MX2011001328A - Inhibidores de dihidropiridoftalazinona de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp). - Google Patents

Inhibidores de dihidropiridoftalazinona de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp).

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MX2011001328A
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phthalazin
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MX2011001328A
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Bing Wang
Daniel Chu
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura establecida en la Fórmula (I) y Fórmula (II) en donde los sustituyentes Y, Z, A, B, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen aquí. Se proporcionan aquí los inhibidores de la actividad de la poli(ADP-ribosa)polimerasa También se describen las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito aquí y el uso de un compuesto o la composición farmacéutica descrita aquí para tratar padecimientos, desórdenes y condiciones que se mejoran por la inhibición de la actividad de la PARP.

Description

INHIBIDORES DE DIHIDROPIRIDOFTALAZINONA DE POLI (ADP- RIBOSA) POLIMERASA (PARP) CAMPO DE LA INVENCIÓN Aquí se describen compuestos, métodos para preparar tales compuestos, las composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos y métodos para usar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de las poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP) incluye aproximadamente 18 proteínas, todas las cuales despliegan un cierto nivel de homología en su dominio catalítico pero difieren en sus funciones celulares (Ame et al., BioEssays, 26(8), 882-893 (2004)). Las PARP-1 y PARP-2 son miembros únicos de la familia, en que sus actividades catalíticas son estimuladas por la aparición de rompimientos de la hebra de ADN.
La PARP ha sido implicada en la señalización del daño al ADN a través de su habilidad para reconocer y enlazar rápidamente los rompimientos de hebras simples y dobles de ADN (D'Amours, et al.,. Biochem. J. , 342, 249-268 (1999)). Esta participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplificación de genes, la división, diferenciación y apoptosis celular, la reparación de cortes de bases de ADN así como sus efectos sobre la longitud del telómero y la estabilidad de los cromosomas (D'Adda di Fragagna, et al, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Aquí se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de la PARP. Entre los compuestos que se proporcionan aquí, están los compuestos que son inhibidores de la PARP. Aquí también se describe el uso de tales compuestos, las composiciones y los métodos para el tratamiento de las enfermedades, trastornos o las condiciones asociadas con la actividad de la PARP.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados aquí tienen la estructura de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) y las sales, solvatos, ásteres. Ácidos y profármacos de los mismos, aceptables farmacéuticamente. En ciertas modalidades, aquí se proporcionan compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I) y de la Fórmula (II) que son inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
Aquí se describen 8-B, Z-2-R4-4-Ri-5-R2-6R3-7R5-9-A, Y-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de) ftalazin-3 (7H) -onas, 8-B, Z-5-R2-9-A, Y-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -onas, en las cuales A, B, Z, Y, Rx, R2, R3, R y R5 se describen posteriormente aquí. En ciertas modalidades también se proporcionan los isómeros que incluyen enantiómeros y diastereómeros, y las formas protegidas químicamente de los compuestos que tienen una estructura representada por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) .
La Fórmula (I) es como sigue: en donde : Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de: a) un grupo arilo substituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; en donde cada R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de ??-?e, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-CB, alquenilo de C2-C5, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci~ C5, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo substituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo , alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; Ri, R2 y R3, se selecciona cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno, y (NR¾RB) carbonilo; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de ??-?e, cicloalquilo de C3-Ce, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres hetreroátomos de funcionalidades hetero seleccionados del grupo que consiste de -0-, -NH, -(N (alquilo de Ci-C6) , -NCO (alquilo de Ci-C6) , -N (arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-C6) , -N (aril-alquilo de Ci-C6-substituido) , -N (heteroarilo) , - (heteroaril-alquilo de Ci-C6) , -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6-substituido) , y -S- o S(0)q, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes ; R4 y R5 se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno; Y los isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente, y profármacos de los mismos.
La Fórmula (II) es como sigue: Fórmula (II); en donde: Y es un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos un Rg; Z es un grupo arilo sustituido opcionalmente con al menos un R6; A y B se selecciona cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8( alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de , Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8; alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi , heteroariltio, heteroalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci~ Ce, (NR¾RB) carbonilo, (NR¾RB) carbonilalquileno, (NRftRB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; R2 se selecciona de hidrógeno, Br, Cl, I, o F; Rñ y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 y alquilcarbonilo; o R¾ y RB junto con el átomo al cual se unen forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que 1 tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, - (alquilo de Ci-C6)-, -NCO(Ci)-, -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6) , -N-(sustituido-heteroarilo-alquilo de Ci-C6) , y -S- o -S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes , o las sales, solvatos, o profármacos de los mismos.
En ciertas modalidades se proporcionan compuestos de la Fórmula (I) o una sal del mismo aceptable f rmacéuticamente, en donde Ri, R2, R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halógeno; R4 es hidrógeno y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, -N (alquilo de Ci-Ce) -, -NCO (alquilo de Ci-C6]-, -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Cx-Cs) -, - (sustituido-aril-alquilo de Ci-C6)-, -N (heteroaril) -, -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6) -, -N ( sustituido-heteroaril-alquilo de Ci-C6)-, y -S-, o S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Y es un grupo arilo. En otra modalidad el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í. en una modalidad, R6 es F. en una modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de (NRARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno . En una modalidad R6 es (NRARB) alquileno de C1-C6. En otra modalidad el alquilo de Ci~Ce se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno . En aun otra modalidad el alquilo de Ci-C6 es metileno. En aun otra modalidad RA y RB son cada una independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad, el alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y t-butilo. En una modalidad el alquilo de Ci-C6 es metilo. En otra modalidad el alquilo de C1-C6 es etilo. En aun otra modalidad el cicloalquilo de C2-Cs es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una modalidad adicional el cicloalquilo de C3-C8 es ciclopropilo. En aun otra modalidad R6 es hidroxialquileno . En una modalidad el hidroxialquileno se selecciona de CH20H, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(0H)CH3, CH (OH) CH2CH3, CH2CH (OH) CH3, y CH2CH2CH2CH2OH . En otra modalidad RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene un heteroátomo o una funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -0-, -NH, o -N (alquilo de Ci-Ce)-. En aun otra modalidad, la funcionalidad hetero es -N (alquilo de Ci-C6)-. En una modalidad adicional el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y o ter-butilo. Un aun otra modalidad el alquilo de Ci~C6 es metilo. En una modalidad Y es un qrupo heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una R6- en otra modalidad el grupo heteroarilo se selecciona de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isozaxol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1,3,4-ozadiazol, 1 , 2 , 4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1, 3, 5-triazina, tienotriofeno, quinoxalina, quinolina .e isoquinolina . En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es imidazol. En una modalidad adicional el imidazol se sustituye con alquilo de Ci-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad, el alquilo de Ci~C6 es metilo. En una modalidad el grupo heteroarilo es furano. En otra modalidad el grupo heteroarilo es tiazol. En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es 1, 3, 4-oxadiazol . En una modalidad adicional el grupo heteroarilo se sustituye con alquilo de Ci-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad el alquilo de Ci-C6 es metilo. En una modalidad Z es un grupo arilo. En otra modalidad el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o I. En una modalidad adicional R6 es F. En aun otra modalidad R6 es Cl. En una modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de ( RARB) alquileno de Ci-??, (NRARB) carbonilo, ( RARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NR¾RB) sulfonilalquileno. En otra modalidad Re es ( RARB) alquileno de C -C6. En aun otra modalidad el alquilo de Ci-Ce se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno. En aun una modalidad adicional el alquilo de CI-CÉ es metileno. En una modalidad adicional RFT y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad, el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En otra modalidad, el alquilo de C1-C6 es metilo. En aun otra modalidad R¾ y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o -N (alquilo de C1-C6) . En una modalidad adicional la funcionalidad hetero es -N (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad, el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de Ci-C6 es metilo. En una modalidad Z es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una R6. En otra modalidad el grupo heteroarilo se selecciona de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1 , 2 , -oxadiazol , 1, 3, 4-oxadiazol, 1 , 2 , 4-triazina , indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1, 3, 5-triazina, tienotiofeno, quonoxalina, quinolina, e isoquinolina . En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es imidazol. En una modalidad adicional el imidazol se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo. En una modalidad el grupo heteroarilo es furano. En otra modalidad el grupo heteroarilo es tiazol. En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es 1, 3, 4-oxadiazol . En una modalidad adicional el grupo heteroarilo se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de CI-CG es metilo. En otra modalidad R2 es hidrógeno. En aun otra modalidad R2 se selecciona de F, Cl, Br, e l. En una modalidad adicional R2 es F.
En una modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde A es hidrógeno. En otra modalidad a es alquilo de C1-C6. En una modalidad adicional A se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En aun otra modalidad el metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo se sustituyen opcionalmente con OH, NO2, CN, Br, Cl, F, e I. En una modalidad adicional A es metilo. En aun otra modalidad, A se selecciona de F, Cl, Br, e I . En otra modalidad A es cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad, A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad, A se sustituye con OH, N02, o CN. En una modalidad adicional, B es alquilo de Ci-C6. En una modalidad adicional, B se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En aun otra modalidad, el metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo se sustituyen opcionalmente con OH, N02, CN, Br, Cl, F, e l. En una modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde B es hidrógeno. En una modalidad adicional B es metilo. En aun otra modalidad, B se selecciona de F, Cl, Br, e I. En otra modalidad, B es cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad, B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad, A se sustituye con OH, N02, o CN. En una modalidad adicional, es un compuesto de Fórmula (I) en donde A es hidrógeno, y B se selecciona de Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de Ci~C6, el cicloalquilo de C3-Cs, el alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad, este es un compuesto de Fórmula (I) en donde B es hidrógeno, y A se selecciona de Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de C1-C6, el cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, y cicloalquilo de C3-Cs- En aun otra modalidad, tanto A y B son hidrógeno. En una modalidad, tanto A y B se seleccionan de Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de Ci-C6, el cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8.
En una modalidad este es un compuesto de Fórmula (II) en donde Y es un grupo arilo. En otra modalidad el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í. En una modalidad la R6 es F. en una modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de ( RARB) alquileno de Ci-C6, (NRARb) carbonilo, (NR^) carbonilalquilenio, (?¾¾) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno. En una modalidad R6 es ( RARB) alquileno de Ci-C6. En otra modalidad, el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno . En aun otra modalidad, el alquileno de Ci-C6 es metileno. En aun una modalidad adicional RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En una modalidad, el alquilo de Ci~Ce es metilo. En otra modalidad el alquilo de Ci-C6 es etilo. En aun otra modalidad, el cicloalquilo de C2-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En una modalidad adicional el cicloalquilo de C3-C8 es ciclopropilo. En aun una modalidad adicional R6 es hidroxialquileno . En una modalidad el hidroxialquileno se selecciona de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH (OH) CH2CH3, CH2CH (OH) CH3, y CH2CH2CH2CH2OH . En otra modalidad RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o una funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o -N (alquilo de Ci-C6) . En aun otra modalidad, la funcionalidad hetero es - (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad adicional el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad el alquilo de C1-C6 es metilo. En una modalidad Y es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una R6. En otra modalidad el grupo heteroarilo se selecciona de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1, 2 , 4-oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 2, -triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol , benzofurano, piridazina, 1, 3, 5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina . En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es imidazol. En una modalidad adicional el imidazol se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad, el alquilo de C1-C6 es metilo. En una modalidad el grupo heteroarilo es furano. En otra modalidad el grupo heteroarilo es tiazol. En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es 1, 3, 4-oxadiazol . En una modalidad adicional el grupo heteroarilo se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad el alquilo de Ci-C6 es metilo. En una modalidad Z es un grupo arilo. En otra modalidad el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o I. En una modalidad adicional R6 es F. En aun otra modalidad R6 es Cl . En una modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de (NR¾RB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NR¾RB) carbonilalquileno, ( RARB) sulfonilo, y ( R^RB) sulfonilalquileno. En otra modalidad Re es (NR¾RB) alquileno de Ci-C6. En aun otra modalidad el alquileno de C1-C6 se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter- butileno. En aun una modalidad adicional el alquilo de Ci-C6 es metileno. En una modalidad adicional RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad, el alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En otra modalidad, el alquilo de C1-C6 es metilo. En aun otra modalidad RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o -N (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad adicional la funcionalidad hetero es -N (alquilo de C1-C6) . En una modalidad, el alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de Ci-C6 es metilo. En otra modalidad R2 es hidrógeno. En aun otra modalidad R2 se selecciona de F, Cl, Br, e l. En una modalidad adicional R2 es F.
En una modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde A es hidrógeno. En otra modalidad A es alquilo de C1-C6. En una modalidad adicional A se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En aun otra modalidad el metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo se sustituyen opcionalmente con OH, N02, CN, Br, Cl, F, e I. En una modalidad adicional A es metilo. En aun otra modalidad, A se selecciona de F, Cl, Br, e I . En otra modalidad A es cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad, A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad, A se sustituye con OH, N02, o CN. En una modalidad adicional, B es alquilo de C1-C6. En una modalidad adicional, B se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En aun otra modalidad, el metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo se sustituyen opcionalmente con OH, N02, CN, Br, Cl, F, e l. En una modalidad adicional B es metilo. En aun otra modalidad B se selecciona de F, Cl, Br, e l. en otra modalidad, B es cicloalquilo de C3-C8- En otra modalidad B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad A se sustituye con OH, N02, o CN. En una modalidad adicional, es un compuesto de fórmula (II) en donde A es hidrógeno y B se selecciona del Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 , alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de C3.-C6, el cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, y cicloalquilo de C3-C8. en otra modalidad, es un compuesto de Fórmula (II) en donde B es hidrógeno y A se selecciona de Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-Ce, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de C 1-C6, el cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-Cs. En aun otra modalidad, tanto A y B son hidrógeno. En una modalidad adicional tanto A y B se seleccionan de Br, Cl, F, alquilo de Ci~Ce, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi,- alcoxialquilo, en donde alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, y cicloalquilo de C3-C8.
En aun un aspecto adicional es un compuesto seleccionado de o una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable farmacéuticamente .
En aun otro aspecto es un compuesto seleccionado de: o una sal, solvato, o profármaco de los mismos aceptable farmacéuticamente .
En aun otro aspecto un compuesto seleccionado de o una sal, solvato, o profármaco de los mismos aceptable farmacéuticamente .
En aun otra modalidad es un compuesto seleccionado de: o una sal, solvato o profármaco de los mismos, aceptable farmacéuticamente .
En aun una modalidad adicional es un compuesto seleccionado de: (8S, 9R) -5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil- 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2-H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3- (7H) -ona, (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9S) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) ona, (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) 8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-raetil-lH-l , 2 , triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de ] ftalazin-3 ( 7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-8- ( 4-fluorofenil ) -9- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4 triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de ] ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -8- (4 -fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH) -1 , 2 , 4-triazol 5-il) -8, -dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1 metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil ) -5-fluoro-9- ( 1 metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, aceptable farmacéuticamente .
En otro aspecto, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y de la Fórmula (II) o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato aceptable farmacéuticamente, o profármaco aceptable farmacéuticamente y un portador, excipiente, aglutinante o diluyente de los mismos, aceptable farmacéuticamente.
En un aspecto es un método para inhibir la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en un sujeto en necesidad de la inhibición de la PARP que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) .
En otro aspecto es un método para tratar una enfermedad aliviada por la inhibición de la PARP, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II).
En una modalidad, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de enfermedades vasculares, choque séptico, lesiones isquémicas, lesiones por reperfusión, neurotoxicidad, choque hemorrágico, enfermedades inflamatorias, esclerosis múltiple, efectos secundarios de la diabetes, y tratamiento agudo de la citotoxicidad enseguida de cirugía cardiovascular.
En otro aspecto es un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II), en combinación con radiación ionizante, uno o más agentes quimioterapéuticos , o una combinación de los mismos.
En una modalidad el compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) se administra simultáneamente con la radiación ionizante, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) se administra secuencialmente con radiación ionizante, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de los mismos.
En aun otro aspecto es un método para tratar un cáncer deficiente en la vía de reparación del rompimiento de la hebra doble de ADN (DSB) dependiente de Recombinación Homologa (HR) , que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) .
En una modalidad, el cáncer comprende células cancerosas que tienen habilidad reducida o abrogada para reparar el DNAS DSB por HR con relación a las células normales. En otra modalidad, las células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCAl o BRCA2. En aun otra modalidad las células cancerosas tienen deficiencia de BRCAl o BRCA2. En una modalidad adicional el sujeto es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación de DNA DSB dependiente de HR. En aun una modalidad adicional el sujeto es heterocigoto para una mutación en BRCAl o BRCA2. En una modalidad el cáncer es cáncer de mama, pancreático o de próstata. En otra modalidad el tratamiento comprende además la administración de radiación ionizante o un agente quimioterapéutico .
En un aspecto, es el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II) en la formulación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa .
En otro aspecto, es un articulo de fabricación, que comprende material de empaque, un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (II), y una etiqueta, en donde el compuesto es efectivo para modular la actividad de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa, o para el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la poli (ADP-ribosa ) polimerasa o mediada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa, en donde el compuesto se empaca dentro de un material de empaque, y en donde la etiqueta indica que el compuesto, o la sal, aceptable farmacéuticamente, el N-óxido aceptable farmacéuticamente, el metabolito activo farmacéuticamente, el profármaco aceptable farmacéuticamente, o el solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que comprende tal compuesto, se usa para modular la actividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, en donde el compuesto se empaca dentro de un material de empaque, y en donde la etiqueta indica que el compuesto, o la sal, aceptable farmacéuticamente, el N-óxido aceptable farmacéuticamente, el metabolito activo farmacéuticamente, el profármaco aceptable farmacéuticamente, o el solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que comprende tal compuesto, se usa para modular la actividad de la PARP, o para el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la poli (ADP-ribosa) polimerasa o mediada por la poli (ADP-ribosa ) polimerasa .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La PARP tiene un papel esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción de ARN, mediar la muerte celular, y regular las respuestas inmunológicas . La eficacia de los inhibidores de PARP en numerosos modelos de enfermedades, en particular en modelos de lesiones por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección contra los efectos adversos anteriores de los compuestos citotóxicos, y la potenciación de las terapias anticancerígenos. Estos son efectivos en la prevención de las lesiones por reperfusión isquémica en modelos de Infarto al miocardio, apoplejía, otros traumatismos neurológicos, transplante de órganos, así como reperfusión del ojo, ríñones, intestinos, y músculo-esqueléticos. Los inhibidores son eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria de los intestinos, inflamación del CNS tales como MS y encefalitis alérgica, septicemia, choque séptico, cloque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis. Los inhibidores de PARP también muestran beneficios en varios modelos de enfermedades degenerativas incluyendo diabetes y la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP alivian la toxicidad del hígado enseguida de la sobredosis de acetaminofen, las toxicidades cardiacas y renales de la doxorubicina y los agentes anti-neoplásicos basados en platino, así como el daño secundario a la piel de las mostazas de azufre. En varios modelos de cáncer, los inhibidores de PARP, sirven para potenciar la radiación y la quimioterapia al aumentar la apoptosis de las células cancerosas, limitar el crecimiento de tumores, reducir la metástasis, y prolongar la supervivencia de los animales que portan tumores.
En ciertas modalidades se proporcionan compuestos de la Fórmula Fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente en donde Ri ]¾» R3 se seleccionan cada una independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, ¦alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB NRARBalquileno, y (NRARB) carbonilo; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, -N (alquilo de Ci-C6)-, -NCO (alquilo de Ci-C6) , -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-C6)-, -N (sustituido-aril-alquilo de Ci-C6)-, -N (heteroarilo) -, -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6)-, -N (sustituido-heteroaril-alquilo de Ci-CG)-, y -S- o S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes ; R y R5 se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno) ; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6," cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de: a) un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes R6 R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-Cg; alquenilo de C2-C6; alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6/ arilo, arilalquilo, cicloalquilo de ^-Cg, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NR¾RB) alquileno de C1-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes R6, R6 es como se define previamente; c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterosulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; o una sal, solvato o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En ciertas modalidades se proporcionan compuestos de la Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en donde Ri, R2, R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halógeno; R4 es hidrógeno y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, N (alquilo de C1-C6) , -NCO (alquilo de Ci-C6) , -N(arilo)-, -N (-aril-alquilo de Ci-C6)-, - ( sustituido-aril-alquilo de i-Ce) - , -N (heteroarilo) - , -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6) -, -N ( sustituido-heteroaril-alquilo de Ci-C6)-, y -S- o S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes ; a y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C^-CQ, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, 1, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de: a) un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes R6; en donde R6 se selección de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, . alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8; alquenilo de C2_C6; alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3-Cs, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo , (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes Re; c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterosulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; o una sal, solvato o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En ciertas modalidades se proporcionan compuestos de la Fórmula (I) o una sal aceptable terapéuticamente del mismo en donde Ri, R2, y 3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, y halógeno; R4 y R5 son hidrógeno; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, N (alquilo de Ci-C6) , -NCO (alquilo de Ci-C6) , -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de d-C6)-, -N ( sustituido-aril-alquilo de Ci-C6)-, -N (heteroarilo) -, -N (heteroaril-alquilo de C1-C6)-/ - (sustituido-heteroaril-alquilo de Ci-C6)-, y -S- o S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, 1, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8; Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de : a) un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6," en donde R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8; alquenilo de C2-C6; alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-Cs, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterosulfonilo, (NR¾RB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; o una sal, solvato o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En ciertas modalidades se proporcionan compuestos de la Fórmula (I) o una sal aceptable terapéuticamente del mismo en donde Ri, R2, R3, R<i y R¾ son hidrógeno; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -0-, -NH, N (alquilo de Ci-C6) , -NCO (alquilo de Ci-C6) , -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-C6)-, -N ( sustituido-aril-alquilo de Ci~ CÉ).-, -N (heteroarilo) -, -N (heteroaril-alquilo de Ci-Cg)-, - (sustituido-heteroaril-alquilo de Ci-C ) - , y -S- o S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes ; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C 1 - C 6 , y cicloalquilo de C3-C8 en donde B no es OH; Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de: a) un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6 ; en donde cada R6 se selecciona de OH, O2 , CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2 -CB; alquenilo de C2-C6; alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-Cs, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB , ( NRARB ) alquileno de Ci-C6, ( N RARB ) carbonilo, ( NRARB) carbonilalquileno, ( NRARB ) sulfonilo, y ( N R RB ) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6 ; c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterosulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno ; o una sal, solvato o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Ri, 2 3 se selecciona cada una independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halógeno; R4 es hidrógeno y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno, y los isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente, y profármacos de los mismos .
En otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Ri, R2, R3 se seleccionan cada una independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halógeno; R4 y R5 son hidrógeno; y los isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente, y los profármacos del mismo.
En una modalidad adicional es un compuesto de Fórmula (I) en donde Ri, R2, R4, 4 son cada una hidrógeno y R5 es alquilo.
En aun otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Ri, R2, R3, R4 son cada una hidrógeno; y R5 es metilo.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Ri, R2 y R3 son cada una hidrógeno.
En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de: a) un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; b) un grupo piridilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; y c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, y (NRARB) carbonilalquileno .
En una modalidad adicional es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de a) un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; b) un grupo imidazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; y c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno, (NR¾RB) carbonilo, y (NRARB) carbonilalquileno .
En una modalidad adicional es un compuesto de Fórmula (I) de donde Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de d) un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; e) un grupo triazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; y f) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRftRB) alquileno, (NRARB) carbonilo, y (NR RB) carbonilalquileno .
En una modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno o un grupo alquilo. En otra modalidad R5 es hidrógeno. En una modalidad adicional R5 es alquilo de Ci-C6- En aun otra modalidad, R5 es CH3. En otra modalidad, R5 es CH2CH3.
En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo. En aun otra modalidad, R es hidrógeno.
En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NR¾RB, NR¾RBalquileno, y (NR¾RB) carbonilo . En una modalidad adicional R2 es un halógeno seleccionado de F, Cl, Br, e l. en aun una modalidad adicional R2 es flúor. En una modalidad, R2 es hidrógeno.
En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRftRBalquileno, y (NRARB) carbonilo . En una modalidad adicional R3 es hidrógeno. En algunas modalidades, Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno, y (NRARB) carbonilo . En una modalidad adicional, Ri es hidrógeno.
También se describen aquí los compuestos de la Fórmula (I) en donde Z es un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6,* en donde cada R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8; alquenilo de C2-Ce, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno . En una modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z es un grupo fenilo sustituido opcionalmente . En una modalidad Z es un grupo fenilo. En otra modalidad, el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con al menos una R6 seleccionada de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8 alquenilo de C2-Cg; alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-Cs, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci~ Ce, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno . En otra modalidad, R6 es N^Realquileno. En una modalidad adicional R6 es (^(??^). En una modalidad adicional, Re es C¾ (NRARB) en donde NR¾RB es azetidina, pirrolidina, piperidina, o morfolina. Aun una modalidad adicional R¾ es H o alquilo. En otra modalidad R¾ es alquilo de Ci-C6. En aun otra modalidad, R¾ es CH3. En otra modalidad, R3 es H o alquilo. En una modalidad, RB es alquilo de Ci-C6. En aun otra modalidad, RB es CH3. En una modalidad adicional R5 es CH2NHCH3. En una modalidad adicional, R6 es CH2NCH3CH3. En una modalidad R6 es (C=0) heterocicloalquil (C=0) alquilo. En una modalidad R6 es (C=0) heterocicloalquil (C=0) alquilo en donde el grupo heterocicloalquilo tiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. En otra modalidad, el grupo heterocicloalquilo tiene dos átomos de N. En una modalidad adicional R6 es (C=0) heterocicloalquil (C=0) alquilo en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, iso-butilo, y t-butilo. En una modalidad el grupo alquilo es ciclopropilo. En otra modalidad el grupo alquilo es iso-propilo. En una modalidad, R6 es En otra modalidad, R6 es Aquí se presentan los compuestos de la Fórmula (I) en donde Z es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el grupo heteroarilo se selecciona del piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, piridazina, 1,3,5-trazina, 1, 2, 4-triazina, quinoxalina, bencimidazol , benzotriazol , purina, 1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol [ , 5-d] pirimidina , triazol, imidazol, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrol, indolizina, isoindol, indol, indazol, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftitiridina, quinazolina, cinolina, y pteridina. En una modalidad Z es piridina. En otra modalidad, Z es piridina sustituida opcionalmente.
También se describen aquí los compuestos de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6/ en donde cada R6 se selecciona de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-Cs, alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonialquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C2-Cs, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi, heteroariltio, heteroalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-Ce, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de C1-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonialquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NR¾RB) sulfonilalquileno . En una modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo fenilo sustituido opcionalmente . En una modalidad, Y es un grupo fenilo. En otra modalidad, el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con al menos una R6, seleccionada de OH , NO2 , CN , Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-Cg; alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonialquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-Cs, heterociclooxi , heterociclotio, NRARB , ( NRÑRB ) alquileno de Ci-C6, ( NRARB ) carbonilo, ( NRARB ) carbonialquileno, (NRARB) sulfonilo, y ( NRFTRB ) sulfonilalquileno . En una modalidad adicional, R6 es CH2 ( N RARB ) . En aun una modalidad adicional, RA es h o alquilo. En otra modalidad, RA es alquilo de C 1-C6. En aun otra modalidad, R¾ es CH3. En otra modalidad, RB es H o alquilo. En una modalidad, RB es alquilo de Ci-C6. En aun otra modalidad, RB es CH3 . En una modalidad adicional, RB es CH2NHCH3 . Un aun una modalidad adicional, R6 es CH2NCH3CH3 . En una modalidad, R6 es (C=0) heterocicloalquilo (C=0) alquilo . En una modalidad R6 es (C=0) heterocicloalquilo (C=0) alquilo en donde el grupo heterocicloalquilo tiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. En otra modalidad, el grupo heterocicloalquilo tiene dos átomos de N. En una modalidad adicional, R6 es (C=0) heterocicloalquilo (C=0) alquilo en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, iso-butilo, y t-butilo. En una modalidad, el grupo alquilo es ciclopropilo. En otra modalidad, el grupo alquilo es iso-propilo. En una modalidad, R6 es O En otra modalidad, R6 es Aquí se presentan los compuestos de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo heteroarilo substituido opcionalmente. En una modalidad, el grupo heteroarilo se selecciona de piridina, pirimidina, pirazina, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, piridazina, 1 , 3, 5-trazina, 1,2,4-triazina, quinoxalina, bencimidazol, benzotriazol, purina, 1H-[1, 2, 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina, triazol, imidazol, tiofeno, furano, isobenzofurano, pirrol, indolizina, isoindol, indol, indazol, isoquinolina, quinolina ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, y pteridina. En una modalidad, Y es piridina. En otra modalidad, Y es piridina substituida opcionalmente . En una modalidad, Y es imidazol. En otra modalidad, Y es imidazol sustituido opcionalmente. En una modalidad, Y es triazol. En otra modalidad, Y es triazol sustituido opcionalmente.
En una modalidad, Y es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonialquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno . En una modalidad, Y es alquilo. En otra modalidad, Y es alquilo de Ci-C6. En una modalidad adicional, Y se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, o ter-butilo. En otra modalidad, Y es iso-propilo.
También se describen aqui los compuestos de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, el grupo heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperdinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo , pirazolinilo , ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanol, 3-azabiciclo [ .1.0] heptanol, 3H-indolilo y quinolizinilo . En otra modalidad el grupo heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinolo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 1, 3-oxatiolanilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, y pirazolinilo. En otra modalidad, el grupo heterocicloalquilo es piperidinilo.
En otro aspecto es un compuesto de la Fórmula (1A) : Fórmula (1A) o una sal, solvato o profármaco del mismo en donde Ri, R2, y R3 se seleccionan cada una independientemente del grupo que cosiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, ?¾?¾, NRARgalquileno, y (?¾¾) carbonilo; ¾ y i¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o ¾ y í¾ tomadas junto con el átomo al cual se unen forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tienen opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, N (alquilo de Cj.-C6)-, -NCO (alquilo de Ci-C6)-, -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-C6)-, -N(aril substituido-alquilo de Ci~C6)-, - (heteroarilo) -, -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6)-, -N (heteroaril substituido-alquilo de Ci~C6)-, y -S- o S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heteroarilo de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes; í¾ y R5 se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, y cicloalquilo de C3-C3 en donde B no es OH; Y se selecciona del grupo que consiste de: a) un grupo arilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes ¾; ?¾ se selecciona de OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 02-08; alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonialquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-Cs, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NR¾RB) alquileno de Ci-C6, (NR¾RB) carbonilo, (??¾¾) carbonilalquileno, (NRA¾) sulfonilo, y (NR¾RB) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (N¾RB) alquileno, (NRA B) carbonilo, (NRftRB) carbonilalquileno, ( RARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB) alquileno, ( RARB) carbonilo, (NRftRB) carbonilalquileno, (NR¾RB) sulfonilo, y ( R^RB) sulfonilalquileno; y n es un entero de 0-4; o una sal, solvato, o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente.
En otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (1A) que tiene la estructura: o una sal, solvato, o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente .
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (1A) en donde Y es un grupo arilo. En otra modalidad, Y es un grupo heteroarilo. En una modalidad adicional, el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun una modalidad adicional es un compuesto de Fórmula (1A) en donde el grupo fenilo se sustituye con al menos una Re. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í. En una modalidad, I¾ es F. en una modalidad es un compuesto de Fórmula (1A) en donde el grupo fenilo se sustituye con al menos una R¾ se seleccionada de ( RARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, ( RARB) sulfonilo, y ( RARB) sulfonilalquileno. En una modalidad R6 es ( RARB) alquileno de i~Ce. En otra modalidad el alquileno de Ci-C6 se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno y ter-butileno. En aun otra modalidad el alquileno de Ci-C6 es metileno. En aun una modalidad adicional RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de 0.-C6 o, cicloalquilo de C3~C8. En una modalidad el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En una modalidad, el alquilo de Ci-C6 es metilo. En otra modalidad el alquilo de C1-C6 es alquilo. En una modalidad es un compuesto de Fórmula (1A) en donde el cicloalquilo de C3-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En una modalidad adicional el cicloalquilo de C3-Cg es ciclopropilo. En una modalidad es un compuesto de Fórmula (1A) en donde ¾ es hidroxialquileno. Enana modalidad el hidroxialquileno se selecciona de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(0H)CH3, CH (OH) CH2CH3, CH2CH (OH) CH3, y CH2CH2CH2CH2OH. En otra modalidad RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o -N (alquilo de Ci-C6) . En aun otra modalidad la funcionalidad hetero es -N (alquilo de C1-C6) . En una modalidad adicional el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (1A) en donde Y es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una R.6 . En otra modalidad el grupo heteroarilo se selecciona de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1, 2 , -oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 2 , 4-triazina, indol, benzotiofeno, bencimidazol, benzofurano, piridazina, 1, 3, 5-triazina, tienotiofeno, quinolina e isoquinolina . En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es imidazol. En una modalidad adicional el imidazol se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad, el alquilo de Ci-C6 es metilo. En una modalidad el grupo heteroariloxi es furano. En otra modalidad el grupo heteroarilo es tiazol. En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es 1, 3, 4-oxadiazol . En una modalidad adicional el grupo heteroarilo se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad el alquilo de Ci-Ce es metilo.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (1A) en donde A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH.
En aun otra modalidad, es un compuesto seleccionado de: una sal, solvato o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente .
En una modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo heteroarilo seleccionado de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isozaxol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol, 1, 2, 4-triazina, indol, benzotiofeno , benzoimidazol , benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotriofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina . En otra modalidad Y es un grupo imidazol. En aun otra modalidad, el grupo imidazol se sustituye con un grupo alquilo de Ci~C6. En otra modalidad el grupo alquilo de Ci-C6 es metilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I) en donde Y es un grupo imidazol sustituido y Z se selecciona de un grupo arilo o un grupo heteroarilo. En una modalidad adicional, Z es un grupo arilo. En aun una modalidad adicional, el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun una modalidad adicional, el grupo arilo se un grupo fenilo sustituido con un halógeno. En aun una modalidad adicional Z es un grupo heteroarilo. En otra modalidad, el grupo heteroarilo es furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isozaxol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-ozadiazol, 1, 2, -triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1, 3, 5-triazina, tienotriofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina . En una modalidad adicional, el grupo heteroarilo es imidazol. En otra modalidad, el grupo imidazol se sustituye con un grupo alquilo de C1-C6. En otra modalidad, el grupo alquilo es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo.
En otra modalidad, es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo triazol. En aun una modalidad adicional, el grupo triazol se sustituye con un grupo alquilo de C1-C6. En otra modalidad, el grupo alquilo de C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo. En otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Y es un grupo triazol sustituido y Z se selecciona de un grupo arilo o un grupo heteroarilo. En una modalidad adicional, Z es un grupo arilo. En aun una modalidad adicional, el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun una modalidad adicional, el grupo arilo es un grupo fenilo sustituido con halógeno. En una modalidad adicional Z es un grupo heteroarilo. En otra modalidad, el grupo heteroarilo es furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isozaxol, 1, 2, -oxadiazol, 1, 3, 4-ozadiazól, 1, 2, 4-triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol, benzofurano, piridazina, 1 , 3 , 5-triazina, tienotriofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina . En una modalidad adicional, el grupo heteroarilo es triazol. En otra modalidad, el grupo triazol se sustituye con un grupo alquilo de Ci-C6- En otra modalidad el grupo alquilo de C1-C6 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo.
En otra modalidad es un compuesto seleccionado de O una sal, solvato o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente .
En un aspecto es un compuesto de Fórmula (II) : Fórmula (II) en donde : Y es un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una 1^; Z es un grupo arilo sustituido opcionalmente con al menos una R6; R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3~C8, heterocicloalquilo de C2-C6; alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-Cs, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de C1-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonialquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; R2 se selecciona de hidrógeno, Br, Cl, I o F; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Cs, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 y alquilcarbonilo; o RA y RB junto con el átomo al cual se unen forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, -N (alquilo de Ci-C6)-, -NCO (alquilo de Ci-C6)-, -NCO ( cicloalquilo de C3-C8) , -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-C6)-, -N-(aril sustituido-alquilo de Ci-C6) , N (heteroaril-alquilo de Ci-Ce)-, N(heteroaril sustituido-alquilo de Ci-C6) - y -S- o -S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, o una sal, solvato, o profármaco del mismo.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde Y es un grupo arilo. En otra modalidad el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í. En una modalidad, R6 es F. En una modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de (NRARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno. En una modalidad R6 es (NRARB) alquileno de Ci-C6. En otra modalidad el alquileno de Ci~ C6 se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno . En aun otra modalidad el alquileno de C1-C6 es metileno. En aun otra modalidad RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o cicloalquilo de C3-Ca. En una modalidad, el alquilo de CI-CG se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y t-butilo. En una modalidad el alquilo de Ci-C6 es metilo. En otra modalidad el alquilo de C1-C6 es etilo. En aun otra modalidad el cicloalquilo de C3-C8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una modalidad adicional el cicloalquilo de C3-C8 es ciclopropilo. En aun otra modalidad R6 es hidroxialquileno . En una modalidad el hidroxialquileno se selecciona de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH (OH) CH2CH3 , CH2CH (OH) CH3, y CH2CH2CH2CH2OH . En otra modalidad RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o una funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o -N (alquilo de C\-CQ) . En aun otra modalidad, la funcionalidad hetero es - (alquilo de CI-CÉ) . En una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad el alquilo de C1-C6 es metilo .
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde Y es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una R6. En otra modalidad el grupo heteroarilo se selecciona de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isozaxol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol, 1,2,4-triazina, indol, benzot iofeno, benzoimidazol , benzofurano, piridazina, 1, 3, 5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina e isoquinolina . En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es imidazol. En una modalidad adicional el imidazol se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad, el alquilo de C1-C6 es metilo. En una modalidad el grupo heteroarilo es furano. En otra modalidad el grupo heteroarilo es tiazol. En aun otra modalidad el grupo heteroarilo es 1 , 3 , -oxadiazol . En una modalidad adicional el grupo heteroarilo se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun otra modalidad el alquilo de ??-?e es metilo.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde Z es un grupo arilo. En otra modalidad el grupo arilo es un grupo fenilo. En aun otra modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í. En una modalidad adicional R6 es F. En aun otra modalidad R6 es Cl. En una modalidad el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de (NRARB) alquileno de C1-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno , (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno. En otra modalidad R6 es (NRARB) alquileno de C1-C6. En aun otra modalidad el alquileno de C1-C6 se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno . En aun una modalidad adicional el alquileno de C1-C6 es metileno. En una modalidad adicional RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad, el alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En otra modalidad, el alquilo de Ci~C6 es metilo. En aun otra modalidad RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -0-, -NH, o -N (alquilo de C1-C6) . En una modalidad adicional la funcionalidad hetero es -N (alquilo de Ci-Ce) · En una modalidad, el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo. En aun una modalidad adicional el alquilo de C1-C6 es metilo. En una modalidad adicional, R6 es CH2 (NRARB) en donde NRARB es azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina. En otra modalidad R2 es hidrógeno. En aun otra modalidad R2 se selecciona de F, Cl, Br, e l. En una modalidad adicional R2 es F.
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde A y B se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-C6.
En una modalidad adicional es un compuesto de Fórmula (II) en donde Z es arilo de Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de a) un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; b) un grupo imidazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; c) un grupo triazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; y d) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonilo .
En una modalidad adicional es un compuesto de Fórmula (II) en donde Z es fenilo de Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de e) un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; f) un grupo imidazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; g) un grupo triazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6 y h) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno (NRARB) carbonilo .
En una modalidad es un compuesto de Fórmula (II) en donde Z es fenilo sustituido con 1, 2, o 3 R6 e Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de i) un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; j) un grupo imidazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; k) un grupo triazol sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R6; y 1) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonialquilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo , arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (NRARB) alquileno (NR¾RB) carbonilo .
En una modalidad adicional, A se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En aun otra modalidad el metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo se sustituyen opcionalmente con OH, NO2, CN, Br, Cl, F, e l. En una modalidad adicional A es metilo. En aun otra modalidad, A se selecciona de F, Cl, Br, e l. En otra modalidad A es cicloalquilo de C3-C8. En una modalidad adicional A es OH. En otra modalidad, A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad, A se sustituye con OH, N02, o CN. En una modalidad adicional A es hidrógeno. En una modalidad adicional B es hidrógeno. En una modalidad adicional, B es alquilo de C1-C6. En una modalidad adicional, B se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En aun otra modalidad, el metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y n-hexilo se sustituyen opcionalmente con OH, N02, CN, Br, Cl, F, e l. En una modalidad adicional B es metilo. En aun otra modalidad, B se selecciona de F, Cl, Br, e I . En otra modalidad, B es cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad, B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad, A se sustituye con OH, N02, o CN. En una modalidad adicional, es un compuesto de Fórmula (I) en donde A es hidrógeno y B se selecciona de Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de Ci-Ce, el cicloalquilo de C3-C8, el alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad, este es un compuesto de Fórmula (I) en donde B es hidrógeno, y A se selecciona de Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de Ci-C6, el cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6, y cicloalquilo de C3- C8 · En aun otra modalidad, tanto A y B son hidrógeno. En una modalidad adicional, tanto A y B se seleccionan de Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de C1-C6, el cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, y cicloalquilo de C3-C8 en donde B no es OH.
También se describen aquí los estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula (I), (IA), o (II), tales como enantiómeros , diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros . En una modalidad es un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula (II) que tiene las estructuras: Y es un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una Re; Z es un grupo arilo sustituido opcionalmente con al menos una F ; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8; alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6; arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi , heteroariltio, heteroalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi , heterociclotio, NRARB, (NRftRB) alquileno de Ci~ C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; R2 se selecciona de hidrógeno, Br, Cl, I, o F; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 y alquilcarbonilo; o RA y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, -N (alquilo de Ci-C6)-, -NCO(Ci)-, -NCO (cicloalquilo de C3-C8)-, -N (arilo)-, - (aril-alquilo de C1-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo de Ci-C6)-, -N (heteroaril-alquilo de Ci-Ce) , - (heteroarilo sustituido-alquilo de C1-C6) , y -S- o -S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes , o una sal, solvato, o profármaco de los mismos aceptable farmacéuticamente .
En una modalidad, es el estereoisómero del compuesto de la Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente, en donde R2 es flúor. En otra modalidad es el compuesto de Fórmula (II) mostrado anteriormente que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente en donde Y es un grupo imidazol. En otra modalidad es el compuesto de Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente, en donde el grupo imidazol e Y se sustituye con un grupo alquilo de C1-C6. En una modalidad adicional, el alquilo de Ci-C6 es metilo. En aun otra modalidad es un compuesto de Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente, en donde Y es un grupo triazol. En otra modalidad es el compuesto de la Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente, en donde el grupo triazol e Y se sustituye con un grupo alquilo de Ci-C6. En una modalidad adicional, el alquilo de Ci-C6 es metilo. En aun una modalidad adicional es el compuesto de Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes anteriores, en donde el grupo Y es un grupo arilo. En una modalidad adicional es el compuesto de la Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente, en donde el grupo arilo e Y es un grupo fenilo. En una modalidad adicional, el grupo fenilo se sustituye con un halógeno. En una modalidad adicional, el halógeno es F. En aun otra modalidad el halógeno se selecciona de Br, Cl e I . En aun otra modalidad, es el compuesto de la Fórmula (II) mostrado anteriormente que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente, en donde Z es un grupo arilo. En aun otra modalidad es el compuesto de la Fórmula (II) mostrado anteriormente, que tiene los sustituyentes mostrados anteriormente en donde el grupo arilo de Z es un grupo fenilo. En una modalidad adicional, el grupo fenilo se Z se sustituye con un halógeno, seleccionado de F, Br, Cl, e l. Un aun otra modalidad, el grupo fenilo de Z se sustituye con F. En aun una modalidad adicional el grupo fenilo de Z se sustituye con alquenilo de Ci~C6 (NR¾RB) . En aun una modalidad adicional el grupo alquileno de C1-C6 es metileno. En aun otra modalidad NRARB es azetidina.
En una modalidad es un compuesto seleccionado de: (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-.il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2., 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH- , imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, , . . . (8R, 9S) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ft.alazin-3 (7H).-ona , . _. , (8S, R) -5-fluoro-9- (l-metil-lH7imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil- 8, 9-dihid.ro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, (8S, 9R) -8- (4-azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- ( 4-fluorofenil ) 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, y (8R, 9S) -8- (4-azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- ( 4-fluorofenil) 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, o una sal, solvato, o profármaco de los mismos, aceptables farmacéuticamente.
En un aspecto es un compuesto seleccionado de: 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3(7H)-ona; 8, 9-bis (4- ( (metilamino)metil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de ] -ftalazin-3 ( 7H) -ona ; 8, 9-di (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8,9- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8, 9-di (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-isopropil-8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8 , -dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8-) - ( (metilamino)metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8 , 9-bis ( 3- ( (metilamino) metil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- (hidroximetil) fenil ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8 , 9-bis ( 3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (piperidin-3-il) -8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (piperidin-4-il) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8, 9-bis (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona ; 9- (4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -8- (4 ( (metilamino) metil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( 4-ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil ) fenil-8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (3- (hidroximetil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de ] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-1- carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -pna; 8- (3- ( (metilamino)metil) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- (morfolinometil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- (hidroximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ ,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) fenil-8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) fenil -8- (4 -hidroximetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -8- (4-( (metilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin- -il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona ; 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-4-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -8- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il ) ) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8- (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-l-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-2-il) -8,9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-l-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (piridin-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (piridin-l-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-floro-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-9- (3- ( (metilamino) metil ) fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-8, 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 5-fluoro-9- (4- ( (metilamino) metil ) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( H) -ona; 8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil-5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-9- (3- ( (metilamino) metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-8- (4- ( (metilamino) metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 7-metil-8, 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 7-etil-8, 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8-fenil-9- (tiazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (furan-3-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (4-etilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (4- (piperazin-l-ilraetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de ] -ftalazin-3 (7H) -ona ; 8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona; 9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8, 9-bis (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona 9- (lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 9- (1-etil-lH-imidazol-l-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8-fenil-9- (l-propil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (4- ( (dietilamino)metil) fenil) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (4-metilpiperazin-l-il) -metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil-9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (piperidin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3,2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 8- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8, 9-bis (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8, 9-bis (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (3- ( (ciclopropilamino)metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 8- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (3- (morfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4, 3, 2-de ]-ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- (azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- ( 4-fluorofenil) -8,9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona ; 8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9-metil-9- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- ( 4 -fluorofenil) -8- (1, 4, 5-trimetil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4, 5-dimetil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 9- (4, 5-dimetil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -8- (-4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-clorofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8- (4- (trifluorometil ) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 8- (4-flurofenil) -8- ( tiazol-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (l-etil-lH-imidazol-2-il) -8- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (4-etil-3-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4 - ( (4-etilpiperazin-l-il) -metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4- ( fluorofenil ) -8- (4- ( ( 4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3(7H)-ona; 9- ( 4 -fluorofenil) -8- (4- (piperazin-l-il) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- (4- ( (3-metilpiperazin-l-il) -metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( H) -ona; 8- (4-Fluorofenil) -9- (4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol [4, 5-c]piridin-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 5-cloro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona ; 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona ; 8 , 9-bis ( 4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil-5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (3, 4-dimetilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (3, 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9-fenil-8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8- (4- (pirrolidin-1- ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-d'e] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- (quinolin-6-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona; 8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil-9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-clorofenil) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil-9- ( 4-metoxifenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8,9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-clorofenil) -8- (4- ( (dietilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (E) -6-fluoro-4- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metilenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona; 6-fluoro-9- (4-fluorofenil) -8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil ) -9- ( 4-etilfenil ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- ( 4-isopropilfenil ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4- ( trifluorometil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dietilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- (4- ( l-metilpirrolidin-2-il ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-2-il ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9-metil-9- (1-metil) -lH-imidazol-2-il ) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -8- ( lH-imidazol-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4-fluorofenil) -9-hidroxi-8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8S, 9R) -5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8R, 9S) -5-fluoro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8S, 9R) -5-fluoro-8- ( 4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; (8R, 9S) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3,2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona; (8S, 9R) -8- (4-flurofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8R, 9S) -8- (4-flurofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8S, 9R) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-1 , 2 , 4 -triazol-5-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8R, 9S) -5-fluoro-8- ( 4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona ; (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8R, 9S) -8- ( -fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8S, 9R) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; (8R, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; O una sal, solvato, o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente, por lo tanto.
En algunas modalidades se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o los estereoisómeros , o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato aceptable farmacéuticamente, un profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos y un portador, excipiente o diluyente aceptable farmacéuticamente .
Ciertas modalidades proporcionan un método para inhibir la PARP en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Formula (I), (IA) , o (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
En una modalidad, aqui se proporciona un método para tratar una enfermedad aliviada por la inhibición de la PARP, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA), o (II). En algunas modalidades, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de, enfermedades vasculares, choque séptico;, lesiones isquémicas; lesiones por reperfusión; neurotoxicidad; choque hemorrágico; enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de la citotoxicidad enseguida de la cirugía cardiovascular .
En ciertas modalidades, aquí se proporciona un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA), o (II) · Ciertas modalidades proporcionan un método para la potenciación de la terapia citotóxica anticancerigena en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Formuela (I), (IA), o (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
En algunas modalidades, aqui se proporciona un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA), o (II) en combinación con radiación ionizante o uno o más agentes quimioterapéuticos . En algunas modalidades, el compuesto descrito aqui se administra simultáneamente con la radiación ionizante o uno o más agentes quimioterapéuticos. En otras modalidades, el compuesto descrito aqui se administra secuencialmente con la radiación ionizante o uno o más de los agentes quimioterapéuticos.
En ciertas modalidades, aqui se proporciona un método para el tratamiento del cáncer, el cual incluye administra a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) en combinación con radiación ionizante y uno o más agentes quimioterapéuticos . En algunas modalidades, el compuesto descrito aquí se administra simultáneamente con la radiación ionizante y uno o más agentes quimioterapéuticos. En otras modalidades, el compuesto descrito aquí se administra secuencialmente con la radiación ionizante y uno o más agentes quimioterapéuticos .
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar la leucemia, cáncer de colon, glioblastomas , linfomas, melanomas, carcinomas de mama, o carcinomas cervicales en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
En algunas modalidades, aqui se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer deficiente en la via de reparación del rompimiento de la hebra doble de ADN (DSB) , dependiente de Precombinación Homologa (HR) , el cual incluye administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II). En ciertas modalidades, el cáncer incluye una o más células cancerosas que tienen una habilidad reducida o abrogada para reparar el ADN DSB por HR con relación a las células normales. En algunas modalidades, las células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. En algunas modalidades, las células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2. En algunas modalidades, los métodos proporcionados aquí involucran el tratamiento de un individuo quien es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de HR. En cierta modalidad, el individuo es heterocigoto para una mutación en el BRCA1 y/o BRCA2. En algunas modalidades, el método de tratamiento de un cáncer incluye el tratamiento de cáncer de mama, ovarios, páncreas, y/o próstata. En algunas modalidades, el método de tratamiento de un cáncer incluye además la administración de radicación ionizante o un agente quimioterapéutico .
La función primaria del sistema de reparación de la incompatibilidad del ADN ( MR) sirve para eliminar las incompatibilidades de bases individuales y la inserción-eliminación de asas o lazos que puedan surgir durante la replicación del ADN. Las asas de inserción-eliminación resultan de las ganancias o pérdidas de unidades de repetición cortas dentro de las secuencias microsatélites , conocidas también como inestabilidad de microsatélites (MSI). Se requieren al menos seis diferentes proteínas MMR. Para el reconocimiento de las incompatibilidades, la proteína MSH2 forma un heterodímero ya sea con MSH6 o MSH3 dependiendo del tipo de la lesión a ser reparada (MSH6 se requiere para la corrección de las incompatibilidades de base individual, mientras que MSH3 y MSH pueden contribuir a la corrección de las asas de inserción-eliminación) . Un heterodimero de MLHl y PMS2 coordina la interacción entre el complejo de reconocimiento de incompatibilidades y otras proteínas necesarias para la MMR. Estas proteínas adicionales pueden incluir al menos la exonucleasa I (EXOI), posiblemente una o más helicasas, antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) , proteína de enlace de ADN de hebra simple (RPA) , y ADN polimerasas d y e. además de la PMS2, la MLHl puede formar heterodímeros con dos proteínas adicionales, MLH3 y PMS1. Las observaciones recientes indican que la PMS2 se requiere para la corrección de las incompatibilidades de hebras individuales, y la PMS2 y la MLH3 contribuyen ambas a la corrección de las asas de inserción-eliminación. Se conocen homólogos adicionales de las proteínas de MMR humanas que se requieren para funciones distintas a la MMR. Estas proteínas incluyen la MSH4, y MSH5 que son necesarias para la precombinación meiótica (y posiblemente mitótica) pero no se ha demostrado que participen en la MMR.
Las mutaciones de línea germinal de los genes humanos de MMR provocan susceptibilidad al cáncer de colon no polipótico hereditario (HNPCC) , uno de los síndromes cancerígenos más comunes en los humanos. Un exceso de cáncer de colon y un espectro definido de canceres extracolónicos, diagnosticados en una etapa temprana y transmitidos como un rasgo dominante autosómico, constituyen la definición clínica del síndrome. El MSI, el sello distintivo del HNPCC, ocurre en aproximadamente 15% a 25% de los tumores esporádicos del recto y el colon y también de otros órganos. De acuerdo con los criterios internacionales, un alto grado de MSI (MSI-H) definido como la inestabilidad de dos o más de cinco locus o = 30% a 40% de todos los locus de microsatélites estudiados, en tanto que la inestabilidad de menos locus se conoce como MSI baja (MSI-L) . La MSI ocurre en una proporción sustancial (2% a 50% de los tumores) entre los canceres no HNPCC (por ejemplo los canceres de mama, próstata, y pulmón) . Sobre la base de la proporción de marcadores inestables, las categorías MSS, MSI-L y MSI-H se pueden distinguir en estos canceres en analogía a los canceres HNPCC. En una modalidad es un método para tratar un cáncer deficiente en la vía de reparación de ADN incompatible. En otra modalidad es un método para tratar un cáncer que demuestra inestabilidad de microsatélites debido a las vías de reparación del ADN reducidas o deterioradas. En otra modalidad es un método para "tratar un cáncer que demuestra inestabilidad genomita debido a vías de reparación de ADN reducidas o deterioradas .
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar las lesiones por reperfusión isquémica asociadas con, pero no limitadas a, infarto al miocardio, apoplejía, otros traumatismos neurológicos , y transplante de órganos, en un sujeto con necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) , (IA) o (II) o una sal aceptable terapéuticamente del mismo.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar la reperfusión, incluyendo, pero no limitada a, reperfusión del ojo, riñon, intestinos, y músculo esquelética, en un sujeto en necesidad reconocida del mismo, tal tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal aceptable terapéuticamente del mismo.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar enfermedades inflamatorias incluyendo, pero no limitadas a artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgico, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal aceptable terapéuticamente del mismo.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente .
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar enfermedades degenerativas incluyendo, pero no limitadas a, diabetes y enfermedad de Parkinson en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente .
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar la hipoglicemia en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) , (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar infecciones retrovirales en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente .
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar la toxicidad para el hígado enseguida de las sobredosis de acetaminofen en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar las toxicidades cardiaca y renal de la doxorubicina y los agentes antineoplásicos basados en platino, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar lesiones de la piel secundarias a las mostazas de azufre, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para inhibir la enzima PARP en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento de tumores en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento .
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar la leucemia, cáncer de colon, glioblastomas , linfomas, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento.
Ciertas modalidades proporcionan un método para tratar enfermedades degenerativas incluyendo, pero no limitadas a, diabetes y la enfermedad de Parkinson en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para la potenciación de terapias anticancerigenas citotoxicas en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o una sal del mismo, aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar lesiones por reperfusión isquémica asociadas con, pero no limitadas a, infarto al miocardio, apoplejía, otros traumatismos neurológicos , y transplante de eróganos, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo, aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar la reperfusión, incluyendo pero no limitadas a, reperfusión del ojo, riñon, intestinos y músculo esquelética, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan de uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias incluyendo, pero no limitadas a, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I) , (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar la hipoglicemia en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente .
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal aceptable terapéuticamente del mismo, para preparar un medicamento para tratar infecciones retrovirales en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) , (IA) o (II) o una sal del mismo aceptable terapéuticamente .
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar la toxicidad para el hígado enseguida de una sobredosis de acetaminofen en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar las toxicidades cardiacas y para los ríñones de la doxorubicina y los agentes antineoplásicos basados en platino, en un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) , (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Ciertas modalidades proporcionan el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente, para preparar un medicamento para tratar los daños a la piel secundarios para las mostazas de azufre, en un sujeto en necesidad reconocida de tal trabamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) o de una sal del mismo aceptable terapéuticamente.
Se proporcionan artículos de fabricación, que comprende un material de empacado, un compuesto proporcionado aquí que es efectivo para modular la actividad de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa, o para el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más síntomas de una enfermedad o condición dependiente de poli (ADP-ribosa) polimerasa o mediada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa, dentro del material de empacado, y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición, o la sal aceptable farmacéuticamente, el N-óxido aceptable farmacéuticamente, o el metabolito aceptable farmacéuticamente, el profármaco aceptable farmacéuticamente, o el solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, se usa para modular la actividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, o para el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más síntomas de la enfermedad o la condición dependiente de poli (ADP-ribosa) polimerasa o mediada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa .
Aquí se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las distintas variables.
En una modalidad, aquí se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente, un N-óxido aceptable farmacéuticamente, un metabolito activo farmacéuticamente, un profármaco aceptable farmacéuticamente, o un solvato aceptable farmacéuticamente del cualquiera de los compuestos descritos aquí. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden además un diluyente, excipiente o aglutinante aceptable farmacéuticamente. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un segundo ingrediente activo farmacéuticamente.
En una modalidad, la enfermedad o la condición mediada por la PARP en un paciente, o la enfermedad o la condición mediada por la PARP en un paciente es cáncer o un trastorno no canceroso. En algunas modalidades, la enfermedad o la condición es iantrogénica .
En algunas modalidades están los métodos para reducir/inhibir la actividad de la PARP en un sujeto, que incluye administrar al sujeto al menos una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí.
Ciertas modalidades proporcionadas aquí están los métodos para modular, incluyendo reducir y/o inhibir la actividad de la PARP, directamente o indirectamente en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito aquí.
En otras modalidades están los métodos para tratar las condiciones o enfermedades mediadas por la PARP, que comprenden administrar al sujeto al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito aquí.
Algunas modalidades incluyen el uso de un compuesto descrito aquí en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición en un sujeto, en la cual al menos una proteína PARP contribuye a la patología y/o los síntomas de la enfermedad o la condición.
En cualquiera de las modalidades citadas anteriormente están las modalidades en las cuales la administración es enteral, parenteral, o ambas, y en donde: (a) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto de manera sistémica; (b) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto de forma oral; (c) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto de forma intravenosa; (d) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inhalación; (e) la cantidad efectiva del compuesto se administra por administración nasal; (f) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto por inyección; (g) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto de forma tópica (dérmica) ; (h) la cantidad efectiva del compuesto se administra por administración oftálmica; y/o (i) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto de forma rectal.
En cualquiera de las modalidades citadas anteriormente están otras modalidades que incluyen administraciones individuales de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo otras modalidades en las cuales el compuesto se administra al sujeto (i) una vez; (ii) varias veces durante el transcurso del día; (ii) de manera continua; o (iv) de manera continua.
En cualquiera de las modalidades citadas anteriormente, están las modalidades que incluyen administraciones múltiples de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo otras modalidades en donde: (i) el compuesto se administra en una dosis única; (ii) el tiempo entre las administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al sujeto cada 8 horas. En las modalidades adicionales o alternativas, el método incluye una interrupción estratégica del tratamiento, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente ; al final de la interrupción estratégica del tratamiento, se reinicia la dosificación del compuesto. En algunas modalidades, la longitud de la interrupción estratégica del tratamiento varia de 2 días a 1 año.
En cualquiera de las modalidades citadas anteriormente que involucran el tratamiento de trastornos proliferativos , incluyendo el cáncer, son además las modalidades que incluyen administrar al menos un agente adicional seleccionado de entre alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no) , bevacizumab, cetuximab, compuestos a base de platino, tales como cisplatina, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, paclitaxol, Taxol®, temozolomida, tioguanina, y las clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógenos, un antiandrógenos, o análogos de la hormona de liberación de gonadotropina, interferonas tales como por ejemplo, alfa interferona, mostazas nitrogenadas tales como por ejemplo, busulfano, melfalan o mecloretamina, retinoides tales como, por ejemplo, tretinoina, inhibidores de topoisomerasa tales como, por ejemplo, irinotecano o topotecano, inhibidores de tirosina cinasa tales como, por ejemplo, gefinitnib o imatinib, y agentes para tratar los signos o los síntomas inducidos por tal terapia, incluyendo alopurinol, filgrastina, granisetron/ondasetron/palonosetron, y dronabinol.
Otros objetivos, características y ventajas de los compuestos, los métodos y las composiciones descritas aquí se volverán aparentes por la siguiente descripción. Se debe entender, sin embargo, que la descripción y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades específicas, se proporcionan a manera de ilustración solamente, ya que los varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y el ámbito de la presente invención, se volverán aparentes a partir de esta descripción detallada.
Aquí se describen los compuestos, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen tales compuestos, y los métodos para usar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la actividad de la PARP.
Aquí se describen los compuestos que tienen actividad para inhibir la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). En algunas modalidades, los compuestos tienen la estructura establecida en la Fórmula (I), (IA) o (II).
La enzima PARP-1 de mamífero es una proteína de dominio múltiple. La PARP-1 está implicada en la señalización del daño al ADN a través de su habilidad para reconocer y enlazarse rápidamente a los rompimientos de hebra sencilla y doble de ADN. D'Amours, et al., Biochem. J. , 342, 249-268 (1999); y Virag et al., Pharmacological Reviews, Vol . 54, no. 3, 375-429 (2002) que se incorporan aquí como referencia para tal descripción.
La familia de las poli (ADP-ribosa) polimerasas incluye aproximadamente 18 proteínas, todas las cuales despliegan un cierto nivel de homología en su domino catalítico pero difieren en sus funciones celulares.
La PARP-1 y la PARP-2 son miembros únicos de la familia, porque sus actividades catalíticas se estimulan por la aparición de rompimientos de la hebra de ADN . Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004) que se incorpora aquí como referencia por tal descripción.
La PARP-1 participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplificación, la división, diferenciación y apoptosis celular, la reparación de cortes en las bases del ADN así como en los efectos de la longitud del telómero y la estabilidad cromosómica. D'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999) se incorpora aquí como referencia por tal descripción.
Los estudios sobre el mecanismo mediante el cual la PARP-1 modula la reparación del ADN y otros procesos identifican su importancia en la formación de cadenas de poli (ADP-ribosa) dentro del núcleo celular. El enlace del ADN activado por la PARP-1 utiliza NAD+ para sintetizar la poli (ADP-ribosa) sobre una variedad de proteínas nucleares objetivo, incluyendo las topoisomerasas , las histonas y la PARP en si. Althaus, F. R. y Richter, C, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance , Springer- Verlag, Berlín (1987); y Rhun et al., Biochem. Biophys . Res. Commun., 245, 1-10 (1998) se incorporan aquí como referencia para tal descripción.
La poli (ADP-ribosil) ación también se asocia con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de la PARP-1 es mayor que los núcleos aislados de fibroblastos transformados por SV40, en tanto que tanto las células leucémicas y las células de cáncer de colon muestran una mayor actividad enzimática que los leucocitos normales equivalentes y la mucosa del colon. Además, los tumores de próstata malignos tienen niveles incrementados de PARP activa en comparación con las células de próstata benignas, las cuales se asocian con niveles más altos de inestabilidad genética. Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio et al., Proc. Soc. Exp. Biol . Med. 149, 933-938 (1975); Hirai et al., Cáncer Res. 43., 3441-3446 (1983); y Mcnealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003) se incorpora aquí como referencia por tal descripción.
En las células tratadas con agentes de alquilación, la inhibición de la PARP lleva a un aumento marcado en el rompimiento de las hebras de ADN y muerte de células. Los inhibidores de PARP-1 también aumentan los efectos de la respuesta a la radiación al suprimir la reparación del daño potencialmente letal. Los inhibidores de PARP también son efectivos en las células de tumores hipóxicos sensibilidados por radiación. En ciertas lineas celulares de tumores, la inhibición química de la actividad de la PARP también se asocia con la sensibilización marcada a dosis muy bajas de radiación .
Además, los animales agónicos para PARP-1 (PARP -/-) exhiben inestabilidad genómica en respuesta a los agentes de alquilación y la radiación ?. Los datos indican que la PARP-1 y la PARP-2 poseen tanto funciones traslapadas y no redundantes en el mantenimiento de la estabilidad genómica, haciéndolas objetivos interesantes. Wang, et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Nati. Acad. Sci EUA, 94, 7303-7307 (1997); y Menissier de Murcia, et al., EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003) se incorporan aquí como referencia por tal descripción.
También existe una función para la PARP-1 en ciertas enfermedades vasculares, tales como, por ejemplo, choque séptico, lesiones isquémicas y neurotoxicidad . El daño del ADN por radicales oxígeno que lleva a rompimiento de las hebras en el ADN, el cual es reconocido posteriormente por la PARP-1, es un factor de contribución principal para tales enfermedades como se muestra por los estudios de inhibición de la PARP-1. La PARP también tiene una función en la patogénesis del choque hemorrágico. Cantoni, et al., Biochim Biophys . Acta. 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997); Cosi, et al., J. Neurosci. Res. 39, 3846 (1994); Said, et al., Proc. Nati. Acad. Sci., EUA. , 93, 4688-4692 (1996); y Liaudet, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. , 97(3), 10203-10208 (2000) se incorporan aquí como referencia por tal descripción.
Además, las infecciones retrovirales eficientes de células de mamífero se bloquean por la inhibición de la actividad de la PARP-1. Tal inhibición de las infecciones por vectores retrovirales recombinantes ocurre en varios tipos diferentes de células. En algunas modalidades, los inhibidores de la PARP-1 se usan en las terapias anti-virales y en el tratamiento del cáncer. Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996) se incorpora aquí como referencia por tal descripción .
Además, en ciertas modalidades, la inhibición de la PARP-1 retarda el inicio de las características de envejecimiento en los fibroblastos humanos. Aunque no se pretende estar comprometidos por alguna teoría, esto se puede relacionar con la función que tiene la PARP para controlar la función telomérica. Rattan y Clark, Biochem. Biophys . Red. Commun. 20(2), 665-672 (1994); y d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1). 76-80 (1999) se incorpora aquí como referencia por tal descripción.
En algunas modalidades, los inhibidores de PARP son relevantes para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Szabo C, Role of Poly (ADP-Ribose) Polymerase Activation un the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In parp as a Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204; Zingarelli, B. et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004); y Jijón, H. B., et al., Am. J. Physiol. Gastrointest . Liver Physiol., 279, G641-G651 (2000) se incorporan aquí como referencia por tal descripción.
En ciertas modalidades, los inhibidores de la PARP, tales como aquellos de la Fórmula (I), (IA) o (II), tienen utilidad en: (a) prevenir o inhibir la formación de cadenas de poli (ADP-ribosa) por ejemplo, al inhibir la actividad de la PARP celular (PARP-1 y/o PARP-2); (b) tratar las enfermedades vasculares; el choque séptico, lesiones isquémicas, tanto cerebrales y cardiovasculares; lesiones por reperfusión, tanto cerebrales y cardiovasculares; neurotoxicidad, incluyendo los tratamientos agudos y crónicos para la apoplejía y la enfermedad de Parkinson; choque hemorrágico; enfermedades inflamatorias, tales como artritis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; esclerosis múltiple; los efectos secundarios de la diabetes; así como el tratamiento agudo de la citotoxicidad enseguida de cirugías cardiovasculares o las enfermedades aliviadas por la inhibición de la actividad de la PARP; (c) uso como un suplemento en la terapia contra el cáncer o para potenciar las células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante y/o agentes quimioterapéuticos .
En modalidades especificas, los compuestos proporcionados aquí, tales como, por ejemplo, de la Fórmula (I), (IA) o (II), se usan en las terapias anticancerigenas combinadas (o como suplementos) junto con agentes de alquilación, tales como metanosulfonato de metilo (M S) , temozolomida y dacarbazina (DTIC) , también con inhibidores de topoisomerasa-1 como el Topotecano, Irinotecano, Rubitecano, Exatecano, Lurtotecano, Gimetecano, Diflomotecano (homocamptotecinas ) ; asi como no silatecanos 7 sustituidos; las 7-silil camptotecinas, BNP 1350; y los inhibidores de topoisomerasa-1 no camptotecina tales como indolocarbazoles , también los inhibidores dobles de topoisomerasa I y II, como las benzofenazinas, XR 1157/MLN 576 y benzopiroindoles . En ciertas modalidades, tales combinaciones se proporcionan por ejemplo, como preparaciones intravenosas o mediante administración oral, dependiendo del método de administración para el agente particular.
En algunas modalidades, los inhibidores de PARP, tales como, por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), (IA) o (II), se usan en el tratamiento de las enfermedades aliviadas por la inhibición de la PARP, el cual incluye administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad aceptable terapéuticamente de un compuesto proporcionado aquí, y en una modalidad, en forma de una composición farmacéutica. En ciertas modalidades, los inhibidores de PARP, tales como, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I), (IA) o (II), se usan en el tratamiento del cáncer, el cual incluye administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto proporcionado aquí, en combinación, y en una modalidad, en forma de una composición farmacéutica, simultáneamente o secuencialmente con radioterapia (radiación ionizante) o agentes quimioterapéuticos .
En ciertas modalidades, los inhibidores de PARP, tales como, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I), (IA) o (II) , se usan en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, el cual es deficiente en la actividad de reparación del rompimiento . de las hebras dobles de ADN (DSB) dependiente de Recombinación homologa (HR) , o en el tratamiento de un paciente con un cáncer, el cual es deficiente en la actividad de reparación del ADN DSB dependiente de HR, el cual incluye administrar a dicho paciente una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto.
La via de reparación del ADN DSB dependiente de HR repara los rompimientos de las hebras dobles (DSBs) en el ADN via mecanismos homólogos para reformar una hélice continua de ADN. Los componentes de la via de reparación de ADN DSB dependiente de HR incluyen, pero no se limitan a, ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875) , RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM 002876), RAD51L3 (NM 002878), DMC1 (NM 007068), XRCC2 (NM_005431) , XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879 ) , RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415) , BRCAl (NM_007295) , BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485) . Otras proteínas involucradas en la vía de reparación de ADN DSB dependiente de HR incluyen los factores de regulación tales como EMSY. Los componentes de la HR también se describen en Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001) , el cual se incorpora aquí como referencia por tal descripción. K.K. Khanna y S. P. Jackson, Nat . Genet . 27(3): 247-254 (2001); y Hughes-Davies, et al., 115, pp. 523-535 también se incorporan aquí como referencia por tal descripción .
En algunas modalidades, un cáncer el cual es deficiente en la reparación del ADN DSB dependiente de HR incluye una o más células cancerosas las cuales tienen una habilidad reducida o abrogada para reparar las ADN DSBs a través de esa vía, con relación a las células normales, es decir, la actividad de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de HR se reduce o se anula las células cancerosas.
En ciertas modalidades, la actividad de uno o más componentes de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de HR se anula en las células cancerosas de un individuo que tiene un cáncer el cual es deficiente en la reparación de ADN DSB dependiente de HR. Los componentes de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de HR incluyen los componentes listados anteriormente .
En algunas modalidades, las células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCAl y/o BRCA2, es decir, la actividad de la BRCAl y/o la BRCA2 se reduce o se anula en las células cancerosas. En ciertas modalidades, las células cancerosas con este fenotipo tienen deficiencias en BRCAl y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o la actividad de la BRCAl y/o la BRCA2 se reduce o se anula en las células cancerosas, por ejemplo, por medio de mutaciones o polimorfismo en el ácido nucleico codificante, o por medio de amplificación, mutación o polimorfismo en un gen que codifica un factor de regulación, por ejemplo, el gen EMSY el cual codifica un factor de regulación de BRCA2 o por un mecanismo epigenético, tal como la metilación del promotor genético.
BRCAl y BRCA2 son supresores de tumores cuyos alelos de tipo silvestre se pierden frecuentemente en los tumores de portadores heterocigotos . Las mutaciones de BRCAl y/o BRCA2 se asocian con el cáncer de mama. La amplificación del gen EMSY, el cual codifica un factor de enlazamiento a BRCA2, se asocia con el cáncer de mama y de ovarios. Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, et al., Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002); y Radice, P. J., Exp Clin Cáncer Red., 21(Supl. 3), 9-12 (2002) se incorporan aquí como referencia por tal descripción .
Los portadores de mutaciones en BRCAl y/o BRCA2 también tienen un riesgo elevado de cáncer de ovarios, próstata o páncreas.
En algunas modalidades, los individuos son heterocigotos para una o más variaciones, tales como mutaciones y polimorfismo, en BRCAl y/o BRCA2 o un regulador de los mismos. La detección de las variaciones en BRCAl y BRCA2 se describe por ejemplo, en EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. y Ostrander, E.A. Genet . Test, 1,75-83 (1992); Janatova M . , et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003), las cuales se incorporan aquí como referencia por tal descripción. La determinación de la amplificación del factor de enlazamiento de BRCA2 EMSY se describe en Hughes-Davies , et al., Cell, 115, 523-535).
En ciertos casos, las mutaciones y los polimorfismos asociados con el cáncer se detectan a nivel de ácido nucleico al detectar la presencia de una secuencia de ácido nucleico variante o a nivel de proteínas al detectar la presencia de un polipéptido variante (es decir, un mutante o variante alélica) .
DEFINICIONES A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el significado estándar que pertenece a la materia objeto reivindicada. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para los términos de este documento, prevalecen aquellos que se encuentran en esta sección. Cuando se hace referencia a un URL, y otros identificadores o direcciones similares, se entiende que tales identificadores pueden cambiar, y que la información particular en la Internet puede ir y venir, pero la información equivalente puede ser encontrada al realizar una búsqueda en Internet. La referencia a los mismos pone en evidencia la disponibilidad y la difusión pública de tal información .
Se debe entender que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplificantes y explicativos solamente, y no son restrictivas de ninguna materia objeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural, a menos que se establezca específicamente de otra manera. Se debe notar que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" "una", y "el", "la", incluye referencias al plural a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. En esta solicitud, el uso de "o", "u" significa "y/o", "y/u" a menos que se establezca de otra manera. Además, el uso del término "que incluye", así como de otras formas, tales como "incluye", "se incluye" e "incluido (a) " no es limitante.
A menos que se indique de otra manera, se emplean los métodos convencionales de espectroscopia, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. A menos que se proporcionen definiciones especificas, se emplea la nomenclatura estándar empleada en conexión con, y los procedimientos y las técnicas estándar de laboratorio de, la química analítica, la química orgánica de síntesis, y la química medicinal y farmacéutica. En ciertos casos, se usan las técnicas estándar para la síntesis química, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación, y administración, y tratamiento de los pacientes. En ciertas modalidades, se usan las técnicas estándar para el ADN recombinante, la síntesis de oligonucleótidos , y el cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección) . En algunas modalidades, las técnicas de reacción y purificación se llevan a cabo, por ejemplo, usando las instrucciones del fabricante de los paquetes o equipos, o como se realiza comúnmente o como se describe en este documento.
Como se usa en toda esta solicitud y en las reivindicaciones anexas los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como se usa aquí, significa una cadena hidrocarbúrica lineal, ramificada o cíclica (en cuyo caso) , se también se conocerá como "cicloalquenilo" que contiene de 2-10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógeno. En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo es un mono-radical o un diradical (es decir, un grupo alquenileno) . En algunas modalidades, los grupos alquenilo se sustituyen opcionalmente. Los ejemplos ilustrativos de alquenilos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, y 3-cecenilo.
El término "alcoxi" como se usa aquí significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos ilustrativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi .
El termino "alquilo" como se usa aquí, significa una cadena hidrocarbúrica lineal, ramificada, o cíclica (en este caso se conocerá también como "cicloalquilo" ) que contiene de 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilo de Ci-C6" como se usa aquí, significa una cadena hidrocarbúrica lineal, ramificada o cíclica (en este caso se conocerá también como "cicloalquilo") que contiene de 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, y n-hexilo.
El término "cicloalquilo" como se usa aquí, significa un radical monocíclico o policiclico que contiene solo átomos de carbono e hidrógeno, e incluye aquellos que son saturados, parcialmente saturados, o completamente insaturados. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos representativos de cíclicos incluyen, pero no se limitan a los siguientes radicales: En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un mono-radical o un di-radical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno) .
El término "grupos cicloalquilos" como se usa aquí, se refiere a los grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRARB, y (NRARB) carbonilo .
El término "cicloalquilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aqui. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.
El término "carbociclo" o "carboxíclico" como se usa aquí, se refiere a un compuesto el cual contiene una o más estructuras de anillo cerradas covalentemente y que los átomos que forman el esqueleto del anillo son todos átomos de carbono .
El término "carbociclo" como se usa aquí, se refiere a un anillo, en donde los átomos que forman el anillo son átomos de carbono. Los anillos carbocíclicos incluyen aquellos formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los carbociclos están sustituidos opcionalmente.
El término "alcoxialquilo" como se usa aquí, significa al menos un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aqui . Los ejemplos ilustrativos de alcoxialquilos incluyen, pero no se limitan a 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, ter-butoxietilo y metoximetilo .
El término "alcoxicarbonilo" como se usa aqui, significa un grupo alcoxi, como se define aqui, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define aqui. Los ejemplos ilustrativos de alcoxicarbonilos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butixicarbonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa aqui, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define aqui, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aqui.
El término "alquilcarbonilo" como se usa aqui, significa un grupo alquilo, como se define aqui, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define aqui. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarbonilos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo .
El término "alquilcarboniloxi" como se usa aqui, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aqui, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi .
El término "alquiltio" o "tioalcoxi" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. Los ejemplos ilustrativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, butiltio, ter-butiltio, y hexiltio El término "alquiltioalquilo" como se usa aquí, significa un grupo alquiltio, como se define aqui, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aqui. Los ejemplos ilustrativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, 2-(etiltio) etilo, butiltiometilo, y hexiltioetilo .
El término "alquinilo" como se usa aquí, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2-10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. En algunas modalidades, los grupos alquinilo están sustituidos opcionalmente . Los ejemplos ilustrativos de alquinilos incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término, "aromático" como se usa aquí, se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones p deslocalizados que contiene 4n+2 electrones p, donde n es un entero. En algunas modalidades, los anillos aromáticos se forman por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. En otras modalidades, los aromáticos están sustituidos opcionalmente . El termino incluye grupos monociclicos o policiclicos de anillos fusionados (es decir, anillos los cuales comparten pared de átomos de carbono) .
El término "arilo" como se usa aqui, se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forma el anillo es un átomo de carbono. En algunas modalidades, los anillos arilo se forman por cinco, seis, siete, ocho nueve o más de nueve átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo, de indenilo.
En algunas modalidades, el término "arilo" como se usa aqui, significa un grupo arilo que está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carbonilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB, y (NR¾RB) carbonilo .
El término "arilalquilo" como se usa aqui significa un grupo arilo, como se define aqui, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aqui. Los ejemplos ilustrativos de arilalquilos incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, -fenilpropilo, l-metil-3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo .
El término "carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo -C (O) - El término "carboxi" como se usa aquí, significa un grupo -COOH.
El término "ciano" como se usa aquí, significa un grupo -CN.
El término "formilo" como se usa aquí, significa un grupo -C(0)H.
El término "halo" o "halógeno" como se usa aquí, significa un -Cl, -Br, -I, o -F.
El término "mercapto" como se usa aquí, significa un grupo -SH.
El término "nitro" como se usa aquí, significa un grupo -N02.
El término "hidroxi" como se usa aquí, significa un grupo -OH.
El término "oxo" como se usa aquí, significa un grupo =0.
El término "enlace" o "enlace simple" como se usa aquí, se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos radicales, cuando los átomos unidos por el enlace se consideran como parte de una subestructura más grande.
El término "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalquinilo" y "haloalcoxi" como se usa aquí, incluye las estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las cuales al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno. En ciertas modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos el mismo o distintos. En otras modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos el mismo o distintos. Los términos "fluoroalquilo" , y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi respectivamente, en los cuales el halo es flúor. En ciertas modalidades, los haloalquilos están sustituidos opcionalmente .
El término "alquilamina" se refiere a un grupo -N (alquilo) xHy, donde x e y se seleccionan de entre x=l, y=l y x=2, y=0. En algunas modalidades, cuando x=2, los grupos alquilo tomados junto con el átomo de N al cual se unen, forman opcionalmente un sistema de anillo cíclico.
El término "amida" como se usa aquí, es un radical químico con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, donde R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) . En algunas modalidades, un radical amida forma un enlace entre un aminoácido o una molécula peptídica y un compuesto descrito aquí, formando por ello un profármaco. En algunas modalidades, cualquier cadena lateral amida, o carboxilo en los compuestos descritos aquí se amidifica.
El término "éster" se refiere a un radical químico con la fórmula -COOP, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) . En algunas modalidades, cualquier cadena lateral hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos aquí se esterifica.
Los términos "heteroalquilo" , "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" como se usan aquí, incluyen los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos opcionalmente en los cuales uno o más átomos de la cadena esquelética se seleccionan de un átomo distinto al carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de los mismos.
El término "heteroátomo" como se usa aquí, se refiere a un átomo distinto a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos se típicamente se seleccionan independientemente de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, pero no se limitan a estos átomos. En las modalidades en las cuales están presentes dos o más heteroátomos, todos estos son iguales entre si, o algunos o todos los dos o más heteroátomos son distintos entre si.
El término "anillo" como se usa aquí, se refiere a cualquier estructura cerrada covalentemente . Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos ) , heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterocicloalquilos) , los aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterocicloalquilos). En algunas modalidades, los anillos están sustituidos opcionalmente . En algunas modalidades los anillos forman parte de un sistema de anillos.
Como se usa aquí, el término "sistema de anillos" se refiere a dos o más anillos, en donde dos o más de los anillos están fusionados. El término "fusionado" se refiere a las estructuras en las cuales dos o más anillos comparten uno o más enlaces.
Los términos "heteroarilo" , o alternativamente "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Un radical "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo policiclico está fusionado o no fusionado. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes radicales: En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo es un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo heteroarileno) .
El término "heteroarilo" significa grupos heteroarilo que están sustituidos con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB, y (NRARB) carbonilo.
El término "heteroarilalquilo" como se usa aquí, significa un heteroarilo como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilalquilos incluyen, pero no se limitan a piridinilmetilo .
El término "heterocicloalquilo" o "heterociclo no aromático" como se usa aquí se refiere a un anillo o aromático en donde uno o más de los átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo "heterocicloalquilo" o "heterociclo no aromático" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. En algunas modalidades, los radicales se fusionan con un arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, los anillos heterocicloalquilo se forman por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. En algunas modalidades, los anillos heterocicloalquilos se sustituyen opcionalmente . En ciertas modalidades, los heterocicloalquilos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo, tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a lactamas, lactosas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1, -oxatiina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1, -tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido butírico, ácido tiobarbiturico, dioxopiperazina, hindantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1 , 3 , 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazol, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1 , 3-oxatiolano . Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también conocidos como heterociclos no aromáticos incluyen, pero no se limitan a El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillos de los carbohidratos, incluyendo pero no limitados a los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos El término "heterociclo" se refiere a los heteroarilos y heterocicloalquilos usados aquí, se refiere a grupos que contienen uno a cuatro heteroátomos , cada uno seleccionado de 0, S, y N, en donde cada grupo heterociclo tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la provisión de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos adyacentes de 0 o S. Aquí, siempre que se indique el número de átomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo, heterociclo de Ci-Ce) , al menos un átomo distinto (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de Ci-C6) se refieren solo al número de átomos de carbono en el anillo y no se refieren al número total de átomos de en el anillo. En algunas modalidades, se entiende que el anillo heterociclo tiene heteroátomos adicionales en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refiere al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros, en el cual al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo, y los restantes dos a cuatro átomos son átomos de Carbo o o bien heteroátomos). En algunas modalidades, en los heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos son iguales o distintos entre si. En algunas modalidades, los heterociclos están sustituidos opcionalmente . En algunas modalidades, el enlazamiento con un heterociclo es en un heteroátomo o vía un átomo de carbono. Los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heteroarilo deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterociclos incluyen sistemas de anillos benzo-fusionados . Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4-miembros es azetidinil (derivado de azetidina) . Un ejemplo de un grupo heterociclo de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclo de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, axetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexanilo, 3-azabiciclo [ 4.1.0 ] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofutanilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinozalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . En algunas modalidades, los grupos anteriores como se derivan de los grupos listados anteriormente, están C-enlazados o N-enlazados cuando sea posible. Por ejemplo, en algunas modalidades, un grupo derivado de pirrol es pirrol-1-ilo (N-enlazado) o pirrol-3-ilo (C enlazado) . Además, en algunas modalidades, un grupo derivado de imidazol es imidazol-l-ilo o imidazol-3-ilo (ambos N enlazados) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos C enlazados). Los grupos heterociclos incluyen sistemas de anillos benzofusionados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos radicales oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona . En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo es un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo heterocicleno) .
Los heterociclos descritos aquí se sustituyen con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi , alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARB y (NRARB) carbonilo .
El término "heterocicloalcoxi" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi.
El término "heterocicloalquiltio" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquiltio.
El término "heterociclooxi" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno.
El término "heterociclotio" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre.
El término heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi.
El término "heteroarilalquiltio" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquiltio.
El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "heteroariltio" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre.
En algunas modalidades, el término "anillo con miembros" abarca solo cualquier estructura cíclica. El término, "con miembros" esta hecho para denotar el número de átomos del esqueleto que constituyen el anillo. Así, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano, y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 miembros.
El término "heterociclo bicíclico de 5, 6, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros no aromático" como se usa aquí, significa un heterocicloalquilo, como se define aquí, que consiste de dos anillos carbocíclico, fusionados en el mismo átomo de carbono (formando una estructura espiro) o diferentes átomos de carbono (en las cuales dos anillos comparten uno o más enlaces) , que tienen 5 a 12 átomos en su sistema de anillos global, en donde uno o más átomos que forman el anillo son heteroátomos . Los ejemplos ilustrativos de anillos heterociclos , bicíclicos, no aromáticos de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros incluyen, pero no se limitan a 2-azabiciclo [2.1.1] heptanilo, 7-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 2-azabiciclo [ 3.2.0 ] heptanilo, 3-azabiciclo [ 3.2.0 ] heptanilo, 4-azaespiro [ 2.4 ] heptanilo, 5-azaspiro [2.4 ] heptanilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 4-azaespiro [2.5] octanilo, 5-azaespiro [2.5] -octanilo, 5-azaespiro [ 3.4 ] octanilo, 6-azaespiro [ 3.4 ] octanilo, 4-oxa-7-aza.espiro [2.5] octanilo, 2-azabiciclo [2.2.2] octanilo, 1, 3-diazabiciclo [2.2.2] octanilo, 5-azaespiro [ 3.5 ] nonanilo, 6-azaespiro [ 3.5 ] nonanilo, 5-oxo-8-azaespiro [3.5] nonanilo, octahidrociclopenta [c] pirrolilo, octahidro-lH-quinolizinilo, 2,3,4,6,7, 9a-hexahidro-lH-quinolizinilo, decahidropirido [ 1 , 2-a] azepinilo, decahidro-lH-pirido [ 1 , 2-a] azocinilo, 1-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1-azabiciclo [ 3.3.1 ] nonanilo, quinoclidinilo, y 1-azabiciclo [4.4.0] decanilo.
El término "hidroxialquileno" , como se usa aquí, significa que al menos un grupo hidroxilo, como se define aquí, se une a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, como se define aquí. Los ejemplos ilustrativos de hidroxialquileno incluyen, pero no se limitan a hidroximetileno, 2-hidroxi-etileno, 3-hidroxipropileno, y 4-hidroxiheptileno .
El término "NRARB" como se usa aquí significa dos grupos RA y RB, los cuales se unen a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo . Los ejemplos ilustrativos de NRARB incluyen, pero no se limitan a amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino .
El término " (NRARB) carbonilo" como se usa aquí significa un grupo R¾RB> como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de ruin grupo carbonilo, como se define aquí. Los ejemplos ilustrativos de (NRARB) carbonilo incluyen, pero no se limitan a aminocarbonilo, metilamino) carbonilo, (dimetilamino) carbonilo, y (etilmetilamino) carbonilo .
El término "NRCRD" como se usa aquí, significa dos grupos RC y RD los cuales se unen a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Rc y RD son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo . Los ejemplos ilustrativos de NRCRD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino .
El término v (NRCRD) carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo RCRD, como se define aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Los ejemplos ilustrativos de (NRCRD) carbonilo incluyen, pero no se limitan a aminocarbonilo, (metilamino) carbonilo, (dimetilamino) carbonilo, y etilmetilamino) carbonilo.
Como se usa aquí, el término "mercaptilo" se refiere a un grupo (alquilo) S-.
Como se usa aquí, el término "radical o porción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los radicales químicos frecuentemente se reconocen como entidades químicas incrustadas o unidas a una molécula.
Como se usa aquí, el término "sulfinilo" se refiere a -S(=0)-R, donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) .
Como se usa aquí, el término "sulfonilo" se refiere a un -S(=0)2-R donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) .
Como se usa aquí, el término "0 carboxi" se refiere a un grupo de fórmula RC(=0)0-.
Como se usa aqui, el término "C carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)0R.
Como se usa aqui, el término "acetilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)CH3.
Como se usa aqui, el término "trihalometanolsulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula X3CS(=0)2~ donde X es un halógeno .
Como se usa aqui, el término "isocianato" se refiere a un grupo de fórmula -NCO.
Como se usa aqui, el término "tiocianato" se refiere a un grupo de fórmula -CNS.
Como se usa aqui, el término "isotiocianato" se refiere a un grupo de fórmula -NCS .
Como se usa aqui, el término "S sulfonamido" se refiere a un grupo de fórmula -Se(=0)2NR2.
Como se usa aqui, el término "N sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NH-.
Como se usa aqui, el término "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo de fórmula X3CS (=0) 2NR- .
Como se usa aquí, el término "0 carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -0C(=0)NR2.
Como se usa aquí, el término "N carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula R0C(=0)NH-.
Como se usa aquí, el término "0 tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -0C(=S)NR2.
Como se usa aquí, el término "N tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula R0C(=S)NH-.
Como se usa aquí, el término "C amido" se refiere a un grupo de la fórmula -C(=0)NR2.
Como se usa aquí, el término "N amido" se refiere a un grupo de la fórmula RC(=0)NH-.
Como se usa aquí, el sustituyente "R" que aparece por si mismo y sin una designación numérica se refiere a un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, (enlazado a través de un átomo de carbono del anillo) , y heterociclo no aromático (enlazado a través de un átomo de carbono de anillo) .
El término "sustituido" significa que el grupo referenciado se sustituye opcionalmente (sustituido o no sustituido) con uno o más grupos adicionales seleccionados individualmente de independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, y amino, incluyendo los grupos amino mono y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A manera de ejemplo un sustituyente óptimo es LSRS, en donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -0-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -S(=0)2NH-, -NHS(=0)2-. 0C(O)NH-, NHC(0)0-, (alquilo de Ci-Ce sustituido o no sustituido, o (alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido; y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo inferior sustituido o no sustituido) , (cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido) , heteroarilo, o heteroalquilo.
El término "grupo protector" se refiere a un grupo que se puede eliminar, el cual modifica la reactividad de un grupo funcional, por ejemplo, un hidroxilo, cetona, o amina, contra las reacciones indeseables, durante los procedimientos de síntesis, y para ser eliminados posteriormente. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, ter-dimetilsililo, ter-butildifenilfenilsililo, éteres tales como metoximetilo, y ésteres que incluyen acetilo, benzoilo, y los similares. Los ejemplos de grupos protectores de cetrina incluyen, pero no se limitan a, cetales, oximas, oximas 0 sustituidas, por ejemplo, 0-bencilo oxima, O-feniltiometil oxima, 1-isopropoxiciclohexil oxima, y los similares. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a ter-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (Cbz) .
El término "sustituido opcionalmente", como se define aquí, significa que el grupo referenciado está sustituido con cero, uno o más sustituyentes como se definen aquí. El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se define anteriormente.
En algunas modalidades, los compuestos descritos aquí existen como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se designan (R) o (S) dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) usados aquí, son las configuraciones como se definen en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem, (1976), 45:13-30, incorporado aquí como referencia. Las modalidades descritas aquí incluyen específicamente los varios estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. En algunas modalidades, los estereoisómeros individuales se preparan sintéticamente a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) enlazamiento de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en una columna de cromatografía quiral.
Los métodos y las formulaciones descritas aquí incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (conocidas también como polimorfos), o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos descritos aquí, asi como los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones los conpuestos existen como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del ámbito de los compuestos presentados aquí. En algunas modalidades los compuestos descritos aquí existen en las formas no solvatada asi como solvatada con solventes aceptables farmacéuticamente tales como agua, etanol, y los similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados aquí también se consideran descritas aquí.
A través de la especificación, los grupos o sustituyentes de los mismos se eligen, en ciertas modalidades, para proporcionar radicales y compuestos estables.
Preparación de los Compuestos descritos aquí En ciertas modalidades, los compuestos descritos aquí se sintetizan usando cualquiera de las técnicas de síntesis que incluyen las técnicas de síntesis estándar y los procesos de síntesis descritos aquí. En modalidades específicas, se utilizan los siguientes procesos de síntesis .
Formación de Enlaces Coalentes mediante la reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo.
Los ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y los grupos funcionales precursores los cuales los proporcionan se dan en la tabla titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los mismos". Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofílieos y grupos nucleofílieos. En ciertas modalidades, un grupo funcional en una sustancia orgánica se une directamente, o se une vía cualquier separador o enlazador útil como se definen a continuación.
Tabla 1 : Ej emplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los mismos Producto del Enlace Electrofilo Nucleófilo Covalente Amotriazinas halotriazinas aminas/anilinas Triazinil éteres halotriazinas alcoholes/fenoles Amidinas imido ésteres aminas/anilinas Ureas Isocianatos aminas/anilinas Uretanos Isocianatos alcoholes/fenoles Tioureas isotiocianatos aminas/anilinas Tioéteres Maleimidas Tioles Fosfito ésteres fosforamiditas Alcoholes Silil ésteres haluros de sililo Alcoholes Alquil aminas sulfonato ésteres aminas/anilinas Tioéteres sulfonato ésteres Tioles E.steres sulfonato ésteres ácidos carboxílicos Eteres sulfonato ésteres Alcoholes Sulfonamidas haluros de sulfonilo aminas/anilinas Sulfonato ésteres haluros de sulfonilo fenoles/alcoholes En general, los electrófilos de carbono son susceptibles de ataque por los nucleófilos complementarios incluyendo nucleófilos de carbono, en donde un nucleófilo atacante trae un par de electrones al electrofilo de carbono con el fin de formar un nuevo enlace entre el núcleo filo y el electrofilo de carbono.
Los nucleófilos de carbono adecuados incluyen, pero no se limitan a alquilo, alquenilo, arilo, y alquinilo, reactivos de Grignard, organolitio, organozinc, alquil-, alquenil-, aril-, y alquinil-estaño (organoestanatos) , y reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-borano (organoboranos y organoboronatos), estos nucleófilos de carbono tienen la ventaja se ser estables cinéticamente en agua o solventes orgánicos polares. Otros nucleófilos de carbono incluyen reactivos de fósforo ilidas, enol y enolato, estos nucleófilos de carbono tienen la ventaja de ser relativamente fáciles de generar a partir de los precursores. Los nucleófilos de carbono, cuando se usan en conjunción con electrófilos de carbono, engendran nuevos enlaces carbono-carbono entre el núcleo filo de carbono y el electrofilo de carbono.
Los nucleófilos no carbonos adecuados para el acoplamiento con electrófilos de carbono incluyen, pero no se limitan a aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos, y tioéteres, alcoholes, alcóxidos, azidas, semicarbazidas , y los similares. Estos nucleófilos no carbonos, cuando se usan en conjunción con electrófilos de carbono, típicamente generan enlaces de heteroátomos (C-X-C) , en donde X es un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno o nitrógeno.
Uso de Grupos Protectores El término "grupo protector" se refiere a los radicales químicos que bloquean algunos o todos los radicales reactivos y evitan que tales grupos participen en las reacciones químicas hasta que el grupo protector se elimina. En modalidades específicas, se utiliza más de un grupo protector. En modalidades más específicas, cada grupo protector se puede eliminar mediante un proceso diferente. Los grupos protectores que se escinden bajo condiciones de reacción totalmente distintas cumplen el requerimiento de la remoción diferencial.
En varias modalidades, los grupos protectores se eliminan por ácido, base o hidrogenólisis. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles o inestables en el ácido y en algunas modalidades se usan para proteger los radicales reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales se pueden eliminar por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, los cuales son lábiles en la base. En algunas modalidades, los radicales ácido carboxilico e hidroxi se bloquean con grupos lábiles en la base tales como, sin limitación, metilo, etilo, y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles en el ácido, tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son estables tanto en ácidos y bases pero que se pueden eliminar hidroliticamente .
En ciertas modalidades, los radicales reactivos de ácido carboxilico e hidroxi se bloquean con grupos protectores que se pueden eliminar hidroliticamente tales como el grupo bencilo, en tanto que en algunas modalidades, los gripos amina capaces de enlazamiento de hidrógeno con ácidos se bloquean con grupos lábiles en la base tales como Fmoc. En varias modalidades, los radicales reactivos ácido carboxilico se protegen mediante la conversión a derivados de éster simple como se ejemplifica aquí, o estos se bloquea con grupos protectores que se pueden eliminar oxidativamente tales como 2 , 4-dimetoxibencilo, aunque, en algunas modalidades, los grupos amino co-existentes se bloquean con carbamatos de sililo lábiles en el flúor.
En ciertos casos , los grupos de bloqueo de alilo son úti les en presencia de grupos protectores ácidos y bases ya que estos son estables . En algunas modalidades , tales grupos se eliminan posteriormente mediante catali zadores metálicos o pi-ácidos . Por ejemplo, en algunas modalidades, un ácido carboxílico bloqueado por alilo se desprotege con la reacción catalizada por Pd° en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábil en el ácido o acetato amina lábil en la base. En algunas modalidades, un grupo protector es una resina a la cual se enlaza un compuesto o intermediario. Siempre y cuando el residuo se enlace a la resina ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez que se libera de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
En algunas modalidades , los grupos de bloqueo/protección se seleccionan de , a manera de ej emplo no l imitante : Otros grupos protectores se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 3ra Ed, John Wiley & Sons, Nueva Cork, NY, 1999.
Compuestos de Fórmula (I) En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) que consisten de la a If se preparan de varias formas, como se resumen en los Esquemas de Síntesis 1 y 2. En cada esquema, las variables (por ejemplo, Ri, ?½, R3, R-j, R5, Y, y Z) corresponden a las mismas definiciones como aquellas mencionadas anteriormente mientras que R es alquilo e Y' es el mismo grupo o uno distinto al definido por Y y Z' es el mismo grupo o uno distinto al definido por Z. en algunas modalidades, los compuestos se sintetizan usando metodologías análogas a aquellas descritas a continuación mediante el uso de materiales iniciales alternativos, apropiados.
En ciertas modalidades, los compuestos de Fórmula (la y Ib) en donde Y es idéntico a Z se sintetizan de acuerdo con el Esquema de Síntesis 1. Por lo tanto, la preparación del intermediario 3 en donde R5 es hidrógeno, se logra por la condensación de 4-aminoisobenzofuran-1- ( 3H ) -ona 1 con un aldehido 2 en presencia de una base, preferiblemente alcóxidos alcalinos en solventes apropiados, tales como acetato de etilo o propionato de etilo ya sea a temperatura ambiente o temperatura elevada. Los compuestos de Fórmula la en donde R5 es hidrógeno se preparan tratando el intermediario 3 con hidrazida a la temperatura ambiente o temperatura elevada. Los compuestos de la Fórmula la en donde R5 es alquilo o alquilo sustituido se preparan a partir del compuesto de Fórmula la en donde R5 es hidrógeno por la reacción de aminación reductiva con R-CHO en donde R7 es alquilo, alquilo sustituido. En algunas modalidades, la preparación de los compuestos en la Fórmula IB se logra por la modificación adicional de la. A través de transformaciones en el grupo funcional adecuado en el radical de Y y Z, se proporcionan los compuestos de Fórmula Ib con diferentes entidades de Y' y Z' en las posiciones 2 o 3.
Esquema de Síntesis 1 En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (la y Id) se sintetizan de acuerdo con el Esquema de Síntesis 2.
Por ejemplo, el intermediario 5 se prepara por la condensación del reactivo 1 con un aldehido 4 en presencia de absorbente de agua tal como sulfato de sodio o sulfato de magnesio a temperatura elevada. Una reacción de condensación posterior de este intermediario con otro aldehido en presencia de una base, preferiblemente alcóxidos alcalinos en solventes apropiados tales como acetato de etilo o propionato de etilo ya sea a temperatura ambiente o temperatura elevada proporciona el intermediario 6 en donde R5 es hidrógeno. Los compuestos de Fórmula Ic en donde R5 es hidrógeno se preparar tratando el intermediario 6 con hidrato de hidracina a la temperatura ambiente o temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula Ic en donde R5 es alquilo, alquilo substituido se preparan a partir de los compuestos de Fórmula Ic en donde R5 es hidrógeno, mediante la reacción de aminación reductiva con R7-CHO en donde R7 es alquilo, o alquilo sustituido. En algunas modalidades, la preparación de los compuestos de Fórmula Id se logra por la modificación posterior de Ic. A través de las transformaciones de los grupos funcionales apropiados en el radical de Y y Z, se podrían obtener los compuestos de Fórmula Ic con diferentes entidades de Y' y Z' en las posiciones 2 o 3.
Esquema de Síntesis 2 CIERTA TERMINOLOGÍA FARMACÉUTICA El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa aquí, significa que no tiene efectos perjudiciales persistentes sobre la salud general del sujeto bajo tratamiento.
Como se usa aquí, el término "compuesto de enlace selectivo" se refiere a un compuesto que se enlaza selectivamente a cualquier porción de una o más proteínas obj etivo .
Como se usa aquí, el término "se enlaza selectivamente" se refiere a la habilidad de un compuesto de enlace selectivo para enlazarse a una proteína objetivo, Tal como, por ejemplo, la PARP, con mayor afinidad que con la que se enlaza a una proteína no objetivo. En ciertas modalidades, el enlazamiento específico se refiere a enlazamiento a un objetivo con una afinidad que es al menos 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 350, aproximadamente 500, aproximadamente 1000 o más veces mayor que la afinidad por un no objetivo.
Como se usa aquí, el término "proteína objetivo" se refiere a una molécula o una porción de una proteína capaz de ser enlazada por un compuesto de enlace específico. En ciertas modalidades, una proteína objetivo es la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
Como se usa aquí, los términos "tratar" o "tratamiento" abarca tanto medidas responsivas y profilaxis o ambas, por ejemplo, diseñadas para inhibir o retardar el inicio de un síntoma de una enfermedad o trastorno, lograr una reducción completa o parcial de un síntoma o una enfermedad, y/o aliviar, mejorar, reducir, o curar una enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
Como se usa aquí, el alivio de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de un compuesto o una composición farmacéutica particular se refiere a cualquiera de la reducción de la severidad, retraso del inicio, reducción de la progresión, o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradero o transitorio que puede ser atribuido a, o asociado con la administración del compuesto o la composición.
Como se usa aqui, el término "modulador" se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador incluye un compuesto que provoca un aumento o reducción en la magnitud de una cierta actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas modalidades, un modulador es un inhibidor, el cual reduce la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un modulador es un activador, el cual aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En ciertas modalidades, la presencia de un modulador resulta en una actividad que no ocurre en ausencia del modulador.
Como se usa aqui, el término "modulador selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente una actividad obj etivo .
Como se usa aqui, el término "PARP" se refiere a la familia de la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa, la cual incluye aproximadamente 18 proteínas, particularmente la poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) y la poli (ADP-ribosa) polimerasa-2 (PARP-2).
Como se usa aquí, el término "modulador selectivo de la PARP" se refiere a un compuesto que modula selectivamente al menos una actividad asociada con la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa (PARP). En varias modalidades, el modulador selectivo modula selectivamente la actividad de la PARP-1, la PARP-2, tanto la PARP-1 y la PARP-2 o varios miembros de la familia de la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa (PARP).
Como se usa aquí, el término "método para inhibir la PARP" se refiere a un método para inhibir la actividad de ya sea uno o más miembros de la familia de la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa (PARP). Como se usa aquí, el término "inhibición de la PARP" se refiere a la inhibición de la actividad de ya sea uno o más de la familia de la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa (PARP) .
Como se usa aquí, el término "modulación de la actividad de la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa" se refiere a una modulación de la actividad de ya sea uno o más de la familia de la enzima poli (ADP-ribosa) polxmerasa (PARP).
Como se usa aquí, el término "modula selectivamente" se refiere a la habilidad de un modulador selectivo para modular una actividad objetivo a una mayor extensión que con la que este modula la actividad no objetivo. En ciertas modalidades, la actividad objeto se modula selectivamente en por ejemplo, aproximadamente 2 veces hasta más de aproximadamente 500 veces en algunas modalidades, aproximadamente 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o más de 500 veces.
Como se usa aqui, el término "actividad objetivo" se refiere a una actividad biológica capaz de ser modulada por un modulador selectivo. Ciertas actividades objetivo ejemplificantes incluyen, pero no se limitan a, la afinidad de enlazamiento, la transducción de señales, la actividad enzimática, crecimiento de tumores, inflamación o procesos relacionados con la inflamación, y alivio de uno o más de los síntomas asociados con una enfermedad con condición.
Como se usa aquí, el término "agonista" se refiere a un compuesto, la presencia del cual resulta en una actividad biológica de una proteína que es la misma que la actividad biológica que resulta de la presencia de un ligando de formación natural para la proteína, tal como por ejemplo, la PARP .
Como se usa aquí, el término "agonista parcial" se refiere a un compuesto, la presencia del cual resulta en una actividad biológica de una proteína que es del mismo tipo que la que resulta de la presencia de un ligando de formación natural para la proteína, pero a una magnitud menor.
Como se usa aquí, el término "antagonista" o "inhibidor" se refiere a un compuesto, la presencia del cual resulta en una reducción en la magnitud de una actividad biológica de una proteina. En ciertas modalidades, la presencia de un antagonista resulta en la inhibición completa de una actividad biológica de una proteina, tal como, por ejemplo, la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) .
Como se usa aquí, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra 50% de inhibición de una respuesta máxima, tal como la modulación de la PARP, en un ensayo que mide tal respuesta.
Como se usa aqui, la EC50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis a 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que se induce, provoca o refuerza por el compuesto de prueba particular.
El término "cáncer", como se usa aqui se refiere a un crecimiento anormal de células, las cuales tienden a proliferar en un modo descontrolado y en algunos casos, a dispersarse. Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores solidos (tales como aquellos de la vejiga, intestinos, cerebro, mama, endometrio, corazón, ríñones, pulmones, tejido linfático (linfoma) , ovarios, páncreas u otros órganos endocrinos (tiroides) , próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como las leucemias) .
El término "portador" como se usa aquí, se refiere a los compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en las célula so los tejidos.
Los términos "co-administración" o los similares, como se usan aquí, están hechos para abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y tienen la intención de incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran por las mismas o diferentes rutas de administración o los mismos o diferentes tempos.
El término "diluyente" se refiere a los compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes incluyen las sustancias químicas usadas para estabilizar los compuestos puesto que estos proporcionan un ambiente más estable. Las sales disueltas en soluciones amortiguadas (las cuales pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en ciertas modalidades, incluyendo, pero no limitados a solución salina amortiguada con fosfato.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" como se usa aquí, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, la cual aliviará en alguna extensión uno o más de los síntomas de la enfermedad o la condición que está bajo tratamiento. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o las causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe aquí, requerida para proporcionar un aumento clínicamente significativo en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual ese determina usando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de escalamiento de la dosis.
Los términos "aumento" o "aumentar" como se usa aquí, significa aumentar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Por lo tanto, en relación con el aumento del efecto de los agentes terapéuticos, el término "aumentar" se refiere a al habilidad para aumentar o prolongar ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva de aumento", como se usa aquí, se refiere a una cantidad adecuada para aumentar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "enlazador que se puede escindir enzimáticamente" , como se usa aquí, se refiere a los enlaces inestables o degradables los cuales se degrada por una o más enzimas .
El término "trastornos inflamatorios" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, por la generación de sustancias nocivas y la estimulación de los nervios) , calor (calor, por vaso dilatación) , enrojecimiento (rubor, por la vaso dilatación y flujo sanguíneo aumentado), linchamiento (tumor, por influjo excesivo o efluencia restringida de fluidos) , y pérdida de funciones (functio lesa, la cual puede ser parcial o completa, temporal o permanente) . La inflamación toma muchas formas de incluye, pero no se limita a, la inflamación que es una o más de los siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, prolifera, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, ceroplástica, serosa, simple, especifica, subaguda, supurativa, toxica, traumática, y/o ulcerosa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin estar limitados a aquellos que afectan los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal); las articulaciones (artritis: cristalina, osteoartitris , psoriática, reactiva, reumatoide, de Reiter) ; del tracto gastrointestinal (Enfermedad de Crohn colitis ulcerosa); la piel (dermatitis); o múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico) .
El término "mediado (a) por la PARP", como se usa aquí, se refiere a las condiciones o trastornos que se alivian por uno o más miembros de la familia de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)- Los términos "paquete" y "articulo de fabricación" se usan como sinónimos.
Un "metabolito" de un compuesto descrito aqui es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto es metaboli zado . El término "metabolito activo" se refiere a un derivado activo biológicamente de un compuesto, que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado" como se usa aqui, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no limitados a, reacciones de hidrólisis y las reacciones catalizados por las enzimas) mediante los cuales una substancia particular es combinada por un organismo. Por lo tanto, en ciertos casos, las enzimas producen alteraciones estructurales específicas a un compuesto. En algunas modalidades, los metabolitos de los compuestos descritos aquí se identifican ya sea por la administración de los compuestos a un anfitrión y el análisis de muestras de tejido del anfitrión, o mediante la incubación de los compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
El término "modular", como se usa aquí, significa interactuar con un objetivo ya sea directamente o indirectamente para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, aumentar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.
Por "aceptable farmacéuticamente" o "aceptable terapéuticamente", como se usa aquí, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, el cual no abroga la activad biológica o las propiedades del compuesto, y que es relativamente o toxico. En ciertos casos, los materiales no tóxicos y no abrogativos incluyen los materiales que cuando se administran a un individuo no provocan efectos biológicos indeseables sustanciales y/o no interactúan en una manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la cual están contenidos.
El término "sal aceptable farmacéuticamente" o "sal aceptable terapéuticamente", se refieren a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al cual se administra, y que no agrava la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En ciertos casos, las sales aceptables farmacéuticamente se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito aquí, con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, ácido p-toluenosulfonico, ácido salicílico, y lo similares. En algunos casos, las sales aceptables farmacéuticamente se obtienen haciendo reaccionar un compuesto que tiene los grupos ácidos descritos aquí con una base, para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamxna, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y las similares, o por otros métodos determinados previamente.
El término "combinación farmacéutica" como se usa aquí, significa un producto que resulta del mezclado o la combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito aquí, y un coagente, se administran ambos a un paciente de manera simultánea en forma de una cantidad o dosificación individual. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito aquí y un co-agente, de administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin limites de tiempo intermedios específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo anterior también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito aquí con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agente de susopension, agente de espesamiento, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración de un compuesto a un organismo. En la técnica existen múltiples técnicas para administrar un compuesto incluyendo, pero no limitadas a: la administración intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos frecuentemente sin útiles porque, en algunas situaciones son más fáciles de administrar que el fármaco original. En ciertos casos, un profármaco es biodisponible por administración oral en tanto que el original no. En algunos casos un profármaco tiene solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco principal. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito aquí, el cual se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de las membranas celulares donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad, pero el cual se hidroliza metabólicamente después al ácido carboxílico, la cantidad activa, una vez dentro de las células, donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poli aminoácido) enlazado a un grupo ácido o amino donde el péptido se metaboliza para revelar la porción activa. En ciertas modalidades, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente a la forma del compuesto biológicamente, farmacéuticamente, o terapéuticamente más activa. En ciertas modalidades, un profármaco se metaboliza enzimáticamente por uno o más pasos o procesos, a la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente más activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto activo farmacéuticamente se modifica de modo tal que el compuesto activo será regenerado por la administración in vivo. En algunas modalidades, el profármaco se diseña para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase Mamífera; humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y cobayos, y los similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a aves, peces y los similares. En una modalidad de los métodos y las composiciones proporcionadas aquí, el mamífero es un humano.
Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento" como se usa aquí incluye aliviar, abatir o aliviar los síntomas de una enfermedad o condición, evitar síntomas adicionales, aliviar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o la condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o la condición, aliviar la enfermedad o la condición, provocar la regresión de la enfermedad o la condición, aliviar una condición provocada por la enfermedad o la condición, o detener los síntomas de la enfermedad o la condición ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente .
COMPOSICIONES/FORMULACIONES FARMACÉUTICAS En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan de cualquier manera, incluyendo usando uno o más portadores aceptables fisiológicamente que comprenden excipientes y/o auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones farmacéuticas. En algunas modalidades, la formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. En varias modalidades, cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes, se usan según sea adecuado.
Aquí se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito aquí y un diluyente (s) , excipiente (s) , y/o portador (s) aceptable (de) farmacéuticamente. Además, en algunas modalidades los compuestos descritos aquí se administran como composiciones farmacéuticas en las cuales los compuestos descritos aqui se mezclan con otros ingredientes activos, como en las terapias de combinación.
Una composición farmacéutica, como se usa aqui, se refiere a un mezcla de un compuesto descrito aqui con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas modalidades, practicar los métodos de tratamiento o uso proporcionados aquí, incluye administrar o usar una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto proporcionado aquí. En modalidades específicas, los métodos de tratamiento proporcionados aquí incluyen administrar tales composiciones farmacéuticas a un mamífero que tenga una enfermedad o condición a ser tratada. En una modalidad, el mamífero es un humano. En algunas modalidades, la cantidad efectiva terapéuticamente varia dependiente de la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y de otros factores. En varias modalidades, los compuestos descritos aquí se usan individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes o mezclas.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se formulan para inyecciones intravenosas. En ciertos aspectos, las formulaciones de inyección intravenosa proporcionadas aquí se formulan en soluciones acuosas, y en algunas modalidades, en amortiguadores compatibles fisiológicamente, tales como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se formulan para administración a través de las mucosas. En algunos aspectos, las formulaciones para administración a través de las mucosas incluyen penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se formulan para otras inyecciones parenterales , las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas, y en una modalidad, con amortiguadores o excipientes compatibles fisiológicamente.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se formulan para administración oral. En ciertos aspectos, las formulaciones orales proporcionadas aquí comprenden compuestos descritos aquí que se formulan con portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente. Tales portadores permiten que los compuestos descritos aquí sean formulados como tabletas, polvos, pildoras, graqeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones y los similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado .
En algunas modalidades, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos aquí, triturando opcxonalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen en particular rellenadores tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; las preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; y otras tales como: polivinilpirrolidina (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se posición angular de desacoplamiento opcionalmente se agregan agentes desintegradores, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido alginico, o una sal del mismo tal como alginato de sodio .
En ciertas modalidades, aquí se proporciona una composición farmacéutica formulada como núcleos de grageas con revestimientos adecuados. En ciertas modalidades, se usan soluciones concentradas de azúcar para formar los revestimientos adecuados, y contienen opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. En algunas modalidades, se agregan a las tabletas colorantes y/o pigmentos, las grageas y/o los revestimientos de las mismas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de las dosis de los compuestos activos .
En ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas las cuales se usan oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave fabricadas de gelatina, asi como cápsulas selladas fabricadas de gelatina y plastificante, tales como glicerol o sorbitol. En algunas modalidades, las capsulas de ajuste suave contienen los ingredientes activos en combinación con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco, o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizadores. En ciertas modalidades, en las cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven o se suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, opcionalmente se agregan estabilizadores. En ciertas modalidades, las formulaciones para administración oral están en dosis adecuadas para tal administración.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se formulan para administración bucal o sublingual. En ciertas modalidades, las composiciones bucales o sublinguales tienen la forma de tabletas, pastillas, o geles, formuladas en una manera convencional. En ciertas modalidades, las inyecciones parenterales involucran inyección de bolo o infusión continua. En algunas modalidades, las formulaciones para inyección se presentan en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita aquí está en forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y contiene opcionalmente agentes de formulaciones tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En algunas modalidades, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones aceitosas apropiadas para inyección. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ásteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. En ciertas modalidades, las suspensiones acuosas para inyección contienen sustancias las cuales aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa se sodio, sorbitol, o dextran. Opcionalmente, las suspensiones también contienen estabilizadores adecuados o agentes los cuales aumentan la solubilidad de los compuestos para hacer posible la preparación de soluciones muy concentradas. En modalidades alternativas, el ingrediente activo está en formad de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
En algunas modalidades, los compuestos descritos aquí se administran de forma tópica. En modalidades específicas, los compuestos descritos aquí se formulan en una variedad de composiciones que se pueden administrar de forma tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, varas medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales compuestos farmacéuticos contienen opcionalmente solubilizantes , estabilizadores, agentes de mejoramientos de la tonicidad, amortiguadores y/o conservadores.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se formulan para administración transdérmica de los compuestos descritos aquí. En algunas modalidades, la administración de tales composiciones emplea dispositivos de administración transdérmicos y parches de administración transdérmicos. En ciertas modalidades, las composiciones son emulsiones lipofilicas o soluciones acuosas amortiguadas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo. Tales parches incluyen aquellos construidos para administración continua, pulsátil, o según la demanda de los agentes farmacéuticos. En algunas modalidades, la administración transdérmica de los compuestos descritos aquí se logra mediante el uso de parches iontoforéticos y los similares. En ciertas modalidades, los parches transdérmicos proporcionan la administración controlada de los compuestos proporcionados aquí, tales como por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I), (IA) o (II). En ciertas modalidades, la velocidad de absorción se detiene mediante el uso de membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de un gel de matriz polimérica. Por el contrario, opcionalmenmte se usan mejoradores de absorción para aumentar la absorción. Los mejoradores de absorción y el portador incluyen solventes aceptables farmacéuticamente que se pueden absorber, los cuales ayudan en el paso del compuesto a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto, opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del anfitrión a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aqui se formulan para administración por inhalación. En ciertas modalidades, en tales composiciones farmacéuticas para administración por inhalación. En ciertas modalidades, en tales composiciones farmacéuticas formuladas para inhalación, los compuestos descritos aqui están en forma de un aerosol, nebulizaciones, o un polvo. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas aqui se administran convenientemente en forma de una presentación de rociador de aerosol en empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente . adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono y otros gases adecuados. En ciertos aspectos de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se determina proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. En ciertas modalidades, se formulan cápsulas y cartuchos, tales como, a manera de ejemplo solamente, de gelatina, para ser usados en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo del compuesto descritos aqui y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En algunas modalidades, los compuestos descritos aqui se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gel o enemas de retención. En ciertas modalidades, las composiciones rectales contienen opcionalmente las bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao y otros glicéridos, asi como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y los similares. En ciertas formas de supositorios de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como, pero no limitada a una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao .
En varias modalidades proporcionadas aquí, las composiciones farmacéuticas se formulan en una manera convencional usando uno o más portadores aceptables fisiológicamente, que comprenden excipientes o auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones aceptables farmacéuticamente. En ciertas modalidades, la formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. En varias modalidades, se usan como sea apropiado cualquiera de las técnicas, portadores, y excipientes. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito aquí se fabrican en una manera convencional, tal como, a manera de ejemplo solamente, por medio de los procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atropamiento o compresión .
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un portador, diluyente, o excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto descritos aquí como un ingrediente activo, en forma de ácido libre o de base libre, o en un forma de una sal aceptable farmacéuticamente. Además, los métodos y las composiciones farmacéuticas descritas aquí incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (conocidos también como polimorfos) , asi como metabolitos activos de estos compuestos, que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos descritos aquí existen como tautómeros . Todos los tautómeros se incluyen dentro del ámbito de los compuestos presentados aqui. Adicionalmente, aqui se incluyen las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos descritos aqui. Los compuestos solvatados incluyen aquellos que se solvatan con solventes aceptables farmacéuticamente tales como agua, etanol, y los similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados aqui también se consideran como descritos aquí. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas aquí incluyen otros agentes, portadores, o auxiliares medicinales o farmacéuticos, tales como agentes conservadores, de estabilización, de humectación o emulgentes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. En modalidades adicionales, las composiciones farmacéuticas descritas aquí también contienen otras sustancias valiosas terapéuticamente.
Los métodos para la preparación de las composiciones que contienen los compuestos descritos aquí incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o portadores aceptables farmacéuticamente, para formar una forma sólida, semi-sólida o liquida. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a polvos, tabletas, gránulos dispersables , capsular, obleas, y supositorios. Las composiciones liquidas incluyen soluciones en las cuales se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas, o nanoparticulas que comprenden un compuesto como se describe aquí . Las composiciones semi-sólidas incluyen, pero no se limitan a geles, suspensiones, y cremas. En varias modalidades, las composiciones están en soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de su uso, o como emulsiones. Estas composiciones contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares, no toxicas, tales como agentes humectantes o emulgentes, agentes amortiguadores de pH, y así sucesivamente.
En algunas modalidades, una composición que comprende un compuesto descrito aquí tiene la forma de un líquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o ambos. En algunas modalidades, cuando la composición se administra como una solución o suspensión una primera porción del agente se presenta en solución y una segunda porción del agente se presenta en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida. En algunas modalidades, una composición líquida incluye una formulación de gel. En otras modalidades, la composición líquida es acuosa.
Las suspensiones acuosas útiles contienen opcionalmente uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua, tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros insolubles en agua, tales como polímeros reticulados que contienen carboxilo. Las composiciones útiles comprenden opcionalmente un polímero muco adhesivo, seleccionado por ejemplo de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextran.
Las composiciones útiles incluyen opcionalmente agentes de solubilización para ayudar en la solubilidad de un compuesto descrito aquí. El término "agente de solubilización" incluye en general los agentes que resultan en la formación de una solución miscelar o una solución real del agente. Los agentes de solubilización incluyen ciertos surfactantes no iónicos aceptables, por ejemplo polysorbate 80, y glicoles y poliglicoles aceptables oftálmicamente, por ejemplo, polietilenglicol 400, y glicol éteres.
Las composiciones útiles incluyen opcionalmente uno o más agentes de ajuste del pH o agentes amortiguadores, incluyendo ácidos tales como ácido acético, butírico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhidri; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, y tris-hidroximetilaminometano, y amortiguadores tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos y amortiguadores se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un rango aceptable .
Las composiciones útiles incluyen opcionalmente una o más sales en una cantidad requerida para traer la osmolalidad de la composición en un rango aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Ciertas composiciones útiles incluyen opcionalmente uno o más conservadores para inhibir la actividad microbiana. Los conservadores adecuados incluyen substancias que contienen mercurio, tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloruro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio .
Algunas composiciones útiles incluyen opcionalmente uno o más surfactantes para aumentar la estabilidad física o para otros propósitos. Los surfactantes adecuados incluyen polioxietileno ácido graso glicéridos y aceites vegetales, por ejemplo, polioxietileno (60) aceite de ricino hidrogenado; y polioxietileno alquiléteres y alquilfenil éteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Ciertas composiciones útiles opcionalmenmte contienen uno o más antioxidantes para aumentar la estabilidad química cuando se requiera. Los antioxidantes adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En algunas modalidades, las composiciones en suspensión acuosa se empacan en recipientes de dosis individuales que se pueden volver a cerrar. En modalidades alternativas, se usan recipientes de dosis múltiples que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición.
En varias modalidades, se emplea un sistema de administración para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de administración para fármacos hidrofóbicos. En ciertas modalidades, se emplean ciertos solventes orgánicos tales como N-metilpirrolidona . En algunas modalidades, los compuestos se administran usando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida se utilizan en la modalidad de este documento. En ciertas modalidades, cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos por unas cuantas semanas hasta más de 100 días. En algunas modalidades, dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se emplean estrategias para la estabilización de las proteínas.
En ciertas modalidades, las formulaciones o composiciones descritas aquí se benefician de y/u opcionalmente comprenden antioxidantes, agentes de quelación de metales, compuestos que contienen tiol y otros agentes de estabilización generales. Los ejemplos de tales agentes de estabilización incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0.003% a aproximadamente 0.02% p/v de polisorbato 80, (g) 0.001% a aproximadamente 0.05% p/v de polisorbato 20, (h) , arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextran, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosan y otros heparinoides , (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Métodos de Dosificación y Regimenes de Tratamiento En ciertas modalidades, los compuestos descritos aquí se usan en la preparación o la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones que están mediadas por la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o en las cuales la inhibición de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) alivia la enfermedad o la condición. En algunas modalidades, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas aquí en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, involucra la administración a dicho sujeto de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito aquí, o una sal aceptable farmacéuticamente, N-óxido aceptable farmacéuticamente, metabolito activo aceptable farmacéuticamente, profármaco aceptable farmacéuticamente, o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en cantidades efectivas terapéuticamente .
En ciertas modalidades las composiciones que contienen los compuestos descritos aquí se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o la condición. En algunas modalidades, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso de la enfermedad o la condición, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso, y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. En ciertos casos, se considera apropiado que el personal sanitario determine tales cantidades efectivas terapéuticamente mediante la experimentación de rutina (incluyendo pero no limitada a, pruebas clínicas de escalamiento de la dosis) .
En ciertas aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos aquí se administran a un paciente susceptible o en riesgo de otro modo de una enfermedad, trastorno o condición particular. En algunas modalidades, la cantidad administrada se define como una "cantidad o dosis efectiva profilácticamente". En ciertas modalidades de este uso, las cantidades precisas del compuesto administrado dependen del estado de salud del paciente, el peso y los similares. En algunas modalidades, se considera apropiado que el personal sanitario determine tales cantidades efectivas profilácticamente mediante la experimentación de rutina (por ejemplo, pruebas clínicas de escalamiento de la dosis) . En ciertas modalidades, cuando se usan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso de la enfermedad, el trastorno o la condición, la terapia previa, el estado de salud del paciente, y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante .
En ciertos casos, la condición del paciente no mejora o no mejora significativamente enseguida de la administración de un compuesto o una composición descrita aquí, y a discreción del doctor, la administración de los compuestos se administra opcionalmente de manera crónica, es decir, por un periodo de tiempo extendido, incluyendo durante la duración de la vida del paciente con el fin de aliviar o controlar o limitar de otra manera los síntomas de la enfermedad o la condición del paciente .
En ciertos casos en donde el estado del paciente no mejora o no mejora substancialmente a discreción del médico, la administración de los compuestos se proporciona opcionalmente de forma continua: alternativamente, la dosis del fármaco administrado opcionalmente se reduce temporalmente o se suspende temporalmente por una cierta extensión de tiempo (es decir, "interrupción estratégica del fármaco") . En ciertas modalidades, la extensión de la interrupción estratégica varia entre 2 días y 1 año, incluyendo a manera de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 dias, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, 365 dias. La reducción de la dosis durante una interrupción estratégica del fármaco incluye una reducción desde aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente, 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente, 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 100%.
En ciertas modalidades, una vez que ha ocurrido la mejoría de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. En algunas modalidades, la dosis, por ejemplo, de la dosis de mantenimiento, o la frecuencia de la administración, o ambos se reducen, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retiene la enfermedad, el trastorno o la condición mejorada. En ciertas modalidades, sin embargo, se proporciona a los pacientes un tratamiento intermitente en una base a largo plazo por cualquier recurrencia de los síntomas.
En ciertas modalidades, la cantidad de un agente administrado que corresponde a una cantidad efectiva, varía dependiendo de factores tales como el compuesto, la enfermedad o la condición particular y su severidad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o el anfitrión del tratamiento. En algunas modalidades, la cantidad efectiva se determina, a pesar de todo, de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la ruta de administración, la condición a ser tratada, y el sujeto o el anfitrión a ser tratado. En ciertas modalidades, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos están en el rango de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 5000 mg por día, en una modalidad específica aproximadamente 1 a aproximadamente 1500 mg por dia. En varias modalidades, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis única o como dosis divididas, administradas simultáneamente (o durante un periodo de tiempo corto) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas aquí están en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de dosificación precisad. En algunos casos, en la forma de dosificación unitaria, la formulación se decide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. En ciertas modalidades, la dosis unitaria está en forma de un empaque que contienen cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas empacadas, y polvos en frascos o ampolletas. En algunas modalidades, las composiciones en suspensión acuosa se empacan en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. En modalidades alternativas. Se usan recipientes de dosis múltiples que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición. A manera de ejemplo solamente, las formulaciones para inyección parenteral se presentan, en algunas modalidades, en forma de dosificación unitaria, las cuales incluyen, pero no se limitan a ampolletas, o en recipientes de dosis múltiples con conservadores agregados.
En ciertas modalidades, las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos aquí son desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.5 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, una dosis diaria indicada en los sujetos más grandes, incluyendo, pero no limitados a, humanos, está en el rango desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 100 mg, administrados convenientemente en dosis divididas, incluyendo, pero no limitadas a, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación extendida. En ciertas modalidades, las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Los rangos anteriores son solamente sugestivos, ya que el número de variables con relación al régimen de tratamiento de un individuo es grande, y no son raras las excursiones considerables de estos valores recomendados. En ciertas modalidades, las dosis se alteran dependiendo de un número de variables no limitadas a la actividad del compuesto usado, la enfermedad o la condición a ser tratada, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o la condición a ser tratada, y el juicio del médico.
En ciertas modalidades, la toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar, en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero no limitados a, la determinación de la LD50 (la dosis letal en 50% de la población) y la ED50 (la dosis efectiva terapéuticamente en 50% de la población) . La relación de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y este puede ser expresado como la relación entre la LD50 y la ED50. En ciertas modalidades, los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos se prefieren. En algunas modalidades, los datos obtenidos de los ensayos en cultivos celulares · y estudios en animales se usan en la formulación de un rango de dosis para uso en humanos. En modalidades especificas, la dosis de tales compuestos está dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con toxicidad mínima. En ciertas modalidades, la dosis varía dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
Tratamientos de Combinación En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto descritos aquí en combinación con otro agente terapéutico. A manera de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras la recepción de uno de los compuestos de este documento, es la inflamación, entonces, en algunas modalidades, es apropiado administrar un agente antiinflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. En algunas modalidades, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos aquí se mejora por la administración de un auxiliar (es decir, en algunas modalidades, el auxiliar en si, tiene un efecto terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico global para el paciente) . En ciertas modalidades, el beneficio experimentado por un paciente se aumenta al administrar uno de los compuestos descritos aquí con otro agente terapéutico (el cual también incluye un régimen terapéutico) que también tenga beneficio terapéutico. En algunas modalidades, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la condición a ser tratada, el beneficio global experimentado por el paciente como resultado de un tratamiento de combinación es aditivo o sinérgico.
En ciertas modalidades, las dosis efectivas terapéuticamente varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamientos. En algunas modalidades, las dosis efectivas terapéuticamente de los fármacos y otros agentes para usarse en regímenes de tratamiento de combinación se determinan de cualquier manera adecuada, por ejemplo, a través del uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionando dosis menores, más frecuentes con el fin de minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas modalidades, el régimen de tratamiento de combinación descrito aquí abarca regímenes de tratamiento en los cuales la administración de un inhibidor de la PARP descrito aquí se inicia antes, durante, o después del tratamiento con un segundo agente descrito anteriormente, y continua hasta algún tiempo durante el tratamiento con el segundo agente o después de la terminación del tratamiento con el segundo agente. Estos también incluye tratamientos en los cuales un inhibidor de PARP descrito aquí y el segundo agente activo que se usa en combinación, se administra simultanéamele o en diferentes momentos y/o a intervalos crecientes o decrecientes durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que inician y se detienen en varios momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente. Por ejemplo, en algunas modalidades, un inhibidor de la PARP descrito aquí en el tratamiento de combinación se administra semanalmente al inicio de tratamiento, reduciéndose a cada dos semanas, y reduciéndose posteriormente según sea apropiado.
En ciertas modalidades, se proporciona aquí las composiciones y los métodos para terapias de combinación. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas aquí, se usan en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por la PARP que se mejora por la inhibición de la PARP. De acuerdo con ciertos aspectos, las composiciones farmacéuticas descritas aquí se usan para tratar enfermedades vasculares; choque séptico; lesiones isquémicas; lesiones por reperfusión; neurotoxicidad; choque hemorrágico; enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de la citotoxicidad enseguida de cirugía cardiovascular. En un cierto aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas aquí se usan en combinación, ya sea simultáneamente o secuencialmente, con radiación ionizante o uno o más agentes quimioterapéuticos .
En ciertas modalidades, las terapias de combinación descritas aquí se usan como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar un efecto benéfico por la co-acción de un inhibidor de la PARP descrito aquí y un tratamiento concurrente. Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir, o aliviar la o las condiciones para las cuales se busca el alivio, se modifica opcionalmente de acuerdo con una variedad de factores.
En ciertas terapias de combinación descritas aquí, las dosis de los compuestos co-administrados varían dependiendo del tipo del co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o la condición a ser tratada y así sucesivamente. En algunas modalidades, cuando se co-administra con uno o más agentes activos biológicamente, el compuesto proporcionado aquí se administra ya sea simultáneamente con el o los agentes activos biológicamente, o secuencialmente . En ciertos aspectos, en donde los agentes se administran secuencialmente, el médico responsable decidirá sobre la secuencia apropiada para administrar proteínas en combinación con el o los agentes activos biológicamente.
En varias modalidades, los varios agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos aquí) se administran en cualquier orden o aun simultáneamente. En ciertos casos, la administración es simultánea y los varios agentes terapéuticos se proporcionan opcionalmente en una forma unificada, individual, o en formas múltiples (a manera de ejemplo solamente, ya sea como una pildora simple o como pildoras separadas) . En algunas modalidades, uno de los agentes terapéuticos se administra en dosis múltiples, o ambos se administran como dosis múltiples. En algunos casos, la administración no es simultánea y la cadencia entre las múltiples dosis varia, a modo de ejemplo no limitante, de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos, las composiciones y las formulaciones de combinación no se deben limitar al uso de solo dos agentes; también se planea el uso de múltiples combinaciones terapéuticas.
En modalidades adicionales, los compuestos descritos aqui se usan en combinación con procedimientos que proporcionan beneficios adicionales o sinérgicos al paciente. A manera de ejemplo solamente se espera que los pacientes encuentren beneficios terapéuticos y/o profilácticos en los métodos descritos aqui, en donde la composición farmacéutica de un compuesto descrito aqui y/o combinación con otros terapéuticos se combinan con pruebas genéticas para determinar si ese individuo es un portador de un gen mutante que es conocido pro estar correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones .
En ciertas modalidades, los compuestos y las terapias de combinación descritos aqui se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o condición. En ciertas modalidades, la cadencia para administrar la composición que contiene un compuesto varia. Asi, por ejemplo, en algunas modalidades, los compuestos se usan como un profiláctico y se administran continuamente a los sujetos con propensión a desarrollar condiciones o enfermedades con el fin de evitar la aparición de la enfermedad o la condición. En algunas modalidades, los compuestos y las composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En ciertas modalidades, la administración de los compuestos se inicia dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas, o dentro de las primeras 3 horas del inicio de los síntomas. La administración inicial se realiza por cualquier ruta practica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una capsula, un parche transdérmico, administración bucal, y los similares, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, un compuesto se administra tan pronto como es practicable después que se detecta o se sospecha el inicio de una enfermedad o condición, y por una extensión de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad, tal como, desde aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. En ciertas modalidades, la extensión del tratamiento varía para cada sujeto, y la extensión se determina usando cualquier criterio. En las modalidades ejemplificantes, un compuesto o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, durante aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, o durante aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años .
Otras Terapias de Combinación En ciertas modalidades descritas aquí, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades mediadas por la PARP, tales como trastornos proliferativos , incluyendo cáncer, incluyen la administración a un paciente de los compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos aquí, en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de alemtuzuman, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no) , bevazizumab, cetuximab, compuestos basados en platino, tales como cisplatina, cladribina, daunorubiciña/doxorubiciña/idarubicina , irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (antiestrógenos o antiandrógenos, o análogos de la hormona de liberación de gonadotropinas, interferonas tales como interferón alfa, mostazas nitrogenadas o melfalan o mecloretamina, retinoides, tales como tretinoina, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecano o topotecano, inhibidores de tirosina cinasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar los signos o los síntomas inducidos por tales terapias incluyendo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondasetron/polonosetron, y dronabinol .
Paquetes/Artículos de Fabricación Para usarse en las aplicaciones terapéuticas descritas aqui, también se describen aquí paquetes y artículos de fabricación. En varias modalidades, tales paquetes comprenden un portador, empaques o recipientes, que se dividen en compartimientos para recibir uno o más recipientes tales como frascos, tubos, y los similares, cada uno de los recipientes que contiene uno de los elementos separados a ser usados en un método descrito aquí. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, y tubos de ensayo. En algunas modalidades, los recipientes se forman de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. En algunas modalidades, los artículos de fabricación proporcionados aquí contienen materiales de empacado. Los materiales de empacado para usarse para empacar los productos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a empaques de burbuja, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, jeringas, botellas, y cualquier material de empacado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y de tratamiento deseado.
En algunas modalidades, el o los recipientes descritos aquí comprenden uno o más compuestos descritos aquí, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe aquí. El o los recipientes opcionalmente tienen un orificio de acceso estéril (por ejemplo, en algunas modalidades, el recipiente es una bolsa o frasco de solución intravenosa o que tiene un tapón que puede ser perforado por una aguja de inyección hipodérmica) . Tales paquetes comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos aqui.
En algunas modalidades, un paquete comprenderá uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, para el uso de un compuesto descrito aqui. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portadoras, empaques, recipientes, frascos, y/o etiquetas de los tubos que listan los contenidos y/o instrucciones para usar, y prospectos con las instrucciones de uso. Opcionalmente se incluye un conjunto de instrucciones .
En ciertas modalidades, una etiqueta está sobre o se asocia con el recipiente. En algunas modalidades, una etiqueta está sobre un recipiente cuando se anexan, moldean o graban letras, números y otros caracteres que forman la etiqueta, en el recipiente en si; una etiqueta se asocia con un recipiente cuando este se presenta dentro de un receptáculo o portador que sostiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. En ciertas modalidades, una etiqueta indica que los contenidos deben ser usados para aplicaciones terapéuticas especificas. En algunas modalidades, la etiqueta indica las instrucciones para usar los contenidos, tales como en los métodos descritos aqui .
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se presentan en un empaque o dispositivo de surtido el cual contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado aqui. En algunas modalidades, el empaque contiene una lámina delgada de metal o plástico, tal como un empaque de burbuja. El empaque o el dispositivo de surtido se acompañan opcionalmente con instrucciones para la administración. En algunas modalidades, el empaque o el surtidor se acompañan con una notificación asociada con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de sustancias farmacéuticas, la cual notificación refleja la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. En ciertas modalidades, tal notificación es, por ejemplo, la etiqueta de aprobación por la U.S. Food and Drug Administration para la prescripción de fármacos, o un prospecto de aprobación del producto. En algunas modalidades, las composiciones que contienen un compuesto proporcionado aqui se formulan en un portador farmacéutico compatible y se colocan en un recipiente apropiado etiquetado, para el tratamiento de una condición indicada .
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se designan como una ilustración de las varias modalidades como se definen en las reivindicaciones anexas. En algunas modalidades, los compuestos se preparar mediante una variedad de rutas de síntesis. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas aquí, se incorporan como referencia para con todo propósito.
EJEMPLO 1 Ejemplo la: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto descrito aquí se disuelven en DMSO y después se mezclan con 10 mL de solución salina estéril al 0.9%. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración por inyección .
Ejemplo Ib: Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para administración oral. 100 mg de un compuesto descrito aquí se mezclan con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, la cual es adecuada para la administración oral.
Ejemplo le: Composición Sublingual (Pastilla Dura) Para preparar una composición farmacéutica para administración bucal, tal como una pastilla dura, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito aquí con 420 mg de azúcar pulverizado mezclado, con 1.6 mL de jarabe de maíz ligero, 2.4 mL de agua destilada, y 0.42 mL de extracto de menta. La mezcla se combina suavemente y se vierte en un molde para formar pastillas adecuadas para la administración bucal.
Ejemplo Id: Composición para Inhalación Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, 20 mg de un compuesto descrito aquí se mezclan con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de solución de cloruro de sodio al 0.9%. La mezcla se incorpora en una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, el cual es adecuado para la administración por inhalación .
Ejemplo le: Composición de Gel Rectal Para preparar una composición farmacéutica para administración rectal, 100 mg de un compuesto descrito aquí se mezclan con 2.5 mg de metilcelulosa (1500 mPa) , 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mL de agua purificada. La mezcla en gel resultante se incorpora entonces en unidades de administración rectal, tales como jeringas, las cuales son adecuadas para la administración rectal.
Ejemplo lf : Composición tópica en gel Para preparar una composición farmacéutica en gel tópico, 100 mg de un compuesto descrito aquí se mezclan con 1.75 g de hidroxipropil celulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora después en recipientes, tales como tubos, los cuales son adecuados para administración tópica.
Ejemplo lg: Composición de Solución Oftálmica Para preparar una composición farmacéutica de solución oftálmica, 100 mg de un compuesto descrito aquí se mezclan con 0.9 g de NaCl en 100 mL de agua purificada y se filtran usando un filtro de 0.2 mieras. La solución isotónica resultante se incorpora entonces en unidades de administración oftálmica, tales como recipientes de gotas para los ojos, las cuales son adecuadas para la administración oftálmica.
Ejemplo 2 8, 9-Difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4.3 ,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 2? 4-Nitroisobenzofuran-l (3H) -ona Una suspensión de borohidruro de sodio (0.757 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de 4-nitrobenzofuran-l, 3-diona (6.18 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se agregó entonces gota a gota a la suspensión. Después de la adiciona, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente por 3 hr. La reacción se desactivó con ácido clorhídrico 3N (a pH=l). Se agregó agua (40 mL) a la mezcla y se agitó por 1 hr. El tetrahidrofurano se extrajo bajo presión reducida. El residuo se fraccionó entre agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/ acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para dar 4-nitroisobenzofuran-1 (3H) -ona (4.2 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco. S (ESI) m/z: 180(M+I)+, 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 5.77 (s, 3H) , 7-32-7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.81-7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 2B 4-Aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona Una suspensión de 4-nitroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.0 g, 5.58 mmol) y 10% Pd/C (0.1 g) en acetato de etilo (30 mL) se purgo en una atmósfera de hidrógeno y/u se agitó a 25°C por 3 hr. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (0.8 g, 96% de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z: 150 (M+l)+. ^-RM (400 MHz, CDC13) d 3.82 (s, br 1H) , 5.19 (s, 3H) , 6.91-6.95 (m, 1H) , 7.32-7.36 (m, 2H) .
Ejemplo 2C 4-oxo-2 , 3-difenil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2 , 3-difenil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (0.4' g, 2.68 mmol) y benzaldehido (0.72 g, 6.7 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (248 mg, 10.72 mmol) en metanol (20 mL) ] . Después de la adición la mezcla se calentó a reflujo pro 16 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1N a pH = 6, después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC-preparativa, y para dar 4-oxo-2, 3-difenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (256 mg, 27% de rendimiento) y 4-oxo-2, 3-difenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (140 mg, 14% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 4-Oxo-2 , 3-difenil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo: S (ESI) m/z: 358 (M+I)\ 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 3.86 (s, 3H) , 3.95-3.98 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.81-4.84 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 4.89 (s, br 1H) , 6.72-6.77 (m, 2H) , 6.90-6.93 (m, 2H) , 7-11-7.21 (m, 8H) , 7.34-7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H) .
Ejemplo 2D 8, 9-Difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4-oxo-2, 3-difenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (100 mg, mmol) en monohidrato de hidracina (25 mL) se calentó a reflujo por 20 hr. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron, para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para dar 8, 9-Difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (15.6 mg, 16% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z; 340 (M+I)+. 1H-R N (400 mhz, CDC13) d 4.22-4.25 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.66-4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 7.02-7.06 (m, 3H) 7.16-7.26 (m, 8H) , 7-57-7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 7-74-7.76 (d, 7.6 Hz, 1H) , 9.82 (s, 1H) .
Ejemplo 3 8 , 9-Bis (4- ( (metilaiaino)metil) fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido- [ 4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 3.A 2 , 3-bis (4 (- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2 , 3-bis (4 (- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l ,2, 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (298 mg, 2 mmol) y 4- (dietoximetil ) benzaldehído (1.04 g, 5 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL) ] se agregó entonces gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C por 16 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua y después s extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo,; acetato de etilo = 100:1 a 10: 1) para dar 2,3-bis (4 ( (dietoximetil) fenil) -4-oxo, 1,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2, 3-bis (4 (- (dietoximetil) fenil) 4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (240 mg juntos, 21% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+I)+ (2, 3-bis (4 ( (dietoximetil) fenil) 4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato) de metilo). 576 (M+I)+, (2, 3-bis ( (- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo) .
Ejemplo 3B 8 , 9-Bis (4- (dietoximetil) fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2, 3-bis (4 (- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l, 2 3, 4-tetrahidroquinolin carboxilato de metilo, y 1 , 2 , 3-bis ( 4 ( - (dietoximetil) fenil) 4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (240 mg 0.43 mmol) monohidrato de hidrazina (5 mL)y metanol (5 mL) se agitó a 4°C por 2 hr. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró para dar la 8,9- bis (4- (dietoximetil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 3 , 2-de ] ftalazin-3 ( 7H ) -ona (120 mg, 52% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 544(M+1)+.
Ejemplo 3C 4.4' - (3-oxo-3,7, 8,9- etrahidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin- 8 , 9-diil) dibenzaldehido Una mezcla de 8, 9-bis (4- (dietoximetil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (120 mg, 0.22 mmol) en ácido clorhídrico 3N (5 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr. después la mixture se neutralizó (se basificó) con carbonato de potasio a pH=8. la suspensión resultante se filtró para dar 4 , 4- ( 3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido[4, 3,2-de] ftalazin-8, 9-diil ) dibenzaldehido (80 mg, 97% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 396 (m+l)+.
Ejemplo 3D 8 , 9-Bis (4- ( (metilamino)metil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4 , 4 ' - ( 3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-8, 9-diil ) dibenzaldehido (80 mg, 0.21 mmol) y una solución al 27% de metilamina alcohol (94 mg, 0.82 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40min. La mezcla se enfrió entonces a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (24 mg, 0.64 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar 8 , 9-bis ( 4- ( (metilamino) metil ) fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (29.5 mg, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d 2.20 (d, J =8.8 Hz , 6H) 3.52-353 (d, J= 2.4 Hz, 4H) , 431-4.33 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 4.76-4.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 7.06-7.08 (d, J =6.4 Hz, 2H) , 7.12-7.17 (m, 5H) , 7.35-7.38 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 7.49-7.57 (t J= 10.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z; 426 (M+I)+.
Ejemplo 4 8 , 9-Di (piridin-4-il) 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Ejemplo 4A 4-???-2 , 3-di (piridin-4- il) 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo y 4-oxo-2 , 3-di (piridin-4-il) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (149 mg, 1 mmol) y nicotinaldehido (268 mg, 2.5 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió a 0°C. Después se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (93 mg, 4 mmol) en metanol (3 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C por 16 hr. La mezcla se desactivó con agua ( 5 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 4-oxo-2, 3-di (piridin-4-il) -1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (60 mg, 17% de rendimiento) y 4-oxo-2, 3-di (piridin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (4 mg, 1% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l)+ (4-oxo-2, 3-di (piridin-4-il) -1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo), 374 (M+l)+ (4-oxo-2, 3-di (piridin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo) .
Ejemplo 4B 8 , 9-Di (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] f alazin- 3(7H)-ona Una mezcla de 4-oxo-2, 3-di (piridin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di (piridin-4-il ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg, 0.17 mmol) en monohidrato de hidracina (7 mL) se calentó a reflujo por 4hr. Entonces la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se extrajo al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8 , 9-di (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (15 mg, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 Hz, DMSO) d 4.46-4.48 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.90-4,92 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.16-7.20 (m, 3H) , 7.32-7.34 (d J =5.2 Hz, 2H) 7.40-7.42 (d, J=8. Hz, 1H) 755 (s, 1H), 7.59-7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.40-8.40 (d, J=5.2 Hz, 2H) , 8.44-8.45 (d, J= 5.2 Hz, 2H) LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+l)+.
Ejemplo 5 8 , 9-Di (piridin) -3-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Ejemplo 5A 4-OXO-2 , 3-di (piridin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo y 4-oxo-2 , 3-di (piridin-3-il) -1 ,2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (298 mg, 2 mmol) y nicotinaldehído (535 mg, 5 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol ([sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL) [ se agregó entonces gota a gota. Después de la adiciona, la mezcla se agitó a 25°C por 16 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar el 4-oxo-2, 3-di (piridin-3-il ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y el -oxo-2 , 3-di (piridin-3-il ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (480 mg juntas, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC- S (ESI) m/ z 360 (M+l) + (4-oxo-2, 3-di (piridin-3-il ) -1,2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 374 (M+l)+ (4-oxo-2, 3-di (piridin-3-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo) .
Ejemplo 5B 8, 9-Di (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin- 3(7H)-ona Una mezcla de 4-oxo-2, 3-di (piridin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinilin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di (piridin-3-il) -1,2,3, -tetrahidroquinilin-5-carboxilato de etilo (480 mg, 1.34 mmol) en monohidrato de hidracina (20 mL) y metanol (5 mL) se calentó a reflujo por 2 hr. La mezcla se enfrió entonces a la temperatura ambiente y se filtró para dar la 8, 9-di (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ .3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (320 mg, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 mhz, DMSO-d6) d 4.51-4.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.91 (d, J=8. Hz, 1H) , 7.18-7.20 (m# 1H), 7.24-7.27 (m, 1H) , 7.31-7.33 (m, 1H) , 7.43-7.44 (m, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.58-7.63 (m, 2H) , 7.79-7.81 (m, 1H) , 8.32-8.34 (m, 2H) , 8.41-8.43 (m, 1H) , 8.45-8.46 (d, J= 1.6Hz, 1H) ; LC-MS(ESI) m/z: 342(M+1)+.
Ejemplo 6 8, 9-Di (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Ejemplo 6A 4-OXO-2 , 3-di (piridin-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo y 4-oxo-2 , 3-di (piridin-2-il) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-l ( 3H) -ona (149 mg, 1 mmol) y nicotinaldehído (268 mg, 2.5 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol (sodio (93 mg, 4 mmol) en metanol (3 mL) ] se agregó entonces gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C por 16 hr. La mezcla se desactivó con agua (5 mL) y el solvente s extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa, para dar el 4-oxo-2 , 3-di (piridin-2-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (72 mg, 20% de rendimiento) y el 4-oxo-2, 3-di (piridin-2-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (14 mg, , 3% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l)+ (4-oxo-2, 3-di (piridin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 364 (M+l)+ (4-oxo-2 , 3-di (piridin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo).
Ejemplo 6B 8 , 9-Di (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Una mezcla de 4-oxo-2, 3-di (piridin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di (piridin-2-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (68 mg, 0.19 mmol) en monohidrato de hidracina (7 mL) se calentó a reflujo por 4 hr. Entonces la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se extrajo al vacio para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 8 , 9-di (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (24 mg, 37% de rendimiento) como un amarillo sólido. -"-H-RMN (400 mhz, D SO) d 5.42-5.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.56-5.57 (d, J= 5.2Hz 1H) , 7.30-7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.37-7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.63-7.66 (t, J= 6.6.HZ, 1H) , 7.68-7.70 (m, 2H) , 7.78-7.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.87-7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.11-8.16 (m, 2H), 8.66-8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.74-8.76(d, J= 5.6 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+l)+.
Ejemplo 7 9-Isopropil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Ejemplo 7A (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona 4-Aminoisobenzofuran-l (3H) -ona (600 mg, 4 mmol) , benzaldehído (427 mg, 4 mmol) se agregaron a metanol (20 mL) y se agitaron bajo reflujo durante toda la noche, después la mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó al vacio. Se obtuvieron 600 mg del producto crudo (E)-4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona para el siguiente paso de la síntesis, sin purificación adicional.
Ejemplo 7B 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinilin-5- carboxilato de metilo 4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (327 mg, 1 mmol) , isobutiraldehído (216 mg, 3 mmol) , metanoato de sodio (162 mg, 3 mmol) y propionato de etilo se agregaron y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo=20:l a 5:1). Se obtuvieron 35 mg de metil-3-isopropil-4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroxiquinolin-5-carboxilato de metilo (rendimiento: 11%), LC-MS (ESI) m/z, 308 ( +l)\ Ejemplo 7C 9-isopropil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ .3.2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (35 mg, 1 mmol) y monohidrato de hidracina (20 mL) se agregaron y la mezcla se agitó bajo 40°C por 3 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró, se purificó con HPLC preparativa. Se obtuvieron 7 mg de 9-isopropil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ .3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona sólida (rendimiento: 15%). ^-RMN (400 mhz, DMSO-d6) : d 0.82-0.83 (d, J= 5.2Hz 3H) 1.15-1.17 (d, J= 5.2 Hz, 3H) , 1.89-1.93 (m, 1H) , 2.71-2.73 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H) , 7.11-7.26 (m, 7H) , 7.51-7.54 (m, 2H) 12.11 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+l)+.
Ejemplo 8 9- (4-Metilamino) metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4.3.2-de]ftalazin-3(7H) -ona y 9- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil-8-fenil-8 , 9-di idro-2H- pirido [4.3.2-de] talazin-3 (7H) -ona Ejemplo 8A 1- (4-Dietoximetil) fenil-N-metilmetamina Una mezcla de 4- (dietoximetil ) benzaldehido (1.04 g, 5 mmol) y metilamina (solución de 7-32% en metanol, 2.3 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. La mezcla se enfrió a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (0.284 g, 7.5 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se fraccionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar la l-(4- (dietoximetil ) fenil-N-metilmetanamina cruda (1.1 g) como un aceite amarillo el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional LC- S (ESI) m/z 224 (M+l)+.
Ejemplo 8B 4- (dietoximetil) bencil (metil) carbamato de bencilo A una solución agitada de 1- (4-dietoximetil) fenil) -N-metilmetanamina (1.1 g, 4.9 mmol) y trietilamina (0.75 g, 7.35 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó carbonoclorhidato de bencilo (1.0 g, 5.88 mmol) a 0°C. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) se lavó con agua (50 mL x 3), salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para dar 4- (dietoximetil) encil (metil) carbamato de bencilo (1.0 g, 57% de rendimiento para dos pasos) como un aceite amarillo claro. XH-RMN (400 MHz CDC13) d: 3.82 (s, br 1H) 5.19 (s, 3H) , 6.91-6.95 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 358 ( +l)+ Ejemplo 8C -Formilbencil (metal) carbamato de bencilo La mezcla de 4- (dietoximetil) bencil (metil) carbamato de bencilo (1.0 g, 2.8 mmol) en ácido clorhídrico 3N (50 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 1H. Entonces la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) , la fase orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el 4-formilbencil (metil ) carbamato de bencilo (730 mg, 92%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.94 (d, 3H) , 4.572 (d, 2H) , 5.18 (d, 2H) , 7.32-7, 39 (m, 7H) , 7.84 (m, 2H) , 10.00 (s, 1H) ; LCMS ESI m/z: 284 (M+l)+.
Ejemplo 8D 3- (4- ( ( (benciloxicarbonil) (metil) amino) metil) fenil) -4-oxo-2- fenil-1 ,2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 4-formilbencil (metil) carbamato de bencilo (566 mg, 2 mmol) y 4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l-ona (474 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL) ] se agregó entonces gota a gota.
Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C por 18 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se concentró con acetato de etilo (10 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo =100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 3- (4- ( ( (benciloxicarbonil ) (metil) amino) metil) -fenil) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3- (4- ( ( (benciloxicarbonil) (metil) amino) metil) -fenil) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (220 mg, 20% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z; 535 (M+l)+ y 549 ( +l)+.
Ejemplo 8E Metil (4- (3-oxo-8-fenil-3 ,7,8, 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2- de] f alazin-9-il) bencil) carbamato de bencilo Una mezcla de 3- ( ( (4-benciloxicarbonil ) -(metil) amino) metil ) fenil) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxilato de metilo (220 mg, 0.94 mmol) en monohidrato de hidracina (50 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40°C por 24 hr. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el metil (4- (3-oxo-8-fenil-3, 7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-9-il) bencil) carbamato de bencilo (80 mg, 16% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 517 (M+l)+.
Ejemplo 8F 9- (4- ( (Metilamino) metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4.3.2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 9- (4- ( (dimetilamino) metil)metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de metil (4- ( 3-oxo-8-fenil-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro- 2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-9-il ) bencil) carbamato de metilo (80 mg, 0.26 mmol) , 10% Pd/C (20 mg) y metanol (50 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 4 h. La solución mezclada se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 3 mg de 9-(4- ( (metilamino) metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona y 6 mg de 9-(4-(dimetilamino) metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona, 9% de rendimiento. Para la de 9- (4-( (metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.50 (s, 3H) , 3.87 (s, 2H) , 4.38 (d, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 7.15-7.17 (m, 2H) , 7.19-7.25 (m, 5H) , 7.27-7.28 (m, 3H) , 7.57 (d, 1H) , 7,65(t, 1H) , LC-MS (ESI) m/z: 383(M+1)+. Para 9-(4-(dimetilamino) metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: ^-R N (400 MHz, CD3OD) d: 2.31 (s, 6H) , 3.57 (s, 2H) , 4.33 (d, 1H) , 4.73 (d, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.19-7.21 (m, 6H) , 7.26-7.27 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7,64 (t, 1H) , LCMS ESI m/z: 397 (M+l)+.
Ejemplo 9 9- (3- ( (Metilamino)metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 9? 3- (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 4- (dietoximetil) benzaldehído (418 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Después se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (148 mg, 8 mmol) en metanol (2 mL) ] y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para dar 3-(3-dietoximetil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (239 mg, 25% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 9B 9- (3-Dietoximetil) enil) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2- de] f alazin-3 (7H) -ona 3- (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0.65 mg) en monohidrato de hidracina (20 mL) se agitó a 45 °C por 4 h. la mezcla resultante se filtró para dar 9- (3-dietoximetil ) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4.3.2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (95 mg, 33% de rendimiento) como un sólido blanco. ^-RMN (400 MHz, D SO-d6) d: 1.04-1.08 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 3.27-3.31 (q, 4H) , 4.34-4.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 4.74-4.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.14-7.24 (m, 7H) , 7.27-7.29 (m, 2H) , 7.37-739 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.56-7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 12.15 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 442 ( +l)+.
Ejemplo 9C 3- (3-Oxo-8-fenil-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-9-il) benzaldehido Una mezcla de 9-3- (dietoximetil ) fenil ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (90 mg, 0.20 mmol) en ácido clorhídrico 3N (12 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 20 hr. Entonces la mezcla se ajustó a pH=8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo para dar 3- (3-oxo-8-fenil-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-9-il) -benzaldehído (66 mg, rendimiento 88%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+.
Ejemplo 9D 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 3-oxo-8 -fenil-3 , , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-9-il) benzaldehido (66 mg, 0.18 mmol) y solución al 27% de metilamina alcohol (83 mg, 0.72 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a la temperatura ambiente por lh. La mezcla se enfrió entonces a 0°C y se agregó borohidruro de sodio (11 mg, 0.27 mmol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 9- (3-( (metilamino)metil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (34 mg, 49% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4 ) d: 2.55 (s, 3H) , 4.04-4.13 (q, 2H) , 4.36-4.38 (d, J=9.6 Hz 1H) , 4.74-4.76 (d, J= 8.8 Hidrógenos, 1H) , 7.18-7.24 (m, 6H) , 7.25-735 (m, 4H), 7.56-7.58 (d, J= 7.6 Hidrógenos, 1H) , 7.62-7.66 (t, J=8. Hz, 1H) , LC-MS ESI m/z 383 (M+l)+.
Ejemplo 10 8- (4- ( (Metilamino)metil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 10A (E) -4- (4- (dietoximetil) bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona 4-Aminoisobenzofuran-l (3H) -ona (600 mg, 4 mmol) , 4- (etoxi (metoxi)metil) benzaldehido (1.6 g, 8 mmol) y 1 g de sulfato de magnesio se agregaron en 40 mL de diclorometano y se agitaron bajo reflujo durante toda la noche, entonces la mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar 600 mg del producto crudo (E)-4-(4- (dietoximetil ) bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona la cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 10B 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Se agregaron (E) -4- (4- (dietoximetil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (600 mg, 1 mmol) benzaldehido (616 mg, 3 mmol), metanolato de sodio (414 mg, 7.6 mmol) y propionato de etilo (20 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se evaporó entonces bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar 120 mg de 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo sólido (rendimiento: 22%) LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+l)+.
Ejemplo 10C 8- (4-Dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Al 2- (4- (diraetoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0.28 mmol) se agregó monohidrato de hidracina (20 mi) y la mezcla se agitó bajo 40°C por 3 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 m y después se filtró, se obtuvieron 89 mg de 8- (4-dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (rendimiento: 785). LC- S (ESI) m/z: 414 (M+l)+.
Ejemplo 10D 4- (3-Oxo-9-fenil-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-8-il) benzaldehido A la 8- (4-dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (89 mg . 0.22 mmol) se agregaron 20 mL de ácido clorhídrico (3 mol/L) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y después se filtró, se obtuvieron 50 mg de 4- ( 3-Oxo-9-fenil-3 , 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2-de]ftalazin-8-il) benzaldehido sólido; rendimiento: 73%. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+.
Ejemplo 10E 8- (4- ( (Metilamino)metil) fenil-9-8, 9-dihidro-2H- pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A 4- (3-Oxo-9-fenil-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehído (59 mg, 0.16 mmol) se agregó metanamina (20 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. Entonces se agregaron 30 mg de borohidruro de sodio y se agitó por otras 2 h. la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 11.5 mg de 8- (4- ( (Metilamino)metil) fenil-9-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona (rendimiento: 19%). ^-RM (400 MHz, CD30D)6: 2.66 (s, 3H) , 4.33-4.35 (d, J = 8 Hz 1H) , 4.83 4.85 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.15-7.22 (m, 4H) , 7.34-7.42 (m, 4H) , 7.55-7.57 (m, 1H) , 7.63-7.67(m, 1H) , LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+l)+.
Ejemplo 11 8,9-Bis(3-( (metilamino)metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 11A 2 , 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2 , 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) ) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-l (3H) -ona (298 mg, 2 mmol) y 3- (dietoximetil ) benzaldehído (0.83 g, 4 mmol), en propionato de etilo (15 mL) , se enfrió a 0°C. Después se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) , en metanol (15 raL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C por 18 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y se extrajo el, solvente al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron, para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo= 100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 2, 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis (3- (dietoximetil) fenil) ) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+l)+, y 576 ( +l)+.
Ejemplo 11B 8 , 9-Bis (3- (dietoximetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2, 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis (3- (dietoximetil) fenil) ) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin- 5-carboxilato de etilo (370 mg, 0.59 mmol) en monohidrato de hidracina (5 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40°C por 2 hr. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró para dar 8, 9-Bis (3- (dietoximetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (250 mg, 77% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 544 ( +l)+.
Ejemplo 11C 3,3' - (3-OXO-3, 7 , 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin- 8, 9-diil) dibenzaldehido Una mezcla de 8, 9-Bis (3- (dietoximetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (120mg. 0.46 mmol) en ácido clorhídrico 3N se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr . La mezcla se ajustó entonces a pH=7 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar el 3, 3' - (3-Oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8, 9-diil) dibenzaldehido (160 mg, 88% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+l)+.
Ejemplo 11D 8, 9-bis (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3 , 3' - ( 3-0x0-3, 7 , 8 , -tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8, 9-diil) dibenzaldehido (100 mg, 0.25 mmol) y una solución al 27% de metilamina alcohol (122 mg, 1.07 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min . La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (31 mg, 1.00 mmol). Después de la adiciona, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. El metanol se extrajo bajo opresión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar la 8 , 9-bis (3- ( (metilamino) metil ) fenil ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (20 mg, 19% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 Hz , CD3OD) d: 2.62-2.63 (d, J=4.0 Hz, 6H) , 4.12-4.13 (d, J= 10.8 Hz, 4H) , 4.42-4.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.84-4.86 (d, J= 8.04 Hz, 1H) , 7.20-7.24 (m, 2H) , 7.29-733 (m, 6H) , 7,52 (5, 1H) , 7.57-7.60 (dd, Ji= 8.0Hz J2= 1.2 Hz, 1H) , 7.65-7.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI ) m/z: 426(M+1)+.
Ejemplo 12 9- (4-Hidroximetil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 12A 3- (4- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3- (4- (dietoximetil) enil) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin- 5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 4 - (dietoximetil ) benzaldehido (0.40 g, 2.4 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió a 0°C. Después se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a 1 25°C por 18 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después de extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo=100:l a 10:1) para dar 3- (4-dietoximetil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3- (4-dietoximetil ) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (430 mg, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+l)+ y 474 (M+l)+.
Ejemplo 12B 9- (4- (Dietoximetil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (4-dietoximetil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3- (4-dietoximetil ) fenil) -4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (439 mg, 0.94 mmol) en monohidrato de hidracina (10 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40°C por 24 hr. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró para dar la 9- ( 4- ( Dietoximetil ) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (270 mg, rendimiento 65%) como un sólido amarillo claro LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+l)+.
Ejemplo 12C 4- (3-Oxo-8-fenil-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] ftalazin-9-il) benzaldehido Una mezcla de 9- (4- (Dietoximetil ) fenil-8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (270 mg, 0.61 mmol) en ácido clorhídrico 3N (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr. La mezcla se ajustó entonces a pH=8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 4- ( 3-oxo-8-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-9-il) benzaldehido (140 mg, rendimiento: 69%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 12D 9- (4-hidroximetil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- ( 3-oxo-8-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-9-il) benzaldehido (140 mg, 0.42 mmol) y solución de metilamino alcohol al 27% (194 mg, 1.69 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (48 mg, 1.26 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) mostró que la reacción estaba completa. Se extrajo el metanol bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentro para dar 9- (4-hidroximetil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (20 mg, rendimiento: 13%) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) d: 4.33-4.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.74-4.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.08-7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.18-7.24 (m, 6H) , 7.27-7.29 (d, J= 6.8Hz, 2H) , 7.54-7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 370(M+1)+- Ejemplo 13 9- (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8-fenil-8 , 9- dihidro-2H-pirido [ , 3 ,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona y 8 , 9-bis (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 13A 4-Isobutirilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de ácido isobutirico (6.608 g, 75 mmol) en diclorometano anhidro (130 mL) se agregó trietilamina (8.33 g, 82.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol 10.125 g, 75 mmol en diclorometano anhidro (130 mL) se agregó trietilamina (8.33 g, 82.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10.125 g, 75 mmol), seguido por clorhidrato de l-etil-3- (dimetilaminopropil ) carbodiimida (14.25 g, 75 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 40 in. La mezcla de enfrió entonces a 0°C, el compuesto 2 (13.97 g, 75 mmol) se agregó en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Los mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL x 2), ácido cítrico al 10% (150 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 4-isobutirilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (15 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. LC- S (ESI) m/z: 257 (M+l)+.
Ejemplo 13B 2-Metil-l- (piperazin-lil) -propan-l-ona A una mezcla agitada de 4-isobutirilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (6.8 g, 26.5 mmol) en metanol (15 mL) se agregó clorhidrato/metanol (/30 mL, 3 ) a 0°C. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró para dar 2-Metil-l- (piperazin-lil ) -propan-l-ona (5.5 g, rendimiento: 100%) cómo un sólido blancuzco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.82 (brs, 1H) , 5.19 (5, 3H) , 6.91-6.95 (m, 1H), 7.32- 7.36 (m, 2H) ; LCMS ESI m/z: 157(M+1)+.
Ejemplo 13C 3- (4-Isobutirilpiperazin-l-carbonil) benzaldehido A una solución de ácido 3-formilbenzoico (750 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se agregó trietilamina (1.263 g, 12.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.74 g, 5.5 mmol). Seguido por clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (1.05 g, 5.5 mmol).
Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó en porciones 2-metil-l- (piperazin-l-il ) -propan-l-ona (1.06 g. 5.5 mmol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , de lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 2) ácido cítrico al 10% (50 mL) , salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) benzaldehido (1.44 g, rendimiento 95%) como una goma. LC-MS (ESI) m/z; 289((M+1)+.
Ejemplo 13D 3- (3- (4-Isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil-4-oxo-2-fenil- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3- bis (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) benzaldehido (288 mg, 1 mmol) y 4-(bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (237 mg, 1 mmol) en propionato de tilo (7.5 mL) se enfrió a 0°C. Después se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 2 mmol) en metanol (7.5 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C por 18 hr . La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 3- (3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil-4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 20% de rendimiento) y 2 , 3-bis ( 3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, 12% de rendimiento) como sólidos amarillos. LC-MS (ESI) m/z; 540( +1)+ y 772(M+1)+.
Ejemplo 13E 9- (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8-fenil-8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 3- ( -isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil-4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0.20 mmol en monohidrato de hidracina (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25°C por 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo 9- (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (12 mg, rendimiento 11%) como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, CD30D) d: 0.96-0.98 (d, J= 6.8 Hz, 6H) , 2.68-2.95 (m, 2H) , 3.28-3.55 (m, 7H) , 4.19-4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.54-4.57 (d, J= 10.4 Hz, 1H) , 7.03-7.20 (m, 10H) , 7.40-7.50 (m, 2H) ; LC-MS(ESI) m/z: 522(M+1)+.
Ejemplo 13F 8 , 9-Bis (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2, 3-bis (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0.12 mmol) en monohidrato de hidracina (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25°C por 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 8, 9-Bis (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (3.2 mg, rendimiento: 4%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 0.95-0.97 (q, 12H) , 2.80-2.88 (m, 2H) , 2.98- 3.08 (m, 3H) , 3.33-3.53 (m, 13H) , 4.23-4.26 (d, J= 10.4 Hz, 1H) , 4.62-4.64 (d, J = 10.0Hz, 1H) , 7.02-7.46 (m, 11H) LCMS ESI m/z: 704(M+1)+.
Ejemplo 14 9- (piperidin-3-il) -8- (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de] -f alazin-3 (7H) -ona; Una suspensión de 8, 9-di (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (120 mg, 0.35 mmol) y óxido de platino (IV) (60 mg) en metanol (20 mL) se purgo en 20 atm de hidrógeno y se agitó a 50°C por 24 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 9- (piperidin-3-il) -8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona (4 mg, rendimiento: 4%) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.19-1.32 (m, 2H) ; 1.60-1.65 (m, 2H) , 1.94-1.97 (d. J=10.0 Hz, 1H) , 2.31-2.43 (m, 2H) , 2.82-2.85 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 3.02-3.05 (d, J= 12 Hz, 1H) , 3.29-3.32 (dd, Ji= 2.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.25-4.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 7.02-7.05 (dd, Ji= 0.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H) , 7.40-7.53 (m, 3H) , 8.25-8.29 (m, 2H) ; LCMS ESI m/z: 348 (M+l)+.
Ejemplo 15 9- (piperidin-4-il) -8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] -f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 8 , -di (piridin-4-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (120 mg, 0.35 mmol) , óxido de platino (IV) (60 mg) y ácido clorhídrico concentrado (0.3 mL) en metanol (20 mL) se agitó a 50°C bajo 20 atm de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 9- (piperidin-4-il ) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona (17.6 mg, rendimiento 16%) como un sólido amarillo claro. 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d: 1.25-1.39 (m, 1H) , 1.40-1.52 (m, 1H) , 1.40-1.52 (m, 1H) , 1.75-1.84(m, 1H) , 1.89-1.98 (m, 1H) , 2.50-2.57 (m, 1H) , 2.60-2.66 (m, 1H) , 3.09-3.21 (m, 2H) ) 3.34-3.37 (dd, Ji=8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 2Hz, 1H) , 7.02-7.04 (dd, Ji =8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H) , 7.09-7.11 (dd, Ji= 4.8 Hz, J2= 1.2 Hz, 2H), 7.41-7.43 (dd, Ji = 7.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H) , 7.50-7.54 (t, J= 8 Hz, 1H) , 8.30-8.32 (dd, Ji = 4.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 2H) ; LC S (ESI) m/z: 348(M+1)+.
Ejemplo 16 8 , 9-bis (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 16A 1- (4-Dietoximetil) fenil) -?,?-dimetilmetanamina Una mezcla de 1- (4-dietoximetil) benzaldehido (2.08 g, 10 mmol) y dimetilamina (solución acuosa al 33%, 2.74 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) s agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. La mezcla se enfrió a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (0.57 g, 15 mmol) en porciones. Después de la adiciona, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se fraccionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar la l-(4-dietoximetil) fenil) -N, -dimetilmetanamina (1.8 g) como un aceite amarillo claro el cual se uso en el siguiente paso son purificación adicional. MS (ESI) m/z: 237(M+1)+.
Ejemplo 16B 4- ( (Dimetilamino) metil) benzaldehído A una solución de 1- (4-dietoximetil) fenil) -N, N-dimetilmetanamina (1.0 g, 4 mmol) en metanol (5 mL) , se agregó gota a gota una solución de ácido clorhidrico-metanol (10 mL) a 0°C. La solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces se extrajo el metanol al vacio para dar 4- ( (dimetilamino) metil ) benzaldehido (0.68 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. """H-R N (400 MHz , CDC13) d: 2.26 (s, 6H) , 3.50 (s, 2H) , 7.49(d, J= 6.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 10 (s, 1H) , LCMS ESI m/z: 164 ( +l)+.
Ejemplo 16C 2 , 3-Bis (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -4-oxo-l,2 , 3- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -4-oxo-l ,2 , 3-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo Una mezcla de 4- ( (dimetilamino) metil ) benzaldehido (539 mg, 3.3 mmol) y 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (223 mg, 1.5 mmol) en propionato de etilo (14 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol (sodio 137 mg, 6 mmol) en metanol (4 mL) ] se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 20 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/ acetato de etilo =100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 2,3-Bis(4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2, 3-bis (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (165 mg) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 16D 8, 9-Bis (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2 , 3-Bis ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -4-oxo-1 , 2 , 3-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -4-oxo-l , 2 , 3-tetrahidro-quinolin-5-carboxilato de etilo (165 mg, 0.34 mmol) en monohidrato de hidracina (12 mL) y metanol (5 mL) se agitó a 40°C por 6 horas. La mezcla se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 8, 9-Bis (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.04 (5, 6H) , 2.05 (s, 6H) , 3.19-1.20 (m, 2H) , 3.24-3.26 (m, 2H) , 4.09-4.11 (d, J= 8.8Hz, 1H) , 4.52-4.54 (d, J= 8.8Hz, 1H) 6.88-6,90 (m. 2H) , 6.99-7.07 (m, 7H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , LCMS ESI m/z: 454( +1)+.
Ejemplo 17 9- (4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4 ( (metilamino)metil) fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 ,2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona; Ejemplo 17A 4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una mezcla del compuesto piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3.75 g, 20 mmol) y carbonato de potasio (5.53 g, 40 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se enfrió a 0°C, entonces se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (2.30 g, 22 mol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL) , se lavó con ácido cítrico al 10% (50 mL) , seguido por bicarbonato de sodio saturado (50 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 4- (ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3.7 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 0.76-0.81 (m, 2H) , 0.98-1.03 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.69-1.75 (m, 1H) , 3.46-3.48 (m, 4H) , 3.63-3.65 (m, 4H) ; LCMS (ESI) m/z: 255(M+1)+.
Ejemplo 17B Clorhidrato de cliclopropil (piperazin-l-il) metanona .
A una mezcla agitada del compuesto 4- (ciclopropanocarbonil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3.7 g, 14.5 mmol) en metanol (15 mL) se agregó clorhidrato/metanol (15 mL, 3M) a 0°C. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró para dar el clorhidrato de ciclopropil (piperazin-l-il ) metanona (2.74 g, 100% de rendimiento) como un sólido blancuzco. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.71-0.76 (m, 4H) , 1.96-2.03 (m, 1H) , 3.04-3.16 (m, 4H) , 3.69-4.08 (m, 4H) , 9.58 (s, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 155(M+1)+.
Ejemplo 17C 4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) benzaldehido A una solución agitada de ácido 4-formilbenzoico (900 mg, 6 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se agregó trietilamina (1.52 mg, 15 mmol), 1 hidroxibenzotriazol (891 mg, 6.6 mmol), seguido por clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilamino propil) carbodiimida (1.254, 6.6 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó clorhidrato de ciclopropil (piperazin-l-il) metanona (1.259 g, 6.6 mmol) en porciones. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se lavó con ácido cítrico saturado (100 mL x 2), seguido por bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) -benzaldehido (810 mg, 80% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 0.79-0.85 (m, 2H) , 1.00-1.04 (m, 2H) , 1.72-1,80 (m, 1H) , 3.41-3,81 (m, 8H) , 7.58-7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.95-7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 10.07 (s, 1H) ; LCMS (ESI) m/z: 287(M+1)+.
Ejemplo 17D 4- (4-Dietoximetil) bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona A una solución agitada de 4- (dietoximetil) benzaldehido (3.75 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21.3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (2.24 g, 15 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar la 4- (4- (dietoximetil) -bencilidenamino) -isobenzofuran-1 (3H) -ona (4.3 g, 84% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI ) m/z: 340(M+1)+.
Ejemplo 17E 3- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil-2- (4- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo Una mezcla de 4- ( - (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) benzaldehído (859 mg, 3 ramol) y 4-84-dietoximetil ) bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (276 mg, 12 mmol) en metanol (8 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 20 hr . La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de pet óleo/acetato de etilo =10:1 a 1:10) para dar 3-(4-(4- ( ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil ) fenil ) -2- ( 4-(dietoximetil ) fenil-4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (500 mg, 26% de rendimiento) LCMS (ESI) m/z: 640(M+1)+.
Ejemplo 17F 9- (4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil-8- (4- (dietoximetil) metil) enil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 ,2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -2- (4- (dietoximetil) fenil-4-oxo-l , 2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (526 mg, 0.82 mmol) en monohidrato de hidracina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25°C por 2 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar la 9- (4- (4-ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil) fenil-8- (4- (dietoximetil ) metil) fenil ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona (330 mg, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo. ^-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.72-0.76 (m, 4H), 1.09-1.12 (m, 6H) , 1.99 (s, 1H) ; 3.39-3.73 (m, 12H) , 4.70 (5, 1H) , 5.40 (s, 1H), 5.99 (s, 1H) , 6.68-7.31 (m, 9H) , 7.41-7.61 (m, 3H), 12.19 (s, 1H) ; LCMS (ESI) m/z: 622(M+1)+.
Ejemplo 17G 4- (9- (4- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) 3- oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8- il)benzaldehido Una mezcla de 9- ( 4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil-8- ( -dietoximetil ) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona (280 mg, 0.45 mmol) en ácido clorhídrico 3N (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr. Entonces la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 4- (9- (4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (220 mg, 89% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: 548(M+1)+.
Ejemplo 17H 9- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (metilamino)me il) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- ( 9- ( 4- ( 4 -ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil ) fenil ) -3-OXO-3 , 7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (80 mg, 0.15 mmol) y solución de metilamina alcohol al 27% (50 mg, 0.44 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (8.3 mg, 0.23 mmol). Después de la adición la mezcla se agitó a esta temperatura por 2 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 9- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) fenil-8- ( 4- ( (metilamino) metil ) fenil ) -8 , -dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (6.4 mg, 7% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) d (ppm) : 0.83-0.91 (m, 4H) , 1.94-2.03 (m, 1H.), 2.66-2.68 (d, J= 6.0 Hz, 3H) , 3.35-3.79 (m, 8H) , 4.11 (s, 2H) , 4.42-4.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.88-4.90 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.21-7.26 (m, 3H) , 7.29-7.36 (m, 4H) , 7.41-7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.55-7.57 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.63-7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 563(M+1)+.
Ejemplo 18 9- (4- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8 , 9-di idro-2H-pirido [4 , 3 ,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4-(9-(4-(4- ( ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) -benzaldehido (80 mg, 0.15 mmol) y solución de dimetilamina al 27% (62 mg, 0.44 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (8.3 mg, 0.22 mmol). Después de la adición, la mezcla de agitó a esta temperatura por 2 hr. El Metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 9- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, -dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (42 mg, 5% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz. CD30D) d (ppm) : 0.73-0.79 (m, 4H) , 1.84 (m, 1H) , 2.69 (5, 6H) , 3.47-3.72 (m, 8H) , 4.14 (s 2H)), 4.31-4.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.12-7.35 (m, 9H), 7.47-7.58 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 577(M+1)+.
Ejemplo 19 8- (4- (Hidroxime il) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l- carbonil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 20 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin- 1-carbonil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] -ftalazin- 3 (7H) -ona; Ejemplo 19A 4-Isobutirilpiperazin-l-carbonato de ter-butilo A una solución de ácido isobutírico (6.608 g, 75 mmol) en diclorometano anhidro (130 mL) se agregó trietilamina (8.33 g, 82.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10.125 g, 75 mmol) seguido por clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (14.25 g, 75 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. Después la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (13.97 g, 75 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (150 mL x 2), ácido cítrico al 10% (150 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 4-isobutirilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (15 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: (ppm) : 1.13-1.14 (d, J= 6.8Hz, 6H) , 1.47 (s, 9H) , 2.75-2.82 (m, 1H) , 3.43-3.58 (m, 4H) ; LCMS (ESI) m/z: 257(M+1)+.
Ejemplo 19B 2-metil-l- (piperazin-l-il) propan-l-ona A una mezcla agotada de 4-isobutirilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (6.8 g, 26.5 mmol) en metanol (15 mL) se agregó clorhidrato/metanol (30 mL, 3M) a 0°C. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró para dar 2-metil-l- (piperazin-l-il ) -propan-l-ona (5.5 g, 100% de rendimiento) como un sólido blancuzco. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 0.99-1.00 (d, J=6.4 Hz, 6H) , 2.84-2.89 (m, 1H) , 3.03-3.07 (d, 4H) , 3.68-3.74 (d, 4H) , 9.58 (s, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 157(M+1)+.
Ejemplo 19C 4- (4-Isobutirilpiperazin-l-carbonil) benzaldehido A una mezcla agitada de ácido 4-formilbenzoico (1.5 g, 10 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se agregó trietanolamina (2.52 g, 25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1.5 g, 11 mmol), seguido por clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilamino propil ) carbodiimida (2.1 g, 11 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó 2-metil-1- (piperazin-l-il ) propan-l-ona (2.12 g, 11 mmol) en porciones. Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se lavó con ácido cítrico saturado (100 m x 2), seguido por bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) benzaldehído (2 g, 70% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 1.15 (d, 6H) , 2.80 (brs, 1H) , 3.39-3.80 (m, 8H) , 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H) ) 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 10.07 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 289(M+1)+.
Ejemplo 19D 2- (4- (Dietoximetil) fenil) -3- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 4- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) benzaldehído (950 mg, 3.3 mmol) y (E)-4-(4-(dietoximetil ) bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1-018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (345 g, 12 mmol) en metanol (8 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 24 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se disolvió en agua, y entonces se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 2- (4- (dietoximetil) fenil) -3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -4-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (491 mg, 25% de rendimiento) .
Ejemplo 19E 8- (4-Dietoximetil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l- carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H^pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- (dietoximetil) fenil) -3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -4-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (491 mg, 0.77 mmol) en monohidrato de hidracina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25°C durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar 8- (4-Dietoximetil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (365 mg, 77% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 19F 4- (9- (4- (4- (Isobutirilpiperazin-l-carbonil) enil) 3-oxo- 3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8- il)benzaldehido Una mezcla de 8- (4-dietoximetil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (365 mg, 0.59 mmol) en ácido clorhídrico 3N (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr . Entonces la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el 4- ( 9- ( 4- ( 4- ( isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -3-???-3, 7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3,2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (80 mg, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.11-1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H) , 2.95-3.14 (brs, 1H) , 3.38-3.80 (m, 8H) , 4.37-4.40 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 4.75-4.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.20-7.33 (m, 9H) , 7.57-7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7,60-7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.92 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 550 (M+l) +.
Ejemplos 19G y 20 8- (4-Hidroxime il) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] talazin-3 (7H) - ona y 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- (4- (4- isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla del compuesto 7 (50 mg, 0.09 mmol) y solución acuosa al 33% de dimetilamina (25 mg, 0.18 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (5 mg, 0.13 mmol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura por 2 hr. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=2:l) mostró que la reacción estaba completa. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8- (4-( (dimetilamino) metil ) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 ( H) -ona y 8- (4-hidroximetil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (16 mg, 36% de rendimiento) como sólidos amarillo claro. 8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -9- (4- ( 4-isobutirilpiperazin-1-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] ftalazin- 3(7H)-ona 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.10-1.12 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.80 (s 6H) , 2.96-3.00 (brs, 1H) , 3.33-3.70 (m, 8H) , 4.12 (s, 2H) , 4.43-4.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H) ; 4.89-4.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H) , 7.31-7.37 (m, 4H) , 7.42-7.44 (d, J =8.0 Hz; 2H) , 7.56-7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.64-7.68 (t, J= 8.0Hz, 1H) LC-MS (ESI) m/z: 579(M+1)+. 8-(4-hidroximetil) fenil) -9- (4- ( -isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 1.10-1.12 (d, J= 6.4 Hz, 6H) , 2.95 (brs, 1H) , 3.33-3.81 (m, 8H) , 4.39-4.41 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H) , 4.77-4.79 (d, J= 7.0 Hz, 1H) , 7.20-7.30 (m, 9H) , 7.55-7.57 (dd, Ji= 8.0 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H) , 7.63-7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 552(M+1)+.
Ejemplo 21 9- (4- (4-Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) 8- fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 21? (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona ? una mezcla agitada de benzaldehído (1.91 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21.3 g, 150 mol) en diclorometano anhidro (100 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (2.24 g, 15 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 5 días. La mezcla se filtró y la torta de lavó con diclorometano (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (3-38 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 5.41 (5, 2H) , 7.36-7.37. (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.77-7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.92-7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 8.55 (s, 1H) , LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+l)+.
Ejemplo 2IB 3- (4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -4-???-2-fenil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla del compuesto 4- (4-ciclopropanocarbonil) -piperazin-l-carbonil ) benzaldehido (429 mg, 1.5 mmol) y (E)-4-(bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (355.5 mg, 1.5 mmol) en propionato de etilo (12 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (138 mg, 6 mmol) en metanol (12 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C por 18 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo= 10:1 a 1:10) para dar 3- ( - (4-ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil) fenil ) -4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg) , 11% de rendimiento) LCMS (ESI) m/z: 538( +1)+.
Ejemplo 21C 9- (4- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 4- ( 4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0.16 mmol) en monohidrato de hidracina al 85% (5 mL) en metanol (2 mL) se agitó a 25°C por 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 9- (4- (4- (ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (18 mg, 22% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 0.86-0.94 (m, 4H) , 2.00 (s, 1H) , 3.33-3.82 (m, 8H) , 4.41-4.43 (d, J= 8.4Hz, 1H) , 4.78-4.80 (d, J=8. Hz, 1H) , 7.21-7.27 (m, 6H) , 7.30-7.35 (m, 4H) , 7.58-7.60 (m, 1H) , 7.65-7.69 (t, J=8.0 Hz, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z: 520(M+1)4.
Ejemplo 22 9- (3- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 22A 3- (3- (4-Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -4-???-2-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) benzaldehido (286 mg, 1 mmol) y (E)-4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (237 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7.5 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, . 4 mmol) en metanol (7.5 mL) . Después de la adición la mezcla se agitó a 25°C por 18 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo= 10:1 a 1:10) para dar 3- (3- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1, 2,3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (64 mg, 12% de rendimiento) LCMS (ESI) m/z: 538(M+1)+.
Ejemplo 22B 9- (3- (4-Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -8- fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (3- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-2-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (64 mg, 0.12 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (5 mL) y metanol (2 mL) se agitó a 25°C por 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la 9- (3- (4-cielopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil ) fenil ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (8 mg, 13% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. """H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 0.73-0.81 (m, 4H) , 1.18-1.19 (m, 1H) , 3.20-3.71 (m, 8H) , 4.23-4.25 (d, J= 10.0 Hz, 1H) , 4.59-4.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.26 (m, 10H) , 7.45-7.54 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 520(M+1)+.
Ejemplo 23 9- (3- ( (Diraetilamino) metil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 3-oxo-8-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-9-il) benzaldehido (45 mg, 0.12 mmol) y solución de dimetilamina al 33% (50.2 mg, 0.366 mmol) en metanol (5 mL) de agitó a la temperatura ambiente por 1 h. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (6.95 mg, 0.184 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura por 2 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 9- (3-( (dimetilamino) metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (21 mg, 44% de rendimiento) como un sólido amarillo claro 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.59 (s, 3H) 2.75 (s 3H) , 4.11-4.27 (q, 2H) , 4.31-4.34 (d, J= 10.4Hz, 1H) , 4.68-4.71 (d, J= 10.4Hz, 1H) , 7.17-7.30 (m, 9H) , 7.33-7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.56-7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60-7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 396(M+1)+.
Ejemplo 24 8- (3- ( (Metilamino) metil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 24A (E) -4- (3- (Dietoximetil) bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona A una mezcla agitada de 3- (dietoximetil) benzaldehido (3.75 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21.3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (2.24 g, 15 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E)-4-(3- (dietoximetil ) bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (3.1 g. 61% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 340 (M+l) +.
Ejemplo 24B 2- (3- (Dietoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroxiquinolin-5-carboxilato de metilo y 2- (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroxiquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (3- (dietoximetil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (678 mg, 2 mmol) y benzaldehido (212 mg, 2.2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (183 mg, 8 mmol) en metanol (10 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 24 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua y entonces se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar una mezcla de 2- (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroxiquinolin-5-carboxilato de metilo y 2- (3- (dietoximetil ) fenil) - -???-3-fenil-1, 2,3,4-tetrahidroxiquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 17% de rendimiento) .
Ejemplo 24C 8- (3- (Dietoximetil) enil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroxiquinolin-5-carboxilato de metilo y 2- (3-(dietoximetil ) fenil) -4-oxo-3-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidroxi-quinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0.36 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25°C durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar 8- (3- (dietoximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (90 mg, 58% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC S (ESI) m/z: 442(M+1)+.
Ejemplo 24D 3- (3-Oxo-9-fenil-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] ftalazin-8-il) -benzaldehido .
Una mezcla de 8- ( 3- ( dietoximetil ) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (90 mg) , 0.21 mmol) en ácido clorhídrico 3N (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr. Entonces la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio, la suspensión resultante se filtró para dar 3- (3-oxo-9-fenil-3, , 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il) -benzaldehido (40 mg, 50% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 4.24 (d, J= 7.6Hz, 1H) , 4.77 (d, J=7.6Hz, 1H) , 4.85 (brs, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H) , 7.08-7.10 (m, 1H) , 7.21-7.24 (m, 3H), 7.37-7.39(m, 2H) , 7.6.1-7.65 (m, 1H) , 7.74-7.75 (m. 2H) , 7.79- 7.81 (m, 1H) , 9.59 (brs, 1H) , 9.92 (s, 1H) , LC- S (ESI) m/z: 368(M+1)+.
Ejemplo 24 E 8- (3- ( (Metilamino) metil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 3-oxo-9-fenil-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il) -benzaldehido (40 mg, 0.11 mmol) y solución de metilamina alcohol al 27% (28 mg, 0.23 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (7 mg, 0.18 mmol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a esta te, por 2 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8- ( 3- ( (metilamino) metil ) fenil-9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (4 mg, 10% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.44 (s, 6H) , 3.99 (m, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 4.69 (m, 1H), 6.98-7.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.05-7.10 (m, 4H) , 7.21-7.23 (m, 3H) , 7.31 (s, 1H) , 7.46-7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.51-7.53 (m, 1H) , LC-MS (ESI) m/z: 383(M+1)+.
Ejemplo 25 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 25 A 2- (4- (Dimetoximetil) fenil) -4-oxo-3- enil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo A una solución de (E) -5- (4- (dimetoximetil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (600 mg, 1 mmol) y benzaldehido (616 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (20 mL) , se agregó metanolato de sodio (414 mg, 7.6 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche.
Entonces la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo; acetato de etilo 20:1 a 5:1) para obtener un sólido blanco de 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 22% de rendimiento) . LCMS (ESI) m/z: 432(M+1)+.
Ejemplo 25 B 8- (4-Dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Se agregaron 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0.28 mmol) y monohidrato de hidrazina al 85% (20 mL) y la mezcla se agitó bajo 40°C por 3 hr. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y después se filtró para dar la 8- ( 4-dimetoximetil) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (89 mg, 78% de rendimiento) LCMS (ESI) m/z: 414 (M+l)+.
Ejemplo 25C 4- (3-Oxo-9-fenil-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2- de] f alazin-8-il) benzaldehido Se agregaron 8- (4-dimetoximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (89 mg, 0.22 mmol) y 20 mL de ácido clorhídrico 3N y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. la mezcla resultante se neutralizo con carbonato de potasio y después se filtró para dar 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (59, 73% de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: 368.
Ejemplo 25 D 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Se agregaron 4- ( 3-oxo-9-fenil-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (59 mg, 0.16 mmol) y dimetilamina (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. Entonces se agregaron 20 mg de borohidruro de sodio y se agitaron por otras 2 h. la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (20 mg, 32% de rendimiento). ^-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 2.18 (s, 6H), 4.28-4.30 (d, J=8 Hz, 1H) , 4.72-4.74 (d, J= 8Hz, 1H) , 7.06-7.08 (m, 2H) , 7.13-7.20(m, 6H) , 7.23-7.25 (m, 2H) , 7.54-7.65 (m, 2H) , LC-MS (ESI) m/z: 397(M+1)+.
Ejemplo 26 y 27 8- (4- (Morfolinometil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona y 8- (4- (Hidroximetil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Se agregaron 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (59 mg, 0.16 mmol) y morfolina (42 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. Entonces se agregó borohidruro de sodio y se agitó por otras 2 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8- (4- (morfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (8 mg, 11% de rendimiento) y 8- (4- (hidroximetil) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona (7 mg, 12% de rendimiento). 8- (4- (morfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: 1H-R N (400 MHz, D SO-d6) d (pp ) : 2.31 (s, 4H) , 3.36 (3, 4H) , 3,61-3.63 (m, 4H) , 4.15-4.17 (d, J=10 Hz, 1H) , 4.58-4.61 (d, J= 10Hz, 1H) , 4.79 (5, 1H), 6.94-7.19 (m, 10H) , 7.51-7.55 (m, 1H) , 7.68-7.70 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H), LC-MS (ESI) m/z: 439(M+1)+. 8-(4-(hidroximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 4.21-425 (m, 1H) , 4.63-4.70 (m, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 6.97-7.06 (m, 3H), 7.11-7.26 (m, 7H) , 7.58-7.62 (m, 1H) , 7.75-7.77 (m, 1H) , LC-MS (ESI) m/z: 370 (M+l)+.
Ejemplos 28 y 29 9- (3- (4- (Ciclopropanocarbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona y 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil-8- (4-hidroxi-metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 28 ? 3- (4-Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) benzaldehido A una mezcla agitada de ácido 3-formilbenzoico (450 mg, 3 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregaron trietilamina 758 mg, 7.5 mmol) 1-hidroxibenzotriazol (466 mg, 3.45 mmol), seguidos por clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilamino propil ) carbodiimida (629, 3.45 mmol) después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en porciones clorhidrato de ciclopropil (piperazin-l-il ) metanona (629 mg, 3.3 mmol). Después de la adición, se permitió que la mezcla se agitara a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se lavó con ácido cítrico saturado (100 mL x 2) seguido por bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 3- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) -benzaldehído (810 mg, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H- N (400 MHz , CDC13) d (ppm) : 0.79-0.85 (m, 2H) , 1.00-1.04 (m, 2H) , 1.73-1.76 (m, 1H) , 3.47-3.77 (m, 8H) , 7.62-7.66 (t, J= 7.6Hz, 1H) , 7.70-7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.95-7.98 (m , 2H) , 10.1 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 287( +1)+.
Ejemplo 28 B 3- (3- (4- (Ciclopropanocarbonil) iperazin-l-carbonil) fenil) -2- (4- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo Una mezcla de 3- ( -ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) benzaldehído (940 mg. 3.3 mmol) y (E)-4-(4- (dietoximetil ) bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (1.018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (345 mg, 15 mmol) en metanol (8 mL) ] . Después de la adición la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 24 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo - 10:1 a 1:10) para dar 3-(3-(4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -2- (4-(dietoximetil ) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (425 mg, 22% de rendimiento) ) .
Ejemplo 28C 9- (3- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) -fenil) -8- (4-dietoximetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 3- ( 4 - (Ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil) fenil) -2- (4- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-5- (425 mg, 0.67 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agitó a 25°C durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacio para dar 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil)piperazin-l-carbonil) -fenil) -8- (4-dietoximetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3(7H)-ona (290 mg, 70% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 28D 4- (9- (3- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) - 3-OXO-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-8- il)benzaldehido Una mezcla de 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) -fenil) -8- ( 4-dietoximetil) fenil) -8, -dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (290 mg, 0.48 mmol) en ácido clorhídrico 3N (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 4- (9- (3- (4-(ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil ) fenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8 -i1) - benzaldehido (20 mg, 8% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. ^- MN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 0.83-0,91 (m, 4H) , 1.94-2.03 (m, 1H) , 3.18-3.23 (m, 1H) , 3.46-3.82 (m, 7H) , 4.42 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.87 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.22-7.41 (m, 7H}, 7.52-7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, 1H) , 9.94 (s, 1H) ; LC- S (ESI) m/z: 548 (M+l)+.
Ejemplo 28E y 29E 9- (3- (4- (Ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil-8- (4- ( (dimetilamino) me il) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona y 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) - piperazin-l-carbonil) fenil-8- (4- (hidroximetil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- (9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) -piperazin-l-carbonil) fenil) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (20 mg, 0.04 mmol) y solución acuosa de dimetilamina al 33% (10 mg, 0.07 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (2 mg, 0.06 mmol) . Después de la adición la mezcla se agitó a esta temperatura por 2 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 9- (3- (4-(ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil-8- (4- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (4 mg, 19% de rendimiento) y 9- (3- (4-(ciclopropanocarbonil ) piperazin-l-carbonil ) fenil-8- (4-(hidroximetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3,2-de] ftalazin-3(7H)-ona (2 mg, 9% de rendimiento) como sólidos amarillo claro. 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) -fenil-8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 0.83-0.91 (m, 4H) , 1.94-2.03 (m, 1H) , 2.81( s, 6H) , 3.18-3.23 (m, 1H) , 3.35-3.79 (m, 7H) , 4.26 (s, 2H) , 4.40 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.22-7.29 (m, 4H) 7.31-7.33 (m, 1H) , 7.37-7.45 (m, 4H.), 7.58-7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.64-7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 577( +1)+. 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) fenil-8 -(4-(hidroximetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3(7H)-ona: 1H- MN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 0.83-0.91 (m, 4H) , 1.94-2.01 (m, 1H) , 3.11-3.14 (m, 1H) , 3.35-3.79 (m, 7H) , 4.37-4.40 (d, J= 10.0Hz, 1H) , 4.55 (5, 2H) , 4.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.73-4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.20-7, 30 (m, 7H), 7.34-7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.56-7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.62-7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 550(M+1)+.
Ejemplo 30 9- (4-4- (isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (metilamino) metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 ,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- ( 9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) enzaldehído (40 mg, 0.07 mmol) en solución acuosa de dimetilamina al 33% (17 mg, 0.14 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 40 min. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (4 mg, 0.11 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura por 2 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 9- (4-4-(isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (metilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (18 mg, 49% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.10-1.12 (d, J= 6.8 Hz, 6H) , 2.67 (s, 3H) , 2.81 (brs, 1H) , 1.33-3.70 (m, 8H) 4.12 (s, 2H) , 4.43-4.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.88 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 7.22-7.27 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H) , 7.42-7.44 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7.56-7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.64-7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H) ; LC- S (ESI) m/z: 579(M+1)+.
Ejemplo 31 9- (3- (4-Isobutiril piperazin-l-carbonil) fenil) -8- (piridin-4- il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 31 A 3- (4-Isobutirilpiperazin-l-carbonil) benzaldehido A una solución de ácido 3-formilbenzoico (750 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se agregaron trietilamina (1.263 g, 12.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.743 g, 5.5 mmol), seguido por clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilamino propil) carbodiimida (1.05 g, 5.5 mmol). Después de la adición, la mezcla de agitó a la temperatura ambiente por 40 mins. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó clorhidrato de 2-metil-l- (piperazin-l-il ) propan-l-ona (1.06 g, 5.5 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 2), ácido cítrico al 10% (50 mL) , salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) benzaldehído (1.44 g, 95% de rendimiento) como una goma. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.13-1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H) , 2.80 (s, 1H), 3.46-3.80 (m, 8H) , 7.62-7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H) 7.69-7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.96-7.99 (dd, Ji=7.6 Hz, J2=l .2 Hz, 1H) , 10.06 (5, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+l) +.
Ejemplo 31 B (E) -4- (piridin-4-ilmetilenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (894 mg, 6 mmol), isonicotinaldehido (2.568 g, 24 mmol) y sulfato de sodio anhidro (3.6 g) en etanol anhidro (70 mL) se calentó a reflujo por dos días. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E) -4- (piridin-4-ilmetilenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (1.1 g, 77% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 5.44 (s, 1H) , 7.40-7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.59-7.63 (t, J = 7,6Hz, 1H) , 7.77-7.79 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 7.84-7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H}, 8.54 (s, 1H) 8.81-8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 239( +1)+.
Ejemplo 31 C 3- (3- (4-isobutiril piperazin-l-carbonil) fenil) -4-oxo-2- (piridin-4-il) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) benzaldehído (288 mg, 1 mmol) y E) -4- (piridin-4-ilmetilenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (238 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7.5 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7.5 mL) ] . Después de la adición la mezcla se agitó a 25°C por 18 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron par dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo =10:1 a 1:10) para dar 3- (3- ( 4-isobutiril piperazin-l-carbonil ) fenil) -4-oxo-2-(piridin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (140 mg, 26% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z: 541(M+1)+.
Ejemplo 31D 9- (3- (4-Isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8- (piridin-4- il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (3- ( 4-isobutiril piperazin-l-carbonil) fenil) -4-OXO-2- (piridin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (140 mg, 0.26 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) en metanol (3 mL) se agitó a 25°C por 4 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativo para dar el compuesto 9- (3-(4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8- (piridin-4-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (1 mg, 8% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.11-1.13 (m, 6H) , 2.95-2.98 (m, 1H) , 3.26-3.68 (M, 8H) , 4.40-4.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.82-4.84 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.19-7.32 (m, 4H) , 7.36-7.39 (m, 3H) , 7.59-7.68 (m, 2H) , 8.41-8.42 (d, J =6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 523(M+1)+.
Enseguida de la estrategia de síntesis esbozada en el Esquema de Síntesis I y el Esquema de Síntesis II y del procedimiento experimental apropiado como se describe en los Ejemplos 2 al Ejemplo 31 y usando diferentes aldehidos 2 y la 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona 1, se prepararon los siguientes compuestos .
Ejemplo 32 9- (3- ( (Dimetilamino)me il) fenil) -8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; Ejemplo 33 9-(3-( (Metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; Ejemplo 34 9- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro- 2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; Ejemplo 35 9- (3- (Hidroximetil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; Ejemplo 36 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de] -f alazin-3 (7H) -ona; Ejemplo 37 9- (3- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 38 9- (3- ( ( etilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [ , 3 , 2-de] ftalazin^3 (7H) -ona Ejemplo 39 9- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4,3,2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 40 9- (4- ( (Metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 ,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 41 9- (3- (Hidroximetil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 42 9- (3- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 43 9- (3- ( (Metilamino)metil) fenil) -8-piridin-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 44 9- (3- (Hidroximetil) fenil) -8- (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 45 9- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-2-il) -8, 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 ,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 46 9- (4- ( ( etilamino) metil) fenil) -8- (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 47 9-Fenil-8- (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 48 9-Fenil-8- (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 49 9-Fenil-8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 50 -Fluoro-9-fenil-8- (piridin-4-il) -8 , -dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2 de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 51 - (3- ( (Dimetilamino) metil) fenil-5-fluoro-8- (piridin-4-il) -8 , 9 dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 52 >-Fluoro-9- (3- ( (metilamino) metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 53 9- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-8- (piridin-4-il) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 54 5-Fluoro-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 55 9- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro- (fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-ona Ejemplo 56 5-Fluoro-9- (4- ( (metilamino) metil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-ona Ejemplo 57 9- (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-8-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-ona Ejemplo 58 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-ona Ejemplo 59 5-Fluoro-9- (3- ( (metilamino) metil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-ona Ejemplo 60 5-Fluoro-8- ( (4-metilamino) metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] talazin-ona Ejemplo 61 7-Metil-8 , 9-difenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Una solución de 8 , 9-difenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (1.04 mmol) en metanol (20 mL) se trató con formaldehído (37% en peso en agua, 270 yL, 3.61 mmol) a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó cianoborohidruro de sodio (228 mg, 3.61 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente por 3 h. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se disolvió en una mezcla de ácido triflüoroacético y agua, y se purificó mediante HPLC, dando la 7-metil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona con buen rendimiento.
Ejemplo 62 7-Etil-8 , 9-difenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin- 3 (7H) -ona Siguiendo las condiciones experimentales establecidas en el Ejemplo 61, reemplazando el formaldehído con acetaldehido, se preparó el compuesto del título 7-Etil-8 , 9-difenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 63 5-Fluoro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 63 ? 5-Fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo A una solución de H2SO concentrado (700 mL) se agregó en porciones ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (80 g, 520 mmol) a 5-0°C. Después se agregó gota a gota una mezcla de HNO3 concentrado (60.4 g, 624 mmol) en H2S04 concentrado (60 mL) a 5-0°C en un periodo de aproximadamente 1.5 h. después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura por 2 hr . La TLC (éter de petróleo/EtOAc=l : 1 ) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en hielo triturado con agitación vigorosa y el precipitado se recolectó por filtración. El precipitado se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró para dar ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico crudo (54 g) . Una solución de este 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico crudo (54 g) en metanol seco (500 mL) se enfrió a 0°C, se agregó gota a gota S0C12 (64.52 g, 542.3 mmol) . Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo con 16 hr. La TLC mostró que la reacción estaba completa. El solvente se extrajo bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para dar 5-Fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, 25% de rendimiento para los dos pasos) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 2.59 (s,3H), 3.95 (s, 1H) 7.60-7.63 (dd, 1H) , 7.74-7.77 (dd, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 214(M+1)+, 216( +1)+.
Ejemplo 63 B 6-Fluoro-4-nitroisobenzofuran-l (3H) -ona Una mezcla de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, 130.5 mmol) NBS (27.8 g, 156.6 mmol) y BPO (3.13 g, 13.1 mmol) en CC14 (400 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La TLC (éter de petróleo/EtOAc=15 : 1 ) mostró que al material inicial se consumió completamente. Se agregó agua y el CC14 se extrajo bajo presión reducida. El residuo se extrajo con PCM (200 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4, se concentraron para dar el 2- (bromometil ) -5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo crudo (36 g, 94% de rendimiento) como un aceite café. Una mezcla de 2- (bromometil ) -5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (36 g, 123 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL) y agua (625 mL) se calentó a reflujo por 4 días. La TLC (éter de petróleo (EtOAc=15 : 1 ) mostró que el material inicial se consumió completamente. El dioxano se extrajo bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (300 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC> , se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (19.2, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 5.74 (s, 2H) , 7.97- 7.98 (dd, 1H) , 8.24-8.27 (dd, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 198(M+1)+.
Ejemplo 63C 4-Amino-6-fluoroisobenzofuran-1 (3H) -ona Una suspensión de 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (9.6 g, 48.7 mmol) en Pd/C (10%) en EtOAc (300 mL) se agitó a 25°C bajo 1 atmósfera de hidrógeno por 12 hr. La TLC (éter de petróleo/EtOAc=2 : 1 ) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc (100 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (7.5 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 3.85 (br s, 2H), 5.14-5.15 (d, 2H) 6.62-6.65 (dd, 1H) , 6.98-7.00 (dd, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 168(M+1)+.
Ejemplo 63 D (E) -4- (Bencilidenamino) -6-fluroisobenzofuran-1 (3H) -ona A una mezcla agitada de benzaldehído (4.125 g, 29.9 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (30 g, 299 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 mL) se agregó 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1 (3H) -ona (5 g, 29.9 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 6 dias. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E) -4- (bencilidenamino) -6-fluroisobenzofuran-1 (3H) -ona. (5 g, 66% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.40 (s, 2), 7.11-7.14 (dd, 1H) , 7.44-7.46 (dd, 2H) , 7.53-7.59 (m, 3H) , 7.93-7.95 (m, 2H) , 8.54 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 256(M+1)+.
Ejemplo 63 E 7-fluoro-3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) ) -4-oxo-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (bencilidenamino) -6-fluoroisobenzo-furan-1 (3H) -ona (2g, 7.8 mmol) y l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (0.949 g, 8.63 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (722 mg, 32.37 mmol) en etanol (30 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo =10:1 a 1:10) para dar el 7-fluoro-3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) ) 4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (141 mg) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.18-122 (t, 3H) 3.31 (s, 3H), 4.17-4.21 (q, 2H) , 4.621-4.65 (d, 2H) , 5.17-5.20 (d, 1H) , 6.48-6.51 (dd, 1H) , 6.70-6.73 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 7.24-7.30 (m, 3H) , 7.42-7.44 (t, 2H) , 7.76 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 394(M+1)+.
Ejemplo 63F 5-Fluoro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 7-fluoro-3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il )) 4-???-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (141 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 45°C durante toda la noche. El metanol se extrajo bajo presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el 5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (22 mg, 9% de rendimiento). ^-R (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 3.34 (s, 3H) , 4.65 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6,88-7.02 (m, 2H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.28-729 (m, 3H) , 7.34-7.36 (m, 2H) ; 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) d: -105.70 (s) ; LC-MS (ESI) m/z: 362(M+1)+.
Ejemplo 64 5-Fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8,9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 64 A (E) -6-Fluoro-4- (4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) - ona 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.5 g, 8.98 mmol) 4-fluorobenzaldehído (1.67 g, 13.47 mmol) y 12.75 g de MgS0 , se agregaron en 40 mL de DCM y se agitaron bajo reflujo durante toda la noche, entonces la mezcla se evaporó bajo presión reducida y los residuos se secaron al vacio. Se obtuvieron 850 mg de (E) -6-Fluoro-4- ( 4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.37 (s, 2); 7.09-7.12 (dd, 1H) , 7.19- 7.23 (t, 2H) , 7.43-7.45 (dd, 1H) , 7.92-7.95 (m, 2H) , 8.49 (s, 1H); LC- S (ESI) m/z: 274(M+1)+.
Ejemplo 64 B 7-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (l-metil-lH-2-il) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Se agregaron (E) -6-Fluoro-4- (4-fluorobencilidenamino) - isobenzofuran-1 (3H) -ona (850 mg, 3.13 mmol) 1—roetil-1H— imidazol-2-carbaldehído (342 mg, 3.13 mmol) , metanolato de sodio (851 mg, 12.52 mmol) y propionato de etilo (50 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL) y se concentró. El producto ¦ crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc 20:1 a 5:1), se obtuvieron 20 mg de 7-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- ( l-metil-lH-2-il) -4-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (LCMS (ESI) m/z: 412(M+1)+.
Ejemplo 64C 5-Fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona 7-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- ( l-metil-lH-2-il ) -4-oxo- 1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (20 mg, 0.048 mmol) e hidrazina (3 mL) se agregó eOH (20 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 3 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 5 mL y después se filtró; se obtuvieron 5.6 mg de 5-Fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 3.35 (s, 3H) , 4.65 (d, 1H), 4.95 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.87-6.91 (m, 2H) , 7.02 (t, 2H) , 7.17-7.20 (m, 1H) , 7.37-7.40 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 380(M+1)+.
Ejemplo 65 8- (4- (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 65 2- (4- (Dietoximetil) fenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato etilo Una mezcla de (E) -4- (4- (dietoximetil) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (678 mg, 2 mmol), 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (242 mg, 2.2 mmol), etanolato de sodio (544 mg, 8.0 mmol), y propionato de etilo (50 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr- Entonces la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1.5:1) para dar 2-(4- (dietoximetil) fenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo como un sólido (50 mg, 5% de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: 478(M+1)4.
Ejemplo 65 B 8- (4-Dietoximetil) fenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- ( 4- (dietoximetil ) fenil) -3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1-03 mmol) , metanol (20 mL) y monohidrato de hidrazina (2 mL) se agitó bajo 25°C por 3 hr. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y después se filtró, se obtuvieron 250 mg de 8- (4-dietoximetil) fenil) -9-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona como un sólido, 55% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z: 446(M+1)+.
Ejemplo 65C 4- (9- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H- pirido [4 , 3 ,2-de] f alazin-8-il) benzaldehido Una mezcla de 8- (4-dietoximetil) fenil) -9- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (50 mg, 0.11 mmol) y 2 mL de ácido clorhídrico (3N) se agitaron a la temperatura ambiente por 2 hr. La mezcla de reacción se neutralizo con K2CO3 a pH=7 y después se filtró, se obtuvieron 29 mg de 4- ( 9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) -benzaldehido, 70% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z: 372 (M+l)+.
Ejemplo 65 D 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- (9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) -benzaldehido (80 mg, 0.22 mmol) , ácido acético (60 uL) y solución de dimetilamina alcohol al 27% (2.5 mL, 15 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 4h. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó NaBH3CN (36 mg, 0.67 mmol) . Después se la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 hr. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (30 mg, 34% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, DMS0-d6) d (ppm) : 2.11 (s, 6H) , 3.36 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 4.65 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 4.92 (d, J= 10.4Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.20 (d, J=7.6 Hz, 3H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.8 Hz, 1H) ; LC- S (ESI) m/z: 410(M+1)+.
Ejemplo 66 9- (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 66A 3- (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de lH-imidazol-5-carbaldehido (80 mg, 8.3 mmol) , 2-yodopropano (1.7 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1.4 g) en D F (30 mL) se calentó a 50°C durante toda la noche. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, y entonces se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para dar l-isopropil-lH-imidazol-5-carbaldehido (1.1- g) . LCMS (ESI ) m/z: 139( +1)+. Este compuesto (1.1 g, 8.0 mmol) y (E)-4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.7 g, 7.2 mmol) se agregaron en propionato de etilo (50 mL) después se agregó etóxido de sodio bajo 0°C. La mezcla se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo =10:1 a 1:1) para dar 3-isopropil-lH-imidazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 30% de rendimiento) . LCMS (ESI) m/z: 404(M+1)+.
Ejemplo 66 B 9- (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una suspensión de 3-isopropil-lH-imidazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1.9 mmol) y monohidrato de hidrazina (6 mL, 85%) se agregaron en metanol (10 mL) y se agitaron a 50°C durante toda la noche. La mezcla se filtró, y el sólido blanco se lavó con metanol y se secó para dar 9- ( l-isopropil-lH-imidazol-5-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (90 mg, 13% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.82-0.84 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.27-1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.30-3.33 (t, J= 6.6Hz, 1H) , 4.67-4.70 (d, J= 11.2 Hz, 1H) , 4.92-4.95 (d, J= 11.2 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.16-7.18 (s 1H) , 7.24-7.28 (m, 3H) , 7.31 (s, 1H) , 7.36-7.39 (m, 3H) , 7.55-7.59 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 372(M+1)+.
Ejemplo 67 9- (4-Metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 67A l-Bencil-4-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido A una solución de 4-metil-lH-imidazol (1 g, 5.8 mmol) en 6 mL de THF enfriado a -50°C se agregó n-BuLi (2.9 mL, 625 mmol) . La mezcla se agitó a -50°C por 2H. Entonces se enfrió a -78 °C y se agregó DMF (0.87 mL) gota a gota. Después de la adición se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 min. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y después se filtró; el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener l-bencil-4-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (450 mg, 38% de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: 201(M+1)+.
Ejemplo 67B 3- (l-bencil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-l ,2 , 3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de l-bencil-4-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (450 mg, 2.25 mmol) , (E)-4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (640 mg, 2.7 mmol), metanolato de sodio (207 mg, 9 mmol) y propionato de etilo (25 mL) se agitaron a la temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) y se concentró para dar 3- (Bencil-4-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (250 mg, 25% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z: 438(M+1)+.
Ejemplo 67C 9- (l-Bencil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (l-bencil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -4-???-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (250 mg, 0.57 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 5 h. la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 15 mL y después se filtró; el filtrado se concentró para dar 9- ( l-Bencil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin -3(7H)-ona (40 mg, 16% de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: 434( +1)+.
Ejemplo 67 D 9- (4-Metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 9- (l-bencil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (40 mg, 0.09 mmol) y catalizador de hidróxido de paladio sobre carbón (40 mg, 20%en peso) en metanol anhidro (15 mL) se purgó con hidrógeno (1 bar) a la temperatura ambiente por 12 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para dar 9- (4-Metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (27 mg, 87% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.22 (dd, 3H) , 4.77-4.86 (m, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.36 (t, 5H) , 7.55 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+l) +.
Ejemplo 68 8-Fenil-9- (tiazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 68 A 4-Oxo-2-fenil-3- (tiazol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo Una mezcla de tiazol-5-carbaldehído (500 mg, 4 mmol), (E) -4- (bencilidenamino) benzofuran-1 ( 3H) -ona (960 mg, 4 mmol), metanolato de sodio (375 mg, 16.1 mmol) y propionato de etilo (30 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: éter de petróleo, acetato de etilo 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2-fenil-3- (tiazol-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato¦ de metilo (110 mg, 7% de rendimiento. LCMS (ESI) m/z: 379( +1)+ Ejemplo 68B 8-Fenil-9- (tiazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona 4-oxo-2-fenil-3- (tiazol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin -5-carboxilato de metilo (110 mg, 0.29 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) se agregaron en metanol (10 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 4 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL, y después se filtró; el filtrado se concentró para dar 8-Fenil-9- (tiazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (13 mg, 13% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) d (ppm) : 4.67 (d, 1H) , 4.78 (q, 1H) , 7.10-7.19 (m, 4H) , 7.24 (t, 2H) , 7.45-7.56 (m, 2H) , 8.76 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 347(M+1)+.
Ejemplo 69 9- (Furan-3-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 69 ? 3- (furan-3-il) -4-oxo-2-fenil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (948 mg, 4 mmol) y furan-3-carbaldehido (422 mg, 4.4 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de etanóxido de sodio en etanol [sodio (368 mg, 16 mol) en etanol (20 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente de extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 3- (furan-3-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2,3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, 5% de rendimiento) . LCMS (ESI) m/z: 362( +1)+.
Ejemplo 69 B 9- (Furan-3-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (furan-3-il) -4-oxo-2-fenil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a 45°C durante toda la noche. El metanol se extrajo bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 9- ( furan-3-il ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (5 mg, 7% de rendimiento). ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 4.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.26 (8, 1H) , 7.07-7.21 (m, 7H) , 7.30 (s, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.51 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 330(M+1)+.
Ejemplo 70 8- (4- ( (4-Etilpiperazin-l-il)metil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución agitada de 4- ( 3-oxo-9-fenil-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehido (200 mg, 0.54 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó ácido acético (1 mL) seguido por la adición de 1-etilpiperazina (121 mg, 1.63 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Entonces la mezcla de enfrió a 0°C. Se agregó NaBH(OAc)3 (173 mg, 0.81 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura por 12 hr. El diclorometano se extrajo bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC-preparativa para dar 8- (4- ( ( 4-etilpiperazin-l-il ) metil ) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (135 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.22 (t, 3H) 2.36-2.44 (m, 1H) , 2.74-3.11 (m, 8H) , 4.01-4.10 (m, 3H) , 4.33 (dd, 1H) , 4.78 (dd, 1H) 7.13-7.31 (m, 10H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.58 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z: 452(M+1)+.
Ejemplo 71 9-Fenil-8- (4- (piperazin-l-ilme il) fenil) -8 , 9-di idro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7, 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (200 mg, 0.54 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó ácido acético (196 mg, 3.24 mmol) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (304 mg, 1.63 mmol) a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Entonces se agregó NaBH(OAc)3 (173 mg, 0.81 mmol) a la mezcla a 0°C, se agitó por 1 día. La mezcla de reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo, el cual de purificó mediante cromatografía instantánea para obtener una solución. A la solución obtenida (concentrada a aproximadamente 50 mL) se agregó HC1 concentrado (10 mL) a al temperatura ambiente, y se agitó durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo por tres veces, la fase acuosa se concentró para dar 9-fenil-8- (4- (piperazin-1-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) - . ona (127 mg, 46% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 3.47(br s, 7H) , 3.60 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.38 (d, 1H) , 4.83 (d, 1H) , 5.41, (br s, 2H) , 7.19 (m, 6H) , 7.24 (m, 3H), 7.55 (m, 4H) , 9.87 (br s, 2H) , 12.20 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 438(M+1)+.
Ejemplo 72 8- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 72 A (E) -4- ( (l-Metil-lH-imidazol-2-il) metilenamino) benzofuran- 1 (3H) -ona A una mezcla agitada de l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (2.5 g, 23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (26.9 g, 190 mmol) en diclorometano anhidro (500 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (2.8 g, 19 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 6 dias. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (E) -4- ( ( 1-Metil-lH-imidazol-2-il) metilenamino) benzofuran-1 (3H) -ona (5 g, 98% de rendimiento) como un sólido blanco, LCMS (ESI) m/z: 242( +1)+.
Ejemplo 72 B 2- (1-metil-lH-imidazol-l-il) -4-oxo-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2- (1-metil-lH- imidazol-l-il) -4-oxo-3-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( ( l-metil-lH-imidazol-2-il)metilenamino) enzofuran-1 (3H) -ona (241 mg, 1 mmol) y benzaldehído (116 mg, 1.1 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol ([sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (5 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar una mezcla de 2- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -4 -???-3-fenil-1, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) -4-oxo-3-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (87 mg, 24% de rendimiento) . LCMS (ESI) m/z: 376(M+1)+.
Ejemplo 72C 8- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- ( 1-metil-lH-imidazol-l-il ) -4-oxo-3-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(2-metil-lH-imidazol-l-il) -4-oxo-3-fenil-1 , 2, 3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (87 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (34 mg, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 Hz, CD30D) d (ppm) : 3.41 (s, 3H) , 4.49 (d, 1H) , 5.35 (d, 1H) , 7.18-7.20 (m, 2H) , 7.26-7.29 (m, 1H) , 7.33-7.35 (m, 3H) , 7.40 (d, 1H) , 7; 61 (d, 1H) , 7.71-7.75 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 344(M+1)+.
Ejemplo 73 9- (l- etil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 73 A 3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (500 mg, 2.1 mmol) y l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (255 mg, 2.3 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (194 mg, 8.4 mmol) en etanol (10 mL) . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2.5 hr. La mezcla se desactivó con agua (20 mL) y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se disolvió en agua, y se filtró; la torta se lavó con agua, después acetato de etilo para obtener el 3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-2-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. El sólido se secó al vacío a 50°C (140 mg, 18% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 1.18-1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 4.16-4.19 (m, 2H) , 4.56-4.59 (d, J= 13.2 Hz, 1H) , 5.14-5.17 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 6.54-6.56 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H), 6.86 (s, 1H) , 6.98-6.99 (d, J= 4.8Hz, 1H) , 7.24-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.42-7.44 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 376(M+1)+.
Ejemplo 73 B 9- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (140 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (3 mL) y metanol (5 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 2 días. La mezcla resultante se filtró y el residuo se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó al vacio a 50°C para obtener 9- ( l-Metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (95 mg, 74% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.40 (s, 3H) , 4.64-4.67 (d, J=10.8 Hz, 1H) , 4.92-4.94 (d, J =10.4 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 7.15-7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.26-7.30 (m, 3H) , 7.38 (s, 3H) , 7.55-7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 12.15 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 344(M+1)+.
Ejemplo 74 8 , 9-Bis (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 74A 2 , 3-Bis (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-l ( 3H) -ona (298 mg, 2 mmol) y l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (440 mg, 4 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Entonces se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (84 mg, 8 mmol) en etanol (10 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 3 hr. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y el solvente se extrajo al vacio. El residuo se disolvió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron, para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1, acetato de etilo:metanol=50 : 1 a 25:1, hidrato de amoniaco 1 mL) para dar 2, 3-bis ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 16% de rendimiento) . LCMS (ESI) m/z: 380(M+1)+.
Ejemplo 74 B 8 , 9-Bis (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2 , 3-bis ( l-metil-líí-imidazol-2-il) -4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (2 mL) y metanol (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. Se evaporó el solvente y se agregó metanol (1 mL) , se filtró y se lavó la torta mediante metanol (2 mL) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó in vacuum a 50°C para obtener' 8,9-bis(l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 {??) -ona (45 mg, rendimiento 41%) . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 3.46 (s, 3H) , 3.49 (s, 3H) , 4.78-4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.08-5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.76-6.79 (m, 3H) , 6.99-7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.42-7.49 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+l)+.
Ejemplo 75 9- (lH-Imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido- [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 75 A 9- (l-Bencil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona El 3- (l-bencil-ltf-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (3.7 g, 8.46 mmoles) en hidrazina monohidratada (25 mL) y metanol (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se filtró para dar 9- ( l-bencil-lfí-imidazol-2-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2Jí-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 {1H) -ona como un sólido blanco (950 mg, rendimiento 27%) . ^-NMR (400 Hz, DMS0-d6) d (ppm) : 4.61-4.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.99-5.12 (m, 1H) , 6.83-6.89 (m, 4H) , 7.14-7.28 (m, 11H) , 7.36-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.58 (t, J = 8.0 Hz, 7H) , 12.20 (s, 1H) . LC-MS (ESI ) m/z: 420 (M+l)+.
Ejemplo 75 B 9- (lH-Imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 9- ( l-bencil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (? H) -ona (200 mg, 0.48 mmoles) catalizador de Pd(OH)2/C al 20% (100 mg) en metanol (15 mL) , se purgó con 1 atm de hidrógeno y se agitó a 40 °C durante toda la noche. Luego la solución de la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con metanol para obtener 9- ( l/í-imidazol-2-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2íí-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona como un sólido amarillo claro (114 mg, rendimiento 72%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.41-4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.98-5.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.68-6.73 (m, 1H) , 6.86-6.97 (m, 1H) , 7.12-7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20-7.37 (m, 7H) , 7.54-7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 11.77 (s, 1H) , 12.19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+l)+.
Ejemplo 76 9- (l-Etil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2íí-pirido- [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 76 A l-Etil-lH-imidazol-2-carbaldehído A una suspensión de lH-imidazol-2-carbaldehido (480 mg, 5 mmoles) y carbonato de potasio (936 mg, 6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 mL) , se agregó yodoetano (829 mg, 6 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C durante 5 hrs . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar 1-etil-lH-imidazol-2-carbaldehido como aceite amarillo claro (520 mg, rendimiento 84%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.42-1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42-4.47 (q, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H), 9.82 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 125 (M+l)+.
Ejemplo 76 B 3- (l-Etil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo A l-etil-líí-imidazol-2-carbaldehído (520 mg, 4.19 mmoles) , se agregaron (£) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (994 mg, 4.19 mmoles), metanolato de sodio (385 mg, 16.8 mmoles) y propionato de etilo (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mLx4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1) . Se obtuvieron 190 mg de 3- (l-etil-lH-imidazol-2-il) -4-???-2-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 390 (M+l)+.
Ejemplo 76 C 9- (l-Etil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Se agregó 3- ( l-etil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (190 mg, 0.49 mmoles) e hidrazina monohidratada (2 mL) a metanol (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. El metanol se evaporó y luego se filtró. El filtrado se concentró para dar 9- (l-etil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2#-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 ( ? H) -ona como un sólido blanco (50 mg, rendimiento 28%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) ; 0.96 (t, 3H) , 3.74-3.79 (m, 2H) , 4.61 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 6.78 (dd, 1H) , 6.91 (dd, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.23-7.31 (m, 4H) , 7.37 (s, 3H), 7.57 (t, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 358 (M+l)+.
Ejemplo 77 8-Fenil-9- (l-propil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 77 A l-Propil-lJí-imidazol-2-carbaldehido Se agregó l#-imidazol-2-carbaldehído (800 mg, 8.3 mmoles) , 1-yodopropano (1.7 g, 10 mmoles) y carbonato de potasio (1.4 g) en DMF (30 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante toda la noche. Luego la mezcla se evaporó bajo presión reducida, y se extrajo con acetato de etilo (100 mLx4) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para dar l-propil-líí-imidazol-2-carbaldehido (1.1 g) . LC-MS (ESI ) m/z 139 (M+l)+.
Ejemplo 77 B 4-Oxo-2-fenil-3- (l-propil-lff-imidazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A la mezcla de l-propil-lH-imidazol-2-carbaldehido (1.1 g, 8.0 mmoles) y (E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (1.7 g, 7.2 mmoles) se agregaron en propionato de etilo (50 mL) y luego se agregó metóxido de sodio bajo 0°C. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mLx4) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar 4-oxo-2-fenil-3- ( 1-propil-lH-imidazol-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, rendimiento 30%) . LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+l)+.
Ejemplo 77 C 8-Fenil-9- (l-propil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2ff- pir do [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una suspensión de 4-oxo-2-fenil-3- ( l-propil-lfí-imidazol- 2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1.9 moles) e hidrazina monohidratada (6 mL, 85%) se agregaron en metanol (10 mL) y se agitaron a 50°C durante toda la noche. La mezcla se filtró, y el sólido blanco se lavó con metanol y se secó in vacuum para obtener 8-fenil-9- ( 1-propil-lií-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona (260 mg, rendimiento 37%) . 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 0.59-0.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 1.23-1.40 (m, 2H) , 3.62-3.72 (m, 2H) , 4.58-4.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.97-4.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.16-7.59 (m, 8H) , 12.15 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+l)+.
Ejemplo 78 9- (l-Metil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 78 A 3- (l-Metil-lff-imidazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (£) -4- (bencilidenamino) isobenzof ran-l(3H)-ona (474 mg, 2 mmoles) y l-metil-lfí-imidazol-5-carbaldehído (220 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Luego una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (184 mg, 8 mmoles) en etanol (10 mL) ] se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mLx4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 3:7) para dar 3- ( l-metil-ltf-imidazol-5-il ) -4-oxo-2-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg, rendimiento 23%) . LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+.
Ejemplo 78 B 9- (l-Metil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (l-metil-lfí-imidazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2, 3, 4 -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (3 mL) y metanol (3 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La torta se filtró y se lavó con metanol (2 mL) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó in vacuum a 50°C para obtener 9-(l-metil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 {1H) -ona (70 mg, rendimiento 46%). ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 3.50 (s, 3H) , 4.52-4.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83-4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 7.17-7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25-7.32 (m, 3H) , 7.36-7.44 (m, 5H) , 7.56-7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; LC- S (ESI) m/z: 348 (M+l)+.
Ejemplo 79 9- (3- ( (Dietilamino)metil) fenil) -8- (4- ( (dietilamino) -metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4 , 4 '-( 3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2.fi-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-8, 9-diil) ) dibenzaldehido (200 mg, 0.5 inmoles) y dietilamina (146 mg, 2.0 mmoles) en metanol (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (56 mg, 1.5 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El metanol se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar 9-(3- ( (dietilamino) metil ) fenil) -8- (4- ( (dietilamino) metil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7fí) -ona como un sólido blanco (76 mg, rendimiento 29%) . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.28-1.33 (m, 12H) , 3.13-3.19 (m, 8H) , 4.27 (s, 4H) , 4.40-4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.84-4.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.22-7.27 (m, 3H) , 7.38-7.41 (m, 6H) , 7.56-7.65 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 510 (M+l)+.
Ejemplo 80 9- (3- ( (4-Metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -8-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona A una solución agitada de 3- ( 3-oxo-8-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2íí-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-9-il) benzaldehido (150 mg, 0.4 mmoles) en diclorometano seco (10 mL) se agregó ácido acético seguido por 1-metilpiperazina (121 mg, 1.2 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (130 mg, 0.2 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 hr. El diclorometano se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar 9-(3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro- 2ií-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (? H) -ona como un sólido blanco (22 mg, rendimiento 12%) . ^-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.31 (s, 3H) , 2.36-2.48 (m, 8H) , 3.37-3.48 (dd, 2H) , 4.30 (dd, 1H) , 4.71 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.61-7.65 (t, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+l)+.
Ejemplo 81 8- (4- (4- (Ciclopropancarbonil) iperazin-l-carbonil) fenil) -9- fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 81 A 2- (4- (4- (Ciclopropancarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -4-???-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Se agregó 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (372.5 mg, 2.5 mmoles) , 4- (4- (ciclopropancarbonil) piperazin-l-carbonil) -benzaldehido (645 mg, 2.5 mmoles) y 1 g de MgS04 en 40 mL de diclorometano y se agitaron bajo reflujo durante toda la noche, luego la mezcla se evaporó bajo presión reducida y los residuos se secaron in vacuum. 385 mg de (£)-4-(4-(4- (ciclopropancarbonil) piperazin-l-carbonil ) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona . Una mezcla de (E) -4- (4- (4- (ciclopropancarbonil ) piperazin-l-carbonil ) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (385 mg, 0.92 mmoles), benzaldehido (97.9 mg, 0.97 mmoles), metanolato de sodio (199 mg, 3.68 mmoles) y propionato de etilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo 20:1 a 5:1) para dar 300 mg de 2- (4- (4- (ciclopropancarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil) -4-???-3-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 538 (M+l)+.
Ejemplo 81 B 8- (4- (4- (Ciclopropancarbonil)piperazin-l-carbonil) ) fenil) -9- fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- (4- (ciclopropancarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -4-oxo-3-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0.55 inmoles) e hidrazina monohidratada (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y luego se filtró; el filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar 8- (4- (4- (ciclopropancarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2ií-pirido [ , 3 , 2-de] -ftalazin-3 ( ??) -ona como un sólido blanco (4 mg, rendimiento 19%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) ; 0.71-0.74 (m, 4H) , 1.97 (t, 1H) , 3.46-3.76 (m, 8H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.83 (dd, 1H) , 7.13-7.23 (m, 6H) , 7.30 (d, 2H) , 7.38 (t, 3H) , 7.47 (s, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 12.17 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 520 (M+l)+.
Ejemplo 82 9-Fenil-8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 82 A 4-Oxo-3-fenil-2- (piridin-4-il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (piridin-4-ilmetilenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.71 g, 7.18 mmoles) y benzaldehido (837 mg, 7.9 mmoles) en propionato de etilo (50 mL) , se enfrió a 0°C. Luego una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (660 mg, 28.7 mmoles) en etanol (35 mL) ] se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr . La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (150 mLx4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar 4-oxo-3-fenil-2- (piridin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (340 mg, rendimiento 13%) . LC-MS (ESI) m/z: 373 (M+l)+.
Ejemplo 82 B 9-Fenil-8- (piridin-4-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4-oxo-3-fenil-2- (piridin-4-il ) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (340 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (6 mL) y metanol (3 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la evaporación del solvente, se agregó agua. La torta se filtró y se lavó con agua (5 mL) luego acetato de etilo para obtener un sólido blanco. El sólido se secó in vacuum a 50 °C para obtener 9-fenil-8- (piridin-4-il ) -8 , 9-dihidro-2fí-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (? H) -ona (150 mg, rendimiento: 48%) . 1H-N R (400 MHz, DMSO-d5) d (ppm) : 4.38-4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.84-7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.15-7.25 (m, 6H) , 7.30-7.31 (m, 2H) , 7.39-7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.51-7.52 (s, 1H) , 7.59-7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43-8.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 12.19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+l)+.
Ejemplo 83 9-Fenil-8- (piperidin-4-il) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [ , 3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona La mezcla de 9-fenil-8- (piridin-4-il ) -8 , 9-dihidro-2tf-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 ( H) -ona (150 mg, 0.4 mmoles) , HC1 con. (0.6 mL) y óxido de Platino (IV) monohidratado (40 mg) en metanol (30 mL) , se purgó con 50 atm de hidrógeno a 50°C durante 18 h. Luego la mezcla se filtró. El solvente se removió in vacuum para obtener un aceite crudo el cual se purificó mediante prep-HPLC . para dar 9-fenil-8- (piperidin-4-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona (95 mg, rendimiento 62%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.24-1.41 (m, 1H) , 1.49-1.59 (m, 1H) , 1.69-1.78 (m, 2H) , 1.98-2.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.67-2.86 (m, 2H) , 3.22-3.31 (m, 3H) , 4.18 (s, 1H) , 7.05-7.08 (m, 3H) , 7.14-7.21 (m, 2H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.31-7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.52-7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.19-8.24 (m, 1H) , 8.54-8.56 (m, 1H) , 12.30 (s, 1H) ; LC-MS (m/z) 347 (M+l)+.
Ejemplo 84 9-Fenil-8- (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro'2H-pirido [4 , 3 , 2-de] - f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 84 A 4-Oxo-3-fenil-2- (piridin-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo Se agregaron 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (600 mg, 4 mmoles) , picolinaldehido (856 mg, 8 mmoles) y 1 g de MgS04 en 40 mL of diclorometano y la mezcla se agitó bajo reflujo durante toda la noche, luego la mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó in vacuum. Se obtuvieron 476 mg de (£) -4- (piridin-2-ilmetilenamino) isobenzofuran-1 (3fí) -ona . Una mezcla de (£) -4- (piridin-2-ilmetilenamino) isobenzofuran-l(3fí)-ona (476 mg, 2 mmoles), benzaldehido (212 mg, 2 mmoles), metanolato de sodio (432 mg, 8 mmoles) y propionato de etilo (40 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo 20:1 a 5:1) para dar 30 mg de 4-oxo-3-fenil-2- (piridin-2-il ) -1,2,3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; rendimiento 5%. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+l)+.
Ejemplo 84 B 9-Fenil-8- (piridin-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4-oxo-3-fenil-2- (piridin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (30 mg, 0.08 mmoles) e hidrazina monohidratada (1 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y luego se filtró, se obtuvieron 10 mg de 9-fenil-8- (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-2íí-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7tf) -ona, rendimiento 37%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 4.60 (d, 1H) , 4.86-4.88 (m, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 6.96 (dd, 1H) , 7.08-7.17 (m, 4H) , 7.22-7.28 (m, 3H) , 7.46-7.49 (m, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 9.77 (s, 1H) ; LC- S (ESI) m/z: 341 ( +l)+.
Ejemplo 85 8- (4- ( (4-Metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro- 2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 ( 1H) -ona Una mezcla de 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2tf-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (150 mg, 0.4 mmoles), -metil-piperazina (123 mg, 1.2 mmoles) y ácido acético (120 mg, 1.2 mmoles) en metanol (50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0.6 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar 8- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2fí-pirido [4, 3, 2 -de] -ftalazin-3 (??) -ona (36 mg, rendimiento 19%) . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.29 (s, 3H) , 2.12-2.73 (br s, 8H) , 3.47 (s, 2H), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08-7.10 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 6 H) , 7.23-7.25 (m, 2H) , 7.55-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62-7.64 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+l)+.
Ejemplo 86 8 , 9-Bis (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [ , 3 , 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 86 A 2- (4- (Dimetoximetil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2- (4- { dimetoximetil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de (£) -4- (4- (dietoximetil ) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.36 g, 4 mmoles) , 4-fluorobenzaldehído (546 mg, 4.4 mmoles), metanolato de sodio (864 mg, 16 mmoles) y propionato de etilo (25 mi), se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar 440 mg de una mezcla de 2- ( 4- (dimetoximetil ) fenil ) -3- ( 4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -3- ( 4-fluorofenil) -4-oxo- 1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 86 B 8 , 9-Bis (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2- (4- (dimetoximetil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis- (4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (440 mg) e hidrazina monohidratada (20 mL) , se agitó bajo temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a 10 mL y luego se filtró, se obtuvieron 400 mg de los productos crudos. A una solución de estos productos crudos (400 mg) en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Luego la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo 10:1 a 1:1) para dar 4- ( 9- ( -fluorofenil ) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (80 mg) y 8,9-bis (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3(7tf)-ona (36 mg) . 4- ( 9- ( 4-fluorofenil ) -3-oxo-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2fí-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehído : LC-MS (ESI ) m/z: 368 (M+l)+. 8 , 9-bis (4-fiuorofenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.92-7.00 (m, 4H) , 7.08-7.10 (m, 2H) , 7.20-7.20 (m, 1H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.63-7.67 (m, 1H) . 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): -116.77, -118.23; LC-MS (ESI) m/z: 376 (MH)+, sólido.
Ejemplo 87 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- (9- (4-fluorofenil) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (80 mg, 0.21 mmoles), dimetilamina (47 mg, 1.04 mmoles) y ácido acético (62 mg, 1.04 mmoles) en metanol (50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0.3 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3(7tf)-ona (21 mg, rendimiento 24%). 1H-NMR (400 MHz , CD3OD) d (ppm) : 2.82 (s, 6H) , 4.26 (s, 2H) , 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6..93-6.95 (m, 2H) , 7.10-7.11 (m, 2 H) , 7.23 (m, 1H) , 7.40-7.41 (m, 4H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H) . 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): -77.09, -118.00; LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+l)+.
Ejemplo 88 8- (4-Fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (??) -ona Ejemplo 88 A 2- (4-Fluorofenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una mezcla agitada de 4-fluorobenzaldehido (3 g, 20.4 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (29 g, 20.4 mmoles) en diclorometano anhidro (200 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-l(3íf)-ona (3.04 g, 24.5 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con diclorometano (50 mLx3) . El filtrado se concentró para dar un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para dar (£)-4-(4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (4.25 g, rendimiento 81%); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+l)+. Una mezcla de (£) -4- (4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (2.53 g, 10 mmoles) y l-metil-lfí-imidazol-2-carbaldehido (1.21 g, 11 mmoles) en propionato de etilo (50 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etanóxido de sodio en etanol [sodio (1 g, 44 mmoles) en etanol (30 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mLx ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar 2- ( 4-fluorofenil) -3- ( l-metil-líí-imidazol-2-il ) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg; rendimiento 5%) . LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l)+.
Ejemplo 88 B 8- (4-Fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg) en^hidrazina monohidratada al 85% (10 mL) y metanol (10 mL), se agitó a 45°C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar 8- ( 4-fluorofenil ) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2íí-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona 36 mg, rendimiento 19%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.42 (s, 3H), 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H) , 7.30 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.43-7.44 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 12.17 (s, 1H) ; 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : -114.58; LC-MS (ESI ) m/z: 362 (M+l)+.
Ejemplo 89 8 , 9-Bis (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 89 A 3- (Dietoximetil) benzaldehido Una mezcla de isoftalaldehido (21.44 g, 160 minóles) , cloruro de amonio (0.34 g, 6.38 mmoles) en etanol anhidro (23.2 g, 480 mmoles), se enfrió a 0°C, luego se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo. Después de la adición, la mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante dos días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 200:1 a 100:1) para dar 3-(dietoximetil) benzaldehido (25.4 g, rendimiento 76%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.23-1,27 (m, 6H), 3.53-3.67 (m, 4H) , 5.58 (s, 1H) , 7.52-7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.74-7.77 (dd, J = 7.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 209 (M+l)+.
Ejemplo 89 B 2 , 3-Bis (3- (dietoxime il) fenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2, 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-l ( 3H) -ona (298 mg, 2 mmoles) y 3- (dietoximetil) benzaldehído (0.83 g, 4 mmoles) en propionato de etilo (15 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmoles) en metanol (15 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 18 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar una mezcla de 2, 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2, 3-bis (3-(dietoximetil) fenil) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (370 mg con untamente, rendimiento 33%) como sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+l)+, 576 (M+l) +.
Ejemplo 89 C 8 , 9-Bis (3- (dietoximetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2, 3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis (3- (dietoximetil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0.59 mmoles) en hidrazina monohidratada (5 mi) y metanol (5 mL) , se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar 8 , 9-bis ( 3- (dietoximetil) fenil ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 {? H) -ona (250 mg, rendimiento 77%) como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.99-1.08 (m, 12H) , 3.27-3.33 (m, 8H) , 4.28-4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.74-4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.31-5.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.12-7.26 (m, 7H) , 7.31-7.43 (m, 3H) , 7.56-7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H) LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+l) +.
Ejemplo 89 D 3,3'- (3-OXO-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin- 8 , 8-diil) ) dibenzaldehido Una mezcla de' 8 , 9-bis ( 3- (dietoximetil ) fenil ) -8 , 9-dihidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (? H) -ona (120 mg, 0.46 mmoles) en ácido clorhídrico 3N (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Luego la mezcla se ajustó a pH=8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se filtró para dar 3, 3' - (3-oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2Jí-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-8 , 8-diil) ) dibenzaldehido (160 mg, rendimiento 88%) como un sólido amarillo claro. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 4.57-4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.98-5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.20-7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.42-7.52 (m, 5H) , 7.60-7.77 (m, 5H) , 7.89 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 12.08 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+l)+.
Ejemplo 89 E 8, 9-Bis (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3, 3 ' - ( 3-oxo-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2.fi-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8, 8-diil) ) dibenzaldehido (60 mg, 0.16 mmoles) y solución de dimetilamina al 32% (135 mg, 0.96 mmoles) en metanol (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (18.2 mg, 0.48 mmoles) . Después de la adición, la mezcla s'e agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El metanol se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar 8,9-bis(3-( (dimetilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2íí-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 ( ??) -ona (18.6 mg, rendimiento 26%) como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.61-2.67 (m, 12H), 4.10-4.15 (m, 4H) , 4.25-4.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.67-4.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.05-7.29 (m, 7H) , 7.29-7.39 (m, 2H) , 7.49-7.54 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 454 (M+l)+.
Ejemplo 90 9- (3- ( (Ciclopropilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 3-oxo-8-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2íí-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-9-il) benzaldehído (70 mg, 0.19 mmoles) y ciclopropanamina (32.55 mg, 0.57 mmoles) en metanol anhidro (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Luego la mezcla se enfrió a 0°C, se agregó en partes borohidruro de sodio (10.82 mg, 0.286 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr. El metanol se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) , se extrajo con ácido clorhídrico 1N (20 mL) , la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N (20 mL) . Las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH = 9 con carbonato de potasio, se extrajeron con acetato de etilo (25 mLx4) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar 9- (3- ( (ciclopropilamino) metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2¿í-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 [1H) -ona (15 mg, rendimiento 19%) como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 0.19-0.29 (m, 4H) , 1.74-1.80 (m, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 4.16-4.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.60-4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.88-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H) , 7.01-7.10 (m, 6H) , 7.13-7.15 (m, 2H) , 7.42-7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.48-7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l)+.
Ejemplo 91 8- (3- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2ff- pir do [ , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 3- ( 3-oxo-9-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2íf-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (50 mg, 0.14 mmoles) y solución de metanol de dimetilamina 1M (0.5 mi, 0.41 mmoles) en metanol (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó cianoborohidruro de sodio (13 mg, 0.20 mmoles) y ácido acético (40.8 mg, 0.68 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr. El metanol se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 1N y se lavó con acetato de etilo. El licor madre se ajustó a pH=8 y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se removió para dar 8- ( 3- ( (dimetilamino) metil) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2fí-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (34 mg, rendimiento 64%) como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (400 Hz, CD3OD) d (ppm) : 2.17 (s, 6H), 3.17-3.41 (q, 2H) , 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08-7.10 (m, 2H) , 7.13-7.25 (m, 8H) , 7.55-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61-7.65 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+l)+.
Ejemplo 92 8- (3- (Morfolinometil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4, 3, 2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (3-oxo-9-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2J7-pirido [ , 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (40 mg, 0.11 mmoles), morfolina (28 mg, 0.33 moles) y ácido acético (33 mg, 0.55 mmoles) en metanol (50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0.16 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr. El metanol se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 1N y se lavó con acetato de etilo. El licor madre se ajustó a pH=8 y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se removió para dar 8- (3-(morpholinometil ) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (31 mg, rendimiento 66%) como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.23-2.24 (m, 4H), 3.32-3.43 (q, 2H) , 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H) , 7.13-7.19 (m, 6 H) , 7.2,1-7.25 (m, 1H) , 7.31-7.33 (m, 1H) , 7.55-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62-7.64 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+.
Ejemplo 93 8- (4- (Azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4, 3, 2-de].ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 93A 2- (4- (Dietoximetil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una solución de (£) -4- (4- (dietoximetil) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (10.8 g, 31.9 mmoles) y 4-fluorobenzaldehido (3.95 g, 31.9 mmoles) en propionato de etilo (150 mL) se agregó etóxido de sodio (8.66 g, 127.4 mmoles, en etanol 60 mi) a 0°C. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr . La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar el producto crudo (4.2 g, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 492 (M+l) +.
Ejemplo 93B 8- (4- (Dietoximetil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona El compuesto crudo 2- (4- (dietoximetil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4 -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (4.2 g, 8.54 mmoles) e hidrazina monohidratada (5 mL) se agregaron en metanol (60 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida a un volumen de 40 mL y luego se filtró para obtener el compuesto del titulo crudo (3.0 g, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+l)+.
Ejemplo 93C 4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] f alazin-8-il) benzaldehido A una solución de la 8- (4- (diemoximetil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona cruda (3.0 g, 6.53 mmoles) en agua (10 mL) se agregó ácido clorhídrico (1N, 50 ' mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr . Luego la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el compuesto del título crudo (2.5 g, rendimiento 98%). LC-MS (ESI) m/z: 386 (M+l)+.
Ejemplo 93 D 8- (4- (Azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidrd- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución agitada del 4- (9- (4-fluorofenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) -benzaldehido crudo (930 mg, 2.42 mmoles) en DCM (120 mL) se agregó ácido acético (0.3 mL) seguido por azetidina (670 mg, 11.8 mmoles), desp és de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó NaBH(0Ac)3 (764 mg, 3.62 mmoles) .
Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 6 hr. El DC se removió bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua seguido por ácido clorhídrico (5 mL) a 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) . La capa de agua se neutralizó con carbonato de potasio y se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg, rendimiento 49%) . LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+l)+. 1H-NMR (400 Hz, DMS0-d6) d (ppm) : 2.24-2.49 (m, 2H) , 3.85-4.02 (m, 4H), 4.25 (d, 2H) , 4.38 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) 7.03 (t, 2H) , 7.14-7.20 (m, 3H) , 7.36-7.39 (m, 5H) , 7.47 (s, 1H) , 7.59 (t, 1H) 10.64 (s, 1H) , 12.18 (s, 1H) .
Ejemplo 94 5-Fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 94A 7-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) - 4-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (E) -6-fluoro-4- ( 4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (4 g, 14.6 mmoles) y 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-carbaldehído (4.1 g, 36.9 mmoles) en propionato de etilo (220 mL) se agregó EtONa ((sodio 940 mg, 40.9 mmoles), en 70 mL de etanol) a 37°C, luego la mezcla se agitó a 40°C durante 6 hr. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). El extracto se concentró hasta sequedad para dar a un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano :metanol = 200:1 a 100:1) para obtener un sólido verde (1.02 g, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 413 ( +l)+.
Ejemplo 94B 5-Fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 7-fluoro-2- ( 4-fluorofenil ) -3- ( 1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (840 mg, 2.04 mmoles) en metanol (2 mL) se agregó hidrazina monohidratada (1 mL) , y la mezcla se agitó bajo 25°C durante 10 hr . Luego la mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (650 mg, rendimiento 84%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 3.66 (s, 3H) , 4.97-5.04 (m, 2H) , 6,91-6.94 (dd, Ji = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.06-7.09 (dd, Jx = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.14-7.18 (m, 3H) , 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 12.35 (s, 1H) .
Ejemplo 95 9- (1-Metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 95A 3- (1-Metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de ( E) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3fí)-ona (1.78 g, 7.5 mmoles) y 1-metil-lfí-l , 2 , -triazol-5-carbaldehído (1.01 g, 9.16 minóles) en propionato de etilo (110 mL) se agregó EtONa (sodio (490 mg, 21 mmoles) en 35 mL de etanol) a 40°C, luego la mezcla se agitó a 41°C durante 3 hr . La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometanormetanol = 200:1 a 50:1) para obtener un sólido verde (400 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+l)+.
Ejemplo 95B 9- (1- etil-1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 3- ( 1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il ) -4-???-2-fenil-1, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1.06 mmoles) en metanol (8 mL) se agregó hidrazina monohidratada (0.5 mL) , y la mezcla luego se agitó a 25°C durante 10 hr . La mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (110 mg, rendimiento 30%) . LC-MS (ESI) m/z: 345 (M+l)+. 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.77 (s, 3H) , 4.48-4.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.16-5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.40- 7.42 (m, 2H), 7.54-7.58 (t, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 12.23 (s, 1H) .
Ejemplo 96 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol- 5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 96A 2- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -3- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol- 5-il) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (£) -4- (4- ( (dimetilamino) metil) -bencilidenaraino) isobenzofuran-1 {3H) -ona (2.21 g, 7.5 inmoles) y 1-metil-lJí-l , 2, 4-triazol-5-carbaldehído (1.01 g, 9.16 mmoles) en propionato de etilo (110 mi) se agregó rápidamente EtONa (sodio (490 mg, 21 mmoles) en 35 mL de etanol) a 40°C, luego la mezcla se agitó a 45°C durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3), luego se concentró el extracto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano : metanol = 100:1 a 10:1) para obtener un sólido verde (510 mg, rendimiento 16%) . LC-MS (ESI) m/z: 434 ( +l)+.
Ejemplo 96B 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol- 5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona A una solución de 2- ( - ( (dimetilamino) metil) fenil) -3- ( 1-metil-lfl-1, 2, 4-triazol-5-il) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (506 mg, 1.17 mmoles) en metanol (3 mL) se agregó hidrazina monohidratada (1 mL) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 10 hrs . La mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (225 mg, rendimiento 48%) . LC-MS (ESI) m/z: 402 (M+l) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) d (ppm) : 2.10 (s, 6H) , 3.33 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 4.88-4.92 (m, 2H) , 7.20-7.22 (m, 3H) , 7.34-7.40 (m, 4H) , 7.54-7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 12.20 (s, 1H) .
Ejemplo 97 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4- triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) - ona Ejemplo 97A 2- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -7-fluoro-3- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) 4-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (E) -4- ( - ( (dimetilamino) metil ) -bencilidenamino) -6-fluoroisobenzofuran-1 (3H) -ona (2.34 g, 7.5 minóles) y l-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-carbaldehido (1.01 g, 9.16 mmoles) en propionato de etilo (110 mL) se agregó EtONa (sodio (500 mg, 21 mmoles) en 35 mL de etanol) a 40°C, luego la mezcla se agitó a 48°C durante 3 hr . La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3) , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano : metanol = 50:1 a 10:1) para obtener un sólido verde (160 mg, rendimiento 4.7%) . LC-MS (ESI) m/z: 452 ( +l)+.
Ejemplo 97B 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4- triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 2- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -7-fluoro-3- (1-metil-lff-l, 2, 4-triazol-5-il ) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0.35 mmoles) en metanol (2 mL) se agregó hidrazina monohidratada (0.5 mL) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 10 hr. La mezcla se filtró para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (45 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.10 (s, 6H) , 3.36 (s, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 4.91-4.99 (m, 2H) , 6.91-6.95 (dd, Jx = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.05-7.08 (dd, Jx = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.20-7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.35-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 12.33 (s, 1H) .
Ejemplo 98 8- (4-Fluorofenil) -9-metil-9- (1-metil-lH-l , 2 , -triazol-5-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 98A 2- (4-Fluorofenil) -3-metil-3- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -4- oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una solución de 2- ( 4-fluorofenil ) -3- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -4-oxo-l ,2,3,4 -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0.25 mmoles) y carbonato de potasio (70 mg, 0.51 mmoles) en N, -dimetilformamida (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Luego la solución se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota una solución de yodometano (0.1 mL) en N, -dimetilformamida (1 mL) a 0°C durante 1 hr, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se apagó con agua (30 mL) , se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, luego el extracto se evaporó para obtener el producto crudo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (80 mg, rendimiento 77%), LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l)+.
Ejemplo 98B 8- (4-Fluorofenil) -9-metil-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -3-metil-3- ( l-metil-ltf-l,2,4-triazol-5-il) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, 0.19 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (5 mL) y metanol (1 mL) , se agitó bajo reflujo durante toda la noche. La solución resultante se enfrió y se filtró, se lavó la torta mediante metanol (2 mL) para obtener un sólido blanco, se secó in vacuum a 55°C para obtener el compuesto del titulo (40 mg, rendimiento 54%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+l)+; 1H-NMR (400 MHz, D SO-d6) d (ppm) : 1.83 (s, 3H), 2.86 (s, 3H) , 4.61 (s, 1H) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 7.11-7.169 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.19-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.47-7.49 (m, 1H) , 7.60-7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.40 (s, 1H) .
Ejemplo 99 8- (4-Fluorofenil) -9- (1 , 4 , 5-trimetil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] f alazin-3 <7H) -ona Ejemplo 99A 1,4, 5-Trimetil-lH-imidazol A una suspensión fría de formaldehído (21 mL, 0.3 moles), clorhidrato de metilamina (36.5 g, 540 mmoles) e hidróxido de amonio (150 mL) se agregó butandiona (15.8 mL, 180 mmoles) y la mezcla luego se agitó a 100°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se secaron con a2S04 y el solvente se removió a través de evaporación giratoria. El crudo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 100:1) para dar 1,4,5-trimetil-lH-imidazol. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.49 (s, 3H) , 7.28 (s, 1H) .
Ejemplo 99B 1,4, 5-Trimetil-lH-imidazol-2-carbaldehido A una solución de 1 , 4 , 5-trimetil-lH-imidazol (550 mg, 5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 mL) se agregó gota a gota n-BuLi (3 mL, 2.5 en hexano) a -40°C. Después de agitarse durante 2 h a esta temperatura, a la solución se agregó se DMF seco (840 mg, 11.5 mmoles) a -70°C. La suspensión amarilla resultante se agitó a -70°C durante 1 h, luego a 0°C durante 0.5 h y se apagó con agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se secaron con Na2S04 antes de la evaporación para dar un residuo aceitoso. El residuo se purificó mediante columna de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para obtener 340 mg de sólido blanco, rendimiento: 50%. 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 2.21 (s, 1H) , 2.25 (s, 1H) , 3.90 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) . LC- S (ESI) m/z: 138 ( +l)+.
Ejemplo 99C 2- (4-Fluorofenil) -4-oxo-3- (1,4, 5-trimetil-lH-imidazol-2-il) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto (£)-4-(4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (510 mg, 2.0 mmoles) y 1 , , 5-trimetil-l/í-imidazol-2-carbaldehido (304 mg, 2.2 mmoles) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Luego una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8.0 mmoles) en etanol (10 mL) ) se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) , luego el extracto se lavó con agua, salmuera y se evaporó, el producto crudo se purificó mediante cromatografía para obtener un sólido amarillo (150 mg, rendimiento: 18%) . LC-MS (ESI) m/z: 421 (M+l)+.
Ejemplo 99D 8- (4-Fluorofenil) -9- (1,4, 5-trimetil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -4-oxo-3- (1, , 5-trimetil-lH-imidazol-2-il ) -1, 2,3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (85%, 3 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mi) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó in vacuum a 50°C para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento 65%). XH-NMR (400 MHz, D SO-d6) d (ppm) : 1.91-1.96 (d, J = 18 Hz, 6H) , 3.25 (s, 3H) , 4.59-4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92-4.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.09-7.15 (m, 3H) , 7.22 (s, 1H) , 7.36-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.43-7.46 (m, 2H) , 7.54-7.58 (t, J = 8 Hz, 1H) , 12.13 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 390 ( +l)+.
Ejemplo 100 8- (4-Fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 100A (lff-1, 2 ,3-Triazol-4-il) metanol Se agregó TMSN3 (24.8 g, 214 inmoles) a una solución de Cul (1.4 g, 0.4 moles) y prop-2-in-l-ol (8.0 g, 142.4 mmoles) en DMF (160 mL) y metanol (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 12 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un a florisil corto y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, se pre-lavó con trietilamina, éter de petróleo : acetato de etilo 1:3 a 1:5) para dar el compuesto del titulo (12.7 g, 90%) como un aceite amarillo. 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 4.09 (m, 2H) , 4.48-4.10 (m, 1H) , 5.21-5.24 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 100 (M+l)+.
Ejemplo 100B (1-Metil-1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il) metanol A una solución de (1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metanol (5.0 g, 51.5 mmoles) y K2C03 (8.5 g, 62 mmoles) en eCN (190 mL) se agregó gota a gota yoduro de metilo (3.8 mi) a 0°C. Luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, la solución de reacción se filtró, y se ajustó a pH = 6 con ácido acético, luego el solvente se evaporó para obtener el compuesto del titulo (5.6 g, rendimiento 98%) como aceite amarillo y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 114 (M+l)+.
Ejemplo 100C 1-Metil-1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carbaldehido El (l-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metanol (5.6 g, 50 mmoles) y dióxido de manganeso activado (55 g, 65 mmoles) se disolvieron en acetona (130 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego la mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó in vacuum. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo 5:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (1.1 g, rendimiento 20%). 1H-NMR (400 MHz , DMS0-d6) d (ppm) : 4.13 (m, 3H) , 8.81 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 112 (M+l)+.
Ejemplo 100D 2- (4-Fluorofenil) -3- (1-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (£) -4- ( 4-fluorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (698 mg, 2.7 mmoles) y 1-metil-lH-1, 2 , 3-triazol-4-carbaldehido (334 mg, 3 mmoles) en propionato de etilo (35 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etanolato de sodio en etanol (sodio (248 mg, 10.8 mmoles) en etanol (15 L) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, que luego se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (426 mg, rendimiento 39%) . LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+l)+.
Ejemplo 100 E 8- (4-Fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- ( -fluorofenil ) -3- ( 1-metil-l/í-l , 2, 3-triazol-4-il ) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidrpquinolin-5-carboxilato de etilo (113 mg, 0.28 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (4 mL) , se agitó durante 3 hr a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con agua, éter de petróleo y acetato de etilo para dar el producto crudo, que se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (41 mg, rendimiento 39%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.93 (s, 3H) , 4.50-4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.96-4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09-7.15 (m, 3H) , 7.35-7.42 (m, 4H) , 7.55-7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l)+.
Ejemplo 101 N,N-Dimetil-4- (9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo-3 ,7,8,9- tetrahidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] f alazin-8-il) benzamida Ejemplo 101A 4-Formil-_>Jr, N-dimetilbenzamida A una suspensión de ácido 4-formilbenzóico (4.00 g, 26.7 mmoles) en DCM seco (8 mL) se agregaron gota a gota cloruro de tionilo (2,92 g, 40.0 mmoles) y D F (0.6 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse, esta mezcla se agregó gota a gota a dimetilamina al 33% en agua (10.5 mL, 72 mmoles) durante 15 min en un baño con agua helada, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura. El solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del titulo (2.5 g, rendimiento 53%) como un sólido amarillo. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.86 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 10.04 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 178 (M+l)+.
Ejemplo 101B (iS) -N, N-dimetil-4- ( (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4- ilimino) metil) benzamida Se agregaron 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (2.10 g, 14.1 mmoles) , 4-formil-N, N-dimetilbenzamida (2.50 g, 14.1 mmoles) y MgS04 seco (9.84 g, 82 mmoles) a acetonitrilo (170 mL) y se agitó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó para obtener 3.5 g del compuesto del titulo como un sólido pálido. ^- MR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 3.01 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 5.43 (s, 2H) , 7.38-7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.55-7.61 (m, 3H) , 7.80-7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.96-7.98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.58 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+l) +.
Ejemplo 101C 2- (4- (Dimetilcarbamoil) fenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4- oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Se agregaron (E) -N, N-dimetil-4- (( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino) metil) benzamida (924 mg, 3.0 mmoles), l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (363 mg, 3.3 mmoles), sodio (276 mg, 12 mmoles) en etanol (30 mL) y propionato de etilo (45 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1:2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (500 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+l)+.
Ejemplo 101D N,N-Dimetil-4- (9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo-3 ,7,8,9- tetrahidro-2Jí-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-8-il) benzamida Se agregaron 2- (4- (dimetilcarbamoil ) fenil) -3- (1-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (500 mg, 1.12 mmoles) e hidrazina monohidratada (8 mL) y la mezcla se agitó bajo 40°C durante 3 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento 19%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.86 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 4.66-4.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.96-4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.16-7.19 (m, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.29-7.45 (m, 6H), 7.56-7.60 (t, J = 7.6 Hz 1H) , 12.18 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+l)+.
Ejemplo 102 9- (4,5-Dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 102A Isotiocianatometaño A una solución de clorhidrato de metilamina (61 g, 0.9 moles) en 100 mL of se agregó agua disulfuro de carbono (68.5 g, 0.9 moles) . La mezcla se enfrió a 10°C, una solución fría de hidróxido de sodio (72 g, 1.8 moles) en agua (160 mL) , se agregó gota a gota durante un periodo de 30 min. Después de la adición, la temperatura interna se eleva a 85 °C gradualmente. La solución se mantuvo a esta temperatura durante 1.5 hr. La solución rojo brillante se enfrió a 35°C ~ 40°C, y se agregó clorocarbonato de etilo (98 g, 0.9 moles) durante un periodo de 1 hr con agitación. La agitación se continuó durante 30 min después de la adición. La mezcla se dejo reposar durante toda la noche. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SC>4 , y se destiló bajo presión atmosférica. La fracción, que hace ebullición a 115~120°C, se recolectó como un cristal incoloro (40 g, rendimiento 61%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 3.29 (s, 3H) .
Ejemplo 102B 2-Acetil-N-metilhidrazincarbotioamida A una solución agitada de acetohidrazida (3.7 g, 50 inmoles) en metanol (30 mL) se agregó una solución del compuesto isotiocianatometano (3.65 g, 50 mmoles) en metanol (50 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró para dar el producto crudo (7 g) como un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+l)+.
Ejemplo 102C 3,4-Dimetil-lH-l,2,4-triazol-5 (4H) -tiona A una solución agitada de 2-acetil-N-metilhidrazincarbotioamida cruda (7 g, 47.6 minóles) en etanol (100 mL) se agregó trietilamina (14.4 g, 143 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche y luego se concentró para dar el compuesto del titulo (4.2 g, rendimiento. 65% durante dos etapas) como un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (400 MHz, D SO-d6) d (ppm) : 2.28 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H), 13.40 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 130 (M+l)+.
Ejemplo 102D 3 , 4-Dimetil-4H-l , 2 , -triazol Una suspensión de 3, 4-dimetil-lfí-l, 2, 4-triazol-5 (4H) -tiona (4.2 g, 32.5 mmoles) en diclorometano (72 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (16.9 mL, 149.5 mmoles) en ácido acético (44 mL) se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió con agua (20 mL) , se trató con hidróxido de sodio acuoso a pH = 12, se extrajo con diclorometano (80 mL x 8). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2S04, se concentraron para dar el compuesto del título (2.3 g, rendimiento 73%) como un sólido café. 1H-N R (400 MHz , CDC13) d (ppm) : 2.47 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H), 8.09 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 98 (M+l)+.
Ejemplo 102E (4 , 5-Dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) metanol Una mezcla de 3, 4-dimetil-4tf-l, 2, -triazol (2.3 g, 23.7 mmoles) y formalina (5 mL) , se calentó a 90°C durante toda la noche. La mezcla se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano/metanol=200 : 1 a 15:1) para dar el compuesto del título (2.48 g, rendimiento 82%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.31 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 4.52-4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 5.49-5.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H) . LC-MS (ESI ) m/z: 128 (M+l)+.
Ejemplo 102F 4 , 5-Dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-carbaldehído Una mezcla de ( 4 , 5-dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) metanol (2.48 g, 19.5 mmoles) y óxido de manganeso (IV) (17.8 g, 204.8 mmoles) en tetrahidrofurano seco (72 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche La mezcla se filtró, y la torta se lavó con diclorometano (100 mL x 3) . El filtrado combinado se concentró para dar el compuesto del título (1.6 g, rendimiento 66%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-CÍ6) d (ppm): 2.54 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 10.06 (s, 2H) . LC-MS (ESI) m/z: 126 (M+l)+.
Ejemplo 102G 3- (4 , 5-Dimetil-4ff-l , 2 , -triazol-3-il) -4-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (£) -4- (bencilidenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (237 rag, 1 mmol) y , 5-dimetil-4tf-l , 2, 4-triazol-3-carbaldehído (150 mg, 1.2 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió a 0°C. Luego una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (92 mg, 4 mmoles) en etanol (5 mL) ] se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10°C durante 5 hr, luego 30°C 2.5 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mLx4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 luego acetato de etilo/metanol = 15:1) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 391 (M+l)+.
Ejemplo 102H 9- (4 , 5-Dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (4, 5-dimetil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -4-???-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) , se agitó a 10°C durante 2.5 h. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC para obtener el compuesto del titulo como un sólido amarillo (6 mg, rendimiento: 11%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.33 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 4.79-4.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.99-5.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.21-7.23 (m, 2H) , 7.31-7.33 (m, 2H) , 7.45-7.48 (m, 2H) , 7.59-7.67 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z: 359 (M+l)+.
Ejemplo 103 9- ( , 5-Dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -8- (4-fluorofenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 103A 3- (4 , 5-Dimetil-4ff-l , 2 , 4-triazol-3-il) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( 4-fluorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 {3H) -ona (510 mg, 2 inmoles) y , 5-dimetH-4H-1, 2, 4-triazol-3-carbaldehido (275 mg, 2.2 mmoles) en propionato de etilo (20 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmoles) en etanol (10 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a 10°C durante 2 hr, luego 30°C durante 4 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar a un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 luego acetato de etilo/metanol = 30:1) para dar el compuesto del título (170 mg, rendimiento: 21%) . LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l)\ Ejemplo 103B 9- ( , 5-Dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -8- (4-fluorofenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (4, 5-dimetil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) , se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (40 mg, rendimiento: 26%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.23 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 4.78-4.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.99-5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 7.11-7.18 (m, 3H) , 7.35-7.40 (m, 2H) , 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.57-7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 12.19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+l)+.
Ejemplo 104 2-Fl oro-N,N-dimetil-5- (9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo- 3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il) benzamida Ejemplo 104? 5- (Dietoximetil) -2-fluorobenzonitrilo A una solución agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (5.96 g, 40 mmoles) en etanol (5.6 g, 120 mmoles) se agregó cloruro de amonio (85.6 mg, 1.6 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se enfrió a 0°C y ortoformiato de trietilo (6.52 g, 44 mmoles) se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró, luego se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (20 mL x 2) . El filtrado se concentró para dar el compuesto del titulo (8.8 g, rendimiento 98%) como un aceite incoloro. 1H-N R (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.22-1.29 (m, 6H) , 3.50-3.70 (m, 4H) , 5.50 (s, 1H) , 7.19-7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.70-7.74 (m, 1H) , 7.76-7.78 (dd, Jj = 6.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+l)+.
Ejemplo 104B Ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico Una mezcla de 5- (dietoximetil) -2-fluorobenzonitrilo (8.8 g, 39.5 mmoles) en hidróxido de sodio acuoso 3N (100 mL) , se calentó a 90°C y se agitó durante 8 hr. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y acidificó con ácido clorhídrico 3N a pH = 2, y luego se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre NaaSO^ anhidro y se concentraron para dar ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico (6.6 g, rendimiento 99%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 7.34-7.39 (dd, Jj = 10 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 8.14-8.18 (m, 1H) , 8.57-8.59 (dd, Jx = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 10.04 (s, 1H) . LC- S (ESI) m/z: 169 (M+l)+.
Ejemplo 104C 2-Fluoro-5-formil- , N-dimetilbenzamida La solución de ácido 2-fluoro-5-formilbenzóico (3 g, 17.8 mraoles) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó cloruro de tionilo (2.0 mL, 26.7 mraoles) lentamente a 0°C. Luego la mezcla de reacción fría se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió a 0°C, se agregó lentamente dimetilamina (solución al 40% en peso en agua, 5 mL) , y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se lavó con agua y salmuera, la capa orgánica se secó con Na2S04 y el solvente se removió para obtener el producto deseado (2.4 g, rendimiento 76%) . LC-MS (ESI) m/z: 196 (M+l)+.
Ejemplo 104D (E) -2-Fluoro-W, N-dimetil-5- ( (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4- ilimino) metil) benzamlda Una solución de 2-fluoro-5-formil-¿V, N-dimetilbenzamida (2.38 g, 12.2 mmoles), 4-aminoisobenzofuran-l ( 3H) -ona (1.82 g, 12.2 mmoles), sulfato de magnesio anhidro (14.67 g, 122 mmoles) en acetonitrilo (100 mi), se calentó a reflujo durante 2 días. La solución se filtró y se removió in vacuum. El producto crudo se recristalizó con isopropanol para dar el compuesto del titulo (1.5 g, rendimiento: 37%) . 1H-NMR (400 Hz, D SO-d6) d (ppm) : 2.91-2.92 (d, J = 0.4 Hz, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 5.55 (s, 2?) , 7.52-7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67-7.70 (m, 2H) , 7.76-7.78 (m, 1H) , 8.02-8.04 (m, 1H) , 8.10-8.14 (m, 1H), 8.83 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 327 (M+l)+.
Ejemplo 104E 2- (3- (Dimetilcarbamoil) -4-fluorofenil) -3- (1-itietil-lff-imidazol- 2-il) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto l-metil-líí-imidazol-2-carbaldehldo (110 mg, 1.0 mmoles) y (E) -2-fluoro-W, -dimetil-5- ( (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-4 -ilimino) metil) benzamida (300 mg, 0.92 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (85 mg, 3.68 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuura. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó con agua, salmuera luego la extracción se evaporó, el producto crudo se purificó mediante cromatografía para obtener un sólido amarillo. El sólido se secó in vacuum a 50°C para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento: 30%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+l)+.
Ejemplo 104F 2-Fluoro-W,N-dimetil-5- (9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo- 3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il) benzamida Una mezcla del compuesto 2- (3- (dimetilcarbamoil) -4-fluorofenil) -3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (130 mg) en hidrazina monohidratada (85%, 2 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mi) y metanol (5 mi) para obtener un sólido blanco. El sólido se secó in vacuum a 50 °C para obtener el compuesto del título (30.0 mg, rendimiento 30%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.72 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.67-4.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.95-4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.72-6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.89-6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.15-7.2,3 (m, 2H) , 7.34-7.41 (m, 3H), 7.48-7.49 (m, 1H) , 7.56-7.60 (t, J = 8 Hz, 1H) , 12.17 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+l)+.
Ejemplo 105 8- (4-Clorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 105A (E) -4- (4-Clorobencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona A una mezcla agitada de 4-clorobenzaldehído (2.3 g, 16.1 mmoles) y sulfato de magnesio anhidro (16 g, 134 mmoles) en acetonitrilo anhidro (200 mi) se agregó 4 -aminoisobenzofuran-l(3íf)-ona (2 g, 13.4 mmoles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentró para dar un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo y recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (2 g, rendimiento: 55%) . LC-MS (ESI) m/z: 272 (M+l)+.
Ejemplo 105B 2- (4-Clorofenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (£) -4- (4-clorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (500 mg, 1.85 mmoles) y N-metil-2-imidazolcarbaldehido (222 mg, 2.1 mmoles) en propionato de etilo (20 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (174 mg, 7.4 mmoles) en etanol (10 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 20%) . LC-MS (ESI ) m/z: 410 (M+l)+.
Ejemplo 105C 8- (4-Clorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 2- (4-clorofenil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0.37 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (4 mi) y metanol (6 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del titulo (89 mg, rendimiento: 65%) . ^- MR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.44 (s, 3H) , 4.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.33-7.44 (m, 6H) , 7.56-7.60 (m, 1H) , 12.19 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+l)+.
Ejemplo 106 9- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -8- (4- (trifluorometil) fenil) -8 , 9- dihidro-2lí-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 106A (£ -4- (4- (Trifluorometil) bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) - ona A una mezcla agitada de 4- (trifluorometil) benzaldehido (2.8 g, 16.1 mmoles) y Sulfato de magnesio anhidro (16 g, 134 mmoles) en acetonitrilo anhidro (200 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (2 g, 13.4 mmoles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter de petróleo y se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (2.8 g, rendimiento: 68%) . LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+l)+.
Ejemplo 106B 3- (l-Metil-lff-imidazol-2-il) -4-oxo-2- (4- (trifluorometil) - fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( 4- (trifluorometil) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1 g, 3.28 mmoles) y W-metil-2-imidazolcarbaldehido (400 mg, 3.61 mmoles) en propionato de etilo (40 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (31 mg, 13.1 mmoles) en etanol (10 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 8%) . LC-MS (ESI) m/z: 444 (M+l)+.
Ejemplo 106C 9- (l-Metil-lff-imidazol-2-il) -8- (4- (trifluorometil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-2- ( 4-(trifluorometil ) fenil) -1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (150 mg, 0.34 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (4 mi) y metanol (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del titulo (25 mg, rendimiento: 18%) . 1H-N R (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.46 (s, 3H) , 4.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.58-7.69 (m, 5H) , 12.22 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+l)+.
Ejemplo 107 8- (4-Fluorofenil) -9- (tiazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ ,3,2- de] ftalazin-3 (7ff) -ona Ejemplo 107A 2- (4-Fluorofenil) -4-oxo-3- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( 4-fluorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.88 g, 7.37 mmoles) y tiazol-2-carbaldehido (1 g, 8.8 mmoles) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (678 g, 29 mmoles) en etanol (30 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para dar el compuesto crudo (180 mg) . LC-MS (ESI) m/z: 397 (MH)+.
Ejemplo 107B 8- (4-Fluorofenil) -9- (tiazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -4-oxo-3- (tiazol-2-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (180 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) , se agitó a 45°C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (3 mg, rendimiento: 2%) . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, 2H) , 7.21 (d, 1H) , 7.36-7.40 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.74 (d, 1H) ; 19F-NMR (400 MHz , CD3OD) d (ppm): -116.36 (s) ; LC-MS (ESI) m/z: 365 (M+l)+.
Ejemplo 108 9- (l-Etil-lH-imidazol-2-il) -8- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 108A 3- (l-Etil-lH-imidazol-2-il) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( 4-fluorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (765 mg, 3 mmoles) y ¿V-etil-2-imidazolcarbaldehído (372 mg, 3 mmoles) en propionato de etilo (45 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio (sodio (276 mg, 12 mmoles) en etanol (45 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 7%) . LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l)+.
Ejemplo 108B Síntesis de 9- (l-Etil-lH-imidazol-2-il) -8- (4-fluorofenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (l-etil-lH-imidazol-2-il) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (90 mg, 0.22 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (4 mL) y metanol (10 mL) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El metanol se removió bajo presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (38.5 mg, rendimiento: 47%) . 1H-NMR (400 MHz, MeOD) d (ppm) : 1.06-1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.74-3.78 (m, 2H) , 4.60-4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.98-5.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.91-7.02 (m, 4H) , 7.19-7.21 (m, 1H) , 7.39-7.43 (m, 2H) , 7.56-7.64 (m, 2H) ; LC-MS (ESI } m/z: 376 (M+l)+.
Ejemplo 109 8- (4- ( (4-Etil-3-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) -9-fenil-8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución agitada de 4- ( 3-oxo-9-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehido (86 mg, 0.23 mmoles) en DCM seco (15 mL) se agregó HOAc seguido por l-etil-2-metilpiperazina (90 mg, 0.7 mmoles), después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (85 mg, 1.4 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. DCM se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (90 mg, rendimiento 71%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.30 (t, 3H) , 1.42 (m, 3H) , 3.23 (s, 1H) , 3.47-3.56 (m, 6H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (m, 3H) 4.91 (m, 10H) , 7.20-7.29 (m, 3H) , 7.30-7.32 (m, 3?) , 7.46-7.48 (m, 3?) , 7.59 (m, 1?) , 7.69 (t, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 552 (M+l)+.
Ejemplo 110 8- (4- ( (4-Etilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) - 8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- ( 3-oxo-9-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehido (200 mg, 0.52 mmoles) , N-etilpiperazina (209 mg, 1.56 mmoles) y ácido acético (156 mg, 2.6 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0.78 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El diclorometano se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (96 mg, rendimiento 33%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.37-1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H) , 3.47-3.86 (m, 8H) , 4.36-4.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.80-4.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H) , 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.21-7.23 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.51-7.56 (m, 3H) , 7.63-7.67 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+.
Ejemplo 111 4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-8-il) -JV,N-dimetilbenzamida Ejemplo 111A 2- (4- (Dimetilcarbamoil) fenil) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo El compuesto (E) -N, N-dimetil-4- ( ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino) metil) benzamida (1.36 g, 4.4 mmoles) , -fluorobenzaldehido (600 mg, 4.84 mmoles), sodio (405 mg, 17.6 mmoles), etanol (40 mL) y propionato de etilo (66 mL) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del título como un sólido (490 mg, rendimiento 22%) . LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+l)+.
Ejemplo 111B 4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-8-il) -_V,N-dimetilbenzamida Una mezcla de 2- (4- (dimetilcarbamoil) fenil) -3- (4-fiuorofenil) -4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1 mmol) e hidrazina monohidratada (15 mL) , se agitó a 40°C durante 3 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento 24%) como un sólido blanco. XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 2.82 (s, 1H) , 2.93 (s, 1H) , 4.36-4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.78-4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.01- 7.03 (m, 2H) , 7.14-7.19 (m, 3H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.32-7.40 (m, 3H) , 7.45 (s, 1H) , 7.56-7.60 (t, J = 8 Hz, 1H) , 12.17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+l)+.
Ejemplo 112 4-(8-(4-( (Dimetilamino)metil) fenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro- 2H-pirido [4,3 , 2-*de] ftalazin-9-il) -N,N-dimetilbenzamida Ejemplo 112A 2- (4- (Dietoximetil) fenil) -3- (4- (dimetilcarbamoil) fenil) -4-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una mezcla de 4-formil-N, N-dimetilbenzamida (960 mg, 5.42 mmoles) , (E) -4- (4- (dietoximetil) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.84 g, 5.42 mmoles) y metóxido de sodio (499 mg, 21.7 mmoles), se agregó a propionato de etilo (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con EtOAc (100 mL x ) y se concentró. Esto dio el producto crudo (250 mg) . LC-MS (ESI) m/z: 545 (M+l)+.
Ejemplo 112B 4- (8- (4- (Dietoximetil) fenil) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2ff- pirido [4,3 , 2 -de] ftalazin-9-il) -N, N-dimetilbenzamida Se agregaron 2- (4- (dietoximetil) fenil) -3- (4- (dimetilcarbamoil ) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0.46 mmoles) e hidrazina monohidratada (85%, 5 mL) en MeOH (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida a un volumen de 15 mL y luego se filtró; el filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (180 mg, rendimiento 76%) . LC-MS (ESI) m/z: 513 (M+l)+.
Ejemplo 112C 4- (8- (4-Formilfenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 ,3,2- de] ftalazin-9-il) -N, N-dimetilbenzamida A una solución de 4- (8- (4- (dietoximet il ) fenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-9-il ) -N, N-dimetilbenzamida (180 mg, 0.35 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) , se agitó durante 30 min. Luego la mezcla se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (140 mg, rendimiento 91%) . LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+.
Ejemplo 112D 4- (8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-9-il) -N, N-dimetilbenzamida A una solución agitada de 4- (8- (4-formilfenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-9-il ) -N, -dimetilbenzamida (140 mg, 0.32 mmoles) en DCM seco (20 mL) se agregó ácido acético seguido por dimetilamina (57 mg, 1.3 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (102 mg, 0.48 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. El DCM se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (15 mg, rendimiento 10%). 1H-N R (400 Hz, CD3OD) d (ppm) : 2.19 (dd, 6H) , 2.93 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 3.40 (dd, 2H) , 4.34 (d, 1H) , 4.16-7.19 (m, 5H), 7.23-7.26 (m, 4H) , 7.54 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 468 (M+l)+.
Ejemplo 113 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 4- ( 9- ( 4-fluorofenil ) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehido (150 mg, 0.39 mmoles), N-metilpiperazina (117 mg, 1.17 mmoles) y ácido acético (117 mg, 1.95 mmoles) en diclorometano (20 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (124 mg, 0.58 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El diclorometano se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (48 mg, rendimiento 22%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 3.02 (s, 3H) , 3.60-3.81 (m, 8H) , 4.36-4.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H), 4.80-4.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.93-6.97 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 2H) , 7.22-7.24 (m, 1H) , 7.43-7.45 (m, 2H) , 7.52-7.57 (m, 3H) , 7.64-7.68 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+l)+.
Ejemplo 114 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (piperazin-l-ilmetil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 114A 4- (4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 4- ( 9- ( -fluorofenil ) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2íf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehído (150 mg, 0.39 mmoles) , piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (218 mg, 1.17 mmoles), y ácido acético (117 mg, 1.95 mmoles) en diclorometano (20 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se enfrió' a 0°C y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (124 mg, 0.58 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El diclorometano se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del titulo (70 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 556 (M+l)+.
Ejemplo 114B 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (piperazin-l-ilmetil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona La mezcla de 4- ( - ( 9- ( 4-fluorofenii ) -3-oxo-3, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2íí-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-i1 ) bencil) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (70 mg, 0.12 mmoles) en una solución de HCl(g) en acetonitrilo (10 mL sat. ) , se agitó durante 3 hr a temperatura ambiente. Luego la mezcla se filtró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato (35 mg, rendimiento 60%) . 1H-NMR (400 Hz, CD3OD) d (ppm) : 2.63-2.64 (m, 4H) , 3.19-3.21 (m, 4H) , 3.54 (s, 2H) , 4.29-4.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.69-4.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.89-6.93 (m, 2H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 7.19-7.26 (m, 5H) , 7.54-7.56 (m, 1H) , 7.61-7.65 (m, 1H) . LC-MS (ESI) m/z: 456 (M+l)+.
Ejemplo 115 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- ( (3-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 115A 2-Metilpiperazin-l , 4-dicarboxilato de 4-bencil-l-terc-butilo A la solución de 2-metil-piperazina (2.0 g, 20 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) a 0°C se agregó gota a gota bencilcloroformiato (3.0 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr luego a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla luego se enfrió a 0°C, y se agregó diisopropiletilamina (4.5 mL) y se siguió por (Boc)20 (4.8 g, 22 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego el solvente se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió e EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc : hexano = 1:9) para dar un intermediario aceitoso (4.8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 357 (M+23)+.
Ejemplo 115B 2-Metilpiperazin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de 2-metilpiperazin-l , 4-dicarboxilato de 4-bencil-1- ter-butilo (4.8 g, 14.4 mmoles) en metanol (25 mL) se agregó 480 mg de Pd/C al 10% y se agitaron a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante toda la noche. Se filtró y se concentró para dar el producto del título (2.8 g, rendimiento 97%) como aceite incoloro. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 2.64-2.70 (m, 1H) , 2.74-2.78 (m, 1H) , 2.88-3.01 (m, 3H) , 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.16 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+l)+.
Ejemplo 115C 4- (4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il) bencil) -2-metilpiperazin-l- carboxilato de fcearc-butilo Una mezcla de 4- ( 9- ( 4-fluorofenil ) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehído (200 mg, 0.52 mmoles) y 2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (311 mg, 1.56 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se agregó aBH3CN (129 mg, 2.1 mmoles) y la mezcla se agitó por otras 5 horas. Se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento 24%) . LC-MS (ESI) m/z: 570 (M+l)+.
Ejemplo 115D 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- ( (3-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (??) -ona Una mezcla de 4- ( - ( 9- ( -fluorofenil ) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) bencil) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (70 mg, 0.123 moles) en 2 mi de HCl-acetonitrilo se agitó durante 2 horas. Se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto del título como un sólido blanco (30 mg, rendimiento 52%). 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 10 Hz, 1H) , 1.83 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 3.32 (s, 3 H) , 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.97-7.01 (m, 2H) , 7.13-7.24 (m, 7H) , 7.37-7.41 (m, 2H) , 7.55-7.59 (m, 1H), 12.15 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+l)+.
Ejemplo 116 4- (8- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-9-il) -N, N-dimetilbenzamida Ejemplo 116A 3- (4- (Dimetilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Se agregó sodio (115 mg, 5 mmoles) a EtOH (10 mL) para dar etóxido de sodio. El (£) -4- (4-fluorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (500 mg, 1.96 mmoles)) y 4-formil-A, N-dimetilbenzamida (382 mg, 2.16 mmoles) se disolvieron en propionato de etilo (10 mL) , y la solución de etóxido de sodio se agregó gota a gota a la mezcla a 0°C, luego la mezcla se calentó a 30°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se agregó agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH : DCM 1:25) para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento 44%) . LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+l)+ Ejemplo 116B 4- (8- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2ff-pirido [4 ,3,2- de] ftalazin-9-il) -N, N-dimetilbenzamida Una mezcla de 3- ( 4- (dimetilcarbamoil ) fenil ) -2- ( 4 -fluorofenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (400 mg, 0.87 mmoles) e hidrazina monohidratada (85%, 10 mL) se disolvieron en MeOH (20 mL) , y se agitó a 35°C durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La mezcla resultante se filtró, el sólido se lavó con agua y metanol para obtener un sólido blanco, y el sólido se secó in vacuum a 40°C para obtener el compuesto del título (100 mg, rendimiento 54%). 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 2.85 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 4.37-4.40 (d, 1H) , 4.80-4.82 (d, 1H) , 7.17-7.25 (m, 5H), 7.33-7.36 (m, 2H) , 7.39-7.41 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.57-7.61 (t, 1H) , 12.19 (s, 1H) ; LC- S (ESI) m/z: 429 (M+l)+.
Ejemplo 117 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8,9- dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 117A 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una mezcla agitada de 4- ( 9- ( 4-fluorofenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-8-il ) -benzaldehído (0.1 g, 0.26 mmoles) en DCM anhidro (4 mL) se agregó AcOH (94 mg, 1.56 mmoles) a 25°C durante 0.5 h, luego se agregó pirrolidina (37 mg, 0.52 mmoles) a 25°C, se agitó durante toda la noche, se agregó NaBH(0Ac)3 en baño de hielo, y se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo y a esta solución se agregó HC1 2N (10 mL) . La fase acuosa se separó y se agregó NaOH al 20% (20 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento 26%) . LC-MS (ESI) m/z: 441 ( +l)+.
Ejemplo 117B 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 9- (4-fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona (30 mg) en solución de HCl/metanol (20 mL) se agitó a 25°C durante 0.5 h. El metanol se removió bajo presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua, se secó durante toda la noche a 50°C para dar el compuesto del título (24 mg, rendimiento 74%) . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.00 (s, 2H) , 2.16 (s, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.35-4.38 (d, 1H) , 4.78-4.80 (d, 1H) , 6.91-6.95 (t, 2H) , 7.10-7.13 (t, 2H) , 7.22-7.24 (d, 1H) , 7.42 (m, 4H) , 7.56-7.58 (d, 2H), 7.64-7.70 (1H); LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+l)+.
Ejemplo 118 9-Fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 118A 2-Oxo-N- (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-il) -2-fenilacetamida A una solución de 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (4.0 g, 26.8 mmoles), ácido 2-oxo-2-fenilacético (4.1 g, 26.8 mmoles) , y HBTU (15.2 g, 40.2 mmoles) en diclorometano (240 mL) se agregó TEA (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se agregó agua y se ajustó a pH = 6-7 con HC1 ac . al 1%, luego se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de gradiente (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 6:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (5.0 g, rendimiento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 282 (M+l)+.
Ejemplo 118B N- (4-Metoxibencil) -2-oxo-N- (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4- il) -2-fenilace amida A una solución de 2-oxo-N- ( 1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-il ) -2-fenilacetamida (5 g, 11.7 mmoles) en DMF (48 mL) se agregó NaH (0.78 g, 19.5 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr, seguido por la adición de 1- (clorometil) -4-metoxi-benceno (2.8 mL) . Después de agitarse a 30°C durante toda la noche, la mezcla resultante se agregó agua y se ajustó a pH = 3-4 con HC1 ac. 0.5 N. Luego se agregó acetato de etilo, se concentró y se filtró, el filtrado se lavó mediante acetato de etilo, la capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para obtener el compuesto deseado (4.7 g, rendimiento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M+l)+. ^-N R (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.73 (s, 3H) , 4.83-5.17 (m, 4H) , 6.89-6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.18-7.20 (m, 2H) , 7.24-7.26 (m, 1H) , 7.38-7.42 (t, 1H) , 7.52-7.56 (m, 2H) , 7.69-7.71 (m, 1H) , 7.75-7.81 (m, 3H) .
Ejemplo 118C 4-Hidroxi-l- (4-metoxibencil) -2-oxo-3-fenil-l , 2- dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de N- (4-metoxibencil) -2-oxo-N- (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-il) -2-fenilacetamida (4.7 g, 11.7 mmoles) y Na2S04 anhidro (16.6 g, 117 mmoles) en propionato de etilo anhidro (120 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (673 mg, 29.2 mmoles) en etanol anhidro (70 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla se apagó con agua (100 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto (4.02 g, rendimiento 80%) . LC-MS (ESI) m/z: 430 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, D S0-d6.) d (ppm) : 1.23-1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 4.21-4.23 (m, 2H) , 5.46 (s, 1H) , 6.86-6.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.11-7.18 (m, 3H) , 7.36-7.55 (m, 7H) , 10.59 (s, 1H) .
Ejemplo 118D 4-Hidroxi-2-oxo-3-fenil-1, 2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-hidroxi-l- (4-metoxibencil) -2-oxo-3-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo (298 mg, 2 mmoles) en ácido trifluoroacético, se calentó a reflujo durante 48 h. Después de la remoción de los solventes, el residuo se lavó mediante acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (250 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 310 ( +l)+. 1H-N R (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.31-7.43 (m, 6H) , 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 11.64 (s, 1H) .
Ejemplo 118E 9-Fenil-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 , 8 ( 7H, 9H) -diona Se agregó 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1 , 2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo (330 mg, 1.1 inmoles) a hidrazina monohidratada (1 mL) y metanol (2 mL) , la mezcla se agitó a 110°C durante 2.5 h mediante microondas. Luego la mezcla se enfrió a ' temperatura ambiente, el solvente se evaporó in vacuum. El residuo se' lavó con metanol, luego se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 300:1 a 50:1) para obtener un sólido blanco pálido (148 mg, rendimiento 53%). LC-MS (ESI) m/z: 278 ( +l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 5.09 (s, 1H) , 7.17-7.40 (m, 6H), 7.77-7.81 (m, 2H) , 11.10 (s, 1H) , 12.57 (s, 1H) .
Ejemplo 118F 9-Fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 9-fenil-2íí-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3, 8 ( 7H, 9H) -diona (80 mg, 2.2 mmoles) , BH3 (0.7 mL, 1 mol/L en THF) , dioxano (4 mL) en un tubo sellado, se agitó durante 2 h a 95°C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla se trató con MeOH~HCl (g) (0.2 mL) , se agitó durante 20 min a 95°C. Luego la mezcla se enfrió y se ajustó a pH = 8 con Et3N. El solvente se removió bajo vacio y el crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (18.3 mg, rendimiento 24%) . LC-MS (ESI) m/z: 264 (M+l)+. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 3.60-3.64 (m, 1H) , 3.68-3.72 (m, 1H) , 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.09-7.11 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.16-7.29 (m, 5H) , 7.53-7.61 (m, 2H) .
Ejemplo 119 8- (4-Fluorofenil) -9- (4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 119A 2- (4-Fluorofenil) -3- (4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto (£)-4-(4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (690 mg, 2.7 moles) y 4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-carbaldehído (300 mg, 2.7 mmoles) en propionato de etilo (20 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (250 mg, 10.8 mmoles) en etanol (10 mL) ] . Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr, luego se apagó con- agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuura. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó con agua y salmuera, y luego se evaporó para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía para obtener un sólido amarillo (120 mg, rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+l) +.
Ejemplo 119B 8- (4-Fluorofenil) -9- (4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -8 , 9- dihidro-2Jí-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -3- ( 4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il ) -4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (2 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego la solución se evaporó, el producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, rendimiento 18%) . LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.50 (s, 3H) , 4.83-4.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.00-5.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 3H) , 7.39-7.42 (m, 2H) , 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.60-7.64 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 12.24 (s, 1H) .
Ejemplo 120 8- (4-Fluorofenil) -9- (1-metil-lff-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 12OA 2- (4-Fluorofenil) -3- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de 4- ( 4-fluorobencilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (5.0 g, 19.6 inmoles) y l-metil-l#-1, 2, 4-triazol-5-carbaldehido (2.8 g, 25.5 mmoles) en propionato de etilo (310 mL) se agregó etóxido de sodio (1.26 g, 54.9 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 55°C durante 2 hr. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4) y se concentraron los extractos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1 a 1.5:1) . Se obtuvo un producto sólido (2.4 g, rendimiento 31%) . LC-MS (ESI) m/ z: 395 ( +l)+.
Ejemplo 120B 8- (4-Fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , -triazol-5-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un termómetro y barra magnética se cargó con 2- ( 4-fluorofenil ) -3-( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il ) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (1.72 g, 4.4 mmoles), metanol (15 mL) , y NH2NH2 (4 mL, 85%) . La mezcla se agitó a 25°C durante 5 hr. Se monitoreó el completamiento de la reacción mediante HPLC. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se agregó metanol para hacer una lechada. La suspensión se filtró. El sólido obtenido se lavó con 20 mL de metanol, y se secó para dar el compuesto del título (1.4 g, rendimiento 90%) . LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d,j) d (ppm) ; 3.65 (s, 3H), 4.93-4.97 (m, 2H) , 7.12-7.19 (m, 3H) , 7.39-7.43 (m, 2H) , 7.47-7.50 (m, 2H) , 7.58-7.60 (m, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 12.22 (s, 3H) .
Ejemplo 121 8- (4-Fluorofenil) -9- (1-metil-lff-imidazo [4 , 5-c]piridin-2-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Ejemplo 121A W- etil-3-nitropiridin-4-amina A una suspensión de 4-cloro-3-nitropiridina (2 g, 12.6 mmoles) en diclorometano (15 mL) se agregó cuidadosamente metilamina (solución al 25% en agua, 10 mL, 63 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C. Después de agitarse durante 1 h, la mezcla se vertió en agua (20 mL) , y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (1.9 g, rendimiento 98%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI ) m/z: 154 (M+l)+.
Ejemplo 12IB N-4-metilpiridin-3 , 4-diamina La suspensión de JV-metil-3-nitropiridin-4-amina (2.5 g, 16.3 mmoles) y Pd/C (10%, 500 mg) en metanol (50 mL) , se hidrogenó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto (1.2 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 124 (M+l)+.
Ejemplo 121C 1 , 2-Dimetil-lH-imidazo [ , 5-c] piridina La solución of N4-metilpiridin-3, 4-diamina (2.5 g, 20.3 mmoles) en anhídrido acético (25 mL) se sometió a reflujo durante toda la noche. Luego el anhídrido acético se evaporó bajo presión reducida y se agregó ácido clorhídrico 1 N. Luego la mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL x 3) . La capa acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3) . Las capas orgánicas se concentraron para dar el compuesto del título (1.9 g, rendimiento 64%). LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+l)+. 1H-N R (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 2.64 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 7.23-7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.39-8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) .
Ejemplo 12ID 1-Metil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-carbaldehido A una solución de 1 , 2-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina (500 mg, 3.40 mmoles) en 1,4-dioxano seco (7.5 mL) se agregó dióxido de selenio (665 mg, 5.10 mmoles). La mezcla se calentó mediante microondas a 130°C durante 5 min. Luego la mezcla se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : DC 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento 28%). LC-MS (ESI) m/z: 162 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 3.61 (s, 3H) , 5.91 (s, 1H) , 7.67-7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.39-8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.93 (s, 1H) .
Ejemplo 121E 2- (4-Fluorofenil) -3- (l-metil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-il) -4- oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de 1-metil-líf-imidazo [ , 5-c] piridin-2-carbaldehido (400 mg, 2.48 mmoles), (£)-4-(4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (634 mg, 2.48 mmoles) en propionato de etilo (20 mi) se agregó una solución de etanóxido de sodio en etanol [sodio (171 mg, 7.45 mmoles) en etanol (10 mL) ] a 0°C. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 14%) . LC-MS (ESI) m/z: 445 (M+l)+.
Ejemplo 121F 8- (4-Fluorofenil) -9- (l-metil-lff-imidazo [4 , 5-c]piridin-2-il) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona La mezcla de 2- (4-fluorofenil) -3- (1-metil-lH-imidazo [ , 5-c] piridin-2-il) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0.34 mmoles) e hidrazina monohidratada (2 mL) en metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego el metanol se evaporó bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar un producto crudo, gue se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH = 25:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (6.7 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 413 ( +l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 3.58 (s, 3H) , 4.93-4.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.04-5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.85-6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12-7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38-7.44 (m, 3H) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 8.19-8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) .
Ejemplo 122 5-Cloro-9- (l-metil-lff-imidazol-2-il)^-8-fenil-8 , 9-di idro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 122A Ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico A H2S04 concentrado (90 mL) se agregó en partes ácido 5-cloro-2-metilbenzóico (13.2 g, 77.6 mmoles) a -5~0°C. Luego una mezcla de HNO3 conc. (10.5 g, 1744 mmoles) en H2S04 conc. (15 mL) se agregó gota a gota a -5~0°C durante un período de aproximadamente 1.5 hr. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 hr . La mezcla se vertió en hielo picado con agitación vigorosa y el precipitado se recolectó mediante filtración. El precipitado se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para dar un compuesto del titulo crudo (13.2 g) , que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 122B 5-Cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo Una solución de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico crudo (13.2 g) en metanol seco (100 mL) , se enfrió a 0°C (3 mL) se agregó gota a gota H2S04 conc. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 hr. Después de la remoción de solventes bajo presión reducida, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo a éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para dar el compuesto del título (6.3 g, rendimiento 35% durante dos etapas) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 230 (MH+1)+, 231 (M+2) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 2.59 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 7.84-7.85 (d, 1H) , 7.98-7.99 (d, 1H) .
Ejemplo 122C 2- (Bromometil) -5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo Una mezcla de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (6 g, 26.2 mmoles), NBS (5.1 g, 28.8 mmoles) , y BPO (0.63 g, 2.6 mmoles) en CC14 (50 mL) , se calentó a reflujo durante toda la noche. Se agregó agua (200 mL) y el CC14 se removió bajo presión reducida. El residuo se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO,j, y se concentraron para dar el compuesto del titulo crudo (7 g, rendimiento 87%) como un aceite café el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 122D 6-Cloro-4-nitroisobenzofuran-1 (3ff) -ona Una mezcla de 2- (bromometil) -5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (7 g, 22.8 mmoles) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL) , se calentó a reflujo durante 4 dias. El dioxano se removió bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (300 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0,j, y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo respecto a éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (4 g, rendimiento 82%) como un sólido blanco.
Ejemplo 122E 4-Amino-6-cloroisobenzofuran-l (3H) -ona Una suspensión de 6-cloro-4-nitroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (5 g, 23.5 mmoles) y Pd/C (10%, 500 mg) en EtOAc (250 mL) , se agitó a 25°C bajo 1 atm de hidrógeno durante 12 hr. La mezcla se filtró, y la torta se lavó con EtOAc (100 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3.87 g, rendiitdento 90%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 184 (M+l)+.
Ejemplo 122F (JE) -4- (Bencilidenamino) -6-cloroisobenzofuran-1 (3ff) -ona Una mezcla de 4-amino-6-cloroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1 g, 5.46 mmoles) , benzaldehido (0.72 g, 6.79 mmoles) y sulfato de magnesio (6 g)- en diclorometano (80 mL) , se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó in vacuum. Se obtuvo un producto crudo (740 mg) y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 122G 7-Cloro-3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-2-fenil-l ,2 , 3 , - tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (E) -4- (bencilidenamino) -6-cloroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (720 mg, 2.66 mmoles) y 1-metil-lff-imidazol-2-carbaldehído (330 mg, 3 mmoles) en propionato de etilo (40 mL) , se agregó etóxido de sodio (650 mg, 9.6 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Luego la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo : acetato de etilo = 20:1 a 1.5:1) para dar el compuesto del título como un sólido (170 mg, rendimiento 15%) .
Ejemplo 122H 5-Cloro-9- (l-metil-lff-imidazol-2-il) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 7-cloro-3- ( 1-met il-lJí-imidazol-2-il ) -4-oxo-2-fenil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (429 mg, 1.05 mmoles) en metanol (15 mL) se .agregó hidrazina monohidratada (2 mL) . La mezcla se agitó a 25°C durante 5 hr. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida a un volumen de 10 mi y luego se filtró, dando 58 mg de sólido (rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+l)+; 379 (M+2) + . ^-N R (400 MHz, DMS0-de) d (ppm) : 3.42 (s, 3H) , 4.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.27 (dd, 4H) , 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H) , 12.36 (s, 1H) .
Ejemplo 123 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (4-fluorofenil) - 8 , 9-di idro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 123A (E) -4- (4- ( (Dime ilamino) metil)bencilidenamino) -6- £luoroisobenzofuran-1 (3H) -ona A una mezcla agitada de 4- ( (dimetilamino)metil) -benzaldehido (4 g, 24.5 mmoles) y sulfato de magnesio anhidro (15.8 g, 111.5 mmoles) en acetonitrilo anhidro' (100 mL) se agregó 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (4 g, 22.3 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 3 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar un producto crudo, que se recristalizó con isopropanol para dar el compuesto del titulo (3.7 g, rendimiento 55%) . LC-MS (ESI) m/z: 314 (M+l)+.
Ejemplo 123B 2- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -7-fluoro-3- (4- luorofenil) -4- oxo-1 ,2,3, 4-te rahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de ( E) -4- (4- ( (dimetilamino) metil ) -bencilidenamino) -6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (500 mg, 1.6 mmoles) y 4-fluorobenzaldehído (218 mg, 1.76 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) , se enfrió a 0°C. Luego una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (110 mg, 4.8 mmoles) en etanol (5 mL) ) se agregó gota a gota. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4 ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 13%) . LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+l)+.
Ejemplo 123C 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- (4-fluorofenil) - 8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -7-fluoro-3- ( 4-fluorofenil ) -4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (100 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (0.5 mL) y metanol (2 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (35 mg, rendimiento 37%) . LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.12 (s, 3H), 3.35 (s, 2H) , 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 3H) , 6.99-7.01 (m, 2H) , 7.13-7.19 (m, 5H) ; 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm): -105.66 (s) , -118.17 (s) .
Ejemplo 124 8, 9-Bis (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 124A 2 , 3-Bis {4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -7-fluoro-4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (£) -4- (4- ( (dimetilamino) metil ) -bencilidenamino) -6-fluoroisobenzofuran-1 (3H) -ona (1 g, 31.9 mmoles) y 4- ( (dimetilamino) metil) benzaldehido (0.52 g, 31.9 mmoles) en propionato de etilo (50 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (220 mg, 95.8 mmoles) en etanol (20 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol = 10:1 a 20:3) para dar el copuesto del título (520 mg, rendimiento 33%) . LC-MS (ESI) m/z : 503.
Ejemplo 124B 8, 9-Bis (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2 , 3-bis ( - ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -7-fluoro-4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (520 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (10 mL) y metanol (50 mL) , se agitó a 23°C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (11 mg, rendimiento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 472 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.09 (s, 12H) , 3.31 (s, 4H) , 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.97-6.99 (m, 2H) , 7.06-7.11 (m, 5H) , 7.14-7.16 (m, 2H) ; 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : -105.58 (s) .
Ejemplo 125 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 ,2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Ejemplo 125A 4- (Dietoximetil) benzaldehido Una mezcla de tereftalaldehído (10 g, 74.55 mmoles) , cloruro de amonio (160 mg, 3.0 mmoles) en etanol (10.3 g, 223.6 mmoles), se agregó gota a gota trietoximetanp (12.15 g, 82 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título (7.0 g, rendimiento 50%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 209 (M+l)+.
Ejemplo 125B 1- (4- (Dietoximetil) fenil) -N, N-dimetilmetanamina Una solución de 4- (dietoximetil) benzaldehído (6.8 g, 32.69 mmoles) y dimetilamina en solución al 33% en peso en agua (9.25 g, 98 mmoles) en metanol (200 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó borohidruro de sodio (1.85 g, 49 mmoles) en porciones con enfriamiento con hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3) . El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título crudo (7.0 g, rendimiento 90%), el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+l)+.
Ejemplo 125C 4- ( (Dimetilamino) metil) benzaldehído A la mezcla de 1- (4- (dietoximetil) fenil) -N, N-dimetilmetanamina (7.0 g, 29.5 mmoles) en cloruro de hidrógeno (3M en agua 30 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3) . La capa acuosa se volvió básica o alcalina con carbonato de sodio a pH = 10, se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3) , se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar un producto crudo (3.95 g, rendimiento 82%) . LC-MS (ESI) m/z: 164 (M+l)+.
Ejemplo 125D (E) -4- (4- ( (Dimetilamino) metil) bencilidenamino) -6- fluoroisobenzofuran-1 (3H) -ona Una solución de 4- ( (dimetilamino) metil) benzaldehido (1.0 g, 6.13 mmoles), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1 {3H) -ona (1.024 g, 6.13 mmoles) y sulfato de magnesio anhidro (7.356 g, 61.3 mmoles) en acetonitrilo (50 mi), se calentó a reflujo durante 2 días. La solución se filtró y se concentró in vacuum. El producto crudo se recristalizó con isopropanol para obtener el compuesto del titulo (1.15 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI ) m/z: 313 (M+l)4. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 2.28 (s, 6H) , 3.52 (s, 2H) , 5.38-5.38 (m, 2H) , 7.09-7.12 (m, 1H) , 7.42-7.44 (m, 1H) , 7.46-7.48 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.87-7.89 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.51 (s, 1H) .
Ejemplo 125E 2- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -7-fluoro-4-oxo-3-fenil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto benzaldehido (75 mg, 0.705 mmoles) y (£) -4- ( 4- ( (dimetilamino) metil) bencilidenamino) -6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (220 mg, 0.705 mmoles) en propionato de etilo (5 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (65 mg, 2.82 mmoles) en etanol (3 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua y salmuera y luego el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, rendimiento 25%) . LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+l)+.
Ejemplo 125F 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla del compuesto 2- (4- ( (dimetilamino) metil) -fenil) -7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, 0.18 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se removió in vacuum; el producto crudo se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (22 mg, rendimiento 30%) . LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+l)+, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.14 (s, 6H) , 3.36 (s, 2H) , 4.18-4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.67-4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.81-6.84 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H) , 7.08-7.19 (m, 8H) .
Ejemplo 126 8- (4- ( (3, 4-Diitietilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 126A 3-Metilpiperazin-l-carboxilato de terc-butilo A una solución de 2-metil-piperazina (2.0 g, 0.02 moles) y trietilamina (6 mL) en cloruro de metileno (15 mL) a 0°C se agregó gota a gota (Boc)20 (4.14 g, 0.019 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego el solvente se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH: Et3N = 75:1:0.2) para dar un sólido blanco (1.65 g, 42%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+l)+.
Ejemplo 126B 3 , 4-Dimetilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo El terc-butil-3-metilpiperazin-carboxilato (1.49 g, 7.45 mmoles) y paraformaldehído (1.12 g, 37.2 mmoles) se disolvieron en una mezcla de eOH y ácido acético (5:1) en tamices moleculares. Se agregó NaBCNH3 (1.88 g, 29.8 mmoles) a la suspensión a 25°C. La lechada se calentó subsecuentemente a 80°C durante 10 hr. Luego la mezcla se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar una sustancia aceitosa blanca (1.2 g, 90%). LC-MS (ESI) m/z: 215 (M+l)+.
Ejemplo 126C 1 , 2-Dimetilpiperazina Se agregó ácido trifluoroacético (7 mL) a una solución de terc-butil-3, 4-dimetilpiperazin-l-carboxilato (1.7 g, 7.94 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. El residuo obtenido mediante la remoción de solventes mediante evaporación giratoria bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 2.64-2.70 (m, 1H) , 2.74-2.78 (m, 1H) , 2.88-3.01 (m, 3H) , 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.16 (m, 1H) .
Ejemplo 126D 8- (4- ( (3, 4-Dimetilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- ( 9- ( 4-fluorofenil ) -3-oxo-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehido (200 mg, 0.52 mmoles), 1 , 2-dimetilpiperazina (311 mg, 1.56 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se agregó NaBCNH3 (129 mg, 2.08 mmoles) y la mezcla se agitó por otras 5 horas. Después remoción de los solventes, el residuo se púrificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (70 mg, 26%). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+l)+. ^"H-NMR (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 1.43 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 3.29 (m, 1H) , 3.33-3.44 (m, 6H) , 4.03 (s, 2H) , 4.22 (m, 1H), 4.65 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.23-7.37 (m, 4H) , 7.65 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 9.92 (s, .1H) .
Ejemplo 127 8- (4- ( (3,5-Dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Ejemplo 127A 2 , 6-Dimetilpiperazxn-l , 4-dicarboxilato de 4-bencil-l-te.ee- butilo A una solución de 2 , 6-dimetilpiperazina (2.28 g, 20 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) a 0°C, se agregó gota a gota bencilcloroformiato (3.0 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante una hora luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C. La diisopropiletilamina (4.5 mL) se agregó y siguió por (BoC)20 (4.8 g, 22 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego el solvente se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc : hexano = 1:9) para dar un intermediario aceitoso (4.8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 361 (M+23)+.
Ejemplo 127B 2 , 6-Dimetilpiperazin-l-carboxilato de ¿ere-butilo Una solución de 2, 6-dimetilpiperazin-l, -dicarboxilato de 4-bencil-l-terc-butilo (4.8 g, 0.0144 moles) en metanol (25 mL) , se agregaron 480 mg de Pd/C al 10% y ¦ se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante toda la noche. La mezcla resultante se filtró y se concentró para dar el producto del título (2.8 g, 97%) como aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z: 215 (M+ 1)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.64 (s, 1H) , 2.78-2.87 (m, 4H) , 3.99-4.05 (m, 2H) .
Ejemplo 127C 4- (4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3 ,7,8, 9-tetrahidro-2ff- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il) bencil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l- carboxilato de (2R, 6R) -tere-butilo Una mezcla de 4- ( 9- ( 4-fluorofenil ) -3-oxo-3, 7 , 8 , -tetrahidro-2#-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehído (200 mg, 520 mmoles) , 2 , 6-dimetilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (335 mg, 1.56 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se agregó NaBCNH3 (129 mg, 2.08 mmoles) y la mezcla se agitó durante otras 5 horas. Después de la remoción de solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (72 mg, 24%). LC- S (ESI) m/z: 584 (M+l)+.
Ejemplo 127D 8- (4- ( (3, 5-Dimetilpiperazin-l-il) metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- (4- (9- (4-fluorofenil) -3-oxo-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) bencil ) -2, 6-dimetilpiperazin-l-carboxilato de (2R, 6R) -tere-butilo (72 mg, 0.12 mmoles) en HC1-CH3CN (2 mL) , se agitó durante 2 horas. Después de la remoción de solventes, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto del título como un sólido blanco (33 mg, 53%). LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+l)+. 1H-NM (400' MHz , DMSO) d (ppm) : 1.02-1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.58 (t, J = 10 Hz, 1H) , 2.66 (d, J = 10 Hz, 1H) , 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.41 (s, 2H), 4.20 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H) , 6.97 (t, J = 2.4 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.34 (s, 1H) .
Ejemplo 128 9-Fenil-8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución agitada de 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2fí-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (367 mg, 1 mmoles) en DCM seco (15 mL) , se agregó ácido acético (0.2 mL) seguido por pirrolidina (213 mg, 3 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se agregó borohidruro de sodio (318 mg, 1.5 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. El DCM se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (62 mg, rendimiento 14%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 423(M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 1.82-1.85 (m, 2H) , 1.97 (s, 2H) , 3.01-3.05 (m, 2H) , 3.26 (d, 2H) , 4.27 (d, 2H) , 4.36 (d, 1H) , 4.84 (d, 1H) , 7.13-7.23 (m, 6H) , 7.36-7.40 (m, 5H) , 7.48 (s, 1H) , 7.57-7.61 (t, 1H), 12.18 (s, 1H) .
Ejemplo 129 9-Fenil-8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona A una solución agitada de 4- (3-oxo-9-fenil-3, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) benzaldehido (150 mg, 0.41 mmoles) en diclorometano seco (20 mL) y MeOH (2 mL) , se agregó ácido acético (120 mg) seguido por azetidina (70 mg, 1.23 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (131 mg, 0.62 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 hr. El DCM se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 100:1 a 15:1) para dar el compuesto del título (84 mg, rendimiento 51%) como sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l) + . 1H-NMR (400 MHz , CD3OD) d (ppm) : 2.38-2.43 (m, 2H) , 3.98 (t, J = 8 Hz, 4H) , 4.20 (s, 2H) , 4.27 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.03-7.05 (m, 2H) , 7.10-7.17 (m, 4H) , 7.27-7.35 (m, 4H) , 7.50-7.52 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H) .
Ejemplo 130 9- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) - fenil) -8, 9-dihidro-2ff-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 4- ( 9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) -benzaldehído (80 mg, 0.22 mmoles), ácido acético (60 uL) y pirrolidina (1.05 g, 15 mmoles) en acetonitrilo (7 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. A esta mezcla se agregó NaCNBH3 (36 mg, 0.67 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. En la remoción de solventes bajo presión reducida, el residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (21 mg, rendimiento 22%) . LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+l)+. 1H-NM : (400 MHz, DMSO-d6&D20) d (ppm) : 1.66 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.50 (s, 2H) , 4.62 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 7.15-7.20 (m, 3H) , 7.29-7.32 (m, 3H) , 7.36-7.38 (m, 1H) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 12.15 (s, 1H) .
Ejemplo 131 9- (4-Fluorofenil) -8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 131? {E) -4- ( (l-Metil-lH-imidazol-2-il) metilenamino) isobenzofuran- 1 (3H)-ona Una solución de l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (680 mg, 6.18 inmoles) , 4-aminoisobenzofuran-1 (3H) -ona (920.8 mg, 6.18 mmoles) y sulfato de magnesio anhidro (7.41 g, 61.8 mmoles) en acetonitrilo (100 mi), se calentó a reflujo durante dos dias. La mezcla se filtró y los solventes se removieron in vacuum. El producto crudo se recristalizó a partir de isopropanol para obtener el compuesto del titulo (1.49 g, rendimiento 68%) . LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz , DMS0-d6); 4.06 (s, 3H) , 5.52 (s, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H) , 7.72-7.74 (m, 2H) , 8.66 (s, 1H) .
Ejemplo 131B 3- (4-Fluorofenil) -2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto 4-fluorobenzaldehido (248 mg, 2 mmoles) y (£) -4- ( ( l-metil-lfí-imidazol-2-il) metilenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (482 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó con agua y salmuera, y luego se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna para obtener un sólido amarillo (200 mg, rendimiento 25%) . LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l)+.
Ejemplo 131C 9- (4-Fluorofenil) -8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 3- (4-fluorofenil) -2- ( l-metil-ltf-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0.5 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatüra ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco, el cual se secó in vacuum a 50 °C para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento 14%) . LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 3.58 (s, 3H) , 4.52-4.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.94-4.97 (m, 1H) , 6.69-6.70 (m, 1H) , 6.96-6.97 (m, 1H) , 7.04-7.08 (m, 3H) , 7.18-7.22 (m, 2H) , 7.36-7.38 (m, 2H) , 7.51-7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.2 (s, 1H) .
Ejemplo 132 9- (4-Fluorofenil) -8- (quinolin-6-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 132A Quinolin-6-carbaldehido Una mezcla de Se02 (10.89 g, 99 mmoles) y 6-metilquinolina (12.87 g, 90 mmoles) se calentó a 150°C y se agitó durante 16 h. Luego la misma se enfrió a temperatura ambiente y se agregó EtOAc (400 mi) . Después de la filtración, el filtrado se concentró para obtener el compuesto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (2.87 g, rendimiento 20%) . LC-MS (ESI) m/z: 158 (M+l)+.
Ejemplo 132B (E) -4- (Quinolin-6-ilmetilenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona Una solución de quinolin-6-carbaldehído (786 mg, 5.0 mmoles), . -aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (745 mg, 5.0 mmoles) y sulfato de magnesio anhidro (6.0 g, 50.0 mmoles) en acetonitrilo (100 mi), se calentó a reflujo durante dos días. La solución se filtró y. se removió in vacuum. El producto crudo se recristalizó a partir de isopropanol para dar el compuesto del titulo (1.348 g, rendimiento 93%) LC-MS (ESI ) m/z: 289 (M+l)+. 1H-N R (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 5.57 (s, 2H), 7.63-7.77 (m, 4H) , 8.14-8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.39-8.42 (m, 1H), 8.53-8.56 (m, 2H) , 8.99-9.01 (m, 2H) .
Ejemplo 132C 3- (4-Fluorofenil) -2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto 4-fluorobenzaldehido (248 mg, 2 mmoles). y (E) -4- (quinolin-6-ilmetilenamino) isobenzofuran-l(3H)-ona (576 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después se lavó con agua y salmuera, los solventes se removieron mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía para obtener un sólido amarillo. El sólido se secó in vacuum a 50°C para dar el compuesto del título (260 mg, rendimiento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+l)+.
Ejemplo 132D 9- (4-Fluorofenil) -8- (quinolin-6-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [ , 3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 4-fluorofenil ) -2- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0.59 moles) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (61 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz , DMS0-d6) d (ppm) : 4.52-4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.98-5.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.97-7.01 (m, 2H) , 7.19-7.22 (m, 3H) , 7.41-7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.59-7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.77-7.79 (m, 1H), 7.84 (s, 1H) , 7.91-7.93 (m, 1H) , 8.24-8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.85-8.86 (m, 1H) , 12.20 (s, 1H) .
Ejemplo 133 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2ff- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 133? 2- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -4-oxo-3-p-tolil-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( - ( (dimetilamino) metil ) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (500 mg, 1.7 minóles) y 4-metilbenzaldehído (204 mg, 1.7 minóles) en propionato de etilo (30 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (156 mg, 6.8 mmoles) en etanol (30 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a 10°C durante 1 hr, luego a 30°C durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (30 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol = 100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 443 (M+l)+.
Ejemplo 133B 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4, 3, 2-de]ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 2- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -4-oxo-3-p-tolil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) , se agitó a 10°C durante 2.5 h. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 411 (M+l)+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.18 (s, 3H) , 2.31 (s, 6H) , 3.57 (s, 2H) , 4.25-4.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.72-4.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 4H) , 7.19-7.29 (m, 5H) , 7.55-7.57 (m, 1H) , 7.62-7.64 (t, J = 8 Hz, 1H) .
Ejemplo 134 9- (4-Clorofenil) -8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H) -ona Ejemplo 134? 3- (4-Clorofenil) -2- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (4- ( (dimetilamino) metil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 {3H) -ona (588 mg, 2 inmoles) y 4-clorobenzaldehido (281 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo anhidro (25 mL) , se enfrió a 0°C. El metóxido de sodio en solución de metanol (sodio (115 mg, 5 mmoles) en etanol anhidro (10 mL) ) , se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 hr. La mezcla resultante se apagó con agua (5 mL) , y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano respecto a diclorometano/metanol = 30:1) para dar el compuesto del título (260 mg, rendimiento 28%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 463 (M+l)+.
Ejemplo 134B 9- (4-Clorofenil) -8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8 , 9-dihidro- 2ff-pirido [4 , 3 ,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( 4-clorofenil ) -2- (4- { (dimetilamino) -metil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0.56 mmoles) e hidrazina monohidratada (3 mL) en metanol (20 mL) , se agitó a 30°C durante 4 hr. La mezcla se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del titulo (34 mg, rendimiento 14%) como un sólido blanco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 431 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) ; 2.66 (s, 6H) , 4.20-4.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.39-4.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.82-4.84 (d., J = 8.8 Hz, 1H) , 7.15-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.27 (d, 2H) , 7.35-7.42 (m, 5H) , 7.46 (s, 1H), 7.58-7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.74 (br s, 1H) , 12.18 (s, 1H) .
Ejemplo 135 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-metoxifenil) -8, 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 135A 2- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -3- (4-metoxifenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de -metoxibenzaldehido (231 mg, 1.7 mmoles) y (E) -4- (4- ( (dimetilamino)metil) bencilidenamino) -isobenzofuran-1 {3H) -ona (500 mg, 1.7 mmoles) en propionato de etilo (30 mL) se agregó metanolato de sodio (120 mg, 5.2 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 4 h. Luego a la mezcla resultante se agregó agua (10 mL) y se evaporó bajo presión reducida, se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi), y se concentró hasta sequedad. Se obtuvo un producto crudo (250 mg) y se utilizó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+l)+.
Ejemplo 135B 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-metoxifenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -3- (4-metoxifenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0.15 mmoles) e hidrazina monohidratada (1 mL) en metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida a un volumen de 1 mL y luego se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (26.5 mg) . LC- S (ESI) m/z: 427 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 2.79 (s, 6H) , 3.71 (s, 3H) , 4.24 (s, 2H) , 4.26 (d, 1H) , 4.77 (d, 1H) , 6.74 (d, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 7.18-7.21 (m, 1H) , 7.35-7.43 (m, 4H) , 7.55-7.57 (m, 1H) , 7.65 (t, 3H) .
Ejemplo 136 8- (4- ( (Dietilamino)metil) fenil) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4- ( 3-oxo-9-fenil-3 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il ) benzaldehido (80 mg, 0.22 mmoles), dietilamina (47 mg, 0.65 mmoles) y ácido acético (39 mg, 0.65 mmoles) en diclorometano (50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Al enfriarse la mezcla a 0°C, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (69.3 mg, 0.33 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El diclorometano se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano/Metanol = 50:1) para dar el compuesto del título (34 mg, rendimiento 36%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+. 1H-NMR (400 Hz, CD3OD) d (ppm) : 1.10 (t, 6H) , 2.64 (q, 4H) , 3.70 (s, 2H) , 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06-7.09 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 4H) , 7.22-7.29 (m, 4H) , 7.54-7.56 (dd, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62-7.64 (m, 1H) .
Ejemplo 137 8- (4- ( (Dietilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona A una solución agitada de 4- ( 9- ( 4-fluorofenil) -3-oxo-3,7,8, 9-tetrahidro-2tf-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il) -benzaldehído (260 mg, 0.68 mmoles) en DCM seco (15 mL) , se agregó ácido acético (0.2 mL) seguido por dietilamina (148 mg, 2.03 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se agregó borohidruro de sodio (212 mg, 1.01 mmoles) a la mezcla a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 hr. El DCM se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como un sólido blanco (27.3 mg, rendimiento 9%) . LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+l) + . XH-NMR (400 MHz, CD30D) d (ppm): 3.12-3.17 (m, 4H), 4.27 (s, 2H) , 4.34 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 6.91 (t, 2H) , 7.09-7.12 (m, 1H) , 7.38-7.45 (m, 4H) , 7.56-7.58 (m, 1H) , 7.64 (t, 1H) .
Ejemplo 138 9- (4-Clorofenil) -8- (4- ( (dietilamino) metil) fenil) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Ejemplo 138A (£) -4- (4- ( (Dietilamino) metil) bencilidenamino) isobenzofuran- l(3H)-ona A una mezcla agitada de 4- ( (dietilamino) metil) benzaldehido (3.7 g, 19.4 mmoles) y sulfato de magnesio anhidro (11.6 g, 96.8 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se agregó 4-aminoisobenzofuran-l(3H)-ona (2.89 g, 19.4 mmoles) a 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó, se sometió a reflujo durante 3 días. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (50 mL x 3) . El filtrado se concentró para dar un producto crudo, el cual se recristalizó a partir de isopropanol para dar el compuesto del titulo (2.1 g, rendimiento: 32%) . LC- S (ESI) m/z: 323 (M+l)+.
Ejemplo 138B 3- (4-Clorofenil) -2- (4- ( (dietilamino) metil) fenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) - (4- ( (dietilamino) metil ) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (500 mg, 1.55 mmoles) y 4-clorobenzaldehído (218 mg, 1.55 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (107 mg, 4.66 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el producto crudo del compuesto del título (268 mg, rendimiento 35%) . LC-MS (ESI) m/z: 491 ( +l)+.
Ejemplo 138C 9- (4-Clorofenil) -8- (4- ( (dietilamino)metil) fenil) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido[4 , 3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- (4-clorofenil) -2- (4- ( (dietilamino) -metil) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (268 mg) en hidrazina monohidratada al. 85% (0.5 mL) y metanol (2 mL) , se agitó a 23°C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del título (93 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.93 (t, 6H) , 2.38 (q, 4H) , 3.44 (s, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.73 (d, 1H) , 7.13-7.19 (m, 5H) , 7.22-7.25 (m, 4H) , 7.38 (d, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.56-7.59 (m, 1H) .
Ejemplo 139 5-Fluoro-8- (l-metil-lff-imidazol-2-il) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 139A (E) -6-Fluoro-4- ( (l-metil-lH-imidazol-2-.il) metilenamino) - isobenzofuran-1 (3H) -ona Una solución de l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (659 mg, 6.0 mmoles), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.0 g, 6.0 mmoles) , y sulfato de magnesio anhidro (7.2 g, 60.0 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) , se calentó a reflujo durante 2 días. La solución se filtró y los solventes se removieron in vacuum. El producto crudo se recristalizó a partir de isopropanol para dar el compuesto del titulo (1.068 g, rendimiento 68%) LC-MS (ESI) m/z: 260 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 4.04 (s, 3H) , 5.49 (s, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.54-7.58 (m, 2H) , 7.73-7.76 (m, 1H) , 8.70 (s, 1H) .
Ejemplo 139B 7-Fluoro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de benzaldehido (212 mg, 2 mmoles) y (E)-6-fluoro-4- ( ( l-metil-líf-imidazol-2-il ) metilenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (518 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y luego se evaporaron hasta sequedad, el producto crudo se purificó mediante cromatografía para obtener un sólido amarillo. El sólido se secó in vacuum a 50°C para dar el compuesto del título (250 mg, rendimiento 32%) . LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+l)+.
Ejemplo 139C 5-Fluoro-8- (l-metil-lff-imidazol-2-il) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 7-fluoro-2- ( l-metil-l/í-imidazol-2-il ) -4-???-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0.636 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco, que después se secó in vacuum a 50°C, dio el compuesto del título (34.6 mg, rendimiento 15%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+; 1H-NMR (400 Hz, DMS0-d6) d (ppm) : 3.56 (s, 3H) , 4.48-4.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H) , 6.70-6.71 (m, 1H) , 6.81-6.84 (m, 1H) , 6.98-7.02 (m, 2H) , 7.14-7.26 (m, 5H) , 7.66-7.67 (m, 1H) , 12.33 (s, 1H) .
Ejemplo 140 5-Fluoro-9- (4-fluorofenil) -8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 140A 7-Fluoro-3- (4-fluorofenil) -2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-fluorobenzaldehido (248 mg, 2 mmoles) y (£) -6-fluoro-4- ( ( 1-metil-l.fi-imidazol-2-il ) metilenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona (518 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (10 mL) , se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y los solventes se removieron in vacuum. Los residuos se disolvieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de la remoción de solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para obtener un sólido amarillo, el cual se secó in vacuum a 50°C para dar el compuesto del titulo (200 mg, rendimiento: 24%) . LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+l)+.
Ejemplo 140B 5-Fluoro-9- (4-fluorofenil) -8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 7-fluoro-3- ( 4-fluorofenil ) -2- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0.486 mmoles) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un sólido blanco, el cual luego se secó in vacuum a 50 °C para obtener el compuesto del titulo (25.4 mg, rendimiento 14%) . LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+l)+; 1H-NMR (400 MHz , DMS0-d6) d (ppm) : 3.56 (s, 3H) , 4.52-4.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.02-5.04 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.82-6.85 (m, 1H) , 6.99-7.09 (m, 4H) , 7.18-7.22 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 12.34 (s, 1H) .
Ejemplo 141 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-etilfenil) -8 , 9-dihidro- 2ff-pirido [4, 3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona Ejemplo 141A 2- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -3- (4-etilfenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( 4- ( (dimetilamino) metil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (588 mg, 2 mmoles) y 4-etilbenzaldehído (268 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (15 mL) , se enfrió a 0°C. Luego una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmoles) en etanol (5 mL) ) , se agregó gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título crudo (290 mg, rendimiento 32%) . LC-MS (ESI) m/z: 457 (M+l) +.
Ejemplo 14IB 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-etilfenil) -8 , 9-dihidro- 2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 2- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -3- (4-etilfenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (290 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (10 mL) , se agitó a 30°C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, Éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (112 mg, rendimiento 42%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.12 (t, 3H) , 2.10 (s, 6H) , 2.52 (q, 2H), 3.34 (s, 2H) , 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H) , 7.15-7.20 (m, 3H) , 7.25-7.27 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 3H) , 7.59-7.61 (m, 1H) .
Ejemplo 142 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9- (4-isopropilfenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 142A 2- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -3- (4-isopropilfenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( - ( (dimetilamino) metil ) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (588 mg, 2 mmoles) y 4-isopropilbenzaldehido (296 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (15 mL), se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo, el cual luego se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (210 mg, rendimiento 22%) . LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+l)+.
Ejemplo 142B 8- (4- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -9- (4-isopropilfenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -3- (4- isopropilfenil) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (1 mL) y metanol (10 mL) , se agitó a 23°C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (72 mg, rendimiento 37%) . LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.18 (d, 3H) , 1.19 (d, 3H) , 2.26 (s, 6H) , 2.79-2.83 (m, 1H) , 3.51 (d, 2H) , 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-7.00 (m, 2H) , 7.05-7.07 (m, 2H) , 7.18-7.22 (m, 3H) , 7.25-7.27 (m, 2H) , 7.54-7.56 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H) .
Ejemplo 143 8- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -9- (4- (trifluorometil) fenil) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 143? 2- (4- { (Dimetilamino) metil) fenil) -4-oxo-3- (4- (trifluorometil) - fenil) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- ( - ( (dimetilamino) metil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (541 mg, 1.84 mmoles) y 4- (trifluorometil) benzaldehído (320 mg, 1.84 mmoles) en propionato de etilo anhidro (25 mL) se enfrió a 0°C. Luego- se agregó gota a gota etóxido de sodio en solución de metanol (sodio (127 mg, 5.51 mmoles) en etanol anhidro (10 mL) ) y la mezcla se agitó a 25°C durante 4 hr. La mezcla resultante se apagó con agua (5 mL) , y luego se evaporaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano respecto a diclorometano/metanol = 30:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento 16%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+l)+.
Ejemplo 143B 8- (4- ( (Dimetilamino) me il) fenil) -9- (4- (trifluorometil) fenil) - 8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (4- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -4-oxo-3-(4- (trifluorometil ) fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0.30 mmoles) e hidrazina monohidratada (0.5 mL) en metanol (10 mL) , se agitó a 30°C durante toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento 34.5%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.64 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H), 4.19-4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.53-4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.88-4.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.20-7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.35-7.46 (m, 7H) , 7.50 (s, 1H) , 7.56-7.63 (m, 3H) , 9.69-9.71 (br s, 1H) , 12.20 (s, 1H) .
Ejemplo 144 8- (4- ( (Dietilamino)metil) fenil) -9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2ff- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 1 4A 2- (4- ( (Dietilamino) metill) ) fenil) -4-oxo-3-p-tolil-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de (E) -4- (4- ( (dietilamino) metil) -bencilidenamino) isobenzofuran-1 {3H) -ona (644 mg, 2 mmoles) y 4-metilbenzaldehído (240 mg, 2 mmoles) en propionato de etilo (15 mL) se enfrió a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución de etóxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmoles) en etanol (5 mL) ) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (320 mg, rendimiento 34%) . LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+l)+.
Ejemplo 144B 8- (4- ( (Dietilamino) metil) fenil) -9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 2- (4- ( (dietilamino) metil) fenil) -4-oxo-3-p-tolil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (320 mg) en hidrazina monohidratada (2 mL, 85%) y metanol (10 mL) se agitó a 30 °C durante toda la noche. El metanol se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (85 mg, rendimiento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.93 (t, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 2.39 (q, 4H) , 3.42 (d, 2H) , 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-7.00 (m, 4H) , 7.15-7.17 (m, 3H) , 7.22-7.24 (m, 2H) , 7.35-7.38 (m, 2H) , 7.54-7.56 (m, 1H) , 12.12 (s, 1H) .
Ejemplo 145 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (l-metilpirrolidin-2-il) fenil) -8,9- dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 145A 2-Oxopirrolidin-l-carboxilato de fce-rc-butilo A una solución de 2-pirrolidinona (10.82 g, 127 mmoles) en acetonitrilo (400 mL) , se agregó DMAP (1.53 g, 12.6 mmoles), seguido por una solución de di- terc-butildicarbonato (33.6 g, 77.1 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el aceite resultante se absorbió en éter de dietilo. La mezcla se lavó consecutivamente con HC1 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (15 g, 64%) el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 145B 4- (4-Bromofenil) -4-oxobutilcarbamato de tere-butilo Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, completamente seco, se equipó con condensador de reflujo, embudo adicional y entrada para argón. Luego se colocaron polvo de magnesio (7.5 g, 311 mmoles, activado por yodo) y THF »*" seco (300 mL) en este aparato. Una solución de 1/4-dibromobenceno (73.5 g, 311 mmoles) en THF seco (200 mL) se agregó lentamente de tal manera que la velocidad de la mezcla se mantenga a reflujo. Cuando la adición se completó, la mezcla se sometió a reflujo durante 2 hrs adicionales. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se agregó en una solución de 2-oxopirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (48 g, 260 mmoles) en THF (320 mL) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 hrs. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 10 hrs antes de apagarla con agua. Se agregó ácido clorhídrico (1N, 100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc : DCM : hexano = 1:1:15) para dar el compuesto del título como un ¡sólido blanco (53 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) I m/z: 342; (M+l)+. j Ejemplo 145C 5- (4-Bromofenil) -3 , 4-dihidro-22í-pirrol El ¡ 4- (4-bromofenil) -4-oxobutilcarbamato de tere-butilo I j (3.42 g,¡ 10 mmoles) se agitó en TFA (10 mL) durante 6 hrs .
Luego se j agregó solución de NaOH al 50% a la mezcla para hacer j : , . un pH = ¡13-14, el precipitado blanco se filtró, se lavó con i agua y sé secó para dar el compuesto del titulo como un sólido ? blanco (1.8 g, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+l)+. i ¡ Ejemplo 145D I I 2- (4-Bromofenil) irrolidina Se ¡agregó aBH4 (1.52 g, 40 mmoles) a una solución de 5- (4-bromofenil) -3, 4-dihidro-2íí-pirrol (4.48 g, 20 mmoles) en H20/MeOH 1(30 mL, v/v 1:4) a -41°C. Después de agitarse durante i 4 hrs, l'a solución se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez que se consideró completa la reacción mediante TLC, el aBHí sin reaccionar se apagó mediante la adición de HC1 2 N. La solución luego se diluyó con agua y éter, y se separaron dos capas. La capa acuosa se lavó con una porción adicional de i éter, se ¡volvió alcalina con NaOH 4 M (pH 12-13) y se lavó con í acetato ide etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y luego se secaron sobre Na2S0 . La evaporación del solvente produjo el producto crudo como un i aceite amarillo (3.8 g, rendimiento 84%), el cual se utilizo i directamente en la siguiente etapa. LC- S (ESI) m/z: 226 (M+l)+. i ' Ejemplo 145E 2- (4-Bromofenil) -1-metilpirrolidina Una mezcla de 2- (4-bromofenil) pirrolidina (0.5 g, 2.2 mmoles) , ácido fórmico (0.11 mL, 2.42 mmoles) , formaldehido 1 (0.2 mL, j 2.42 mmoles, 37% en agua), agua (4 mL) en un tubo ¦ ' j sellado, ¡ se calentó a 150°C mediante microondas durante 5 minutes. ¡Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) , la fase orgánica combinada se lavó consecutivamente con NaHC03 saturada (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar ; el producto crudo (0.48 g, 91%), el cual se utilizó j directamente en la siguiente etapa. LC-MS (ESI) m/z: 240 (M+l)+. I 1 Ejemplo 145F 4- (l-Metilpirrolidin-2-il) benzaldehido A ¡una solución de 2- (4-bromofenil) -1-metilpirrolidina (0.45 g, 2 mmoles) en THF seco (10 mL) se agregó gota a gota i _ n-BuLi (0.88 mL, 2.2 mmoles, 2.5 moles/L en hexano) a -78 C, después de que se completó la adición la mezcla se agitó durante , luego se agregó DMF seco (0.18 mL, 2.4 mmoles) al sistema reacción y la agitación se continuó durante otra 1 hr. Luego la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HC1 i 1N, la acuoso solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) . La ¡ i fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04/ y se concentró in vacuo para dar un producto crudo (0.28 g, i rendimiento 74%) como un aceite amarillo. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 189 (M+l)+.
Ejemplo 145G (E) -4- (4- (l-metilpirrolidin-2-il) bencilidenamino) - ¡ isobenzofuran-1 (3H) -ona I Una mezcla de 4- ( l-metilpirrolidin-2-il) benzaldehido (1.89 g, 10 mmoles), 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.49 g, 10 mmoles) y gS04 (12 g, 100 mmoles) en CH3CN (60 mL) , se sometió ¡a reflujo a 120°C durante 4 días. Después de una filtración en caliente, el CH3CN se removió parcialmente bajo presión reducida y apareció un precipitado blanco, el compuesto del titulo se obtuvo mediante una filtración directa (1.3 g, ¡rendimiento 41%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z : 440 S ( +l) +.
Ejemplo 145H j 3- (4-Fluoro enil) -2- (4- (l-metilpirrolidin-2-il) fenil) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboacilato de etilo Una mezcla de (£) -4- ( - ( l-metilpirrolidin-2-il ) - i bencilidenamino) isobenzofuran-1 (3ff) -ona (0.32 g, 1 mmol) , 4-flourobericenaldehido (0.248 g, 2 mmoles), se disolvió en propionat de etilo seco (5 mL) , EtONa (0.136 g, 2 mmoles) en EtOH (5 mL) , se agregó a esta solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida se desvaneció cuando se monitoreó mediante TLC. La reacción se apagó con 0.5 mL of agua, la mezcla resultante se concentró in i vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH:DCM = 1:20) para dar el compuesto del título (200 mg, ; rendimiento 42%) como un sólido amarillo pálido. LC- MS (ESI) ;m/z: 472 (M+l)+.
! Ejemplo 145 I 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (l-metilpirrolidin-2-il) fenil) -8 , 9- .¦ i I ¡dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] f alazin-3 (7H) -ona A una solución agitada de 3- ( 4-fluorofenil ) -2- ( 4- ( 1-metilpirrolidin-2-il ) fenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0.42 mmoles) en MeOH (20 mi), se agregó N2H4. H20 (2 mL) , la mezcla se agitó durante 4 hrs, y luego se j concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH:DCM = 1:20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, rendimiento 24 %) . LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+l)+; 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 1.67-1.97 (m, ! 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.25 (m, 1H) , 2.17-2.30 (m, 1H) , 2.97-2.9S3 (m, 1H) , 3.21-3.25 (m, 1H) , 4.19-4.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , ' 4.57-4.59 (d, J = .10.4 Hz, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 6.86- 6.91 (m, ¡ 2H) , 6.95-6.97 (m, 2H) , 7.03-7.05 (d, J = 7.6 Hz, i 1H), 7.10-7.12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.20-7.22 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.57-7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.74-7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 9.94 (s, 1H) .
Ejemplo 146 ¡ 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-2-il) fenil) -8 , 9-dihidro-2fí- pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona I ! Ejemplo 146A 2- (4-Bromofenil) irrolidin-l-carboxilato de bencilo A una solución de 2- ( -bromofenil ) pirrolidina (2.26 g, 10 mmoles) en dioxano (18 mL) y agua (12 mL) , se agregó carbonato de potasio (5.52 g, 40 moles) y cloroformiato de ¡ bencilo (1.88 g, 11 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante ¡toda la noche. Luego la mezcla se dividió entre I acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se concentró in vacuo y : el residuo se purificó mediante cromatografía de columna gel de sílice, EtOAc:hexano = 1:10) para dar el compuesto del título (2.95 g, 82%) como un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+l)+.
Ejemplo 146B 2- (4-Formilfenil) pirrolidin-l-carboxilato de bencilo En ; un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0.1 mmol) y formiato de sodio (510 mg, 7.5 mmoles) y se purgó con monóxido de carbono. Se agregaron DMF (7 mL) y 2- (4-bromofenil) pirrolidin-l-carboxilato de bencilo (1.8 g, ¡5 mmoles) a través de jeringas. La mezcla se agitó vigorosamente a 100°C bajo atmósfera de monóxido de carbono i durante ¡8 hrs. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre éter (100 mL) y agua I ! i I (15 mL) .j La fase orgánica se lavó con agua (3 x 15 mL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó j mediante cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc : hexano = 1:10) para dar el compuesto del título (0.31 g, rendimiento 20%) como un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z : 309 (M+l)+; i:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.73-1.88 (m, 3H) , 2.31-2.41 (m, 1H) , 3.57-3.67 (m, 2H) , 4.84-5.06 (m, 3H) , 6.84-6.86 (m, ! 1H) , 7.12-7.34 (m, 4H) , 7.41-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 9.98-9.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H) . I Ejemplo 146C i 2- (4-j( (1-Oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino) metil) - fenil) pirrolidin-l-carboxilato de (JE) -bencilo Una mezcla de 2- (4-formilfenil) pirrolidin-l-carboxilato i de bencilo (0.62 g, 2 mmoles) 4 -aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (0.298 g, 2 mmoles), MgS04 (2.4 g, 20 mmoles) en CH3CN (20 mL) , se sometió a reflujo a 120°C durante 4 días. Después de una filtración en caliente, el filtrado se concentró in vacuo y el ! residuo i se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc : DCM : hexano = 1:1:6) para dar el compuesto del título i (0.35 g, rendimiento 30%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 440 j(M+l) + .
Ejemplo 146D 2- (4- (1- (Benciloxicarbonil) pirrolidin-2-il) fenil) -3- (4- fluorofenil) -4-oxo-l,2,3, 4-tetoahidroquinolin-5-carboxilato de etilo Una solución de 2- (4- ( (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino) metil) fenil) pirrolidin-l-carboxilato de (E)-bencilo i (0.5 g, 1.14 mmoles) y 4-fluoro-benzaldehído (0.284 g, 2.28 mmoles) en propionato de etilo seco (5 mL) , se agregó EtONa (0.155 g 2.28 mmoles) en EtOH (6 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida se desvaneció cuando se monitoreó mediante TLC. Luego la mezcla i de reacción se apagó con 0.5 mL of agua, la mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento 20%) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 592 (M+l)'+.
Ejemplo 146E 2- (4- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxo-3,7 , 8 , 9-tetrahidro-2H- pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-8-il) fenil) pirrolidin-l-carboxilato de bencilo i A una solución agitada de 2- (4- (1- (benciloxicarbonil) -pirrolidih-2-il) fenil) -3- ( -fluorofenil ) -4-oxo-l, 2,3,4- I tetrahidr¡oquinolin-5-carboxilato de etilo (130 mg, 0.22 mmoles) n eOH (20 mL) se agregó N2H4. H2O (2 mL) , la reacción se continuó durante 4 hrs, luego la mezcla se concentró in vacuo y ; el residuo se purificó mediante cromatografía I (EtOAc : hexano = 1:2) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 81%) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z: 560 (M+l ) + 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.77-1.90 (m, 3H) , 2.25 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 2H) , 4.10-4.23 (m, 2H) , 4.59-4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.90-5.14 (m, 2H) , 6.82-7.09 (m, 10H) , 7.27-7.32 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 7.60-7.64 (m, 1H) , 7.77-7.79 (m, 1H), 9.61 (s, 1H) .
Ejemplo 146F 9- (4-Fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-2-il) fenil) -8 , 9-dihidro-2ff- piridoi [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona El 2- (4- (9- (4-fluorofenil) -3-oxo-3, 7,8, 9-tetrahidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-8-il ) fenil) pirrolidin-l-carboxilato de bencilo (60 mg, 0.107 mmoles) , se disolvió en metanol destilado (15 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo unan atmósfera de hidrógeno en la presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (11 mg, 0.01 mmoles) durante 2 hrs. Después de que la reacción se completó, el catalizador se removió mediante filtración a través de una almohadilla de Celite, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa ( eOH : DCM = 1:10) para dar el compuesto del título (5 mg, rendimiento 11%) como una espuma blanca. LC-MS (ESI) m/z: 426(M+1)+ 1H-N R (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.78-1.88 (m, 1H) , 1.95-2.08 (m, 2H) , 2.24-2.32 (m, 1H) , 3.05-3.12 (m, 1H) , 3.21-3.27 (m, 1H) , 4.17-4.21 (m, 1H) , 4.34-4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.75-4.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.91-6.95 (m, 2H) , 7.09-7.15 (m, 2H) , 7.17-7.25 (m, 1H) , 7.22-7.25 (m, 1H) , 7.29-7.34 (m, 4H) , 7.55-7.57 (m, 1H) , 7.63-7.67 (m, 1H) .
Ejemplo 147 8- (4-Fluorofenil) -9-metil-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 147? 2- (4-Fluorofenil) -3-metil-3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de 2- ( 4-fluorofenil ) -3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0.38 mmoles) y carbonato de cesio (268 mg, 0.76 mmoles) en DMF (10 mL) , se agregó yodometano (0.2 mL, 2.28 mmoles) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 h y luego a temperatura ambiente durante toda la noche. ? la solución resultante se le agregaron 50 mL of agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) . Los extractos se concentraron para dar el producto crudo como un sólido amarillo (145 mg, rendimiento 90%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+l)+.
Ejemplo 147B 8- (4-Fluorofenil) -9-metil-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Se agregó 2- ( 4-fluorofenil ) -3-metil-3- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0.18 mmoles) a hidrazina monohidratada (5 mL) y la mezcla se agitó a 67°C durante 10 hr. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante prep-HPLC para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+. 1H-NMR (400 Hz, DMSO-de) d (ppm) : 1.79 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 4.50 (s, 1H) , 6.68-6.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 6.78-6.82 (m, 2H) , 6.84-6.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H) , 7.16-7.18 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.43-7.45 (dd, J2 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H) , 7.57-7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 12.30 (s, 1H) .
Ejemplo 148 9- (4-Fluorofenil) -8- (lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 148A l-Bencil-lH-imidazol-2-carbaldehido A una solución de lH-imidazol-2-carbaldehído (240 mg, 2.4 mmoles) y carbonato de potasio (662 mg, 4.8 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) a 0°C se agregó gota a gota (bromometil) benceno (493 mg, 2.88 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C durante 4 hr. Luego la mezcla se filtró, se evaporó para remover el acetonitrilo del filtrado, se agregó EtOAc para extraer los residuos, y se lavó el extracto con salmuera y agua. La capa orgánica se secó con a2SÜ anhidro, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EtOAc : hexano = 1:9) para obtener el compuesto del título (430 mg, rendimiento 95%). LC-MS (ESI) m/z: 187 ( + 1)+.
Ejemplo 148B (E) -4- ( (l-Bencil-lH-imidazol-2-il)metilenamino) isobenzofuran- 1 (3H) -ona La mezcla de l-bencil-lH-imidazol-2-carbaldehído (430 mg, 1.48 mmoles) , 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (221 mg, 1.48 mmoles) y sulfato de magnesio (4.3 g) en acetonitrilo se calentó a reflujo durante 48 hr. Luego la mezcla se filtró y se evaporó para remover el solvente. El compuesto crudo se recristalizó a partir de isopropanol para obtener el compuesto del titulo (470 mg, 65%) . LC-MS (ESI) m/z: 318 (M+l)+.
Ejemplo 148C 2- (l-Bencil-lH-imidazol-2-il) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l ,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (£) -4- ( ( l-bencil-líí-imidazol-2-il ) -metilenamino) isobenzoruran-1 ( 3H) -ona (470 mg, 1.48 mmoles) en propanato de etilo (5 mL) , se agregó EtONa/EtOH (136 mg de sodio en 5 mL de etanol) y se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 min. Luego la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04 anhidro, y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EtOAc : hexano = 1:9 a 1:1) para obtener el compuesto del título (280 mg, rendimiento 40%) . LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+l)+.
Ejemplo 148D 8- (l-Bencil-lH-imidazol-2-il) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 , 3 ,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 2- (l-bencil-líf-imidazol-2-il) -3- (4-fluorofenil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (280 mg, 0.59 mmoles) e hidrazina monohidratada (2 mL, 85%) en raetanol (4 mL) , se agitó a 40°C durante 2 hr, y luego se evaporó a la mitad del volumen original. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo (200 mg, rendimiento 96%) . LC-MS (ESI) m/z: 437 (M+l)+.
Ejemplo 148E 9- (4-Fl orofenil) -8- (lH-imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona Una mezcla de 8- ( l-bencil-lfí-imidazol-2-il ) -9- ( 4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2fí-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona (200 mg, 0.46 mmoles) e hidróxido de paladio (200 mg) en metanol (4 mL) , se purgó con hidrógeno y se agitó a 60°C durante 18 hr. Luego la mezcla se filtró, se evaporó para remover el solvente, y se lavó el sólido con acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo (150 mg, rendimiento 94%) . LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 4.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.30 (m, 3H) , 7.37 (s, 1H) , 7.45-7.49 (m, 3H) , 4.58 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.62-7.67 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) .
Ejemplo 149 5-Fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8-fenil-8 , 9- dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 149? 7-fluoro-3- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) -4-oxo-2-fenil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (E) -4- (bencilidenamino) -6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1.25 g, 4.9 mmoles), Na2S03 anhidro (1.24 g, 9.82 mmoles), Na2S04 anhidro (2 g, 14.7 mmoles) y 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-carbaldehido (900 mg, 8.1 mmoles) en propionato de etilo (50 mL) , se agregó EtONa [(sodio 316 mg, 13.8 mmoles) en 25 mL etanol] a 40°C, luego la mezcla se agitó a 40°C durante 3 hr. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, se extrajo con acetato de etilo (100 mL x ) y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano : metanol = 200:1 a 50:1) para obtener el compuesto del título como un sólido verde (190 mg, rendimiento 10%) . LC-MS (ESI) m/z: 395 ( +l)+.
Ejemplo 149B 5-Fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8-fenil-8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 7-fluoro-3- (l-metil-IJí-l, 2, 4-triazol-5-il) -4-oxo-2-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (186 mg, 0.47 mmoles) en metanol (1 mL) se agregó hidrazina monohidratada (0.5 mL) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 15 hr . Luego la mezcla se filtró para obtener un sólido blanco (40 mg, rendimiento 24%) . LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, D SO-d6) d (ppm) : 3.63 (s, 3H) , 4.94-5.03 (m, 2H) , 6.91-6.94 (dd, Ji = 11.6 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H) , 7.05-7.08 (dd, J2 = 9.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.29-7.35 (m, 3H) , 7.42-7.48 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 12.34 (s, 1H) .
Ejemplo 150 9- (4-Fluorofenil) -9-hidroxi-8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 150A 3- (4-Fluorofenil) -3-hidroxi-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4- oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una mezcla de (£) -4- ( ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) metilenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona (590 mg, 2.4 mmoles) y -fluorobenzaldehído (300 mg, 2.4 mmoles) en propionato de etilo (20 mL) , se agregó una solución de etóxido de sodio en etanol [sodio (220 mg, 9.6 mmoles) en etanol (10 mL) ] . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se apagó con agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuum. El residuo se disolvió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M+l)+.
Ejemplo 150B 9- (4-Fluorofenil) -9-hidroxi-8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 3- ( -fluorofenil ) -3-hidroxi-2- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg) en hidrazina monohidratada al 85% (0.2 mL) y metanol (2 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC (metanol : diclorometano = 1:20) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento 80%) . LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+l)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.44 (s, 3H) , 5.24 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.98-7.06 (m, 4H) , 7.11-7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38-7.42 (m, 3H) , 7.46 (s, 1H) , 7.56-7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 151 8- (4-Fluorofenil) -8-metil-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona Ejemplo 151A {E)-A- (1- (4-Fluorofenil) etilidenamino) isobenzofuran-1 (3H) -ona A una solución de 4-aminoisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (1 g, 6.7 mmoles) y 1- (4-fluorofenil) etanona (1.4 g, 10.1 mmoles) en tolueno (35 mL) , se agregó sulfato de magnesio anhidro (8.8 g, 73.7 mmoles) y ácido acético (0.2 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción luego se agitó a 120°C durante 36 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 90°C y se filtró. Después de filtrar la torta, se lavó con acetonitrilo, los filtrados se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para obtener un sólido amarillo, el cual se lavó mediante éter de petróleo para obtener el compuesto · del titulo como un sólido blanco (1.58 g, rendimiento 88%) . LC-MS (ESI) m/z: 270 (M+l)+ 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d (ppm) : 2.30 (s, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 7.00-7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.13-7.18 (m, 2H) , 7.51-7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.66-7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.99-8.03 (m, 2H) .
Ejemplo 15IB 2- (4-Fluorofenil) -2-metil-3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (580 mg, 5.2 mmoles) y (E) -4- ( 1- ( -fluorofenil ) etilidenamino) -isobenzofuran-1 ( 3fí) -ona (1 g, 3.7 mmoles) en propionato de etilo (20 mi) , se agregó rápidamente EtONa [sodio (340 mg, 14.8 mmoles) en 8 mL de etanol] a 0°C, luego la mezcla se agitó a 30°C durante 3 hr. A la mezcla resultante se agregó acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (25 mL x 3), las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano : metanol = 200:1 a 50:1) para dar el compuesto del título como un sólido rojo (120 mg, rendimiento 8%) . LC-MS (ESI ) m/z: 408 (M+l)+.
Ejemplo 151C 8- (4-Fluorofenil) -8-metil-9- (l-metil-lff-imidazol-2-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 2- (4-fluorofenil) -2-metil-3- (1-metil-lJí-imidazol-2-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0.30 inmoles) en metanol (4 mL) , se agregó hidrazina monohidratada (0.7 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó bajo 30°C durante 10 hr. El solvente se evaporó para obtener un sólido crudo, el cual se lavó mediante 14 mL de la mezcla de acetato de etilo y metanol (13:1) para obtener el compuesto del título como un sólido verde (40 mg, rendimiento 36%) . LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+l)+. 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.39 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 4.74 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.06-7.11 (m, 2H) , 7.16-7.19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.25-7.28 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.54-7.58 (m, 3H) , 12.05 (s, 1H) .
Ejemplo 152 Racemato de (8.R, 9R) -8- (4- ( (dimetilamino)me il) fenil) -5-fluoro-9- (l-metil-lff-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona y (8S, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino) - metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9- dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona; y racemato de (8S, 9R) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil- 1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona y (8R, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) - 5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7ff) -ona Ejemplo 152A 2- (4- ( (Dimetilamino)metil) fenil) -7-fluoro-3- (1-metil-lH-l , 2 , 4- triazol-5-il) -4-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de (£) -4- ( - ( (dimetilamino) metil) -bencilidenamino) -6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) -ona (4.2 g, 13.5 mmoles) y compuesto l-metil-lfí-l , 2 , 4-triazol-5-carbaldehído (3.0 g, 27 mmoles) en propionato de etilo (150 mL) , se agregó rápidamente NaOEt [sodio (870 mg, 37.8 mmoles) en 70 mL etanol] a 40°C, luego la mezcla se agitó a 48°C durante 3 hr. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3) . El extracto se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano :metanol = 50:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (560 mg, rendimiento 9%) (una mezcla de isómeros cis y trans) . LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+l)+.
Ejemplo 152B Racemato de (8J¾, 91?) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , -triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3,2- de]ftalazin-3 (7H) -ona y (8S, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino) metil) -fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro- 2H-pirido [4 ,3,2-de] ftalazin-3 (7H) -ona; y racemato de (8S,9iR)-8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4- triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 ,2-de] f alazin-3 (7ff) - ona y (8R, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fl oro-9- (1- metil-lH-1 , 2 , -triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2- de] ftalazin-3 (7H) -ona A una solución de 2- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -7-fluoro-3- (l-metil-líf-l, 2, 4-triazol-5-il) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (560 mg, 1.24 mmoles, una mezcla de isómeros cis y trans) en metanol (2 mL) , se agregó hidrazina monohidratada (0.5 mL) y la mezcla se agitó bajo 25°C durante 10 hr. La mezcla se concentró in vacuum y el residuo se purificó mediante prep-TLC luego prep-HPLC para obtener los dos pares de diastereómeros como sólidos blancos (racemato de (8R, 9R) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2fí-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y ( 8S, 9S) -8- ( 4-( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lJf-l , 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 ( ?H) -ona: 20 mg, rendimiento 4%) . LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l)+; XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 2.16 (s, 6H) , 2.88 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H) , 4.73-4.74 (d, J2 = 4.0 Hz, 1H) , 5.02-5.03 (d, J2 = 4.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (dd, Ji = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.07-7.09 (dd, J2 = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.04-7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H), 12.45 (s, 1H) . Racemato de (8S, 92?) -8- (4-( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- (l-metil-ltf-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona y ( 8R, 9S) -8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lfí-1, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 {1H) -ona: 140 mg, rendimiento 27%) . LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+l)+; 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) : 2.10 (s, 6H) , 3.36 (s, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 4.91-4.99 (m, 2H) , 6.91-6.95 (dd, Ji = 2.4, Jj = 11.2 Hz, 1H) , 7.05-7.08 (dd, Jj = 2.4, J2 = 9.2 Hz, 1H) , 7.20-7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.35-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 12.33 (s, 1H) .
Ejemplo 153 Racemato de (8S, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-imidazol- 2-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona y (8R, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona Un racemato de (QR, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 {1H) -ona y ( 8S, 9i?) -8- ( 4-fluorofenil ) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona (600 mg, 1.67 mmoles) , se agregó a NaOH al 30% (32 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 85°C durante 3 hr. Luego la solución se enfrió a 5°C y se filtró para obtener 555 mg de un sólido blanco, el cual se purificó mediante prep-HPLC para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (40 mg, rendimiento 7%) . LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) d (ppm) : 2.74 (s, 3H) , 4.47 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.07-7.17 (m, 6H), 7.40-7.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.55-7.59 (t, J = 8 Hz, 1H) , 12.23 (s, 1H) .
Ejemplos en Resolución Quiral Ejemplo 154 Enantiómeros de (8R, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH- imidazol-2-il) -8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) - ona y (8S, 9R) -8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) - 8 , 9-dihidro-2ff-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona La 8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona se disolvió en DMF y se realizó resolución quiral utilizando cromatografía de super-fluidos (SFC) con columna quiral IA y metanol (30%) y C02 (70%) como los eluyentes.
Ejemplo 155 Enantiómeros de (8R, 9S) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil- 1H-1 ,2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona y (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- timetil-líí-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona La 5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lff-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 ( 7/í) -ona se disolvió en DMF y se realizó resolución quiral utilizando cromatografía de super-fluidos (SFC) con columna quiral IA y metanpl (20%) y C02 (80%) como los eluyentes.
Ejemplo 156 (8J¾, 9S) -5-Fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-líí-imidazol-2- il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] f alazin-3 (7H) -ona y (8S, 9R) -5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2- il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona La 5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido[4, 3, 2-de] ftalazin-3 (??) -ona se disolvió en DMF y se realizó resolución quiral utilizando cromatografía de super-fluidos (SFC) con columna quiral IA y metanol (30%) y C02 (70%) como los eluyentes.
Ejemplo 157 (81?, 9S) -8- (4-Fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona y (8S,9l¾)-8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l , 2 , -triazol-5-il) -8 , 9- dihidro-2H-pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (??) -ona La 8- (4-Fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2íí-pirido [ 4 , 3, 2-de] ftalazin-3 (1 H) -ona se disolvió en DMF y se realizó resolución quiral utilizando cromatografía de super-fluidos (SFC) con columna quiral IA y metanol (30%) y C02 (70%) como los eluyentes.
Ejemplo 158 (8R, 9S) -8- (4- (Azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H) -ona y (85, 9i) -8- (4- (azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8 , 9-dihidro-2H- pirido [4,3 , 2-de] ftalazin-3 (7H) -ona La 8- (4- (Azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- ( 4-fluorofenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 {1 H) -ona se disolvió en metanol y se realizó resolución quiral utilizando cromatografía de super-fluidos (SFC) con columna quiral OJ-H y metanol (40%) y C02 (60%) como los eluyentes.
Ejemplo 159 (8i , 9S) -8- (4- ( (Dimetilamino)me il) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil- 1H-1 , 2 , -triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona y (8S, 9R) -8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) - 5-fluoro-9- (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8 , 9-dihidro-2ff- pirido [4, 3, 2-de] ftalazin-3 (7ff) -ona La 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2tf-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona se disolvió en metanol y se realizó resolución quiral utilizando cromatografía de super-fluidos (SFC) con columna quiral AS-H y metanol (20%) y C02 (80%) como los eluyentes.
Estudios Biológicos Los efectos inhibidores de los compuestos de análisis contra la enzima PARP 1 humana, se evaluaron utilizando el Kit de Ensayo PARP Universal Chemiluminescent de Trevigen (Trevigen CAT # 4676-096-K) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante.
Inmediatamente antes de realizar el ensayo, se prepararon los siguientes reactivos: A) El Amortiguador de Ensayo PARP 20x que se diluyó a lx con dH20; B) El Coctel PARP lOx, el cual contiene una mezcla de NAD y NAD biotinilado, que se diluyó mediante la adición de ADN Activado lOx y Amortiguador de Ensayo PARP lx. Tanto el Coctel PARP como el ADN Activado son lx después de la dilución; C) todos los compuestos de análisis se disolvieron inicialmente en DMSO, y subsecuentemente se diluyeron en serie con el Amortiguador de Ensayo PARP lx; D) la enzima PARP 1 humana, recombinante, se diluyó con Amortiguador de Ensayo PARP lx para generar 0.5 unidades/15 µ?; E) El Diluyente Strep lOx se diluyó a lx con PBS lx/Triton X-100 al 0.1%; F) Justo antes de usarse, diluir el Strep-HRP 500 veces con el Diluyente Strep lx.
Los ensayos quimioluminiscentes para actividad PARP se realizaron en placas de 96 pozos blancas que están pre-recubiertas con histonas. Brevemente, los pozos de las tiras se removieron de la sobrecubierta, se agregaron 50 µ?/???? de Amortiguador PARP IX para rehidratar las histonas y la incubación se dejó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La remoción del Amortiguador PARP IX de los pozos se logró pegando con cinta adhesiva los pozos de las tiras sobre una toalla de papel. Se agregaron diluciones en serie de los compuestos de análisis para duplicar los pozos en un volumen de 10 µ?/????. Las concentraciones de ensayo finales de los compuestos de análisis típicamente estuvieron entre 1 y 0.0001 µ?. Subsecuentemente, se agregó la enzima PARP 1 humana, recombinante, a 0.5 unidades de la enzima PARP 1/pozo en un volumen de 15 µ?/????. El volumen combinado de la enzima y el inhibidor fue de 25 µ?. Las mezclas de enzima/inhibidor se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Para comenzar la reacción, se agregaron 25 µ?/???? del Coctel PARP IX a todos los pozos. Los controles incluyeron pozos de fondo con Amortiguador de Ensayo lx solo (sin PARP) y los pozos sin inhibidor para determinar el valor de actividad PARP máximo o del 100%. En todos los casos el volumen de reacción final fue de 50 µ?.
Las reacciones se dejaron proceder durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa luego se lavó 4 veces con 200 µ?/???? de PBS lX/Triton X-100 al 0.1%, utilizando el ELx50 Automated Strip Washer (Lavador de Tiras Automática) (BIO-TECK) . Después del lavado, todos los pozos se incubaron durante 60 minutos con 50 µ?/???? de Strep-HRP, se diluyeron 1:500 con el Diluyente Strep lx. La placa se lavó 4 veces con 200 µ?/???? de PBS lX/Triton X-100 al 0.1% utilizando el ELx50 Automated Strip Washer (BIO-TECK) . Después del lavado, se secaron los pozos pegando con cinta adhesiva la placa sobre toallas de papel. Se mezclan volúmenes iguales de PeroxyGlow™ A y B conjuntamente y se agregan 100 µ? por pozo. La producción lumínica se determinó inmediatamente en un lector de placas (EnVision, de Perkin Elmer) ajustado para medir la quimioluminiscencia .
El % de actividad enzimática de cada compuesto se calcula entonces utilizando la siguiente ecuación: „ , ., . . , Actividad Ctrl - X % de Inhibición = l00% Actividad Ctrl - Ctrl Negativo Los valores IC50 (la concentración a la cual se inhibe el 50% de la actividad enzimática) de cada compuesto de análisis, se calcularon utilizando el programa informático GraphPad Prism5.
Todos los compuestos analizados tuvieron o se esperó que tuvieran actividad inhibidora PARP enzimática. De todos los compuestos analizados, más de 100 compuestos tuvieron una actividad inhibidora PARP en el ensayo enzimático, menor de 50 nM, aproximadamente 60 de estos compuestos tienen una actividad inhibidora menor de 5 nM.
Un ensayo de quimiosensibilización determina el grado al cual un inhibidor PARP mejora el efecto aniquilador de células tumorales de los fármacos citotóxicos expresados como PF50 (factor de potenciación a GI50) ] . Se sembraron 8000 célula L0V0 en cada pozo de una placa de micro-titulación de 96 pozos, de fondo plano, en un volumen de 50. µ? y se incubaron en F12K que contenía FBS al 10% (v/v) (medio) durante toda la noche a 37 °C. Se agregaron células con medio 50 µ? solo, medio que contenia inhibidor PARP 2 µ?, medio que contenia una concentración cada vez mayor de Temozolomida (0-2000 µ?) , y medio que contenia inhibidor PARP 2 µ? y una concentración cada vez mayor de Temozolomida (0-2000 µ?) . El rango de concentración final para la Temozolomida fue de 0-1000 µ? cuando fue aplicable, la concentración final del inhibidor PARP fue 1 µ? cuando fue aplicable. La concentración final del DMSO fue de 1% en cada pozo. Las células se dejaron crecer durante 5 dias antes de que se determinara la supervivencia celular mediante tinción CellTiter Glo (Promega, Madison, WI, USA) . El crecimiento celular, determinado después de la substracción de valores de tiempo 0, se expresó como un porcentaje del pozo de control que contenia un medio con DMSO al 1%. Se calcularon los valores GI50 (concentración del fármaco que inhibió el crecimiento al 50%) a partir de las curvas generadas por computadora (GraphPad Software, Inc. San Diego CA) . El factor de potenciación [PF50 (factor de potenciación a GI50) ] se cálculo como el GI50 de Temozolomida sola/GI50 de Temozolomida + inhibidor PARP. Referencia: Thomas H.D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Molecular Cáncer Therapy 6, 945-956.
La mayoría de los compuestos analizados tuvieron un PF50 de no más de 2X.
Estudios con Xenoijertos o Heteroinjertos Estudio de eficacia antitumoral in vivo en animales Se utilizaron ratones hembra nu/nu atimicas (sin la glándula timo) (de 8-10 semanas de edad) para todos los estudios con xenoinjertos in vivo. Los ratones se pusieron en cuarentena al menos 1 semana antes de la manipulación experimental. Se implantaron de manera subcutánea células que crecían exponencialmente o fragmentos de tumor cambiados de cultivo in vivo, en el costado derecho de los ratones desnudos. Los ratones con tumores se distribuyeron al azar de acuerdo al tamaño del tumor en 6-8 ratones/grupo en cada estudio (tamaño de tumor promedio ~ 150 mm3). Se observó diariamente la supervivencia de los ratones y los tumores se midieron dos veces por semana con un compás de calibre en dos dimensiones y se convirtieron a masa de tumor utilizando la fórmula para un elipsoide alargado (V = 0.5 a x b2 ) , donde a y b son los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente, y suponiendo una unidad de densidad (1 mm3 = 1 mg) .
Actividad de un solo agente: Se evaluaron las actividades con un solo agente de los inhibidores PARP en los xenoinjertos Capan-1 y MX-1. Los compuestos se dosificaron oralmente (p.o.), una vez al día durante 28 días en el vehículo de DMAc al 10%/Solutal al 6%/PBS al 84%, y se utilizó el mismo vehículo como el control. Los ratones se monitorearon continuamente durante más de 10 días después del último día de dosificación .
Estudio de combinación: Los compuestos inhibidores PARP descritos en la presente en el vehículo de DMAc al 10%/Solutal al 6%/PBS al 84%, se administraron ya sea oralmente, una vez al día durante 5 días con Temozolomida (17 mg/kg ó 34 mkg/kg, p.o. (vía oral), qdx5 (cada 5 días), 30 minutos después de cada dosis de compuestos) en el modelo de xenoinjerto SW620 o se dosifica oralmente, una vez al día durante 8 días con 6 mg/kg de Cisplatino (una vez ip el día 3, 30 min después de la primera dosis de inhibidores PARP) en el modelo de xenoinjerto MX-1. Se observó a los ratones y se midió su tumor individual durante 30 días más después de la última dosificación de los compuestos inhibidores PARP.
Un estudio en animales in vivo en unos cuantos compuestos inhibidores PARP potentes, descritos en la sección de Ejemplos, ha demostrado actividades de un solo agente en la reducción tanto del crecimiento de tumor con MX-1 y Capan-1 por sí mismas cuando se administran oralmente durante 28 días. Unos cuantos compuestos al combinarse con el agente perjudicial del ADN Temozolomida, retardaron significativamente el avance del tumor en el modelo SW620. En el modelo de xenoinjerto de seno MX-1, estos compuestos potenciaron el fármaco de platino Cisplatino que causa la regresión de tumores establecidos, mientras que con dosis comparables de cisplatino o inhibidor PARP solo, solamente se exhibió una inhibición pequeña a modesta del tumor.
Células V-C8 carentes de BRCA2 o V-C8 + B2 complementadas con BRCA2 Se implantaron intramuscularmente células V-C8 carentes de BRCA2 o V-C8 + B2 complementadas con BRCA2 en el muslo de ratones desnudos 40 CD-1. Los tratamientos se inician cuando los tumores son de tamaño medible (diámetro de pierna aproximado de 11 mm) . Los animales recibieron ya sea un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) (dos dosis de 25 ó 50 mg/kg en solución salina) o solución salina (10 mg/ml) administrada intraperitonealmente los días 1-5, y se monitorean diariamente durante el tratamiento (se registran las medidas de los tumores, pesos corporales y evidencia clínica); y cuando se requiere después del último tratamiento. Tumores derivados de células ES Se producen tumores derivados de células ES (teratomas) mediante la inyección subcutánea de 2 x 106 de células ES en ratones atimicos BALB/c-desnudos (nu/nu) de 6-8 semanas. Se inyectan 40 ratones con células ES carentes de BRCA2 o células isogénicas de cepa natural. Dos días después de la inyección de células, se inicia el tratamiento con un compuesto de la Fórmula (I), (IA) ó (II) . Durante tres días consecutivos, se administran dos dosis intraperitoneales de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) ó (II) o vehículo, con diferencia de 6 h, cada uno a una dosificación de 5 mg/kg por animal. Este tratamiento se suspende durante 5 días y luego se re-inicia durante otros tres dias consecutivos. Se monitorea el crecimiento de tumores a partir de un volumen mínimo de 0.2 cm3.
Los ensayos in vitro dados a conocer en la presente, junto con otros ensayos in vitro conocidos (Farmer et al., Nature 2005; 434:913-7; un ensayo de supervivencia clonogénica que detecta que una línea celular V-C8 carente de BRCA2, en comparación con el control de cepa natural BRCA2 exhibió sensibilidad al AG14361, un inhibidor PARP-1, (Ki = 5 nm) y NU1025, un inhibidor PARP-1 moderadamente potente (Ki = 50 nM) ; cabe et al., Cáncer Biology & Therapy 2005; 4:9, 934-36; un ensayo de supervivencia clonogénica que utiliza células CAPAN-1 mantenido en DMEM suplementado con FCS (20% v/v) , glutamina y antibióticos que muestran sensibilidad a la inhibición PARP utilizando KU0058684) demuestra la actividad de los inhibidores PARP en una situación de análisis estático. Adicionalmente, se han utilizado modelos animales para analizar la relación entre análisis in vitro y parámetros de eficacia in vivo. A manera de ejemplo solamente, Farmer et al., ha mostrado eficacia in vivo en el bloqueo del crecimiento de tumores carentes de BRCA2 utilizando KU0058684, un inhibidor PARP-1. Nature 2005; 434:913-7. Esto indica que la inhibición PARP-1 es un tratamiento viable para el cáncer para portadores de la mutación BRCAl/2. Además, KU0059436, un inhibidor PARP-1 actualmente está en ensayos clínicos Fase I para pacientes con tumores sólidos avanzados. Dada esta información, los compuestos de la Fórmula (I), (IA) ó (II) que han mostrado una acción inhibidora in vitro probablemente muestren eficacia in vivo análoga (ratón y humano) .
Ensayo Clínico Fase II de la Seguridad y Eficacia de los Compuestos de la Fórmula (I) , (IA) o (II) El propósito de este ensayo fase II es estudiar los efectos secundarios y la mejor dosis de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) y determinar qué tan bien funcionan para tratar pacientes con cáncer de seno metastático o localmente avanzado o cáncer de ovario avanzado.
Obj etivos ; Primario : A. Determinar la relación de respuesta respecto a un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) en pacientes con cáncer de seno metastático o localmente avanzado o cáncer de ovario avanzado, que muestran expresar las mutaciones B de BRCA 1 ó 2. Evaluar la toxicidad de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) en estos pacientes Secundario : A. Evaluar el tiempo de progreso y supervivencia total en pacientes tratados con un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) B. Estudiar la farmacocinética de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) en estos pacientes C. Evaluar la actividad de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en los hematocitos de sangre periférica de pacientes heterocigoticos BRCA 1 y 2 Terciario : A. Evaluar la expresión PARP utilizando inmuno-ensayos de transferencia estern cuantitativos B. Investigar la farmacogenómica, incluyendo las proteínas de transporte de fármacos CYP2D6 y CYP3A5, así como los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas PARP mismas C. Analizar el estatus de mutación BRCA, la actividad PARP, y la expresión PARP de muestras de biopsia de tumor (cuando es posible) D. Analizar el estatus de la enzima de reparación de ADN de secciones en parafina de biopsias de diagnóstico originales/procedimientos operativos (cuando están disponibles) utilizando técnicas inmunohistoquímicas E. Analizar la función de trayectoria de reparación de ruptura del ADN de doble hebra de células obtenidas de fluido ascítico o pleural (cuando está disponible) del cultivo celular primario Pacientes : Los sujetos elegibles serán hombres y mujeres de 18 años y mayores Criterios: Características del Padecimiento: o Cáncer de seno localmente avanzado o metastático o cáncer de ovario histológicamente confirmados o Debe cumplir 1 de los siguientes criterios: ¦ Probar un portar de una mutación conocida de BRCA 1 ó BRCA 2 ¦ Considerado muy probablemente un portador de la mutación BRCA 1 ó 2 (puntuación de = 20 según los criterios Manchester) o No más de 3 regímenes de quimioterapia previos para pacientes con cáncer de seno u ovario ¦ Más de 2 meses desde la quimioterapia previa que contiene carboplatino o cisplatino para cáncer de ' ovario o Padecimiento medible, como se define por los criterios RECIST y medido con rayos x, tomografía computada, o MRI (Exploración de Resonancia Magnética) ¦ Los pacientes con padecimientos óseos deben tener otro padecimiento medible para evaluación ¦ Las lesiones previamente irradiadas no se pueden utilizar para un padecimiento medible o Metástasis de cerebro no conocidas o Estatus receptor hormonal no especificado Características del Paciente: o Estatus 0-1 de desempeño de la WHO (Organización Mundial de la Salud o Expectativa de vida = 12 semanas o Estatus menopáusico no especificado o Hemoglobina = 9.0 g/dL o Neutrófilos absolutos = 1,500/mm3 o Plaquetas = 100,000/mm3 o Bilirrubina en suero = 1.5 veces el limite normal superior (ULN) o ALT o AST < 2.5 veces ULN {= 5 veces ULN si se debe al tumor) o Relación de filtración glomerular (GFR) 50 mL/min o No embarazadas o lactantes o Prueba de embarazo negativa o Las pacientes fértiles deben utilizar dos formas altamente efectivas de anticoncepción (es decir, anticoncepción hormonal oral, inyectada, o implantada, dispositivo intrauterino, método de barrera de condón más espermicida, o quirúrgicamente estériles) 4 semanas antes de (mujeres) , durante, y 6 meses después (hombres y mujeres) la conclusión de la terapia de estudio o Capaces de cooperar con el tratamiento y el seguimiento o Sin padecimiento sistémico no maligno, incluyendo infección no controlada activa o Ni otra malignidad concurrente, excepto carcinoma con biopsia en cono adecuadamente tratado in situ del cérvix uterino, carcinoma de células básales o células escamosas de la piel, o carcinoma de seno y ovario ¦ Son elegibles sobrevivientes de cáncer que se han sometido a terapia potencialmente curativa para una malignidad previa, que no tengan evidencia de ese padecimiento por 5 años, y que se consideren en bajo riesgo de recurrencia o Sin padecimiento cardiaco activo o inestable o historial de infarto al miocardio dentro de los pasados 6 meses ¦ Los pacientes con signos o síntomas cardiovasculares deberán tener un escaneo MUGA o ecocardiograma, y deberán excluirse aquéllos con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) por debajo del límite normal institucional o Sin otra condición que, en opinión del investigador, no hiciera al paciente un buen candidato para este estudio Terapia Concurrente Previa: • Al menos 4 semanas desde una radioterapia (excepto por razones paliativas) , terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) • Al menos 4 semanas desde una cirugía torácica y/o abdominal mayor y recuperados • Se permitió radioterapia concurrente para el control de dolor de huesos o lesiones de la piel, pero no dentro de los 5 días de la última dosis del fármaco de estudio • Se permiten bisfosfonatos concurrentes siempre que la dosis sea estable y el tratamiento fue comenzado por lo menos 2 semanas antes del reclutamiento · Sin toxicidades no resueltas (CTCAE = grado 1) de tratamientos previos (excepto para alopecia) • Sin terapia anti-cáncer concurrente o fármacos de investigación • Sin terapia concurrente con el antibiótico tetraciclina por periodos prolongados (se permiten series de tratamientos cortos [5-7 días] para el tratamiento de infección) Diseño del Estudio: Esto es un estudio de escalamiento de dosis seguido por un estudio abierto en múltiples centros. Los pacientes se clasificarán por niveles de acuerdo al tipo de tumor (seno vs ovario) y estatus de mutación (BRCA 1 vs BRCA 2) . Los pacientes recibirán un compuesto de la Fórmula (I), (IA) ó (II) (a una de diversas posibles dosificaciones) por más de 30 minutos una vez al día los días 1-5. El tratamiento se repite cada 21 dias durante 12 series de tratamientos a falta de avance del padecimiento o toxicidad inaceptable. Los pacientes que logran un padecimiento estable o de respuesta pueden recibir series de tratamiento adicionales a discreción del jefe investigador u Oficina de Desarrollo de Fármacos (DDO) . Los pacientes se someterán a recolección de muestras sanguíneas periódicamente para estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos . Se analizarán las medidas del marcador de tumor de las muestras (CA 125 ó CA 15.3), niveles en plasma de un compuesto de la Fórmula (I), (IA) o (II) a través de cromatografía de líquidos/espectrometría de masas/espectrometría de masas, la actividad PARP, y la expresión de proteínas PARP mediante inmunoensayos de transferencia western. También se recolectan secciones incrustadas en parafina de la biopsia de diagnóstico original y se analiza la expresión de proteínas PARP a través de una técnica inmunohistoquímica . Puede recolectarse fluido pleural y ascítico y analizarse la aptitud de reparación de ruptura DS de ADN a través de una técnica inmunohistoquímica. Algunos pacientes también se someterán a biopsia de tumores y se analizará la mutación BRCA 2 de las muestras así como la actividad PARP a través de ensayo de inmunotinción PARP validado. Después de la conclusión del tratamiento de estudio, se dará seguimiento a los pacientes durante 28 días.
Medidas de Resultados Primarios • Evaluación de la actividad antitumoral de acuerdo a RECIST utilizando¦ el tamaño de tumor medido clínica o radiológicamente con tomografía computada, MRI, placa simple, u otras técnicas de imagen • Perfil de seguridad Medidas de Resultados Secundarios • Tiempo de avance y supervivencia total Niveles en plasma mediante Cromatografía de Líquidos/Espectrometría de Masas/Espectrometría de Masas Actividad de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) medida ex vivo utilizando ensayos validados Expresión de PARP utilizando inmuno-ensayos de transferencia Western cuantitativos Farmacogenómica incluyendo proteínas de transporte de fármacos CYP2D6 y CYP3A5, así como polimorfismos en los genes. que codifican las enzimas PARP mismas Estatus de mutación BRCA, actividad PARP, y expresión PARP en muestras de biopsias de tumor (cuando es posible) Estatus de la enzima de reparación de ADN utilizando técnicas inmunohistoquímicas en secciones de parafina de biopsias de diagnóstico originales/procedimientos operativos (cuando están disponibles) Función de trayectoria de reparación de ruptura de ADN de doble hebra en células obtenidas de fluido ascítico o pleural (cuando está disponible) para cultivo celular primario

Claims (75)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I): Fórmula (I) caracterizado porque, Y y Z se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de: a) un grupo arilo substituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; en donde cada R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, alquilo de Ci~C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-C8, heterociclooxi , heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci~C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; b) un grupo heteroarilo substituido opcionalmente con 1, 2 o 3 RÍ,- c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB) alquileno, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; Ri, R2 y R3, se selecciona cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRARB, NRARBalquileno, y (NRARB) carbonilo; A y B se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-Ce y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo; o R¾ y RB tomadas junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres hetreroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -0-, -NH, -(N (alquilo de Ci-C6) , -NCO (alquilo de Ci-C6) , -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-Cg) , -N (aril-alquilo de Ci-C6~ substituido) , - ( heteroarilo ) , -N ( heteroaril-alquilo de Ci-C6) , -N (heteroaril-alquilo de Ci-C6-substituido) , y -S- o S(0)q, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes ; R y R5 se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, y (NRARB) alquileno; o Un isómero, estereoisómero, enantiómero, sal, solvato, forma protegida químicamente o profármaco del mismo.
2. Un compuesto de la Fórmula (II): Fórmula (II) ; caracterizado porque: Y es un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos un R6; Z es un grupo arilo sustituido opcionalmente con al menos un R6; A y B se selecciona cada una independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde el alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3-C8, en donde B no es OH; R6 se selecciona de OH, N02, CN, Br, Cl, F, I, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-Cs, heterocicloalquilo de C2-Ca; alquenilo de C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo de C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo de C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi , heterocicloalquiltio de C2-Cs, heterociclooxi, heterociclotio, NRARB, (NRARB) alquileno de Ci-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno; R2 se selecciona de hidrógeno, Br, Cl, I, o F; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Cs y alquilcarbonilo; o RA y RB junto con el átomo al cual se unen forman un anillo heterociclico de 3-10 miembros que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos o funcionalidades hetero seleccionadas del grupo que consiste de -O-, -NH, - (alquilo de Ci-C6)-, -NCO(alquilp de Ci-C6)-, -NCO (cicloalquilo de C3-C8)-, -N(arilo)-, -N (aril-alquilo de Ci-C6)-, -N(aril sustituido-alquilo de Ci-Ce)-, - (heteroarilo) -, -N (heteroaril-alquilo de Cj-Cg) , -N- (heteroarilo sustituido-alquilo de Ci~ Ce) , y -S- o -S(0)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterocíclico de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes , o un isómero, estereoisómero, enantiómero, sal, solvato, forma protegida químicamente o profármaco del mismo.
3- El compuesto de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, Y es un grupo arilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque, el grupo arilo es un grupo fenilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque, el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque, R6 es F.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque, el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de (NRARB) alquileno de C1-C6, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquileno, (NRARB) sulfonilo, y (NRARB) sulfonilalquileno .
8. El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque, R6 es (NRARB) alquileno de Ci-Cs.
9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque, el alquileno de Ci-Ce se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno .
10. El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque, el alquileno de C1-C6 es metileno.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, caracterizado porque, R¾ y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C8.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, caracterizado porque, el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-12, caracterizado porque, el alquilo de C1-C6 es metilo.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-12, caracterizado porque, el alquilo de Ci-C6 es etilo.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, caracterizado porque, (NRARB) es azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina.
16. El compuesto de las reivindicaciones 7-11, caracterizado porque, el cicloalquilo de C3-C8 es ciclopropilo .
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque, R6 es hidroxialquileno .
18. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque, el hidroxialquileno se selecciona de CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH (OH) CH2CH3, CH2CH (OH) CH3, y CH2CH2CH2CH2OH.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, caracterizado porque, RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o - (alquilo de Ci-C6) .
20. El compuesto de la reivindicación 19, caracterizado porque, la funcionalidad hetero es -N (alquilo de Ci-C&) .
21. El compuesto de las reivindicaciones 19 o 20, caracterizado porque, el alquilo de C1-C6 se selecciona del metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo .
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, caracterizado porque, el alquilo de ??-?ß es metilo.
23. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, Y es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con al menos una R6.
24. El compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque, el grupo heteroarilo se selecciona de furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol, 1, 2, -triazina, indol, benzotiofeno, benzoimidazol , benzofurano, piridazina, 1,3,5-triazina, tienotiofeno, quinoxalina, quinolina, e isoquinolina .
. 25. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque, el grupo heteroarilo es imidazol.
26. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque, , el imidazol se sustituye con alquilo de C1-C6 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo.
27. El compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque, el alquilo es metilo.
28. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque, el grupo heteroarilo es furano.
29. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque, el grupo heteroarilo es tiazol.
30. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque, el grupo heteroarilo es 1 , 3 , 4-oxadiazol .
31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado porque, el grupo heteroarilo se sustituye con alquilo de C1-C6, seleccionado de metilo, etilo, n-propi.lo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo.
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28-31, caracterizado porque, el alquilo de Ci-C6 es metilo.
33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque, Z es un grupo arilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, caracterizado porque, el grupo arilo es un grupo fenilo.
35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33-34, caracterizado porque, el grupo fenilo se sustituye con al menos una R6 seleccionada de Br, Cl, F, o í.
36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33-35, caracterizado porque, R6 es F.
37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33-35, caracterizado porque, es Cl.
38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33-34, caracterizado porque, el grupo fenilo se sustituye con al menos una Rs seleccionada de ( NRARB ) alquileno de C1 -C 6 , ( NRARB ) carbonilo, ( N RARB ) carbonilalquileno, ( NRARB ) sulfonilo, y ( NRARB ) sulfonilalquileno .
39. El compuesto de la reivindicación 38, caracterizado porque, R6 es ( NRARB ) alquileno de C 1-C6.
40. El compuesto de la reivindicación 39, caracterizado porque, el alquileno de C1-C6 se selecciona de metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso-butileno, y ter-butileno .
41. El compuesto de la reivindicación 40, caracterizado porque, el alquileno de Ci-C6 es metileno.
42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-41, caracterizado porque, RA y RB son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C8.
43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-42, caracterizado porque, el alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo .
44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-43, caracterizado porque, el alquilo de C1-C6 es metilo.
45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 38-41, caracterizado porque, RA y RB tomadas junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo o funcionalidad hetero seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH, o -N (alquilo de Ci-C6) .
46. El compuesto de la reivindicación 45, caracterizado porque, la funcionalidad hetero es -N (alquilo de Ci-C6) .
47. El compuesto de las reivindicaciones 45 o 46, caracterizado porque, el alquilo de Ci-C6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y ter-butilo .
48. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 45-47, caracterizado porque, el alquilo de C1-C6 es metilo.
49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado porque, R2 es hidrógeno.
50. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado porque, R2 se selecciona de F, Cl, Br, e I.
51. El compuesto de la reivindicación 50, caracterizado porque, R2 es F.
52. Un compuesto, caracterizado porque, se selecciona de: 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3(7H)-ona, 8, 9-bis (4- ( (metilamino)metil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, 9-di (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, 9-di (piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, -di (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-isopropil-8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8-fenil-8, -dihidro-2H-pirido[4,3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, 9-bis (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- (hidroximetil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, -bis (3- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (piperidin-3-il) -8- (piridin-3-il ) -8, -dihidro-2H-pirido [4,3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (piperidin-4-il) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]-ftalazin-3(7H)-ona, 8, 9-bis (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- (4-ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -8- (4 ( (metilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 9- ( 4- ( 4-ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -8- (4- ( (dimetilamino) metil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- (hidroximetil) fenil) -9- (4- ( 4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de ] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil) fenil-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona, 8- (3- ( (metilamino)metil) fenil ) -9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- (morfolinometil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- (hidroximetil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( 4-ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil ) fenil-8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- (4- (ciclopropanocarbonil) piperazin-l-carbonil) fenil -8- (4-hidroximetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8- (4- ( (metilamino)raetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- (4-isobutirilpiperazin-l-carbonil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona , 9- (3- ( (diraetilamino) metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-4-il ) -8, -dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( H) -ona, 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il ) -8,9-dihidro-2H-pirido [4, 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-3-il ) ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro- 2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3(7H) -ona, 9- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8- (piridin-2-il ) -8, 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5. 9- (3- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-2-il ) -8, 9- dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- (hidroximetil) fenil) -8- (piridin-l-il ) -8, 9-dihidro- 2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8- (piridin-2-il ) -8, 9-0 dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (metilamino)metil) fenil) -8- (piridin-2-il ) -8, 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-fenil-8- (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3,2- de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5 9-fenil-8- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2- de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-fenil-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2- de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-9-fenil-8- (piridin-4-il ) -8 , 9-dihidro-2H-0 pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- ( 3- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -5-floro-8- (piridin-4- il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-9- (3- ( (metilamino) metil) fenil) -8- (piridin-4- il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3,2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5 9- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-8- (piridin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-8, 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-9- (4- ( (metilamino) metil ) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona , 9- ( 3- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -5-fluoro-8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil-5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-9- (3- ( (metilamino) metil ) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-8- (4- ( (metilamino) metil ) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 7-metil-8, 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3,2-de]-ftalazin-3 (7H) -ona, 7-etil-8, 9-difenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (l-isopropil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5 8-fenil-9- ( tiazol-5-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (furan-3-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] - ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (4-etilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9-fenil-8 , 9- 10 dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-fenil-8- (4- (piperazin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona, 8- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3,2-de]-ftalazin-3(7H) -ona, 15 9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, -bis (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido 20 [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (1-etil-lH-imidazol-l-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8-fenil-9- (l-propil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, '25 9- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H- pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8- (4- ( (dietilamino) metil) fenil) -8, -dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (3- ( (4-metilpiperazin-l-il) -metil) fenil) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8- ( - ( 4 - ( ciclopropanocarbonil ) piperazin-1-carbonil) fenil-9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (fenil-8- (piridin-4-il ) -8 , -dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-fenil-8- (piperidin-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-fenil-8- (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, 9-bis (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3 , 2-de ] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4-fluorofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8, 9-bis (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- ( 3- ( (ciclopropilamino) metil ) fenil-8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (3- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (3- (raorfolinometil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- (azetidin-l-ilmetil) fenil) -9- ( -fluorofenil ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8- (4- ( (diraetilamino)metil) fenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, -dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-1,2, -triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9-metil-9- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9- (1, 4, 5-trimetil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4-fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4, 5-dimetil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -8-fenil-8, 9- dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 9- (4, 5-dimetil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -8- (-4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8- (4-clorofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-.(l-metil-lH-imidazol-2-il) -8- (4- (trifluorometil ) fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4-flurofenil) -8- (tiazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (l-etil-lH-imidazol-2-il) -8- ( -fluorofenil ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (4-etil-3-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona 8- (4- ( (4-etilpiperazin-l-il) -metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-di idro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4- (fluorofenil) -8- (4- ( ( 4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ , 3, 2-de] -ftalazin-3(7H)-ona, 9- (4-fluorofenil) -8- (4- (piperazin-l-ilmetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-fluorofenil) -8- (4- ( ( 3-metilpiperazin-l-il)metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3(7H)-ona, 9- (4-fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona 9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4-Fluorofenil) -9- ( 4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- ( -fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2, -triazol-5-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- ( 4 -fluorofenil ) -9- ( 1-metil-lH-imidazol [4 , 5-c] piridin-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-cloro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8, 9-bis (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -5-fluoro-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil-5-fluoro-9-fenil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de ] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8- (4- ( (3, 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9-fenil-8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 9-fenil-8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido[4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona , 9- (4-fluorofenil) -8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8 , 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-fluorofenil) -8- (quinolin-6-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil ) fenil-9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-clorofenil) -8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- (4-metoxifenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dietilamino)metil) fenil) -9-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dietilamino)metil) fenil) -9- (4-fluorofenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-clorofenil) -8- (4- ( (dietilamino) metil ) fenil) -8', 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (E) -6-fluoro-4- ( ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) metilenamino) -isobenzofuran-1 ( 3H) -ona, 5-fluoro-9- (4-fluorpfenil) -8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona; 8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -9- (4-etilfenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) -9- (4-isopropilfenil ) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) -9- (4- (triflúorornetil) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4- ( (dietilamino)metil) fenil ) -9-p-tolil-8 , 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-fluorofenil) -8- ( - ( l-metilpirrolidin-2-il ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 9- (4-fluorofenil) -8- (4- (pirrolidin-2-il ) fenil) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 8- (4-fluorofenil) -9-metil-9- (1-metil) -lH-imidazol-2-il ) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, 9- (4-fluorofenil) -8- ( lH-imidazol-2-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4,3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, 5-fluoro-9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3,2-de] ftalazin-3 ( 7H) -ona, 9- (4-fluorofenil) -9-hidroxi-8- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -5-fluoro-9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, R) -5-fluoro-8- ( -fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-8- ( 4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-imidaz9l-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona , (8S, 9R) -8- (4-flurofenil) -9- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -8- (4-flurofenil) -9- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) - 8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 ( 7H) -ona, (8S, 9R) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-l , 2 , -triazol-5-il ) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-l , 2, -triazol-5-il) -8-fenil-8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -5-fluoro-8- ( 4 -fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -5-fluoro-8- ( 4 -fluorofenil) -9- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S, 9R) -8- ( 4 -fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4, 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8R, 9S) -8- (4-fluorofenil) -9- ( 1-metil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, (8S,9R)-8-(4-( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- (1-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il ) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3 , 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona, y (8R, 9S) -8- (4- ( (dimetilamino)metil) fenil) -5-fluoro-9- ( 1-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) -8, 9-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3, 2-de] -ftalazin-3 (7H) -ona o una sal, solvato, o profármaco del mismo, aceptable farmacéuticamente .
53. Una composición farmacéutica, caracterizada porque, comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52 o una sal, aceptable farmacéuticamente, solvato aceptable farmacéuticamente, o profármaco aceptable farmacéuticamente y un portador, excipiente o diluyente de los mismos aceptable farmacéuticamente .
54. Un método para inhibir la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en un sujeto en necesidad de inhibición de la PARP, caracterizado porque, comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52.
55. Un método para tratar una enfermedad aliviada por la inhibición de la PARP, caracterizado porque, comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad ¦ efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de enfermedades vasculares, choque séptico; lesiones isquémicas; lesiones o reperfusión; neurotoxicidad; choque hemorrágico; enfermedades inflamatorias; esclerosis múltiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de la citotoxicidad enseguida de la cirugía cardiovascular .
57. Un método para tratar el cáncer, caracterizado porque, comprende administrar a y sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en combinación con radiación ionizante, uno o más agentes quimioterapéuticos , o una combinación de los mismos.
58. El método de la reivindicación 57, caracterizado porque, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52 se administra simultáneamente con la radiación ionizante, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de los mismos.
59. El método de la reivindicación 57, caracterizado porque, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52 se administra secuencialmente con la radiación ionizante, uno o más agentes quimioterapéuticos, o una combinación de los mismos.
60. Un método para tratar un cáncer deficiente en la vía de reparación del rompimiento de la hebra doble del ADN (DSB) dependiente de Recombinación Homologa (HR) , caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52.
61. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque, el cáncer comprende una o más células cancerosas que tienen una habilidad reducida o abrogada para reparar el ADN DSB por HR con relación a las células normales.
62. El método de la reivindicación 61, caracterizado porque, las células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2.
63. El método de la reivindicación 62, caracterizado porque, las células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2.
64. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque, el cáncer comprende una o más células cancerosas deficientes en las proteínas involucradas en la reparación del ADN DSB por HR.
65. El método de la reivindicación 64, caracterizado porque, las células cancerosas son deficientes en ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MREll, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtlP y MBC.
66. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque, el sujeto es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de HR.
67. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque, el sujeto es heterocigoto para una mutación en BRCAl y/o BRCA2.
68. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque, el cáncer es cáncer de mama, ovárico, pancreático, o de la próstata.
69. El método de la reivindicación 60, caracterizado porque, el tratamiento comprende además la administración de radicación ionizante o de un agente quimioterapéutico .
70. Un método para tratar un cáncer deficiente en la vía de reparación de ADN incompatible, caracterizado porque, comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52.
71. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque, las células cancerosas son deficientes en MutS, Ruth, y Mutl.
72. Un método para tratar un cáncer que demuestra inestabilidad de microsatélites debido a vías de reparación del ADN reducidas o alteradas, caracterizado porque, comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52.
73. Un método para tratar un cáncer que demuestra inestabilidad genómica debido a vías de reparación de ADN reducidas o alteradas, caracterizado porque, comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52.
74. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde la formulación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o condición mediada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa .
75. Un articulo de fabricación, que comprende un material de empacado, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-52 y una etiqueta, caracterizado porque, el compuesto es efectivo para modular la actividad de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa, o para el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más síntomas de una enfermedad o condición dependiente de poli (ADP-ribosa) polimerasa mediada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa, en donde el compuesto se empaca dentro del material de empacado, y en donde la etiqueta indica que el compuesto, o la sal, aceptable farmacéuticamente, el N-óxido aceptable farmacéuticamente, el metabolito aceptable farmacéuticamente, el profármaco aceptable farmacéuticamente, o el solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que comprende tal compuesto, se usa para modular la actividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, o para el tratamiento, prevención o alivio de uno o mas síntomas de una enfermedad o condición dependiente de la poli (ADP-ribosa) polimerasa o mediada por la poli (ADP-ribosa ) polimerasa .
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