ES2466565T3 - Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) - Google Patents

Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en donde: 5 Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en: a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquinilo C2-C10, aril-alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxialquileno C1-C10, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo C1-C10, alquil C1-C10-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonil-alquil C1-C10-sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)-alquileno C1-C10, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10; R1, R2 y R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquinilo C2-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxilo, hidroxialquileno C1-C10, nitro, NRARB, NRARB-alquileno C1-C10 y (NRARB)carbonilo; A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1- C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10 están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH; cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C2-C6, arilo, aril-alquilo C1-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1- C10, hidroxialquileno C1-C10, oxo, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C1-C10, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-alquil C1- C10-tio, heterocicloalcoxi, heterociclo C2-C8-alquil C1-C10-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10.

Description

Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
Campo de la invención
En la presente se describen compuestos, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos, y dichos compuestos destinados a ser utilizados en métodos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Antecedentes de la invención
La familia de las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) incluye aproximadamente 18 proteínas, todas las cuales presentan un determinado nivel de homología en su dominio catalítico pero difieren en sus funciones celulares (Ame et al., BioEssays, 26(8). 882-893 (2004)). El PARP-1 y el PARP-2 son miembros únicos en su clase en la familia, por cuanto son estimulados por la presentación de rupturas en los filamentos de ADN.
El PAR ha sido involucrado en la señalización de daños en el ADN por intermedio de su capacidad de reconocer y unirse rápidamente a las rupturas de filamentos simples o dobles (D’Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999). Interviene en una variedad de funciones relacionadas con el ADN que incluyen la amplificación de genes, la división, diferenciación y apoptosis de células, reparación de la escisión del ADN así como también en los efectos sobre la longitud de los telómeros y estabilidad de los cromosomas (d’Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80, (1999). Para mayores referencias, ver los documentos US 2004/106631, US 5328905, WO 96/29327, WO 2004/105700 y Merchant et al., “Indian Journal of Chemistry”, vol. 268, mo 1-12, 1987, páginas 471-472.
Síntesis de la invención
En la presente se proveen compuestos, composiciones y compuestos destinados a ser utilizados en métodos para modular la actividad del PARP. Entre los compuestos que se proveen en la presente, se encuentran compuestos que son inhibidores del PARP. En la presente también se tienen describen compuestos de este tipo destinados a ser utilizados en métodos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociados con la actividad del PARP.
En algunas formas de realización, en la presente se proveen compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I) y de la fórmula (II) y de las sales, solvatos, ésteres y ácidos de los mismos, farmacéuticamente aceptables. En determinadas formas de realización, en la presente se proveen compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I) y de la fórmula (II) que son inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
En la presente se describen 8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-onas, 8,B-Z-5-R2-9-A,Y-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-onas, en donde se describen con mayor detenimiento A, B, Z, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 en la presente. En determinadas formas de realización, también se proveen isómeros que incluyen los enantiómeros y díastereoisómeros de los compuestos que tienen una estructura presentada por la fórmula (I) y fórmula (II).
La fórmula (I) es la siguiente:
en donde las variables son tal como se definen en la reivindicación 1. La fórmula (ll) es la siguiente:
en donde las variables son tal como se definen en la reivindicación 2.
En determinadas formas de realización, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; R4 es hidrógeno y R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno y (NRARB)alquileno; RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es un grupo arilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de Br, Cl, F e l. En una forma de realización, R6 es F. En una forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, R6 es (NRARB)-alquileno C1-C6. En otra forma de realización, el alquilo C1-C6 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metileno. En otra forma de realización, RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, el alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En una forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es etilo. En otra forma de realización más, cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En otra forma de realización, el cicloalquili C3-C8 es ciclopropilo. En otra forma de realización más, R6 es hidroxialquileno. En una forma de realización, el hidroxialquileno está seleccionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3, y CH2CH2CH2CH2OH. En otra forma de realización, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización más, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización, el alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización Y es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra forma de realización, el imidazol está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, el grupo heteroarilo es furano. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es tiazol. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es 1,3,4-oxadiazol. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, Z es un grupo arilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de Br, Cl, F e l. En otra forma de realización, R6 es F. En otra forma de realización más, R6 es Cl. En una forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6; seleccionado de (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En otra forma de realización, R6 es (NRARB)-alquileno C1-C6. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metileno. En otra forma de realización RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, el alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, el alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización más, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o -N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6). En una forma de realización, el alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, Z es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos R6. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano,
5 piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra forma de realización, el imidazol está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, i-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, el grupo heteroarilo es furano. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es tiazol. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es 1,3,4-oxadiazol. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, R2 es hidrógeno. En otra forma de realización más, R2 está seleccionado de F, Cl, Br y l. En otra forma de realización, R2 es F.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde A es hidrógeno. En otra forma
15 de realización, A es alquilo C1-C6. En otra forma de realización, A está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo están opcionalmente sustituidos con OH, NO2, CN, Br, Cl, F e l. En otra forma de realización, A es metilo. En otra forma de realización más, A está seleccionado de F, Cl, Br y l. En otra forma de realización, A es cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de realización, A está sustituido con OH, NO2 o CN. En otra forma de realización, B es alquilo C1-C6. En otra forma de realización, B está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n- pentilo y n-hexilo. En otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo están opcionalmente sustituidos con OH, NO2, CN, Br, Cl, F e I. En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde B es hidrógeno. En
25 otra forma de realización, B es metilo. En otra forma de realización más, B está seleccionado de F, Cl, Br y l. En otra forma de realización, B es cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de realización, A está sustituido con OH, NO2 o CN. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde A es hidrógeno y B está seleccionado de Br, Cl, F, l, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde B es hidrógeno y A está seleccionado de Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, tanto A
35 como B son hidrógeno. En otra forma de realización, tanto A como B están seleccionados de Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es un grupo arilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de Br, Cl, F e I. En una forma de realización, R6 es F. En una forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, R6 es (NRARB)alquileno C1-C6. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metileno, 45 etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En otra forma de realización más, alquileno C1-C6 es metileno. En otra forma de realización más, RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En una forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es etilo. En otra forma de realización más, cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En otra forma de realización, cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo. En otra forma de realización más, R6 es hidroxialquileno. En una forma de realización, hidroxialquileno está seleccionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 y CH2CH2CH2CH2OH. En otra forma de realización, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o –N-(alquilo C1-C6). En otra 55 forma de realización más, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-4). En otra forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, Y es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra forma de realización, imidazol está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, el grupo heteroarilo es furano. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es tiazol. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es 1,3,4-oxadiazol. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, Z es un grupo arilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 5 seleccionado de Br, Cl, F e l. En otra forma de realización, R6 es F. En otra forma de realización más, R6 es Cl. En una forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En otra forma de realización, R6 es (NRARB)alquileno C1-C6. En otra forma de realización más, alquileno C1-C6 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En otra forma de realización más, 10 alquilo C1-C6 es metileno. En otra forma de realización, RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización más, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o
15 N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6). En una forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, el alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, R2 es hidrógeno. En otra forma de realización más, R2 está seleccionado de F, Cl, Br y l. En otra forma de realización, R2 es F.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde A es hidrógeno. En otra
20 forma de realización, A es alquilo C1-C6. En otra forma de realización, A está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo están opcionalmente sustituidos con OH, NO2, CN, Br, Cl, F e l. En otra forma de realización, A es metilo. En otra forma de realización más, A está seleccionado de F, Cl, Br y l. En otra forma de realización, A es cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, A es ciclopropilo,
25 ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de realización, A es sustituido con OH, NO2 o CN. En una forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (II), en donde B es hidrógeno. En otra forma de realización, B es alquilo C1-C6. En otra forma de realización, B está seleccionado de etilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo están opcionalmente sustituidos con OH, NO2, CN, Br, Cl, F e l. En otra
30 forma de realización, B es metilo. En otra forma de realización más, B está seleccionado de F, Cl, Br e I. En otra forma de realización, B es cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de realización, A está sustituido con OH, NO2 o CN. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde A es hidrógeno y B está seleccionado de Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C8, alcoxi, alcoxialquilo están
35 opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde B es hidrógeno y A está seleccionado de Br, Cl, F, I, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización más, tanto
40 A como B son hidrógeno. En otra forma de realización, tanto A como B están seleccionados de Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, FI, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de:
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de:
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de:
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra forma de realización más, se proporciona un compuesto seleccionado de:
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización más, se proporciona un compuesto seleccionado de: (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-5-tluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin
3(7H)-ona y
(8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y de la
fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable y un vehículo, excipientes,
aglutinante o diluyente farmacéuticamente aceptables de ellos. En un aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) destinado a ser utilizado en un método para inhibir la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
En otro aspecto se proporcionan un compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) para ser utilizado en un método
para tratar una enfermedad que se mejora mediante la inhibición del PARP. En una forma de realización la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad vascular; shock séptico; lesión isquémica; lesión por reperfusión; neurotoxicidad, shock hemorrágico; enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y el tratamiento agudo de la citotoxicidad después de cirugía cardiovascular.
En otro aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) destinado a ser utilizado en un método para tratar el cáncer, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) en combinación con radiación por ionización, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de los mismos.
En una forma de realización el compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) se administra simultáneamente con radiación por ionización, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de ellos. En otra forma de realización, el compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) se administra secuencialmente con la radiación por ionización, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de ellos.
Y en otro aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) destinado a ser utilizado en un método para tratar un cáncer deficiente en la vía de reparación de la rotura del doble filamento (DSB, double strand break) del ADN dependiente de la recombinación homóloga (HR, homologous recombination).
En una forma de realización el cáncer comprende unas o más células de cáncer que tienen una capacidad reducida
o anulada para reparar DSB o ADN mediante HR referida a células normales. En otra forma de realización, las células de cáncer tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. En otra forma de realización las células de cáncer son deficientes en BRCA1 o BRCA2. En otra forma de realización el sujeto es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación de DSB del ADN dependiente de HR. En otra forma de realización más, el sujeto es heterocigoto para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2. En una forma de realización, el cáncer es cáncer de mama, ovario, de páncreas o de próstata. En otra forma de realización, el tratamiento comprende además administrar radiación de ionización o un agente quimioterapéutico.
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También se describe un artículo de fabricación, que comprende un material de empaque o de envase, un compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II), y una etiqueta, en donde el compuesto es efectivo para modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o mediada por la enzima poli(ADPribosa)polimerasa, en donde el compuesto está envasado o empacado dentro del material de empaque o envase, y en donde la etiqueta indica que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal, se utiliza para modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, prevención o mejoría de uno más síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o mediada por la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Descripción detallada de la invención
El PARP tiene un rol esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción del ADN, mediar la muerte de las células, y regular la inmunorrespuesta. Los inhibidores del PARP demuestran una eficacia en numerosos modelos de enfermedades, en particular en modelo de lesiones isquémicas por reperfusión, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, protección contra los efectos adversos arriba mencionados, de los compuestos citotóxicos, y la potenciación de la terapia de anticáncer citotóxica. Son eficaces en la prevención de las lesiones isquémicas por reperfusión en modelos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, otros traumas neurales, trasplante de órganos, así como también reperfusión de los ojos, riñones, intestinos y músculo esquelético. Los inhibidores son eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria de los intestinos, inflamación del sistema nervioso central tal como MS y encefalitis alérgica, sepsis, shock séptico, shock hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis. Los inhibidores del PARP también muestran un beneficio en diversos modelos de enfermedad degenerativa que incluyen la diabetes y la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores del PARP mejoran la toxicidad hepática después de una sobredosis de acetaminofeno, las toxicidades cardíacas y renales debidas a agentes antineoplásicos basados en doxorrubicina y platino, así como también daños en la piel debidos a lo sinapismos basados en azufre. En diversos modelos de cáncer, los inhibidores del PARP han demostrado potenciar la radiación y la quimioterapia por el hecho de incrementar la apoptosis de células cancerosas, limitar el desarrollo tumoral, disminuir la metástasis, y prolongar la supervivencia de los animales portadores de tumores.
En determinadas formas de realización, se proporcionan compuestos de la fórmula (I),
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en donde R1, R2 y R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno y (NRARB)carbonilo;
RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-,-NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituidoalquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)-y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno y (NRARB)alquileno;
A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R6; R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquil C2-C8-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo,
5 (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R6; R6 es como se definió previamente;
c) un sustituyente seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
10 heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En determinadas formas de realización, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que 15 consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; R4 es hidrógeno y R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno y (NRARB)alquileno; RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo 20 C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arillo), -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos
25 con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH; Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; en donde cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C1-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo,
30 hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroatilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquil C2-C8-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi,
35 alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
40 En determinadas formas de realización, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde R1, R2 y R3 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; y R5 son hidrógeno; RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres
45 heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo del título que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6), -NCO(alquilo C1-C6), -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6), -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)-y -S- o S(O)q- , en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 310 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde
50 alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; en donde cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, l, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo,
55 alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquil C2- C8-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
5 heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En determinadas formas de realización, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno; RA y RB están seleccionados, de modo 10 independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)-y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3
15 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH; Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
20 a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; en donde cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, -alquinilo C1-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, neteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquil C2-C8-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo,
25 (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
30 heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, aritsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; R4 es
35 hidrógeno y R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno y (NRARB)alquileno; y sus isómeros, sales y solvatos.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; R4 y R5 son hidrógeno; y sus isómeros, sales y solvatos.
40 En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 son cada uno hidrógeno y R5 es alquilo.
En otra forma de realización más, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 son cada uno hidrógeno; y R5 es metilo.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son cada uno 45 hidrógeno.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I), en donde Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
a) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
b) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
50 c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquialquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB)alquileno, (NRA)carbonilo y (NRARB)carbonilalquileno.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y y Z están seleccionados
cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en
a) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
b) un grupo imidazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB)alquileno (NRARB)carbonilo y (NRARB)carbonilalquileno.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en
d) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
e) un grupo triazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
f) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB)alquileno (NRARB)carbonilo y (NRARB)carbonilalquileno.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno o un grupo alquilo. En otra forma de realización, R5 es hidrógeno. En otra forma de realización, R5 es alquilo C1-C6. En otra forma de realización más, R5 es CH3. En otra forma de realización, R5 es CH2CH3.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo. En otra forma de realización más, R4 es hidrógeno.
En una forma de realización, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno y (NRARB)carbonilo. En otra forma de realización, R2 es un halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I. En otra forma de realización más, R2 es flúor. En una forma de realización, R2 es hidrógeno.
En otra forma de realización, R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno y (NRARB)carbonilo. En otra forma de realización, R3 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno y (NRARB)carbonilo. En otra forma de realización, R3 es hidrógeno.
También se revelan en la presente compuestos de la fórmula (l), en donde Z es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; en donde cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C1-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C1-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Z es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, Z es un grupo fenilo. En otra forma de realización, el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con al menos uno seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C1-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En otra forma de realización, R6 es (NRARB)alquileno. En otra forma de realización, R6 es CH2(NRARB). En otra forma de realización, R6 es CH2(NRARB), en donde NRARB es azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina. En otra forma de realización más, RA es H o alquilo. En otra forma de realización, RA es alquilo C1-C6. En otra forma de realización más, RA es CH3. En otra forma de realización, RB es H o alquilo. En una forma de realización, RB es alquilo C1-C6. En otra forma de realización más, RB es CH3. En otra forma de realización, R6 es CH2NHCH3. En otra forma de realización más, R6 es CH2NCH3CH3. En una forma de realización, R6 es (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquilo. En una forma de realización, R6 es (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquilo, en donde el grupo heterocicloalquilo tiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y S. En otra forma de realización, el grupo heterocicloalquilo tiene dos átomos de N. En otra forma de realización, R6 es (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquilo, en donde el alquilo está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo. En una forma de realización, el grupo alquilo es ciclopropilo. En otra forma de realización, el grupo alquilo es iso-propilo. En una forma de realización, R6 es En otra forma de realización, R6 es
Se presentan aquí los compuestos de la fórmula (I), en donde Z es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, piridazina, 1,3,5-trazina, 1,2,4-triazina, quinoxalina, bencimidazol,
5 benzotriazol, purina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, triazol, imidazol, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrol, indolizina, isoindol, indol, indazol, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina y pteridina. En una forma de realización, Z es piridina. En otra forma de realización, Z es piridina opcionalmente sustituida.
También se revelan en la presente compuestos de la fórmula (I), en donde Y es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; en donde cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, 10 cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (I), en 15 donde Y es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, Y es un grupo fenilo. En otra forma de realización, el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con al menos uno seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C1-C6; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, 20 heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En otra forma de realización, R6 es CH2(NRARB). En otra forma de realización más, RA es H o alquilo. En otra forma de realización, RA es alquilo alquilotio. En otra forma de realización más, RA es CH. En otra forma de realización, RB es H o alquilo. En una forma de realización, R6 es alquilo C1-C6. En otra forma de realización más, RB es CH3. En otra forma de realización, R6 es 25 CH2NHCH3. En otra forma de realización más, R6 es CH2NCH3CH3. En una forma de realización, R6 es (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquilo. En una forma de realización, R6 es (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquilo, en donde el grupo heterocicloalquilo tiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y S. En otra forma de realización, el grupo heterocicloalquilo tiene dos átomos de N. En otra forma de realización, R6 es (C=O)heterocicloalquil(C=O)alquilo, en donde el alquilo está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 30 ciclopropilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo. En una forma de realización, el grupo alquilo es ciclopropilo. En otra forma
de realización, el grupo alquilo es iso-propilo. En una forma de realización, R 6 es . En otra
forma de realización, R6 es
Se presentan aquí compuestos de la fórmula (I), en donde Y es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, oxazol, 35 tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,3,4-oxadiazol, piridazina, 1,3,5-trazina, 1,2,4-triazina, quinoxalina, bencimidazol, benzotriazol, purina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, triazol, imidazol, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrol, indolizina, isoindol, indol, indazol, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridinquinazolina, cinnlina y pteridina. En una forma de realización, Y es piridina. En otra forma de realización, Y es piridina opcionalmente sustituida. En una forma de realización, Y es imidazol. En otra forma de realización, Y es imidazol opcionalmente sustituido. En una
40 forma de realización, Y es triazol. En otra forma de realización, Y es triazol opcionalmente sustituido.
En una forma de realización, Y es un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno,
(NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, Y es alquilo. En otra forma de realización, Y es alquilo C1-C6. En otra forma de realización, Y está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o ter-butilo. En otra forma de realización, Y es iso-propilo.
También se revelan en la presente compuestos de la fórmula (I), en donde Y es un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, el grupo heterocicloalquilo está seleccionado de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4Hpiranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. En otra forma de realización, el grupo heterocicloalquilo está seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,3-oxatiolanilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo y pirazolinilo. En otra forma de realización, el grupo heterocicloalquilo es piperidinilo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (lA):
o una de sus sales o solvatos terapéuticamente aceptables, donde R1, R2 y R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno y (NRARB)carbonilo; RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo), -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; y R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno y (NRARB)alquileno;
A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilalcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
Y es seleccionado del grupo que consiste en:
a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R6; R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilheteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R6; R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltío, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo. alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno; y n es un número entero de 0-4; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (lA) que tiene la estructura:
5 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (lA), en donde Y es un grupo arilo. En otra forma de realización, Y es un grupo heteroarilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (lA), en donde el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos uno seleccionado de Br, 10 Cl, F e l. En una forma de realización, R6 es F. En una forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (lA), en donde el grupo fenilo está sustituido con al menos uno seleccionado de (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, R6 es (NRARB)alquileno C1-C6. En otra forma de realización, el alquileno C1-C6 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En otra forma de realización más, 15 el alquileno C1-C6 es metileno. En otra forma de realización más, RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En una forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es etilo. En una forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (lA), en donde cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En otra forma de realización, 20 cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo. En una forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (IA), en donde es hidroxialquileno. En una forma de realización, hidroxialquileno está seleccionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 y CH2CH2CH2CH2OH. En otra forma de realización, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o -N(alquilo C1-C6). En otra
25 forma de realización más, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (lA), en donde Y es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de 30 furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra forma de realización imidazol está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de
35 realización el grupo heteroarilo es furano. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es tiazol. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es 1,3,4-oxadiazol. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (lA), en donde A y B están seleccionados
40 cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y B no es OH.
En otra forma de realización más, se proporciona un compuesto seleccionado de
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es un grupo heteroarilo seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 5 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización, Y es un grupo imidazol. En otra forma de realización más, el grupo imidazol está sustituido con un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, el grupo alquilo C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es un grupo imidazol sustituido y Z está seleccionado de un grupo arilo o un grupo 10 heteroarilo. En otra forma de realización, Z es un grupo arilo. En otra forma de realización más, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo arilo es un grupo fenilo sustituido con un halógeno. En otra forma de realización, Z es un grupo heteroarilo. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno,
15 quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra forma de realización, el grupo imidazol está sustituido con un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, el grupo alquilo C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es un grupo triazol. En otra
20 forma de realización más, el grupo triazol está sustituido con un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, el grupo alquilo C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es un grupo triazol sustituido y Z está seleccionado de un grupo arilo o un grupo heteroarilo. En otra forma de realización, Z es un grupo arilo. En otra forma de realización más, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de
25 realización más, el grupo arilo es un grupo fenilo sustituido con un halógeno. En otra forma de realización más, Z es un grupo heteroarilo. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es triazol. En otra forma de realización, el
30 grupo triazol está sustituido con un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, el grupo alquilo C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto seleccionado de o de
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (II):
en donde:
Y es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6;
Z es un grupo arilo opcionalmente sustituido con al menos un R6;
R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquil C2-C8-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
R2 está seleccionado de hidrógeno. Br, Cl, I y F;
A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH; RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, NCO(cicloalquilo C3-C8)-, N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquil C1-C6)-, N(heteroarilo)-, N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde Y es un grupo arilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de Br, Cl, F e I. En una forma de realización, R6 es F. En una forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con al menos un R6 seleccionado de (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En una forma de realización, R6 es (NRARB)alquileno C1-C6. En otra forma de realización, alquileno C1-C6 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En otra forma de realización más, alquileno C1-C6 es metileno. En otra forma de realización más, RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En una forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es etilo. En otra forma de realización, cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En otra forma de realización, cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo. En otra forma de realización más, R6 es hidroxialquileno. En una forma de realización, hidroxialquileno está seleccionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 y CH2CH2CH2CH2OH. En otra forma de realización, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización más, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde Y es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra forma de realización, imidazol está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En una forma de realización, el grupo heteroarilo es furano. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo es tiazol. En otra forma de realización más, el grupo heteroarilo es 1,3,4-oxadiazol. En otra forma de realización, el grupo heteroarilo está sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde Z es un grupo arilo. En otra forma de realización, el grupo arilo es un grupo fenilo. En otra forma de realización más, el grupo fenilo está sustituido con al menos uno seleccionado de Br, Cl, F e l. En otra forma de realización, R6 es F. En otra forma de realización más, R6 es Cl. En una forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con al menos uno seleccionado de (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno. En otra forma de realización, R6 es (NRARB)alquileno C1-C6. En otra forma de realización más, alquileno C1-C6está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y terbutileno. En otra forma de realización más, alquileno C1-C6 es metileno. En otra forma de realización, RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. En una forma de realización, alquilo
C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización más, RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH o -N(alquilo C1-C6). En otra forma de realización, la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6). En una forma de realización, alquilo C1-C6 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo. En otra forma de realización más, alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización, R6 es CH2(NRARB), en donde NRARB es azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina. En otra forma de realización, R2 es hidrógeno. En otra forma de realización más, R2 está seleccionado de F, Cl, Br e l. En otra forma de realización, R2 es F.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde A y B son hidrógeno. En otra forma de realización, A y B están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde Z es arilo e Y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en
a) grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
b) un grupo imidazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
c) un grupo triazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 y
d) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB)alquileno (NRARB)carbonilo.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde Z es fenilo e Y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en
e) grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
f) un grupo imidazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
g) un grupo triazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
h) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB)alquileno (NRARB)carbonilo.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde Z es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 e Y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en
i) grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
j) un grupo imidazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
k) un grupo triazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
l) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB)alquileno (NRARB)carbonilo.
En otra forma de realización, A está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo; ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo están opcionalmente sustituidos con OH, NO2, CN, Br, CI, F e I. En otra forma de realización, A es metilo. En otra forma de realización más, A está seleccionado de F, Cl, Br e l. En otra forma de realización, A es cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, A es OH. En otra forma de realización, A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de realización, A es sustituido con OH, NO2 o CN. En otra forma de realización, A es hidrógeno. En otra forma de realización, B es hidrógeno. En otra forma de realización, B es alquilo C1-C6. En otra forma de realización, B está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, íso-butilo, terbutilo, n-pentilo y n-hexilo. En otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo están opcionalmente sustituidos con OH, NO2, CN, Br, Cl, F e l. En otra forma de realización, B es metilo. En otra forma de realización más, B está seleccionado de F, Cl, Br y l. En otra forma de realización, B es cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una forma de realización, A está sustituido con OH, NO2 o CN. En otra forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (II), en donde A es hidrógeno y B está seleccionado de Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, l, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización, R6 es un compuesto de la fórmula (ll), en donde B es hidrógeno y A está seleccionado de Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otra forma de realización más, tanto A como B son hidrógeno. En otra forma de realización, tanto A como B están seleccionados de Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6,
5 cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH.
Temperatura ambiente, se describen en la presente estereoisómeros de compuestos de la fórmula (I), (IA) o (II), tales como enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. En una forma de
10 realización, se proporciona un estereoisómero de un compuesto de la fórmula (II) que tiene las estructuras:
en donde:
Y es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6;
Z es un grupo arilo opcionalmente sustituido con al menos un R6;
15 A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, J, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8;
20 alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
R2 está seleccionado de hidrógeno, Br, Cl, I y F; RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo
25 que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquilcarbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos
o heterofuncionalidades seleccionados del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -NCO(cicloalquilo C3-C8)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo
30 heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, se proporciona el estereoisómero del compuesto de la fórmula (II) mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con anterioridad, en donde R2 es flúor. En otra forma de realización, es el compuesto de la fórmula (II) mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con 35 anterioridad, en donde Y es un grupo imidazol. En otra forma de realización, se proporciona el compuesto de la fórmula (II) mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con anterioridad, en donde el grupo imidazol de Y está sustituido con un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, el alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización más, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con anterioridad, en donde Y es un grupo triazol. En otra forma de realización, se 40 proporciona el compuesto de la fórmula (II) mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con anterioridad, en donde el grupo triazol de Y está sustituido con un grupo alquilo C1-C6. En otra forma de realización, el alquilo C1-C6 es metilo. En otra forma de realización más, se proporciona el compuesto de la fórmula ll) mostrado con anterioridad que tiene los sustituyentes anteriores, en donde el grupo Y es un grupo arilo. En otra forma de realización, se proporciona el compuesto de la fórmula (II) mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes 45 mostrados con anterioridad, en donde el grupo arilo de Y es un grupo fenilo. En otra forma de realización, el grupo fenilo está sustituido con un halógeno. En otra forma de realización más, el halógeno es F. En otra forma de realización más, el halógeno está seleccionado de Br, Cl e I. En otra forma de realización más, se proporciona el compuesto de la fórmula (II) mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con anterioridad, en donde Z es un grupo arilo. En otra forma de realización más, se proporciona el compuesto de la fórmula (II) 50 mostrado con anterioridad, que tiene los sustituyentes mostrados con anterioridad, en donde el grupo arilo de Z es
un grupo fenilo. En otra forma de realización, el grupo fenilo de Z está sustituido con un halógeno, seleccionado de F, Br, Cl e l. En otra forma de realización más, el grupo fenilo de Z está sustituido con F. En otra forma de realización más, el grupo fenilo de Z está sustituido con alquilo C1-C6 (NRARB). En otra forma de realización más, el grupo alquileno C1-C6 es metileno. En otra forma de realización más, NRARB es azetidina.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto seleccionado de: (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido(4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, (8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de: 9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido(4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-2-it)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2
de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona;
9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2
de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona; 9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)
ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-{piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridiri-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil) henil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3;l-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-,8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
5 5-fluoro-9-(4-{(metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
10 7-metil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 7-etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
15 9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
20 9-fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
25 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
30 (4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
35 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)
10 ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
15 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
20 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
25 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7/l)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
30 5-cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)·8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
35 8-(4-((3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(4-(pirro1idin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
10 (E)-6-fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona; 5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
15 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7/i)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
20 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
25 (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
30 (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin
35 3(7H)-ona; y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En determinadas formas de realización, en la presente se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de ellos y un vehículo, excipiente, aglutinante o diluyente, farmacéuticamente aceptable.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (II) o una sal farmacéutica terapéuticamente aceptable de los mismos destinados a ser utilizado en un método para inhibir el PARP en un sujeto.
En una forma de realización, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (II) destinado a ser utilizado en un método para tratar una enfermedad que presenta una mejoría gracias a la inhibición del PARP. En algunas formas de realización, la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: enfermedad vascular; shock séptico; lesión isquémica; lesión por reperfusión; neurotoxicidad; shock hemorrágico; enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de la citotoxicidad después de cirugía cardiovascular.
En determinadas formas de realización, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) destinado a ser utilizado en un método para el tratamiento del cáncer.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos destinado a ser utilizado en un método para potenciar una terapia citotóxica contra el cáncer.
En algunas formas de realización, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) destinado a ser utilizado en un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) en combinación con radiación de ionización o uno o más agentes quimioterapéuticos. En algunas formas de realización, el compuesto descrito en el presente se administra simultáneamente con radiación de ionización o con uno o más agentes quimioterapéuticos. En otras formas de realización, el compuesto descrito en la presente se administra secuencialmente con radiación de ionización o con uno o más agentes quimioterapéuticos.
En determinadas formas de realización, en la presente se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) destinado a ser utilizado en un método para el tratamiento del cáncer, que incluye administrar un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) en combinación con radiación de ionización y uno o más agentes quimioterapéuticos. En algunas formas de realización, el compuesto descrito en la presente se administra simultáneamente con radiación de ionización y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otras formas de realización, el compuesto descrito en la presente se administra secuencialmente con radiación de ionización y uno o más agentes quimioterapéuticos.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos para su utilización en un método para tratar la leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, o carcinomas cervicales.
En algunas formas de realización, en la presente se proporciona un compuesto de (I), (IA) o (II) para su utilización en un método para tratar un cáncer deficiente en la vía de reparación de la rotura del doble filamento (DSB) del ADN dependiente de la recombinación homóloga (HR). En determinadas formas de realización, el cáncer incluye una o más células de cáncer que tiene una capacidad reducida o anulada para reparar el DSB del ADN por HR en comparación con células normales. En algunas formas de realización, las células tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. En algunas formas de realización, las células de cáncer son deficientes en BRCA1 o BRCA2. En algunas formas de realización, los métodos provistos en la presente implican el tratamiento de un individuo que es heterocigotos para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación de DSB del ADN dependiente de HR. En determinada forma de realización, el individuo es heterocigoto para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2. En algunas formas de realización, el método para el tratamiento de un cáncer incluye el tratamiento de cáncer de mama, de ovario, de páncreas y/o de próstata. En algunas formas de realización, el método para el tratamiento del cáncer incluye además administrar una radiación de ionización o un agente quimioterapéutico.
La función primaria del sistema de reparación de falta de concordancia de la ADM (MMR, mismatch repair) consiste en eliminar las faltas de concordancia de base simple y los bucles de inserción-supresión que pueden surgir durante la replicación del ADN. Los bucles de inserción-supresión resultan de ganancias o pérdidas de breves unidades de repetición dentro de las secuencias microsatelitales, también conocido como inestabilidad de microsatélites (MSI, microsatellite instability).Se requieren por lo menos seis proteínas MMR diferentes. Para el reconocimiento de la falta de concordancia, la proteína MSH2 forma un heterodímero con MSH6 o MSH3 en función del tipo de lesión a ser reparado. (Se requiere MSH6 para la corrección de los pares deficientes de base simple, mientras que tanto MSH3 como MSH6 pueden contribuir a la corrección de los bucles de inserción-supresión). Un heterodímero de MSH3 y MSH6 puede contribuir a la corrección de los bucles de inserción-supresión). Un heterodímero de MLH1 y PMS2 coordina el juego recíproco entre el complejo de reconocimiento de la falta de concordancia y otras proteínas necesarias para MMR. Esta proteínas adicionales pueden incluir por lo menos una exonucleasa I (EXOI), posiblemente una o más helicasas, antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA, proliferating cell nuclear antigen), proteína de unión a ADN de filamento simple (RPA), y las polimerasas de ADN delta y ypsilon. Además de PMS2, el MLH1 puede heterodimerizarse con dos proteínas adicionales, MLH3 y PM1. Las observaciones recientes indican que se requiere PMS2 para la corrección de las faltas de concordancia de base simple, y que PMS2 y MLH3 contribuyen, ambos, a la corrección de los bucles de inserción-supresión. Se conocen homólogos adicionales de las proteínas MMR humana que son necesarias para funciones distintas de las de MMR. Estas proteínas incluyen MSH4
5 y MSH5 que son necesarias para la recombinación meiótica (y posiblemente mitótica) pero no se presume que participen en MMR.
Las mutaciones de línea germinal de los genes MMR humanos causan una susceptibilidad a contraer cáncer de colon no poliposis hereditario (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cáncer), uno de los síndromes de cáncer más comunes en los seres humanos. Un exceso de cáncer de colon y de un espectro definido de cánceres 10 extracolónicos, diagnosticados a edad temprana y transmitidos como un rasgo autonómico dominante, constituye la definición clínica del síndrome. El MSI, el distintivo del HNPCC, se presenta en aproximadamente el 15% a 25% de los tumores esporádicos del colon y recto y también de otros órganos. De acuerdo con los criterios internacionales, un elevado grado de MSI (MSI-H) se define como inestabilidad en dos o más de los cinco lugares o ≥ 30% a 40% de todos los lugares microsatelitales estudiados, mientras que la inestabilidad en una cantidad menor de lugares lleva la 15 denominación de MSI bajo (MSI-L). El MSI presenta en una proporción sustancial (de 2% a 50% de los tumores) entre los cánceres no HNPCC (por ejemplo, cáncer de mama, próstata y pulmón). Sobre la base de la proporción de marcadores inestables, y por analogía con los cánceres HNPCC, en estos cánceres pueden diferenciarse las categorías MSS, MSI-L y MSI-H. En una forma de realización, el método tiene por objeto tratar un cáncer deficiente en vía de reparación de la falta de concordancia de ADN. En otra forma de realización, el método tiene por objeto
20 tratar un cáncer que demuestra una inestabilidad microsatelital debida a vías de reparación de ADN reducidas o deterioradas. En otra forma de realización, el método tiene por objeto de tratar un cáncer que demuestra una inestabilidad genómica debida a vías de reparación de ADN reducidas o deterioradas.
Determinadas formas de realización proporcionan un compuesto de la fórmula (I), (IA) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para ser utilizado en un método para tratar la lesión isquémica por reperfusión asociada con,
25 sin limitación, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, otros traumas neurales, y trasplante de órganos.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para su utilización en un método para tratar la reperfusión lo que incluye sin limitación la reperfusión de los ojos, de los riñones, intestinos y músculo esquelético.
Determinadas formas de realización proporcionan un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal
30 terapéuticamente aceptable del mismo destinados a ser utilizados en un método para tratar las enfermedades inflamatorias que incluyen sin limitación artritis, gota, enfermedad inflamatoria de los intestinos, inflamación de sistema nervioso central, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, shock séptico, shock hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal
35 terapéuticamente aceptable del mismo para su utilización en un método para tratar las enfermedades o trastornos inmunológicos tales como artritis reumatoide y shock séptico.
Determinadas formas de realización proporcionan un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo destinado a ser utilizado en un método para tratar enfermedades degenerativas que incluyen sin limitación la diabetes y la enfermedad de Parkinson.
40 En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, destinados a ser utilizado en un método para tratar la hipoglucemia.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, destinados a ser utilizado en un método para tratar una infección retroviral.
En determinadas forma de realización se proveen compuestos de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente
45 aceptable del mismo, destinados a ser utilizado en un método para tratar la toxicidad hepática después de una sobredosis de acetoaminofeno.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo destinado a ser utilizado en un método para tratar las toxicidades cardíacas y renales causadas por agentes antineoplásicos basados en doxorrubicina y platino.
50 En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo destinado a ser utilizado en un método para tratar un daño en la piel secundario a los sinapismos de azufre.
En determinadas formas de realización se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo destinado a ser utilizado en un método para tratar enfermedades
55 degenerativas que incluyen sin limitación la diabetes y la enfermedad de Parkinson.
Se proveen artículos de fabricación, que comprenden material de envase o de empaque, un compuesto provisto en el mismo que es efectivo para modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la enzima poli(ADPribosa)polimerasa o mediada por la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, dentro del material de envase o empaque, y un etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o mediada por la enzima poli(ADPribosa)polimerasa.
En la presente se considera cualquier combinación de los grupos descritos en lo que precede para las diversas variables.
En una forma de revelación, en la presente se revela una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos revelados en la presente. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden además un diluyente, excipiente o aglutinante, farmacéuticamente aceptables. En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un segundo ingrediente farmacéuticamente activo.
En una forma de realización, la enfermedad o condición mediado por PARP en un paciente, o la enfermedad o condición dependiente de PARP en un paciente es cáncer o un trastorno no canceroso. En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es iatrogénica.
En algunas formas de realización se proveen compuestos descritos en la presente destinados a ser utilizados en métodos para reducir/inhibir la actividad de PARP.
Determinadas formas de realización provistas en la presente son compuestos descritos en la presente destinados a ser utilizados en métodos para modular, inclusive reducir y/o inhibir la actividad de PARP, directa o indirectamente.
En otras formas de realización se proveen compuestos descritos en la presente, destinados a ser utilizados en métodos para tratar condiciones o enfermedades mediadas por PARP.
En cualquiera de las formas de realización arriba mencionadas se incluyen otras formas de realización en las cuales la administración es entérica, parenteral, o ambos, y en donde:
(a)
el compuesto se administra sistémicamente al sujeto;
(b)
el compuesto se administra oralmente al sujeto;
(c)
el compuesto se administra por vía intravenosa al sujeto;
(d)
el compuesto se administra por inhalación al sujeto;
(e)
el compuesto se administra por administración nasal;
(f)
el compuesto se administra al sujeto mediante inyección;
(g)
el compuesto se administra al sujeto por vía tópica (dérmica);
(h)
el compuesto se administra mediante administración oftálmica; y/o
(i)
el compuesto se administra al sujeto por vía rectal.
En cualquiera de las formas de realización anteriormente descritas se incluyen otras formas de realización que incluyen administraciones simples del compuesto, que además incluyen otras formas de realización en las cuales el compuesto se administra al sujeto: (i) una vez; (ii) varias veces a lo largo de un día: (iii) de manera continua o (iv) continuamente.
En cualquiera de las formas de realización anteriormente mencionadas se incluyen además otras formas de realización que incluyen múltiples administraciones del compuesto, que incluyen otras formas de realización en las cuales:
(i)
el compuesto se administra en una forma de una dosis única;
(ii)
el intervalo de tiempo entre múltiples administraciones es de cada 6 horas;
(iii) el intervalo de tiempo en que se administra el compuesto al sujeto es de cada 8 horas.
En formas de realización alternativas o adicionales, el método incluye un feriado del fármaco, en el que la
administración del compuesto se suspende temporalmente o se reduce temporalmente la dosis del compuesto que se administra; al final del día feriado, se reanuda la dosificación del compuesto. En algunas formas de realización la duración del feriado del fármaco varía entre 2 días y 1 año.
En cualquiera de las formas de realización anteriormente mencionadas que implican el tratamiento de trastornos proliferativos, cáncer incluido, se incluyen otras formas de realización que incluyen administrar por lo menos un agente adicional seleccionado entre alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatin, cladribina, daunorubicina/doxorrubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluoruracilo, gemtuzumab, metrotexato, paclitaxel, Taxol®, temozolimida, tioguanina, y clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno, o análogos de hormona liberadora de gonadotropina, interferones tales como por ejemplo alfa interferón, sinapismos de nitrógeno tales como por ejemplo busulfano, mefalano o mecloretamina, retinoides tales como por ejemplo tretinoína, inhibidores de topoisomerasa tales como, por ejemplo, irinotecano o topotecano, inhibidores de tirosina quinasa tales como por ejemplo gefinitinib o imatinib, y agentes para tratar signos y síntomas inducidos por dicha terapia, inclusive alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetrona/palonosetrona y dronabinol.
Otros objetos, rasgos y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en la presente serán puestos en mayor evidencia a partir de la siguiente descripción.
En la presente se describen compuestos, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen dichos compuestos, y dichos compuestos para ser utilizados en métodos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociado con la actividad del PARP.
En la presente se describen compuestos que tiene una actividad para inhibir la enzima la enzima poli(ADPribosa)polimerasa (PARP). En algunas formas de realización los compuestos tienen estructura establecida en la fórmula (I), (IA) o (II).
La enzima de mamífero PARP-1 es una proteína multidominio. El PARP-1 interviene en la señalización del daño en el ADN por intermedio de su capacidad de reconocer y de unirse rápidamente a las rupturas simples o dobles del ADN. D’Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999); y Virag et al., Pharmacological Reviews, vol. 544, no. 3, 375-429 (2002).
La familia de las poli(ADP-ribosa)polimerasas incluye aproximadamente 18 proteínas todas las cuales presentan un determinado nivel de homología en su dominio catalítico pero difieren en sus funciones celulares. El PARP-1 y el PARP-2 son miembros únicos en su clase en la familia, por cuanto son estimulados por la presentación de rupturas en los filamentos de ADN. Ame et al., BioEssays, 26(8),882-893 (2004)).
El PAR-1 interviene en una variedad de funciones relacionadas con el ADN que incluyen la amplificación de genes, la división, diferenciación y apoptosis de células, reparación de la escisión del ADN así como también en los efectos sobre la longitud de los telómeros y estabilidad de los cromosomas (d’Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80, (1999).
Los estudios realizados sobre el mecanismo en que el PARP-1 modula la reparación del ADN y otros procesos identifica su importancia en la formación de cadenas poli(ADP-ribosa) dentro del núcleo de la célula. El PARP-1 unido al ADN, activado, utiliza NAD+ para sintetizar poli(ADP-ribosa) sobre una variedad de proteínas objetivo nucleares, que incluyen las topoisomerasas, histonas y el mismo PARP. Althaus, F.R, y Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín (1987); y Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998).
La poli(ADP-ribosil)ación también está asociada con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad del PARP-1 es superior en los núcleos aislados de los fibroblastos transformados por SV40, mientras que tanto las células leucémicas como las células de cáncer de colon muestran una mayor actividad de enzimática que los leucocitos y la mucosa del colón, normales equivalente. Además, los tumores de próstata malignos tienen niveles acrecentados de PARP activo en comparación con células prostáticas benignas, lo que se asocia con niveles más elevados de inestabilidad genética. Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1988); Burzio et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); Hirai, et al., Cáncer Res., 43, 3441-3446 (1983); y Mcnealy, et al., Anticáncer Res., 3, 1473-1478 (2003).
En células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición del PARP conduce a un marcado incremento en la ruptura de los filamentos de ADN y en la muerte de células. Los inhibidores de PARP-1 también refuerzan los efectos de la respuesta de la radiación por el hecho de suprimir la reparación del potencial daño letal. Los inhibidores de PARP son también efectivos para radiosensibilizar células hipóxicas tumorales. En determinadas líneas de células tumorales, la inhibición química de la actividad de PARP está también asociada con una cada sensibilización a dosis de radiación muy bajas.
Por otra parte, los animales PARP-1 knockout (PARP-/-) presentan una inestabilidad genómica en respuesta a los agentes alquilantes y la irradiación gamma. Los datos indican que tanto PARP-1 como PARP-2 tienen funciones superpuestas y no redundantes en el mantenimiento de la estabilidad genómica, lo que ambos sean objetivos
interesantes, Wang et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad., Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997); y Menissier de Murcia, et al., EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003).
También hay un papel para el PARP-1 en determinadas enfermedades vasculares, tales como por ejemplo shock séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad. El daño en el ADN causado por el radical oxígeno y que conduce a rupturas de filamento en el ADN, que son subsiguientemente reconocidos por el PARP-1, es un factor contributivo principal para dichos estados de enfermedad como se muestra mediante estudios sobre el inhibidor del PARP-1. El PARP también desempeña un papel en la patogénesis del shock hemorrágico. Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997); Cosi et al., J. Neurosc. Res., 39, 3846, Said et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996); y Liaudet, et al., Proc. Natl. Aca de Sci. of U.S.A., 97 (3), 10203-10208 (2000).
Por otra parte, la infección retroviral eficiente de las células de mamífero es bloqueada por la inhibición de la actividad de PARP-1. Dicha inhibición de las infecciones por vector retroviral recombinante tiene lugar en diferentes tipos de células. En algunas formas de realización, se utilizan inhibidores de PARP-1 en terapias antivirales y en el tratamiento del cáncer, Gaken et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996).
Por otra parte, en determinadas formas de realización, la inhibición del PARP-1 retarda la iniciación de las características del envejecimiento en los fibroblastos humanos. Si bien no deseamos comprometernos con ninguna teoría, esto podría estar relacionado con el papel que el PARP desempeña en el control de la función de los telómeros, Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201 (2), 665-672 (1994); y d’Adda di Fagagna et al., Nature Gen., 23 (1), 76-80 (1999).
En algunas formas de realización, los inhibidores del PARP son importantes en el tratamiento de la enfermedad de los intestinos inflamatorios, colitis ulcerante y enfermedad de Crohn, Szabo C., Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARPs as a Therapeutic Target; Ed. J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204; Zingarelli, B., et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004); y Jijon, H.B., et al., Am.,J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. , 279-G641-G651 (2000).
En determinadas formas de realización, los inhibidores del PARP, tales como los de la fórmula (I), (IA) o (II), son útiles en: (a) prevenir o inhibir la formación de la cadena de poli(ADP-ribosa) mediante por ejemplo la inhibición de la actividad del PARP celular (PARP-1 y/o PARP-2); (b) tratamiento de la enfermedad vascular; shock séptico, lesión isquémica, tanto cerebral como cardiovascular; lesión por reperfusión, tanto cerebral como cardiovascular; neurotoxicidad inclusive tratamientos agudos y crónicos para accidente cerebrovascular y enfermedad de Parkinson; shock hemorrágico, enfermedades inflamatorias tales como artritis, enfermedad de intestinos inflamatorios, colitis ulcerante y enfermedad de Crohn; esclerosis múltiple, efectos secundarios de la diabetes: así como también el tratamiento agudo de la citotoxidad después de cirugía cardiovascular o de enfermedades que presentan una mejoría mediante la inhibición de la actividad del PARP; (c) el uso como un adjunto en la terapia contra cáncer o para potenciar células tumorales para su tratamiento con radiación por ionización y/o con agentes quimioterapéuticos.
En formas de realización específicas, los compuestos provistos en la presente, tales como por ejemplo los de la fórmula (I), (IA) o (II) se utilizan en terapias combinadas anticáncer (o como adjuntos) junto con agentes alquilantes tales como metil metanosulfonato (MMS), temozolimid y darcabazina (DTIC), también con inhibidores de topoisomerasa I tales como topotecano, irinotecano, rubitecano, exatecano, lurtotecano, gimetecano, diflomotecano (homocamptotecinas); así como también no silatecanos 7-sustituidos; las 7-sililcamptotecinas, BNP 1350; y los inhibidores no camptotecinas de topoisomerasa tales como los inhibidores duales de topoisomerasa I y II tales como las benzofenazinas, XR 11576/MLN 576 y las benzopiridoindoles. En determinadas formas de realización, tales combinaciones se dan, por ejemplo en forma de preparados intravenosos o mediante administración oral en función del método de administración elegido para el agente particular.
En algunas formas de realización, los inhibidores de PARP tales como por ejemplo los compuestos de la fórmula (I), (IA) o (II) se utilizan en el tratamiento de la enfermedad que se mejora mediante la inhibición del PARP, lo que incluye administrar a un sujeto que necesita un tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto provisto en la presente, y en una forma de realización en la forma de una composición farmacéutica. En determinadas formas de realización, se utilizan inhibidores de PARP tales como por ejemplo compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) en el tratamiento del cáncer, lo que incluye administrar a un sujeto que necesita un tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto provisto en la presente en combinación, y en una forma de realización en la forma de una composición farmacéutica, simultáneamente o secuencialmente con radioterapia (radiación de ionización) o con agentes quimioterapéuticos.
En determinadas formas de realización, los inhibidores de PARP tales como por ejemplo los compuestos de la fórmula (I), (IA) o (II) se utilizan para el tratamiento de cáncer que es deficiente en actividad de reparación de la rotura de doble filamento del ADN dependiente de la recombinación homóloga, o en el tratamiento de un paciente que tiene un cáncer que es deficiente en actividad de reparación DSB de ASN dependiente de HR.
La vía de reparación del DSB del ADN dependiente de HR repara las rupturas de doble filamento (DSBs) en el ADN
por intermedio de mecanismos homólogos de manera de reformar una hélice de ADN continua. Los componentes de la vía de reparación de DSB del ADN dependiente de HR incluyen sin limitación: ATM (NM_00051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_02878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM:005432), RAD52 (NM:002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_00059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485). Otras proteínas que intervienen en la vía de reparación DSB de ADN dependiente de HR incluyen factores reguladores tales como EMSY. Los componentes de HR también se describen en Wood et al., Science, 291, 12841289 (2001), K. K. Khana y S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3):247-254 (2002); y Hughes-Davies, et al., Cell, 115, págs. 525-535.
En algunas formas de realización, un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de HR, incluye una o más células de cáncer que tienen una capacidad reducida o anulada para reparar de DSBs de ADN por intermedio de dicha vía, en comparación con células normales, es decir, la actividad de la vía para la reparación de DSB del ADN dependiente de HR, está reducida o abolida en la una o más células de cáncer.
En determinadas formas de realización, la actividad de uno o más componentes de la vía de reparaciones del DSB del ADN, función del HR, está abolida en la una o más células de cáncer de un individuo que tiene un cáncer que es deficiente en reparación del DSB del ADN función de HR. Los componentes de la vía de reparaciones de DSB del ADN, función del HR, incluyen los componentes mencionados en lo que precede.
En algunas formas de realización, las células de cáncer tiene un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la actividad está reducida o abolida en las células de cáncer. En determinadas formas de realización, las células de cáncer con este fenotipo son deficientes en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o actividad de BRCA1 y/o BRCA2 está reducida o abolida en las células de cáncer, por ejemplo mediante mutación o polimorfismo en el ácido nucleico codificador, o mediante la amplificación, mutación o polimorfismo en el gen que codifica un factor regulador, por ejemplo el gen EMSY que codifica un factor regulador BRCA2 o mediante un mecanismo epigenético tal como la mutación de los promotores de genes.
BRCA1 y BRCA2 son supresores de tumores cuyos alelos de tipo salvaje se pierden frecuentemente en los tumores de los portadores heterocigotos. Las mutaciones BRCA1 y/o BRCA2 están asociadas con cáncer de mama. La amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión a BRCA2, está asociada con cáncer de mama y cáncer de ovario. Jasón M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt et al., Trends Mol. Med., 8(12). 571-6 (2002); y Radice. P-J., Exp Clin Cáncer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002).
Los portadores de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 también se hallan en un elevado riesgo de cáncer de ovario, próstata y páncreas.
En algunas formas de realización, el individuo es heterocigoto para una o más variaciones tales como mutaciones y polimorfismos, en BRCA1 y/o BRCA2 o un regulador de ellos. La detección de la variación en BRCA1 y BRCA2 se describe, por ejemplo. en los documentos EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. y Ostrander, E. A., Genet.Test, 1, 75-83 (1992): Janatova M. et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003), La determinación de la amplificación del factor de unión EMSY a BRCA2 se describe en Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535).
En determinados casos, las mutaciones y los polimorfismos asociados con cáncer se detectan a nivel de ácido nucleico mediante la detección de la presencia de una secuencia variante ácidos nucleicos o a nivel de proteína mediante la detección de la presencia de una polipéptido variante (es decir, un mutante o una variante alélica).
Definiciones
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los significados Standard pertenecientes al tema del que forma parte el tema sujeto reivindicado. En el caso en que haya una pluralidad de definiciones para los términos de la presente, prevalecerán los indicados en este capítulo. Cuando se haga referencia a un URL o a otro identificador o dirección de este tipo, se da por entendido que dichos identificadores pueden cambiar y que la información particular en Internet puede variar, pero que es posible encontrar información equivalente investigando Internet. La referencia a ello pone de manifiesto la disponibilidad y divulgación pública de dicha información.
Se da por entendido que la precedente descripción general y la siguiente descripción detallada se dan a título de ejemplo y de explicación solamente y que no restringen ningún tema sujeto reivindicado.
En esta solicitud, el uso de la forma singular incluye la forma plural a menos que específicamente se indique otra cosa. Debe observarse que tal como se las utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “un a”, “uno” y “el/la” indican la forma plural a menos que el contexto específicamente indique otra cosa. En esta solicitud, el uso de “o” significa “y/o”, a menos que se indique otra cosa. Por otra parte, el uso de la expresión “que incluye” como también otras formas tales como “incluye(n)” no es limitante.
A menos que se indique otra cosa, se emplean medios convencionales espectroscopia de masa, NMR, HPLC, química de las proteínas, bioquímica, técnicas recombinantes de ADN y de farmacología. A menos que se provean definiciones específicas, se emplea la nomenclatura estándar utilizado en conexión que con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio estándar de química analítica, química orgánica sintética, y química medicinal y farmacéutica. En determinados casos, se utilizan técnicas estándar para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y entrega, y tratamiento de los pacientes. En determinadas formas de realización, se
5 utilizan técnicas estándar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos, y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). En algunas formas de realización se llevan a cabo técnicas de reacciones y purificación por ejemplo mediante la utilización de kits con especificaciones del fabricante o tal como comúnmente se lleva a cabo o como se describa en la presente.
Tal como se usa a lo largo de esta solicitud y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los 10 siguientes significados:
La expresión “alquenilo”, tal como se usa en la presente, significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico (en cuyo caso, también conocido como “cicloalquenilo”) que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado por eliminación de dos hidrógenos. En algunas formas de realización, según la estructura, un grupo alquenilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno). En
15 algunas formas de realización, los grupos alquenilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
La expresión “alcoxi”, tal como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de alcoxi incluyen, pero
20 sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
La expresión “alquilo”, tal como se usa en la presente, significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico (en este caso, también se conoce como “cicloalquilo”) que contiene de 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentineopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
25 La expresión “alquilo C1-C6”, tal como se usa en la presente, significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico (en este caso, también conocido como “cicloalquilo”) que contiene de 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo. iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, secbutilo, ter-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo y n-hexilo.
La expresión “cicloalquilo”, tal como se usa en la presente, significa un radical monocíclico o policíclico que contiene
30 sólo carbono e hidrógeno e incluye aquellos que son saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos del anillo. Los ejemplos representativos de cíclico incluyen, pero sin limitación, los siguientes restos:
En algunas formas de realización, según la estructura, un 35 grupo cicloalquilo es un monorradical o un dirradical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno).
La expresión “grupos cicloalquilo”, tal como se usa en la presente, se refiere a grupos que están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo,
halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRARB y (NRARB)carbonilo.
La expresión “cicloalquilalquilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente, junto al resto molecular principal a través de un resto alquilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
La expresión “carbocíclico”, tal como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que contiene una o varias estructuras del anillo covalentemente cerrado y los átomos que forman la estructura del anillo son todos átomos de carbono.
La expresión “carbociclo”, tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos carbocíclicos incluyen aquellos formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más que nueve átomos de carbono. Los carbociclos están opcionalmente sustituidos.
La expresión “alcoxialquilo”, tal como se usa en la presente, significa al menos un grupo alcoxi, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, ter-butoxietilo y metoximetilo.
La expresión “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo.
La expresión “alcoxicarbonilalquilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente.
La expresión “alquilcarbonilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1oxobutilo y 1-oxopentilo.
La expresión “alquilcarboniloxi”, tal como se usa en la presente, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi.
La expresión “alquiltio” o “tioalcoxi”', tal como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un átomo de azufre. Los ejemplos ilustrativos de alquiltio incluyen, pero sin limitación, metiltio, etiltio, butiltio, ter-butiltio y hexiltio.
La expresión “alquiltioalquilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo alquiltio, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de alquiltioalquilo incluyen, pero sin limitación, metiltiometilo, 2-(etiltio)etilo, butiltiometilo y hexiltioetilo.
La expresión “alquinilo”, tal como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. En algunas formas de realización, los grupos alquinilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
La expresión “aromático”, tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones π deslocalizados que contiene 4n+2 electrones π, donde n es un número entero. En algunas formas de realización, los anillos aromáticos se forman por cinco, seis, siete, ocho, nueve átomos o más de nueve. En otras formas de realización, los compuestos aromáticos están opcionalmente sustituidos. La expresión incluye anillos monocíclicos o grupos policíclicos de anillos fusionados (es decir, anillo que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).
La expresión ''arilo”, tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En algunas formas de realización, los anillos de arilo se forman por cinco, seis, siete, ocho, nueve átomos de carbono o más de nueve. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo y indenilo.
En algunas formas de realización, la expresión “arilo”, tal como se usa en la presente significa un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carbonilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB y (NRARB)carbonilo.
La expresión “arilalquilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos 5 ilustrativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitación bencilo, 2-feniletilo, fenilpropilo, 1-metil-3-fenilpropilo y 2-naft-2iletilo.
La expresión “carbonilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -C(O)-.
La expresión “carboxi”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -COOH.
La expresión “ciano”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -CN.
10 La expresión ''formilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -C(O)H.
La expresión ''halo” o “halógeno”, tal como se usa en la presente, significa un -CI, -Br, -I o -F.
La expresión “mercapto”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -SH.
La expresión “nitro”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -NO2.
La expresión “hidroxi”, tal como se usa en la presente, significa un grupo -OH.
15 La expresión “oxo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo =O.
La expresión “enlace” o “enlace simple”, tal como se usa en la presente, se refiere a un enlace químico entre dos átomos o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura más grande.
Las expresiones “haloalquilo”, “haloalquenilo”, “haloalquinilo” y “haloalcoxi”, tal como se usan en la presente, incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en donde al menos un hidrógeno se reemplaza con un 20 átomo de halógeno. En determinadas formas de realización en las que dos o más átomos de hidrógeno están reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos iguales entre sí. En otras formas de realización en las que dos o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, los átomos de halógenos no son todos iguales entre sí. Las expresiones “fluoroalquilo” y “fluoroalcoxi” incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en donde el halo es flúor. En determinadas formas de realización, los haloalquilos están
25 opcionalmente sustituidos.
La expresión “alquilamina” se refiere al grupo -N(alquil)xHy, donde x e y están seleccionados de entre x = 1, y = 1 y x = 2, y = 0. En algunas formas de realización, cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, forman opcionalmente un sistema de anillos cíclicos.
La expresión “amida”, tal como se usa en la presente, es un resto químico con la fórmula -C(O)NHR o -NHC(O)R,
30 donde R está seleccionado de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo). En algunas formas de realización, un resto amida forma una ligación entre un aminoácido o una molécula de péptido y un compuesto descrito en la presente, formando así un profármaco. En algunas formas de realización, cualquier cadena lateral de amina o carboxilo en los compuestos descritos en la presente se amidifica.
35 La expresión “éster” se refiere a un resto químico con la fórmula -COOR, donde R está seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo). En algunas formas de realización, cualquier cadena lateral de hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en la presente se esterifica.
Las expresiones “heteroalquilo”, “heteroalquenilo” y “heteroalquinilo”, tal como se usan en la presente, incluyen
40 radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en los que uno o varios átomos de la cadena estructural están seleccionados de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de ellos.
La expresión ''heteroátomo”, tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos se seleccionan típicamente, de modo independiente, de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y
45 fósforo, pero no están limitados a estos átomos. En formas de realización en las que dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos son iguales entre sí o algunos o todos los dos o más heteroátomos son diferentes entre sí.
La expresión “anillo”, tal como se usa en la presente, se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y 50 heterocicloalquilos), compuestos aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterocicloalquilos). En algunas formas de realización, los anillos están opcionalmente sustituidos. En
algunas formas de realización, los anillos forman parte de un sistema de anillos.
Tal como se usa en la presente, la expresión “sistema de anillos” se refiere a dos o más anillos, en los que dos o más de los anillos están fusionados. La expresión “fusionado” se refiere a estructuras en las que dos o más anillos comparten uno o varios enlaces.
Las expresiones “heteroarilo” o, alternativamente, “heteroaromático” se refieren a un grupo arilo que incluye uno o varios heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto “heteroaromático” o “heteroarilo” que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos de la estructura del anillo es un átomo de nitrógeno. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo policíclico está fusionado
o no fusionado. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, los siguientes restos:
La expresión “heteroarilo” significa grupos heteroarilo que están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB y –(NRARB)carbonilo.
La expresión “heteroarilalquilo”, tal como se usa en la presente, significa un heteroarilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitación, piridinilmetilo.
La expresión “heterocicloalquilo” o “heterociclo no aromático”, tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo no aromático, en donde uno o varios átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo “heterocicloalquilo” o “heterociclo no aromático” se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, los radicales se fusionan con un arilo o heteroarilo. En algunas formas de realización, los anillos de heterocicloalquilo se forman por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve átomo o más que nueve. En algunas formas de realización, los anillos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos. En determinadas formas de realización, heterocicloalquilos contienen uno o varios grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamato cíclico, tetrahidrotiopirano, 4Hpirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4oxatiína, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también mencionados como heterociclos no aromáticos, incluyen, pero sin limitación
La expresión heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo pero sin limitación los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos.
5 La expresión “heterociclo” se refiere a heteroarilo y heterocicloalquilo usado en la presente, se refiere a grupos que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en donde cada grupo heterociclo tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Aquí, sin importar el número de átomos de carbono en un heterociclo indicado (por ejemplo, heterociclo C1-C6), al menos debe estar presenta otro átomo (el heteroátomo) en el anillo. Las designaciones tales
10 como “heterociclo C1-C6” se refieren únicamente a la cantidad de átomos de carbono en el anillo y no se refieren a la cantidad total de átomos en el anillo. En algunas formas de realización, se entiende que en el anillo heterociclo tiene heteroátomos adicionales en el anillo. Las designaciones tales como “heterociclo de 4-6 miembros” se refieren a la cantidad total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en donde al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los dos a cuatro
15 átomos restantes son átomos de carbono o heteroátomos). En algunas formas de realización, en heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos son iguales o diferentes entre sí. En algunas formas de realización, los heterociclos están opcionalmente sustituidos. En algunas formas de realización, la unión con un heterociclo está en un heteroátomo o por medio de un átomo de carbono. Los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heteroarilo deben tener al menos 5
20 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterociclo de 5 miembros es triazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclo de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino,
25 morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4Hpiranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo,
30 tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. En algunas formas de realización, los grupos anteriores, derivados de los grupos enumerados con anterioridad, están unidos a C o están unidos a N, donde sea posible. Por ejemplo, en algunas formas de realización, un grupo derivado de pirrol es pirrol-1-ilo (ligado a N) o pirrol-3-ilo (ligado a C). Además, en algunas formas de realización, un grupo derivado de imidazol es imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillos benzofusionados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tal
5 como pirrolidin-2-ona. En algunas formas de realización, según la estructura, un grupo heterociclo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicleno).
Los heterociclos descritos en la presente están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto,
10 nitro, -NRARB y -(NRARB)carbonilo.
La expresión “heterocicloalcoxi” se refiere a un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi.
La expresión “heterocicloalquiltio” se refiere a un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquiltio.
15 La expresión “heterociclooxi” se refiere a un grupo heterocicloallcilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
La expresión “heterociclotio” se refiere a un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un átomo de azufre.
La expresión “heteroarilalcoxi” se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente, anexo al resto 20 molecular principal a través de un grupo alcoxi.
La expresión “heteroarilalquiltio” se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquiltio.
La expresión “heteroariloxi” se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
25 La expresión “heteroariltio” se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un átomo de azufre.
En algunas formas de realización, la expresión “anillo de miembros” comprende cualquier estructura cíclica. La expresión “miembros” implica denotar la cantidad de átomos de la estructura que constituyen el anillo. Así, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son
30 anillos de 5 miembros.
La expresión “heterociclo 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12-bicíclico no aromático”, tal como se usa en la presente, significa un heterocicloalquilo, tal como se define en la presente, que consiste en dos anillos carbocíclicos, fusionados entre sí en el mismo átomo de carbono (formando una estructura espiro) o diferentes átomos de carbono (en donde dos anillos comparten uno o varios enlaces), con 5 a 12 átomos en su sistema general de anillos, en donde uno o varios 35 átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Los ejemplos ilustrativos de un anillo heterociclo 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11
o 12-bicíclico no aromático incluyen, pero sin limitación, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanilo, 7-azabiciclo[2,2,1]heptanilo, 2azabiciclo[3,2,0]heptanilo, 3-azabiciclo[3,2,0]heptanilo, 4-azaespiro[2,4]heptanilo, 5-azaespiro[2,4]heptanilo, 2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]heptanilo, 4-azaespiro[2,5]octanilo, 5-azaespiro[2,5]octanilo, 5-azaespiro[3,4]octanilo, 6azaespiro[3,4]octanilo, 4-oxa-7-azaespiro[2,5]octanilo, 2-azabiciclo[2,2,2]octanilo, 1,3-diazabiciclo[2,2,2]octanilo, 5
40 azaespiro[3,5]nonanilo, 6-azaespiro[3,5]nonanilo, 5-oxo-8-azaespiro[3,5]nonanilo, octahidrociclopenta[e]pirrolilo, octahidro-1H-quinolizinilo, 2,3,4,6,7,9a-hexahidro-1H-quinolizinilo, decahidropirido[1,2-a]azepinilo, decahidro-1Hpirido[1,2-a]azocinilo, 1-azabiciclo[2,2,1]heptanilo, 1-azabiciclo[3,3.1]nonanilo, quinuclidinilo y 1azabiciclo[4,4,0]decanilo.
La expresión “hidroxialquileno”, tal como se usa en la presente, significa al menos un grupo hidroxilo, tal como se
45 define en la presente, que está anexo al resto molecular principal a través de un grupo alquileno, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de hidroxialquileno incluyen, pero sin limitación, hidroximetileno, 2hidroxietileno, 3-hidroxipropileno y 4-hidroxiheptileno.
La expresión “NRANRB”, tal como se usa en la presente, significa dos grupos, RA y RB, que son anexos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno,
50 alquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos ilustrativos de NRARB incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
La expresión “(NRANRB)carbonilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo RARB, tal como se define en la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo,
(dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. La expresión “NRCNRD”, tal como se usa en la presente, significa dos grupos, RC y RD, que están anexos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. RC y RD son cada uno, de modo independiente, hidrógeno,
alquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos ilustrativos de NRCRD incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino. La expresión “(NRCNRD)carbonilo”, tal como se usa en la presente, significa un grupo RCRD, tal como se define en
la presente, anexo al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente. Los ejemplos ilustrativos de (NRCRD)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
Tal como se usa en la presente, la expresión ''mercaptilo” se refiere a un grupo (alquil)S-.
Tal como se usa en la presente, la expresión “resto” se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los restos químicos se reconocen a menudo como entidades químicas incluidas o anexas a una molécula. Tal como se usa en la presente, la expresión “sulfinilo” se refiere a un -S(=O)-R, donde R está seleccionado del
grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y
heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo). Tal como se usa en la presente, la expresión “sulfonilo” se refiere a un -S(=O)2-R, donde R está seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo).
Tal como se usa en la presente, la expresión “O-carboxi” se refiere a un grupo de la fórmula RC(=O)O-. Tal como se usa en la presente, la expresión “C-carboxi” se refiere a un grupo de la fórmula -C(=O)OR. Tal como se usa en la presente, la expresión “acetilo” se refiere a un grupo de la fórmula -C(=O)CH3. Tal como se usa en la presente, la expresión “trihalometanesulfonilo” se refiere a un grupo de la fórmula X3CS(=O)2,
donde X es un halógeno. Tal como se usa en la presente, la expresión “isocianato” se refiere a un grupo de la fórmula -NCO. Tal como se usa en la presente, la expresión “tiocianato” se refiere a un grupo de la fórmula -CNS. Tal como se usa en la presente, la expresión “isotiocianato” se refiere a un grupo de la fórmula -NCS. Tal como se usa en la presente, la expresión “S-sulfonamido” se refiere a un grupo de la fórmula -S(=O)2NR2. Tal como se usa en la presente, la expresión “N-sulfonamido” se refiere a un grupo de la fórmula RS(=O)2NH-. Tal como se usa en la presente, la expresión “trihalometansulfonamido” se refiere a un grupo de la fórmula
X3CS(=O)2NR-. Tal como se usa en la presente, la expresión “O-carbamilo” se refiere a un grupo de la fórmula -OC(=O)NR2-. Tal como se usa en la presente, la expresión “N-carbamilo” se refiere a un grupo de la fórmula ROC(=O)NH-. Tal como se usa en la presente, la expresión “O-tiocarbamilo” se refiere a un grupo de la fórmula -OC(=S)NR2. Tal como se usa en la presente, la expresión “N-tiocarbamilo” se refiere a un grupo de la fórmula ROC(=S)NH-. Tal como se usa en la presente, la expresión “C-amido” se refiere a un grupo de la fórmula -C(=O)NR2. Tal como se usa en la presente, la expresión “N-amido” se refiere a un grupo de la fórmula RC(=O)NH-. Tal como se usa en la presente, el sustituyente “R” aparece por sí mismo y sin una designación de número se refiere
a un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del
anillo) y heterociclo no aromático (unido a través de un carbono del anillo). La expresión “sustituido” significa que el grupo de referencia está opcionalmente sustituido (sustituido o no sustituido) con uno o varios grupos adicionales de forma individual y seleccionado, de modo independiente, de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo y amino, incluyendo grupos amino mono-y disustituidos y sus derivados protegidos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional es LsRs, en donde cada L está seleccionado, de modo independiente, de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-,
NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o -(alquenilo C1-C6 sustituido o no sustituido); y cada uno está seleccionado, de modo independiente, de H, (alquilo inferior sustituido o no sustituido), (cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido), heteroarilo o heteroalquilo.
La expresión “grupo protector” se refiere a un grupo removible que modifica la reactividad de un grupo funcional, por ejemplo, un hidroxilo, cetona o amine, contra una reacción indeseable durante los procedimientos de síntesis y que luego se eliminará. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero sin limitación, metiltiometilo, terdimetilsililo, ter-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y ésteres que incluyen acetilo, benzoílo y similares. Los ejemplos de grupos protectores de cetona incluyen, pero sin limitación, cetales, oximas, oximas O-sustituidas, por ejemplo, O-benciloxima, O-feniltiometiloxima, 1-isopropoxiciclohexiloxima y similares. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitación, ter-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (Cbz).
La expresión “opcionalmente sustituido”, tal como se define en la presente, significa el grupo de referencia que está sustituido con cero, uno o varios sustituyentes tal como se define en la presente.
La expresión “hidroxi-protegido” se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi, tal como se definió con anterioridad.
En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente existen como estereoisómeros, en donde hay centros asimétricos o quirales presentes. Los estereoisómeros lleva la denominación (R) o (S) en función de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) utilizados en la presente son configuraciones tal como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. Las formas de realización descritas en la presente incluyen específicamente los diversos estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. En algunas formas de realización, los estereoisómeros individuales de compuestos se preparan sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el comercio que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución. Estos métodos de resolución se ejemplifica mediante (1) fijación de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columna cromatográfica quiral.
Los métodos y formulaciones descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos descritos en la presente, como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Todos los tautómeros se hallan incluidos dentro los alcances de los compuestos presentados en la presente. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente existen en formas tanto no solvatadas como también solvatadas junto con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran incluidas en la revelación.
A lo largo de la memoria descriptiva, en determinadas formas de realización se eligen grupos y sustituyentes de los mismos, a efectos de proveer partes y compuestos estables.
Preparación de los compuestos descritos en la presente
En determinadas formas de realización, los compuestos descritos en la presente se sintetizan mediante cualesquiera técnicas sintéticas que incluyen técnicas sintéticas estándar y los procesos sintéticos descritos en la presente. En formas de realización específicas, se utilizan los siguientes procesos sintéticos.
Formación de enlaces covalentes por reacción de un electrófilo con un nucleófilo
En la tabla titulada “Ejemplos de enlaces covalentes y de sus precursores” se dan ejemplos seleccionados de grupos funcionales de enlaces covalentes y de sus precursores que permiten obtenerlos. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos. En determinadas formas de realización, un grupo funcional en una sustancia orgánica es fijado directamente, o fijado mediante cualquier espaciador o enlazador útil definido a continuación.
Tabla 1: Ejemplos de enlaces covalentes y de sus precursores
Producto del enlace covalente
Electrófilo Nucleófilo
Carboxamidas
Ésteres activados Aminas/anilinas
Carboxamidas
Acilazidas Aminas/anilinas
Carboxamidas
Haluros de acilo Aminas/anilinas
Ésteres
Haluros de acilo Alcoholes/fenoles
Producto del enlace covalente
Electrófilo Nucleófilo
Ésteres
Nitrilos de acilo Alcoholes/fenoles
Carboxamidas|
Nitrilos de acilo Aminas/anilinas
Iminas
Aldehídos Aminas/anilinas
Hidrazonas
Aldehídos o cetonas hidrazonas
Oximas
Aldehídos o cetonas Hidroxilaminas
Alquil aminas
Haluros de alquilo Aminas/anilinas
Ésteres
Haluros de alquilo Ácidos carboxílicos
Tioéteres
Haluros de alquilo Tioles
Éteres
Haluros de alquilo Alcoholes/fenoles
Tioéteres
Sulfonatos de alquilo Tioles
Ésteres
Sulfonatos de alquilo Ácidos carboxílicos
Éteres
Sulfonatos de alquilo Alcoholes/fenoles
Ésteres
Anhídridos Alcoholes/fenoles
Carboxamidas
Anhídridos Aminas/anilinas
Tiofenoles
Haluros de arilo Tioles
Arilaminas
Haluros de arilo Aminas
Tioéteres
Azindinas Tioles
Ésteres de boronato
Boronatos Glicoles
Carboxamidas
Ácidos carboxílicos Aminas/anilinas
Ésteres
Ácidos carboxílicos Alcoholes
Hidrazinas
Hidrazidas Ácidos carboxílicos
N-acilureas o anhídridos
Carbodiimidas Ácidos carboxílicos
Ésteres
Diazoalcanos Ácidos carboxílicos
Tioéteres
Epóxidos Tioles
Tioéteres
haloacetamidas Tioles
Amotriazinas
halotriazinas Aminas/anilinas
Éteres de triazinilo
Halotriazinas Alcoholes/fenoles
Amidinas
Imidoésteres Aminas/anilinas
Ureas
Isocianatos Aminas/anilinas
Uretanos
Isocianatos Alcoholes/fenoles
Tioureas
Isotiocinatos Aminas/anilinas
Tioéteres
Maleimidas Tioles
Ésteres de fosfito
Fosforamiditas Alcoholes
Éteres de sililo
Haluros de sililo Alcoholes
Alquilaminas
Sulfonato ésteres Aminas/anilinas
Tioéteres
Sulfonato ésteres Tioles
Ésteres
Sulfonato ésteres Ácidos carboxílicos
Éteres
Sulfonato ésteres Alcoholes
Sulfonamidas
Haluros de sulfonilo Aminas/anilinas
Producto del enlace covalente
Electrófilo Nucleófilo
Ésteres de sulfonato
Haluros de sulfonilo Fenoles/alcoholes
En general, los electrófilos de carbono son susceptibles de ser atacados por nucleófilos complementarios, incluyendo nucleófilos de carbono, en donde un nucleófilo atacante lleva un par de electrones al electrófilo de carbono, a fin de formar un nuevo enlace entre el nucleófilo y el electrófilo de carbono.
Los nucleófilos de carbono apropiados incluyen, pero sin limitación, alquilo, alquenilo, arilo y alquinilo de Grignard,
5 organolitio, organozinc, reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-estaño (organoestannanos), reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-borano (organoboranes y organoboronatos); estos nucleófilos de carbono tienen la ventaja de ser cinéticamente estables en agua o disolventes orgánicos polares. Otros nucleófilos de carbono incluyen reactivos iluros de fósforo, enol y enolato; estos nucleófilos de carbono tienen la ventaja de ser relativamente fáciles de generar a partir de los precursores. Los nucleófilos de carbono, cuando se usan junto con electrófilos de carbono,
10 engendran nuevos enlaces de carbono-carbono entre el nucleófilo de carbono y el electrófilo de carbono.
Los nucleófilos no carbono apropiados para acoplarse a electrófilos de carbono incluyen, pero sin limitación, aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos y tioéteres, alcoholes, alcóxidos, azidas, semicarbazidas y similares. Estos nucleófilos no carbono, cuando se usan junto con electrófilos de carbono, generan típicamente ligaciones de heteroátomo (C-X-C), en donde X es un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno o nitrógeno.
15 Uso de grupos protectores
La expresión “grupo protector” se refiere a restos químicos que bloquean algunos o todos los restos y evitan que estos grupos participen en reacciones químicas hasta la eliminación del grupo protector. En formas de realización específicas, se utiliza más de un grupo protector. En formas de realización más específicas, cada grupo protector es removible por un proceso diferente. Los grupos protectores que se clivan en condiciones de reacción totalmente 20 dispares, satisfacen el requerimiento de una eliminación diferencial. En diversas formas de realización, los grupos protectores se eliminan por ácido, base o hidrogenólisis. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y tbutildimetilsililo son lábiles al ácido y se usan, en algunas formas de realización, para proteger los restos reactivos con carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se pueden remover por hidrogenólisis y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. En algunas formas de realización, los restos reactivos al
25 ácido carboxílico e hidroxi están bloqueados con grupos lábiles a las bases tales como, sin limitación, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a ácidos tales como carbamato de t-butilo o con carbamato que son ambos estables al ácido y a la base, pero hidrolíticamente removibles.
En determinadas formas de realización, los restos reactivos al ácido carboxílico y al hidroxi se bloquean con grupos protectores hidrolíticamente removibles tales como el grupo bencilo, mientras que, en algunas formas de realización,
30 los grupos amina capaces de enlazarse con hidrógeno con ácidos son bloqueados con grupos lábiles a las bases como Fmoc. En diversas formas de realización, los restos reactivos al ácido carboxílico son protegidos por conversión en simples derivados de éster tal como se ejemplifica en la presente o se bloquean con grupos protectores removibles oxidativamente tal como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que, en algunas formas de realización, los grupos amino coexistentes se bloquean con sililcarbamato lábil al fluoruro.
35 En determinadas instancias, los grupos bloqueadores de alilo son de utilidad en presencia de grupos protectores de ácido y base dado que los primeros son estables. En algunas formas de realización, tales grupos se remueven posteriormente por catalizadores metálicos o ácidos pi. Por ejemplo, en algunas formas de realización, un ácido carboxílico bloqueado con alilo se desprotege con una reacción catalizada con Pd0 en presencia de carbamato de ter-butilo lábil al ácido o grupos protectores de aminoacetato lábiles a la base. En algunas formas de realización, un
40 grupo protector es una resina a la que se añade un compuesto o un intermediario. Cuando el residuo se añade a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
En algunas formas de realización, los grupos bloqueantes / protectores se seleccionan a modo no limitante:
Otros grupos protectores son descritos en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999.
Compuestos de la fórmula (I)
5 En determinadas formas de realización, los compuestos de la fórmula (I), que van de la a lf, se preparan por medio de varías rutas, tal como se destaca en los esquemas de síntesis 1 y 2. En cada esquema, las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, Y y Z) corresponden a las mismas definiciones que las mencionadas con anterioridad, mientras que R es alquilo e Y' es el mismo grupo o un grupo diferente definido por Y y Z' es el mismo grupo o un grupo diferente definido por Z. En algunas formas de realización, los compuestos se sintetizan usando metodologías
10 análogas a las descritas más abajo por uso de materiales de partida alternativos apropiados.
En determinadas formas de realización, los compuestos de la fórmula (la y lb) en donde Y es igual a Z se sintetizan de acuerdo con el esquema de síntesis l. Así, la preparación del intermediario 3, en donde R5 es hidrógeno se logra por condensación de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona 1 con un aldehído 2 en presencia de una base, preferentemente alcóxidos alcalinos, en disolventes apropiados tales como acetato de etilo o propionato de etilo a 15 temperatura ambiente o a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula la, en la que R5 es hidrógeno, se prepara por tratamiento del intermediario 3 con hidrato de hidrazinaa temperatura ambiente o a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula la, en donde R5 es alquilo o alquilo sustituido, se prepara a partir del compuesto de la fórmula la, en donde R5 es hidrógeno, por reacción de aminación reductiva con R7-CHO, en donde R7 es alquilo, alquilo sustituido. En algunas formas de realización, la preparación de los compuestos en la fórmula lb se realiza por
20 posterior modificación de Ia. Por medio de las transformaciones de los grupos funcionales apropiados en el resto de Y y Z, se logran los compuestos de la fórmula lb con diferentes entidades de Y' y Z' en las posiciones 2 ó 3.
Esquema de síntesis 1
En determinadas formas de realización, los compuestos de la fórmula (lc e Id) se sintetizan de acuerdo con el
25 esquema de síntesis 2. Por ejemplo, el intermediario 5 se prepara por condensación del reactivo 1 con un aldehído 4 en presencia de agua absorbente como sulfato de sodio o sulfato de magnesio a temperatura elevada. Una posterior reacción de condensación de este intermediario con otro aldehído en presencia de una base, preferentemente alcóxidos alcalinos en disolventes apropiados tales como acetato de etilo o propionato de etilo a temperatura ambiente o a temperatura elevada, produce el intermediario 6, en donde R5 es hidrógeno. Los compuestos de la
30 fórmula lc, en donde R5 es hidrógeno, se prepara tratando el intermediario 6 con hidrato de hidrazina a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula Ic, en donde R5 es alquilo, alquilo sustituido, se preparan a partir de los compuestos de la fórmula lc, en donde R5 es hidrógeno, por reacción de aminación reductiva con R7-CHO, en donde R7 es alquilo o alquilo sustituido. En algunas formas de realización, la preparación de compuestos de la fórmula Id se logran por medio de posterior modificación de Ic. Mediante las transformaciones apropiadas del grupo funcional en el resto de Y y Z, se podrían lograr los compuestos de la fórmula lc con diferentes entidades de Y' y Z’ en las posiciones 2 ó 3.
Esquema de síntesis 2
Determinada terminología farmacéutica
La expresión “aceptable” referida a una formulación, composición o ingrediente, y tal como se la utiliza en la
10 presente, significa que la formulación, composición o ingrediente no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto sometido al tratamiento.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “compuesto que se une de manera selectiva” se refiere a un compuesto que de manera selectiva se une a cualquier porción de una o más proteínas apuntadas u objetivo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “se une selectivamente a” se refiere a la capacidad de un compuesto
15 para unirse de manera selectiva a una proteína objetivo tal como por ejemplo el PARP con una afinidad que es mayor que la afinidad con la cual se une a una proteína no objetivo. En determinadas formas de realización, la unión específica se refiere a la unión a un objetivo con una afinidad que es de por lo menos aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 250, aproximadamente 500, aproximadamente
1.000 veces superior a la afinidad con respecto a un no objetivo.
20 Tal como se utiliza en la presente, la expresión “proteína objetivo” se refiere a una molécula o a una porción de una molécula capaz de ser unida a un compuesto de unión selectiva. En determinadas formas de realización, una proteína objetivo es la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente, los términos “tratar” o tratamiento” comprenden cualquiera de las medidas tanto de respuesta como de profilaxis, por ejemplo diseñados para inhibir, ralentizar o retardar la presentación de un
25 síntoma de una enfermedad o trastorno, lograr una reducción total o parcial de un síntoma o de un estado de enfermedad, y/o para aliviar, mejorar, reducir o curar una enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “mejoría de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de un compuesto particular o de una composición farmacéutica” se refiere a cualquier reducción de la gravedad, retardo en la presentación, ralentizado de la progresión, o acortamiento de la duración, tanto si
30 permanente como temporal, duradera o temporal, que puedan ser atribuidos a, o están asociados con, la administración del compuesto o composición.
Tal como se utiliza en la presente, el término “modulador” se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador incluye un compuesto que causa un incremento o una disminución en la magnitud de una determinada actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en la
35 ausencia del modulador.
Tal como se utiliza en la presente, el término “modulador” se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador incluye un compuesto que ocasiona un incremento o una disminución en la magnitud de una determinada actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en la ausencia del modulador. En determinadas formas de realización, un modulador es un inhibidor, que disminuye la
40 magnitud de una o más actividades de una molécula. En determinadas formas de realización, un inhibidor previene de manera completa una o más actividades de una molécula. En determinadas formas de realización, un modulador es un activador, que incrementa la magnitud de por lo por lo menos una actividad de una molécula. En determinadas formas de realización, la presencia de un modulador tiene como resultado una actividad que no tendría lugar en la ausencia del modulador.
45 Tal como se utiliza en la presente, la expresión “modulador selectivo” se refiere a un compuesto que de manera selectiva regula una actividad del objetivo apuntado.
Tal como se utiliza en la presente, el término “PARP” se refiere a la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa que incluye aproximadamente 18 proteínas, particularmente la poli(ADP-ribosa)polimerasa-1 (PARP-1) y poli(ADPribosa)polimerasa-2 (PARP-2).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “modulador selectivo de PARP” se refiere a un compuesto que de manera selectiva modula por lo menos una actividad asociada con la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). En diversas formas de realización el modulador selectivo modula de manera selectiva la actividad de PARP-1, PARP-2, tanto de PARP-1 como de PARP-2, o de varios miembros de la familia de la enzima poli(ADPribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “método para inhibir el PARP” se refiere a un método para inhibir la actividad de una o más cualesquiera de entre la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). Tal como se utiliza en la presente, la expresión “inhibición del PARP” se refiere a la inhibición de la actividad de una o más cualesquiera de entre la familia del la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa” se refiere a la modulación de la actividad de una o más cualesquiera de entre la familia de la enzima poli(ADPribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “modula selectivamente” se refiere a la capacidad del modulador selectivo para modular una actividad del objetivo apuntado en una amplitud mayor que la amplitud con lo cual modula la actividad de un no objetivo. En determinadas formas de realización la actividad del objetivo es modulada de manera selectiva por ejemplo en aproximadamente 2 o más hasta aproximadamente 500 veces; en algunas forma de realización aproximadamente 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o más de 500 veces.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “actividad del objetivo (apuntado)” se refiere a una actividad biológica capaz de ser modulada por un modulador selectivo. Determinadas actividades del objetivo, dadas a título de ejemplo, incluyen sin limitación una afinidad para la unión, la transducción de señales, una actividad enzimática, el crecimiento de tumores, una inflamación o procesos relacionados con inflamación, y la mejoría en uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición.
Tal como se utiliza en la presente, el término “agonista” se refiere a un compuesto cuya presencia tiene como resultado una actividad biológica de una proteína que es la misma que la actividad biológica resultante de la presencia de un ligando de presentación natural para la proteína, tal como por ejemplo el PARP.
Tal como se la utiliza la presente, la expresión “agonista parcial” se refiere a un compuesto cuya presencia tiene como resultado una actividad biológica de una proteína que es del mismo tipo que la actividad biológica que resulta de la presencia de un ligando de presentación natural para la proteína, pero que es de una magnitud inferior.
Tal como se utiliza en la presente, los términos “antagonista” o “inhibidor” se refieren a un compuesto cuya presencia tiene como resultado una disminución de la magnitud de una actividad biológica de una proteína. En determinadas formas de realización, la presencia de un antagonista tiene como resultado la inhibición completa de una actividad biológica de una proteína, tal como por ejemplo la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se lo utiliza la presente, el término IC50 se refiere a la cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo en particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la modulación de PARP, en un ensayo que mide dicha respuesta.
Tal como se utiliza en la presente, el término EC50 se refiere a una dosificación, concentración o magnitud de un compuesto de ensayo en particular que suscita una respuesta función de dosis que es del 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo en particular.
El término “cáncer”, tal como se lo utiliza en la presente, se refiere a un desarrollo anormal de células que tienden a proliferar de una manera incontrolada, y en algunos casos a formar metástasis (propagarse). Los tipos de cáncer incluyen sin limitación los tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestinos, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñones, pulmones, tejidos linfáticos (linfoma), ovarios, páncreas u otros órganos endocrinos (tiroides), próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como las leucemias).
El término “vehículo” tal como se lo utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos o agentes, relativamente carentes de toxicidad, que facilitan la incorporación de un compuesto en las células o tejidos.
Los términos “administración conjunta”, “coadministración” o similares, tal como se los utiliza en la presente, tiene por objeto abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y tienen por objeto incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma vía o por vías de administración diferentes, en el mismo momento o en momento diferentes.
El término “diluyente” se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de su entrega. Los diluyentes incluyen productos químicos utilizados para estabilizar los compuestos por cuanto proveen un entorno más estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también pueda proveer un control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en determinadas formas de realización, lo que incluye sin limitación soluciones salinas tamponadas por fosfato.
Las expresiones “cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva”, tal como se las utiliza en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o de un compuesto que se administra que se administra y que aliviará en alguna medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra
5 alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad efectiva” para uso terapéutico es la cantidad de la composición que comprende un compuesto revelado en la presente requerida para proveer una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad “efectiva” adecuada en cualquier caso individual se determina mediante una técnica adecuada, tal como mediante un estudio de escalada de dosis.
Los términos “refuerza” o “reforzador”, tal como se los utiliza en la presente, significan incrementar o prolongar sea
10 en potencia sea en duración un efecto deseado. Por lo tanto, en cuanto al refuerzo del efecto de los agentes terapéuticos, la expresión “reforzar” se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, sea la potencia sea la duración, del efecto de otros agente terapéuticos sobre un sistema. La expresión “cantidad efectiva para reforzar”, tal como se la utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para reforzar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
15 La expresión “enlazador enzimáticamente clivable”, tal como se la utiliza en la presente, se refiere a enlaces inestables o degradables que son degradados por una o más enzimas.
La expresión “trastornos inflamatorios” se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los siguientes signos: dolor (debido a la generación de sustancias perjudiciales y la estimulación de los nervios), calor (debido a la vasodilatación), rubor, debido a la vasodilatación y mayor flujo sanguíneo) hinchazón 20 (debido al excesivo flujo ingresante o flujo de salida restringido), y pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamación toma muchas formas e incluye sin limitación; inflamación que es una de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudante, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferante, seudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa,
25 simple, específica, subaguda, tóxica, traumática y/o ulcerante. Los trastornos inflamatorios incluyen además sin limitación aquellos que afectan los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal); las articulaciones (artritis; cristalina, osteo-, psoriático, reactiva, reumatoide, de Reiter); tracto gastrointestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerante); piel (dermatitis); o múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).
La expresión “mediado por PARP” tal como se utiliza en la presente, se refiere a condiciones o trastornos que 30 presentan una mejoría gracias a una o más de la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Las expresiones “kit” y “artículo de fabricación” se utilizan como sinónimos.
Un “metabolito” de un compuesto revelado en la presente es un derivado de dicho compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. La expresión “metabolito activo” se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término “metabolización”, tal como se utiliza en la 35 presente, se refiere a la suma de los procesos (lo que incluye sin limitación reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. Por lo tanto, en determinados casos, las enzimas producen alteraciones estructurales específicas en un compuesto. En algunas formas de realización, los metabolitos de los compuestos revelados en la presente se identifican sea mediante la admiración de compuestos a un huésped y análisis de muestras de tejido tomadas del huésped, o mediante la
40 incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes.
El término “modular”, tal como se lo utiliza en la presente, significa interactuar con un objetivo sea directa sea indirectamente de manera de alterar la actividad del objetivo, lo que incluye, a título de ejemplo solamente, reforzar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo o prolongar la actividad del objetivo.
45 Las expresiones “farmacéuticamente aceptable” o “terapéuticamente aceptable”, tal como se la utiliza en la presente, se refieren a un material tal como un vehículo o diluyente, que no anule la actividad biológica ni las propiedades del compuesto, y que relativamente carezca de toxicidad. En determinados casos, los materiales no tóxicos y no anuladores incluyen materiales que cuando son administrados a un individuo no causan efectos biológicos sustanciales indeseables y/o no interactúan de una manera perjudicial con ninguno de los componentes de la
50 composición en la cual se hallan contenidos.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” o “sal se terapéuticamente aceptable”, se refieren a una formulación de un compuesto que no ocasiona una irritación significativo en un organismo al que se la administra y que no anule la actividad biológica ni las propiedades del compuesto. En determinados casos, se obtienen sales farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente, con ácidos tales como 55 ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfonico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. En algunos casos, se obtienen sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido descrito en la presente con una base de manera de formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino tal como una sal
de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares, o mediante otros métodos previamente determinados.
La expresión “combinación farmacéutica”, tal como se la utiliza en la presente, se refiere a un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente y un coagente, se administran, ambos, a un paciente de manera simultánea en forma de una única entidad o dosis. La expresión “combinación no fija” da a entender que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente y un co-agente, son administrados a un paciente en forma de entidades separadas sea simultáneamente, sea al mismo tiempo o secuencialmente sin límites de tiempo intervinientes específicos, en donde dicha administración provee niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último se aplica también a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
La expresión “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la técnica existen múltiples técnicas para administrar un compuesto que incluyen sin limitación: administración intravenosa, oral, en forma de aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
La expresión “profármaco” se refiere a un agente que es convertido en el fármaco genitor in vivo. Los profármacos son frecuentemente útiles por cuanto en algunas situaciones son de una administración más fácil que el fármaco genitor. En determinadas casos, un profármaco es biodisponible por su administración oral mientras que el genitor no lo es. En algunos casos, un profármaco tiene una mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas que el fármaco genitor. Un ejemplo sin limitación de un profármaco es un compuesto descrito en el presente, que es administrado en forma de un éster (el “profármaco”) para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en la que la solubilidad en el agua sería perjudicial para la movilidad pero que es seguidamente hidrolizado metabólicamente en forma de ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Otro ejemplo de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminácido) unido a un grupo ácido o amino donde el péptido es metabolizado de manera de revelar la parte activa. En determinadas formas de realización, después de la administración in vivo, un profármaco es convertido químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto. En determinadas formas de realización, un profármaco es metabolizado enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos de manera de obtener la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa, del compuesto. Para producir un profármaco, se modifica un compuesto farmacéuticamente activo de manera tal que el compuesto activo será regenerado a tener lugar la administración in vivo. En algunas formas de realización, el profármaco está diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos laterales o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco.
El término “sujeto” o “paciente” abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen sin limitación cualquier miembro de la clase de los mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de mono; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, caprinos y porcinos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen sin limitación: pájaros, peces y similares. En una forma de realización de los métodos y composiciones provistos en la presente, el mamífero es un ser humano.
Los términos “tratar”, “tratamiento”. tal como se utiliza en la presente, incluyen aliviar, reducir o lograr una mejoría en los síntomas de enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, lograr una mejoría en o impedir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo detener el desarrollo de la enfermedad o condición, lograr un alivio en la enfermedad o condición, ocasionar una regresión de la enfermedad o condición, lograr un alivio en una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición, sea por vía profiláctica sea por vía terapéutica.
Composición/formulación farmacéutica
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se formulan de cualquier manera, inclusive mediante la utilización de uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos de manera de obtener los preparados farmacéuticos. En algunas formas de realización, la formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. En diversas formas de realización pueden utilizarse cualesquiera técnicas, vehículos y excipientes, en función de la conveniencia.
En la presente se proveen composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente y uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, en algunas formas de realización los compuestos descritos en la presente se administran en forma de composiciones farmacéuticas en las que los
compuestos descritos en la presente han sido mezclados con otros ingredientes activos, como en la terapia combinada.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, y/o excipientes. En determinadas formas de realización, una composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas formas de realización, la práctica de los métodos de tratamiento o de uso provistos en la presente, incluye la administración o utilización de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto provisto en la presente. En formas de realización específicas, los métodos de tratamiento provistos en la presente incluyen administrar una composición farmacéutica de este tipo a un mamífero que tiene una enfermedad o condición a ser tratada. En una forma de realización, el mamífero es un ser humano. En algunas formas de realización, la cantidad terapéuticamente efectiva varía ampliamente en función de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y de otros factores. En diversas formas de realización, los compuestos descrito de la presente se utilizan individualmente o en combinación con uno
o más agentes terapéuticos en calidad de componentes de mezclas.
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente están formuladas para inyecciones intravenosas. En determinados aspectos, las formulaciones para inyecciones intravenosas provistas en la presente están formuladas en forma de soluciones acuosas, y en algunas formas de realización en tampones fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, la solución de Ringer, o tampón salino fisiológico. En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente están formuladas para su administración transmucosal. En algunos aspectos, las formulaciones transmucosales incluyen agentes de penetración apropiados para la barrera que debe ser atravesada por permeación. En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas de la presente están formuladas para ser utilizadas en otras inyecciones parenterales; las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas, y en una forma de realización, con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles.
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente están formuladas para su administración oral. En determinados aspectos, las formulaciones orales provistas en la presente comprenden compuestos descritos en la presente que están formulados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos vehículos permiten que los compuestos descritos en la presente sean formuladas como comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones, y similares, para su ingestión oral por un paciente a ser tratado.
En algunas formas de realización, se obtienen preparados farmacéuticos para uso oral mediante el mezclado de uno
o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente moliéndose la mezcla resultante, y procesándose la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, de manera de obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen en particular cargas
o rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparados de celulosa tales como por ejemplo: almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa; u otros tales como polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea es posible añadir opcionalmente agentes de desintegración tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de suyo.
En determinadas formas de realización, en la presente se provee una composición farmacéutica formulada como núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. En determinadas formas de realización, se utilizan soluciones de azúcar concentradas para formar el recubrimiento adecuado, y opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes adecuadas. En algunas formas de realización a los comprimidos, grageas y/o los recubrimientos de los mismos se añaden materiales colorantes y/o pigmentos con vistas a la identificación o caracterización de diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
En determinadas formas de realización, los preparados farmacéuticos que se utilizan incluyen cápsulas de empujarcalzar hechas de gelatina, como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunas formas de realización, las cápsulas de empujar-calzar contienen los ingredientes activos en forma de mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En determinadas formas de realización, en cápsulas blandas, los compuestos reactivos se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales, aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Adicionalmente se añaden estabilizantes. En determinadas formas de realización, las formulaciones para administración oral se presentan en dosis adecuadas para dicha administración.
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente están formuladas para su administración bucal o sublingual. En determinadas formas de realización, las composiciones bucales o sublinguales tienen la forma de comprimidos, pastillas o geles formulados de una manera convencional. En determinadas formas de realización, las inyecciones parenterales incluyen inyección de bolos o infusión continua. En
algunas formas de realización, las formulaciones para inyecciones se presentan en forma de dosis unitarias, por ejemplo en ampollas o en contenedores de múltiples dosis, con la adición de un agente de conservación. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica descrita en la presente se encuentra presente en una forma adecuada para la inyección parenteral en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos u acuosos, y opcionalmente contienen agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En algunas formas de realización, las suspensiones de los compuestos activos se preparan de acuerdo con lo adecuado en forma de suspensiones aceitosas inyectables. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen ácidos grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. En determinadas formas de realización, las soluciones acuosas inyectables contienen sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como su sodio carboximetilcelulosa, sorbitol o dextrano. Opcionalmente las suspensiones también contienen agentes estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos a efectos de permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. En formas de realización alternativas, el ingrediente activo se encuentra presente en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su utilización.
En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente se administran tópicamente. En formas de realización específicas, los compuestos descritos en la presente se formulan en una variedad de composiciones tópicamente administrables tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, lápices labiales medicados, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales compuestos farmacéuticos contienen opcionalmente solubilizantes, agentes reforzadores de la tonicidad, tampones y/o agentes de conservación.
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se formulan para la administración transdérmica de los compuestos descritos en la presente. En algunas formas de realización, la administración de dichos compuestos recurre a dispositivos de entrega transdérmica y a parches de entrega transdérmica. En determinadas formas de realización, las composiciones son emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o en un adhesivo. Dichos parches incluyen aquellos preparados para la entrega continua, pulsátil, o a pedido, de agentes farmacéuticos. En algunas formas de realización, la entrega transdérmica de los compuestos descritos en la presente se lleva a cabo mediante el uso de parches iontoforéticos y similares. En determinadas formas de realización, los parches transdérmicos proveen una entrega controlada de los compuestos provistos en la presente, tales como por ejemplo los compuestos de la fórmula (I), (IA) o (II). En determinadas formas de realización, el coeficiente (velocidad) de absorción es ralentizado mediante la utilización de membranas controladoras del coeficiente o mediante el atrapamiento del compuesto dentro de una matriz o gel poliméricos. A la inversa, opcionalmente se utilizan reforzadores de la absorción para incrementar la absorción. El reforzador de la absorción y el vehículo incluyen solventes farmacéuticamente aceptables, absorbibles, que ayudan en el paso del compuesto a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran disponibles en forma de una venda que comprende un miembro de respaldo, un depósito o reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera para controlar la velocidad de la entrega del compuesto a la piel del huésped con una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente están formuladas para ser administrados por inhalación. En determinadas formas de realización, en dichas composiciones farmacéuticas formuladas para la inhalación, los compuestos descritos en la presente se encuentran presentes en la forma de un aerosol, una niebla o un polvo. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son entregadas de manera conveniente en la forma de una presentación de spray de aerosol a partir de envases presurizados o de un nebulizador, con la utilización de un agente propelente adecuado, por ejemplo diclorofluorometano, diclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En determinados aspectos de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se determina proveyendo una válvula para entregar una cantidad dosificada. En determinadas formas de realización, las cápsulas y cartuchos tales como, a título de ejemplo solamente, gelatina destinada a ser utilizada en un inhalador o insuflador, se formula de manera de contener una mezcla pulverulenta del compuesto descrito la presente y un polvo de base tal como lactosa o almidón.
En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente se formulan en forma de composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de jalea, o enemas de retención. En determinadas formas de realización, las composiciones rectales contienen opcionalmente bases convencionales para supositorios tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos, así como también polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En determinadas formas de supositorio de las composiciones, se empieza por fundir una cera de bajo punto de fusión tal como sin limitación una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con mantequilla de cacao.
En diversas formas de realización provistas en la presente, las composiciones farmacéuticas se formulan de una manera convencional mediante la utilización de uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos de manera de obtener preparados farmacéuticamente aceptables. En determinadas formas de realización, la formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. En diversas formas de realización, cualquiera de las técnicas,
vehículos y excipientes puede utilizarse de acuerdo con conveniencia. En diversas formas de realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente son preparados de una manera convencional, tal como, a título de ejemplo solamente, mediante mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, atrapado, convencionales, o mediante procesos de compresión.
En diversas formas de realización, las composiciones farmacéuticas incluyen por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptables, y un compuesto descrito en la presente como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidos como polimorfos), así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos descritos en la presente existen como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro de los alcances de los compuestos descritos en la presente.
Adicionalmente, en la presente se incluyen las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos descritos en la presente. Las formas solvatadas incluyen aquellas que están solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también han de considerarse como incluidos en la presente. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen otros agentes, vehículos, ayudantes, medicinales o farmacéuticos, tales como agente de conservación, de estabilización, de humectación o de emulsión, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica, y/o tampones. En formas de realización adicionales, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también contienen otras sustancias útiles desde el punto de vista terapéutico.
Los métodos para la preparación de composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente incluyen la formulación de los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen sin limitación polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cachets, y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las que se halla disuelto un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se revela en la presente. Las composiciones semisólidas incluyen sin limitación geles, suspensiones y cremas. En diversas formas de realización, las composiciones se hallan en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de su utilización, o como emulsiones. Estas composiciones contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes de humectación o de emulsión, agente tamponantes del pH, etc.
En algunas formas de realización, una composición que comprende un compuesto descrito en la presente toma la forma de un líquido en el que los agentes se hallan presentes en solución, en suspensión o en ambas. En algunas formas de realización, cuando la composición se administra como una solución o suspensión, una primera porción del agente se halla presente en solución y una segunda porción del agente se halla presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida. En algunas formas de realización, una composición líquida incluye una formulación de gel. En otras formas de realización, la composición líquida es acuosa.
La suspensión acuosa útil opcionalmente contiene uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros insolubles en agua tales como polímeros reticulados que contienen carboxilo. Las composiciones útiles comprenden opcionalmente un polímero mucoadhesivo, seleccionado por ejemplo entre carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Las composiciones útiles en la presente incluyen opcionalmente agentes de solubilización para ayudar en la solubilidad de un compuesto descrito en la presente. La expresión “agente de solubilización” por lo general incluye agentes que tienen como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Los agentes solubilizantes incluyen determinados surfactantes no iónicos aceptables, por ejemplo polisorbato 80, y opcionalmente glicoles oftálmicamente aceptables, poliglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 400, y glicol éteres.
Las composiciones útiles opcionalmente incluyen uno o más agentes para ajustar el pH o agentes de tamponamiento, lo que incluye ácidos tales como el ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidróximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se hallan incluidos en la cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
Las composiciones útiles opcionalmente incluyen una o más sales en una cantidad que requiere llevar la osmolaridad de la composición a un intervalo aceptable. Dichas sales incluyen aquellas que tienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tíosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tíosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de
amonio.
Determinadas composiciones útiles opcionalmente incluyen uno o más agentes de conservación para inhibir la actividad microbiana. Los agentes de conservación adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Algunas composiciones útiles incluyen opcionalmente uno o más surfactantes para reforzar la estabilidad física o para otros fines. Los surfactantes no iónicos adecuados incluyen polioxietileno glicéridos de ácidos grasos y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de castor hidrogenado polioxietileno (60) : y polioxietilen alquil éteres y alquilfenil éteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Determinadas composiciones útiles contienen opcionalmente uno o más agentes antioxidantes para reforzar la estabilidad química cuando sea necesario. Tales agentes antioxidantes adecuados incluyen, a título de ejemplo solamente, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En determinadas formas de realización, las composiciones de suspensión acuosas están envasadas en contenedores de una sola dosis, que no puede ser cerrados una vez abiertos. En formas de realización alternativas, se utilizan contenedores de múltiple dosis, que pueden ser cerradas de nuevo, en cuyo caso es típico incluir un agente de conservación.
En diversas formas de realización se emplea cualquier sistema de entrega para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Las liposomas y emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de entrega para fármacos hidrófobos. En diversas formas de realización, se emplean determinados solventes orgánicos tal como Nmetilpirrolidona. En algunas formas de realización, los compuestos se entregan mediante un sistema de liberación prolongada, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. En las formas de realización de la presente se emplean diversos materiales de liberación prolongada. En determinadas formas de realización, unas cápsulas de liberación prolongada liberan los compuestos durante de unas pocas semanas hasta más de 100 días. En algunas formas de realización, en función de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se emplean estrategias adicionales para la estabilización de la proteína.
En determinadas formas de realización, las formulaciones o composiciones descritas en la presente se benefician de y/o opcionalmente comprenden agentes antioxidantes, agentes quelantes de metal, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes en general. Los ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen sin limitación: (a) de aproximadamente 05% a aproximadamente 2% en peso/volumen de glicerol; (b) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% en peso/volumen de metionina; (c) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% en peso/volumen de monotioglicerol; (d) de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA; (e) de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2% en peso/volumen de ácido ascórbico; (f) de 0,003% a aproximadamente 0,02% peso/volumen de polisorbato 80; (g) de 0,001% a aproximadamente 0,5% peso/volumen de polisorbato 20; (h) arginina; (i) heparina; (j) sulfato del dextrano; (k) ciclodextrina; (k) polisulfato de pentosano y otros heparinoides; (m) cationes divalentes tales como magnesio y cinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
En determinadas formas de realización, los compuestos descritos en la presente se utilizan para el tratamiento de enfermedades o condiciones que son mediadas por la la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o en las que la inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) ocasiona una mejoría en la enfermedad o condición. En algunas formas de realización, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en el presente en un sujeto que necesite un tratamiento tal, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contengan por lo menos un compuesto descrito en el presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas a dicho sujeto.
En determinadas formas de realización, las composiciones que contienen el o los compuestos descritos en el presente son administradas para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En determinadas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya está sufriendo de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. En algunas formas de realización, las cantidades efectivas para esta utilización dependerán de la gravedad y del desarrollo de la enfermedad o condición, terapia previa, condición general de la salud del paciente, su peso y su respuesta a los fármacos, y criterio del médico a cargo. En determinados casos se considera adecuado que la persona a cargo determine dichas cantidades terapéuticamente efectivas mediante experimentación rutinaria (lo que incluye sin limitación un ensayo clínico de escalada de la dosis).
En terminadas aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente se administran a un paciente susceptible o de alguna otra manera en riesgo de contraer una enfermedad, trastorno o condición en particular. En algunas formas de realización, la cantidad administrada se define como “cantidad o dosis profilácticamente efectiva”. En determinadas formas de realización de esta utilización, las cantidades precisas de compuesto administradas dependen del estado de salud del paciente, su peso y similares. En algunas formas de realización se considera adecuado que la persona a cargo determine dichas cantidades profilácticamente efectivas mediante experimentación de rutina (por ejemplo, un ensayo clínico de escalada de dosis). En determinadas forma realización, cuando se utiliza en un paciente, las cantidades efectivas para esta utilización dependerán de la
5 gravedad y desarrollo de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, condición de salud del paciente y su respuesta a los fármacos, y el criterio del médico a cargo.
En determinados casos, la condición de un paciente no presenta mejoría o no mejora de manera significativa después de la administración de un compuesto o composición descrito en la presente, y en base al criterio del médico la administración de los compuestos se administra opcionalmente de manera crónica, es decir, durante un
10 período de tiempo prolongado, lo que incluye a lo largo de la duración de la vida del paciente, a efectos de lograr una mejoría o de alguna otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente.
En determinados casos en los que la condición del paciente no presenta mejoría o no mejora de una manera sustancial, y en base al criterio del médico a cargo, la administración de los compuestos se lleva a cabo opcionalmente de manera continua; como alternativa, la dosis del fármaco que se administra se reduce 15 opcionalmente a título temporal o se suspende a título temporal durante una determinada duración de tiempo (decir, un “feriado del fármaco”). En determinadas formas de realización, la longitud del feriado del fármaco varía entre 2 días y 1 año, lo que incluye a título de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días. La reducción de la dosis durante un feriado del fármaco incluye 20 una reducción de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, lo que incluye, a título de ejemplo solamente, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 25%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o
25 aproximadamente 100 %.
En determinadas formas de realización, una vez que ha tenido lugar una mejoría en la condición del paciente, se administra una dosis de mantenimiento en caso de necesidad. En algunas formas de realización, la dosis, por ejemplo, la dosis de mantenimiento, o la frecuencia de la administración, o ambas, se reducen, como una función de los síntomas, a un nivel en el que se conserva el grado de enfermedad, trastorno o condición, que ha presentado
30 una mejoría. Sin embargo, en determinadas forma de realización, los pacientes reciben opcionalmente un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo en caso de cualquier recurrencia de los síntomas.
En determinadas formas de realización, la cantidad de un agente dado que corresponde a una cantidad efectiva varía en función de factores tales como el compuesto en particular, la enfermedad o condición, particulares, y de gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped que necesite el tratamiento. Sin embargo, en 35 algunas formas de realización la cantidad se determina de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, lo que incluye, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la condición sometida a tratamiento, y el sujeto o huésped que recibe el tratamiento. Sin embargo, en determinadas formas de realización las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos se halla en el intervalo de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 500 mg por día, en una forma de realización específica de aproximadamente 1 a
40 aproximadamente 1.500 mg por día. En diversas formas de realización, la dosis deseada se presenta de manera conveniente en forma de una dosis única o como dosis divididas administradas simultáneamente (o a lo largo de un breve período de tiempo) o a intervalos adecuados, por ejemplo en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se hallan en una forma
45 de dosis unitaria adecuada para la administración única de dosificaciones precisas. En algunos casos, en la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas de uno o más compuestos. En determinadas forma de realización, la dosificación unitaria se presenta en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes incluyen comprimidos o cápsulas empacadas, polvos en frascos o ampollas. En algunas formas de realización, las composiciones en suspensión
50 acuosa están envasadas en contenedores de una sola dosis, que no pueden cerrarse de nuevo. En formas de realización alternativas, se utilizan contenedores de múltiples dosis, que pueden cerrarse de nuevo, en cuyo caso lo típico es incluir un agente de conservación en la composición. A título de ejemplo solamente, en algunas formas de realización las formulaciones para inyecciones parenteral se presentan en forma de dosis unitaria, lo que incluye sin limitación, ampollas, o en forma de contenedores de múltiples dosis, con un agente de conservación añadido.
55 En determinadas formas de realización, las dosis diarias adecuadas para los compuestos descritos en la presente son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5 mg/kilogramos de peso corporal. En algunas formas de realización, una dosificación diaria indicada para los sujetos más grandes, lo que incluye sin limitación, los seres humanos, se halla el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrado en dosis divididas, lo que incluye sin limitación, hasta cuatro veces por día o en forma de liberación
60 prolongada. En determinadas formas de realización, las formas de dosificación unitaria para la administración oral comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo. Los intervalos mencionados son meramente sugerencias, ya que la cantidad de variables en cuanto a los regímenes de tratamiento individuales es amplia, y no son infrecuentes las desviaciones considerables con respecto a estos valores recomendados. En determinadas formas de realización, la dosificaciones se alteran en función de una cantidad de variables, que incluyen sin limitación la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condición a ser tratada, el modo de
5 administración, los requerimientos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o condición que se está tratando, y el criterio del médico a cargo.
En determinadas formas de realización, la toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, lo que incluye sin limitación la determinación de LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y el ED50 (la dosis 10 terapéuticamente efectiva para el 50% de la población). La relación de dosis entre la dosis tóxica y los efectos terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como una relación entre LD50 y ED50. En determinadas formas de realización, se prefieren los compuestos que presenten elevados índices terapéuticos. En algunas formas de realización, los datos obtenidos a partir de cultivos de ensayo celular y de estudios en animales se utilizan para formular un intervalo de dosificación destinado a ser utilizado en seres humanos. En formas de realización
15 específicas, la dosificación de dicho compuestos se halla dentro de un intervalo de concentración circulante que incluye el ED50 con una mínima toxicidad. En determinadas formas de realización, la dosificación varía dentro de este intervalo en función de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
Tratamientos combinados
En determinados casos es adecuado administrar por lo menos un compuesto descrito en la presente en
20 combinación con otro agente terapéutico. A título de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentado por un paciente al recibir uno de los compuestos de la presente es una inflamación, entonces, en algunas formas de realización, es adecuado administrar un agente inflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. En algunas formas de realización, la efectividad terapéutica de uno los compuestos descritos en la presente es reforzada por la administración de un adyuvante (es decir, en algunas formas de realización el
25 adyuvante de por sí tiene solamente un mínimo efecto beneficio terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, se refuerza el beneficio terapéutico global para el paciente). En determinadas formas de realización, el beneficio experimentado por el paciente se incrementa mediante la administración de uno de los compuestos descritos en la presente junto con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. En algunas formas de realización, e independientemente de la enfermedad, trastorno
30 o condición que se está tratando, el beneficio global experimentado por el paciente como resultado de un tratamiento combinado es aditivo o sinérgico.
En determinadas formas de realización, las dosificaciones terapéuticamente efectivas varían cuando los fármacos se utilizan en tratamientos combinados. En algunas formas de realización, las dosificaciones terapéuticamente efectivas de fármacos y de otros agentes destinados a ser utilizados en regímenes de tratamiento, se determina de cualquier 35 manera adecuada, por ejemplo mediante el uso de una dosificación metronómica, es decir, mediante la provisión de dosis más frecuentes, menores, a efectos de minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas formas de realización, el régimen de tratamiento combinado descrito en la presente abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un inhibidor de PARP descrito en la presente se inicia antes de, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en lo que precede, y continúa durante cualquier tiempo durante el 40 tratamiento con el segundo agente o después de la terminación del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que el inhibidor de PARP descrito en la presente y el segundo agente que se está utilizando en combinación se administran simultáneamente o en momentos diferentes y/o en intervalos decrecientes
o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que se inician y se detienen en diversos momentos a efectos de ayudar con la administración clínica del paciente.
45 Por ejemplo, en algunas formas de realización, un inhibidor de PARP descrito en la presente en el tratamiento combinado se administra semanalmente al inicio del tratamiento, disminuyendo a una frecuencia cada dos semanas, y disminuyéndose más aún en la medida de lo adecuado.
En determinadas formas de realización, en la presente se proveen composiciones y métodos para la terapia combinada. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan en un 50 método para tratar una enfermedad o condición mediada por PARP o una enfermedad o condición que presenta una mejoría mediante la inhibición del PARP. De acuerdo con determinados aspectos las composiciones farmacéuticas reveladas en la presente se utilizan para tratar enfermedad vascular; shock séptico; lesión isquémica; lesión por reperfusión; neurotoxicidad; shock hemorrágico, enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de citotoxicidad después de cirugía cardiovascular. En un aspecto
55 determinado, las composiciones farmacéuticas reveladas en la presente se utilizan en combinación sea simultáneamente sea secuencialmente, con radiación de ionización o con uno o más agentes quimioterapéuticos.
En determinadas formas de realización, las terapias combinadas descritas en la presente se utilizan como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proveer un efecto beneficioso debido a la acción conjunta de un inhibidor de PARP descrito en la presente y un tratamiento concurrente. Se da por entendido que el régimen de
60 dosificación para tratar, prevenir u ocasionar una mejoría en la o las condiciones para las que se busca obtener un alivio, se modifica opcionalmente de acuerdo con una variedad de factores.
En determinadas terapias combinadas descritas en la presente, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente varían en función del tipo de fármaco acompañante empleado, del fármaco específico utilizado, de la enfermedad o condición que se está tratando, y así seguido. En algunas formas de realización, cuando se lo administra conjuntamente con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto provisto en la presente se administra sea simultáneamente junto con él o los agentes biológicamente activos, sea secuencialmente. En determinados aspectos, en los que los agentes se administran secuencialmente, el médico a carga decidirá acerca de la secuencia adecuada para la administración de la proteína en combinación con él o los agentes biológicamente activos.
En diversas formas de realización, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente) se administran en cualquier orden o aun simultáneamente. En determinados casos, la administración es simultánea y los múltiples agentes terapéuticos son, opcionalmente, provistos en una forma simple unificada, o en múltiples formas (a título de ejemplo solamente, sea como una píldora individual sea como dos píldoras separadas). En algunas formas de realización, uno de los agentes terapéuticos se da en múltiples dosis, o ambas se administran en múltiples dosis. En algunos casos, la administración no es simultánea y la separación temporal entre las dosis múltiples varía, a título de ejemplo no limitante, desde más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos, composiciones y formulaciones, de la combinación, no han de quedar limitados a la utilización de solamente dos agentes; también se considera la utilización de múltiples combinaciones terapéuticas.
En formas de realización adicionales, los compuestos descritos en la presente se utilizan en combinación con procedimientos que proveen un beneficio adicional o sinérgico al paciente. A título de ejemplo solamente, se prevé que los pacientes encontrarán un beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presente, en donde la composición farmacéutica de un compuesto revelado en la presente y/o sus combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinan con ensayos genéticos a efectos de determinar que el individuo es un portador de un gen mutante del que se conoce que está correlacionado con determinadas enfermedades o condiciones.
En determinada formas de realización, los compuestos descritos en la presente y las terapias combinadas se administran antes, durante o después de la presentación de una enfermedad o condición. En determinadas formas de realización, la programación de la administración de la composición que comprende un compuesto, varía. Por lo tanto, por ejemplo en algunas formas de realización, los compuestos se utilizan como un agente profiláctico y se administran de manera continua a sujetos propensos a desarrollar condiciones o enfermedades a efectos de prevenir la presentación de la enfermedad o condición. En algunas formas de realización, los compuestos y las composiciones se administran a un sujeto durante o lo más pronto posible después de la presentación de los síntomas. En determinadas formas de realización, la administración de los compuestos se inicia dentro de las primeras 48 horas de la presentación de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas de la presentación de los síntomas, o dentro de las 3 horas de la presentación de los síntomas. La administración inicial se lleva a cabo mediante cualquier vía que sea práctica, como por ejemplo una inyección intravenosa, la inyección de un bolo, la infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una píldora, una cápsula, parche transdérmico, entrega bucal, y similar, o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización se administra un compuesto tan pronto sea practicable después de haberse detectado o sospechado la iniciación de una enfermedad o condición, y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. En determinadas formas de realización, la duración del tratamiento varía para cada sujeto, y la duración se determina mediante cualquier criterio. En formas de realización dadas a título de ejemplo, se administra un compuesto o una formulación que contienen el compuesto durante al menos 2 semanas, durante de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, o durante de aproximadamente 1 año a aproximadamente 3 años.
Otras terapias combinadas
En determinadas formas de realización descritas en la presente, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades mediadas por PARP, tales como trastornos proliferativos, inclusive cáncer, incluye administrar a un paciente: compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos descritos en la presente en combinación con por lo me nos un agente adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatin, cladribina, daunorubicina/doxorrubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluoruracilo, gemtuzumab, metrotexato, PaclitaxelTM , taxol, temozolimida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno, o análogos de hormona liberadora de la gonadotropina, interferones tales como alfa interferón, sinapsismos de nitrógeno tales como por ejemplo busulfano o mefalano o mecloretamina, retinoides tales como tretinoína, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecano o topotecano, inhibidores de tirosina quinasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o síntomas inducidos por dicha terapia, inclusive alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetrona/palonosetrona y dronabinol.
Kits/artículos de fabricación
Para su utilización en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, en la presente se describen kits y artículos de fabricación. En diversas formas de realización, tales kits comprenden un portador, un envase o empaque, o un contenedor que está compartimentado a efectos de recibir uno o más contenedores tales como frascos, tubos, y similares, comprendiendo cada uno de los contenedores uno de los elementos separados a ser utilizados en un método descrito en la presente. Los contenedores adecuados incluyen por ejemplo botellas, frascos, jeringas, y tubos de ensayo. En algunas formas de realización, los contenedores están hechos de una variedad de
5 materiales tales como vidrio o material plástico.
En algunas formas de realización, los artículos de fabricación previstos en la presente contienen material de empaque o de envase. Los materiales de envase o de empaque destinados a ser utilizado en el empacado de productos farmacéuticos incluyen sin limitación empaques provistos de blísteres, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, y frascos, contenedores, jeringas, botellas y cualquier material de empaque adecuado para una
10 formulación seleccionada y para el modo de administración y tratamiento previstos.
En algunas formas de realización, el o los contenedores descritos en la presente comprenden uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente revelado en la presente. El o los contenedores tienen opcionalmente un portillo de acceso estéril (por ejemplo, en algunas formas de realización el contenedor es una bolsa para solución intravenosa o un frasco que tiene un tapón
15 perforable mediante una aguja hipodérmica para inyecciones). Tales kits contienen opcionalmente un compuesto con una descripción identificatoria o una etiqueta o instrucciones relacionadas con su utilización en los métodos descritos en la presente.
En algunas formas de realización, un kit comprenderá uno o más contenedores adicionales, cada uno de ellos con uno o varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables
20 desde un punto de vista comercial y para el uso de un compuesto descrito por el usuario. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen sin limitación: tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; vehículo, empaque, contenedor, frasco y/o etiquetas para tubos en las que se numeran contenidos y/o instrucciones para su utilización, y folletos dentro del empaque con instrucciones de uso. Opcionalmente se incluye un conjunto de instrucciones.
En determinadas formas de realización, hay una etiqueta sobre el contenedor o asociada con el mismo. En algunas
25 formas de realización, hay una etiqueta sobre el contenido en la cual se han provisto letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta, moldeados o grabados en el mismo contenedor; hay una etiqueta asociada con el contenedor cuando se halla presente dentro de un receptáculo o portador que también se halla contenido en el contenedor, por ejemplo en forma de un folleto en el empaque. En determinadas formas de realización, una etiqueta indica que el contenido ha de ser utilizado para una aplicación terapéutica específica. En algunas formas de
30 realización, la etiqueta provee instrucciones para el uso del contenido, tal como en los métodos descritos en la presente.
En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se presentan en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitarias que contienen un compuesto provisto en la presente. En algunas formas de realización, el paquete contiene un foil de metal o de material plástico, tal como un 35 paquete de blister. El paquete o dispositivo dispensador está opcionalmente provisto de instrucciones para la administración. En algunas formas de realización, el paquete o dispensador está provisto de un aviso asociado con el contenedor en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, el cual aviso indica la aprobación emitida por la agencia en cuanto a la forma del fármaco para su administración a humanos o para administración veterinaria. En algunas formas de realización, dicho aviso
40 consiste por ejemplo en el etiquetado de la aprobación emitida por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos prescritos, o la aprobación del folleto incluido en el empaque. En algunas formas de realización, las composiciones que contienen un compuesto provisto en la presente están formuladas en un portador farmacéutico compatible y han sido colocadas en un contenedor adecuado etiquetado para el tratamiento de una condición indicada.
45 Ejemplos
Los siguientes ejemplos se pretenden como una ilustración de las diversas formas de realización tal como se define en las reivindicaciones anexas. En algunas formas de realización, los compuestos se preparan por medio de una variedad de rutas de síntesis.
Ejemplo 1
50 Ejemplo 1a: Composición parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral apropiada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal hidrosoluble de un compuesto descrito en la presente en DMSO y luego se mezcla con 10 mL de solución fisiológica estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosis apropiada para administración por inyección.
55 Ejemplo 1b: Composición oral
Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en
la presente con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosis oral, como una cápsula de gelatina dura, que es apropiada para administración oral.
Ejemplo 1c: Composición sublingual (tableta dura)
Para preparar una composición farmacéutica para suministro bucal, como una tableta dura, mezclar 100 mg de un compuesto descrito con anterioridad, con 420 mg de azúcar en polvo mezclado, con 1,6 mL de jarabe de maíz ligero, 2,4 mL de agua destilada y 0,42 mL de extracto de menta. La mezcla se combina bien y se vierte en un molde para formar una tableta apropiada para administración bucal.
Ejemplo 1d: Composición para inhalación
Para preparar una composición farmacéutica para suministro por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en la presente con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de solución al 0,9% de cloruro de sodio. La mezcla se incorpora en una unidad de suministro para inhalación como un nebulizador, que es apropiada para administración por inhalación.
Ejemplo 1e: Composición en gel rectal
Para preparar una composición farmacéutica para suministro rectal, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 2,5 g de metilcelulosa (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mL de agua purificada. La mezcla en gel resultante se incorpora luego en unidades de suministro rectal, tales como jeringas, que son apropiadas para administración rectal.
Ejemplo 1f: Composición en gel tópica
Para preparar una composición en gel tópica farmacéutica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 1,75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol purificado USP. La mezcla en gel resultante se incorpora luego en recipientes tales como tubos que son de utilidad para administración tópica.
Ejemplo 1g: Composición en solución de tálmica
Para preparar una composición en solución de tálmica farmacéutica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 0,9 g de NaCl en 100 mL de agua purificada y se filtra usando un filtro de 0,2 micrones. La solución isotónica resultante se incorpora luego en unidades de suministro oftálmico, tales como recipientes de gotas oftálmicas, que son apropiadas para administración oftálmica.
Ejemplo 2
8,9-Difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 2A
4-Nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspensión de borhidruro de sodio (0,757 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de 4-nitrobenzofuran-1,3-diona (6,18 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se añadió luego gota a gota a la suspensión. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a esta temperatura durante 3 hr. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N (hasta pH = 1). Se añadió agua (40 mL) a la mezcla y se agitó durante 1 hr. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió en agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para dar 4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (4,2 g, rendimiento 73%) en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 180 (M + 1)+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ 5,77 (s, 3H), 7,32-7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 2B
4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspensión de 4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,0 g, 5,58 mmol) y Pd/C al 10% (0,1 g) en acetato de etilo (30 mL) se purgó en 1 atm de hidrógeno y se agitó a 25 °C durante 3 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,8 g, rendimiento 96%) en forma de un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z: 150 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,82 (s, br 1H), 5,19 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H).
Ejemplo 2C
4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,4 g, 2,68 mmol) y benzaldehído (0,72 g, 6,7 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (248 mg, 10,72 mmol) en metanol (20 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 6, luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (256 mg, rendimiento 27%) y 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (140 mg, rendimiento 14%) en forma de un sólido amarillo claro. 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo: MS (ESI) m/z: 358 (M + 1)+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,86 (s, 3H), 3,95-3,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,81-4,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,89 (s, br 1H), 6,72-6,77 (m, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,21 (m, 8H), 7,34-7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo 2D
8,9-Difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-dífenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (100 mg, 30 mmol) en monohidrato de hidrazina (25 mL) se calentó a reflujo durante 20 hr. La mezcla se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para dar 8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (15,6 mg, rendimiento 16%) en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 340 (M + 1)+,1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,22-4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66-4,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 3H), 7,16-7,26 (m, 8H), 7,57-7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74-7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 3
8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 3A
2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 4-(dietoximetil)benzaldehído (1,04 g, 5 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 ºc. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] se añadió luego gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar 2,3-bis(4(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (240 mg juntos, rendimiento 21%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M + 1)+ (2,3-bis(4- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 576 (M + 1)+ (2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo).
Ejemplo 3B
8,9-Bis(4-{dietoximetil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (240 mg, 0,43 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40 °C durante 2 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar 8,9-bis(4-(dietoximetil)feni(8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, rendimiento 52%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 544 (M + 1)+. MS (ESI) m/e 381 [M + 1)+.
Ejemplo 3C
4,4'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído
Una mezcla de 8,9-bis(4-(dietoximetil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,22 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A continuación, la mezcla se neutralizó (alcalinizó) con carbonato de potasio hasta pH = 8. La suspensión resultante se filtró para dar 4,4'-(3-oxo-3,7,8,9tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído (80 mg, rendimiento 97%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M + 1)+.
Ejemplo 3D
8,9-Bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4,4'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído (80 mg, 0,21 mmol) y solución alcohólica al 27% de metilamina (94 mg, 0,82 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se enfrió luego hasta 0 ºC. Borhidruro de sodio (24 mg, 0,64 mmol) se añadió. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (29,5 mg, rendimiento 33%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (d, J = 8,8 Hz ,6H), 3,52-3,53 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 4,31-4,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,76-4,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06-7,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,12-7,17 (m, 5H), 7,35-7,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,49-7,57 (t, J = 10,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426 (M + 1)+.
Ejemplo 4
8,9-Di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 4A
4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) y nicotinaldehído (268 mg, 2,5 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (93 mg, 4 mmol) en metanol (3 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 ºC durante 16 hr. La mezcla se neutralizó con agua (5 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (60 mg, rendimiento 17%) y 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (4 mg, rendimiento 1%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 360(M + 1)+ 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo), 374 (M + 1)+ 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo).
Ejemplo 4B
8,9-Di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg, 0,17 mmol) en monohidrato de hidrazina (7 mL) se calentó a reflujo durante 4 hr. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8,9-di(piridin-4-il)-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (15 mg, rendimiento 68%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 4,46-4,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 4,90-4,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 3H), 7,32-7,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,40-7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59-7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40-8,40 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,44-8,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 342 (M + 1)+.
Ejemplo 5
8,9-Di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 5A
4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y nicotinaldehído (535 mg, 5 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] se añadió luego gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (480 mg juntos, rendimiento 67%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M + 1)+ (4-oxo2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 374 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo).
Ejemplo 5B 8,9-Di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (480 mg, 1,34 mmol) en monohidrato de hidrazina (20 mL) y metanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 2 hr. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar
5 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (320 mg, rendimiento 68%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,51-4,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89-4,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,60 (s, 1H) 7,58-7,63 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 8,32-8,34 (m, 2H), 8,41-8,43 (m, 1H), 8,45-8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342 (M + 1)+.
Ejemplo 6
10 8,9-Di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 6A
4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) y nicotinaldehído (268 mg, 2,5 mmol) en
15 propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (93 mg, 4 mmol) en metanol (3 mL)] se añadió luego gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 ºC durante 16 hr. La mezcla se neutralizó con agua (5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC
20 prep. para dar 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (72 mg, rendimiento 20%) y 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (14 mg, rendimiento 3%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 374 (M + 1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo).
Ejemplo 6B
25 8,9-Di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (68 mg, 0,19 mmol) en monohidrato de hidrazina (7 mL) se calentó a reflujo durante 4 hr. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto crudo El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8,9-di(piridin-2-il)-8,9-dihidro30 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (24 mg, rendimiento 37%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 5,42-5,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56-5,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30-7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63-7,66 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 7,78-7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87-7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11-8,16 (m, 2H), 8,66-8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74-8,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342 (M
+ 1)+.
35 Ejemplo 7
9-Isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 7A
(E)-4-(Bencilienamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), benzaldehído (427 mg, 4 mmol) se añadieron a metanol (20 mL)
40 y se agitaron a reflujo durante la noche, luego la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío. Se obtuvieron 600 mg de producto crudo (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona que se usaron para la siguiente etapa de síntesis sin ulterior purificación.
Ejemplo 7B
3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
45 4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol), isobutiraldehído (216 mg, 3 mmol), metanolato de sodio (162 mg, 3 mmol) y propionato de etilo (20 mL) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Se obtuvieron 35 mg de metil-3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4
50 tetrahidroquinolin-5-carboxilato sólido. (rendimiento: 11%). LC-MS (ESI) m/z: 308 (M + 1)+.
Ejemplo 7C
9-Isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (35 mg, 1 mmol) y monohidrato de hidrazina (20 mL) se añadieron y la mezcla se agitó bajo 40 ºC durante 3 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró, se purificó con HPLC prep. Se obtuvieron 7 mg de 9-isopropil-8-fenil8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona sólida (rendimiento :15%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,820,83 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,15-1,17 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,71-2,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 7H), 7,51-7,54 (m, 2H), 12,11 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 306 (M + 1)+.
Ejemplo 8
9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(4((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 8A
1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina
Una mezcla de 4-(dietoximetil)benzaldehído (1,04 g, 5 mmol) y metilamina (solución al 27-32% en metanol, 2,3 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se añadió borhidruro de sodio (0,284 g, 7,5 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina cruda (1,1 g) en forma de un aceite amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 224 (M + 1)+.
Ejemplo 8B
4-(dietoximetil)bencil(metil)carbamato de bencilo
A una solución agitada de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina (1,1 g, 4,9 mmol) y trietilamina (0,75 g, 7,35 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se añadió carbonocloridato de bencilo (1,0 g, 5,88 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con agua (50 mL x 3), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar producto crudo que se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para dar 4-(dietoximetil)bencil(metil)carbamato de bencilo (1,0 g, rendimiento 57% en dos etapas) en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,82 (s, br 1H), 5,19 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,327,36 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 358 (M + 1)+
Ejemplo 8C
4-formilbencil(metil)carbamato de bencilo
La mezcla de 4-(dietoximetil)bencil(metil)carbamato de bencilo (1,0 g, 2,8 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4), la fase orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4-formilbencil(metil)carbamato de bencilo (730 mg, 92%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,94 (d, 3H), 4,572 (d, 2H), 5,18 (d, 2H), 7,32-7,39 (m, 7H), 7,84 (m, 2H), 10,00 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 284 (M + 1)+.
Ejemplo 8D
3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-formilbencil(metil)carbamato de bencilo (566 mg, 2 mmol) y 4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1ona (474 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] se añadió luego gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (220 mg, rendimiento 20%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 535 (M + 1)+ y 549 (M + 1)+.
Ejemplo 8E
(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)bencil)carbamato de metilbencilo Una mezcla de 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (220 mg, 0,94 mmol) en monohidrato de hidrazina (50 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40 °C durante 24 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1) para dar (4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro
5 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)bencilcarbamato de bencilmetilo (80 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 517(M + 1)+
Ejemplo 8F
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de (4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)bencil)carbamato de bencilmetilo
10 (80 mg, 0,26 mmol), Pd/C al 10% (20 mg) de metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de mezcla luego se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. Se obtuvieron 3 mg de 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 6 mg de 9(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, rendimiento 91%. For 9-(4((metilamino)metil)-fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,50
15 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 5H), 7,27-7,28 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,65 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383(M + 1)+. Para 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,31 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,19-7,21 (m, 6H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M + 1)+.
Ejemplo 9
20 9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 9A
3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 3-(dietoximetil)benzaldechído (418 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió luego métoxido de sodio en 25 solución metanólica [sodio (148 mg, 8 mmol) en metanol (2 mL)] gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para dar 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4
30 tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (230 mg, rendimiento 25%) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 9B
9-(3-(Dietollimetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0,65 mmol) en monohidrato de hidrazina (20 mL) se agitó a 45 °C durante 4 h. La mezcla resultante se filtró para dar 9-(3
35 (dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimiento 33%) en forma de un sólido blanco 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,27-3,31 (q, 4H), 4,34-4,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74-4,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H) 7,08 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 7H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,37-7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56-7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 442 (M + 1)+.
Ejemplo 9C
40 3-(3-Oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído
Una mezcla de 9-(3-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,20 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. A continuación, la mezcla se ajustó a pH = 8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo para dar 3-(3 oxo-8-fenil3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído (66 mg, rendimiento 88%) en forma de un sólido
45 amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M + 1)+.
Ejemplo 9D
9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3·(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído (66 mg, 0,18 mmol) y solución alcohólica al 27% de metilamina (83 mg, 0,72 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente 50 durante 1 h. La mezcla luego se enfrió hasta 0 ºC y se añadió borhidruro de sodio (11 mg, 0,27 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2
de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimiento 49%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ: 2,55 (s, 3H), 4,04-4,13 (q, 2H), 4,36-4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,74-4,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,56-7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,62-7,66 (t, J = 8Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 383 (M + 1)+.
Ejemplo 10
8-(4-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 10A
(E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), 4-(etoxi(metoxi)metil)benzaldehído (1,6 g, 8 mmol) y 1 g de sulfato de magnesio se añadieron en 40 mL de diclorometano y se agitaron a reflujo durante la noche, luego la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar 600 mg de producto crudo (E)-4-(4(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona que, sin ulterior purificación, se usó en la siguiente etapa.
Ejemplo 10B
2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
(E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol), benzaldehído (616 mg, 3 mmol), metanolato de sodio (414 mg, 7,6 mmol) y propionato de etilo (20 ml) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante luego se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar 120 mg de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo sólido (rendimiento: 22 %). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M + 1)+.
Ejemplo 10C
8-(4-(Dirnetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,28 mmol) se añadió monohidrato de hidrazina (20 mL) y la mezcla se agitó bajo 40 °C durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 ml y luego se filtró, se obtuvieron 89 mg de 8-(4-(dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona sólida (rendimiento: 78%). LC-MS (ESI) m/z: 414 (M + 1)+.
Ejemplo 10D
4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído
A 8-(4-(dirnetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, 0,22 mmol) se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico (3 mol/L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 ml y luego se filtró, se obtuvieron 59 mg de sólido de 4-(3-oxo-9-fenil3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído; rendimiento: 73%. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M + 1)+.
Ejemplo 10E
8-(4-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (59 mg, 0,16 mmol) se añadió metanamina (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añadieron 30 mg de borhidruro de sodio y se agitó durante otras 2 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. Se obtuvieron 11,5 mg de 8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona (rendimiento: 19%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,66 (s, 3H), 4,33-4,35 (d, J = 8Hz, 1H), 4,83-4,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M + 1)+.
Ejemplo 11
8,9-Bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 11A
2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(1-(dietoximetil)fenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 3-(dietoximetil)benzaldehído (0,83 g, 4 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg; rendimiento 33%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M + 1)+ y 576 (M + 1)+.
Ejemplo 11B
8,9-Bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0,59 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40 °C durante 2 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (250 mg, rendimiento 77%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 544 (M + 1)+.
Ejemplo 11C
3,3’-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído
Una mezcla de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,46 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se ajustó luego hasta pH = 8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído (160 mg, rendimiento 88%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 96 (M + 1)+.
Ejemplo 11D
8,9-Bís(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído (100 mg, 0,25 mmol) y solución alcohólica al 7% de metilamina (122 mg, 1,07 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (31 mg, 1,00 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento 19%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,62-2,63 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 4,12-4,13 (d, J = 10,8 Hz, 4H), 4,42-4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84-4,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,20-7,24 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 6H), 7,52 (s, 1H), 7,57-7,60 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,65-7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426 (M + 1)+.
Ejemplo 12
9-(4-(Hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 12A
i-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 4-(dietoximetil)benzaldehído (0,40 g; 2,4 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] se añadió luego gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 ºC durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (430 mg, rendimiento: 47%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 460 (M + 1)+ y 474 (M + 1)+.
Ejemplo 12B
9-(4-(Dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (430 mg, 0,94 mmol) en monohidrato de hidrazina (10 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40 ºC durante 24 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, rendimiento: 65%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M + 1)+.
Ejemplo 12C
4-(3-Oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído
Una mezcla de 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, 0,61 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se ajustó luego hasta pH = 8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2Hpirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído (140 mg, rendimiento: 69%) en forma de un sólido amarillo claro.
Ejemplo 12D
9-(4-(Hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído (140 mg, 0,42 mmol) y solución alcohólica al 27% de metilamina (194 mg, 1,69 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (48 mg, 1,26 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. TLC (éter de petróleo / acetato de etilo = 2:1) muestra que la reacción estaba completa. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento: 13%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz. CD3OD) δ: 4,33-4,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,74-4,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,27-7,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54-7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESl) m/z: 370 (M + 1)+.
Ejemplo 13
9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 8,9-bis(3-(4isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 13A
4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de ácido isobutírico (6,608 g, 75 mmol) en diclorometano anhidro (130 mL) se añadió trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10,125 g, 75 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (14,25 g, 75 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla luego se enfrió hasta 0 °C, el compuesto 1 (13,97 g, 75 mmol) se añadió en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL x 2), ácido cítrico al 10% (150 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (15 g, rendimiento: 78%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESl) m/z: 257 (M + 1)+.
Ejemplo 13B
2-Metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla agitada de 4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (6,8 g, 26,5 mmol) en metanol (15 mL) se añadió clorhidrato/metanol (30 mL, 3 M)) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para dar 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (5,5 g, rendimiento: 100%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,82 (brs, 1H), 5,19 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H); LC-MS (ESl) m/z: 157 (M + 1)+.
Ejemplo 13C
3-(4-lsobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído
A una solución de ácido 3-formilbenzoico (750 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se añadió trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,743 g, 5,5 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (1,05 g, 5,5 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 50 °C y la 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (1,06 g, 5,5 mmol) se añadió en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 2), ácido cítrico al 10% (50 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído (1,44 g, rendimiento: 95%) en forma de una goma. LC-MS (ESI) m/z: 289 (M + 1)+.
Ejemplo 13D
3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído (288 mg, 1 mmol) y 4(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7,5 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7,5 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, rendimiento 20%) y 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, rendimiento 12%) en forma de sólidos de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 540 (M+ 1)+ y 722 (M+ 1)+.
Ejemplo 13E
9-(3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,20 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25 ºC durante 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona (12 mg, rendimiento: 11%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ; 0,96-0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,68-2,95 (m, 2H), 3,28-3,55 (m, 7H), 4,19-4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,54-4,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,03-7,20 (m, 10H), 7,40-7,50 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 522 (M + 1)+.
Ejemplo 13F
8,9-Bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-5 3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0,12 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25 °C durante 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (3,2 mg, rendimiento: 4%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ: 0,95-0,97 (q, 12H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 3H), 3,33-3,53 (m, 13H), 4,23-4,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,62-4,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,02-7,46 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z: 704 (M + 1)+.
Ejemplo 14
9-(Piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una suspensión de 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol) y óxido de platino (IV) (60 mg) en metanol (20 mL) se purgó en 20 atm de hidrógeno y se agitó a 50 °C durante 24 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento: 4%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,19-1,32 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,94-1,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,82-2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,02-3,05 (d, J = 12Hz, 1H), 3,29-3,32 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 4,25-4,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02-7,05 (dd, J1 = 0,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 8,25-8,29 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M + 1)+.
Ejemplo 15
9-(Piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol), óxido de platino (IV) (60 mg) y ácido clorhídrico concentrado (0,3 mL) en metanol (20 mL) se agitó a 50 °C bajo 20 atm de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (17,6 mg, rendimiento: 16%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,25-1,39 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 1H) 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,60-2,66 (m, 1H), 3,09-3,21 (m, 2H), 3,34-3,37 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2Hz, 1H), 7,02-7,04 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,097,11 (dd, J1 = 4,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 2H), 7,41-7,43 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,50-7,54 (t, J = 8Hz, 1H), 8,308,32 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M + 1)+.
Ejemplo 16
8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 16A
1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N,N,-dimetilmetanamina
Una mezcla de 1-(4-(dietoximetil)benzaldehído (2,08 g, 10 mmol) y dimetilamina (solución acuosa al 33%, 2,74 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se añadió borhidruro de sodio (0,57 g, 15 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (1,8 g) en forma de un aceite amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. MS (ESI) m/z: 237 (M + 1)+.
Ejemplo 16B
4-((Dimetilamino)metil)benzaldehído
A una solución de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (1,0 g, 4 mmol) en metanol (5 mL), una solución de ácido clorhídrico-metanol (10 mL) se añadió gota a gota a 0 °C. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, el metanol se eliminó al vacío para dar 4((dimetilamino)metil)benzaldehído (0,68 g, rendimiento 99%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,26 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz H), 10 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M + 1)+.
Ejemplo 16C
2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-Bis(4((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-((dimetilamino)metil)benzaldehído (539 mg, 3,3 mmol) y 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (223 mg, 1,5 mmol) en propionato de etilo (14 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (138 mg, 6 mmol) en metanol (4 mL)] luego se trató gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (165 mg) en forma de un sólido amarillo claro.
Ejemplo 16D
8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (165 mg, 0,34 mmol) en monohidrato de hidrazina (12 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40 °C durante 6 hrs. La mezcla se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (33,7 mg, rendimiento: 22%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ: 2,04 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 3,19-3,20 (m, 2H), 3,24-3,26 (m, 2H), 4,09-4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52-4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 6,88-6,90 (m, 2H), 6,99-7,07 (m, 7H), 7,42-7,46 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 454 (M
+ 1)+.
Ejemplo 17
9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 17A
4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo
Una mezcla de compuesto piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3,725 g, 20 mmol) y carbonato de potasio (5,53 g, 40 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se enfrió hasta 0 °C, se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (2,30 g, 22 mmol) luego gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con ácido cítrico al 10% (50 mL), seguido por bicarbonato de sodio saturado (50 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3,7 g, rendimiento 73%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,76-0,81 (m, 2H), 0,98-1,03 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,69-1,75 (m, 1H), 3,46-3,48 (m, 4H), 3,63-3,65 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 255 (M + 1)+.
Ejemplo 17B
Clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona
A una mezcla agitada de compuesto de 4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3,7 g, 14,5 mmol) en metanol (15 mL) se añadió clorhidrato/metanol (15 mL, 3 M)) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para dar clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (2,74 g, rendimiento 100%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,71-0,76 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3,69-4,08 (m, 4H), 9,58 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 155 (M + 1)+.
Ejemplo 17C
4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído
A una mezcla agitada de ácido 4-formilbenzoico (900 mg, 6 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se añadió trietilamina (1,52 mg, 15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (891 mg, 6,6 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (1,254 g, 6,6 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (1,259 g, 6,6 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con ácido cítrico saturado (100 mL x 2), seguido por bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1carbonil)benzaldehído (810 mg, rendimiento 80%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 1H) 3,41-3,81 (m, 5H), 7,58-7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,957,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M + 1)+.
Ejemplo 17D
4-(4-(Dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-(dietoximetil)benzaldehído (3,75 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21,3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar 4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4,3 g, rendimiento 84%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M + 1)+.
Ejemplo 17E
3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído (859 mg, 3 mmol) y 4-(4(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (276 mg, 12 mmol) en metanol (8 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(4-(4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (500 mg, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 640 (M + 1)+.
Ejemplo 17F
9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (526 mg, 0,82 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25 °C durante 2 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 9-(4-(4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona (330 mg, rendimiento 65%) en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,72-0,76 (m, 4H), 1,09-1,12 (m, 6H), 1,99 (s, 1H), 3,39-3,73 (m, 12H), 4,70 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,68-7,31 (m, 9H), 7,41-7,61 (m, 3H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESl) m/z: 622 (M + 1)+.
Ejemplo 17G
4-(9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8il)benzaldehído
Una mezcla de 9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (280 mg, 0,45 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 4-(9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8-il)benzaldehído (220 mg, rendimiento 89%) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 548 (M + 1)+.
Ejemplo 17H
9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, 0,15 mmol) y solución alcohólica al 27% de metilamina (50 mg, 0,44 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (8,3 mg, 0,23 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10/l) y se filtró. El filtado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(4(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona (6,4 mg, rendimiento 7%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,830,91 (m, 4H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,66-2,68 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,35-3,79 (m, 8H), 4,11 (s, 2H), 4,42-4,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88-4,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,41-7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63-7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 563 (M + 1)+.
Ejemplo 18
9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, 0,15 mmol) y solución al 27% de dimetilamina (62 mg, 0,44 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (8,3 mg, 0,22 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(4-(4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona (4,2 mg, rendimiento 5%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,730,79 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,69 (s, 6H), 3,47-3,72 (m, 5H), 4,14 (s, 2H), 4,31-4,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 9H), 7,47-7,58 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 577 (M + 1)+.
Ejemplo 19
8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 20
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona
Ejemplo 19A
4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de ácido isobutírico (6,608 g, 75 mmol) en diclorometano anhidro (130 mL) se añadió trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10,125 g, 75 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (14,25 g, 75 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (13,97 g, 75 mmol) se añadió en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL x 2), ácido cítrico al 10% (150 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4isobutirilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (15 g, rendimiento 78%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13-1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,75-2,82 (m, 1H), 3,43-3,58 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 257 (M + 1)+.
Ejemplo 19B
2-Metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla agitada de 4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (6,8 g, 26,5 mmol) en metanol (15 mL) se añadió clorhidrato / metanol (30 mL, 3 M)) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para dar 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (5,5 g, rendimiento 100%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,99-1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,03-3,07 (d, 4H), 3,68-3,74 (d, 4H), 9,58 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 157 (M + 1)+.
Ejemplo 19C
4-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído
A una mezcla agitada de ácido 4-formilbenzoico (1,5 g, 10 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se añadió trietilamina (2,52 g, 25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (2,1 g, 11 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 mins. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (2,12 g, 11 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con ácido cítrico saturado (100 mL x 2), seguido por bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído (2 g, rendimiento 70%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,15 (d, 6H), 2,80 (brs, 1H), 3,39-3,80 (m, 8H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H); LC-MS (ESl) m/z: 289 (M + 1)+.
Ejemplo 19D
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutiril)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído (950 mg, 3,3 mmol) y (E)-4-(4(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (345 mg, 12 mmol) en metanol (8 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (1 00 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (491 mg, rendimiento 25%).
Ejemplo 19E
8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetnhidroquinolin-5carboxilato de metilo (491 mg, 0,71 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25 ºC durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 8-(4-(dietoximetil)fenil)9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (365 mg, rendimiento 77%) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 19F
4-(9-(4-(4-(Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído
Una mezcla de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona (365 mg, 0,59 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el 4-(9-(4-(4-(isobutirilpiperazin-1carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, rendimiento 28%) en forma de un sólido amarillo claro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,11-1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,95-3,14 (brs, 1H), 3,38-3,80 (m, 8H), 4,37-4,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,75-4,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 9H), 7,57-7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60-7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,92 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 550 (M + 1)+.
Ejemplos 19G y 20
8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona
Una mezcla de compuesto 7 (50 mg, 0,09 mmol) y solución acuosa al 33% de dimetilamina (25 mg, 0,18 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (5 mg, 0,13 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. La TLC (éter de petróleo / acetato de etilo = 2:1) muestra que la reacción estaba completa. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento 9%) y 8(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (16 mg, rendimiento 36%) en forma de sólidos de color amarillo claro. 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD30D) δ (ppm): 1,10-1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,80 (s, 6H), 2,96-3,00 (brs, 1H), 3,33-3,70 (m, 8H), 4,12 (s, 2H), 4,43-4,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,89-4,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,42-7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,567,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64-7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579 (M + 1)+. 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,10-1,12 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,95 (brs, 1H), 3,33-3,81 (m, 8H), 4,39-4,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,77-4,79 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 9H), 7,55-7,57 (dd, J1 = 8,0Hz, J2 = 1,0Hz, 1H), 7,63-7,67 (t, J = 8,0Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 552 (M + 1)+.
Ejemplo 21
9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 21 A
(E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de benzaldehído (1,91 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21,3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,38 g, rendimiento 95%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,41 (s, 2H), 7,36-7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 4H), 7,77-7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92-7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 238 (M + 1)+.
Ejemplo 21B
3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de compuesto 4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído (429 mg, 1,5 mmol) y (E)-4(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (355,5 mg, 1,5 mmol) en propionato de etilo (12 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (138 mg, 6 mmol) en metanol (12 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 538 (M + 1)+.
Ejemplo 21C
9-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de metilo (90 mg, 0,16 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25 °C durante 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18 mg, rendimiento 22%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,86-0,94 (m, 4H), 2,00 (s, 1H), 3,33-3,82 (m, 5H), 4,41-4,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78-4,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 6H), 7,30-7,35 (m, 4H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,65-7,69 (t, J = 8,0 Hz, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 520 (M + 1)+.
Ejemplo 22
9-(3-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 22A
3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído (286 mg, 1 mmol) y (E)-4(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7,5 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7,5 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (64 mg, rendimiento 12%). LC-MS (ESI) m/z: 538 (M + 1)+.
Ejemplo 22B
9-(3-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de metilo (64 mg, 0,12 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25 °C durante 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimiento 13%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,73-0,81 (m, 4H), 1,18-1,19 (m, 1H), 3,20-3,71 (m, 5H), 4,23-4,25 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,594,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,26 (m, 10H), 7,45-7,54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 520 (M + 1)+.
Ejemplo 23
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído (45 mg, 0,12 mmol) y solución al 33% de dimetilamina (50,2 mg, 0,366 mmol) en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se añadió borhidruro de sodio (6,95 mg, 84 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimiento 44%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,59 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,11-4,27 (q, 2H), 4,31-4,34 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,68-4,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,17-7,30 (m, 9H), 7,33-7,37 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56-7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60-7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 396 (M + 1)+.
Ejemplo 24
8-(3-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 24A
(E)-4-(3-(Dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 3-(dietoximetil)benzaldehído (3,75 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21,3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(3-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,1 g, rendimiento 61%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M + 1)+.
Ejemplo 24B
2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y etil-2-(3-(dietoximetil)fenil)-4oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato 3(7H)-ona
Una mezcla de (E)-4-(3-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol) y benzaldehído (212 mg, 2,2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (183 mg, 8 mmol) en metanol (10 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar una mezcla de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, rendimiento 17%).
Ejemplo 24C
8-(3-(Dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(3(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,36 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, rendimiento 58%) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M + 1)+.
Ejemplo 24D
3-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído
Una mezcla de 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,21 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2Hpirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (40 mg, rendimiento 50%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,85 (brs, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,087,10 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 9,59 (brs, 1H), 9,92 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 368 (M + 1)+.
Ejemplo 24E
8-(3-((Metilamino)metil)fenil}-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (40 mg, 0,11 mmol) y solución al 27% de alcohol de metilamina (28 mg, 0,23 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (7 mg, 0,18 mmol) Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento 10%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,44 (s, 6H), 3,99 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,98-7,00 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 4H), 7,21-7,23 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,46-7,48 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M + 1)+.
Ejemplo 25
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 25A
2-(4-(dimetox:imetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
A una solución de (E)-4-(4-(dimetoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol) y benzaldehído (616 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (20 mL), se añadió metanolato de sodio (414 mg, 7,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo 20:1 a 5:1) para obtener un sólido blanco de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M + 1)+.
Ejemplo 25B
8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,28 mmol) y monohidrato de hidrazina al 85% (20 mL) se añadieron y la mezcla se agitó bajo 40 °C durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 mL y luego se filtró para dar 8-(4-(dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, rendimiento 78%). LC-MS (ESI) m/z: 414 (M + 1)+.
Ejemplo 25C
4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído
8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, 0,22 mmol) y 20 ml de ácido clorhídrico 3 N se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se neutralizó con carbonato de potasio y luego se filtró para dar 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8-il)benzaldehído (59, rendimiento 73%). LC-MS (ESI) m/z: 368.
Ejemplo 25D
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (59 mg, 0,16 mmol) y dimetliamina (5 mL) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añadieron 20 mg de borhidruro de sodio y se agitó durante otras 2 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento 32%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,18 (s, 6H), 4,28-4,30 (d, J = 8Hz, 1H), 4,72-4,74 (d, J = 8Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 6H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,54-7,65 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M + 1)+.
Ejemplo 26 y 27
8-(4-(Morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-fenil8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de ftalazin-3(7H)-ona
4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (59 mg, 0,16 mmol) y morfolina (42 mg) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añadieron 20 mg de borhidruro de sodio y se agitó durante otras 2 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimiento 11%) y 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (7 mg, rendimiento 12%). 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (s, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,61-3,63 (m, 4H), 4,15-4,17 (d, J = 10Hz, 1H), 4,58-4,61 (d, J = 10Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,94-7,19 (m, 10H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,63 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M + 1)+. 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,21-4,25 (m, 1H), 4,63-4,70 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,11-7,26 (m, 7H), 7,587,62 (m, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 370 (M + 1)+.
Ejemplos 28 y 29
9-(3-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 28A
3-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído
A una mezcla agitada de ácido 3-formilbenzoico (450 mg, 3 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se añadió trietilamina (758 mg, 7,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (466 mg, 3,45 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (629 mg, 3,45 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (629 mg, 3,3 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con ácido cítrico saturado (100 mL x 2), seguido por bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1carbonil)benzaldehído (810 mg, rendimiento 94%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H), 1,73-1,76 (m, 1H), 3,47-3,77 (m, 8H), 7,62-7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,707,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 10,1 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M + 1)+.
Ejemplo 28B
3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetnlhidroquinolin-5carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído (940 mg, 3,3 mmol) y (E)-4-(4(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (345 mg, 15 mmol) en metanol (8 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil}-2-4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (425 mg, rendimiento 22%).
Ejemplo 28C
9-(3-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil}-2-(4-(dietoximetil)fenil}-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5- (425 mg, 0,67 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25 ºC durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 9-(3-(4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil}-8-(4-(dietoximetil)fenil}-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona (290 mg, rendimiento 70%) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 28D
4-(9-(3-{4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil}-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8il)benzaldehído
Una mezcla de 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (290 mg, 0,48 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 4-(9-(3-(4(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (20 mg, rendimiento 8%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,83-0,91 (m, 4H), 1,94-2,03 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,46-3,82 (m, 7H), 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,227,41 (m, 7H), 7,52-7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, 1H), 9,94 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 548 (M + 1)+.
Ejemplos 28E y 29E
9-(3-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8-il)benzaldehído (20 mg, 0,04 mmol) y solución acuosa al 33% de dimetilamina (10 mg, 0,07 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió borhidruro de sodio (2 mg, 0,06 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento 19%) y 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (2 mg, rendimiento 9%) en forma de sólido amarillo claro. 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,83-0,91 (m, 4H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,35-3,79 (m, 7H), 4,26 (s, 2H), 4,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,227,29 (m, 4H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 4H), 7,58-7,60 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,64-7,68 (t, J = 8,0Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 577 (M + 1)+. 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,83-0,91 (m, 4H), 1,94-2,01 (m, 1H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,35-3,79 (m, 7H), 4,37-4,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73-4,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 7H), 7,34-7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,627,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 550 (M + 1)+.
Ejemplo 30
9-(4-(4-lsobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona
Una mezcla de 4-(9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8
il)benzaldehído (40 mg, 0,07 mmol) y solución acuosa al 33% de dimetilamina (17 mg, 0,14 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (4 mg, 0,11 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 9-(4-(4isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18 mg, rendimiento 49%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,10-1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (brs 1H), 3,33-3,70 (m, 8H), 4,12 (s, 2H), 4,43-4,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,42-7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64-7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579 (M + 1)+.
Ejemplo 31
9-(3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 31A
3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído
A una solución de ácido 3-formilbenzoico (750 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se añadió trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,743 g, 5,5 mmol), seguido por clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (1,05 g, 5,5 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió clorhidrato de 2-metil-1(piperazin-1-il)propan-1-ona (1,06 g, 5,5 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 2), ácido cítrico al 10% (50 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído (1,44 g, rendimiento 95%) en forma de una goma. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13-1,14 (d, J = 6,8 Hz 6H), 2,80 (s, 1H), 3,46-3,80 (m, 8H), 7,62-7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69-7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,96-7,99 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 289 (M + 1)+.
Ejemplo 31B
(E)-4-(Piridín-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (894 mg, 6 mmol), isonicotinaldehído (2,568 g, 24 mmol) y sulfato de sodio anhidro (3,6 g) en etanol anhidro (70 mL) se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(piridin-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,1 g, rendimiento 77%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 5,44 (s, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59-7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77-7,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,84-7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,81-8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 239 (M + 1)+.
Ejemplo 31C
3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehído (288 mg, 1 mmol) y (E)-4-(piridin-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (238 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7,5 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7,5 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 ºC durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (140 mg, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 541 (M + 1)+.
Ejemplo 31D
9-(3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (140 mg, 0,26 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25 °C durante 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (11 mg, rendimiento 8%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,11-1,13 (m, 6H), 2,95-2,98 (m, 1H), 3,26-3,68 (m, 8H), 4,40-4,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82
4,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,59-7,68 (m, 2H), 8,41-8,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H); LC-
MS (ESI) m/z: 523 (M + 1)+. De acuerdo con la estrategia de síntesis destacada en el esquema de síntesis 1 y el esquema de síntesis 11 y el procedimiento experimental apropiado como se describió en los Ejemplos 2 a 31 y usando diferentes aldehídos 2 y la 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona apropiada, se preparan los siguientes compuestos.
Ejemplo 32 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 33 9-(3-{(Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7fl)-ona Ejemplo 34 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 35 9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 36 9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 37 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 38 9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 39 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 40 9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 41 9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 42 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 43 9-{3-((Metilamino)metil)fenil)-8-{piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 44 9-{3-(Hidroximetil)fenil)-a-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 45 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 46 9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 47 9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 48
9-Fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 49 9-Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 50 5-Fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 51 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 52 5-Fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 53 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 54 5-Fluoro-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 55 9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 56 5-Fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 57 9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 58 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 59 5-Fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 60 5-Fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 61 7-Metil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Una solución de 8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (1,04 mmol) en metanol (20 mL) se trata
con formaldehído (37% en peso de agua, 270 μL, 3,61 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Se añade
cianoborhidruro de sodio (228 mg, 3,61 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después
de concentrar a presión reducida, el residuo se disuelve en una mezcla de ácido trifluoroacético y agua y se purifica
por HPLC para dar 7-metil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona con buen rendimiento.
Ejemplo 62
7-Etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
De acuerdo con las condiciones experimentales destacadas en el Ejemplo 61, reemplazando el formaldehído con
acetaldehído, se prepara el compuesto del título 7-etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. Ejemplo 63 5-Fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 63A 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo
A una solución de H2SO4 conc. (700 mL) se añadió en porciones ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (80 g, 520 mmol) a 5~0 ºC. Luego se añadió una mezcla de HNO3 conc. (60,4 g, 624 mmol) en H2SO4 conc. (60 mL) se añadió gota a gota a -5~0 ºC en un período de aproximadamente 1,5 hrs. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hrs. TLC (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en hielo picado con vigorosa agitación y el precipitado se recolectó por filtración. El precipitado se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró para dar ácido 5-fluoro-2-metil-3nitrobenzoico crudo (54 g). Una solución de este producto crudo ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (54 g) en metanol seco (500 rn.L) se enfrió hasta 0 °C, se añadió SOCI2 (64,52 g, 542,3 mmol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 hrs. La TLC (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) mostró que la reacción estaba completa. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo/ EtOAc = 50:1) para dar 5-fluoro-2metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, rendimiento 25% para dos etapas) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,59 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,60-7,63 (dd, 1H), 7,74-7,77 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 214 (M + 1)+, 216 (M + 3)+.
Ejemplo 63B
6-Fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, 130,5 mmol), NBS (27,8 g, 156,6 mmol) y BPO (3,13 g, 13,1 mmol) en CCl4 (400 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo/ EtOAc = 15:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. Se añadió agua (200 mL) y el CCl4 se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para dar 2-(bromometil)-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo crudo (36 g, rendimiento 94%) en forma de un aceite marrón. Una mezcla de 2-(bromometil)-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (36 g, 123 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL) y agua (62,5 mL) se calentó a reflujo durante 4 días. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 15:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. El dioxano se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (300 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel (éter de petróleo a éter de petróleo/ EtOAc = 5:1) para dar 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)ona (19,2 g, rendimiento 7%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,74 (s, 2H), 7,977,98 (dd, 1H), 8,24-8,27 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 198 (M + 1)+.
Ejemplo 63C
4-Amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspensión de 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (9,6 g, 48,7 mmol) y Pd/C (10%, 1 g) en EtOAc (300 mL) se agitó a 25 ºC bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 12 hr. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 2:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc (100 mL x 3). El filtrado se concentró para dar 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (7,5 g, rendimiento 92%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,85 (br s, 2H), 5,14-5,15 (d, 2H), 6,62-6,65 (dd, 1H), 6,98-7,00 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 168 (M + 1)+.
Ejemplo 63D
(E)-4-(Bencilienamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de benzaldehído (4,125 g, 29,9 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (36 g, 299 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 mL) se añadió 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 29,9 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimiento: 66%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,40 (s, 2); 7,11-7,14 (dd, 1H), 7,44-7,46 (dd, 2H), 7,53-7,59 (m, 3H), 7,93-7,95 (m, 2H), 8,54 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M + 1)+.
Ejemplo 63E
7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 7,8 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2carbaldehído (0,949 g, 8,63 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (722 mg, 31,37 mmol) en etanol (30 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (141 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,18-1,22 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,17-4,21 (q, 2H), 4,621-4,65 (d, 2H), 5,11-5,20 (d, 1H), 6,48-6,51 (dd, 1H), 6,70-6,73 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 3 H), 7,42-7,44 (t, 2H), 7,76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 394 (M + 1)+.
Ejemplo 63F
5-Fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-djhidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 7-fluoro-3-(1-meti-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (141 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 45 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar 5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (11 mg, rendimiento: 9%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,34 (s, 3H), 4,65 (d. J = 8,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,28-7,29 (m, 3H), 7,34-7,36 (m, 2H); 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 105,70 (s); LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+.
Ejemplo 64
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 64A
(E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,5 g, 8,98 mmol), 4-fluorobenzaldehído (1,67 g, 13,47 mmol) y 12,75 g de MgSO4 se añadieron en 40 ml de DCM y se agitaron a reflujo durante la noche, luego la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío. Se obtuvieron 850 mg de (E)-6-fluoro-4-(4fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (s, 2); 7,09-7,12 (dd. 1H), 7,19-7,23 (t, 2H), 7,43-7,45 (dd. 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 274 (M + 1)+.
Ejemplo 64B
7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
(E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (850 mg, 3,13 mmol), 1-metil-1H-imidazol-2carbaldehído (342 mg, 3,13 mmol), metanolato de sodio (851 mg, 12,52 mmol) y propionato de etilo (50 ml) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc 20:1 a 5:1). Se obtuvieron 20 mg de 7-fluoro-2-(4fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 412 (M + 1)+.
Ejemplo 64C
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (20 mg, 0,048 mmol) e hidrazina (3 ml) se añadieron MeOH (20 ml) y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 5 ml y luego se filtró; se obtuvieron 5,6 mg de 5-fluoro-8(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,35 (s, 3H), 4,65 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M + 1)+.
Ejemplo 65
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 65A
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol), 1-metil-1Himidazol-2-carbaldehído (242 mg, 2,2 mmol), etanolato de sodio (544 mg, 8,0 mmol) y propionato de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1) para dar 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1Himidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo en forma de sólido (50 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 478 (M + 1)+.
Ejemplo 65B
8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1,03 mmol), metanol (20 mL) y monohidrato de hidrazina (2 ml) se agitó bajo 25 ºC durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 ml y luego se filtró, se obtuvieron 250 mg de 8-(4(dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido, rendimiento 55%. LC-MS (ESI) m/z: 446 (M + 1)+.
Ejemplo 65C
4-(9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído
Una mezcla de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (50 mg, 0,11 mmol) y 2 ml de ácido clorhídrico (3 N) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se neutralizó por K2CO3 hasta pH = 7 y luego se filtró, se obtuvieron 29 mg de 4-(9-(1-metil-1H-imidazol2·il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bemaldehído, rendimiento 70%. LC-MS (ESI) m/z: 372 (M
+ 1)+.
Ejemplo 65D
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(1-metil)-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, 0,22 mmol), ácido acético (60 μL) y solución al 27% de alcohol de dimetilamina (2,5 mL, 15 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. NaBH3CN (36 mg, 0,67 mmol) se añadió. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona (30 mg, rendimiento 34%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,11 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 4,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,20(d, J = 7,6Hz, 3H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 401 (M + 1)+.
Ejemplo 66
9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 66A
3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 1H-imidazol-5-carbaldehído (800 mg, 8,3 mmol), 2-yodopropano (1,7 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,4 g) en DMF (30 mL) se calentó hasta 50 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para dar 1-isopropil-1H-imidazol-5-carbaldehído (1,1 g), LC-MS (ESI) m/z: 139 (M + 1)+. Este compuesto (1,1 g, 8,0 mmol) y (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g ,7,2 mmol) se añadieron en propionato de etilo (50 mL), luego etóxido de sodio se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (770 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M + 1)+.
Ejemplo 66B
9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una suspensión de 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1,9 mmol) y monohidrato de hidrazina (6 ml, 85%) se añadieron en metanol (10 mL) y se agitaron a 50 °C durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido blanco se lavó con metanol y se secó para dar 9-(1-isopropil-1Himidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, rendimiento 13%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,82-0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30-3,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,674,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,92-4,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16-7,18 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,55-7,59 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M + 1)+.
Ejemplo 67
9-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 67A
1-Bencil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído
A una solución de 4-metil-1H-imidazol (1 g, 5,8 mmol) en 6 mL de THF enfriado hasta -50 °C se añadió n-BuLi (2,9 mL, 625 mmol). La mezcla se agitó a -50 °C - 40 °C durante 2 h. A continuación, se enfrió hasta -78 °C y se añadió en DMF (0,87 mL) gota a gota. Después de la adición, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 30 min. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida a 10 mL y luego se filtró; el producto crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener 1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (450 mg, rendimiento 38%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M + 1)+.
Ejemplo 67B
3-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (450 mg, 2,25 mmol), (E)-4(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (640 mg, 2,7 mmol), metanolato de sodio (207 mg, 9 mmol) y propionato de etilo (25 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) y se concentró para dar 3-(1-bencil-4-metil1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (250 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 438 (M + 1)+.
Ejemplo 67C
9-(1-Bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (250 mg, 0,57 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 15 ml y luego se filtró; el filtrado se concentró para dar 9-(1-bencil-4metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido blanco (40 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 434 (M + 1)+.
Ejemplo 67D
9-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (40 mg, 0,09 mmol) y catalizador de hidróxido de paladio sobre carbón (40 mg, 20% en peso) en metanol anhidro (15 mL) se purgó con hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar 9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (27 mg, rendimiento 87%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,22 (dd, 3H), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,36 (t, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M + 1)+.
Ejemplo 68
8-Fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 68A
4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de tiazol-5-carbaldehído (500 mg, 4 mmol), (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (960 mg, 4 mmol), metanolato de sodio (375 mg, 16,1 mmol) y propionato de etilo (30 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-carboxilato de etilo (110 mg, rendimiento 7%). LC-MS (ESI) m/z: 379 (M + 1)+.
Ejemplo 68B
8-Fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,29 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) se añadieron a metanol (10 mL) y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida a 30 mL y luego se filtró; el filtrado se concentró para dar 8-fenil-9-(tiazol-5il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (13 mg, rendimiento 13%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4,67 (d, 1H) 4,78 (d, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,24 (t, 2H), 7,45-7,56 (m, 2H), 8,76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 347 (M + 1)+.
Ejemplo 69 9-(Furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 69A
3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (948 mg, 4 mmol) y furan-3-carbaldehído (422 mg, 4,4 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etanóxido de sodio en etanol [sodio (368 mg, 16 mmol) en etanol (20 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 3(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, rendimiento: 5%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+.
Ejemplo 69B
9-(Furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 45 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona (5 mg, rendimiento 7%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 7H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 330 (M + 1)+.
Ejemplo 70
8-(4-((4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (200 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió ácido acético (1 mL) seguido por la adición de 1-etilpiperazina (121 mg, 1,63 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH (OAc)3 (173 mg, 0,81 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. El diclorometano se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona (135 mg, rendimiento 47%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,22 (t, 3H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,74-3,11 (m, 8H), 4,01-4,10 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 7,13-7,31 (m, 10H), 7,37 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 452 (M + 1)+.
Ejemplo 71
9-Fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una solución de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (200 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió ácido acético (196 mg, 3,24 mmol) y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (304 mg, 1,63 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, se añadió NaBH (OAc)3 (173 mg, 0,81 mmol) a la mezcla a 0 ºC, se agitó durante un día. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía flash para obtener una solución. A la solución obtenida (concentrada hasta aproximadamente 50 mL) se añadió HCl conc. (10 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, la fase acuosa se concentró para dar 9-fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (127 mg, rendimiento 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,47 (brs, 7H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,41 (brs, 2H), 7,19 (m, 6H), 7,24 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 9,87 (br s, 2H), 12,20 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 438 (M + 1)+.
Ejemplo 72
8-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 72A
(E)-4-((t-Metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)benzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (2,5 g, 23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (26,9 g, 190 mmol) en diclorometano anhidro (500 mL), se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,8 g, 19 mmol) a 0 °C.
Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)benzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimiento 98%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 242 (M + 1)+.
Ejemplo 72B
2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(1-metil-1H-imidazol-2il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)benzofuran-1(3H)-ona (241 mg, 1 mmol) y benzaldehído (116 mg, 1,1 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (5 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar una mezcla de 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (7 mg, rendimiento: 24%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+, 376 (M + 1)+.
Ejemplo 72C
8-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3·fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(1metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (87 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimiento 42%) en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,41 (s, 3H), 4,49 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,40 (d, 1H) 7,61 (d, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M + 1)+.
Ejemplo 73
9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 73A
3-(1-metil-:1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 2,1 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2carbaldehído (255 mg, 2,3 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (194 mg, 8,4 mmol) en etanol (10 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se filtró; la torta se lavó con agua, luego acetato de etilo para obtener 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo. El sólido se secó al vacío a 50 °C (140 mg, rendimiento 18%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,18-1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,16-4,19 (m, 2H), 4,56-4,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,14-5,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,54-6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,98-6,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,34-7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M + 1)+.
Ejemplo 73B
9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (140 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (3 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla resultante se filtró y el residuo se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó al vacío a 50 °C para obtener 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimiento 74%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,40 (s, 3H), 4,64-4,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92-4,94 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,15-7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,38 (s, 3H), 7,55-7,59 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M + 1)+.
Ejemplo 74
8,9-Bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 74A
2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (440 mg, 4 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (10 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 5:1 a 1, acetato de etilo: metanol = 50:1 a 25:1, hidrato de amonio 1 mL) para dar 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M + 1)+.
Ejemplo 74B
8,9-bis(1-metil-1H imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (2 mL) y metanol (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. El disolvente se evaporó y se añadió metanol (1 mL), se filtró y se lavó la torta con metanol (2 mL) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó al vacío a 50 ºC para obtener 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (45 mg, rendimiento 41%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,46 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,78-4,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,08-5,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,76-6,79 (m, 3H), 6,99-7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M + 1)+.
Ejemplo 75
9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 75A
9-(1-Bencil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
3-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (3,7 g, 8,46 mmol) en monohidrato de hidrazina (25 mL) y metanol (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se filtró para dar 9-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido blanco (950 mg, rendimiento 27%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,61-4,64 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,99-5,12 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 4H), 7,14-7,28 (m, 11H), 7,36-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,58 (t, J = 8,0 Hz, 7H), 12,20 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M + 1)+.
Ejemplo 75B
9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (200 mg, 0,48 mmol), catalizador de Pd(OH)2/C al 20% (100 mg) en metanol (15 mL) se purgó con 1 atm de hidrógeno y se agitó a 40 °C durante la noche. A continuación, la solución de mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con metanol para obtener 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido amarillo claro (114 mg, rendimiento 72%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,41-4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98-5,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 6,86-6,97 (m, 1H), 7,12-7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,207,37 (m, 7H), 7,54-7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,77 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 330 (M + 1)+.
Ejemplo 76
9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 76A
1-Etil-1H-imidazol-2-carbaldehído
A una suspensión de 1H-imidazol-2-carbaldehído (480 mg, 5 mmol) y carbonato de potasio (936 mg, 6 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se añadió yodoetano (829 mg, 6 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 5 hrs. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió en agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 1-etil-1H-imidazol-2-carbaldehído en forma de un aceite amarillo claro (520 mg, rendimiento 84%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,42-1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,42-4,47 (q, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,82 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 125 (M + 1)+.
Ejemplo 76B
3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
A 1-etil-1H-imidazol-2-carbaldehído (520 mg, 4,19 mmol), (E)-4-(bencilidenamino)-isobenzofuran-1(3H)-ona (994 mg, 4,19 mmol), metanolato de sodio (385 mg, 16,8 mmol) y propionato de etilo (15 mL) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Se obtuvieron 190 mg de 3-(1-etil-1H-imidazol2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 390 (M + 1)+.
Ejemplo 76C
9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (190 mg, 0,49 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) se añadieron a metanol (15 mL) y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 3 hrs. El metanol se evaporó y luego se filtró. El filtrado se concentró para dar 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido blanco (50 mg, rendimiento 28%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,96 (t, 3H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,16
(d. 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,37 (s, 3H), 7,57 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 358 (M + 1)+.
Ejemplo 77
8-Fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 77A
1-propil-1H-imidazol-2-carbaldehído
1H-imidazol-2-carbaldehído (800 mg, 8,3 mmol), 1-yodopropano (1,7 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,4 g) se añadieron en DMF (30 mL) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante la noche. A continuación, la mezcla se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para dar 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldehído (1,1 g). LC-MS (ESI) m/z 139 (M + 1)+.
Ejemplo 77B
4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
[004711 A la mezcla de 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldehído (1,1 g, 8,0 mmol) y (E)-4(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g, 7,2 mmol) se añadieron en propionato de etilo (50 mL) y luego el metóxido de sodio se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (1 00 mL x 4). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M + 1)+.
Ejemplo 77C
8-Fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una suspensión de 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1,9 mmol) y monohidrato de hidrazina (6 mL, 85%) se añadieron en metanol (10 mL) y se agitaron a 50 ºC durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido blanco se lavó con metanol y se secó al vacío para obtener 8-fenil-9(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (260 mg, rendimiento 37%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,59-0,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,23-1,40 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 4,58-4,61 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,97-4,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16-7,59 (m, 8H),12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M + 1)+.
Ejemplo 78
9-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 78A
3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-5carbaldehído (220 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (184 mg, 8 mmol), metanol (10 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 5:1 a 3:7) para dar 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg, rendimiento 23%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M + 1)+.
Ejemplo 78B
9-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (3 mL) y metanol (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se filtró y se lavó la torta con metanol (2 mL) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó al vacío a 50 °C para obtener 9-(1metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (70 mg, rendimiento 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,50 (s, 3H), 4,52-4,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,83-4,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,17-7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m. 3H), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,56-7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M + 1)+.
Ejemplo 79
9-(3-((Dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4,4'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehído (200 mg, 0,5 mmol) y dietilamina (146 mg, 2,0 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (56 mg, 1,5 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona en forma de un sólido blanco (76 mg, rendimiento 29%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,28-1,33 (m, 12H), 3,13-3,19 (m, 8H), 4,27 (s, 4H), 4,40-4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84-4,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 6H), 7,56-7,65 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 510 (M + 1)+.
Ejemplo 80
9-(3-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-5 9-il)benzaldehído (150 mg, 0,4 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se añadió ácido acético seguido por 1-metilpiperazina (121 mg, 1,2 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (130 mg, 0,2 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 hr. El diclorometano se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido blanco (22 mg, rendimiento 12%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 2,36-2,48 (m, 8H), 3,37-3,48 (dd, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,71 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,17-7,23 (m, 5H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,61-7,65 (t, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 452 (M + 1)+.
Ejemplo 81
8-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 81A
2-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (372,5 mg, 2,5 mmol), 4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehído (645 mg, 2,5 mmol) y 1 g de MgSO4 se añadieron en 40 mL de diclorometano y se agitaron a reflujo durante la noche, luego la mezcla se evaporó a presión reducida y los residuos se secaron al vacío. Se obtuvieron 385 mg de (E)-4-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona. Una mezcla de (E)4-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (385 mg, 0,92 mmol), benzaldehído (97,9 mg, 0,97 mmol), metanolato de sodio (199 mg, 3,68 mmol) y propionato de etilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo 20:1 a 5:1) para dar 300 mg de 2-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 538 (M + 1)+.
Ejemplo 81B 8-(4-(4-(Ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3;2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de metilo (300 mg, 0,55 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) se agitó temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 mL y luego se filtró; el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un sólido blanco (4 mg, rendimiento 19%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,71-0,74 (m, 4H), 1,97 (t, 1H), 3,46-3,76 (m, 8H), 4,36 (dd, 1H), 4,83 (dd, 1H), 7,13-7,23 (m, 6H), 7,30 (d, 2H), 7,38 (t, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 520 (M + 1)+.
Ejemplo 82
9-Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 82A
4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(piridin-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,71 g, 7,18 mmol) y benzaldehído (837 mg, 7,9 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (660 mg, 28,7 mmol) en etanol (35 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 5: 1 a 1:1) para dar 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (340 mg, rendimiento 13 %). LC-MS (ESI) m/z: 373 (M + 1)+.
Ejemplo 82B
9-Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (340 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (6 mL) y metanol (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la evaporación del disolvente, se añadió agua. Se filtró y se lavó la torta con agua (5 mL), luego acetato de etilo para obtener un sólido blanco. El sólido se secó al vacío a 50 ºC para obtener 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (150 mg, rendimiento: 48 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,38-4,40 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,84-7,86 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 6H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,517,52 (s, 1H), 7,59-7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43-8,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M + 1)+.
Ejemplo 83
9-Fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
La mezcla de 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (150 mg, 0,4 mmol), HCl conc. (0,6 mL) y óxido de platino (IV) monohidrato (40 mg) en metanol (30 mL) se purgó con 50 atm de hidrógeno a 50 ºC durante 18 h. A continuación, la mezcla se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para obtener un aceite crudo que se purificó por HPLC prep. para dar 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimiento 62%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,24-1,41 (m, 1H) 1,49-1,59 (m, 1H), 1,69-1,78(m, 2H), 1,98-2,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,67-2,86 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 3H), 4,18 (s, 1H), 7,05-7,08 (m, 3H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,31-7,33 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,52-7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 12,30 (s, 1H); LC-MS (m/z) 347 (M + 1)+.
Ejemplo 84
9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 84A
4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), picolinaldehído (856 mg, 8 mmol) y 1 g de MgSO4 se añadieron en 40 mL de diclorometano y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche, luego la mezcla se evaporó a presión reducida y los residuos se secaron al vacío. Se obtuvieron 476 mg de (E)-4-(piridin-2-ilmetilenamino)isobenzofuran1(3H)-ona. Una mezcla de (E)-4-(piridin-2-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (476 mg, 2 mmol), benzaldehído (212 mg, 2 mmol), metanolato de sodio (432 mg, 8 mmol) y propionato de etilo (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo 20:1 a 5:1) para dar 30 mg de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; rendimiento 5%. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M + 1)+.
Ejemplo 84B
9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 mL y luego se filtró, se obtuvieron 30 mg de 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, rendimiento 37%. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)) δ (ppm): 4,60 (d, 1H), 4,86-4,88 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,08-7,17 (m, 4H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,77(s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M + 1)+.
Ejemplo 85
8-(4-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (150 mg, 0,4 mmol), N-metil-piperazina (123 mg, 1,2 mmol) y ácido acético (120 mg, 1,2 mmol) en metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. El triacetoxiborhidruro de sodio (130 mg, 0,6 mmol) se añadió. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4-((4metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg, rendimiento 19%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 2,12-2,73 (br s, 8H), 3,47 (s, 2H), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 6 H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,55-7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M + 1)+.
Ejemplo 86
8,9-Bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 86A
2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2-(4(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,36 g, 4 mmol), 4fluorobenzaldehído (546 mg, 4,4 mmol), metanolato de sodio (864 mg, 16 mmol) y propionato de etilo (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar 440 mg de una mezcla de 2-(4(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2-(4(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 86B
8,9-Bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2
(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil)4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (440 mg) y monohidrato de hidrazina (20 mL) se agitó bajo temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta 10 mL y luego se filtró, se obtuvieron 400 mg de los productos crudos. A una solución de estos productos crudos (400 mg) en diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo 10:1 a 1:1) para dar 4-(9-(4-fiuorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg) y 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg). 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído: LC-MS (ESI) m/z: 368 (M + 1)+. 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 4,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,92-7,00 (m, 4H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,20-7,20 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): -116,77, -118,23; LC-MS (ESI) m/z: 376 (M + 1)+, sólido.
Ejemplo 87
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, 0,21 mmol), dimetilamina (47 mg, 1,04 mmol) y ácido acético (62 mg, 1,04 mmol) en metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cianoborhidruro de sodio (20 mg, 0,3 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8-(4((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimiento 24%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,82 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,10-7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,40-7,41 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CD30D) δ (ppm): -77,09, -118,00; LC-MS (ESI) m/z: 415 (M + 1)+.
Ejemplo 88
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 88A
2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla agitada de 4-fluorobenzaldehído (3 g, 20,4 mmol) y sulfato de sodio anhidro (29 g, 20,4 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (3,04 g, 24,5 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4,25 g, rendimiento 81%). LC-MS (ESI) m/z: 256 (M + 1)+. Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,53 g, 10 mmol) y 1metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (1,21 g, 11 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etanóxido de sodio en etanol [sodio (1 g, 44 mmol) en etanol (30 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M + 1)+.
Ejemplo 88B
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 45 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg, rendimiento 19%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,42 (s, 3H), 4,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,11-7,17 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 12,17 (s, 1H); 19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 114,58; LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+.
Ejemplo 89
8,9-Bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 89A
3-(Dietoximetil)benzaldehído
Una mezcla de isoftalaldehído (21,44 g, 160 mmol), cloruro de amonio (0,34 g, 6,38 mmol) en etanol anhidro (23,2 g, 480 mmol) se enfrió hasta 0 °C, luego ortoformiato de trietilo se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta 40 ºC y se agitó durante dos días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo =
200:1 a 100:1) para dar 3-(dietoximetil)benzaldehído (25,4 g, rendimiento 76%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,23-1,27 (m, 6H), 3,53-3,67 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 7,52-7,56 (J = 1,6 Hz, 1H), 7,747,77 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 209 (M + 1)+.
Ejemplo 89B
2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 3-(dietoximetil)benzaldehído (0,83 g, 4 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg juntos, rendimiento 33%) en forma de sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M + 1)+, 576 (M + 1)+.
Ejemplo 89C
8,9-Bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(1(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0,59 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 50 °C durante 2 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (250 mg, rendimiento 77%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,99-1,08 (m, 12H), 3,27-3,33 (m, 8H), 4,28-4,31 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,74-4,76 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,31-5,32 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12-7,26 (m, 7H), 7,31-7,43 (m, 3H), 7,56-7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 544 (M + 1)+.
Ejemplo 89D
3,3'-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldehído
Una mezcla de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,46 mmol) en ácido clorhídrico 3 N (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. A continuación, la mezcla se ajustó hasta pH = 8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2Hpirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldehído (160 mg, rendimiento 88%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,57-4,59 (d, J = 9,6Hz, 1H), 4,98-5,00 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,20-7,22 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,42-7,52 (m, 5H), 7,60-7,77 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 396 (M + 1)+.
Ejemplo 89E
8,9-Bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldehído (60 mg, 0,16 mmol) y solución al 32% de dimetilamina (135 mg, 0,96 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (18,2 mg, 0,48 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona (18,6 mg, rendimiento 26%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,61-2,67 (m, 12H), 4,10-4,15 (m, 4H), 4,25-4,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67-4,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,057,29 (m, 7H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 454 (M + 1)+.
Ejemplo 90
9-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehído (70 mg, 0,19 mmol) y ciclopropanamina (32,55 mg, 0,57 mmol) en metanol anhidro (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se añadió borhidruro de sodio (10,82 mg, 0,286 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (20 mL), la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (20 mL). Las capas acuosas combinadas se ajustaron hasta pH = 9 con carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (15 mg, rendimiento 19%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,19-0,29 (m, 4H), 1,74-1,80 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,16-4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,604,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,01-7,10 (m, 6H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,42-7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 408 (M + 1)+.
Ejemplo 91 8-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (50 mg, 0,14 mmol) y solución metanólica 1 M de dimetilamina (0,5 ml, 0,41 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC. Se añadieron cianoborhidruro de sodio (13 mg, 0,20 mmol) y ácido acético (40,8 mg, 0,68 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se resolvió con ácido clorhídrico 1 N y se lavó con acetato de etilo. El licor madre se ajustó hasta pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó para dar 8-(3((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimiento 64%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,17 (s, 6H), 3,17-3,41 (q, 2H), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 8H), 7,55-7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M + 1)+.
Ejemplo 92
8-(3-(Morfolinometil)fenil)-9·fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (40 mg, 1 mmol), morfolina (28 mg, 0,33 mmol) y ácido acético (33 mg, 0,55 mmol) en metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (35 mg, 0,16 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 hr. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se resolvió con ácido clorhídrico 1 N y se lavó con acetato de etilo. El licor madre se ajustó hasta pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó para dar 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (31 mg, rendimiento 66%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,23-2,24 (m, 4H), 3,32-3,43 (q, 2H), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 6 H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,55-7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M + 1)+.
Ejemplo 93
8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 93A
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una solución de (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (10,8 g, 31,9 mmol) y 4fluorobenzaldehído (3,95 g, 31,9 mmol) en propionato de etilo (150 mL) se añadió etóxido de sodio (8,66 g, 127,4 mmol, en etanol (60 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar el producto crudo (4,2 g, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 492 (M + 1)+.
Ejemplo 93B
8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
El compuesto crudo de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (4,2 g, 8,54 mmol) y monohidrato de hidrazina (5 mL) se añadieron en metanol (60 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla resultante se concentró a presión reducida hasta un volumen de 40 mL y luego se filtró para obtener el compuesto del título crudo (3,0 g, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 460 (M + 1)+.
Ejemplo 93C
4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído
A una solución de la 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cruda (3,0 g, 6,53 mmol) en agua (10 mL) se añadió ácido clorhídrico (1 N, 50 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el el compuesto crudo (2,5 g, rendimiento 98%). LC-MS (ESI) m/z: 386 (M + 1)+.
Ejemplo 93
8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído crudo (930 mg, 2,42 mmol) en DCM (120 mL) se añadió ácido acético (0,3 mL) seguido por azetidina (670 mg, 11,8 mmol), después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaBH(OAc)3 (764 mg, 3,62 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 6 hr. DCM se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió agua seguido por ácido clorhídrico (5 mL) a 25 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La capa acuosa se neutralizó con carbonato de potasio y se filtró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (500 mg, rendimiento 49%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,24-2,49 (m, 2H), 3,85-4,02 (m, 4H), 4,25 (d, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,80 (d, 1H) 7,03 (t, 2H), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (t, 1H) 10,64 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Ejemplo 94
5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 94A
7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-6-fluoro-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 14,6 mmol) y 1-metil-1H1,2,4-triazol-5-carbaldehído (4,1 g, 36,9 mmol) en propionato de etilo (220 mL) se añadió EtONa (sodio 940 mg, 40,9 mmol), en 70 mL de etanol) a 37 °C, luego la mezcla se agitó a 40 ºC durante 6 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). El extracto se concentró hasta sequedad para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 200:1 a 100:1) para obtener un sólido verde (1,02 g, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M + 1)+.
Ejemplo 94B
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (840 mg, 2,04 mmol) en metanol (2 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (1 mL) y la mezcla se agitó bajo 25 ºC durante 10 hr. A continuación, la mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (650 mg, rendimiento 84%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,66 (s, 3H), 4,97-5,04 (m, 2H), 6,91-6,94 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,06-7,09 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
Ejemplo 95
9-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 95A
3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,78 g, 7,5 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5carbaldehído (1,01 g, 9,16 mmol) en propionato de etilo (110 mL) se añadió EtONa (sodio (490 mg, 21 mmol) en 35 mL de etanol) a 40 °C, luego la mezcla se agitó a 41 °C durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obtener un sólido verde (400 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M + 1)+.
Ejemplo 95B
9-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,06 mmol) en metanol (8 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,5 mL) y la mezcla luego se agitó a 25 ºC durante 10 hr. La mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (110 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 345 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,77 (s. 3H), 4,48-4,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,16-5,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,54-7,58 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 96
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 96A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,21 g, 7,5 mmol) y 1metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído (1,01 g, 9,16 mmol), y propionato de etilo (110 ml) se añadió rápidamente EtONa (sodio (490 mg, 21 mmol) en 35 mL de etanol) a 40 °C, luego la mezcla se agitó a 45 °C durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3) y luego se concentró el extracto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 100:1 a 10:1) para obtener un sólido verde (510 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 434 (M + 1)+.
Ejemplo 96B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (506 mg, 1,17 mmol) en metanol (3 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (1 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 hrs. La mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (225 mg, rendimiento 48%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,10 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,88-4,92 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 4H), 7,54-7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Ejemplo 97
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona
Ejemplo 97A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (2,34 g, 7,5 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído (1,01 g, 9,16 mmol) en propionato de etilo (110 mL) se añadió EtONa (sodio (500 mg, 21 mmol) en 35 mL de etanol) a 40 °C, luego la mezcla se agitó a 48 ºC durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano:metanol = 50:1 a 10:1) para obtener un sólido verde (160 mg; rendimiento 4,7%). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M + 1)+.
Ejemplo 97B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona
A una solución de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,35 mmol) en metanol (2 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,5 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 hr. La mezcla se filtró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,10 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,91-4,99 (m, 2H), 6,91-6,95 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,057,08 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,20-7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).
Ejemplo 98
8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 98A
2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. A continuación, la solución se enfrió hasta 0 °C y una solución de yodometano (0,1 mL) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió gota a gota a 0 °C durante 1 hr, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y luego la extracción se evaporó para obtener el producto crudo, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación (80 mg, rendimiento 77%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M + 1)+.
Ejemplo 98B
8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, 0,19 mmol) en monohidrato de hidrazina al 55% (5 mL) y metanol (1 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La solución resultante se enfrió y se filtró, se lavó la torta con metanol (2 mL) para obtener un sólido blanco, se secó al vacío a 55 °C para obtener el compuesto del título (40 mg, rendimiento 54%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,83 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 7,11-7,169 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,60-7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
Ejemplo 99
8-(4-Fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 99A
1,4,5-Trimetil-1H-imidazol
A una suspensión fría de formaldehído (21 mL, 0,3 mol), clorhidrato de metilamina (36,5 g, 540 mmol) e hidróxido de amonio (150 mL) se añadió butanodiona (15,8 mL, 180 mmol) y la mezcla se agitó luego a 100 °C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4 y el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El producto crudo se purificó por cromatografía (diclorometano / metanol = 100:1) para dar 1,4,5-trimetil-1H-imidazol. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 7,28 (s, 1H).
Ejemplo 99B
1,4,5-Trimetil-1H-imidazol-2-carbaldehído
A una solución de 1,4,5-trimetil-1H-imidazol (550 mg, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (3 mL, 2,5 M en hexano) a -40 °C. Después de agitar durante 2 h a esta temperatura, a la solución se añadió DMF seca (840 mg, 11,5 mmol) a -70 °C. La suspensión amarilla resultante se agitó a -70 °C durante 1 h, luego a 0 °C durante 0,5 h y se neutralizó con agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 antes de evaporar para obtener un residuo oleoso. El residuo se purificó por columna de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener 340 mg de sólido blanco, rendimiento: 50%. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,21 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 9,66 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 138 (M + 1)+.
Ejemplo 99C
2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de compuesto (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2,0 mmol) y 1,4,5trimetil-1H-imidazol-2-carbaldehído (304. mg, 2,2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8,0 mmol) en etanol (10 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), luego la extracción se lavó con agua, salmuera y se evaporó, el producto crudo se purificó por cromatografía para obtener un sólido amarillo (150 mg, rendimiento: 18%). LC-MS (ESI) m/z: 421 (M + 1)+.
Ejemplo 99D
8-(4-Fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (85%, 3 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 ml) para obtener un sólido blanco El sólido se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto del título (90 mg, rendimiento 65%): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,91-1,96 (d, J = 18Hz, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,59-4,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92-4,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,36-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,54-7,58 (t, J = 8Hz, 1H), 12,13 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 390 (M + 1)+.
Ejemplo 100
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 100A
(1H-1,2,3-Triazol-4-il)metanol
TMSN3 (24,8 g, 214 mmol) se añadió a una solución de CuI (1,4 g, 0,4 mol) y prop-2-in-1-ol (8,0 g, 142,4 mmol) en DMF (160 mL) y metanol (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12
h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un florisilo corto y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, prelavada con trietilamina, éter de petróleo: acetato de etilo 1:3 a 1:5) para dar el compuesto del título (12,7 g, 90%) en forma de un aceite amarillo.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,09 (m, 2H), 4,48-4,10 (m, 1H), 5,21-5,24 (m, 1H), 7,62 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 100 (M + 1)+.
Ejemplo 100B
(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol
A una solución de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,0 g, 51,5 mmol) y K2CO3 (8,5 g, 62 mmol) en MeCN (190 mL) se añadió metilyodo (3,8 ml) gota a gota a 0 °C. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se filtró y se ajustó hasta pH = 6 con ácido acético, luego el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (5,6 g, rendimiento 98%) en forma de un aceite amarillo y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 114 (M + 1)+.
Ejemplo 100C
1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído
(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,6 g, 50 mmol) y dióxido de manganeso activado (55 g, 65 mmol) se disolvió en acetona (130 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo 5:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (1,1 g, rendimiento 20%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,13 (m, 3H), 8,81 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 112 (M + 1)+.
Ejemplo 100D
2-(4·fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (698 mg, 2,7 mmol) y 1-metil-1H-1,2,3triazol-4-carbaldehído (334 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (35 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etanolato de sodio en etanol (sodio (248 mg, 10,8 mmol) en etanol (15 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar producto crudo, que luego se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (426 mg, rendimiento 39%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M + 1)+.
Ejemplo 100E
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (113 mg, 0,28 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) se agitó durante 3 hr a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con agua, éter de petróleo y acetato de etilo para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (41 mg, rendimiento 39%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,93 (s, 3H), 4,50-4,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,96-4,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,55-7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 363 (M + 1)+.
Ejemplo 101
N,N-Dimetil-4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
Ejemplo 101A
4-Formil-N,N-dimetilbenzamida
A una suspensión de ácido 4-formilbenzoico (4,00 g, 26,7 mmol) en DCM seca (8 mL) se añadieron cloruro de tionilo (2,92 g, 40,0 mmol) y DMF (0,6 mL) gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, esta mezcla se añadió a dimetilamina al 33% en agua (10,5 mL, 72 mmol) gota a gota durante 15 min en un baño de agua helada y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (2,5 g, rendimiento 53%) en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,86 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 10,04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 178 (M + 1)+.
Ejemplo 101B (E)-N,N-dimetil-4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida
4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,10 g, 14,1 mmol), 4-formil-N,N-dimetilbenzamida (2,50 g, 14,1 mmol) y MgSO4 seco (9,84 g, 82 mmol) se añadieron a acetonitrilo (170 mL) y se agitaron a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó para obtener 3,5 g del compuesto del título en forma de un sólido pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,01 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,387,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,55-1,61 (m, 3H), 7,80-7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96-7,98 (d, J = 8Hz, 2H), 8,58 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 308 (M + 1)+.
Ejemplo 101C
2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
(E)-N,N-Dimetil-4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (924 mg, 3,0 mmol), 1-metil-1Himidazol-2-carbaldehído (363 mg, 3,3 mmol), sodio (276 mg, 12 mmol) en etanol (30 mL) y propionato de etilo (45 mL) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 20:1 a 1:2) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (500 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M
+ 1)+.
Ejemplo 101D
N,N-dimetil-4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido(4,3,2-de)ftalazin-8-il)benzamida
2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (500 mg, 1,12 mmol) y monohidrato de hidrazina (8 mL) se añadieron y la mezcla se agitó bajo 40 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento 19%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,86 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,66-4,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,96-4,99 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16-7,19 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,45 (m, 6H), 7,56-7,60 (t, J = 7,6 Hz 1H), 12,18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 415 (M + 1)+.
Ejemplo 102
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 102A
1-isotlliocianatometano
A una solución de clorhidrato de metilamina (61 g, 0,9 mol) en 100 mL de agua se añadió disulfuro de carbono (68,5 g, 0,9 mol). La mezcla se enfrió hasta 10 ºC, se añadió una solución fría de hidróxido de sodio (72 g, 1,8 mol) en agua (160 mL) gota a gota durante un período de 30 min. Después de la adición, la temperatura interna aumentó hasta 85 ºC de forma gradual. La solución se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 hr. La solución roja brillante se enfrió hasta 35 ºC-40 °C y se añadió clorocarbonato de etilo (98 g, 0,9 mol) durante un período de 1 hr con agitación. La agitación se continuó durante 30 min después de la adición. La mezcla se dejó reposar durante la noche. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se destiló a presión atmosférica. La fracción que hierve a 115-120 °C se recolectó en forma de un cristal incoloro (40 g, rendimiento 61%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 102B
2-Acetil-N-metilhidrazincarbotioamida
A una solución agitada de acetohidrazida (3,7 g, 50 mmol) en metanol (30 mL) se añadió una solución de compuesto isotiocianatometano (3,65 g, 50 mmol) en metanol (50 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para dar el producto crudo (7 g) en forma de un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 148 (M + 1)+.
Ejemplo 102C
3,4-Dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona
A una solución agitada de 2-acetil-N-metilhidrazincarbotioamida cruda (7 g, 47,6 mmol) en etanol (100 mL) se añadió trietilamina (14,4 g, 143 mmol). Después de la adición, la mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche y luego se concentró para dar el compuesto del título (4,2 g, rendimiento 65% para dos etapas) en forma de un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 13,40 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 130 (M + 1)+.
Ejemplo 102D
3,4-Dimetil-4H-1,2,4-triazol
Una suspensión de 3,4-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona (4,2 g, 32,5 mmol) en diclorometano (72 mL) se enfrió hasta 0 °C. Una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (16,9 mL, 149,5 mmol) en ácido acético (44 mL) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió con agua (20 mL), se trató con hidróxido de sodio acuoso hasta pH = 12, se extrajo con diclorometano (80 mL x 8). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentró para dar el compuesto del título (2,3 g, rendimiento 73%) en forma de un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,47 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 8,09 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 98 (M + 1)+.
Ejemplo 102E
(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
Una mezcla de 3,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol (2,3 g, 23,7 mmol) y formalina (5 mL) se calentó hasta 90 ºC durante la noche. La mezcla se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (diclorometano / metanol = 200:1 a 15:1) para dar el compuesto del título (2,48 g, rendimiento 82%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,52-4,54 (d, J = 5,2 Hz. 2H), 5,49-5,51 (t, J = 5,2 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 128 (M + 1)+.
Ejemplo 102F
4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído
Una mezcla de (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,48 g, 19,5 mmol) y óxido de manganeso (IV) (17,8 g, 204,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (72 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (100 mL x 3). El filtrado combinado se concentró para dar el compuesto del título (1,6 g, rendimiento 66%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,54 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 10,06 (s, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 126 (M + 1)+.
Ejemplo 102D
3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) y 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3carbaldehído (150 mg, 1,2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en etanol (5 mL)] se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10 °C durante 5 hr, luego 30 ºC durante 2,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 5:1, luego acetato de etilo / metanol = 15:1) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 391 (M + 1)+.
Ejemplo 102H
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4,5·dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 10 ºC durante 2,5 h. La mezcla se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6 mg, rendimiento: 11 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,33 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,79-4,81 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,99-5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,59-7,67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 359 (M + 1)+.
Ejemplo 103
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 103A
3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2 mmol) y 4,5-dimetil-4H-1,2,4triazol-3-carbaldehído (275 mg, 2,2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (10 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10 ºC durante 2 hr, luego 30 ºC durante 4 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1, luego acetato de etilo / metanol = 30:1) para obtener el compuesto del título (170 mg, rendimiento: 21%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M + 1)+.
Ejemplo 103B
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (40 mg, rendimiento: 26%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,23 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,78-4,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,99-5,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 3H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,57-7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESl) m/z: 377 (M + 1)+.
Ejemplo 104
2-Fluoro-N,N-dimetil-5-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
Ejemplo 104A
5-(Dietoximetil)-2-fluorobenzonitrilo
A una solución agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (5,96 g, 40 mmol) en etanol (5,6 g, 120 mmol) se añadió cloruro de amonio (85,6 mg, 1 ,6 mmol). Después de la adición, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y ortoformiato de trietilo (6,52 g, 44 mmol) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, luego se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (20 mL x 2). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (8,8 g, rendimiento 98%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,22-1,29 (m, 6H), 3,50-3,70 (m, 4H), 5,50 (s, 1H) 7,19-7,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,76-7,78 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M + 1)+.
Ejemplo 104B
Ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico
Una mezcla de 5-(dietoximetil)-2-fluorobenzonitrilo (8,8 g, 39,5 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 3 N (100 mL) se calentó hasta 90 ºC y se agitó durante 8 hr. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 3 N hasta pH = 2 y luego se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (6,6 g, rendimiento 99%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,34-7,39 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 8,14-8,18 (m, 1H), 8,57-8,59 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 169 (M + 1)+.
Ejemplo 104C
2-Fluoro-5-formil-N,N-dimetilbenzamida
La solución de ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (3 g, 17,8 mmol) en cloruro de metileno (1O mL) se añadió cloruro de tionilo (2,0 mL, 26,7 mmol) lentamente a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción fría se calentó hasta reflujo durante 3 h. La solución se enfrió hasta 0 °C, se añadió dimetilamina (solución al 40% en peso en agua, 5 mL) lentamente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se lavó con agua y salmuera, la capa orgánica se secó con Na2SO4 y el disolvente se eliminó para obtener el producto deseado (2,4 g, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 196 (M + 1)+.
Ejemplo 104D
(E)-2-fluoro-N,N-dimetil-5-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida
Una solución de 2-fluoro-5-formil-N,N-dimetilbenzamida (2,38 g, 12,2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,82 g, 12,2 mmol), sulfato de magnesio anhidro (14,67 g, 122 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. La solución se filtró y se eliminó al vacío. El producto crudo se recristalizó con isopropanol para dar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento: 37%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,91-2,92 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,52-7,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,108,14 (m, 1H), 8,83 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 327 (M + 1)+.
Ejemplo 104E 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de compuesto 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (110 mg, 1,0 mmol) y (E)-2-fluoro-N,N-dimetil-5-((1oxo-1,3-dihidroísobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (300 mg; 0,92 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (85 mg, 3,68 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó con agua, salmuera, luego la extracción se evaporó, el producto crudo se purificó por cromatografía para obtener un sólido amarillo. El sólido se secó al vacío a 50 ºC para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento: 30%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M + 1)+.
Ejemplo 104F
2-Fluoro-N,N-dimetil-5-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
Una mezcla de compuesto 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (130 mg) en monohidrato de hidrazina (85%, 2 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 ml) y metanol (5 ml) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó al vacío a 50 ºC para obtener el compuesto del título (30,0 mg, rendimiento 30%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,72 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,67-4,70 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,95-4,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,72-6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,89-6,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 3H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,56-7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 433 (M + 1)+.
Ejemplo 105
8-(4-Clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 105A
(E)-4-(4-Clorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-clorobenzaldehído (2,3 g, 16,1 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (16 g, 134 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 ml) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (2 g, rendimiento: 55%). LC-MS (ESI) m/z: 272 (M + 1)+.
Ejemplo 105B
2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-irnidazo1-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-clorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,85 mmol) y N-metil-2imidazolcarbaldehído (222 mg, 2,1 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (174 mg, 7,4 mmol) en etanol (10 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M + 1)+.
Ejemplo 105C
8-(4-Clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,37 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 ml) y metanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (89 mg, rendimiento: 65%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,44 (s, 3H), 4,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 6H), 7,56-7,60 (m, 1H), 12,19 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 378 (M + 1)+.
Ejemplo 106
9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 106A (E)-4-(4-(Trifluorometil)bencilidenamino)isobenzofur-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-(trifluorometil)benzaldehído (2,8 g, 16,1 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (16 g, 134 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 mL) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,8 g, rendimiento: 68%). LC-MS (ESI) m/z: 306 (M + 1)+.
Ejemplo 106B
3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(trifluorometil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 3,28 mmol) y N-metil-2imidazolcarbaldehído (400 mg, 3,61 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (31 mg, 13,1 mmol) en etanol (10 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo =1:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 8%). LC-MS (ESI) m/z: 444 (M
+ 1)+.
Ejemplo 106C
9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-mco-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,34 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 ml) y metanol (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (25 mg, rendimiento: 18%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,46 (s, 3H), 4,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, J = 8Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58-7,69 (m, 5H), 12,22 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 412 (M + 1)+.
Ejemplo 107
8-(4-Fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 107A
2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,88 g, 7,37 mmol) y tiazol-2-carbaldehído (1 g, 8,8 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (678 g, 29 mmol) en etanol (30 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo =
10:1 a 1:10) para dar el producto crudo compuesto (180 mg). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M + 1)+.
Ejemplo 107B
8-(4-Fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (180 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 45 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (3 mg, rendimiento: 2%).1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,74 (d, 1H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): -116,36 (s); LC-MS (ESI) m/z: 365 (M + 1)+.
Ejemplo 108
9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 108A
3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (765 mg, 3 mmol) y N-etil-2imidazolcarbaldehído (372 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (45 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio (sodio (276 mg, 12 mmol) en etanol (45 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 7%). LC-MS (ESI m/z: 408 (M + 1)+.
Ejemplo 108B
Síntesis de 9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (90 mg, 0,22 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (10 mL) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (38,5 mg, rendimiento: 47%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 1,06-1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,74-3,78 (m, 2H), 4,60-4,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,98-5,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,91-7,02 (m, 4H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M + 1)+.
Ejemplo 109
8-(4-((4-Etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (86 mg, 0,23 mmol) en DCM seca (15 mL) se añadió HOAc seguido por 1-etil-2-metilpiperazina (90 mg, 0,7 mmol), después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (85 mg, 1,4 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. Se eliminó DCM a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg, rendimiento 71%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,30 (t, 3H), 1,42 (m, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,47-3,56 (m, 6H), 3,80 (t, 2H), 4,46 (m, 3H), 4,91 (m, 10H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,30-7,32 (m, 3H), 7,46-7,48 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,69 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 552 (M + 1)+.
Ejemplo 110
8-(4-((4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetnlhidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (200 mg, 0,52 mmol), N-etilpiperazina (209 mg, 1,56 mmol) y ácido acético (156 mg, 2,6 mmol) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (165 mg, 0,78 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante S h. Diclorometano se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (96 mg, rendimiento 33%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,37-1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,47-3,86 (m, 5H), 4,36-4,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,80-4,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,926,96 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,63-7,67(m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M + 1)+.
Ejemplo 111
4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)-N,N-dimetilbenzamida
Ejemplo 111A
2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
El compuesto (E)-N,N-dimetil-4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (1,36 g, 4,4 mmol), 4fluorobenzaldehído (600 mg, 4,84 mmol), sodio (405 mg, 17,6 mmol), etanol (40 mL) y propionato de etilo (66 mL) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (490 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M + 1)+.
Ejemplo 111B
4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)-N,N-dimetilbenzamida Una mezcla de 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1 mmol) y monohidrato de hidrazina (15 mL) se agitó a 40 ºC durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento 24%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (s, 1H), 2,93 (s, 1H) 4,36-4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78-4,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,56-7,60 (t, J = 8Hz, 1H), 12,17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M + 1)+.
Ejemplo 112
4-(8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
Ejemplo 112A
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de 4-formil-N,N-dimetilbenzamida (960 mg, 5,42 mmol), (E)-4-(4(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,84 g, 5,42 mmol) y metóxido de sodio (499 mg, 21,7 mmol) se añadió propionato de etilo (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con EtOAc (100 mL x 4) y se concentró. Esto dio el producto crudo (250 mg). LC-MS (ESI) m/z: 545 (M + 1)+.
Ejemplo 112B
4-(8-(4-(Dietoximetil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0,46 mmol) y monohidrato de hidrazina (85%, 5 mL) se añadieron en MeOH (15 mL) y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida hasta un volumen de 15 mL y luego se filtró; el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 513 (M + 1)+.
Ejemplo 112C
4-(8-(4-Formilfenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
A una solución de 4-(8-(4-(dietoximetil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,Ndimetilbenzamida (180 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió ácido trifluoroacético (5 mL), se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (140 mg, rendimiento 91%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M + 1)+.
Ejemplo 112D
4-(8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
A una solución agitada de 4-(8-(4-formilfenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,Ndimetilbenzamida (140 mg, 0,32 mmol) en DCM seca (20 mL) se añadió ácido acético seguido por dimetilamina (57 mg, 1,3 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borhidruro de sodio (102 mg, 0,48 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. DCM se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10:1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg, rendimiento 10%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,19 (dd, 6H), 2,93 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,40 (dd, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,16-7,19 (m, 5H), 7,23-7,26 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 468 (M + 1)+.
Ejemplo 113
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (150 mg, 0,39 mmol), N-metilpiperazina (117 mg, 1,17 mmol) y ácido acético (117 mg, 1,95 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (124 mg, 0,58 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El diclorometano se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (48 mg, rendimiento 22%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,02 (s, 3H), 3,60-3,81 (m, 8H), 4,36-4,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,80-4,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 470 (M + 1)+.
Ejemplo 114 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 114A
4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de terbutilo
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (150 mg, 0,39 mmol), piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (218 mg, 1,17 mmol) y ácido acético (117 mg, 1,95 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (124 mg, 0,58 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El diclorometano se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 556 (M + 1)+.
Ejemplo 114B
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ihrietil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
La mezcla de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftafazin-8-if)bencil)piperazin-1carboxilato de ter-butilo (70 mg, 0,12 mmol) en una solución de HCl (g) en acetonitrilo (sat. 10 mL) se agitó durante 3 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título en forma de una sal de clorhidrato (35 mg, rendimiento 60%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,63-2,64 (m, 4H), 3,19-3,21 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 4,294,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,69-4,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 5H), 7,547,56 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 456 (M + 1)+.
Ejemplo 115
9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 115A
2-metilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1-ter-butilo
A la solución de 2-metil-piperazina (2,0 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 ºC se añadió cloroformiato de bencilo (3,0 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hr y luego a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla luego se enfrió hasta 0 °C y se añadió diisopropiletilamina (4,5 mL) y seguido por (Boc) (4,8 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc: hexano = 1 : 9) para dar un intermediario oleoso (4,8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 357 (M + 23)+.
Ejemplo 115B
2-metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
Una solución de 2-metilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1-ter-butilo (4,8 g, 14,4 mmol) en metanol (25 mL) se añadió a 480 mg de Pd/C al 10% y se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró y se concentró para dar el producto del título (2,8 g, rendimiento 97%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 3H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 201 (M + 1)+.
Ejemplo 115C
4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (200 mg, 0,52 mmol) y 2-metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (311 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió NaBH3CN (129 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 5 horas. Se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 570 (M + 1)+.
Ejemplo 115D
9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2-metilpiperazin1-carboxilato de ter-butilo (70 mg, 0,123 mol) en 2 ml de HCl-acetonitrilo se agitó durante 2 horas. Se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto del título en forma de un sólido blanco (30 mg, rendimiento 52%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 10Hz, 1H), 1,83 (t, J = 10Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,32 (s, 3 H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 7H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 1H) 12,15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 470 (M + 1)+.
Ejemplo 116
4-(8-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N,N-dimetilbenzamida
Ejemplo 116A
3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Sodio (115 mg, 5 mmol) se añadió a EtOH (10 mL) para obtener etóxido de sodio. (E)-4-(4fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,96 mmol) y 4-formil-N,N-dimetilbenzamida (382 mg, 2,16 mmol) se disolvieron en propionato de etilo (10 mL) y la solución de etóxido de sodio se añadió gota a gota a la mezcla a 0 °C, luego la mezcla se calentó hasta 30 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (MeOH: DCM 1:25) para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento 44%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M + 1)+.
Ejemplo 116B
4-(8-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-N.N-dimetilbenzamida
Una mezcla de 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (400 mg, 0,87 mmol) y monohidrato de hidrazina (85%, 10 mL) se disolvieron en MeOH (20 mL) y se agitaron a 35 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se filtró, el sólido se lavó con agua y metanol para obtener un sólido blanco y el sólido se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título (100 mg, rendimiento 54%): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,85 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,37-4,40 (d, 1H), 4,80-4,82 (d, 1H) 7,17-7,25 (m, 5H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57-7,61 (t, 1H), 12,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M + 1)+.
Ejemplo 117
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 117A
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una mezcla agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (0,1 g, 0,26 mmol) en anhidro DCM (4 mL) se añadió AcOH (94 mg, 1,56 mmol) a 25 ºC durante 0,5 h, luego se añadió pirrolidina (37 mg, 0,52 mmol) a 25 °C, se agitó durante la noche. Se añadió NaBH(OAc)3 en baño de hielo y se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo y a esta solución, se añadió HCI 2 N (10 mL). La fase acuosa se separó y se añadió NaOH al 20% (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M + 1)+.
Ejemplo 117B
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (30 mg) en solución de HCI / metanol (20 mL) se agitó a 25 °C durante 0,5 h. El metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua, se secó durante la noche a 50 °C para dar el compuesto del título (24 mg, rendimiento 74%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,00 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,35-4,38 (d, 1H), 4,78-4,80 (d, 1H), 6,91-6,95 (t, 2H), 7,10-7,13 (t, 2H), 7,22-7,24 (d, 1H) 7,42 (m, 4H), 7,567,58 (d, 2H), 7,64-7,70 (1H); LC-MS (ESI) m/z: 441 (M + 1)+.
Ejemplo 118
9-Fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 118A
2-Oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida
A una solución de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (4,0 g, 26,8 mmol), ácido 2-oxo-2-fenilacético (4,1 g, 26,8 mmol) y HBTU (15,2 g, 40,2 mmol) en diclorometano (240 mL) se añadió TEA (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se añadió agua y se ajustó hasta pH = 6-7 con HCI acuoso al 1% y luego se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de gradiente (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 6:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (5,0 g, rendimiento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 282 (M + 1)+.
Ejemplo 118B
N-(4-Metoxibencil)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida
A una solución de 2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (5 g, 11,7 mmol) en DMF (48 mL) se añadió NaH (0,78 g, 19,5 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr, seguido por la adición de 1-(clorometil)-4-metoxi-benceno (2,8 mL). Tras agitar a 30 °C durante la noche, a la mezcla resultante se añadió agua y se ajustó hasta pH = 3-4 con HCl acuoso 0,5 N. A continuación, se añadió acetato de etilo, se concentró y se filtró, el filtrado se lavó con acetato de etilo, la capa combinada de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para obtener el compuesto deseado (4,7 g, rendimiento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,73 (s, 3H), 4,83-5,17 (m, 4H), 6,89-6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H) 7,38-7,42 (t, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,69-7,71 (m, 1H) 7,75-7,81 (m, 3H).
Ejemplo 118C
4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (4,7 g, 11,7 mmol) y Na2SO4 anhidro (16,6 g, 117 mmol) en propionato de etilo anhidro (120 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (673 mg, 29,2 mmol) en etanol anhidro (70 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla se neutralizó con agua (100 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto (4,02 g, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 430 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,23-1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,21-4,23 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,86-6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 3H), 7,36-7,55 (m, 7H), 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 118D
4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo (298 mg, 2 mmol) en ácido trifluoroacético se calentó a reflujo durante 48 h. Después de eliminar los disolventes, el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (250 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 310 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m, 6H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H), 11,64 (s, 1H).
Ejemplo 118E
9-Fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3,8(7H,9H)-diona
El 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo (330 mg, 1,1 mmol) se añadió al monohidrato de hidrazina (1 mL) y metanol (2 mL), la mezcla se agitó a 110 ºC durante 2,5 h por microondas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se lavó con metanol y luego se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano / metanol = 300:1 a 50:1) para obtener un sólido blanco pálido (148 mg, rendimiento 53%). LC-MS (ESI) m/z: 278 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,09 (s, 1H), 7,17-7,40 (m, 6H), 7,77-7,81 (m, 2H), 11,10 (s, 1H), 12,57 (s, 1H).
Ejemplo 118F
9-Fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3,8(7H,9H)-diona (80 mg, 2,2 mmol), BH3 (0,7 mL, 1 mmoL en THF), dioxano (4 mL) en un tubo sellado se agitó durante 2 h a 95 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se trató con MeOH-HCl (g) (0,2 ml), se agitó durante 20 min a 95 °C. A continuación, la mezcla se enfrió y se ajustó hasta pH = 8 con Et3N. El disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (18,3 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 264 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,60-3,64 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 4,21 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09-7,11 (d, J = 8Hz, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H), 7,53-7,61 (m, 2H).
Ejemplo 119 8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 119A
2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de compuesto (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (690 mg, 2,7 mmol) y 4-metil4H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído (300 mg, 2,7 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (250 mg, 10,8 mmol) en etanol (10 mL)] gota a gota. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr, luego se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó con agua y salmuera y luego se evaporó para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía para obtener un sólido amarillo (120 mg, rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M + 1)+.
Ejemplo 119B
8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (2 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la solución se evaporó, el producto crudo se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg, rendimiento 18%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,50 (s, 3H), 4,83-4,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,00-5,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,60-7,64 (t. J = 8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,24 (s, 1H).
Ejemplo 120
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 120A
2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (5,0 g, 19,6 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol5-carbaldehído (2,8 g, 25,5 mmol) en propionato de etilo (310 mL) se añadió etóxido de sodio (1,26 g, 54,9 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 55 °C durante 2 hr. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4) y se concentraron los extractos. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1). Un producto sólido se obtuvo (2,4 g, rendimiento 31%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M + 1)+.
Ejemplo 120B
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Un recipiente de base redonda de 100 mL equipado con un termómetro y agitador magnético se cargó con 2-(4fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (1,72 g, 4,4 mmol), metanol (15 mL) y NH2NH2 (4 mL, 85%). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 hr. La reacción se controló por HPLC respecto de completarla. La mezcla se evaporó a presión reducida y el metanol se añadió para preparar una suspensión. La suspensión se filtró. El sólido obtenido se lavó con 20 mL de metanol y se secó para obtener el compuesto del título (1,4 g, rendimiento 90%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,65 (s, 3H), 4,93-4,97 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,22 (s, 3H).
Ejemplo 121
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 121A
N-Metil-3-nitropiridin-4-amina
A una suspensión de 4-cloro-3-nitropiridina (2 g, 12,6 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió cuidadosamente metilamina (solución al 25% en agua, 10 mL, 63 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C. Tras agitar durante 1 h, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y el precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,9 g, rendimiento 98%) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 154 (M + 1)+.
Ejemplo 121B
N-4-metilpiridin-3,4-diamina La suspensión de N-metil-3-nitropiridin-4-amina (2,5 g, 16,3 mmol) y Pd/C (10%, 500 mg) en metanol (50 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto (1,2 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 124 (M + 1)+.
Ejemplo 121C
1,2-Dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
La solución de N4-metilpiridin-3,4-diamina (2,5 g, 20,3 mmol) en anhídrido acético (25 mL) se calentó a reflujo durante la noche. A continuación, anhídrido acético se evaporó a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 1 N. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La capa acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). Las capas orgánicas se concentraron para dar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento 64%). LC-MS (ESI) m/z: 148 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,64 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,23-7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39-8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 121D
1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carbaldehído
A una solución de 1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (500 mg, 3,40 mmol) en 1,4-dioxano seco (7,5 mL) se añadió dióxido de seleniuro (665 mg, 5,10 mmol). La mezcla se calentó por microondas a 130 ºC durante 5 min. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: DCM 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento 28%). LC-MS (ESI) m/z: 162 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,61 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,67-7,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39-8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 121E
2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carbaldehído (400 mg, 2,48 mmol), (E)-4-(4fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (634 mg, 2,48 mmol) en propionato de etilo (20 m1) se añadieron una solución de etanóxido de sodio en etanol [sodio (171 mg, 7,45 mmol) en etanol (10 mL)] a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 445 (M + 1)+.
Ejemplo 121F
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
La mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3·(l·metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,34 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, el metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM / MeOH = 25:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (6,7 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,58 (s, 3H), 4,93-4,95 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,04-5,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,85-6,90 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,49-7,57 (m, 2H), 8,19-8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 122
5-Cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 122A
Ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico
A un H2SO4 conc. (90 mL) se añadió en porciones ácido 5-cloro-2-metilbenzoico (13,2 g, 77,6 mmol) a -5-0 °C. A continuación, una mezcla de HNO3 conc. (10,5 g, 1744 mmol) en H2SO4 conc. (15 mL) se añadió gota a gota a -5-0 °C durante un período de aproximadamente 1,5 hr. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. La mezcla se vertió en hielo picado con vigorosa agitación y el precipitado se recolectó por filtración. El precipitado se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un compuesto del título crudo (13,2 g), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Ejemplo 122B 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo
Una solución de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico crudo (13,2 g) en metanol seco (100 mL) se enfrió hasta 0 °C (3 mL), se añadió H2SO4 conc. gota a gota. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 hr. Después de eliminar los disolventes a presión reducida, el producto crudo se purificó por gel de sílice cromatografía {éter de petróleo a éter de petróleo / EtOAc = 50:1) para dar el compuesto del título (6,3 g, rendimiento 35% durante dos etapas) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 230 (M + 1)+, 231 (M + 2)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,59 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,84-7,85 (d, 1H), 7,98-7,99 (d, 1H).
Ejemplo 122C
2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo
Una mezcla de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (6 g, 26,2 mmol), NBS (5,1 g, 28,8 mmol) y BPO (0,63 g, 2,6 mmol) en CCl4 (50 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. Se añadió agua (200 mL) y el CCl4 se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título crudo (7 g, rendimiento 87%) en forma de un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 122D
6-Cloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (7 g, 22,8 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL) se calentó a reflujo durante 4 días. El dioxano se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (300 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por gel de sílice cromatografía (éter de petróleo a éter de petróleo / EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (4 g, rendimiento 82%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 122E
4-Amino-6-cloroisobenzofuran-1(3/i)-ona
Una suspensión de 6-cloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 23,5 mmol) y Pd/C (10%, 500 mg) en EtOAc (250 mL) se agitó a 25 ºC bajo una atm de hidrógeno durante 12 hr. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc (100 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3,87 g, rendimiento 90%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 184 (M + 1)+.
Ejemplo 122F
(E)-4-(Bencilidenamino)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 4-amino-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 5,46 mmol), benzaldehído (0,72 g, 6,79 mmol) y sulfato de magnesio (6 g) en diclorometano (80 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío. Un producto crudo se obtuvo (740 mg) y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Ejemplo 122G
7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-4-(bencilidenamino)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (720 mg, 2,66 mmol) y 1-metil-1Himidazol-2-carbaldehído (330 mg; 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se añadió etóxido de sodio (650 mg, 9,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. A continuación, la mezcla resultante se evaporó a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (170 mg, rendimiento 15%).
Ejemplo 122H
5-Cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (429 mg, 1,05 mmol) en metanol (15 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (2 mL). La mezcla se agitó a 25 ºC durante 5 hr. La mezcla resultante se concentró a presión reducida hasta un volumen de 10 ml y luego se filtró, dando 58 mg de sólido (rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M + 1)+; 379 (M + 2)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 3,42 (s, 3H), 4,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (dd, 4H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 12,36 (s, 1H).
Ejemplo 123 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 123A
(E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-((dimetilamino)metil)benzaldehído (4 g, 24,5 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (15,8 g, 111,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se añadió 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 22,3 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 3 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se recristalizó con isopropanol para dar el compuesto del título (3,7 g, rendimiento 55%). LC-MS (ESI) m/z: 314 (M + 1)+.
Ejemplo 123B
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,6 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (218 mg, 1,76 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio / metanol (sodio (110 mg, 4,8 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 13%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M + 1)+.
Ejemplo 123C
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (100 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (0,5 mL) y el metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 433 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,12 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 3H), 6,99-7,01 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 5H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): -105,66 (s), -118,17 (s).
Ejemplo 124
8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 124A
2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-tluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 31,9 mmol) y 4((dimetilamino)metil)benzaldehído (0,52 g, 31,9 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (220 mg, 95,8 mmol) en etanol (20 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol = 10:1 a 20:3) para dar el compuesto del título (520 mg, rendimiento 33%). LC-MS (ESI) m/z: 503.
Ejemplo 124B
8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (520 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (50 mL) se agitó a 23 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (11 mg, rendimiento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 472 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,09 (s, 12H), 3,31 (s, 4H), 4,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 5H), 7,14-7,16 (m, 2H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): -105,58 (s).
Ejemplo 125
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 125A 4-(Dietoximetil)benzaldehído
Una mezcla de tereftalaldehído (10 g, 74,55 mmol), cloruro de amonio (160 mg, 3,0 mmol) en etanol (10,3 g, 223,6 mmol) se añadió gota a gota trietoximetano (12,15 g, 82 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por gel de sílice cromatografía para dar el compuesto del título (7,0 g, rendimiento 50%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 209 (M + 1)+,
Ejemplo 125B 1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
Una solución de 4-(dietoximetil)benzaldehído (6,8 g, 32,69 mmol) y dimetilamina en solución al 33% en peso en agua (9,25 g, 98 mmol) en metanol (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El borhidruro de sodio (1,85 g, 49 mmol) se añadió en porciones con enfriamiento con hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se neutralizó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título crudo (7,0 g, rendimiento 90%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 238 (M + 1)+.
Ejemplo 125C
4-((Dimetilamino)metil)benzaldehído
A la mezcla de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (7,0 g, 29,5 mmol) en cloruro de hidrógeno (3 M en agua 30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio hasta pH = 10, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto crudo (3,95 g, rendimiento 82%). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M + 1)+.
Ejemplo 125D
(E)-4-(4-((Dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una solución de 4-((dimetilamino)metil)benzaldehído (1,0 g, 6,13 mmol), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,024 g, 6,13 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,356 g, 61,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. La solución se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se recristalizó con isopropanol para obtener el compuesto del título (1,15 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 313 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,28 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 5,38-5,38 (m, 2H), 7,09-7,12 (m. 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,46-7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87-7,89 (d, J = 8Hz, 2H), 8,51 (s, 1H).
Ejemplo 125E
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de compuesto benzaldehído (75 mg, 0,705 mmol) y (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (220 mg, 0,705 mmol) en propionato de etilo (5 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (65 mg, 2,82 mmol) en etanol (3 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua y salmuera y luego el disolvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (80 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M + 1)+.
Ejemplo 125F
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de compuesto de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (80 mg, 0,18 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío; el producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (22 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 415 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,14 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 4,18-4,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67-4,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 8H).
Ejemplo 126
8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihid.ro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 126A 3-metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 2-metil-piperazina (2,0 g, 0,02 mol) y trietilamina (6 mL) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 °C se añadió (Boc)2O (4,14 g, 0,019 mol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM: MeOH:Et3N = 75 : 1: 0,2) para dar un sólido blanco (1,65 g, 42%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M + 1)+.
Ejemplo 126B
3,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
3-metilpiperazincarboxilato de ter-butilo (1,49 g, 7,45 mmol) y paraformaldehído (1,12 g, 37,2 mmol) se disolvieron en una mezcla de MeOH y ácido acético (5:1) en tamices moleculares. NaBCNH3 (1,88 g, 29,8 mmol) se añadió a la suspensión a 25 °C. La suspensión se calentó posteriormente hasta 80 °C durante 10 hr. A continuación, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite blancoa (1,2 g, 90%). LC-MS (ESI) m/z: 215 (M + 1)+.
Ejemplo 126C
1,2-Dimetilpiperazina
Ácido trifluoroacético (7 mL) se añadió a una solución de 3,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1,7 g, 7,94 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. El residuo obtenido por eliminación de los disolventes por evaporación rotativa a presión reducida para dar el compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z: 201 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 3H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H).
Ejemplo 126D
8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (200 mg, 0,52 mmol), 1,2-dimetilpiperazina (311 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 5 horas. Tras eliminar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (70 mg, 26%). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 6H), 4,03 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8Hz, 2H), 7,23-7,37 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,2Hz, 1H), 9,92 (s, 1H).
Ejemplo 127
8-(4-((3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 127A
2,6-dimetilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1-ter-butilo
A una solución de 2,6-dimetilpiperazina (2,28 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 ºC se añadió cloroformiato de bencilo (3,0 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante una hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, Diisopropiletilamina (4,5 mL) se añadió y seguido por (Boc)2O (4,8 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego el disolvente se eliminó por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc: hexano = 1 : 9) para dar un intermediario oleoso (4,8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 361 (M + 23)+.
Ejemplo 127B
2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
Una solución de 2,6-dimetilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1-ter-butilo (4,8 g, 0,0144 mol) en metanol (25 mL) se añadió 480 mg de Pd/C al 10% y se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante la noche. La mezcla resultante se filtró y se concentró para dar el producto del título (2,8 g, 97%) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z: 215 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,64 (s, 1H), 2,78-2,87 (m, 4H), 3,99-4,05 (m, 2H).
Ejemplo 127C 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2R,6R)-ter-butilo
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (200 mg, 520 mmol), 2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo (335 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 5 horas. Tras de la eliminación de los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (72 mg, 24%). LC-MS (ESI) m/z: 584 (M + 1)+.
Ejemplo 127D
8-(4-((3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(4-(9-{4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2,6dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2R,6R)-ter-butilo (72 mg, 0,12 mmol) en HCI-CH3CN (2 mL) se agitó durante 2 horas. Tras eliminar los disolventes, el residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el producto del título en forma de un sólido blanco (33 mg, 53%). LC-MS (ESI) m/z: 497 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,02-1,03 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,58 (t, J = 10Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 4,20 (d, J = 10Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,97 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6Hz, 1H), 10,34 (s, 1H).
Ejemplo 128
9-Fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (367 mg, 1 mmol) en DCM seca (15 mL) se añadió ácido acético (0,2 mL) seguido por pirrolidina (213 mg, 3 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, el borhidruro de sodio (318 mg, 1,5 mmol) se añadió a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. La DCM se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (52 mg, rendimiento 14%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 423 (M + 1)+.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,82-1,85 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 3,01-3,05 (m, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 7,137,23 (m, 6H), 7,36-7,40 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,61 (t, 1H), 12,18 (s, 1H).
Ejemplo 129
8-(4-(azetidin-4-ilmetil)fenil)-5-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (150 mg, 0,41 mmol) en diclorometano seco (20 ml) y MeOH (2 mL) se añadió ácido acético (120 mg) seguido por azetidina (70 mg, 1,23 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (131 mg, 0,62 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 hr. DCM se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano / metanol = 100:1 a 15:1) para dar el compuesto del título (84 mg, rendimiento 51%) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 409 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,38-2,43 (m, 2H), 3,98 (t, J = 8Hz, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03-7,05 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,27-7,35 (m, 4H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H).
Ejemplo 130
9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, 0,22 mmol), ácido acético (60 μL) y pirrolidina (1,05 g, 15 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. A esta mezcla se añadió NaCNBH3 (36 mg, 0,67 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de eliminar los disolventes a presión reducida, el residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M + 1)+. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 & D20) δ (ppm): 1,66 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 2,37 (s, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,62 (d, J = 10Hz, 1H), 4,90 (d, J = 10,4Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).
Ejemplo 131
9-(4-Fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 131A
(E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una solución de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (680 mg, 6,18 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (920,8 mg, 6,18 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,41 g, 61,8 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se recristalizó en isopropanol para obtener el compuesto del título (1,49 g, rendimiento 68%). LC-MS (ESI) m/z: 242 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6); 4,06 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 8,66 (s, 1H).
Ejemplo 131B
3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de compuesto 4-fluorobenzaldehído (248 mg, 2 mmol) y (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2il)metilenamino)ísobenzofuran-1(3H)-ona (482 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó con agua y salmuera y luego se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido amarillo (200 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M + 1)+.
Ejemplo 131C
9-(4-Fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,5 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco, que se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,58 (s, 3H), 4,52-4,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94-4,97 (m, 1H), 6,69-6,70 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,51-7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,2 (s, 1H).
Ejemplo 132
9-(4-Fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 132A
Quinolin-6-carbaldehído
Una mezcla de SeO2 (10,89 g, 99 mmol) y 6-metilquinolina (12,87 g, 90 mmol) se calentó hasta 150 ºC y se agitó durante 16 h. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió EtOAc (400 ml). Después de filtrar, el filtrado se concentró para obtener el compuesto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / EtOAc 5:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (2,87 g, rendimiento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 158 (M
+ 1)+.
Ejemplo 132B
(E)-4-(quinolin-6-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una solución de quinolin-6-carbaldehído (786 mg, 5,0 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (745 mg, 5,0 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (6,0 g, 50,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante dos días. La solución se filtró y se eliminó al vacío. El producto crudo se recristalizó en isopropanol para dar el compuesto del título (1,348 g, rendimiento 93%). LC-MS (ESI) m/z: 289 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5,51 (s, 2H), 7,63-7,77 (m, 4H), 8,14-8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 2H), 8,99-9,01 (m, 2H).
Ejemplo 132C
3-(4-fluorofenil)-2·(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de compuesto 4-fluorobenzaldehído (248 mg, 2 mmol) y (E)-4-(quinolin-6-ilmetilenamino)isobenzofuran1(3H)-ona (576 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Tras lavar con agua y salmuera, los disolventes se eliminaron por evaporación rotativa. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener un sólido amarillo. El sólido se secó al vacío a 50 ºC para dar el compuesto del título (260 mg, rendimiento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M + 1)+.
Ejemplo 132D
9-(4-Fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,59 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (61 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,52-4,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,98-5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 3H), 7,41-7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59-7,63 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 8,24-8,26 (d, J = 7,6Hz, 1H), 8,85-8,86 (m, 1H), 12,20 (s, 1H).
Ejemplo 133
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 133A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) y 4metilbenzaldehído (204 mg, 1,7 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, se añadió una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (156 mg, 6,8 mmol) en etanol (30 mL)) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10 ºC durante 1 hr, luego a 30 ºC durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (30 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfito de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol =
100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 443 (M + 1)+.
Ejemplo 133B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 10 °C durante 2,5 h. La mezcla se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14 mg, rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 411 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,25-4,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72-4,74 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 4H), 7,19-7,29 (m, 5H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,62-7,64 (t, J = 8Hz, 1H).
Ejemplo 134
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 134A
3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dímetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) y 4clorobenzaldehído (281 mg, 2 mmol) en propionato de etilo anhidro (25 mL) se enfrió hasta 0 °C. La solución de metóxido de sodio en metanol (sodio (115 mg, 5 mmol) en etanol anhidro (10 mL)) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a 25 °C durante 3 hr. La mezcla resultante se neutralizó con agua (5 mL) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano a diclorometano / metanol = 30:1) para dar el compuesto del título (260 mg, rendimiento 28%) en forma de un sólido amarillo; LC-MS (ESl) m/z: 463 (M + 1)+.
Ejemplo 134B
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,56 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) en metanol (20 mL) se agitó a 30 °C durante 4 hr. La mezcla se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (34 mg, rendimiento 14%) en forma de un sólido blanco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 431 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,66 (s, 6H), 4,20-4,21 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,39-4,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82-4,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 4H), 7,25-7,27 (d, 2H), 7,35-7,42 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,58-7,62 (t, J = 8,0Hz, 1H), 9,74 (br s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Ejemplo 135
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 135A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,7 mmol) y (E)-4-(4((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se añadió metanolato de sodio (120 mg, 5,2 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla resultante se añadió agua (10 mL) y se evaporó a presión reducida, se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y se concentró hasta sequedad. Se obtuvo un producto crudo (250 mg) y se usó para la siguiente reacción sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M + 1)+.
Ejemplo 135B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0,15 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 mL) en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida hasta un volumen de 1 mL y luego se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26,5 mg). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2,79 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,65 (t, 3H).
Ejemplo 136
8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (80 mg, 0,22 mmol), dietilamina (47 mg, 0,65 mmol) y ácido acético (39 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Después de enfriar la mezcla hasta 0 °C, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (69,3 mg, 0,33 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El diclorometano se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol = 50:1) para dar el compuesto del título (34 mg, rendimiento 36%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,10 (t, 6H), 2,64 (q, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 4H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,54-7,56 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H).
Ejemplo 137
8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehído (260 mg, 0,68 mmol) en DCM seca (15 mL) se añadió ácido acético (0,2 mL) seguido por dietilamina (148 mg, 2,03 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió borhidruro de sodio (212 mg, 1,01 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. La DCM se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27,3 mg, rendimiento 9%). LC-MS (ESI) m/z: 442 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,12-3,17 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,91 (t, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H) 7,38-7,45 (m, 4H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,64 (t, 1H).
Ejemplo 138
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 138A
(E)-4-(4-((dietilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-((dietilamino)metil)benzaldehído (3,7 g, 19,4 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (11,6 g, 96,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se añadió 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,89 g, 19,4 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 3 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se recristalizó en isopropanol para dar el compuesto del título (2,1 g, rendimiento: 32%). LC-MS (ESI) m/z: 323 (M + 1)+.
Ejemplo 138B
3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dietilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,55 mmol) y 4
5 clorobenzaldehído (218 mg, 1,55 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (107 mg, 4,66 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el producto crudo del compuesto del título (268 mg, rendimiento 35%). LC-MS (ESI) m/z: 491 (M + 1)+.
Ejemplo 138C
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
15 Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)pllenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (268 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (0,5 mL) y metanol (25 mL) se agitó a 23 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (93 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 459 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 6H), 2,38 (q, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 5H), 7,22-7,25 (m, 4 H), 7,38 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H).
Ejemplo 139
5-Fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 139A
(E)-6-Fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
25 Una solución de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (659 mg, 6,0 mmol), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,0 g, 6,0 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,2 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 días. La solución se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se recristalizó en isopropanol para obtener el compuesto del título (1,068 g, rendimiento 68%) LC-MS (ESI) m/z: 260 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 4,04 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,70 (s, 1H).
Ejemplo 139B
7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
[00633) Una mezcla de benzaldehído (212 mg, 2 mmol) y (E)-6-fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A
35 continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y luego se evaporaron hasta sequedad, el producto crudo se purificó por cromatografía para obtener un sólido amarillo. El sólido se secó al vacío a 50 °C para dar el compuesto del título (250 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M + 1)+.
Ejemplo 139C
5-Fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0,636 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente
45 durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco, que, después de secar al vacío a 50 °C, dio el compuesto del título (34,6 mg, rendimiento 15%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,56 (s, 3H), 4,48-4,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01-5,03 (m, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,14-7,26 (m, 5H), 7,66-7,67 (m, 1H), 12,33 (s, 1H).
Ejemplo 140
5-Fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 140A
7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (248 mg, 2 mmol) y (E)-6-fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. La mezcla se neutralizó con agua (20 mL) y los disolventes se eliminaron al vacío. Los residuos se disolvieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de eliminar los disolventes, el producto crudo se purificó por cromatografía flash en columna para obtener un sólido amarillo, que se secó al vacío a 25 °C para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 24%). LC-MS (ESI) m/z: 412 (M + 1)+.
Ejemplo 140B
5-Fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,486 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco que luego se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto del título (25,4 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,56 (s, 3H), 4,52-4,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02-5,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,99-7,09 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 12,34 (s, 1H).
Ejemplo 141
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 141A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) y 4etilbenzaldehído (268 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título crudo (290 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 457 (M + 1)+.
Ejemplo 141B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (290 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 30 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (112 mg, rendimiento 42%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,12 (t, 3H), 2,10 (s, 6H), 2,52 (q, 2H), 3,34 (s, 2H), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,04 (m, 4H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,38-7,41 (m. 3H), 7,59-7,61 (m, 1H).
Ejemplo 142
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 142A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) y 4isopropilbenzaldehído (296 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que luego se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (210 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M + 1)+.
Ejemplo 142B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 23 ºC durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título (72 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,18 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,79-2,83 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,00 (m, 2H), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H).
Ejemplo 143
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2-il-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 143A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (541 mg, 1,84 mmol) y 4(trifluorometil)benzaldehído (320 mg, 1,84 mmol) en propionato de etilo anhidro (25 mL) se enfrió hasta 0 ºC. A continuación, se añadió etóxido de sodio en solución metanólica (sodio (127 mg, 5,51 mmol) en etanol anhidro (10 mL)) gota a gota y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 4 hr. La mezcla resultante se neutralizó con agua (5 mL) y luego se evaporaron los disolventes a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano a diclorometano / metanol = 30:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 16%) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 497 (M
+ 1)+.
Ejemplo 143B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4·((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,30 mmol) y monohidrato de hidrazina (0,5 mL) en metanol (10 mL) se agitó a 30 ºC durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento 34,5%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 465 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,64 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,19-4,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,534,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,88-4,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 7H), 7,50 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 9,69-9,71 (brs, 1H), 12,20 (s, 1H).
Ejemplo 144
8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 144A
2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dietilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (644 mg, 2 mmol) y 4metilbenzaldehído (240 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. A continuación, una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmol) en etanol (5 mL)) se añadió gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (320 mg, rendimiento 34%). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M + 1)+.
Ejemplo 144B
8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (320 mg) en monohidrato de hidrazina (2 mL, 85%) y metanol (10 mL) se agitó a 30 °C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (85 mg, rendimiento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,39 (q, 4H), 3,42 (d, 2H), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,00 (m, 4H), 7,15-7,17 (m, 3H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 1H), 12,12 (s, 1H).
Ejemplo 145
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 145A
2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 2-pirrolidinona (10,82 g. 127 mmol) en acetonitrilo (400 mL) se añadió DMAP (1,53 g, 12,6 mmol), seguido por una solución de di-ter-butildicarbonato (33,6 g, 77,1 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se extrajo en éter dietílico. La mezcla se lavó consecutivamente con HCI 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (15 g, 64%) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 145B
4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de ter-butilo
Un recipiente de base redonda de tres bocas bien seco se equipó con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de argón. A continuación, se colocaron magnesio en polvo (7,5 g, 311 mmol, activado por yodo) y THF seco (300 mL) en este aparato. Una solución de 1,4-dibromobenceno (73,5 g, 311 mmol) en THF seco (200 mL) se añadió lentamente a tal velocidad que la mezcla se mantuviera a reflujo. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se añadió a una solución de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (48 g, 260 mmol) en THF (320 mL) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 hrs. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 10 hrs antes de neutralizar con agua. Se añadió ácido clorhídrico (1 N, 100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: DCM: hexano = 1 : 1 : 15) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (53 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 342 (M + 1)+.
Ejemplo 145C
5-(4-Bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de ter-butilo (3,42 g, 10 mmol) se agitó en TFA (10 mL) durante 6 hrs. A continuación, se añadió solución de NaOH al 50% a la mezcla para lograr un pH = 13-14, el precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,8 g, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M + 1)+.
Ejemplo 145D
2-(4-Bromofenil)pirrolidina
NaBH4 (1,52 g, 40 mmol) se añadió a una solución de 5-(4-bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (4,48 g, 20 mmol) en H2O/MeOH (30 mL, v/v 1:4) a -41 ºC. Después de agitar durante 4 hrs, la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Una vez que la reacción se juzgó completa por TLC, el NaBH4 sin reaccionar se neutralizó por adición de HCI 2 N. La solución luego se diluyó con agua y éter y se separaron dos capas. La capa acuosa se lavó con una porción adicional de éter, se alcalinizó con NaOH 4 M (pH 12-13) y se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente dio el producto crudo del título en forma de un aceite amarillo (3,8 g, rendimiento 84%), que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS (ESI) m/z: 226 (M + 1)+.
Ejemplo 145E
2-(4-Bromofenil)-1-metilpirrolidina
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (0,5 g, 2,2 mmol), ácido fórmico (0,11 mL, 2,42 mmol), formaldehído (0,2 mL, 2,42 mmol, 37% en agua), agua (4 mL) en un tubo sellado se calentó hasta 150 °C bajo microondas durante 5 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL), la fase orgánica combinada se lavó consecutivamente con NaHCO3 saturado (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó sobre N2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto crudo (0,48 g, 91%), que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS (ESI) m/z: 240 (M + 1)+.
Ejemplo 145F 4-(1-Metilpirrolidin-2-il)benzaldehído
A una solución de 2-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (0,45 g, 2 mmol) en THF seco (10 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (0,88 mL, 2,2 mmol, 2,5 mol/L en hexano) a -78 °C, una vez completa la adición, la mezcla se agitó durante 1 h, luego se añadió DMF seca (0,18 mL, 2,4 mmol) al sistema de reacción y se continuó agitando durante otra hora. A continuación, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc y HCl 1 N, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto crudo (0,28 g, rendimiento 74%) en forma de un aceite amarillo. El producto se usó directaemte en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 189 (M + 1)+.
Ejemplo 145G
(E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzaldehído (1,89 g, 10 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,49 g, 10 mmol) y MgSO4 (12 g, 100 mmol) en CH3CN (60 mL) se calentó a reflujo a 120 °C durante 4 días. Después de filtración en caliente, se removió parcialmente el CH3CN a presión reducida y se produjo un precipitado blanco, el compuesto del título se obtuvo por filtración directa (1,3 g, rendimiento 41%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M + 1)+.
Ejemplo 145H
3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (0,32 g, 1 mmol), 4flourobenzenaldehído (0,248 g, 2 mmol) se disolvió en propionato de etilo seco (5 mL), EtONa (0,136 g, 2 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió a esta solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida desapareció, tal como se controló por TLC. La reacción se neutralizó con 0,5 mL de agua, la mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH: DCM = 1: 20) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento 42%) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (ESI) m/z: 472 (M + 1)+.
Ejemplo 145I
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución agitada de 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo (200 mg, 0,42 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió N2H4.H2O (2 mL), la mezcla se agitó durante 4 hrs y luego se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (MeOH: DCM = 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 440 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,67-1,97 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 1H), 4,19-4,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,57-4,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,03-7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,20-7,22 (d, J = 8Hz, 2H), 7,57-7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).
Ejemplo 146
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 146A
2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Una solución de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (2,26 g, 10 mmol) en dioxano (18 mL) y agua (12 mL) se añadió carbonato de potasio (5,52 g, 40 mol) y cloroformiato de bencilo (1,88 g, 11 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se dividió en acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc: hexano = 1:10) para dar el compuesto del título (2,95 g, 82%) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M + 1)+.
Ejemplo 146B
2-(4-formilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
En un recipiente de base redonda de 50 mL se colocaron Pd (PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmol) y formiato de sodio (510 mg, 7,5 mmol) y se purgó con monóxido de carbono. DMF (7 mL) y 2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (1,8 g, 5 mmol) se añadieron por medio de jeringas. La mezcla se agitó vigorosamente a 100 ºC bajo atmósfera de monóxido de carbono durante 8 hrs. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en éter (100 mL) y agua (15 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc : hexano = 1 : 10) para dar el compuesto del título (0,31 g, rendimiento 20%) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z: 309 (M
+ 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,73-1,88 (m, 3H), 2,31-2,41 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 2H), 4,84-5,06 (m, 3H), 6,84-6,86 (m, 1H), 7,12-7,34 (m, 4H), 7,41-7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85-7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,98-9,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 146C
2-(4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (E)-bencilo
Una mezcla de 2-(4-formilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (0,62 g, 2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,298 g, 2 mmol), MgSO4 (2,4 g, 20 mmol) en CH3CN (20 mL) se calentó a reflujo a 120 °C durante 4 días. Después de filtrar en caliente, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:DCM: hexano = 1: 1: 6) para dar el compuesto del título (0,35 g, rendimiento 30%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M + 1)+.
Ejemplo 146D
2-(4-(1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una solución de 2-(4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (E)-bencilo (0,5 g, 1,14 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (0,284 g, 2,28 mmol) en propionato de etilo seco (5 mL) se añadió EtONa (0,155 g, 2,28 mmol) en EtOH (6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que desapareciera el material de partida tal como se controló por TLC. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL de agua, la mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento 20%) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 592 (M + 1)+.
Ejemplo 146E
2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (130 mg, 0,22 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió N2H4.H2O (2 mL), la reacción se continuó durante 4 hrs, luego la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (EtOAc : hexano = 1 : 2) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 81%) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 560 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,77-1,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,65-3,68 (m, 2H), 4,10-4,23 (m, 2H), 4,59-4,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,90-5,14 (m, 2H), 6,82-7,09 (m, 10H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 9,61 (s, 1H).
Ejemplo 146F
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (60 mg, 0,107 mmol) se disolvió en metanol destilado (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón (11 mg, 0,01 mmol) durante 2 hrs. Después de completar la reacción, el catalizador se eliminó por filtración a través de un taco de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH: DCM = 1: 10) para dar el compuesto del título (5 mg, rendimiento 11%) en forma de una espuma blanca. LC-MS (ESI) m/z: 426 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,78-1,88 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 3,053,12 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 4,34-4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75-4,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,916,95 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,637,67 (m, 1H).
Ejemplo 147
8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 147A
2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,38 mmol) y carbonato de cesio (268 mg, 0,76 mmol) en DMF (10 mL) se añadió yodometano (0,2 mL, 2,28 mmol) a 0 ºC bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se añadió 50 mL de agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Los extractos se concentraron para dar el producto crudo en forma de un sólido amarillo (145 mg, rendimiento 90%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC-MS (ESI) m/z: 408 (M + 1)+.
Ejemplo 147B 8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0,18 mmol) se añadió a monohidrato de hidrazina (5 mL) y la mezcla se agitó a 67 °C durante 10 hr. La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,79 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,68-6,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,84-6,85 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,167,18 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43-7,45 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,57-7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H).
Ejemplo 148
9-(4-Fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 148A
1-Bencil-1H-imidazol-2-carbaldehído
A una solución de 1H-imídazol-2-carbaldehído (240 mg, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (662 mg, 4,8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) a 0 ºC se añadió gota a gota (bromometil)benceno (493 mg, 2,88 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 4 hr. A continuación, la mezcla se filtró, se evaporó para remover el acetonitrilo del filtrado, se añadió EtOAc para extraer los residuos y se lavó el extracto con salmuera y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se concentró y se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc: hexano = 1: 9) para obtener el compuesto del título (430 mg, rendimiento 95%). LC-MS (ESI) m/z: 187 (M + 1)+.
Ejemplo 148B
(E)-4-((1-Bencil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
La mezcla de 1-bencil-1H-imidazol-2-carbaldehído (430 mg, 1,48 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (221 mg, 1,48 mmol) y sulfato de magnesio (4,3 g) en acetonitrilo se calentó a reflujo durante 48 hr. A continuación, la mezcla se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El producto crudo se recristalizó en isopropanol para obtener el compuesto del título (470 mg, 65%). LC-MS (ESI) m/z: 318 (M + 1)+.
Ejemplo 148C
2-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una solución de (E)-4-((1-bencil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (470 mg, 1,48 mmol) en propanato de etilo (5 mL) se añadió EtONa/EtOH (136 mg de sodio en 5 mL de etanol) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 min. A continuación, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc: hexano = 1:9 a 1:1) para obtener el compuesto del título (280 mg, rendimiento 40%). LC-MS (ESI) m/z: 470 (M + 1)+.
Ejemplo 148D
8-(1-Bencil-1H-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (280 mg, 0,59 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL, 85%) en metanol (4 mL) se agitó a 40 ºC durante 2 hr y luego se evaporó hasta la mitad del volumen original. La mezcla se filtró y se lavó el sólido con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (200 mg, rendimiento 96%). LC-MS (ESI) m/z: 437 (M + 1)+.
Ejemplo 148E
9-(4-Fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 8-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (200 mg, 0,46 mmol) e hidróxido de paladio (200 mg) en metanol (4 mL) se purgó con hidrógeno y se agitó a 60 °C durante 18 hr. A continuación, la mezcla se filtró, se evaporó para eliminar el disolvente y se lavó el sólido con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (150 mg, rendimiento 94%). LC-MS (ESI) m/z: 348 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,217,30 (m, 3H), 7,37 (s, 1H) 7,45-7,49 (m, 1H), 4,58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,87 (s, 1H).
Ejemplo 149
5-Fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 149A 7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-4-(bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,25 g, 4,9 10 mmol), Na2SO3 anhidro (1,24 g, 9,82 mmol), Na2SO4 anhidro (2 g, 14,7 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído (900 mg, 8,1 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se añadió EtONa [(sodio 316 mg, 13,8 mmol) en 25 mL de etanol] a 40 °C, luego la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido verde (190 mg, rendimiento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M + 1)+.
Ejemplo 149B
5-Fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (186 mg, 0,47 mmol) en metanol (1 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,5 mL), y la mezcla se agitó a 25 °C durante 15 hr. A continuación, la mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (40 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M + 1)+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,63 (s, 3H), 4,94-5,03 (m, 2H), 6,91-6,94 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,05-7,08 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m. 3H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,34 (s, 1H).
Ejemplo 150
9-(4-Fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 150A
3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (590 mg, 2,4 mmol) y 4fluorobenzaldehído (300 mg, 2,4 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se añadió una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (220 mg, 9,6 mmol) en etanol (10 mL)]. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con agua (10 mL) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar a producto crudo, que se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M + 1)+.
Ejemplo 150B
9-(4-Fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (0,2 mL) y metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. A continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (metanol:diclorometano = 1: 20) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,44 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 4H), 7,11-7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,56-7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 151
8-(4-Fluorofenil)-8-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 151A
(E)-4-(1-(4-Fluorofenil)etilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una solución de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 6,7 mmol) y 1-(4-fluorofenil)etanona (1,4 g, 10,1 mmol) en tolueno (35 mL) se añadió sulfato de magnesio anhidro (8,8 g, 73,7 mmol) y ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se agitó luego a 120 °C durante 36 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta 90 °C y se filtró. Después de lavar la torta filtrante con acetonitrilo, los filtrados se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para obtener sólido amarillo, que se lavó con éter de petróleo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,58 g, rendimiento 88%). LC-MS (ESI) m/z: 270 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,00-7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,51-7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66-7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H).
Ejemplo 151B
2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (580 mg, 5,2 mmol) y (E)-4-(1-(4fluorofenil)etilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 3,7 mmol) en propionato de etilo (20 ml) se añadió rápidamente EtONa [sodio (340 mg, 14,8 mmol) en 8 mL de etanol] a 0 °C, luego la mezcla se agitó a 30 ºC durante 3 hr. La mezcla resultante se añadió acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (25 mL x 3), las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido rojo (120 mg, rendimiento 8%). LC-MS (ESI) m/z: 408 (M + 1)+.
Ejemplo 151C
8-(4-Fluorofenil)-8-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0,30 mmol) en metanol (4 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,7 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó bajo 30 °C durante 10 hr. El disolvente se evaporó para obtener sólido crudo que se lavó con 14 mL de mezcla de acetato de etilo y metanol (13:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido verde (40 mg, rendimiento 36%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,39 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,16-7,19 (d, J = 8Hz, 1H), 7,25-7,28 (d, J = 8Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 3H), 12,05 (s, 1H).
Ejemplo 152
Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; y racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 152A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solución de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (4,2 g, 13,5 mmol) y compuesto 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído (3,0 g, 27 mmol) en propionato de etilo (150 mL) se añadió rápdamente NaOEt [sodio (870 mg, 37,8 mmol) en 70 mL de etanol] a 40 °C, luego la mezcla se agitó a 48 ºC durante 3 hr. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3). El extracto se evaporó para dar a producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: metanol = 50:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (560 mg, rendimiento 9%) (una mezcla de isómeros cis y trans). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M + 1)+.
Ejemplo 152B
Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)}-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; y racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solución de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (560 mg, 1,24 mmol, una mezcla de isómeros cis y trans) en metanol (2 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,5 mL) y la mezcla se agitó bajo 25 °C durante 10 hr. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa, luego HPLC prep. para obtener los dos pares de diastereómeros en forma de un sólidos blancos (racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento 4%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,16 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 4,734,74 (d, J2 = 4,0 Hz, 1H), 5,02-5,03 (d, J2 = 4,0 Hz, 1H), 6,92-6,95 (dd, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,07-7,09 (dd, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,04-7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23-7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 12,45 (s, 1H). Racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 140 mg, rendimiento 27%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M + 1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,10 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,91-4,99 (m, 2H), 6,91-6,95 (dd, J1 = 2,4, J2 = 11,2 Hz, 1H), 7,05-7,08 (dd, J1 = 2,4, J2 = 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).
Ejemplo 153 Racemato de (8S,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-irnidazo1-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Un racemato de (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (600 mg, 1,67 mmol) se añadió a NaOH al 30% (32 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 85 °C durante 3 hr. A continuación, la solución se enfrió hasta 5 °C y se filtró para obtener 555 mg de sólido blanco, que se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, rendimiento 7%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M + 1)+. 1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ (ppm): 2,74 (s, 3H), 4,47 (d, J = 4Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,07-7,17 (m, 6H), 7,40-7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,55-7,59 (t, J = 8Hz, 1H), 12,23 (s, 1H).
Ejemplos de la resolución quiral
Ejemplo 154
Enantiómeros de (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona y (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvió en DMF e la resolución quiral se realizó usando cromatografía superfluida (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (30%) y CO2 (70%) como eluyentes.
Ejemplo 155
Enantiómeros de (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona
5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvió en DMF e la resolución quiral se realizó usando cromatografía superfluida (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (20%) y CO2 (80%) en forma de eluyentes.
Ejemplo 156
(8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvió en DMF e la resolución quiral se realizó usando cromatografía superfluida (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (30%) y CO2 (70%) como eluyentes.
Ejemplo 157
(8R,9S)-8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvió en DMF e la resolución quiral se llevó a cabo usando cromatografía superfluida (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (30%) y CO2 (70%) en forma de eluyentes.
Ejemplo 158
(8R,9S)-8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-8-(4(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9·(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvió en metanol y la resolución quiral se llevó a cabo usando cromatografía superfluida (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (40%) y CO2 (60%) como los eluyentes.
Ejemplo 159
(8R,9S)-8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona y (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona se disolvió en metanol y la resolución quiral se realizó usando cromatografía superfluida (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (20%) y CO2 (80%) como los eluyentes.
Estudios biológicos
Se evaluaron los efectos inhibidores de los compuestos de ensayo contra la enzima PARP 1 humana mediante el Kit de Ensayo Quimioluminescente de Trivigen’s Universal (Trevigen CAT#4676-096-K), para lo cual se siguió el protocolo recomendado por el fabricante.
Inmediatamente antes de llevarse a cabo el ensayo, se prepararon los siguientes reactivos: A) una cantidad de Tampón de Ensayo 20 x PARP fue diluido 1x con dH2O; B) 10 x PARP Coctail que contiene una mezcla de NAD y NAD biotinilado, fue diluido mediante la adición de ADN 10x activado y tampón de ensayo 1 x PARP. Tanto el cóctel de PARP como el ADN activado son 1 x después de la dilución; C) todos los compuestos de ensayo fueron inicialmente disueltos en DMSO, y subsiguientemente diluidos serialmente con tampón de ensayo 1 x PARP; D) se diluyó enzima PARP 1 humana recombinante con tampón de ensayo 1 x PARP a efectos de generar 0,5 unidades/15 μl; E) 10 x estrep-Diluyente fue diluido a 1 x con 1 x PBS/0,1% de Triton X-100: F) justo antes del uso, diluir estrep-HRP 500 veces con 1x estrep-Diluyente.
Los ensayos quimioluminiscentes para establecer la actividad del PARP fueron llevados a cabo en placas blancas de 96 cavidades que fueron prerecubiertas con histona. En pocas palabras, unas cavidades fueron retiradas de la envoltura, se añadieron 50 μl/cavidad de tampón de ensayo 1X para rehidratar las histonas y se llevó a cabo la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La remoción del tampón 1X PARP de las cavidades fue llevada a cabo golpeteando las cavidades sobre papel toalla. Se añadieron diluciones de los compuestos de ensayo a cavidades por duplicado a razón de 10 μl/volumen de cavidad. Las concentraciones finales de ensayo eran típicamente de entre 1 y 0,0001 μM. Subsiguientemente se añadió enzima humana recombinante PARP 1 a 0,5 unidades de enzima PARP 1/cavidad a razón de 15 μl/volumen de cavidad. El volumen combinado de enzima e inhibidor era de 25 μl. Se sometieron a incubación las mezclas de enzima/inhibidor durante 10 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción, se añadieron 25 μl/cavidad del cóctel 1 x PARP a todas las cavidades. Los controles incluían cavidades de respaldo con tampón de ensayo 1 x solo (sin PARP) y cavidades sin inhibidor para determinar el valor máximo de la actividad o el valor 100% de la actividad de PARP. En todos los casos el volumen de reacción final era de 50 μl.
Se permitió continuar las reacciones durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa fue seguidamente lavada 4 veces con 200 μl/cavidad de 1X PBS/0,1% Triton X-100, para lo cual se utilizó el lavador de automatizado ELx50 (BIO-TEK). Después del lavado, todas las cavidades fueron sometidas a incubación durante 60 minutos con 50 μl/cavidad de estrep-HRP, se diluyó con 1 x estrep-Diluent. La placa fue lavada cuatro veces con 200 μl/cavidad con 1 X PBS/0,1 % Triton X-100 para lo cual se utilizó el lavador de destilación automatizado ELx50 (BIO-TEK). Después del lavado, se secaron las cavidades golpeteando la placa sobre toallas de papel. Se mezclaron entre sí volúmenes iguales de PeroxyFlowTM A y B y se añadió 100 μl por cavidad. La emisión de luz fue determinada de inmediato en una lectora de placas (EnVision, de Perkin Elmer) ajustada para medir la quimioluminiscencia.
La actividad porcentual de la enzima para cada compuesto se calcula seguidamente mediante la siguiente ecuación;
Inhibición (%) = ((control de actividad – x)/(control de la actividad - control negativo)) x 100%
Los valores de IC50 (la concentración a la cual se inhibe el 50% de la actividad) de cada ensayo fueron calculados mediante el software GraphPad Prism 5.
Todos los compuestos ensayados tenían, o se preveía que tendrían, una actividad inhibidora enzimática sobre el PARP. De los compuestos utilizados, más de 100 compuestos tenían una actividad inhibidora del PARP en el ensayo enzimático inferior a 50 nM, en donde aproximadamente 60 de estos compuestos tenían una actividad inhibidora inferior a 5 nM.
El ensayo de sensibilización determina la amplitud en la cual un inhibidor de PARP refuerza el efecto de la matanza de células de tumor de los fármacos citotóxicos expresado como PF50 (factor de potenciación a GI50). Una cantidad de 8.000 células LoVo fueron sembradas en cada cavidad de una placa de microtitulación de 96 cavidades de fondo plano en un volumen de 50 μl y se sometió a incubación en F12K que contenía 10% (v/v) de FBS (medio) durante la noche a 37 °C. Se añadieron las células con 50 μl de medio solo, medio que contenía 2 μM de inhibidor de PARP, medio que concentraciones crecientes de Temozolomida (0-2.000 μM), y medio que contenía 2 μM de inhibidor de PARP y concentraciones crecientes de Temozolimida (0-2.000 μM). El intervalo final de concentraciones para Temozolimida era de 0-1.000 μM donde correspondía; la concentración final del inhibidor de PARP era de 1 μM donde correspondía. La concentración final de DMSO era del 1% en cada cavidad. Se dejó continuar el cultivo de las células durante 5 días antes de determinar la supervivencia de las células mediante tinción Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI, EE. UU.). El desarrollo de las células, determinado después de sustracción de valores de tiempo 0, fue expresado como un porcentaje de la cavidad de control que contenía medio con DMSO al 1%. Los valores de GI50 (concentración de fármaco que inhibía el desarrollo en un 50%) fueron calculados a partir de curvas generadas mediante computadora (GraphPad Software, Inc. San Diego CA). El factor de potenciación [PF50 (factor de potenciación a GI50)] fue calculado como GI50 de Temozolomida sola/GI50 de Temozolomida + inhibidor de PARP. Referencia: Thomas H.D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Molecular Cancer Therapy, 6, 945-956.
La mayoría de los compuestos ensayados tenía un PF50 superior a 2X.
Estudios con xenoinjertos
Estudio de la eficacia antitumoral en animales in vivo
Se utilizaron ratones nu/nu atímicos hembra (de 8 a 10 semanas de edad) para todos los estudios de xenoinjerto in vivo. Los ratones fueron puestos en cuarentena durante por lo menos una semana antes de su manipulación experimental. Unas células de crecimiento exponencial o fragmentos de tumor pasados in vivo fueron implantados subcutáneamente contrariamente en el flanco derecho de ratones desnudos. Los ratones portadores de tumores fueron distribuidos aleatoriamente en función del tamaño del tumor en grupos de seis a ocho ratones cada uno en cada estudio (tamaño promedio de un tumor aproximadamente 150 mm3). Los ratones fueron observados diariamente para establecer su supervivencia y se midieron los tumores en dos veces por semana mediante un calibre en dos dimensiones y se convirtió en masa tumoral en base a la fórmula para el elipsoide prolato (V = 0,5 a x b2), donde a y b son los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente, y suponiendo una densidad unitaria (1 mm3 = 1 mg).
Actividad de agente único: los inhibidores de PARP fueron evaluados en xenoinjertos Capan-1 y MX-1 para establecer las actividades del agente simple. Los compuestos fueron dosificados oralmente (p.o.), una vez diariamente durante 28 días en vehículo 10% de MDAc/ 6% de Solutal /84% de PBS, y se utilizó el mismo vehículo como control. Los ratones fueron objeto de supervisión continua durante 10 días más después del último día de la dosificación.
Estudio de la combinación: los compuestos inhibidores de PARP descritos en la presente en vehículo 10% DMAc/6% de Solutal/84% de PBS, fueron administrados sea oralmente, sea diariamente durante cinco días con Temozolimida (17 mg/kg o 34 mg/kg, p.o., 30 min después de cada dosis de compuestos) en modelos de xenoinjertos SW620 o se dosificó oralmente, una vez diariamente durante 8 días con 6 mg de cisplatino (una vez por ip en el día 3, 30 minutos después de la primera dosis de inhibidores de PARP) en modelo del xenoinjerto MX-1. Los ratones fueron observados y se midieron los tumores individuales durante 30 días más después de la última dosificación de los compuestos inhibidores del PARP.
Los estudios en animales en vivo sobre unos pocos compuestos inhibidores potentes del PARP descritos en el capítulo de los Ejemplos han demostrado actividades de agente simple en la reducción del desarrollo de tumores MX-1 y Capan-1 por sí mismo cuando se los administra oralmente durante 28 días. Unos pocos compuestos, cuando se los combinó con Temozolomida, agente que daña el ADN, ralentizaron significativamente la progresión de los tumores en el modelo SW620. En el modelo de xenoinjerto de mama MX-1, estos compuestos potenciaron el fármaco de platino, cisplatino, causando la regresión de tumores establecidos, mientras que con dosis comparables de cisplatino o de inhibidor de PARP sólo, solamente se presentó una reducción de pequeña a modesta de los tumores.
Células V-C8 + B2 deficientes en BRCA-2 complementados con V-C8 o BRCA2
Unas células V-C8 + B2 deficientes en BRCA-2 complementados con V-C8 o BRCA-2 fueron implantadas en las caderas de ratones desnudos 40 CD-1. Se iniciaron los tratamientos cuando los tumores tienen un tamaño medible (diámetro aproximado de la pata 11 mm). Los animales recibieron sea un compuesto de la fórmula (I), (IA), o (II) (dos dosis de 25 ó 50 mg/kg en solución salina) sea una solución salina (10 mg/ml) intraperitonealmente administrado en los días 1-5, y se los supervisó sobre una base diaria durante el tratamiento (se registraron la medición de los tumores, pesos corporales y evidencia clínica) y en función de lo requerido después del último tratamiento.
Tumores derivados de células ES
Se produjeron tumores derivados de células ES (teratomas) mediante inyección subcutánea de 2 x 106 células de ES en ratones atímicos BALB/c-desnudos (nu/nu) de 6 – 8 semanas de edad. Cuarenta ratones recibieron inyecciones de células ES deficientes en BRCA-2 o de células isogénicas de tipo salvaje. Dos días después de la inyección de células, se inició el tratamiento con un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II). Durante tres días consecutivos, se administraron dos dosis intraperitoneales de un compuesto de las fórmulas (I), (IA) o (II) o de un vehículo, con una separación de 6 horas, cada una a razón de una dosis de 15 mg/kg por animal. Este tratamiento se detuvo durante 5 días y seguidamente se reinició durante otros 3 días consecutivos. Se registró el crecimiento de los tumores a partir de un volumen mínimo de 0,2 cm³.
Los ensayos in vitro revelados en la presente, junto con otros ensayos in vivo conocidos (Farmer et al., Nature 2005;
434: 913-7: clonogenic survival assay finding that a BRCA2-deficient cell line V-C8, compared with the BRCA2 wild type control exibited sensitivity to AG14361, a PARP-1 inhibitor, (Ki = 5 nm) and NU1025, a moderately potent PARP-1 inhibitor (Ki = 50 nM), & Mcabe et al., Cáncer Biology & Therapy 2005; 4;9, 934-36; clonogenic survival assay using CAPAN-1 cells maintained in DMEM supplemented with FCS (20% v/v), glutamine and antibiotics showing sensitivity to PARP inhibition using KU0058684) demuestra la actividad de los inhibidores de PARP en una situación de ensayo estática. Adicionalmente, se han utilizado modelos animales para analizar la relación entre los ensayos in vitro y los parámetros de la eficacia in vivo. A título de ejemplo solamente, Farmer et al., ha demostrado la eficacia in vivo en el bloqueo del crecimiento de los tumores deficientes en BRCA2 mediante el uso de KU0058684, que es un inhibidor de PARP-1. Nature 2005; 434:913-7. Esto indica que la inhibición del PARP-1 es un tratamiento viable para el cáncer para los portadores de la mutación BRCA1/2. Por otra parte, el KU0059436, un inhibidor del PARP-1, se halla actualmente en la Fase I de ensayos clínicos para pacientes con tumores sólidos avanzados. Dada esta información, es probable que los compuestos de la Fórmula (I), (IA) o (II) que ha demostrado una acción inhibidora muestren una eficacia análoga in vivo (ratón y ser humano).
Fase II de ensayos clínicos de seguridad y eficacia de los compuestos de la Fórmula (I), (IA) o (II)
El objetivo de este ensayo de fase II es el de estudiar los efectos secundarios y la mejor dosis de un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) y para determinar hasta qué punto funciona bien en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico o con cáncer ovárico avanzado.
Objetivos:
Primarios:
A. Determinar el coeficiente de respuesta a un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico o cáncer ovárico avanzado que muestra expresar las mutaciones BRCA 1 ó 2;
B. Evaluar la toxicidad de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) en estos pacientes. Secundarios:
A. Evaluar el tiempo para la progresión y supervivencia general en pacientes tratados con un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II);
B. Estudiar el aspecto farmacocinético de un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) en estos pacientes;
C. Evaluar la actividad de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) en los linfocitos de la sangre periférica en pacientes heterocigotos a BRCA1 y 2.
Terciarios:
A. Evaluar la expresión del PARP utilizando inmunoensayos cuantitativos de western blo;
B. Investigar el aspecto farmacogenómico, inclusive CYP2D6 y CYP3A5, las proteínas de transporte de fármaco, así como también los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas PARP de por sí;
C. Analizar muestras de biopsia de tumores (cuando sea posible) para conocer el estatus de mutación de BRCA, la actividad del PARP, y la expresión de PARP.
D. Analizar secciones de parafina tomadas de biopsias de diagnóstico/procedimientos operativos originales (si están disponibles) para conocer el estatus de la enzima reparadora del ADN, para lo cual se utilizarán técnicas inmunohistoquímicas;
E. Analizar células obtenidas del fluido ascítico o pleural (si están disponibles) para efectuar un cultivo de células primarias a efectos de conocer la función de la vía para la reparación de la rotura del doble filamento de ADN. Pacientes: los sujetos elegibles serán hombres y mujeres de 18 años de edad o mayores Criterios:
Características de la enfermedad: -cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, o cáncer ovárico avanzado, confirmado histológicamente;
-ha de satisfacer uno de los siguientes criterios: ! demuestra ser un portador de una mutación conocida de BRCA1 o BRCA2; ! considerado muy probablemente portadora de la mutación BRCA1 o BRCA 2 (puntaje igual o superior a 2 según
criterio de Manchester);
-
no más de 3 regímenes quimioterapéuticos para pacientes con cáncer de mama o de ovario;
! deben haber transcurrido más de dos meses desde quimioterapia anterior para cáncer de ovario que contiene carboplatino o cisplatino; -enfermedad medible definida de acuerdo con los criterios RECIST y medida mediante rayos X, escaneo de TC,
o MRI; ! los pacientes con enfermedad osteológica deben tener otra enfermedad medible para su evaluación; ! las lesiones anteriormente irradiadas no pueden utilizarse para ninguna metástasis cerebral conocida;
-
no se especifica el status de receptores de hormonas. Características del paciente:
-
Status de performance WHO: 0-1
-
Expectativa de vida: igual o superior a 12 semanas
-
Status menopáusico: no se específica
-
Hemoglobina superior o igual a 9,0 g/dL
-
Neutrófilos absolutos: superior o igual a 1.500/mm3
-
Plaquetas: superior o igual a 100.000/mm3 -Bilirrubina de suero: inferior o igual a 1,5 veces del límite superior normal (ULN)
-
ALT o AST ≤ 2,5 veces el ULN (≤ 5 veces el ULN si se debe al tumor)
-
Coeficiente de filtración glomerular (GFR) ≥ 50 mL/min
-
No debe estar embarazada ni amamantando -Test de embarazo negativo
-
Las pacientes fértiles deben utilizar dos formas de contracepción sumamente efectivas (es decir, anticonceptivos oral, inyectado, u hormonal implantado, dispositivo intrauterino, método de barrera de condón más espermicida, o ser quirúrgicamente estériles), cuatro semanas antes (caso de mujeres), durante y hasta seis meses después (hombres y mujeres) de haberse completado la terapia del estudio.
-
Estar en condiciones de cooperar con el tratamiento y seguimiento.
-
No tener ninguna enfermedad sistémica no maligna, lo que incluye infecciones activas no controladas
-
No han de tener ninguna condición maligna simultánea, excepto carcinoma in situ de cerviz uterina, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma de mama o de ovario, adecuadamente reconocida por biopsia de cono y adecuadamente tratado
! son elegibles los sobrevivientes de cáncer que han sometidos a una terapia potencialmente curativa por una condición maligna anterior, que no tengan evidencia de dicho enfermedad durante cinco años, y de los cuales se estima que presentan un bajo riesgo de recurrencia,
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no han de presentar ninguna enfermedad cardiaca activa o inestable ni historia de infarto del miocardio dentro de los seis meses anteriores.
! los pacientes con signos o síntomas cardiovasculares deberían tener un escaneo MUGA o ecocardiograma, y aquellos con una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF, left ventricular ejection fraction) por debajo del límite institucional de la normalidad, deberían ser excluidos.
-
no han de tener ninguna otra condición que en opinión del investigador no haría del paciente un buen candidato para este estudio.
Terapia simultánea anterior:
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por lo menos cuatro semanas desde radioterapia anterior (excepto por razones paliativas), terapia endócrina, inmunoterapia o quimioterapia (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C)
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por lo menos 4 semanas desde cirugía torácica y/o abdominal mayor y recuperado;
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se permite radioterapia concurrente para el control del dolor óseo o lesiones de la piel, pero no dentro de los 5 días de la última dosis del fármaco de estudio
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se permiten bisfosfonatos simultáneos siempre y cuando la dosis sea estable y el tratamiento haya comenzado por
lo menos dos semanas antes del reclutamiento.
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no haya toxicidades no resueltas (CTCAE ≥ tipo 1) debidas a tratamientos anteriores (excepto para alopecia).
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no exista una terapia anticáncer concurrente ni fármacos sometidos a investigación
-
no exista una terapia antibiótica simultánea basada en tetraciclina durante periodos prolongados (se permiten tratamientos cortos (de 5-7 días) para el tratamiento de infecciones).
Diseño del estudio: éste es un estudio de escalada de dosis seguido por un estudio multicéntrico de rótulo abierto. Los pacientes serán estratificados de acuerdo con el tipo de tumor (de mama vs. de ovario) y status de mutación (BRCA1 vs. BRCA2). Los pacientes recibirán un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) (en una de varias dosificaciones posibles) durante 30 minutos una vez diariamente en los días 1-5. Se repite el tratamiento cada 21 días durante 12 tandas en ausencia de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. Los pacientes que logren una enfermedad estable o responsiva pueden recibir tandas adicionales de tratamiento según el criterio del Investigador Jefe del DDO (Drug Development Office). Los pacientes serán sometidos a extracción de muestras de sangre periódicamente para efectuar estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos. Las muestras sean analizadas para las mediciones de marcador del tumor (CA 125 o CA 15.3), niveles de plasma de un compuesto de la fórmula (I), (IA) o (II) por intermedio de cromatografía de líquidos /espectrometría de masa/espectrometría de masas, actividad del PARP, y expresión de la proteína PARP mediante inmunoensayos western blot. También se recolectan las secciones embebidas en parafina tomadas de la biopsia de diagnóstico original y se las analiza para establecer la expresión de la proteína PARP por intermedio de una técnica de inmunohistoquímica. Es posible recolectar los fluidos pleurales y ascíticos y analizárselos para establecer la eficiencia en la reparación de la rotura DS del ADN por medio de la técnica de histoquímica. Algunos pacientes también serán sometidos a biopsia de tumores, y las muestras serán analizadas para establecer la mutación de BRCA2 así como también la actividad del PARP por medio de ensayo de inmunoblotting validado de PARP. Después de haberse completado el tratamiento del estudio los pacientes serán objeto de seguimiento durante 28 días.
Mediciones primarias de la salida:
-
evaluación de la actividad antitumoral de acuerdo con RECIST para lo cual se utiliza el tamaño de los tumores medido clínicamente o radiológicamente con escaneo TC, MRI, rayos X Standard, u otras técnicas para la formación de imágenes.
-
Perfil de seguridad
Mediciones secundarias de la salida:
-
tiempo para la progresión y supervivencia general
-
niveles de plasma mediante cromatografía de líquidos/espectrometría de masas/espectrometría de masas
-
actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) medida ex vivo mediante ensayos validados
-
expresión de PARP mediante inmunoensayos cuantitativos de western blot
-
farmacogenómica que incluye CYP2D6 y CYP3A5, proteínas de transporte del fármaco, como también los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas PARP como tales
-
status de mutación de BRCA, actividad del PARP, y expresión del PARP en muestras de biopsia de tumores (en la medida de posible)
-
status enzimático de reparación del ADN mediante técnicas inmunohistoquímicas en secciones de parafina tomadas de biopsias de diagnóstico/procedimientos operativos originales (en caso de estar disponibles)
-
función de la vía para reparar roturas del doble filamento de ADN en células obtenidas del fluido ascítico o pleural (si están disponibles), para el cultivo de células primarias.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    en donde:
    5 Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
    a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
    b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
    c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquinilo C2-C10,
    10 aril-alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxialquileno C1-C10, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo C1-C10, alquil C1-C10-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonil-alquil C1-C10-sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)-alquileno C1-C10, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10;
    R1, R2 y R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
    15 alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquinilo C2-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxilo, hidroxialquileno C1-C10, nitro, NRARB, NRARB-alquileno C1-C10 y (NRARB)carbonilo;
    A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1
    20 C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10 están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
    cada R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C2-C6, arilo, aril-alquilo C1-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1
    25 C10, hidroxialquileno C1-C10, oxo, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C1-C10, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-alquil C1C10-tio, heterocicloalcoxi, heterociclo C2-C8-alquil C1-C10-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10;
    RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 y alquil C1-C10-carbonilo; o RA y RB tomados juntos con el átomo al que están unidos forman
    30 anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; y
    35 R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxialquileno C1-C10 y (NRARB)-alquileno C1-C10;
    en donde los términos “alquilo” y “alquenilo” significan hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de 40 sus sales o solvatos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 según la fórmula (II): en donde:
    Y es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
    Z es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
    A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10 están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
    R6 está seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C2-C6, arilo, aril-alquilo C1-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxialquileno C1-C10, oxo, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C1-C10, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-alquil C1C10-tio, heterocicloalcoxi, heterociclo C2-C8-alquil C1-C10-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10;
    R2 está seleccionado de hidrógeno, Br, Cl, I y F;
    RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquil C1-C10-carbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y –S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes; en donde los términos “alquilo” y “alquenilo” significan hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Y es un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o
    en donde Y es un grupo fenilo; o
    en donde Y es un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 R6 seleccionados de Br, Cl, F e I o sustituido con 1, 2 ó 3 R6, que es F; o
    en donde Y es un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 R6 seleccionado de (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10 o sustituido con 1, 2 ó 3 que es (NRARB)-alquileno C1-C6; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero, o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde alquileno C1-C6 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno; o en donde alquileno C1-C6 es metileno; y/o
    en donde RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente en donde cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilo; o en donde RA y RB están seleccionados cada uno, de modo independiente, de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo, opcionalmente en donde alquilo C1-C6 es metilo u opcionalmente en donde alquilo C1-C6 es etilo; o en donde (NRARB) es azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; o en donde RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionada del grupo que consiste en -O-, -NH y -N(alquilo C1-C6) o en donde la heterofuncionalidad es -N(alquilo C1-C6), en donde alquilo C1-C6 está opcionalmente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo o en donde alquilo C1-C6 es opcionalmente metilo; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R6 es hidroxialquileno C1-C10, quue está opcionalmente seleccionado de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 y CH2CH2CH2CH2OH; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o
    en donde Y es un grupo heteroarilo seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o
    en donde Y es un grupo heteroarilo que es imidazol, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o
    en donde Y es imidazol sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo y ter-butilo o sustituido con alquilo C1-C6 que es metilo; o
    en donde Y es un grupo heteroarilo que es furano; o
    en donde Y es un grupo heteroarilo que es tiazol; o
    en donde Y es un grupo heteroarilo que es 1,3,4-oxadiazol; o
    en donde Y es furano, tiazol o 1,3,4-oxadiazol sustituido con alquilo C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo o sustituido con alquilo C1-C6 que es metilo; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde Z es un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o
    en donde Z es un grupo fenilo; o
    en donde Z es un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 R6 seleccionados de Br, Cl, F e I o sustituido con 1, 2 ó 3 R6, que es F o está sustituido con 1, 2 ó 3 R6, que es Cl; o
    en donde Z es un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 R6 seleccionados de (NRARB)-alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10 o sustituido con 1, 2 ó 3 qu es (NRARB)-alquileno C1-C6; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el alquileno C1-C6 del (NRARB)alquileno C1-C6 o el alquileno C1-C10 del (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10 o (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10 está seleccionado de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno; o en donde el alquileno C1-C6 del (NRARB)-alquileno C1-C6 o el -alquileno C1-C10 del (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10 o (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10 es metileno; y/o
    en donde RA y RB son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; o en donde RA y RB están seleccionados cada uno, de modo independiente, de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo y ter-butilo, opcionalmente en donde alquilo C1-C6 es metilo; o en donde RA y RB tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclo de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o heterofuncionalidad seleccionada del grupo que consiste en -O-, -NH o -N(alquilo C1-C6) o en donde la heterofuncionalidad es -N(alquilo C-C6), en donde alquilo C1-C6 está opcionalmente seleccionado de metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo o en donde alquilo C1-C6 es opcionalmente metilo; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R2 es hidrógeno; o en donde R2 está seleccionado de F, Cl, Br e I; o
    en donde R2 es F; o
    un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en a) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
    b) un grupo imidazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en a) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
    b) un grupo triazol opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; o un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  12. 12.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 seleccionados de: 8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-(metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2
    de]ftalazin-3(7H)-ona;
    9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
    8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona; 9-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
    8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2de]ftalazin-3(7H)-ona;
    9-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin
    3(7H)-ona; 9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona;
    9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7.H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il}8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il}8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
    5-fluoro-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]fttialazin-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 7-metil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 7-etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)
    ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pindo[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((4-metnilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fertil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona; 8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; y 5-fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazín-3(7H)-ona;
    o un isómero, estereoisómero, enantiómero o mezcla de enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente como una de sus sales o solvatos.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 seleccionado de: (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin
    3(7H)-ona; y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin3(7H)-ona; (8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; y
    (8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; o
    una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y un portador, excipiente, aglutinante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en el tratamiento de una enfermedad mejorada por la inhibición de PARP.
  16. 16.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad vascular; shock séptico; lesión isquémica; lesión por reperfusión; neurotoxicidad; shock hemorrágico; enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de citoxicidad después de operación cardiovascular.
  17. 17.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en el método de tratamiento de cáncer, opcionalmente en donde el compuesto se debe administrar simultánea o secuencialmente con radiación ionizante, uno o varios agentes quimioterapéuticos o una de sus combinaciones; y
    opcionalmente donde el cáncer está seleccionado de cáncer de mama, cáncer de ovarios, tumores del endometrio, carcinoma cervical, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cánceres hematológicos, leucemias, cáncer de colon, tumores intestinales, glioblastomas, linfomas y melanomas; y
    opcionalmente cuando uno o varios de los agentes quimioterapéuticos están seleccionados, de modo independiente, de alemtuzumab, trióxido arsénico, asparaginasa pegilada, asparaginasa no pegilada, bevacizumab, cetuximab, cisplatino, cladribina, daunorrubicina / doxorrubicina / idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, un análogo horminal antiestrogénico, un análogo hormonal antiandrogénico, un análogo de la hormona liberadora de la gonadotropina, interferón alfa, busulfano, melfalano, mecloretamina, tretinoína, irinotecano, topotecano, gefinitinib, imatinib, alopurinol, filgrastim, granisetrona / ondansetrona / palonosetrona y dronabinol; u
    opcionalmente cuando uno o varios de los agentes quimioterapéuticos es, de modo independiente, un agente alquilante o un inhibidor de topoisomerasa-1 opcionalmente donde el inhibidor alquilante o de topoisomerasa-1 es metansulfonato de metilo, temozolomida, dacarbazina (DTIC), topotecano, irinotecano, rubitecano, exatecano, lurtotecano, gimetecano, diflomotecano (homocamptotecinas), no silatecanos 7-sustituidos, 7-sililcamptotecinas, BNP 1350 o XR 11576/MLN 576; u
    opcionalmente cuando uno o varios de los agentes quimioterapéuticos es, de modo independiente, irinotecano, cisplatino o temozolomide.
  18. 18.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en un método de tratamiento de un cáncer deficiente en vía de reparación de rotura de la doble cadena de ADN (DSB) dependiente de recombinación homóloga (HR).
  19. 19.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el cáncer comprende una o varias células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar DSB de ADN por HR respecto de células normales, en donde las células cancerosas tienen opcionalmente un fenotipo deficiente de BRCA1 o BRCA2, en donde las células cancerosas también opcionalmente son deficientes de BRCA1 o BRCA2; o
    en donde el cáncer comprende una o varias células cancerosas deficientes de proteínas implicadas en la reparación DSB del ADN por HR, en donde las células cancerosas opcionalmente son deficientes de ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MRE11, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtIP y MBC; o
    en donde el sujeto por tratar es heterocigota para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación DSB del ADN dependiente de HR; o
    en donde el sujeto por tratar es heterocigota para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2; o
    en donde el cáncer es cáncer de mama, de ovario, de páncreas o de próstata; o
    en donde el compuesto se debe administrar en combinación con la administración de radiación ionizante o un
    agente quimioterapéutico.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en un método de tratamiento de un cáncer deficiente de la vía de reparación de ADN no coincidente, opcionalmente en donde las células cancerosas son deficientes en MutS, MutH y MutL; o
    un cáncer que demuestran inestabilidad microsatelital debida a vías de reparación de ADN reducidas o alteradas; o
    un cáncer que demuestra inestabilidad genómica debido a vías de reparación de ADN reducidas o alteradas.
  21. 21. Un método de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende a) hacer reaccionar un intermediario de la fórmula 3
    10 donde R es alquilo C1-C10, en donde los términos “alquilo” significan hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico y R1, R2, R3, R5, Y y Z son tal como se define en la reivindicación 1, con hidrazina; y
    b) opcionalmente resolviendo isómeros individuales.
  22. 22. Un compuesto según la fórmula 3
    15 donde
    R es alquilo C1-C10;
    Y y Z están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en:
    a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6;
    b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R6; y
    20 c) un sustituyente seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alcoxi C1-C10-carbonilo, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquinilo C2-C10, aril-alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3C10-alquilo C1-C10, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo C1-C10, alquil C1-C10-carbonilo, alquil C1-C10sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)-alquileno C1-C10, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10;
    25 R1, R2 y R3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquinilo C2-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxilo, hidroxialquileno C1-C10, nitro, NRARB, NRARB-alquileno C1-C10 y (NRARB)carbonilo;
    A y B están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C10 y alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10 están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
    RA y RB están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 y alquil C1-C10-carbonilo; o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que opcionalmente tiene uno a tres heteroátomos o heterofuncionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo C1-C6)-. -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroaril sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 ó 2 y el heterociclo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno
    o varios sustituyentes;
    R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxialquileno C1-C10 y (NRARB)-alquileno C1-C10; y
    cada R6 está seleccionado del grupo que consiste en OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10-carbonilo, alcoxi C1-C10-carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C2-C6, arilo, aril-alquilo C1-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxialquileno C1-C10, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi C1-C10, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-alquil C1-C10-tio, heterocicloalcoxi, heterociclo C2-C8-alquil C1-C10-tio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB)-alquileno C1-C10, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonil-alquileno C1-C10, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonil-alquileno C1-C10;
    en donde los términos “alquilo” y “alquenilo” significan hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos; o una de sus sales.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 seleccionado del grupo que consiste en: 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo;
    2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo;
    3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5carboxilato de etilo; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de
    metilo; 3-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-{3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(3-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5
    carboxilato de metilo; 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-{1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(4-(ciclopropancarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis-{4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo;
    7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato
    de etilo; 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de
    etilo; 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(triflurometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-1-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo;
    2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 2-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; 3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo; y 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato
    de etilo.
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