WO2013170421A1 - 利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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WO2013170421A1
WO2013170421A1 PCT/CN2012/075454 CN2012075454W WO2013170421A1 WO 2013170421 A1 WO2013170421 A1 WO 2013170421A1 CN 2012075454 W CN2012075454 W CN 2012075454W WO 2013170421 A1 WO2013170421 A1 WO 2013170421A1
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WO
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polymorph
hydrochloride
type
rilpivirine hydrochloride
alcoholate
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PCT/CN2012/075454
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French (fr)
Inventor
李金亮
赵楠
胡文军
周春峰
赵海鲲
李海峰
Original Assignee
上海迪赛诺药业有限公司
上海迪赛诺化学制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, and particularly relates to a lipirulin hydrochloride hydrochloride polymorph and a preparation method thereof. Background technique
  • Lipivulin hydrochloride (trade name EDURANT) is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV developed by Tibotec, a subsidiary of Johnson & Johnson. This product is a novel diarylpyrimidine drug with strong antiviral activity, high oral bioavailability, good safety, and no change in any viral genotype or gene phenotype. Its structure
  • WO2006024668A1 discloses riviminel hydrochloride Forms A, B, C and D polymorphs. Currently, the clinical use of ripivier hydrochloride hydrochloride type A crystal. WO2006024668A1 reports the preparation method of crystal form A: dissolving rivivirin free base in acetic acid, heating to about 90 ° C, hot filtration at 95 ° C, adding hydrochloric acid at 80 ° C, and then at 85 ° C Water was added thereto, and the temperature was slowly lowered to 25 ° C, filtered, and dried at 50 ° C to obtain ripivier hydrochloride hydrochloride Form A.
  • the crystal obtained by this method is not easy to dry, and acetic acid is corrosive, and the drying equipment is easily damaged, which is not suitable for industrial production. Summary of the invention
  • the inventors conducted a large number of experimental studies, one of which aims to provide a series of novel polymorphs of the alkoxide of lipirulin hydrochloride and a preparation method thereof. These polymorphs of the alkoxides are conveniently capable of obtaining the crystal form eight.
  • Another object of the present invention is to provide a simpler method for preparing a lipirulin hydrochloride hydrochloride Form A polymorph.
  • Still another object of the present invention is to provide a simpler method for preparing a liperveline hydrochloride C-type polymorph.
  • a polymorph of an alkoxide of lipirulin hydrochloride is provided.
  • the alkoxide is a methanolate, an ethanolate or a propanolate.
  • the polymorph is an E-type polymorph, a F-type polymorph or a G-type polymorph.
  • the polymorph of the alkoxide of the lipovirin hydrochloride is an E-type polymorph of the lipirulin hydrochloride hydrochloride.
  • the powder diffraction pattern of the E-type polymorph includes 4 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 8 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 8 ⁇ 4 ⁇ 0 ⁇ 2 . , 1 1 ⁇ 8 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13 ⁇ 0 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 13 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2. 15.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 15.8 ⁇ 0.2 ⁇ , 18.4 ⁇ 0.2 ⁇ , 19.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 23.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 23.7 ⁇ 0.2 ⁇ and 24.9 ⁇ 0.2 ⁇ .
  • the powder diffraction pattern of the quinoid polymorph is substantially as shown in Fig. 1.
  • the thermogravimetric analysis of the quinoid polymorph is 7-9% weight loss in the range of 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis of the Form E polymorph has a weight loss of 7.5-8.1% in the range of 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis pattern of the E-type polymorph is substantially as shown in Fig. 2.
  • polymorph of the alkoxide of the lipovirin hydrochloride is a F-type polymorph of the lipovirin hydrochloride ethanolate.
  • the powder diffraction pattern of the F-type polymorph includes 4 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 8 ⁇ 1 ⁇ 0 ⁇ 2. , 8 ⁇ 9 ⁇ 0 ⁇ 2. , 14 ⁇ 6 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 15 ⁇ 3 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 16 ⁇ 0 ⁇ 0 ⁇ 2. ,
  • the powder diffraction pattern of the F-type polymorph is substantially as shown in Fig. 3.
  • the thermogravimetric analysis of the F-type polymorph is in the range of 30 to 250 ° C.
  • thermogravimetric analysis of the F-type polymorph is 6.0-7.0% weight loss in the range of 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis pattern of the F-type polymorph is substantially as shown in Fig. 4.
  • polymorphic form of the alkoxide of the lipovirin hydrochloride is a G-type polymorph of the lipavirin hydrochloride n-propanolate.
  • the powder diffraction pattern of the G-type polymorph comprises 4 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 8 ⁇ 1 ⁇ 0 ⁇ 2. , 8 ⁇ 7 ⁇ 0 ⁇ 2. , 14 ⁇ 4 ⁇ 0 ⁇ 2. , 15 ⁇ 6 ⁇ 0 ⁇ 2. , 16 ⁇ 3 ⁇ 0 ⁇ 2. ,
  • the X-ray powder diffraction pattern of the G-type polymorph is substantially as shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis of the G-type polymorph is in the range of 30-250 ° C and the weight loss is 6.0-8.0%.
  • thermogravimetric analysis of the G-type polymorph has a weight loss of 6.5-7.3% in the range of 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis pattern of the G-type polymorph is substantially as shown in Fig. 6.
  • a process for the preparation of a polymorph of an alcoholate of lipirulin hydrochloride according to the first aspect of the invention comprising the steps of:
  • the ripivier hydrochloride hydrochloride is mixed with a C r C 6 alcohol solvent having a water content of ⁇ 2%, and stirred to obtain a polymorph of the alkoxide of the lipovirin hydrochloride according to the first aspect of the present invention.
  • Object or
  • the method includes the steps of:
  • the method includes the steps of:
  • the method includes the steps of:
  • the stirring temperature is 10 to 120 ° C; preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the stirring time is 0.5 to 10 hours; preferably 1 to 8 hours.
  • the step (2) or step (b2) the crystallization process comprising the steps of: water content ⁇ 2% of C r C 6 solution was added an alcoholic solvent, stirring for a period of time (eg 0.1 to 10 hours, preferably 0.2 to 2 hours).
  • the alcohol solvent is a C r C 3 alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide, or a combination thereof; Preference is given to N-methyl-2-pyrrolidone.
  • a lipirulin hydrochloride hydrochloride Form C polymorph comprising the steps of:
  • (cl) Dissolving rivieriline hydrochloride in an inert solvent to obtain a solution of lipirulin hydrochloride; (c2) cooling (eg, to 0 to 10 ° C), crystallization, and obtaining lipirulin a hydrochloride C-type polymorph; wherein the inert solvent is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide,
  • N,N-dimethylformamide or a combination thereof.
  • the inert solvent is N-methyl-2-pyrrolidone.
  • a process for the preparation of a lipirone hydrochloride hydrochloride Form A polymorph comprising the steps of:
  • the inert solvent is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide,
  • said water containing a certain amount of water means a water content of 2 to 25 wt%;
  • the method includes the steps of:
  • step (e2) stirring the step (el) to obtain a mixture containing rivieriline hydrochloride to obtain a ripivier hydrochloride hydrochloride type A polymorph
  • the containing a certain amount of water means that the water content is 2 to 25 wt%.
  • the inclusion of a certain amount of water means a water content of 5 to 10% by weight.
  • the inert solvent is N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the step (d2) is carried out at a temperature, wherein the certain temperature means 5 ° C - 120 ° C, preferably 25 ° C - 100 ° C, more preferably 50 °C -80 °C.
  • the stirring is stirred at a certain temperature for a period of time, wherein the certain temperature refers to 5 ° C - 120 ° C, preferably 25 ° C - 100 ° C, more preferably 50 ° C - 80 ° C; or the period of time is 0.5 to 5 hours, preferably 1-3 hours.
  • the -C6 alcohol solvent means methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, or a combination thereof; preferably methanol, ethanol, and Propanol.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of lipirulin hydrochloride hydrochloride Form E polymorph.
  • Figure 2 is a thermogravimetric analysis of the imipenem hydrochloride hydrochloride M-type polymorph.
  • Figure 3 is an X-ray powder diffraction pattern of ripivier hydrochloride hydrochloride ethanol Form F polymorph.
  • Figure 4 is a thermogravimetric analysis of the phlebine hydrochloride hydrochloride ethanol Form F polymorph.
  • Figure 5 is an X-ray powder diffraction pattern of ripivier hydrochloride hydrochloride n-propanolate G-type polymorph.
  • Figure 6 is a thermogravimetric analysis of the risperidin hydrochloride n-propanolate G-type polymorph.
  • Figure 7 is a X-ray powder diffraction pattern of the kannlin hydrochloride Form A polymorph disclosed in WO2006024668A1.
  • Figure 8 is an X-ray powder diffraction pattern of the kannlin hydrochloride Form C polymorph disclosed in WO2006024668A1. detailed description
  • anhydrous solvent as used in the present invention means a solvent having a water content of ⁇ 0.01% by weight (preferably ⁇ 0.001% by weight).
  • the "-C 6 alcohol solvent” used in the present invention means a mercapto alcohol having 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Wait.
  • room temperature generally refers to 25-28 °C.
  • the starting material lipirulin hydrochloride used in the present invention can be obtained by referring to the method disclosed in WO2004016581A1. Polymorph of the alkoxide of lipirulin hydrochloride
  • the alkoxide of the lipirulin hydrochloride according to the present invention means an alkoxide such as a methanolate, an ethanolate, a propanolate, a butanolate or the like, preferably a c r c 3 alkoxide (e.g. Methanolate, ethanolate, propanolate).
  • the propanolate includes n-propanolate and isopropanolate, preferably n-propanol.
  • the present invention provides polymorphs of the alkoxides of three rivimivir hydrochlorides, including the E-type polymorph of the methanolate of rivierine hydrochloride, and the ethanol of rivierine hydrochloride.
  • Form F polymorph, and G-type polymorph of n-propanolate of lipirulin hydrochloride are examples of the alkoxides of three rivimivir hydrochlorides.
  • X-ray powder diffraction apparatus Bmcker D8 advance X-ray powder diffractometer, scanning range: 2.000 to 50.000°, scanning speed: 0.2°/S; temperature: 25°C.
  • thermogravimetric analysis (TGA) instrument can be used: SDT Q600 TGA analyzer, test range: 25-120 ° C; heating rate: 10 ° C / min ; N2: 50 ml / min.
  • the present invention provides a ripivier hydrochloride hydrochloride methanolate polymorph designated as Form E.
  • the powder diffraction pattern of the E-type polymorph includes 4 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 8 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2. , 8 ⁇ 4 ⁇ 0 ⁇ 2. , 1 1 ⁇ 8 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13 ⁇ 0 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2. 15.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 15.8 ⁇ 0.2 ⁇ , 18.4 ⁇ 0.2 ⁇ , 19.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 23.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 23.7 ⁇ 0.2 ⁇ and 24.9 ⁇ 0.2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form E polymorph is substantially as shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis of the Form E polymorph has a weight loss of from 7 to 9%, preferably from 7.5 to 8.1%, in the range of from 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis pattern of the E-type polymorph is substantially as shown in Fig. 2.
  • the present invention provides a lipirulin hydrochloride hydrochloride polymorph, designated as Form F.
  • the powder diffraction pattern of the polymorph comprises 4 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 8 ⁇ 1 ⁇ 0 ⁇ 2. , 8 ⁇ 9 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 14 ⁇ 6 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 15 ⁇ 3 ⁇ 0 ⁇ 2. , 16 ⁇ 0 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 16 ⁇ 7 ⁇ 0 ⁇ 2. , 17 ⁇ 9 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 21 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 21 ⁇ 9 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 22 ⁇ 9 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , ⁇ ⁇ 24 ⁇ 4 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the polymorph is substantially as shown in Fig. 3.
  • the thermogravimetric analysis of the polymorph is in the range of from 5.5 to 8.0%, preferably from 6.0 to 7.0%, in the range of from 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis pattern of the polymorph is substantially as shown in FIG. 3.
  • the present invention provides a ripivier hydrochloride hydrochloride n-propanolate polymorph, designated as Form G.
  • the powder diffraction pattern of the polymorph comprises 4 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 8 ⁇ 1 ⁇ 0 ⁇ 2. , 8 ⁇ 7 ⁇ 0 ⁇ 2. , 14 ⁇ 4 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 15 ⁇ 6 ⁇ 0 ⁇ 2. , 16 ⁇ 3 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 17 ⁇ 6 ⁇ 0 ⁇ 2. ,
  • the X-ray powder diffraction pattern of the polymorph is substantially as shown in FIG.
  • the thermogravimetric analysis of the polymorph has a weight loss of 6.0-8.0%, preferably 6.5-7.3%, in the range of 30 to 250 °C.
  • thermogravimetric analysis pattern of the polymorph is substantially as shown in Fig. 6.
  • the polymorph of the alkoxide of the lipovirin hydrochloride of the present invention can be prepared by a conventional method in the art, and the present invention provides the following two preferred lipirulin hydrochloride hydrochlorides. a method for preparing a polymorph,
  • the alcohol solvent is a C r C 3 alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • the crystallization process includes a stirring step: after adding a -C 6 alcohol solvent having a water content of ⁇ 2 W t% to the solution, stirring for a period of time (eg, 0.1 to 10 hours, preferably 0.2 to 2 hours); Or after the stirring step, further comprising a standing step: the stirred mixture is allowed to stand at a certain temperature (for example, 1 to 10 ° C, or about 4 ° C) for a certain period of time (such as overnight, usually refers to 5 ⁇ ) 20 hours, preferably 8 to 20 hours).
  • a stirring step after adding a -C 6 alcohol solvent having a water content of ⁇ 2 W t% to the solution, stirring for a period of time (eg, 0.1 to 10 hours, preferably 0.2 to 2 hours); Or after the stirring step, further comprising a standing step: the stirred mixture is allowed to stand at a certain temperature (for example, 1 to 10 ° C, or about 4 ° C) for a certain period of time (such as overnight, usually refer
  • the alcohol solvent is a C r C 3 alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide, or a combination thereof; Preference is given to N-methyl-2-pyrrolidone.
  • Novel preparation method of polymorph of lipirulin hydrochloride is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide, or a combination thereof.
  • the present invention provides a novel method for preparing a preferred form of livvirin hydrochloride Form C polymorph, comprising the steps of:
  • the inert solvent is selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N, N-dimethylformamide or a combination thereof.
  • the inert solvent is N-methyl-2-pyrrolidone.
  • the lipirulin hydrochloride may be a polymorph of a lipirulin hydrochloride polymorph or an alkoxide of a lipovirin hydrochloride; preferably a non-C Type of rivivirin hydrochloride polymorph, such as type A lipirulin hydrochloride, type E polymorph of the invention, type F polymorph of the invention or the invention Said G-type polymorph.
  • the present invention provides a novel method for the preferred preparation of a lipirulin hydrochloride Form A polymorph, the method comprising the steps of:
  • step (d2) at a certain temperature (e.g., 5 ° C - 120 ° C, preferably 25 ° C -100 ° C, more preferably 50 ° C -80 ° C), the moisture containing some C r C 6 alcohol solvents Adding to the solution obtained in the step (dl), crystallization,
  • a certain temperature e.g., 5 ° C - 120 ° C, preferably 25 ° C -100 ° C, more preferably 50 ° C -80 ° C
  • the inert solvent may be selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide or a combination thereof, preferably N-methyl.
  • -2-pyrrolidone N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide or a combination thereof, preferably N-methyl.
  • the riviervirin hydrochloride is a non-A-type rivivirin hydrochloride polymorph.
  • the method comprises the steps of:
  • the inert solvent may be selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide or a combination thereof, preferably N-methyl.
  • -2-pyrrolidone N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, formamide, N,N-dimethylformamide or a combination thereof, preferably N-methyl.
  • the water content is 2 to 25 wt%, and the water content is preferably 5 to 10 wt%.
  • the C r C 6 alcohol solvent is methanol, ethanol, and n-butanol.
  • Example 8 The E-form polymorph of the methanolate of the ripivier hydrochloride obtained in Example 1 was added to 20 mL of N-methyl-2-pyrrolidone, and the temperature was raised to 50 ° C to dissolve, and the temperature was lowered to 5 ° C. The crystal was stirred for 1 hour, filtered, and the solid was collected, dried at 60 ° C, and confirmed by X-ray powder diffraction to obtain a lipitreline hydrochloride Form C polymorph. The XPRD pattern is consistent with Figure 8.
  • Example 10 The E-form polymorph of the methanolate of the lipirulin hydrochloride obtained in Example 2 was added to 20 mL of N-methyl-2-pyrrolidone, and the temperature was raised to 60 ° C to dissolve, and 20 mL of 95% ethanol was added dropwise. (water content is about 5 wt%). Crystallization, stirring at 60 ° C for about 2 hours, cooling to 5 ° C filtration, collecting solids, drying at 60 ° C, confirmed by X-ray powder diffraction, to obtain lipirulin hydrochloride type A polymorph Things. The XPRD pattern is shown in Figure 7.
  • Example 10 The E-form polymorph of the methanolate of the lipirulin hydrochloride obtained in Example 2 was added to 20 mL of N-methyl-2-pyrrolidone, and the temperature was raised to 60 ° C to dissolve, and 20 mL of 95% ethanol was added dropwise. (water content is about 5 wt%). Crystallization, stirring at
  • the type A lipirulin hydrochloride salt obtained in Example 8 was added to 25 mL of N-methyl-2-pyrrolidone, and the temperature was raised to 50 ° C to dissolve, and the temperature was lowered to 5 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour, and filtered. The solid was collected, dried at 60 ° C, and confirmed by X-ray powder diffraction to obtain a lipitreline hydrochloride Form C polymorph.
  • the XPRD pattern is consistent with Figure 8.
  • the experiment proves that the method is the same as above, except that the raw material is replaced by the type A lipirulin hydrochloride obtained in Example 9 or the type A lipirulin hydrochloride prepared by the method disclosed in WO2006024668A1. A ripivier hydrochloride hydrochloride Form C polymorph is obtained.
  • the present invention discloses that polymorphs of alkoxides of various rivieriline hydrochlorides can be formed by treatment of rivieriline hydrochloride with a less water-containing alcohol solvent.
  • the polymorph of the lipovirin hydrochloride alkoxide prepared by the invention has the advantages of high purity, good stability, and the like, and the polymorph of the alkoxide is used for preparing the type A lipirulinine salt.
  • the acid salt is simpler to prepare, and the prepared type A lipirulin hydrochloride is more pure.
  • the invention discloses a process for preparing a lecturline hydrochloride C-type polymorph or a type A polymorph with a simpler process.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法。具体地，本发明公开了如下三种利匹韦林盐酸盐醇化物的多晶型物及其制法：利匹韦林盐酸盐甲醇化物的E多晶型物、利匹韦林盐酸盐乙醇化物的F型多晶型物和利匹韦林盐酸盐的正丙醇化物G型多晶型物。本发明还公开了一种利匹韦林盐酸盐A型或C型多晶型物的新的制备方法。

Description

利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物 及其制备方法。 背景技术
利匹韦林盐酸盐 （商品名 EDURANT ) 是 HIV非核苷逆转录酶抑制剂， 由 美国强生公司属下的 Tibotec公司开发。 本品是新型的二芳基嘧啶类药物， 抗病 毒活性强、 口服生物利用度高、 安全性好， 且不会诱导任何病毒基因型或基因 表型的改变。 其结构
Figure imgf000002_0001
, 现有技术中关于利匹韦林盐酸盐多晶型物的报道也已经出现 如
WO2006024668A1公开了利匹韦林盐酸盐 A型、 B型、 C型及 D型多晶型物。 目 前临床使用的是利匹韦林盐酸盐 A型结晶。 WO2006024668A1报道了晶型 A的制 备方法： 将利匹韦林游离碱溶解于乙酸中， 加热至约 90°C， 95°C下趁热过滤， 于 80°C时加入盐酸， 再在 85°C下加入水， 缓慢降温至 25°C， 过滤， 于 50°C下干 燥得到利匹韦林盐酸盐晶型 A。
这种方法得到的结晶不容易干燥， 且乙酸有腐蚀性， 干燥设备容易损坏， 不适合工业化生产。 发明内容
为解决现有技术存在的问题， 发明人进行了大量的实验研究， 目的之一在 于提供一系列新颖的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物， 及其制备方法。 这 些醇化物的多晶型物都能够方便地得到晶型八。
本发明的另一目的在于提供一种更简便的利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物的 制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种更简便的利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物的 制备方法。 在本发明第一方面中， 提供了利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物。
在另一优选例中， 所述醇化物为甲醇化物、 乙醇化物或丙醇化物。
在另一优选例中， 所述多晶型物为 E型多晶型物、 F型多晶型物或 G型多晶 型物。
在另一优选例中， 所述利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物为利匹韦林盐 酸盐甲醇化物的 E型多晶型物。
在另一优选例中， 所述 E型多晶型物的粉末衍射图谱包括选自以下的 4个 或 4个以上的 2Θ值： 8·2±0·2ο、 8·4±0·2。、 1 1 ·8±0·2。、 13·0±0·2ο、 13·2±0·2。、 15.1±0.2ο、 15.8±0.2ο、 18.4±0.2ο、 19.9±0.2ο、 23.1±0.2ο、 23.7±0.2ο禾口 24.9±0.2ο。
在另一优选例中， 所述 Ε型多晶型物的粉末衍射图谱基本如图 1所示。 在另一优选例中， 所述 Ε型多晶型物的热重分析在 30〜250°C范围内失重 7-9%。
在另一优选例中， 所述 E 型多晶型物的热重分析在 30〜250°C范围失重 7.5-8.1 %。
在另一优选例中， 所述 E型多晶型物的热重分析图谱基本如图 2所示。 在另一优选例中， 所述利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物为利匹韦林盐 酸盐乙醇化物的 F型多晶型物。
在另一优选例中， 所述 F型多晶型物的粉末衍射图谱包括选自以下的 4个 或 4个以上的 2Θ值： 8· 1±0·2。、 8·9±0·2。、 14·6±0·2ο、 15·3±0·2ο、 16·0±0·2。、
16.7±0.2ο、 17.9±0.2ο、 21.2±0.2ο、 21.9±0.2ο、 22.9±0.2ο禾口 24.4±0.2ο。
在另一优选例中， 所述 F型多晶型物的粉末衍射图谱基本如图 3所示。 在另一优选例中， 所述 F型多晶型物的热重分析在 30〜250°C范围内失重
5.5-8.0%。
在另一优选例中， 所述 F型多晶型物的热重分析在 30〜250°C范围内失重 6.0-7.0%。
在另一优选例中， 所述 F型多晶型物的热重分析图谱基本如图 4所示。 在另一优选例中， 所述利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物利匹韦林盐酸 盐正丙醇化物的 G型多晶型物。
在另一优选例中，所述 G型多晶型物的粉末衍射图谱包括选自以下的 4个 或 4个以上的 2Θ值： 8· 1±0·2。、 8·7±0·2。、 14·4±0·2。、 15·6±0·2。、 16·3±0·2。、
17·6±0·2ο、 21 ·8±0·2ο、 22·6±0·2ο、 23·9±0·2ο及 26·6±0·2ο。 在另一优选例中， 所述 G 型多晶型物的 X-射线粉末衍射图谱基本如图 5 所示。
在另一优选例中， 所述 G型多晶型物的热重分析在 30〜250°C范围内失重 6.0-8.0%
在另一优选例中， ， 所述 G型多晶型物的热重分析在 30〜250°C范围内失 重 6.5-7.3%。
在另一优选例中， 所述 G型多晶型物的热重分析图谱基本如图 6所示。 在本发明第二方面中， 提供了本发明第一方面所述的利匹韦林盐酸盐的醇 化物的多晶型物的制备方法， 所述方法包括步骤：
将利匹韦林盐酸盐与含水量≤2^%的 CrC6醇类溶剂混合， 搅拌， 得到本 发明第一方面所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物； 或
所述方法包括步骤：
(1) 将利匹韦林盐酸盐溶解于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液，
(2) 将含水量≤2^%的 d-C6醇类溶剂加至前一步骤得到的利匹韦林盐酸 盐溶液中， 析晶， 得到本发明第一方面所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶 型物。
在另一优选例中， 所述方法包括步骤：
(al) 将利匹韦林盐酸盐与含水量≤2 ^%的 0：1-0：6醇类溶剂混合， 得到含利 匹韦林盐酸盐的混合物，
(a2) 将前一步骤得到的含利匹韦林盐酸盐的混合物搅拌一段时间，
(a3) 过滤， 得到本发明第一方面所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型 物； 或
所述方法包括步骤：
(bl) 将利匹韦林盐酸盐溶解于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液， (b2) 将含水量≤2 ^%的 CrC6醇类溶剂加至前一步骤得到的利匹韦林盐 酸盐溶液中， 析晶，
(b3) 过滤， 得到本发明第一方面所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型 物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 所述的搅拌温度为 10 〜 120°C ; 优选 20°C〜100°C。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 所述的搅拌时间为 0.5〜10小时； 优选 1-8小时。 在另一优选例中， 所述步骤 (2)或步骤 (b2)中， 所述的析晶过程包括步骤： 将含水量≤2%的 CrC6醇类溶剂加入溶液后， 搅拌一段时间 （如 0.1〜10小时， 优选 0.2〜2小时） 。
在另一优选例中， 所述的醇类溶剂为 CrC3醇， 如甲醇、 乙醇、 正丙醇或异 丙醇。
在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、 二甲亚 砜、 甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 或其组合； 优选 N-甲基 -2-吡咯垸酮。
在本发明第三方面中， 提供了一种利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物的制备方 法， 包含步骤：
(cl) 将利匹韦林盐酸盐溶于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液； (c2) 降温 (如降至 0〜10°C )， 析晶， 得到利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物； 其中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、二甲亚砜、 甲酰胺、
N，N-二甲基甲酰胺、 或其组合。
在另一优选例中， 所述的惰性溶剂为 N-甲基 -2-吡咯垸酮。
在本发明第四方面中，提供了一种利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物的制备方 法， 所述方法包括步骤：
(dl) 将利匹韦林盐酸盐溶于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液， (d2) 将含有一定水份的 -C6醇类溶剂加至步骤 (dl)所得的溶液中， 析晶， 得到利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物，
其中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、二甲亚砜、 甲酰胺、
N，N-二甲基甲酰胺或其组合， 所述的含有一定水份是指含水量为 2〜25 wt% ; 或
所述方法包括步骤：
(el) 将非 A型利匹韦林盐酸盐多晶型物与含有一定水份的 -C6醇类溶剂 混合， 得到含利匹韦林盐酸盐的混合物，
(e2) 搅拌步骤 (el)得到的含利匹韦林盐酸盐的混合物， 得到利匹韦林盐酸 盐 A型多晶型物，
其中， 所述的含有一定水份是指含水量为 2〜25 wt%。
在另一优选例中， 所述的含有一定水份是指含水量为 5〜10 wt%。
在另一优选例中， 所述的惰性溶剂为 N-甲基 -2-吡咯垸酮。
在另一优选例中， 所述步骤 (d2)是在一定温度下进行的， 其中， 所述的一 定温度是指 5°C -120°C， 优选 25°C -100°C， 更优选 50°C -80°C。 在另一优选例中， 所述步骤 (e2)中， 所述的搅拌是在一定温度下搅拌一段 时间， 其中， 所述的一定温度是指 5 °C -120°C， 优选 25 °C -100°C， 更优选 50°C -80°C ; 或所述的一段时间为 0.5〜5小时， 优选 1-3小时。
在另一优选例中， 所述的 -C6醇类溶剂是指甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇， 正丁醇， 异丁醇、 叔丁醇、 或其组合； 优选甲醇、 乙醇和正丙醇。 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方 案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明
图 1为利匹韦林盐酸盐甲醇化物 E型多晶型物 X-射线粉末衍射图谱。 图 2为利匹韦林盐酸盐甲醇化物 E型多晶型物热重分析图谱。
图 3为利匹韦林盐酸盐乙醇化物 F型多晶型物 X-射线粉末衍射图谱。 图 4为利匹韦林盐酸盐乙醇化物 F型多晶型物热重分析图谱。
图 5为利匹韦林盐酸盐正丙醇化物 G型多晶型物 X-射线粉末衍射图谱。 图 6为利匹韦林盐酸盐正丙醇化物 G型多晶型物热重分析图谱。
图 7为 WO2006024668A1中公开的利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物 X-射线 粉末衍射图谱。
图 8为 WO2006024668A1中公开的利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物 X-射线 粉末衍射图谱。 具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究， 意外地发现将利匹韦林盐酸盐用含水量 较低的醇类溶剂处理后， 可以形成多种利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物， 所述的醇化物的多晶型物纯度高， 稳定性好， 且非常适合用于制备利匹韦林盐 酸盐的 A型多晶型物。 在此基础上， 发明人完成了本发明。 本发明所述"无水溶剂"是指水含量≤0.01wt% (较佳地≤0.001wt% )的溶剂。 本发明所用" -C6醇类溶剂"是指含有 1〜6个碳原子的垸基醇，例如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇， 正丁醇， 异丁醇、 叔丁醇等等。
如本发明所用， 术语"室温"通常指 25-28°C。 本发明所述的 "置冰箱过夜"，其中所述冰箱所设定的温度范围通常是指 0-5°C ; 所述的过夜通常是指 8-10小时。
本发明所用的原料利匹韦林盐酸盐可参考 WO2004016581A1 公开的方法制 备得到。 利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物
本发明所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物是指^-^醇化物， 例如甲醇化物、 乙醇化物、 丙醇化物、 丁醇化物等等， 优选为 crc3醇化物 （如甲醇化物、 乙醇 化物、 丙醇化物） 。 其中， 丙醇化物包括正丙醇化物和异丙醇化物， 优选为正 丙醇。
本发明提供了 3种利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物， 包括利匹韦林盐 酸盐的甲醇化物的 E型多晶型物、 利匹韦林盐酸盐的乙醇化物的 F型多晶型物、 以及利匹韦林盐酸盐的正丙醇化物的 G型多晶型物。 检测条件
本发明在制备了上述 3种利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物后， 采用如 下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X-射线粉末衍射
本发明所述测定晶型的 X-射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。 例 如， 采用 X-射线粉末衍射仪器： Bmcker D8 advance X-射线粉末衍射仪， 扫 描范围 :2.0000〜50.000°， 扫描速度： 0.2°/S; 温度： 25°C。 热重分析
本发明所述的 TGA测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用热重分析 ( TGA) 仪器： SDT Q600型 TGA分析仪， 测试范围： 25-120°C ; 升温速度： 10°C/min; N2: 50ml/min。
一、 利匹韦林盐酸盐甲醇化物的多晶型物
本发明提供了一种利匹韦林盐酸盐甲醇化物多晶型物， 指定为 E型。
在另一优选例中， 所述 E型多晶型物的粉末衍射图谱包括选自以下的 4个 或 4个以上的 2Θ值： 8·2±0·2。、 8·4±0·2。、 1 1·8±0·2。、 13·0±0·2。、 13·2±0·2。、 15.1±0.2ο、 15.8±0.2ο、 18.4±0.2ο、 19.9±0.2ο、 23.1±0.2ο、 23.7±0.2ο禾口 24.9±0.2ο。 在另一优选例中， 所述 E型多晶型物的 X-射线粉末衍射图谱基本上如图 1 所示。
在另一优选例中， 所述 E型多晶型物的热重分析图谱在 30〜250°C范围内 失重 7-9%， 优选为失重 7.5-8.1%。
在另一优选例中， 所述 E型多晶型物的热重分析图谱基本上如图 2所示。 二、 利匹韦林盐酸盐乙醇化物的多晶型物
本发明提供了一种利匹韦林盐酸盐乙醇化物多晶型物， 指定为 F型。
在另一优选例中， 所述多晶型物的粉末衍射图谱包括选自以下的 4个或 4 个以上的 2Θ值: 8· 1±0·2。、 8·9±0·2ο、 14·6±0·2ο、 15·3±0·2。、 16·0±0·2ο、 16·7±0·2。、 17·9±0·2ο、 21 ·2±0·2ο、 21 ·9±0·2ο、 22·9±0·2ο、 禾卩 24·4±0·2ο。
在另一优选例中， 所述多晶型物的 X-射线粉末衍射图谱基本如图 3所示。 在另一优选例中， 所述多晶型物的热重分析图谱在 30〜250°C范围内失重 5.5-8.0%, 优选为失重 6.0-7.0%。
在另一优选例中， 所述多晶型物的热重分析图谱基本如图 4所示。 三、 利匹韦林盐酸盐正丙醇化物的多晶型物
本发明提供了一种利匹韦林盐酸盐正丙醇化物多晶型物， 指定为 G型。 在另一优选例中， 所述多晶型物的粉末衍射图谱包括选自以下的 4个或 4 个以上的 2Θ值： 8· 1±0·2。、 8·7±0·2。、 14·4±0·2ο、 15·6±0·2。、 16·3±0·2ο、 17·6±0·2。、
21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 23·9±0·2ο及 26·6±0·2°。
在另一优选例中， 所述多晶型物的 X-射线粉末衍射图谱基本如图 5所示。 在另一优选例中， 所述多晶型物的热重分析图谱在 30〜250°C范围内失重 6.0-8.0%, 优选为失重 6.5-7.3%。
在另一优选例中， 所述多晶型物的热重分析图谱基本如图 6所示。 利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物的制备方法
本发明所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物， 其制备方法可以是本 领域常规方法制得， 本发明提供了如下两种优选地利匹韦林盐酸盐醇化物多晶 型物的制备方法，
方法 1. 包括步骤：
(al) 将利匹韦林盐酸盐与含水量≤2Wt%的 CrC6醇类溶剂混合， 得到含利 匹韦林盐酸盐的混合物，
(a2) 于一定温度 （如 10°C〜120°C ; 优选 20°C〜100°C ) 下将前一步骤得到 的含利匹韦林盐酸盐的混合物搅拌一段时间（如 0.5〜10小时；优选 1-8小时），
(a3) 过滤，得到本发明所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物。其中， 过滤后， 收集固体， 还可以将固体进行常规的干燥处理。
在另一优选例中， 所述的醇类溶剂为 CrC3醇， 如甲醇、 乙醇、 正丙醇或异 丙醇。 方法 2. 包括步骤：
(bl) 将利匹韦林盐酸盐溶解于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液， (b2) 将含水量≤2Wt%的 d-C6醇类溶剂加至前一步骤得到的利匹韦林盐酸 盐溶液中， 析晶，
(b3) 过滤，得到本发明所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物。其中， 过滤后， 收集固体， 还可以将固体进行常规的干燥处理。
在另一优选例中， 析晶过程包括搅拌步骤： 将含水量≤2Wt%的 -C6醇类 溶剂加入溶液后， 搅拌一段时间 （如 0.1〜10小时， 优选 0.2〜2小时） ； 或者 在上述搅拌步骤之后还包括静置步骤：将搅拌后的混合物，在一定温度（如 1〜 10°C， 或约 4°C ) 下， 静置一段时间 （如过夜， 通常是指 5〜20小时， 优选 8〜 20小时） 。
在另一优选例中， 所述的醇类溶剂为 CrC3醇， 如甲醇、 乙醇、 正丙醇或异 丙醇。
在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、 二甲亚 砜、 甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 或其组合； 优选 N-甲基 -2-吡咯垸酮。 利匹韦林盐酸盐的多晶型物的新制备方法
一、本发明提供了一种优选地利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物的新制备方法， 包含步骤：
(cl) 将利匹韦林盐酸盐溶于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液；
(c2) 降温 (如降至 0〜10°C )， 析晶；
(c3) 过滤， 得到利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物；
其中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、二甲亚砜、 甲酰胺、 N， N-二甲基甲酰胺或其组合。 在另一优选例中， 所述的惰性溶剂为 N-甲基 -2-吡咯垸酮。
在另一优选例中， 所述利匹韦林盐酸盐可为利匹韦林盐酸盐多晶型物或利 匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物； 优选为非 C型利匹韦林盐酸盐多晶型物， 例如 A型利匹韦林盐酸盐、本发明所述的 E型多晶型物、本发明所述的 F型多 晶型物或本发明所述的 G型多晶型物。 二、本发明提供了如下优选地利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物的新制备方法， 所述方法包括步骤：
(dl) 将利匹韦林盐酸盐溶于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液，
(d2) 在一定温度（如 5 °C - 120°C，优选 25 °C -100°C，更优选 50°C -80°C )下， 将含有一定水份的 CrC6醇类溶剂加入到步骤 (dl)所得的溶液中， 析晶，
(d3) 过滤， 得到利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物。
其中， 所述的惰性溶剂可选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、 二甲亚砜、 甲酰 胺、 N，N-二甲基甲酰胺或其组合， 优选 N-甲基 -2-吡咯垸酮；
所述的含有一定水份是指含水量为 2〜25wt%， 优选含水量为 5〜10wt%。 优选地， 所述利匹韦林盐酸盐为非 A型利匹韦林盐酸盐多晶型物。 或所述方法包括步骤：
(e l) 将非 A型利匹韦林盐酸盐多晶型物与含有一定水份的 -C6醇类溶剂 混合， 得到含利匹韦林盐酸盐的混合物；
(e2) 在一定温度（如 5 °C -120°C， 优选 25 °C - 100°C， 更优选 50°C -80°C )下， 搅拌一段时间 （如 0.5〜5小时， 优选 1-3小时） ；
(e3) 过滤， 得到利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物；
其中， 所述的惰性溶剂可选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、 二甲亚砜、 甲酰 胺、 N，N-二甲基甲酰胺或其组合， 优选 N-甲基 -2-吡咯垸酮；
所述的含有一定水份是指含水量为 2〜25wt%， 优选含水量为 5〜10wt%。 在另一优选例中， 所述的 CrC6醇类溶剂为甲醇、 乙醇和正丁醇。 本发明的主要优点如下：
1. 提供了多种利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物， 包括利匹韦林盐酸盐的 甲醇化物的 E型多晶型物、 利匹韦林盐酸盐的乙醇化物的 F型多晶型物和利匹韦 林盐酸盐的正丙醇化物的 G型多晶型物。 2. 提供了利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物或 A型多晶型物的多种新制备方法， 所述方法工艺更简单， 更适合工业化生产。 现有技术得到的 A型多晶型物产品中 容易混杂有 B型和 D多晶型物， 产品不纯。 本发明的方法得到的 A型多晶型物纯 度高， 可达 99.5%以上。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按 照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按 重量计算。 本发明所用各种原料或试剂， 若非特别说明， 均市售可得。 实施例 1
利匹韦林盐酸盐甲醇化物 E型多晶型物的制备
将 5g利匹韦林盐酸盐加入到 25mL无水甲醇中， 25°C下搅拌 6小时， 过滤， 收集固体， 并干燥得到利匹韦林盐酸盐甲醇化物 E型多晶型物。 实施例 2
利匹韦林盐酸盐甲醇化物 E型多晶型物的制备
将 5g利匹韦林盐酸盐加入到 25mL无水甲醇中， 升温至回流， 搅拌 2小时， 过滤， 收集固体， 并干燥得到利匹韦林盐酸盐甲醇化物 E型多晶型物。 对于实施例 1-2制备的利匹韦林盐酸盐甲醇化物的晶体，经 X-射线粉末衍射 及热重分析证实所得晶体均为 E型多晶型物。 其粉末 X射线衍射图如图 1所示， 热重分析谱图如图 2所示。 实施例 3
利匹韦林盐酸盐乙醇化物 F型多晶型物的制备
将 5g利匹韦林盐酸盐加入到 25mL无水乙醇中， 升温至回流， 搅拌 2小时， 过滤， 收集固体， 并干燥得到利匹韦林盐酸盐乙醇化物 F型多晶型物。 实施例 4
利匹韦林盐酸盐乙醇化物 F型多晶型物的制备
将 5g利匹韦林盐酸盐加入到 50mL N-甲基 -2-吡咯垸酮中， 升温至 50°C， 待 固体溶解后冷却至室温，滴加入 20mL无水乙醇。继续搅拌 30分钟，置冰箱过夜。 过滤， 收集固体， 并干燥得到利匹韦林盐酸盐乙醇化物 F型多晶型物。 对于实施例 3-4制备的利匹韦林盐酸盐乙醇化物的晶体，经 X-射线粉末衍射 及热重分析证实所得晶体均为 F型多晶型物。 其粉末 X射线衍射图如图 3所示， 热重分析谱图如图 4所示。 实施例 5
利匹韦林盐酸盐正丙醇化物 G型多晶型物的制备
将 5g利匹韦林盐酸盐加入到 30mL无水正丙醇， 升温至回流， 搅拌 1小时， 过滤， 收集固体， 并干燥得到利匹韦林盐酸盐正丙醇化物 G型多晶型物。 实施例 6
利匹韦林盐酸盐正丙醇化物 G型多晶型物的制备
将 5g利匹韦林盐酸盐加入到 40mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升温至 60°C， 待 固体溶解后冷却至室温， 滴加入 30mL无水正丙醇。 继续搅拌 1小时， 置冰箱过 夜。 过滤， 收集固体， 并干燥得到利匹韦林盐酸盐正丙醇化物 G型多晶型物。 对于实施例 5-6制备的利匹韦林盐酸盐正丙醇化物的晶体，经 X-射线粉末衍 射及热重分析证实所得晶体均为 G型多晶型物。其粉末 X射线衍射图如图 5所示， 热重分析谱图如图 6所示。 实施例 7
利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物的制备
将实施例 1得到的利匹韦林盐酸盐的甲醇化物的 E型多晶型物加入 20mL N- 甲基 -2-吡咯垸酮， 升温至 50°C溶清， 降温至 5°C， 搅拌析晶 1小时， 过滤， 收集 固体， 60°C干燥， 经 X-射线粉末衍射证实， 得到利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物。 XPRD图谱与图 8—致。 实施例 8
利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物的制备 将实施例 7得到的利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物加入到 25mL含水 10wt%的 甲醇中， 升温至回流， 搅拌 2小时， 过滤， 收集固体， 干燥， 经 X-射线粉末衍 射证实， 得到利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物。 XPRD图谱与图 7—致。 实验证明， 制法同上， 不同点在于将原料换成参考 WO2006024668A1公开 的方法制备得到的利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物， 同样可以得到利匹韦林盐酸 盐 A型多晶型物。 实施例 9
利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物的制备
将实施例 2得到的利匹韦林盐酸盐的甲醇化物的 E型多晶型物加入 20mL N- 甲基 -2-吡咯垸酮， 升温至 60°C溶清， 滴加 20mL 95%乙醇 (含水量约为 5wt%)。 析晶， 并于 60°C保温搅拌约 2小时， 降温至 5°C过滤， 收集固体， 60°C干燥， 经 X-射线粉末衍射证实， 得到利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物。 XPRD图谱与图 7— 致。 实施例 10
利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物的制备
将实施例 8得到的 A型利匹韦林盐酸盐加入 25mL N-甲基 -2-吡咯垸酮， 升温 至 50°C溶清， 降温至 5°C， 搅拌析晶 1小时， 过滤， 收集固体， 60°C干燥， 经 X- 射线粉末衍射证实， 得到利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物。 XPRD图谱与图 8—致。 实验证明， 制法同上， 不同点在于， 将原料换成实施例 9得到的 A型利匹韦 林盐酸盐或参考 WO2006024668A1公开的方法制备得到的 A型利匹韦林盐酸 盐， 同样可以得到利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物。 综上所述：
1. 本发明公开了利匹韦林盐酸盐用含水量较少的醇类溶剂处理后，可以形 成多种利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物。 本发明制得的利匹韦林盐酸盐醇 化物的多晶型物具有纯度高、 稳定性好等优点， 而且将所述醇化物的多晶型物 用于制备 A型利匹韦林盐酸盐， 制法更简便， 制得的 A型利匹韦林盐酸盐纯度更 好。 2. 本发明公开了一种工艺更简便的利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物或 A型多 晶型物的制法。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1、 利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物。
2、 如权利要求 1 所述的多晶型物， 其特征在于， 所述利匹韦林盐酸盐的 醇化物的多晶型物为利匹韦林盐酸盐甲醇化物的 E型多晶型物。
3、 如权利要求 2所述的多晶型物， 其特征在于， 所述 E型多晶型物的粉 末衍射图谱包括选自以下的 4 个或 4 个以上的 2Θ 值： 8.2±0.2°、 8.4±0.2°、 1 1.8±0.2ο、 13.0±0.2ο、 13.2±0.2ο、 15.1±0.2ο、 15.8±0.2ο、 18.4±0.2ο、 19.9±0.2ο、 23.1±0.2。、 23.7±0.2。禾口 24.9±0.2。。
4、 如权利要求 2所述的多晶型物， 其特征在于， 所述 Ε型多晶型物的热 重分析在 30〜250°C范围内失重 7-9%。
5、 如权利要求 1 所述的多晶型物， 其特征在于， 所述利匹韦林盐酸盐的 醇化物的多晶型物为利匹韦林盐酸盐乙醇化物的 F型多晶型物。
6、 如权利要求 5所述的多晶型物， 其特征在于， 所述 F型多晶型物的粉 末衍射图谱包括选自以下的 4 个或 4 个以上的 2Θ 值： 8.1±0.2°、 8.9±0.2°、 14·6±0·2ο、 15·3±0·2ο、 16·0±0·2ο、 16·7±0·2ο、 17·9±0·2ο、 21 ·2±0·2ο、 21 ·9±0·2ο、 22.9±0.2ο禾口 24·4±0·2ο。
7、 如权利要求 5所述的多晶型物， 其特征在于， 所述 F型多晶型物的热 重分析在 30〜250°C范围内失重 5.5-8.0%。
8、 如权利要求 1 所述的多晶型物， 其特征在于， 所述利匹韦林盐酸盐的 醇化物的多晶型物利匹韦林盐酸盐正丙醇化物的 G型多晶型物。
9、 如权利要求 8所述的多晶型物， 其特征在于， 所述 G型多晶型物的粉 末衍射图谱包括选自以下的 4 个或 4 个以上的 2Θ 值： 8.1±0.2°、 8.7±0.2°、 14.4±0.2°, 15.6±0.2ο、 16.3±0.2ο、 17.6±0.2ο、 21.8±0.2ο、 22.6±0.2°, 23.9±0.2° 及 26.6±0.2
10、 如权利要求 8所述的多晶型物， 其特征在于， 所述 G型多晶型物的热 重分析在 30〜250°C范围内失重 6.0-8.0%。
1 1、如权利要求 1- 10任一项所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物的 制备方法， 其特征在于，
所述方法包括步骤：
将利匹韦林盐酸盐与含水量≤2Wt%的 CrC6醇类溶剂混合， 搅拌， 得到如 权利要求 1 -10任一项所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物的多晶型物； 或 所述方法包括步骤：
(1) 将利匹韦林盐酸盐溶解于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液，
(2) 将含水量≤2^%的 d-C6醇类溶剂加至前一步骤得到的利匹韦林盐酸 盐溶液中， 析晶， 得到如权利要求 1-10任一项所述的利匹韦林盐酸盐的醇化物 的多晶型物。
12、 一种利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物的制备方法， 其特征在于， 包含步骤：
(cl) 将利匹韦林盐酸盐溶于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液； (c2) 降温， 析晶， 得到利匹韦林盐酸盐 C型多晶型物；
其中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、二甲亚砜、 甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 或其组合。
13、 一种利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤：
(dl) 将利匹韦林盐酸盐溶于惰性溶剂中， 得到利匹韦林盐酸盐溶液，
(d2) 将含有一定水份的 -C6醇类溶剂加至步骤 (dl)所得的溶液中， 析晶， 得到利匹韦林盐酸盐 A型多晶型物，
其中， 所述的惰性溶剂选自下组： N-甲基 -2-吡咯垸酮、二甲亚砜、 甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺或其组合， 所述的含有一定水份是指含水量为 2〜25 wt% ; 或
所述方法包括步骤：
(el) 将非 A型利匹韦林盐酸盐多晶型物与含有一定水份的 -C6醇类溶剂 混合， 得到含利匹韦林盐酸盐的混合物，
(e2) 搅拌步骤 (el)得到的含利匹韦林盐酸盐的混合物， 得到利匹韦林盐酸 盐 A型多晶型物，
其中， 所述的含有一定水份是指含水量为 2〜25 wt%。
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