазой или зависит от него, или для профилактики этих инфекций у теплокровных животных. Поэтому настоящее изобретение также относится к применению 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы для производства лекарственного препарата для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции. Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих вирусными инфекциями, в особенности ВИЧ-инфекциями, или к способу профилактики теплокровных животных, включая людей, подверженных риску заболевания вирусными инфекциями, в особенности ВИЧ-инфекциями. Указанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) , его Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы, теплокровным животным, включая людей.
Настоящее изобретение также относится к композициям для лечения вирусных инфекций, содержащим терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрила, его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереохимической изомерной формы, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Для целей введения соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть включены в состав различных фармацевтических форм. Подходящими композициями могут считаться все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемой для введения формы препарата. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в единичной дозированной форме, пригодной, в частности, для перорального, ректального, чрезкожного введения или введения путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме, в случае жидких лекарственных препаратов для перорального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, могут применяться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное; в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток могут применяться твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие вещества, дезинтегранты и тому подобное. В силу простоты введения наиболее предпочтительными единичными дозированными формами для перорального введения являются таблетки и капсулы и в этом случае, безусловно, применяются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель обычно должен содержать, по крайней мере, в большей своей части, стерильную воду, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, улучшающие растворимость. Например, могут быть приготовлены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В число форм также включены препараты в виде твердых форм, которые предназначены для преобразования в жидкие формы препарата непосредственно перед применением. В композициях, пригодных для чрезкожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно объединенное с подходящими добавками раз
- 1 007953 личной природы в меньших пропорциях, причем добавки не вызывают значительного отрицательного воздействия на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть вспомогательными средствами при получении желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например, в виде чрезкожного пластыря, в виде наклейки, в виде мази. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться путем ингаляции или инсуффляции при помощи способов и составов, применяемых в данной области техники для введения таким путем. Поэтому соединения по настоящему изобретению, как правило, могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, пригодна для введения соединений по настоящему изобретению.
Способность 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил] амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила, его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы ингибировать репликацию ВИЧ может быть испытана с применением следующего теста.
Определение анти-ВИЧ активности
Для оценки эффективности анти-ВИЧ агентов ΐη νότο применяли быструю, чувствительную и автоматизированную методику анализа. В качестве линии клеток-мишеней служила трансформированная ВИЧ-1 Т4-клеточная линия МТ-4, которая известна (Коуапа§1 е! а1., Ιηΐ. I. Сапсег, 36, 445-451, 1985) своей высокой чувствительностью к ВИЧ-инфекции и рекомендуется для ее исследований. В качестве конечной точки служило ингибирование индуцированного ВИЧ цитопатического эффекта. Жизнеспособность ВИЧ-инфицированных и ложно инфицированных клеток оценивали спектрофотометрически по восстановлению ΐη >Пи бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ). Вызывающую 50% цитотоксический эффект концентрацию (СС50 в М) определяли как концентрацию соединения, вызывающую в контрольном образце ложно инфицированных клеток снижение оптической плотности на 50%. Достигаемый путем применения тестируемого соединения процент защиты в ВИЧ-инфицированных клетках рассчитывали по выраженной в процентах формуле (Орт)н1У ~ (Орс)н1У (°°С)моск' (ООс)н1У в которой (ΟΏτ)ΗΙν представляет собой оптическую плотность, измеренную в ВИЧ-инфицированных клетках с тестируемым соединением в известной концентрации; (ΟΏ^Ηΐν представляет собой оптическую плотность, измеренную в контрольных необработанных тестируемым соединением ВИЧинфицированных клетках; (ОИС)мОСК представляет собой оптическую плотность, измеренную в контрольных необработанных тестируемым соединением ложно инфицированных клетках; все значения оптической плотности измеряли при 540 нм. Дозу, при которой достигалась 50% защита в соответствии с приведенной выше формулой, определяли как вызывающую 50% ингибирование концентрацию (1С50 в М). Отношение СС50 к 1С50 определяли как индекс избирательности (81). Результаты, полученные для соединения X, т.е.
были следующими:
1С50=10-9,4М;
СС50=10-5М;
8Ι составляло 10-5М/10-9,4М=25119.
Соединение X было также протестировано на его способность ингибировать репликацию в резистентных мутантных штаммах ВИЧ-1 (одиночных и двойных мутантах). Полученные результаты выявили высокую эффективность соединения X против резистентных штаммов.
При производстве соединений по настоящему изобретению требуется эффективный способ синтеза, который может выполняться для широкомасштабного коммерческого производства с целью обеспечения экономической эффективности соединений по настоящему изобретению для целей развития и маркетинга.
Настоящее изобретение относится к способам получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила, его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы с высоким выходом и в условиях, при которых обеспечиваются экономические преимущества для широкомасштабного коммерческо го производства.
Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила формулы (I)
- 2 007953 его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (II)
νη2 (II) его подходящей кислотно-аддитивной соли или стереохимически изомерной формы с промежуточным соединением формулы (III)
(III) его подходящей кислотно-аддитивной солью или Ν-оксидом, где представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего растворителя.
Представленные подходящие уходящие группы представляют собой, например, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфонил и тому подобное. Предпочтительно, ^1 представляет собой галоген, более конкретно хлор.
Подходящими растворителями для приведенной выше реакции являются, например, ацетонитрил; спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2-пропанол-НС1; Ν,Ν-диметилформамид; Ν,Νдиметилацетамид; 1-метил-2-пирролидинон; 1,4-диоксан; монометиловый эфир пропиленгликоля. Предпочтительно, растворителем является ацетонитрил; спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2пропанол-НС1; Ν,Ν-диметилформамид; Ν,Ν-диметилацетамид; монометиловый эфир пропиленгликоля. Более предпочтительно, растворителем является 2-пропанол, 6н. НС1 в 2-пропаноле или ацетонитрил, особенно ацетонитрил.
Предпочтительно промежуточное соединение формулы (II) применяется в форме кислотноаддитивной соли, особенно в форме аддитивной соли хлористо-водородной кислоты, и промежуточное соединение формулы (III) предпочтительно применяется в форме свободного основания.
Полученный в описанной выше реакции продукт может быть удобным образом выделен в форме основания или в форме кислотно-аддитивной соли, и затем он может быть преобразован в кислотноаддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, продукт в форме кислотно-аддитивной соли может быть преобразован в свободное основание путем обработки щелочью, и, если требуется, могут быть получены стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды или четвертичные амины соединения. Выделение соединения реакции из реакционной среды и, при необходимости, его дальнейшая очистка могут быть выполнены в соответствии с общеизвестными в данной области техники методиками, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок сухим способом и хроматография.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения 4-[[4-[[4(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила формулы (I)
(I) его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV)
(IV) его подходящей кислотно-аддитивной соли или Ν-оксида, где ^2 представляет собой подходящую уходящую группу, с ацетонитрилом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего
- 3 007953 основания и подходящего растворителя.
Представленные \\'2 подходящие уходящие группы представляют собой, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. Предпочтительно \\'2 представляет собой галоген, более конкретно йод или бром.
Палладиевый (Рб) катализатор может представлять собой гомогенный Рб катализатор, такой как, например, Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(РРй3)4, Рб(РРй3)2С12, Рб2(бЬа)3(трис(дибензилиденацетон)дипалладий), металлацикл палладийтиометилфенилглутарамида и тому подобное, или гетерогенный Рб катализатор, такой как, например, палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах.
Предпочтительно, палладиевый катализатор представляет собой гетерогенный Рб катализатор, более предпочтительно палладий на угле (Рб/С). Рб/С представляет собой регенерируемый катализатор и является стабильным и сравнительно недорогим. Он может быть легко отделен (фильтрацией) от реакционной смеси, снижая тем самым риск содержания следов Рб в конечном продукте. С применением Рб/С также избегается необходимость применения лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными и загрязняющими синтезируемые продукты.
Подходящими основаниями являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, Ν,Ν-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилацетамид, ионогенная жидкость, например [Ьш1ш]РР6, Ν,Ν-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное.
Полученное в описанной выше реакции соединение может быть, если требуется, преобразовано в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, и, если требуется, могут быть получены стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды или четвертичные амины соединения. Выделение продукта реакции из реакционной среды и, при необходимости, его дальнейшая очистка могут быть выполнены в соответствии с общеизвестными в данной области техники методиками, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок сухим способом и хроматография.
Альтернативно, соединение формулы (I) может быть также получено путем дегидратирования соответствующего амидного производного.
Поэтому настоящее изобретение также относится к способу получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила формулы (I)
О) его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI)
νη2 (ν|) его подходящей кислотно-аддитивной соли или стереохимически изомерной формы с промежуточным соединением формулы (III)
(III) его подходящей кислотно-аддитивной солью или Ν-оксидом, где ^1 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего растворителя с последующей дегидратацией полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VII)
- 4 007953
(VII) его подходящей кислотно-аддитивной соли, стереохимически изомерной формы или Ν-оксида.
Представленные подходящие уходящие группы представляют собой, например, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфонил и тому подобное. Предпочтительно ^1 представляет собой галоген, более конкретно хлор.
Подходящими растворителями для приведенной выше реакции являются, например, ацетонитрил; спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2-пропанол-НС1; Ν,Ν-диметилформамид; Ν,Νдиметилацетамид; 1-метил-2-пирролидинон; 1,4-диоксан; монометиловый эфир пропиленгликоля. Предпочтительно, растворителем является ацетонитрил; спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2пропанол-НС 1; Ν,Ν-диметилформамид; Ν,Ν-диметилацетамид; монометиловый эфир пропиленгликоля. Более предпочтительно растворителем является 2-пропанол, 6н. НС1 в 2-пропаноле или ацетонитрил.
Преобразование промежуточного соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), т.е. стадия дегидратации, может быть выполнено в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области, такими как изложенные в работе Сошргейепзгуе Огдашс ТгаизРогшайоиз. А дшйе ίο 1ипс1юпа1 дгоир ргерагайопз Ъу Ктсйагй С. Багоск, ,1о11п \УПеу & 8опз, 1пс., 1999, р 1983-1985, которая включена в этот документ в качестве ссылки. В указанной работе перечислены различные подходящие реагенты, такие как, например, 8ОС12, ΗΟ8Ο2ΝΗ2, С18О^СО, МеО2С\8О2\1'Л3, Рй8О2С1, ТзС1, Р2О5, (Рй3РО38СЕ3)О38СЕ3, полифосфатный сложный эфир, (Е1О)2РОР(ОЕ1)2, (ЕЮ)3Р12, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, РОС13, РРй3, Р^С12)3, Р(\1л2)3, СОС12, №С1-АС13, С1СОСОС1, С1СО2Ме, С13ССОС1, (СГ3СО)2О, С13С^=СС12, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, 11\(81У1е2)3, \(81Ме2)4, метансульфонилхлорид и тому подобное. Все перечисленные в указанной публи кации реагенты включены в этот документ посредством ссылки.
Полученное в описанной выше реакции соединение может быть удобным образом выделено в форме основания или в форме кислотно-аддитивной соли, и затем оно может быть преобразовано в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, соединение в форме кислотно-аддитивной соли может быть преобразовано в свободное основание путем обработки щелочью, и, если требуется, могут быть получены стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды или четвертичные амины соединения. Выделение продукта реакции из реакционной среды и, при необходимости, его дальнейшая очистка могут быть выполнены в соответствии с общеизвестными в данной области техники методиками, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок сухим способом и хроматография.
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила формулы (I)
его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV)
его подходящей кислотно-аддитивной соли или Ν-оксида, где представляет собой подходящую уходящую группу, с акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя с последующей дегидратацией полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VII)
- 5 007953 его подходящей кислотно-аддитивной соли, стереохимически изомерной формы или Ν-оксида.
Представленные А2 подходящие уходящие группы представляют собой, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. Предпочтительно А2 представляет собой галоген, более конкретно йод или бром.
Палладиевый (Ρά) катализатор может представлять собой гомогенный Ρά катализатор, такой как, например, Р6(ОЛс)2, Ρά('12, Ρά(ΡΡΗ3)4, Ρά(ΡΡΗ3)20ί2, Р62(0Ьа)3(трис(дибензилиденацетон)дипалладий), металлацикл палладийтиометилфенилглутарамида и тому подобное, или гетерогенный Ρά катализатор, такой как, например, палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах.
Предпочтительно палладиевый катализатор представляет собой гетерогенный Ρά катализатор, более предпочтительно палладий на угле (Ρά/С). Ρά/С представляет собой регенерируемый катализатор и является стабильным и сравнительно недорогим. Он может быть легко отделен (фильтрацией) от реакционной смеси, снижая тем самым риск содержания следов Ρά в конечном соединении. С применением Ρά/С также избегается необходимость применения лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными и загрязняющими синтезируемые продукты.
Подходящими основаниями являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, Ν,Ν-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилацетамид, ионогенная жидкость, например, [ЬтшрГ^ Ν,Ν-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное.
Преобразование промежуточного соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), т.е. стадия дегидратации, может быть выполнено в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области, такими как изложенные в работе СошргеЬепзще Огдашс ТгапзГогшайопз. Α дик1е ΐο £ипс11опа1 дгоир ргерагайопз Ьу ЮсЬаМ С. Ьагоск, боки АТеу & 8оп8, 1пс., 1999, рр.1983-1985, которая включена в этот документ в качестве ссылки. В указанной работе перечислены различные подходящие реагенты, такие как, например, 8ОС12, ΗΟ8Ο2ΝΗ2, С18ОЛ'С(), Ме();С\8ОЛТл3, ΡΗ802Ο, ТзС1, Ρ205, (ΡΗ3ΡΟ38ΟΕ3)Ο38ΟΕ3, полифосфатный сложный эфир, (Εΐ0)2Ρ0Ρ(0Εΐ)2, (Εΐ0)3ΡΙ2, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, РОС13, ΡΡ1ι3, Ρ(ΝΟ2)3, Ρ(ΝΕΐ2)3, СОС12, №С1-А1С1э, С1СОСОС1, С1СО2Ме, СЁССОС1, (СЕ3СОДО, С^С^ССЬ, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, ΗΝ(8ϊΜό2)3, Ν(8ΐΜβ2)4, метансульфонилхлорид и тому подобное. Все перечисленные в указанной публикации реагенты включены в этот документ посредством ссылки.
Полученное в описанной выше реакции соединение может быть, если требуется, преобразовано в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, и, если требуется, могут быть получены стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды или четвертичные амины соединения. Выделение продукта реакции из реакционной среды и, при необходимости, его дальнейшая очистка могут быть выполнены в соответствии с общеизвестными в данной области техники методиками, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок сухим способом и хроматография.
Для достижения эффективного процесса синтеза является недостаточным оптимизировать только конечную стадию реакции, т. е. стадию реакции, на которой образуется желаемый продукт реакции, а оптимизации также требуют стадии синтеза промежуточных соединений.
Поэтому дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу получения ключевого промежуточного соединения, т.е. промежуточного соединения формулы (II), при синтезе соединения формулы (I) или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения формулы (II) сн-сн-сы
νη2 (И) его подходящей кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (V)
νη2 (V) его подходящей кислотно-аддитивной соли или четвертичного амина, где А3 представляет собой подхо
- 6 007953 дящую уходящую группу, с ацетонитрилом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя.
Представленные %3 подходящие уходящие группы представляют собой, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. Предпочтительно %3 представляет собой галоген, более конкретно йод или бром. Наиболее предпочтительным является йод.
Палладиевый (Ρά) катализатор может представлять собой гомогенный Ρά катализатор, такой как, например, Ρά(ΟΑο)2, РбС12, Ρά(ΡΡΗ3)4, Ρά(РРй3)2С12, Р42(0Ьа)3(трис(дибензилиденацетон)дипалладий), металлацикл палладийтиометилфенилглутарамида и тому подобное, или гетерогенный Ρά катализатор, такой как, например, палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах.
Предпочтительно палладиевый катализатор представляет собой гетерогенный Ρά катализатор, более предпочтительно палладий на угле (Ρά/С). Ρά/С представляет собой регенерируемый катализатор и является стабильным и сравнительно недорогим. Он может быть легко отделен (фильтрацией) от реакционной смеси, снижая тем самым риск содержания следов Ρά в конечном соединении. С применением Ρά/С также избегается необходимость применения лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными и загрязняющими синтезируемые продукты.
Подходящими основаниями являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, Ν,Ν-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилацетамид, ионогенная жидкость, например [Ьшт^Рб, Ν,Ν-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное.
Полученное в описанной выше реакции соединение может быть, если требуется, преобразовано в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, и, если требуется, могут быть получены стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды или четвертичные амины соединения. Выделение продукта реакции из реакционной среды и, при необходимости, его дальнейшая очистка могут быть выполнены в соответствии с общеизвестными в данной области техники методиками, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок сухим способом и хроматография.
Альтернативно, промежуточное соединение формулы (II) может быть также получено путем дегидратирования соответствующего амидного производного.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения формулы (II)
СН-СН-СЦ
νη2 (II) его подходящей кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (V)
его подходящей кислотно-аддитивной соли или четвертичного амина, где %3 представляет собой подходящую уходящую группу, с акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя с последующей дегидратацией полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VI)
Ο)-ΝΗ2 (VI) его подходящей кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы.
Представленные %3 подходящие уходящие группы представляют собой, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. Предпочтительно %3 представляет собой галоген, более конкрет
- 7 007953 но йод или бром.
Палладиевый (Рб) катализатор может представлять собой гомогенный Рб катализатор, такой как, например, Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(РРй3)4, Рб(РРй3)2С12, Рб2(бЬа)3(трис(дибензилиденацетон)дипалладий), металлацикл палладийтиометилфенилглутарамида и тому подобное, или гетерогенный Рб катализатор, такой как, например, палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах.
Предпочтительно палладиевый катализатор представляет собой гетерогенный Рб катализатор, более предпочтительно палладий на угле (Рб/С). Рб/С представляет собой регенерируемый катализатор и является стабильным и сравнительно недорогим. Он может быть легко отделен (фильтрацией) от реакционной смеси, снижая тем самым риск содержания следов Рб в конечном соединении. С применением Рб/С также избегается необходимость применения лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными и загрязняющими синтезируемые продукты.
Подходящими основаниями являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, Ν,Ν-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилацетамид, ионогенная жидкость, например, [Ьт1т]РЕ6, Ν,Ν-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное.
Преобразование промежуточного соединения формулы (VI) в соединение формулы (II), т.е. стадия дегидратации, может быть выполнено в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области техники, такими как изложенные в работе Сотртейеиыуе Отдашс ТтаикГоттайоик. А дшбе ΐο Гиис1юиа1 дгоир ртератабоик Ьу Шсйатб С. Ьатоск, бо11п Абеу & 8ои§, 1ис., 1999, рр.1983-1985, которая включена в этот документ в качестве ссылки. В указанной работе перечислены различные подходящие реагенты, такие как, например, 8ОС12, ΗΟ8Ο2ΝΗ2, ΟΊ802ΝΟΌ. МеО2С№О2 ΝΕΐ3, Рй8О2С1, ТкС1, Р2О5, (Рй3РО38СР3)О38СР3, полифосфатный сложный эфир, (Е1О)2РОР(ОЕ1)2, (Е1О)3Р12, 2-хлор1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, РОС13, РРй3, РЩС12)3, Р(МЕ12)3, СОС12, №С1-А1С1э; С1СОСОС1, С1СО2Ме, С13ССОС1, (СПСОИ), С^С^СС^, 2,4,6-трихлор-1,3,5триазин, НЛ(81Ме2)3, ^81Ме2)4, метансульфонилхлорид и тому подобное. Все перечисленные в указанной публикации реагенты включены в этот документ посредством ссылки.
Полученное в описанной выше реакции соединение может быть, если требуется, преобразовано в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, и, если требуется, могут быть получены стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды или четвертичные амины соединения. Выделение продукта реакции из реакционной среды и, при необходимости, его дальнейшая очистка могут быть выполнены в соответствии с общеизвестными в данной области техники методиками, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок сухим способом и хроматография.
Используемый выше в этом документе и далее в этом документе термин «галоген» является обобщенным для фтора, хлора, брома и йода.
Пригодными для терапевтического применения солями соединения формулы (I) являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми или не являющиеся ими, подпадают под объем настоящего изобретения.
Под упоминаемыми выше в этом документе и далее в этом документе «фармацевтически приемлемыми аддитивными солями» понимают терапевтически активные формы нетоксичных кислотноаддитивных солей, которые способно образовывать соединение формулы (I). Последние могут быть подходящим образом получены путем обработки соединения в основной форме подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная, бромисто-водородная и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2гидроксибензойная и тому подобные кислоты.
Обратно кислотная форма может быть преобразована в форму свободного основания путем обработки основанием.
Термин «аддитивная соль» также включает в себе гидраты и аддитивные формы растворителя, которые способно образовывать соединение формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Используемый выше в этом документе и далее в этом документе термин «четвертичные амины» обозначает четвертичные соли аммония, которые соединение формулы (I) способно образовывать при взаимодействии основного азота соединения формулы (I) и подходящего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также могут применяться другие реагенты с хорошо уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-пара
- 8 007953 толуолсульфонаты.
Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Противоион по выбору может быть введен с применением ионообменных смол.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Соединение формулы (I) может быть преобразовано в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в данной области техники методикам преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-оксидирования, как правило, может быть выполнена путем осуществления взаимодействия исходного соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолпероксокарбоновая кислота или галогензамещенная бензолпероксокарбоновая кислота, например 3-хлорбензолпероксокарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Следует принимать во внимание, что соединение формулы (I) и его Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в стереохимически изомерных формах.
Используемый выше в этом документе и далее в этом документе термин «стереохимически изомерные формы» обозначает все возможные стереоизомерные формы, которые могут принимать соединение формулы (I) и его Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически активные производные. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое изображение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной структуры молекулы, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и его Ν-оксидов, солей, сольватов и четвертичных аминов, по существу, свободными, т.е. связанными менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, конкретно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Конкретно, способные к пространственной изомерии центры могут иметь К- или 8-конфигурацию или цис- или транс-конфигурацию; например, заместители в двухвалентных циклических (необязательно) замещенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединение формулы (I) может обладать Е(еп1дедеп)- или /(/изашшеп)стереохимией по двойной связи. Если соединение формулы (I) обозначено как (Е), то это означает, что соединение по существу свободно от (7)-изомера. Термин «цис», «транс», К, 8, Е и Ζ хорошо известны специалистам в данной области. Следует понимать, что стереохимически изомерные формы соединения формулы (I), несомненно, подпадают под объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что используемый выше в этом документе и далее в этом документе термин «соединение формулы (I)» всякий раз также включает его Ν-оксидные формы, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют собой стереохимически чистые соединения формулы (I). Предпочтительным соединением является соединение X.
Ζ-изомер 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила может быть также получен в соответствии с реакциями по настоящему изобретению и может быть выделен в соответствии с известными в данной области техники методиками. Следовательно, ^)-изомер 4[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил] амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила также подпадает под объем настоящего изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Экспериментальная часть
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1. Получение промежуточного соединения (II).
νη2 (II)
а) К раствору 159 г 4-йод-2,6-диметилбензоламина в 650 мл Ν,Ν-диметилацетамида добавляли 63,8 г ацетата натрия. Реакционную смесь выдерживали в атмосфере азота. Добавляли 7 г увлажненного палладия на угле (Ρά/С 10%) и 64,4 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали
- 9 007953 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 0,5 л толуола и 0,5 л Ν,Νдиметилацетамида. Реакционную смесь фильтровали через ОюаШе и промывали остаток 0,5 л толуола. К перемешиваемой в течение 30 мин смеси добавляли воду (6 л). Разделяли слои. К водному слою добавляли 1 л толуола и перемешивали смесь в течение 30 мин. Снова разделяли слои. Отделенные органические слои собирали и выпаривали растворитель. Выход: 123 г промежуточного соединения формулы (II).
Время удерживания промежуточного соединения формулы (II) на продуваемой гелием колонке СР81Ь8СВ (25 м х 0,32 мм х 0,5 мкм) (начальная температура 40°С с повышением на 10°С/мин до момента достижения температуры 300°С) составляло 17,5 мин для ^)-изомера и 18,77 мин для (Е)-изомера.
Пример А2. Получение аддитивной соли хлористо-водородной кислоты (1:1) промежуточного соединения формулы (II).
a) К смеси 123 г промежуточного соединения формулы (II) в 630 мл этанола добавляли 1,25 л диизопропилового эфира. Реакционную смесь выдерживали в атмосфере азота. Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 120 мл 6н. раствора хлористо-водородной кислоты в 2пропаноле и перемешивали смесь в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и промывали остаток 100 мл 2-пропанола. Полученный остаток сушили при пониженном давлении при 50°С. Выход: 103 г (77%) аддитивной соли хлористо-водородной кислоты (1:1) промежуточного соединения формулы (II).
b) В реактор загружали 1,012 кг увлажненного палладия на угле (Рб/С 10%), 9,361 кг ацетата натрия и 34,41 кг Ν,Ν-диметилацетамида и помещали в атмосферу азота. Смесь перемешивали и нагревали при 140°С. Во второй реактор загружали 23,497 кг 4-йод-2,6-диметилбензоламина, 7,569 кг акрилонитрила и 54,98 кг Ν,Ν-диметилацетамида и помещали в атмосферу азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор из второго реактора переносили в течение 1 ч в первый реактор и в первом реакторе поддерживали температуру 140°С. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение ночи, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь фильтровали (1) и промывали фильтр 95,1 л толуола (2). К полученной таким образом органической фазе, т.е. (1)+(2), добавляли 380,4 л воды и энергично перемешивали смесь. Затем перемешивание останавливали и разделяли фазы (3). Водный слой однократно промывали 95,1 л толуола и снова разделяли фазы (4). Объединенные органические фазы, т.е. (3)+(4), переносили во второй реактор и перегоняли при пониженном давлении. Добавляли 190,2 л ΕΐΟΗ и перемешивали смесь при комнатной температуре. При комнатной температуре добавляли раствор НС1 (6н.) в 2-пропаноле (18,13 л), реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, а затем фильтровали (*). Полученное твердое вещество промывали 14,74 л 2-пропанола (**) и сушили при пониженном давлении при 50°С. Выход: 50-60% соли хлористо-водородной кислоты (1:1) промежуточного соединения формулы (II). Дополнительное количество соединения (10-15%) рекуперировали путем перегонки фильтрата (*) и промывной жидкости (**) с последующей фильтрацией при комнатной температуре.
Пример А3. Получение промежуточного соединения формулы (III), где ^1 представляет собой хлор, причем указанное промежуточное соединение представлено формулой (Ш-а).
Промежуточное соединение формулы (Ш-а) получали на основании методики, описанной в %О 99/50250.
Конкретно, смесь 4-[(1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,12 моль) в РОС13 (90 мл) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно вливали в 750 мл смеси воды со льдом, и отделяли твердое вещество путем фильтрации. Твердое вещество суспендировали в 500 мл воды и доводили рН суспензии до нейтральных значений добавлением 20% раствора ХаО11. Твердое вещество снова отделяли путем
- 10 007953 фильтрации, суспендировали в 200 мл 2-пропанона и добавляли 1000 мл СН2С12. Смесь нагревали до тех пор, пока не растворится твердое вещество. После охлаждения до комнатной температуры водный слой отделяли и сушили органический слой. После удаления осушителя путем фильтрации в фильтрате образовывалось твердое вещество. После дополнительного охлаждения фильтрата в морозильнике с последующей фильтрацией получали 21,38 г (77,2%) [4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила, т.е. промежуточное соединение формулы (Ш-а).
Время удерживания промежуточного соединения (Ш-а) на колонке Нурегзй ΒΏ8 (10 см х 4 мм х 3 мкм), (элюируемой 0,5% ΝΗ4Αε^Η^Ν 90/10 в момент 0 и 0/100 через 15 мин, составляло 8,33 мин.
Пример А4. Получение промежуточного соединения формулы (IV), где А3 представляет собой бром, причем указанное промежуточное соединение представлено формулой (А'-а).
Смесь 4-бром-2,6-диметилбензоламина (0,013 моль) и промежуточного соединения (Ш-а) (0,013 моль) перемешивали при 150°С в течение 1 ч. Смесь вливали в 10% водный раствор К2СО3 и экстрагировали СН2С12/МеОН (95/5). Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 2,3 г (45%). Маточный слой очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН-ХН4ОН 98/2/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,90 г (17%). Общий выход промежуточного соединения (А'-а) составил 3,2 г (62%).
Время удерживания промежуточного соединения (Γν-а) на колонке Нурегзй ΒΏ8 (10 см х 4 мм х 3 мкм), элюируемой 0,5% NΗ4Αс/СΗзСN 90/10 в момент 0 и 0/100 через 15 мин, составляло 10,31 мин.
Промежуточное соединение (IV), где А3 представляет собой йод, причем указанное промежуточное соединение представлено формулой (^-Ъ)
может быть получено аналогичным путем.
Время удерживания промежуточного соединения ОА-Ъ) на колонке Нурегзй ΒΏ8 (10 см х 4 мм х 3 мкм) элюируемой 0,5% NΗ4Αс/СΗзСN 90/10 в момент 0 и 0/100 через 15 мин составляло 10,54 мин.
Пример А5.
а) Получение (Е)-изомера промежуточного соединения формулы (VI).
В 10 мл сухого ацетонитрила растворяли 2,00 г (10,0 моль) 4-бром-2,6-диметиланилина, 1,07 г (1,5 экв.) акриламида, 224 мг (0,1 экв.) Рб(ОЛе)2, 609 мг (0,2 экв.) трис(2-метилфенил)фосфина и 1,52 г Ν,Νдиэтилэтанамина. Смесь продували Ν2 в течение 20 мин и перемешивали в течение ночи при 70°С. Смесь разбавляли 150 мл метиленхлорида, промывали насыщенным раствором \аНСО3, сушили (насыщенный №С1, Να28Ο4) и фильтровали. Растворитель выпаривали, и остаток перемешивали в диизопропиловом эфире с последующей фильтрацией. Выход: 1,51 г (79,5%) (Е)-изомера промежуточного соединения (VI).
Ъ) Получение (Е)-изомера промежуточного соединения формулы (II).
РОС13 (3 мл) охлаждали до 0°С и добавляли 500 мг (2,63 ммоль) (Е)-изомера промежуточного соединения (VI). Через 30 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивали смесь в течение ночи при
- 11 007953
20°С. Смесь по каплям добавляли к 150 мл диизопропилового эфира при энергичном перемешивании. Остаток фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром. Остаток добавляли к 100 мл этилацетата/100 мл насыщенного раствора ΝαΗΟΟ3 и перемешивали. Этилацетатный слой отделяли, сушили (насыщенный №С1, Να28Ο4) и фильтровали. Растворитель выпаривали. Выход: 380 мг (84%) (Е)-изомера промежуточного соединения (II).
с) Получение (Е)-изомера промежуточного соединения формулы (VII).
(VII) (Е)
В сосуд емкостью 100 мл в атмосфере Ν2 помещали 0,8 г (4,33 ммоль; 1 экв.) (Е)-изомера промежуточного соединения формулы (VI), 1 г (4,33 ммоль; 1 экв.) промежуточного соединения (Ш-а) и 16 мл 2пропанола. К этой смеси добавляли 0,72 мл 6н. НС1 в 2-пропаноле. Смеси перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 72 ч, а затем охлаждали с получением соли НС1 (Е)изомера промежуточного соединения (VII).
Соль НС1 (Е)-изомера промежуточного соединения (VII) может быть преобразована в свободное основание в соответствии с известными в данной области методиками (см. также пример В1). (Е)-изомер промежуточного соединения (VII) может быть преобразован в соединение X в соответствии со способом, описанным выше в примере А5Ь.
Пример А6. Получение (Е)-изомера промежуточного соединения формулы (VII).
(УП) (Е)
В сосуд емкостью 100 мл в атмосфере азота помещали 2,53 мл ацетонитрила, 0,056 г (0,253 ммоль) Рб(ОЛс)2 и 0,154 г (0,506 ммоль) трис(2-метилфенил)фосфина и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли 1 г (2,53 ммоль) промежуточного соединения (ГУ-а), 0,51 мл (3,8 ммоль) Ν,Νдиэтилэтанамина и 0,36 г (5,06 ммоль) акриламида. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником (80°С) в течение 5 суток с получением 28% (Е)-изомера промежуточного соединения (VII).
Время удерживания (Е)-изомера промежуточного соединения (VII) на колонке Нурегзй ΒΌ8 (10 см х 4 мм х 3 мкм), элюируемой 0,5% ΝΗιΆ^ΟΗβΟΝ 90/10 в момент 0 и 0/100 через 15 мин, составляло 6,59 мин.
(Е)-изомер промежуточного соединения (VII) может быть преобразован в соединение X в соответствии со способом, описанным выше в примере А5Ь.
В. Получение (Е)-изомера 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение X) (точка плавления 245°С).
Пример В1.
a) В атмосфере азота получали смесь 93,9 г (0,45 моль) соли хлористо-водородной кислоты проме- жуточного соединения (II), полученной в соответствии с примером А2, и 109 г (0,4725 моль) промежуточного соединения (Ш-а) в 1,8 л ацетонитрила. Смесь перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 69 ч, а затем оставляли охлаждаться до 55°С. Смесь фильтровали, промывали остаток 200 мл ацетонитрила, затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. В 1 л 10% водного раствора К2СО3 помещали 144,6 г (0,3666 моль) полученного твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем фильтровали. Полученный остаток дважды промывали водой, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении. Остаток помещали в 6,55 л изопропанола, нагревали смесь при кипении с обратным холодильником, затем перемешивали в течение ночи и фильтровали при комнатной температуре. Остаток сушили при 50°С при пониженном давлении. Выход: 113,2 г (68,6%) (Е)-изомера 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-26-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение X).
b) В атмосфере азота получали смесь 93,9 г (0,45 моль) соли хлористо-водородной кислоты промежуточного соединения (II), полученной в соответствии с примером А2, и 103,8 г (0,45 моль) промежуточного соединения (Ш-а) в 0,9 л ацетонитрила. Смесь перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем оставляли охлаждаться до 50°С. В течение 15-20 мин при 4050°С добавляли раствор К2СО3 (124,4 г, 0,9 моль) в Н2О (0,45 л), а затем перемешивали в течение 1 ч при
- 12 007953
50°С. Осадок отделяли, дважды промывали 0,045 л ацетонитрила, а затем сушили при 50°С при пониженном давлении. Смешивали 73,3 г полученного твердого вещества и 400 мл ΕΐΟΗ, нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали остаток 50 мл ΕΐΟΗ. Полученный остаток сушили в течение ночи при 50°С при пониженном давлении. Выход: 65,7 г (89,6%) (Е)-изомера 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (соединение X).
Пример В2.
Смесь промежуточного соединения (ГУ-а) (0,00021 моль), полученного в соответствии с примером А4, акрилонитрила (ΟΗ2=ΟΗ-ΟΝ) (0,00213 моль), РД(ОАс)2 (0,000043 моль), Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,000043 моль) и трис(2-метилфенил)фосфина (0,00021 моль) в ΟΗ3ΟΝ (7 мл) перемешивали в загерметизированном сосуде при 150°С в течение ночи. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (0,15 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/этилацетат 80/20; 15-40 мкм). Фракцию 1 собирали и выпаривали растворитель с получением 0,045 г 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила (Ε/Ζ=80/20). Твердое вещество кристаллизовали из диэтилового эфира. Выход: 0,035 г (Е)-изомера 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2пиримидинил] амино] бензонитрила (соединение X) (55%).
Пример В3.
В сосуд емкостью 100 мл в атмосфере азота помещали 4,41 г (10 ммоль) промежуточного соединения (ГУ-Ь) и 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида. К этой смеси добавляли 0,98 г ацетата натрия (12 ммоль), 107 мг 10% влажного РД/С (0,1 ммоль РД) и 1 мл (15 ммоль) акрилонитрила. Смесь нагревали при 140°С и после развития реакции подвергали жидкостной хроматографии. В результате реакции получали 4-[[4-[[4-(2цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Ε/Ζ=80/20), который может быть посвящен в (Е)-изомер 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрила, как описано в примере В2 выше.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримиди- нил] амино] бензонитрила формулы (Г) его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (ГГ) νη2 (И) его подходящей кислотно-аддитивной соли или стереохимически изомерной формы с промежуточным соединением формулы (ГГГ) его подходящей кислотно-аддитивной солью или Ν-оксидом, где представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего растворителя, необязательно, с последующим, если требуется, преобразованием свободного основания в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, преобразованием продукта в форме кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, необязательно, с последующим, если требуется, получением его стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или чет- 13 007953 вертичных аминов.
- 2. Способ по п.1, в котором растворителем является ацетонитрил.
- 3. Способ по п.1, в котором растворителем является 1-метил-2-пирролидинон.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где промежуточное соединение формулы II, его подходящую кислотно-аддитивную соль или стереохимически изомерную форму подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) или его подходящей кислотно-аддитивной солью.
- 5. Способ получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримиди- нил] амино] бензонитрила формулы (I) его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который соединения формулы (IV) его подходящей кислотно-аддитивной соли включает осуществление взаимодействия промежуточного или Ν-оксида, где Ш2 представляет собой подходящую ухо дящую группу с ацетонитрилом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя, необязательно, с последующим, если требуется, преобразованием свободного основания в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, преобразованием продукта в форме кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, необязательно, с последующим, если требуется, получением его стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или чет вертичных аминов.
- 6. Способ получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримиди- нил] амино] бензонитрила формулы (I) его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) его подходящей кислотно-аддитивной соли или стереохимически изомерной формы с соединением формулы (III) (III) его подходящей кислотно-аддитивной солью или Ν-оксидом, где Ш1 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего растворителя, с последующей дегидратацией полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VII)- 14 007953 его подходящей кислотно-аддитивной соли, стереохимически изомерной формы или Ν-оксида, необязательно, с последующим, если требуется, преобразованием свободного основания в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, преобразованием продукта в форме кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, необязательно, с последующим, если требуется, получением его стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.
- 7. Способ получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрила формулы (I) включает осуществление взаимодействия промежуточного его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который соединения формулы (IV) илиΝ-оксида, где ^2 представляет собой подходящую ухоподходящего палладиевого катализатора, подходящего его подходящей кислотно-аддитивной соли дящую группу, с акриламидом в присутствии основания и подходящего растворителя с последующей дегидратацией полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VII) η2ν—с-сн=сн (VII) его подходящей кислотно-аддитивной соли, стереохимически изомерной формы или Ν-оксида, необязательно, с последующим, если требуется, преобразованием свободного основания в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, преобразованием продукта в форме кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, необязательно, с последующим, если требуется, получением его стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.
- 8. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) (II) его подходящей кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (V)- 15 007953 его подходящей кислотно-аддитивной соли или четвертичного амина, где представляет собой подходящую уходящую группу, с ацетонитрилом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя, необязательно, с последующим, если требуется, преобразованием свободного основания в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, преобразованием соединения в форме кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, необязательно, с последующим, если требуется, получением его стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.
- 9. Способ по п.5 или 8, в котором палладиевый катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор.
- 10. Способ по п.9, в котором гетерогенным палладиевым катализатором является палладий на угле.
- 11. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) сн-сн-см мн2 (И) его подходящей кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, который включает осуществление взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) νη2 (V) его подходящей кислотно-аддитивной соли или четвертичного амина, где представляет собой подходящую уходящую группу, с акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя с последующей дегидратацией полученного таким образом промежуточного соединения формулы (VI) его подходящей кислотно-аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, необязательно, с последующим, если требуется, преобразованием свободного основания в кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или наоборот, преобразованием продукта в форме кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью; и, необязательно, с последующим, если требуется, получением его стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм или четвертичных аминов.
- 12. Способ по любому из пп.1-7, в котором 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрил формулы (I), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма представляет собой (Е)-4[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02078306 | 2002-08-09 | ||
| PCT/EP2003/050366 WO2004016581A1 (en) | 2002-08-09 | 2003-08-07 | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500325A1 EA200500325A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA007953B1 true EA007953B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=31725448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500325A EA007953B1 (ru) | 2002-08-09 | 2003-08-07 | Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7399856B2 (ru) |
| EP (1) | EP1529032B1 (ru) |
| JP (1) | JP4822707B2 (ru) |
| KR (2) | KR101140785B1 (ru) |
| CN (4) | CN100554245C (ru) |
| AR (1) | AR040964A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003266413B2 (ru) |
| CA (2) | CA2686429C (ru) |
| CL (1) | CL2010000284A1 (ru) |
| CY (1) | CY1114428T1 (ru) |
| DK (1) | DK1529032T3 (ru) |
| EA (1) | EA007953B1 (ru) |
| ES (1) | ES2422196T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20050104B1 (ru) |
| IL (1) | IL166710A (ru) |
| IS (1) | IS2980B (ru) |
| MX (1) | MXPA05001541A (ru) |
| MY (1) | MY144894A (ru) |
| NO (1) | NO330013B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ538611A (ru) |
| PL (1) | PL208533B1 (ru) |
| PT (1) | PT1529032E (ru) |
| SI (1) | SI1529032T1 (ru) |
| TW (1) | TWI314146B (ru) |
| WO (1) | WO2004016581A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US8101629B2 (en) | 2001-08-13 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| WO2004016581A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| HRP20050601A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-10-31 | Schering Ag | Chk-, pdk-, and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmarmaceutical agents |
| WO2005123662A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Modified heck reaction |
| JP4912309B2 (ja) * | 2004-09-02 | 2012-04-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの塩酸塩 |
| KR101284361B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2013-07-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드 |
| CN101056673A (zh) * | 2004-09-02 | 2007-10-17 | 詹森药业有限公司 | 4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]氨基]－2－嘧啶基]氨基]苄腈的盐酸盐 |
| AU2005279157B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fumarate of 4-[[4-[[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl]amino)-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile |
| BRPI0514861A (pt) * | 2004-09-02 | 2008-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | furamato de 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino)-2-pirimidi nil)amino)benzonitrila |
| US7314962B2 (en) * | 2005-04-15 | 2008-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Alkylation of aromatic compounds |
| RS53062B (en) * | 2005-05-26 | 2014-04-30 | Janssen R&D Ireland | PREPARATION PROCESS 4 - [(1,6-Dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl) AMINO BENZONITRILA |
| TWI494133B (zh) | 2007-03-14 | 2015-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | 重組用粉末 |
| JP5701057B2 (ja) * | 2007-07-12 | 2015-04-15 | ヤンセン サイエンシズ アイルランド ユーシー | （ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの結晶形 |
| WO2012125993A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts |
| WO2012143937A2 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-26 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved rilpivirine process |
| WO2012147091A2 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine |
| ES2680146T3 (es) * | 2011-09-16 | 2018-09-04 | Hetero Research Foundation | Hidrocloruro de rilpivirina |
| WO2013170421A1 (zh) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法 |
| WO2013179105A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2014009968A2 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine using novel intermediate |
| CZ201532A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-02-25 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí |
| CN106008366A (zh) * | 2016-05-25 | 2016-10-12 | 山东大学 | 一种利匹韦林的制备方法 |
| KR20190073450A (ko) | 2016-10-24 | 2019-06-26 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 분산성 조성물 |
| WO2020084142A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Minakem | Process for the preparation of rilpivirine |
| CN110526873B (zh) * | 2019-08-15 | 2022-09-16 | 复旦大学 | 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| CN115397422A (zh) | 2019-11-29 | 2022-11-25 | 西皮欧生命科学有限公司 | 包含利匹韦林的组合物和其用于治疗肿瘤或癌症的用途 |
| CN112010810B (zh) * | 2020-09-09 | 2024-01-30 | 瑞阳制药股份有限公司 | 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法 |
| CN112778214A (zh) * | 2021-01-13 | 2021-05-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| EP0002341B1 (en) | 1977-11-28 | 1982-01-20 | Barry Boettcher | Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CN1198655C (zh) | 1995-11-23 | 2005-04-27 | 詹森药业有限公司 | 通过熔体挤出法制备的环糊精固体混合物 |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP3507917B2 (ja) * | 1998-03-27 | 2004-03-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体 |
| BRPI9909191B8 (pt) * | 1998-03-27 | 2021-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
| JP2000035628A (ja) | 1998-07-16 | 2000-02-02 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP1107957B1 (en) | 1998-08-29 | 2006-10-18 | AstraZeneca AB | Pyrimidine compounds |
| UA70966C2 (ru) | 1998-11-10 | 2004-11-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Пиримидины, которые ингибируют репликацию вич |
| CA2366609A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-oxo-4,7-dihydro-thieno¬2,3-b|pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
| EP3222619A1 (en) | 1999-04-15 | 2017-09-27 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| DE19945982A1 (de) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| UA74797C2 (ru) | 1999-09-24 | 2006-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Противовирусная композиция |
| US20030004174A9 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-02 | Armistead David M. | Kinase inhibitors |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US7276510B2 (en) * | 2000-05-08 | 2007-10-02 | Janssen Pharmaceutica, Inc. | HIV replication inhibitors |
| US6596729B2 (en) * | 2000-07-20 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| CA2439820A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
| MXPA03008888A (es) * | 2001-03-29 | 2005-03-07 | Vertex Pharma | Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas. |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| AU2002329842B2 (en) * | 2001-08-29 | 2006-09-14 | Umd, Inc. | Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CN1290893C (zh) * | 2002-05-03 | 2006-12-20 | 詹森药业有限公司 | 聚合物微乳状液 |
| WO2004016581A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| AU2002350719A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
-
2003
- 2003-08-07 WO PCT/EP2003/050366 patent/WO2004016581A1/en active Application Filing
- 2003-08-07 PT PT37878139T patent/PT1529032E/pt unknown
- 2003-08-07 NZ NZ538611A patent/NZ538611A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 SI SI200332275T patent/SI1529032T1/sl unknown
- 2003-08-07 EP EP03787813.9A patent/EP1529032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 CA CA2686429A patent/CA2686429C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 JP JP2004528518A patent/JP4822707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 MY MYPI20032999A patent/MY144894A/en unknown
- 2003-08-07 CA CA2493794A patent/CA2493794C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 CN CNB038192764A patent/CN100554245C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 KR KR1020057000881A patent/KR101140785B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 ES ES03787813T patent/ES2422196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 US US10/523,753 patent/US7399856B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 KR KR1020107026275A patent/KR101086678B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 PL PL373679A patent/PL208533B1/pl unknown
- 2003-08-07 EA EA200500325A patent/EA007953B1/ru unknown
- 2003-08-07 HR HRP20050104AA patent/HRP20050104B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 AU AU2003266413A patent/AU2003266413B2/en not_active Expired
- 2003-08-07 DK DK03787813.9T patent/DK1529032T3/da active
- 2003-08-07 CN CN2011101114129A patent/CN102225902B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 CN CN201210159781.XA patent/CN102702111B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 MX MXPA05001541A patent/MXPA05001541A/es active IP Right Grant
- 2003-08-07 CN CN200910001327XA patent/CN101481356B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-08 AR ARP030102882A patent/AR040964A1/es active IP Right Grant
- 2003-08-08 TW TW092121743A patent/TWI314146B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-29 IS IS7621A patent/IS2980B/is unknown
-
2005
- 2005-02-01 NO NO20050524A patent/NO330013B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-07 IL IL166710A patent/IL166710A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2007
- 2007-04-23 US US11/738,688 patent/US7563922B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-02-14 US US12/031,011 patent/US7705148B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-29 CL CL2010000284A patent/CL2010000284A1/es unknown
-
2013
- 2013-07-24 CY CY20131100631T patent/CY1114428T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007953B1 (ru) | Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила | |
| KR100359676B1 (ko) | 벤조일구아니딘및이의제조방법 | |
| JP2008044948A (ja) | ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 | |
| KR20050030958A (ko) | 신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 | |
| KR102485731B1 (ko) | Jak 효소 억제제 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| JP3539926B2 (ja) | 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法 | |
| CN108794517B (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| CN115210223B (zh) | 三环类化合物及其应用 | |
| CN115260105B (zh) | 一种芳杂氨基甲酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| IE53425B1 (en) | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using(5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group | |
| KR0128542B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
| KR20240157054A (ko) | Aak1 억제제의 합성에 유용한 방법 및 화합물 | |
| KR820001339B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노-퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| EP0164852A1 (en) | 1-(Substituted-aryl)-Dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-(2H,6H-)diones, a process for producing the compounds and a pharmaceutical composition comprising the compounds | |
| HK1161869B (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| HK1129671B (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| HK1081527B (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| JPH04108791A (ja) | チエノ〔３，２―ａ〕インドリジン誘導体 | |
| BRPI0313545B1 (pt) | Processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino]benzonitrila | |
| JPH04108790A (ja) | チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体 | |
| JPS61180752A (ja) | シンナムアミド安息香酸エステル | |
| JPH02115173A (ja) | ２―ｎ―プロピル―４―アミノ―５―メトキシメチルピリミジンの製造方法 | |
| JPS6222780A (ja) | ウラシル誘導体の製造法 | |
| KR20020002772A (ko) | 신규한 카테콜 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 약학 조성물 |