KR20100007956A - 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체 - Google Patents
나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100007956A KR20100007956A KR1020097025183A KR20097025183A KR20100007956A KR 20100007956 A KR20100007956 A KR 20100007956A KR 1020097025183 A KR1020097025183 A KR 1020097025183A KR 20097025183 A KR20097025183 A KR 20097025183A KR 20100007956 A KR20100007956 A KR 20100007956A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- pyridin
- carboxamide
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 *c1ccc([N+])nc1N Chemical compound *c1ccc([N+])nc1N 0.000 description 5
- WIUIBKNVRMDOOB-UHFFFAOYSA-N COCc1n[o]c(C(Nc(nc2N)ccc2[AlH2])=O)c1 Chemical compound COCc1n[o]c(C(Nc(nc2N)ccc2[AlH2])=O)c1 WIUIBKNVRMDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONIJCOQOJWXIS-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]cc1C(Nc1ccc(-c(cccc2)c2OC(F)(F)F)c(N)n1)=O Chemical compound Cc1n[nH]cc1C(Nc1ccc(-c(cccc2)c2OC(F)(F)F)c(N)n1)=O VONIJCOQOJWXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVLKCZYSAGPDF-UHFFFAOYSA-N Clc1cc(Br)c2OCCOc2c1 Chemical compound Clc1cc(Br)c2OCCOc2c1 QTVLKCZYSAGPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKVRKDBTGXPHH-UHFFFAOYSA-N Fc(cc1)cc(Br)c1OC1COCC1 Chemical compound Fc(cc1)cc(Br)c1OC1COCC1 SHKVRKDBTGXPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(N)ccc1 Chemical compound Nc1nc(N)ccc1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLPNFFZEGFDBA-UPKJGHSHSA-N Nc1nc(NC(C(/C=C\O)=N)=O)ccc1[AlH2] Chemical compound Nc1nc(NC(C(/C=C\O)=N)=O)ccc1[AlH2] MSLPNFFZEGFDBA-UPKJGHSHSA-N 0.000 description 1
- RPNJXIHRKCRPIU-UHFFFAOYSA-N OB(c(cc(cc1)F)c1OC(F)(F)F)O Chemical compound OB(c(cc(cc1)F)c1OC(F)(F)F)O RPNJXIHRKCRPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 이의 제조 방법, 상기 제조 방법에 사용되는 중간체, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 통증 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Description
본 발명은 피리딘 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 헤테로아릴 치환된 N-[6-아미노-5-아릴-피리딘-2-일]-카복스아마이드 유도체 및 상기 유도체의 제조 방법, 상기 제조 방법에 사용되는 중간체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 피리딘 유도체는 나트륨 채널 조절제이며, 다수의 치료적 용도, 특히 통증의 치료에 사용된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 피리딘 유도체는 Nav1 .8 조절제이다. 본 발명의 바람직한 피리딘 유도체는, Nav1 .5 채널 및 테트로도톡신-민감성 나트륨 채널(TTX-S)에 대한 친화력보다 더 큰 Nav1 .8 채널에 대한 친화력을 나타낸다.
Nav1 .8 채널은, 통증 자극을 유도하는 일을 담당하는 감각 뉴런인 통각수용기(nociceptor)에서 발현되는 전압 개폐 나트륨 채널이다. 랫트 채널 및 인간 채 널은 각각 1996년과 1998년에 클로닝되었다(Nature 379 (1996), pp. 257-262; Pain 1998 Nov;78(2):107-14). Nav1 .8 채널은 이전에 SNS(감각 뉴런 특이성) 및 PN3(말초 신경 제3형)으로서 공지되었다. Nav1 .8 채널은, 복어 독소인 테트로도톡신의 블로킹 효과에 대한 저항성을 나타내며, 그 이유가, 느린 전압 개폐 및 척수 후근 신경절 뉴런(dorsal root ganglion neurone)으로부터 기록된 테트로도톡신-저항성(TTX-R) 나트륨 전류 때문인 것으로 생각되기 때문에, 전형적인 채널은 아니다. Nav1 .8 채널에 대한 가장 근접한 분자 구조는 심장의 나트륨 채널인 Nav1 .5 채널인데, 이는 약 60% 상동성을 가진다. Nav1 .8 채널은 척수 후근 신경절(DRG)의 '소세포'에서 매우 높게 발현된다. 이들은 추정 다형 통각수용기, 또는 통증 감각기인 C- 및 A-델타 세포인 것으로 생각된다. 통상의 조건 하에서, Nav1 .8 채널은 DRG 뉴런의 하위 집단 이외의 장소에서 나타난다. Nav1 .8 채널은 DRG 감작 과정, 및 신경 손상에 기인한 과다흥분성(hyperexcitability)에 기여하는 것으로 생각된다. Nav1 .8 채널의 억제 조절은, 통각수용기가 흥분 과정에 기여하지 못하게 함으로써 흥분성을 감소시키는 것을 목적으로 한다.
연구를 통해, Nav1 .8 녹-아웃(knock-out)은 대개, 염증성 질병인 둔화된(blunted) 통증 표현형을 유도하며(A.N. Akopian et al., Nat . Neurosci. 2 (1999), 541-548), 신경병증성 통증의 경우, Nav1 .8 녹다운(knockdown)이 통증 거동 을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(J. Lai et al., Pain, 2002 Jan;95(1-2):143-52). 카워드(Coward) 등 및 인안고우(Yiangou) 등은 Nav1 .8가 통증 질병에서 발현된다는 것을 밝혀냈다(Pain. 2000 Mar;85(1-2):41-50 및 FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52).
또한, Nav1 .8 채널은 등 및 치수(tooth pulp)와 관련된 구조에서 발현되는 것으로 나타났고, 작열통, 염증성 장 증상 및 다발성 경화증에 있어서 역할을 한다는 증거가 있다(Bucknill et al., Spine. 2002 Jan 15;27(2):135-40: Shembalker et al., Eur J Pain. 2001;5(3):319-23: Laird et al., J Neurosci. 2002 Oct 1;22(19):8352-6: Black et al., Neuroreport. 1999 Apr 6;10(5):913-8 및 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 (2000), pp. 11598-11602).
일부 나트륨 채널 조절제는 항응고제 또는 항우울제, 예컨대 카르바마제핀, 아미트립틸린, 라모트리진 및 릴루졸로서의 사용에 대해 공지되어 있으며, 이들 모두가 뇌 테트라도톡신-민감성(TTX-S) 나트륨 채널을 표적으로 하고 있다. 이러한 TTX-S 제제는, 뇌의 TTX-S 채널에서의 작용으로부터 주로 기인하는 졸음, 운동 실조 및 졸림을 비롯한 용량-제한적 부작용이 있다.
국제 특허 공개 제 WO-A-2006/011050 호는 6-아미노-2-아미노카보닐-5-페닐-피리딘 유도체에 대해 논하고 있다.
본 발명의 목적은, 우수한 후보 약물인 신규한 NaV1 .8 채널 조절제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 다른 나트륨 채널, 특히 TTX-S 채널에 대한 친화도를 거의 나타내지 않으면서 Nav1 .8 채널에 강력하게 결합해야 하며, Nav1 .8 채널 조절제로서 기능적 활성을 나타내야 한다. 이는 위장관에서 잘 흡수되어야 하며, 대사적으로 안정해야 하며, 선호되는 약동학적 특성을 보유해야 한다. 이는 비독성이고 부작용이 거의 없어야 한다. 또한, 이상적인 후보 약물은 안정하고, 비흡습성이며, 쉽게 제형화되는 물리적 형태로 존재할 것이다. 본 발명의 바람직한 피리딘 유도체는, Nav1 .5 채널 및 테트라도톡신-민감성(TTX-S) 나트륨 채널보다는 Nav1 .8 채널에 선택적이어서, 부작용 프로파일이 개선되게 한다.
따라서, 본 발명의 피리딘 유도체는 광범위한 장애, 특히 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 복강 통증, 수술후 통증을 비롯한 침해성 통증, 및 내장, 위장관, 두개(cranial) 구조, 근골격계, 척추골, 비뇨생식계, 심혈관계 및 CNS와 관련된 혼합된 통증 유형, 예컨대 암 통증, 등 및 구강안면 통증의 치료에 매우 유용하다.
본 발명의 피리딘 유도체로 치료될 수 있는 기타 증상으로는 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질병, 월경 불순과 관련된 통증, 골반 통증, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근육통, 작열통 및 하부 요로 기능장애의 증상을 포함한다.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은,
(i) 임의로 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노 및 다이-((C1-C4)알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되는 페닐; 및
(ii) (a) 1개 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 기
로부터 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴 기는, 임의로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노 및 다이-((C1-C4)알킬)아미노로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되되, 단, R1 은 이미다졸일, 옥사졸일 또는 1,2,4-트라이아졸일이 아니고;
Ar은 
이며,
이때, →은 피리딘 고리에 대한 부착점을 나타내고,
R2는 각각 독립적으로, (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노 또는 할로이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 7이고;
p는 0 내지 3이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노 또는 할로이고;
R4는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알킬, Het1-, 또는 Het1(C1-C4)알킬-이고;
Het1은, 하나의 산소 원자를 포함하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리이다.
상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 필요한 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬 및 알콕시기는 비분지형 또는 분지형일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 i-프로필) 및 부틸(n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸)을 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 i-프로폭시) 및 부톡시(n-부톡시, i-부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시)를 포함한다. 할로알킬 및 할로알콕시는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 필요한 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알콕시 기를 지칭한다. 할로알킬의 예는 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸을 포함한다. 할로알콕시의 예는 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시를 포함한다.
바람직한 양태 (A)에서, 본 발명은, Ar이 
이고, n, R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 양태 (B)에서, 본 발명은, Ar, n, m, p, R1 및 R3은 가장 넓은 양태 또는 상기 (A)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 할로이고; R4는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알킬이고; 더욱 바람직하게는 R2는 각각 독립적으 로, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 메톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 사이클로프로필메톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 또는 플루오로이고; 가장 바람직하게는 R2가 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필옥시, 메톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 사이클로프로필메톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 또는 플루오로인, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 바람직한 양태 (B1)에서, 본 발명은, Ar, n, m, p, R1 및 R3은 가장 넓은 양태 또는 상기 (A)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R2는 각각 독립적으로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노 또는 할로이고; 더욱 바람직하게는 R2가 각각 독립적으로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 또는 할로이고; 더욱 바람직하게는 R2가 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루 오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 또는 플루오로인, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직한 실시양태 (C)에서, 본 발명은, Ar이 
이고, n, R1 및 R2는 가장 넓은 양태 또는 상기 (A), (B) 또는 (B1)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R3은 수소가 아니고; 더욱 바람직하게는 R3이 할로, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 하이드록시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬옥시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시이고; 더욱 바람직하게는 R3이 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 메톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 사이클로프로필메톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 또는 플루오로이고; 가장 바람직하게는 R3이 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필옥시, 메톡시에톡시, 사이클로프로필메톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 또는 플루오로인, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공 한다.
다른 바람직한 실시양태 (C1)에서, 본 발명은, Ar이 
이고, n, R1 및 R2는 가장 넓은 양태 또는 상기 (A), (B) 또는 (B1)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R3은 할로, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬이고; 더욱 바람직하게는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시이고; 더욱 바람직하게는 클로로, 플루오로, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시이고; 가장 바람직하게는 클로로, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시인, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태 (C2)에서, 본 발명은, Ar이 
이고, n, R1 및 R2는 가장 넓은 양태 또는 상기 (A), (B) 또는 (B1)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R3은 OR4 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고[이때, R4는 수소, (C1- C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알킬, Het1-, 또는 Het1(C1-C4)알킬-임]; 더욱 바람직하게는 R3이 하이드록시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬옥시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시이고; 더욱 바람직하게는 R3이 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알콕시 또는 (C3-C6)사이클로알킬옥시[예컨대, 사이클로프로필옥시 또는 사이클로프로필메톡시]이고; 더욱 바람직하게는 R3이 (C3-C6)사이클로알킬옥시이고; 더더욱 바람직하게는 R3이 사이클로프로필옥시인, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태 (C3)에서, 본 발명은, Ar이 
이고, n, R1 및 R2는 가장 넓은 양태 또는 상기 (A), (B) 또는 (B1)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R3은 할로, 더욱 바람직하게는 클로로인, 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태 (D)에서, 본 발명은, Ar, n, m, p, R1, R2 및 R3은 가장 넓은 양태 또는 상기 (A), (B), (B1), (C), (C1), (C2) 또는 (C3)의 바람직한 양태에서 정의된 바와 같고; R1의 특정 예가 페닐, 피롤일, 피라졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일 및 테트라졸일(이들은 각각, 전술된 바와 같이 임의로 치환됨)을 포함하고;
바람직하게는 R1이,
(i) 임의로 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되는 페닐; 또는
(ii) 각각 임의로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로 치환되는, 피라졸일, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일 및 1,2,3-트라이아졸일로부터 선택된 5원 헤테로아릴 기
로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는 R1이 하기 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴 기:
[상기 식에서,
→은 피리딘 고리에 대한 부착점을 나타내고,
R5는 각각 독립적으로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고; 더욱 바람직하게는 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 트라이플루오로메틸 또는 메톡시메틸이고; 가장 바람직하게는 R5는 메틸 또는 에틸임]인,
화학식 I의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 피리딘 유도체는, 하기 실시예에 열거된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
NaV1 .8 채널 조절제인 화학식 I의 화합물은 많은 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다. 통증, 특히 만성, 염증성, 신경병증성, 침해성 및 복강 통증의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
생리학적 통증은 외부 환경으로부터 잠재적인 유해 자극의 위험을 경고하는 중요한 보호 기작이다. 상기 시스템은 제1 감각 뉴런의 특이적 설정을 통해 작동되며, 말초 유도 기작을 통한 유해 자극에 의해 해서 활성화된다(문헌[Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이들 감각 섬유는 통각수용기로서 알려져 있으며, 느린 전도 속도를 갖는 특징적으로 작은 직경의 액손이다. 통각수용기는 유해 자극의 세기, 지속시간과 질, 및 그들의 척수에 대한 위치학적으로 구성된 돌출부에 의한 자극의 위치를 코딩한다. 통각수용기는 A-델타 섬유(수초화됨) 및 C 섬유(무수초화됨)를 두 주요 유형으로 하는 유해감수성 신경 섬유 상에서 발 견된다. 통각수용기 입력에 의해 발생된 활성은 후각(dorsal horn)에서의 복합 처리 후에, 직접적으로, 또는 뇌간 중계핵(brain stem relay nuclei)을 통해 복측 기저면 시상(ventrobasal thalamus)으로 이동된 후, 피질로 이동하여 여기서 통증의 감지가 발생한다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑작스럽게 시작하며 수명이 짧다(보통 12주 미만). 이는 특정 상해와 같은 특정 원인과 관련되며 종종 고통이 심하다. 이는 외과 수술, 치과 치료, 또는 염좌 또는 접질림으로부터의 특정 상해 후에 발생할 수 있는 통증의 한 종류이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 생리학적 반응을 초래하지는 않는다. 반대로, 만성 통증은 장기간의 통증이며, 보통 3달 이상 지속되며 현저한 생리학적 및 감정적 문제를 초래한다. 만성 통증의 흔한 예로서는 신경병증성 통증(예를 들어 통증이 있는 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통), 팔목터널 증후군, 등의 통증, 두통, 암 통증, 관절염 통증 및 만성 수술후 통증이 있다.
실질적인 손상이 질병 또는 외상을 통해 신체 조직에 발생하는 경우, 통각수용기 활성화의 특성은 변화되어 손상 부분 주위에 국소적으로 및 통각수용기가 종결되는 중심부인 말초 조직에서 감작이 발생한다. 이의 영향은 최고조의 통증 감각을 초래한다. 급성 통증에서, 이러한 기작들은, 회복 과정이 더 잘 발생할 수 있게 하는 보호 행동을 촉진하는데 있어서 유용할 수 있다. 통상적으로 민감도가 일단 보통의 상태로 회복되면 손상이 치료되는 것으로 기대된다. 그러나, 많은 만성 통증의 상태에서는, 과민감성이 치유 과정보다 훨씬 더 오래 지속되어 종종 신 경계 소상을 가져올 수 있다. 이러한 손상은 종종 부적응 및 비이상 활성과 관련된 감각 신경 섬유에서의 비이상성을 초래한다(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
임상적 통증은 환자의 징후들 중에서 불편함과 비이상적 민감도가 특징인 경우에 존재한다. 환자들은 상당히 이종적인 경향이 있어 다양한 통증 징후가 존재할 수 있다. 이러한 징후는 하기를 포함한다: 1) 둔해지거나, 뜨겁거나, 찌르는 듯한 특발성 통증; 2) 유해 자극에 대한 과장된 통증 반응(통각 과민증); 및 3) 보통 불쾌감을 주지 않는 자극에 의해 생성된 통증(이질통 - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 다양한 형태의 급성 및 만성 통증으로 고생하는 환자들은 유사한 징후를 가질 수 있지만, 그 근본 기작이 다를 수 있어, 다른 치료 전략이 요구된다. 또한 이에 따라 통증은 침해성, 염증성 및 신경병증성 통증을 비롯한 다른 병리 생리학에 따라 상이한 하위 유형으로 나누어질 수 있다.
침해성 통증은 손상을 야기하는 잠재적인 요인을 갖는 조직 손상 또는 강한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심성 신경은 손상 부위에서 통각수용기에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되며 이들의 종결 수준에서 척수의 뉴런을 활성화시킨다. 이는 이후 척수관을 따라 이어져, 통증이 감지되는 뇌로 이동된다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 통각수용기의 활성화는 두 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 수초화 A-델타 섬유는 신속하게 전달하며 강하고 찌르는 듯한 통증 감각을 담당하고, 무수초화 C 섬유는 더 느린 속도로 전달하고 둔하거나 아픈 통증을 전달한다. 중간 정도에서 심한 정도의 급성 침해성 통증은 중추 신경 계 외상, 염좌/접질림, 화상, 심근경색증 및 급성 췌장염, 수술후 통증(임의의 형태의 외과 수술 절차 후의 통증), 외상후 통증, 신산통, 암 통증 및 등 통증의 현저한 특징이다. 암 통증은 만성 통증 예컨대 종양 관련 통증(예를 들어, 뼈 통증, 두통, 안면 통증 또는 복강 통증) 또는 암치료와 관련된 통증(예를 들어, 항암치료후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선 치료 후 증후군)일 수 있다. 또한 암 통증은 화학 치료, 면역 치료, 호르몬 치료 또는 방사선 치료에 반응하여 발생될 수 있다. 등 통증은 추간판 헤르니아 디스크 또는 요추간 관절, 천장골 관절, 부척수근 또는 후종인대의 비이상성에 기인할 수 있다. 등 통증은 자연적으로 치유되나, 일부 환자에 있어서는 12주 이상 지속되어, 만성 질병으로서 특히 악화될 수 있다.
신경병증성 통증은 신경계에서 있어서 1차적 병변 또는 기능 장애에 의해 개시되거나 야기되는 것으로서 근래에 규명되었다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 야기될 수 있어서, '신경병증성 통증'이라는 용어는, 다양한 병인을 갖는 많은 질병들을 포함한다. 이 용어는, 이에 제한되지는 않지만, 말초 신경 장해, 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 3차 신경통, 등 통증, 암 신경 장해, HIV 신경 장해, 환상지 통증, 팔목터널 증후군, 중추성 뇌졸중후 통증, 및 만성 알코올중독, 갑상선 기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨 질병, 간질 및 비타민 결핍증과 관련한 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 보호 역할을 가지지 않기 때문에 병적통증이다. 이는 종종 근본적인 병원이 사라진 후에도 통상적으로 수년간 계속 지속되어 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킨다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병증성 통증의 징후는 유사한 질병을 갖는 환자들 사이에서도 종종 이질적이기 때문에 치료하기가 쉽지 않다(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 이들은 연속적일 수 있는 특발성 통증, 및 발작성 또는 비정상적으로 발생된 통증, 예컨대 통각 과민증(유해 자극에 증가된 민감성) 및 이질통(통상적으로 불쾌감이 없는 자극에 대한 민감성)을 포함한다.
염증성 과정은, 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 반응하여 활성화되는 일련의 복합적인 생화학적이고 세포성 절차로서, 이는 부기 및 통증을 초래한다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절염 통증은 가장 흔한 염증성 통증이다. 류머티즘성 질병은 개발도상국에서 가장 흔한 만성 염증성 질병이며 류마티스 관절염은 장애의 흔한 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 알려지지 않았으나, 근래의 가설은 유전적 및 미생물학적 요인 모두가 중요할 수 있다는 것을 시사하고 있다(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 거의 천 6백만의 미국인이 전조적 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질병을 가지고 있는 것으로 추정되고, 이들 대부분이 60세 이상이며, 이는 인구집단의 나이가 증가함에 따라 4천만 명으로 늘어날 것으로 기대되어 심각한 정도의 공중의 건강 문제가 될 것으로 보인다(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염을 가진 대부분의 환자들은 관련 통증 때문에 의학적 치료를 구하고 있다. 관절염은 정신사회학적 및 신체적 기능에 지대한 영향을 주기 때문에 노후의 삶에 있어서 장애의 주 원인으로 알려져 있다. 강직성 척추염도 척추골 및 천장골 관절의 관절염을 일으키는 류마티스 질병이다. 이는 살아가는 동안 발생하는 등 통증의 간헐성 병변으로부터 척추골, 말초 관절 및 기타 신체 기관을 공격하는 심각한 만성 질병에 이르기까지 다양하다.
다른 유형의 염증성 통증으로는 염증성 장 질병(IBD)과 관련된 통증을 포함하는 복강 통증이 있다. 복강 통증은 복강의 기관들을 포함하는 내장과 관련한 통증이다. 이러한 기관들로는 성기, 비장 및 소화계통을 포함한다. 내장과 관련한 통증은 소화성 복강 통증 및 비소화성 복강 통증으로 나뉠 수 있다. 흔하게 볼 수 있는 통증을 유발하는 위장관(GI) 장애로는 기능적 장 장애(FBD) 및 염증성 장 질병(IBD)을 포함한다. 이러한 GI 장애는 현재 완화 조절만 되는 다양한 범위의 질병을 포함하는데, 이는 예컨대 FBD의 측면에서는, 위-식도 역류, 소화불량, 과민성 장 증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS)을 포함하며, IBD의 측면에서는, 크론씨 질병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하며, 이들 모두는 규칙적으로 복강 통증을 가져온다. 다른 유형의 복강 통증은 월경 불순과 관련된 통증, 방광염 및 췌장염 및 골반 통증을 포함한다.
일부 유형의 통증은 다중적 병인을 가지기 때문에, 예를 들어 등 통증 및 암 통증이 침해성 및 신경병증성 요소를 모두 가질 수 있는 것과 같이, 하나 이상의 영역으로분류될 수 있음을 주지해야 한다.
기타 유형의 통증은 하기를 포함한다:
· 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청검사 음성(비류머티즘성) 관절병증, 비 관절성 류머티즘, 디스트로핀 결손형 근이양증, 글리코겐증, 다발성근염 및 화농성근염을 포함하는 근골격 장애로부터 유래하는 통증;
· 협심증, 심근경색증, 승모판 협착증, 심낭염, 레이노드 현상, 경화부종 및 골격근 허혈증에 의해 야기되는 통증을 포함하는 심장 및 혈관 통증;
· 두통, 예컨대 편두통(전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통 포함), 군발성 두통, 긴장성 두통, 혼합형 두통 및 혈관 장애와 관련한 두통; 및
· 치통, 이통, 구강 작열감 증후군 및 측두하악 근막 통증을 포함하는 구강안면 통증.
또한, 화학식 I의 피리딘 유도체는 다발성 경화증의 치료에 있어서 유용한 것으로 기대된다.
또한 본 발명은, 신경퇴행성 질병의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 제제로서 화학식 I의 피리딘 유도체의 치료적 용도에 관한 것이다. 이러한 신경퇴행성 질병으로는, 예를 들어, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 파킨슨 질병, 및 근위축성 측색 경화증을 포함한다. 본 발명은 또한 급성 뇌 손상으로 불리는 신경퇴행성 질병도 망라하는 것이다. 이는 뇌졸증, 두부 외상, 및 기절을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 뇌졸증은 대뇌 혈관 질병을 지칭하며, 대뇌 혈관 장애(CVA)로서 지칭되기도 하며 급성 혈전색전성 뇌졸증을 포함한다. 뇌졸증은 국소성 및 전신성 허혈을 포함한다. 또한, 일과성 대뇌 허혈성 뇌졸증 및 대뇌 허혈에 의해 수반되는 기타 대뇌 혈관 문제점들을 포함한다. 이러한 혈관 장애는 구체적으로는 경동맥 내막 절제술, 일반적으로는 뇌혈관 또는 혈관 외과 수술, 또는 대뇌 혈관 촬영 등을 포함하는 혈관 진단을 받는 환자들에서 발생할 수 있다. 기타 병변들로는 두부 외상, 척수 외상, 또는 일반 산소결핍증, 산소결핍, 저혈당, 저혈압으로부터의 손상을 비롯하여 팔다리탈구정복술, 과협착(hyperfusion), 및 산소결핍의 과정 동안에 보이는 유사한 손상이 있다. 본 발명은 예를 들어, 심장 우회 수술 동안의 사건, 두개강내 출혈, 출산전후 질식, 심장정지, 및 간질지속 상태의 사건 범위에서 유용할 수 있다.
숙련된 의사는 본 발명의 방법에 의한 투여에 있어서, 예를 들어, 뇌졸증이 일어나기 쉽거나, 뇌졸증의 위험에 있거나 또는 뇌졸증으로 고생하는 대상의 적절한 상황을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은, 하부 요로 기능장애의 증상, 예를 들어 과다활성 방광, 증가된 주간 빈뇨, 야간뇨, 요절박증, 요실금(비자발적인 소변 누출이 존재하는 임의의 증상; 예컨대, 복압 요실금, 절박 요실금 및 혼합 요실금), 요실금과 연관된 과다활성 방광, 유뇨증, 야뇨증, 연속 요실금 및 상황 요실금(예컨대, 성교 동안의 요실금)의 치료에 유용하지만, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 공지되고 문헌[Morrison, J., et al., Neurophysiology and Neuropharmacology. In: Incontinence, Ed. Abrams, P., Cardozo, C., Khoury, S. and Wein, A. Report of the World Health Organisation Consensus Conference. Paris, France: Health Publications Ltd., 2002: 83-163; Brune ME et al. Comparison of alpha 1-adrenoceptor agonists in canine urethral pressure profilometry and abdominal leak point pressure models. J Urol. 2001, 166:1555-9]에 자주 기술된 많은 표준 생체 모델을 이용하여, 하부 요로 기능에 대한 상기 화합물의 활성 및 이에 따른 하부 요로 기능장애와 관련된 증상의 치료에 대한 이의 잠재적 유용성이 조사되고 평가될 수 있다.
본 발명은 또한, 류마티스 관절염의 치료용 제제로서 화학식 I의 피리딘 유도체의 치료 용도에 관한 것이다. 류마티스 관절염(RA)은, 염증화된 관절을 야기하고, 결국 관절이 붓고, 통증이 생기고, 관절의 연골, 뼈 및 인대의 분해를 경험하게 되는 만성 자가면역성 염증성 질병이다. RA의 결과는 관절의 변형, 불안정 및 경직 및 관절 내의 흉터 형성이다. 관절은 매우 가변적인 속도로 악화된다. 많은 인자, 예컨대 유전적 소인이 상기 질 질병의 패턴에 영향을 줄 수 있다. 류마티스 관절염에 걸린 인간들은 가벼운 진행, 질병 없이 장기간에 걸쳐 완화되는 간헐성 발적 증가, 또는 꾸준한 진행성 질병(이는 빠르거나 느릴 수 있슴)을 겪을 수 있다. 류마티스 관절염은 많은 관절들이 동시에 염증화되면서 갑자기 시작될 수 있다. 류마티스 관절염은 자주, 미세하게 시작되어 다른 관절들에게 점점 영향을 준다. 일반적으로, 염증은 대칭적이며, 신체의 양쪽 둘 다에 있는 관절이 영향을 받는다. 전형적으로, 손가락, 발가락, 손, 발, 손목, 팔꿈치 및 발목의 작은 관절이 먼저 염증화되고, 이어서 무릎 및 엉덩이가 염증화된다.
본 발명의 화합물은 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 반응성 관절염(라이터 증후군(Reiter's syndrome)), 감염성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 연소성 반응성 관절염 및 연소성 건선성 관절염의 치료에 유용할 수 있다. 관절통으로도 불리는 관절 통증은 하나 이상의 관절에 영향을 줄 수 있다. 관절 통증은 많은 유형의 손상 또는 증상, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염 및 윤활낭염(즉, 윤활낭의 염증)에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 피리딘 유도체로 치료될 수 있는 다른 증상은 강직성 척추염, 류마티즘, 임균성 관절염, 낫적혈구 질병, 관절 감염, 라임병, 건선, 다발성 근육통, 혈우병, 암, 호르몬 장애, 신경계 장애, 미분화된 척추관절병증(USpA), 통풍, 크론병, 다발성 경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장 증후군, 신경병리학적 장애, 기능적 장 장애, 염증성 장 질병, 월경 불순과 관련된 통증, 골반 통증, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장형 두통, 당뇨병 신경병증, 말초 신경병증 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 작열통, 하부 요로 기능장애의 증상, 중증 근육무력증, 길랑-바레 증후군, 자가면역성 포도막염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역성 저혈소판증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관병증(예컨대, 베게너 육아종), 베체트병, 건선, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역성 간염, 유형 1 또는 면역-매개 당뇨병, 알레르기성 비염, 동염, 비부비동염, 만성 중이염, 재발성 중이염, 알레르기성 약물 반응, 알레르기성 곤충 자상 반응, 알레르기성 라텍스 반응, 결막염, 두드러기, 초과민 반응, 유사초과민 반응, 아토피성 피부염, 천식, 음식물 알레르기, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역성 장애, 전신 홍반 루푸스, 공피증, 다발성 근염, 피부근육염, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군 및 궤양대장염을 포함한다.
화학식 I의 피리딘 유도체는 또한 하기의 치료에 유용하다:
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 환경 요인들을 원인으로 하는 외인성 천식, 원인 불명 또는 불분명한 원인의 본태성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유도된 천식, 알러지 항원-유도된 천식, 찬공기-유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염을 원인으로 하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군(wheezy infant syndrome) 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식; 및
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질병, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 허파 질병(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란증을 포함하는 COPD, 비가역 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 다른 약물 요법에 따른 결과로 일어나는 기도 과다-반응의 악화, 및 허파동맥 고혈압과 관련된 기도 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질병.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 산부가염 및 염기 염을 포함한다.
적당한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세트산염, 아디프산염, 아스파르산염, 안식향산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 싸이클람산염, 에디실레이 트, 에실레이트, 폼산염, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 헥사플루오로인산염, 히벤산염, 염산염/염화물, 브롬산염/브롬화물, 요오드산염/요오드화물, 이세티오산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-나프실레이트, 니코틴산염, 질산염, 오로테이트, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산화수소/이인산화수소, 피로글루탐산, 사카레이트, 스테아르산염, 석신산염, 탠네이트, 타타르산염, 토실산염, 트라이플루오로아세트산염 및 자이노포에이트 염을 들 수 있다.
적당한 염기염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤즈아틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올라민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 들 수 있다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들면 헤미황산염 및 헤미칼슘염을 또한 형성할 수 있다.
적당한 염에 대한 내용은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection , and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 3 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물과 바람직한 산 또는 염기를 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적당한 전구물질로부터 산 또는 염기 반응성 보호 기를 제거시키는 방법; 또는
(iii) 적당한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적당한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I의 화합물의 염을 다른 하나의 염으로 전환시키는 방법.
상기 3개의 반응 모두는 전형적으로 용액 중에서 실시된다. 생성 염은 침전되고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성 염에서의 이온화 정도는 완전한 이온화 내지 거의 비-이온화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전한 비결정질 내지 완전한 결정질 범위의 고체 연속체 상태로 존재할 수 있다. '비결정질'이란 용어는, 물질이 분자 수준에서 긴 범위의 배열이 부족한 상태를 지칭하는 것으로, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낸다. 전형적으로, 이러한 물질은 분명한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체 특성을 나타내지만 더욱 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열 시, 상태의 변화(전형적으로, 2차 변화('유리 전이'))를 특징으로 하는, 고체 특성으로부터 액체 특성으로의 변화가 일어난다. '결정질'이란 용어는, 물질이 분자 수준에서 규칙적인 배열을 갖는 내부 구조를 갖는 고체 상을 지칭하는 것으로, 한정된 피크를 갖는 뚜렷한 X-선 회절 패턴을 제공한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화(전형적으로 1차 변화(융점))를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. '용매화물'이란 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예, 에탄올)를 포함하는 분자 착체를 기술하는 데 사용된다. '수화물'이란 용 어는 용매가 물인 경우 사용된다.
유기 수화물에 대한 현재 허용되는 분류 시스템은 단리 자리, 채널 또는 금속 이온 배위 수화물을 규정하는 시스템이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조). 단리 자리 수화물은 물 분자가 유기 분자의 개재에 의해 서로와의 직접 접촉으로부터 단리되는 수화물이다. 채널 수화물에서는, 물 분자가 다른 물 분자 다음에 있는 격자 채널에 위치한다. 금속-이온 배위 수화물에서는 물 분자가 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 강하게 결합되어 있는 경우, 그 착체는 습도에 무관하게 잘 규정되는 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되어 있는 경우에는, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 좌우될 것이다. 이러한 경우, 일반적으로 비-화학량론적일 것이다.
본 발명의 범주 내에는, 약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 착체(염 및 용매화물 이외)가 포함된다. 이러한 유형의 착체는 포접물(약물-호스트 포함 착체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 성분의 결정질 착체로서 정의되지만, 또한 염과 중성 분자의 착체일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화 또는 성분들을 함께 물리적으로 연마시킴으로써 제조될 수 있다(문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참조). 다성분 착체의 일반적인 내용에 대해서는 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 수반되는 경우 중간 상태(중간상(mesophase) 또는 액정)로 존재할 수 있다. 이러한 준결정 상태는 진정한 결정 상태와 진정한 액정(용융물 또는 용액) 사이의 중간이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 중간 상태는 '열방성(thermotropic)'으로서 기술되고, 물 또는 다른 용매와 같은 제 2 성분의 첨가로부터 발생한 중간상태는 '유방성(lyotropic)'으로서 기술된다. 농도 전이성 중간상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 '양친매성(amphiphilic)'으로서 기술되며, 이온성(예컨대 -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성(예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드(head) 기를 갖는 분자로 구성된다. 더욱 많은 정보에 대해서는 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshome and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조할 수 있다.
이후, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급에는 이의 염, 용매화물, 다-성분 착체 및 액정, 및 이의 염의 용매화물, 다-성분 착체 및 액정에 대한 언급이 포함된다.
본 발명의 화합물은 전술된 화학식 I의 화합물(이의 모든 다형체 및 결정체 포함), 이후 기술되는 이의 전구약물 및 이성체(예, 광학, 기하학 및 호변이성체 포함) 및 화학식 I의 동위원소적 표지 화합물을 포함한다.
한 양태로서, 본 발명은 본질적으로 순수한 결정질 형태의 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 양태로서, 본 발명은 2θ 16.6, 16.8, 23.1, 24.1 및 27.0°±0.1°에서 주 피크를 포함하는 Cu Kα 방사선(파장 1.5418 Å) 조사로 얻어진 분말 X-선 회절 패턴(PXRD)에 의해 특성화되는 본질적으로 순수한 결정질 형태의 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 결정질 형태의 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드는 시차주사열량계(DSC)에 의해 추가로 특성이 분석되며, 이는 158℃±2℃에서 날카로운 흡열 피크를 나타낸다.
상기 결정질 형태의 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드는 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광기에 의해 추가로 특성이 분석되며, 이는 1453, 1167, 998 및 760(±2) cm-1에서의 흡수대를 포함한다.
상기 결정질 형태의 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드는 푸리에 변환(FT) 라만 분광기에 의해 더 특성화되며, 이는 1612, 1328, 749 및 686(±2) cm-1에서 흡수대를 포함한다.
본원에 사용된 '본질적으로 순수한'이란 표현은 95 중량% 이상의 순도를 의 미한다. 더욱 바람직하게는, '본질적으로 순수한'이란 98 중량% 이상의 순도, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 순도를 의미한다.
지시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 '전구 약물'도 또한 본 발명의 범주 내에 든다. 따라서, 약물학적 활성 그 자체가 거의 없거나 또는 전혀 없는 화학식 I의 특정 유도체는 신체 내에 또는 신체에 투여될 때 예를 들면 가수분해적 분할에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구 약물'로서 지칭된다. 또한, 전구 약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌[Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 전구 약물은 예를 들면 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Evier, 1985)]에 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 '전구 잔기(pro-moieties)'로서 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 특정 잔기로 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 보기에는 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR; 여기서, R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 이의 아마이드, 예를 들면 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 하나 또는 두 개의 수소가 (C1-C10)알카노일에 의해 치환된 화합물을 포함한다.
전술된 예 및 다른 전구 약물 유형의 보기에 따른 치환기의 추가의 예는 전술된 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구 약물로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉 약물의 투여시 생체 내에서 형성된 화합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예로서 다음을 들 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH20H):
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시 유도체(-OR → -OH); 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 이의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH).
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환되는 경우, 호변이성질체화가 발생할 수 있다. 이는, 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위, 원자가(valence) 호변이성질체화 형태를 취할 수 있다. 이로 인해 단일 화합물은 하나 이상의 이성질체화 유형을 나타낼 수 있다. 하나 이상의 이성질체화 유형을 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입 체이성질체 및 호변이성질체 형태 및 이의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 대응이온이 광학적으로 활성인 산부가염 또는 염기염, 예컨대 d-락테이트 또는 l-라이신 또는 라세미, 예를 들면 dl-타타르산염 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리에 대한 통상의 기법에는 광학적으로 순수한 적당한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미(또는 염 또는 유도체의 라세미) 분할이 포함된다.
다르게는, 라세미(또는 라세미 전구물질)는 적당한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알코올로 치환될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에는 1-페닐에틸아민 또는 타타르산과 같은 염기 또는 산으로 치환될 수 있다. 생성 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리되고 부분입체이성질체의 하나 또는 둘 다는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 수단에 의해 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구물질)은 0 내지 50 부피%(전형적으로 2 내지 20 부피%)의 아이소프로판올 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민(전형적으로 0.1 부피%의 다이에틸아민)을 함유한 탄화수소(전형적으로 헵테인 또는 헥세인)로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피(전형적으로 HPLC)를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축으로 풍부한 혼합물이 수득된다.
임의의 라세미 결정인 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능할 수 있다. 제 1 유형은, 하나의 균질한 결정 형태가 동 몰량의 2개의 거울상이성질체를 함유하도록 제조된 상기에서 언급된 라세미 화합물(진성 라세미 화합물)이다. 제 2 유형은, 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 동 몰량으로 2개 형태의 결정이 제조되는 라세미 혼합물 또는 혼성물이다.
라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태들은 둘 다 동일한 물리적 성질을 갖지만, 이것들은 진성 라세미 화합물과 비교하여 상이한 물리적인 성질을 갖는다. 라세미 혼합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들면, [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, New York, 1994)] 참조).
본 발명은, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 특성상 주로 존재하는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적당한 동위원소의 예는, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
임의의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예컨대 방사성 동위원소가 혼입 된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 결합의 용이성 및 검출 수단의 준비 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료학적 이점, 예컨대 생체내에서의 반감기의 증가 또는 필요한 투여량의 감소를 제공하고, 따라서 경우에 따라 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유도를 조사하는 양전자 방출 토포그래피(PET)에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기법 또는 수반되는 실시예 및 제조예에서 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 이미 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소적으로 치환된 용매화물, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
제시된 증상의 치료를 위해 가장 적절한 투약 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해, 화학식 I의 화합물은 용해도 및 용액 안정성(pH에 대해), 투과성 등과 같은 생약학적 특성에 대해 평가되어야 한다.
약학적 용도로 사용하고자 하는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이것들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들면 고형 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 이러한 목적에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물(또는, 이것들의 임의 조합으로서)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이것들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 결합되어 제제로서 투여될 수 있다. '부형제(excipient)'란 용어는, 본 발명의 화합물 이외의 임의 성분을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투약 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 분명하다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것(이로써 화합물이 위장관에 주입됨) 및/또는 볼, 혀 또는 혀밑 투여(이로써 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 주입됨)를 포함한다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다미립자 또는 나노입자 또는 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전된 것 포함); 츄잉 검; 겔; 빠른 분산 투약형; 필름; 난형; 분무; 및 볼/점액접착 패치를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨)에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로스, 또는 적당한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제제는 또한 예를 들면 사세(sachet)로부터 고형물의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빠른 용해 및 빠른 붕해 투약형, 예를 들면 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기술된 투약형으로 사용될 수 있다.
정제 투약형에 있어서, 투여량에 따라 다르지만, 약물은 투약 형태의 1 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로는 투약 형태의 5 내지 60 중량%를 차지한다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 보기로서는, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 들 수 있다. 일반적으로, 붕해제는 투약 형태의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 양을 포함할 것이다.
정제 제제에 응축성을 부여하기 위해 결합제가 일반적으로 사용된다. 적당한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토오스(일수화물, 분무건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 경우에 따라 표면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80; 및 활제(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석도 포함할 수 있다. 존재시, 표면활성제는 정제의 0.2 내지 5 중량%의 양을 차지할 수 있으며, 활제는 정제의 0.2 내지 1 중량%를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%를 차지한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛차단제이다.
전형적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드는 정제를 형성하기 위해 직접적으로 압착되거나 롤러에 의해 압착될 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 다르게는 정제화되기 전에 습식, 건식 또는 용융-그래뉼, 용융 응고 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제 제제는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 빠르게 용해되거나 점착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 물-팽창성 얇은 필름 투약 형태로서, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제(humectant), 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도 개질제 및 용매를 포함한다. 이러한 제제의 몇몇 성분은 하나 이상의 기능을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 20 내지 50 중량%의 용질을 포함한다. 덜 수용성인 화합물은 조성물에 더 큰 비율의 용질, 전형적으로 88 중량%까지의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다-미립자 비이드(bead) 형태일 수 있다.
필름 형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액분비 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 유화제, 벌크제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차단제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배면 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수용성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅 건조기에서 실시되거나 또는 동결 건조 또는 진공화에 의해 실시될 수 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 적당한 변형된 방출 제제는 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산, 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 다른 적당한 방출 기술의 상세한 설명은 문헌[Pharmaceutical Technology On - line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에 기술되어 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 국제특허 공개 제 00/35298 호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류에, 근육 또는 내부 조직에 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적당한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내 또는 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적당한 장치는 침(마이크로침 포함) 주입기, 침이 없는 주입기 또는 주입 기법을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예를 들면 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는 이것들은 멸균 비수성 용액으로서, 또는 피로겐이 없는 멸균수와 같은 적당한 비히클과 결합 하여 사용되는 건조형태로서 제제화될 수 있다.
예를 들면, 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 약학적 기법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는, 용해도 증진제의 혼입과 같은 적절한 제제 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 주입 장소에 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로서 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 보기로서는 약물-코팅된 스텐트 및 반고체 및 약물 충전된 폴리(dl-락트산-코글라이콜산)(PGLA) 미소구체를 포함하는 현탁액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 피하적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대, 및 마이크로유화액을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다(예컨대, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 포노포레시스(phonophoresis), 소노포레시스(sonophoresis), 및 미소침 또는 침이 없는(예컨대, 파우더젝(Powderject, 상표명), 바이오젝(Bioject, 상표명) 등) 주입법에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 무수 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태(단독으로, 또는 예를 들면 락토오스와의 무수 블렌드 중의 혼합물 형태; 또는 예를 들면 포스파타이딜클로린과 같은 포스포리피드와 혼합된 혼합 성분 입자)로서, 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고서, 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(바람직하게는 미세 미스트를 형성하기 위한 일렉트로하이드로다이나믹(electrohydrodynamics)를 사용하는 아토마이저) 또는 네블라이저로부터의 에어로졸 분무 형태로서 또는 비강 드롭으로서 경비로 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 비강 사용에 있어서, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네블라이저는, 예컨대 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 추진제를 분산, 용해 또는 방출시키는 적당한 또 다른 시약 및 선택적인 계면활성제(예컨대, 소르비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산)을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물은 흡입(전형적으로 5미크론 미만)에 의한 전달을 위해 적당한 크기로 미분화될 수 있다. 이것은 나선형 젯 밀링, 유상 젯 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 적절한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지(cartridge)는 본 발명의 화합물, 락토오스 또는 전분 같은 적합한 분말 베이스 및 l-루이신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토오스는 무수물이거나 또는 일수화물 형태(바람직하게는 후자)일 수 있다. 다른 적당한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토오스, 소비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 미스트를 제조하기 위해 일렉트로하이드로다이나믹스를 사용하는 아토마이저에 사용하기 적당한 용액 제제는 작동당 본 발명의 화합물을 1 ㎍ 내지 20 mg으로 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕이다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균 수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신에 사용될 수 있는 또 다른 용매는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜이다.
흡입 또는 비강 투여를 위해 사용하고자 하는 본 발명의 상기 제제에 적합한 향미제(예, 메탄올 및 레보멘톨) 또는 감미제(예, 사카린 또는 사카린 나트륨)가 첨가될 수 있다.
흡입/비강 투여를 위한 제제는 예를 들면 PGLA를 사용하여 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우에 있어서, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브의 수단에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 투여되도록 조정될 수 있다. 전체 일일 투여량은 하루를 통해 1회 투여량 또는 더욱 일반적으로는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 좌약, 페사리 또는 관장제 형태로 직장적으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코어 버터가 전형적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 또한, 전형적으로 pH-조정된 등장성 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약의 형태로, 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 또는 귀에 투여하기에 적당한 다른 제제들은 연고, 겔, 생물 분해성(예, 흡수성 겔 스펀지, 콜라겐) 및 비-생물 분해성(예, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 니 오솜(niosome) 또는 리포솜과 같은 미립자 또는 소포 시스템을 포함한다. 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스성 중합체, 또는, 예를 들어 겔란 검(gelan gum)과 같은 헤테로폴리사카라이드 중합체와 같은 중합체들이 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제들은 또한 전리요법에 의해 전달될 수 있다.
눈/귀에 투여하기 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물들은, 전술한 임의 투여 방식에 사용되기 위해 이들의 용해도, 용해 속도, 맛-차단성, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, 사이클로덱스트린 및 이의 적당한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 같은 가용성 고분자체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 착체는 대부분의 투약 형태 및 투여 방식에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 내포 및 비-내포 착체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 착체화의 대안으로서 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제, 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 알파, 베타 및 감마 사이클로덱스트린이 이러한 목적으로 가장 일반적으로 사용되며, 이들의 예는 국제특허 공개 제 91/11172 호, 국제특허 공개 제 94/02518 호, 및 국제특허 공개 제 98/55148 호에서 찾을 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물들의 총 일일 투여량은 물론 투여 방식에 따라 전형적으로 0.1 mg 내지 1000 mg이다. 총 일일 투여량을 한번에 또는 분할하여 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라, 본원에서 제시된 전형적인 범위 밖에 있을 수도 있다.
이러한 투여량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 가진 평균적인 인간을 기준으로 한다. 의사는 유아 및 노인과 같이 체중이 상기 범위 밖에 있는 환자의 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
의구심을 피하기 위해, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유, 완화 및 예방 치료에 관한 언급을 포함한다.
Nav1 .8 채널 조절제는 특히 통증의 치료에 있어서 또 다른 약물학적으로 활성인 화합물 또는 둘 이상의 다른 약물학적으로 활성인 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, Nav1 .8 채널 조절제, 특히 전술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하기 물질들로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합하여, 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 투여될 수 있다:
- 오피오이드(opioid) 진통제, 예컨대 몰핀(morphine), 헤로인(heroin), 하이드로몰폰(hydromorphone), 옥시몰폰(oxymorphone), 레보파놀(levorphanol), 레발로판(levallorphan), 메타돈(methadone), 메페리딘(meperidine), 펜탄일(fentanyl), 코카인(cocaine), 코데인(codein), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 프로폭시 펜(propoxyphene), 날메펜(nalmefene), 날로핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 부프레놀핀(buprenorphine), 부토판올(butorphanol), 날부핀(nalbuphine) 또는 펜타조신(pentazocine);
- 비스테로이드계 소염성 약물(NSAID), 예컨대 아스피린(aspirin), 다이클로페낙(diclofenac), 다이플루시날(diflusinal), 에토돌락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페니잘(flufenisal), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 메크로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니메설리드(nimesulide), 나이트로플루르비프로펜(nitroflurbiprofen), 올사라진(olsalazine), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설파살라진(sulfasalazine), 설인닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 또는 조메피락(zomepirac);
- 바비튜레이트(barbiturate) 진정제, 예컨대 아모바비탈(amobarbital), 아프로바비탈(aprobarbital), 부타바비탈(butabarbital), 부타비탈(butabital), 메포바비탈(mephobarbital), 메타비탈(metharbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바비탈(pentobarbital), 페노바티탈(phenobartital), 세코바비탈(secobarbital), 탈부탈(talbutal), 테아밀알(theamylal), 또는 티오펜탈(thiopental);
- 진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예컨대 클로르다이아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로라제페이트(clorazepate), 다이아제팜(diazepam), 플루 라제팜(flurazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 테마제팜(temazepam), 또는 트라이아졸람(triazolam);
- 진정 작용을 갖는 H1 길항물질, 예컨대 다이펜하이드라민(diphenhydramin), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 클로르페니르아민(chlorpheniramine), 또는 클로르사이클리진(chlorcyclizine);
- 진정제, 예컨대 글루테트이미드(glutethimide), 메프로바메이트(meprobamate), 메타쿠알론(methaqualone), 또는 다이클로르알페나존(dichloralphenazone);
- 근골격 이완제, 예컨대 바클로펜(baclofen), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 사이클로벤즈아프린(cyclobenzaprine), 메토카바몰(methocarbamol), 또는 오프레나딘(orphrenadine);
- NMDA 수용체 길항물질, 예컨대 덱스트로메토판(dextromethorphan: (+)-3-하이드록시-N-메틸몰피난) 또는 이의 대사산물인 덱스트로판((+)-3-하이드록시-N-메틸몰피난), 케타민(ketamine), 메만틴(memantine), 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀(budipine), EN-3231(등록상표 몰피덱스(MorphiDex), 몰핀 및 덱스트로메토판의 조합 제형), 토피라메이트(topiramate), 네라멕산(neramexane) 또는 퍼진포텔(perzinfotel)(NR2B 길항물질, 예컨대 이펜프로딜(ifenprodil), 트락소프로딜(traxoprodil) 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딜]-1-하이드록시에틸-3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리 논 포함);
- 알파-아드레날린 작용 화합물, 예컨대 독사조신(doxazosin), 탐설로신(tamsulosin), 클로니딘(clonidine), 구안파신(guanfacine), 덱스메타토미딘(dexmetatomidine), 모다피닐(modafinil) 또는 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
- 삼환식 항우울제, 예컨대 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아미트립틸린(amitriptyline) 또는 노트립틸린(nortriptyline);
- 경련방지제, 예컨대 카밤아제핀(carbamazepine), 라모트라이진(lamotrigine), 토피라트메이트(topiratmate) 또는 발프로에이트(valproate);
- 타키키닌(tachykinin: NK) 길항물질, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항물질; 예컨대(αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-몰폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트(aprepitant), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 또는 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
- 무스카린(muscarin) 길항물질, 예컨대 옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine), 프로피베린(propiverine), 트롭슘(tropsium) 클로라이드, 다리페나신(darifenacin), 솔리페나신(solifenacin), 테미베린(temiverine) 및 이프라트 로피움(ipratropium);
- COX-2 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 또는 루미라콕시브(lumiracoxib);
- 콜타르(coal-tar) 진통제, 특히 파라세타몰(paracetamol);
- 신경이완제, 예컨대 드로페리돌(droperidol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), 퍼페나진(perphenazine), 티오리다진(thioridazine), 메소리다진(mesoridazine), 트라이플루오페라진(trifluoperazine), 플루페나진(fluphenazine), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 큐에티아핀(quetiapine), 세르틴돌(sertindole), 아리피프라졸(aripiprazole), 소네피프라졸(sonepiprazole), 블로난세린(blonanserin), 일로페리돈(iloperidone), 페로스피론(perospirone), 라클로프라이드(raclopride), 조테핀(zotepine), 비펩루녹스(bifeprunox), 아세나핀(asenapine), 루라시돈(lurasidone), 아미설프라이드(amisulpride), 발라페리돈(balaperidone), 팔린도르(palindore), 에필리반세린(eplivanserin), 오사네타트(osanetant), 리모나반트(rimonabant), 메클리네르탄트(meclinertant), 미락시온(Miraxion, 등록상표) 또는 사리조탄(sarizotan);
- 바닐로이드(vanilloid) 수용체 작용물질(예, 레신페라톡신(resinferatoxin)) 또는 길항물질(예, 카프사제핀(capsazepin));
- 베타-아드레날린 작용 화합물, 예컨대 프로프라놀올(propranolol);
- 국소 마취제, 예컨대 메실레틴(mexiletine);
- 코르티코스테로이드(corticosteriod), 예컨대 덱사메타손(dexamethasone);
- 5-HT 수용체 작용물질 또는 길항물질, 특히 5-HT1B /1D 작용물질, 예컨대 엘레트립탄(eletriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan) 또는 리자트립탄(rizatriptan);
- 5-HT2A 수용체 길항물질, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-다이메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
- 콜린성(니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린(ispronicline)(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딘일)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티딘일메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
- 트라마돌(Tramadol, 등록상표);
- PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진일-설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필; sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(IC-351 또는 타달라필; tadalafil), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설폰일)-페닐]-5-메틸-7- 프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(바르데나필; vardenafil), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸 -2-(1-아이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아마이드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아마이드;
- 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산;
- 칸나비노이드(cannabinoid);
- 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluR1) 길항물질;
- 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 서트랄린(sertraline), 서트랄린 대사물질 데메틸서트랄린, 플루옥세틴(fluoxetine), 노르플루옥세틴(norfluoxetine)(플루옥세틴 데스메틸 대사물질), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 시탈로프람 대사물질 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람(escitalopram), d,l-펜플루라민(fenfluramine), 페목세틴(femoxetine), 이폭세틴(ifoxetine), 사이아노도티에핀(cyanodothiepin), 리톡세핀(litoxetine), 다폭세틴(dapoxetine), 네파조돈(nefazodone), 세리클라민(cericlamine) 및 트라조돈(trazodone);
- 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린(maprotiline), 로페프라민(lofepramine), 미르타제핀(mirtazepine), 옥사프로틸린(oxaprotiline), 페조라민(fezolamine), 토목세틴(tomoxetine), 미안세린(mianserin), 부프로프리온(buproprion), 부프로프리온 대사물질 하이드록시부프로프리온, 노미펜신(nomifensine) 및 빌록사진(등록상표 비발란; Vivalan), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴(reboxetine), 특히 (S,S)-레복세틴;
- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신(venlafaxine), 벤라팍신 대사물질 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민(clomipramine), 클로미프라민 대사물질 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran) 및 이미프라민(imipramine);
- 유도성 산화질소 합성 효소(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아 미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보나이트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)부틸]티오]-4-클로로벤조나이트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)부틸]티오]-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카보나이트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)부틸]티오]-5-클로로벤조나이트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘, 또는 구아니디노에틸다이설피드;
- 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 도네페질(donepezil);
- 프로스타글란딘 E2 아형 4 (EP4) 길항물질, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카본일]-4-메틸벤젠설폰아마이드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카본일}아미노)에틸]벤조산;
- 류코트라이엔 B4 길항물질, 예컨대 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜테인카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥센일]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870,
- 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤(zileuton), 6-[(3-플루오로-5-[4- 메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트라이메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논(CV-6504);
- 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인(lidocaine);
- 5-HT3 길항물질, 예컨대 온단세트론(ondansetron); 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
이러한 조합물은 치료시 상승작용을 비롯한 상당한 이점을 제공한다.
예를 들면 특정 질병 또는 증상을 치료하기 위해, 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 요망되는 한, 본 발명의 범주 내에 2종 이상의 약학 조성물(이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 이들 조성물의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합된 것도 포함된다.
따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 별도의 약학 조성물(이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 이 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다. 이러한 키트의 보기는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용된 유사한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투약형, 예컨대 경구 및 비경구 투약형을 투여하거나, 별도의 조성물을 상이한 투약 간격으로 투여하거나, 별도의 조성물을 서로에 대하여 적정하기에 특히 적합하다. 사용의 용이성(compliance)을 돕기 위해, 키트는 전형적으로는 투여용 지침서를 포함하고, 소위 기억 보조물과 함께 제공될 수 있다.
화학식 I의 피리딘 유도체 모두는 하기에 제시된 일반적인 방법에 기술된 절차 또는 이의 일반적인 변형 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 사용된 임의 신규 중간 물질에 더하여 화학식 I의 피리딘 유도체를 제조하는 방법 중 임의 하나 이상을 포괄한다.
하기 일반적인 방법에서, Ar 및 R1은 별도로 언급되지 않는 한, 화학식 I의 피리딘 유도체에 대해 상기에서 정의된 바와 같다. 용매의 비가 주어진 경우, 그 비는 부피를 기준으로 한다.
제 1 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 반응식에서, M은 트라이알킬스태난, 다이하이드록시보란, 다이알콕시보란 또는 할로아연과 같은, 교차-커플링 반응에 적합한 임의로 치환되거나 결찰된 금속 또는 붕소 기이고, X는 교차-커플링 반응에 적합한 기, 전형적으로 Br 또는 I이고, Y는 적합한 이탈기, 전형적으로 Cl이다)
화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 III의 화합물은 반응 단계 (i)에 따른 친전자성 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 임의로 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 또는 문헌[J. Org , Chem 2006, 71, 2922-2925] 및 [J.C.S. Chem . Comm 1980, 1139-1140]에 따른 2,6-다이아미노피리딘과 할로겐의 반응을 포함한다. 바람직한 조건은 2-메틸-테트라하이드로푸란 중의 요오드 및 탄산칼륨 또는 에탄올/공업적 변성 알코올(에탄올 중의 메탄올 3 내지 5%) 중의 요오드 및 트라이에틸아민을 포함한다.
화학식 IV의 화합물은, 적합한 촉매 시스템(예, 팔라듐 또는 니켈) 및 염기의 존재 하에서 ArM과의 교차-커플링 반응인 반응 단계 (ii)에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 50℃ 내지 100℃의 온도의 유기 용매 중에서 1.2 내지 3 당량의 보론산, 염기 및 0.01 내지 0.25 당량의 팔라듐 촉매를 포스핀계 리간드와 함께 사용하는 것을 포함하는 '스즈키(Suzuki)' 조건이 사용된다. 바람직한 조건은 80℃에서 2:1의 1,4-다이옥산/물 중의 2 당량의 보론산, 1 당량의 Cs2CO3 및 0.1 당량의 Pd(PPh3)4, 또는 80℃에서 에탄올/물 중의 1.1 당량의 보론산, 1 당량의 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 0.015 당량의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 0.045 당량의 트라이-3급-부틸포스핀을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중에서, 경우에 따라 촉매의 존재 하에, 산 염화물, 또는 적합한 시약에 의해 활성화된 카복실산을 사용하여, 아마이드 커플링인 반응 단계 (iii)에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형 적인 조건은 실온 내지 80℃의 온도에서 적절한 용매 중에 과량의 적합한 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 2,6-루티딘 또는 피리딘과 함께 산 염화물 및 화학식 IV의 아민을 포함한다. 바람직한 조건은 60℃에서 피리딘 중의 1.5 당량의 산 염화물 또는 실온에서 아세토나이트릴 중의 1.1 당량의 산 염화물 및 1.3 당량의 2,6-루티딘을 포함한다.
제 2 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 반응식에서, M, X 및 Y는 반응식 1에서 정의된 바와 같다)
화학식 V의 화합물은 반응식 1에서 전술된 반응 단계 (iii)에 따른 아마이드 커플링 반응에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에서 전술된 반응 단계 (ii)에 따른 교차-커플링 반응에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제 3 방법에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 적합한 용매 중에서 경우에 따라 촉매의 존재 하에 금속화 또는 붕소화 반응 반응 단계 (iv)에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 80℃에서 다이메틸포름아마이드 중의 아세트산 칼륨 및 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에서 비스(피나콜라토)다이보론을 포함한다.
화학식 IV의 화합물은 반응식 1에서 전술된 반응 단계 (ii)에 따른 교차-커플링 반응에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제 4 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 반응식에서, M 및 X는 반응식 1에서 정의된 바와 같다.)
화학식 VII의 화합물은 반응식 3에서 전술된 반응 단계 (iv)에 따른 금속화 또는 보론화(boronation) 반응에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에서 전술된 반응 단계 (ii)에 따른 교차-커플링 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제 5 방법에 따르면, 화학식 III의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 식에서 X는 반응식 1에서 정의된 바와 같다)
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌[J. Org . Chem. 2005, 70, 1711-1779]에 공지되어 있다.
화학식 IX의 화합물은 반응 단계 (v)에 따라, 유도된 오르토-금속화에 이어서 친전자성 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 -78℃에서 THF 중의 과량의 3급-BuLi 및 이어서 실온으로 가온시키면서 다이브로모에탄의 첨가를 포함한다.
화학식 X의 화합물은 반응 단계 (vi)에 따라 암모니아 또는 암모니아의 적당히 보호된 형태에 의한 할로겐의 치환에 의해 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 160℃에서 4시간 동안 가열시킨 아이소-프로판올 중의 4 당량의 RNH2(R=적당한 보호기), 2 당량의 다이아이소프로필에틸아민을 포함한다. 암모니아의 보호된 형태를 사용하는 경우, 적절한 탈보호가 필요할 것이다.
화학식 III의 화합물은 염기성 또는 산성 조건 하에서 탈보호 반응인 반응 단계 (vii)에 따라 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 100℃에서 1,4-다이옥산 중의 KOH와 같은 알칼리 금속 염기를 사용하여 염기 매개된다.
제 6 방법에 따르면, 화학식 III의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 반응식에서, X는 반응식 1에서 정의된 바와 같다)
화학식 XI의 화합물은 문헌[J. Org . Chem . 1996, 61, 4623-4633]에 공지되어 있다.
화학식 III의 화합물은, 염기성 또는 산성 조건 하에서의 가수분해 반응에 이어서 암모니아에 의한 메틸 에스터의 커티어스(Curtius) 재배열 또는 치환, 및 호프만(Hoffman) 재배열에 의해 반응 단계 (viii)에 따라 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 75℃에서 메탄올/물 중의 LiOH·H2O에 이이서 다이페닐포스포릴 아자이드를 사용한 아실 아자이드의 생성을 포함한다. 바람직한 조건은 90℃에서 톨루엔 중의 1.1 당량의 다이페닐포스포릴 아자이드, 1.1 당량의 트라에틸아민 및 1.1 당량의 3급-부탄올에 이어서 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용한 산성 조건 하에서의 탈보호를 포함한다.
상기 일반적인 방법과 관련하여, 보호기가 존재하는 경우 이러한 보호기는 유사한 성질의 다른 보호기로 일반적으로 상호교환될 수 있으며, 예를 들면 아민이 3급-부톡시카본일 기로 보호된 것으로 기술된 경우 이것은 임의의 적합한 아민 보호 기로 쉽게 교환될 수 있다는 것을 당해 기술 분야의 숙련가들은 쉽게 이해할 것이다. 적합한 보호 기는 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by T. Greene and P. Wuts (3rd edition, 1999, John Wiley and Sons)]에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 피리딘 유도체와 관련하여 상술된 신규 중간체 화합물, 이의 모든 염, 용매화물 및 착체 및 상술된 화합물의 염의 모든 용매화물 및 착체에 관한 것이다. 본 발명은 전술된 종의 모든 다형체 및 이의 결정체를 포함한다.
본 발명에 따라 화학식 I의 피리딘 유도체를 제조하는 경우, 상기 목적을 위한 특징들의 가장 우수한 조합을 제공하는 중간체 화합물의 형태를 관례적으로 선 택하는 것은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 이러한 특징은 중간 물질 형태의 융점, 용해도, 가공성 및 수율 및 단리시 생성물의 정제 용이성을 포함한다. 숙련가는 화학식 I의 화합물에 도달하기 위해 임의의 적당한 순서로 전술된 합성 단계들을 실시할 수 있다.
본 발명은 하기 대표적인 실시예에 의해 예시된다.
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에서 제시된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 전이(δ)는 주요 피크를 나타내기 위해 하기와 같은 통상의 약어를 사용하여 테트라메틸실레인으로부터 아래쪽으로의 ppm 단위로 제시된다: 예를 들면 s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓음. 질량 스펙트럼(MS)은 전자스프레이 이온화(ESI) 또는 대기압 화학 이온화(APCI)를 사용하여 기록되었다. 통상의 용매에 대해 하기 약어 및 화학식이 사용되었다: CDCl3, 중수소결합된 클로로폼; D6-DMSO, 중수소결합된 다이메틸설폭사이드; CD3OD, 중수소결합된 메탄올; THF, 테트라하이드로푸란. LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 나타낸다(Rt = 체류 시간). 용매의 비가 주어지는 경우 비는 부피 기준이다.
실시예 및 제조예의 특정 화합물은 자동화된 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 정제되었다. 역상 HPLC 조건은 프랙션링스(FractionLynx) 시스템 상에서 실시되었다. 샘플들을 1 ml의 DMSO에 용해시켜 사용하였다. 화합 물의 성질 및 예비 분석 결과에 따라, 주위 온도에서 산성 조건 또는 염기성 조건 하에 정제를 실시하였다. 산성 시험은 선파이어 프렙(Sunfire Prep) C18 OBD 칼럼(19×50 mm, 5 μm)에서 실시하였으며, 염기성 시험은 엑스테라 프렙(Xterra Prep) MS C18(19×50 mm, 5μm) 상에서 실시하였으며, 이들은 모두 워터스(Waters)로부터 입수가능하다. 이동상 A(물 + 0.1 부피% 개질제) 및 B(아세토나이트릴 + 0.1 부피% 개질제)에 대하여 18 ml/분의 유속이 사용되었다. 산성 시험에서의 개질제는 폼산이며, 염기성 시험에서의 개질제는 다이에틸아민이었다. 1분 동안 5% B의 조성물을 가진 이동상을 워터스 2525 이성분 LC 펌프에 공급하여 5% B로부터 98% B로 6분에 걸쳐 시험한 후, 2분 동안 98% B에서 유지시켰다.
225 nm로 설정된 워터스 2487 이중 파장 흡광 검출기를 사용하고 이어서 직렬의 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS 2100 검출기 및 병렬의 워터스 ZQ 2000 4 웨이(way) MUX 질량 분석기를 사용하여 검출을 실시하였다. PL 2100 ELSD는 1.6ℓ/분의 질소 공급 하에 30℃로 설정되었다. 워터스 ZQ MS는 하기 파라미터로 조정되었다:
ES+ 콘(Cone) 전압: 30 v 캐필러리(Capillary): 3.20 kv
ES- 콘 전압: -30 v 캐필러리: -3.00 kv
탈용매화 기체: 600 ℓ/시간
공급원 온도: 120℃
스캔 범위: 150 내지 900 Da
분획 수집은 MS 및 ELSD에 의해 실시되었다.
정성 분석은 상기 분취 방법과 달리 LCMS 방법을 사용하여 실시하였다. 산성 시험은 선파이어(Sunfire) C18(4.6×50 mm, 5μm) 상에서 실시하였고, 염기성 시험은 엑스테라 C18 (4.6×50 mm, 5 μm) 상에서 실시하였으며, 이들은 모두 워터스로부터 입수가능하다. 이동상 A(물 + 0.1 부피% 개질제) 및 B(아세토나이트릴 + 0.1 부피% 개질제)에 대하여 1.5 ml/분의 유속이 사용되었다. 산성 시험에서의 개질제는 폼산이며, 염기성 시험에서의 개질제는 다이에틸아민이었다. 워터스 1525 이성분 LC 펌프를 5% 내지 95% B의 구배 용리로 3분에 걸쳐 시험한 후, 1분 동안 95% B에서 유지시켰다. 225 nm에서 설정된 워터스 MUX UV 2488 검출기를 사용하고 이어서 직렬의 폴리머 랩스 PL-ELS 2100 검출기 및 병렬의 워터스 ZQ 2000 4 웨이 MUX 질량 분석기를 사용하여 검출을 실시하였다. PL 2100 ELSD는 1.6 ℓ/분의 질소 공급 하에 30℃로 설정되었다. 워터스 ZQ MS는 하기 파라미터로 조정되었다:
ES+ 콘 전압: 25 v 캐필러리: 3.30 kv
ES- 콘 전압: -30 v 캐필러리:-2.50 kv
탈용매화 기체: 800 ℓ/시간
공급원 온도: 150℃
스캔 범위: 160 내지 900 Da
달리 기재되지 않는 한, LCMS 조건은 6분 LCMS 구배에 따라 작동되었다.
6분 LC-MS 구배 및 기기 조건:
산성 시험:
A: 물 중의 폼산 0.1%
B: 아세토나이트릴 중의 폼산 0.1%
칼럼: 5 미크론 입자 크기를 갖는 C18 상 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 50×4.6 mm
구배: 3분에 걸쳐 95 내지 5% A, 1분 유지, 1 ml/분
UV: 210 nm 내지 450 nm DAD
온도: 50℃
2분 LC-MS 구배 및 기기 조건
산성 시험:
A: 물 중의 폼산 0.1%
B: 아세토나이트릴 중의 폼산 0.1%
칼럼: 3 미크론 입자 크기를 갖는 C18 상 포티스 페이스(Fortis Pace) 20×2.1 mm
구배: 1.8분에 걸쳐 70 내지 2% A, 0.2분 유지, 1.8 ml/분
UV: 210 nm 내지 450 nm DAD
온도: 75℃
C18 30분 법 LC-MS 구배 및 기기 조건
A: 물 중의 폼산 0.1%
B: MeCN 중의 폼산 0.1%
칼럼: 5 미크론 입자 크기를 갖는 C18 상 페노메넥스 제미니 150×4.6 mm
구배: 18분에 걸쳐 98 내지 2% A, 2분 유지, 1 ml/분
UV: 210 nm 내지 450 nm DAD
온도: 50℃
페닐 헥실 30분 법 LC-MS 구배 및 기기 조건
A: H2O 중의 아세트산 암모늄 10 mM
B: MeOH 중의 아세트산 암모늄 10 mM
칼럼: 5 미크론 입자 크기를 갖는 페노메넥스 페닐 헥실 150×4.6 mm
구배: 18분에 걸쳐 98 내지 2% A, 2분 유지, 1 ml/분
UV: 210 nm 내지 450 nm DAD
온도: 50℃
실시예
1
N-[6-아미노-5-(2-
클로로페닐
)피리딘-2-일]-1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-
카복스아마이드
방법 A
옥살일 클로라이드(0.453 g, 3.57 mmol)를 다이클로로메탄(7 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.150 g, 1.19 mmol)의 슬러리에 가하였다. 한방울의 다이메틸폼아마이드를 가하고, 반응물을 실온에 2.5시간 동안 두었다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 함께 공비증류시켰다. 잔사를 CH3CN에 용해시켜 1M 용액을 제조하였다. CH3CN 중의 1M 산 클로라이드 용액(0.260 mmol) 0.260 ml를 CH3CN(2 ml) 중의 3-(2-클로로페닐)-피리딘-2,6-다이아민(제조예 5, 0.055 g, 0.250 mmol) 및 루티딘(0.035 ml, 0.300 mmol)의 냉각 용액에 가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 추가로, CH3CN 중의 산 클로라이드 0.130 ml(0.130 mmol), 및 루티딘 0.017 ml(0.15 mmol)를 반응물에 가하고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 60 ml 에틸 아세테이트 중에서 잔사를 취하고, 20 ml의 NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여 금색 오일을 수득하였다. 잔사를 1 ml 다이메틸설폭사이드에 용해시키고, 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
LCMS Rt=3.03분
MS m/z 328 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 4.08 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (m, 1H)
실시예
2
N-{6-아미노-5-[2-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]피리딘-2-일}-3-
메틸아이속사졸
-4-카
복스아마이
드
방법 B
N-(6-아미노-5-요오도피리딘-2-일)-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드(제조예 15, 0.040 g, 0.12 mmol)를 2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.044 g, 0.232 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.038 g, 0.116 mmol)와 합치고, 1,4-다이옥산(2 ml)과 물(1 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 작은 밀봉된 반응 바이알(리엑티-바이알(Reacti-vial, 상표명)) 중에서 반응물을 80℃로 가열하고, 이어서 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.010 g, 0.0087 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄과 Na2CO3 포화 수용액 사이에 분배한 후, 상 분리 카트리지를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.54분
MS m/z 363 [MH]+
실시예
3
N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로
페닐
)피리딘-2-
일
]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
방법 C
옥살일 클로라이드(4.53 g, 35.7 mmol)를 다이클로로메탄(150 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(3.00 g, 23.8 mmol)의 슬러리에 가하였다. 5방울의 다이메틸폼아마이드를 가하고, 반응물을 실온에 4시간 동안 두었다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하여 다이클로로메탄의 부피를 절반으로 만들었다. 다이클로로메탄 중의 산 클로라이드 용액 0.825 ml를 무수 피리딘(5 ml) 중의 3-(2,5-다이클로로)- 피리딘-2,6-다이아민(제조예 7, 0.376 g, 1.485 mmol)의 냉각 용액에 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, 이어서 NaHCO3(20 ml)와 다이클로로메탄(20 ml) 사이에 분배하였다. 상기 다이클로로메탄을 염수 포화 수용액(20 ml)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(50:50)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.146 g, 27% 수율).
LCMS Rt=3.37분
MS m/z 362 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 4.26 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.31-7.51 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 8.13 (br s, 1H)
실시예
4
N-[6-아미노-5-(2,3,5-
트라이클로로페닐
)피리딘-2-일]-1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-카복스아마이드
방법 D
옥살일 클로라이드(0.088 g, 0.693 mmol)를 다이클로로메탄(2 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.066 g, 0.523 mmol)의 슬러리에 가하였다. 한 방울의 다이메틸폼아마이드를 가하고, 이 반응물을 실온에 2시간 동안 두었다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 다이클로로메탄과 함께 공비증류시켰다. 잔사를 THF(2 ml)에 용해시키고, 여기에 다이아이소프로필에틸아민(0.0956 g, 0.693 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘(0.005 g, 0.035 mmol)을 가하였다. 이 용액을 얼음/아세톤 욕에서 냉각시키고, 3-(2,3,5-트라이클로로페닐)피리딘-2,6-다이아민(제조예 6, 0.100 g, 0.347 mmol)을 1분에 걸쳐 분획으로 나누어 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액(10 ml) 및 이어서 NaHCO3(10 ml) 포화 수용액 및 물(10 ml)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여 갈색 검을 수득하였다. 잔사를 펜탄으로 마쇄하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 4.09 (s, 3H), 5.60 (br s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 10.30 (br s, 1H)
실시예
5
N-[6-아미노-5-(2-
클로로
-5-메톡시
페닐
)피리딘-2-
일
]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
다이클로로메탄(55 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(5.28 g, 41.9 mmol) 용액에 옥살일 클로라이드(9.14 ml, 104.8 mmol) 및 이어서 3방울의 다이메틸폼아마이드를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 아세토나이트릴(42 ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴(650 ml) 중의 3-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2,6-다이아민(제조예 1, 9.5 g, 38 mmol) 및 루티딘(6.6 ml, 57.1 mmol)의 냉각 용액에 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 물(300 ml)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 진공 중에서 적은 부피로 농축하였다. 수성 잔사를 다이클로로메탄(2×300 ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 에틸아세테이트:헵탄(1:4)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 고체를 수득하였다. 이를 톨루엔으로부터 재결정화하여, 6.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.88분
MS m/z 358 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 3.75 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.3 (br s, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 10.3 (br s, 1H).
실시예 1, 2 및 4에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A, B 및 D와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
19
N-{6-아미노-5-[2-(
다이플루오로메톡시
)
페닐
]피리딘-2-일}-1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-카
복스아마이
드
방법 E
1,4-다이옥산(2 ml) 및 물(1 ml) 중의 N-(6-아미노-5-요오도피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(제조예 16, 0.075 g, 0.22 mmol)의 현탁액에 세슘 카보네이트(0.071 g, 0.218 mmol), 2-[2-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(제조예 30, 0.117 g, 0.436 mmol) 및 팔라듐 테트 라키스(트라이페닐포스핀)(0.0252 g, 0.0218 mmol)을 가하였다. 이 반응 용기에 질소를 퍼지하고, 이어서 밀봉하고, 바이오테지(Biotage) 마이크로파 오븐 내에서 120℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석한 후, NaHCO3 희석 수용액으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 분취용 HPLC로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.99분
MS m/z 360 [MH]+
실시예 1, 3 및 4에 기술된 바와 같은 상기 방법 A, C 및 D와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
24
N-[6-아미노-5-(2-
클로로
-5-메톡시
페닐
)피리딘-2-
일
]-3-메틸
아이속사졸
-4-카복스아마이드
다이클로로메탄(10 ml) 중의 3-메틸아이속사졸-4-카복실산(2.73 g, 21.48 mmol)의 현탁액에, 옥살일 클로라이드(2.62 ml, 30.1 mmol) 및 이어서 2방울의 다이메틸폼아마이드를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄과 함께 공비증류시키고, 아세토나이트릴(15 ml)에 용해시키고, 아세토나이트릴(150 ml) 중의 3-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2,6-다이아민(제조예 1, 5.2 g, 20.82 mmol) 및 루티딘(3.15 ml, 27.1 mmol)의 냉각 용액에 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 에틸아세테이트:헵탄(1:2)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 연황색 고체를 수득하였다. 이를 3급-부틸메틸에터로 마쇄하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.92분
MS m/z 359 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 2.4 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.3 (br s, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H), 9.55 (s, 1H), 10.4 (br s, 1H).
실시예 1, 2 및 4에 기술된 바와 같은 상기 방법 A, B 및 D와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
43
N-{6-아미노-5-[2-(트라이
플루오로메톡시
)페닐]피리딘-2-
일
}-3-메틸
아이속사졸
-4-카복스아마이드
(a) 옥살일 클로라이드(1.46 g, 11.5 mmol)를 다이클로로메탄(30 ml) 중의 3-메틸아이속사졸-4-카복실산(0.50 g, 3.93 mmol)의 슬러리에 가했다. 2방울의 다이메틸폼아마이드를 가하고, 이 반응물을 실온에 18시간 동안 두었다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 함께 공비증류시켰다. 잔사를 CH3CN에 용해시켜 1M 용액을 제조하였다. CH3CN 중의 1M 산 클로라이드(2.50 mmol) 용액 2.5 ml를 CH3CN(30 ml) 중의 3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,6-다이아민(제조예 2, 0.50 g, 1.86 mmol) 및 루티딘(0.33 ml, 2.97 mmol)의 냉각 용액에 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 중에서 잔사를 취하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(15:85 내지 50:50)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.565 g, 80% 수율).
1HNMR (d 6 -DMSO): 2.42 (s, 3H), 5.34 (br s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.39-7.54 (m, 5H), 9.55 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H)
LCMS Rt=3.10분
MS m/z 379 [MH]+
(b) 하기 방법에 따라, N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드를 또한 제조할 수 있다:
아이소프로필아세테이트(26 ml) 중의 3-메틸아이속사졸-4-카복실산(2.58 g, 20 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(2.4 g, 1.47 ml, 20 mmol)를 가하고, 이 반응물을 70℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액의 11/12을 아이소프로필아세테이트(23 ml) 중의 3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,6-다이아민(제조예 2, 4.56 g, 16.9 mmol) 및 2,6-루티딘(3.98 g, 4.3 ml, 37.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 교반 동안 루티딘 하이드로클로라이드의 재결정화에 의해 슬러리가 형성되었다. 20 중량% 시트르산(46 ml)을 가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반한 후 분리하였다. 유기 상을 중탄산 나트륨 포화 용액(46 ml) 및 물(46 ml)로 세척하고, 이어서 부피를 16 ml로 감소시켰다. 이어서, 톨루엔을 가하고(2×46 ml), 부피를 20 ml로 다시 감소시켰다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔(10 ml)으로 세척하고, 건조하여, 46% 수율의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 백색 고체(2.1 g)를 톨루엔(10 ml, 5 ml/g)에 슬러리화하고, 가열환류시켜 용액을 형성하였다. 생성 용액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 톨루엔(6 ml, 3 ml/g)으로 세척하고, 밤새도록 건조하여, 1.8 g의 결정질 물질을 수득하였다.
실시예 1 및 3에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A 및 C와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
51
N-[6-아미노-5-(2,5-
다이클로로
-3-
메톡시페닐
)피리딘-2-일]-4-
메틸
-1,2,5-
옥사다이아졸
-3-
카복스아마이드
4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(0.3 g, 2.34 mmol)를 50℃의 티오닐 클로라이드(10 ml) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 3 ml 옥살일 클로라이드 및 2방울의 다이메틸폼아마이드를 가하고, 이 반응물을 50℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 함께 공비증류시켰다. 잔사(0.134 g, 0.915 mmol)를 CH3CN(1.83 ml)에 용해시키고, 무수 피리딘(10 ml) 중의 3-(2,5-다이클로로-3-메톡시페닐)-피리딘-2,6-다이아민(제조예 4, 0.200 g, 0.704 mmol)의 용액에 가하였다. 이 반응물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가로 CH3CN 중의 산 클로라이드 0.88 당량(1.2 ml 중 0.091 g)을 가하고, 이 반응물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄과 NaHCO3 포화 수용액에 분배한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(5:95 내지 30:70)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.050 g, 18% 수율).
1HNMR (d 6 -DMSO): 2.51 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.62 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 10.65 (br s, 1H)
LCMS Rt=3.51분
MS m/z 394 [MH]+
실시예
52
N-[6-아미노-5-(2-
클로로
-5-메톡시
페닐
)피리딘-2-
일
]-1-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
다이클로로메탄(2 ml) 및 테트라하이드로푸란(2 ml) 중의 1-에틸-1H-피라졸-5-카복실산(0.140 g, 1 mmol)의 빙냉 용액에 옥살일 클로라이드(0.262 ml, 3 mmol) 및 이어서 1방울의 다이메틸폼아마이드를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄과 함께 공비증류시키고, 아세토나이트릴(4 ml)에 용해시키고, 2 ml를 아세토나이트릴(4 ml) 중의 3-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2,6-다이아민(제조예 1, 0.100 g, 0.4 mmol) 및 루티딘(0.070 ml, 0.6 mmol)의 냉각 용액에 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 질소 하에 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄(10 ml)과 물(10 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:3 내지 3:1)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 목적 화합물로서 30 mg의 백색 고체를 수득하였다.
MS m/z 372 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 1.48 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (br s, 2H), 4.65 (q, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.14 (br s, 1H)
실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A 및 B와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화 학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
70
N-[6-아미노-5-(2,3,5-
트라이클로로페닐
)피리딘-2-일]-1-
메틸
-1H-
피라졸
-3- 카복스아마이드
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기술된 바와 같은 방법 D와 유사한 방법에 의해, N-[6-아미노-5-(2,3,5-트라이클로로페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드를 제조하였다. 에틸 아세테이트:사이클로헥산(60:40)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 결과 생성물을 정제하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 3.95 (s, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.78 (br s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H)
실시예
71
N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로
페닐
)피리딘-2-
일
]-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드
3-(2,5-다이클로로페닐)피리딘-2,6-다이아민(제조예 7), 루티딘 1 당량, 및 1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산으로부터 제조된 산 클로라이드 1 당량을 사용하여, 실시예 1에 기술된 바와 같은 방법 A와 유사한 방법에 의해 N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로페닐)피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드를 제조하였다.
LCMS Rt=3.24분
MS m/z 350 [MH]+
실시예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예 1 및 4에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A 및 D와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실산(제조예 34)으로부터 제조된 산 클라이드를 사용하여, 실시예 1 및 3에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A 및 C와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
3-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복실산 및 3-(메톡시메틸)아이속사졸-5-카복실산(제조예 37)의 혼합물로부터 제조된 산 클라이드를 사용하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
5-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복실산(제조예 41)으로부터 제조된 산 클라이드를 사용하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
3-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복실산 및 3-(메톡시메틸)아이속사졸-5-카복실산(제조예 37)의 혼합물로부터 제조된 산 클라이드를 사용하여, 실시예 1에서 기 술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예 1 및 3에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A 및 C와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
3-(2,5-다이클로로페닐)피리딘-2,6-다이아민(제조예 7) 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,6-다이아민(제조예 2) 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
108
N-{6-아미노-5-[2-(트라이
플루오로메톡시
)페닐]피리딘-2-
일
}-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복스아마이드 및 N-{6-아미노-5-[2- (트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸-2-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복스아마이드의 혼합물(위치이성질체들의 혼합물로서 제조예 18, 0.050 g, 0.1 mmol)을 메탄올(1 ml) 및 물(0.5 ml) 중에서 교반하였다. 여기에, 1,4-다이옥산(1 ml) 중의 HCl을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1,4-다이옥산 중의 HCl 1 ml를 추가로 가하고, 이 반응물을 실온에서 추가로 72시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 다이에틸에터를 사용한 마쇄에 의해 상기 검을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.012 g, 32% 수율).
1HNMR (d 4 -CD3OD): 2.6 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.8 (d, 2H), 8.3 (br s 1H)
LCMS Rt=2.46분
MS m/z 378 [MH]+
실시예
109
N-[6-아미노-5-(5-
플루오로
-2-
아이소프로폭시페닐
)피리딘-2-일]-1-
메틸
-1H-피라졸-5-
카복스아마이드
방법 F
N-(6-아미노-5-요오도피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(제조예 16, 0.050 g, 0.15 mmol)를, 물(1 ml) 및 메탄올(1 ml) 중의 탄산칼륨(0.060 g, 0.44 mmol), 3급-부틸암모늄 브로마이드(0.047 g, 0.15 mmol) 및 5-플루오로-2-아이소프로폭시페닐보론산(0.038 g, 0.19 mmol)과 합쳤다. 이 반응 용기를 질소로 퍼지한 후, 팔라듐 아세테이트(0.0007 g, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 밀봉하고, 바이오테지 마이크로파 오븐에서 130℃로 10분 동안 가열하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄(5 ml)으로 희석하고, 상 분리 카트리지를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 분취용 HPLC로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/z 370 [MH]+
1HNMR (d 4 -MeOD): 1.18 (d, 6H), 4.17 (s, 3H), 4.41 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H).
실시예
110
N-{6-아미노-5-[5-
에톡시
-2-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐
]피리딘-2-일}-1-
메 틸
-1H-
피라졸
-5-
카복스아마이드
방법 G
아이소프로판올(2 ml) 및 물(2 ml) 중의 N-(6-아미노-5-요오도피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(제조예 16, 0.050 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 5-에톡시-2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(제조예 86, 0.073 g, 0.292 mmol, 탄산칼륨(0.072 g, 0.526 mmol) 및 팔라듐 다이벤질리덴아세톤(0.0035 g, 0.006 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 질소 하에 5분 동안 교반한 후, 트라이-3급-부틸포스핀(톨루엔 중 1M 용액, 0.073 ml, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 작은 밀봉된 반응 바이알(리엑티-바이알, 상표명) 중에서 이 반응물을 80℃로 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(5 ml)과 물(5 ml) 사이에 분배하고, 상 분리 카트리지를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 분취용 HPLC로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.44분
MS m/z 422 [MH]+
적절한 보론산 또는 에스터 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 1, 2, 19, 109 및 110에서 기술된 바와 같은 상기 방법 A, B, E, F 및 G와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
실시예
175
N-[6-아미노-5-(2-
클로로
-5-하이드록시
페닐
)피리딘-2-
일
]-3-메틸
아이속사졸
-4-카복스아마이드
방법 H
다이클로로메탄(2 ml) 중의 N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드(실시예 24, 0.087 g, 0.24 mmol)의 냉각 용액에, 다이클로로메탄 중의 붕소 트라이브로마이드(0.25 ml, 0.25 mmol)의 1M 용액을 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가로 0.2 ml 붕소 트라이브로마이드(0.2 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하고, 메탄올(5 ml)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 이어서, 이 반응물을 진공 중에서 농축한 후, 다이클로로메탄(10 ml)과 NaHCO3(10 ml) 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(50:50)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.036 g, 42% 수율).
MS m/z 345 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 2.43 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H)
실시예 175에서 기술된 바와 같은 상기 방법 H와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
전술된 방법과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
실시예
180
결정 형태의 N-{6-아미노-5-[2-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐
]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-
카복스아마이드
실시예 43(b)에서 기술된 방법에 의해 제조된 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드를 결정 형태로 수득하고, 하기 기법에 의해 특성을 분석하였다:
1. 시차 주사 열량법(DSC)
2. 분말 X-선 회절(PXRD)
3. FT-IR
4. FT-라만
사용된 시험 조건을 하기에 기술한다.
DSC
TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q1000 DSC, 뚜껑이 있는 알루미늄 팬 및 질소 퍼지 기체를 사용하여, N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드의 샘플을 분당 20℃의 속도로 20℃에서 300℃까지 가열하였다.
PXRD
자동 샘플 교환기, θ-θ 측각기(goniometer), 자동 빔 발산 슬릿 및 피에스디 밴텍-1(PSD Vantec-1) 검출기를 구비한 브루커-에이엑스에스 리미티드(Bruker- AXS Ltd.) D4 분말 X-선 회절계를 사용하여, 분말 X-선 회절 패턴을 결정하였다. 낮은 백그라운드 규소 웨이퍼 시편 마운트 상에 샘플을 장착함으로써, 분석용 시료를 준비하였다. 40 kV/40 mA에서 가동되는 X-선 관을 사용하여 구리 K-알파1 X-선(파장 = 1.5418 Å)으로 조사하면서, 상기 시편을 회전시켰다. 2°내지 5°의 2θ 범위에 걸쳐 0.018°스텝 당 0.2 초 카운트의 연속 방식 세팅으로 가동되는 측각기를 사용하여 분석을 수행하였다. 수득된 피크를 규소 표준 기준물에 대해 조정하였다. 브루커-에이엑스에스 리미티드를 사용하여 피크를 선택하였다. 평가 소프트웨어는 1의 역치 및 0.3°2θ의 피크 너비를 가졌다. 21℃에서 데이터를 수집하였다.
숙련자가 알 수 있는 바와 같이, 하기 표 1에 제시된 다양한 피크들의 상대 강도는 많은 인자, 예컨대 X-선 빔 내에서 결정의 배향 효과, 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정화도로 인해 다를 수 있다. 또한, 피크 위치는 샘플 높이의 편차에 따라 이동할 수 있지만, 제시된 표에서 정의된 바와 같이, 피크 위치는 실질적으로 그대로일 것이다. 숙련자는 또한, 상이한 파장을 사용한 측정이 브래그 방정식(nλ=2d sinθ)에 따른 상이한 이동을 제공할 것임을 알 것이다.
상기와 같이, 다른 파장의 사용에 의해 발생된 PXRD 패턴은 본 발명의 결정 물질의 PXRD 패턴의 다른 표현인 것으로 간주되며, 그 자체로 본 발명의 범주 이내이다.
FT
-
IR
스마트 골든 게이트(Smart Golden Gate, 상표명) 단일 반사 ATR 부속품(아연 셀레나이드 광학체를 가진 다이아몬드 ATR 결정) 및 d-TGS KBr 검출기를 구비한 써모니콜렛 아바타(ThermoNicolet Avatar) 360 FTIR분광계를 사용하여 IR 스펙트럼을 수득하였다. 2 cm-1 해상도 및 128 스캔의 동시 부가(co-addition)에서 스펙트럼을 수집하였다. 하프-겐젤(Happ-Genzel) 아포디세이션(apodisation)을 사용하였다. 단일 반사 ATR을 사용해서 FT-IR 스펙트럼을 기록하기 때문에, 샘플 제조가 필요하지 않다. ATR FT-IR을 사용하는 것은, 적외선 밴드의 상대 강도가, KBr 디스크 또는 뉴졸 뮬(nujol mull) 샘플 제조를 사용하는 흡수 FT-IR 스펙트럼에서 관찰되는 상대 강도와 달라지게 할 것이다. ATR FT-IR의 특성 때문에, 더 낮은 파수에서의 밴드가 더 높은 파수에서의 밴드보다 강도가 더 세다. 달리 기재하지 않는 한, 시험 오차는 ±2 cm- 1였다. 피크는 써모니콜렛 옴닉(ThermoNicolet Omnic) 6.1a 소프트웨어를 사용하여 가려냈다. 강도 지정은 스펙트럼의 주요 밴드에 비례하였으며, 따라서 이는 기준선으로부터 측정된 절대값에 기초한 것이 아니다. 분리된 피크를 평가할 경우, 강도 값은 기준선으로부터 취하지만, 상기 강도를 스펙트럼에서 가장 강도가 센 밴드에 대해 다시 지정한다.
FT
-라만
1064 nm NdYAG 레이저 및 LN-게르마늄 검출기를 구비한 FT-라만 모듈을 갖는 브루커 버텍스(Bruker Vertex) 70 FT-IR분광계를 사용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. 2 cm-1 해상도 및 블랙맨-해리스(Blackman-Harris) 4항(4-term) 아포디세이션, 350 mW 레이저 전력 및 2048 스캔을 사용하여 모든 스펙트럼을 기록하였다. 유리 바이알로부터 샘플을 직접 측정하고, 레이저 방사선에 노출시켰다. 데이터는 라만 이동의 함수로서의 강도로 제시되며, 브루커 라만 보정 기능(Bruker Raman Correct function; 브루커 소프트웨어(Bruker software - OPUS 6.0))을 사용하는 기준 램프로부터의 백색 광 스펙트럼을 사용하여 주파수 의존성 산란 및 장비 반응성에 대해 보정하였다. 달리 기재하지 않는 한, 시험 오차는 ±2 cm- 1였다. 피크는 써모니콜렛 옴닉(ThermoNicolet Omnic) 6.1a 소프트웨어를 사용하여 가려냈다. 강도 지정은 스펙트럼의 주요 밴드에 비례하였으며, 따라서 이는 기준선으로부터 측정된 절대값에 기초한 것이 아니다. 분리된 피크를 평가할 경우, 강도 값은 기준선으로부터 취하지만, 상기 강도를 스펙트럼에서 가장 강한 밴드에 대해 다시 지정한다.
특성 데이터
전술된 바와 같이, 2.189 mg의 샘플을 DSC로 분석하였다. DSC 열 분석도를 표 1에 도시한다. 이 물질은 158℃±2℃에서 선명한 흡열 피크를 나타낸다. 158℃±2℃에서의 피크는 N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드의 용융에 의한 것이다.
N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드에 대한 PXRD 패턴을 표 2에 도시한다. 4% 초과의 상대 강도를 갖는 주요 특성 피크를 하기 표 1에 제시한다. N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드에 대한 5개의 특징적이고 가장 강한 피크의 2θ(°)는 다음과 같다: 16.6, 16.8, 23.1, 24.1 및 27.0. 이들 피크와 관련된 오차는 + 0.1°2θ이다.
FT-IR 피크를 하기 표 2에 제시한다. FT-IR 스펙트럼은 도 3에 도시한다. FT-라만 피크는 하기 표 3에 제시한다. FT-라만 스펙트럼은 도 4에 도시한다.
하기 제조예는, 상기 실시예의 화합물들을 제조하기 위해 사용되는 특정 중간체들의 제조를 예시한다.
제조예
1
3-(2-
클로로
-5-메톡시
페닐
)피리딘-2,6-다이아민
(a) 방법 I
1,4-다이옥산(10 ml) 및 물(5 ml) 중의 3-요오도피리딘-2,6-다이아민(제조예 44, 2 g, 8.51 mmol)의 현탁액에 2-클로로-5-메톡시페닐 보론산(0.793 g, 4.25 mmol), 세슘 카보네이트(2.77 g, 8.51 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.123 g, 0.0125 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 질소로 퍼지하고, 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.123 g, 0.0125 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐 보론산(0.793 g, 4.25 mmol)의 3개의 분획을 20분 간격으로 가하였다. 이 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 후, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트(20 ml) 중에서 잔사를 취하고, 염수 포화 수용액(20 ml)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:펜탄(50:50 내지 100:0)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 갈색 거품으로서 표제 화합물(1.157 g, 55% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 250 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 3.79 (s, 3H), 4.23 (br s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)
(b) 하기 방법에 따라 3-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2,6-다이아민도 제조할 수 있다:
주위 온도에서 질소 분위기 하에, 3-요오도피리딘-2,6-다이아민(제조예 44, 3.0 g, 12.8 mmol), 5-메톡시-2-클로로페닐보론산(2.62 g, 14.0 mmol), 탄산나트륨(1.49 g, 14.0 mmol), 에탄올(15 ml), 물(15 ml) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(175 mg, 0.19 mmol)에 트라이-3급-부틸포스핀(톨루엔 중 1M, 0.574 ml, 0.574 mmol)을 가하였다. 이 갈색 혼합물을 가열환류시키고, HPLC에 의해 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 증류에 의해 에탄올을 제거하였다. 이어서, 2-메틸테트라하이드로푸란(30 ml)을 가하고, 2상 혼합물을 아르보셀(arbocel, 상표명)로 여과하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 분리하였다. 10 중량% 시트르산(20 ml)을 사용하여 유기 층을 5회 추출하고, 이어서 pH가 10을 초과할 때까지, 합친 수성 층에 2-메틸테트라하이드로푸란(30 ml) 및 이어서 5M 수산화 나트륨을 가하였다. 층들을 분리하고, 상부 유기 층을 진공 중에서 농축 건조하여, 베이지색 고체로서 생성물 2.90 g(91% 수율)을 수득하였다.
제조예
2
3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,6-다이아민
(a) 작은 밀봉된 반응 바이알(리엑티-바이알, 상표명) 중에서, 1.4 당량 2-(트라이플루오로메톡시)페닐 보론산, 1 당량 세슘 카보네이트 및 0.07 당량 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)을 사용하여, 1,4-다이옥산(4 ml) 및 물(2 ml) 중의 3-요오도피리딘-2,6-다이아민의 현탁액을 제조예 1의 방법 I에서와 같이 처리하였다. 75℃에서 촉매를 첨가하고, 이 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 추가로 0.035 당량 촉매, 0.6 당량 보론산 및 0.6 당량 세슘 카보네이트를 가하고, 1.5시간 동안 교반하였다.
LCMS Rt=1.58분
MS m/z 270 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 4.87 (br s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 5.78 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.33-7.64 (m, 3H)
(b) 하기 방법에 따라 3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,6-다이아민도 제조할 수 있다:
에탄올(25 ml) 및 물(25 ml) 중의 3-요오도피리딘-2,6-다이아민(5 g, 21 mmol), 2-(트라이플루오로메톡시)페닐 보론산(4.82 g, 23 mmol) 및 탄산나트륨(2.48 g, 23 mmol)의 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.292 g, 0.319 mmol) 및 이어서 트라이-3급-부틸포스핀(톨루엔 중 1M 용액, 0.957 ml, 0.957 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 78℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 아이소프로필아세테이트(50 ml)를 가하였다. 2상 혼합물을 아르보셀(상표명)을 통해 여과하고, 필터 케이크를 아이소프로필아세테이트(2×25 ml)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 탄산 수소 나트륨 반포화 수용액(50 ml) 및 물(2×25 ml)로 세척한 후, 진공 중에서 농축하였다. 농축 과정 동안 톨루엔(2×25 ml)을 가하고, 계속 증발시켜 건조하였다. 아이소프로판올:톨루엔(5:95)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오테지, 상표명)로 조질 잔사를 정제하여, 90% 수율의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 1에서 기술된 바와 같은 상기 방법 I과 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
제조예
14
3-(2,3-다이클로로
페닐
)피리딘-2,6-다이아민
1,4-다이옥산(12 ml) 및 물(6 ml) 중의 3-브로모피리딘-2,6-다이아민(0.376 g, 2.00 mmol)의 현탁액에 2,3-다이클로로페닐 보론산(0.573 g, 3.00 mmol), 탄산칼륨(0.552 g, 4.00 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.115 g, 0.01 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 질소로 퍼지하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가로, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.115 g, 0.01 mmol) 및 2,3-다이클로로페닐 보론산(0.573 g, 3.00 mmol)을 가하고, 이 반응물을 0℃에서 추가로 18시간 동안 가열한 후, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트(20 ml) 중에서 잔사를 취하고, K2CO3의 포화 수용액으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 다이클로로메탄:메탄올(99:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하고, 이어서 톨루엔으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.180 g, 35% 수율)을 수득하였다.
MP 170-172℃
LCMS Rt=0.97분
MS m/z 254 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 5.00 (br s, 2H), 5.60 (br s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (d, 1H)
제조예
15
N-(6-아미노-5-요오도
피리딘
-2-
일
)-3-메틸
아이속사졸
-4-카복스아마이드
방법 J
티오닐 클로라이드(15 ml, 3.15 mmol) 중의 3-메틸아이속사졸-4-카복실산(0.400 g, 3.15 mmol)의 현탁액에 2방울의 다이메틸폼아마이드를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄(10 ml)과 함께 공비증류 시켰다. 잔사를 CH3CN에 용해시켜 0.25M 용액을 제조하였다. CH3CN 중의 산 클로라이드(1.78 mmol) 0.25M 용액 7.12 ml를 CH3CN(20 ml) 중의 3-요오도-피리딘-2,6-다이아민(제조예 44, 0.380 g, 1.62 mmol) 및 루티딘(0.272 ml, 2.43 mmol)의 냉각 용액에 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 중에서 잔사를 취하고, 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다(0.258 g, 46% 수율).
1HNMR (d 6 -DMSO): 2.39 (s, 3H), 5.83 (br s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
NOESY(Nuclear Overhauser Effect) NMR 기법에 의해 구조를 확인하였다.
제조예 15에서 기술된 바와 같은 상기 방법 J와 유사한 방법에 의해 하기 화학식의 화합물을 제조하였다. 달리 기재하지 않는 한, 제조에 대한 세부사항은, 참조된 방법에 기술된 바와 같다.
제조예
18
N-{6-아미노-5-[2-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐
]피리딘-2-일}-3-
메틸
-1-{[2-(트
라이메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-1H-
피라졸
-4-
카복스아마이드
및 N-{6-아미노-5-[2-(트
라이플루오로메톡시
)
페닐
]피리딘-2-일}-3-
메틸
-2-{[2-(
트라이메틸실릴
)
에톡시
]메틸}-1H-피라졸-4-카복스아마이드
옥살일 클로라이드(0.120 ml, 1.37 mmol)를 다이클로로메탄(5 ml) 중의 3-메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복실산 및 3-메틸-2-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복실산(위치이성질체의 혼합물로서의 제조예 19, 0.320 g, 1.25 mmol)의 용액에 가하였다. 한방울의 다이메틸폼아마이드를 가하고, 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 함께 공비증류시켰다. 잔사를 1.67 ml CH3CN에 용해시켜, 1M 용액을 제조하였다. 산 클로라이드(1.1 mmol)의 1M 용액 0.1 ml를, CH3CN(10 ml) 중의 3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,6-다이아민(제조예 2, 0.2 g, 0.743 mmol) 및 루티딘(0.133 ml, 1.19 mmol)의 용액에 가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 상 분리 카트리지를 이용해서 층들을 분리하고, 진공 중에서 유기 층을 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(66:33)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, N1 및 N2 위치이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다(0.1 g, 27% 수율).
위치이성질체는 분리하지 않았다.
LCMS Rt=1.71-1.74 (2개의 피크, 각각의 위치이성질체에 대해 하나씩)
MS m/z 508 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 0.0 (d, 9H), 0.84 (m, 2H), 2.41 (s, 1.6H), 2.60 (s, 1.4H), 3.60 (m, 2H), 5.31 (br s, 2H), 5.37 (s, 1.1H), 5.47 (s, 0.9H), 7.30 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H), 8.28 (s, 0.4H), 8.70 (s, 0.6H), 9.87 (s, 0.4H 1), 9.92 (s, 0.6H)
제조예
19
3-메틸-1-{[2-(트라이
메틸실릴
)
에톡시
]메틸}-1H-피라졸-4-카복실산
및
3-메틸-2-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(10 ml) 및 물(5 ml) 중의 에틸 3-메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 에틸 3-메틸-2-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카복실레이트(위치이성질체들의 혼합물로서 제조예 20, 0.526 g, 1.85 mmol)의 용액에 수산화 리튬(0.233 g, 5.55 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 2N HCl 수용액을 사용하여 오일성 잔사를 산성화하고, 즉시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, N1 및 N2 위치이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다(0.320 g, 68% 수율)을 수득하였다.
위치이성질체는 분리하지 않았다.
MS m/z 255 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 0.01 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 2.37 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 3.3 (br s, 1H), 3.57 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.80 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H)
제조예
20
에틸 3-
메틸
-1-{[2-(
트라이메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-1H-
피라졸
-4-
카복실레이트
및 에틸 3-
메틸
-2-{[2-(
트라이메틸실릴
)
에톡시
]
메틸
}-1H-
피라졸
-4-
카복실레이트
테트라하이드로푸란(THF, 10 ml) 중의 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(제조예 21, 1 g, 6.48 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.285 g, 7.14 mmol)를 가하고, 이 반응물을 10분 동안 교반하였다. 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 가하고, 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, N1 및 N2 위치이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(1.57 g, 85% 수율)을 수득하였다.
위치이성질체는 분리하지 않았다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 0.01 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.23 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.87 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H)
제조예
21
에틸 3-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
카복실레이트
에탄올(20 ml) 중의 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(2.986 g, 23.68 mmol)의 용액에 진한 황산(1 ml)을 가하였다. 이 반응물을 6시간 동안 가열환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaHCO3의 포화 수용액에 부었다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3×50 ml)으로 추출하고, 이어서, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 정치시킨 상태로 생성물을 결정화하였다(2.105 g, 58% 수율).
MS m/z 155 [MH]+
1HNMR (CDCl-3): 1.36 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.22 (br s,1H)
제조예
22
1-브로모-3-
클로로
-5-메톡시벤젠
메탄올(800 ml) 중의 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(25 g, 120 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(64 g, 1180 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 9일 동안 가열환류시켰다. 이어서, 이 반응물을 진공 중에서 1/5 부피(150 ml)로 농축하고, 냉각시키고, 물(1000 ml)을 가하였다. 이 혼합물을 다이에틸 에터(3×150 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(2×100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다(24.6 g)을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3): 3.80(s, 3H), 6.84(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.10 (s, 1H)
GCMS Rt=3.86분
MS m/z 222 [MH]+
제조예
23
1-브로모-2,3-다이클로로-5-메톡시벤젠
1-브로모-3-클로로-5-메톡시벤젠(제조예 22, 6.0 g, 27 mmol) 및 트라이클로로아이소시아누르산(2.3 g, 9.9 mmol)을 50℃의 다이메틸폼아마이드(100 ml) 중에서 3시간 동안 교반하였다. N-헵탄을 가하고, 이 혼합물을 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 헵탄:에틸 아세테이트(90:10)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(5.0 g)을 수득하였다.
GCMS Rt=4.60분
MS m/z 256 [MH]+
제조예
24
2-(2,3-
다이클로로
-5-
메톡시
-
페닐
)-4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
다이옥사보롤란
1-브로모-2,3-다이클로로-5-메톡시벤젠(제조예 23, 1.3 g, 5.1 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.4 g, 5.6 mmol), 아세트산 칼륨(1.5 g, 15 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.37 g, 0.51 mmol)을 합치고, 밀봉된 용기 중의 다이메틸설폭사이드(10 ml) 중에서 83℃로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄 중에서 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 반응을 3회 수행하고, 조질 물질을 합치고, 헵탄:에틸 아세테이트(90:10)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.1 g).
1HNMR (CDCl3): 1.40(s, 12H), 3.80(s, 3H), 7.08(s, 1H), 7.10 (s, 1H)
GCMS Rt=5.78분
MS m/z 304 [MH]+
제조예
25
1-브로모-2,5-다이클로로-3-메톡시벤젠
1-브로모-2,5-다이클로로-3-플루오로벤젠(40 g, 160 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(44.3 g, 820 mmol)를 메탄올(500 ml) 중에서 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 물(500 ml)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 이 혼합물을 다이에틸 에터(3×300 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(40 g).
1HNMR (CDCl3): 3.90(s, 3H), 6.86(d, 1H), 7.26(d, 1H)
GCMS Rt=4.58분
MS m/z 256 [MH]+
제조예
26
2-(2,5-다이클로로-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]다이옥사
보롤란
1-브로모-2,5-다이클로로-3-메톡시벤젠(제조예 25, 10 g, 39 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(10.9 g, 43 mmol), 아세트산 칼륨(11.5 g, 117 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(2.8 g, 4.0 mmol)을 합치고, 다이메틸설폭사이드(100 ml) 중에서 교반하였다. 이 반응 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼지한 후, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 물(500 ml)과 다이클로로메탄(3×200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(300 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 흑색 오일을 수득하였다. 잔사를 다이에틸 에터(200 ml)에 용해시키고, 실리카의 플러그를 통해 여과시켜, 녹색 오일을 수득하였다. 헵탄:다이에틸 에터(88:12)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 이를 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(5.6 g)을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3): 1.40(s, 12H), 3.89(s, 3H), 6.98(s, 1H), 7.20 (s, 1H)
GCMS Rt=5.75분
MS m/z 304 [MH]+
제조예
27
3-브로모-5-
클로로
-벤젠-1,2-다이올
40℃의, 0.5N NaOH 수용액(500 ml, 250 mmol) 중의 3-브로모-5-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(49.5 g, 0.21 mol)의 교반된 현탁액에 과산화수소(35% 수용액 21.4 g, 220 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 생성 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N NaOH 수용액(200 ml)으로 희석하고, 다이에틸 에터(3×300 ml)로 세척하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성 층을 pH 2로 산성화하고, 다이에틸 에터(3×200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 적색/갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(46.0 g, 99% 수율).
1HNMR (CDCl3): 5.40(s, 1H), 5.55(br s, 1H), 6.88(d, 1H), 7.05(d, 1H)
MS m/z 224 [MH]+
MP 71-73℃
제조예
28
5-브로모-7-
클로로
-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신
질소 하에 환류 하면서, 물(8 ml) 중의 1,2-다이브로모에탄(1.44 ml, 16 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(96 mg, 2.5 mol %)의 용액에, 물(10 ml) 중의 3-브로모-5-클로로-벤젠-1,2-다이올(제조예 27, 2.68 g, 12 mmol) 및 NaOH(1.06 g, 26.2 mmol)의 혼합물을 4시간에 걸쳐 가하고, 생성 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 ml)로 희석하였다. 이 혼합물을 다이에틸 에터(3×100 ml)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 진공 중에서 농축하였다. 펜탄:다이클로로메탄(90:10)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 정치시킨 상태로 결정화하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.78 g, 60% 수율).
1HNMR (CDCl3): 4.27 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.86(d, 1H), 7.10(d, 1H)
MP 56.5-58.0℃
제조예
29
(7-
클로로
-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-5-
일
)보론산
질소 하에 -70℃에서, 건조 Et2O(45 ml) 중의 5-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(제조예 28, 1.5 g, 6 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액 2.63 ml, 6.6 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트라이메틸 보레이트(0.92 ml, 8 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(60 ml)을 가하고, 수성 층을 다이에틸 에터(3×100 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공 중에서 농축하였다. 1M NaOH 수용액 중에서 잔사를 취하고, 다이에틸 에터(100 ml)로 세척하였다. 이어서, 2N HCl 수용액(pH 2)을 사용하여 수성 층을 산성화하고, 다이에틸 에터(3×100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.12 g, 87% 수율).
1HNMR (CDCl3): 4.30 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.62 (2H, s), 6.99(d, 1H), 7.37(d, 1H)
MP 125-127℃
제조예
30
2-[2-(다이플루오로
메톡시
)페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-1,3,2-다이옥사
보롤란
1-브로모-2-다이플루오로메톡시벤젠(0.5 g, 2 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(0.854 g, 3.36 mmol), 아세트산 칼륨(0.88 g, 8.97 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.0916 g, 0.112 mmol)를 합치고, 다이메틸폼아마이드(12 ml) 중에서 교반하였다. 이 반응 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼지한 후, 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 염수 포화 수용액 사이에 분배한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 표제 화합물을 수득하였다(1.15 g).
MS m/z 271 [MH]+
제조예
31
2-[2-(다이플루오로
메틸
)페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-1,3,2-다이옥사
보롤란
1-브로모-2-다이플루오로메틸벤젠(2.5 g, 12 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(3.47 g, 13.6 mmol), 아세트산 칼륨(3.56 g, 36.2 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.884 g, 121 mmol)를 합치고, 다이메틸설폭사이드(25 ml) 중에서 교반하였다. 이 반응 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼지한 후, 80℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 이어서 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 표제 화합물을 수득하였다.
구조는 다음 단계의 합성에서 판명되었다.
제조예
32
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸
나트륨(1.8 g, 79.8 mmol) 및 메탄올(30 ml)로부터 제조된 나트륨 메톡사이드를, 1H-1,2,3-트라이아졸(5 g, 72.5 mmol)의 냉각 용액에 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(5 ml, 79.8 mmol)를 적가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 1M NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2.5 g, 42% 수율).
1HNMR (CDCl3): 4.11 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)
제조예
33
1-
메틸
-1H-1,2,3-
트라이아졸
-5-카브알데하이드
-78℃에서, 테트라하이드로푸란(THF, 10 ml) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(제조예 32, 0.1 g, 1.2 mmol)의 용액에 1.6M의 n-부틸 리튬(0.9 ml, 1.4 mmol)을 적가하고, -60℃ 미만의 온도로 유지하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 다이메틸폼아마이드(0.14 ml, 1.8 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(3×10 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3×10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 다이클로로메탄:메탄올(95:5 내지 100:0)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.04 g, 30% 수율).
1HNMR (CDCl3): 4.10 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)
제조예
34
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실산
15℃에서, 물(120 ml) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(제조예 33, 5 g, 45 mmol) 및 수산화 나트륨(8.59 g, 215 mmol)의 용액에 과망간산 칼륨(5.83 g, 36.9 mmol) 물(120 ml) 중의 과망간산 칼륨(5.83 g, 36.9 mmol) 용액을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1시간 동안 가열환류시켰다. 이 반응물을 여과하고, 진한 HCl을 사용하여 여액을 pH 3으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(3×100 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt = 1.72분
MS m/z 128 [MH]+
1HNMR (d 4 -CD3OD): 4.31 (s, 3H), 8.14 (s, 1H)
제조예
35
[5-
클로로
-2-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐
]
보론산
붕소 트라이플루오라이드 에터레이트 (0.415 ml, 3.56 mmol) 및 트라이메틸 보레이트(0.794 ml, 7.12 mmol)를 다이에틸 에터(10 ml) 중에서 10분 동안 교반하여, 동일 반응계에서 다이메톡시플루오로보란을 형성하였다.
-78℃에서, 건조 테트라하이드로푸란(THF, 30 ml) 중의 4-클로로(트라이플루오로메톡시)벤젠(2.0 g, 10.18 mmol)의 용액에, 사이클로헥산(7.63 ml, 10.7 mmol) 중의 2급-부틸리튬의 1.3M 용액을 가하고, 이 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서, 미리 형성된 다이메톡시플루오로보란 혼합물을 상기 반응물에 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 30분 동안 가온하고, 이어서 물을 사용하여 반응을 종결시켰다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(4×50 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 정제를 위해, 잔사를 다이에틸 에터(10 ml)에 용해시키고, 10% NaOH(50 ml) 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×40 ml)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물과 이의 상응하는 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다(0.862 g).
LCMS Rt = 1.42분
MS m/z 239 [M]-
제조예
36
[2-플루오로-5-(트라이
플루오로메톡시
)페닐]보론산
붕소 트라이플루오라이드 에터레이트 (0.453 ml, 3.89 mmol) 및 트라이메틸 보레이트(0.867 ml, 7.77 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(THF, 10 ml) 중에서 10분 동안 교반하여, 동일 반응계에서 다이메톡시플루오로보란을 형성하였다.
-78℃에서, 건조 THF(30 ml) 중의 4-플루오로(트라이플루오로메톡시)벤젠(2.0 g, 11.1 mmol)의 용액에, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA, 1.36 g, 11.7 mmol) 및 이어서 사이클로헥산(8.33 ml, 11.7 mmol) 중 2급-부틸리튬의 1.4M 용액을 가하고, 이 반응물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서, 미리 형성된 다이메톡시플루오로보란 혼합물을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 30분 동안 가온하고, 이어서, 물(10 ml)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 진공 중에서 반응 혼합물의 부피를 감소시키고, 이어서 잔사를 다이에틸 에터(10 ml)에 용해시키고, 10% NaOH(50 ml) 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×40 ml)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 단일 위치이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.51 g).
LCMS Rt = 1.38분
MS m/z 223 [M]-
제조예
37
3-(
메톡시메틸
)
아이속사졸
-4-
카복실산
및 3-(
메톡시메틸
)
아이속사졸
-5-
카복실산
1,4-다이옥산(20 ml) 중의, 아이속사졸 위치이성질체(제조예 38, 2.0 g, 2.3 mmol)의 혼합물로서 제조된 3-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복실산 메틸 에스터 및 3-(메톡시메틸)아이속사졸-5-카복실산 메틸 에스터의 용액에, 수산화 나트륨 수용액(0.5 g, 5 ml 물 중 12.5 mmol)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 3급-부틸메틸 에터(80 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 진한 염산으로 산성화한 후, 3급-부틸메틸 에터로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 위치이성질체의 1:5 혼합물을 수득하였다. 이 고체를 따뜻한 3급-부틸메틸 에터(10 ml)에 용해시키고, 헵탄(10 ml)을 가하였다. 재결정액을 진공 중에서 농축하여, 목적 생성물이 1:3 비로 풍부한, 아이속사졸 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다(0.3 g, 16% 수율).
1HNMR (CDCl3): 3.36 (s, 2.25H), 3.45 (s, 0.75H), 4.55 (s, 1.5H), 4.75 (s, 0.5H), 7.04 (s, 0.75H), 8.96 (s, 0.25H)
제조예
38
3-(
메톡시메틸
)
아이속사졸
-4-
카복실산
메틸
에스터 및 3-(
메톡시메틸
)
아이속사졸
-5-
카복실산
메틸
에스터
톨루엔(20 ml) 중의 N-하이드록시-2-메톡시에탄이미도일 클로라이드(제조예 39, 2.0 g, 16.19 mmol) 및 메틸 프로피올레이트(3 ml, 33.0 mmol)의 냉각 용액에, 다이아이소프로필에틸아민(3 ml, 17.0 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3급-부틸메틸 에터(50 ml) 및 물(50 ml)을 가하고, 2M 염산을 사용하여 수성 층의 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 분리할 수 없는 아이속사졸 위치이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다(2.0 g, 72% 수율).
1HNMR (CDCl3): 3.41 (s, 2.55H), 3.48 (s, 0.45H), 3.89 (s, 2.55H), 3.98 (s, 0.45H), 4.59 (s, 1.7H), 4.79 (s, 0.3H), 7.06 (s, 0.84H), 8.90 (s, 0.15H)
제조예
39
N-하이드록시-2-메톡시
에탄이미도일
클로라이드
다이메틸폼아마이드(7 ml) 중의 메톡시아세트알데하이드 옥심(제조예 40, 1.5 g, 16.84 mmol)의 냉각 용액에, N-클로로석신이미드(2.3 g, 17.22 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 3급-부틸메틸 에터(100 ml)와 물(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2.0 g, 96% 수율).
1HNMR (CDCl3): 3.4 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 8.61 (br s, 1H)
제조예
40
메톡시아세트알데하이드
옥심
메탄올(20 ml) 중의 메톡시아세트알데하이드 다이메틸아세탈(5 g, 41.63 mmol)의 용액에, 물(10 ml) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.9 g, 41.73 mmol)의 용액을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물에 수산화 나트륨 수용액(1.67 g, 10 ml 물 중 41.6 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 메탄올을 제거하고, 진한 염산을 사용하여 이 혼합물을 pH 5 내지 6으로 산성화한 후, 3급-부틸메틸 에터로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, E/Z 이성질체의 1.5:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다(2.64 g, 71% 수율).
1HNMR (CDCl3): 3.4 (m, 3H), 4.05 (d, 1.2H), 4.3 (d, 0.8H), 6.9 (t, 0.4H), 7.5 (t, 0.6H), 8.55 (br s, 0.6H), 8.85 (br s, 0.4H)
제조예
41
5-(메톡시
메틸
)아이속사졸-4-카복실산
메틸 5-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복실레이트(제조예 42, 1.8 g, 11 mmol)를, 진한 염산(2 ml), 아세트산(2 ml) 및 물(2 ml)의 1:1:1 혼합물 중에서 6시간 동안 환류 하에 교반하였다. 아세톤(6 ml)을 가하고, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 고체 잔사를 마쇄하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.4 g, 85% 수율).
LCMS Rt=0.86분
MS m/z 157 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 3.52 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 8.61 (s, 1H)
제조예
42
메틸 5-(메톡시
메틸
)아이속사졸-4-카복실레이트
메탄올(55 ml) 중의 메틸 2-[(다이메틸아미노)메틸렌]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트(제조예 43, 5.2 g, 26 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.8 g, 25.8 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 7시간 동안 환류 하에 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 사용한 마쇄에 의해 고체 잔사를 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.6 g, 18% 수율).
1HNMR (CDCl3): 3.48 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 8.53 (s, 1H)
LCMS Rt=1.06분
MS m/z 172 [MH]+
제조예
43
메틸 2-[(다이메틸
아미노
)메틸렌]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트
메틸-4-메톡시아세토아세테이트(9 ml, 70 mmol)를 다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(18.8 ml, 139 mmol)에 가하고, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트:헵탄(70:30 내지 100:0)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(7.68 g, 50% 수율).
1HNMR (CDCl3): 2.87 (br s, 3H), 3.25 (br s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.74 (s, 1H)
제조예
44
3-요오도-피리딘-2,6-다이아민
(a) 2-메틸-테트라하이드로푸란(400 ml) 중의 2,6-다이아미노피리딘(20 g, 0.18 mol)의 용액에 탄산칼륨(25.3 g, 0.18 mol)을 가하였다. 이 현탁액에, 2-메틸-테트라하이드로푸란(100 ml) 중의 요오드(46.6 g, 0.18 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 수집하고, 물(200 ml) 및 나트륨 티오설페이트 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄과 함께 공비증류시켜,연갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 메탄올(500 ml) 중에서 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 수집하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(50 ml)과 함께 추가 15분 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 건조하여, 14.3 g의 회백색 고체를 수득하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 메탄올(15 ml)을 사용하여 다시 교반하였다. 생성 고체를 여과하여, 12.2 g의 고체를 수득하였다. 상기 두 배치를 합쳐, 26.5 g의 표제 화합물을 수득하였다(62 %).
1HNMR (d 6 -DMSO): 5.42 (s, 2H), 5.56 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.36 (d, 1H).
(b) 하기 방법에 따라 3-요오도-피리딘-2,6-다이아민도 제조할 수 있다:
공업용 메틸화 주정(에탄올 중 3 내지 5% 메탄올, 200 ml) 및 트라이에틸아민(25.4 ml, 183 mmol)의 용액에 2,6-다이아미노피리딘(20 g, 183 mmol)을 가하고, 성분들을 30분 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 이어서, 25℃에서 온도를 유지하면서, 공업용 메틸화 주정(300 ml) 중의 요오드(46.5 g, 183 mmol) 용액을 2.5 내지 3.5시간에 걸쳐 적가하고, 이 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 10 중량% 나트륨 티오설페이트 수용액(200 ml 물 중 20 g)을 가하고, 이 반응물을 1,5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 모든 에탄올이 제거되고 베이지색 현탁액이 생성될 때까지, 물을 첨가하여 부피를 10 ml/g 내지 25 ml/g로 유지하면서 유기 층을 40℃의 진공 중에서 농축하였다. 이 현탁액을 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(55%).
제조예
45
트라이
플루오로
-아세트알데하이드 옥심
0℃에서, 메탄올(15 ml) 및 물(35 ml) 중의 트라이플루오로아세트알데하이드메틸 헤미아세탈(10 g, 77 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.50 g, 79 mmol)의 용액에, 수산화 나트륨(50% 수용액)(18 ml)을 천천히 가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다. 염산(6M 수용액)(30 ml)을 첨가하여 수성 층을 산성화하고, 이어서, 다이에틸 에터(2×100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 대기압에서 증발시켜, 무색 오일로서, 1:2 에터레이트로서의 조질 표제 화합물을 수득하였다(16.77 g, 7.5 g의 옥심 함유, 86.3%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 7.45-7.50 (m, 1H), 9.58 (s, 1H).
제조예
46
(1Z)-2,2,2-트라이
플루오로
-N-하이드록시
에탄이미도일
브로마이드
무수 N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml) 중의 트라이플루오로-아세트알데하이드 옥심(제조예 45; 7.5 g(66.3 mmol)의 옥심을 함유하는 2:1 에터레이트 16.77g)의 빙냉 용액에, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(20 ml) 중의 N-브로모석신이미드(12 g, 67 mmol)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온하였다. 다이에틸 에터(150 ml) 및 물(100 ml)을 가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 대기압에서 증발시켜, 황색 오일로서, 1:1.5 에터레이트로서의 조질 표제 화합물을 수득하였다(17.4 g; 12.0 g의 옥심 함유; 94%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 8.02 (s, 1H).
제조예
47
3-트라이
플루오로메틸
-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
톨루엔(50 ml) 중의 다이메틸아미노 아크릴레이트(5.0 g, 35 mmol)의 용액에, 브로모-옥심(제조예 46, 6.0 g 추가의 에터, 31 mmol)을 적가하고, 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고, 이어서, 3급-부틸메틸 에터(60 ml) 및 물(20 ml)을 가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 묽은 염산(20 ml), 이어서 물(20 ml) 및 염수(10 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 분획을 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발하여, 오렌지색/갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(4.65 g, 72%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 9.03 (s, 1H).
제조예
48
3-트라이
플루오로메틸
-아이속사졸-4-카복실산
3-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(제조예 47, 1.00 g, 4.78 mmol), 빙(glacial) 아세트산(4 ml), 진한 염산(2 ml, 20 mmol) 및 물(2 ml, 200 mmol)을 70℃에서 2시간 동안 교반하면서 함께 가열하였다. 진공 중에서 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 물(40 ml) 및 3급-부틸메틸 에터(80 ml)를 가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 묽은 염산(20 ml)으로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(70 mg, 8%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예
49
[2-(
트라이플루오로메톡시
)-5-
플루오로
-1-
브로모
]벤젠
0℃에서, 염산(6N 수용액)(300 ml) 중의 3-브로모-4-트라이플루오로메톡시아닐린(30 g, 0.12 mol)의 교반 용액에, 물(30 ml) 중의 나트륨 나이트라이트(9.7 g, 0.14 mol) 용액을 적가하였다. 반응물 시스템이 투명해질 때까지, 생성 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라플루오로보론산(40% 수용액)(90 ml)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 다시 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 물(100 ml) 및 다이에틸 에터(100 ml)로 세척하고, 이어서 진공 중에서 건조하여, 백색 고체로서 하이드라지늄 테트라플루오로보레이트 염을 수득하였다(35 g, 84%). 이어서, 이 고체(8.5 g, 0.024 mol)를 140℃로 천천히 가열하고, 이 온도에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증류시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(4.86 g, 78%).
1HNMR (CDCl3): 7.02-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H).
LCMS (30분) Rt=6.9분 MS m/z 258 [MH+]
제조예
50
[2-(
트라이플루오로메톡시
)-5-
플루오로페닐
]
보론산
-10℃에서 질소 분위기 하에, 아이소프로필마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)(83 ml, 0.166 mol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(125 ml) 중의 2-(트라이플루오로메톡시)-5-플루오로-1-브로모벤젠(제조예 49, 27.6 g, 0.107 mol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, -10℃에서 트라이아이소프로필 보레이트(26.1 g, 0.139 mol)를 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 염산(1N 수용액)(100 ml)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(150 ml)를 가하고, 층들을 분리하고, 에틸 아세테이트(2×150 ml)를 사용하여 수성 층을 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 수산화 칼륨(10% 수용액)(50 ml)에 용해시키고, 다이에틸 에터(2×150 ml)로 추출하였다. 염산(1N 수용액)(100 ml)을 첨가하여, 분리된 층을 약 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×150 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 분취용 HPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.82 g, 24%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 7.23-7.32 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H).
MS m/z 223 [MH]-
제조예
51
3-(5-플루오로-2-프로폭시
페닐
)-피리딘-2,6-다이아민
에탄올(5 ml) 및 물(5 ml) 중의 3-요오도피리딘-2,6-다이아민(제조예 44, 1.5 g, 6.38 mmol)의 현탁액에, 5-플루오로-2-프로폭시페닐 보론산(1.6 g, 8.10 mmol) 및 탄산나트륨(744 mg, 7.02 mmol)을 가하고, 이어서 이 슬러리를 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 팔라듐(0) 비스(다이벤질리덴아세톤)(0.088 g, 0.153 mmol) 및 트라이-3급-부틸 포스핀(톨루엔 중 1M 용액, 1.28 ml, 1.28 mmol)을 가하고, 이 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 후, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트(100 ml) 중에서 잔사를 취하고, 물(3×50 ml) 및 이어서 염수(50 ml)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:9 내지 8:2)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.591 g, 35% 수율).
LCMS (2분) Rt=0.98분, MS m/z 262 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 0.88 (t, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.87 (br s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 5.77 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H)
제조예
52
2-[5-
메틸
-2-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐
]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
다이옥사보롤란
1-브로모-5-메틸-2-트라이플루오로메톡시벤젠(1.0 g, 3.92 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.49 g, 5.88 mmol), 아세트산 칼륨(1.54 g, 15.7 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.287 g, 0.392 mmol)을 합치고, 다이메틸설폭사이드(25 ml) 중에서 교반하였다. 반응 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼지한 후, 100℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 3급-부틸메틸 에터(100 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 이어서 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(895 mg, 76%). 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예
53
2-브로모-1-
클로로
-4-메톡시
메틸
-벤젠
2-메틸-테트라하이드로푸란(15 ml) 중의 4-클로로-3-브로모페닐-메탄올(앰젠(Amgen)의 국제 특허 공개 제 WO 03099776 호에 인용됨)(900 mg, 4.06 mmol)의 교반 용액에, 수산화 칼륨(912 mg, 16.3 mmol)을 가하고, 생성 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(1.01 ml, 4.00 mmol)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 불완전한 반응을 나타냈다. 수산화 칼륨(912 mg, 16.3 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 추가로 요오도메탄(4.04 ml, 16 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(60 ml) 및 염수 포화 용액(30 ml)을 가하고, 층들을 분리하였다. 유기 추출물을 염수 포화 용액(2×30 ml)으로 추가로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(901 mg, 94%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 3.40 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H).
제조예
54
2-(2-
클로로
-5-메톡시
메틸페닐
)-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]다이옥사
보롤란
2-브로모-1-클로로-4-메톡시메틸-벤젠(제조예 53, 901 mg, 3.83 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.46 g, 5.74 mmol), 아세트산 칼륨(1.50 g, 15.3 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)-페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.280 g, 0.383 mmol)을 합치고, 다이메틸설폭사이드(10 ml) 중에서 교반하였다. 반응 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼지한 후, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 ml)와 염수 포화 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 이어서 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 흑색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(1.97 g, >100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예
55
1-(2-브로모
페닐
)-2,2,2-트라이
플루오로
-에탄올
0℃에서, 테트라하이드로푸란(300 ml) 중의 2-브로모벤즈알데하이드(27.0 g, 146.5 mmol) 및 트라이메틸실릴-트라이플루오로메탄(25.0 g, 175.8 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 5 ml, 5 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 테트라부틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(49.0 g, 175.8 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(200 ml)에 용해시키고, 염산(2N 수용액)(4×100 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2CO3(10% 수용액)(50 ml)로 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(45.0 g, 약 100%).
1HNMR (CDCl3): 4.79 (br s, 1H), 5.58 (q, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
제조예
56
이미다졸
-1-카보티오산 O-[1-(2-브로모
페닐
)-2,2,2-트라이
플루오로에틸
]-에스터
질소 분위기 하에서, 1,2-다이클로로에탄(500 ml) 중 이미다졸(57.0 g, 840.0 mmol)의 격렬히 교반된 현탁액에 티오포스젠(24.0 g, 210.0 mmol)을 분획으로 나누어 가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서, 1,2-다이클로로에탄(100 m) 중의 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(제조예 55, 46 g, 조질, 약 140 mmol)을 가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 10분 동안 가열환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 석유 에터:에틸 아세테이트(10:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 조질 생성물을 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(41.5 g, 81%).
1HNMR (CDCl3): 7.09 (s, 1H), 7.19 (q, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.39 (s, 1H).
제조예
57
1-브로모-2(-2,2,2-트라이
플루오로에틸
)-벤젠
톨루엔(400 ml) 중의 이미다졸-1-카보티오산 O-[1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸]-에스터(제조예 56, 27.0 g, 73.8 mmol)의 용액을 가열환류시키고, 트라이-n-부틸주석 하이드라이드의 3개의 분획으로 처리하였다(처음에 22 g(75.6 mmol), 30분 후 추가로 10 g(34.4 mmol), 및 최종적으로 30분 후에 11 g(37.8 mmol)). 첨가 후, 이 혼합물을 추가로 30분 동안 가열환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 생성물을 25 Pa, 60 내지 100℃에서 증류하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(17.0 g, 59%).
1HNMR (CDCl3): 3.59 (q, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
제조예
58
4,4,5,5-테트라
메틸
-2-[2-(2,2,2-트라이
플루오로에틸
)-페닐]-[1,3,2]다이옥사
보롤란
1,4-다이옥산(200 ml) 중의 화합물 1-브로모-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-벤젠(제조예 57, 15.0 g, 조질, 약 27.6 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(10.5 g, 41.4 mmol), 아세트산 칼륨(8.1 g, 82.8 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)-페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.5 g, 0.68 mmol)의 혼합물을 3회 탈기시키고, 14시간 동안 80 내지 90℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 석유 에터로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(5.3 g, 67%).
MS m/z 304.1 [M+NH4]+
1HNMR (CDCl3): 1.37 (s, 12H), 3.86 (q, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.88 (d, 1H).
제조예
59
2-브로모-4-메톡시-1-트라이
플루오로메톡시
-벤젠
질소 분위기 하에서, 아세톤 중의 3-브로모-4-트라이플루오로메톡시-페놀(20.0 g, 82.6 mol) 및 탄산칼륨(46.3 g, 330.4 mmol)의 교반된 현탁액에 요오도메탄(46.9 g, 330.4 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(19.8 g, 93%).
1HNMR (CDCl3): 3.73 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H).
제조예
60
5-
메톡시
-2-(
트라이플루오로메톡시
)-
페닐
보론산
질소 분위기 하에 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서, 무수 테트라하이드로푸란(400 ml) 중의 2-브로모-4-메톡시-1-트라이플루오로메톡시-벤젠(제조예 59, 19.0 g, 73.9 mmol)의 교반된 용액에, n-부틸 리튬(헥산 중 2.5M 용액, 44.2 ml, 110.9 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트라이-아이소프로필 보레이트(20.9 g, 110.9 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액(400 ml)을 사용하여 반응을 종결시켰다. 염산(1N 수용액)을 첨가하여, 생성 혼합물을 약 pH 5로 산성화하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물(200 ml)로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트:석유 에터(2 ml:50 ml)로부터 재결정화함으로써 잔사를 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.5 g, 43%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 3.76 (s, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 8.36 (s, 2H).
제조예
61
N-(6-아미노-5-
요오도피리딘
-2-일)-1-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-5-
카복스아마이드
3-요오도-피리딘-2,6-다이아민(제조예 44), 루티딘 1.6 당량, 및 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 산 클로라이드 1.5 당량을 사용하는 방법 A. 메탄올:에틸아세테이트(1:2)을 사용하여 마쇄함으로써 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(608 mg, 38%).
LCMS Rt = 3.10분, MS m/z 372 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 1.50 (d, 6H), 4.80 (br s, 2H), 5.45-5.52 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H).
제조예
62
2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시
에톡시
)-벤젠
아세토나이트릴(10 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(1.2 g, 6.28 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(2.78 g, 20 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에터(0.85 ml, 9.5 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 16시간 동안 가열환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 3급-부틸-다이메틸 에터(20 ml) 및 수산화 나트륨(1M 수용액)(10 ml)을 가하고, 층들을 분리하였다. 염수 포화 용액(10 ml)으로 유기 층을 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트(9:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.03 g, 66%).
1HNMR (CDCl3): 3.46 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H).
제조예
63
2-[5-플루오로-2-(2-메톡시
에톡시
)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-벤젠(제조예 62, 1.0 g, 4.01 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.27 g, 5.02 mmol), 아세트산 칼륨(1.58 g, 16.1 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)-페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.29 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 3회 탈기시키고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 3급-부틸-다이메틸 에터(30 ml)를 사용하여 조질 생성물을 희석하고, 아르보셀(상표명)을 통해 여과하였다. 여액을 물(10 ml) 및 이어서 염수 포화 용액(10 ml)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 이어서 진공 중에서 증발시켜, 진갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다. 이를 3급-부틸-다이메틸 에터: 헵탄(10 ml:10 ml)에 용해시키고, 중탄산 나트륨(수용액)으로 세척하여, 미량의 잔류 N,N-다이메틸폼아마이드를 제거하였다. 이로써 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(975 mg, 82%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 297 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 1.31 (s, 12H), 3.44 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H).
제조예
64
2-브로모-1-(2-메톡시
에톡시
)-벤젠
제조예 62에서와 같이, 아세토나이트릴(20 ml) 중의 2-브로모페놀(4.03 g, 23.0 mmol)을 처리하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2.8 g, 62%).
1HNMR (CDCl3): 3.47 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.82 (dt, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.51 (dd, 1H).
제조예
65
2-[2-(2-메톡시
에톡시
)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
제조예 63에서와 같이, 2-브로모-1-(2-메톡시에톡시)-벤젠(제조예 64, 1.7 g, 7.36 mmol)를 처리하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.50 g, 73%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 1.32 (s, 12H), 3.47 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.63 (dd, 1H).
제조예
66
2-[2-
클로로
-5-하이드록시
페닐
]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
실온에서 15시간 동안, 2-클로로-5-하이드록시페닐 보론산(2.00 g, 11.6 mmol) 및 2,3-부탄다이올, 2,3-다이메틸-, 헥사하이드레이트(1.65 g, 13.9 mmol)를 테트라하이드로푸란(110 ml) 중에서 함께 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 다이클로로메탄(20 ml)를 가하였다. 이 용액을 물(3×20 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공 중에서 증발시켜, 무색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(2.7 g, 91%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 1.34 (s, 12H), 4.62 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.19 (d, 1H).
제조예
67
2-[2-
클로로
-5-(2-
메톡시에틸옥시
)-
페닐
]-4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]-
다이옥사보롤란
메탄설폰산 2-메톡시에틸 에스터(70.5 mg, 0.50 mmol) 및 2-[2-클로로-5-하이드록시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란(제조예 66, 100 mg, 0.42 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(4 ml) 중에서 함께 교반하였다. 탄산칼륨(58 mg, 0.42 mmol)을 가하고, 생성 용액을 100℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물(10 ml)을 사용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트(10 ml)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 조질 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예
68
2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠
제조예 62에서와 같이, 아세토나이트릴(10 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(950 mg, 4.97 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(1000 mg, 6.53 mmol)을 처리하여, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(1.16 g, 88%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.90-1.98 (m, 2H) 3.23 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H).
제조예
69
2-[4-
플루오로
-2-(3-
메톡시프로폭시
)-
페닐
]-4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]-
다이옥사보롤란
제조예 63에서와 같이, 2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠(제조예 68, 1.15 g, 4.37 mmol)을 처리하여, 진녹색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.55 g, >100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.26 (s, 12H), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H).
제조예
70
3-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피리딘-2,6-다이아민
제조예 51에서와 같이, 2-[4-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란(제조예 69, 581 mg, 1.87 mmol)을 처리하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(142 mg, 57%).
LCMS (2분) Rt=0.92분, MS m/z 292 [MH]+
1HNMR (CDCl3): 1.89-1.95 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.16 (d, 1H).
제조예
71
2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠
제조예 62에서와 같이, 아세토나이트릴(10 ml) 중의 2-브로모페놀(861 mg, 4.97 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(1000 mg, 6.53 mmol)를 처리하여, 무색 액체로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(1.23 g, 101%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.90-1.98 (m, 2H) 3.23 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.86 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.55 (dd, 1H).
제조예
72
2-[2-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
제조예 63에서와 같이, 2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠(제조예 71, 1.11 g, 4.53 mmol)를 처리하여, 진녹색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.42 g, >100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.26 (s, 12H), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H).
제조예
73
3-[2-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피리딘-2,6-다이아민
제조예 51에서와 같이, 2-[2-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란(제조예 72, 684 mg, 2.34 mmol)를 처리하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(217 mg, 75%).
LCMS (2분) Rt=0.90분, MS m/z 274 [MH]+
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.80-1.87 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H).
제조예
74
톨루엔-4-
설폰산
-2-
메톡시프로필
에터
다이클로로메탄(20 ml) 중의 2-메톡시-프로판-1-올(1.70 g, 18.86 mmol)의 교반된 용액에, 2,6-루티딘(4.38 ml, 37.9 mmol) 및 이어서 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(4320 mg, 22.6 mmol)를 분획들로 나누어 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(100 ml) 및 시트르산 포화 수용액(100 ml)을 가하였다. 층들을 분리하고, 시트르산 포화 수용액(2×40 ml)으로 유기 추출물을 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 ml)으로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 조질 표제 화합물을 수득하였다(4.51 g, 56%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.08 (d, 3H), 2.42 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
제조예
75
2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠
아세토나이트릴(12 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(790 mg, 4.14 mmol)에, 아세토나이트릴(6 ml) 중의 탄산칼륨(1.43 g, 10.3 mmol) 및 톨루엔-4-설폰산-2-메톡시프로필 에터(제조예 74, 2.32 g, 5.0 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 16시간 동안 가열환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 3급-부틸-다이메틸 에터(100 ml) 및 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(100 ml)을 가하고, 층들을 분리하였다. 추가의 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(50 ml) 및 이어서 물(20 ml)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 이어서, 상기 유기 층을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 헵탄:톨루엔(9:1) 내지 톨루엔(100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유사한 분획들을 진공 중에서 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 함께 공비증류시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(475 mg, 31%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.15 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H).
제조예
76
2-[5-플루오로-2-(2-메톡시프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
N,N-다이메틸폼아마이드(4 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠(제조예 75, 475 mg, 1.30 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(420 mg, 1.66 mmol), 아세트산 칼륨(500 mg, 5.16 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)-페로센] 다이클로로팔라듐(II)(95 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 3회 탈기시키고, 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 3급-부틸-다이메틸 에터(60 ml) 및 염수 포화 용액(30 ml)을 사용하여 조질 생성물을 희석하고, 이어서 아르보셀(상표명)을 통해 여과하였다. 유기 층을 물(10 ml) 및 이어서 염수 포화 용액(10 ml)으로 세척한 후, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고, 이어서 진공 중에서 증발시켜, 진갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(577 mg, >100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.20 (d, 3H), 1.30 (s, 12H), 3.30 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H).
제조예
77
2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠
제조예 75에서와 같이, 아세토나이트릴(6 ml) 중의 2-브로모페놀(790 mg, 4.14 mmol)의 용액을 처리하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(580 mg, 56%).
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 6.90 (dt, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.55 (dd, 1H).
제조예
78
2-[2-(2-메톡시프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
제조예 76에서와 같이, 2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-벤젠(제조예 77, 580 mg, 2.31 mmol)를 처리하여, 진갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(1.02 g, >100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.10 (d, 3H), 1.25 (s, 12H), 3.35 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.45 (d, 1H).
제조예
79
2-브로모-4-
클로로
-1-(2,2,2-트라이
플루오로에톡시
)-벤젠
질소 분위기 하에서, 무수 1-메틸-2-피롤리디논(25 ml) 중의 2-브로모-4-클로로페놀(3.38 g, 16.3 mmol)의 교반 용액에 세슘 카보네이트(8.0 g, 24.4 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(3.78 g, 16.3 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 촉진시키기 위해, 상기 반응물을 120℃로 3시간 동안 가온하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(50 ml)을 가하였다. 층들을 분리하고, 헵탄(3×50 ml)을 사용하여 수성 층을 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합치고, 이어서 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(4.20 g, 89%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 4.39 (q, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H).
제조예
80
2-[5-
클로로
-2-(2,2,2-트라이
플루오로에톡시
)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
탈기된 다이메톡시에탄(4.5 ml) 중의 2-브로모-4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-벤젠(제조예 79, 0.110 g, 0.38 mmol), 아세트산 칼륨(0.336 g, 3.42 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(0.290 g, 1.14 mmol)의 용액에 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)-페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.009 g, 0.011 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 5 ml 초음파 바이알 내에 밀봉한 후, 초음파 오븐에서 교반하면서 120℃로 20분 동안 조사하였다. 이어서, 이 튜브를 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 용기에서 꺼내어, 아르보셀(상표명) 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 이를 다이클로로메탄(50 ml)으로 세척한 후, 수집된 용매 세척물을 진공 중에서 농축하여, 갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(128 mg, 100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예
81
2-브로모-4-플루오로-1-(2,2,2-트라이
플루오로에톡시
)-벤젠
제조예 79에서와 같이, 무수 1-메틸-2-피롤리디논(25 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(3.74 g, 19.6 mmol)의 용액을 처리하여, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(4.60 g, 86%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (CDCl3): 4.38 (q, 2H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.37 (d, 1H).
제조예
82
2-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이
플루오로에톡시
)-페닐]-4,4,5,5-테트라
메틸
-[1,3,2]-다이옥사
보롤란
제조예 80에서와 같이, 2-브로모-4-플루오로-1-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-벤젠(제조예 81, 0.150 g, 0.52 mmol)의 용액을 처리하여, 갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(145 mg, 100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예
83
3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-테트라하이드로푸란
아세토나이트릴(5 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(500 mg, 2.62 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1090 mg, 7.85 mmol) 및 이어서 3-브로모테트라하이드로푸란(1000 mg, 6.62 mmol)를 가하고, 생성 용액을 리엑티-바이알(상표명) 내에서 85℃로 72시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 3급-부틸-다이메틸 에터(20 ml) 및 수산화 나트륨(10% 수용액)(10 ml)을 가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 추가의 수산화 나트륨(10% 수용액)(10 ml) 및 이어서 염수 포화 용액(10 ml)으로 세척하였다. 이어서, 이 유기 층을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(983 mg, >100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.83-2.22 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 4H), 5.03-5.12 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.53-7.55 (dd, 1H).
제조예
84
2-[5-
플루오로
-2-(
테트라하이드로푸란
-3-일옥시)-
페닐
]-4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]-다
이옥
사보롤란
제조예 80에서와 같이, 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-테트라하이드로푸란(제조예 83, 0.200 g, 0.77 mmol)의 용액을 처리하여, 갈색 검으로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(191 mg, 81%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1HNMR (d 6 -DMSO): 1.25 (s, 12H), 2.05-2.11 (m, 2H), 3.71-3.88 (m, 4H), 4.87-4.92 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H).
제조예
85
2-브로모-4-
에톡시
-1-트라이
플루오로메톡시
-벤젠
아세톤(30 ml) 중의 3-브로모-4-트라이플루오로메톡시페놀(1.0 g, 2.48 mmol)의 용액에, 에틸 요오다이드(0.795 ml, 9.94 mmol) 및 이어서 탄산칼륨(1.37 g, 9.94 mmol)을 가하고, 이 반응물을 12시간 동안 가열환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 다이클로로메탄(20 ml) 및 물(20 ml)를 가하고, 이 용액을 상 분리 카트리지를 통해 여과하고, 유기 층을 수집하고, 진공 중에서 증발시켜, 무색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(884 mg, 80%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (2분) Rt=1.82분, MS m/z 286 [MH]+
1H-NMR (d 6 -DMSO) 1H: 1.25 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H).
제조예
86
[5-
에톡시
-2-(트라이
플루오로메톡시
)페닐]보론산.
질소 분위기 하에, -70℃ 미만의 온도를 유지하면서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ml) 중의 2-브로모-4-에톡시-1-트라이플루오로메톡시-벤젠(제조예 85, 884 mg, 3.10 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬(사이클로헥산 중 2M 용액, 2.33 ml, 4.65 mmol)을 가하였다. 이 용액을 상기 온도에서 1시간 동안 유지하고, 트라이-아이소프로필보레이트(875 mg, 4.65 mmol)를 가하고, 이 반응물을 -70℃에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드(수용액)(5 ml)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 이어서 염산(2N 수용액)(10 ml)으로 산성화하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 흰색 고체로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(552 mg, 71%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예
87
2-브로모-1-(2-
클로로에톡시
)-4-플루오로벤젠
무수 N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-클로로에틸 에스터(2.80 g, 11.93 mmol)의 용액에, 2-브로모-4-플루오로페놀(2.73 g, 14.30 mmol) 및 탄산칼륨(3.30 g, 23.90 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 용액을 6시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수산화 나트륨(1M 수용액, 30 ml)으로 희석하고, 3급-부틸다이메틸 에터(50 ml)를 가하였다. 층들을 분리하고, 염수 포화 용액(30 ml)을 사용하여 유기 추출물을 세척하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:99 내지 10:90)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.50 g, 50%).
1HNMR (CDCl3): 3.82-3.85 (t, 2H), 4.23-4.26 (t, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.69-7.02 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H).
제조예
88
2-브로모-4-플루오로-1-
비닐옥시
-벤젠
질소 하에, 무수 테트라하이드로푸란(15 ml) 중의 2-브로모-1-(2-클로로에톡시)-4-플루오로벤젠(제조예 87, 1.2 g, 4.73 mmol)의 빙냉 용액에, 5분에 걸쳐 고체 칼륨 3급-부톡사이드(1.06 g, 9.47 mmol)를 분획으로 나누어 가하였다. 생성 용액이 실온이 되게 하고, 72시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 3급-부틸다이메틸 에터(25 ml) 및 물(25 ml)를 가하고, 층들을 분리하였다. 염수 포화 용액(20 ml)을 사용하여 유기 추출물을 세척하고, 이어서 무수 MgSO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(745 mg, 73%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 233 [M + NH4]
1HNMR (CDCl3): 4.42 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.69-7.02 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H).
제조예
89
2-
브로모
-1-
사이클로프로폭시
-4-
플루오로
-벤젠
질소 하에 교반하면서, -10℃(얼음-염-MeOH)의 다이클로로에탄(45 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로-1-비닐옥시-벤젠(제조예 88, 1.0 g, 4.61 mmol)의 용액에 다이에틸 아연(톨루엔 중 1M, 23 ml, 23 mmol)을 가하였으며, 온도가 0℃ 미만으로 유지되도록 주의하였다. 반응 혼합물이 +5℃ 미만(내부 온도)으로 유지되게 하면서, 시린지를 통해 상기 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 다이클로로에탄(10 ml) 중의 다이요오도메탄(6.17 g, 23 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온이 되게 하고, 72시간 동안 계속 교반하였다. 차가운 암모늄 클로라이드 포화 수용액(5 ml)으로 반응을 종결시키고, 추가의 다이클로로메탄(20 ml)을 사용하여 수성 상을 추출하면서, 아래쪽의 유기 상을 제거하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 3급-부틸다이메틸 에터:헵탄(1:99 내지 1:19)로 용리하는 실리칼 겔 상의 칼럼 크로마토그래프로 정제하여, 거의 순수한 표제 화합물을 수득하였다(93 mg, 9%).
1HNMR (CDCl3): 0.77-0.85 (m, 4H), 3.72-3.79 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H).
제조예
90
2-(2-
사이클로프로폭시
-5-
플루오로페닐
)-4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]-
다이옥사보롤란
제조예 80에서와 같이, 2-브로모-1-사이클로프로폭시-4-플루오로-벤젠(제조예 89, 0.100 g, 0.43 mmol)의 용액을 처리하여, 갈색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다(120 mg, 100%). 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
후술되는 분석을 사용하여, 화학식 I의 피리딘 유도체의 NaV1 .8 채널을 억제하는 능력을 측정하였다.
Na
v1
.8
화합물에 대한
VIPR
분석
이 스크리닝은 오로라의 형광 전압/이온 프로브 판독기(Aurora's fluorescent Voltage/Ion Probe Reader, VIPR)를 이용하여, 인간 Nav1 .8(HEK293) 발현 세포주에 있어서 테트로도톡신-저항성(TTX-R) 나트륨 채널에 대한 화합물의 효과를 측정하는데 사용된다. 이 시험은 FRET(형광 공명 에너지 전이, Fluorescence Resonance Energy Transfer)에 기초하고 두 형광성 분자를 사용한다. 제1 분자인 옥소놀(DiSBAC2(3))은, 막투과성 전기 전위를 "감지"하는 고도의 형광성, 음전하의 소수성 이온이다. 이는, 막 전위의 변화에 반응하여, 원형질막의 반대측면 상의 두 결합 부위 사이에서 신속히 재분포될 수 있다. 이러한 전압 의존성 재분포는, 원형질막의 한 면에 특이적으로 결합하고 이동 전압 감지 이온에 대한 FRET 파트너로서 작용하는 제2 형광성 분자(쿠마린(CC2-DMPE))를 통해 비례적(ratiometric) 형광 값으로 변환된다. 분석을 유효화하기 위해, 채널들은 개방 상태로 약리학적으로 유지되어야 한다. 이는 세포들을 델타메트린(Nav1 .8에 대해) 또는 베라트리딘(TTX-S 채널에 대한 SHSY-5Y 분석에 대해)으로 처리함으로써 달성된다.
세포 유지:
인간 Nav1 .8 세포들을 5% CO2 가습 인큐베이터 중의, T225 플라스크에서 약 70% 밀도까지 성장시켰다. 배지 조성은 DMEM/F-12, 10% FCS 및 300 ㎍/ ml의 제네티신(Geneticine)으로 이루어졌다. 정해진 요구량에 따라 세포 해리 유체 1:5 내지 1:20를 사용하여 이들을 나누었다.
프로토콜:
1일째:
하기와 같이 시험을 수행하기 전에, 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트 상에 HEK-Nav1.8 세포(웰당 100 ㎕)를 플레이팅 아웃시켰다. 3.5×104 세포/웰(3.5×105 세포/ ml)에서 24시간 또는 선택 기법(technology of Select)을 사용한다.
2일째: VIPR 분석:
1. 완충액을 실온에서 2시간 또는 37℃에서 30분간 시험 수행 전에 평형화시킨다.
2. 쿠마린 염료(하기 참조)를 준비하고 어두운 곳에 보관한다. Na+이 없는 완충액과 함께 플레이트 세척제를 준비하고 세포를 2회 세척한다. 참고: 플레이트 세척제는 웰당 약 30 ㎕ 잔류 완충액을 침전시킨다. 100 ㎕ 쿠마린(CC2-DMPE) 용액(첨부 참조)을 세포에 첨가하고 밝은 빛을 피한 실온에서 45분간 배양시켰다.
3. 옥소놀(DiSBAC2(3)) 염료(하기 참조)를 준비한다:
4. Na+이 없는 완충액 중에서 세척에 의해 세포로부터 쿠마린 용액을 흡인시켜 제거한다:
5. 상기 세포에 30 ㎕의 화합물을 첨가하고, 이어서 30 ㎕ 옥소놀 용액을 첨가하고, 어둠속의 실온에서 45분간 배양시켰다(총 웰 부피는 약 90 ㎕).
6. 일단 배양이 완료되면, 세포들은 나트륨 애드백 막 전위에 대한 VIPR을 이용하여 분석될 준비가 된 것이다.
데이타를 분석하여 460 nm 및 580 nm 채널에서 측정된 강도의 표준화된 비율로서 기록하였다. 이러한 비율을 계산하는 과정은 하기와 같이 수행된다. 추가 플레이트는, 상기 세포 플레이트에서 사용된 바와 같이 동일한 DisBAC2(3) 농도를 가진 대조군 용액을 포함하지만, 어떠한 세포들도 백그라운드 플레이트에서는 배양되지 않았다. 각 파장에서의 강도 수치는 샘플 지점 5-7(개시) 및 44-49(최종)에 대해 평균화하였다. 이들 평균치는 모든 분석 웰에서 동일한 시간 간격에 걸쳐 평균화된 강도 수치로부터 차감하였다. 샘플 3-8(Ri)에서 수득된 초기 비율 및 샘플 45-50(Rf)에서 수득된 최종 비율은 하기와 같이 정의된다:
최종 데이타는 각 웰의 초기 비율에 대해 표준화하여 Rf/Ri로서 기록하였다. 상기 분석은 VIPR 생성 데이타를 위해 고안된 특정 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행하였다.
엑셀 랩스태츠(Excel Labstats, 곡선 피팅)를 사용하거나 ECADA를 통해 분석하여 Rf/Ri 비율 값을 플롯팅함으로써, 각 화합물에 대한 IC50 수치를 측정하였다.
TTX
-S 분석
Nav1 .2, Nav1 .3 및 Nav1 .7을 비롯한 다수의 테트로도톡신-민감성 전압 개폐 나트륨 채널을 항구적으로(constitutively) 발현시키는 SHSY-5Y 세포주에서 TTX-S 분석을 수행하였다. 분석 시 나트륨 채널의 개폐자로서 델타메트린을 베라트리딘으로 대체하는 것을 제외하고는, 50μM의 최종 분석 농도에서 Nav1 .8 분석에 대해 상기 기술된 절차를 수행하였다.
Na
v1
.5
분석
상기 Nav1 .8 분석과 동일한 방식으로, 인간 Nav1 .5를 발현시키는 HEL293 세포에서 Nav1.5 분석을 수행하였다.
반복 시험을 수행하여, 시험 화합물에 대한 데이터의 다중 세트를 생성하는 경우, 제시된 데이터는 모든 반복 시험으로부터의 평균 값을 나타낸다.
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:[화학식 I]
상기 식에서,R1은,(i) 임의로 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노 및 다이-((C1-C4)알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되는 페닐; 및(ii) (a) 1개 내지 4개의 질소 원자, 또는 (b) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴 기는, 임의로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노 및 다이-((C1-C4)알킬)아미노로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되되, 단, R1 은 이미다졸일, 옥사졸일 또는 1,2,4-트라이아졸일이 아니고;Ar은이며,
이때, →은 피리딘 고리에 대한 부착점을 나타내고,R2는 각각 독립적으로, (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노 또는 할로이고;n은 0 내지 4이고;m은 0 내지 7이고;p는 0 내지 3이고;R3은 수소, (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노 또는 할로이고;R4는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알킬, Het1-, 또는 Het1(C1-C4)알킬-이고;Het1은, 하나의 산소 원자를 포함하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리이다. - 제 1 항에 있어서,R1이,(i) 임의로 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되는 페닐; 또는(ii) 각각 임의로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로 치환되는, 피라졸일, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일 및 1,2,3-트라이아졸일로부터 선택된 5원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R1이 하기 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴 기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
상기 식에서,→는 카보닐 잔기에 대한 부착점을 나타내고,R5는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이다. - 제 3 항에 있어서,R5가 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시메틸 또는 트라이플루오로메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,Ar이인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고,R4가 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C6) 사이클로알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 메톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 사이클로프로필메톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,R3이 (C1-C4)알킬, OR4, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 시아노 또는 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,R3이 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 메톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 사이클로프로필 메톡시, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로 또는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(7-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-에틸-1H-피라졸-5-카 복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-플루오로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-클로로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(사이클로프로필옥시)-5-플루오로페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;)N-{6-아미노-5-[2-(사이클로프로필옥시)-5-플루오로페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2,3,5-트라이클로로페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5- 카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로-3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;)N-[6-아미노-5-(2,4-다이클로로페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-5-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-5-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마 이드;N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로-3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2,3,5-트라이클로로페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(다이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(다이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2,5-다이클로로-3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-1-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마 이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-에틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-3-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-3-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-5-(메톡시메틸)아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-5-(메톡시메틸)아이 속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-플루오로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-에톡시-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-메톡시-2-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드;N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피리딘-2-일]-3-메틸아이속사졸-4-카 복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-클로로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드;N-{6-아미노-5-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]피리딘-2-일}-3-메틸아이속사졸-4-카복스아마이드.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- NaV1 .8 채널 조절제가 나타내는 질병 또는 증상의 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 제 13 항에 있어서,상기 질병 또는 증상이 통증인, 용도.
- 인간을 비롯한 포유동물에서 NaV1 .8 채널 조절제가 나타내는 질병 또는 증상의 치료 방법으로서,효과량의, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항 및 제 11 항에 각각 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 이의 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 질병 또는 증상이 통증인, 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,NaV1 .8 채널 조절제가 나타내는 질병 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 다른 약리학적 활성제의 조합물.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91574507P | 2007-05-03 | 2007-05-03 | |
| US60/915,745 | 2007-05-03 | ||
| US95753607P | 2007-08-23 | 2007-08-23 | |
| US60/957,536 | 2007-08-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100007956A true KR20100007956A (ko) | 2010-01-22 |
Family
ID=39855225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097025183A KR20100007956A (ko) | 2007-05-03 | 2008-04-21 | 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8134007B2 (ko) |
| EP (1) | EP2183241B1 (ko) |
| JP (1) | JP4657384B2 (ko) |
| KR (1) | KR20100007956A (ko) |
| CN (1) | CN101675040A (ko) |
| AP (1) | AP2516A (ko) |
| AR (1) | AR070636A1 (ko) |
| AU (1) | AU2008247102B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0810202A2 (ko) |
| CA (1) | CA2684105C (ko) |
| CL (1) | CL2008001268A1 (ko) |
| CO (1) | CO6251367A2 (ko) |
| CR (1) | CR11061A (ko) |
| CU (1) | CU23846B1 (ko) |
| DO (1) | DOP2009000254A (ko) |
| EA (1) | EA015952B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP099710A (ko) |
| ES (1) | ES2398606T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20125379B (ko) |
| GT (1) | GT200900280A (ko) |
| IL (1) | IL201569A0 (ko) |
| MA (1) | MA31419B1 (ko) |
| MX (1) | MX2009011816A (ko) |
| NI (1) | NI200900192A (ko) |
| NZ (1) | NZ581614A (ko) |
| PA (1) | PA8779201A1 (ko) |
| PE (1) | PE20090730A1 (ko) |
| SV (1) | SV2009003400A (ko) |
| TN (1) | TN2009000450A1 (ko) |
| TW (1) | TWI375675B (ko) |
| UY (1) | UY31063A1 (ko) |
| WO (1) | WO2008135826A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200907609B (ko) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8012976B2 (en) | 2008-08-06 | 2011-09-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) |
| WO2010079443A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
| CN101638352B (zh) * | 2009-08-14 | 2011-08-31 | 大连理工大学 | 一种芳基取代的氮杂环化合物的制备方法 |
| WO2011077313A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Pfizer Inc. | Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors |
| TW201139406A (en) * | 2010-01-14 | 2011-11-16 | Glaxo Group Ltd | Voltage-gated sodium channel blockers |
| CN101768036B (zh) * | 2010-01-23 | 2013-05-08 | 大连理工大学 | 一种在醇溶剂中制备芳基取代的氮杂芳环化合物的方法 |
| EP2531033A4 (en) | 2010-02-03 | 2013-07-31 | Biomarin Pharm Inc | POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES |
| KR101826652B1 (ko) | 2010-02-08 | 2018-02-07 | 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. | 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 |
| EP2539358A1 (en) | 2010-02-25 | 2013-01-02 | Pfizer Limited | Peptide analogues |
| US9096558B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-08-04 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamide compounds |
| CA2804593C (en) | 2010-07-09 | 2015-11-24 | Pfizer Limited | Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors |
| EP2593427B1 (en) | 2010-07-12 | 2014-12-24 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain |
| US9102621B2 (en) | 2010-07-12 | 2015-08-11 | Pfizer Limited | Acyl sulfonamide compounds |
| CA2801032A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors |
| US8772343B2 (en) | 2010-07-12 | 2014-07-08 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
| US9096500B2 (en) | 2010-07-12 | 2015-08-04 | Pfizer Limited | Acyl sulfonamide compounds |
| WO2012007836A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Purdue Pharma .Lp. | Pyridine compounds as sodium channel blockers |
| CN106478497B (zh) * | 2010-10-18 | 2020-05-08 | 拉夸里亚创药株式会社 | 作为ttx-s阻滞剂的芳胺衍生物 |
| SG10201710578TA (en) | 2010-10-21 | 2018-02-27 | Medivation Technologies Inc | Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt |
| WO2012095781A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Pfizer Limited | Indazole derivatives as sodium channel inhibitors |
| WO2012120398A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Pfizer Limited | Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators |
| MA35024B1 (fr) | 2011-04-05 | 2014-04-03 | Pfizer Ltd | Dérivés de pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine servant d'inhibiteurs des kinases apparentés à la tropomyosine |
| EP2731959B1 (en) | 2011-07-13 | 2016-02-03 | Pfizer Limited | Enkephalin analogues |
| WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
| WO2013061205A2 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
| CN103958481B (zh) | 2011-10-28 | 2017-06-30 | 因西必泰克新有限公司 | 可用于治疗的哒嗪衍生物 |
| EP2791108B1 (en) | 2011-12-15 | 2016-07-27 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
| WO2013093688A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors |
| EP2800740A1 (en) | 2012-01-04 | 2014-11-12 | Pfizer Limited | N-aminosulfonyl benzamides |
| ES2548228T3 (es) | 2012-02-03 | 2015-10-15 | Pfizer Inc | Derivados de bencimidazol e imidazopiridina como moduladores de canal de sodio |
| AU2013203824A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-10-03 | Purdue Pharma L.P. | Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers |
| MX366308B (es) * | 2012-04-25 | 2019-07-04 | Raqualia Pharma Inc | Derivados de amida como bloqueadores de ttx-s. |
| CA2885247A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Pfizer Limited | Tropomyosin-related kinase inhibitors |
| JP2015531394A (ja) | 2012-10-04 | 2015-11-02 | ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 |
| EP2912036A1 (en) | 2012-10-04 | 2015-09-02 | Pfizer Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors |
| US9944634B2 (en) * | 2012-10-31 | 2018-04-17 | Raqualia Pharma Inc. | Pyrazolopyridine derivatives as TTX-S blockers |
| EP2935257B1 (en) | 2012-12-20 | 2018-02-07 | Purdue Pharma LP | Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers |
| RU2683788C2 (ru) | 2013-01-31 | 2019-04-02 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов |
| BR112015018289A2 (pt) * | 2013-01-31 | 2017-07-18 | Vertex Pharma | piridona amidas como moduladores de canais de sódio |
| SG11201507196WA (en) | 2013-03-08 | 2015-10-29 | Amgen Inc | Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| AP2016009023A0 (en) | 2013-07-19 | 2016-02-29 | Vertex Pharma | Sulfonamides as modulators of sodium channels |
| EP3560920A1 (en) | 2013-10-15 | 2019-10-30 | Janssen Pharmaceutica NV | Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t |
| US20160280691A1 (en) * | 2013-11-07 | 2016-09-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes |
| WO2015089361A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
| US10730866B2 (en) | 2014-04-07 | 2020-08-04 | Purdue Pharma L.P. | Indole derivatives and use thereof |
| JP2017526706A (ja) * | 2014-09-10 | 2017-09-14 | エピザイム，インコーポレイティド | イソオキサゾールカルボキサミド化合物 |
| CN106674264A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-17 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | (2,2,2‑三氟乙氧基)苯硼酸类化合物的合成方法 |
| US11358977B2 (en) | 2017-05-16 | 2022-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
| UY37806A (es) | 2017-07-11 | 2020-01-31 | Vertex Pharma | Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio |
| JP7269917B2 (ja) * | 2017-08-17 | 2023-05-09 | イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ａｈｒ阻害剤およびその使用 |
| MX2020008082A (es) * | 2018-02-05 | 2020-09-24 | Univ Strasbourg | Compuestos y composiciones para el tratamiento del dolor. |
| JP2021512935A (ja) | 2018-02-12 | 2021-05-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 疼痛を処置する方法 |
| CN109053434A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-12-21 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 一种2,4-二甲氧基苯甲酰氯的新制备方法 |
| CN108794328A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-13 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 3,4-二甲氧基苯甲酰氯的制备方法 |
| US20220110923A1 (en) | 2019-01-10 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Esters and carbamates as modulators of sodium channels |
| WO2020146682A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
| WO2020176763A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor |
| WO2020219867A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain |
| CN114269730A (zh) | 2019-08-06 | 2022-04-01 | 多曼治疗学公司 | 作为神经肽ff受体拮抗剂的5-杂芳基-吡啶-2-胺化合物 |
| WO2021113627A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| CN113248455A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-13 | 湖北科技学院 | 一种3,5-二取代异噁唑类衍生物及其合成方法 |
| BR112023025264A2 (pt) | 2021-06-04 | 2024-02-20 | Vertex Pharma | Formas farmacêuticas sólidas e regimes posológicos compreendendo (2r,3s,4s,5r)-4-[[3- (3,4-difluoro-2-metóxi-fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetra-hidrofuran-2-carbonil]amino ]piridina-2-carboxamida |
| EP4347033A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| WO2022256676A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels |
| WO2022256702A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels |
| TW202313593A (zh) | 2021-06-04 | 2023-04-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 作為鈉通道調節劑之ｎ—（羥基烷基（雜）芳基）四氫呋喃甲醯胺 |
| EP4347584A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels |
| CN115703719A (zh) * | 2021-08-03 | 2023-02-17 | 联化科技股份有限公司 | 一种溴化肟类化合物的制备方法 |
| WO2023205468A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
| US20230373925A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-23 | Vertex Pharma | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
| WO2023205465A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
| US20230382910A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9008022A (pt) * | 1990-05-18 | 1993-04-06 | Hoechst Ag | Amida de acido isoxazol-4-carboxilico e amidas de acido hidroxialquilideno-cianoacetico,medicamentos contendo estes compostos e sua aplicacao |
| WO1994014780A1 (en) | 1992-12-18 | 1994-07-07 | The Wellcome Foundation Limited | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
| AU4515896A (en) | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
| AU4515696A (en) | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US6011051A (en) | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| US6020357A (en) * | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
| US6060491A (en) * | 1997-06-19 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors |
| DE19857009A1 (de) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitung mit verbesserter therapeutischer Breite, enthaltend Nukleotidsyntheseinhibitoren |
| US6458789B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-10-01 | Lion Bioscience Ag | 2-aminopyridine derivatives and combinatorial libraries thereof |
| GB0002666D0 (en) * | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
| AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| AU5889701A (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-17 | Dong A Pharm Co Ltd | Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof |
| US6849660B1 (en) | 2000-08-01 | 2005-02-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial biaryl compounds |
| DE10132308A1 (de) | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Aventis Behring Gmbh | Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen |
| AR036873A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| JP2003086564A (ja) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Mitsubishi Electric Corp | 遠心乾燥装置および半導体装置の製造方法ならびに半導体製造装置 |
| DE60235114D1 (de) * | 2001-11-01 | 2010-03-04 | Icagen Inc | Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz |
| US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
| PT1864975E (pt) | 2002-02-12 | 2010-12-27 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38 |
| EP1603897A1 (en) | 2003-03-14 | 2005-12-14 | Biolipox AB | Pyrazole compounds useful in the treatment of inflammation |
| MXPA05012081A (es) | 2003-05-09 | 2006-02-22 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Derivados de pirimidina sustituidos. |
| MY142655A (en) | 2003-06-12 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | Therapeutic agents useful for treating pain |
| ATE412646T1 (de) | 2003-09-22 | 2008-11-15 | Euro Celtique Sa | Zur behandlung von schmerzen geeignete therapeutische mittel |
| WO2005084368A2 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Neurogen Corporation | Heteroalkyl-substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues |
| BRPI0513717A (pt) * | 2004-07-23 | 2008-05-13 | Pfizer | derivados de piridina |
| CA2585490A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Galapagos Nv | Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes |
| US20060106011A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bock Mark G | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation |
| US8211919B2 (en) | 2005-09-02 | 2012-07-03 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
| MY145713A (en) | 2005-09-09 | 2012-03-30 | Smithkline Beecham Corp | Hexahydropyrazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1h)-yl pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders |
| EP1764093A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
| EP1764095A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
| ES2274712B1 (es) | 2005-10-06 | 2008-03-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados imidazopiridina. |
| JP2009513691A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | バイオリポックス エービー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのトリアゾール化合物 |
| TW200732320A (en) | 2005-10-31 | 2007-09-01 | Biolipox Ab | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation |
| TWI385169B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
| NL2000284C2 (nl) | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
| ES2431388T3 (es) | 2005-11-08 | 2013-11-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP |
| WO2007058990A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
| EP1955697B1 (en) | 2005-11-30 | 2012-05-02 | Astellas Pharma Inc. | 2-aminobenzamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) inhibitors useful for the treatment of pain or bladder function disorder |
| EP1984339A1 (en) | 2006-01-23 | 2008-10-29 | Pfizer Limited | Pyridine derivatives as sodium channel modulators |
| JP2009528273A (ja) | 2006-01-25 | 2009-08-06 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症および免疫関連使用用の置換ビアリール化合物 |
| TW200800188A (en) | 2006-01-31 | 2008-01-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
| AU2007216247A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators |
| WO2007126957A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | New compounds |
| PE20080906A1 (es) | 2006-08-17 | 2008-07-05 | Kemia Inc | Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina |
| EP2125778A1 (en) | 2006-12-22 | 2009-12-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity |
| US7759344B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
| CA2679659C (en) | 2007-03-01 | 2016-01-19 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| EP2155727A1 (en) | 2007-05-03 | 2010-02-24 | Pfizer Limited | N-[6-amino-5-(phenyl)pyrazin-2-yl]-isoxazole-4-carboxamide derivatives and related compounds as nav1.8 channel modulators for the treatment of pain |
-
2008
- 2008-04-21 KR KR1020097025183A patent/KR20100007956A/ko active IP Right Grant
- 2008-04-21 CN CN200880014589A patent/CN101675040A/zh active Pending
- 2008-04-21 ES ES08737559T patent/ES2398606T3/es active Active
- 2008-04-21 BR BRPI0810202-3A2A patent/BRPI0810202A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-21 EA EA200970913A patent/EA015952B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-04-21 WO PCT/IB2008/001050 patent/WO2008135826A2/en active Application Filing
- 2008-04-21 JP JP2010504893A patent/JP4657384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-21 CA CA2684105A patent/CA2684105C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-21 MX MX2009011816A patent/MX2009011816A/es active IP Right Grant
- 2008-04-21 EP EP08737559A patent/EP2183241B1/en active Active
- 2008-04-21 AP AP2009005009A patent/AP2516A/xx active
- 2008-04-21 AU AU2008247102A patent/AU2008247102B2/en not_active Ceased
- 2008-04-21 GE GEAP200811541A patent/GEP20125379B/en unknown
- 2008-04-21 NZ NZ581614A patent/NZ581614A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-30 UY UY31063A patent/UY31063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-30 PE PE2008000775A patent/PE20090730A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-02 PA PA20088779201A patent/PA8779201A1/es unknown
- 2008-05-02 CL CL2008001268A patent/CL2008001268A1/es unknown
- 2008-05-02 TW TW097116408A patent/TWI375675B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-02 AR ARP080101868A patent/AR070636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-02 US US12/114,258 patent/US8134007B2/en active Active
-
2009
- 2009-10-13 CR CR11061A patent/CR11061A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-15 IL IL201569A patent/IL201569A0/en unknown
- 2009-10-26 CU CU2009000180A patent/CU23846B1/es not_active IP Right Cessation
- 2009-10-28 NI NI200900192A patent/NI200900192A/es unknown
- 2009-10-29 ZA ZA2009/07609A patent/ZA200907609B/en unknown
- 2009-10-29 GT GT200900280A patent/GT200900280A/es unknown
- 2009-10-29 TN TNP2009000450A patent/TN2009000450A1/fr unknown
- 2009-10-30 DO DO2009000254A patent/DOP2009000254A/es unknown
- 2009-10-30 SV SV2009003400A patent/SV2009003400A/es unknown
- 2009-10-30 EC EC2009009710A patent/ECSP099710A/es unknown
- 2009-11-03 MA MA32327A patent/MA31419B1/fr unknown
- 2009-11-03 CO CO09123852A patent/CO6251367A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20100007956A (ko) | 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체 | |
| US7649004B2 (en) | Pyridine derivatives | |
| EP1945630B1 (en) | Pyrazine derivatives as sodium channel modulators for the treatment of pain | |
| US9079878B2 (en) | (4-phenylimidazol-2-yl) ethylamine derivatives useful as sodium channel modulators | |
| US20100240652A1 (en) | Pyridine Derivatives as Sodium Channel Modulators | |
| CA2685952C (en) | N- [6-amino-5- (phenyl) pyrazin-2-yl] -isoxazole-4-carboxamide derivatives and related compounds as nav1.8 channel modulators for the treatment of pain | |
| EP1951655A2 (en) | Amino acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| NORF | Unpaid initial registration fee |