TWI693214B - （２ｓ,３ｓ）７-氟-２-（４-氟苯基）-３-（１-甲基-１ｈ-１,２,４-三唑-５-基）-４-側氧基-１,２,３,４-四氫喹啉-５-羧酸甲酯之共形成體鹽及其製備方法 - Google Patents

（２ｓ,３ｓ）７-氟-２-（４-氟苯基）-３-（１-甲基-１ｈ-１,２,４-三唑-５-基）-４-側氧基-１,２,３,４-四氫喹啉-５-羧酸甲酯之共形成體鹽及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明描述(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽，其視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式，包括結晶形式；及製備該視情況呈共形成體鹽形式之(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之方法。

Description

(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽及其製備方法
本申請案係關於(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽，其視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式，包括結晶形式；及製備該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯共形成體鹽之方法。
化合物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸鹽(化合物(A))
Figure 104124989-A0202-12-0001-3
為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之抑制劑。其製備方法描述於WO2010017055、WO2011097602及WO2012054698中。然而，所揭示之合成途徑需要對掌性層析製備化合物(A)之途徑中之一種合成中間 物7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(中間物(A))，
Figure 104124989-A0202-12-0002-4
產生對掌性純的(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))
Figure 104124989-A0202-12-0002-5
使用習知對掌性層析通常需要較多溶劑及時間。使用諸如模擬移動床(SMB)層析之更高效層析方法仍需要使用昂貴對掌性層析樹脂，且對於大規模純化醫藥化合物並不可行。此外，層析過程中長時間維持化合物(1)處於溶液中會引起化合物(1)9位上的差向異構化及甲酯基團斷裂。用結晶步驟替換層析步驟以純化化合物(1)為合乎需要的且克服此等問題。因此，希望找到使用對掌性層析分離的替代方案以獲得對映異構化合物(1)。
本文揭示(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽及其製備方法，解決了所述困難。
本文所述之實施例可顯著提高所需化合物之純度，且可在製造化合物(A)中賦予達成監管批准及銷售之額外優點。本文所述之實施例允許更一致地生產符合監管機構針對經批准之藥品之純度的標準及準 則的化合物。亦可在製造時間及費用方面實現明顯降低。可實現化合物(1)之「順/反」異構雜質之顯著減少(其中順式異構體為(2R,3S)及(2S,3R)形式，且反式異構體為(2R,3R)形式)。可實現化合物(1)之較高程度之對映異構選擇率。
在一個態樣中，本文提供(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽，其視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式。
在某些實施例中，共形成體鹽呈實質上純的結晶形式。
在某些實施例中，共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽。
在某些實施例中，共形成體酸為[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽。
在某些實施例中，共形成體鹽為展現以下各者中之至少一者的結晶形式：在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5ppm±0.2ppm處具有峰之固態13C NMR光譜；具有在25℃與90℃之間的寬吸熱線及最大值在約135℃與147℃之間的吸熱線之差示掃描熱量測定熱分析圖；指示溶劑化物質之熱解重量分析熱分析圖；或在6.7、9.7、18.5、19.5及22之2θ角度±0.2 2θ角度處包含峰之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，共形成體鹽呈展現以下各者中之至少一者的結晶形式：在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5ppm±0.2ppm處具有峰之固態13C NMR光譜；或在6.7、9.7、18.5、19.5及22之2θ角度±0.2 2θ角度處包含峰之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之(S)- 1-苯基乙烷磺酸鹽。
在一些實施例中，共形成體酸為(1S)-苯基乙烷磺酸鹽。
在另一態樣中，本文提供製備(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽之方法，其包含：(1)在高溫下在一或多種選自MIBK、MEK、乙醇及水之步驟1a)溶劑中，用共形成體處理7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，以形成步驟1a)溶液；(2)使該步驟1a)溶液在足以使該共形成體鹽以結晶形式沈澱之條件下靜置；及(3)分離呈結晶形式之共形成體鹽。
在某些實施例中，共形成體鹽為化合物(1)之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且步驟1a)溶劑係選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇。
在某些實施例中，共形成體鹽為化合物(1)之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且步驟1a)溶劑為MIBK、水及乙醇。
在某些實施例中，共形成體鹽為化合物(1)之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且步驟1a)溶劑為MIBK及乙醇。
在某些實施例中，該方法進一步包含在一或多種步驟1b)溶劑中使共形成體鹽再結晶或再漿化。
在某些實施例中，(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽在步驟1b)溶劑中再結晶或再漿化後呈結晶形式。
在某些實施例中，該方法進一步包含在室溫或高溫下將(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽懸浮於一或多種選自水、丙酮、IPA或甲醇之步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，並用選自NaOH、NH3(視情況25% NH3水溶液)、NaCO3、NaOAc或NaHCO3之鹼處理步驟2a)溶 液；使步驟2a)溶液在足以使該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之結晶形式沈澱之條件下靜置；及分離(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之結晶形式。
在某些實施例中，步驟2a)溶劑係選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；且鹼為NH3水溶液。
在某些實施例中，步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇及2-丙醇；且鹼為NH3水溶液。
在某些實施例中，步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇及異丙醇；且鹼為NH3水溶液。
在某些實施例中，該方法進一步包含在一或多種步驟2b)溶劑中使(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯再結晶或再漿化。
在某些實施例中，(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯在步驟2b)溶劑中再結晶或再漿化後呈結晶形式。
在另一態樣中，本文提供視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式之化合物(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，其藉由用鹼處理(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽並分離(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯而製備。
圖1描繪使用XRPD程序2獲得之實例1及3之步驟1a化合物(1a)之XRPD。
圖2a及2b描繪實例3中步驟1a化合物(1a)之對掌性HPLC。
圖3描繪實例3中步驟1a化合物(1a)之1H NMR。
圖4描繪實例3中步驟1a化合物(1a)之TGA/DSC。
圖5描繪使用XRPD程序2獲得之實例3中步驟1b化合物(1a)(上)及來自實例1之化合物(1a)之XRPD。
圖6描繪實例3中步驟1b化合物(1a)之對掌性HPLC。
圖7描繪實例3中步驟2化合物(1)及中間物(A)之XRPD。
圖8描繪實例3中化合物(1)及中間物(A)之1H NMR。
圖9描繪使用XRPD程序2獲得之實例5中化合物(1b)、來自實例1之化合物(1b)及中間物(A)之XRPD。
圖10描繪實例5中化合物(1b)之對掌性HPLC。
圖11描繪實例5中化合物(1b)之1H NMR。
圖12a描繪實例5中化合物(1b)之TGA及DSC。
圖12b描繪實例5中化合物(1b)(下)及實例1中化合物(1b)之DSC。
圖13a描繪實例4中化合物(1a)(在DMSO-d6中)之1H NMR。
圖13b描繪實例4中化合物(1a)(在DMSO-d6中)之13C NMR。
圖14描繪實例4中化合物(1a)之IR光譜。
圖15描繪實例4中化合物(1a)之DSC。
圖16描繪實例4中化合物(1a)之對掌性HPLC。
圖17a描繪實例4中化合物(1)(在DMSO-d6中)之1H NMR。
圖17b描繪實例4中化合物(1)(在DMSO-d6中)之13C NMR。
圖18描繪實例4中化合物(1)之IR光譜。
圖19描繪實例4中化合物(1)之DSC。
圖20描繪實例4中化合物(1)之對掌性HPLC。
縮寫
Figure 104124989-A0202-12-0007-6
定義
為便於理解本文所述之本發明，下文定義多個術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序係此項技術中熟知且常用的。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。在針對本文所用之術語存在多個定義之情況下，除非另外說明，否則以此部分中之彼等定義為準。
如本申請案及隨附申請專利範圍中通篇所使用，下列術語具有下列含義：如本文所用，除非內容另外明確指出，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「化合物」包括兩種或兩種以上化合物之混合物，等等。
如本文所用，且除非另有規定，否則術語「約(about)」及「大約 (approximately)」當與組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比結合使用時，意謂一般技術者所認可之提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得者相等之藥理學作用的劑量、量或重量百分比。在某些實施例中，術語「約」及「大約」在用於此情境時涵蓋在指定劑量、量或重量百分比的15%以內、10%以內、5%以內、4%以內、3%以內、2%以內、1%以內或0.5%以內的劑量、量或重量百分比。
如本文所用，且除非另有規定，否則術語「約」及「大約」當與提供用於描述特定固體形式之數值或值範圍(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔化、脫水、去溶劑化或玻璃轉移；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；溶劑或水含量，以例如質量或百分率表示；或峰位置，諸如在13C NMR、DSC、TGA及XRPD分析中)結合使用時表明，該值或值範圍可偏離至一般熟習此項技術者認為合理但仍描述特定固體形式的程度。在某些實施例中，術語「約」及「大約」在此情境下使用時，指示數值或值範圍可變化所述值或值範圍之5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%但仍描述特定固體形式。
術語「非晶形」或「非晶形式」欲意謂如例如藉由XRPD所測定，所述物質、組分或產物並非實質上結晶的，或當用顯微鏡檢視時，所述物質、組分或產物例如並非為雙折射的。在某些實施例中，包含非晶形式之物質的樣本可能實質上不含其他非晶形式及/或結晶形式。
術語「結晶形式」或「晶體形式」係指化合物之結晶固體形式，包括(但不限於)單一組分或多種組分晶體形式(例如化合物之多晶型物)；或溶劑合物、水合物、籠形物、共晶體、化合物之鹽或其多晶型物。本文中術語「晶體形式」及相關術語係指給定物質之各種結晶變型，包括(但不限於)多晶型物、溶劑合物、水合物、共晶體及其他 分子錯合物、以及鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物、鹽之其他分子錯合物及其多晶型物。可藉由如此項技術中已知之多種方法獲得物質之晶體形式。該等方法包括(但不限於)熔化再結晶、熔化冷卻、溶劑再結晶、受限空間中(諸如在奈米孔或毛細管中)再結晶、表面或模板上(諸如聚合物上)再結晶、在添加劑(諸如共晶抗衡分子)存在下再結晶、去溶劑化、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、氣相擴散、昇華、研磨及溶劑滴落研磨。
用於表徵晶體形式及非晶形式之技術包括(但不限於)TGA、DSC、XRPD、單晶X射線繞射測定法、振動光譜法(例如IR及拉曼光譜法)、固態NMR、光學顯微法、熱載台光學顯微法、SEM、電子結晶及定量分析、PSA、表面積分析、溶解性研究及溶解研究。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「水合物」意謂化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之藉由非共價分子間力結合的水。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「溶劑合物」意謂由一或多個溶劑分子與本文提供之化合物或其鹽之結合而形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物)。
術語「多晶型物」或「多晶型式」係指包含相同的一或多種分子或離子的兩種或兩種以上晶體形式中之一者。由於分子或離子在晶格中之排列或構形不同，不同多晶型物可具有不同物理特性，諸如熔化溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶型物所展現之物理特性之差異可影響以下醫藥參數：諸如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在調配及產品製造中至關重要)及溶解速率(生物可用性中之重要因素)。穩定性之差異可由化學反應性之變化(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物之劑型相比包含另一多晶型物之劑型較快褪 色)、機械變化(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉變成熱力學上更穩定之多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑更易於在高濕度下破裂)引起。由於溶解度/溶解差異，在極端情況下，一些多晶型轉變可導致缺乏效能，或在其他極端情況下產生毒性。另外，結晶形式之物理特性在加工中可能至關重要；舉例而言，一種多晶型物可能更有可能形成溶劑合物，或可能難以過濾並洗去雜質(例如，多晶型物之間的粒子形狀及尺寸分佈可能不同)。
如本文所用，「實質上純的」係指物質或混合物實質上不含其他化合物、立體異構體、共形成體鹽、溶劑合物、水合物或其其他固體形式，包括其他結晶或非晶形式。在某些情況下，「實質上純的」化合物，諸如實質上純的(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯或其共形成體鹽或溶劑合物，可意謂實質上不含其他化合物，例如，可存在於製備所需化合物之方法中的未反應之前驅體及副產物。在其他情況中，如本文所用，(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯或其鹽或溶劑合物之「實質上純的」固體形式(例如結晶形式或非晶形式)可意謂實質上不含(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯或其鹽或溶劑合物之其他固體形式。在某些情況下，「立體異構純」意謂組合物包含化合物之一種立體異構體且實質上不含該化合物之其他立體異構體。
如本文所用，術語「體積」意謂固體反應物與液態溶劑之重量/體積比。舉例而言，10體積溶劑中250g固體物質意謂該物質溶解於10×250mL或2.5L溶劑中。
應理解，(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽包含 (2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之陽離子(例如，在一個實施例中，在一個原子位置處質子化，或在其他實施例中，在一個以上原子位置處質子化)及該共形成體酸之陰離子。
實施例
以下段落提出本文所揭示之化合物及方法之多種實施例且並不意謂為限制性的。
在一個態樣中，本發明提供(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽(下文中稱作「化合物(1)之共形成體鹽」，其視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式。在某些實施例中，共形成體鹽包含對掌性酸之陰離子。在某些實施例中，對掌性酸係選自表1。在某些實施例中，對掌性酸為[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸或(1S)-苯基乙烷磺酸。在某些實施例中，共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽(下文中該共形成體鹽稱作「化合物(1a)」)，其視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式。在某些實施例中，共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之(S)-1-苯基乙烷磺酸鹽(下文中該共形成體鹽稱作「化合物(1b)」)，其視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽包含約1：1之陽離子與陰離子莫耳比。在某些實施例中，陽離子與陰離子莫耳比為約1：1.1、約1：1.15、約1：1.2或約1：1.3。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽未溶劑化。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽為其溶劑合物。在某些實施例中，溶劑合物形式為其水合物。在某些實施例中，溶劑合物形式為其乙醇化物溶劑合物。在某些實施例中，溶劑合物形式為其乙醇化物溶劑合物及水合物。在某些實施例中，化合物(1)或化合物(1a)或化合物(1b)之共形成體鹽與乙醇溶劑合物之比為約1：0.4、約1：0.5、約1：0.6或約1：0.7。在某些實施例中，化合物(1)或化合物(1a)或化合物(1b)之共形成體鹽與水合物之比為約1：0.4、約1：0.5、約1：0.6或約1：0.7。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽，及其溶劑合物及水合物係呈固體形式。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽，及其溶劑合物及水合物係非結晶的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)，及其溶劑合物及水合物係呈晶體形式、非晶形式或其混合物。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽的乙醇化物溶劑合物、水合物或其混合物係呈晶體形式、非晶形式或其混合物。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽，及其溶劑合物及水合物係呈非晶形式。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽的乙醇化物溶劑合物、水合物或其混合物係呈非晶形式。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽，及其溶劑合物及水合物係呈結晶形式。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽的乙醇化物溶劑合物、水合物或其混合物係呈結晶形式。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽，及其溶劑合物及水合物為實質上純的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物之固體形式 或晶體形式為實質上純的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物之晶體形式為實質上純的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽的乙醇化物溶劑合物、水合物或其混合物為實質上純的。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物為立體化學純的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物之固體形式或晶體形式為立體化學純的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物之晶體形式為立體化學純的。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽的乙醇化物溶劑合物、水合物或其混合物為立體化學純的。
在某些實施例中，實質上純的共形成體鹽包含實質上純的(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，其實質上不含其他立體異構體，包括例如(2R,3R)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯、(2S,3R)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯及(2R,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽包含大約100重量%之化合物(1)之特定立體異構體，其中該百分比係基於立體化學純共形成體鹽中組合立體異構體之總量。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物包含大於約80重量%之化合物(1)及小於約20重量%之化合物(1)之任何立體異構體；大於約90重量%之化合物(1)及小於約10重量%之化合物(1)之任何立體異構體；大於約95重量%之化合物 (1)及小於約5重量%之化合物(1)之任何立體異構體；大於約97重量%之化合物(1)及小於約3重量%之化合物(1)之任何立體異構體；大於約99重量%之化合物(1)及小於約1重量%之化合物(1)之任何立體異構體；或大於約99.5重量%之化合物(1)及小於約0.5重量%之化合物(1)之任何立體異構體。上述百分比係基於立體化學純共形成體鹽中組合立體異構體之總量。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物實質上不含一或多種其他特定晶體形式、非晶形式及/或其他化合物。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物包含小於約10重量%、小於約5重量%、小於約3重量%、小於約2重量%、小於約1重量%、小於約0.75重量%、小於約0.5重量%、小於約0.25重量%或小於約0.1重量%之(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之一或多種其他晶體形式或非晶形式及/或可由本文所揭示之合成方法所產生之其他化合物。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽之結晶形式實質上不含非晶形式。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物結晶鹽純度為至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%、至少約99.2重量%、至少約99.5重量%、至少約99.6重量%、至少約99.7重量%或至少約99.8重量%之單一結晶形式，總重量之其餘部分可為其他結晶或非晶形式及/或其他化合物。
在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體鹽及其溶劑合物及水合物之結晶形式基本上為單一組分結晶形式或單一多晶型物。在某些實施例中，化合物(1)及化合物(1a)及(1b)之共形成體 鹽及其溶劑合物及水合物之結晶形式為多組分結晶形式，其包含此等共形成體鹽之第一結晶形式及此等共形成體鹽之至少一種其他結晶及/或非晶形式。
在某些實施例中，共形成體鹽為具有如下XRPD圖之結晶化合物(1a)，其包含選自具有根據圖1或圖5之2θ角度之峰的一或多個(例如，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或大於10個；或至少3個、至少4個、至少5個、至少6個或至少7個)特徵峰。在某些實施例中，結晶化合物(1a)之XRPD圖包含一或多個(例如1個、2個、3個、4個、5個或至少2個、至少3個或至少4個)選自具有約6.7、9.7、18.5、19.5及22之2θ角度±0.2 2θ之峰的特徵峰。在某些實施例中，結晶化合物(1a)之XRPD圖包含選自具有約6.7及9.7之2θ角度±0.2 2θ之峰的特徵峰。在某些實施例中，結晶化合物(1a)之XRPD圖實質上如圖1或圖5中所提供。
在某些實施例中，共形成體鹽為具有實質上對應於圖13b中之光譜的13C NMR光譜或具有實質上對應於表A中彼等峰之峰的光譜之結晶化合物(1a)，其中具有2個峰之條目表示雙重峰：
Figure 104124989-A0202-12-0015-7
Figure 104124989-A0202-12-0016-8
在某些實施例中，結晶化合物(1a)之13C NMR光譜包含一或多個峰(例如，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個或至少12個峰)，其為選自在約210.3、58.1、56.0、54.7、48.6、47.0、46.3、40.6、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5約±0.2ppm處之峰。在某些實施例中，結晶化合物(1a)之13C NMR光譜包含在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5約±0.2ppm處之一或多個峰(例如，至少2個、至少3個、至少4個或至少5個峰)。
在某些實施例中，共形成體鹽為基於差示掃描熱量測定在25℃與約90℃之間具有寬吸熱峰，及在約135℃與150℃之間、約140℃與150℃之間或約143℃與147℃之間具有最大值的吸熱線之結晶化合物(1a)。在某些實施例中，結晶化合物(1a)具有在約135℃與150℃之間、約140℃與150℃之間或約143℃與147℃之間具有最大值之吸熱線。
在某些實施例中，共形成體鹽為具有實質上對應於圖4或圖15之DSC溫度記錄圖之DSC熱分析圖的結晶化合物(1a)。
在某些實施例中，共形成體鹽為具有指示其為溶劑化物質之TGA熱分析圖的結晶化合物(1a)。在某些實施例中，結晶化合物(1a)具有實質上對應於圖4之TGA溫度記錄圖之TGA熱分析圖。在某些實施例中，結晶化合物(1a)具有如下TGA熱分析圖，亦即當自約25℃加熱至約90℃之溫度時，其呈現逐步重量損失(例如，約2.5%與4.5%之間、約3%與4%之間、約3.5%)。在某些實施例中，結晶化合物(1a)具有如 下TGA熱分析圖，亦即當自約90℃加熱至約160℃之溫度時，其呈現逐漸重量損失(例如，約0.5%與2%之間、約0.75%與1.75%之間、約1%與1.5%之間、約1.2%)。
在某些實施例中，共形成體鹽為具有以下各者中之至少一者之結晶化合物(1a)：i.在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5ppm±0.2ppm處具有峰之固態13C NMR光譜；ii.具有在25℃與90℃之間的寬吸熱線及最大值在約135℃與147℃之間之吸熱線的差示掃描熱量測定熱分析圖；iii.指示其為溶劑化物質之熱解重量分析熱分析圖；或iv.在6.7、9.7、18.5、19.5及22之2θ角度±0.2 2θ角度處包含峰之X射線粉末繞射圖。在某些實施例中，結晶化合物(1a)具有以下各者中之至少一者：i.在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5ppm±0.2ppm處具有峰之固態13C NMR光譜；或ii.在6.7、9.7、18.5、19.5及22之2θ角度±0.2 2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖。
在某些實施例中，共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之(S)-1-苯基乙烷磺酸鹽(化合物(1b))。
在另一態樣中，本發明提供實質上純的(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))，其藉由用鹼處理化合物(1)之共形成體鹽並分離該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))而製備。在某些實施例中，經分離之化合物(1)視情況再結晶。
製備化合物之方法
本文提供製備化合物(1)及其共形成體鹽之方法。
在某些實施例中，相比於先前報導的(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之 合成，該等方法可提供例如改良之產物回收率、產物純度及/或用於大規模生產之順應性。
在某些實施例中，視情況呈溶劑合物形式且另外視情況呈水合物形式之(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽以結晶形式製備，產生之化合物(1)之純度相比於藉由對掌性層析分離之化合物(1)較高。
在某些實施例中，相較於使用對掌性層析製備化合物(1)，使用共形成體製備更能順應大規模生產。
流程A提供用於製備化合物(1)之共形成體鹽之方法的例示性概述。
Figure 104124989-A0202-12-0018-9
在步驟1a)中，中間物(A)可在室溫或高溫(高於室溫之溫度)下溶解於一或多種步驟1a)溶劑中，其中該溶劑足以溶解中間物(A)。在某些實施例中，高溫為在約30℃下、在約35℃下、在約40℃下、在約45℃下、在約48℃下、在約50℃下、在約52℃下、在約55℃下、在約60℃下、在約65℃下或在約70℃下。在某些實施例中，步驟1a)溶劑為C1-6酮、C1-6醇、乙酸乙酯(「EA」)、四氫呋喃(「THF」)、甲苯、乙腈 (「ACN」)、庚烷、二噁烷或水，或其組合。在某些實施例中，C1-6酮為丙酮、甲基乙基酮(「MEK」)或甲基異丁基酮(「MIBK」)。在某些實施例中，C1-6醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇。在某些實施例中，C1-6醇為甲醇、乙醇或異丙醇。在某些實施例中，步驟1a)溶劑為乙醇及MIBK；或該等溶劑為乙醇、MIBK及水。
在某些實施例中，MIBK/乙醇比為5-20/1，或該比為5/1，或6/1，或7/1，或8/1，或9/1，或10/1，或11/1，或12/1，或15/1，或20/1。在某些實施例中，MIBK/乙醇比為9：1。
在某些實施例中，MIBK/乙醇/水比為10-15/1-1.5/0.1-0.05；或該比為12-13/1-1.5/0.1-0.05。在某些實施例中，MIBK/乙醇/水比為13/1.5/0.1，或為13/1.5/0.05，或為13/1/0.1，或為13/1/0.05，或為12/1.5/0.1，或為12/1.5/0.05，或為12/1/0.1，或為12/1/0.05。
在某些實施例中，在步驟1a)中，中間物(A)可在高溫下(例如在約30℃下、在約35℃下、在約40℃下、在約45℃下、在約48℃下、在約50℃下、在約52℃下、在約55℃下、在約60℃下、在約65℃下或在約70℃下)溶解於一或多種步驟1a)溶劑(諸如丙酮、IPA、EA、THF、DMF、甲苯、ACN、庚烷、二噁烷、水、MIBK、MEK或乙醇或其組合)中以形成步驟1a)溶液。
在某些實施例中，步驟1a)溶劑為MIBK、MEK、水及/或乙醇.在某些實施例中，MIBK：MEK：乙醇/水比為20-40：10-20：1-10。在某些實施例中，MIBK：MEK：乙醇/水比為10-30：20-30：1-5。
在某些實施例中，步驟1a)溶劑為MIBK、水及/或乙醇。在某些實施例中，步驟1a)溶劑為MIBK：乙醇：水，比率為30-50：5-10：1-5，或35-45：6-7：1-2，或40：6.5：1.6。在某些實施例中，MIBK：乙醇：水比為120-130：10-15：0.5-1。在某些實施例中，步驟1a)溶劑為MIBK：乙醇，比率為5-20：1，或10-20：1，或20：1，或19：1，或18：1，或10：1，或 9：1，或8：1。
在某些實施例中，步驟1a)溶劑為乙醇及MEK。在某些實施例中，乙醇：MEK之比為85-99：1-15，或為90-99：1-10，或為95-99：1-5，或為95：5，或為96：4，或為97：3，或為98：2。
在某些實施例中，中間物(A)溶解於約5體積之步驟1a)溶劑、約7體積之步驟1a)溶劑、約10體積之步驟1a)溶劑、約12體積之步驟1a)溶劑、約14體積之步驟1a)溶劑、約16體積之步驟1a)溶劑或約20體積之步驟1a)溶劑中。
共形成體酸(約1莫耳當量)可添加並溶解於步驟1a)溶液中以產生步驟1a)共形成體溶液。可藉由用化合物(1)之共形成體鹽之晶體對步驟1a)共形成體溶液種晶，或藉由將步驟1a)共形成體溶液冷卻至約室溫，約20℃，約15℃，約10℃，約5℃，約0℃，約-5℃，約-10℃或約-15℃獲得化合物(1)之共形成體鹽之固體形式。一旦化合物(1)之固體共形成體鹽已形成，其即可藉由過濾收集，視情況用步驟1a)溶劑洗滌並乾燥。
在步驟1b)中，可將化合物(1)之共形成體鹽再懸浮於步驟1b)溶劑中以形成步驟1b)溶液。在某些實施例中，步驟1b)溶劑為與步驟1a)溶劑相同的溶劑。
在某些實施例中，在高溫下(例如在約30℃下，在約35℃下，在約40℃下，在約45℃下，在約50℃下，在約55℃下，在約60℃下，在約65℃下，在約70℃下)將化合物(1)之共形成體鹽再懸浮於約5體積之步驟1a)溶劑，約7體積之步驟1a)溶劑，約10體積之步驟1a)溶劑，約12體積之步驟1a)溶劑，約14體積之步驟1a)溶劑，約16體積之步驟1a)溶劑，或約20體積之步驟1a)溶劑，以形成步驟1b)溶液。可視情況將步驟1b)溶液冷卻至約室溫，約20℃，約15℃，約10℃，約5℃，約0℃，約-5℃，約-10℃或約-15℃以產生化合物(1)之共形成體鹽之固體 形式。固體共形成體鹽可藉由過濾收集，視情況用步驟1b)溶劑洗滌並乾燥。
在步驟2a)中，可將鹼添加至化合物(1)之共形成體鹽之溶液中以釋放化合物(1)並移除對應共形成體酸。可利用任何足以釋放化合物(1)之鹼。在某些實施例中，鹼為氨水(如NH4OH)、NaOH、NaOAc、NaHCO3或Na2CO3。在某些實施例中，鹼為氨水(如NH4OH)。在某些實施例中，鹼為NaOH。
在某些實施例中，步驟2a)溶劑可為足以溶解化合物(1)之共形成體鹽或可形成足以允許適合之鹼反應以釋放化合物(1)之懸浮液的任何溶劑或溶劑之組合。在某些實施例中，步驟2a)溶劑可為步驟1a)溶劑中之任一者。在某些實施例中，步驟2a)溶劑可為C1-6酮、C1-6醇或水或其組合。在某些實施例中，C1-6酮為丙酮、MIBK或MEK。在某些實施例中，C1-6酮為丙酮。在某些實施例中，C1-6醇為甲醇、乙醇、2-丙醇或異丙醇。在某些實施例中，C1-6醇為甲醇、2-丙醇或異丙醇。在某些實施例中，步驟2a)溶劑可為丙酮、甲醇、2-丙醇、異丙醇或水或其組合。在某些實施例中，步驟2a)溶劑可為丙酮及甲醇；或其可為丙酮、甲醇、2-丙醇及水；或其可為丙酮、甲醇及異丙醇；或其可為丙酮、甲醇、異丙醇及水。
在步驟2a)中，可藉由在選自NH4OH、NaOH、NaOAc、NaHCO3或Na2CO3或其組合之鹼存在下將化合物(1)之共形成體鹽懸浮於選自C1-6酮、C1-6醇及水或其組合之步驟2a)溶劑中來釋放化合物(1)。在某些實施例中，步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇、2-丙醇、異丙醇或水或其組合，且鹼為NH4OH或NaOH水溶液。在某些實施例中，鹼為NH4OH。在某些實施例中，步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇及異丙醇；且鹼為NH4OH。在某些實施例中，步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇、異丙醇及水；且鹼為NH4OH。在某些實施例中，步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇 及2-丙醇；且鹼為NH4OH。
在步驟2a)中，可藉由在室溫或高溫(例如約30℃，約32℃，約35℃，約37℃，約38℃，約40℃，約42℃，約45℃)下，將化合物(1)之共形成體鹽懸浮於約0.5至約10體積，或約0.5至約5體積，或約0.75至約2.5體積之一或多種步驟2a)溶劑以形成步驟2a)溶液，並用約1-1.5當量之適合之鹼處理步驟2a)溶液來釋放化合物(1)。在一些實施例中，在室溫或高溫(例如約30℃，約32℃，約35℃，約37℃，約38℃，約40℃，約42℃，約45℃)下，將共形成體鹽懸浮於約0.75體積，或約1體積，或約1.5體積，或約1.7體積，或約2體積，或約2.2體積，或約2.4體積，或約2.5體積之一或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，並用約1.1當量，或約1.2當量，或約1.3當量，或約1.4當量，或約1.5當量之適合之鹼處理步驟2a)溶液。在某些實施例中，在室溫或高溫(例如，約30℃，約32℃，約35℃，約37℃，約38℃，約40℃，約42℃，約45℃)下將共形成體鹽懸浮於約0.5至約10體積，或約0.5至約5體積，或約0.75至約2.5體積之選自丙酮、甲醇、丙醇、異丙醇及水的一或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，並用約1-1.5當量之選自NaOH、NH3水溶液(視情況呈25% NH3水溶液)、NaCO3、NaOAc及NaHCO3之鹼處理步驟2a)溶液。在某些實施例中，在室溫或高溫(例如，約30℃，約32℃，約35℃，約37℃，約38℃，約40℃，約42℃，約45℃)下將共形成體鹽懸浮於約0.75體積，或約1體積，或約1.5體積，或約1.7體積，或約2體積，或約2.2體積，或約2.4體積，或約2.5體積之選自丙酮、甲醇、丙醇、異丙醇及水之一或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，並用約1當量，或約1.1當量，或約1.2當量，或約1.3當量，或約1.4當量，或約1.5當量之選自NaOH、NH3水溶液(視情況呈25% NH3水溶液)、NaCO3、NaOAc及NaHCO3之鹼處理步驟2a)溶液。
在某些實施例中，在步驟2a)中，可藉由在室溫或高溫(例如，約30℃，約35℃，約37℃，約38℃，約40℃，約42℃或約45℃)下，將化合物(1)之共形成體鹽懸浮於約0.75體積，約1體積，約1.5體積，約1.7體積，約2體積，約2.2體積或約2.4體積之諸如水、丙酮、IPA及甲醇之一或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液並用約1當量，約1.1當量，約1.2當量，約1.3當量或約1.4當量諸如NaOH、NH3(視情況25% NH3水溶液)、NaCO3、NaOAc或NaHCO3之鹼處理步驟2a)溶液來釋放化合物(1)。可視情況檢查pH，且若pH為
Figure 104124989-A0202-12-0023-51
7，則可添加水(0.55體積)。可將系統冷卻至約25℃、約30℃、約35℃或約40℃，並可視情況添加化合物(1)之晶種。可在約30分鐘內逐滴添加水(3.3體積)，在30分鐘內冷卻懸浮液至約0至5℃之內部溫度，攪拌反應物歷時15分鐘。可藉由過濾收集化合物(1)之固體形式並用水洗滌3次。
在某些實施例中，在室溫或高溫(例如，約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)下將共形成體鹽以約2-6體積/1-2體積/1-2體積之比率懸浮於丙酮/異丙醇/甲醇中以形成步驟2a)溶液，並用約1當量、或約1.1當量、或約1.2當量、或約1.3當量、或約1.4當量、或約1.5當量之NH3水溶液(視情況呈25%NH3水溶液)處理步驟2a)溶液。在某些實施例中，丙酮/異丙醇/甲醇比為約2-4體積/1-2體積/1-2體積，或為約2-4體積/1體積/1體積，或為約2體積/1體積/1體積。在某些實施例中，在室溫或高溫(例如，約30℃、約32℃、約35℃、約37℃、約38℃、約40℃、約42℃、約45℃)下將共形成體鹽懸浮於呈約2體積/1體積/1體積之比的丙酮/異丙醇/甲醇中以形成步驟2a)溶液，並用約1.3當量NH3水溶液(視情況呈25% NH3水溶液)處理步驟2a)溶液。
在步驟2b)中，若需要，可在視情況選用之步驟中藉由使用約4體積、約5體積、約6體積或約7體積之諸如水、丙酮、IPA或甲醇之一或 多種步驟2b)溶劑改良化合物(1)之e.e.。舉例而言，可將丙酮(4體積)、IPA(1體積)及甲醇(1體積)添加至先前步驟2a)之產物中，並可將反應物加熱至約38℃至42℃、約35℃、約38℃、約40℃、約42℃或約45℃之內部溫度，產生澄清步驟2b)溶液。可將水(2體積)及化合物(1)之晶種添加至步驟2b)溶液中，並在約35℃之內部溫度下攪拌系統歷時約15分鐘。可在約30分鐘內逐滴添加水。可隨後在30分鐘內將懸浮液冷卻至約0至5℃之內部溫度並再攪拌15分鐘。可藉由過濾收集固體，用水洗滌兩次並測定對掌性純度。可在減壓下在約60℃之內部溫度下乾燥固體以產生化合物(1)。
在某些實施例中，該等方法提供實質上純的化合物(1)。在某些實施例中。該等方法為化合物(1)提供90-99% e.e.、或95%-99% e.e.、或97%-99% e.e.、或
Figure 104124989-A0202-12-0024-52
96% e.e.、或
Figure 104124989-A0202-12-0024-53
97% e.e.、或
Figure 104124989-A0202-12-0024-54
98% e.e.、或
Figure 104124989-A0202-12-0024-58
99% e.e、或99.5% e.e.。
在另一態樣中，本文提供一種製備(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))之共形成體鹽的方法，其包含(1)在選自MIBK、MEK、乙醇及水之一或多種步驟1a)溶劑中用共形成體處理7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯；(2)使步驟1a)溶液在足以使(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))呈固體形式且在某些實施例中呈結晶形式沈澱之條件下靜置；及(3)分離呈固體形式且在某些實施例中呈結晶形式之化合物(1)。
在某些實施例中，共形成體鹽為[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，且步驟1a)溶劑為MIBK、水及乙醇。
在某些實施例中，該方法進一步包含在一或多種步驟1b)溶劑中使共形成體鹽再結晶或再漿化。
在某些實施例中，在一或多種步驟1b)溶劑中使(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽再結晶或再漿化後，該共形成體鹽呈結晶形式。
在某些實施例中，該方法進一步包含在室溫或高溫下將(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽懸浮於選自水、丙酮、IPA或甲醇之一或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，並用選自NaOH、NH3(視情況25% NH3水溶液)、NaCO3、NaOAc3或NaHCO3之鹼處理步驟2a)溶液；使步驟2a)溶液在足以使(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(化合物(1))呈固體形式且在某些實施例中呈結晶形式沈澱之條件下靜置；及分離呈固體形式且在某些實施例中呈結晶形式之化合物(1)。
在某些實施例中，該方法進一步包含在一或多種步驟2b)溶劑中使化合物(1)再結晶或再漿化。在某些實施例中，在一或多種步驟2b)溶劑中使共形成體鹽再結晶或再漿化後，化合物(1)呈結晶形式。
化合物之製備
以下為可如何製備及測試本發明之共形成體鹽之說明性實例。儘管實例僅表示某些實施例，但應理解以下實例為例示性的且並不意欲為限制性的。
在某些實施例中，製備化合物(1)之共形成體鹽之方法包含上文及下文所述之各種實施例中之任一者。
本文所揭示之化合物為市售的或可容易由市售之起始物質根據有機合成技術中之已確立之方法來製備。合成本發明之化合物之一般方法可見於例如Stuart Warren及Paul Wyatt,Workbook for Organic Synthesis：The Disconnection Approach，第二版，Wiley,2010中。一些化 合物之合成詳細例示於下文。
在某些實施例中，本發明之化合物之個別立體異構體由含有非對稱或對掌中心的市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物隨後立體選擇性地分離成對映異構體而獲得。立體選擇性分離方法包括，例如(1)使對映異構體混合物結合至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體混合物及自助劑釋放光學純產物；或(2)在對掌性層析柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
X射線粉末繞射(XRPD)
除非另外規定，否則當XRPD峰值以2θ角度表示時，應理解使用銅Kα1射線。
在某些實施例中，本文提供之2θ角度值在約±0.2°θ之範圍變化，但仍描述相同XRPD峰。
XRPD程序1：在Bruker AXS C2 GADDS繞射器上使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)、XYZ自動載台、用於自動樣本定位之雷射視訊顯微鏡及HiStar二維區偵測器來收集X射線粉末繞射圖。X射線光學器件由與0.3mm之針孔準直器耦合的單一Göbel多層鏡組成。使用經鑑定之標準NIST 1976剛玉(平板)進行每週效能檢查。光束發散度，亦即樣本上X射線光束之有效大小，為大約4mm。採用Θ-Θ連續掃描模式，樣本-偵測器距離為20cm，產生3.2°至29.7°之有效2Θ範圍。通常樣品曝露於X射線光束歷時120秒。XP/2000 4.1.43軟體之GADDS用於資料收集，且Diffrac Plus EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0軟體用於資料分析及展示。環境條件：使用不進行研磨的原樣粉末將在環境條件下運作之樣本製備作為平板試樣；將大約1-2mg之樣本在玻璃載片上輕輕按壓以獲得平坦表面。非環境條件：將在非環境條件下運作之樣本與熱傳導化合物一起安裝於矽晶圓上。隨後以10℃/min將樣本加熱至適合之溫度，並隨後等溫保持1分鐘，之後啟始資料收集。
XRPD程序2：替代地，在Bruker D8繞射器上使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)、Θ-2Θ測角器及V4及接收狹縫之發散度、Ge單色器及Lynxeye偵測器收集X射線粉末繞射圖。使用經鑑定之剛玉標準(NIST 1976)檢查儀器之效能。Diffrac Plus XRD Commander v.2.6.1軟體用於資料收集，且Diffrac Plus EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0軟體用於資料分析及呈現。樣本利用原樣粉末作為平板試樣在環境條件下運作。將樣本輕輕封裝於拋光零背景(510)矽晶圓內所切之空腔內。分析期間，使樣本在其自身平面中旋轉。資料收集詳情包括：2至42°2Θ之角範圍、0.05°2Θ之步幅及0.5s/步之收集時間。
單晶X射線繞射(SCXRD)
在配備有Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝置的Oxford Diffraction Supernova Dual Source(Cu為0)之Atlas CCD繞射器上收集資料。使用Mo Kα輻射收集資料。通常使用SHELXS或SHELXD程式解析結構，並使用SHELXL程式(其為Bruker AXS SHELXTL程序組(V6.10)之一部分)精修結構。連接至碳之氫原子可以幾何學方式置放，且通常允許用騎式各向同性位移參數(riding isotropic displacement parameter)精修。連接至雜原子之氫原子定位於差分傅里葉(Fourier)合成中，且通常允許用各向同性位移參數自由精修。
核磁共振
對於實例1-3及5，在配備有自動取樣器且由DRX400控制台控制之Bruker 400MHz儀器上收集NMR譜。可使用標準布魯克負載實驗，使用ICON-NMR v4.0.7與Topspin v1.3一起運作得到自動實驗。對於非常規光譜法，經由單獨使用Topspin獲得資料。資料如下以ppm(δ)：化學位移(多重性、積分、偶合常數(Hz))報導。
在13C固態NMR中，峰位置可視諸如訊雜比、峰寬、溫度、旋轉速度、去偶效率、魔角設置、資料處理程序及參數及軟體峰拾取算法 之因素而變化。此外，峰位置與化學位移參考程序有關。可使用若干不同化學位移參考標準且將不一定產生相同結果。不同化學位移參考標準之使用可產生隔開若干ppm之峰位置。然而，若使用不同參考標準，或若分析者針對相同標準之參考峰位置使用不同值，則通常所有峰在相同方向之位置將具有系統性變化。
在某些實施例中，本文所提供之13C固態NMR中ppm值在約±0.2ppm之程度變化，但仍描述相同峰。
差示掃描熱量測定(DSC)
在配備有34位自動取樣器之Mettler DSC 823E上收集DSC資料。使用經鑑定之銦校準儀器之能量及溫度。在帶針孔鋁盤中，通常以10℃/min將0.5-2mg之每一樣本自25℃加熱至300℃。通常在樣本上方維持50mL/min之氮氣吹掃。STARe v9.20軟體用作儀器控制及資料分析軟體。
熱解重量分析(TGA)
在配備有34位自動取樣器之Mettler TGA/SDTA 851e上收集TGA資料。使用經鑑定之銦對儀器進行溫度校準。通常，將3-6mg之每一樣本裝載至預稱重之鋁坩堝上，且以10℃/min自環境溫度加熱至350℃。在樣本上方維持50mL/min之氮氣吹掃。
IR光譜
在具有通用ATR取樣附件及熱電DTGS偵測器(氘化三甘胺酸硫酸鹽)之Perkin Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀上收集IR資料。
藉由HPLC測定對掌性純度
在配備有二極體陣列偵測器之按捷倫(Agilent)HP1100串聯系統上，並使用ChemStation軟體vB.02.01-SR1或SR2，使用如下詳述之方法進行對掌性HPLC分析：
用於分析(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4- 側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之對掌性HPLC方法參數
Figure 104124989-A0202-12-0029-12
合成實例 實例1：關於中間物(a)之鹽篩選
表1中以鹽形式供應或製備之共形成體在離子交換樹脂上溶離以分離其游離酸對應物。然而，歸因於游離酸之化學不穩定性，含有硫酸之共形成體未直接用作游離酸。取而代之，含有硫酸之共形成體以鹽形式溶解於適當溶劑中，且針對每一硫酸基團添加1莫耳當量之HCl(含於二噁烷中之4N HCl)。共形成體Ac20、Ac125及Ac69以游離酸固體形式添加。共形成體Ac38、Ac49、Ac111、Ac18及Ac115以游離酸於乙醇中之溶液形式分別以5M、1M、1M、5M及5M之濃度添加。以下共形成體以游離酸於含水乙醇中之溶液形式添加：Ac70(10% v/v，0.45M)、Ac75(10% v/v，0.45M)、Ac126(25% v/v，0.8M)、Ac4(單水合物，7% v/v，1M)、Ac117(20% v/v，0.4M)、Ac116(10% v/v，0.45M)及Ac127(35% v/v，0.5M)。以下共形成體以鈉鹽之溶液形式添加(除1莫耳當量之含於二噁烷中之4N HCl外)：Ac118(0.8M於乙醇中)、Ac110(5M於乙醇中)、Ac113(3.7M於THF中)、Ac114(0.8M於80體積% THF水溶液中)及Ac119(1.3M於25體積% THF水溶液中)。共形成體Ac120以游離酸之0.5M水溶液形式添加。以下共形成體以銨鹽之溶液形式添加(除1莫耳當量之含於二噁烷中之4N HCl外)：Ac121(雙銨鹽，0.7M於38體積% THF水溶液中)、Ac122(1.4M水溶液)、Ac112(0.5M水溶液)、Ac123(1M於50% THF水 溶液中)及Ac124(1.3M水溶液)。
Figure 104124989-A0202-12-0030-13
Figure 104124989-A0202-12-0031-14
Figure 104124989-A0202-12-0032-15
在50℃下乙醇(20體積)、MEK(40體積)及MIBK(20體積)中製備中 間物(A)(30或50mg)之澄清溶液。在50℃下添加如先前段落中所述製備之共形成體酸(1.2mol當量)並漿化約1-2小時。將懸浮液冷卻至室溫並在室溫下漿化2天。將澄清溶液依次冷卻至5℃、-20℃並使其緩慢蒸發。膠狀物呈予成熟循環(溫度循環)。
Figure 104124989-A0202-12-0033-16
Figure 104124989-A0202-12-0034-17
Figure 104124989-A0202-12-0035-18
以下流程1描述使用Ac49作為用於製備化合物(1a)及用於對掌性解析化合物(1)的共形成體酸。
Figure 104124989-A0202-12-0035-22
實例2-使用流程1製備化合物(1) 步驟1a
在50℃下在攪拌下將中間物(A)(5g，12.5mmol)溶解於9：1 v/v MIBK/乙醇(70mL，14體積)中，並在小於約5分鐘內觀察到溶解。添加[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸單水合物(4.1g，12.5mmol)並在約10-20分鐘內觀察到溶解。隨後用化合物(1a)(95% e.e.，5mg，0.1% w.)進行種晶，且使系統在50℃下平衡約1小時，以0.15℃/分鐘冷卻至約20℃並接著在20℃下平衡2小時。藉由過濾分離固相，用乙醇洗滌 並在約50℃及3毫巴下乾燥約2至3小時以產生呈0.6莫耳當量之EtOH溶劑合物及0.6莫耳當量之水合物(93.4% e.e.)之化合物(1a)。
步驟1b
隨後在50℃下，在攪拌下，將化合物(1a)懸浮於按體積計95/5%MIBK/乙醇(38mL，10體積)中。在50℃下約2小時後，將懸浮液冷卻至約5℃歷時10至15小時。藉由過濾回收固相，並在約50℃及3毫巴下乾燥約3小時。回收得到化合物(1a)(97.4% e.e.)。
步驟2
在室溫下，取化合物(1a)(3.9g，5.5mmol)懸浮在20mL水中，不需要進行步驟1之視情況選用的再漿化過程，並用5M氫氧化鈉水溶液(1.3mL，1.2mol)處理，即可釋出化合物(1)。保持混合物在室溫下約15小時，並藉由過濾分離固體，並在50℃及3毫巴下乾燥約3小時。回收得到化合物(1)(94.4% e.e.)。
實例3-使用流程1大規模製備化合物(1)
使用3.3kg中間物(A)及各別溶劑比率，遵循實例1之程序，以在步驟1a中提供95.7% e.e.；在步驟1b中提供99.2% e.e.；及在步驟2中提供99.2% e.e.。
實例4-使用流程1之替代性化合物(1)製法 步驟1a
在50℃下在攪拌下將中間物(A)(751mg，1.86mmol)溶解於9：1 v/v MIBK/乙醇(7.5mL，10體積)中。添加[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸單水合物(620mg，1.88mmol，1當量)。在50℃下約1小時觀察到沈澱之形成。隨後將系統以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃並在5℃下平衡約60小時。藉由過濾分離固相，並在約50℃及3毫巴下乾燥約2小時以產生化合物(1a)(92% e.e.)。參見圖1-4之XRPD(圖1)、對掌性HPLC(圖2)、1H NMR(圖3)及TGA/DSC分析(圖4)。來自實例3中物質 之XRPD圖類似於實例1中物質之XRPD圖，在特定繞射峰之位置有略微位移(圖1中用黑色箭頭突顯)。1H NMR與含有0.5莫耳當量EtOH及0.6重量%殘餘MIBK之化合物(1a)的單鹽一致。TGA分析顯示在25℃至90℃之間發生3.5%之逐步質量損失(可能表示損失0.5莫耳當量之EtOH)及在90℃至160℃之間發生1.2%之逐漸質量損失(可能表示損失所吸附之水)。DSC分析結果具有在25℃至90℃之間表示去溶劑化之寬吸熱線及在135℃下表示熔融/降解之吸熱線。
步驟1b
在50℃下將化合物(1a)(100.3mg，0.141mmol)再懸浮於95：5 v/v MIBK/EtOH(1mL，10體積)中並攪拌1小時，之後以0.1℃/分鐘冷卻至5℃。在5℃下1夜後藉由過濾回收固體(99.4% e.e.)。不再偵測到XRPD繞射峰之位移(圖5；相比圖1)。圖6顯示化合物(1a)之對掌性HPLC。
步驟2
在50℃下將來自步驟1a之化合物(1a)(100.2mg，0.141mmol)懸浮於水(2mL，20體積)中並添加5M NaOH水溶液(34μL，1.2莫耳當量)。將所得懸浮液保持在50℃下1夜，冷卻至室溫(不受控冷卻)並過濾以產生化合物(1)(92% e.e.)。對掌性純度未受此步驟影響且藉由NMR未偵測到[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸。圖7將步驟2中化合物(1)與步驟1之起始物質中間物(A)之XRPD進行比較。圖8顯示步驟2中化合物(1)與步驟1之起始物質中間物(A)之NMR。
實例5-使用流程1替代製備化合物(1) 步驟1a
在攪拌下將中間物(A)(1當量)添加至MIBK(12-13體積)、乙醇(1-1.5體積)及水(0.05-0.10體積)之溶液中，並在15分鐘內將反應物加熱至約48℃至約52℃之內部溫度。添加[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸 (1當量)並在約48℃至約52℃之內部溫度下攪拌該反應物5-10min直至發生溶解。添加化合物(1a)之晶種並使反應在約48℃至約52℃之內部溫度下進行1小時。以0.15℃/min之速率將反應物冷卻至約19-21℃。在約19℃至21℃之內部溫度下攪拌懸浮液2小時，並隨後藉由過濾收集懸浮液並用乙醇洗滌兩次。產物藉由1H NMR及13C NMR(圖13a及13b)、IR光譜(圖14)、DSC(圖15)及對掌性HPLC(圖16)表徵。
步驟2a
將丙酮(1.1體積)、IPA(0.55體積)及甲醇(0.55體積)添加至化合物(1a)(1當量)中，並將反應物加熱至約38℃至42℃內部溫度。添加氨水(25%)(1.3當量)並將該反應物攪拌約10分鐘。確認該反應物之pH，且若
Figure 104124989-A0202-12-0038-59
7，則進行下一步驟。添加水(0.55體積)，將反應物冷卻至約35℃之內部溫度，添加化合物(1)之晶種並將反應物攪拌約10min。在約30分鐘內逐滴添加水(3.3體積)，在30分鐘內將懸浮液冷卻至約0℃至5℃之內部溫度，並將反應物攪拌約15分鐘。藉由過濾收集固體並用水洗滌3次。
步驟2b
將丙酮(4體積)、IPA(1體積)及甲醇(1體積)添加至步驟2a)之產物中，並將反應物加熱至約38℃至42℃之內部溫度，從而產生澄清溶液。添加水(2體積)及化合物(1)之晶種，並在約35℃之內部溫度下將系統攪拌約15分鐘。在約30分鐘內逐滴添加水(342mL)。隨後在30分鐘內將懸浮液冷卻至約0℃至5℃之內部溫度並再攪拌15分鐘。藉由過濾收集固體，用水洗滌兩次並測定對掌性純度。若
Figure 104124989-A0202-12-0038-61
99% e.e.，則隨後在減壓下在約60℃之內部溫度下乾燥固體以產生化合物(1)。產物藉由1H NMR(圖19)、13C NMR(圖20)、IR(圖21)、DSC(圖22)、對掌性HPLC(圖23)表徵。
以下流程2描述使用Ac110作為用於製備化合物(1b)及對掌性解析 化合物(1)的共形成體酸。
Figure 104124989-A0202-12-0039-23
實例6-使用流程2製備化合物(1) 步驟1a
在65℃下在攪拌下將中間物(A)(102mg，0.256mmol)溶解於MIBK(1mL，10體積)中。添加含於MIBK中之使用熟習此項技術者已知之程序製備之(1S)-苯基乙烷磺酸(3.8M，80μL，1莫耳當量)，並在65℃下30分鐘後觀察懸浮液。再將系統保持在65℃下30分鐘，隨後以0.1℃/min冷卻至5℃。在5℃下1夜後，過濾固體、在50℃、3毫巴壓力下乾燥約2小時以產生化合物(1b)。參見圖9-12之XRPD(圖9)、對掌性HPLC(圖10)、1H NMR(圖11)及TGA/DSC分析(圖12a及12b)。實例5中所獲得之固體的XRPD繞射圖與用來自實例1之鹽篩選中的固體所獲得之XRPD圖不同，而與實例1及5中不同固體之產生一致。1H NMR與具有0.3重量%之二噁烷殘餘物的單鹽一致。在圖12a中，熱行為與在201℃下展現熔融/降解之非溶劑化形式一致。圖12b將實例5中化合物(1b)與實例1中化合物(1b)之熔融圖進行比較。
可使用與實例2-5所用類似之步驟進行步驟1b及2。
實例7-化合物(1a)之多形現象
將化合物(1)(92% e.e.，10mg，mmol)置放於1.5mL小瓶中，並在50℃下添加表3之溶劑(1mL或1mL以下)直至實現溶解。在50℃下添加呈固體狀之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸。將樣本保持在50℃下約1小時，隨後隔夜冷卻至室溫(不受控冷卻速率)。將澄清溶液依次冷卻至4℃、-20℃並在室溫下蒸發。將蒸發後所獲得之任何膠狀物再懸浮於乙醚中。所產生之固相藉由XRPD，且若相關，藉由1H NMR及/TGA/DSC表徵。
Figure 104124989-A0202-12-0041-19
Figure 104124989-A0202-12-0042-20
將觀察到溶劑合物(不包括雜溶劑合物)之七種溶劑中之每一者與MIBK(90%體積)混合。在50℃下在溶劑混合物(10體積)中製備中間物(A)之溶液，並添加[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸(1莫耳當量)。將所得澄清溶液以0.2℃/min冷卻至5℃。意外地，任何樣本中均未報導結晶。在約25℃下用每一溶劑合物之若干晶體進行種晶。藉由XRPD分析固相，並藉由對掌性HPLC分析液相。參見表4之結果彙總(其中「Dias 2」為化合物(1a)之(2R,3R)非對映異構體)。
Figure 104124989-A0202-12-0043-21
如上文表4中所見，乙醇/MIBK系統產生93%純化合物(1a)，其表明化合物(1a)確實作為乙醇化物溶劑合物以極純形式結晶。
本文所述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點自以下描述將變得顯而易見。然而，應瞭解，描述及特定實例儘管指示特定實施例，但僅為了說明而給出，因為自此實施方式，在本發明精神及範疇內的各種變化及修改將變得顯而易見。
本文中所引用之所有公開案，包括專利、專利申請案及公開之專利申請案均出於所有目的以引用的方式併入本文中。
Figure 104124989-A0202-11-0002-50

Claims (16)

  1. 一種(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽，或其溶劑合物，其中該共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽；及其中該溶劑合物係選自C1-6酮溶劑合物、C1-6醇溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、甲苯溶劑合物、乙腈溶劑合物、庚烷溶劑合物、二噁烷溶劑合物及水合物，或彼等之混合物。
  2. 如請求項1之共形成體鹽，其中該共形成體鹽為結晶形式，其展現在210.3、25.3、21.8、20.8、19.5及18.5ppm±0.2ppm處具有峰之固態13C NMR光譜。
  3. 如請求項1之共形成體鹽，其中該共形成體鹽呈結晶形式，其展現在6.7、9.7、18.5、19.5及22之20角度±0.2 2θ角度處包含峰之X射線粉末繞射圖。
  4. 如請求項2或3之共形成體鹽，其中該共形成體鹽係呈實質上純的結晶形式。
  5. 一種製備(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽之方法，其中該共形成體鹽為(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸鹽，該方法包含：(1)在高溫下，在一或多種步驟1a)溶劑中，用[(1S)-內]-(+)-3-溴-10-樟腦磺酸處理7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑 -5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，以形成步驟1a)溶液；其中該(等)步驟1a)溶劑係選自C1-6酮、C1-6醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙腈、庚烷、二噁烷及水；(2)使該步驟1a)溶液在足以沈澱(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽之固體形式之條件下靜置；及(3)分離該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽之固體形式。
  6. 如請求項5之方法，其中該(等)步驟1a)溶劑係選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇。
  7. 如請求項5或6之方法，其中該等步驟1a)溶劑為甲基異丁基酮、水及乙醇。
  8. 如請求項5或6之方法，其中該等步驟1a)溶劑為甲基異丁基酮及乙醇。
  9. 如請求項5或6之方法，其進一步包含在一或多種步驟1b)溶劑中使該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽再結晶或再漿化。
  10. 如請求項5或6之方法，其中該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽呈結晶形式。
  11. 如請求項5之方法，其進一步包含：(4)在室溫或高溫下將該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共 形成體鹽懸浮於一或多種步驟2a)溶劑中以形成步驟2a)溶液，並用選自NaOH、NH3水溶液、NaCO3、NaOAc及NaHCO3之鹼處理該步驟2a)溶液；其中步驟2a)溶劑係選自C1-6酮、C1-6醇及水；(5)使該步驟2a)溶液在足以使該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽之固體形式沈澱之條件下靜置；及(6)分離該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之固體形式。
  12. 如請求項11之方法，其中該(等)步驟2a)溶劑係選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇；且該鹼為NH3水溶液。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該等步驟2a)溶劑係選自由丙酮、甲醇及異丙醇組成之群；且該鹼為NH3水溶液。
  14. 如請求項11或12之方法，其中該等步驟2a)溶劑為丙酮、甲醇及異丙醇；且該鹼為NH3水溶液。
  15. 如請求項11或12之方法，其進一步包含在一或多種步驟2b)溶劑中使該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之共形成體鹽之固體形式再結晶或再漿化。
  16. 如請求項11或12之方法，其中該(2S,3S)7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯之固體形式呈結晶形式。
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