CN101675040A - 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物 - Google Patents

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CN101675040A CN200880014589A CN200880014589A CN101675040A CN 101675040 A CN101675040 A CN 101675040A CN 200880014589 A CN200880014589 A CN 200880014589A CN 200880014589 A CN200880014589 A CN 200880014589A CN 101675040 A CN101675040 A CN 101675040A
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史蒂芬·马丁·丹顿
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，还涉及其可药用盐和溶剂化物，涉及其制备工艺、其制备中使用的中间产物和含有此类化合物的组合物以及此类化合物用于治疗疼痛的用途。

Description

作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
本发明涉及吡啶衍生物。更特别地，本发明涉及经杂芳基取代的N-[6-氨基-5-芳基-吡啶-2-基]-甲酰胺衍生物及其制备工艺、用于其制备中的中间产物、含有此类衍生物的组合物以及此类衍生物的用途。
本发明的吡啶衍生物是钠通道调节剂，其具有多种医疗用途，特别是在对疼痛的治疗中。更特别地，本发明的吡啶衍生物是NaV1.8调节剂。本发明的优选的吡啶衍生物对NaV1.8通道的亲和性比它们对NaV1.5通道和河豚毒素-敏感型钠通道(TTX-S)的亲和性更高。
NaV1.8通道是电压控制的钠通道，其在伤害感受器(nociceptors)中表达，伤害感受器是负责传导疼痛刺激的传感神经元。大鼠的通道和人的通道已分别于1996年和1998年被克隆(Nature 1996；379：257-262；Pain1998(Nov)；78(2)：107-114)。NaV1.8通道以前被称为SNS(传感神经元特异性)和PN3(周边神经3型)。NaV1.8通道是非典型的，因为其显示对河豚鱼毒素——河豚毒素的阻断效果的抗性，这被认为是背根节神经元记录到的、慢电压控制的且是河豚毒素抗性的(TTX-R)的钠电流的基础。与NaV1.8通道最接近的分子是NaV1.5通道，其是心脏钠通道，它们享有大约60％的同源性。NaV1.8通道在背根节(DRG)的“小细胞”中表达最高。它们被认为是C-δ和A-δ细胞(它们是可能的多型伤害感受器或疼痛传感器)。在正常条件下，NaV1.8通道不在DRG神经元亚群之外的其它地方表达。NaV1.8通道被认为有助于DRG敏感过程以及神经损伤导致的过度兴奋(hyperexcitability)。对NaV1.8通道的抑制性调节旨在降低伤害感受器的兴奋性，这通过防止其参与兴奋过程来实现。
研究已显示，NaV1.8的敲除导致迟钝的疼痛表型，主要是针对炎性攻击(A.N.Akopian et al.，Nat.Neurosci.1999；2；541-548)，并且，NaV1.8的敲低(knockdown)降低了疼痛行为，在该情况下，是神经性疼痛(J.Laiet al.，Pain，2002(Jan)；95(1-2)：143-152)。Coward et al.和Yiangou et al.已显示，NaV1.8看起来在疼痛病况下表达(Pain.2000(March)；85(1-2)：41-50和FEBS Lett.2000(Feb 11)；467(2-3)：249-252)。
研究还显示，NaV1.8通道在与背和牙髓(back and tooth pulp)相关的结构中表达，有证明表明其在灼痛(causalgia)、炎性肠病况和多发性硬化中具有作用(Bucknill et al.，Spine.2002(Jan 15)；27(2)：135-140：Shembalker et al.，Eur J Pain.2001；5(3)：319-323：Laird et al.，J Neurosci.2002(Oct 1)；22(19)：8352-8356：Black et al.，Neuroreport.1999(Apr 6)；10(5)：913-918和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000：97：11598-11602)。
已知有若干钠通道调节剂可用作为抗痉挛剂或抗抑郁剂，例如卡巴咪嗪、阿密曲替林、拉莫三嗪和利鲁唑，所有这些都靶向河豚毒素敏感型(TTX-S)的钠通道。但此类TTX-S剂具有剂量限制性副作用，包括眩晕、共济失调和嗜眠，这主要是脑中TTX-S通道的作用导致的。
WO-A-2006/011050讨论了6-氨基-2-氨基羰基-5-苯基-吡啶衍生物。
本发明的一个目的是提供新的NaV1.8通道调节剂，这是良好的候选药物。优选的化合物应当与NaV1.8通道强效结合，同时对其它钠通道(特别是NaV1.5和TTX-S通道)的亲和性几乎没有，并且显示出作为NaV1.8通道调节剂的功能活性。它们应当从胃肠道被良好吸收、代谢稳定并且具有有利的药代动力学性质。它们应当无毒，并且展现极少的副作用。此外，理想的候选药物将以稳定的、非吸湿性的且易于配制的物理形式存在。本发明的优选的吡啶衍生物具有对NaV1.8通道的选择性(较之NaV1.5和河豚毒素敏感型(TTX-S)钠通道而言)，这使得副作用方面得以改善。
因此，本发明的吡啶衍生物可用于治疗宽范围的病症，特别是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛(包括术后疼痛)和混合疼痛类型，其涉及内脏、胃肠道、头颅结构、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统和CNS，包括癌症疼痛、背和口面疼痛。
可用本发明的吡啶衍生物治疗的其它病况包括：多发性硬化、神经退行性病症、肠易激综合征、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病性神经病、周边神经性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、灼痛和下尿路功能障碍的病况。
本发明提供了式(I)的吡啶衍生物：
Figure G2008800145893D00031
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R1选自：
(i)苯基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基每个独立选自卤、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基；和
(ii)5元杂芳基基团，其包含(a)1至4个氮原子或(b)一个氧或一个硫原子以及1或2个氮原子，并且，其中杂芳基基团任选被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基的一个取代基取代；并且R1不是咪唑基、噁唑基或1，2，4-三唑基；
Ar是：
Figure G2008800145893D00032
其中，→表示与吡啶环连结的点；
每个R2独立地是(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤；
n是0至4；
m是0至7；
p是0至3；
R3是氢、(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤；
R4是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、Het1-或Het1(C1-C4)烷基-；和
Het1是包含一个氧原子的饱和5元或6元杂环。
在上述定义中，卤表示氟、氯、溴或碘。含有规定数量的碳原子的烷基或烷氧基基团可以是不带支链的或带支链的。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。烷氧基的例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)和丁氧基(正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)。卤代烷基和卤代烷氧基指含有规定数量的碳原子的烷基或烷氧基基团，其经一个或多个卤原子取代。卤代烷基的例子包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。卤代烷氧基的例子包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
在一个优选的方面(A)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar是：
Figure G2008800145893D00041
其中，n、R1、R2和R3如上文所定义。优选地，n是0、1或2，p是0、1或2。
在一个优选的方面(B)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中，Ar、n、m、p、R1和R3如上文所定义(最宽的方面或者是(A)中优选的方面)；并且每个R2独立地是(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和卤；并且，其中R4是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基；更优选地，每个R2独立地是甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯或氟；最优选地，每个R2独立地是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基氧、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯或氟。
在另一个优选方面(B1)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中，Ar、n、m、p、R1和R3如上文所定义(最宽的方面或者是(A)中优选的方面)；并且每个R2独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基或卤；更优选地，每个R2独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或卤；更优选地，每个R2独立地是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯或氟。
在一个优选的方面(C)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar是：
Figure G2008800145893D00051
n、R1和R2如上文所定义(最宽的方面或者是(A)、(B)或(B1)中优选的方面)，并且R3不是氢；更优选地，R3是卤、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基；更优选地，R3是甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯或氟；最优选地，R3是乙氧基、丙氧基、环丙基氧、甲氧基乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯或氟。
在另一个优选方面(C1)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar是：
n、R1和R2如上文所定义(最宽的方面或者是(A)、(B)或(B1)中优选的方面)，并且R3是卤、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；更优选地，氯、氟、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；更优选地；氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；最优选地；氯、三氟甲基或三氟甲氧基。
在另一个优选方面(C2)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar是：
Figure G2008800145893D00062
n、R1和R2如上文所定义(最宽的方面或者是(A)、(B)或(B1)中优选的方面)，并且R3是OR4或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中R4是氢、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、Het1-或Het1(C1-C4)烷基-；更优选地，R3是羟基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基；更优选地，R3是(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基或(C3-C6)环烷基氧[例如环丙基氧或环丙基甲氧基]；更优选地，R3是(C3-C6)环烷基氧；进一步更优选地，R3是环丙基氧。
在另一个优选方面(C3)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar是：
Figure G2008800145893D00071
n、R1和R2如上文所定义(最宽的方面或者是(A)、(B)或(B1)中优选的方面)，并且R3是卤，更优选是氯。
在一个优选的方面(D)，本发明提供了式(I)的吡啶衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Ar、n、m、p、R1、R2和R3如上文所定义(最宽的方面或者是(A)、(B)、(B1)、(C)、(C1)、(C2)或(C3)中优选的方面)；并且R1的具体例子包括苯基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基(每种任选地按照上文所述经取代)：
优选地，R1选自：
(i)苯基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基的；以及
(ii)5元杂芳基，其选自吡唑基、异噁唑基、噁二唑基和1，2，3-三唑基，每个任选经(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；
更优选地，R1是选自：
的5元杂芳基基团，
其中，→表示与羰基基元连结的点，并且，其中，每个R5独立地是(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；更优选地，R5是甲基、乙基、丙基、三氟甲基或甲氧基甲基；最优选地，R5是甲基或乙基。
根据本发明的一些具体优选的吡啶衍生物是下文实施例部分列出的那些以及其可药用盐和溶剂化物。
作为NaV1.8通道调节剂的式(I)化合物可潜在地用于治疗一系列病症。对疼痛(特别是慢性、炎性、神经性、伤害感受性和内脏疼痛)的治疗是优选的用途。
生理性疼痛是重要的保护机制，其被设计来警告来自外界环境的可能是损伤性的刺激的危险。该系统通过一组特别的初级传感神经元运作，并且经由周边传导机制受有害刺激活化(综述见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。这些传感纤维已知被称为伤害感受器，它们是特征性小直径的轴突，具有缓慢的传导速度。伤害感受器对有害刺激的强度、持续时间和性质加以编码，并通过它们向脊髓的拓扑组织的投射对刺激的位置加以编码。伤害感受器被发现于伤害感受性神经纤维上，所述纤维有两种主要类型，A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。通过伤害感受器输入产生的活性在背角中复杂加工处理后被直接或经由脑干中继核转移到腹侧丘脑，然后转移到皮质上，在那里产生疼痛感觉。
疼痛通常被分类为急性和慢性的。急性疼痛突然开始，并且时间较短(通常12周或更短)。其通常与具体诱因(例如具体损伤)相关，并且通常尖剧而严重。其是手术、牙科处理、扭伤或捩伤导致的具体损伤之后发生的疼痛种类。急性疼痛通常不导致任何持续的心理应答。相反，慢性疼痛是长期疼痛，其典型地持续超过三个月，并且导致显著心理和情感问题。慢性疼痛的常见例子是神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病性神经病、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节疼痛和慢性术后疼痛。
当身体组织发生实质性损伤时(由于疾病或创伤)，伤害感受器的特征被改变，在伤害感受器末梢区域(损伤周围的局部和中央)出现敏感化。这些作用导致对疼痛的感觉增高。在急性疼痛中，这些机制能用于促进保护行为，这更好地促使修复过程发生。正常的预期是：一旦损伤被治愈，敏感性就回复正常。但是，在很多慢性疼痛状态中，过度敏感持续时间远超过治愈过程，这通常是由于神经系统损伤导致的。这种损伤通常导致与适应不良和反常活性相关传感神经纤维的异常性(Woolf & Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
当患者症状包括不适和异常敏感性特征时，就存在临床疼痛。患者趋向于相当异质性，可表现为多种疼痛症状。此类症状包括：1)自发性疼痛，这可以是钝痛、烧灼痛或刺痛；2)对有害刺激的夸张疼痛应答(痛觉过敏)；和3)通过正常无害刺激产生的疼痛(痛觉异常-Meyer et al.，1994，Textbook of Pain，13-44)。虽然遭受不同形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似症状，但是潜在机制可能不同，因此，可能需要不同的治疗策略。因此，还可根据不同的病理生理学，将疼痛分为数种不同亚类，包括伤害感受性、炎性和神经性疼痛。
伤害感受性疼痛通过组织损伤或通过具有导致损伤的潜力的强烈刺激诱导。通过损伤位点伤害感受器的刺激传导来活化疼痛传入，疼痛传入在它们末端水平上活化脊髓中的神经元。然后这向上传递到脊柱通路至脑，在脑中察觉到疼痛(Meyer et al.，1994，Textbook of Pain，13-44)。对伤害感受器的活化活化了两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维快速传递，其负责尖剧、刺痛的感觉，而无髓鞘的C纤维以较慢速率传递，其传达钝痛或酸痛。中等至严重的急性伤害感受性疼痛是来自中枢神经系统创伤、扭伤/捩伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎的疼痛、手术后疼痛(任何类型的手术过程之后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背部疼痛的显著特征。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如，肿瘤相关的疼痛(例如，骨疼痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如，化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或放射后综合征)。癌症疼痛还可应答于化疗、免疫治疗、激素治疗或放疗而发生。背部疼痛可能是突出或破裂的椎间盘或者腰椎小关节、骶髂关节、椎旁肌或颈椎后纵韧带的异常导致的。背部疼痛可自行消除，但在一些患者中，其持续超过12周，成为慢性病况，可能特别虚弱。
神经性疼痛目前被定义为通过神经系统的原发性损伤或功能障碍初始化或导致的。神经损害可能是创伤和疾病导致的，因此术语“神经性疼痛”包括具有多样病因的多种病症。它们包括但不限于：周边神经病、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背部疼痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、中风后中枢痛和与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、Parkinson’s症、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。神经性疼痛是病理性的，其不具有保护作用。其通常在最初的诱因消失后仍充分存在，通常持续数年，显著降低了患者的生活质量(Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难于治疗，因为它们通常在具有相同疾病的患者间呈现异质性(Woolf & Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。它们包括自发性疼痛，这可以是连续的和突发性的或异常引起的疼痛，例如，痛觉过敏(对有害刺激的增加的敏感性)和痛觉异常(对正常无害刺激的敏感性)。
炎性过程是一系列复杂的生物化学事件和细胞事件，其应答于组织损伤或外来物质的存在而被活化，导致肿胀和疼痛(Levine and Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。关节疼痛是最常见的炎性疼痛。风湿病是发达国家最常见的慢性炎性病况之一，风湿性关节炎是残废的常见诱因。风湿性关节炎的精确病因尚属未知，但目前的假说认为，遗传性因素和微生物因素可能都是重要的(Grennan & Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。目前估计有大约1600万美国人患有有症状的骨关节炎(OA)或退行性关节疾病，他们中大多数都超过60岁，随着人口年龄的增加，预计这一数字将增加至4000万，使得这成为巨大的公众健康问题(Houge &Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy et al.，1994，Textbook of Pain，387-395)。由于与之相关的疼痛，患有骨关节炎的大多数患者都在寻求医药帮助。关节炎对心理和生理功能有显著影响，已知其是晚年生活残废的最主要诱因。强制性脊柱炎也是风湿性疾病，其导致脊骨和骶髂关节的关节炎。其在贯穿一生的背部疼痛间歇发作到严重慢性疾病(攻击脊骨、周边关节和其它身体器官)间变化。
另一类型的炎性疼痛是内脏疼痛，其包括与炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏疼痛是与内脏(包括腹腔的器官)相关的疼痛。这些器官包括性器官、脾和消化系统的一部分。与内脏相关的疼痛可被分类为消化性内脏疼痛和非消化性内脏疼痛。常遇到的导致疼痛的胃肠(GI)病症包括功能性肠病(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI病症包括宽范围的、目前仅受到一定控制的疾病状态，包括：在FBD的方面，围-食道返流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹部疼痛综合征(FAPS)，以及，在IBD的方面，Crohn’s症、回肠炎和溃疡性结肠炎，它们全部都常产生内脏疼痛。其它类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎、胰腺炎相关的疼痛以及骨盆疼痛。
应当注意到，一些类型的疼痛具有多种病因，因此可被归类进不止一个领域，例如，背部疼痛和癌症疼痛可能既具有伤害感受性也具有神经性成分。
其它疼痛类型包括：
●肌肉-骨骼病症(包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非风湿性)关节病、非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病、肝糖分解、多肌炎和脓性肌炎)导致的疼痛；
●心脏和血管疼痛，包括心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、Raynaud’s现象、硬皮病(scleredoma)和骨骼肌缺血；
●头部疼痛，例如偏头痛(包括有预兆的偏头痛和无预兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合性头痛和与血管病症相关的头痛；以及
●口面部疼痛，包括牙齿疼痛、耳朵疼痛、口灼伤综合征和颞下颌肌筋膜疼痛。
式(I)的吡啶衍生物预计还可用预治疗多发性硬化。
本发明还涉及式(I)的吡啶衍生物作为用于治疗或缓解神经退行性病症的症状的试剂的治疗用途。此类神经退行性病症包括，例如，Alzheimer’s症、Huntington’s症、Parkinson’s症和肌萎缩性侧索硬化。本发明还包括对被称为急性脑损伤的神经退行性病症进行治疗。这些包括但不限于：中风、头部创伤和窒息。中风指脑血管疾病，其还可指代脑血管意外(CVA)，其包括急性血栓栓塞性中风。中风包括病灶性缺血和全脑性缺血。此外，其包括短暂性脑缺血发作和脑缺血相伴的其它脑血管问题。这些血管病症可在经历具体的颈动脉内膜切除术或者经历一般性的脑血管或血管手术过程或者经历包括脑血管造影术的诊断性血管过程等的患者中发生。其它意外情况是头部创伤、脊髓创伤或者来自一般性的缺氧、低氧、低血糖、低血压的损伤以及在拴塞(embole)、高灌注(hyperfusion)和低氧过程中看到的类似损伤。本发明将可用于一系列意外情况，例如，心脏搭桥手术期间、颅内出血的意外情况中、围产期窒息中、心脏骤停中以及癫痫持续状态中。
熟练的医师将能确定适于施用本发明的方法的情况，所述情况下，例如，受试者易中风或处于中风风险中以及正遭受中风。
本发明的化合物可用于治疗下尿路功能障碍的病况，包括但不局限于膀胱过度活动症，增加的日间频率，夜尿，尿急，尿失禁(非主动排尿的任何病况)，包括应激性尿失禁，急迫性尿失禁和混合性尿失禁，伴随尿失禁的膀胱过度活动症，遗尿，夜间遗尿，持续性尿失禁和情境性尿失禁(例如性交期间的尿失禁)。可使用本领域技术人员已知以及本领域频繁描述过的多种标准体内模型，对此类化合物对下尿路功能的作用以及由此它们用于治疗涉及下尿路功能障碍的病况的潜在有用性加以研究和评估(Morrison，J.，et al.，Neurophysiology and Neuropharmacology.In：Incontinence，Ed.Abrams，P.，Cardozo，C.，Khoury，S.and Wein，A.Report ofthe World Health Organisation Consensus Conference.Paris，France：HealthPublications Ltd.，2002：83-163；Brune ME et al.Comparison of alpha 1-adrenoceptor agonists in canine urethral pressure profilometry and abdominalleak point pressure models.J Urol.2001，166：1555-9)。
本发明还涉及式(I)的吡啶衍生物用于治疗风湿性关节炎的治疗用途。风湿性关节炎(RA)被认为是慢性的自身免疫性和炎性疾病，其产生红肿的关节，其最终会肿胀，疼痛，并且经历关节的软骨、骨和韧带的降解。RA的后果是关节变形、不稳定且僵硬，而且关节内伤痕累累。关节以高度可变的速率恶化。很多因素，包括遗传易感性可能影响到疾病的模式。患有风湿性关节炎的人可能有温和的病程，长期没病的好转期中偶然的爆发，或者规律进展的疾病，其可快可慢。风湿性关节炎可突然开始，很多关节同时红肿。更常见地，其难以觉察地开始，逐渐影响到不同关节。通常，炎症是对称的，身体两侧的关节都受影响。典型地，手指、脚趾、手、脚、腰、肘和踝先变红肿，接着是膝和髋。
本发明的化合物将可用于治疗关节炎，包括风湿性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎(Reiter’s综合征)、感染性关节炎、银屑病关节炎、多发性关节炎、幼年型关节炎、幼年型风湿性关节炎、幼年型反应性关节炎和幼年型银屑病关节炎。关节疼痛也被称为关节痛，其可影响一个或多个关节。关节疼痛可由多种损伤或病症导致，包括风湿性关节炎、骨关节炎和滑囊炎(即，滑囊的炎症)。
可用本发明的吡啶衍生物治疗的其它病况包括强直性脊柱炎、风湿病、淋病性关节炎、镰状细胞病、关节感染、Lyme病、牛皮癣、风湿性多肌痛、血友病、癌症、激素紊乱、神经系统病症、梅毒、未分化脊柱关节病(USpA)、痛风、Crohn’s症、多发性硬化、神经退行性病症、肠易激综合征、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、与痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病性神经病、周边神经性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、灼痛、下尿路功能障碍病况、重症肌无力、Guillain-Barre、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少、颞动脉炎、抗磷脂综合征、脉管炎(例如Wegener′s granulomatosis)、Behcet′s症、牛皮癣、疱疹样皮炎、寻常性天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介导性糖尿病、变应性鼻炎、窦炎、鼻窦炎、慢性中耳炎、复发性中耳炎、变应性药物反应、变应性昆虫叮咬反应、变应性胶乳反应、结膜炎、风疹、过敏性(anaphylaxis)反应、过敏中毒性反应(anaphylactoid reactions)、异位性皮炎、哮喘、食物变应反应、Grave′s症、Hashimoto′s甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性病症、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、Sjogren′s综合征和溃疡性结肠炎。
式(I)的吡啶衍生物还可用于治疗：
无论什么类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自特应性哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特应性支气管lgE-介导的哮喘，支气管哮喘，essential哮喘，真性(true)哮喘，病理生理性失调导致的内源性哮喘，环境因素导致的外源性哮喘，病因未知或不明显的essential哮喘，非特应性哮喘，支气管哮喘，肺气肿性哮喘，运动诱导的哮喘，变应原导致的哮喘，冷空气导致的哮喘，职业性哮喘，细菌、真菌、原生动物或病毒感染导致的感染性哮喘，初期哮喘(incipient asthma)，婴儿气喘综合征(wheezy infant syndrome)和支气管炎构成的组的哮喘；和
无论什么类型、病因或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病，特别是选自慢性嗜酸粒细胞性肺炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支气管炎的COPD，与COPD相关或不相关的肺气肿或呼吸困难，特征在于不可逆、进展性气道阻塞的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，其它药物治疗后气道过度反应性加剧和与肺部高压相关的气道疾病构成的组的阻塞性或炎性气道疾病。
式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐从形成无毒盐的酸来进行。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、氢氯酸/氯化物、氢溴酸/溴化物、氢碘酸/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐是从形成无毒盐的碱来进行的。例子包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲葡胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇(Tromethamine)和锌盐。
还可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，见Stahl and Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
可通过三种方法中的一种或多种来制备式(I)化合物的可药用盐：
(i)通过将式(I)化合物与想要的酸或碱反应；
(ii)通过从式(I)化合物的合适前体除去酸不稳定或碱不稳定的保护基团；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应，或通过合适的离子交换柱，将式(I)化合物的一种盐转化为另一种。
典型地，所有三种反应都在溶液中进行。得到的盐可沉淀出来，并通过过滤加以收集，或者可通过溶剂蒸发对其加以回收。得到的盐中离子化的程度可在完全离子化到几乎不离子化之间变动。
本发明化合物可以以完全无定形到完全晶体之间的盐的各种状态的形式存在。术语“无定形”指材料在分子水平上缺乏长程有序并且根据温度展示出固体或液体的物理性质的状态。典型地，此类材料不能提供区别性的X-射线衍射图案，并且，虽然展示出固体的性质，但是更规范地被描述为液体。加热时，从固体到液体性质的改变发生，其特征在于典型是二阶的状态改变(“玻璃化转变”)。术语“晶体”指固相，其中，材料在分子水平上具有规整有序的内部结构，并提供区别性的、具有明确的峰的X-射线衍射图案。此类材料在充分加热时也将展示出液体性质，但是从固体到液体的变化特征在于典型是一阶的相变(“熔点”)。
本发明的化合物还可以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
目前接受的用于有机水合物的一种分类系统界定了分离位点、通道和金属-离子协同水合物——见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。分离位点水合物是这样一些，其中，水分子通过插入有机分子而没有相互直接接触从而是分离的。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，它们与其它水分子相邻。在金属-离子协同水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有被良好界定的、独立于湿度的化学计量。但是，当溶剂或水结合较弱时，如在通道溶剂化物中和吸湿性化合物的情况下，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况下，通常将是非化学计量性的。
本发明的范围内还包括多组分复合物(除了盐和溶剂化物之外)，其中，药物和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的复合物包括笼合物(药物-宿主包含体复合物)和共晶体。后者典型地被定义为：通过非共价相互作用结合到一起的中性分子组成成分的晶体复合物，但还可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂化物重结晶或通过物理上将组分碾磨到一起来制备——见ChemCommun，17，1889-1896，O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004)。关于多组分复合物的一般性综述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(August 1975)。
当经历合适条件时，本发明的化合物还可以以中间型状态(中间相或液晶)存在。中间型状态是真正的晶体状态和真正的液体状态(熔融或溶液)之间的中间产物。作为温度变化的结果产生的中间型被描述为“热致的”，而通过添加第二组分(例如水或另一溶剂)产生的则被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相潜力的化合物被描述为“两性的”，其由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(例如-N-N+(CH3)3)极性头部基团的分子构成。更多信息参见Crystals and the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne and A.Stuart，4th Edition(EdwardArnold，1970)。
下文中所有提到式(I)化合物的地方都包括其盐、溶剂化物、多组分复合物和液晶以及其盐的溶剂化物、多组分复合物和液晶。
本发明的化合物包括前文定义的式(I)化合物，包括其所有多形体(polymorphs)和晶体惯态(crystal habits)、其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)(如下文所定义的)以及经同位素标记的式(I)化合物。
作为一个方面，本发明提供了是N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的基本上纯的、晶体形式的式(I)化合物。
作为另一个方面，本发明提供了是N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的基本上纯的、晶体形式的式(I)化合物，其特征在于，通过用Cu Kα照射(波长1.5418埃)获得的粉末X-射线衍射图(PXRD)包括处于2-θ°16.6、16.8、23.1、24.1和27.0+/-0.1处的主峰。
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的晶体形式进一步特征在于：差式扫描量热法(DSC)中其展示出处于158℃±2℃时的尖锐的吸热峰。
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的晶体形式的进一步特征在于：傅里叶变换红外(FT-IR)光谱包括处于1453、1167、998和760(+/-2)cm-1的吸收带。
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的晶体形式的进一步特征在于：傅里叶变换(FT)拉曼光谱包括处于1612、1328、749和686(+/-2)cm-的吸收带。
当用于本文中时，“基本上纯”这种表达表示按重量计至少95％的纯度。更优选地，“基本上纯”表示按重量计至少98％的纯度，以及最优选地，按重量计至少99％的纯度。
如所指出的，式(I)化合物的所谓“前药”也在本文范围内。因此，式(I)化合物的某些本身可能并不具有或仅有极少的药理学活性的衍生物施用进体内或施用到身体上时，可转化为具有想要的活性的式(I)化合物，例如通过水解切割来转化。这些衍生物被称为“前药”。关于前药使用的其它信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation)中找到。
可例如通过用本领域技术人员已知是“前-基元”(pro-moieties)的某些基元替换式(I)化合物中存在的合适官能团，来生产根据本发明的前药，如例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述。
根据本发明的前药的一些例子包括：当式(I)化合物含有伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，是其酰胺，例如这样的化合物，其中，式(I)化合物的氨基官能团中一个或全部两个氢(根据情况而定)被(C1-C10)烷酰基替换。
根据前述例子和其它前药类型的例子的替换基团的其它例子可在前文所述的参考文献中找到。
此外，某些式(I)化合物本身可作为其它一些式(I)化合物的前药。
本发明的范围内还包括式(I)化合物的代谢产物，这是施用药物后体内形成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些例子包括：
(i)当式(I)化合物含有甲基基团时，其羟甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)当式(I)化合物含有烷氧基基团时，其羟基衍生物(-OR->-OH)；
(iii)当式(I)化合物含有苯基基元时，其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；以及
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可作为两种或多种立体异构体存在。结构异构体可通过低能屏障互相转化时，可出现互变性的异构(“互变异构”)。这可在含有芳香族基元的化合物中表现为所谓的价互变异构形式。这使得单种化合物可展现出超过一种类型的异构现象。本发明范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体和互变异构形式，包括展示出超过一种类型的异构现象的化合物以及其一种或多种的混合物。本发明还包括酸加成盐或碱盐，其中，反离子任选有活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
用于制备/分离各对映异构体的传统技术包括从合适的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。
或者，可将外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学纯的化合物(例如醇)反应，或者，当式(I)化合物含有酸性或碱性基元时，将其与碱或酸(例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。可通过色谱和/或分级分离结晶来分离得到的非对映构混合物，通过技术人员公知的手段，将非对映异构体中之一或两者转化为相应的纯对映异构体。
可利用由烃类(典型地，庚烷或己烷)构成的移动相(含有按体积计0至50％的异丙醇，典型地，2至20％的异丙醇，也可含有按体积计0至5％的烷基胺，典型地，0.1％的二乙基胺)在不对称树脂上使用色谱(典型地，HPLC)来获得本发明的对映体富集形式的手性化合物(及其手性前体)。洗出液的浓缩提供了富集的混合物。
当任何外消旋物结晶时，可出现两种不同类型的晶体。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中，产生晶体的一种均相形式，其以等摩尔量含有两种对映异构体。第二种形式是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中，以等摩尔产生晶体的两种形式，每种包含单种对映异构体。
虽然外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质，但它们与真外消旋物相比较可能具有不同的物理性质。可通过本领域技术人员已知的传统技术来分离外消旋混合物，见，例如Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley，1994)。
本发明包括所有可药用的经同位素标记的式I化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子量或质量数不同于在自然界中占主导的原子量或质量数的原子替换。
适于包括进本发明化合物的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13Nh15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P和硫的同位素，例如35S。
某些经同位素标记的式(I)化合物，例如，掺入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别有用于该目的，因为它们易于掺入并且容易被检测。
用较重的同位素(例如氘，即2H)进行取代可提供某些治疗好处(由于更好的代谢稳定性)，例如，增加的体内半寿期或者降低的剂量需求，因此，在某些情况下这可能是优选的。
用发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射拓扑(PET)研究，以检查底物受体占有情况(substratereceptor occupancy)。
通常可通过本领域技术人员已知的传统技术或与本文实施例和制备章节中所述的那些类似的工艺，使用合适的经同位素标记的试剂代替之前所用的未经标记的试剂，来制备经同位素标记的式(I)化合物。
根据本发明的可药用溶剂包括这样一些：其中，结晶的溶剂可经同位素取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
应当针对其生物药物性质(例如溶解度和溶解稳定性(针对pH)、透过性等)对式(I)化合物加以评估，以选择对于待治疗的特定适应症而言最合适的剂型和施用途径。
意欲用于药物用途的本发明的化合物可作为晶体或无定形产物来施用。可通过沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法，来获得它们，例如可作为固体塞(solid plugs)、粉末或膜获得。微波或射频干燥也可用于该目的。
它们可单独施用或与一种或多种其它的本发明化合物组合或与一种或多种其它药物组合(或作为其任何组合)施用。通常，它们将作为与一种或多种可药用赋形剂关联的制剂来施用。术语“赋形剂”在本文中使用时用于描述式(I)化合物之外的任何成分。对赋形剂的选择在很大程度上取决于特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质等多种因素。
适于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法是本领域技术人员容易获知的。此类组合物及其制备方法可在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到。
本发明的化合物可口服施用。口服施用可包括吞咽以使得化合物进入胃肠道，和/或经颊、经舌或舌下施用，由此使得化合物直接从嘴进入血流。
适于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；软或硬胶囊(含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末)；锭剂(包括填充的液体)；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；膜剂；囊剂；喷雾和/或颊/粘膜粘附贴片。
液体制剂包括悬浮液、溶液、浆剂和酏剂。此类制剂可用作为软或硬胶囊(例如从明胶或羟丙甲基纤维素制造的)中的填料，其典型地包含载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可通过对固体的重构来制备液体制剂，例如，从小袋(sachet)来制备。
本发明的化合物还可用于快速溶解的、快速崩解(disintegrating)的剂型，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang andChen(2001)中描述的那些。
对于片剂剂型而言，取决于剂量，药物可占到剂型的1重量％至80重量％，更典型地，剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂(disintegrant)。崩解剂的例子包括乙醇酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常被用来向片剂制剂赋予粘着品质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水的等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选包含表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石)。如果存在的话，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可包含片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰延胡索酸钠以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道掩盖剂。
示例性的片剂含有可最多大约80％的药物，大约10重量％至大约90重量％的粘合剂，大约0重量％至大约85重量％的稀释剂，大约2重量％至大约10重量％的崩解剂以及大约0.25重量％至大约10重量％的润滑剂。
可直接或用滚筒压制片剂掺合物，以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的一部分可在片剂化之前被湿-、干-或熔融制粒、熔融冻结或挤出。最终的制剂可包含一层或多层，并可被包覆或不被包覆；其甚至可被装入胶囊。
在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中有对片剂配制的讨论。
用于人或兽用的可消耗的口服膜剂典型地是易水溶的或水可膨胀的薄膜剂型，其可迅速溶解或是口腔粘附性的，典型地包含式(I)化合物、膜形成聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘性改良剂和溶剂。制剂的一些组分可执行超过一种功能。
式(I)化合物可以是水溶性的或水不溶的。水溶性的化合物典型包含溶质的1重量％至80重量％，更典型地，20重量％至50重量％。较不溶的化合物可占到组合物的更高比例，典型地，可多至溶质的88重量％。或者，式(I)化合物可以是微颗粒珠粒的形式。
膜形成聚合物可选自天然多糖、蛋白或合成水胶体，其典型以0.01至99重量％的范围内存在，更典型地，30至80重量％的范围。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增香剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、缓和剂(emollients)、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂和味道掩盖剂。
根据本发明的膜剂典型地是通过对包覆到可去皮的(peelable)衬背支持物或纸上的薄的水性膜进行蒸发干燥来制备的。这可在干燥炉或风洞里进行，典型地，在组合式包衣干燥机中进行，或者，通过冷冻干燥或真空来进行。
用于口服施用的固体制剂还可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
用于本发明目的的合适的改良释放制剂在美国专利No.6,106,864中有描述，其通过引用并入本文。其它合适的释放技术，例如，高能分散剂和渗透和包衣颗粒的细节可在Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，，Verma et al(2001)中找到。使用咀嚼胶以实现受控释放在WO 00/35298中有描述。
本发明的化合物还可直接施用进血流、肌肉或者内部器官。用于非肠道施用的合适手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑液内和皮下。用于非肠道施用的合适设备包括针头(包括微型针头)注射器、无针头注射器和输注技术。
非肠道制剂典型地是水性溶液，其可含有赋形剂，例如，盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至3至9的pH)，但是，对于一些应用而言，它们可更合适地被配制为灭菌非水性溶液，或者配制为待与合适的介载体(例如灭菌无热原水)组合使用的干燥形式。
可使用本领域技术人员公知的标准制药技术，容易地在灭菌条件下制备非肠道制剂，例如通过冻干来进行。
可使用合适的配制技术，例如，掺入溶解度增强试剂，来增加用于制备非肠道溶液的式(I)化合物的溶解度。
用于非肠道施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。式(I)化合物可被配制为悬浮液或配制为固体、半固体或触变液体，用于作为施用，提供活性化合物的改良释放。此类制剂的例子包括经药物包覆的支架和包含经药物包覆的聚(dl-乳酸-共-羟基乙酸)(PGLA)微球的悬浮液和半固体。
本发明的化合物还可局部、皮(内)或透皮施用至皮肤或粘膜。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、油膏、涂粉、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴片、薄片、植入体、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡油、白石蜡油、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可包括进穿透增强剂，见，例如，JPharm Sci，88(10)，955-958，Finnin and Morgan(October 1999)。
局部施用的其它手段包括通过电穿孔、电离子透入、超声透入(phonophoresis)、超声导入(sonophoresis)和微型针头或无针头(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
用于局部施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
本发明的化合物还可鼻内施用或通过吸入施用，典型地，以干粉形式(单独或作为混合物，例如，在与乳糖的干燥掺合物中，或作为混合的组分颗粒，例如，与例如磷脂酰胆碱的磷脂混合)从干粉吸入器施用或者作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾、雾化器(优选地，使用电气流体力学的雾化器，以产生细雾)或喷雾器施用，可以使用或不使用合适的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，或者，可作为滴鼻液施用。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其中包含例如，乙醇、水性乙醇或合适的用于活性物质的分散、溶解或延长释放的其它试剂，作为溶剂的推进剂以及任选的表面活性剂，例如，山梨聚糖三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在以干粉或悬浮液制剂使用之前，对药物产品进行微粉化，至适于通过吸入递送的尺寸(典型地，小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法，例如，螺旋喷射研磨、流床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压匀化或喷雾干燥来实现。
用于吸入器或吹药器(insufflator)的胶囊(例如从明胶或羟丙甲基纤维素制造的)、泡罩(blisters)或药筒(cartridges)可被配制为含有本发明的化合物、合适的粉末基底(例如，乳糖或淀粉)和性能改良剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者是单水合物的形式，后者是优选的。其它合适的赋形剂包括：右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电气流体力学以产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂可含有每次喷出(actuation)1μg至20mg的本发明的化合物，喷出体积可在1μl至100μl之间变动。典型的制剂可包含式(I)化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇和氯化钠。可用来代替丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可向本发明意欲用于吸入/鼻内施用的那些制剂中加入合适的香料，例如薄荷醇和左薄荷醇(levomenthol)，或者加甜剂，例如糖精或糖精钠。
用于吸入/鼻内施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的(使用例如PGLA)。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，通过递送计量的量的阀，来确定剂量单位。根据本发明的剂量典型地被安排为施用“喷烟”或计量的量。总体每日剂量可以单剂量施用，或者更通常地，作为一天内分开的剂量施用。
本发明的化合物可直肠或阴道施用，例如，以栓剂、子宫环或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基底，但是也可根据情况适当使用多种备选物。
用于直肠/阴道施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
本发明的化合物还可直接施用至眼或耳，典型地，以处于等渗透压的、pH经调节的灭菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的液滴的形式。适于经眼/经耳施用的其它制剂包括油膏、凝胶、可生物降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)以及不可生物降解(例如硅酮)的植入体、薄片、隐形眼镜和颗粒或囊泡系统，例如，类脂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物，例如，经交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)可与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起掺入。此类制剂还可通过电离子透入来递送。
用于经眼/经耳施用的制剂可被配制为立即释放和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟的、持续的、脉冲式的、受控的、靶向的和程序化的释放。
本发明的化合物可与可溶的大分子物质(例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以改进它们的溶解度、溶解速率、味道掩盖性、生物可利用性和/或稳定性，以用于上文提到的任何施用模式。
已发现药物-环糊精复合物对于大多数剂型和施用途径来说都是有用的。可使用包含体复合物和非包含体复合物。作为与药物直接复合的备选，可使用环糊精作为辅助添加剂，即，作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其例子可在国际专利申请Nos.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
为施用给人类患者，本发明的化合物的每日总剂量典型地在0.1mg至1000mg的范围内，当然，这取决于施用模式。总的每日剂量可以单剂量施用或以分开的剂量施用，根据医师的判断，其也可落在本文给出的典型范围之外。
这些剂量基于具有大约60kg至70kg的重量的平均人受试者。医师将容易决定体重在该范围之外的受试者(例如婴儿和老人)的剂量。
为清楚起见，本文中提到“治疗”包括治愈性、缓解性和预防性治疗。
NaV1.8通道调节剂可有用地与另一药理活性化合物组合，或与两种或多种其它药理活性化合物组合，特别是在对疼痛的治疗中。例如，NaV1.8通道调节剂，特别是式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物(如上文所定义的)可与选自下述的一种或多种试剂组合同时、顺序或分开施用：
阿片类止痛剂，例如，吗啡、海洛因、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、哌替啶(meperidine)、芬酞尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟二氢可待因酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬、纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布芬(nalbuphine)或戊唑辛；
非固醇类抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬钙(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、茚甲新、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲灭酸、美洛昔康(meloxicam)、萘普酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥柳氮(olsalazine)、恶丙嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、痛灭定(tolmetin)或氯苯酰二甲基吡咯乙酸；
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥(talbutal)、硫戊比妥(theamylal)或戊硫代巴比妥；
具有镇静作用的二氮杂草，例如甲氨二氮草(chlordiazepoxide)、氯卓酸盐(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟胺安定、劳拉西泮(lorazepam)、去甲羟基安定、羟基安定或三唑仑(triazolam)；
具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明、异丙嗪、氯屈米或氯环嗪；
镇静剂，例如苯乙哌啶酮、氨甲丙二酯、眠可欣(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
骨骼肌弛缓剂，例如脊舒(baclofen)、异丙基甲丁双脲、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苄星、美索巴莫(methocarbamol)或奥芬那君(orphrenadine)；
NMDA受体拮抗剂，例如，美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢物去甲右美沙芬(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、克他命、美金胺(memantine)、吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinine)、顺4-(膦甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(Morphi
Figure G2008800145893D00281
吗啡和美沙芬的组合)、托吡酯(topiramate)、Neramexane或Perzinfotel，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
α-肾上腺素能的，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、氯压定、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
三环类抗抑郁剂，例如脱甲丙咪嗪(desipramine)、丙咪嗪、阿密曲替林或去甲替林；
抗痉挛剂，例如卡巴咪嗪、拉莫三嗪、托吡酯(topiratmate)或2-丙基戊酸盐；
速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-联(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛[2，1-g][1，7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-联(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、Lanepitant、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
蕈毒碱(muscarinic)拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托品(ipratropium)；
COX-2选择性抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)或罗美昔布(lumiracoxib)；
煤焦油止痛剂，特别是扑热息痛；
精神抑制药，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪、氟哌丁苯、羟哌氯丙嗪、甲硫哒嗪、美索达嗪(mesoridazine)、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、泽坦平(zotepine)、Bifeprunox、阿莫沙平(asenapine)、Lurasidone、阿米舒必利(amisulpride)、Balaperidone、Palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、Meclinertant、
Figure G2008800145893D00291
或沙立佐坦(sarizotan)；
香草醛体(vanilloid)受体激动剂(例如resinferatoxin)或拮抗剂(例如坎地沙坦(capsazepine))；
β-肾上腺素能的，例如心得安；
局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；
皮质类固醇，例如地塞米松；
5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如，依来曲普坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
类胆碱能(nicotinic)止痛剂，例如Ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
α-2-δ配体，例如，加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；
大麻类；
代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
5-羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林的代谢产物去甲舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀的去甲基代谢产物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢产物去甲西酞普兰、艾司西酞普兰(escitalopram)、d，l-氟苯丙胺、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度琉平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲唑酮(trazodone)；
去甲肾上腺素(norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替标、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢产物羟安非他酮、诺米芬新(nomifensine)和维洛沙秦(viloxazine)
Figure G2008800145893D00311
尤其是选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀；
双功能的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛的代谢产物O-去甲文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明的代谢产物去甲氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普伦(milnacipran)和丙咪嗪；
可诱导的氧化一氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-氰基吡啶、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苄腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3氰基吡啶、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苄腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多萘哌齐(donepezil)；
前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
白三烯B4拮抗剂，例如1-(3-二苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-缬草酸(ONO-4057)或DPC-11870，
5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)，1，4-苯醌(CV-6504)；
钠离子通道阻断剂，例如利多卡因；
5-HT3拮抗剂，例如奥丹西龙(ondansetron)；
及其可药用盐和溶剂化物。
此类组合在治疗中提供了显著的好处，包括协同活性。
因为可能想要施用活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病况的目的，因此，两种或多种药物组合物(其中至少一种含有式(I)化合物)可方便地组合成适于共施用组合物的试剂盒形式，这也在本发明的范围内。
因此，本发明的试剂盒包含两种或多种独立的药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的式(I)化合物)以及装纳所述组合物的装置，例如，容器、分开的瓶子或者分开的锡纸包装(foil packet)。此类试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊等的人所熟知的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适于施用不同的剂型(例如口服和非肠道的)，以不同剂量间隔施用独立的组合物或者用于独立的组合物相互针对的滴定(titrating)。为协助依从性，试剂盒典型地包含施用说明书，并且还可提供所谓的记忆辅助。
所有式(I)的吡啶衍生物可通过下文一般性方法中所述的过程或者通过对其进行常规改动来制备。本发明还包括用于制备式(I)的吡啶衍生物的这些工艺中的任何一种或多种以及其中使用的任何新颖的中间产物。
在下述一般性方法中，除非另有指明，Ar和R1的定义如之前针对式(I)的吡啶衍生物所定义的那样。给出溶剂比例之处，比例是按体积计的。
根据第一种工艺，可按照流程1所述从式(IV)化合物来制备式(I)化合物。
Figure G2008800145893D00331
流程1
M是适于交叉偶联反应的任选经取代/连接的金属或硼基团，例如三烷基锡烷、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷或卤化锌(halozinc)。
X是适于交叉偶联反应的合适基团，典型地是Br或I，
Y是合适的离去基团，典型地是Cl，
化合物(II)可商业获得。
可通过根据反应步骤(i)的亲电卤化反应来制备式(III)的化合物。典型条件包括：将2，6-二氨基吡啶与卤反应，任选在存在有机或无机碱时进行，或者按照文献J.Org，Chem.2006，71，2922-2925and J.C.S.Chem.Comm 1980，1139-1140所述。优选条件包括：2-甲基-四氢呋喃中的碘和碳酸钾或乙醇/工业酒精(乙醇中的3-5％甲醇)中的碘和三乙基胺。
可通过工艺步骤(ii)(交叉偶联反应)，在合适的催化剂系统(例如钯或镍)下，使用ArM和碱，从式(III)的化合物来制备式(IV)的化合物。典型地，使用“Suzuki”条件，包括：在50℃至100℃的温度下，有机溶剂中，1.2-3当量的硼酸、碱和0.01-0.25当量的具有基于膦的配体的钯催化剂。优选条件包括：80℃下，在2∶1 1，4-二噁烷/水中，2当量的硼酸、1当量的Cs2CO3和0.1当量的Pd(PPh3)4，或，80℃下，乙醇/水中，1.1当量的硼酸、1当量的碳酸钠或碳酸钾、0.015当量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和0.045当量的三叔丁基膦。
可按照工艺步骤(iii)(酰胺偶联)，使用经合适试剂活化的酰基氯或羧酸，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中，从式(IV)的化合物来制备式(I)的化合物。典型条件包括：在室温至80℃的温度下，合适的溶剂中，酰基氯和式(IV)的胺，并且合适的有机碱(例如三乙基胺、2，6-卢剔啶(lutidine)或吡啶)过量。优选条件下包括：60℃下吡啶中1.5当量的酰基氯，或，室温下，乙腈中1.1当量的酰基氯和1.3当量的2，6-卢剔啶。
根据第二工艺，可从式(V)的化合物制备式(I)的化合物，如流程2所阐述的。
Figure G2008800145893D00341
流程2
其中M、X和Y如针对流程1所定义。
可通过工艺步骤(iii)的酰胺偶联反应，如上文针对流程1所述，从式(III)的化合物来制备式(V)的化合物。
可通过工艺步骤(ii)的交叉偶联反应，如上文针对流程1所述，从式(V)的化合物来制备式(I)的化合物。
根据第三工艺，可从式(VI)的化合物制备式(IV)的化合物，如流程3所阐述的。
Figure G2008800145893D00351
流程3
其中M和X如针对流程1所定义。
可通过工艺步骤(iv)(金属化或硼化反应)，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中，从式(III)的化合物来制备式(VI)的化合物。典型条件包括：80℃下，二甲基甲酰胺中，存在乙酸钾和Pd(dppf)Cl2时，联(频哪醇合)二硼。
可通过工艺步骤(ii)的交叉偶联反应，如上文针对流程1所述，从式(VI)的化合物来制备式(IV)的化合物。
根据第四工艺，可从式(VII)的化合物制备式(I)的化合物，如流程4所阐述的。
Figure G2008800145893D00352
流程4
其中M和X如针对流程1所定义。
可通过工艺步骤(iv)的金属化或硼化反应，如上文针对流程3所述，从式(V)的化合物来制备式(VII)的化合物。
可通过工艺步骤(ii)的交叉偶联反应，如上文针对流程1所述，从式(VII)的化合物来制备式(I)的化合物。
根据第五工艺，可从式(X)的化合物制备式(III)的化合物，如流程5所阐述的。
Figure G2008800145893D00361
流程5
其中X如针对流程1所定义。
式(VIII)的化合物可商业获得，或在文献中已知(J.Org.Chem.2005，70，1711-1779)。
可按照工艺步骤(v)，通过定向的金属化(ortho-metallation)，接着亲电卤化，从式(VIII)的化合物来制备式(IX)的化合物。典型条件包括：-78℃下，THF中tert-BuLi过量，接着加入二溴乙烷，并温热至室温。
可按照工艺步骤(vi)，通过用氨或氨的合适经保护形式代替卤，从式(IX)的化合物来制备式(X)的化合物。典型条件包括：异丙醇中，4当量的RNH2(R＝合适的保护基团)、2当量的二异丙基乙基胺，在160℃下加热4小时。使用氨的经保护形式时，将需要合适的去保护。
可按照工艺步骤(vii)(碱性或酸性条件下的去保护反应)，从式(X)的化合物来制备式(III)的化合物。典型条件是碱介导的，其中在100℃下，1，4-二噁烷中，使用碱金属的碱(例如KOH)进行。
根据第六工艺，可从式(XI)的化合物制备式(III)的化合物，如流程6所阐述的。
Figure G2008800145893D00371
流程6
其中X如针对流程1所定义。
式(VIII)的化合物可商业获得，或在文献中已知(J.Org.Chem.1996，61，4623-4633)。
可按照工艺步骤(viii)，通过碱性或酸性条件下的水解反应接着Curtius重排，或者通过用氨来替换甲酯接着Hoffman重排，从式(XI)的化合物来制备式(III)的化合物。典型条件包括：75℃下，甲醇/水中，LiOH.H2O，接着使用叠氮磷酸二苯酯产生酰基叠氮。优选条件包括：90℃下，甲苯中1.1当量的叠氮磷酸二苯酯、1.1当量的三乙基胺和1.1当量的叔丁醇，接着在酸性条件下使用HCl在1，4-二噁烷中进行去保护。
参照上文的一般性方法，本领域技术人员将易于理解：存在保护基团的地方，它们将通常可与类似性质的其它保护基团互换，例如，胺被描述为被叔丁氧基羰基基团保护时，其易于与任何合适的胺保护基团互换。合适的保护基团被描述于T.Greene and P.Wuts的‘Protective Groups inOrganic Synthesis’(3rd edition，1999，John Wiley and Sons)中。
本发明还涉及上文所定义的新颖的中间产物，其所有盐、溶剂化物和复合物以及其盐的复合物(如前文针对式(I)的吡啶衍生物所定义的)。本发明包括前述种类的所有多形体及其晶体惯态。
当根据本发明来制备式(I)的吡啶衍生物时，本领域技术人员可常规选择用于合成中间产物的步骤的最佳顺序，以及选择中间产物化合物的形式，以提供针对该目的的最佳的特征组合。此类特征包括熔点、溶解度、可加工性和中间产物形式的产率以及产物可被纯化或分离的容易程度。本领域技术人员可以以任何合适的顺序使用上文所述的合成步骤来制备式(I)的化合物。
通过下述代表性实施例来阐述本发明。
在以下所有实验中，实验所得的1H核磁共振(NMR)谱都与给出的结构保持一致。使用用于命名主峰的传统缩写，以相对于四甲基硅烷低场的百万分比(ppm)，给出特征性化学位移(δ)，所述缩写例如：s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：宽。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)来记录质谱(MS)。下述缩写和化学式用于常见溶剂：CDCl3，氘氯仿；D6-DMSO，氘二甲亚砜；CD3OD，氘乙醇；THF，四氢呋喃。LCMS代指液相色谱质谱(Rt＝驻留时间)。给出溶剂比例的地方，比例是按体积计的。
使用自动制备性高效液相色谱(HPLC)来纯化实施例和制备例中的某些化合物。反相HPLC条件是在FractionLynx系统上。将样品溶解于1mLDMSO中。取决于化合物的性质和预分析的结果，在环境温度下于酸性条件或碱性条件下进行纯化。酸性操作在Sunfire Prep C18 OBD柱(19x50mm，5μm)上进行，碱性操作在Xterra Prep MS C18(19x 50mm，5μm)上进行，两者都来自Waters。使用移动相A：水+0.1％改性剂(v/v)和B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)，流速为18mL/分钟。对于酸性操作而言，改性剂是甲酸，对于碱性操作而言，改性剂是二乙基胺。Waters 2525双重LC泵提供组成为5％B的移动相1分钟，然后在6分钟内从5％的B跑到98％的B，接着在98％的B保持2分钟。
使用Waters 2487双波长吸光度检测仪(设定为225nm)，接着是Polymer Labs PL-ELS 2100检测仪和Waters ZQ 2000 4通道MUX质谱仪(平行地)，来实现检测。PL 2100 ELSD设定为30℃，有1.6L/分钟的氮供应。使用下述参数来调谐Waters ZQ MS：
ES+锥孔电压：30v    毛细：3.20kv
ES-锥孔电压：-30v    毛细：-3.00kv
脱溶剂气：600L/hr
源温度：120℃.
扫描范围150-900Da
通过MS和ELSD两者来触发级分收集。
使用与制备方法正交的LCMS方法来进行质量控制分析。酸性操作在Sunfire C18(4.6x 50mm，5μm)上进行，碱性操作在Xterra C18(4.6x50mm，5μm)上进行，两者都来自Waters。使用移动相A：水+0.1％改性剂(v/v)和B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)，流速为1.5mL/分钟。对于酸性操作而言，改性剂是甲酸，对于碱性操作而言，改性剂是二乙基胺。Waters 2525双重LC泵运行梯度洗脱，在3分钟内从5％到95％的B，接着在95％的B下保持1分钟。使用Waters MUX UV 2488检测仪(设定为225nm)接着是Polymer Labs PL-ELS 2100检测仪和Waters ZQ 2000 4通道MUX质谱仪(平行地)，来实现检测。PL 2100 ELSD设定为30℃，有1.6L/分钟的氮供应。使用下述参数来调谐Waters ZQ MS：
ES+锥孔电压：25v     毛细：3.30kv
ES-锥孔电压：-30v    毛细：-2.50kv
脱溶剂气：800L/hr
源温度：150℃.
扫描范围160-900Da
除非另有指明，LCMS条件按照6分钟的LCMS梯度来进行：
6分钟的LC-MS梯度和仪器条件：
酸性运行：
A：水中的0.1％甲酸
B：乙腈中的0.1％甲酸
柱：C18相Phenomenex Gemini 50x 4.6mm，具有5微米的颗粒大小
梯度：3分钟95-5％A，保持1分钟，1ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
2分钟的LC-MS梯度和仪器条件：
酸性运行：
A：水中的0.1％甲酸
B：乙腈中的0.1％甲酸
柱：C18相Fortis Pace 20x 2.1mm，具有3微米的颗粒大小
梯度：1.8分钟70-2％A，保持0.2分钟，1.8ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：75℃
C1830分钟方法的LC-MS梯度和仪器条件：
酸性运行：
A：H2O中的0.1％甲酸
B：MeCN中的0.1％甲酸
柱：Phenomenex C18相Gemini 150x 4.6mm，具有5微米的颗粒大小
梯度：18分钟98-2％A，保持2分钟，1ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
Phenyl Hexyl 30分钟方法的LC-MS梯度和仪器条件：
酸性运行：
A：H2O中的10mM氨
B：MeOH中的10mM氨
柱：Phenomenex Phenyl Hexyl 150x 4.6mm，具有5微米的颗粒大小
梯度：18分钟98-2％A，保持2分钟，1ml/分钟
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
实施例1
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D00401
方法A
将草酰氯(0.453g，3.57mmol)加入到二氯甲烷(7ml)中的1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.150g，1.19mmol)浆体中。加入1滴二甲基甲酰胺，在室温下对反应搅拌2.5小时。反应在真空下被浓缩，与二氯甲烷共沸。将残余物溶解于CH3CN中，产生1M溶液。将0.260ml 1M的酰基氯(0.260mmol)的CH3CN溶液加入到CH3CN(2ml)中3-(2-氯苯基)-吡啶-2，6-二胺(制备5，0.055g，0.250mmol)和卢剔啶(0.035ml，0.300mmol)的冷溶液中。反应温热至室温并搅拌18小时。向反应中再加入0.130ml CH3CN中的酰基氯溶液(0.130mmol)和0.017ml卢剔啶(0.15mmol)，室温下再搅拌18小时，之后真空下浓缩。将残余物放到60ml乙酸乙酯中，用20ml NaHCO3饱和水溶液洗，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，提供金色的油。将残余物溶解于1ml二甲亚砜中，使用制备性HPLC加以纯化。
LCMS Rt＝3.03min
MS m/z 328[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：4.08(s，3H)，7.15(s，1H)，7.28(d，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.47(s，1H)，7.54(m，1H)
实施例2
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure G2008800145893D00411
方法B
将N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15，0.040g，0.12mmol)与2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.044g，0.232mmol)和碳酸铯(0.038g，0.116mmol)组合，悬浮于1，4-二噁烷(2ml)和水(1ml)的混合物中。在小的、密封的反应瓶(Reacti-vialTM)中对反应加热至80℃，然后加入四(三苯基膦)钯(0.010g，0.0087mmol)。对反应加热4小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。在二氯甲烷和NaHCO3饱和水溶液之间分配残余物，然后将其滤经相分离筒(cartridge)并在真空下浓缩。使用制备性HPLC对残余物加以纯化，产生标题化合物。
LCMS Rt＝3.54min
MS m/z 363[MH]+
实施例3
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D00421
方法C
将草酰氯(4.53g，35.7mmol)加入到二氯甲烷(150ml)中的1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(3.00g，23.8mmol)浆体中。加入5滴二甲基甲酰胺，对反应在室温下搅拌4小时。反应在真空下被浓缩，使得二氯甲烷体积减半，将0.825ml酰基氯溶液(二氯甲烷中)加入到3-(2，5-二氯)-吡啶-2，6-二胺(制备7，0.376g，1.485mmol)在无水吡啶(5ml)中的冷溶液中，并在室温下搅拌16小时。反应在真空下被浓缩，然后在NaHCO3(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间分配。用饱和盐水(20ml)洗二氯甲烷，之后在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，其中用50∶50的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生标题化合物(0.146g，27％的产率)。
LCMS Rt＝3.37min
MS m/z 362[MH]+
1HNMR(CDCl3)：4.26(s，3H)，4.32(br s，2H)，6.71(s，1H)，7.31-7.51(m，5H)，7.72(d，1H)，8.13(br s，1H)
实施例4
N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D00431
方法D
将草酰氯(0.088g，0.693mmol)加入1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.066g，0.523mmol)在二氯甲烷(2ml)中的浆体中。加入1滴二甲基甲酰胺，对反应在室温下搅拌2小时。反应在真空下被浓缩，并与二氯甲烷共沸。将残余物溶于THF(2ml)中，并向其中加入二异丙基乙基胺(0.0956g，0.693mmol)和4-吡咯烷吡啶(0.005g，0.035mmol)。在冰/丙酮浴中冷却溶液，在1分钟内分部分加入3-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备6，0.100g，0.347mmol)。将反应温热至室温并搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应，并用NH4Cl的饱和水溶液(10ml)洗，接着用NaHCO3的饱和水溶液(10ml)洗，然后用水(10ml)洗，之后在MgSO4上干燥，并在真空下浓缩，产生棕色的胶。通过用戊烷研磨来纯化残余物，产生作为黄色油的标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)：4.09(s，3H)，5.60(br s，2H)，7.22(d，1H)，7.33(d，1H)，7.38(d，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.84(d，1H)，10.30(br s，1H)
实施例5
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D00441
向1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(5.28g，41.9mmol)在二氯甲烷(55ml)中的溶液中加入草酰氯(9.14ml，104.8mmol)，接着加入3滴二甲基甲酰胺。对反应在室温下搅拌18小时，之后在真空下浓缩。将残余物溶于乙腈(42ml)中，并逐滴加入到3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1，9.5g，38mmol)和卢剔啶(6.6ml，57.1mmol)在乙腈(650ml)中的冷溶液中。令反应温热至室温，在氮下搅拌2小时。通过加入水(300ml)淬灭反应，并在真空下浓缩至小体积。水性残余物用二氯甲烷(2x300ml)洗，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷1∶4洗脱，提供固体。用甲苯(100ml)对其重结晶，产生6.7g的标题化合物。
LCMS Rt＝1.88min
MS m/z 358[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：3.75(s，3H)，4.05(s，3H)，5.3(br s，2H)，6.9(m，1H)，6.95(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，1H)，7.5(m，1H)，10.3(br s，1H).
下述通式实施例
Figure G2008800145893D00442
通过与上文实施例1、2和4所述的方法A、B和D类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  6N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.23minMS m/z 346[MH]+   方法A，使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)和1.1当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。搅拌18小时。再加入0.24当量的酰基氯。搅拌4小时。
  7N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2，3-二氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.39minMS m/z 391[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：3.79(s，3H)，4.08(s，3H)，5.47(br s，2H)，6.89(d，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.38(d，1H)，7.49(s，1H)，10.32(s，1H)   方法A，使用3-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备8)，1.6当量的卢剔啶和1.3当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。通过硅胶柱色谱纯化，用75∶25的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。然后通过制备性HPLC纯化残余物。
  8N-[6-氨基-5-(2，5-   2，5-二氯-3-甲氧基苯基   1HNMR(d6-DMSO)：3.91   方法A，使用3-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡
  二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   (s，3H)，4.08(s，3H)，5.43(br s，2H)，6.96(s，1H)，7.21(s，1H)，7.25(s，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.49(s，1H)，10.30(s，1H)   啶-2，6-二胺(制备4)，1.3当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。搅拌72小时。通过硅胶柱色谱纯化，用15∶85至50∶50的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。
  9N-[6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2，3-二氯苯基   MS m/z 362[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：4.1(s，3H)，5.4(brs，2H)，7.2(d，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.65(d，d，1H)，10.3(br s，1H)   方法D，使用3-(2，3-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备14)。通过硅胶柱色谱纯化，用50∶50的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。
  10N-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-4-氟苯基   LCMS Rt＝3.13minMS m/z 346[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)，2-氯-4-氟苯基硼酸和0.074当量的四(三苯基膦)
  钯。搅拌5小时。
  11N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.59minMS m/z 378[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)，2-(三氟甲氧基)苯基硼酸和0.074当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  12N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   5-氟-2-(三氟甲基)苯基   LCMS Rt＝3.36minMS m/z 380[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)，5-氟-2-(三氟甲基)苯基硼酸和0.074当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  13N-[6-氨基-5-(2-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-3-氟苯基   1HNMR(d6-DMSO)：4.06(s，3H)，5.46(br s，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.31(d，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.49(d，1H)，10.31(br s，1H)   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)，2-氯-3-氟苯基硼酸和0.074当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。通过用二氯甲烷研磨来进行纯化。
  14N-{6-氨基-5-[2-   2-(三氟甲基)苯基   LCMS Rt＝3.29min   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-
  (三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   MS m/z 362[MH]+   甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)，2-(三氟甲基)苯基硼酸和0.074当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  15N-[6-氨基-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2，4-二氯苯基   1HNMR(CDCl3)：4.26(s，3H)，4.6(brs，2H)，6.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，2H)，7.55(m，2H)，7.7(d，1H)，8.1(br s，1H)LCMS Rt＝3.03minMS m/z 362[MH]+   方法A，使用3-(2，4-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备10)，1.5当量的卢剔啶和1.3当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。通过硅胶柱色谱纯化，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱，然后通过制备性HPLC纯化残余物。
  16N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.60minMS m/z 412[MH]+   方法A，使用3-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备12)，1.7当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)
  17   2-氟-5-(三   LCMS Rt＝3.45   方法A，使用3-[2-氟-
  N-{6-氨基-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   氟甲氧基)苯基   minMS m/z 396[MH]+   5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备13)，1.8当量的卢剔啶和1.4当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)
  18N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.52minMS m/z 412[MH]+   方法A，使用3-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备11)，3.0当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)
实施例19
N-{6-氨基-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰 胺
Figure G2008800145893D00491
方法E
向N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16，0.075g，0.22mmol)在1，4-二噁烷(2ml)和水(1ml)的悬浮液中加入碳酸铯(0.071g，0.218mmol)，2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备30，0.117g，0.436mmol)和四(三苯基膦)钯(0.0252g，0.0218mmol)。向反应容器中通氮，然后密封，在Biotage微波中于120℃加热5分钟。然后用乙酸乙酯(50ml)稀释反应，用NaHCO3的稀释水溶液洗，之后在Na2SO4上干燥，真空下浓缩。使用制备性HPLC对残余物加以纯化，产生标题化合物。
LCMS Rt＝2.99min
MS m/z 360[MH]+
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00501
通过与上文实施例1、3和4所述的方法A、C和D类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称  Ar   数据   制备信息
  20N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺  2-氯苯基   LCMSRt＝3.26minMS m/z 329[MH]+   方法A，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和酰基氯(从5-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)
  21N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺  2，5-二氯苯基   LCMSRt＝2.80minMS m/z 363[MH]+   方法C，使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)和1.5当量的酰基氯(从5-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。在小的密封反应瓶(Reacti-vial TM)中于60℃加热反应。通过制备性HPLC纯化。
  22N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2，3，5-三氯苯基   1HNMR(d6-DMSO)：2.69(s，3H)，5.57(br  s，2H)，7.31(d，1H)，7.42(m，2H)，7.85(s，1H)，9.19(s，1H)，10.31(br s，1H)   方法D，使用酰基氯(从5-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。通过从乙酸乙酯来纯化。
  23N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMSRt＝3.28minMS m/z 379[MH]+   方法A，使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)，1.32当量的卢剔啶和1.10当量的酰基氯(从5-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
实施例24
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure G2008800145893D00511
向3-甲基异噁唑-4-羧酸(2.73g，21.48mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入草酰氯(2.62ml，30.1mmol)，接着加2滴二甲基甲酰胺。在室温下对反应搅拌18小时，之后在真空下浓缩。残余物与二氯甲烷共沸，溶解于乙腈(15ml)中，逐滴加入到3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1，5.2g，20.82mmol)和卢剔啶(3.15ml，27.1mmol)在乙腈(150ml)中的冷溶液中。令反应温热至室温，并在氮下搅拌30分钟。通过加水(100ml)淬灭反应，萃取进乙酸乙酯(200ml)，干燥(MgSO4)，并真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷1∶2洗脱，产生浅黄色固体。用叔丁基甲基醚研磨，过滤，从乙酸乙酯重结晶，产生作为白色固体的标题化合物。
LCMS Rt＝2.92min
MS m/z 359[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：2.4(s，3H)，3.95(s，3H)，5.3(br s，2H)，6.5(m，1H)，6.95(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4-7.45(m，2H)，9.55(s，1H)，10.4(br s，1H).
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00521
通过与上文实施例1、2和4所述的方法A、B和D类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称  Ar  数据   制备信息
  25N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺  2，5-二氯苯基  LCMS Rt＝3.37minMS m/z 363[MH]+   方法A，使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7，2当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
  26N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝2.59minMS m/z 329[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.60(s，3H)，4.28(br s，2H)，7.32-7.43(m，4H)，7.51(m，1H)，7.67(d，1H)，7.84(br s，1H)，8.81(s，1H)   方法A，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。搅拌72小时。通过硅胶柱色谱纯化，用70∶30的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。
  27N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2，5-二氯-3-甲氧基苯基   LCMS Rt＝2.91minMS m/z 393[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：2.47(s，3H)，3.91(s，3H)，5.41(s，2H)，6.96(s，1H)，7.26(m，2H)，7.37(d，1H)，9.54(s，1H)，10.40(s，1H)   方法A，使用3-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备4)，1.3当量的卢剔啶和1当量的酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。搅拌72小时。通过用二氯甲烷研磨来纯化残余物。
  28N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2，3，5-三氯苯基   1HNMR(d6-DMSO)：2.42(s，3H)，5.55(br s，2H)，7.31(d，1H)，7.39(m，2H)，7.83(s，1H)，9.54(s，1H)，10.38(brs，1H)   方法D，使用酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。通过制备性HPLC纯化。
  29N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2，3-二氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.50minMS m/z 393[MH]+   方法A，使用3-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备8)，1.6当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
  30N-[6-氨基-5-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基   LCMSRt＝3.52minMS m/z 387[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)硼酸(制备29)和0.074当量的四(三苯基膦)钯。
  31N-[6-氨基-5-(3，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   3，5-二氯苯基   MS m/z 363[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：2.4   方法D，使用3-(3，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备9)和2当量的酰基氯(3-甲基异噁唑-4-羧酸制备
  (s，3H)，5.6(brs，2H)，7.4(m，4H)，7.5(m，1H)，9.55(s.1H)，10.4(s，1H)   的)。通过硅胶柱色谱纯化，用50∶50的乙酸乙酯∶庚烷洗脱
  32N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.70minMS m/z 413[MH]+   方法A，使用3-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备12)，1.7当量的卢剔啶和酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
  33N-[6-氨基-5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-氟苯基   LCMS Rt＝3.09minMS m/z 313[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，2-氟苯基硼酸和0.1当量的四(三苯基膦)钯。搅拌6小时。反应在圆底烧瓶中进行。
  34N-[6-氨基-5-(2，5-二氟苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2，5-二氟苯基   LCMS Rt＝3.29minMS m/z 331[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，2，5-二氟苯基硼酸和0.1当量的四(三苯基膦)钯。搅拌6小时。反应在圆底烧瓶中进行。
  35N-[6-氨基-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基   LCMS Rt＝2.84minMS m/z 353[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基硼酸和0.1当量的四(三苯基膦)钯。搅拌6小时。反应在圆底烧瓶中进行。
  36N-{6-氨基-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.61minMS m/z 397[MH]+   方法A，使用3-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备13)，1.8当量的卢剔啶和1.4当量的酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
  37N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.70minMS m/z 413[MH]+   方法A，使用3-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备11)，3.0当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
  38N-{6-氨基-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-(二氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.11minMS m/z 359[M]-   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-
  二氧杂硼杂环戊烷(制备30)和0.1当量的四(三苯基膦)钯。60℃搅拌1小时。反应在圆底烧瓶中进行。
  39N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   5-氟-2-(三氟甲基)苯基   LCMS Rt＝3.54mmMS m/z 381[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，5-氟-2-(三氟甲基)苯基硼酸和0.1当量的四(三苯基膦)钯。搅拌3小时。反应在圆底烧瓶中进行。
  40N-[6-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   4-氟苯基   LCMS Rt＝2.88minMS m/z 313[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑4-甲酰胺(制备15)，4-氟苯基硼酸和0.1当量的四(三苯基膦)钯。60℃搅拌2小时。
  41N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.30minMS m/z 347[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，2-氯-5-氟苯基硼酸和0.1当量的四(三苯基膦)钯。在60℃搅拌2小时。
  42N-[6-氨基-5-[2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   2-(二氟甲基)苯基   LCMS Rt＝2.80minMS m/z 345[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.61(s，3H)，4.25(br s，2H)，6.50(br t，1H)，7.34(d，1H)，7.40(d，1H)，7.56(m，2H)，7.69(d，1H)，7.80(d，1H)，7.86(br s，1H)，8.83(s，1H)   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(制备15)，3当量的2-[2-(二氟甲基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备31)和0.08当量的四(三苯基膦)钯。在80℃搅拌3小时。通过柱色谱纯化，用70∶30的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。
实施例43
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure G2008800145893D00581
a)将草酰氯(1.46g，11.5mmol)加入到3-甲基异噁唑-4-羧酸(0.50g，3.93mmol)在二氯甲烷(30ml)中的浆体中。加入2滴二甲基甲酰胺，对反应在室温下搅拌18小时。反应在真空下被浓缩，并与二氯甲烷共沸。将残余物溶于CH3CN中，产生1M溶液。将2.5ml酰基氯(2.50mmol)在CH3CN中的1M溶液加入到3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2，0.50g，1.86mmol)和卢剔啶(0.33ml，2.97mmol)在CH3CN(30ml)中的冷溶液中。将反应温热至室温并搅拌19小时，之后真空下浓缩。将残余物加入进乙酸乙酯，用NaHCO3饱和水溶液洗，之后真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用15∶85至50∶50的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生标题化合物(0.565g，80％的产率)。
1HNMR(d6-DMSO)：2.42(s，3H)，5.34(br s，2H)，7.30(d，1H)，7.39-7.54(m，5H)，9.55(s，1H)，10.40(br s，1H)
LCMS Rt＝3.10min
MS m/z 379[MH]+
b)N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺也可按照下述方法来制备：
向3-甲基异噁唑-4-羧酸(2.58g，20mmol)在乙酸异丙酯(26ml)的悬浮液中加入亚硫酰氯(2.4g，1.47ml，20mmol)，反应加热至70℃5小时，之后冷却至室温。将该溶液的11/12逐滴加入到3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2，4.56g，16.9mmol)和2，6-卢剔啶(3.98g，4.3ml，37.2mmol)在乙酸异丙酯(23ml)中的溶液中。在室温下对反应搅拌30分钟，期间通过盐酸卢剔啶重结晶形成浆体。加入20％w/w柠檬酸(46ml)，分离前对双相混合物搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠溶液(46ml)、水(46ml)洗有机相，然后将体积降低至16ml。然后加入甲苯(2x46ml)，再次将体积降低至20ml。通过过滤收集得到的白色固体，用甲苯(10ml)洗，加以干燥，以46％的产率产生标题化合物。将白色固体(2.1g)在甲苯(10ml，5ml/g)中浆体化，加热至回流，形成溶液。将得到的溶液冷却至0℃，并颗粒化1小时。通过过滤收集固体，用甲苯(6ml，3ml/g)洗，并干燥过夜，产生1.8g晶体材料。
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00601
通过与上文实施例1和3所述的方法A或C类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  44N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   2，5-二氯苯基   LCMS Rt＝3.39minMS m/z 364[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.68(s，3H)，4.42(br s，2H)，7.27-7.46(m，4H)，7.68(d，1H)，8.96(br s，1H)   方法C，使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)，1当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。酰基氯是用纯的亚硫酰氯50℃下16小时制备的。
  45N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   2-氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.52minMS m/z 360[MH]+   方法A，使用3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1)，2当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。酰基氯是用纯的亚硫酰氯
  50℃下16小时制备的。
  46N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.47minMS m/z 330[MH]+   方法A，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和1.1当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。搅拌18小时。再加入0.4当量的酰基氯和0.5当量的卢剔啶，并搅拌4小时。再加入0.2当量的酰基氯和0.3当量的卢剔啶，并搅拌20小时。
  47N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.61minMS m/z 346[M]-   方法A，使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)和1.1当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。搅拌18小时。再加入0.7当量的酰基氯，并再搅拌4小时。再加入0.6当量的卢剔啶和0.6当量的酰基氯并搅拌18小时。
  48N-[6-氨基-5-(2，3-   2，3-二氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.23min   方法A，使用3-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡
  二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   MS m/z 394[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：2.51(s，3H)，3.79(s，3H)，6.90(d，1H)，7.30(m，2H)，7.39(d，1H)，10.83(brs，1H)   啶-2，6-二胺(制备8)，1.6当量的卢剔啶和1当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。从二氯甲烷结晶。
  49N-[6-氨基-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   2，4-二氯苯基   LCMS Rt＝3.41minMS m/z 364[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.68(s，3H)，4.39(br s，2H)，7.26-7.54(m，3H)，7.54(s，1H)，7.67(d，1H)，8.95(br s，1H)   方法C，使用3-(2，4-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备10)和1当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。搅拌27小时。通过制备性薄层色谱加以纯化。
  50N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-4-   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.62minMS m/z 380[MH]+   方法A，使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)，1.32当量的卢剔啶和
  甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺   1.25当量的酰基氯(从4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)。
实施例51
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3- 甲酰胺
Figure G2008800145893D00631
将4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-羧酸(0.3g，2.34mmol)于亚硫酰氯(10ml)中于50℃下搅拌18小时。再加入3ml草酰氯和2滴二甲基甲酰胺，再在50℃对反应搅拌1.5小时。反应在真空下被浓缩，并与二氯甲烷共沸。将残余物(0.134g，0.915mmol)溶解于CH3CN(1.83ml)中，并加入到3-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)-吡啶-2，6-二胺(制备4，0.200g，0.704mmol)在无水吡啶(10ml)中的溶液中。60℃下对反应加热至24小时。再加入CH3CN(0.091g，在1.2ml中)中的0.88当量的酰基氯，在60℃再搅拌反应24小时。将反应在二氯甲烷和NaHCO3饱和水溶液之间分配，之后在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用5∶95至30∶70的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生标题化合物(0.050g，18％的产率)。
1HNMR(d6-DMSO)：2.51(s，3H)，3.90(s，3H)，5.62(br s，2H)，6.96(d，1H)，7.26(d，1H)，7.31(s，2H)，10.65(br s，1H)
LCMS Rt＝3.51min
MS m/z 394[MH]+
实施例52
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D00641
向1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(0.140g，1mmol)在二氯甲烷(2ml)和四氢呋喃(2ml)中的冰冷溶液中加入草酰氯(0.262ml，3mmol)，接着加1滴二甲基甲酰胺。在室温下对反应搅拌1小时，之后在真空下浓缩。残余物与二氯甲烷共沸，溶解于乙腈(4ml)中，将2ml逐滴加入到3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1，0.100g，0.4mmol)和卢剔啶(0.070ml，0.6mmol)在乙腈(4ml)中的冷溶液中。令反应温热至室温，并在氮下搅拌72小时。反应在真空下被浓缩，并在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配。干燥有机相(MgSO4)，并真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷1∶3至3∶1洗脱，产生作为想要的化合物的30mg白色固体。
MS m/z 372[MH]+
1HNMR(CDCl3)：1.48(t，3H)，3.81(s，3H)，4.35(br s，2H)，4.65(q，2H)，6.68(s，1H)，6.88(m，2H)，7.41(m，2H)，7.52(s，1H)，7.70(d，1H)，8.14(br s，1H)
下述通式实施例：
通过与上文实施例1和2所述的方法A和B类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  53N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.22minMS m/z 340[M]-   方法A，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和1.05当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  54N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.38minMS m/z 360[MH]+   方法A，使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)和1.1当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  55N-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-4-氟苯基   LCMS Rt＝3.35minMS m/z 360[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备17)，2-氯-4-氟苯基硼酸，1.05当量的碳酸铯和0.077当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  56N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2，5-二氯苯基   LCMS Rt＝3.58minMS m/z 376[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备17)，2，5-二氯苯基硼酸，1.05当量的碳酸铯和0.077当量的四(三苯基膦)
  钯。搅拌5小时。
  57N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   5-氟-2-(三氟甲基)苯基   LCMS Rt＝3.45minMS m/z 394[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备17)，5-氟-2-(三氟甲基)苯基，硼酸，1.05当量的碳酸铯和0.077当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  58N-[6-氨基-5-(2-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-3-氟苯基   LCMS Rt＝3.40minMS m/z 360[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备17)，2-氯-3-氟苯基硼酸，1.05当量的碳酸铯和0.077当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  59N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.44minMS m/z 392[MH]+   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备17)，2-(三氟甲氧基)苯基硼酸，1.05当量的碳酸铯和0.077当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  60N-{6-氨基-5-[2-   2-(三氟甲基)苯基   LCMS Rt＝3.51min   方法B，使用N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-
  (三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺  MS m/z 376[MH]+   乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备17)，2-(三氟甲基)苯基硼酸和0.077当量的四(三苯基膦)钯。搅拌5小时。
  61N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2，3-二氯-5-甲氧基苯基  LCMS Rt＝3.58minMS m/z 406[MH]+   方法A，使用3-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备8)，1.6当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。酰基氯是用纯的亚硫酰氯在80℃下4小时来制备的。
  62N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2，5-二氯-3-甲氧基苯基  LCMS Rt＝3.50minMS m/z 406[MH]+   方法A，使用3-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备4)，1.6当量的卢剔啶和1.4当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  63N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基  LCMS Rt＝3.83minMS m/z 426[MH]+   方法A，使用3-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备12)，1.7当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡
  唑-5-羧酸制备的)。
  64N-{6-氨基-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基  LCMS Rt＝3.59minMS m/z 410[MH]+   方法A，使用3-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备13)，1.8当量的卢剔啶和1.4当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  65N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基  LCMS Rt＝3.74minMS m/z 426[MH]+   方法A，使用3-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备11)，3.0当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00681
通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  66N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1-异丙基-   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.62minMS m/z 356[MH]+   使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)，1当量的卢剔啶和0.6当量的酰基氯
  1H-吡唑-5-甲酰胺   (从1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。搅拌18小时。再加入0.4当量的酰基氯。搅拌18小时。
  67N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.58minMS m/z 374[MH]+   使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)和1.07当量的酰基氯(从1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  68N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.59minMS m/z 406[MH]+   使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)，1.32当量的卢剔啶和1.10当量的酰基氯(从1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  69N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.91minMS m/z 440[MH]+   使用3-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备11)，3.0当量的卢剔啶和2.5当量的酰基氯(从1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。通过硅胶柱色谱纯化，用40∶60的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，接着进行制备性HPLC。
实施例70
N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure G2008800145893D00701
使用从1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸制备的酰基氯，按照针对上文实施例4所述，通过与方法D类似的方法，制备N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。通过硅胶柱色谱纯化得到的产物，用60∶40的乙酸乙酯∶环己烷洗脱。
1HNMR(d6-DMSO)：3.95(s，3H)，5.73(s，1H)，5.78(br s，2H)，6.79(s，1H)，7.32(d，1H)，7.39(d，1H)，7.81(s，1H)，7.86(s，1H)，9.02(br s，1H)
实施例71
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺
Figure G2008800145893D00702
使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)，1当量的卢剔啶和1当量的酰基氯(从1，2，5-噁二唑-3-羧酸制备的)，按照针对上文实施例1所述，通过与方法A类似的方法，制备N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺。
LCMS Rt＝3.24min
MS m/z 350[MH]+
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00711
通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  72N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]异噁唑-3-甲酰胺   2，5-二氯苯基   LCMSRt＝3.36minMS m/z 349[MH]+   使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)，2当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从异噁唑-3-羧酸制备的)。
  73N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]异噁唑-3-甲酰胺   2-氯-5-甲氧基苯基   LCMSRt＝2.69minMS m/z 345[MH]+   使用3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1)，2当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从异噁唑-3-羧酸制备的)。
  74N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]异噁唑-3-甲酰胺   2-氯苯基   LCMSRt＝3.41minMS m/z 315[MH]+   使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和1当量的酰基氯(从异噁唑-3-羧酸制备的)。搅拌18小时。再加入0.5当量的卢剔啶和0.4当量的酰基氯，并搅拌4
  小时。再加入0.34当量的卢剔啶和0.19当量的酰基氯，并搅拌20小时。
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00721
通过与上文实施例1和4所述的方法A和D类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  75N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺   2，5-二氯苯基   LCMS Rt＝3.24minMS m/z 349[MH]+   方法A，使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)，2当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从异噁唑-5-羧酸制备的)。
  76N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺   2-氯-5-甲氧基苯基   MS m/z 345[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.74(s，3H)，4.33(br s，2H)，6.78-6.84(m，2H)，6.98(s，   方法A，使用3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1)，2当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从异噁唑-3-羧酸制备的)。通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，接着进行制备性HPLC。
  1H)，7.32-7.34(m，2H)，7.63(d，1H)，8.32(s，1H)，8.60(br s，1H)
  77N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.08minMS m/z 315[MH]+   方法A，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和酰基氯(从异噁唑-3-羧酸制备的)。搅拌18小时。再加入0.4当量的卢剔啶和0.37当量的酰基氯，并搅拌18小时。
  78N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺   2，3，5-三氯苯基   MS m/z 383[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：5.67(br s，2H)，7.35-7.43(m，4H)，7.83(s，1H)，8.77(s，1H)，10.66(brs，1H)   方法D，使用酰基氯(从异噁唑-3-羧酸制备的)。通过硅胶柱色谱纯化，用20∶80至60∶40的乙酸乙酯∶环己烷洗脱。
下述通式实施例：
是使用从1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(制备34)制备的酰基氯，通过与上文实施例1和3所述的方法A和C类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  79N-[6-氨基-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2，4-二氯苯基   LCMS Rt＝3.46minMS m/z 725[M2H]+   方法A，使用3-(2，4-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备10)，2当量的卢剔啶和2当量的酰基氯。50℃下搅拌18小时，然后回流2小时。
  80N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2，5-二氯苯基   LCMS Rt＝3.27minMS m/z 363[MH]+   方法C，使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。通过制备性HPLC纯化。
  81N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2，3-二氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.46minMS m/z 785[M2H]+   方法C，使用3-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备8)和2当量的酰基氯。60℃下搅拌1.5小时。通过制备性HPLC纯化。
  82N-[6-氨基-5-(2-   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.02min   方法C，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺
  氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   MS m/z 329[MH]+   (制备5)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。通过制备性HPLC纯化。
  83N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2-氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.15minMS m/z 359[MH]+   方法C，使用3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。通过制备性HPLC纯化。
  84N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2，3，5-三氯苯基   LCMS Rt＝3.62minMS m/z 397[MH]+   方法C，使用3-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备6)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。通过制备性HPLC纯化。
  85N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.44minMS m/z 379[MH]+   方法C，使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。通过制备性HPLC纯化。
  86N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.17minMS m/z 345[M]-   方法C，使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。再加入1当量的酰基氯，并再在60℃下搅拌1小时。通过制
  备性HPLC纯化。
  87N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺   2，5-二氯-3-甲氧基苯基   LCMS Rt＝2.02minMS m/z 393[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.73(s，3H)，4.23(s，3H)6.04(d，1H)，6.80(d，1H)，7.22(d，1H)7.61(m，1H)7.98(s，1H)，8.53(br s，3H)   方法C，使用3-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备4)和1当量的酰基氯。60℃下搅拌1小时。再加入1当量的酰基氯，并再在60℃下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱纯化，用100∶0至0∶100的戊烷∶乙酸乙酯洗脱。
下述通式实施例：
是使用从3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸和3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-羧酸(制备37)的混合物制备的酰基氯，通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  88N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.17minMS m/z 409[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.66(s，3H)，4.30(br s，2H)，4.83(s，2H)，7.42(m，5H)，7.75(d，1H)，9.07(s，1H)，10.18(br s，1H)   使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)，3.3当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯。通过硅胶柱色谱纯化，用70∶30至50∶50庚烷∶乙酸乙酯。
  89N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.03minMS m/z 359[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.66(s，3H)，4.29(br s，2H)，4.83(s，2H)，7.36(m，4H)，7.52   使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)，3.4当量的卢剔啶和1.12当量的酰基氯。通过硅胶柱色谱纯化，用65∶35至55∶45的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。
  (m，1H)，7.75(d，1H)，9.07(s，1H)，10.17(br s，1H)
  90N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.18minMS m/z 377[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.66(s，3H)，4.31(br s，2H)，4.83(s，2H)，7.07(m，2H)，7.40(d，1H)，7.49(m，1H)，7.76(d，1H)，9.07(s，1H)，10.20(br s，1H)   使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)，3.1当量的卢剔啶和1当量的酰基氯。通过硅胶柱色谱纯化，用65∶35至55∶45的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00781
是使用从5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸(制备41)制备的酰基氯，通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  91N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.10MS m/z 359[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.67(s，3H)，4.29(br s，2H)，4.91(s，2H)，7.34-7.41(m，4H)，7.53(m，1H)，7.74(d，1H)，8.73(s，1H)，9.91(br s，1H)   使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)，1.2当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯。搅拌18小时。再加入0.2当量的酰基氯，并搅拌2小时。通过用乙酸乙酯研磨来纯化。
  92N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.53minMS m/z 377[MH]+   使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)，1.2当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯.搅拌18小时。再加入0.151当量的酰基氯，并再搅拌18小时。
  93N-{6-氨基-5-[2-   2-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝3.61min   使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺
  (三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺   MS m/z 409[MH]+   (制备2)，1.2当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯。搅拌18小时。再加入0.175当量的酰基氯，并再搅拌18小时。
下述通式实施例：
是使用从3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸和3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-羧酸(制备37)制备的酰基氯，通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  94N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酰胺   2-(三氟甲氧基1)苯基   LCMS Rt＝3.12minMS m/z 409[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.44(s，3H)，4.37(br s，2H)，4.61(s，2H)，7.09(s，1H)，7.43(m，5H)，7.73(d，   使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)，3.3当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯。通过硅胶柱色谱纯化，用70∶30至50∶50的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。
  1H)，8.61(br s，1H)
  95N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝2.97minMS m/z 359[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.44(s，3H)，4.36(br s，2H)，4.61(s，2H)，7.09(s，1H)，7.37(m，3H)，7.43(d，1H)，7.52(m，1H)，7.73(d，1H)，8.62(br s，1H)   使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)，3.4当量的卢剔啶和1.12当量的酰基氯。通过硅胶柱色谱纯化，用65∶35至55∶45的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。
  96N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酰胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝3.05minMS m/z 377[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.44(s，3H)，4.37(br s，2H)，4.61(s，2H)，7.09(s，3H)，7.43(d，   使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)，3.1当量的卢剔啶和1当量的酰基氯。通过硅胶柱色谱纯化，用65∶35至55∶45的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。
  1H)，7.47(m，1H)，7.74(d，1H)，8.63(br s，1H)
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00821
通过与上文实施例1和3所述的方法A和C类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   Ar   数据   制备信息
  97N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]苯甲酰胺   2，5-二氯苯基   LCMS Rt＝2.84minMS m/z 359[MH]+   方法A，使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)，1.1当量的卢剔啶和1.1当量的苯甲酰氯。搅拌72小时。
  98N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]苯甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝3.43minMS m/z 324[MH]+   方法C，使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)和1.2当量的苯甲酰氯。搅拌18小时。再加入0.3当量的苯甲酰氯，并再搅拌72小时。通过制备性HPLC纯化。
  99   2-(三氟甲氧   LCMS Rt＝3.35   方法C，使用3-[2-(三
  N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}苯甲酰胺  基)苯基   minMS m/z 374[MH]+   氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)和1.2当量的苯甲酰氯。搅拌18小时。通过制备性HPLC纯化。
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00831
是使用3-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备7)和合适的酰基氯，通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   R1   数据   制备信息
  100N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-4-氯苯甲酰胺   4-氯苯基   LCMS Rt＝3.02minMS m/z 392[MH]+   使用1当量的4-氯苯甲酰氯。
  101N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲酰胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝2.78minMS m/z 392[MH]+   使用1.1当量的卢剔啶和1.1当量的2-氯苯甲酰氯。搅拌72小时。
  102N-[6-氨基-5-   3-甲氧基苯基   LCMS Rt＝2.88min   使用1.1当量的卢剔啶和1.1当量的3-甲氧基
  (2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺   MS m/z 389[MH]+   苯甲酰氯。搅拌72小时。
  103N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺   3，4-二甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.33minMS m/z 418[MH]+   使用1.1当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从3，4-二甲氧基苯甲酸制备的)。搅拌72小时。
  104N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺   3，5-二甲氧基苯基   LCMS Rt＝3.48minMS m/z 416[M]-   使用1.1当量的卢剔啶和1.1当量的3，5-二甲氧基苯甲酰氯。搅拌72小时。
  105N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺   2，4-二甲氧基苯基   LCMS Rt＝6.34minMS m/z 418[MH]+   使用1.1当量的卢剔啶和1.1当量的酰基氯(从2，4-二甲氧基苯甲酸制备的)。搅拌72小时。通过制备性HPLC纯化。
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00841
是使用3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2)和合适的酰基氯，通过与上文实施例1所述的方法A类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号名称   R1   数据   制备信息
  106N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-氰基苯甲酰氯胺   3-氰基苯基   LCMS Rt＝3.50minMS m/z 399[MH]+   使用3-氰基苯甲酰氯氯。
  107N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-2-氰基苯甲酰氯胺   2-氰基苯基   LCMS Rt＝3.82minMS m/z 399[MH]+   使用2-氰基苯甲酰氯氯，并搅拌72小时。
实施例108
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰 胺
在甲醇(1ml)和水(0.5ml)中，搅拌N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(制备18，作为区域异构体的混合物，0.050g，0.1mmol)的混合物。向其中加入处于1，4-二噁烷(1ml)中的HCl。在室温下对反应搅拌18小时。再加入1ml处于1，4-二噁烷中的HCl，再搅在室温下拌反应72小时，之后真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。在MgSO4上干燥有机萃取物，并在真空下浓缩，产生胶。通过用二乙醚研磨该胶，产生作为白色固体的标题化合物(0.012g，32％的产率)。
1HNMR(d4-CD3OD)：2.6(s，3H)，6.7(d，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.8(d，2H)，8.3(br s 1H)
LCMS Rt＝2.46min
MS m/z 378[MH]+
实施例109
N-[6-氨基-5-(5-氟-2-异丙氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D00861
方法F
将N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16，0.050g，0.15mmol)与碳酸钾(0.060g，0.44mmol)，叔丁基溴化铵(0.047g，0.15mmol)和5-氟-2-异丙氧基苯基硼酸(0.038g，0.19mmol)在水(1ml)和甲醇(1ml)中合并。向反应容器中通氮，之后加入乙酸钯(0.0007g，0.003mmol)。对反应加以密封，在Biotage微波中于130℃加热10分钟。用二氯甲烷(5ml)稀释反应，滤经相分离筒，并真空下浓缩。使用制备性HPLC对残余物加以纯化，产生标题化合物。
MS m/z 370[MH]+
1HNMR(d4-MeOD)：1.18(d，6H)，4.17(s，3H)，4.41(m，1H)，7.00(m，2H)，7.70(m，2H)，7.39(m，1H)，7.50-7.52(m，2H).
实施例110
N-{6-氨基-5-[5-乙氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡 唑-5-甲酰胺
方法G
向N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16，0.050g，0.15mmol)在异丙醇(2ml)和水(2ml)的悬浮液中加入5-乙氧基-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(制备86，0.073g，0.292mmol)，碳酸钾(0.072g，0.526mmol)和二亚苄基丙酮钯(0.0035g，0.006mmol)。在氮下搅拌反应5分钟，之后加入三叔丁基膦(甲苯中的1M溶液，0.073ml，0.73mmol)。80℃下在小的密封的反应瓶(Reacti-vialTM)中对反应加热4小时，之后冷却至室温，并在真空下浓缩。在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)之间分配残余物，将其滤经相分离筒，并真空下浓缩。使用制备性HPLC对残余物加以纯化，产生标题化合物。
LCMS Rt＝3.44min
MS m/z 422[MH]+
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D00872
是使用合适的硼酸或酯和合适的酰基氯，通过与上文实施例1、2、19、109和110所述的方法A、B、E、F和G类似的方法来制备的。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号   名称R1Ar   数据   制备信息
  111   N-[6-氨基-5-(2-氯-苯基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯苯基   LCMS(2min)Rt＝1.61minMS m/z383/385[MH]+   方法A使用3-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺(制备5)，3当量的卢剔啶和0.9当量的从3-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸(制备48)制备的酰基氯。不需纯化，粗产物足够干净。
  112   N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-三氟甲氧基苯基   LCMS(2min)Rt＝1.66minMS m/z 431[MH]+   方法A使用3-(2-三氟甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备2)，3.6当量的卢剔啶和1.1当量的从3-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸(制备48)制备的酰基氯(1M溶液，乙腈中)。
  113   N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)异   LCMS(2min)Rt＝1.63minMS m/z 413[MH]+   方法A使用3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺(制备1)，3.6当量的卢剔啶和1.1当量的从3-三氟甲
  噁唑-4-甲酰胺R1＝3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯-5-甲氧基苯基   基-异噁唑-4-羧酸(制备48)制备的酰基氯(1M溶液，乙腈中)。
 114   N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯-5-氟苯基   LCMS(2min)Rt＝1.64minMS m/z401/403[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.37(br s，2H)，7.03-7.09(m，2H)，7.40(d，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.69(d，1H)，8.47(br s，1H)，9.11(s，1H).   方法A使用3-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺(制备3)，3.7当量的卢剔啶和1.1当量的从3-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸(制备48)制备的酰基氯(1M溶液，乙腈中)。通过fractionlynxTM纯化，产生作为黄色固体的标题化合物(3.7mg，4％)。
 115   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁   LCMS：Rt＝3.29minMS m/z 397[MH]+   方法B使用[2-(三氟甲氧基)-5-氟-苯基]硼酸(制备50)，1当量的碳酸铯，0.1当量的四(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-
  唑-4-甲酰胺Ar＝2-三氟甲氧基-5-氟苯基   4-甲酰胺(制备15)。
 116   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-三氟甲氧基-5-氟苯基  LCMS：Rt＝3.35minMS m/z 395[MH]+   方法B使用[2-(三氟甲氧基)-5-氟-苯基]硼酸(制备50)，1当量的碳酸铯，0.1当量的四(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 117   N-{6-氨基-5-[2-乙基苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-乙基苯基  LCMS(2min)Rt＝1.33minMS m/z 323[MH]+   方法B使用1.43当量的2-乙基苯基硼酸，1.31当量的碳酸铯，0.11当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16).
 118   N-{6-氨基-5-[4-乙基苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝4-乙基苯基  LCMS(2min)Rt＝1.38minMS m/z 323[MH]+   方法B使用1.43当量的4-乙基苯基硼酸，1.31当量的碳酸铯，0.10当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 119   N-{6-氨基-5-[2-  LCMS(2min)   方法B使用1.4当量的2-
  (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基   Rt＝1.31minMS m/z 392[MH]+   (2，2，2-三氟乙氧基)苯基硼酸，1.3当量的碳酸铯，0.09当量的四-(三苯基膦)钯和1个当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。通过HPLC纯化。
 120   N-{6-氨基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝4-(三氟甲氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.47minMS m/z 378[MH]+   方法B使用1.5当量的4-(三氟甲氧基)苯基硼酸，1.3当量的碳酸铯，0.09当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。通过HPLC纯化。
 121   N-{6-氨基-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.53minMS m/z 395[MH]+   方法B使用1.5当量的3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸，1.3当量的碳酸铯，0.09当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 122   N-{6-氨基-5-[4-(2，2，2-三氟乙氧   LCMS(2min)Rt＝1.39min   方法B使用1.5当量的4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基硼
  基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基   MS m/z 392[MH]+   酸，1.3当量的碳酸铯，0.09当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 123   N-{6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-甲氧基苯基   LCMS(2min)Rt＝1.30minMS m/z 343[MH]+   方法B使用1.3当量的5-氟-2-甲氧基苯基硼酸，1当量的碳酸铯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。所有试剂都在圆底烧瓶中搅拌下加热至80℃，之后加入0.08当量的四-(三苯基膦)钯。后处理(work-up)前在该温度下搅拌13小时。
 124   N-{6-氨基-5-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯-3-(三氟甲基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.53minMS m/z 398[MH]+   方法B使用1.3当量的2-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸，1当量的碳酸铯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。所有试剂都在圆底烧瓶中搅拌下加热至80℃，之后加入0.08当量的四-(三苯基膦)钯。后处理前在该温度下搅拌13小时。
 125   N-{6-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2，3-二甲氧基苯基   LCMSRt＝2.52minMS m/z 354[MH]+   方法B使用2当量的2，3-二甲氧基苯基硼酸，1.1当量的碳酸铯，0.10当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。加热至75℃。
 126   N-{6-氨基-5-[2-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(甲氧基甲基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.19minMS m/z 339[MH]+   方法B使用1.55当量的2-(甲氧基甲基)苯基硼酸，1.31当量的碳酸铯，0.09当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 127   N-{6-氨基-5-[4-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝4-(甲氧基甲基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.21minMS m/z 339[MH]+   方法B使用1.55当量的4-(甲氧基甲基)苯基硼酸，1.31当量的碳酸铯，0.09当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 128   N-[6-氨基-5-(5-氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基   LCMS(2min)Rt＝1.15minMS m/z 329   方法B使用1.3当量的5-氟-2-羟基苯基硼酸，1当量的碳酸铯和1当量的N-
  异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-羟基苯基   [MH]+   (6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。所有试剂都在圆底烧瓶中搅拌下加热至80℃，之后加入0.08当量的四-(三苯基膦)钯。后处理前在该温度下搅拌13小时。
 129   N-{6-氨基-5-[2-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(甲氧基甲基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.22minMS m/z 339[MH]+   方法B使用1.5当量的2-(甲氧基甲基)苯基硼酸，1当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用庚烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱。
 130   N-[6-氨基-5-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-乙氧基苯基   LCMS(2min)Rt＝1.28minMS m/z 338[MH]+   方法B使用2当量的2-乙氧基苯基硼酸，1.1当量的碳酸铯，0.10当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。加热至75℃。
 131   N-[6-氨基-5-(2-异丁氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-   LCMS(2min)Rt＝1.41minMS m/z 366   方法B使用2当量的2-异丁氧基苯基硼酸，1.1当量的碳酸铯，0.10当量的四-
  1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-异丁氧基苯基   [MH]+   (三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。加热至75℃。
 132   N-[6-氨基-5-(2-乙氧基-5-氟苯基)-吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-乙氧基-5-氟苯基   LCMS(2min)Rt＝2.80minMS m/z 356[MH]+1HNMR(d4-CD3OD)：1.24(t，3H)，4.03(q，2H)，4.17(d，3H)，6.97-7.00(m，2H)，7.06-7.08(m，2H)，7.39(d，1H)，7.51(d，1H)，7.52-7.53(m，1H).   方法B使用2当量的2-异丁氧基苯基硼酸，1.1当量的碳酸铯，0.10当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。加热至75℃，通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用庚烷∶乙酸乙酯7∶3洗脱。
 133   N-[6-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁   LCMSRt＝3.00minMS m/z 355[MH]+   方法B使用1.5当量的2，3-二甲氧基苯基硼酸，1.5当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-
  唑-4-甲酰胺Ar＝2，3-二甲氧基苯基   甲酰胺(制备15)。
 134   N-{6-氨基-5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝2.82minMS m/z 393[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：2.40(s，3H)，4.70(q，2H)，5.20(br s，2H)，7.10-7.50(m，6H)，9.60(s，1H)，10.40(brs，1H).   方法B使用1.5当量的2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基硼酸，1.5当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用庚烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱。
 135   N-[6-氨基-5-(2-乙氧基-5-氟苯基)-吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-乙氧基-5-氟苯基   LCMS(2min)Rt＝2.86minMS m/z 357[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：1.21(t，3H)，2.50(s，3H)，4.01(q，2H)，6.96-6.99(m，1H)，7.05-   方法B使用2当量的2-乙氧基-5-氟苯基硼酸，1.2当量的碳酸铯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。所有试剂都在圆底烧瓶中搅拌下快速加热至75℃，之后加入0.083当量的四-(三苯基膦)钯。后处理前在该温度下搅拌6小时。通过柱色谱纯
  7.07(m，2H)，7.36(d，1H)，7.45(d，1H)，9.19(s，1H).   化，用庚烷∶乙酸乙酯9∶1洗脱。
 136   N-[6-氨基-5-(5-氟-2-丙氧基苯基)-吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氟-2-丙氧基苯基   LCMS(2min)Rt＝1.54minMS m/z 370[MH]+   方法A，使用3-(2-丙氧基-5-氟苯基)-吡啶-2，6-二胺(制备51)，1.5当量的卢剔啶和1.15当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
 137   N-{6-氨基-5-[5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基   LCMSRt＝3.03minMS m/z 392[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.13(br s，1H)，2.37(s，3H)，4.21(s，3H)，4.36(br s，2H)，6.72(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.37(d，2H)，7.48(d，1H)，   方法B使用2当量的5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸，1.2当量的碳酸铯，0.083当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。后处理前加热至75℃6小时。通过柱色谱纯化，用庚烷∶乙酸乙酯85∶15至0∶100洗脱。
  7.68(d，1H)，8.23(s，1H).
 138   N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基   LCMSRt＝3.02-3.07minMS m/z 373[MH]+   方法B使用4当量的2-(2-氯-5-甲氧基甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备54)，1.1当量的碳酸铯，0.083当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。后处理前在该温度下搅拌6小时。
 139   N-{6-氨基-5-[2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(2，2，2-三氟乙基)苯基   1HNMR(d4-CD3OD)：3.30-3.50(m，2H)，4.17(s，3H)，6.98(d，1H)，7.26(d，1H)，7.31(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.50-7.56(m，4H).   方法F使用4，4，5，5-四甲基-2-[2-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备58)和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 140   N-{6-氨基-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   LCMSRt＝3.94minMS m/z 408[MH]+   方法E使用1.5当量的5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(制备60)和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
  R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基 (制备16)。在100℃加热10分钟。
 141   N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基   LCMSRt＝2.83minMS m/z 372[MH]+1HNMR(CDCl3)：3.41(s，3H)，4.22(s，3H)，4.28(s，2H)，4.44(s，2H)，6.68(d，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.39(d，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.68(d，1H)，8.07(s，1H). 方法E使用3.4当量的2-(2-氯-5-甲氧基甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备54)和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在100℃加热10分钟。通过柱色谱，ISCOTM系统(4g，硅筒)纯化，用庚烷∶乙酸乙酯5∶1至1∶1洗脱。
 142   N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   LCMSRt＝3.24minMS m/z 386[MH]+   方法E使用1当量的2-氯-5-甲氧基苯基硼酸和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备61)。在100℃加
  R1＝1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-氯-5-甲氧基苯基   热10分钟。
 143   N-{6-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(环丙基甲氧基)苯基   LCMSRt＝2.84minMS m/z 364[MH]+   方法E使用2当量的2-(环丙基甲氧基)苯基硼酸和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在100℃加热10分钟。
 144   N-[6-氨基-5-(2-丁氧基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-丁氧基-5-氟苯基   LCMSRt＝3.14minMS m/z 384[MH]+   方法E使用2当量的2-丁氧基-5-氟苯基硼酸和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在100℃加热10分钟。
 145   N-[6-氨基-5-(5-氟-2-异丙氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁   LCMSRt＝2.99minMS m/z 371[MH]+1HNMR(d4-   方法F使用1.5当量的5-氟-2-异丙氧基苯基硼酸，1.2当量的叔丁基溴化铵，0.05当量的乙酸钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲
  唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-异丙氧基苯基   CD3OD)：1.19(dd，6H)，3.51(s，3H)，4.37-4.43(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.47(dd，1H)，9.20(s，1H).   酰胺(制备15)。在80℃加热10分钟。通过fractionlynxTM HPLC纯化。
 146   N-{6-氨基-5-[2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(2，2，2-三氟乙基)苯基   LCMSRt＝2.96minMS m/z 377[MH]+1HNMR(d4-CD3OD)：2.50(s，3H)，3.33-3.50(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.31(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.47(d，1H)，7.50-7.52(m，1H)，9.20(s，1H).   方法F使用1.4当量的4，4，5，5-四甲基-2-[2-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备58)，1.1当量的叔丁基溴化铵，0.02当量的乙酸钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。在120℃加热240分钟。通过fractionlynxTM HPLC纯化。
 147   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.24minMS m/z 386[MH]+1HNMR(d4-CD3OD)：3.24(s，3H)，3.60(t，2H)，4.09(t，2H)，4，15(s，3H)，6.84-6.89(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47-7.50(m，2H).   方法F使用1.3当量的2-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备63)和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在130℃加热10分钟。
 148   N-{6-氨基-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基   LCMSRt＝2.45minMS m/z 409[MH]+   方法E使用1.5当量的5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(制备60)，0.01当量的四(三苯基膦)钯和N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。在100℃加热10分钟。
 149   N-{6-氨基-5-[2-   LCMS   方法G使用2.1当量的2-
  (2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(2-甲氧基乙氧基)苯基   Rt＝3.12minMS m/z369/370[MH]+   [2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备65)，0.5当量的三叔丁基膦和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。
 150   N-[6-氨基-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-氯-5-乙氧基苯基   LCMSRt＝3.06minMS m/z 372[MH]+   方法E使用1.2当量的2-氯-5-乙氧基苯基硼酸和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在100℃加热20分钟。
 151   N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基   LCMSRt＝2.83minMS m/z 402[MH]+   方法E使用2.1当量的2-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备67)和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在100℃加热20分钟。
 152   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-   LCMS(2min)Rt＝1.38minMS m/z 401   方法A使用3-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺(制备70)，1.5
  2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基   [MH]+   当量的卢剔啶和1.2当量的从3-甲基-异噁唑-4-羧酸制备的酰基氯(1M溶液，在乙腈中)。
 153   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.35minMS m/z 400[MH]+   方法A使用3-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺(制备70)，1.5当量的卢剔啶和1.15当量的从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的酰基氯(1M溶液，在乙腈中)。
 154   N-[6-氨基-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯-5-乙氧基苯基   LCMSRt＝3.13minMS m/z 373[MH]+   方法B使用1.1当量的2-氯-5-乙氧基苯基硼酸，1.5当量的碳酸铯，0.10当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。
 155   N-{6-氨基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   LCMSRt＝2.42minMS m/z 368[MH]+   方法B使用1.1当量的2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备65)，3.0当量的碳酸钾，
  R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(2-甲氧基乙氧基)苯基   0.05当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在圆底烧瓶中将试剂加热至80℃，4小时。
 156   N-{6-氨基-5-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(3-甲氧基丙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.28minMS m/z 383[MH]+   方法A使用3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺(制备73)，1.5当量的卢剔啶和1.2当量的从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的酰基氯(0.5M溶液，乙腈中)。
 157   N-{6-氨基-5-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(3-甲氧基丙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.26minMS m/z 382[MH]+   方法A使用3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺(制备73)，1.5当量的卢剔啶和1.15当量的从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的酰基氯(0.5M溶液，乙腈中)。
 158   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   LCMSRt＝2.74minMS m/z 400[MH]+   方法B使用3当量的2-[5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备76)，1.2当量的碳酸铯，
  R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)苯基   0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在圆底烧瓶中将试剂加热至80℃，4小时。
 159   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)苯基   LCMSRt＝2.85minMS m/z 401[MH]+   方法G使用3当量的2-[5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备76)，0.2当量的三叔丁基膦和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。
 160   N-{6-氨基-5-[2-(2-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(2-甲氧基丙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.25minMS m/z 382[MH]+   方法B使用3当量的2-[2-(2-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备78)，1.2当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 161   N-{6-氨基-5-[2-(2-甲氧基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   LCMSRt＝2.65minMS m/z 383[MH]+   方法G使用3当量的2-[2-(2-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备78)，0.2当量的三叔丁基
  R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(2-甲氧基丙氧基)苯基   膦和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。
 162   N-[6-氨基-5-(5-氟-2-丙氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-丙氧基苯基   LCMS(2min)Rt＝1.49minMS m/z 371[MH]+   方法A，使用3-(2-丙氧基-5-氟苯基)-吡啶-2，6-二胺(制备51)，1.5当量的卢剔啶和1.15当量的酰基氯(从3-甲基异噁唑-4-羧酸制备的)。
 163   N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基   LCMSRt＝3.27minMS m/z 427[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.57(s，3H)，4.24(q，2H)，4.37(s，2H)，6.95(d，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.40(d，1H)，7.63(d，1H)，7.85(s，1H)，   方法B使用1.5当量的2-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备80)，2当量的碳酸铯，0.10当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。在圆底烧瓶中加热至80℃，1.25小时。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至98∶2洗脱。
  8.79(s，1H).
 164   N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基   LCMSRt＝3.18minMS m/z 426[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.22(s，3H)，4.24(q，2H)，4.38(s，2H)，6.68(d，1H)，6.95(d，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.41(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H).   方法B使用2.5当量的2-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备80)，2当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。在圆底烧瓶中将试剂加热至80℃，2小时。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至99∶1来洗脱。
 165   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氟-2-   LCMS(2min)Rt＝1.44minMS m/z 410[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.21(q，2H)，4.24   方法B使用2.5当量的2-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备82)，2当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制
  (2，2，2-三氟乙氧基)苯基   (s，3H)，4.43(s，2H)，6.69(d，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.44(d，1H)，7.51(d，1H)，7.70(d，1H)，8.07(s，1H).   备16)。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至99∶1来洗脱。
 166   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基   LCMS(2min)Rt＝1.47minMS m/z 411[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.59(s，3H)，4.21(q，2H)，4.42(s，2H)，6.99-7.10(m，3H)，7.42(d，1H)，7.65(d，1H)，7.89(s，1H)，8.81(s，1H).   方法B使用2.5当量的2-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备82)，2当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至98∶2洗脱。
 167   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基   LCMS(6min)Rt＝2.60minMS m/z 399[MH]+   方法B使用3当量的2-[5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备
  异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)苯基   84)，1.1当量的碳酸铯，0.08当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。
 168   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)苯基   LCMSRt＝2.59minMS m/z 398[MH]+1HNMR(CDCl3)：2.00-2.07(m，2H)，3.76-3.81(m，4H)，4.21(s，3H)，4.95(br s，2H)，4.76-4.80(m，1H)，6.68(d，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.65(d，1H)，8.08(br s，1H).   方法G使用2.2当量的2-[5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备84)，1.1当量的碳酸钠，0.03当量的二苄叉-丙酮钯，0.2当量的三叔丁基膦和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。
 169   N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2-甲氧基乙   LCMSRt＝2.71min   方法B使用1.33当量的2-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-
  氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基   MS m/z 387[MH]+   苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备63)(在二噁烷中)与0.02当量的[1，3-联(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)-二氯化钯(II)，2.24当量的碳酸钾和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。在圆底烧瓶中加热至80℃，1小时。
 170   N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基   LCMSRt＝2.71minMS m/z 404[MH]+   方法B使用1.9当量的2-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备67)，1.5当量的碳酸铯，0.1当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。加热至50℃，4小时。
 171   N-{6-氨基-5-[5-乙氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁   LCMSRt＝3.18minMS m/z 423[MH]+   方法B使用2当量的5-乙氧基-2-三氟-甲氧基苯基硼酸(制备86)，2当量的碳酸铯，0.1当量的四-(三苯基-膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-
  唑-4-甲酰胺Ar＝5-乙氧基-2-(三氟甲氧基)苯基   甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)。加热至50℃，2小时。
 172   N-{6-氨基-5-[2-(环丙基氧)-5-氟苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-(环丙基氧)-5-氟苯基   1HNMR(CDCl3)：0.69-0.75(m，4H)，3.69-3.74(m，1H)，4.23(s，3H)，4.39(br s，2H)，4.76-4.80(m，1H)，6.68(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.05(dt，1H)，7.28(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.50(d，1H)，7.66(d，1H)，8.09(br s，1H).   方法B使用1.3当量的2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备90)，2当量的碳酸铯，0.05当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(制备16)。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至99∶1洗脱。
 173   N-{6-氨基-5-[2-(环丙基氧)-5-氟苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺Ar＝2-(环丙基   LCMSRt＝3.08minMS m/z 369[MH]+   方法B使用1.3当量的2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备90)，2当量的碳酸铯，0.1当量的四-(三苯基膦)钯和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-
  氧)-5-氟苯基   4-甲酰胺(制备15)。
 174   N-[6-氨基-5-(2-氯-5-羟基苯基)-吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺Ar＝2-氯-5-羟基苯基   LCMSRt＝2.39minMS m/z 344[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：3.31(s，3H)，5.29(s，1H)，6.72(d，1H)，6.79(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.28(d，1H)，7.34(d，1H)，7.39(d，1H)，7.50(d，1H)，9.77(s，1H)，10.28(s，1H).   方法G使用2当量的2-氯-5-羟基苯基硼酸，4当量的碳酸钠和1当量的N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(制备15)(在乙醇∶水1ml∶1ml中)。通过过滤收集固体残余物。
实施例175
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-羟基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
方法H
向N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例24，0.087g，0.24mmol)在二氯甲烷(2ml)中的冷溶液中加入1M三溴化硼(0.25ml，0.25mmol)(二氯甲烷中)的溶液。将反应温热至室温并搅拌1小时。再加入0.2ml三溴化硼(0.2mmol)，再在室温下对反应搅拌3小时，之后在真空下浓缩，用甲醇(5ml)淬灭。然后在真空下浓缩反应，在二氯甲烷(10ml)和NaHCO3的饱和水溶液(10ml)之间分配。在MgSO4上干燥有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50∶50的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(0.036g，42％的产率)。
MS m/z 345[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：2.43(s，3H)，5.23(br s，2H)，6.96(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43(d，1H)，9.57(s，1H)，9.93(s，1H)，10.40(br s，1H)
下述通式实施例：
Figure G2008800145893D01141
通过与上文实施例175所述的方法H类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  实施例号   名称R1   数据   制备信息
  176   N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-羟基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   LCMS(2min)Rt＝1.39minMS m/z   使用N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例
  R1＝3-甲基异噁唑-4-甲酰胺   379/381[MH]+   29)，2当量的三溴化硼，并搅拌24小时，接着再加入2当量的三溴化硼，并搅拌24小时。使用柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。
 177   N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-羟基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H吡唑-5-甲酰胺R1＝1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   LCMSRt＝3.05minMS m/z378/380[MH]+   使用N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例7)，3当量的三溴化硼，并搅拌3.5小时，接着再加入3当量的三溴化硼，并搅拌3小时。在二氯甲烷(10ml)和NaHCO3的饱和水溶液(10ml)之间对反应加以分配，使用相分离筒进行分离。一些固体沉淀、被收集，并使用制备性HPLC对其加以纯化。
可通过与上文所述类似的工艺来制备下述实施例。
Figure G2008800145893D01161
实施例180
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺 的晶体形式
通过实施例43b)所述的工艺制备的N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺以晶体形式获得，通过下述技术对其加以分析：
1.差式扫描量热法(DSC)
2.粉末X-射线衍射(PXRD)
3.FT-IR
4.FT-拉曼
使用的实验条件如下文所述。
DSC
使用TA Instruments Q1000 DSC，在有盖铝盘中，氮气通入下，以每分钟20℃将N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的样品从20加热至300℃。
PXRD
使用装有自动进样器(sample changer)、θ-θ测角器、自动光束发散缝(beam divergence slit)和PSD Vantec-1检测器的Bruker-AXS Ltd.D4粉末X-射线衍射计，来测定粉末X-射线衍射模式。通过装到低背景硅晶片标本支架上来制备样品用于分析。旋转标本，同时用以40kV/40mA运行的X-射线管进行铜K-α1X-射线(波长＝1.5418埃)照射。以连续模式运行测角器(设置为在2°至50°的2θ范围上，每0.018°步长0.2秒计数)。将获得的峰与硅参照标准品加以比较。使用Bruker-AXS Ltd.评估软件(阈值为1，峰宽为0.3°2θ)来选择峰。数据是在21℃收集的。
如本领域技术人员将理解的，下表1中给出的若干峰的相对强度可变动，这由于多种因素，例如，X-射线束中晶体的定向效果或者被分析的材料的纯度或者样品结晶的程度。因为样品高度的变化，峰位置也可能移动，但峰位置将基本保持为下表中所给定的那样。
本领域技术人员还将知道，根据Bragg公式-nλ＝2d sin θ，使用不同波长进行测量将导致不同的位移。
通过使用其它波长产生的此类另外的PXRD模式被认为是本发明晶体材料的PXRF模式的其它代表，其同样在本发明的范围内。
FT-IR
使用装备有Smart Golden GateTM单反射ATR配件(具有硒化锌光学件的钻石ATR晶体)和d-TGS KBr检测器的ThermoNicolet Avatar 360FTIR分光光度计来获得IR谱。以2cm-1分辨率和128次扫描的叠加(co-addition)来收集谱图。使用Happ-Genzel切趾。因为使用单反射ATR记录FT-IR谱，不需要样品制备。使用ATR FT-IR将导致红外带的相对强度不同于使用KBr盘或石蜡糊(nujol mull)样品制备时吸收FT-IR谱中所观察到的。由于ATR FT-IR的性质，处于较低波数的带要比处于更高波数处的带更强。除非另有指明，实验误差是±2cm-1。使用ThermoNicoletOmnic 6.1a软件拣选出峰。强度赋值是相对于谱中主带而言的，因此它们并非基于从基线测量到的绝对值。当对分裂的峰加以评估时，强度值取自基线，但是再相对于谱中的最强的带对强度赋值。
FT-拉曼
使用具有Ram II FT-Raman模块(装备1064nm NdYAG激光和LN-锗检测器)的Bruker Vertex 70FT-IR分光光度计来收集拉曼谱。所有谱都用2cm-1分辨率和Blackman-Harris 4-term切趾、350mW的激光功率和2048次扫描来记录。直接从其玻璃瓶中测量样品，将样品暴露给激光照射。数据显示为作为拉曼位移的函数的强度，使用Bruker Raman Correct函数(Bruker软件-OPUS 6.0)，使用来自参照灯的白光光谱，针对仪器应答和频率依赖性散射对其加以校正。除非另有指明，实验误差是±2cm-1。使用ThermoNicolet Omnic 6.1a软件拣选出峰。强度赋值是相对于谱中主带而言的，因此它们并非基于从基线测量到的绝对值。当对分裂的峰加以评估时，强度值取自基线，但是再相对于谱中的最强的带对强度赋值。
分析数据
按照上文所述通过DSC分析了2.189mg的样品。图1显示了DSC温谱图。材料显示出158℃±2℃处的尖锐吸热峰。158℃±2℃处的峰是由于N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的熔融导致的。
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的PXRD模式显示于图2中。表1中给出了相对强度超过4％的主要特征峰。N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的5个独特的、最强的峰是下述2-θ角(度)：16.6、16.8、23.1、24.1和27.0。与这些峰相关的误差是±0.1度2θ。
表2显示了FT-IR峰。图3显示了FT-IR谱。表3显示了FT-拉曼峰。图4显示了FT-拉曼谱。
表1N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的特征性PXRD峰
  2-θ角(度)   相对强度％   2-θ角(度)   相对强度％   2-θ角(度)   相对强度％
  10.415.315.616.616.818.519.720.120.620.821.522.7   4.214.54.4100.036.15.36.99.010.85.16.34.2   23.123.724.124.524.725.125.626.126.627.027.328.7   40.66.544.810.77.15.85.75.46.221.84.34.4   29.029.930.231.732.833.534.237.741.041.547.047.3   6.28.17.54.44.84.05.24.16.45.74.94.8
表2N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的FT IR峰表
Figure G2008800145893D01191
实验误差是±2cm-1。
表3N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺的FT拉曼峰表
Figure G2008800145893D01201
实验误差是±2cm-1。
下述制备例阐述了对用于制备上述实施例的某些中间产物的制备方法。
制备1
3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺
Figure G2008800145893D01202
1a)方法I
向3-碘吡啶-2，6-二胺(制备44，2g，8.51mmol)在1，4-二噁烷(10ml)和水(5ml)中的悬浮液中加入2-氯-5-甲氧基苯基硼酸(0.793g，4.25mmol)、碳酸铯(2.77g，8.51mmol)和四(三苯基膦)钯(0.123g，0.0125mmol)。向反应中通氮并在80℃加热20分钟。以20分钟的间隔再加三份四(三苯基膦)钯(0.123g，0.0125mmol)和2-氯-5-甲氧基苯基硼酸(0.793g，4.25mmol)。在80℃对反应加热18小时，之后真空下浓缩。将残余物加入进乙酸乙酯(20ml)，用饱和盐水(20ml)洗，之后在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用50∶50至100∶0的乙酸乙酯∶戊烷洗脱，产生作为棕色泡沫的标题化合物(1.157g，55％的产率)。
MS m/z 250[MH]+
1HNMR(CDCl3)：3.79(s，3H)，4.23(br s，2H)，4.32(br s，2H)，6.00(d，1H)，6.86(m，2H)，7.14(d，1H)，7.38(d，1H)
1b)还可按照下述方法来制备3-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺：
环境温度下、氮气下，向3-碘吡啶-2，6-二胺(制备44，3.0g，12.8mmol)、5-甲氧基-2-氯苯基硼酸(2.62g，14.0mmol)、碳酸钠(1.49g，14.0mmol)、乙醇(15ml)、水(15ml)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(175mg，0.19mmol)中加入三叔丁基膦(甲苯中1M，0.574ml，0.574mmol)。将棕色混合物加热至回流并保持，直到通过HPLC指示反应完成。将反应冷却至室温，通过真空蒸馏移除乙醇。然后加入2-甲基四氢呋喃(30ml)，在arbocelTM上过滤双相混合物，用碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)萃取并分离。用10％w/v柠檬酸(20ml)对有机层萃取5次，然后向合并的水层中加入2-甲基四氢呋喃(30ml)，再加5M氢氧化钠，直到获得pH＞10。对各层加以分离，真空下将上层有机层浓缩至干，获得作为米黄色的固体2.90g(91％的产率)。
制备2
3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺
2a)按照制备1方法I，在小的密封的反应瓶(Reacti-vial TM)中，使用1.4当量的2-(三氟甲氧基)苯基硼酸，1当量的碳酸铯和0.07当量的四(三苯基膦)钯来处理3-碘吡啶-2，6-二胺在1，4-二噁烷(4ml)和水(2ml)中的悬浮液。75℃下加入催化剂，对反应搅拌5小时。再加入0.035当量的催化剂，0.6当量的硼酸和0.6当量的碳酸铯，并搅拌1.5小时。
LCMS Rt＝1.58min
MS m/z 270[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：4.87(br s，2H)，5.55(br s，2H)，5.78(m，2H)，6.92(d，1H)，7.33-7.64(m，3H)
2b)还可按照下述方法来制备3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺：
向3-碘吡啶-2，6-二胺(5g，21mmol)，2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(4.82g，23mmol)和碳酸钠(2.48g，23mmol)在乙醇(25ml)和水(25ml)中的悬浮液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.292g，0.319mmol)，接着加入三叔丁基膦(甲苯中的1M溶液，0.957ml，0.957mmol)。将反应加热至78℃，16小时，之后冷却至室温并加入乙酸异丙酯(50ml)。将双相混合物滤经arbocelTM，用乙酸异丙酯(2x25ml)洗滤饼。对各层加以分离，用半饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)和水(2x25ml)来洗，之后在真空下浓缩。浓缩过程期间加入甲苯(2x25ml)，持续蒸发至干。使用硅胶柱色谱(biotageTM)纯化粗残余物，用异丙醇∶甲苯5∶95洗脱，产生作为固体的的标题化合物，90％。
下述通式制备：
Figure G2008800145893D01222
按照上文针对制备1所述，通过与方法I类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  制备号名称   Ar   数据  制备信息
  33-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2，6-二胺   2-氯-5-氟苯基   LCMS Rt＝1.77minMS m/z 238[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.15(br s，2H)，4.25(br s，2H)，6.00(d，1H)，6.98-7.20(m，3H)，7.45(m，1H)  使用1.3当量的2-氯-5-氟苯基硼酸和0.08当量的四(三苯基膦)钯。在80℃加入催化剂。通过用二乙醚研磨来纯化。
  43-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺   2，5-二氯-3-甲氧基苯基   LCMS Rt＝1.94minMS m/z 284[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：3.88(s，3H)，4.95(s，2H)，5.54(s，2H)，5.76(d，1H)，6.88(d，2H)，7.14(s，1H)  在小的密封的反应瓶(Reacti-vialTM)中进行，使用2当量的2-(2，5-二氯-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(制备26)和0.07当量的四(三苯基膦)钯。通过用二乙醚∶庚烷研磨来纯化。
  53-(2-氯苯基)吡啶-2，6-二胺   2-氯苯基   LCMS Rt＝1.68minMS m/z 220[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.15(br s，2H)，4.25(br s，2H)，5.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.22-7.37(m，3H)，7.49(d，1H)  使用1.2当量的2-氯苯基硼酸和0.08当量的四(三苯基膦)钯。在80℃加入催化剂。通过硅胶柱色谱纯化，用80∶20至100∶0的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。
  63-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2，6-二胺   2，3，5-三氯苯基   MS m/z 289[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：5.15(br s，2H)，5.61(br s，2H)，5.75(d，1H)，6.91(d，1H)，7.28(s，1H)，7.72(s，1H)  使用2，3，5-三氯苯基硼酸，1.5当量的碳酸铯和0.1当量的四(三苯基膦)钯。在75℃加入催化剂。在75℃对反应搅拌22小时。再加入0.003当量的四(三苯基膦)钯，在75℃搅拌18小时。通过从甲苯重结晶来纯化。
  73-(2，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺   2，5-二氯苯基   MS m/z 254[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.23  使用2，5-二氯苯基硼酸。
  (br s，2H)，4.34(br s，2H)，6.00(d，1H)，7.13(d，1H)，7.25(m，1H)，7.33(s，1H)，7.43(d，1H)
  83-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺   2，3-二氯-5-甲氧基苯基   LCMS Rt＝0.53min MS m/z284[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：3.8(s，3H)，5.0(br s，2H)，5.55(br s2H)，5.75(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)   使用1.35当量的2-(2，3-二氯-5-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(制备24)和0.08当量的四(三苯基膦)钯。搅拌3小时。
  93-(3，5-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺   3，5-二氯苯基   MS m/z 254[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：5.3(br s，2H)，5.65(br s，2H)，5.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.4(m，3H)   使用3，5-二氯苯基硼酸，2.3当量的碳酸铯和0.1当量的四(三苯基膦)钯。在80℃对反应搅拌2小时。通过硅胶柱色谱纯化，用50∶50至65∶35的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。
  10   2，4-二氯苯基   LCMS Rt＝5.88   使用1.5当量的2，4-二氯
  3-(2，4-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺   min MS m/z254[MH]+1HNMR(d6-DMSO)：5.00(br s，2H)，5.59(br s，2H)，5.77(d，1H)，6.90(d，1H)，7.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.64(d，1H)   苯基硼酸。1.2当量的碳酸铯和0.01当量的四(三苯基膦)钯。在80℃对反应搅拌16小时。
  113-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺   2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基   LCMS Rt＝1.04min MS m/z304[MH]+1HNMR(CDCl3)：4.18(br s，2H)，4.33(br s，2H)，6.02(d，1H)，7.13(m，2H)，7.23(m，1H)，7.52(d，1H)。结构通过gHSQC(同核单量子相干)NMR技术验证。   使用1.5当量的2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸，1.08当量的碳酸铯和0.08当量的四(三苯基膦)钯。搅拌2小时。通过硅胶柱色谱纯化，用60∶40至20∶80的庚烷∶乙酸乙酯洗脱，之后通过叔丁基甲基醚研磨来纯化。
  123-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯   5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基   1HNMR(CDCl3)：4.21(br s，2H)，4.33   在小的密封的反应瓶(Reacti-vial TM)中进行，使用2.44当量的5-
  基]吡啶-2，6-二胺   (br s，2H)，6.00(d，1H)，7.11(d，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.41(s，1H)   氯-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸及其相应的区域异构体2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸(制备35)的混合物，1.1当量的碳酸铯和0.08当量的四(三苯基膦)钯。在75℃加入催化剂。搅拌4.5小时。通过硅胶柱色谱纯化，用70∶30至40∶60的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。分离区域异构体。
  133-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺   2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基   1HNMR(d6-DMSO)：5.18(br s，2H)，5.67(br s，2H)，5.81(d，1H)，7.02(d，1H)，7.29-7.37(m，3H)结构通过gHSQC(同核单量子相干)NMR技术验证。   使用2.6当量的2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸(制备36)，1.1当量的碳酸铯和0.078当量的四(三苯基膦)钯。在75℃加入催化剂。搅拌4小时。通过硅胶柱色谱纯化，用65∶35至25∶75的庚烷∶乙酸乙酯洗脱。
制备14
3-(2，3-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺
Figure G2008800145893D01281
向3-溴吡啶-2，6-二胺(0.376g，2.00mmol)在1，4-二噁烷(12ml)和水(6ml)中的悬浮液中加入2，3-二氯苯基硼酸(0.573g，3.00mmol)，碳酸钾(0.552g，4.00mmol)和四(三苯基膦)钯(0.115g，0.01mmol)。向反应中通氮，在80℃下加热18小时。再加入四(三苯基膦)钯(0.115g，0.01mmol)和2，3-二氯苯基硼酸(0.573g，3.00mmol)，在80℃下再加热18小时，之后真空下浓缩。将残余物加入进乙酸乙酯(20ml)，用K2CO3饱和水溶液洗，之后在MgSO4上干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，然后从甲苯重结晶，产生标题化合物(0.180g，35％的产率)。
MP 170-172℃
LCMS Rt＝0.97min
MS m/z 254[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：5.00(br s，2H)，5.60(br s，2H)，5.75(d，1H)，6.90(d，1H)，7.23(d，1H)，7.35(t，1H)，7.55(d，1H)
制备15
N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure G2008800145893D01282
方法J
向3-甲基异噁唑-4-羧酸(0.400g，3.15mmol)在亚硫酰氯(15ml，3.15mmol)中的悬浮液中加入2滴二甲基甲酰胺。对反应在室温下搅拌20小时。然后在真空下浓缩反应，并与二氯甲烷(10ml)共沸。将残余物溶于CH3CN，产生0.25M的溶液。将7.12ml的0.25M酰基氯(1.78mmol)溶液(CH3CN中)加入到3-碘-吡啶-2，6-二胺(制备44，0.380g，1.62mmol)和卢剔啶(0.272ml，2.43mmol)在CH3CN(20ml)中的冷溶液中。将反应温热至室温并搅拌24小时，之后真空下浓缩。将残余物加入进乙酸乙酯，用水洗，之后在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。用二氯甲烷研磨残余物，产生标题化合物(0.258g，46％的产率)。
1HNMR(d6-DMSO)：2.39(s，3H)，5.83(br s，2H)，7.15(d，1H)，7.85(d，1H)，9.52(s，1H)，10.43(s，1H)
通过NOESY(核质子进动效应)NMR技术证实了该结构。
下述通式的制备：
Figure G2008800145893D01291
按照上文针对制备15所述，通过与方法J类似的方法来制备。除非另有指明，制备细节如提到的方法所述。
  制备号名称   R1   数据   制备信息
  16N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺   1-甲基-1H-吡唑-5-基   1HNMR(d6-DMSO)：4.06(s，3H)，5.84(br s，2H)，7.15(d，1H)，7.19(s，1H)，7.48(s，1H)，7.89(d，1H)，10.32(br s，1H)   使用1.75当量的卢剔啶和1.4当量的酰基氯(从1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。
  17N-(6-氨基-5-   1-乙基-1H-吡唑-5-基   LCMS Rt＝1.03min MS m/z 358   方法G，使用1.75当量的卢剔啶和1当量的酰基氯
  碘吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺   [MH]+1HNMR(d6-DMSO)：1.31(t，3H)，4.50(q，2H)，5.84(brs，2H)，7.12(d，1H)，7.18(s，1H)，7.50(s，1H)，7.86(d，1H)，10.31(brs，1H)   (从1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸制备的)。酰基氯是使用草酰氯在室温下7小时来制备的。通过硅胶柱色谱纯化，用65∶35至60∶30的庚烷∶乙酸乙酯来洗脱。
制备18
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基-1-{[2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯 基]吡啶-2-基}-3-甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲 酰胺
将草酰氯(0.120ml，1.37mmol)加入到3-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸和3-甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸(制备19，作为区域异构体的混合物，0.320g，1.25mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。加入1滴二甲基甲酰胺，对反应在室温下搅拌3小时。反应在真空下被浓缩，并与二氯甲烷共沸。将残余物溶于1.67ml CH3CN中，产生1M溶液。将0.1ml的1M酰基氯溶液(1.1mmol)加入到3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2，6-二胺(制备2，0.2g，0.743mmol)和卢剔啶(0.133ml，1.19mmol)在CH3CN(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，然后在真空下浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配。使用相分离筒对各层加以分离，在真空下浓缩有机层。使用硅胶柱色谱纯化残余物，用66∶33的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生作为N1和N2区域异构体的混合物的标题化合物(0.1g，27％的产率)。
不分离区域异构体。
LCMS Rt＝1.71-1.74(两个峰，每个针对一种区域异构体)
MS m/z 508[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：0.0(d，9H)，0.84(m，2H)，2.41(s，1.6H)，2.60(s，1.4H)，3.60(m，2H)，5.31(br s，2H)，5.37(s，1.1H)，5.47(s，0.9H)，7.30(m，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.28(s，0.4H)，8.70(s，0.6H)，9.87(s，0.4H 1)，9.92(s，0.6H)
制备19
3-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸和3-甲 基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
Figure G2008800145893D01311
向3-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(制备20，作为区域异构体的混合物，0.526g，1.85mmol)在甲醇(10ml)和水(5ml)的溶液中加入氢氧化锂(0.233g，5.55mmol)。在室温下搅拌反应18小时，之后真空下浓缩。用2N HCl水溶液酸化油状残余物，再立即将其萃取进乙酸乙酯。在MgSO4上干燥有机萃取物，并在真空下浓缩，产生作为N1和N2区域异构体的混合物的标题化合物(0.320g，68％的产率)。不分离区域异构体。
MS m/z 255[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：0.01(s，9H)，0.87(t，2H)，2.37(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，3.3(br s，1H)，3.57(m，2H)，5.37(s，1H)，5.48(s，1H)，7.80(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)
制备20
3-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3- 甲基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure G2008800145893D01321
向3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(制备21，1g，6.48mmol)在四氢呋喃(THF，10ml)中的溶液中加入氢化钠(0.285g，7.14mmol)，对反应搅拌10分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.190g，7.14mmol)，在室温下对反应搅拌18小时。用水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥有机萃取物，并在真空下浓缩，产生作为N1和N2区域异构体的混合物的标题化合物(1.57g，85％的产率)。
不分离区域异构体。
1HNMR(d6-DMSO)：0.01(s，9H)，0.89(t，2H)，1.23(m，3H)，2.40(s，2H)，2.56(s，1H)，3.58(m，2H)，4.24(m，2H)，5.40(s，1H)，5.51(s，1H)，7.87(s，0.5H)，8.43(s，0.5H)
制备21
3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure G2008800145893D01322
向3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2.986g，23.68mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入浓硫酸(1ml)。在回流下加热反应6小时，冷却至室温，然后倾倒进NaHCO3饱和水溶液。用二氯甲烷(3x50ml)萃取混合物，然后在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，真空下浓缩。产物静置结晶(2.105g，58％的产率)。
MS m/z 155[MH]+
1HNMR(CDCl3)：1.36(t，3H)，2.59(s，3H)，4.32(q，2H)，8.00(s，1H)，9.22(br s，1H)
制备22
1-溴-3-氯-5-甲氧基苯
Figure G2008800145893D01331
向1-溴-3-氯-5-氟苯(25g，120mmol)在甲醇(800ml)中的溶液中加入甲醇钠(64g，1180mmol)。对反应加热至回流，进行9天。然后在真空下浓缩反应，至体积的1/5(150ml)，并冷却。加入水(1000ml)。用二乙醚(3x150ml)萃取混合物。用盐水(2x100ml)洗合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并蒸发，产生标题化合物(24.6g)。
1HNMR(CDCl3)：3.80(s，3H)，6.84(s，1H)，6.96(s，1H)，7.10(s，1H)
GCMS Rt＝3.86min
MS m/z 222[MH]+
制备23
1-溴-2，3-二氯-5-甲氧基苯
50℃下在二甲基甲酰胺(100ml)中对1-溴-3-氯-5-甲氧基苯(制备22，6.0g，27mmol)和三氯异氰尿酸(2.3g，9.9mmol)搅拌3小时。加入正庚烷，过滤混合物，以移除不溶的杂质。然后在真空下浓缩混合物，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用90∶10的庚烷∶乙酸乙酯洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(5.0g)
1HNMR(CDCl3)：3.80(s，3H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)
GCMS Rt＝4.60min
MS m/z 256[MH]+
制备24
2，(2，3-二氯-5-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01341
在密封的容器中，在二甲亚砜(10ml)中合并1-溴-2，3-二氯-5-甲氧基苯(制备23，1.3g，5.1mmol)，联(频哪醇合)二硼(1.4g，5.6mmol)，乙酸钾(1.5g，15mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.37g，0.51mmol)，83℃下搅拌5小时。然后将混合物倾倒到冰上，用二乙醚萃取。干燥有机萃取物并进行蒸发。在正庚烷中搅拌残余物，过滤并蒸发。反应进行三次，合并粗材料，通过硅胶柱色谱纯化，用90∶10的庚烷∶乙酸乙酯洗脱，产生作为黄色油的标题化合物(3.1g)
1HNMR(CDCl3)：1.40(s，12H)，3.80(s，3H)，7.08(s，1H)，7.10(s，1H)
GCMS Rt＝5.78min
MS m/z 304[MH]+
制备25
1-溴-2，5-二氯-3-甲氧基苯
Figure G2008800145893D01342
甲醇(500ml)中，回流下对1-溴-2，5-二氯-3-氟苯(40g，160mmol)和甲醇钠(44.3g，820mmol)搅拌16小时。将反应冷却至环境温度，然后用水(500ml)淬灭。用二乙醚(3x300ml)萃取混合物，在Na2SO4上干燥并蒸发，产生作为白色固体的标题化合物(40g)。
1HNMR(CDCl3)：3.90(s，3H)，6.86(d，1H)，7.26(d，1H)
GCMS Rt＝4.58min
MS m/z 256[MH]+
制备26
2-(2，5-二氯-3-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01351
在二甲亚砜(100ml)中合并并搅拌1-溴-2，5-二氯-3-甲氧基苯(制备25，10g，39mmol)，联(频哪醇合)二硼(10.9g，43mmol)，乙酸钾(11.5g，117mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.8g，4.0mmol)。对反应烧瓶通氮5分钟，之后加热至80℃16小时。混合物被冷却，并真空下浓缩。在水(500ml)和二氯甲烷(3x200ml)之间分配残余物。用盐水(300ml)洗有机萃取物，在Na2SO4上干燥，并蒸发，产生黑色的油。将残余物溶于二乙醚(200ml)中，并在硅胶栓上过滤，产生绿色的油。使用硅胶柱色谱对其加以纯化，用88∶12的庚烷∶二乙醚洗脱，产生作为白色固体的标题化合物(5.6g)。
1HNMR(CDCl3)：1.40(s，12H)，3.89(s，3H)，6.98(s，1H)，7.20(s，1H)
GCMS Rt＝5.75min
MS m/z 304[MH]+
制备27
3-溴-5-氯-苯-1，2-二醇
Figure G2008800145893D01361
40℃下，15分钟内，向3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(49.5g，0.21mol)在0.5N水性NaOH(500ml，250mmol)的搅拌的悬浮液中逐滴加入过氧化氢(21.4g 35％水溶液，220mmol)，对得到的混合物搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用1N水性NaOH(200ml)稀释，用二乙醚(3x300ml)洗。用浓HCl将水层酸化至pH 2，用二乙醚(3x200ml)萃取。合并有机相，用盐水洗，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空下浓缩，产生作为红色/棕色固体的标题化合物(46.0g，99％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：5.40(s，1H)，5.55(br s，1H)，6.88(d，1H)，7.05(d，1H)
MS m/z 224[MH]+
MP 71-73℃
制备28
5-溴-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英
Figure G2008800145893D01362
4小时内，氮气下，回流下，向1，2-二溴乙烷(1.44ml，16mmol)和四丁基溴化铵(96mg，2.5mol％)在水(8ml)中的溶液中加入3-溴-5-氯-苯-1，2-二醇(制备27，2.68g，12mmol)和NaOH(1.06g，26.2mmol)在水(10ml)的混合物，得到的混合物被搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(100ml)加以稀释。用二乙醚(3x100ml)萃取混合物，在真空下浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱进行纯化，用90∶10的戊烷∶二氯甲烷洗脱，产生了作为黄色油的标题化合物，其静置结晶为黄色固体(1.78g，60％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：4.27(t，2H)，4.35(t，2H)，6.86(d，1H)，7.10(d，1H)
MP 56.5-58.0℃
制备29
(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)硼酸
Figure G2008800145893D01371
氮气下，-70℃下，向5-溴-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(制备28，1.5g，6mmol)在干的Et2O(45ml)中的搅拌的溶液中加入正丁基锂(2.63ml己烷中的2.5M溶液()，6.6mmol)，对得到的混合物搅拌1小时。然后加入硼酸三甲酯(0.92ml，8mmol)，在室温下对混合物搅拌过夜。加入饱和的NH4Cl水溶液(60ml)，用二乙醚(3x100ml)萃取水层。在真空下浓缩合并的有机层。将残余物加入进1M水性NaOH中，用二乙醚(100ml)洗。然后用2N水性HCl(pH 2)酸化水层，用二乙醚(3x100ml)萃取。合并有机萃取物，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空下浓缩，产生作为白色固体的标题化合物(1.12g，87％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：4.30(t，2H)，4.37(t，2H)，5.62(2H，s)，6.99(d，1H)，7.37(d，1H)
MP 125-127℃
制备30
2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在二甲基甲酰胺(12ml)中合并1-溴-2-二氟甲氧基苯(0.5g，2mmol)，联(频哪醇合)二硼(0.854g，3.36mmol)，乙酸钾(0.88g，8.97mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0916g，0.112mmol)并加以搅拌。对反应烧瓶通氮5分钟，之后加热至70℃18小时。冷却混合物，并真空下浓缩。在乙酸乙酯和饱和盐水溶液之间分配残余物，之后在Na2SO4上干燥，并真空下浓缩，产生粗制的标题化合物(1.15g)。
MS m/z 271[MH]+
制备31
2-[2-(二氟甲基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01381
在二甲亚砜(25ml)中合并1-溴-2-二氟甲基苯(2.5g，12mmol)，联(频哪醇合)二硼(3.47g，13.6mmol)，乙酸钾(3.56g，36.2mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.884g，121mmol)并加以搅拌。对反应烧瓶通氮5分钟，之后加热至80℃10小时。冷却混合物，并在二乙醚和水之间分配。通过过滤移除不溶物质，然后在MgSO4上干燥有机萃取物，并真空下浓缩，产生粗制的标题化合物。
在合成中的下一个阶段证明其结构。
制备32
1-甲基-1H-1，2，3-三唑
Figure G2008800145893D01382
将从钠(1.8g，79.8mmol)和甲醇(30ml)制备的甲醇钠加入到1H-1，2，3-三唑(5g，72.5mmol)的冷溶液中，并在0℃搅拌30分钟。然后逐滴加入碘甲烷(5ml，79.8mmol)，将反应温热至室温，并搅拌24小时。反应在真空下被浓缩，在二氯甲烷和1M水性NaOH之间分配残余物。在MgSO4上干燥有机萃取物，并在真空下浓缩，产生作为黄色油的标题化合物(2.5g，42％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：4.11(s，3H)，7.53(s，1H)，7.69(s，1H)
制备33
1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛
Figure G2008800145893D01391
-78℃下，向1-甲基-1H-1，2，3-三唑(制备32，0.1g，1.2mmol)在四氢呋喃(THF，10ml)中的溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂(0.9ml，1.4mmol)，将温度保持为低于-60℃。在-78℃下搅拌反应30分钟，然后加入二甲基甲酰胺(0.14ml，1.8mmol)。将反应温热至室温并搅拌1小时。用水淬灭反映，并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。用水(3x10ml)洗合并的有机萃取物，在MgSO4上干燥，并真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用95∶5至100∶0的二氯甲烷∶甲醇洗脱，产生作为黄色油的标题化合物(0.04g，30％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：4.10(s，3H)，7.88(s，1H)，9.55(s，1H)
制备34
1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸
15℃下，向1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛(制备33，5g，45mmol)和氢氧化钠(8.59g，215mmol)在水(120ml)中的溶液中逐滴加入高锰酸钾(5.83g，36.9mmol)在水(120ml)中的溶液。在室温下搅拌反应30分钟，加热至回流1小时。对反应加以过滤，用浓HCl将滤液酸化至pH 3，之后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。用饱和盐水洗合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩，产生标题化合物。
LCMS Rt＝1.72min
MS m/z 128[MH]+
1HNMR(d4-CD3OD)：4.31(s，3H)，8.14(s，1H)
制备35
[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
将三氟化硼乙醚(0.415ml，3.56mmol)和硼酸三甲酯(0.794ml，7.12mmol)搅拌于二乙醚(10ml)中，搅拌10分钟，原位形成二甲氧基氟硼烷。
-78℃下，向4-氯(三氟甲氧基)苯(2.0g，10.18mmol)在干四氢呋喃(THF，30ml)中的溶液中加入乙二胺四乙酸(EDTA，1.24g，10.7mmol)，接着加入1.3M仲丁基锂在环己烷(7.63ml，10.7mmol)中的溶液，在氮下对反应搅拌2小时。-78℃下向该反应混合物中逐滴加入预先形成的二甲氧基氟硼烷混合物。在-78℃下对反应混合物搅拌30分钟，温热至室温30分钟，然后用水(10ml)淬灭。用二乙醚(4x50ml)萃取反应混合物。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，并真空下浓缩。为进行纯化，将残余物溶于二乙醚(10ml)中，用10％NaOH水溶液(50ml)洗。酸化水性层，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。在MgSO4上干燥合并的乙酸乙酯萃取物，并在真空下浓缩，产生作为白色固体的、标题化合物和其相应区域异构体的混合物(0.862g)。
LCMS Rt＝1.42min
MS m/z 239[M]-
制备36
[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
Figure G2008800145893D01411
三氟化硼乙醚(0.453ml，3.89mmol)和硼酸三甲酯(0.867ml，7.77mmol)搅拌于无水四氢呋喃(THF，10ml)中，搅拌10分钟，原位形成二甲氧基氟硼烷。
-78℃下，向4-氯(三氟甲氧基)苯(2.0g，11.1mmol)在干THF(30ml)中的溶液中加入乙二胺四乙酸(EDTA，1.36g，11.7mmol)，接着加入1.4M仲丁基锂在环己烷(8.33ml，11.7mmol)中的溶液，在氮下对反应搅拌2小时。-78℃下向该反应混合物中逐滴加入预先形成的二甲氧基氟硼烷混合物。在-78℃下对反应混合物搅拌30分钟，温热至室温30分钟，然后用水(10ml)淬灭。在真空下降低反应混合物的体际，将残余物溶于二乙醚(10ml)中，用10％NaOH水溶液(50ml)洗。酸化水性层，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。在MgSO4上干燥合并的乙酸乙酯萃取物，并在真空下浓缩，产生作为单种区域异构体的标题化合物(1.51g)。
LCMS Rt＝1.38min
MS m/z 223[M]-
制备37
3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸和3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure G2008800145893D01412
向3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸甲基酯和3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-羧酸甲基酯(作为异噁唑区域异构体的混合物制备的)(制备38，2.0g，2.3mmol)在1，4-二噁烷(20ml)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.5g，12.5mmol，5ml水中)，在室温下对反应混合物进行1小时的剧烈搅拌。反应在真空下被浓缩，在叔丁基甲基醚(80ml)和水(30ml)之间分配残余物。分离水层，并用浓盐酸酸化，之后用叔丁基甲基醚萃取。在Na2SO4上干燥有机层，并在真空下浓缩，产生区域异构体的1∶5混合物。将固体溶解于温热的叔丁基甲基醚(10ml)中，加入庚烷(10ml)。在真空下浓缩重结晶液体，产生异噁唑区域异构体的混合物，其中富集有想要的产物，提供了1∶3的比例(0.3g，16％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：3.36(s，2.25H)，3.45(s，0.75H)，4.55(s，1.5H)，4.75(s，0.5H)，7.04(s，0.75H)，8.96(s，0.25H)
制备38
3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸甲基酯和3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-羧酸 甲基酯
Figure G2008800145893D01421
向N-羟基-2-甲氧基乙亚胺酰氯(制备39，2.0g，16.19mmol)和丙炔酸甲酯(3ml，33.0mmol)在甲苯(20ml)中的冷溶液中逐滴加入二异丙基乙基胺(3ml，17.0mmol)。在室温下搅拌反应1小时。向混合物中加入叔丁基甲基醚(50ml)和水(50ml)，用2M盐酸将水性层的pH调节至pH 1-2。在Na2SO4上干燥有机层，并在真空下浓缩，产生作为异噁唑区域异构体的不可分混合物的标题化合物(2.0g，72％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：3.41(s，2.55H)，3.48(s，0.45H)，3.89(s，2.55H)，3.98(s，0.45H)，4.59(s，1.7H)，4.79(s，0.3H)，7.06(s，0.84H)，8.90(s，0.15H)
制备39
N-羟基-2-甲氧基乙亚胺酰氯
Figure G2008800145893D01422
向甲氧基乙醛肟(制备40，1.5g，16.84mmol)在二甲基甲酰胺(7ml)中的冷溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.3g，17.22mmol)，在室温下对反应搅拌1小时。反应在真空下被浓缩，在叔丁基甲基醚(100ml)和水(50ml)之间分配残余物。在Na2SO4上干燥有机层，并在真空下浓缩，产生作为无色油的标题化合物(2.0g，96％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：3.4(s，3H)，4.2(s，2H)，8.61(br s，1H)
制备40
甲氧基乙醛肟
向甲氧基乙醛二甲缩醛(5g，41.63mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(2.9g，41.73mmol)在水(10ml)中的溶液。在室温下搅拌反应18小时。然后向反应中加入氢氧化钠水溶液(1.67g，41.6mmol，在10ml水中)，并在室温下搅拌3小时。真空下移除甲醇，用浓盐酸将混合物酸化至pH 5-6，之后用叔丁基甲基醚萃取，在Na2SO4上干燥，真空下浓缩，产生作为E/Z异构体的1∶5混合物的标题化合物(2.64g，71％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：3.4(m，3H)，4.05(d，1.2H)，4.3(d，0.8H)，6.9(t，0.4H)，7.5(t，0.6H)，8.55(br s，0.6H)，8.85(br s，0.4H)
制备41
5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸
在浓盐酸(2ml)，乙酸(2ml)和水(2ml)的1∶1∶1混合物中，于回流下对5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸甲酯(制备42，1.8g，11mmol)进行6小时的搅拌。加入丙酮(6ml)，在真空下浓缩混合物。用乙酸乙酯研磨固体残余物，在真空下浓缩滤液，产生作为乳白色固体的标题化合物(1.4g，85％的产率)。
LCMS Rt＝0.86min
MS m/z 157[MH]+
1HNMR(CDCl3)：3.52(s，3H)，4.91(s，2H)，8.61(s，1H)
制备42
5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-羧酸甲酯
Figure G2008800145893D01441
向2-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(制备43，5.2g，26mmol)在甲醇(55ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.8g，25.8mmol)，在回流下对反应搅拌7小时。反应在真空下被浓缩。通过用乙酸乙酯研磨纯化固体残余物，产生作为固体的标题化合物(3.6g，18％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：3.48(s，3H)，3.89(s，3H)，4.87(s，2H)，8.53(s，1H)
LCMS Rt＝1.06min
MS m/z 172[MH]+
制备43
2-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
Figure G2008800145893D01442
将甲基-4-甲氧基乙酰乙酸酯(9ml，70mmol)加入到二甲基甲酰胺二甲缩醛(18.8ml，139mmol)中，在90℃对反应进行2小时搅拌，之后冷却至室温，并搅拌18小时。反应在真空下被浓缩，并通过硅胶柱色谱对其加以纯化，用70∶30至100∶0的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生作为油的标题化合物(7.68g，50％的产率)。
1HNMR(CDCl3)：2.87(br s，3H)，3.25(br s，3H)，3.39(s，3H)，3.72(s，3H)，4.37(s，2H)，7.74(s，1H)
制备44
3-碘-吡啶-2，6-二胺
Figure G2008800145893D01451
44a)向2，6-二氨基吡啶(20g，0.18mol)在2-甲基-四氢呋喃(400ml)中的溶液中加入碳酸钾(25.3g，0.18mol)。1小时内，向该悬浮液中逐滴加入碘(46.6g，0.18mol)在2-甲基-四氢呋喃(100ml)中的溶液。在室温下对反应搅拌2小时。将反应滤经硅藻土滤垫，收集滤液，用水(200ml)和饱和硫代硫酸钠水溶液洗。在硫酸钠上干燥有机层，并在真空下浓缩，与二氯甲烷共沸，产生浅棕色固体。在甲醇(500ml)中对固体进行15分钟的搅拌。过滤悬浮液，收集滤液，并真空下浓缩。残余物与甲醇(50ml)再一起搅拌15分钟。通过过滤收集固体，干燥，产生14.3g乳白色固体。在真空下浓缩滤液，再与甲醇(15ml)搅拌。过滤得到的固体，产生12.2g固体。合并两个批次，产生26.5g标题化合物(62％)。
1HNMR(d6-DMSO)：5.42(s，2H)，5.56(d，2H)，5.65(s，2H)，7.36(d，1H).
44b)还可按照下述方法来制备3-碘-吡啶-2，6-二胺：
向工业酒精(乙醇中3-5％甲醇，200ml)和三乙基胺(25.4ml，183mmol)的溶液中加入2，6-二氨基吡啶(20g，183mmol)，对内含物搅拌30分钟，获得溶液。然后在2.5-3.5小时内，逐滴加入碘(46.5g，183mmol)在工业酒精(300ml)中的溶液，将温度保持为25℃，再对反应搅拌2小时。加入10％w/v硫代硫酸钠水溶液(20g，200ml水中)，对反应搅拌1.5小时。过滤悬浮液，在40℃真空浓缩有机相，加入水以保持10ml/g至25ml/g之间的体积，直到乙醇全部移除，产生米黄色悬浮液。过滤悬浮液，干燥，产生标题化合物(55％)。
制备45
三氟-乙醛肟
0℃下，向三氟乙醛甲基半缩醛(10g，77mmol)和盐酸羟胺(5.50g，79mmol)在甲醇(15ml)和水(35ml)中的溶液中缓慢加入氢氧化钠(50％水溶液)(18ml)。然后令反应混合物温热至室温，搅拌16小时。加入庚烷(50ml)，对各层加以分离。然后通过加入氢氯酸(6M水溶液)(30ml)酸化水性层，用二乙醚(2x100ml)萃取。合并有机萃取物，在无水Na2SO4(s)上干燥，过滤，在大气压下蒸发，产生作为1∶2乙醚化物的标题化合物(作为无色的油)(16.77g，含有7.5g肟，86.3％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：7.45-7.50(m，1H)，9.58(s，1H).
制备46
(1Z)-2，2，2-三氟-N-羟基乙亚胺酰溴
Figure G2008800145893D01462
在45分钟内，向三氟-乙醛肟(制备45，16.77g 2∶1乙醚化物，含有7.5g，66.3mmol肟)在无水N，N-甲基甲酰胺(10ml)的冰冷的溶液中逐滴加入N-溴琥珀酰亚胺(12g，67mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液。然后令反应混合物温热至室温，搅拌4小时。加入二乙醚(150ml)和水(100ml)，对各层加以分离。在无水Na2SO4(s)上干燥有机层，过滤并在大气压下蒸发产生粗制的标题化合物(作为1∶1.5乙醚化物，作为黄色的油)(17.4g，含有12.0g肟，94％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：8.02(s，1H).
制备47
3-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸乙基酯
Figure G2008800145893D01471
向丙烯酸二甲基氨基酯(5.0g，35mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中逐滴加入溴-肟(制备46，6.0g加醚，31mmol)，室温下对得到的溶液搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，然后加入叔丁基甲基醚(60ml)和水(20ml)。对各层加以分离，用稀盐酸(20ml)，再用水(20ml)和盐水(10ml)来洗有机层。然后在无水Na2SO4(s)上干燥有机级分，过滤，真空下蒸发，产生作为橙色/棕色油的标题化合物(4.65g，72％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：1.35(t，3H)，4.36(q，2H)，9.03(s，1H).
制备48
3-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸
Figure G2008800145893D01472
70℃下对3-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸乙基酯(制备47，1.00g，4.78mmol)，冰醋酸(4ml)，浓盐酸(2ml，20mmol)和水(2ml，200mmol)一起加热，伴随搅拌2小时。通过真空下蒸发移除溶剂，将残余物在室温下放置16小时。加入水(40ml)和叔丁基甲基醚(80ml)，对各层加以分离。用稀盐酸(20ml)洗有机层，然后在无水Na2SO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发，产生作为棕色胶的标题化合物(70mg，8％)。材料不经进一步纯化即使用。
制备49
[2-(三氟甲氧基)-5-氟-1-溴]苯
Figure G2008800145893D01481
0℃下，向3-溴-4-三氟甲氧基苯胺(30g，0.12mol)在氢氯酸(6N水溶液)(300ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入亚硝酸钠(9.7g，0.14mol)在水(30ml)中的溶液。0-5℃下对得到的混合物进行1小时的搅拌，直到反应体系澄清。然后在15分钟内逐滴加入四氟硼酸(40％水溶液)(90ml)。0-5℃下对得到的混合物再次搅拌1小时，然后过滤。用冷水(100ml)和二乙醚(100ml)洗滤渣，然后真空下干燥，产生作为白色固体的肼四氟硼酸盐(35g，84％)。然后在氮气下将该固体(8.5g，0.024mol)缓慢加热至140℃，在该温度保持1小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏，产生作为无色油的标题化合物(4.86g，78％).
1HNMR(CDCl3)：7.02-7.09(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.33-7.38(m，1H).
LCMS(30min)Rt＝6.9min MS m/z 258[MH+]
制备50
[2-(三氟甲氧基)-5-氟苯基]硼酸
Figure G2008800145893D01482
-10℃下，氮气下，将异丙基溴化镁(2M溶液，在四氢呋喃中)溶液(83ml，0.166mol)逐滴加入到2-(三氟甲氧基)-5-氟-1-溴苯(制备49，27.6g，0.107mol)在无水四氢呋喃(125ml)中的搅拌的溶液中。在室温下对得到的混合物搅拌2小时。然后在-10℃下逐滴加入硼酸三异丙基酯(26.1g，0.139mol)，在室温下对得到的混合物进行16小时的搅拌。在0℃逐滴加入氢氯酸(1N水溶液)(100ml)，在室温下对混合物进行30分钟的搅拌。加入乙酸乙酯(150ml)，对各层加以分离，再用乙酸乙酯(2x150ml)萃取水层。合并有机萃取物，并真空下浓缩。将残余物溶于氢氧化钾(10％水溶液)(50ml)中，用二乙醚(2x150ml)萃取。通过加入氢氯酸(1N水溶液)(100ml)将分离的水层酸化至pH约4，用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。在无水Na2SO4上干燥合并的有机萃取物，过滤，真空下蒸发，产生乳白色固体。通过制备性HPLC进行纯化，产生了作为乳白色固体的标题化合物(5.82g，24％)。
1HNMR(d6-DMSO)：7.23-7.32(m，3H)，7.53-7.55(m，1H)，8.36(br s，1H).
MS m/z 223[MH]-
制备51
3-(5-氟-2-丙氧基苯基)-吡啶-2，6-二胺
向3-碘吡啶-2，6-二胺(制备44，1.5g，6.38mmol)在乙醇(5ml)和水(5ml)中的悬浮液中加入5-氟-2-丙氧基苯基硼酸(1.6g，8.10mmol)和碳酸钠(744mg，7.02mmol)，然后在室温下、氮下对浆体搅拌10分钟。加入联(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.088g，0.153mmol)和三叔丁基膦(1M溶液，在甲苯，1.28ml，1.28mmol)，对反应在80℃加热6小时，之后真空下浓缩。将残余物加入进乙酸乙酯(100ml)，用水(3x50ml)然后用盐水(50ml)洗，之后在无水MgSO4上干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过柱色谱来纯化残余物，用1∶9至8∶2的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，产生作为黄色泡沫的标题化合物(0.591g，35％的产率)。
LCMS(2min)Rt＝0.98min，MS m/z 262[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：0.88(t，3H)，1.57-1.66(m，2H)，3.87(t，2H)，4.87(brs，2H)，5.50(br s，2H)，5.77(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.01-7.07(m，2H)
制备52
2-[5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01501
在二甲亚砜(25ml)中合并1-溴-5-甲基-2-三氟甲氧基苯(1.0g，3.92mmol)，联(频哪醇合)二硼(1.49g，5.88mmol)，乙酸钾(1.54g，15.7mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.287g，0.392mmol)，并对其加以搅拌。对反应烧瓶通氮5分钟，之后加热至100℃10小时。冷却混合物，在叔丁基甲基醚(100ml)和水(100ml)之间分配。通过过滤移除不可溶物质，然后在无水MgSO4上干燥有机提取物，过滤，并真空下浓缩，产生作为棕色油的粗制标题化合物(895mg，76％)。材料不经进一步纯化即用于下一阶段。
制备53
2-溴-1-氯-4-甲氧基甲基-苯
Figure G2008800145893D01502
向4-氯-3-溴苯基-甲醇(在Amgen专利WO03099776中提到)(900mg，4.06mmol)在2-甲基-四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中加入氢氧化钾(912mg，16.3mmol)，在室温下对得到的悬浮液搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(1.01ml，4.00mmol)，在室温下对反应搅拌16小时。LCMS显示反应不完全。加入氢氧化钾(912mg，16.3mmol)，对反应混合物搅拌5分钟，之后再加入碘甲烷(4.04ml，16mmol)，在室温下继续搅拌3小时。加入乙酸乙酯(60ml)和饱和盐水(30ml)，对各层加以分离。再用饱和盐水(2x30ml)洗有机萃取物，然后在无水MgSO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发，产生作为黄色油的粗制标题化合物(901mg，94％)。
1HNMR(d6-DMSO)：3.40(s，3H)，4.21(s，2H)，5.50(br s，2H)，7.21(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.60(s，1H).
制备54
2-(2-氯-5-甲氧基甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01511
在二甲亚砜(10ml)中合并2-溴-1-氯-4-甲氧基甲基-苯(制备53，901mg，3.83mmol)，联(频哪醇合)二硼(1.46g，5.74mmol)，乙酸钾(1.50g，15.3mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.280g，0.383mmol)，并加以搅拌。对反应烧瓶通氮5分钟，之后加热至100℃14小时。冷却混合物，在乙酸乙酯(150ml)和饱和盐水(100ml)之间分配。通过过滤移除不可溶物质，在无水MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，真空下浓缩，产生作为黑色油的粗制标题化合物(1.97g，＞100％)。材料不经进一步纯化即用于下一阶段。
制备55
1-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟-乙醇
Figure G2008800145893D01512
0℃下，向2-溴苯甲醛(27.0g，146.5mmol)和三甲基甲硅烷基-三氟甲烷(25.0g，175.8mmol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(在四氢呋喃中的1M，5ml，5mmol)。加入后，在室温下对混合物搅拌2小时。再加入四丁基氟化铵水合物(49.0g，175.8mmol)，对混合物搅拌30分钟。真空下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)，用氢氯酸(2N水溶液)(4x100ml)洗。分离有机层，用Na2CO3(10％水溶液)(50ml)洗，在无水MgSO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发，产生作为黄色油的化合物(45.0g，约100％)。
1HNMR(CDCl3)：4.79(br s，1H)，5.58(q，1H)，7.14(t，1H)，7.27(t，1H)，7.47(d，1H)，7.63(d，1H).
制备56
咪唑-1-羧硫代酸O-[1-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-酯
Figure G2008800145893D01521
氮气下，向咪唑(57.0g，840.0mmol)在1，2-二氯乙烷(500ml)中的剧烈搅拌的悬浮液中逐份加入硫羰化二氯(thiophosgene，24.0g，210.0mmol)。加入后，在室温下对反应混合物搅拌30分钟。在室温下加入1，2-二氯乙烷(100m)中的1-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(制备55，46g，粗制，大约140mmol)。加入后，在回流下对混合物加热10分钟。冷却反应混合物，然后真空下蒸发溶剂。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化粗产物，用石油醚然后是石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，产生作为黄色油的标题化合物(41.5g，81％)。
1HNMR(CDCl3)：7.09(s，1H)，7.19(q，1H)，7.33(t，1H)，7.37(t，1H)，7.48(d，1H)，7.67(d，2H)，8.39(s，1H).
制备57
1-溴-2(-2，2，2-三氟乙基)-苯
Figure G2008800145893D01522
在回流下加热咪唑-1-羧硫代酸O-[1-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-酯(制备56，27.0g，73.8mmol)在甲苯(400ml)中的溶液，用三正丁基氢化锡以三部分处理：首先22g(75.6mmol)，30分钟后再加10g(34.4mmol)，最后30分钟之后11g(37.8mmol)。加入后，在回流下对混合物再加热30分钟。冷却反应混合物，然后在25Pa，60-100℃下蒸馏反应产物，产生作为无色油的标题化合物(17.0g，59％)。
1HNMR(CDCl3)：3.59(q，2H)，7.13(t，1H)，7.25(t，1H)，7.33(d，1H)，7.57(d，1H).
制备58
4，4，5，5-四甲基-2-[2-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01531
对化合物1-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)-苯(制备57，15.0g，粗制，大约27.6mmol)，联(频哪醇合)二硼(10.5g，41.4mmol)，乙酸钾(8.1g，82.8mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.5g，0.68mmol)在1，4-二噁烷(200ml)中的混合物进行三次脱气，在80-90℃下加热14小时。冷却反应混合物，然后真空下移除溶剂。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化粗产物，用石油醚洗脱，产生作为浅黄色油的标题化合物(5.3g，67％)。
MS m/z 304.1[M+NH4]+
1HNMR(CDCl3)：1.37(s，12H)，3.86(q，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.43(t，1H)，7.88(d，1H).
制备59
2-溴-4-甲氧基-1-三氟甲氧基-苯
Figure G2008800145893D01532
氮气下，向3-溴-4-三氟甲氧基-苯酚(20.0g，82.6mol)和碳酸钾(46.3g，330.4mmol)在丙酮(600ml)中的搅拌的悬浮液中逐滴加入碘甲烷(46.9g，330.4mmol)中。在回流下对得到的混合物进行2小时的搅拌。将反应混合物冷却至室温，然后过滤，并在真空下蒸发滤液，产生作为无色油的标题化合物(19.8g，93％)。
1HNMR(CDCl3)：3.73(s，3H)，6.78(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.18(dd，1H).
制备60
5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)-苯基硼酸
Figure G2008800145893D01541
氮气下，向2-溴-4-甲氧基-1-三氟甲氧基-苯(制备59，19.0g，73.9mmol)在无水四氢呋喃(400ml)中的搅拌的溶液中加入正丁基锂(2.5M溶液，在己烷中，44.2ml，110.9mmol)，同时保持温度低于-70℃。在-70℃下对得到的溶液搅拌1小时。加入硼酸三异丙基酯(20.9g，110.9mmol)，在-70℃再搅拌混合物2小时。用饱和氯化铵水溶液(400ml)淬灭反应混合物。通过加入氢氯酸(1N水溶液)将得到的混合物酸化至pH约5。对各层加以分离，用水(200ml)洗有机层，然后在无水MgSO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发。通过从乙酸乙酯∶石油醚(2ml∶50ml)重结晶来纯化残余物，产生作为白色固体的标题化合物(7.5g，43％)。
1HNMR(d6-DMSO)：3.76(s，3H)，6.99(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.18(dd，1H)，8.36(s，2H).
制备61
N-(6-氨基-5-碘吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure G2008800145893D01542
方法A使用3-碘-吡啶-2，6-二胺(制备44)，1.6当量的卢剔啶和1.5当量的酰基氯(从2-异丙基-2H-吡唑-3-羧酸制备的)。通过用甲醇∶乙酸乙酯1∶2研磨来纯化，产生作为无色油的标题化合物(608mg，38％)。
LCMS Rt＝3.10min，MS m/z 372[MH]+
1HNMR(CDCl3)：1.50(d，6H)，4.80(br s，2H)，5.45-5.52(m，1H)，6.62(s，1H)，7.39(d，1H)，7.52(d，1H)，7.84(d，1H)，8.00(br s，1H).
制备62
2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-苯
Figure G2008800145893D01551
向2-溴-4-氟苯酚(1.2g，6.28mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.78g，20mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.85ml，9.5mmol)。将得到的溶液加热至回流16小时。冷却反应混合物，然后在真空下浓缩，加入叔丁基-二甲基醚(20ml)和氢氧化钠(1M水溶液)(10ml)，并对各层加以分离，用饱和盐水(10ml)洗有机层，然后在无水Na2SO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用从庚烷到庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，产生了作为无色油的标题化合物(1.03g，66％)。
1HNMR(CDCl3)：3.46(s，3H)，3.76(t，2H)，4.12(t，2H)，6.87(dd，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.27(dd，1H).
制备63
2-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷
Figure G2008800145893D01561
对2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-苯(制备62，1.0g，4.01mmol)，联(频哪醇合)二硼(1.27g，5.02mmol)，乙酸钾(1.58g，16.1mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.29g，0.39mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物进行三次脱气，在100℃加热14小时。冷却反应混合物，然后真空下移除溶剂。用叔丁基-二甲基醚(30ml)稀释粗产物，将其滤经ArbocelTM。用水(10ml)然后用饱和盐水(10ml)洗滤液，之后在无水Na2SO4(s)上干燥。对溶液加以过滤，然后在真空下蒸发，产生作为深棕色油的粗制标题化合物。将其溶于叔丁基-二甲基醚∶庚烷(10ml∶10ml)中，用碳酸氢钠(水溶液)洗，移除残余的痕量N，N-二甲基甲酰胺。这产生了作为棕色油的标题化合物(975mg，82％)。材料不经进一步纯化即使用。
MS m/z 297[MH]+
1HNMR(CDCl3)：1.31(s，12H)，3.44(s，3H)，3.74(t，2H)，4.05(t，2H)，6.78(dd，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.28(dd，1H).
制备64
2-溴-1-(2-甲氧基乙氧基)-苯
Figure G2008800145893D01562
按照制备62所述，在乙腈(20ml)中处理2-溴苯酚(4.03g，23.0mmol)，产生了作为棕色油的粗制标题化合物(2.8g，62％)。
1HNMR(CDCl3)：3.47(s，3H)，3.78(t，2H)，4.14(t，2H)，6.82(dt，1H)，6.90(dd，1H)，7.23(dt，1H)，7.51(dd，1H).
制备65
2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01571
按照制备63所述，处理2-溴-1-(2-甲氧基乙氧基)-苯(制备64，1.7g，7.36mmol)，产生了作为棕色油的标题化合物(1.50g，73％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：1.32(s，12H)，3.47(s，3H)，3.75(t，2H)，4.10(t，2H)，6.84(dd，1H)，6.93(dt，1H)，7.34(dt，1H)，7.63(dd，1H).
制备66
2-[2-氯-5-羟基苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01572
室温下，在四氢呋喃(110ml)中，将2-氯-5-羟基苯基硼酸(2.00g，11.6mmol)和2，3-丁二醇，2，3-二甲基-，六水合物(1.65g，13.9mmol)一起搅拌15小时。真空下移除溶剂，加入二氯甲烷(20ml)。用水(3x20ml)洗该溶液。真空下蒸发有机萃取物，产生作为无色油的粗制标题化合物(2.7g，91％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：1.34(s，12H)，4.62(s，1H)，6.80(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.19(d，1H).
制备67
2-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷
Figure G2008800145893D01581
在N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中，将甲基磺酸2-甲氧基乙基酯(70.5mg，0.50mmol)和2-[2-氯-5-羟基苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备66，100mg，0.42mmol)一起搅拌。加入碳酸钾(58mg，0.42mmol)，将得到的溶液加热至100℃10小时。冷却反应混合物，然后用水(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。在无水MgSO4(s)上干燥有机层，过滤，真空下蒸发，产生粗制标题化合物。材料不经进一步纯化即使用。
制备68
2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯
按照制备62所述，在乙腈(10ml)中处理2-溴-4-氟苯酚(950mg，4.97mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1000mg，6.53mmol)，产生作为黄色油的粗制标题化合物(1.16g，88％)。
1HNMR(d6-DMSO)：1.90-1.98(m，2H)3.23(s，3H)，3.48(t，2H)，4.06(t，2H)，7.11(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.52(dd，1H).
制备69
2-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷
Figure G2008800145893D01591
按照制备63所述，处理2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯(制备68，1.15g，4.37mmol)，产生作为了深绿色油的标题化合物(1.55g，＞100％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(d6-DMSO)：1.26(s，12H)，1.86-1.92(m，2H)，3.22(s，3H)，3.54(t，2H)，3.93(t，2H)，6.94(dd，1H)，7.13-7.22(m，2H).
制备70
3-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺
Figure G2008800145893D01592
按照制备51所述，处理2-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备69，581mg，1.87mmol)，产生作为棕色油的标题化合物(142mg，57％)。
LCMS(2min)Rt＝0.92min，MS m/z 292[MH]+
1HNMR(CDCl3)：1.89-1.95(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(t，2H)，3.99(t，2H)，4.25(br s，2H)，4.36(br s，2H)，5.98(d，1H)，6.89-6.98(m，3H)，7.16(d，1H).
制备71
2-溴-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯
按照制备62所述，在乙腈(10ml)中2-溴苯酚(861mg，4.97mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1000mg，6.53mmol)，产生作为无色液体的粗制标题化合物(1.23g，101％)。
1HNMR(d6-DMSO)：1.90-1.98(m，2H)3.23(s，3H)，3.48(t，2H)，4.07(t，2H)，6.86(dt，1H)，7.09(dd，1H)，7.31(dt，1H)，7.55(dd，1H).
制备72
2-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01602
按照制备63所述，处理2-溴-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯(制备71，1.11g，4.53mmol)，产生作为深绿色油的标题化合物(1.42g，＞100％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(d6-DMSO)：1.26(s，12H)，1.86-1.92(m，2H)，3.23(s，3H)，3.56(t，2H)，3.95(t，2H)，6.86-6.92(m，2H)，7.35-7.40(m，1H).
制备73
3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺
Figure G2008800145893D01603
按照制备51所述，处理2-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(制备72，684mg，2.34mmol)，产生作为棕色固体的标题化合物(217mg，75％)。
LCMS(2min)Rt＝0.90min，MS m/z 274[MH]+
1HNMR(d6-DMSO)：1.80-1.87(m，2H)，3.18(s，3H)，3.36(t，2H)，3.98(t，2H)，4.72(s，2H)，5.40(s，2H)，5.78(d，1H)，6.92-6.96(m，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.21-7.25(m，1H).
制备74
甲苯-4-磺酸-2-甲氧基丙基醚
Figure G2008800145893D01611
向2-甲氧基-丙-1-醇(1.70g，18.86mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入2，6-卢剔啶(4.38ml，37.9mmol)接着分部加入对甲苯磺酰基氯(4320mg，22.6mmol)。在室温下对反应混合物搅拌72小时。真空下蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯(100ml)和饱和柠檬酸(水性)(100ml)。对各层加以分离，再用饱和柠檬酸(水性)(2x40ml)洗有机萃取物。然后用饱和碳酸氢钠(水性溶液)(50ml)洗有机萃取物，然后在无水MgSO4(s)上干燥，过滤，真空下过滤，产生粗制标题化合物(4.51g，56％)。材料不经进一步纯化即使用。
1H-NMR(CDCl3)：1.08(d，3H)，2.42(d，3H)，3.26(s，3H)，3.94(s，2H)，7.32(d，2H)，7.77(d，2H).
制备75
2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯
Figure G2008800145893D01612
在乙腈(6ml)中，向2-溴-4-氟苯酚(790mg，4.14mmol)在乙腈(12ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.43g，10.3mmol)和甲苯-4-磺酸-2-甲氧基丙基醚(制备74，2.32g，5.0mmol)，将得到的溶液加热至回流16小时。冷却反应混合物，然后在真空下浓缩，加入叔丁基-二甲基醚(100ml)和饱和碳酸氢钠(水性溶液)(100ml)，对各层加以分离。再用饱和碳酸氢钠(水性溶液)(50ml)然后用水(20ml)洗有机层。然后在无水MgSO4(s)上干燥有机层，过滤，真空下蒸发。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用庚烷∶甲苯(9∶1)至甲苯(100％)洗脱。真空下蒸发相似级分，与乙酸乙酯共沸，产生作为无色油的标题化合物(475mg，31％)。
1HNMR(d6-DMSO)：1.15(d，3H)，3.30(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，3.95(d，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.55(dd，1H).
制备76
2-[5-氟-2-(2-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷
Figure G2008800145893D01621
对2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯(制备75，475mg，1.30mmol)，联(频哪醇合)二硼(420mg，1.66mmol)，乙酸钾(500mg，5.16mmol)和1，1’-[联(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(95mg，0.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物进行三次脱气，在100℃下加热8小时。冷却反应混合物然后真空下移除溶剂。用叔丁基-二甲基醚(60ml)和饱和盐水(30ml)稀释粗产物，然后滤经ArbocelTM。用水(10ml)然后用饱和盐水(10ml)洗有机层，之后在无水MgSO4(s)上干燥。过滤溶液，然后真空下蒸发，产生作为深棕色油的粗制标题化合物(577mg，＞100％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(d6-DMSO)：1.20(d，3H)，1.30(s，12H)，3.30(s，3H)，3.58-3.63(m，1H)，3.80-3.85(m，2H)，6.90(d，1H)，7.15-7.22(m，1H).
制备77
2-溴-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯
Figure G2008800145893D01631
按照制备75所述，处理2-溴苯酚(790mg，4.14mmol)在乙腈(6ml)中的溶液，产生作为无色油的标题化合物(580mg，56％)。
1HNMR(d6-DMSO)：1.20(d，3H)，3.35(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，4.00(d，2H)，6.90(dt，1H)，7.10(dd，1H)，7.30(dt，1H)，7.55(dd，1H).
制备78
2-[2-(2-甲氧基丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷
按照制备76所述，处理2-溴-1-(2-甲氧基丙氧基)-苯(制备77，580mg，2.31mmol)，产生作为深棕色油的粗制标题化合物(1.02g，＞100％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(d6-DMSO)：1.10(d，3H)，1.25(s，12H)，3.35(s，3H)，3.58-3.63(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，7.40(t，1H)，7.45(d，1H).
制备79
2-溴-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯
Figure G2008800145893D01641
氮气下，向2-溴-4-氯苯酚(3.38g，16.3mmol)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)中的搅拌的溶液中加入碳酸铯(8.0g，24.4mmol)。冷却混合物至0℃，之后2分钟内逐滴加入2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(3.78g，16.3mmol)。令反应温热至室温，搅拌14小时。为促进反应完全，将反应混合物加热至120℃3小时。冷却反应混合物至室温，然后加水(50ml)。对各层加以分离，用庚烷(3x50ml)萃取水相。合并所有有机萃取物，然后在无水Na2SO4(s)上干燥，过滤，真空下浓缩，产生作为黄色油的粗制标题化合物(4.20g，89％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：4.39(q，2H)，6.86(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.59(s，1H).
制备80
2-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂 环戊烷
在脱气的二甲氧基乙烷(4.5ml)中，向2-溴-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯(制备79，0.110g，0.38mmol)，乙酸钾(0.336g，3.42mmol)和联(频哪醇合)二硼(0.290g，1.14mmol)中加入1，1’-[联(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.009g，0.011mmol)。将反应混合物密封进5ml微波瓶，之后于搅拌下在微波中于120℃照射20分钟。然后令管冷却至室温，之后，从容器中移出混合物，滤经ArbocelTM垫。然后用二氯甲烷(50ml)洗，之后在真空下浓缩收集的溶剂洗出液，产生作为棕色油的粗制标题化合物(128mg，100％)。材料不经进一步纯化即使用。
制备81
2-溴-4-氟-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯
按照制备79所述，处理2-溴-4-氟苯酚(3.74g，19.6mmol)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)中的溶液，产生作为黄色油粗制标题化合物(4.60g，86％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(CDCl3)：4.38(q，2H)，6.85-7.05(m，2H)，7.37(d，1H).
制备82
2-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂 环戊烷
Figure G2008800145893D01652
按照制备79所述，处理2-溴-4-氟-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯(制备81，0.150g，0.52mmol)溶液，产生作为棕色油的粗制标题化合物(145mg，100％)。材料不经进一步纯化即使用。
制备83
3-(2-溴-4-氟苯氧基)-四氢呋喃
Figure G2008800145893D01661
在Reacti-vialTM中向2-溴-4-氟苯酚(500mg，2.62mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(1090mg，7.85mmol)，接着加入3-溴四氢呋喃(1000mg，6.62mmol)，将得到的溶液加热至85℃72小时。冷却反应混合物，真空下移除溶剂。加入叔丁基-二甲基醚(20ml)和氢氧化钠(10％水溶液)(10ml)，对各层加以分离，再用氢氧化钠(10％水溶液)(10ml)然后是饱和盐水(10ml)洗有机层。然后在无水MgSO4(s)上干燥有机层，过滤，真空下蒸发，产生作为黄色油的粗制标题化合物(983mg，＞100％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(d6-DMSO)：1.83-2.22(m，2H)，3.82-3.89(m，4H)，5.03-5.12(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.53-7.55(dd，1H).
制备84
2-[5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氧)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环 戊烷
Figure G2008800145893D01662
按照制备80所述，处理3-(2-溴-4-氟苯氧基)-四氢呋喃(制备83，0.200g，0.77mmol)的溶液，产生作为棕色胶的粗制标题化合物(191mg，81％)。材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(d6-DMSO)：1.25(s，12H)，2.05-2.11(m，2H)，3.71-3.88(m，4H)，4.87-4.92(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.13-7.23(m，2H).
制备85
2-溴-4-乙氧基-1-三氟甲氧基-苯
Figure G2008800145893D01671
向3-溴-4-三氟甲氧基苯酚(1.0g，2.48mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中加入乙基碘(0.795ml，9.94mmol)，接着加入碳酸钾(1.37g，9.94mmol)，将反应加热至回流12小时。冷却反应混合物，然后过滤，真空下浓缩。加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，将溶液滤经相分离筒。收集有机层，真空下蒸发，产生作为无色油的粗制标题化合物(884mg，80％)。材料不经进一步纯化即使用。
LCMS(2min)Rt＝1.82min，MS m/z 286[MH]+
1H-NMR(d6-DMSO)1H：1.25(t，3H)，4.05(q，2H)，7.00(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，1H).
制备86
[5-乙氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸.
Figure G2008800145893D01672
氮气下，向2-溴-4-乙氧基-1-三氟甲氧基-苯(制备85，884mg，3.10mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的搅拌的溶液中加入正丁基锂(2M溶液，在环己烷中，2.33ml，4.65mmol)，同时保持温度低于-70℃。在该温度下对溶液搅拌1小时，然后加入硼酸三异丙基酯(875mg，4.65mmol)，再将反应在-70℃保持2小时。然后通过加入氯化铵(水性溶液)(5ml)淬灭反应混合物，接着用氢氯酸(2N水溶液)(10ml)酸化。对各层加以分离，在无水MgSO4(s)上干燥有机层，过滤，真空下蒸发，产生作为白色固体的粗制标题化合物(552mg，71％)。材料不经进一步纯化即使用。
制备87
2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-氟苯
Figure G2008800145893D01681
向甲苯-4-磺酸2-氯乙基酯(2.80g，11.93mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入2-溴-4-氟苯酚(2.73g，14.30mmol)和碳酸钾(3.30g，23.90mmol)。然后在50℃下搅拌下对得到的溶液加热6小时。冷却至室温后，用氢氧化钠(1M水溶液，30ml)稀释反应混合物，加入叔丁基二甲基醚(50ml)。对各层加以分离，用饱和盐水(30ml)洗有机萃取物，之后在无水MgSO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶庚烷1∶99至10∶90洗脱，产生了作为无色油的标题化合物(1.50g，50％)。
1HNMR(CDCl3)：3.82-3.85(t，2H)，4.23-4.26(t，2H)，6.87-6.92(m，1H)，6.69-7.02(m，1H)，7.31(dd，1H).
制备88
2-溴-4-氟-1-乙烯氧-苯
Figure G2008800145893D01682
氮气下，5分钟内，向2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-氟苯(制备87，1.2g，4.73mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的冰冷溶液中分部分加入固体叔丁醇钾(1.06g，9.47mmol)5分钟。令得到的溶液达到室温，然后持续搅拌72小时。在真空下蒸发反应混合物。加入叔丁基二甲基醚(25ml)和水(25ml)，对各层加以分离。用饱和盐水(20ml)洗有机萃取物，然后在无水MgSO4(s)上干燥，过滤，真空下蒸发，产生作为黄色油的粗制标题化合物(745mg，73％)。材料不经进一步纯化即使用。
MS m/z 233[M+NH4]
1HNMR(CDCl3)：4.42(d，1H)，4.62(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.69-7.02(m，2H)，7.30(dd，1H).
制备89
2-溴-1-环丙氧基-4-氟-苯
Figure G2008800145893D01691
-10℃下(冰-盐-MeOH)，氮气下，搅拌下，将二乙基锌(1M，甲苯中，23ml，23mmol)加入到2-溴-4-氟-1-乙烯氧-苯(制备88，1.0g，4.61mmol)在二氯乙烷(45ml)中的溶液中，小心保持温度低于0℃。然后在5分钟内通过注射器向反应混合物中加入二氯乙烷(10ml)中的二碘甲烷(6.17g，23mmol)，确保反应混合物的温度保持于低于+5℃(内部温度)。在该温度下对反应混合物进行20分钟的搅拌，然后令其达到室温，持续搅拌72小时。用冷的饱和氯化铵(水性溶液)(5ml)淬灭反应，然后移除下层的有机相，同时再用二氯甲烷(20ml)萃取水相。在无水Na2SO4(s)上干燥合并的有机层，过滤，真空下蒸发。通过在硅胶上进行柱色谱来纯化，用叔丁基二甲基醚∶庚烷1∶99至1∶19洗脱，产生了近乎纯的标题化合物(93mg，9％)。
1HNMR(CDCl3)：0.77-0.85(m，4H)，3.72-3.79(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.25(dd，1H).
制备90
2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷
Figure G2008800145893D01701
按照制备80所述，处理2-溴-1-环丙氧基-4-氟-苯(制备89，0.100g，0.43mmol)的溶液，产生了作为棕色油的粗制标题化合物(120mg，100％)。材料不经进一步纯化即使用。
可使用下述检验来测量式(I)的吡啶衍生物抑制NaV1.8通道的能力。
针对Nav1.8化合物的VIPR检验
该筛选用于在表达人Nav1.8(HEK293)的细胞系中测定化合物对河豚毒素抗性(TTX-R)钠通道的作用，其中使用Aurora的荧光电压/离子探针读取(VIPR)技术。本实验基于FRET(荧光共振能量转移)，其使用两种荧光分子。第一种分子，Oxonol(DiSBAC2(3))，是高荧光性的带负电荷的疏水离子，其“感知”跨膜电势。应答于膜电势的改变，其可在质膜相反侧的两个结合位点之间快速重新分布。电压依赖性的重新分布通过第二荧光分子(香豆素(CC2-DMPE))被转导进比率荧光读出器，所述第二荧光分子与质膜的一个面特异性结合并作为移动电压传感离子的FRET伴侣发挥功能。为使检测可行，通道必须在药理学上保持开放状态。这通过用溴氰菊酯(针对NaV1.8)或藜芦定(用于针对TTX-S通道的SHSY-5Y检验)处理细胞来实现。
细胞保持：
在5％CO2增湿的温箱中，于T225瓶中，将人Nav1.8细胞培养至大约70％汇合。培养基由DMEM/F-12、10％FCS和300μg/ml Geneticine构成。取决于方案需求，使用细胞解离液(1∶5至1∶20)来使其分裂，在下次分裂之前培养3-4天。
方案：
第1天：
在实验前按照下文所述将HEK-Nav1.8细胞(每孔100μl)涂布进覆有聚-D-赖氨酸的板：
24小时@3.5x104细胞/孔(3.5x105细胞/ml)或使用选择的技术。
第二天：VIPR检验：
1.实验前，在室温下对缓冲液平衡2小时，或在37℃平衡30分钟。
2.制备香豆素染料(见下文)，贮藏于黑暗中。用不含Na+的缓冲液润洗洗板机(plate washer)，并洗细胞两次，注意：洗板机在每个孔留下了约30μl残余的缓冲液。向细胞中加入100μL香豆素(CC2-DMPE)溶液(见下文)，在室温下避强光孵育45分钟。
3.Prepare Oxonol(DiSBAC2(3))染料(见下文)：
4.通过在不含Na+的缓冲液中洗涤来从细胞中吸除香豆素溶液。
5.向细胞中加30μl化合物，然后加30μl Oxonol溶液，室温下黑暗中孵育45分钟(总的孔体积约90μl)。
6.一旦完成孵育，即可针对钠加回膜电势(sodium addback membranepotential)用VIPR来检验细胞。
分析数据，将其报道为460nm和580nm通道中测量的强度的归一化比例。计算这些比例的过程如下进行。另一块板含有与细胞板中所用的相同的DisBAC2(3)浓度的对照溶液，但是背景板中没有包括细胞。每个波长下的强度值针对样品点5-7(初始)和44-49(最终)加以平均。这些平均值被从所有检验孔中同一时间段上平均的强度值中减去。从样品3-8(Ri)获得的初始比例和从样品45-50获得的最终比例(Rf)被定义为：
Ri＝(强度460nm，样品3-5-背景460nm，样品3-5)
(强度580nm，样品3-5-背景580nm，样品3-5)
Rf＝(强度460nm，样品25-30-背景460nm，样品25-30)
(强度580nm，样品25-30-背景580nm，样品25-30)
针对每个孔的起始比例归一化最终的数据，其被报道为Rf/Ri。使用针对VIPR产生的数据设计的特定程序来用计算机处理该分析。
使用Excel Labstats(曲线拟合)来用Rf/Ri比例值作图，或者通过ECADA进行分析，以测定针对每种化合物的IC50值。
Na+-加回的缓冲液pH 7.4(用5M NaOH调节)-10X贮液
组分    分子量/浓度n： 重量/体积    10X浓度(mM)     1X浓度(mM)
NaCl    58.44          93.5g        1600            160
KCL     74.55          3.35g        45.0            4.5
CaCl2   1M溶液         20ml         20.0            2
MgCl2   203.31         2.03g        10.0            1
Hepes   238.3          23.83g       100             10
dH2O    1L
不含Na+-的缓冲液pH 7.4(用5M KOH调节)-10X贮液
组分    分子量/浓度n：重量/体积    10X浓度(mM)    1X浓度(mM)
胆碱氯  139.6         223.36g      1600           160
CaCl2   1M溶液        1ml          1.0            0.1
MgCl2   203.31        2.03g        10.0           1.0
Hepes   238.3         23.83g       100            10
dH2O    1L
1X不含Na+-的缓冲液：-400ml 10X+3600ml dH2O
2X不含Na+-的缓冲液：-100ml 10X+400ml dH2O
1X Na+加回的缓冲液：-50ml 10X Na+加回+450ml dH2O
香豆素(CC2-DMPE)：用于2块板：-
首先在管中混合220μl香豆素(1mM)+22μl普罗尼克(20％)+22ml 1X不含Na+-的缓冲液，轻柔振荡。
                溶液浓度n：最终检验浓度n
香豆素(1mM)     10μM      10μM
Oxonol(DiSBAC2(3))：用于2块板：-
48μl Oxonol(5mM)+120ul柠檬黄色素(200mM)  振荡
8.0ml 2X不含Na+-的缓冲液  振荡
1.6μl溴氰菊酯(5mM)  振荡
                    溶液浓度n：最终检验浓度n
Oxonol(5mM)         30μM      10μM
溴氰菊酯(5mM)       1μM       330nM
柠檬黄色素(200mM)   3mM        1.0mM
TTX-S检验
TTX-S检验在SHSY-5Y细胞系中进行，所述SHSY-5Y细胞系组成型表达多种河豚毒素抗性的电压控制的钠通道，包括NaV1.2、NaV1.3和NaV1.7。按照上文针对NaV1.8检验详细描述的过程进行，但在检验中用藜芦定代替溴氰菊酯作为钠通道的开启者，最终检验浓度为50μM。
Nav 1.5 检验
以与Nav1.8检验相同的方式，在表达人Nav1.5的HEK293细胞中进行Nav1.5检验。
  实施例号   Na V1.8 IC50 (μM)   Na V1.5 IC50 (μM)   TTX-S IC50 (μM)   实施例 号   Na V1.8 IC50 (μM)   Na V1.5 IC50 (μM)   TTX-S IC50 (μM)
  1   5.8   24   ＞32   91   2.6   ＞32   ＞32
  2   1.7   ＞32   30   92   0.57   19   17
  3   0.90   15   11   93   1.5   ＞32   7.1
  4   0.68   -   -   94   ＞32   31   19
  5   0.90   ＞32   ＞32   95   ＞32   ＞32   29
  6   1.1   13   23   96   5.9   7.1   12
  7   0.63   6.3   9.2   97   1.9   -   5.4
  8   1.6   20   7.6   98   2.0   -   10
  9   4.2   27   ＞32   99   3.2   15   6.6
  10   25   ＞32   ＞32   100   6.3   -   4.4
  11   2.4   18   11   101   3.7   -   6.2
  12   3.0   ＞32   ＞32   102   2.3   -   5.4
  13   8.8   ＞32   ＞32   103   4.1   -   8.4
  14   8.4   ＞32   ＞32   104   3.3   -   8.0
  15   10   13   21   105   3.5   -   7.7
  16   1.9   11   9.6   106   5.3   16   8.1
  17   3.4   19   7.7   107   2.5   2.5   3.1
  18   1.6   8.5   1.8   108   26   ＞32   27
  19   14   ＞32   25   109   5.7   27   -
  20   1.0   17   14   110   1.5   2.3   -
  21   23   27   111   0.51   16   6.1
  22   1.0   4.6   -   112   0.94   7.7   4.5
  23   1.6   17   9.4   113   3.8   14   8.7
  24   0.44   8.5   11   114   0.31   4.1   4.0
  25   1.6   10   115   0.28   7.9   5.3
  26   0.56   11   8.5   116   2.3   28   26
  27   0.37   10   3.2   117   2.3   21   12
  28   0.67   9.5   -   118   13   16   13
  29   0.55   6.4   8.2   119   2.0   31   26
  30   1.3   16   28   120   12   10   5.2
  31   3.9   30   20   121   10   8.6   3.2
  32   0.64   7.8   2.6   122   19   14   12
  33   6.5   ＞32   23   123   2.4   ＞32   -
  34   3.1   16   19   124   11   12   8.6
  35   11   ＞32   ＞32   125   25   ＞32   -
  36   1.3   6.4   2.2   126   5.9   ＞32   -
  37   0.44   3.6   1.2   127   ＞32   10   ＞32
  38   2.6   25   26   128   15   ＞32   ＞32
  39   0.93   21   13   129   3.5   20   -
  40   20   31   30   130   2.3   22   -
  41   0.25   12   11   131   0.64   18   -
  42   2.5   ＞32   22   132   1.5   ＞32   -
  43   0.32   12   10   133   2.9   ＞32   -
  44   3.2   -   8.1   134   0.41   18
  45   2.6   -   13   135   0.28   26
  46   1.2   -   30   136   0.60   27
  47   1.4   7.4   6.1   137   1.2   18
  48   0.76   22   3.3   138   1.0   23
  49   6.1   -   12   139   2.1   7.5
  50   3.1   19   9.8   140   0.43   18
  51   2.6   -   4.5   141   5.4   ＞32
  52   0.95   16   6.4   142   0.96   17
  53   2.3   22   15   143   0.97   24
  54   1.2   20   18   144   0.53   23
  55   23   ＞32   ＞32   145   1.5   28
  56   2.4   17   8.1   146   -   13
  57   3.7   ＞32   21   147   12   ＞32
  58   9.3   31   17   148   0.56   10
  59   3.6   31   17   149   4.0   ＞32 -
  60   4.3   20   ＞32   150   2.5   19 -
  61   1.3   9.7   9.7   151   5.1   ＞32 -
  62   5.1   17   11   152   1.9   31 -
  63   4.3   16   4.4   153   8.8   ＞32 -
  64   5.0   14   3.7   154   0.47   10 -
  65   5.3   12   3.2   155   18   ＞32 -
  66   2.4   11   156   3.1   31 -
  67   5.0   31   22   157   9.5   ＞32 -
  68   3.9   17   5.0   158   15   ＞32 -
  69   16   16   3.6   159   4.7   ＞32 -
  70   11   28   14   160   13   ＞32 -
  71   ＞32   ＞32   ＞32   161   6.7   ＞32 -
  72   8.6   15   162   0.09   7.7 -
  73   4.7   ＞32   18   163   0.48   9.9 -
  74   4.2   -   30   164   - -   -
  75   1.4   -   24   165   - -   -
  76   0.86   -   6.5   166   - -   -
  77   5.0   -   ＞32   167   11 ＞32   -
  78   1.4   14   8.3   168   - -   -
  79   5.8   -   22   169   4.9 ＞32   -
  80   3.4   15   15   170   0.90 21   -
  81   1.1   2.9   7.5   171   - -   -
  82   9.3   ＞32   ＞32   172   - -   -
  83   3.3   4.1   12   173   - -   -
  84   2.4   5.3   6.5   174   - -   -
  85   7.0   31   28   175   23 ＞32   20
  86   5.3   7.5   19   176   1.4 10   -
  87   6.1   9.9   15   177   1.3 12   -
  88   1.5   9.8   7.3   178   - -   -
  89   4.4 ＞32 ＞32   179  - - -
  90   0.55 ＞32 ＞32   -  - - -
在进行重复实验产生针对测试化合物的多组结果的情况下，示出的数据代表来自全部重复实验的平均值。

Claims (19)

1.式(I)化合物
Figure A2008800145890002C1
或其可药用盐或溶剂化物，其中
R1选自：
(i)苯基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基每个独立选自卤、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基；和
(ii)5元杂芳基基团，其包含(a)1至4个氮原子或(b)一个氧或一个硫原子以及1或2个氮原子，并且，其中所述杂芳基基团任选经选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基的一个取代基取代；并且R1不是咪唑基、噁唑基或1，2，4-三唑基；
Ar是
其中，→表示与吡啶环连结的点；
每个R2独立地是(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤；
n是0至4；
m是0至7；
p是0至3；
R3是氢、(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤；
R4是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、Het1-或Het1(C1-C4)烷基-；和
Het1是包含一个氧原子的饱和5元或6元杂环。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R1选自：
(i)苯基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；或
(ii)5元杂芳基，其选自吡唑基、异噁唑基、噁二唑基和1，2，3-三唑基，其中每个任选经(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R1是选自：
的5元杂芳基基团，
其中，→表示与羰基基元连结的点，并且，其中，R5是(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R5是甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基或三氟甲基。
5.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物其中Ar是：
Figure A2008800145890004C1
6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中每个R2独立选自(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和卤；并且，其中R4是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基。
7.权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中每个R2独立地是选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯和氟。
8.权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R3是(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤。
9.权利要求1至8中任意一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R3是甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯或氟。
10.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，选自：
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(5-氟-2-丙氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(环丙基氧)-5-氟苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(环丙基氧)-5-氟苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，3-二氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2，5-二氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-2-基]-5-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-[6-氨基-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-氨基-5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
及其可药用盐和溶剂化物。
11.药物组合物，其包括权利要求1至10中任意一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物和一种或多种可药用赋形剂。
12.用作为药物的权利要求1至10中任意一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
13.权利要求1至10中任意一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物用于生产下述药物的用途，所述药物用于治疗需要NaV1.8通道调节剂的疾病或病况。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病或病况是疼痛。
15.在哺乳动物，包括人中治疗需要NaV1.8通道调节剂的疾病或病况的方法，所述方法包括：向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至10中任意一项及权利要求11分别定义的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或其组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述疾病或病况是疼痛。
17.用于治疗需要NaV1.8通道调节剂的疾病或病况的、权利要求1至10中任意一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
18.用于治疗疼痛的、权利要求1至10中任意一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
19.权利要求1至10中任意一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物与另一药理活性试剂的组合。
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