JP2015531394A - ピロロ[2,3−d]ピリミジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩(式中、置換基は、本明細書に記載されている通りである)、ならびに薬における、特に、Trk拮抗薬としてのそれらの使用に関する。【化1】
Description
本明細書に記載されている本発明は、ある種のピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、化合物を含有する組成物、ならびにトロポミオシン関連キナーゼ(Trk)活性に関係する疾患または状態を治療する際のそのような化合物および塩の使用にも関する。より特定すれば、本発明は、Trkの阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩に関する。
トロポミオシン関連キナーゼ(Trk)は、ニューロトロフィンにより活性化される受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。Trkは、疼痛感覚ならびに腫瘍細胞成長および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たす。したがって、Trk受容体キナーゼの阻害薬は、疼痛およびがんなどの状態のための標的化治療を提供する可能性がある。この分野における最近の進歩は、Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3):305〜319中でWangらにより概説されており、抜粋を以下に再現する。
「1.1 Trk受容体
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの1つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ(RTK)は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー(100個までのメンバー)である。このサブファミリー内の1つの小さなグループがTrkキナーゼであり、以下の3つの高度の相同性を示すアイソフォームがある:TrkA、TrkB、およびTrkC。すべての3つのアイソフォームは、ニューロトロフィン(NT)と名付けられた高親和性成長因子:i)TrkAを活性化する神経成長因子(NGF);ii)TrkBを活性化する脳由来神経栄養因子(BDNF)およびNT−4/5;ならびにiii)TrkCを活性化するNT−3により活性化される。Trkの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Trkキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Trkおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの1つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ(RTK)は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー(100個までのメンバー)である。このサブファミリー内の1つの小さなグループがTrkキナーゼであり、以下の3つの高度の相同性を示すアイソフォームがある:TrkA、TrkB、およびTrkC。すべての3つのアイソフォームは、ニューロトロフィン(NT)と名付けられた高親和性成長因子:i)TrkAを活性化する神経成長因子(NGF);ii)TrkBを活性化する脳由来神経栄養因子(BDNF)およびNT−4/5;ならびにiii)TrkCを活性化するNT−3により活性化される。Trkの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Trkキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Trkおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。
1.2 Trkとがん
ニューロン組織から最初に単離されたため、Trkは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去20年の間に、増加する証拠は、Trkが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Trkとがんとの間の関連性は、初期には前立腺がんに集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも1つのTrkを分泌することが報告された。膵臓がんでは、傍分泌および/または自己分泌ニューロトロフィン−Trk相互作用が、がんの浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。TrkBも、転移性ヒト膵臓がん細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他のがん環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ETV6転写因子のN末端およびTrkCのC末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるETV6−TrkC融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病(AML)の原因のようである。構成的に活性なTrkA融合体は、甲状腺乳頭がんおよび結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、TrkB発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、TrkB過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。1つの報告は、TrkAIIIと呼ばれるTrkAの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−AKT経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Trk突然変異が、結腸直腸がんおよび肺がんで生じることを明らかにした。要約すると、Trkは、様々なヒトがんと関連があり、Trk阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法でがんを治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。
ニューロン組織から最初に単離されたため、Trkは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去20年の間に、増加する証拠は、Trkが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Trkとがんとの間の関連性は、初期には前立腺がんに集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも1つのTrkを分泌することが報告された。膵臓がんでは、傍分泌および/または自己分泌ニューロトロフィン−Trk相互作用が、がんの浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。TrkBも、転移性ヒト膵臓がん細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他のがん環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ETV6転写因子のN末端およびTrkCのC末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるETV6−TrkC融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病(AML)の原因のようである。構成的に活性なTrkA融合体は、甲状腺乳頭がんおよび結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、TrkB発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、TrkB過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。1つの報告は、TrkAIIIと呼ばれるTrkAの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−AKT経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Trk突然変異が、結腸直腸がんおよび肺がんで生じることを明らかにした。要約すると、Trkは、様々なヒトがんと関連があり、Trk阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法でがんを治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。
1.3 Trkと疼痛
新たに展開されたがんとの関連性に加えて、Trkは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症(CIPA)は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経(および、正常に神経支配されている汗腺)の障害である。TrkA欠陥は、様々な民族グループにおいてCIPAを引き起こすことが明らかにされている。
新たに展開されたがんとの関連性に加えて、Trkは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症(CIPA)は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経(および、正常に神経支配されている汗腺)の障害である。TrkA欠陥は、様々な民族グループにおいてCIPAを引き起こすことが明らかにされている。
最近になって、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)およびオピエートは、神経障害性疼痛に対して、低い有効性および/または副作用(例えば、それぞれ胃腸/腎臓の副作用および向精神性副作用)を有しており、したがって、新規な疼痛治療の開発が極めて望まれる。NGFレベルは、慢性疼痛、損傷および炎症に応答して上昇し、外因性NGFの投与は、疼痛過敏性を高めることが認識されている。加えて、抗NGF抗体か、または非選択的低分子Trk阻害薬でのNGF機能の阻害は、動物モデルにおいて疼痛に対する効果を有することが明らかにされている。選択的Trk阻害薬(少なくとも、NGFの標的、TrkA受容体を阻害する)は、疼痛を治療するための臨床的有益性を提供する可能性があるようである。優れた初期の概説には、疼痛を治療するためにNGF/BDNFを標的とすることが含まれていたため、この概説は、がんおよび疼痛に対して特許請求されている低分子Trkキナーゼ阻害薬にだけ重点を置く。しかしながら、NGF抗体タネズマブが、変形性膝関節症疼痛に対する第II相試験において良好な有効性を示すことが極めて最近になって報告されたことは注目に値する。」
国際特許出願公開番号WO2009/012283は、Trk阻害薬としての様々なフルオロフェニル化合物に言及し;国際特許出願公開番号WO2009/152087、WO2008/080015およびWO2008/08001およびWO2009/152083は、キナーゼモジュレーターとしての様々な縮合ピロールに言及し;国際特許出願公開番号WO2009/143024およびWO2009/143018は、Trk阻害薬としての置換された様々なピロロ[2,3−d]ピリミジンに言及し;国際特許出願公開番号WO2004/056830およびWO2005/116035は、Trk阻害薬としての様々な4−アミノ−ピロロ[2,3−d]ピリミジンについて記載している。国際特許出願公開番号WO2011/133637は、様々なキナーゼの阻害薬としての様々なピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびピロロ[2,3−b]ピリジンについて記載している。国際特許出願公開番号WO2005/099709は、二環式ヘテロ環をセリンプロテアーゼ阻害薬として記載している。国際特許出願公開番号WO2007/047207は、二環式ヘテロ環をFLAPモジュレーターとして記載している。
米国仮出願US61/471758は、2011年4月5日に出願された。条約出願の米国特許出願公開第13/439,131号(2012年4月4日出願)およびPCT/IB2012/051363(2012年3月22日出願)は、その優先権を主張するものである。それらの出願の全内容は、その全体が、参照により本明細書に包含される。
このように、Trk阻害薬は、多種多様な潜在的医学的用途を有する。良好な薬物候補である新たなTrk阻害薬を提供する必要がある。特に、化合物は、好ましくは、他のキナーゼ受容体および/またはGPC受容体を包含する他の受容体にほとんど親和性を示さずに、他の受容体と比較して選択的にTrk受容体に強力に結合し、Trk受容体拮抗薬としての機能的活性を示すべきである。それらは、無毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものとする。それらは、好ましくは、例えば、胃腸管から十分に吸収され、かつ/または血流、筋肉中に直接か、皮下で注射可能であり、かつ/または代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を保有するべきである。
本発明の目的は、活性な薬物物質、特に、Trk拮抗薬、すなわち、Trk、例えば、TrkA(NGF)受容体の細胞内キナーゼ活性を遮断するものとして使用することができる経口で活性な、有効な化合物および塩を提供することである。他の望ましい特徴は、良好なHLM/肝細胞安定性、経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性、吸収、他のタイプのキナーゼを上回る選択性、ドフェチリド選択性を包含する。好ましい化合物および塩は、CYP阻害/誘導の欠如を示し、CNS節約性であるはずである。
本発明は、式Iの化合物
R1は、1または2個のOHにより置換されていてもよいC2〜4アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられていてもよいか、または
R1は、OHにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであるか、または
R1は、1または2個のOHにより置換されていてもよい(C3〜6シクロアルキル)C1〜3アルキルであり、
R2は、H、OHまたはNH2であり、
Arは、
ハロ、=O、CN、1個または複数のFまたはC1〜3アルコキシにより置換されていてもよいC1〜3アルキル、1個または複数のFにより置換されていてもよいC1〜3アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシおよびSO2(C1〜3アルキル)
から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)
および薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
本発明は、治療に有効な量の本明細書で定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含む。
本発明は、治療に有効な量の本発明における化合物のうちの1個もしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象に投与することによって、対象において、Trk拮抗薬での治療が適応とされる疾患または状態を治療する方法も対象とする。
本発明の他の態様は、残りの説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の化合物は、Trk受容体における強力な拮抗薬であり、1日1回投与を可能にする適当なPKプロファイルを有することが好ましい。
本発明の化合物は、Trk拮抗薬が適応とされる一連の障害の治療、特に、疼痛適応に潜在的に有用である。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用されているような「治療」という用語は、治癒的治療、姑息的治療および予防的治療のうちの1つまたは複数を包含することがある。
本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格疼痛、継続的疼痛、中枢性疼痛、心血管疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などのいずれの生理学的疼痛を治療するのにも有用であり得る。治療することができる他の疼痛状態は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ疼痛経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある激しい急性疼痛および慢性疼痛状態を包含する。
疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は、求心性線維の不適応による神経系損傷に起因する。(WoolfおよびSalter 2000 Science 288:1765〜1768)。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち1)鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、2)侵害刺激に対する過度の疼痛応答(痛覚過敏)、3)通常は無害な刺激により生じる疼痛(異疼痛)がある(Meyerら、1994 Textbook of Pain 13〜44)。疼痛は、異なる病態生理学のために多くの異なる領域に分類することができ、これらは、とりわけ侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを包含する。注目すべきは、一部のタイプの疼痛は、複数の病因を有し、したがって、2つ以上の領域に分類することができ、例えば、背部痛、がん性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分を共に有する。
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終末位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される(Meyerら、1994 Textbook of Pain 13〜44)。侵害受容器の活性化は、2つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のA−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のC線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷/捻挫による疼痛、術後疼痛(任意のタイプの外科手術後の疼痛)、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、がん関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛(例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛)またはがん療法に伴うもの(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群)であり得るがん性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終末位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される(Meyerら、1994 Textbook of Pain 13〜44)。侵害受容器の活性化は、2つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のA−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のC線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷/捻挫による疼痛、術後疼痛(任意のタイプの外科手術後の疼痛)、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、がん関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛(例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛)またはがん療法に伴うもの(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群)であり得るがん性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。
神経障害性疼痛
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される(IASP定義)。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、がん性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる(WoolfおよびMannion 1999 Lancet 353:1959〜1964)。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である(WoolfおよびDecosterd 1999 Pain Supp.6:S141〜S147;WoolfおよびMannion 1999 Lancet
353:1959〜1964)。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性の増加)および異疼痛(通常は無害な刺激に対する感受性)などの発作性および異常誘発痛を包含する。
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される(IASP定義)。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、がん性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる(WoolfおよびMannion 1999 Lancet 353:1959〜1964)。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である(WoolfおよびDecosterd 1999 Pain Supp.6:S141〜S147;WoolfおよびMannion 1999 Lancet
353:1959〜1964)。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性の増加)および異疼痛(通常は無害な刺激に対する感受性)などの発作性および異常誘発痛を包含する。
激しい急性疼痛および慢性疼痛
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い(WoolfおよびSalter 2000 Science 288:1765〜1768)。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち1)鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、2)侵害刺激に対する過度の疼痛応答(痛覚過敏)、3)通常は無害な刺激により生じる疼痛(異疼痛)がある(Meyerら、1994 Textbook of Pain 13〜44)。背部痛、関節痛、CNS外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い(WoolfおよびSalter 2000 Science 288:1765〜1768)。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち1)鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、2)侵害刺激に対する過度の疼痛応答(痛覚過敏)、3)通常は無害な刺激により生じる疼痛(異疼痛)がある(Meyerら、1994 Textbook of Pain 13〜44)。背部痛、関節痛、CNS外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。
慢性疼痛
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進(augmented facilitation)のうちの1つまたは複数を含む。
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進(augmented facilitation)のうちの1つまたは複数を含む。
慢性疼痛は、がん性疼痛、例えば、悪性疾患、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎がん、AIDS関連リンパ腫、貧血、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頚がん、化学療法、結腸がん、血球減少症、子宮内膜がん、食道がん、胃がん(gastric cancer)、頭部がん、頚部がん、肝胆道がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、神経系腫瘍、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん(stomach cancer)、精巣がん、甲状腺がん、尿道がん、骨がん、肉腫 結合組織のがん、骨組織のがん、造血細胞のがん、骨髄のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨がん、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じるがん性疼痛を包含する。がん性疼痛は、内臓痛、例えば、膵臓がんおよび/または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、例えば、骨がん、骨における転移、術後疼痛、肉腫、結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨がんのうちの1つまたは複数による体性痛も含む。
炎症性疼痛
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。
炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛および/または慢性炎症性疼痛を包含し、慢性炎症性疼痛は、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方が関わる疼痛および/または炎症性疼痛と神経障害性疼痛の両方または侵害受容性疼痛成分が関わる混合病因型疼痛であってよい。炎症性疼痛は、痛覚過敏、例えば、原発性および/または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または、あるいは、炎症性疼痛は、異疼痛も包含することができる。炎症性疼痛は、根底にある障害もしくは炎症性状態の解消または損傷の治癒を過ぎても持続する疼痛も含む。
炎症性疼痛は、例えば、外傷による急性組織損傷、疾患、例えば、炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質または感染性粒子、例えば、微生物の存在に応答して、炎症性状態から生じる疼痛である。炎症性状態は、急性炎症もしくは慢性炎症か、または両方であってよい。
炎症性疼痛は、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋障害、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫性炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、パジェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、関節リウマチおよび変形性関節症、関節リウマチまたは変形性関節症などの炎症性疾患による炎症性状態から生じることがある。特に、関節リウマチは、激痛を伴う持続的な炎症を代表する。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢性過敏化と中枢性過敏化の両方を引き起こす関節における炎症から生じる。炎症状態下で、侵害受容系は、通常は無害でかつ無痛の機械的刺激により活性化される。加えて、関節が静止している場合、疼痛は、存在し、自発痛および痛覚過敏(侵害刺激に対する疼痛反応の激化および通常は無痛の刺激に対する疼痛)として現れる。末梢組織における炎症プロセスは、脊髄における中枢性過敏化につながり、典型的には炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異疼痛の一因となる。他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患(IBD)を包含する。
他のタイプの疼痛
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない:
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害;
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」;
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛;
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸(GI)障害は、機能性腸障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)を包含する。これらのGI障害は、FBDについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)を、IBDについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する;
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛 群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛;歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること(blocking development of abuse potential)を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛(例えば、慢性腰背部痛)、がん性疼痛、複合性局所疼痛症候群、HIV関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度/重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度/重度子宮内膜症疼痛、中等度/重度骨盤痛、中等度/重度前立腺炎疼痛、中等度/重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛(有痛性糖尿病性神経症を包含する)、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛(間質性膀胱炎およびIBSを包含する)ならびにAIDS、異疼痛、火傷、がん、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および/または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない:
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害;
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」;
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛;
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸(GI)障害は、機能性腸障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)を包含する。これらのGI障害は、FBDについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)を、IBDについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する;
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛 群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛;歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること(blocking development of abuse potential)を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛(例えば、慢性腰背部痛)、がん性疼痛、複合性局所疼痛症候群、HIV関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度/重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度/重度子宮内膜症疼痛、中等度/重度骨盤痛、中等度/重度前立腺炎疼痛、中等度/重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛(有痛性糖尿病性神経症を包含する)、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛(間質性膀胱炎およびIBSを包含する)ならびにAIDS、異疼痛、火傷、がん、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および/または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。
本発明の実施形態1は、式Iの化合物
R1は、1または2個のOHにより置換されていてもよいC2〜4アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられているか、または
R1は、OHにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであるか、または
R1は、1または2個のOHにより置換されていてもよい(C3〜6シクロアルキル)C1〜3アルキルであり、
R2は、H、OHまたはNH2であり、
Arは、
ハロ、=O、CN、1個または複数のFまたはC1〜3アルコキシにより置換されていてもよいC1〜3アルキル、1個または複数のFにより置換されていてもよいC1〜3アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシおよびSO2(C1〜3アルキル)
から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)。
実施形態2。R1が、
実施形態3:Ar’が、
F、Cl、=O、CN、CH3、CF3、OCF3、シクロプロピル、シクロプロピルオキシおよびSO2CH3
から独立して選択される1または2個の置換基により置換されている、実施形態1または2による化合物または塩。
実施形態4:R1が、
実施形態5:実施例1、7、36、44、47、48、65、147の化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
実施形態6:前記実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態7:医薬として使用するための、実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
実施形態8:Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
実施形態9:疼痛またはがんの治療において使用するための、実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
実施形態10:Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
実施形態11:疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
実施形態12:Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
実施形態13:哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の実施形態1から5のいずれか1つで定義されている式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
実施形態14:さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、実施形態1から5のいずれか1つによる化合物または塩。
さらなる実施形態は、以下を包含する。
R1が、
Arが、
Ar’が、
Arが、実施例のいずれかにおけるArの値を有する、実施形態のいずれか1つによる化合物または塩。
Ar’が、実施例のいずれかにおけるAr’の値を有する、実施形態のいずれか1つによる化合物または塩。
R1が、実施例のいずれかにおけるR1の値を有する、実施形態のいずれか1つによる化合物または塩。
R2が、実施例のいずれかにおけるR2の値を有する、実施形態のいずれか1つによる化合物または塩。
本明細書に記載の実施例のいずれかから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
以下のスキームに記載の中間体のいずれか新規な種類。
以下の調製例に記載のいずれか新規な特定の中間体。
本明細書に記載のいずれか新規なプロセス。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
必要数の炭素原子を含有する「アルキル」基は、非分岐または分岐であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルを包含する。
式Iの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、それらの酸付加塩および塩基付加塩(二塩、ヘミ塩などを包含する)を包含する。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート(naphthylate)、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。
適当な塩基付加塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
適当な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照されたい。
本発明の化合物は、本明細書で前に定義されている式Iの化合物およびそれらの塩、本明細書で後に定義されるそれらの多形体、および異性体(光学的、幾何的および互変異性の異性体を包含する)ならびに式Iの同位体標識化合物を包含する。
別段の規定がない限り、1個または複数の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2個以上の立体異性体として存在することができる。式(I)の化合物が、例えば、ケトもしくはグアニジン基または芳香族部分を含有する場合、互変異性(tautomeric isomerism)(「互変異性(tautomerism)」)が生じることがある。単一化合物が、2種以上のタイプの異性を示し得ることになる。
2種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの1つまたは複数の混合物を包含する式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、D−ラクテートもしくはL−リシンであるか、またはラセミの、例えば、DL−タルトレートもしくはDL−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。
本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン<=>ピリドン;アミド<=>ヒドロキシル−イミンおよびケト<=>エノール互変異性を包含する:
シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
個々のエナンチオマーを調製/分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または、塩もしくは他の誘導体のラセミ体)の分割を包含する。
あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、式(I)の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは1−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋なエナンチオマー(複数可)に変換することができる。
本発明のキラル化合物(および、それらのキラル前駆体)は、不斉固定相と、イソプロパノール0〜50%、典型的には、2%〜20%、およびアルキルアミン0〜5%、典型的には、0.1%ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的には、HPLCを使用し、エナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994)を参照されたい]。
本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式(I)の化合物を包含する。
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、ならびに35Sなどの硫黄の同位体を包含する。
式(I)のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み入れているものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、および炭素−14、すなわち、14Cは、それらの組み入れの容易さおよび素早い検出手段に鑑みてこの目的にとって特に有用である。
重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。
11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)研究に有用であり得る。
式(I)の同位体標識された化合物は、一般的に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に知られている従来技法により、または添付の実施例および調製例に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
実施例および調製例で述べられているものを包含する下の経路は、式(I)の化合物を合成する方法を図示している。当業者は、本発明の化合物、およびそれらへの中間体が、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法により、例えば、本明細書に記載されている方法の適応により、例えば、当技術分野において知られている方法により製造することができることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適当な指針は、例えば、RC Larockによる「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.(1989);J.MarchによるAdvanced Organic Chemistry」、Wiley Interscience(1985);S Warrenによる「Designing Organic Synthesis」、Wiley Interscience(1978);S Warrenによる「Organic Synthesis−The Disconnection Approach」、Wiley Interscience(1982);RK MackieおよびDM Smithによる「Guidebook to Organic Synthesis」、Longman(1982);TW GreeneおよびPGM Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons,Inc.(1999);およびPJ,Kocienskiによる「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag(1994);および前記標準著作物の任意の最新版である。
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防止するために、1個または複数の感受性基を保護することが必要か、または望ましいことがあることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要か、または望ましいことがある。本発明の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の手法で使用することができる。例えば、そのような基を除去するための方法も記載している、参照により本明細書に組み込まれるTheodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley and Sons、1999)、特にチャプター7(「Protection for the Amino Group」)および5(「Protection for the Carboxyl Group」)に記載されているものを参照されたい。
下の一般的な合成方法において、別段の規定がない限り、置換基は、上の式(I)の化合物に関連して上で定義されている通りである。
溶媒の比が示されている場合、その比は体積による比である。
第1のプロセスによれば、式(I)の化合物は、スキーム1に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(I)の化合物は、プロセスステップ(i)である、必要であれば、適当な塩基(DIPEAなど)および/または添加物(DMAPなど)を加えるアミド結合形成ステップにより式(II)の化合物から調製することができる。
用いられる典型的条件は、室温から50℃までの温度においてピリジン、THFまたはDMAなどの適当な溶媒中で、必要であれば、NMM、DIPEAまたはTEAなどの適当な塩基を加えて、HATUまたは1−プロピルホスホン酸環状無水物などの適当なカップリング試薬と共に、一般式(II)のアミンおよび一般式(III)の酸を撹拌するものである。適当な代替法は、添加物(4−ジメチルアミノピリジンなど)ならびに塩基を使用することである。任意の適当な溶媒を、上に述べられているものの代わりに使用することができる。少なくとも1当量の酸(III)および少なくとも1当量のカップリング試薬が使用されるべきであり、過剰の一方または両方を、望まれるならば使用することができる。
R1が、中間体(II)中で適当なヒドロキシル保護基を含有する場合、保護基(PG)の除去は、インサイチュで、または、アミド結合形成が起こった後に粗製の残渣に適当な酸および有機溶媒を加える追加ステップとして行うことができる。使用する一般的な保護基は、THFまたはジオキサンなどの有機溶媒中の水性塩化水素もしくは塩化水素などの酸での処理により、またはTHF、ならびにTHPおよびジメチルアセタールなどの有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ素源での処理により容易に除去されるTBDMSまたはTMSを包含する。好ましい条件は、室温における1,4ジオキサン中のHClを含む。
一般式(III)の中間体は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
一般式(II)の化合物は、スキーム6、7および8に記載する。
Arがピリミジンである第2のプロセスによれば、式(I)の化合物は、スキーム2に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(I)の化合物は、プロセスステップ(ii)である、NaHMDSなどの強有機金属塩基および酸塩化物の存在下でのアミド結合形成ステップにより式(II)および(IV)の化合物から調製することができる。好ましい条件は、0℃から室温におけるTHF中のNaHMDSを含む。
一般式(IV)の中間体は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
一般式(II)の化合物は、スキーム6および7に記載されている。
Ar1がCN置換ピリジルである第3のプロセスによれば、式(I)の化合物は、スキーム3に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(I)の化合物は、プロセスステップ(iii)であるパラジウム触媒シアン化ステップにより式(IA)の化合物から調製することができる。典型的条件は、マイクロ波照射下、100℃におけるDMF中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびDPPFを伴うシアン化亜鉛を含む。
式(IA)の化合物は、スキーム1に記載されているように調製することができる。
Arがアルコキシピリジルである第4のプロセスによれば、式(I)の化合物は、スキーム4に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(I)の化合物は、プロセスステップ(iv)であるパラジウム触媒Buchwald C−Nクロスカップリング反応により式(IIA)の化合物および式(V)のアミドから調製することができる。好ましい条件は、120℃におけるDMFなどの適当な有機溶媒中の、キサントホスおよび炭酸セシウムを伴うトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を含む。
式(IIA)の化合物は、スキーム6および7に記載されているようなプロセスに類似して調製することができる。
一般式(V)の化合物は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
第5のプロセスによれば、式(I)の化合物は、スキーム5に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(I)の化合物は、反応ステップ(v)である、無機塩基の存在下でのアルキル化ステップにより式(VI)および(VII)の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温におけるDMF中の炭酸カリウムを含む。
一般式(VI)の化合物は、スキーム1において、類似の一般式(I)の化合物のために記載されたように調製することができる。
式(VII)の化合物は、市販されているか、またはLGが分子内LGである場合には、本明細書の調製により記載される。
第6のプロセスによれば、式(II)の化合物は、スキーム6に図示されているプロセスにより調製することができる。
NB R2Aは、R2と同じ意味をとってよいか、またはある種の反応では、ClなどのR2の前駆体であってもよい。
式(II)の化合物は、プロセスステップ(vi)である、好都合には、HCl、TFAまたはクエン酸などの酸を使用する酸性条件下で媒介される脱保護ステップにより式(VIII)の化合物から調製することができる。PGがジフェニルメチレンである場合、好ましい条件は、室温におけるTHF中のクエン酸の1M水溶液、室温における未希釈のTFA、または室温におけるTHF中の1M HClを含む。
R2AがClである場合、中間体(VIII)を、80℃における6N HClなどの強酸と共に撹拌すると、アミノ脱保護と同時に、R2AがOHであるヒドロキシル中間体(VIII)を得ることができる。
式(VIII)の化合物は、プロセスステップ(vii)である中間体ハライド(X)のメタル化(ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの適当な有機金属試薬を使用)、およびTHFなどの適当な溶媒中での−78℃から室温までの温度におけるワインレブアミド中間体(IX)との反応により式(X)および(IX)の化合物から調製することができる。
好ましい条件は、−78℃におけるTHF中のnBuLi、または0℃におけるTHF中のiPrMgClを含む。
式(X)の化合物は、スキーム9および10に記載されている。式(IX)の化合物は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。スキーム4に記載されている式(IIA)の化合物は、スキーム6に記載されている類似のプロセスに従って調製することができる。
第7のプロセスによれば、式(II)の化合物は、スキーム7に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(II)の化合物は、プロセスステップ(viii)である、標準的な文献条件を使用するハロゲン化物の直接的アミノ化により式(XII)の化合物から調製することができる。例えば、アミン(II)は典型的には、室温から140℃の間の温度において、密閉容器内で、NMPなどの適当な溶媒中で、硫酸銅(II)または酸化銅(I)などの適当な銅触媒と共にアンモニアを使用して調製される。
式(XII)の化合物は、スキーム6に記載されているのと同様のプロセスステップ(vii)により式(X)および(XI)の化合物から調製することができる。
R2AがClである場合、これも、置換を受けて、R2をNH2として直接得ることができる。好ましい条件は、140℃におけるNMP中の880アンモニアおよびホルムアルデヒドを含む。式(XI)の化合物は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
式(X)の化合物は、スキーム9および10に記載されている。
ArがCN置換フェニルである第8のプロセスによれば、式(II)の化合物は、スキーム8に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(IIB)の化合物は、プロセスステップ(ix)である4−メトキシベンジルアミンでのSnAr置換反応、続く、酸媒介性脱保護ステップ(vi)により式(XIIA)の化合物から調製することができる。好ましい条件は、100℃におけるDMSO中の4−メトキシベンジルアミン、続いて、未希釈のTFAを含む。R2AがClである場合、2当量の4−メトキシベンジルアミンを使用し、続いて、記載されているように脱保護すると、同じステップで、R2AがNH2である(IIB)を得ることができる。
式(XIIA)の化合物は、スキーム6に記載されているように、反応ステップ(vii)により調製することができる。
式(XIA)の化合物は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
式(X)の化合物は、スキーム9および10に記載されている。
第9のプロセスによれば、式(X)の化合物は、スキーム9に図示されているプロセスにより調製することができる。
一般式(X)の中間体は、スキーム5に記載されているように、有機溶媒中でヨウ化カリウムを用いて、または用いずに、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの適当な無機塩基を使用して、ピロロピリミジン中間体(XIII)を、式(VII)の化合物でアルキル化することにより調製することができる。
式(XIII)の化合物は、市販されているか、または文献手順に関連して当業者によく知られているであろう。
R1が1つまたは複数のアルコールを含有する場合、R1の保護形態は、スキーム1に記載されているように使用することができる。
第10のプロセスによれば、式(X)の化合物は、スキーム10に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(X)の化合物は、プロセスステップ(x)である求電子性ハロゲン化反応により式(XIV)の化合物から調製することができる。典型的な条件は、室温におけるアセトニトリル中のNISまたはNBSを含む。
式(XIV)の化合物は、プロセスステップ(xi)である脱塩素化ステップにより式(XV)の化合物から調製することができる。中間体塩化物(XV)を、標準的文献条件、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中で炭素上パラジウムなどの適当な触媒およびアンモニアなどの添加物を使用する水素化を使用して還元する。
式(XV)の化合物は、反応ステップ(xii)である環化ステップにより式(XVI)および(XVII)の化合物から調製することができる。使用される典型的条件は、好ましくは、室温から80℃までの温度においてエタノール中で、一般式(XVII)のアミンおよびアルデヒド(XVI)を一緒に撹拌することを含む。あるいは、4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジエトキシエチル)ピリミジンなどのアルデヒドの保護された形態を使用することができる。
R1が、1つまたは複数のアルコールを含有する場合には、適当なヒドロキシル保護基(PG)でのR1の保護された形態を使用することができる。任意の適当な酸素保護基保護/脱保護系を使用することができる(「Protecting Groups in Organic Synthesis」第3版 T.W.GreeneおよびP.G.Wuts、Wiley−Interscience、1999に記載されているように)。本明細書で使用するのに適している一般的な酸素保護基は、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、テトラヒドロピラニル(THP)およびトリメチルシリル(TMS)を包含する。ここに記載のヒドロキシルは、必要であれば、標準的な文献条件に従って、保護および再保護されていてよい。
一般式(XVI)および(XVII)の中間体は、市販されているか、または文献前例および/または本明細書における調製例に関連して当業者によく知られているであろう。
第11のプロセスによれば、式(XA)、(XB)および(XC)の化合物は、スキーム11に図示されているプロセスにより調製することができる。
NB R2Bは、HまたはClである。
NB R2Bは、HまたはClである。
式(XB)の化合物は、プロセスステップ(xiii)である保護ステップを使用して、式(XC)の化合物から調製することができる。スキーム1において既に記載したように、ヒドロキシ基を、適当な酸素保護基(PG)で保護することができ、好ましい保護基は、TBDMS、TMSおよびTHPである。典型的条件は、0℃においてDCM中のTBDMSClを、イミダゾールと共に含む。
式(XC)の化合物は、プロセスステップ(xiv)である還元ステップにより式(XIX)の化合物から調製することができる。エステル中間体(XIX)の還元は、エタノールまたはTHFなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な還元試薬を使用することにより行うことができる。好ましい条件は、0℃におけるTHF中の水素化ホウ素リチウムまたは室温におけるEtOH中のホウ水素化ナトリウムを含む。
式(XA)の化合物は、上記のようなプロセスステップ(xiv)および(xiii)により式(XVIII)の化合物から調製することができる。
式(XVIII)の化合物は、プロセスステップ(xv)であるさらなるアルキル化ステップにより式(XIX)の化合物から調製することができる。典型的条件は、室温でのTHF中の1Mカリウムtertブトキシドを、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤と共に含む。
式(XIX)の化合物は、プロセスステップ(v)である、スキーム5において記載したようなアルキル化ステップにより式(XIII)の化合物から調製することができる。
式(XIII)の化合物は、市販されているか、または文献手順に関連して当業者によく知られている。
第12のプロセスによれば、式(XD)の化合物は、スキーム12に図示されているプロセスにより調製することができる。
式(XD)の化合物は、適当な脱離基へのアルコールの変換と、続いて、塩基性条件下での環化を通じて式(XX)の化合物から調製することができる。好ましい条件は、THF中のn−ブチルリチウムと共に塩化トシルを含む。
さらなる実施形態によれば、本発明は、新規中間体化合物を提供する。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、式(I)の化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、単独で、または1種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または1種もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて(または、それらの任意の組合せとして)投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の化合物および塩以外の任意の生物学的に不活性な成分について記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。例えば、上で定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、1種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時に(例えば、固定投与量組合せとして)、順に、または別々に投与することができる。
例示的な追加の薬剤は、以下のうちの1つまたは複数から選択することができるであろう:
・WO2009/012242またはWO2010/079443に開示されている化合物などの、Nav1.7チャンネルモジュレーター;
・Nav1.3モジュレーター(例えば、WO2008/118758に開示されているような);またはNav1.8モジュレーター(例えば、WO2008/135826に開示されているような、より詳細には、N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター;
・NGFと結合し、NGF生物学的活性および/またはNGFシグナリングにより仲介される下流経路(複数可)を阻害する薬剤(例えば、タネズマブ)、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬;
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害(FAAH)活性のある化合物、特に、WO2008/047229に開示されているもの(例えば、N−ピリダジン−3−イル−4−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン(piperidene)−1−カルボキサミド)などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物;
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク;
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
・鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬;
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン(orphrenadine);
・NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル(NR2B拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンを包含する);
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール(tetrahydroisoquinol)−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
・タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK−3、NK−2またはNK−1拮抗薬、例えば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
・COX−2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経遮断薬;
・バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))または拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬;
・メキシレチンなどの局所麻酔薬;
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1D作動薬;
・R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体拮抗薬;
・オンダンセトロンなどの、5−HT3拮抗薬;
・イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどの、コリン作用性(ニコチン性)鎮痛薬;
・Tramadol(登録商標);
・5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害薬;
・ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬;
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬;
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などの、ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
・S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬;
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
・N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬;
・1型ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素(mPGES−1)阻害薬;
・1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などの、ロイコトリエンB4拮抗薬、
ジロートン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの、5−リポキシゲナーゼ阻害薬。
・WO2009/012242またはWO2010/079443に開示されている化合物などの、Nav1.7チャンネルモジュレーター;
・Nav1.3モジュレーター(例えば、WO2008/118758に開示されているような);またはNav1.8モジュレーター(例えば、WO2008/135826に開示されているような、より詳細には、N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター;
・NGFと結合し、NGF生物学的活性および/またはNGFシグナリングにより仲介される下流経路(複数可)を阻害する薬剤(例えば、タネズマブ)、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬;
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害(FAAH)活性のある化合物、特に、WO2008/047229に開示されているもの(例えば、N−ピリダジン−3−イル−4−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン(piperidene)−1−カルボキサミド)などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物;
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク;
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
・鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬;
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン(orphrenadine);
・NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル(NR2B拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンを包含する);
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール(tetrahydroisoquinol)−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
・タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK−3、NK−2またはNK−1拮抗薬、例えば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
・COX−2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経遮断薬;
・バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))または拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬;
・メキシレチンなどの局所麻酔薬;
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1D作動薬;
・R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体拮抗薬;
・オンダンセトロンなどの、5−HT3拮抗薬;
・イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどの、コリン作用性(ニコチン性)鎮痛薬;
・Tramadol(登録商標);
・5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害薬;
・ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬;
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬;
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などの、ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
・S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬;
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
・N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬;
・1型ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素(mPGES−1)阻害薬;
・1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などの、ロイコトリエンB4拮抗薬、
ジロートン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの、5−リポキシゲナーゼ阻害薬。
本発明の化合物および塩の送達に適している医薬組成物ならびにそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第19版(Mack Publishing Company、1995)中に見いだすことができる。
薬学的使用が意図されている本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶性の製品として調製および投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤(solid plug)、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用することができる。
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。
経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤;ロゼンジ剤(液体入りを包含する)、咀嚼剤(chew);多粒子およびナノ粒子剤;ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤(粘膜付着剤を包含する)、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成により調製することもできる。
本発明の化合物は、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001)に記載されているものなどの速溶、速崩壊剤形において使用することもできる。
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には、剤形の5重量%〜60重量%を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは、5重量%〜20重量%を占めるはずである。
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの賦形剤を含有することもできる。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%〜5重量%を占め、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%〜1重量%を占めることができる。
錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは、0.5重量%〜3重量%を占める。
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
例示的錠剤は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%〜約90重量%、賦形剤約0重量%〜約85重量%、崩壊剤約2重量%〜約10重量%、および滑沢剤約0.25重量%〜約10重量%を含有する。[これらの具体的範囲が適切であることを確認されたい]
錠剤ブレンドを、直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、融解式凝結させるか、押し出すことができる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
錠剤の製剤化については、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、Vol.1」、Marcel Dekker、N.Y.、N.Y.、1980(ISBN 0−8247−6918−X)中で論じられている。
上で論じられている投与の様々なタイプのための上記製剤は、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
本発明の目的に適している修飾放出製剤については、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001)中に見いだされるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、WO00/35298に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針(極微針を包含する)注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針(極微針を包含する)注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは、3〜9のpHまで)などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水性溶液として、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化されることがより適当である。
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を使用して容易に行うことができる。
非経口液剤の調製において使用される式(I)の化合物および塩の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時放出および/または修飾放出であるように製剤化することができる。すなわち、本発明の化合物および塩は、活性化合物の修飾放出を提供する埋め込み型デポーとして投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントを包含する。
局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的(dermally)または経皮的(transdermally)に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる[例えば、FinninおよびMorgan、J Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照]。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達を包含する。
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的(dermally)または経皮的(transdermally)に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる[例えば、FinninおよびMorgan、J Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照]。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達を包含する。
吸入/鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー)、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー)、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての噴射剤(複数可)およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物(複数可)または塩(複数可)の溶液または懸濁液を含有することができる。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ(典型的には、5ミクロン未満)まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはHPMC製)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、1動作につき本発明の化合物または塩1μg〜20mgを含有してもよく、動作容積は、1μlから100μlまで変わることがある。典型的な製剤は、式(I)の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
吸入/鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および/または、例えば、ポリ(DL−乳酸−コ−グリコール酸(PGLA)を使用する修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾールの場合、用量単位は、プレフィルドカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定で供給される投与チャンバーを利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、化合物または塩1〜5000μgを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように構成される。1日総投与量は、典型的には、1μg〜20mgの範囲であり、単一投与量で、または、より通常は、1日を通して分割投与量として投与することができる。
直腸/膣内投与
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。
眼/耳投与
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のpH調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー;セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース;またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のpH調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー;セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース;またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
他の技術
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定性を改善することができる。
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定性を改善することができる。
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助的添加物として、すなわち、担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号および第WO98/55148号中に見いだすことができる。
ヒト患者への投与については、本発明の化合物および塩の1日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、0.1mg〜200mgの範囲であり、好ましくは、1mg〜100mgの範囲であり、より好ましくは、1mg〜50mgの範囲である。1日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。
これらの用量は、約65kg〜70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象についての投与量を容易に決定することができるはずである。
上述の治療的使用については、投与される用量は、言うまでもなく、用いられる化合物または塩、投与様式、望まれる治療、および適応とされる障害によって様々となる。式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)の1日総用量は、一般的に、1mg〜1グラム、好ましくは、1mg〜250mg、より好ましくは、10mg〜100mgの範囲となるであろう。1日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができる。本発明は、持続放出組成物も包含する。
医薬組成物は、例えば、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸投与に適している形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性成分としての本発明による化合物を包含するであろう。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬剤、担体、佐剤などを包含してよい。
例示的非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはブドウ糖溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、望まれるならば、適当に緩衝化することができる。
適当な医薬担体は、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を包含する。医薬組成物は、望まれるならば、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与については、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。そのために、好ましい材料は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの賦形剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料および、望まれるならば、乳化剤または懸濁化剤と混ぜ合わせることができる。
用量レジメンを調整し、最適な望ましい応答を提供することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割投与量を、経時的に投与することができ、または投与量を、治療状況の緊急性により指示されるのに比例して低減もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。用量単位形態は、本明細書で使用されているように、治療されるべき哺乳動物対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と併せて、望ましい治療効果を生むために計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態のための特定化は、(a)化学療法剤の独特な特徴および達成されるべき特定の治療的または予防的な効果、ならびに(b)個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限により示されかつ直接左右される。
したがって、当業者は、本明細書で提供されている開示に基づき、投与量および投与レジメンが、治療技術においてよく知られている方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容投与量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各薬剤を投与することについての一時的な要件と同じように決定することができる。したがって、ある種の投与量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することができる投与量および投与レジメンを決して限定するものではない。
用量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度により様々であってよく、単一投与量または複数投与量を包含してよいことが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個々の要求および組成物の投与を行うかまたは監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載されている用量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことがさらに理解されるべきである。例えば、投与量は、毒性効果および/または臨床検査値などの臨床効果を包含することがある薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるような患者内投与量漸増を包含する。化学療法剤を投与するために適切な用量およびレジメンを決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書に開示されている教示を提供すれば当業者により包含されることが理解されるであろう。
本発明の医薬組成物は、単一単位投与量として、または複数の単一単位投与量として調製し、包装し、またはバルクで販売することができる。本明細書で使用されているように、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む別個の量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の用量、または、例えば、そのような用量の2分の1もしくは3分の1などの、そのような用量の好都合な分数に等しい。
非経口用量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、開業医もしくは患者による溶解を必要とする乾燥粉末として好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジ中で提供することができる。例えば、医薬組成物は、(長期の安定性および貯蔵を助けるために)投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することができる多区画シリンジ中の粉末として提供することができる。単一装置からの複数の投与量を投与することができるシリンジを使用することができるであろう。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、および条件に応じて、さらに、組成物が投与されることになる経路に応じて変わるであろう。一例として、組成物は、0.1%と100%(w/w)の間で活性成分を含むことができる。
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
本発明の医薬組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。
本明細書で使用されているように、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破壊および組織中の裂け目を通しての医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与は、組成物の注射による、外科的切開を通しての組成物の適用による、組織を貫通する非外科的創傷を通しての組成物の適用によるなどの医薬組成物の投与を包含するが、それらに限定されるものではない。特に、非経口投与は、それらに限定されるものではないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技法を包含することが企図されている。
非経口投与に適している医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張性塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適している形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、アンプル中、または保存剤を含有するマルチドース容器中などの、単位剤形で調製、包装、または販売することができる。非経口投与のための製剤は、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤、および下で論じられるような埋め込み型の持続放出製剤または生分解性製剤を包含するが、それらに限定されるものではない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤を包含するがそれらに限定されない1種または複数の追加成分をさらに含むことができる。非経口投与のための製剤の一実施形態において、活性成分は、再構成組成物の非経口投与に先立って適当なビヒクル(例えば、滅菌した発熱物質を含まない水)での再構成のために乾燥(すなわち、粉末または顆粒)形態で提供される。
本発明の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法により投与することができる。投与の経路および/または様式は、望ましい結果に応じて変わる。活性化合物は、インプラント剤、経皮パッチ剤、およびマイクロカプセル化送達システムを包含する制御放出製剤などの、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製することができる。
エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法は、例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、J.R.Robinson編、Marcel Dekker,Inc.、New York(1978)により記載されている。医薬組成物は、GMP条件下で製造されることが好ましい。
医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、知られている技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載されている分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加成分を含むことができる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば、水または1,3−ブタンジオールなどの、無毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油を包含するが、それらに限定されるものではない。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として活性成分を含むものを包含する。
持続放出または埋め込みのための組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性のポリマー、または難溶性の塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含むことができる。
各活性成分の投与される正確な用量は、動物のタイプおよび治療されている疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与の経路(複数可)を包含するがそれらに限定されない任意の数の要素に応じて変わるであろう。
下記の非限定的な調製例および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示している。
一般実験
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(9385)またはRedisepシリカを使用して行った。NMRは、Varian Mercury 400MHz NMR分光計またはJeol ECX 400MHz NMRを使用して行った。化合物が、先の調製例または実施例について記載されているようにして調製されたことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度が、各具体的反応について改変されていてもよいこと、しかしながら、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか望ましいことがあることを理解するはずである。
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(9385)またはRedisepシリカを使用して行った。NMRは、Varian Mercury 400MHz NMR分光計またはJeol ECX 400MHz NMRを使用して行った。化合物が、先の調製例または実施例について記載されているようにして調製されたことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度が、各具体的反応について改変されていてもよいこと、しかしながら、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか望ましいことがあることを理解するはずである。
単一化合物が、LCMSにより分析されている場合、いくつの方法が使用される。それらを下に例示する。
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される:
AcOH−酢酸;APCI−大気圧化学イオン化;Arbocelは、濾過剤である;br s−ブロードな一重線;BINAP−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;nBuLi−n−ブチルリチウム;CDCl3−重水素化クロロホルム;Cs2CO3は、炭酸セシウムである;CuIは、ヨウ化銅(I)である;Cu(OAc)2は、酢酸銅(II)である;δ−化学シフト;d−二重線;DAD−ダイオードアレイ検出器;DCE−1,2−ジクロロエタン DCM−ジクロロメタン;DEA−ジエチルアミン;DIBAL−水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP−4−ジメチルアミノピリジン;DME−ジメトキシエタン;DMF−N,N−ジメチルホルムアミド;DMF−DMA−N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール;DMSO−ジメチルスルホキシド DPPF−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;ELSD−蒸発光散乱検出器;ESI−エレクトロスプレーイオン化;Et2O−ジエチルエーテル;EtOAc/EA−酢酸エチル;EtOH−エタノール;g−グラム;HATU−ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムである;HClは、塩酸である;HOBTは、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である;HPLC−高速液体クロマトグラフィー;IPA−イソプロピルアルコール;K2CO3は、炭酸カリウムである;KHSO4は、硫酸水素カリウムである;KOAcは、酢酸カリウムである;KOHは、水酸化カリウムである;K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムである;KF−フッ化カリウム;Lは、リットルである;LCMS−液体クロマトグラフィー質量分析;LiHMDS−リチウムヘキサメチルジシラジド;m−多重線;mg−ミリグラム;mL−ミリリットル;M/Z−質量スペクトルピーク;MeCN−アセトニトリル;MeOH−メタノール;2−MeTHF−2−メチルテトラヒドロフラン;MgSO4は、硫酸マグネシウムである;MnO2−二酸化マンガン;NaClO2−亜塩素酸ナトリウム;NaH−水素化ナトリウム;NaHCO3−炭酸水素ナトリウム;Na2CO3−炭酸ナトリウム;NaH2PO4−リン酸ナトリウム;NaHSO3−重亜硫酸ナトリウム;NaHSO4−硫酸水素ナトリウム;NaOH−水酸化ナトリウム;Na2SO4−硫酸ナトリウム;NH3−アンモニア;NH4Cl−塩化アンモニウム;NMM−N−メチルモルホリン;NMR−核磁気共鳴;Pd/C−炭素上パラジウム;PdCl2−二塩化パラジウム;Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である;Pd(PPh3)4−パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン);Pd(OAc)2−酢酸パラジウム;PTSA−パラ−トルエンスルホン酸;Prep−調製;Rt−保持時間;q−四重線;s−一重線;TBDMS−tertブチルジメチルシリル;TBME−tertブチルジメチルエーテル;TCP−1−プロピルホスホン酸環状無水物;TEA−トリエチルアミン;TFA−トリフルオロ酢酸;THF−テトラヒドロフラン;TLC−薄層クロマトグラフィー;(R,S)−ラセミ混合物;WSCDI−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩。
「CommAv」は、市販の中間体/試薬を意味する。
AcOH−酢酸;APCI−大気圧化学イオン化;Arbocelは、濾過剤である;br s−ブロードな一重線;BINAP−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;nBuLi−n−ブチルリチウム;CDCl3−重水素化クロロホルム;Cs2CO3は、炭酸セシウムである;CuIは、ヨウ化銅(I)である;Cu(OAc)2は、酢酸銅(II)である;δ−化学シフト;d−二重線;DAD−ダイオードアレイ検出器;DCE−1,2−ジクロロエタン DCM−ジクロロメタン;DEA−ジエチルアミン;DIBAL−水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP−4−ジメチルアミノピリジン;DME−ジメトキシエタン;DMF−N,N−ジメチルホルムアミド;DMF−DMA−N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール;DMSO−ジメチルスルホキシド DPPF−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;ELSD−蒸発光散乱検出器;ESI−エレクトロスプレーイオン化;Et2O−ジエチルエーテル;EtOAc/EA−酢酸エチル;EtOH−エタノール;g−グラム;HATU−ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムである;HClは、塩酸である;HOBTは、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である;HPLC−高速液体クロマトグラフィー;IPA−イソプロピルアルコール;K2CO3は、炭酸カリウムである;KHSO4は、硫酸水素カリウムである;KOAcは、酢酸カリウムである;KOHは、水酸化カリウムである;K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムである;KF−フッ化カリウム;Lは、リットルである;LCMS−液体クロマトグラフィー質量分析;LiHMDS−リチウムヘキサメチルジシラジド;m−多重線;mg−ミリグラム;mL−ミリリットル;M/Z−質量スペクトルピーク;MeCN−アセトニトリル;MeOH−メタノール;2−MeTHF−2−メチルテトラヒドロフラン;MgSO4は、硫酸マグネシウムである;MnO2−二酸化マンガン;NaClO2−亜塩素酸ナトリウム;NaH−水素化ナトリウム;NaHCO3−炭酸水素ナトリウム;Na2CO3−炭酸ナトリウム;NaH2PO4−リン酸ナトリウム;NaHSO3−重亜硫酸ナトリウム;NaHSO4−硫酸水素ナトリウム;NaOH−水酸化ナトリウム;Na2SO4−硫酸ナトリウム;NH3−アンモニア;NH4Cl−塩化アンモニウム;NMM−N−メチルモルホリン;NMR−核磁気共鳴;Pd/C−炭素上パラジウム;PdCl2−二塩化パラジウム;Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である;Pd(PPh3)4−パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン);Pd(OAc)2−酢酸パラジウム;PTSA−パラ−トルエンスルホン酸;Prep−調製;Rt−保持時間;q−四重線;s−一重線;TBDMS−tertブチルジメチルシリル;TBME−tertブチルジメチルエーテル;TCP−1−プロピルホスホン酸環状無水物;TEA−トリエチルアミン;TFA−トリフルオロ酢酸;THF−テトラヒドロフラン;TLC−薄層クロマトグラフィー;(R,S)−ラセミ混合物;WSCDI−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩。
「CommAv」は、市販の中間体/試薬を意味する。
誤解を避けるために、本明細書で使用されている命名された化合物は、IUAPC、Chemdrawおよび/またはName Pro ACD Labs Name Software v7.11(商標)を使用して、または他の標準命名法を使用して命名した。NMRスペクトルは、重水素化溶媒中で測定し、下に示されている名称/構造と一致していた。
単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、4つの方法のうちの1つが使用され、それらを下に示す。
質量分析またはUV検出付きWaters Purification Systems−AP3
プレップシステム1(AP3酸)
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Sunfire 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム2(AP3塩基)
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%DEA
B:アセトニトリル中0.1%DEA
カラム:C18相Xterra 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
ライブラリープロトコル1/2のためのLCMS QC条件
3分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:RESTEK C18 30×2.1mm 3ミクロン粒径
グラジエント:初期:98%A;2%B;0.75分98%A、2%B;1分90%A、10%B;2分2%A、98%B;2.25分2%A、98%B;2.90分98%A、2%B;3分98%a、2%B。
流速:1.50mL/分
UV:215nm−ELSD−MS
温度:50℃
ライブラリープロトコル3のためのLCMS QC条件
方法A:AB01
カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期グラジエント1%B;0.60分5%B、4.00分100%B、4.30分1%B、4.70分1%B。流速0.8mL/分。
方法B:AB10
カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期グラジエント10%B;0.60分10%B、4.00分100%B、4.30分10%B、4.70分10%B。流速0.8mL/分。
質量分析またはUV検出付きWaters Purification Systems−AP3
プレップシステム1(AP3酸)
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Sunfire 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム2(AP3塩基)
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%DEA
B:アセトニトリル中0.1%DEA
カラム:C18相Xterra 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
ライブラリープロトコル1/2のためのLCMS QC条件
3分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:RESTEK C18 30×2.1mm 3ミクロン粒径
グラジエント:初期:98%A;2%B;0.75分98%A、2%B;1分90%A、10%B;2分2%A、98%B;2.25分2%A、98%B;2.90分98%A、2%B;3分98%a、2%B。
流速:1.50mL/分
UV:215nm−ELSD−MS
温度:50℃
ライブラリープロトコル3のためのLCMS QC条件
方法A:AB01
カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期グラジエント1%B;0.60分5%B、4.00分100%B、4.30分1%B、4.70分1%B。流速0.8mL/分。
方法B:AB10
カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期グラジエント10%B;0.60分10%B、4.00分100%B、4.30分10%B、4.70分10%B。流速0.8mL/分。
本発明は、下記の略語および定義が使用される下記の非限定的な実施例により例示される:
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(9385)またはRedisepシリカを使用して行った。NMRは、Varian Mercury 300/400MHz NMR分光計またはJeol ECX 400MHz NMRを使用して行った。
質量スペクトルは、以下を使用して得た:
Waters ZQ ESCI
Applied Biosystem’s API−2000 5分 LC−MS
ZQ2000(ESI)付きWaters Alliance 2795
Aglient 110 HPLC 5分(システム5)
Waters ZQ ESCI 8分 LC−MS
ZQ2000(ESI)付きWaters Alliance 2695 25分
Waters Micromass ZQ質量検出器付きHP 1100 HPLC 12.5分 LC−MS
Waters ZQ ESCI
Applied Biosystem’s API−2000 5分 LC−MS
ZQ2000(ESI)付きWaters Alliance 2795
Aglient 110 HPLC 5分(システム5)
Waters ZQ ESCI 8分 LC−MS
ZQ2000(ESI)付きWaters Alliance 2695 25分
Waters Micromass ZQ質量検出器付きHP 1100 HPLC 12.5分 LC−MS
UPLC質量スペクトルは、Waters Acquity ZQD(ESI) 1.5分 LC−MSを使用して得た。
WATERS ACQUITY UPLC/WATERS 3100 MSD/PL−ELS 2100 ICE ELSD
WATERS ACQUITY UPLC/WATERS 3100 MSD/PL−ELS 2100 ICE ELSD
単一化合物が、LCMSにより分析されている場合、6つの方法が使用される。それらを下に例示する。
システム1
6分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Waters Sunfire 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、2分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
システム2
2分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Phenomenex 20×4.0mm 3ミクロン粒径
グラジエント:1.5分かけて70〜2%A、0.3分保持、0.2再平衡化、1.8mL/分流速
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
システム3
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Waters Sunfire 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、1分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
システム4
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%水酸化アンモニウム
B:アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウム
カラム:C18相XTerra 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、1分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
システム5
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:C18相Welch XB 50×2.1mm 5ミクロン粒径
グラジエント:4分かけて99〜0%A、0.70分再平衡化、0.8mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:50℃
システム9
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:C18相XBridge 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて90〜10%A、1分保持、1分再平衡化、1.2mL/分流速
UV:200nm〜260nm DAD
温度:25℃
システム10
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中10mM酢酸アンモニウム
B:アセトニトリル
カラム:C18相Gemini NX 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて90〜10%A、1分保持、1分再平衡化、1.2mL/分流速
UV:200nm〜260nm DAD
温度:25℃
システム1
6分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Waters Sunfire 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、2分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
システム2
2分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Phenomenex 20×4.0mm 3ミクロン粒径
グラジエント:1.5分かけて70〜2%A、0.3分保持、0.2再平衡化、1.8mL/分流速
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
システム3
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Waters Sunfire 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、1分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
システム4
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%水酸化アンモニウム
B:アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウム
カラム:C18相XTerra 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、1分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
システム5
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:C18相Welch XB 50×2.1mm 5ミクロン粒径
グラジエント:4分かけて99〜0%A、0.70分再平衡化、0.8mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:50℃
システム9
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:C18相XBridge 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて90〜10%A、1分保持、1分再平衡化、1.2mL/分流速
UV:200nm〜260nm DAD
温度:25℃
システム10
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中10mM酢酸アンモニウム
B:アセトニトリル
カラム:C18相Gemini NX 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて90〜10%A、1分保持、1分再平衡化、1.2mL/分流速
UV:200nm〜260nm DAD
温度:25℃
単一化合物が、高速液体クロマトグラフィーにより精製されている場合、別段の指示がない限り、4つの方法のうちの1つが使用され、それらを下に示す。
質量分析またはUV検出付きWaters Purification Systems
プレップシステム1
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Sunfire 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム2
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%DEA
B:アセトニトリル中0.1%DEA
カラム:C18相Xterra 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム3
7分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%アンモニア
B:アセトニトリル
カラム:C18相Xbridge 50×19.0mm
グラジエント:7分かけて90〜20%A、20mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム4
8分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%TFA
B:アセトニトリル
カラム:C18相Sepax BR 100×21.2mm
グラジエント:8分かけて96〜33%A、30mL/分流速
温度:周囲
方法:1
移動相:A:H2O中5mM NH4OAc;B:アセトニトリル
カラム名称:X Bridge Prep C18 5μ OBD(19×250mm)
グラジエント:16分かけて90〜10%A、4分保持、3分再平衡化、流速14.0mL/分
温度:周囲
PDA付きWaters自動精製機器
方法:2
移動相:A:H2O中0.05%HCOOH;B:アセトニトリル
カラム名称:X terra Prep RP18 10μ(19×250mm)
グラジエント:16分かけて90〜10%A、4分保持、3分再平衡化。流速14.0mL/分
温度:周囲
PDA付きWaters自動精製機器
方法:3
移動相:A:H2O中0.1%NH3;B:アセトニトリル
カラム名称:Gemini−NX 5μ C18 110A(100×30mm)
グラジエント:10分かけて90〜10%A、2分保持、1分再平衡化。流速30.0mL/分
温度:周囲
PDA付きWaters自動精製機器
質量分析またはUV検出付きWaters Purification Systems
プレップシステム1
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Sunfire 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム2
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%DEA
B:アセトニトリル中0.1%DEA
カラム:C18相Xterra 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム3
7分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%アンモニア
B:アセトニトリル
カラム:C18相Xbridge 50×19.0mm
グラジエント:7分かけて90〜20%A、20mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム4
8分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%TFA
B:アセトニトリル
カラム:C18相Sepax BR 100×21.2mm
グラジエント:8分かけて96〜33%A、30mL/分流速
温度:周囲
方法:1
移動相:A:H2O中5mM NH4OAc;B:アセトニトリル
カラム名称:X Bridge Prep C18 5μ OBD(19×250mm)
グラジエント:16分かけて90〜10%A、4分保持、3分再平衡化、流速14.0mL/分
温度:周囲
PDA付きWaters自動精製機器
方法:2
移動相:A:H2O中0.05%HCOOH;B:アセトニトリル
カラム名称:X terra Prep RP18 10μ(19×250mm)
グラジエント:16分かけて90〜10%A、4分保持、3分再平衡化。流速14.0mL/分
温度:周囲
PDA付きWaters自動精製機器
方法:3
移動相:A:H2O中0.1%NH3;B:アセトニトリル
カラム名称:Gemini−NX 5μ C18 110A(100×30mm)
グラジエント:10分かけて90〜10%A、2分保持、1分再平衡化。流速30.0mL/分
温度:周囲
PDA付きWaters自動精製機器
(実施例1)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
ピリジン(1mL)中の(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例7、90mg、0.20mmol)、HATU(114mg、0.3mmol)および4−クロロフェニル酢酸(44mg、0.26mmol)の混合物を、18時間にわたって50℃において撹拌した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間で分配した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン:酢酸エチル 80:20から30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、シリル保護されたアミド前駆体が得られた。
方法1、ステップ2
シリル保護されたアミド前駆体を、THF(3mL)に溶かし、1N水性HCl(3mL)を、溶液に加えた。反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌し、1N NaOH溶液(5mL)の添加により塩基性化した。混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。酢酸エチル(5mL)を、この粗製の残渣に加え、固体を沈殿させ、この固体を、追加の酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空中で乾燥すると、白色の固体として所望の化合物が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31-1.49 (m, 2H),
1.87-2.11 (m, 6H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.62-4.75 (m, 2H),
7.34-7.42 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (dd,
1H), 8.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
LCMS Rt=2.35 分 MS
m/z 490 [M35Cl+H]+, 492 [M37Cl+H]+
シリル保護されたアミド前駆体を、THF(3mL)に溶かし、1N水性HCl(3mL)を、溶液に加えた。反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌し、1N NaOH溶液(5mL)の添加により塩基性化した。混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で3回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。酢酸エチル(5mL)を、この粗製の残渣に加え、固体を沈殿させ、この固体を、追加の酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空中で乾燥すると、白色の固体として所望の化合物が得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31-1.49 (m, 2H),
1.87-2.11 (m, 6H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.62-4.75 (m, 2H),
7.34-7.42 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (dd,
1H), 8.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
LCMS Rt=2.35 分 MS
m/z 490 [M35Cl+H]+, 492 [M37Cl+H]+
(実施例2)
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
(実施例3)
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS Rt = 2.57分 MS
m/z 474[M+H]+
(実施例4)
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−{[7−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−{[7−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS Rt = 2.65分 MS
m/z 474[M+H]+
(実施例5)
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS Rt = 2.17分、MS
m/z 481[M+H]+
(実施例6)
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−{[7−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(4−{[7−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS Rt = 2.46分 MS
m/z 490 [M35Cl+H]+、492 M37Cl+H]+
(実施例7)
N−{5−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−2−シアノ−フェニル}−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
N−{5−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−2−シアノ−フェニル}−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.62 (s, 6H),
3.88-3.91 (m, 4H), 4.98 (t, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.66-7.71 (m, 4H),
7.98-8.00 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
LCMS: Rt=3.15 分 MS m/z 537 [M+H]+
下記の実施例は、2−アミノ−4−{2−アミノ−7−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−ベンゾニトリル(調製例12)および適切な酢酸を使用して、方法2(実施例36)に、続いて、実施例7について記載されている方法に従って調製した。精製は、別段の指示がない限り、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCによった。
下記の実施例は、ジオキサン中4M HClを使用し、(4−アミノピリジン−2−イル){7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン(調製例22)または(4−アミノピリジン−2−イル){7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン(調製例23)および適切な酢酸を使用して、方法2(実施例36)に、続いて、方法1、ステップ2に従って調製した。
(実施例32)
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、(調製例8)および4−シアノフェニル酢酸を使用して、方法1(実施例1、ステップ1)に従って調製した。残渣を、ヘプタン中50〜100%EtOAc、続いて、EtOAc中5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
LCMS Rt = 2.38分 MS
m/z 441 [M+H]+
ラセミ混合物を、Chiralpak IAカラムで、20分のランで2つの鏡像異性体に分離した。
実施例33=ピーク2 Rt=14.64分
実施例34=ピーク1 Rt=11.46分
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、(調製例8)および4−シアノフェニル酢酸を使用して、方法1(実施例1、ステップ1)に従って調製した。残渣を、ヘプタン中50〜100%EtOAc、続いて、EtOAc中5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
LCMS Rt = 2.38分 MS
m/z 441 [M+H]+
ラセミ混合物を、Chiralpak IAカラムで、20分のランで2つの鏡像異性体に分離した。
実施例33=ピーク2 Rt=14.64分
実施例34=ピーク1 Rt=11.46分
(実施例35)
N−(2−シアノ−5−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}フェニル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
表題化合物を、2−アミノ−4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル(調製例11)および[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸を使用して方法2(実施例36)に従って、DCMおよびヘプタンからの再結晶を用いて調製した。
LCMS Rt = 3.21分 MS
m/z 496 [M+H]+
N−(2−シアノ−5−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}フェニル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
表題化合物を、2−アミノ−4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル(調製例11)および[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸を使用して方法2(実施例36)に従って、DCMおよびヘプタンからの再結晶を用いて調製した。
LCMS Rt = 3.21分 MS
m/z 496 [M+H]+
(実施例36)
N−[2−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−2−(4−シクロプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−アセトアミド
N−[2−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−2−(4−シクロプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−アセトアミド
(4−シクロプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−酢酸(調製例121、85mg、0.508mmol)および(4−アミノ−ピリジン−2−イル)−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(調製例29、100mg、0.338mmol)を、THF(5mL)に溶かし、続いて、Et3N(0.165mL、1.18mmol)および1−プロピルホスホン酸環式無水物(EtOAc中50%溶液、0.507mL、0.845mmol)を、室温において加えた。得られた混合物を、16時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を、水性飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固状態まで真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、DCM中3%MeOHで溶出する分取TLCを使用して精製すると、25%収率で茶色の固体として表題化合物37mgが得られた。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.72-0.73 (m, 2H),
0.90-0.93 (m, 2H), 1.82 (s, 9H), 1.95-1.98 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.82 (d, 1H),
7.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.59 (s,
1H), 11.16 (br, 1H).
LCMS Rt=3.17 分 MS
m/z 445 [M+H]+
下記の実施例は、還流状態で(4−アミノ−ピリジン−2−イル)−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(調製例29)および適切な酢酸を使用して方法2(実施例36)に従って調製した。精製は、別段の指示がない限り、分取HPLCによった。
(実施例44)
N−[4−(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド
N−[4−(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (d, 6H), 3.76
(s, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.90 (s, 1H), 8.32 (s,
1H), 8.51 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.07 (s, 1H).
LCMS Rt=2.98 分 MS
m/z 449 [M+H]+
(実施例45)
N−(4−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−(4−シアノフェニル)アセトアミド
4−シアノフェニル酢酸を使用して実施例44に従って調製。
LCMS(システム9) Rt =
2.75分 MS m/z 440 [M+H]+
N−(4−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−(4−シアノフェニル)アセトアミド
4−シアノフェニル酢酸を使用して実施例44に従って調製。
LCMS(システム9) Rt =
2.75分 MS m/z 440 [M+H]+
(実施例46)
N−(4−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸を使用して実施例44に従って調製。
LCMS(システム9) : Rt =
2.79分 MS m/z 487 [M+H]+
N−(4−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸を使用して実施例44に従って調製。
LCMS(システム9) : Rt =
2.79分 MS m/z 487 [M+H]+
(実施例47)
2−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−アセトアミド
2−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−アセトアミド
1H
NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (d,
6H), 3.76 (s, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 8.27 (s,
1H), 8.67 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
LCMS Rt=3.27 分 MS m/z 434 [M+H]+
(実施例48)
N−{2−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−4−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド
N−{2−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−4−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.66 (s, 6H), 3.75
(s, 2H), 3.92 (d, 2H), 5.03 (t, 1H), 6.48 (s, 2H), 7.35-7.41 (dd, 4H), 7.84
(dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.80 (s,
1H).
LCMS Rt=3.08 分
MS m/z 479 [M+H]+
下記の実施例は、{2−アミノ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン(調製例16)および適切な酢酸を使用して実施例48について記載されている方法に従って調製した。
下記の実施例は、(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例35)および適切な酢酸を使用して実施例48について記載されている方法に従って調製した。
(実施例62)
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
シアン化亜鉛(18.3mg、0.15mmol)を、DMF(1.5mL)中の2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(調製例181、50mg、0.10mmol)に加え、混合物を、アルゴンで10分にわたって脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4mg、0.002mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5mg、0.008mmol)を加え、混合物を、マイクロ波照射下で30分にわたって100℃において加熱した。反応物を、EtOAc(3mL)で希釈し、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させ、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCにより精製すると、47%収率で白色の固体として表題化合物20mgが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.85分 MS m/z 426 [M+H]+
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
シアン化亜鉛(18.3mg、0.15mmol)を、DMF(1.5mL)中の2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(調製例181、50mg、0.10mmol)に加え、混合物を、アルゴンで10分にわたって脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4mg、0.002mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5mg、0.008mmol)を加え、混合物を、マイクロ波照射下で30分にわたって100℃において加熱した。反応物を、EtOAc(3mL)で希釈し、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、真空中で蒸発させ、DCM中5%MeOHで溶出する分取TLCにより精製すると、47%収率で白色の固体として表題化合物20mgが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.85分 MS m/z 426 [M+H]+
(実施例63)
N−(2−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−(5−シアノピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、N−(2−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(実施例64)を使用して実施例62に従って調製した。
LCMS (システム10): Rt =
2.69分 MS m/z 441 [M+H]+
N−(2−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−(5−シアノピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、N−(2−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(実施例64)を使用して実施例62に従って調製した。
LCMS (システム10): Rt =
2.69分 MS m/z 441 [M+H]+
(実施例64)
N−(2−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン(調製例20)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(調製例133)を使用して方法3(実施例66)に従って調製した。
LCMS (システム10): Rt =
3.15分MS m/z 494 [M+H]+
N−(2−{[2−アミノ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン(調製例20)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(調製例133)を使用して方法3(実施例66)に従って調製した。
LCMS (システム10): Rt =
3.15分MS m/z 494 [M+H]+
(実施例65)
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アセトアミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アセトアミド
LCMS Rt = 3.27分 MS
m/z 435 [M+H]+
(実施例66)
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
方法3
3,4−ジクロロフェニル酢酸(130μmol)を、(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例24、500μL、THF中0.2M)に加え、次いで、1−プロピルホスホン酸環式無水物(3当量)およびDIPEA(3.5当量)を加えた。混合物を、16時間にわたって25℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、15%収率で表題化合物10mgが得られた。
LCMS (システム8): Rt =
1.81分 MS m/z 468 [M+H]+
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
方法3
3,4−ジクロロフェニル酢酸(130μmol)を、(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例24、500μL、THF中0.2M)に加え、次いで、1−プロピルホスホン酸環式無水物(3当量)およびDIPEA(3.5当量)を加えた。混合物を、16時間にわたって25℃において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、15%収率で表題化合物10mgが得られた。
LCMS (システム8): Rt =
1.81分 MS m/z 468 [M+H]+
下記の実施例は、(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例24)および適切な酢酸を使用して方法1、2または3に従って調製した。
下記の実施例は、(2−アミノ−6−メチルピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例25)および適切な酢酸を使用して方法1、2または3に従って調製し、分取HPLCを使用して精製した。
下記の実施例は、(4−アミノピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例17)および適切な酢酸を使用して方法1、2または3に従って調製し、分取HPLCを使用して精製した。
下記の実施例は、(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン(調製例20)および適切な酢酸を使用して方法3に従って調製した。
下記の実施例は、(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例32)および適切な酢酸を使用して方法1(実施例1)に従って調製した。実施例を、分取HPLCを使用して精製した。
下記の実施例は、(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例33)および適切な酢酸を使用して方法1(実施例1)に従って調製した。実施例を、分取HPLCを使用して精製した。
(実施例109)
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{2−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド
表題化合物を、2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{2−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド(実施例110)を使用して実施例62について記載されている方法に従って調製すると、38%収率で白色の固体として表題化合物37mgが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.82分 MS m/z 426 [M+H]+
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{2−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド
表題化合物を、2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{2−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド(実施例110)を使用して実施例62について記載されている方法に従って調製すると、38%収率で白色の固体として表題化合物37mgが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
2.82分 MS m/z 426 [M+H]+
(実施例110)
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{2−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド
表題化合物を、(4−アミノピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例17)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸を使用して方法3(実施例66)について記載されている方法に従って調製すると、23%収率で黄色の固体として表題化合物120mgが得られた
LCMS (システム9): Rt =
3.17分 MS m/z 479 [M+H]+
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{2−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−4−イル}アセトアミド
表題化合物を、(4−アミノピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例17)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸を使用して方法3(実施例66)について記載されている方法に従って調製すると、23%収率で黄色の固体として表題化合物120mgが得られた
LCMS (システム9): Rt =
3.17分 MS m/z 479 [M+H]+
(実施例111)
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
水性HCl(2.0M、0.5mL)を、THF(0.5mL)中の2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(調製例4、26mg、0.08mmol)に加え、混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。水性水酸化ナトリウム(2.0M)を加えて、反応混合物を、中和し、次いで、DCM(3mL)を加えた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、DCM:MeOH:cNH3 95:5:0.5〜90:10:1のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、18%収率で、黄色の固体として表題化合物4mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.56分 MS m/z 455 [M+H]+
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
水性HCl(2.0M、0.5mL)を、THF(0.5mL)中の2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(調製例4、26mg、0.08mmol)に加え、混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。水性水酸化ナトリウム(2.0M)を加えて、反応混合物を、中和し、次いで、DCM(3mL)を加えた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、DCM:MeOH:cNH3 95:5:0.5〜90:10:1のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、18%収率で、黄色の固体として表題化合物4mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.56分 MS m/z 455 [M+H]+
(実施例112)
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
表題化合物を、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[2−tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ−1−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例3)を使用して実施例11について記載されている方法に従って調製すると、43%収率で白色の固体として表題化合物70mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
1.62分 MS m/z 450 [M+H]+
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
表題化合物を、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[2−tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ−1−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例3)を使用して実施例11について記載されている方法に従って調製すると、43%収率で白色の固体として表題化合物70mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
1.62分 MS m/z 450 [M+H]+
(実施例113)
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−({7−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
4−クロロフェニル酢酸(13mg、0.07mmol)を、ピリジン(1mL)中の(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例27、20mg、0.06mmol)およびHATU(33mg、0.09mmol)に加えた。混合物を、16時間にわたって50℃において撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(1mL)を加え、次いで、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、DCM(1mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を、30分にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、43%収率で表題化合物12mgが得られた。
LCMS (システム4): Rt =
2.66分 MS m/z 466、468 [M+H]+
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−({7−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
4−クロロフェニル酢酸(13mg、0.07mmol)を、ピリジン(1mL)中の(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例27、20mg、0.06mmol)およびHATU(33mg、0.09mmol)に加えた。混合物を、16時間にわたって50℃において撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(1mL)を加え、次いで、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、DCM(1mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を、30分にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、43%収率で表題化合物12mgが得られた。
LCMS (システム4): Rt =
2.66分 MS m/z 466、468 [M+H]+
(実施例114)
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
4−シアノフェニル酢酸を使用して実施例113に従って調製。
LCMS Rt = 2.55分、MS
m/z 457 [M+H]+
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
4−シアノフェニル酢酸を使用して実施例113に従って調製。
LCMS Rt = 2.55分、MS
m/z 457 [M+H]+
(実施例115)
2−(4−クロロフェニル)−N−{4−[(7−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
フッ化テトラブチルアンモニウム(0.07mL、0.07mmol、THF中1M)を、THF(2mL)中のN−{4−[(7−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド(調製例2、36mg、0.06mmol)に加えた。反応混合物を、30分にわたって室温において撹拌し、次いで、水(2mL)を加えた。混合物を、EtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機相を、相分離カートリッジで分離し、真空中で蒸発させ、粗製の残渣を、分取HPLCにより精製すると、30%収率で白色の固体として表題化合物9mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.26分 MS m/z 490、492 [M+H]+
2−(4−クロロフェニル)−N−{4−[(7−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
フッ化テトラブチルアンモニウム(0.07mL、0.07mmol、THF中1M)を、THF(2mL)中のN−{4−[(7−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド(調製例2、36mg、0.06mmol)に加えた。反応混合物を、30分にわたって室温において撹拌し、次いで、水(2mL)を加えた。混合物を、EtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性塩化ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機相を、相分離カートリッジで分離し、真空中で蒸発させ、粗製の残渣を、分取HPLCにより精製すると、30%収率で白色の固体として表題化合物9mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.26分 MS m/z 490、492 [M+H]+
ライブラリープロトコル1
精製方法:
カラム:Waters Purification System 50×19mm Xbridge C18カラム;5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.05%アンモニア。初期グラジエント10%A、最終グラジエント50%、70%、80%または90%A。グラジエント時間:7分。流速:20mL/分。
カラム:Waters Purification System 50×19mm Xbridge C18カラム;5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.05%アンモニア。初期グラジエント10%A、最終グラジエント50%、70%、80%または90%A。グラジエント時間:7分。流速:20mL/分。
(実施例125)
N−(4−{[2−ヒドロキシ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
DMF(1mL)中の(2−アミノピリジン−4−イル)(2−ヒドロキシ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例26、20mg、0.0667mmol)の溶液に、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(14mg、0.070mmol)、HATU(50mg、0.134mmol)およびDMAP(49mg、0.402mmmol)を加え、反応物を、16時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中70%MeOHで溶出する分取TLCを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 2.92分 MS
m/z 488 [M+H]+
N−(4−{[2−ヒドロキシ−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
DMF(1mL)中の(2−アミノピリジン−4−イル)(2−ヒドロキシ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例26、20mg、0.0667mmol)の溶液に、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(14mg、0.070mmol)、HATU(50mg、0.134mmol)およびDMAP(49mg、0.402mmmol)を加え、反応物を、16時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中70%MeOHで溶出する分取TLCを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 2.92分 MS
m/z 488 [M+H]+
(実施例126)
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
表題化合物を、(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例24)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(調製例133)を使用して方法1(実施例1)について記載されている方法に従って調製すると、70%収率で白色の固体として表題化合物350mgが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
4.78分 MS m/z 480 [M+H]+
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−{4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
表題化合物を、(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例24)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(調製例133)を使用して方法1(実施例1)について記載されている方法に従って調製すると、70%収率で白色の固体として表題化合物350mgが得られた。
LCMS (システム9): Rt =
4.78分 MS m/z 480 [M+H]+
(実施例127)
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−{[7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例108)および2,2−ジメチルオキシランを使用して実施例178について記載されている方法に従って調製した。分取HPLCを使用して精製。
LCMS Rt = 2.60分 MS
m/z 448 [M+H]+
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−{[7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例108)および2,2−ジメチルオキシランを使用して実施例178について記載されている方法に従って調製した。分取HPLCを使用して精製。
LCMS Rt = 2.60分 MS
m/z 448 [M+H]+
ライブラリープロトコル2
精製方法:
カラム:Waters Purification System 50×19mm Xbridge C18カラム;5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.05%アンモニア。初期グラジエント10%A、最終グラジエント40%、50%、60%または80%A。グラジエント時間:7分。流速:20mL/分。
カラム:Waters Purification System 50×19mm Xbridge C18カラム;5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.05%アンモニア。初期グラジエント10%A、最終グラジエント40%、50%、60%または80%A。グラジエント時間:7分。流速:20mL/分。
ライブラリープロトコル3
(実施例147)
2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(4−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
(実施例147)
2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(4−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS Rt = 2.85分 MS
m/z 472 [M+H]+
以下の化合物を、(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例24)および適切な酸を使用して実施例147について上で記載されているように調製し、以下の2つの方法のいずれかを使用する分取HPLCを使用して精製した(各化合物での初期および最終グラジエントは、表において報告する)。
精製方法1:
カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.1%TFA。グラジエント時間:8分。流速:35mL/分。初期/最終グラジエントは、各化合物について以下に報告する。
カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.1%TFA。グラジエント時間:8分。流速:35mL/分。初期/最終グラジエントは、各化合物について以下に報告する。
精製方法2:
カラム:Sepax BR−C18 100×21.2mm、5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.1%TFA。グラジエント時間:8分。流速30mL/分。初期/最終グラジエントは、各化合物について以下に報告する。
カラム:Sepax BR−C18 100×21.2mm、5um、移動相A:アセトニトリル;移動相B:水中0.1%TFA。グラジエント時間:8分。流速30mL/分。初期/最終グラジエントは、各化合物について以下に報告する。
(実施例165)
2−(4−シアノフェニル)−N−(6−メトキシ−4−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例45、50mg、0.15mmol)、(4−シアノフェニル)アセトアミド(J.Med.Chem. 52(10)、3366、(2009)、24mg、0.15mmol)、Pd(dba)2(17mg、0.03mmol)、キサントホス(28mg、0.048mmol)および炭酸セシウム(73mg、0.226mmol)の混合物を、窒素下で120℃まで18時間にわたって加熱した。反応物を、EtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.28分 MS
m/z 455 [M+H]+
2−(4−シアノフェニル)−N−(6−メトキシ−4−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例45、50mg、0.15mmol)、(4−シアノフェニル)アセトアミド(J.Med.Chem. 52(10)、3366、(2009)、24mg、0.15mmol)、Pd(dba)2(17mg、0.03mmol)、キサントホス(28mg、0.048mmol)および炭酸セシウム(73mg、0.226mmol)の混合物を、窒素下で120℃まで18時間にわたって加熱した。反応物を、EtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.28分 MS
m/z 455 [M+H]+
(実施例166)
N−(2−{[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
方法4
ピリジン(0.5mL)中の(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例19、31mg、0.10mmol)の溶液に、HATU(57mg、0.15mmol)および3−トリフルオロメチルフェニル酢酸(26.5mg、0.13mmol)を加え、反応物を、18時間にわたって50℃において撹拌した。反応物を、室温に冷却し、飽和水性NaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DMSO(1mL)に溶かし、分取HPLCを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.36分 MS
m/z 496 [M+H]+
N−(2−{[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−4−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
方法4
ピリジン(0.5mL)中の(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例19、31mg、0.10mmol)の溶液に、HATU(57mg、0.15mmol)および3−トリフルオロメチルフェニル酢酸(26.5mg、0.13mmol)を加え、反応物を、18時間にわたって50℃において撹拌した。反応物を、室温に冷却し、飽和水性NaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DMSO(1mL)に溶かし、分取HPLCを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。
LCMS Rt = 3.36分 MS
m/z 496 [M+H]+
下記の実施例は、(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン(調製例19)および適切な酢酸を使用して方法4に従って調製した。
(実施例173)
N−{4−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(4−シアノフェニル)アセトアミド
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例28)および4−シアノフェニル酢酸を使用して方法4(実施例166)について記載されている方法に従って調製。
LCMS (システム3): Rt =
3.20分 MS m/z 439 [M+H]+
N−{4−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(4−シアノフェニル)アセトアミド
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例28)および4−シアノフェニル酢酸を使用して方法4(実施例166)について記載されている方法に従って調製。
LCMS (システム3): Rt =
3.20分 MS m/z 439 [M+H]+
(実施例174)
N−{4−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例28)および(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸を使用して方法4(実施例166)について記載されている方法に従って調製。
LCMS(システム1): Rt =
2.81分 MS m/z 432 [M+H]+
N−{4−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例28)および(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸を使用して方法4(実施例166)について記載されている方法に従って調製。
LCMS(システム1): Rt =
2.81分 MS m/z 432 [M+H]+
(実施例175)
2−(4−シアノフェニル)−N−{4−[(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例18)および4−シアノフェニル酢酸を使用して(方法4(実施例166)について記載されている方法に従って調製すると、分取HPLCの後に表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt =
2.83分 MS m/z 423 [M+H]+
2−(4−シアノフェニル)−N−{4−[(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例18)および4−シアノフェニル酢酸を使用して(方法4(実施例166)について記載されている方法に従って調製すると、分取HPLCの後に表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt =
2.83分 MS m/z 423 [M+H]+
(実施例176)
N−(4−{[7−(シクロプロピルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
臭化シクロプロピルメチル(30mg、0.22mmol)を、DMF(1mL)中の2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例108、75mg、0.20mmol)および炭酸カリウム(30mg、0.22mmol)の混合物に加えた。混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム(10mL)を、反応混合物に加えた。混合物を、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、EtOAc:MeOH 100:0から90:10のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、71%収率で白色の固体として表題化合物61mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.27分 MS m/z 430 [M+H]+
N−(4−{[7−(シクロプロピルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
臭化シクロプロピルメチル(30mg、0.22mmol)を、DMF(1mL)中の2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例108、75mg、0.20mmol)および炭酸カリウム(30mg、0.22mmol)の混合物に加えた。混合物を、16時間にわたって室温において撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム(10mL)を、反応混合物に加えた。混合物を、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗製の固体を、EtOAc:MeOH 100:0から90:10のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、71%収率で白色の固体として表題化合物61mgが得られた。
LCMS (システム1): Rt =
2.27分 MS m/z 430 [M+H]+
(実施例177)
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
表題化合物を、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例108)および1−オキサ−スピロ[2.2]ペンタン(調製例122)を使用して実施例176について記載されている方法に従って調製した。分取HPLCを使用して精製。
LCMS (システム3): Rt =
1.34分 MS m/z 446 [M+H]+
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
表題化合物を、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(調製例108)および1−オキサ−スピロ[2.2]ペンタン(調製例122)を使用して実施例176について記載されている方法に従って調製した。分取HPLCを使用して精製。
LCMS (システム3): Rt =
1.34分 MS m/z 446 [M+H]+
調製例1
N−(5−{2−アミノ−7−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−2−シアノ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
N−(5−{2−アミノ−7−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−2−シアノ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.26 (s, 6H), 0.59
(s, 9H), 1.65 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.59-7.64 (m,
4H), 7.69 (d, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
LCMS Rt=4.06 分 MS
m/z 651 [M+H]+
調製例2
N−{4−[(7−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
N−{4−[(7−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
LCMS (システム2): Rt =
1.58分 MS m/z 605、607 [M+H]+
調製例3
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[2−tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ−1−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−({7−[2−tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ−1−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 6H),
-0.12 (s, 6H), 0.64 (s, 18H), 2.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.95-4.08 (m, 4H),
4.96 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.31-8.36 (m, 2H),
8.56 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
調製例4
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−(4−シアノフェニル)−N−(4−{[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS (システム2): Rt =
1.64分 MS m/z 569 [M+H]+
調製例5
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−{4−[(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−{4−[(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
LCMS (システム1): Rt =
3.25分 MS m/z 506 [M+H]+
調製例6
2−(4−クロロフェニル)−N−{4−[(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
2−(4−クロロフェニル)−N−{4−[(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
LCMS (システム2): Rt =
1.74分 MS m/z 522、524 [M+H]+
調製例7
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
THF(10mL)中の7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(調製例75、1190mg、2.58mmol)の溶液に、iPrMgCl(1.55mL、3.10mmol、THF中の2M)を、滴下で0℃において加えた。同じ温度において1時間にわたって撹拌した後に、THF(3mL)中の2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(調製例115、1160mg、3.35mmol)の溶液を、反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、16時間にわたって撹拌した。反応物を、10%水性NH4Cl溶液(50mL)を加えることによりクエンチし、EtOAcに3回(3×50mL)抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン:酢酸エチル 100:0から30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、ベンズヒドリル保護されたアミノ中間体が得られた。
ステップ2
THF(10mL)に溶かしたこの中間体に、1Nクエン酸溶液(5mL)を加え、反応物を、2時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、1N水性NaOH溶液(10mL)で塩基性化し、EtOAcに3回(3×20mL)抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン:酢酸エチル 50:50〜0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物(466mg、40%)が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 2H), 3.71-3.83 (m,
1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 6.25 (br s, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 8.10
(dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
LCMS Rt=2.35 分MS
m/z 452 [M+H]+
THF(10mL)に溶かしたこの中間体に、1Nクエン酸溶液(5mL)を加え、反応物を、2時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、1N水性NaOH溶液(10mL)で塩基性化し、EtOAcに3回(3×20mL)抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン:酢酸エチル 50:50〜0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、白色の固体として表題化合物(466mg、40%)が得られた。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 2H), 3.71-3.83 (m,
1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 6.25 (br s, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 8.10
(dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
LCMS Rt=2.35 分MS
m/z 452 [M+H]+
調製例8
ラセミ(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
ラセミ(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.51 (d, 3H),
3.68-3.78 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.92-5.07 (m, 2H), 6.27 (br s, 2H),
6.73-6.77 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H),
9.42 (s, 1H).
LCMS Rt=1.34 分, MS
m/z 298 [M+H]+
調製例9
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δppm 0.0 7 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 1.59-1.89 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.63-4.78 (m,
1H), 6.26 (br s, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95
(s, 1H), 9.41 (s, 1H).
LCMS Rt=2.39 分, MS
m/z 452 [M+H]+
調製例10
2−フルオロ−4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
2−フルオロ−4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.54 (d, 6H), 5.07
(m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H),
9.45 (s, 1H).
調製例11
2−アミノ−4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
2−アミノ−4−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (d, 6H), 5.08
(m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.38 (s, 1H),
8.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
調製例12
2−アミノ−4−{2−アミノ−7−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−ベンゾニトリル
2−アミノ−4−{2−アミノ−7−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.18 (s, 6H), 0.66
(s, 9H), 1.66 (s, 6H), 4.03 (s, 2H), 6.31 (br s, 2H), 6.52 (br s, 2H), 6.86 (d,
1H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
LCMS Rt=3.76 分 MS
m/z 465 [M+H]+
調製例13
2−アミノ−4−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ベンゾニトリル
2−アミノ−4−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ベンゾニトリル
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.63 (s, 6H), 3.89
(d, 2H), 5.04 (t, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (s, 1H),
7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
LCMS Rt=2.88 分 MS
m/z 351 [M+H]+
調製例14
4−[7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾニトリル
4−[7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾニトリル
LCMS Rt = 3.80分 MS
m/z 675 [M+H]+
調製例15
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), 0.84
(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.79 (dd,
1H), 8.11 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
調製例16
{2−アミノ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン
{2−アミノ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.11-1.53 (m, 6H),
1.71 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.13 (d,
1H), 4.53 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.44 (br s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.17 (s,
1H), 8.11 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
調製例17
(4−アミノピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (d, 6H), 4.50
(br s, 2H), 5.16 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.97 (s,
1H), 9.06 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
LCMS (システム2):
Rt=0.29 分 MS m/z 282 [M+H]+
調製例18
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
LCMS (システム2): Rt
= 0.58分 MS m/z 280 [M+H]+
調製例19
(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.91 (s, 3H), 4.79 (d, 2H), 5.21 (d, 2H), 6.38 (br s, 2H), 6.69
(dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
LCMS Rt=1.73 分MS
m/z 310 [M+H]+
調製例20
(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン
(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−アミノピリジン−2−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.47 (d, 6H), 4.83
(m, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.15 (d, 1H),
8.69 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
LCMS (システム10) Rt=2.37
分 MS m/z 297 [M+H]+
調製例21
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 1.99 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.07 (s, 1H),
8.38 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
調製例22
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
LCMS Rt = 0.67分 MS
m/z 382 [M+H]+
調製例23
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
調製例24
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56 (d, 6H), 5.08
(m, 1H), 6.25 (br s, 2H), 6.76 (md, 1H), 6.81 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.41 (s,
1H), 8.98 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
LCMS (システム1):
Rt=1.78 分 MS m/z 282 [M+H]+
調製例25
(2−アミノ−6−メチルピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−アミノ−6−メチルピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.55 (s, 6H), 2.45
(s, 3H), 4.60 (br s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.80 (m,
1H), 9.0 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
調製例26
(2−アミノピリジン−4−イル)(2−ヒドロキシ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)(2−ヒドロキシ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.42 (d, 6H), 4.74
(t, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (d, 1H),
8.45 (s, 1H), 12.0 (s, 1H).
調製例27
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)[7−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
LCMS (システム2): Rt =
0.61分 MS m/z 354 [M+H]+
調製例28
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80 (s, 9H), 6.25
(br s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 9.00 (s, 1H),
9.45 (s, 1H).
LCMS (システム1):
Rt=1.64 分 MS m/z 296 [M+H]+
調製例29
(4−アミノピリジン−2−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル)(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 (s, 9H), 6.38
(br s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.22 (s,
1H), 9.57 (s, 1H).
LCMS: Rt=2.93 分 MS
m/z 296 [M+H]+
調製例30
(6−アミノピリミジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(6−アミノピリミジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (d, 6H),
4.97-5.14 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.28 (br s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (s,1H),
9.17 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
LCMS Rt=0.85 分MS m/z 283 [M+H]+
調製例31
(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(2−アミノピリジン−4−イル)メタノン
(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(2−アミノピリジン−4−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.46 (d, 6H),
4.81-4.87 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.86
(s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
LCMS (システム10):
Rt=2.29 分 MS m/z 297 [M+H]+
調製例32
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.08 (s, 6H),
-0.06 (s, 6H), 0.73 (s, 18H), 3.98-4.17 (m, 4H), 5.03-5.12 (m, 1H), 6.34 (br s,
2H), 6.68 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.30 (s, 1H),
9.55 (s, 1H).
LCMS Rt=2.59 分, MS
m/z 542 [M+H]+
調製例33
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル){7−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 6H),
-0.11 (s, 6H), 0.71 (s, 18H), 1.77 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 6.35
(br s, 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.28 (s,
1H), 9.57 (s, 1H).
LCMS Rt=6.48 分, MS
m/z 556 [M+H]+
調製例34
(2−アミノピリジン−4−イル){7−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(2−アミノピリジン−4−イル){7−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31-1.39 (m, 4H),
1.49-1.51 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.51-4.57 (m,
3H), 6.24 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.99
(s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (システム9):
Rt=2.73 分 MS m/z 368 [M+H]+
調製例35
(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
(4−アミノピリジン−2−イル)[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.17 (s, 6H), 0.72
(s, 9H), 1.84 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.42 (d,
1H), 8.34 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
調製例36
(2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル){2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
(2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル){2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.53 (d, 6H), 4.97
(m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51-7.59 (m,
4H), 7.71 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
LCMS Rt=3.83 分 MS
m/z 481 [M+H]+
調製例37
{2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
{2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
LCMS (システム1): Rt =
3.81分 MS m/z 534 [M+H]+
調製例38
(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル){2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル){2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ ppm 1.79 (s, 9H), 7.17-7.27 (m,
3H), 7.29 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.46-7.64 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 2H),
7.94 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). LCMS (システム1): Rt=3.57 分 MS m/z 460 [M+H]+
調製例39
[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]{2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]{2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.89
(s, 9H), 1.99 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.57-7.65 (m,
10H), 7.97 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
調製例40
(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル){2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
(7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル){2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}メタノン
LCMS (システム2): Rt =
1.42分 MS m/z 444 [M+H]+
調製例41
[4−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−ピリジン−2−イル]−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン
[4−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−ピリジン−2−イル]−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.83 (s, 9H), 7.05
(dd, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 7.51-7.70 (m, 5H), 8.52 (d, 1H),
8.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
LCMS: Rt=4.06 分 MS
m/z 460 [M+H]+
調製例42
{4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}{7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
{4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}{7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
調製例43
{4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}{7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
{4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}{7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
調製例44
[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]{4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}メタノン
[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]{4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.89
(s, 9H), 2.01 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.33-7.72 (m, 10H), 7.74
(d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
調製例45
(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.60 (s, 6H), 4.00
(s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H),
9.55 (s, 1H).
調製例46
(2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−クロロピリジン−2−イル)メタノン
(2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(4−クロロピリジン−2−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 1.61 (d, 6H), 5.15 (m,
1H), 7.51 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.56 (s, 1H).
LCMS (システム10)
Rt=4.08 分 MS m/z 335 [M+H]+
調製例47
4−{2−クロロ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル
4−{2−クロロ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24-1.50 (m, 6H),
1.75 (d, 6H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 7.81
(d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
LCMS Rt=3.90 分 MS
m/z 457 [M+H]+
調製例48
(4−ブロモピリジン−2−イル){2−クロロ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−ブロモピリジン−2−イル){2−クロロ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
1HNMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.41-1.63 (m, 5H),
1.78-1.80 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.56-3.61 (m,
1H), 3.98 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H),
8.51 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
調製例49
(6−クロロピリミジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(6−クロロピリミジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.66 (d, 6H), 5.20
(m, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.72 (s, 1H).
LCMS Rt=1.23 分MS
m/z 302 [M+H]+
調製例50
(4−クロロピリジン−2−イル){7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−クロロピリジン−2−イル){7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
調製例51
(4−クロロピリジン−2−イル){7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(4−クロロピリジン−2−イル){7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
調製例52
(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
LCMS (システム1): Rt =
2.96分 MS m/z 315 [M+H]+
調製例53
(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノン
(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.82 (s, 9H),
7.85-7.87 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.59
(s, 1H).
LCMS Rt=3.65 分 MS
m/z 315 [M+H]+
調製例54
(2−ブロモピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−ブロモピリジン−4−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (d, 6H), 5.08
(m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.01 (s,
1H), 9.45 (s, 1H).
調製例55
(2−ブロモピリジン−4−イル){7−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
(2−ブロモピリジン−4−イル){7−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.3-1.6 (m, 4H),
1.69-1.71 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.09 (m, 1H),
4.48-4.62 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H),
9.02 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
LCMS (システム9):
Rt=3.34 分 MS m/z 431 [M+H]+
調製例56
(2−ブロモピリジン−4−イル)(2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(2−ブロモピリジン−4−イル)(2−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.52 (s, 6H), 5.01
(m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.32 (s, 1H).
調製例57
(4−ブロモピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
(4−ブロモピリジン−2−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (s, 6H), 5.10
(m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H),
9.54 (s, 1H).
LCMS Rt=3.44 分MS
m/z 345 [M+H]+
調製例58
[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル](4−クロロピリジン−2−イル)メタノン
[7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル](4−クロロピリジン−2−イル)メタノン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.18 (s, 6H), 0.71
(s, 9H), 1.86 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.63 (d, 1H),
8.79 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
調製例59
7−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 6H),
-0.07 (s, 6H), 0.71 (s, 18H), 3.96-4.04 (m, 4H), 4.90-5.01 (m, 1H), 7.91 (s,
1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
調製例60
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1HNMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -0.101 (d, 12H), 0.79
(s, 18H), 1.75 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H),
8.82 (s, 1H).
調製例61
5−ヨード−7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−ヨード−7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80 (s, 3H), 4.71
(d, 2H), 5.18 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
LCMS Rt=2.19 分, MS
m/z 316 [M+H]+
調製例62
ラセミ7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ラセミ7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.24 (s, 3H),
-0.16 (s, 3H), 0.64 (s, 9H), 1.48 (d, 3H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.93-5.04 (m,
1H), 7.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
LCMS Rt=4.03 分MS
m/z 418 [M+H]+
調製例63
5−ヨード−7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−ヨード−7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.60-2.80 (m, 8H),
3.40-3.60 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H),
5.20-5.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
調製例64
5−ヨード−7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−ヨード−7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例65
2−クロロ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−クロロ−7−[1,1−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
LCMS (システム5): Rt =
4.01分 MS m/z 436 [M+H]+
調製例66
5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.81
(t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
調製例67
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.23 (s, 6H), 0.76
(s, 9H), 1.77 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
調製例68
2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.64 (s, 6H), 3.85
(d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
調製例69
2−(5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
2−(5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.65(s, 6H),
3.16(d, 2H), 7.77(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.80(s, 1H).
調製例70
2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン酸
2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン酸
LCMS (システム5):
Rt = 2.24分 MS m/z 366 [M+H]+
調製例71
メチル2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパノエート
メチル2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパノエート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.89 (s, 6H), 3.65
(s, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
調製例72
メチル2−(5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパノエート
メチル2−(5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパノエート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.93 (s, 6H), 3.68
(s, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
調製例73
(R,S)メチル2−(5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)プロパノエート
(R,S)メチル2−(5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)プロパノエート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.82 (d, 3H), 3.76
(s, 3H), 5.72 (q, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
調製例74
2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.83(s, 1H),
8.63(s, 1H), 12.73(s, 1H).
調製例75
7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.08 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 6H), 3.69-3.82 (m, 1H), 4.59-4.74 (m,
1H), 8.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
調製例76
7−シクロプロピル−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−シクロプロピル−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ: 1.1-2.2 (m, 4H), 3.5 (m,
1H), 7.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
調製例77
7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 1.61-1.81 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.58-4.73 (m,
1H), 7.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
LCMS Rt=4.58 分 MS
m/z 458 [M+H]+
調製例78
2−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50 (d, 6H), 5.10
(m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
LCMS (システム10) Rt=3.6
分 MS m/z 322 [M+H]+
調製例79
5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (d, 6H), 5.15
(m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
LCMS (システム2):
Rt=1.02 分 MS m/z 288 [M+H]+
調製例80
7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73 (s, 9H), 7.85
(s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
LCMS (システム1):
Rt=3.12 分 MS m/z 302 [M+H]+
調製例81
5−ヨード−7−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−ヨード−7−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.57 (m, 4H),
1.63-1.77 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.44
(m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
LCMS (システム9):
Rt=3.16 分 MS m/z 374 [M+H]+
調製例82
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 2.00 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
調製例83
4−クロロ−7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例84
2−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
2−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.66 (s, 3H), 3.86
(dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.92 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.59 (s,
1H).
調製例85
7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.07 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.59 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 6H), 3.69-3.83 (m, 1H), 4.58-4.72 (m,
1H), 6.65 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
調製例86
7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.08 (s, 6H), 0.92
(s, 9H), 1.62-1.84 (m, 6H), 2.11-2.29 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.59-4.75 (m,
1H), 6.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
調製例87
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.09-0.11 (m, 12H),
0.78-0.79 (m, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 6.52
(m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 8.56 (m, 1H).
調製例88
トランス−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサノール
トランス−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサノール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.32-1.50 (m, 2H),
1.82-2.05 (m, 6H), 3.49-3.62 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 6.66 (d,
1H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
調製例89
(2R)−2−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)プロパン−1−オール
(2R)−2−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)プロパン−1−オール
調製例90
(2S)−2−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)プロパン−1−オール
(2S)−2−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)プロパン−1−オール
調製例91
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例92
シス−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサノール
シス−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサノール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.88 (m, 6H),
2.14-2.30 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 6.65 (d,
1H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
調製例93
7−tert−ブチル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−tert−ブチル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 9H), 6.60
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.63 (s, 1H).
調製例94
4−クロロ−7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
残渣を、テトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、2M塩酸(47mL)を加え、溶液を、1時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させた。残渣を、水(30mL)に溶かし、飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した(pH約10)。水相を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、81%収率で無色のオイルとして表題化合物2.8gが得られた。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.9-1.1 (d, 4H),
3.65 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H) 8.7 (s, 1H).
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.9-1.1 (d, 4H),
3.65 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H) 8.7 (s, 1H).
調製例95
4−クロロ−7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
LCMS(2分) Rt = 1.73分 MS m/z 296 [M+H]+
調製例96
4−クロロ−7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例97
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ: 0.00 (s, 6H), 0.94
(s, 9H), 1.97 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
調製例98
7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.08 (s, 6H), 0.88
(s, 9H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.81-2.11 (m, 6H), 3.70-3.83 (m, 1H), 4.58-4.72 (m,
1H), 6.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
調製例99
7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−[(1R)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
LCMS Rt = 0.73分 MS
m/z 262 [M+H]+
調製例100
7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−[(1S)−1−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例101
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例102
7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 (s, 3H),
4.72-4.77 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.76 (s, 1H),
9.02 (s, 1H).
調製例103
7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ: 0.9-1.1 (m, 4H), 3.6 (m,
1H), 6.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).
調製例104
7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(シス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
調製例105
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−{[(tert−ブチルシリル)オキシ]メチル}−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1HNMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -0.13 (s, 6H), -0.10
(s, 6H), 0.78 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 4.11 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.45 (d, 1H),
7.41 (d, 1H, d), 8.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
調製例106
7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 9H), 6.57
(d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
調製例107
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 6H), 0.94
(s, 9H), 2.02 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.13 (s, 1H),
9.21 (s, 1H).
調製例108
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-D6): δ ppm 2.05 (s, 3H), 2.16
(s, 3H),4.95 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),
8.55 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
調製例109
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
2−(4−クロロフェニル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
LCMS (システム2): Rt =
1.08分 MS m/z 391、393 [M+H]+
調製例110
2,2,3,3,6,9,9,10,10−ノナメチル−4,8−ジオキサ−3,9−ジシラウンデカン−6−アミン
2,2,3,3,6,9,9,10,10−ノナメチル−4,8−ジオキサ−3,9−ジシラウンデカン−6−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.05 (s, 12H),
0.87-0.99 (m, 21H), 3.36-3.42 (m, 4H).
調製例111
4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
4−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.16 (br s, 3H),
3.47 (br s, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 7.12-7.76 (m, 10H), 8.29 (dd, 1H).
調製例112
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.37 (s, 3H), 3.72
(s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H).
LCMS Rt=2.30 分MS
m/z 201 [M+H]+
調製例113
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.31 (s, 3H), 3.64
(s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H).
調製例114
2−クロロ−N,6−ジメトキシ−N−メチル−4−ピリジンカルボキサミド
2−クロロ−N,6−ジメトキシ−N−メチル−4−ピリジンカルボキサミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.35 (s, 3H), 3.60
(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (d, 1H).
調製例115
2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14 (br s, 3H),
3.30 (br s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.27-7.36 (m,
3H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.32 (dd, 1H).
調製例116
4−シアノ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
4−シアノ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.36 (s, 3H), 3.53
(s, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.67 (t, 1H).
LCMS Rt=3.02 分 MS
m/z 209 [M+H]+
調製例117
[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
水(30mL)中の水酸化ナトリウム(7.32g、0.183mol)を、メタノール(50mL)中の残渣(32.7g、0.146mol)に加え、混合物を、17時間にわたって室温において撹拌した。メタノールを、真空中で蒸発させ、残渣を、水(10mL)で希釈した。水(70mL)中の硫酸水素カリウム(26.6g、0.195mol)を加えた。溶液を、真空中で蒸発させ、粗製の固体を、水を使用する結晶化により精製すると、75%収率で白色の固体として表題化合物25.8gが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 5.40(s, 2H),
8.85(s, 1H), 13.50(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 5.40(s, 2H),
8.85(s, 1H), 13.50(br s, 1H).
調製例118
(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
調製例119
(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチルエステル
(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチルエステル
調製例120
(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸エチル
(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸エチル
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 0.68(m, 2H),
0.90(m, 2H), 1.21(t, 3H), 1.95(m, 1H), 4.17(q, 2H), 5.29(s, 2H), 7.81(s, 1H).
調製例121
(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
LCMS (システム4): Rt =
1.86分 MS m/z 186 [M+NH4]+
調製例122
1−オキサ−スピロ[2.2]ペンタン
1−オキサ−スピロ[2.2]ペンタン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.00 (t, 2H), 1.15
(t, 2H), 3.29 (s, 2H).
調製例123
2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチルトリフルオロメタンスルホネート
2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチルトリフルオロメタンスルホネート
調製例124
2,2,3,3,9,9,10,10−オクタメチル−4,8−ジオキサ−3,9−ジシラウンデカン−6−オール
2,2,3,3,9,9,10,10−オクタメチル−4,8−ジオキサ−3,9−ジシラウンデカン−6−オール
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 12H), 0.86 (s, 18H), 3.40-3.59 (m, 5H), 4.58 (d, 1H).
調製例125
{[3−(ブロモメチル)オキセタン−3−イル]メトキシ}(tert−ブチル)ジメチルシラン
{[3−(ブロモメチル)オキセタン−3−イル]メトキシ}(tert−ブチル)ジメチルシラン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.09 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.41 (br s, 4H).
調製例126
[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.07 (s, 2H), 6.73
(s, 1H), 7.95 (s, 1H).
LCMS Rt=2.93 分MS
m/z 195 [M+H]+
調製例127
エチル(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
エチル(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.59 (d, 2H), 0.83
(d, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.94 (d, 1H),
7.54 (d, 1H).
調製例128
(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
LCMS Rt = 1.16分 MS
m/z 167 [M+H]+
調製例129
(5−クロロピリジン−2−イル)酢酸エチル
(5−クロロピリジン−2−イル)酢酸エチル
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1.17(t, 3H),
3.85(s, 2H), 4.08(q, 2H), 7.42(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.54(d, 1H).
調製例130
(5−クロロピリジン−2−イル)酢酸
(5−クロロピリジン−2−イル)酢酸
LCMS Rt = 1.00分 MS
m/z 172 [M+H]+
調製例131:(5−フルオロピリジン−2−イル)酢酸エチル
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1.17(t, 3H),
3.84(s, 2H), 4.08(q, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.48(d, 1H).
調製例132
(5−フルオロピリジン−2−イル)酢酸
(5−フルオロピリジン−2−イル)酢酸
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ ppm 3.75(s, 2H),
7.41-7.44(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.47(d, 1H), 12.50(br s, 1H).
調製例133
(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸
(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.73 (s, 2H), 7.36
(d, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.5 (s, 1H).
調製例134
ジエチル(5−ブロモピリジン−2−イル)マロネート
ジエチル(5−ブロモピリジン−2−イル)マロネート
調製例135
[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
1H
NMR(400MHz, CDCl3) : δ ppm 3.81(s, 2H), 7.62(d,
1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H).
調製例136
[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
調製例137
(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
調製例138
(1E)−1−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチルペンタ−1−エン−3−オン
(1E)−1−(ジメチルアミノ)−2,4−ジメチルペンタ−1−エン−3−オン
調製例139
3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
調製例140
エチル(3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートおよびエチル(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
エチル(3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートおよびエチル(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
上部溶出主ピーク:エチル(3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(607mg、34%)。
下部溶出副ピーク:エチル(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(102mg、6%)。
調製例141
(3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
(3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
調製例142
4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジエトキシエチル)ピリミジン
4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジエトキシエチル)ピリミジン
1H NMR
(300MHz, CDCl3): δ ppm 1.1-1.3 (t, 6H), 3.2
(m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 8.6 (s, 1H).
生物活性
単離TRK酵素アッセイは、Invitrogenから供給される各TRK受容体の組み換えHisタグ付き細胞質ドメインと共にHTRF KinEASE−TKキット(Cisbio Cat# 62TK0PEJ)を使用する(下の表を参照)。この活性アッセイは、TRK受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてCisbioにより認証されたHTRFキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。
単離TRK酵素アッセイは、Invitrogenから供給される各TRK受容体の組み換えHisタグ付き細胞質ドメインと共にHTRF KinEASE−TKキット(Cisbio Cat# 62TK0PEJ)を使用する(下の表を参照)。この活性アッセイは、TRK受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてCisbioにより認証されたHTRFキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。
アッセイの詳細:
試験化合物の0.5mMストック溶液を調製し、100%DMSO中で段階希釈する。150uMのWO2005/116035に開示されている実施例135の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果(high percentage effect)(HPE)は、150uM(WO2005/116035に開示されているような実施例135の化合物を使用)により規定され、0%効果(ZPE)は、100%DMSOにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびHPE/ZPE0.2ulを含有するGreiner低容量黒色プレートを、Bravoナノリットルディスペンサーを使用して作製する。
1×酵素緩衝液を、MilliQ水を使用してCisbio KinEASE TKキットの5×Enzymatic Bufferから調製する。次いで、緩衝液に、10mM MgClおよび2mM DTT(共にSigmaのもの)を追加する。TRKBの場合、緩衝液に、Cisbioキットの125nM Supplement Enzymatic Buffer(SEB)も追加する。
酵素の2×FACおよび1×完全酵素緩衝液中で希釈された2×FAC ATPを、20分にわたって室温においてインキュベートし、酵素を前活性化する。この前活性化ステップに続いて、酵素+ATPミックス 5ul/ウェルを、100%DMSO化合物0.2ulがスポットされたアッセイプレートにMultidrop Microを使用して添加する。これを、室温において20分にわたって放置した後、Multidrop Microを使用して1×酵素緩衝液(1uM FAC)中で希釈された2uM TK−基質−ビオチン(Cisbioキットのもの)5ulを添加する。反応物を、最適化されたアッセイ反応時間にわたって室温においてインキュベートする(表を参照)。反応を、Multidropを使用して0.25uMストレプトアビジン−XL665(0.125uM FAC)および1:200 TK Antibody−Cryptateを含有するHTRF Detection Buffer10ul/ウェルを添加することにより停止させる。
Detection Reagent添加後、プレートを覆い、60分にわたって室温においてインキュベートする。HTRFシグナルを、Envisionリーダーを使用して読み取り、2つの異なる波長、620nmおよび665nmにおける発光の比として測定する。TRKキナーゼの作用を阻害するいずれの化合物も、TRKキナーゼを阻害しない化合物よりも低い蛍光比値665/620nMを有するはずである。試験化合物データは、各プレートについてのHPE値およびZPE値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からIC50を決定する。
細胞ベースのアッセイは、拮抗薬アッセイにおけるそれらのPathHunter技術および試薬を利用してDiscoveRxの細胞系を使用して行った:
アッセイは、DiscoveRxの独自仕様のEnzyme Fragment Complementation(EFC)技術に基づいている。TRK細胞系の場合、酵素受容体(EA)タンパク質は、SH2タンパク質と融合しており、対象とするTRK受容体は、Prolinkタグでタグ付けされている。
ニューロトロフィンが結合すると、TRK受容体は、リン酸化状態になり、タグ付きSH2タンパク質が結合する。このことは、PathHunter試薬キット内の発光性Galacton Star基質を使用して測定することができる機能的相補性およびβ−ガラクトシダーゼ活性の回復をもたらす。
一般的に、低分子阻害薬は、キナーゼドメインと結合するため、細胞外部位と結合するニューロトロフィン(作動薬)と競合していない。このことは、IC50が、親和性の良好な尺度であり、ニューロトロフィン刺激薬の濃度により影響されないことを意味する。
冷凍保存されたPathHunter細胞を、社内生産したバッチ、またはDiscoveRxから直接買ったバルクバッチから使用する。冷凍保存された細胞を蘇生させ、4分にわたって1000rpmで回転させて凍結培地を除去し、5e5細胞/mlまでMEM+0.5%ウマ血清(共にInvitrogen)に再懸濁する。次いで、細胞を、20ul/ウェルにてGreiner白色組織培養処理プレート中にMultidropを使用してプレートし、37℃、5% CO2、高湿度において24時間にわたってインキュベートする。アッセイの日には、細胞プレートを、アッセイに先立って30分にわたって室温まで冷却する。
試験化合物の4mMストック溶液を調製し、100%DMSO中で段階希釈する。150uMの最高濃度における実施例135、WO2005/116035の化合物を使用する標準曲線も、各試験プレート上で調製する。高パーセンテージ効果(HPE)は、実施例135、WO2005/116035の化合物150uMにより規定され、0%効果(ZPE)は、100%DMSOにより規定される。段階希釈化合物、標準品およびHPE/ZPE 1ulを含有するプレートを、Wellmateを使用してアッセイ緩衝液(PBSマイナスCa2+、マイナスMg2+、0.05%プルロニックF127を含む)中で1/66希釈する。次いで、Platemate Plusを使用し、1/66希釈試験化合物5ulを、細胞プレートに移し、以下の作動薬刺激の添加前に室温において30分にわたってインキュベートすることにより平衡に至らせる:作動薬緩衝液(0.25% BSAを含むHBSS)中で希釈された2nM(0.571nM FAC)の同族ニューロトロフィン(Peprotech)10ul/ウェル。試験化合物の最終アッセイ濃度は、8.66μMである、(実施例135、WO2005/116035の化合物FACは、0.325uMである)。プレートを、さらに2時間にわたって室温において放置した後、DiscoveRx PathHunter検出試薬(製造者の使用説明書のとおりGalacton Star 1部、Emerald II 5部およびCell Assay Buffer 19部を添加することにより作製された)10ulを添加する。
試薬添加後、プレートを覆い、60分にわたって室温においてインキュベートする。発光シグナルを、Envisionを使用して読む。試験化合物データは、各プレートについてのHPE値およびZPE値により規定されるパーセンテージ阻害として表される。試験化合物存在下でのパーセンテージ阻害を、対数スケールで化合物濃度に対してプロットし、得られるシグモイド曲線からIC50を決定する。
脳透過アッセイ
インビトロ
MDCK−BCRP:MDCK−BCRPデータを、「A 96−Well Efflux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK II Cell Line」に記載されている方法に従って集めることができる
http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t
Yongling Xiao、Ralph Davidson、Arthur Smith、Dennis Pereira、Sabrina Zhao、John Soglia、David Gebhard、Sonia de Morais、およびDavid B.Duignan、Mol.Pharm.、2006、3(1)、45〜54ページ。
インビトロ
MDCK−BCRP:MDCK−BCRPデータを、「A 96−Well Efflux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK II Cell Line」に記載されている方法に従って集めることができる
http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t
Yongling Xiao、Ralph Davidson、Arthur Smith、Dennis Pereira、Sabrina Zhao、John Soglia、David Gebhard、Sonia de Morais、およびDavid B.Duignan、Mol.Pharm.、2006、3(1)、45〜54ページ。
MDCK−MDR1:MDCK−MDR1データを、「Are MDCK Cells Transfected with the Human MDR1 Gene a Good Model of the Human Intestinal Mucosa?」に記載されている方法に従って集めることができる
http://www.springerlink.com/content/qfhqlqbr4fnp3khf/fulltext.pdf
Fuxing Tang、Kazutoshi Horie、およびRonald T.Borchardt、Pharmaceutical Research、19巻、6号、2002年6月。
http://www.springerlink.com/content/qfhqlqbr4fnp3khf/fulltext.pdf
Fuxing Tang、Kazutoshi Horie、およびRonald T.Borchardt、Pharmaceutical Research、19巻、6号、2002年6月。
インビボ
脳透過を、「Assessing brain free fraction in early drug discovery」.Read,K;Braggio,S.、Expert Opinion Drug Metab Toxicol.(2010)6(3)337〜344に記載されている方法に従って測定することができる。
脳透過を、「Assessing brain free fraction in early drug discovery」.Read,K;Braggio,S.、Expert Opinion Drug Metab Toxicol.(2010)6(3)337〜344に記載されている方法に従って測定することができる。
以下は、PV3144 TrkA酵素アッセイを使用して生成したTrkA IC50データである。1回より多い読取りを行った場合には、算術平均が示されている。
本出願において引用されているすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に各々組み込まれるものとする。
本発明を、開示されている実施形態に関連して上に記載してきたが、当業者は、詳述されている具体的実験が、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。様々な変更を、本発明の精神から逸脱することなく行い得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、下記の特許請求の範囲のみにより限定される。
Claims (14)
- 式Iの化合物
R1は、1または2個のOHにより置換されていてもよいC2〜4アルキルであり、メチレン基はオキセタン基により置き換えられていてもよいか、または
R1は、OHにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであるか、または
R1は、1または2個のOHにより置換されていてもよい(C3〜6シクロアルキル)C1〜3アルキルであり、
R2は、H、OHまたはNH2であり、
Arは、
Ar’は、
この環系は、炭素原子上で、
ハロ、=O、CN、1個または複数のFまたはC1〜3アルコキシにより置換されていてもよいC1〜3アルキル、1個または複数のFにより置換されていてもよいC1〜3アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシおよびSO2(C1〜3アルキル)
から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)。 - 2−(4−クロロフェニル)−N−(4−{[7−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−{5−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−2−シアノ−フェニル}−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
N−[2−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−2−(4−シクロプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
2−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−4−イル]−アセトアミド;
N−{2−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−4−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−(6−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリミジン−4−イル)アセトアミド;および
2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(4−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 前記請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から5いずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 疼痛またはがんの治療において使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
- 疼痛またはがんを治療するための医薬を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
- Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
- 哺乳動物における疼痛またはがんの治療の方法であって、有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
- さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261709482P | 2012-10-04 | 2012-10-04 | |
US61/709,482 | 2012-10-04 | ||
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